KR830000586B1 - 옥타히드로-2H-피롤로[3, 4-g]퀴놀린의 제조방법 - Google Patents

옥타히드로-2H-피롤로[3, 4-g]퀴놀린의 제조방법 Download PDF

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칼 코온펠드 에드먼드
제임스 바크 니클라스
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아더 알·웨일
일라이 릴리 앤드 캄파니
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Description

옥타히드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린의 제조방법
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 트랜스 dl-5 및 7-치환-4,4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타히드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다
Figure kpo00001
상기 식에서 R1은 H 또는 C1-C3알킬이고,
R2는 C1-C3알킬 또는 알릴이며,
R3는 H, 또는 CH2X로서, 이중 X 는 CN, CONH2, SO2CH3, SCH3또는 OCH3이다.
보다 상세하게 설명하면, 본 발명은 하기 일반식(Id)로 표시되는 화합물을 염기와 반응시켜 일반식(I)에 있어서 R1이 H인 화합물을 제조한 다음; 필요에 따라서는 알킬할라이드와 반응시켜 일반식(I)에 있어서 R1이 C1-C3알킬인 화합물을 제조하고; 일반식(Id)에 있어서 R2가 H인 경우에는 알킬할라이드 또는 알릴할라이드와 반응시키거나 또는 적당한 알데히드 및 금속 수소화물로 환원 알킬화하여 일반식(I) 에 있어서 R2가 C1-C3알킬, 또는 알릴인 화합물을 제조한 다음, 일반식(Id)에있어서 R3가 CH2Y인 화합물을 나트륨메틸레이트, 메틸메르캅탄나트륨염, 나트륨시안화물, 메탄술피네이트와 반응시켜 일반식(Ⅰ)에 있어서 R3가 CH2X(X는 CN, SCH3, SO2CH3또는 OCH3임)인 화합물을 제조하고; 필요에 따라서는 일반식(1)에 있어서 R3가 CH2CONH2인 화합물을 수화하여 일반식(I)에 있어서 R3가 CH2CONH2인 화합물을 제조함을 특징으로 하는 일반식(I)의 트랜스-dl-5 및 7-치환-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 식에서
R1은 (C1-C3) 알킬-CO이고,
R2는 H, C1-C3알킬 또는 알릴이며,
R3는 H, 또는 CH2Y로서, 이중 Y는 Cl, Br, OSO2페닐, O-토실 또는 SO2(C1-C3) 알킬이다.
상기 일반식에 있어서 환결합(4a, 8a 결합)은 트랜스이고 화합물은 라세미상으로 얻어진다. 라세미체를 구성하는 이 두개의 입체 이성체들을 도시하면 하기 하기 구조식(Ia)와 (Ib)와 같다.
Figure kpo00003
또 C-7위치(R3는 수소원자가 아님)에 치환체를 도입시키면 새로운 키랄 중심이 얻어지며, 이 구조를 갖는 화합물들은 2개의 라세미쌍인 4개의 입체이성체들로 존재한다. 본 합성 공정에서는 4aβ, 7β, 8aα 이성체와 그의 4aα, 7α, 8aβ 거울상이성체로 구성되는 단일 라세미체가 주로 얻어진다.
본 발명에 따르면 전술한 이성체 또는 라세미체의 구조와는 관련없이 도파민 효능작용을 갖이며, 상기 구조식으로 표시되는 화합물이 단일 부분입체 이성체의 순수한 형태 또는 이의 혼합물 형으로 얻어지며, 또 활성이 보다 강하거나 약하거나, 또는 불활성인 부분입체 이성체까지도 얻어진다.
또 본 발명에는 하기 일반식(Ⅷ')로 표시되는 화합물을 칼륨글리시네이트 및 무수물과 차례로 반응시켜 하기 일반식(Ⅰc)에 있어서 R1이 (C1-C3) 알킬-CO인 화합물을 제조한 다음, 필요에 따라서는 일반식(Ic)에 있어서 R1이 (C1-C3) 알킬-CO일 경우에는 가수분해를 행하여 일반식(Ic)에 있어서 R1이 H인 화합물을 제조하고, 필요에 따라서는 일반식(Ic)에 있어서 R3가 COOZ'일 경우는 금속수소화물로 환원시켜 일반식(Ic)에 있어서 R3가 CH2OH인 화합물을 제조한 다음, 필요에 따라서는 일반식(Ic)에 있어서 R3가 CH2OH인 화합물을 친핵시약, 이를테면 Br, Cl, OSO2(C1-C3)- 알킬할라이드, OSO2페닐할라이드, 또는 OSO2-톨릴할라이드와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식 (Ic)의 증간체 및 그의 염 제조방법도 또한 포함된다.
Figure kpo00004
상기 식에서,
R1은 H 또는 (C1-C3) 알킬-CO이고,
R2는 H, 벤질 또는 C1-C3알킬이며,
R3는 H, COO(C1-C3) 알킬, COOH, 또는 CH2X1으로서 이증, X1은 OH Cl, OSO2(C1-C3) 알킬, OSO2-톨릴 또는 OSO2페닐이다.
단, R1와 R3는 R2가 C1-C3알킬인 경우에는 수소원자가 될 수 없다.
Figure kpo00005
상기 식에서 R4는 H 또는 COOZ'[Z' (C1-C2) 알킬 또는 페닐치환(C1-C2알킬]이다.
상기 일반식들에 있어서 "C1-C3알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 의미한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 이질산, 아인산 등과 같은 무기산염 및 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐 치환 알카노산, 하이드록시 알키노산 및 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산과 같은 무독성 유기산염이다.
이러한 약학적으로 허용되는 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트,아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프말레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이프, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등이 있다.
일반식(I)의 범위안에 드는 중간체는 무독성이 아닌 모든 종류의 산과 함께 유용한 염들을 형성하며, 이들 염들은 반응 및 정제 목적으로 유용하다.
일반식(I)의 범위내에 드는 화합물을 예시하면 다음과 같다:
트랜스-dl-2,5-디메틸-7-메틸메르캅토메틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린설페니트,
트랜스-dl-2,5-디메틸-7-메톡시메틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린설페이트,
트랜스-dl-5-메틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린 하이드로클로라이드,
트랜스-dl-5-이소프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린,
트랜스-dl-2-메틸-5-n-프로필-7-메틸-설포닐메틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린 말리에이트,
트랜스-dl-5-에틸-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린,
트랜스-dl-5-알릴-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린.
일반식(I)에 있어서 R3가 H인 화합물은 하기 반응 공정식 I에 도시한 방법에의해 제조한다.
반응 공정식 I에는 편의상 하나의 입체이성체에 대해서만 나타내었으나, 각각의 데카히드로퀴놀린과 각각의 옥타하이드로피롤로[3,4-g] 퀴놀린은 라세미체로 존제한다는 사실도 알아야만 하며, R2는 수소원자가 아닌 다른 기이다.
[반응공정식 I]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 반응 공정식에 있어서 Z-CO는 아실보호기로서 Z는 탄소수 1 내지 3 알킬, 탄소수 2 내지 3 알케닐, 탄소수 2 내지 3 알키닐, 탄소수 5 내지 6 사이클로알킬, 페닐 또는 치환페닐이며, 여기에서 치환기는 페닐환의 어떤 위치에 메틸, 메톡시, 클로로 등이 치환될 수 있다.
전술한 Z-CO기를 예시하면 아세틸, 프로피오닐, 부티닐, 프로피올릴, 아크릴일, 벤조일, p-톨루일, O-클로로벤조일 또는 m-메톡시벤조일 등을 열거할 수 있다.
반응 공정식 I의 화합물(Ⅷ) 및 하기 반응 공정식 Ⅱ의 화합물(XV)의 제조에 유용한 디메틸포름아미드의 아세탈은 일반식 (CH3)2N-CH-(OZ")2[Z는 (C1-C8) 알킬, (C5∼C6)시클로알킬, (C3-C4)알케닐 또는 (C3-C4) 알키닐임]로서 표시된다. 디메틸포름아미드의 아세탈로서는 디메틸, 디에틸, 디이소프로필, 디부틸, 디사이클로헥실, 디프로필 또는 디네오펜틸 아세탈이 바람직하다.
반응 공정식 Ⅰ에 의하면 E.R.H. Jones 및 F.Sondhelmer씨의 방법[J. Chem. Soc., 615,(1949) 참조]에 의해 제조되는 아실옥시시클로헥사온(Ⅱ)을 산촉매의 존재하에 피롤리딘과 반응시켜 피롤리딘엔아민을 제조한다. 다음에 이 아민을 아크릴아미드와 반응시키면 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 dl-6-아실옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀과 dl-6-아실옥시-3,4,4,5,7-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀리논(Ⅲ)의 혼합물이 얻어지며, 일반식(Ⅲ) 증 점선은 이중결합으로 2개증 어느 하나를 나타낸다.
다음으로 산성질소(카보닐기에 대해 알파 배위이기 때문에)를 나트륨 하이드라이드 존재하에 R2가 상술한 바와 같고, X가 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐원자인 R2X의 알킬할라이드로 알킬화하여 dl-1-(C1-C3)알-킬(또는 알릴 또는 벤질)-6-아실옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린과 그의
Figure kpo00008
8이성체(Ⅳ)의 혼합물을 얻는다.
다음에 이 아미드를 수소화리튬알미늄 또는 다른 적합한 유기금속 환원제로 환원시켜서 dl-1-(C1-C3)알킬 (또는 알릴 또는 벤질)-6-하이드록시-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로 퀴놀린과 그의
Figure kpo00009
8이성체와의 혼합물을 얻는다. 이 반응혼합물에서의 조건은 탄소 제6위의 아실옥시기가 하이드록시기로 수소첨가 분해되도록 한다.
다음에 dl-1-(C1-C3)-알킬(또는 알릴 또는 벤질)-6-하이드록시옥타하이드로퀴놀린 혼합물을 염산으로 처리하여 암모늄염 염으로 전환시킨 다음 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원하여 트랜스-dl-1-(C1-C3)-알킬 (또는 알릴 또는 벤질)-6-하이드록시테카하이드로퀴놀린(Ⅳ)을 얻는다.
다음에 트랜스-dl-1-(C1-C3알킬, 알릴 또는 벤질)-6-하이드록시-데카하이드로퀴놀린(Ⅳ)을 초산에서 살산화크롬으로 산화시켜 상응하는 6-옥소화합물(Ⅶ)를 얻는다.
Zav'yalof 씨등, C, A., 80, 59815 Z (1974), IZV. Akad. Nauk. SSSR. Ser. Khim 2572-7 (1973)의 방법에 따라 상기 6-옥소 화합물(Ⅶ)을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시켜 7-디메틸아미노메틸렌-6-옥소-유도체(Ⅷ)를 얻는다. 이 유도체를 칼륨글리시네이트와 반응시켜 생성되는 중간생성물을 다음에 초산무수물로 처리하여 트리사이클 유도체, 트랜스-dl-2-아세틸-5-[(C1-C3) 알킬, 알릴 또는 벤질)]-4,4a,5,6,7,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린(Ⅸ)를 얻는다.
다음에 제2위 N상의 아세틸기를 염기로 제거하며는 도파민 효능제[R2가 (C1-C3) 알킬 ,알릴일 경우]와 유용한 중간체(R2가 벤질기인 경우)가 얻어진다.
R1이 탄소수 1 내지 3알킬인 화합물들은 화합물(Ⅹ)중 피롤환의 산성 수소원자를 이용하에 나트륨 수소화물 또는 다른 적당한 염기로부터 제조되는 그의 음이온성 염을 알킬할라이드 R1Ⅹ[R1은 (C1-C3) 알킬, 또는 알릴이고, Ⅹ는 Cl, Br 또는 1임]와 반응시켜 제조한다.
R2가 벤질인 화합물은 다음과 같이 R2가 탄소수 1 내지 3 알킬, 또는 알릴인 화합물로 전환할 수가 있다. 즉 환원 분리 또는 시아노겐 브로마이드로 처리하면 최종적으로 R2가 수소인 화합물을 얻을 수 있다.
N-벤질기를 제거하는 보통의 조건은 수소를 탄소상 팔라듐 촉매로 처리하거나 수소를 시아노겐브로마이드와 반응시킨 다음 시아노 화합물을 환원(Zn와 초산) 분해시킨다.
다음에 이탈벤질화 화합물을 알릴 또는 저급알킬 할라이드로 알킬화시키거나 또는 아세트 알데히드, 프로피온알데히드 또는 다른 알데히드를 사용하여 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드와 처리하여 환원 알킬시킨다.
R3가 수소원자가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응 공정식 Ⅱ에 도시한 합성공정과 비슷하거나 약간 다르게 하여 제조할 수 있다.
반응 공정식 Ⅰ에서와 같이 본 반응 공정식에 있어서는 편의상 단 하나의 입체이성체 4aβ, 8aα 이성체(다리목 배열과 관련)에 대해서만 취급하였다.
Figure kpo00010
상기 반응 공정식에 있어서 Z 및 Z"는 상기 반응 공정식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고, Hal은 클로로 또는 브로모이며, Z'는 가수분해가 용이한 Z'C-CO기의 일부로서 탄소수 1 내지 2 알킬, 페닐 치환 탄소수 1 내지 2 알킬(벤질, 펜에틸, P-메톡시벤질, 메틸, 에틸) 등이다.
반응 공정식 Ⅱ에 의하면 4-아실옥시사이클로헥사는(Ⅱ)을 에틸 에스테르(반응공정식에 있어서는 α-할로메틸아크릴레이트 에스테르)와 및 아민 RNH2(R은 C1-C3알킬, 알릴 또는 벤질임)과 반응시키면 일반식(XI)으로 표시되는 dl-1-치환-3-에톡시카보닐-6-아실옥시-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로퀴놀린과 dl-1-치환-3-에톡시카보닐-6-아실옥시-1,2,3,4,a,5,6,7-옥타하이드로 퀴놀린의 혼합물이 얻어지는데, 일반식(XI)중 점선은 이중결합으로 2개중 어느 하나를 나타낸다.
이들 이성체의 히드로클로라이드염을 제조하여 얻어지는 혼합물을 나트륨시아노보로하이드라이드로 환원시키면 트랜스-dl-1-치환-3-에톡시카보닐-6-아실옥시-데카하이드로퀴놀린(XⅡ)이 얻어진다.
다음에 이 디에스테르를 가수분해하여 6-하이드록시-3-카복실산을 얻은 다음 산의 존재하에 에탄올 또는 다른 알코올로서 카복실산기를 다시 에스테르화하면 트랜스-dl-1-치환-3-에톡시카키보닐-6-하이드록시데카하이드로퀴놀린(XⅢ)이 얻어진다.
다음에 하이드록시기를 사FP트(Sarett) 시약(피라딘하이드로클로라이드와 삼산화크롬)으로 산화시키면 상응하는 6-옥소화합물(XⅣ)이 얻어진다.
이 6-옥소 유도체를 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈로 처리하며는 케토기에 인접한 탄소 제7위에 반응이 일어나 트랜스-dl-1-치환-3-에톡시카보닐-6-옥소-7-(디메틸아미노메틸렌) 데카하이드로퀴놀린(XⅤ)를 생성된다.
이 유도체를 칼륨글리시네이트로 반응시켜 얻어지는 중간체를 초산무수물로 처리하며는 트리사이클 유도체인 트랜스-dl-2-아세틸-5-치환-7-에톡시카보닐-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린(XⅥ)를 얻는다.
다음에 에탄올 중에서 나트륨메톡시드로 가수분해하며는 NH 화합물(XⅦ)이 얻어진다.
구조식(XⅥ)의 옥타하이드로피롤로[3,4-g] 퀴놀린은 단일 이성체로 나타나며, (XⅥ)의 거울상이 다같이 얻어지는데 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
XⅥ 부분입체 이성체는 D-에르고린과 유사하여 도파민 효능작용을 갖는 이성체라고 여겨진다.
XⅥ 및 그의 거울상을 함유하는 트란스-dl 라세미체는 그의 입제 이성체들 중 하나의 이성체가 대부분의 요구되는 활성을 지니고 있다 하더라도 도파민 길항체로서 유효함은 물론이다.
상기 일반식(XⅥ)에 있어서 R2가 메틸 또는 벤질인 화합물들은 브롬화시안과 반응시켜 R2가 에틸, 알릴 또는 n-프로필인 화합물로 전환시킬 수 있다.
중간체 5-시아노 유도체는 환원 분리하여(아연+초산) R2가 수소인 화합물을 얻을 수 있다.
또 벤질기는 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하여 수소첨가에 의해 제거시켜 R2가 수소인 그 중간체를 얻을 수 있다.
R2가 수소인 이들 화합물의 알킬화는 R2Cl, R2Br 또는 R2I의 알킬 할라이드와 반응시켜 수행할 수 있다.
또 제2급 아민을 환원조건(NaBH3CN)하에서 아세트알데히드, 아크롤레인 또는 프로피온알데히드와 반응시켜 N-에틸, N-알릴 또는 N-n-프로필 유도체를 얻을 수 도 있다.
일반식 (Ⅰ)에 있어서 R3가 수소원자가 아닌 도파민 효능제 즉 일반식 (Ⅰ)에 있어서 R3가 CH2X(X는 CN,OCH3, SCH3, SO2CH3또는 CC-NH2임)인 화합물들은 하기 반응 공정식 Ⅲ에 의해 제조한다.
반응공정식 Ⅲ
Figure kpo00011
상기 반응 공식에 있어서
Z' 및 R은 상기에서 정의한 바와 같고;
Y는 이탈기 즉 Cl, Br, OSO2페닐, 0-토실 또는 SO2(C1-C3) 알킬이며;
R2는 수소, RO2, 페닐, 토실 또는 SO2(C1-C3) 알킬이며;
X는 CN, SCH3, OCH3또는 SO2CH3이다.
반응 공정식(Ⅱ)에 있어서 XⅥ 화합물의 아세틸기는 에탄올중에서 나트륨 에톡시드 또는 메탄올 중에서 나트륨 메톡시드로 가수분해하면 데스아세틸 유도체가 얻어진다.
다음에 카보알콕시를 LiAeH4와 같은 금속 하이드라이드로 환원하면 하이드록시메틸기로 되어 트랜스-dl-5-치환-7-하이드록시메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린(XⅧ)이 얻어진다. 하이드록시기는 염소 또는 브롬 이탈기로 대체시킬 수가 있는데 얻어지는 클로로로메틸 또는 브로모메틸 화합물을 NaCN과 반응시키면 R3가 CH2-CN인 화합물이 얻어진다.
친핵시약으로 용이하게 치환되는 기, 이를테면 메실옥시, P-토실옥시, 벤젠술로닐옥시 등과 같은 다른 이탈기[일반식 Ⅰ, Ia 또는 Ib에 있어서의 X 또는 일반식XⅣ에 있어서의 Y가 OSO2(C1-C3) 알킬, OSO2페닐 또는 OSO2톨릴]들은 설포닐 할라이드로 처리하여 하이드록시기의 아실화에 의해 얻을 수가 있다. 다음에 생성되는 화합물을 나트륨메틸레이트, 메틸메르캅탄나트륨염, 시안화나트륨, 나트륨메탄설피네이트, 메탄올 또는 메틸 메트캅탄의 다른 염기성 시키면 일반식 Ⅰ, Ⅰa 또는 Ⅰb에 있어서 R3가 CH2X(X는 SCH3, OCH3, CN 또는 SO2CH3임)인 화합물이 얻어진다. X가 C0NH2인 화합물은 상응하는 시아노 화합물의 수화로 제조된다.
일반식 Ⅰ, Ⅰb 에 있어서 R2가 H인 화합물과 일반식 Ⅸ와 Ⅹ로 표시되는 화합물들은 환결합 4a 및 8a에서 2개의 비대칭 중심을 갖기 때문에 이들 화합물들은 보통 트랜스-dl 라세미체와 시스-dl 라세미체로 명명되는 두개의 라세미체가 생길 수 있다. 그러나 일반식 Ⅹ에 있어서 R2가 벤질인 화합물의 말리에이트염에 대한13C NMR 스펙트라데이타로부터 시아노보로하이드라이드 환원(반응 공정식 Ⅰ에 있어서 화합물 Ⅴ로부터 화합물 Ⅵ에의 반응공정)에 의해 트랜스결합 데카하이드로퀴놀린이 얻어진다는 사실을 알 수 있다.
13C NNR 스펙트라 데이터에 기초한 트랜스 배열에 대한 논의가 진행되는 동안 Ⅹ-선 결정조사를 일반식 Ⅷ에 일어서 R2가 메틸인 미결정 엔아민케론, 피톨 Ⅹ의 전구체에 대하여 행한 결과 환결합은 트랜스라는 사실이 밝혀졌다. 그러므로 본 합성 공정에 의해서는 트랜스 라세미체만이 제조되기 때문에 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 R3가 H인 트랜스-dl입체이성체 Ia 및 Ib로 나타내는 것이 바람직하다. 이라세미체의 그의 광학대장체로의 분할은 이 분야의 공지 방법에 의해 수행할 수가 있으며, 각각의 트랜스-d 및 트랜스-ℓ이성체들은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
R3가 H원자가 아닌 다른 기일 경우에는 제3의 키랄 중심이 제7위의 탄소 원자상에 생기기 때문에 반응 공정식 Ⅱ 및 Ⅲ에 의해 생성되는 이성체의 숫자도 적어도 이론적으로는 겹쳐지게 된다. 그러나, C-7기의 배열은 상기에서 8a 수소원자에서와 같이 트랜스라는 사실이 밝혀졌기 때문에 상기 일반식 Ia에 있어서 R3가 H원자가 아닌 다른 기일 경우에는 8a수소원자가 α배열을 취하고 R3는 β배열을 취한다. 거울상이성체 Ib에 있어서는 8a 수소원자는 β배열을 취하여 C-7치환제는 α배열을 취한다. 그러므로 일반식 Ⅱ의 dl-트랜스-7-치환 옥타하이드로피롤로[3,4-g] 퀴놀린은 실제로 단일 라세미체로 얻어지는 것이다.
또 dl-트랜스-1(치환)-6-케토데카하이드로퀴놀린(Ⅶ)과 디메틸포름아미 드디메틸아세탈과의 반응은 일반식(Ⅶ)에 있어서의 제5위 및 제7위 탄소원자들이 제6위의 케톤기에 대하여 오르토 위치로서 활성을 띄기 때문에 제5위 또는 제7위에서 일어난다는 사실이 자명하다. 그러나 엔아민(Ⅷ)에 대하여 상기에서와 동일한 X-선 결정분석을 행한 결과 제5위 보다는 제7위에서 반응이 진행한다는 사실이 밝혀졌다.
XⅥ 및 그의 트리사이클 화합물은 각형 트리사이클린 화합물(4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-i]퀴놀린)이기보다는 선형 피롤로[3,4-g]퀴놀린이다.
하기에 실시예를 열거하여 본 발명을 보다 상세하게 서술하였다.
출발물질
[실시예 1]
트랜스-dl-2-아세틸-5-4,4a,5,6,7,8,8a,9-메틸옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린의 제조
4-벤조일옥시사이클로헥사논 52g, 피롤리딘 30ml, p-톨루엔 설폰산 1수화물 1내지 2결정 및 벤젠1000ml로부터 반응혼합물을 제조하여 딘-스타크 물 트립이 장치된 장치에서 1시간 질소 분위기하에 가열환류시킨다. 다음에 반응 혼액을 냉각시키고 용매 및 다른 휘발물질을 진공에서 증발로 제거한다. 상기 반응에서 생성된 4-벤조일옥시사이클로헥사논의 피롤리딘 엔아민으로 구성되는 잔사를 1000ml의 디옥산중에서 정제를 행하지 않고 용해한다. 42.6g의 아크릴아미드를 가하여 새로 얻어지는 반응혼합물을 질소 분위위기하의 환류온도에서 21시간 가열시킨다.
반응혼합물의 박층크로마토그라피에 의해 하나의 주반점이 나타난다. 이 반응혼합물을 냉각시키고 휘발성분은 진공에서 증발로 제거한다. 6-벤조일옥시-3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-퀴놀린-2-온과 이성체 6-벤조일옥시-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-1H-퀴놀린-2-온으로 구성되는 잔사의 클크로로포름용액을, 용출제로서 에탄올(0내지 2%)과 클크로로포름을 사용하여 플로리실 350g 상에서 크로마토그래피를 행한다. 박층크로마토그래피에 의해 6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-퀴놀린-2-온과 그의 이성체인 분획을 모으고 용매를 진공제거한다. 얻어진 잔사에 헥산을 가하여 결정화시키면 6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-퀴놀린-2-온과 상응하는 3,4,4a,5,6,7-헥사하이드 유도체와의 결정혼합물이 얻어진다. 이 혼합물을 에테르-헥산 용매혼합물로 재결정한후의 융점은 130 내지 150℃이다.
원소분석 :
계 산 치 : C, 70.83; H, 6.32; N, 5.16
실 측 치 : C, 71.05; H, 6.19; N, 5.33
상기에서 분리된 생성물의 NMR은 혼합물이 약 60%의 6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로 이성체를 함유하는 것을 나타낸다.
상기 이성체혼합물의 46.5g을 400ml의 테트라하이드로푸란(THF)중에 용해한다. 80ml의 요오드화 메틸을 가하고 얻어진 혼합물을 수욕중에서 냉각한다. 9.9g의 수소화나트륨(50%광물유 현탁가액)을 분할 첨가한다. 수소화나트륨현액을 모두 첨가시킨 후 빙욕조를 제거하고 반응혼합물은 4시간동안 질소분위기하의 실온에서 교반한다. 다음에 반응혼합물을 물로 희석시키고 수성 혼합물을 클로로포름으로 완전 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음 탈수시킨다. 다음에 클로로포름을 진공중에서 증발 제거하여 오랜지 색의 유상물 47.3g의 잔사를 얻는다. 다음에 에테르-헥산 용매혼합물에서 재결정시키면 1-메틸-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린 및 상응하는 3,4,4a,6,7-헥사하이드로 이성체의 결정이 얻어진다.
원소분석 :
계 산 치 : C, 71.56; H, 6.71; N, 4.91
실 측 치 : C, 71.33; H, 6.90; N, 4.67
상기 과정에 이어 59g의 6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린 및 6-벤조일옥시-3,4,4,a,5,6,7-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린의 혼합물을 수소화나트륨의 존재하에 요오드화 n-프로필과 반응시켜 1-n-프로필-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린 및 상응하는 3,4,4,a,5,6,7-헥사하이드로 이성체를 얻는다.
화합물을 용출제로서 에테르-클로로포름용매 혼합물을 사용하여 플로리실 상에서 크로마토그라피에 의해 정제한다. 또 상기 과정에서와 같이 1-벤질-6-벤조일옥시헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린의 혼합물을 요오드화메틸대신 벤질 브로마이드를 치환시켜 제조한다.
상기에 얻은 1-메틸-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린 및 상응하는 3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로 이성체의 혼합물 47.3g의 용액을 800ml의 THF에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 다음에 20g의 수화리듐알루미늄을 분할 첨가시키고 얻어지는 혼합물을 질소 분위기하에 4시간 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 과잉의 수화리튬알루미늄을 에틸아세테이트의 첨가로 분해시킨다.
다음에 10%수산화나트륨을 첨가시키고, 혼합물을 물로 희석시켜 유기금속물질을 분해시킨다. 다음에 수성혼합물을 클로로포름-이소프로판을 용매 혼합물로 수회추출을 행하여 추출물을 합한다음 포화수성 염화나트륨으로 세척한다음 탈수시킨다. 다음에 용매를 증발시키면 잔사로서 엔아민의 혼합물인 상기 반응의 생성물, 1-메틸-6-하이드록시-1,2,3,4,5,67,8-옥타하이드로퀴놀린과 1-메틸-6-하이드록시-1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타하이드로퀴놀린의 혼합물이 얻어진다(수소화리튬알루미늄으로 탄소 제6위의 벤조일기가 벤질 알코올 치환체로 환원되어 환 제6위에 유리 하이드록시기가 남게된다). 상기 잔사를 더 이상 정제를 행하지 않고 에테를 약 300ml중에 용해시키고, 에테르 용액을 염화수소가스로 포화시키면 엔아민 혼합물의 히드로클로라이드 염이 생성한다. 다음에 경사분리를 행하여 에테르를 제거하고 잔사를 THF 200ml와 메탄올 50ml 혼합물중에 용해시킨다. 이 용액을 빙수욕중에서 냉각시키고, 여기에 나트륨 시아노보로하이드라이드 12g을 냉각하면서 교반첨가시킨다. 시아노보로하이드라이드를 전부 첨가시켜 얻어지는 반응 혼합물을 60분 동안 교반시킨 다음 얼음과 1N 염산 혼액중에 주가한다. 다음에 산성수용액을 클로로포름으로 추출을 행하여 클로로포름 추출액을 버린다. 다음에 용액을 14N 수산화암모늄 수용액으로 염기성으로 한다. 다음에 알칼리성 매질에 불용인 상기 반응에서 생성된 트랜스-dl-1-메틸-6-하이드록시-데카하이드로 퀴놀린을 분리하고 클로로포름-이소프로판을 용매 혼합물로 수회 추출한다. 추출물을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다음 용매를 증발시키면 15g의 트랜스-dl-1-메틸-6-하이드록시데카하이드로퀴놀린이 얻어진다.
상기 연속 반응다음에, 1-n-프로필-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린 및 상응하는 3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로 이성체의 혼합물을 처음에 수소화리튬 알루미늄으로 환원시켜
Figure kpo00012
4a및
Figure kpo00013
81-n-프로필-6-하이드록시옥타하이드로퀴놀린의 혼합물을 얻은다음 에테르성 염화수소로 처리하여 엔아민 하이드로클로라이드를 얻는다. 이 중간체 엔아민 히드로클로라이드를 나트륨시아노보로하이드라이드로 환원시키면 트랜스-dl-1-n-프로필-6-하이드록시 데카하이드로퀴놀린(56g의 출발물질은 30g의 생성물을 얻는다)이 얻어진다. 상기 과정에 따라 1-벤질-6-벤조일옥시-3,4,5,6,8-헥사하이드-2(1H)-로퀴놀린과1-벤질-6-벤조일옥시-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린 혼합물을 수소화리튬 알루미늄으로 환원시켜 상응하는 1-벤질-6-하이드록시-1,2n3,4,5,6,7,8-옥타하이드로퀴놀린 및 1-벤질-6-하이드록시-1,2,3,44,a,5,6,7-옥타하이드로퀴놀린 혼합물을 얻고 에테르성 염산수소로 처리하여 그 엔아민 염을 얻는다. 이 엔아민 염을 나트륨시 아노보로하이드라이드로 환원시키면 1-벤질-6-하이드록시데카하이드로 퀴놀린(65g의 출발혼합물은 49.6g의 최종생성물이 얻어짐)이 얻어진다.
15g의 트랜스-dl-1-메틸-6-하이드록시데카하이드로퀴놀린을 250ml의 6N수성 황산에 용해시킨다. 이 용액을 빙수욕중에 냉각시키고 여기서 60ml의 6N-수성 황산중에 9g의 삼산화 크롬을 용해시킨 용액을 10분에 교반하면서 적가한다. 냉각욕을 제거하고 반응혼합물을 실온에서 60분간 더 교반한다. 반응혼합물에 이소프로판올을 가하여 과잉의 산화제를 분해시킨다. 다음에 반응혼합물은 얼음에 쏟고 산성 수성 용액을 14N수성 수산화암모늄으로 염기로 한다. 알카리층에 불용인 상기 반응에서 생성된 트랜스-dl-1-메틸-6-옥소데카하이드로퀴놀린은 분리하고 클로로포름-이소프로판올의 혼합물로 수회 추출한다. 추출물을 합치고 합쳐진 추출물은 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 탈수시킨다. 진공에서 용매를 증발시키면 비점이 6torr에서 105내지 116℃인 트랜스-dl-1-메틸-6-옥소데카하이드로퀴놀린 [수율, 7.7g (45%]이 얻어진다.
상기 과정에서와 같이 300ml의 빙초산중에 29.5g의 트랜스-dl-1-n-프로필-6-하이드록시데카하이드로퀴놀린을 용해시키고 여기에 8ml의 18N수성 황산을 가한다. 다음에 23ml의 18M황산중에 26.7g의 삼산화크롬을 용해시킨 용액을 적가하고 상기 반응에서 생성된 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 상기 과정에 의해 분리한다. 수율=21.4g.
다음에 상기 과정에 의해 49.6g의 트랜스-dl-1-벤질-6-하이드록시-데카하이드로퀴놀린을 황산중에서 삼산화크롬으로 산화시키면 트랜스-dl-1-벤질-6-옥소데카하이드로퀴놀린이 암색유상물로 얻어진다 : 수율=21.1g
7.7g의 트랜스-dl-1-메틸-6-옥소데카하이드퀴놀린, 36g의 디메틸포름아미드의 디메틸아세탈 및 250ml의 벤젠으로부터 반응혼합물을 제조한다. 벤젠은 1/2로 원용적이 남을 때까지(1.25시간(질소 분위기하의 상압하에서 증류 제거한다. 다음에 충분한 벤젠을 가하여 원용적의 용적으로 되게하고 이 과정을 반복한다(4회). 최종적으로 모든 벤젠을 진공중에서 증발에 의해 제거하고 남아있는 잔사는 100g의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈에 용해시킨다.
이 용액을 질소 분위기하에서 20시간 가열 환류시킨다. 반응혼합물을 진공중에서 증발시키고 잔사의 클로로포름용액을 용출제로서 메탄올(1내지5%)과 이염화메틸렌을 사용하여 150g의 플로리실 상에서 크로마토그라피한다.
TLC에 의해 유사 화합물로 구성되는 분획은 합친다. 칼럼의 세번째 물질은 황색 고상물(무게=3g)이다. 이 고상물을 100ml의 에테르와 함께 가열하고 얻어지는 용액을 여과한다. 여액을 약 50ml로 농축시키면 융점이 107 내지 109℃인 590mg의 트랜스-dl-1-메틸-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌 데카하이드로 퀴놀린이 얻어진다.
원소분석 :
계 산 치 : C, 70.23H, 9.97N, 12.60
실 측 치 : C, 70.17H, 9.74N, 12.87
상기 반응에 있어서 출발물질로 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 사용하고 생성물을용출제 메탄올(1내지 5%)과 클로로포름을 사용하여 폴로리실상에서 크로마토그라피하는 것을 제외하고는 상기 반응을 반복 행하여 트랜스-dl-1-n-프로필-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌 데카하이드로퀴놀린을 얻는다.
상기 과정에서와 같이 트랜스-dl-1-벤질-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시키고 에테르-헥산 용매 혼합물로 재결정하여 융점이 109내지 111℃인 트랜스-dl-1-벤질-6-옥소-7-디메틸아미노 메틸렌 데카하이드로퀴놀린을 얻는다.
원소분석 :
계 산 치 : C, 76.47H, 8.78N, 9.29
실 측 치 : C, 76.25H, 8.66N, 9.36
100ml의 무수에탄올에서 글리신 975mg을 수산화칼륨 730mg와 반응시켜 칼륨글리시네이트를 얻는다.
2.8g의 트랜스-dl-1-메틸-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌 데카하이드로퀴놀린을 첨가시키고 얻어지는 혼합물은 약 3시간 질소분위기하에 가열환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 휘발 성분을 진공에서 제거하여 잔사는 에테르로 희석시킨다. 얻어진 혼합물을 여과하여 무게가 3.5g인 글리신 부가물을 얻는다. 다음에 글리신 부가물을 환화시키고, 탈카복실화한 다음 질소분위기하에서 초산 무수물 100ml를 사용하여 약 45분간 가열 환류시켜 아세틸화시킨다. 다음에 아세틸화 혼합물을 냉각시키고 휘발성분을 증발건조시켜 제거한다. 트랜스-dl-2-아세틸-5-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린으로 구성되는 잔사를 이염화메틸렌중에 현탁시키고 현탁액을 여과하여 0.7g의 고상물을 얻는다. 다음에 이염화메틸렌 여액을 용출제로서 메탄올(0내지 5%)과 이염화메틸렌을 사용하여 플로리실 150g상에서 크로마토그라피한다.
TLC에 의해 동일 물질을 함유하는 분획을 합하여 중탄산나트륨 및 포화 수성염화나트륨으로 세척한 다음 탈수시킨다. 진공에서 용매를 증발시키고 얻어지는 잔사를 용출액으로 5%메탄올을 용출제로서 메탄올(5%)와 클로로포름을 사용하여 30g의 플로리실 상에서 재크로마토그라피시킨다. TLC에 의해 동일 물질을 함유하는 분획을 합하고 정제하면 트랜스-dl-2-아세틸-5-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린으로 구성되는 점성의 오렌지색 유상물 1.72g이 얻어진다. 오렌지색 유상물을 에테르중에 용해시키고 여기에 870mg의 말레인산 에테르 용액을 가한다. 다음에 메탄올과 에테르1:2)혼합용매에서 재결정시키면 융점이 201내지 203℃인 말리에이트염이 얻어진다.
원소분석 :
계 산 치 : C, 62,05H, 6.94N, 8.04
실 측 치 : C, 61.81H, 6.82N, 7.97
상기 과정에서와 같이 트랜스-dl-2-n-프로필-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌데카하이드로퀴놀린에 칼륨글리시네이트와 초산무수물을 차례로 반응시킨 다음 크로마토그래피로 정제하여 트랜스-dl-2-아세틸-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린을 제조한다.
상기 과정에서와 같이 트렌스-dl-1-벤질-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌카하이드로퀴놀린 글리신의 칼륨염과 무수 아세트산을 차례로 반응시켜 트랜스-dl-2-아세틸-5-벤질-4,4a,5,6,7,8,8a,9,-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린을 얻는다. 이 유도체를 플로리실 상에서 크로마토그라피로 정제하고 말리에이트 염으로 전환시킨다.
다음에 메탄올-에테르 용매혼합물로부터 재결정시키면 융점이 162내지 164℃인 트랜스-dl-2-아세틸-5-벤질-4,4a,5,6,7,8,8a,o-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린 말리에이트가 얻어진다.
원소분석 :
계 산 치 : C, 67.91 H, 6.65 N, 6.60
실 측 치 : C, 67.76 H, 6.40 N, 6.58
[실시예 2]
트랜스-dl-2-아세틸-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린의 제조
2.5g의 트랜스-dl-2-아세틸-5-벤질-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린과 200ml의 이염화메틸렌으로부터 용액을 제조하고 여기에 4g의 시아노겐 브로마이드를 가하여 얻어지는 혼합물을 질소분위기의 실온에서 약 16시간동한 교반한다. 휘발성분은 진공중에서 증발 제거한다.
상기 반응에서 생성된 트랜스-dl-1-아세틸-5-시아노-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린을 함유하는 잔사의 클로로포름 용액을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 200g의 플로리실 상에서 크로마토그라피한다. 목적물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 제거시킨다. 잔사를 에테르로 재결정시키면 융점이 135내지 137℃인 트랜스-dl-2-아세틸-5-시아노-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로-[3,4-g]퀴놀린이 얻어진다. 총 수득량=630mg. 0.6g의 트랜스-dl-2-아세틸-5-시아노-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린, 50ml의 빙초산, 10ml의 물 및 3g의 아연 분말 혼합물을 약 7시간 질소분위기 하에서 가열환류시킨다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 얼음에 쏟는다. 수성여액은 14N수성 수산화 암모늄으로 염기화한다. 수성 알칼리층을 클로로포름 및 이소프로판올의 혼합물로 수회 추출한다. 유기 추출물을 합하여 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다음 탈수시킨다. 진공중에서 용매를 증발시키면 TLC에 의해 1개의 반점을 나타내는 잔사가 얻어진다. 이 잔사를 50ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 여기에 0.8g탄산칼륨 및 0.4ml의 n-프로필 요오드화물을 가한다 이 반응혼합물을 16시간 질소 분위기하의 실온에서 교반한다.
다음에 반응혼합물을 물로 희석시키고 희석된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 물과 포화수성 염화나트륨으로 세척하고 탈수시킨다.
용매를 진공에서 증발시키면 TLC에 의해 하나의 주된 반점이 나타나는 잔사, 즉 트랜스-2-아세틸-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린이 얻어진다.
[실시예 3]
트랜스-dl-2-아세틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2-H-피롤로[3,4-g]퀴놀린의 제조
196ml의 에탄올에 3.5g의 트랜스-dl-2-아세틸-5-벤질-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린을 용해하고 이 용액에 0.5g의 5%탄소상 팔라듐촉매를 가한다. 혼합물을 초기 수소압력 4.13×106다인/cm2의 실온에서 아담스 기계내에서 수소첨가시킨다. 2시간후 이론치 100%의 수소를 흡수시키고 수소화 혼합물을 기계로부터 제거하고 촉매를 여과에 의해 분리시킨다. TLC에 의하면 거기에는 두 개의 두 반점이 나타나는데 이중 하나는 출발물질이다. 다음에 여액에 진공에서 농축시켜 결정물질을 얻는다. 여액 농축하면 결정상물질의 다른 회분이 얻어진다. 이 두개의 회분을 합하고 물에 용해시켜 수성용액을 14N수성 수산화나트륨으로 염기화한다. 다음에 알칼리층을 클로로포름과 이소프로판을 혼합물로 수회 추출한다. 다음에 유기 추출물을 합하여 포화 수성염화나트륨으로 세척하고 탈수시킨다. 다음에 용매를 증발시키면 상기 수소화에서 생성된 트랜스-dl-2-아세틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린의 잔사가 얻어진다. 다음에 헥산으로 세척하면 융점이 89내지 91℃인 잔사가 얻어진다. 다음에 잔사를 에테르에 용해시키고 과잉의 말레인산 에테르 용액을 가하여 말리에이트염을 제조한다. 이말리에이트염을 메탄올과 에테르 혼합액으로 재결정시키면 융점이 150내지 151℃인 말리에이트염이 얻어진다.
[실시예 4]
트랜스-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린의 제조
15ml메탄올에 10분의 3g의 트랜스-dl-2-아세틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린을 용해하고 여기에 2ml의 2N수성 수산화나트륨음 가한다. 가수분해혼합물을 가한다. 가수분해혼합물을 질소 분위기하의 실온에서
Figure kpo00014
시간 교반시킨다음 반응혼합물을 물로 희석시키고 알칼리층을 클로로포름과 이소프로판올의 혼합물로 추출한다.
유기 추출물을 분리하고 포화수성 염화나트륨으로 세척한 다음 탈수시킬다. 다음에 용매를 증발시키면 TLC로 단일 반점으로 나타나는 잔사가 얻어진다. 이 잔사를 에테르에 용해시키고 과잉의 말레인산 에테르용액을 첨가시키면 고무상의 침전물이 분리되는데 이 침전물을 메탄올에 용해시키고 메탄올 용액을 에테르로 희석시켜 결정상 물질, 트랜스-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로(3,4g) 퀴놀린 말리에이트 [융점 190℃(분해)]을 얻는다.
[실시예 5]
1-n-프로필-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린 및 1-n-프로필-6-벤조일옥시-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2(1H)퀴놀린의 제조
4.4g의 4-벤조일옥시사이클로헥사논 [E. R. H. Jones 및 F. Sondheimer. J. Chem. Soc., 615(1949)의 방법으로 제조], 2.5ml의 n-트로필아민 및 100ml의 톨루엔으로부터 혼합물을 제조한다. 이 혼합물의 딘-스타크 물 트립을 사용하여 질소 분위기하에서 약 2시간 가열환류시킨다. 다음에 반응혼합물을 분자체 존재하에 다시 2시간 가열 환류시켜 물을 제거시킨다. 다음에 반응혼합물을 냉각시키고 용매를 진공에서 증발제거한다. 잔사에 4ml의 메틸 아크릴산과 100ml의 디옥산을 첨가시킨 다음 질소 분위기하에 일야 환류시킨다. 반응혼합물을 다시 냉각시키고 휘발성분을 진공에서 증발로 제거한다. 용출제로서 에테르를 사용하여 200g의 플로리실 상에서 잔사의 에테르성 용액을 코로마토그라피하여 1-n-트로필-6-벤조일옥시-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린과 1-n-트로필-6-벤조일옥시-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2(1H)-퀴놀린의 혼합물을 얻는다. 수득량 = 2.15g
[실시예 6]
트랜스-dl-2-아세틸-5-n-트로필-7-에톡시카보닐-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로피롤로-[3,4g] 퀴놀린의 제조
n-프로필 아민 10ml의 톨루엔 400ml 혼합액을 빙수욕중에서 냉각시킬다. 여기에 톨루엔 50ml중에 에틸 α-(브로모메틸)아크릴레이트 16.5g을 용해시킬 용액을 적가하고 생성혼합물을 25분간 냉각하면서 교반시킨다. 다음에 톨루엔 75ml중에 4-벤조일옥시 시클로헥산은 11g을 용해시킨 용액을 적가하고 이새로운 혼합물을 질소분위기하에서 약 23시간동안 가열환류시킨다. 환류냉각기는 물을 제거하기 위해 5A분자체가 달린 속스렐 추출기가 장치된 것을 사용한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 다음에 여액을 증발시면 1-n-트로필-3-에폭시카보닐-6-벤조일옥시-1,2,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로퀴놀린과 1-n-트로필-3-에톡시카보닐-6-벤조일옥시-1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타하이드로퀴놀린의 혼합물인 잔사가 얻어진다. 잔사를 에테르-클로로포름혼합액에 용해시키고 생성된 용액은 0내지 5℃의 온도를 유지시키면서 염화수소 가수로 포화시킨다. 생성된 결정성 히드로클로라이드염으로부터 용매를 경사분리해 버린다. 이 염을 메탄올 100ml에 용해시키고 THF 300ml를 가하여 생성는 용액을 빙수욕중에서 냉각시킨다. 다음에 나트륨시아노보로하이드라이드 15g을 교반하면서 분할 첨가시키고 반응혼합물을 냉각시킨다. 첨가가 완료된 후에는 반응혼합물을 1.25시간을 더 교반시킨다을 수성 중탄산나트륨으로 희석시킨다. 알카리수성 혼합액을 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 에틸아세테이트추출액을 모두 합하고 합쳐진 추출물들을 염화나트륨포화용액으로 세척하고 탈수시킨다. 다음에 용매를 증발시키면 트랜스-dl-1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-벤조일옥시데카하이드로퀴놀린이 생성된다. 다음에 이 화합물을 메탄올 400ml와 2N수산화나트륨용액 100ml 혼합물에 용해시키고 질소 분위기하의 실온에서 64시간 교반시킨 다음 휘발성분을 진공중에서 증발 제거한다. 잔사를 에탄올 800ml와 12N염산 15ml에 현탁시키고, 에스테르화된 혼합물은 환류온도로 가열하고 증류를 하여 용매 약 300ml을 제거시킨다. 에탄올 300ml를 더 첨가하고 반응혼합물 3A분자체가 달린 속스렐장치가 부착된 장치중에서 26시간동안 환류온도로 가열시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨수용액으로 희석시킨 다음 알카리 혼합물을 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 추출물은 합하고 합한 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 탈수시킨다. 다음에 클로로포름을 증발시켜 얻어지는 잔사 10.3g을 용출제로서 메탄올(2내지 10%)과 클로로포름 화합물을 사용하여 플로리실 150g상에 크로마토그라피시켜 정제한다. 상기 반응으로 생성된 트랜스-dl-1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-하이드록시데카하이드로퀴놀린은 용출액분획으로부터 정제물로서 얻어진다.
트랜스-dl-1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-하이드록시데카하이드로퀴놀린 8.8g과 메틸렌클로라이드 400ml로부터 용액을 제조하고 나트륨 아세테이트 41g을 가한다. 다음에 피리딘 하이드로클로라이드-삼산화크롬시약 10.8g을 가하고 생성된 혼합물을 약 22시간 교반한다. 반응혼합물은 여과하고 여액을 진공농축시킨다. 생성된 농축액을 클로로포름에 용해시키고 용출제로서 메탄올(1내지 2%)과 클로로포름혼합액을 사용하여 플로리실 150상에 클로로포름 용액의 크로마토그라피를 행한다. TLC에 의하여 상기반응에서 생성된 트랜스-dl-1-n-트로필-3-에톡시카보닐-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 함유하는 분획을 합하고 합해진 추출액으로부터 용매를 제거시키면 6-옥소 화합물의 잔사 3.48g이 얻어진다. 이 6-옥소 화합물을 디메틸포름아미드의 디메틸아세탈을 함유하는 톨루엔 100ml중에 용해시킨다. 생성된 혼합물은 질소 분위기하에서 44시간 동안 환류온도로 가열한다음 실온에서 또 4일간 방치한다. 휘발성분을 진공중에서 증발제거하고 상기 반응에서 생성된 트랜스-dl-1-n-트로필-3-에톡시카보닐-6-옥소-7-(디메틸아미노메틸렌) 데카하이드로퀴놀린 잔사를 용출제로서 메탄올(2내지 5%)과 클로로포름 혼합액을 사용하여 플로리실상에서 본 화합물의 클로로포름용액을 크로마토그라피시켜 정제한다.
TLC에 의해 7-디메틸아미노메틸렌목적물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 진공중에서 증발제거시킨다. 무수 에탄올 50ml중에서 수산화칼륨 280mg을 글리신 370mg과 반응시켜 글리신의 칼륨염을 제조한다. 여기에트랜스-dl-1-n-프로필-3-에톡시카보닐-6-옥소-7-(디메틸아미노메틸렌) 데카하이드로퀴놀린 1.3g을 첨가하고 생성혼합물을 질소 분위기하에서 3시간동안 가열환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 휘발성분은 진공중에서 제거한다. 얻어지는 잔사에 무수초산 50ml를 가하고 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 약 45분간 가열환료시켜 사이클화, 탈카복실화 및 아세틸화반응을 단계적으로 행한다. 다음에 반응혼합물을 냉각시키고 휘발성분은 증발 제거한다. 다음에 잔사를 중탄산수소나트륨수용액으로 희석시키고 생성되는 알카리수층을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름추출물을 분리시키고 탄산수소나트륨포화수용액으로 추출문을 세척하고 탈수신킨다. 다음에 클로로포름을 증발시켜 얻어지는 잔사를 용출제로서 메탄올 (0내지 1%)과 클로로포름혼합액을 사용하여 플로리실 35g상에 크로마토그라피시킨다. TLC에 의해 상기 반응에서 생성된 트랜스-dl-2아세틸-5-n-프로필-7-에톡카보닐-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로피롤로 [3,4g]퀴놀린 목적물을 함유하는 분획들을 합하고 용매을 증발제거시킨 다음 잔사를 에테르에 용해시킨다. 다음에 이 에테르용액을 에테르중에서, 과잉의 말레인산으로 처리한다. 생성되는 침전물을 메탄올-에테르용매 혼합물에서 결정하시킨면 융점이 170 내지 180℃인 트랜스-dl-2-아세틸-5-n-트로필7-에톡시카보닐-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로피롤로 [3,4g]퀴놀린 (융점 : 179내지 180℃ 수득량 : 280)이 얻어진다.
원소분석 :
계 산 치 : C, 61.59 H, 7.19 N, 6.25
실 측 치 : C, 61.32 H, 6.97 N, 6.53
트랜스-dl-2-아세틸-5-n-트로필-7-에톡시카-4,4a,5,6,7,8,8a,9-보닐옥타하이드로 [3,4g] 피롤로퀴놀린말리에이트 680g을 에탄올에 용해시키고 이 용액에 과잉의 나트륨 에틸레이트의 에탄올용액을 첨가한다. 반응혼합물을 1/2시간동안 교반시킨다음 물로 희석시키고 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 분리시키고 염화나트륨포화수용액으로 세척하고 탈수시킨다. 다음에 클로로포름을 증발시키면 상기 반응에서 생성된 트랜스-dl-5-n-트로필-7-에톡시카보닐-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로피롤로[3,4g] 퀴놀린이 생성된다. 다음에 에탄올에서 재결정시키면 융점이 163내지 164℃인 유리염기가 생성된다.
원소분석 :
계 산 치 : C, 70.31 H, 9.02 N, 9.65
실 측 치 : C, 70.22 H, 8.91 N, 9.94
트랜스-dl-5-n-트로필-7-에톡시카보닐-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로피롤로 [3,4g] 퀴놀린 약 0.5g을 테트라하이드로푸란 75ml에 용해시킨다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 1g을 조금씩 첨가시키고 롤튬 알루미늄 하이드라이드를 모두 첨가시킨후, 반응혼합물을 또 2.25시간 교반시킨 다음 초산에틸을 첨가시켜 과잉의 수소화 리튬알루미늄을 분해시키고, 10%수산화나트륨 수용액을 첨가시켜 유기금속염을 분해시킨다. 생성혼합물을 물로 희석시키고 수층을 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름 추출물을 분리하고 합하여 염화나트륨포화수용액으로 세척한 후 탈수시킨다. 다음에 용매를 증발시키고 에틸아세테이트/에테르용매혼합물에서 재결정시키면 융점이 178내지 180℃인트랜스-dl-5-n-트로필-7-하이드록시메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로피롤로 [3,4g] 퀴놀린이 잔사로 얻어진다.
원소분석 :
계 산 치 : C, 72.54 H, 9.74 N, 11.28
실 측 치 : C, 72.30 H, 9.73 N, 11.05
약 0.4g의 트랜스-dl-5-n-프로필-7-하이드록시메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로피롤로[3,4-g] 퀴놀린을 피리딘 25ml에 용해시킨다. 0.5ml의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 0.75시간 교반한다. 반응혼합물을 물로 희석시키고 충분한 양의 14N 수성 수산화암모늄 수용액을 첨가시켜 반응혼합물을 염기로 되게 한다. 수성혼합물은 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물은 합하고 처음에는 물로 다음에는 포화염화암모니아 수용으로 세척하고 탈수시킨다. 용매를 증발시켜 얻어지는 잔사를 용출제로서 메탄올(2 내지 4%)과 클로로포름 혼합용매로 크로마토그램을 전개시키고 30g의 플로리실상에서 크로마토그라피한다. TLC에 의해 목적으로 하는 메탄설포닐 에스테르를 함유하는 분획들을 합하고 진공중에서 용매를 제거한다. 얻어지는 잔사 트랜스-dl-5-n-프로필 [3,4-g]퀴놀린을 메탄올에서 결정화시킨다. 융점=150℃(분해)
최종생성물
[실시예 1]
상응하는 2-아세틸 화합물로부터 트랜스-dl-5-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린을 제조하는 방법
1.2g의 트랜스-dl-2-아세틸-5-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g] 퀴놀린말리에이트를 100ml의 메탄올에 현탁시키고 2N수산화나트륨 수용액 10ml를 첨가시킨다. 생성되는 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 약 35분간 교반하고 묽은수산화나트륨수용액으로 희석시킨다. 생성되는 알칼리용액을 클로로포름으로 수회 추출하여 클로로포름 추출액을 합하고 합쳐진 추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 탈수시킨다. 다음에 클로로포름을 증발시키면 융점이 190 내지 196℃(분해)인 400ml의 결정상 물질을 얻는다. 다음에 이 물질의 클로로포름용액을 용출제로서 메탄올(2 내지 5%)와 클로로포름혼합액을 사용하여 30g의 플로리실상에서 크로마토그라피한다. 칼럼에서 용출되는 제2의 주성분은 트랜스-dl-5-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린으로 구성된다. 이 화합물을 함유하는 분획은 합하고 용매는 증발에 의해 제거한다. 다음에 에테르로에서 잔사를 재결정하며는 융점이 200 내지 202℃(분해)인 트랜스-dl-5-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린이 얻어진다. (80mg)
원소분석 : 계산치 : C,35.74; H,9.53; N,14.72
실측치 : C,75.88; H,9.28; N,14.55
상기 과정에서와 같이 트랜스-dl-2-아세틸-5-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린(4.8g)을 묽은수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여 제조되는 트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로(3,4-g]퀴놀린을 용출제로서 메탄올(2 내지 10%)과 클로로포름혼합액을 사용하여 플로리실상에서 크로마토그라피한다. TLC에 의해 목적물을 함유하는 분획은 합하고 용매를 증발시킨다. 다음에 메탄올-에테르용매혼합물로부터 잔사를 재결정시키면 융점이 169 내지 171℃(분해)인 결정상의 트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린 245mg이 얻어진다. 52,384 및 510에서 nmr 극대 (CDCl3중).
원소분석 : 계산치 : C,64.65; H,7.84; N,8.38
실측치 : C,64.40; H,7.62; N,8.12
[실시예 2]
트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,5-g]퀴놀린의 제조.
메탄올 20ml중에 트랜스-dl-2-아세틸-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린)실시예 B에서 제조)을 용해시키고 여기에 2N 수산화나트륨수용액 3ml를 첨가한다. 반응혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 65분동안 교반하고 물로 희석시킨 후 희석된 혼합물을 클로로포름으로 여러번 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하고 합한 추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세척한다음 탈수시킨다. 다음에 클로로포름을 증발시키면 TLC에 의해 하나의 주 반점으로 보이는 잔사가 얻어진다. 상기 반응에서 생성된 트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린 잔사의 에테르용액을 에테르용액중에서 과잉의 말레인산으로 처리하여 염기의 말리에이트염을 얻는다. 말이에이트염을 여과에 의해 분리하여 에테르-메탄올 용매혼합물에서 재결정시키면 융점이 168 내지 170℃(분해)인 트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린 말리에이트가 얻어진다. 수득량=215mg
[실시예 3]
메실레이트 에스테르(실시예 F에서 제조)과 메틸메르캅탄의 나트륨염과의 반응에 의한 트랜스-dl-5-프로필-7-메킬-메르캅토메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로피롤로[3,4-g]퀴놀린의 제조
일반식(Ⅰ)화합물의 실용성이 입증되어 본 화합물이 파킨슨병 치료에 유효한 화합물임을 규명하기 위한 시험과정에서 6-하이드록시 도파민으로 처리한 쥐의 선회행동에 영향을 끼친다는 것을 발견하였다. 이 시험에서 검은 신선상체(新線狀體, neostriatal)로 처리한 쥐를 사용하였다.(Ungerstedt 및 Arbuthnott, Braim, Res, 24,485(1970)의 방법에 따라 제조). 도파민 효능성을 가진 화합물은 처리된 측에서 반대측으로 선회하도록 쥐의 행동을 유발시킨다. 여러 가지 화합물로 처리한 후 잠복기가 지난 다음 쥐의 선회 행동수를 15분에 걸쳐 세었다.
구조식(Ⅰ)의 대표적인 화합물로 쥐의 선회행동을 시험한 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 시험화합물을 물에 용해시킨 수용성 용액을 kg당 1mg의 투여량으로 쥐의 복강내에 주사한다. 표에서 1난은 화합물 명칭이고 2난은 선회행동을 나타낸 쥐의 퍼센트이고 3난은 잠복기간후 15분내에 관찰된 선회행동을 평균한 수이다.
[표 1]
Figure kpo00015
구조식(1)의 화합물은 프로락틴 억제제로서 유효하기 때문에 분만후 유즙분비 치료에 사용할 수 있다. 프로락틴 양을 감소시키는 것이 바람직한 치료조건으로 입증되었기 때문에 다음과 같은 방법에 따라 시험한 결과 구조식(Ⅰ)의 화합물이 프로락틴을 억제한다는 것을 알았다.
약 200g이 되는 숫쥐(Sprague-Dawley종)를 공기 및 빛이 조절된 (오전 6시부터 오후 8시까지 불을 킴)실내에 두고 자유로히 실험용 먹이와 물을 공급한다. 시험약품을 투여하기전 수용성 현탁액중의 레세르핀 2.0mg을 각 쥐에 복강내 주사한다. 레세르핀을 투여하는 이유는 상승된 프로락틴양을 균일하게 상승유지시키는데 있다. 시험할 화합물을 10%에탄올에 용해시키고 체중 kg당 0.5mg 및 5mg의 양으로 복강내 주사한다. 각 화합물로 처리한 10마리의 쥐를 한 그룹으로 하여 각 투여량을 투여하고 처리하지 않은 대조용 쥐 10마리에 10%에탄올에 용해한 동일한 양을 투여한다. 처리한 1시간후 쥐를 모두 목을 잘라 죽이고 쥐 혈청중에서 150㎕를 분취하여 프로락틴에 대한 분석을 한다.
처리한 쥐의 프로락틴 양과 대조용 쥐의 프로락틴 양의 차이로서 구조식(Ⅰ)화합물의 프로락틴분비억제율을 알 수 있다. 이 억제율을 하기 표2에 나타내었다. 표에서 1난은 화합물의 명칭이고 2,3난은 0.5mg/kg 및 5mg/kg의 투여량에 대한 프로락틴 억제율을 나타내었다.
[표 2]
Figure kpo00016
프로락틴분비억제 또도는 파킨슨병치료 또는 다른 약리작용을 위해 구조식(Ⅰ)의 화합물을 사용함에 있어서 R2가 탄소수 1 내지 3알킬 또는 알릴이고 및 R1이 수소 또는 탄소수 1 내지 3알킬인 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산부 가염은 파킨슨병을 앓고 있는 환자에게 파킨슨병을 치료 또는 프로락틴양을 감소시킬 수 있는 유효한 양으로 투여한다. 경구투여가 바람직하나 비경구투여시에는 적합한 약제를 사용하여 피하주사하는 것이 바람직하다. 복강내, 근육내 또는 정맥내 주사와 같은 비경구투여도 효과가 있다. 특히 정맥내 또는 근육내 투여에 있어서는 물에 용해하는 약학적으로 무독한 염을 사용한다. 경구투여에서는 화합물을 유리염기로서 또는 이의 염형태로 기본적인 약학적 부형제와 혼합하고 젤라틴캅셀에 넣거나 정제형태로 타정한다. 경구투여량은 포유류 체중 kg당 0.01 내지 10ml이고 비경구투여량은 체중 kg당 0.0025 내지 2.5mg이다. 트랜스-dl-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로피롤로[3,4-g]퀴놀린 디하이드로클로라이드를 체중 kg당 10 내지 30mg을 복강내 투여할 경우는 사망하지 않지만 체중 ㎏당 100 내지 300㎎을 투여하면 치명적이 된다. 즉 30 내지 100mg/kg에서 LD50을 나타낸다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Id)로 표시되는 화합물을 염기와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 옥타히드로-2H-피롤로[3,4-g]퀴놀린 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식들에 있어서,
    R1은 (C1-C3) 알킬-CO기이고;
    R2는 C1-C3알킬 또는 알릴이다.
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