FI65248C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-dl-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-dl-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner Download PDFInfo
- Publication number
- FI65248C FI65248C FI792047A FI792047A FI65248C FI 65248 C FI65248 C FI 65248C FI 792047 A FI792047 A FI 792047A FI 792047 A FI792047 A FI 792047A FI 65248 C FI65248 C FI 65248C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- mixture
- octahydro
- pyrrolo
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
|V£r»| [B] (11)KUULUTUSjULKAISU
Ma 1 * Kv UTLÄGGNI NGSSKRIFT ΟθΖ4θ C {4S) Trx.::·1:: y-r U/ 10141934
Pat?nt c^Jielat (51) Kv.ni/tet.a3 C O? D 471/04 SUOMI—FINLAND (21) Putenttlhukumu* — PutvntunuBknfng 7.92047 . (22) HtkamlspUvt — Ans&kntngudag 28.06-79 (FI) ' (23) AlkupUvt —Glttighvtsdaf 28.06.79 (41) Tullut (ulkkuksl — Bllvlt affurnKg 23.07.80
Patentti- jt rekisteri hallitus - . . _J. . ' (44) Nlhttvik·!punoo (· kuuLfulkulwn pvm.— recent- ocn regtsterstyreieen ' AmBkan utlagd oeh uti^kriftmi publiurwi 30.12.83 (32)(33)(31) *rt***l utuelkuu» —Begird prior** 22.01.79 19.04.79 USA(US) 5062, 31642 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana 46206, USA(US) (72) Nicholas James Bach, Indianapolis, Indiana, Edmund Carl Kornfeld,
Indianapolis, Indiana, USA(US) /' (74) Qy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-dl-5-alkyyli- -4,4a,5,6,7,8,8a,9~oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliinien vai- ^ alistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt ;/ användbara trans-dl-5-&lkyl-4,4a,5,6,7»8,8a,9-oktahydro-2H- / -pyrrolo^J,4-g7kinoliner > *
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-dl-5-alkyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo /3,4-g/ kinoliinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava /\
/\ M
r r /V'
h-L-J
2 65248
Edellä olevassa kaavassa renkaiden liitoskohta (4a,8a-sidos) on trans-asemassa, ja yhdisteet saadaan rasemaatteina. Rasexnaatin muodostavat kaksi stereoisomeeria, joita voidaan esittää seuraa-villa kaavoilla Ia ja Ib H'V I ί I ί« h-h= f p7f H A* H h
Ia Ib Tässä esitetyissä synteesimenetelmissä saadaan vallitsevasti yhtä rasemaattia, joka koostuu 4a/3, 8ad-isomeerista ja sen peilikuvasta 4ao(, 8a/3-isomeerista. Rasemaatin jakaminen diastereoisomeerikompo-nenteikseen voidaan helposti suorittaa alalla tunnetuin menetelmin. Riippumatta siitä, minkälainen rakenne tietylle isomeerille tai rasemaatille tässä on esitetty keksinnön mukaisesti valmistetuilla, edellä olevan kaavan mukaisilla yhdisteillä on sekä yhden ainoan diastereoisomeerin käsittävinä muotoina että sekoitettuina yhden tai useamman vähemmän aktiivisen tai inaktiivisen diastereoisomeerin kanssa dopaminenergistä vaikutusta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste jolla on kaava Λ.
• (\/ k1—L___ϋ 1 2 1 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on (C^-C^Jalkyyli-CO, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additio-suolaksi.
65248
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä välituotteita valmistetaan saattamalla yleisen kaavan r4
1 I I
(CHa)2NCH=V V
VffV
R2 4 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R on H tai COOZ1, jossa Z' on (Ci-C2) alkyyli tai fenyylisubstituoitu (C^-C2) alkyyli, reagoimaan kaliumglysinaatin kanssa ja sitten happoanhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan Id mukainen yhdiste.
Edellä olevissa kaavoissa C^-C^-alkyyli tarkoittaa metyyliä, etyyliä, n-propyyliä tai isopropyyliä.
Keksinnön mukaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voivat olla johdettuja epäorgaanisista hapoista, joita ovat esim. kloo-rivetyhappo, typpihappo, fosforihappo, rikkihappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, typpihapoke, tai myrkyttömistä orgaanisista hapoista, kuten alifaattisista mono- ja dikarboksyylihapoista, fenyyli-substituoiduista alkaanihapoista, hydroksialkaanihapoista ja alkaa-nidikarboksyylihapoista, aromaattisista hapoista, alifaattisista ja aromaattisista sulfonihapoista. Tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaatti, sulfiitti, bisulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, divetyfosfaat-ti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bromidi, jodidi, fluori-di, asetaatti, propionaatti, dekanoaatti, kaprylaatti, akrylaatti, formiaatti, isobutyraatti, kapraatti, heptanoaatti, propiolaatti,Oksalaa tti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, sebakaatti, fumaraatti, maleaatti, mandelaatti, butyyni-l,4-dikarboksylaatti, heksyyni-l,6-di-karboksylaatti, bentsoaatti, klooribentsoaatti, metyylibentsoaatti, dinitro-bentsoaatti, hydroksibentsoaatti, metoksibentsoaatti, ftalaatti, te-reftalaatti, bentsenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti, klooribent-seenisulfonaatti, ksyleenisulfonaatti, fenyyliasetaatti, fenyylipro-pionaatti, fenyylibutyraatti, sitraatti, laktaatti,p-hydroksibuty-raatti, glykolaatti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, pro-paanisulfonaatti, naftaleeni-l-sulfonaatti, naftaleeni-2-sulfonaatti.
4 65248
Myrkyllisten happojen kanssa muodostettuja suoloja voidaan käyttää reaktioissa puhdistustarkoituksiin.
Esimerkkejä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: trans-dl-5-metyyli-4,43,5,6,7,8,83,9-oktahydro-2H-pyrrolo {2,4-g/kinoliinihydrokloridi, trans-dl-5-isopropyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrro-lo /"3,4-g/kinoliini, trans-dl-5-etyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo f3,4-g/kinoliini,
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus on esitetty reak-tiokaaviolla I, jossa on yksinkertaisuuden vuoksi piirretty vain yksi stereoisomeeri. On kuitenkin muistettava, että jokainen deka-hydrokinoliini ja jokainen oktahydropyrrolo/3,4-g/kinoliini esiintyy rasemaattina.
5 65248
Reaktiokaavio I
0
II
I J pyrrolidiini akryyliamidi • __\____\ • happokataly- I saattori 7 / \ /
O-CO-Z Z-CO-O-J :j J
• ’.·ν ·» 11 \|/X°
III H
R2X NaH \ / /*\ /\ LiAIH CO /\
Hx :r i f-— n it i VV VV%° V R8 i*
HOI IV
NaCNBHa
H \ / H
τι i Y Y t
VfV HsS0* ' Vtv'*
I VII I
VI R2 Ra (CH3)zNCH(0Z'')a \ /
H
(CH3C0)20 K-glysinaatti / \i// \
X £- IX - T I I
(CHsiaNCf/ \ /A\ /
• h N
VIII R2 65248 6 H, /\ H/ A\ IR. 'λ T ,
-) f Γ?Η T prH
/V* ) A/ j, Il emäs I fl n-· Λ-»
CHaCO I
H
ix x
Edellä olevassa reaktiokaaviossa Z-CO on asyylisuojaryhmä, jossa Z on (C^-C^) alkyyli , (C2~C3) alkenyyli, (C2-C3^ alkynyyli , (C^-Cg)sykloalkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jonka subs-tituenttina missä tahansa fenyylirenkaan asemassa voi olla metyyli, metoksi, kloori tms. Esimerkkeinä ryhmästä Z-CO voidaan mainita ase-tyyli, propionyyli, butyryyli, propiolyyli, akrylyyli, bentsoyyli, p-toluyyli, o-klooribentsoyyli tai m-metoksibentsoyyli.
Reaktiokaaviossa I kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistuksessa käytetyllä dimetyyliformamidiasetaalilla on yleinen kaava (CH3) 2~N-CH- (OZ") 2, jossa Z" on (Cj^-Cg) alkyyli, (Cg-Cg)sykloalkyyli, (C^-C^)alkenyyli, (C^-C^)alkynyyli tms. Edullisesti käytetään jotakin dimetyyliformamidin kaupallisesti saatavista asetaaleista, so. dimetyyli-, dietyyli-, di-isopropyyli-, dibutyyli-, disykloheksyyli-, dipropyyli- tai dineopentyyliasetaalia.
Reaktiokaavion I mukaisesti E.R.H. Jones'in ja F Sonderheimer' in J. Chem. Soc., 615, (1949), esittämällä menetelmällä valmistettu 4-asyylioksisykloheksanoni (II) saatetaan reagoimaan pyrrolidiinin kanssa happokatalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan pyrroli-diinienamiini. Tämä saatetaan puolestaan reagoimaan akryyliamidin kanssa, jolloin saadaan dl-6-asyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-(1H)-kinolinonin ja dl-6-asyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H) -kinolinonin seosta, jota on esitetty kaavalla III, jossa katkoviivat osoittavat kaksoissidoksen vaihtoehtoista asemaa.
Sitten hapan typpi (hapan, koska se on c(-asemassa CQ-ryhmän 2 2 suhteen) alkyloidaan alkyylihalogenidilla R X, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, kuten Cl, Br tai J, natrium-hydridin läsnäollessa, jolloin saadaan dl-1-(C.-C.J alkyyli-6-asyyli- ^ g oksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja sen Δ -isomeerin seosta (IV). Pelkistämällä tämä amidi litiumaluminiumhydridillä tai l! 7 65248 muulla sopivalla organometallipelkistimellä saadaan dl-1-(C.-C.,) -Lg 3 alkyyli-6-hydroksi-l,2,3,4,5,6,7,8-oksahydrokinolinonin ja Δ -isomeerin seos. Tässä reaktiossa on sellaiset olosuhteet, että C-6 asemassa oleva asyylioksiryhmä hydrautuu hydroksyyliryhmäksi. dl-1-(C^-C^)alkyyli-6-hydroksioktahydrokinoliiniseos muutetaan tämän jälkeen ammoniumsuolaksi käsittelemällä kloorivetyhapolla, ja ammoniumsuola pelkistetään natriumsyaaniboorihydridillä trans-dl-1-(C1-C3)alkyyli-ö-hydroksidekahydrokinoliiniksi (VI). Tämän jälkeen trans-dl-1-(C^-C^)alkyyli-6-hydroksidekahydrokinoliini (VI) hapetetaan, edullisesti kromitrioksidilla etikkahapossa, jolloin saadaan vastaava 6-okso-yhdiste (VII). Tämä 6-oksoyhdiste saatetaan reagoimaan (sovelletaan Zav'yalof'in et ai .menetelmää, C.A. 8J), 59815z (1974) , Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser,Khim. 2572-7 (1973)) dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalin kanssa, jolloin saadaan 7-dimetyyliaminometylee-ni-6-okso-johdannainen (VIII). Saattamalla tämä johdannainen reagoimaan kaliumglysinaatin kanssa ja käsittelemällä saatua välituotetta etikkahappoanhydridillä saadaan trisyklinen johdannainen, trans-dl-2-asetyyli-5-)alkyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oksahydro-2H-pyrro-lo (3,4-qJ kinoliini (IX). Poistamalla N-2 asemasta asetyyli saadaan dopamiini-vaikuttaja (X).
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä ja kaavojen IX ja X mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmetrikeskusta, renkaiden liittymäkohdissa olevat hiiliatomit 8a ja 4a. Yhdisteet voivat siten olla kahtena rasemaattina, joita tavallisesti nimitetään trans-dl-rasemaatiksi ja
cis-dl-rasemaatiksi. Sellaisen kaavan X mukaisen yhdisteen, jossa R
13 on bentsyyli, maleaattisuolan C-NMR-spektrin perusteella uskotaan kuitenkin, että syaaniboorihydridipelkistyksessä (reaktiokaaviossa 13 I V > VI) saadaan trans-yhdistettä , Vaikka C-NMR-spektrin tulokset ovat vakuuttavia, on kuitenkin suoritettu myös hyvin kiteytyneen.
2 enaminoketonin (VIII, jossa R on metyyli) Röntgen-kidetutkimus. JRöntgen-kidetutkimus osoitti selvästi, että rengasliittymä on trans-asemassa. Siten tämän keksinnön mukaisella synteesimenetelmällä saadaan pelkästään trans-rasemaattia. Rasemaatin jakaminen optisiksi antipodeiksi voidaan suorittaa alalla hyvin tunnetuin menetelmin, erilliset trans-d- ja trans-l-isomeerit lasketaan myös kuuluviksi keksinnön suojapiiriin.
8 65248 dl-trans-l-substituoitu-6-ketodekahydroksinoliinin (VII) reaktio dimetyyliformamidimetyyliasetaalin kanssa voi tapahtua joko C-5:ssä tai C-7:ssä, koska molenunat ovat ortoasemassa ketoni-ryhmän suhteen ja siten aktivoituneita. Enamiinin (VIII) Röntgen-kidetutkiinus osoitti selvästi, että reaktio tapahtui C-7:ssä eikä C-5:ssä. Siten saadut trisykliset yhdisteet IX,X ja I ovat lineaarisia pyrrolo£3,4-gjkinoliineja eivätkä angulaarisia yhdisteitä (joita nimitettäisiin 4,4a,5,6,7,8a,9-oktahydro-lH-pyrrolo|^2,3-i^ kinoliineiksi.) *
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
Lähtöaineet Esimerkki A
Trans-dl-2-asetyyli-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo j3,4-g] kinoliinin valmistus.
Seosta, jossa oli 52 g 4-bentsoyylioksisykloheksanonia, 30 ml pyrrolidiinia, joitakin kiteitä p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 1000 ml bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehäs-sä tunnin ajan Dean-Stark-loukulla varustetussa laitteistossa. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin ja muut haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä.
Reaktiossa saatu 4-bentsoyylioksisykloheksanonin pyrrolidiini-enamiini liuotettiin ilman enempää puhdistusta 1000 mitään dioksaania, ja liuokseen lisättiin 42,6 g akryyliamidia. Saatua reaktioseosta kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdytyslämpötilassa 21 tuntia. Reaktio-seoksen ohutkerroskromatogrammissa saatiin yksi suuri täplä. Reaktio-seos jäähdytettiin ja haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä haihduttamalla. Jäännös, joka sisälsi 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onia ja isomeeristä 6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksa-hydro-lH-kinolin-2-onia, kromatografoitiin kloroformiliuoksessa 350 g:lla florisilia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä etanolia (O - 2 %), Ohutkerroskromatografiällä tutkittiin, mitkä fraktiot sisälsivät 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin- 2-onia ja sen isomeeriä, nämä fraktiot yhdistettiin, ja niistä poistettiin liuotin tyhjössä. Saatu jäännös kiteytettiin trituroimalla heksaa-nissa, jolloin saatiin kiteisenä seoksena 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onia ja vastaavaa 3,4,4a,5,6,7-heksahydrojohdannaista. Seoksen sp. oli 130-150°C kiteytyksen jälkeen eetteri-hek-saaniseoksesta.
Analyysi, laskettu: C 70,83 H 6,32 N 5,16 saatu: C 71,05 H 6,19 N 5,33 I: 65248
Edellä eristetyn tuotteen NMR-spektri osoitti, että seos sisälsi noin 60 % 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-lH-kinolin-2-onia ja 40 % 3,4,4a,5,6,7-heksahydroisomeeria.
46,5 g edellä saatua isomeeriseosta liuotettiin 400 ml:aan tetrahydrofuraania (THF), liuokseen lisättiin 80 ml metyylijodidia ja seos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Seokseen lisättiin annoksittain 9,6 g natriumhydridiä (50-%:isena suspensiona mineraaliöljyssä). Kun kaikki natriumhydridi oli lisätty, jäähdytyshaude poistettiin ja reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä noin 4 tuntia. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä ja vesipitoinen seos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Kloroformi haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 47,3 g oranssinväristä öljyä. Uudelleenkiteyttämällä eetteri-heksaanista saatiin kiteistä l-metyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,5-6,7,8-heksahydro-2(lH)-kinolinonia ja vastaavaa 3,4,4a,5,6,7-heksahydroisomeeria.
Analyysi, laskettu: C 71,56 H 6,71 N 4,91 saatu: C 71,33 H 6,90 N 4,67.
Noudattaen edellä olevaa menetelmää saatettiin 59 g 6-bentso-yylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja 6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H)-kinolinonin seosta reagoimaan n-propyyli-jodidin kanssa natriumhydridin läsnäollessa, jolloin saatiin 1-n-pro-pyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonia ja vastaavaa 3,4,4a,5,6,7-heksahydroisomeeria. Yhdisteet puhdistettiin kromatografoimalla florisililla ja eluoimalla eetteri-kloroformilla. Samoin noudattaen edellä esitettyä menetelmää valmistettiin käyttämällä metyylijodidin sijasta bentsyylibromidia l-bentsyyli-6-bentso-yyliheksahydro-2(1H)-kinolinonien seosta.
Liuos, joka sisälsi 47,3 g edellä saatua l-metyyli-6-bentso-yylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja vastaavan 3,4,4a, 5,6,7-heksahydroisomeerin seosta 800 ml:ssa THF:ää, jäähdytettiin noin 0°C:seen. Liuokseen lisättiin annoksittain 20 g litiumaluminiurohyd-ridiä, ja saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja ylimääräinen litiumaluminium-hydridi hajotettiin lisäämällä etyyliasetaattia, Sitten lisättiin 10 % NaOHrta ja seos laimennettiin vedellä organometallisten yhdisteiden hajottamiseksi. Vesiseos uutettiin useita kertoja kloroformi-isopropa-noliseoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihdutettamalla liuotin saatiin ίο 6 5 2 4 8 edellä olevassa reaktiossa syntyneiden enamiinien, l-metyyli-6-hydroksi-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja l-metyyli-6-hydroksi-l,2,3,4,4a, 5.6.7- oktahydrokinoliinin seosta. (Litiumaluminiumhydridillä suoritettu pelkistys poisti C-6:sta bentsoyyliryhmän bentsoyylialkoholina, jolloin renkaaseen jäi siihen asemaan vapaa hydroksyyli). Saatu haihdutus-jäännös liuotettiin ilman enempää puhdistusta noin 300 ml:aan eetteriä, ja eetteriliuos kyllästettiin HCl-kaasulla, jolloin saatiin enamiini-seoksen hydrokloridisuola. Eetteri dekantoitiin, ja jäännös liuotettiin THF:n (200 ml) ja metanolin (50 ml) seokseen. Liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa ja siihen lisättiin jäähdyttäen ja sekoittaen 12 g natriumsyaaniboorihydridiä. Syaaniboorihydridilisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä 60 min, sitten seos kaadettiin jäiden ja 1-n HCl-vesiliuoksen seokseen. Hapan vesiliuos uutettiin kloroformilla ja kloroformiuute hyljättiin. Liuos tehtiin sitten emäksiseksi 14-n NH^OH-vesiliuoksella. Edellä olevassa reaktiossa muodostunut, emäksiseen väliaineeseen liukenematon trans-dl-l-metyyli-6-hydrok-sidekahydrokinoliini erottui ja uutettiin useita kertoja kloroformi-isopropanoliseoksella. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin 15 g trans-dl-l-metyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia.
Noudattaen edellä esitettyä reaktiosarjaa l-n-propyyli-6-bentso-yyli-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja vastaavan 3,4,4a,5, 6.7- heksahydroisomeerin seos pelkistettiin ensin litiumaluminium- 4 8 hydridillä, jolloin saatiin 2Ya- ja Δ -l-n-propyyli-6-hydroksiokta-hydrokinoliininen seos, joka nuutettiin käsittelemällä HCl-eetteriliuok-sella enamiinihydrokloridiksi. Pelkistämällä enamiinihydrokloridiväli-tuote natriumsyaaniboorihydridillä saatiin trans-dl-l-n-propyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia (56 g:sta lähtöainetta saatiin 30 g tuotetta) . Samoin noudattaen edellä esitettyä reaktiosarjaa 1-bentsyyli- 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja 1-bent-syyli-6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H)-kinolinonin seos pelkistettiin litiumaluminiumhydridillä vastaavaksi l-bentsyyli-6-hyd-roksi-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja 1-bentsyyli-l,2,3,4,4a, 5.6.7- oktahydrokinoliinin seokseksi, jota käsiteltiin HCl-eetteriliuok-sella enamiinisuolan muodostamiseksi. Pelkistämällä enamiinisuola natriumsyaaniboorihydridillä saatiin l-bentsyyli-6-hydroksidekahydroki-noliinia. (65 g:sta lähtöainetta saatiin 49,6 g lopputuotetta).
15 g trans-dl-l-metyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia liuotettiin 250 ml:aan 6-n H2SO^-vesiliuosta. Liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Siihen lisättiin tipoittain sekoittaen 10 minuutin aikana 11 65248 liuos, jossa oli 9 g kromitrioksidia 60 ml:ssa 6-n I^SC^-vesiliuosta. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 60 min. Ylimääräinen hapetusaine hajotettiin lisäämällä reaktioseokseen isopropanolia. Sitten reaktioseos kaadettiin jäille ja hapan vesiliuos tehtiin emäksiseksi 14-n NH^OH-vesiliuoksella. Alkaliseen kerrokseen liukenematon trans-dl-metyyii-6-oksodekahydro-kinoliini erotettiin ja uutettiin useita kertoja kloroformin ja isopropanolin seoksella. Uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin tyhjössä saatiin trans-dl-l-metyyli-6-oksodekahydrokinoliinia, kp. 105-116°C/6 torr. saanto 7,7 g (45 %).
Noudattamalla edellä olevaa menetelmää liuotettiin 29,5 g trans-dl-l-n-propyyli-6-hydroksidekanhydrokinoliinia 300 ml:aan jää-etikkaa, johon oli lisätty 8 ml 18-n ^SC^-vesiliuosta. Liuokseen lisättiin tipoittain 55 ml kromitrioksidin (26,7 g) liuosta 23 ml:ssa 18-n rikkihapossa. Muodostunut trans-dl-l-n-propyyli-6-oksodekahydro-kinoliini eristettiin edellä kuvatulla tavalla. Saanto: 21,4 g.
Samoin noudattaen edellä kuvattua menetelmää 49,6 g trans-dl-bent-syyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia hapetettiin kromitrioksidilla rikkihapossa, jolloin saatiin 21,1 g trans-dl-l-bentsyyli-6-oksodeka-hydrokinoliinia tummana öljynä.
Sekoitettiin 7,7 g trans-dl-l-metyyli-6-oksodekahydrokinoliinia, 36 g dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia ja 250 ml bentseeniä. Bentseeniä tislattiin pois seoksesta normaalipaineessa typpikehässä, kunnes seoksen tilavuus oli noin puolet alkuperäisestä (1,25 tunnin aikana). Sitten lisättiin bentseeniä, kunnes seoksella oli alkuperäinen tilavuus ja toimenpide toistettiin kaikkiaan 4 kertaa. Lopuksi bent-seeni haihdutettiin täydellisesti tyhjössä, ja saatu jäännös liuotettiin 100 g:aan dimetyyliformamidimetyyliasetaalia. Tätä liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä, ja jäännös kromatografoitiin kloro-formiliuoksessa 150 g:11a florisilia käyttäen eluenttina metyleeni-kloridia, joka sisälsi kasvavia määriä (1-5 %) metanolia. Ohutkerros-kromatografiän perusteella yhdistettiin samanlaisia yhdisteitä sisältävät fraktiot. Kolmantena yhdisteenä saatiin keltaista kiinteätä ainetta (3 g), Sitä kuumennettiin 100 ml:ssa etteriä, ja saatu liuos suodatettiin. Väkevöimällä suodos noin 50 mlrksi saatiin 590 mg trans-dl-l-metyyli-6-okso-7-dimetyyliaminometyleenidekahydrokinoliinia, sp. 107-109°C.
Analyysi, laskettu: C 70,23 H 9,97 N 12,60 saatu: C 70,17 H 9,74 N 12,87.
12 65248
Edellä oleva reaktio toistettiin käyttämällä lähtöaineena trans-dl-l-n-propyyli-6-oksodekahydrokinoliinia. Tuote kromatogra-foitiin florisililla käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (1-5 %) metanolia. Saatiin trans-dl-l-n-propyyli-6-okso- 7-dimetyyliaminometyleenidekahvdrokinoliinia.
Noudattamalla edellä olevaa menetelmää saatettiin trans-dl-1-bentsyyli-6-oksodekahydrokinoliini reagoimaan dimetyyliformamididime-tyyliasetaalin kanssa, jolloin saatiin trans-dl-l-bentsyyli-6-okso- 7-dimetyyli-aminometyleenidekahydrokinoliinia, jolla kiteytettynä eet-teri-heksaanista oli sp. 109-111°C.
Analyysi, laskettu: C 76,47 H 8,78 N 9,29 saatu: C 76,25 H 8,66 N 9,36.
Glysiinin kaliumsuola valmistettiin saattamalla 975 mg gly-siiniä reagoimaan kaiiumhydroksidin (730 mg) kanssa 100 ml:ssa etanolia. Liuokseen lisättiin 2,8 g trans-dl-l-metyyli-6-okso-7-dime-tyyliaminometyleenidekahydrokinoliinia ja saatua seosta kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen noin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, haihtuvat aineet postettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin eetteriä. Saatu seos suodatettiin, jolloin saatiin adduktia 3,5 g. Glysiiniaddukti syklisoitiin, dekarboksyloitiin ja asetyloitiin kuumentamalla sitä palautusjäähdyttäen etikkahappoanhydridin (100 ml)kanssa typpikehässä 45 min. Asetyloitu seos jäähdytettiin ja haihtuvat aineet poistettiin. Jäännöksenä saatu trans-dl-2-asetyyli-5-metyvli-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g^kinoliini suspendoitiin metyleeni-dikloridiin, ja suspensio suodatettiin, jolloin saatiin 1,7 g kiinteätä ainetta. Metyleenidikloridisuodos kromatografoitiin 150 g:11a florisiliä eluoimalla metyleenidikloridilla, joka sisälsi kasvavia määriä (0-5 %) metanolia. Ohutkerroskromatografiällä tutkitut samaa yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuos haihdutettiin tyhjössä, saatu jäännös kromatografoitiin jälleen 30 g:11a florisiliä käyttäen eluenttina 5 % metanolia sisältävää kloroformia. Ohutkerros-kromatografisesti samaa yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 1,72 g viskoosista oranssia öljyä, joka oli puhdasta trans-dl-2-asetyyli-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo- t 13 65248 /3,4-g/kinoliinia. Oranssivärinen öljy liuotettiin eetteriin, ja liuokseen lisättiin 870 mg maleiinihappoa eetterissä. Saadun maleaat-tisuolan sp. oli 201-203°C (kiteytys metanoli-eetteriseoksesta 12) .
Analyysi, laskettu: C 62,05 H 6,94 N 8,04 saatu: C 61,81 H 6,82 N 7,97
Noudattamalla edellä olevaa menetelmää valmistettiin trans-dl- 2-asetyyli-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2-H-pyrrolo-14-g^kinoliinia trans-dl-2-n-propyyli-6-okso-7-dimetyyliaminomety-leenidekahydrokinoliinista reaktiossa glysiinin kalsiumsuolan kanssa ja sitten etikkahappoanhydridin kanssa. Saatu yhdiste puhdistettiin kromatografisesti.
Noudattamalla edellä olevaa menetelmää saatettiin trans-dl-1-bentsyyli-6-okso-7-dimetyyliaminometyleenidekahydrokinoliini reagoimaan glysiinin kalsiumsuolan ja sitten etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin saatiin trans-dl-2-asetyyli-5-bentsyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/5,4-g/kinoliinia. Se puhdistettiin kromatografoi-malla florisililla ja muutettiin sitten maleaattisuolaksi. Metanoli-eetteriseoksesta kiteytettynä trans-dl-2-asetyyli-5-bentsyyli-4,4a, 5, 6,7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g/kinoliinimaleaatilla oli sp. 162t-164°C.
Analyysi, laskettu: C 67,91 H 6,65 N 6,60 saatu: C 67,76 H 6,40 N 6,58.
Esimerkki B
trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/5,4g7kinoliinin valmistus 2,5 g trans-dl-2-asetyyli-5-bentsyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-2H-pyrrolo/5,4-g/kinoliinia liuotettiin 200 ml:aan metyleeni-dikloridia. Liuokseen lisättiin 4 g syaanibromidia, ja seosta sekoitettiin typpikehässä huoneen lämpötilassa noin 16 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä. Jäännös, joka sisälsi edellä olevassa reaktiossa muodostunutta trans-dl-l-asetyyli-5-syaani-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo-/3,4-c^kinoliinia, kromatografoitiin kloroformiliuoksessa 200 g:11a florisilia käyttäen eluenttina kloroformia. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin. Uudel-leenkiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin kiteistä trans-dl-2-ase-tyy li - 5-syaani-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyrroloi£3,4-c*7kinoliinia / 14 65248 sp.l35-137°C, kokonaissaanto 630 mg.
Seosta, jossa oli 0,6 g trans-dl-2-asetyyli-5-syaani-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g/kinoliinia, 50 ml jääetikkaa, 10 ml vettä ja 3 g sinkkipölyä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä noin 7 tuntia. Sitten reaktioseos suodatettiin ja kaadet-tiin jäille. Suodos tehtiin emäksiseksi 14-n NH^OH-vesiliuoksella.
Aikaiinen vesikerros uutettiin useita kertoja kloroformin ja isopropanolin seoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin tyhjössä saatiin jäännöksenä ohutkerroskroamtografiässä yhden täplän muodostavaa ainetta. Jäännös liuotettiin 50 mitään dimetyyliformamidia, johon lisättiin 0,8 g kaliumkarbonaattia ja 0,4 ml n-propyylijodidia. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä noin 16 tuntia. Sitten seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin . Haihduttamalla liuotin tyhjössä saatiin jäännöksenä ohutkerroskromatografisesti yhtenäinen aine, trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-4,4,a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliini.
Esimerkki C
Trans-dl-2-asetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo^3,4-cj7~ kinoliinin valmistus 3,5 g trans-dl-2-asetyyli-5-bentsyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta- hydro-2H-pyrrolo/3,4-g/kinoliinia liuotettiin 196 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisättiin 0,5 g 5-%:ista Pd/C-katalysaattoria, Seosta hydrattiin Adams-laitteessä huoneen lämpötilassa vedyn alkupaineella 6 2 4,13 x 10 dyne/cm . 2 tunnin kuluttua vetyä oli sitoutunut teoreettinen määrä. Hydrausseos poistettiin laitteesta ja katalysaattori suodatettiin pois. Ohutkerroskromatografia osoitti, että seos sisälsi kahta pääainetta, joista toinen oli lähtöaine. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiteistä ainetta. Edelleen väkevöimällä suodosta saatiin toinen erä kiteistä ainetta. Nämä erät yhdistettiin, liuotettiin 15 65248 veteen, ja liuos tehtiin emäksiseksi 14-n NH^OH-vesiliuoksella, Alka-linen kerros uutettiin useita kertoja kloroformin ja isopropanolin seoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin . Haihduttamalla liuotin saatiin edellä olevassa hydrauksessa muodostunutta trans-dl-2-asetyyli-4,4a,5,6,7,8,-8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliinia. Se pestiin heksaanilla, jolloin sp. oli 89-91°C. Maleaattisuola valmistettiin liuottamalla yhdiste eetteriin ja lisäämällä ylimäärin maleiinihapon eetteriliuosta Maleaattisuola kiteytettiin uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta, sp. 150-151°C.
Esimerkki D
Trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-cj/kinoliinin valmistus 0,3 g trans-dl-2-asetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyr-rolo/3,4-q7kinoliinia liuotettiin 15 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 2 ml 2-n NaOH-vesiliuosta. Hydrolysointiseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä 45 min. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä, ja alkalinen kerros uutettiin kloroformin ja isopropanolin seoksella. Orgaaninen uute erotettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin jään-näksenä ohutkerroskromatografisesti yhtenäinen yhdiste. Jäännös liuotettiin eetteriin, ja liuokseen lisättiin ylimäärin maleiinihapon eetteriliuosta. Saatu kumimainen sakka eristettiin, liuotettiin metanoliin, ja liuokseen lisättiin eetteriä, jolloin siitä saostui kiteinen sakka. Näin saatu trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kino-liinimaleaatti suli 190°C:ssa (hajosi).
Esimerkki E
l-n-propyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja l-n-propyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H)-kino-liinonin valmistus
Sekoitettiin yhteen 4,4 g 4-bentsoyylioksisykloheksanonia /valmistettu E.R.H.Jones'in ja F. Sondheimer'in menetelmällä, J.Chem. Soc., 615 (1949)^/ 2,5 ml n-propyyliamiinia ja 100 ml tolueenia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä Dean-Stark-vesiloukulla varustetussa laitteessa noin 2 tuntia. Sitten reaktioseosta kuumennettiin veden poistamiseksi palautusjäähdyttäen vielä 2 tuntia mole-kyyliseulan läsnäollessa. Reaktioseos jäähdytettiin, ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 4 ml metyyliakrylaattia ja 100 ml dioksaania, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli 16 65248 typpikehässä. Reaktioseos jäähdytettiin jälleen, ja haihtuvat aineosat poistettiin tyhjössä. Kromatografoiraalla saatu jäännös eetteriliuok-sena 200 g:11a florisilia ja käyttäen eetteriä eluenttina saatiin l-n-propyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(1H)-kinolinonin ja l-n-propyyli-6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2(1H)-kinolinonin seosta. Saanto: 2,15 g.
Esimerkki F
Trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-g/kinoliinin valmistus
Seos, jossa oli 10 ml n-propyyliamiinia ja 400 ml tolueenia, jäähdytettiin jäävesihauteessa. Siihen lisättiin tipoittain 16,5 g etyyli-d-(bromimetyyli)-akrylaattia 50 ml:ssa tolueenia. Seosta sekoitettiin jäähdyttäen 25 min. Sitten seokseen lisättiin tipoittain 11 g 4-bentsoyylioksisykloheksanonia liuoksena 75 ml:ssa tolueenia. Saatua seosta kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen 23 tuntia. Pystyjäähdyttäjä oli varustettu Soxhlet-uuttolaitteella, jossa oli 5A-molekyyliseulaa veden poistamiseksi. Reaktioseos jäähdytettiin, ja jäähtynyt seos suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin jäännös, joka koostui l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-bentsoyylioksi-l,2,3,4, 5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-bentso-yylioksi-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydrokinoliinin seoksesta. Jäännös liuotettiin eetteri-kloroformiseokseen ja saatu liuos kyllästettiin HC1-kaasulla 0-5°C:ssa. Muodostuneen kiteisen hydrokloridisuolan päältä dekantoitiin liuotin, ja suola liuotettiin 100 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin 300 ml tetrahydrofuraania,ja liuos jäähdytettiin jäävesihauteessa. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin annoksina sekoittaen 15 g syaaniboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä 1,25 tuntia, sitten siihen lisättiin laimeata natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Alkalinen vesifaasi uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla, etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-bentsoyylioksideka-hydrokinoliinia. Yhdiste liuotettiin metanolin (400 ml) ja 2-n NaOH-vesiliuoksen (100 ml) seokseen.Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä 64 tuntia, sitten haihtuvat aineet haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös suspendoitiin 800 ml:aan etanolia 15 ml:aan 12-n HCl-vesiliuosta. Esteröintiseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, ja siitä poistettiin tislaamalla noin 300 ml liuotinta. Siihen lisättiin i 17 65248 300 ml etanolia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 26 tuntia 3A-seulaa sisältävällä Soxhlet-loukulla varustetussa laitteessa. Reak-tioseos jäähdytettiin, laimennettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja alkalinen seos uutettiin useita kertoja kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuok-sella ja kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi saatiin jäännöksenä 10,3 g yhdistettä, joka puhdistettiin kromatografoimalla 150 g:11a florisilia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-10 %) metanolia. Edellä olevassa reaktiossa syntynyttä trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia saatiin eluaattifraktioista puhtaana tuotteena.
Liuokseen, jossa oli 8,8 g trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikar-bonyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia ja 400 ml metyleenidikloridia, lisättiin 41 g natriumasetaattia. Sitten lisättiin 10,8 g pyridiini-hydrokloridikromitrioksidiseosta, ja saatua seosta sekoitettiin noin 22 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Saatu jäännös liuotettiin kloroformiin, ja liuos kromatografoitiin 150 g:11a florisilia käyttäen eluointiin kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (1-2 %) metanolia. Ohutkerroskromatografisesti trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-oksodekahydrokinoliinia sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 3,48 g 6-oksoyhdistettä. Se liuotettiin 100 ml:aan tolueenia, jossa oli 25 ml dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalia. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 44 tuntia, sitten seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 4 vrk. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä, ja jäännös, joka sisälsi reaktiossa muodostunutta trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-okso-7-(dimetyyliaminome-tyleeni)dekahydrokinoliinia, puhdistettiin kromatografoimalla kloro-formiliuoksena florisililla käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-5 %) metanolia. Fraktiot, joiden ohutkerroskromatograf isesti osoitettiin sisältävän haluttua 7-dimetyyli-aminometyleeniyhdistettä, yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä.
Valmistettiin glysiinin kalsiumsuola saattamalla 280 g kalium-hydroksidia reagoimaan vedettömän etanolin (50 ml) kanssa. Seokseen lisättiin 1,3 g trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-okso-7-(di-metyyliaminometyleeni)dekahydrokinoliinia, ja seosta kuumennettiin 65248 18 palautusjäähdyttäen typpikehässä noin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 50 ml etikkahappoanhydridiä, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä noin 45 min, jolloin syklisaatio, dekarboksylaatio ja asety-laatio tapahtuivat yhdessä vaiheessa. Reaktioseos jäähdytettiin, ja haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja saatu alkalinen vesifaasi uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi ja kromatografoimalla jäännös 35 g:11a florisilia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (O- 1%) metanolia saatiin fraktioita, jotka ohutkerroskromatografiän mukaan sisälsivät reaktiossa muodostunutta trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-g7kinoliinia. Fraktiot yhdistettiin, liuotin haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin eetteriin. Eetteri-liuokseen lisättiin ylimäärin maleiinihapon eetteriliuosta. Saatu sakka, trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-g/kinoliinin maleaattisuola kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteriseoksesta, sp. 179-180°C. Saanto: 280 mg.
Analyysi: laskettu: C 61,59 H 7,19 N 6,25 saatu: C 61,32 H 6.97 N 6,53.
690 mg trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-q/kinoliinimaleaattia liuotettiin etanoliin, ja liuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi ylimäärin nat-riumetylaattia etanolissa. Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia, sitten se laimennettiin vedellä ja vesiseos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute erotettiin , pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi saatiin trans-dl-5-n-propyyli- 7-etoksikarbonyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-g7kinoliinia. Vapaan emäksen sp. 163-164°C (etanolista).
Analyysi, laskettu: C 70,31 H 9,02 N 9,65 saatu: C 70,22 H 8,91 N 9,94.
Noin 0,5 g trans-dl-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4,4a,5,6, 7,8.8a,9-oktahydropyrrolo/3,4-g)kinoliinia liuotettiin 75 ml:aan tetra-hydrofuraania. Liuokseen lisättiin pieninä annoksina 1 g litiumalumini-umhydridiä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä 2,25 tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen litiumaluminiurahydridi hajotettiin lisäämällä etyyliasetaattia ja mahdollinen organometallisuola hajotettiin lisäämällä 10-%:ista NaOH-vesiliuosta. Saatu seos laimennettiin 19 65248 vedellä ja uutettiin useita kertoja kloroformilla. Kloroformiuutteet erotettiin, ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuok-sella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännöksenä trans-dl-l-5-n-propyyli-7-hydroksimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydropyrrclo-/3 » 4-cf7kinoliinia, sp. 1878-180°C (etyyliasetaatti-eetteriseoksesta) . Analyysi, laskettu: C 72,54 H 9,74 N 11,28 saatu: C 72,30 H 9,72 N 11,05.
Noin 0,4 g trans-dl-5-n-propyyli-7-hydroksimetyyli-4,4a,5,6, 7,8,8a,9—oktahydropyrrolo/3,4-g/kinoliinia liuotettiin 25 ml:aan pyridiiniä. Liuokseen lisättiin 0,5 ml metaanisulfonyylikloridia, ja seosta sekoitettiin 45 min huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja siihen lisättiin riittävästi 14-n NH4OH-vesiliuosta reaktioseoksen saamiseksi alkaliseksi. Seos uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin ensin vedellä ja sitten kyllästetyllä NH^Cl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 30 g:11a florisilia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-4 %) metanolia. Fraktiot, joiden ohutkerroskromatografisesti osoitettiin sisältävän haluttua metaanisulfonyyliesteriä, yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin trans-dl-5-n-propyyli-7-mesyylioksimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydropyrrolo/3,4-g/kinoliinia, sp. 150°C (hajoaa) .
Lopputuotteet
Esimerkki 1
Trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g/ kinoliinin valmistus vastaavasta 2-asetyyliyhdisteestä 1,2 g trans-dl-2-asetyyli-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-2H-pyrrolo/3,4-g/kinoliinimaleaattia suspendoitiin 100 ml:aan metanolia, ja suspensioon lisättiin 10 ml 2-n NaOH-vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä noin 35 min, sit-te lisättiin laimeata NaOH-vesiliuosta. Saatu alkalinen liuos uutettiin useita kertoja kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi saatiin 400 mg kiteistä ainetta, sp. 190-196° (hajosi).
Se liuotettiin klorofonniin ja kromatografoitiin 30 g:11a florisilia käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-5 %) metanolia. Eluoitu toinen suuri komponentti oli trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliini. Tätä yhdistet- 20 65248 tä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/4,5-g/kinoliinia, sp. 200-222°C (hajoaa).
Saanto: 80 mg.
Analyysi, laskettu: C 75,74 H 9,53 N 14,72 saatu: C 75,88 H 9,28 N 14,55.
Noudattaen edellä kuvattua menetelmää trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-^/kinoliini (4,8 g) hydrolysoitiin laimealla NaOH-vesiliuoksella. Saatu trans-dl-5-n-propyyli-4,4a, 5,6,7,8, 8a, 9-oktahydro-2H-pyrrolo</3,4-g/kinoliini puhdistettiin kromatografoimalla florisililla käyttäen eluenttina kloroformia, joka sisälsi kasvavia määriä (2-10 %) metanolia. Fraktiot, joiden ohutkerroskromatografisesti osoitettiin sisältävän haluttua tuotetta, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin meta-noli-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 245 mg kiteistä trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliinia, sp. 169-171°C, (hajoaa). NMR-piikit kohdissa 52,384 ja 510 cps (CDCl^) Analyysi, laskettu: C 64,65 H 7,84 N 8,38 saatu: C 64,40 H 7,62 N 8,12.
Esimerkki 2
Trans-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo-fi ,4-g/kinoliinin valmistus
Trans-dl-2-asetyyli-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g/kinoliinia (esimerkistä B) liuotettiin 20 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 3 ml 2-n NaOH-vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikehässä 65 min. Sitten seokseen lisättiin vettä, ja se uutettiin useita kertoja kloroformilla. Kloro-formiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi saatiin jäännös, joka oli ohutkerroskromatografisesti yhtenäinen. Jäännös, joka koostui reaktiossa saadusta trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/5,4-g[7kinoliinistä, liuotettiin eetteriin ja liuokseen lisättiin ylimäärin maleiinihapon eetteriliuosta, jolloin muodostui emäksen maleaattisuola. Se suodatettiin ja kiteytettiin eetteri-metanoliseok-sesta. Saatiin trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo/3,4-g7kinoliinimaleaattia, sp. 168-170°C (hajoaa). Saanto: 215g.
21 65248
Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttöä Parkinsonin taudissa tutkittiin 6-hydroksidopamiinivammaisilla rotilla suoritetuissa kääntymiskäyttäytymiskokeissa. Tässä kokeessä käytettiin nigroneo-striataalivammaisia rottia, jotka oli preparoitu Ungerstedt'in ja Arbuthnott'in menetelmällä, Brain Res, 2£, 485 (1970). Yhdiste, jolla on dopamiinivaikutusta/ saa rotan pyörimään vaurion suhteen vastakkaiseen suuntaan. Vaihtelevan latenssiperiodin jälkeen lasketaan eri yhdisteillä saatu käännösten lukumäärä 15 minuutin aikana.
Farmakologiset kokeet
Seuraavassa taulukossa on esitetty edustavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä rotan kääntymiskokeessa saadut tulokset. Yhdisteet liuotettiin veteen ja injektoitiin intraperitoneaalisti annos-tasolla 1 mg/kg. Taulukon sarakkeessa 1 on yhdisteen nimi, sarakkeessa 2 sellaisten koe-eläinten %-määrä, joilla esiintyi kääntymis-käyttäytymistä, ja sarakkeessa 3 on keskimääräinen kääntymisluku ensimmäisinä 15 minuutteina latenssiperiodin jälkeen.
Taulukko 1
Yhdisteen nimi Rottien %-määrä, Käännösten joilla oli kään- keskimääräi- tymiskäyttäyty- nen luku/rotta mistä_ _ trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo (3,4-gJ kinoliinimaleaatti 100 169 trans-dl-5-metyyli-4,4a,5,6,7, ,8a, 9-oktahydro-2H-pyrrolo [3,4-gj kinoliinimaleaatti 33 20
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös prolaktiini-inhibiitto-reita, ja sellaisina niitä voidaan käyttää ehkäisemään sopimatonta laktaatiota, kuten synnytyksen jälkeistä maidoneritystä ja maidon liikavalumista. Niiden käyttömahdollisuuden osoittamiseksi prolaktiinin tasoa alentavina aineina tiloissa, joissa on toivottua alentaa prolaktiinitasoa, suoritettiin kaavan I mukaisilla yhdisteillä seuraava koe.
Sprague-Dawley-kantaa olevia aikuisia urosrottia (paino noin 200 g) pidettiin ilmastoidussa huoneessa säädetyissä valaistusolosuhteissa (valaistus klo 6 - 20), ja ne saivat laboratoriorehua ja vettä ad libitum. Jokainen rotta sai intraperitoneaalisena injek- 22 65248 tiona 2,0 mg reserpiiniä vesisuspensiona 18 tuntia ennen koeyhdis-teen antamista. Reserpiinin tarkoituksena oli pitää prolaktiini-tasot tasaisen korkeina. Koeyhdisteet liuotettiin 10-%:iseen etanoliin ja injektoitiin intraperitoneaalisti annoksina 0,5 ja 5 mg/~ kg. Kumpaakin yhdistettä annettiin kummallakin annostasolla 10 rotan ryhmällä ja 10 rotan kontrolliryhmä sai vastaavan määrän 10-%: ista etanolia. Tunnin kuluttua käsittelystä rotat tapettiin katkaisemalla niiden kaula, ja 150 pirsta seerumia määritettiin prolaktiini .
Prolaktiinitasojen erotus käsitellyillä rotilla ja kontrolli-rotilla jaettuna kontrollirottien prolaktiinitasolla osoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden aikaansaaman prosentuaalisen prolaktiini-inhibition. Seuraavassa taulukossa 2 on esitetty nämä inhibitio-%:t. Sarakkeessa 1 on yhdisteen nimi, sarakkeissa 2 ja 3 inhibitio-%:t annostasoilla 0,5 ja 5 mg/kg.
Taulukko 2
Yhdisteen nimi Prolaktiini-inhibitio annostasolla____ _ 0,5 mg/kg 5 mg/kg~ trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolof3,4-g| kinoliini- maleaatti ^ ---- 95 trans-dl-5-metyyli-4,4a,5.6,7,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo[3,4-g) kinoliini- maleaatti 23 90 Käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä prolaktiinin inhibi-tioon tai Parkinsonin taudin käsittelyyn tai muuhun farmakologiseen tarkoitukseen kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa annetaan Parkinsonin taudista kärsivälle tai prolaktiini-inhibitiota tarvitsevalle henkilölle riittävä määrä halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi. Edullisin antotapa on suun kautta. Jos käytetään parenteraalia lääkehoitoa, niin lääke annetaan sopivasti ihonalaisena ruiskeena sopivan farmaseuttisen valmisteen muodossa. Muut antotavat, kuten intraperitoneaali, intramus-kulaari ja intravenöösi ovat yhtä tehokkaita. Varsinkin intravenöö-sissä ja intramuskulaarisessa annossa käytetään vesiliukoista farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Suun kautta annettaessa yhdiste on joko vapaana emäksenä tai sen suolana, ja se voi olla myös sekoitettuna sopivien farmaseuttisten täyteaineiden kanssa ja muodostettuna 23 65248 tableteiksi tai täytettynä kapseleihin. Oraali annos on noin 0,Olio mg/kg potilaan painoa ja parenteraali annos on noin 0,0025 - 2,5 mg/kg. Intraperitoneaaleilla annoksilla 10-30 mg/kg trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrrolo[3, 4-c^] kinoliini-hydrokloridia ei esiintynyt kuolintapauksia, mutta annokset 100-300 mg/kg olivat tappavia, mikä osoittaa, että LD^q on alueella 30-100 mg/kg.
Claims (2)
- 24 65248 Γ Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-dl-5-alkyl-4,4a , 5,6,7,8,8a , 9-oktahydro-2H-pyrrolo ^3,4-^) kinoliinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava O ’ /V1 H-l-—i 1 2 jossa R on C^-C^-aikyyli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiösuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava Nr. /\ i i /V*
- 1. II Id R1—Λ-· jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja R1 on (C^-C^) alkyyli-CO, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, ja saatu diste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additio-suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US506279A | 1979-01-22 | 1979-01-22 | |
| US506279 | 1979-01-22 | ||
| US3164279 | 1979-04-19 | ||
| US06/031,642 US4235909A (en) | 1979-04-19 | 1979-04-19 | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792047A FI792047A (fi) | 1980-07-23 |
| FI65248B FI65248B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65248C true FI65248C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=26673871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792047A FI65248C (fi) | 1979-01-22 | 1979-06-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-dl-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0013788B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55100385A (fi) |
| AR (1) | AR225012A1 (fi) |
| AT (1) | AT365189B (fi) |
| AU (1) | AU528035B2 (fi) |
| BE (1) | BE877328A (fi) |
| CA (1) | CA1131227A (fi) |
| CH (2) | CH641801A5 (fi) |
| DD (1) | DD144668A5 (fi) |
| DE (1) | DE2965277D1 (fi) |
| DK (1) | DK268979A (fi) |
| ES (1) | ES482084A1 (fi) |
| FI (1) | FI65248C (fi) |
| FR (2) | FR2446833A1 (fi) |
| GB (1) | GB2040917B (fi) |
| IE (1) | IE48295B1 (fi) |
| IL (1) | IL57665A (fi) |
| LU (1) | LU81440A1 (fi) |
| NZ (1) | NZ190834A (fi) |
| PH (2) | PH15118A (fi) |
| PL (1) | PL125785B1 (fi) |
| PT (1) | PT69828A (fi) |
| RO (1) | RO77442A (fi) |
| SU (1) | SU1113006A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA793244B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65269A0 (en) * | 1981-03-24 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted hexahydroindazolo or hexahydroisoindolo isoquinolines |
| DE3373468D1 (de) * | 1983-06-03 | 1987-10-15 | Lilly Co Eli | Trans-dl-1-alkyl-6-alkoxyoctahydroquinolines |
| IL73001A0 (en) * | 1983-09-26 | 1984-12-31 | Lilly Co Eli | Improvements in and relating to 6-oxodecahydroquinolines |
| US4595754A (en) * | 1985-03-04 | 1986-06-17 | Eli Lilly And Company | Process for preparing cis N-alkylperhydroquinolines |
| AR067027A1 (es) * | 2007-06-19 | 2009-09-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de 2, 3-dihidro-1h-pirrol[3, 4b]quinolin-1-ona, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la modulacion de la actividad del receptor gaba a. |
| TWI537274B (zh) | 2011-03-14 | 2016-06-11 | 橘生藥品工業股份有限公司 | 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途 |
-
1979
- 1979-06-26 CA CA330,551A patent/CA1131227A/en not_active Expired
- 1979-06-26 NZ NZ190834A patent/NZ190834A/en unknown
- 1979-06-26 PT PT69828A patent/PT69828A/pt unknown
- 1979-06-26 DK DK268979A patent/DK268979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 IL IL57665A patent/IL57665A/xx unknown
- 1979-06-27 AU AU48444/79A patent/AU528035B2/en not_active Ceased
- 1979-06-27 LU LU81440A patent/LU81440A1/xx unknown
- 1979-06-27 FR FR7916572A patent/FR2446833A1/fr active Granted
- 1979-06-27 PH PH22695A patent/PH15118A/en unknown
- 1979-06-27 RO RO7997972A patent/RO77442A/ro unknown
- 1979-06-28 DE DE7979301251T patent/DE2965277D1/de not_active Expired
- 1979-06-28 FI FI792047A patent/FI65248C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 AT AT0452579A patent/AT365189B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 JP JP8340679A patent/JPS55100385A/ja active Granted
- 1979-06-28 CH CH606179A patent/CH641801A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 BE BE1/9437A patent/BE877328A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 EP EP79301251A patent/EP0013788B1/en not_active Expired
- 1979-06-28 GB GB7922532A patent/GB2040917B/en not_active Expired
- 1979-06-29 ZA ZA793244A patent/ZA793244B/xx unknown
- 1979-06-29 ES ES482084A patent/ES482084A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 PL PL1979216721A patent/PL125785B1/pl unknown
- 1979-06-29 DD DD79213989A patent/DD144668A5/de unknown
- 1979-06-29 AR AR277113A patent/AR225012A1/es active
- 1979-08-08 IE IE1210/79A patent/IE48295B1/en unknown
- 1979-11-06 FR FR7927312A patent/FR2446835A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-05-29 PH PH24086A patent/PH16181A/en unknown
- 1980-07-31 SU SU802790756A patent/SU1113006A3/ru active
-
1983
- 1983-08-25 CH CH464583A patent/CH643258A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65247C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-1h(och 2h)-oktahydropyrazolo(3,4-g)kinoliner | |
| US4235909A (en) | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines | |
| JPH0699388B2 (ja) | ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ〔ｃ，ｄ〕インド−ル類 | |
| US4238486A (en) | Indolobenzoxazines | |
| FI65248C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-dl-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner | |
| JPH0737459B2 (ja) | 置換１，３，４，９−テトラヒドロピラノ〔３，４−ｂ〕インド−ル−１−酢酸 | |
| KR880001430B1 (ko) | 옥타하이드로-옥사졸로[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| FI68052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1h(och 2h)-pyrazolo-(3,4-g)kinoliner | |
| KR830000654B1 (ko) | 테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤의 제조방법 | |
| KR830000273B1 (ko) | 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g]퀴놀린의 제조방법 | |
| US4311844A (en) | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4,-g]quinolines | |
| US4235776A (en) | Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles | |
| US4282362A (en) | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines | |
| SU1189349A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей | |
| KR830000586B1 (ko) | 옥타히드로-2H-피롤로[3, 4-g]퀴놀린의 제조방법 | |
| KR830000326B1 (ko) | 옥타하이드로 피라졸로[3,4-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
| CA1145750A (en) | Octahydro-2h-pyrrolo (3,4,-g) quinolines | |
| EP0014792B1 (en) | Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as therapeuticals | |
| CS227009B2 (en) | Method of preparing octahydropyrazolo (3,4-g)quinoline | |
| HU179973B (hu) | Szabadalmi leírás | |
| JPH0240647B2 (ja) | Purorakuchinbunpyokuseizai | |
| CS227046B2 (cs) | Způsob přípravy oktahydropyrazolo[3,4-g] chinolinů | |
| FR2795729A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |