FI68052B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1h(och 2h)-pyrazolo-(3,4-g)kinoliner - Google Patents

Description

1 68052

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH(ja 2H)-pyratso-lo^3,4-57kinoliinien valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 792046

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavojen Ia ja Ib mukaisten trans~4,4a/5,6,7,8,8a,9-öktahydro-lH(ja 2H)-pyratsolo^3,4-g/kinoliinien ja niiden far-10 maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen val mistamiseksi,

H . ? . H

15 Λ i 7 λ 9a 1 7 \3 I <=:>h-^3 1

a 4a N 3a · N

• l 20 R Λ

Ia Ib jossa R on C-^alkyyli.

Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa saattamalla yh-25 diste, jonka kaava on

H H

30 > Λ;Λ

Cl . zr—s -Ό i f

-'.'Ιγ - "W

« H

3 5 II a Ilb 2 68052 reagoimaan alkylointiaineen, kuten alkyylihalogeni-din tai aldehydin ja emäksen kanssa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-5 suolaksi.

Kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia dopamiiniagonisteina.

Kaavojen Ia ja Ib mukaiset farmaseuttisesti hy-10 väksyttävät happoadditiosuolat käsittävät sellaisia, jotka on muodostettu epäorgaanisilla hapoilla, kuten kloorivetyhapolla, typpihapolla, fosforihapolla, rikkihapolla, bromivetyhapolla, jodivetyhapolla, typpihapok-keella tai fosforihapokkeella, ja sellaisia, jotka on 15 muodostettu myrkyttömillä orgaanisilla hapoilla, kuten alifaattisilla mono- ja dikarboksyylihapoilla, fenyyli-substituoiduilla alkaanihapoilla, hydroksialkaani- ja alkaanidihapoilla, aromaattisilla hapoilla, alifaattisilla ja aromaattisilla sulfonihapoilla. Tällaisia farma-20 seuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi sul faatti, pyrosulfaatti, vetysulfaatti, sulfiitti, vety-sulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, di-vetyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bromidi, jodidi, fluoridi, asetaatti, propionaatti, 25 dekanoaatti, kaprylaatti, akrylaatti, formiaatti, iso- butyraatti, kapraatti, heptanoaatti, propiolaatti, ok-salaatti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, seba-kaatti, fumaraatti, maleaatti, mandelaatti, butiin.i-1,4-dioaatti, heksiini-1,6-dioaatti, bentsoaatti, kloori-30 bentsoaatti, metyylibentsoaatti, dinitrobentsoaatti, hydroksibentsoaatti, metoksibentsoaatti, ftalaatti, tereftalaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaat-ti, klooribentseenisulfonaatti, ksyleenisulfonaatti, fenyyliasetaatti, fenyylipropionaatti, fenyylibutyraat-35 ti, sitraatti, laktaatti, />-hydroksibutyraatti, glykol- il 3 68052 laatti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, pro-paanisulfonaatti, naftaleeni-l-sulfonaatti ja nafta-leeni-2-sulfonaatti.

Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä nimitetään syste-5 maattisesti 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyratsolo- &,4-g7kinoliineiksi ja kaavan Ib mukaisia yhdisteitä 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo/3,4-g/kinolii-neiksi. Nämä kaksi rakennetta edustavat tautomeeriparia ja rakenteiden esittämät tautomeerit ovat dynaamisessa 10 tasapainossa keskenään. Kaavojen Ia ja Ib mukaisissa yhdisteissä on lisäksi kaksi kiraalista keskusta hiili-atomien 8a ja 4a kohdalla. Täten yhdisteet voivat esiintyä kahtena rasemaattina, joista tavallisesti käytetään nimityksiä trans-dl-rasemaatti ja cis-dl-rasemaatti.

13 15 C NMR-spektriarvot osoittavat kuitenkin, että syaani- boorihydridi-pelkistysprosessissa, jossa vedyt liittyvät kinoliini-silta-päähän ja joka on synteesivaihe, kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, saadaan trans-fuusioitunutta dekahydrokinoliinia. Vaik-20 kakin NMR-spektriarvot ja ovat selvä todiste trans- rakenteesta, on myös suoritettu röntgensäde-kristallo-graafinen tutkimus käyttämällä dekahydrokinoliinisar-jassa (VIII, R=CH^ reaktiokaavio I) helposti kiteytyvää enamiinoketonia. Tämä röntgensäde-analyysi osoittaa 25 selvästi, että kinoliiniosan rengasliitos vastaa trans- muotoa. Jatkotoimenpiteet pyratsolirenkaan kondensoi-miseksi dekahydrokir.oliini-molekyyliin eivät muuta silta-pään vetyjen konfiguraatiota. Täten seuraavassa selostettavissa synteesimenetelmissä muodostuu ainoastaan 30 trans-rasemaattia ja kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet esitetään lähinnä trans-dl-stereoisomeereina. 2H-tauto-meerin kaksi trans-stereoisomeeria voidaan esittää seuraavasti : 4 68052

H

• - · # H .

Ji "=· * · N=· X.X ·

HN^ | ja HN^ | I

c CH -· ? · CH -· « J

5

" ' .« R

R

Ib Ib’

Ib ja Ib'vastaavat raseemista paria. lH-auto- 10 meeri voidaan esittää samanlaisena raseemisena parina.

>/Ψ\

is ! I ΐ ja ^ Il I I

CH-· · · XH_« , \ \ / \ /

« H N · U

1 ' H ' R "

R

Ia ia' 20

Myöskin Ia ja Ia' vastaavat raseemista paria.

Näiden rasemaattien hajoittaminen optisiksi anto-podeikseen voidaan suorittaa alan asiantuntijain tuntemin menetelmin, ja yksittäiset trans-d- ja trans-l-iso-meerit kuuluvat myös keksinnön piiriin.

25 Yhdisteiden osalta kukin nimitys käsittää myös toisen tautomeerin koska läsnä on aina molempien tau-tomeerien tasapainoseos. 2H-tautomeeri on ilmeisestikin vallitsevana useissa tautomeeriseoksissa. Lisäksi substituenttien orientaatiota ei ole mainittu, ei mycs- 30 kään 4a ja 8a-vetyjen kondiyuraatiota, mutta on selvää, että vedyt ovat toisiinsa nähden trans-asemassa.

Kaavojen Ha ja Hb mukaisia yhdisteitä valmistetaan seuraavassa reaktiokaaviossa I kuvatun menetelmän mukaisesti.

35 5 68052

Reaktiokaaviossa on esitetty vain raseemisen parin yksi stereoisomeeri, 4a S’, 8a ά -isomeeri, mutta on muistettava, että kukin dekahydrokinoliini ja kukin oktahydropy-ratsolo /3,4-a/kinoliini esiintyy rasemaattina.

5 68052

Reaktiokaavio ι 0

II

• / \ T T pyrrolidiini χ akryylianudi^ happo-kata- / ~ I lyytti , , O-CO-Z Z-CO-O-j f • · · 1

V

111 H

ζο}— CH2X MaH

\ / z

CO

® ft I Q Q

H0_T/ 'i| / N| /__LJ_Aj_H4 0--\ w N vv\ v 4·® iv 4-®

HCI

NaCNBHa H°f’f,si Vf> V*Y _ My’ VI Υ® VI1 L·, H /\-A Y*. H (CHa)uNCH(OZ· Oa <'"i I i "YK* CX'· CHYiY 'rg' Y ! x: H I VII (cHaizUCl·/ VA |/

I /j\ CN ~---- H I

\l/ I ^ ix CN

H UHsNHa*HjP

* ~ · , , ' \ . / I T Zn H,l\„ CII^COOH ---> TTW alkylointi T -5» ,., CH=»x J. * x---> IIa <--Hb ί-----------> la i lb VA'V' »»"i i! 68052

Edellä olevassa reaktiokaaviossa Z-CO on asyvli-suojarvhmä, jossa Z on _^-alkyyli, C^^-alkenyy li , C9 2~alkynyylif C,-_g-sykloalkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin substituenttiryhmänä voi olla metyyli, me-5 toksi, kloori tai näiden kaltainen substituentti missä tahansa fenyylirenkaan asemassa. Z-CO voi olla esim. asetyvli, propionyyli, butyryyli, propiolyvli, akrylyyli, bentsoyyli, p-toluyyli, o-klooribentsoyyli tai m-metoksibentsoyyli. Reaktiokaavion I mukaisesti 4-asyylioksisykloheksanoni, jota 10 on valmistettu E.R.H. Jones'in ja F. Sonderheimer1 in 4-bent- soyylioksisykloheksanonin valmistusmenetelmällä J. Chem. Soc., 615, (1949), saatetaan reagoimaan pvrrolidiinin kanssa happo- katalyvtin läsnäollessa, jolloin saadaan pyrrolidiinienamiinia. Tämän enamiinin annetaan vuorostaan reagoida akryyliamidin 15 kanssa, jolloin saadaan dl-6-asvylioksi-3,4,5,6,7,8-heksa- hydro-2(1 H)kinoliinin ja dl-6-asyylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksa-hydro-2(1 H)kinoliinin seosta, jota esittää kaava III, katkoviivojen osoittaessa kaksoissidoksen vaihtoehtoisia paikkoja.

Seuraavaksi bentsyloidaan natriumhydridin läsnäollessa 20 hapan typpi (hapan koska se on karbonyyliryhmään nähden^-asemassa) bentsyylihalogenidilla (X on esim. Cl,Br tai J), jolloin saadaan dl-1-bentsyyli-6-asyvlioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2 (IH)kinolinonin ja sen ^-isomeerin (iv) seosta. Pelkistettäessä tätä amidia litiumaluminiumhydridillä tai 25 muulla sopivalla metalliorgaanisella pelkistysaineella saadaan dl-1-bentsyyli-6-hydroksi-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokino-liinin ja senA^-isomeerin seosta. Tässä reaktioseoksessa huomioidaan olosuhteet, jotka myöskin myötävaikuttavat asyyli-oksiryhmän hydrogenolysoitumiseen C-6 asemassa olevaksi hyd-30 roksyyliryhmäksi. Seuraavaksi tämä dl-1-bentsyyli-6-hydroksi-oktahydrokinoliini muutetaan ammoniumsuolaksi käsittelemällä suolahapon kanssa, ja ammoniumsuola pelkistetään sitten natrium-syaaniboorihydridillä, jolloin saadaan trans-dl-1-bentsyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia (VI). Yhdisteestä (VI) bentsyyli-35 ryhmä poistetaan käsittelemällä syaanibromidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (VII) mukaista 1-syanoyhdistettä.

___- Il ____ 68052

Seuraavaksi trans-dl-1-syano-6-hydroksidekahydrokino-liini (VII) hapetetaan käyttämällä edullisesti, kromitrioksidia etikkahapossa, jolloin saadaan vastaavaa 6-okso-yhdistettä (Vili). Tämän 6-okso-yhdisteen (VIII) annetaan reagoida di-5 metyyliformamidi-dimetyyliasetaalin kanssa, jolloin saadaan 7-dimetyyliaminometyleenir6-okso-johdannaista (IX). Tämän johdannaisen reagoidessa hydratsiinihydraatin kanssa saadaan tri-syklisen johdannaisen tautomeeriseosta, pääasiallisesti trans-dl-5-syano-4,4a , 5,6,7,8,8a, 9-oktahvdro-2H-pyratsolo/'3,4-g/-10 kinoliinia (Xb) ja sen 1H-tautomeeria (Xa) pienemmin määrin. Syanoryhmä voidaan lohkaista pelkistämällä käyttäen sinkkiä ja etikkahappoa, jolloin saadaan yhdisteet Ha ja Hb.

Edellä olevasta reaktiokaaviosta, tarkasteltaessa dl-trans-1-syano-6-ketodekahydrokinoliinia (VIII) ilmenee, että 15 reaktio dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalir. kanssa voisi ta pahtua joko C-5:n tai C-7:n kohdalla, koska nämä molemmat hiiliatomit ovat ketoniryhmään nähden ..^-asemassa ja täten käytettävissä reaktiossa. Enamiinin (IX) röntgensäde-krystallo-graafinen analyysi osoitti selvästi, että reaktio oli tapah-20 pikemminkin C-7:n kuin C-5:n kohdalla. Näin ollen lopulliset trisykliset yhdisteet, Xb ja Xa, ovat pikemminkin lineaarisia pyratsolo /3,4-g/kinoliine ja kuin ei-lineaarisia trisykli-siä yhdisteitä (joita olisi nimitettävä 4,4a,5,6,7,8,8a,9-ok-tahydro-1 H-pyratsolo /*2, l-g^kinoliineiks i .

25 Reaktiokaaviossa I esitetyn kaavan IX mukaisen yhdisteen valmistuksessa käyttökelpoisten dimetyyliformamidiasetaalien kaava on (CH_)«N-CH-(OZ")_, jossa Z" on C. Q-alkyyli, Cc 32 2 l-o 5—0 sykloalkyyli, C^_^-alkenyyli tai C-^^-alkynyyli. On edullista käyttää kaupallista dimetyyliformamidiasetaalia, kuten dime-30 tyyli-, dietyyli-, di-isopropyyli-, dibutyyli-, disykloheksyy-li-, dipropyyli- tai dineopentyyliasetaalia.

Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden on todettu vaikuttavan 6-hydroksidopamiinilla vammautettujen rottien käänty-miskäyttäytymiseen koemenetelmässä, jolla selvitetään Parkin-35 sonin taudin hoitamiseen soveltuvia yhdisteitä. Tässä kokeessa käytetään nigroneostriataalivammautettuja rottia, joita on preparoitu Ungerstedt’in ja Arbuthnott'in menetelmällä, Barin Res, 24, 485 (1970).

9 68052

Dopamiiniagonistivaikutusta omaava yhdiste saa rotat kääntymään kehässä vammautuneeseen puoleen nähden vastakkaiseen suuntaan. Latentin ajan kuluttua, joka vaihtelee yhdisteen mukaan, lasketaan kääntymisten lukumäärä 15 minuutin aikana.

5 Tulokset, jotka on saatu käyttämällä kaavojen Ia ja Ib mukaista yhdistettä rotilla suoritetussa kääntymiskokeessa, on esitetty seuraavassa taulukossa 1. Yhdiste oli liuotettu veteen ja vesiliuosta oli ruiskutettu rottiin vatsaontelon sisäisesti annoksin 1 mg/kg ja 100 mikrogrammaa/kg. Taulukon 10 sarakkeessa 1 ilmoitetaan yhdisteen nimi, sarakkeessa 2 prosentteina koe-eläinten määrä, joilla esiintyi kääntymiskäyt-täytymistä, ja sarakkeessa 3 havaittu kääntymisten keskimääräinen lukumäärä ensimmäisten 15 minuutin aikana latentin ajan päätyttyä.

---- - I; 10 68052 μ’χ! il να P 5 U 1 m +j CO o

H μ O || M

-¾ S’ o (0 .-¾ $

S | I

· · \y> 5 <#> μ p -h & 6 :iä ;S -| |

S +> o S _ >1 O 0) f0 :n3 rH

H r—\ 4J -M H JJ -P -H P»i tjl

s-eiU

& 0

rH O

1 1 h I ra 8

P μ 4J

II ä ^ O - I ·μ μ ta ä 3 •d Oi oo cn *μ μ L ·* ·Η •Η C 00 (0 ι-Η 'Η C 1 *· ·π ο Ό

e Τ ’Ί , S V

S a '», 3 < o ti l “i i f -s a s is ^ ^ ij ό (o ^ Ό «· Ό s ö *· i? c, £ 11 68052

Kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös prolaktiini-inhibiittoreina ja sellaisina niitä voidaan käyttää hoidettaessa epäsuotavaa maidon erittymistä kuten synnytyksen jälkeistä maidon eritty-5 mistä ja maidon vuotoa. Todisteena niiden käyttökel poisuudesta olosuhteissa, joissa niiden toivotaan alentavan prolaktiinimäärää, kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden on osoitettu ehkäisevän prolaktiinin muodostumista seuraavaa menetelmää käytettäessä.

10 Täysikasvuisia Sprague-Dawley-urosrottia, joiden paino oli noin 200, pantiin ilmastoituun huoneeseen, jonka valaistus oli kontrolloitua (valaistu välillä klo 6,00 - 20,00) ja ne saivat vapaasti laboratorioruo-kaa ja vettä. Kukin rotta sai vatsaontelon sisäisenä 15 ruiskeena 2,0 mg reserpiiniä vesisuspensiona 18 tuntia ennen tutkittavan lääkkeen antoa. Reserpimin tarkoituksena oli pitää prolaktiinimäärät tasaisen korkeina. Kokeiltava yhdiste liuotettiin 10 %:iseen etanoliin, ja niitä ruiskutettiin vatsaontelon sisäisesti annoksin 50 20 mikrogrammaa/kg ja 0,5 ja 5 mg/kg. Yhdistettä annettiin kunakin annosmääränä 10 rotan ryhmille, ja 10 käsittelemättömän uroksen muodostama kontrolliryhmä sai vastaavan määrän 10 %:ista etanolia. Tunti käsittelyn jälkeen kaikki rotat tapettiin katkaisemalla kaula, ja prolak-25 tiinin määrittämiseksi otettiin 150 ^ul:n tasaerin veri näytteitä .

Käsiteltyjen rottien prolaktiinimäärän ja kont-rollirottien prolaktiinimäärän eroitus jaettuna kontrol-lirottien prolaktiinimäärällä ilmoittaa kaavojen Ia 30 ja Ib mukaisen yhdisteen aiheuttaman prolaktiinin erit tymisen estymisprosentin. Nämä estymisprosentit on ilmoitettu seuraavassa taulukossa 2. Taulukon sarakkeessa 1 ilmoitetaan yhdisteen nimi; ja sarakkeissa 2, 3 ja 4 prolaktiinin erittymisen estymisprosentti annosten 35 ollessa 50 mikrogrammaa/kg ja 0,5 ja 5 mg/kg.

12 68052 c

♦H

i

•S

B cr Ö <

•H rH

g 6 σι m

•H

+j

-P

c §

CL CT

•S

I ϊ i

(N W LD

_ <D

5 c ° ? 8

rH *H

0 (Jl •B < U (Ö CU | c i •a ύ •H σ

•HO rH

-PH l£> 3

rH S

o

& S

I k §

•H +J -P

rH M rt δ f g, i O. σ a ro O *> I -H H <0 K d

•H CL 00 CM -H

B I *» -H

•H G CO (Ö rH -H

d I - -n o t)

_ in r' G -H

G I * I -H H

S 3 “> 3 5 li 1 " i P -8

H C (C ΰ Tl· G

•ö nj ti· Td v ·Η P ΐ Vj il 68052 Käytettäessä kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä prolaktiinin erittymisen estämiseksi tai Parkinsonin taudin oireiden hoitamiseen tai muun farmakologisen vaikutuksen aiheuttamiseen, edellä esitetyn kaavan Ia tai 5 Ib mukaista yhdistettä tai sen suolaa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa annetaan edullisesti suun kautta. Jos käytetään parenteraalista antotapaa, injektio annetaan edullisesti ihonalaisesti sopivaa farmaseuttista seosta käyttäen. Muut parenteraaliset 10 antotavat kuten anto vatsaontelon sisäisesti, lihaksen sisäisesti, tai laskimonsisäisesti, ovat yhtä tehokkaita. Erityisesti annon tapahtuessa laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti käytetään vesiliukoista farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Suun kautta tapahtuvaa 15 antoa varten yhdistettä voidaan myös sekoittaa joko vapaana emäksenä tai sen suolana tavanomaisten farmaseuttisten täyteaineiden kanssa ja panna tyhjiin sisäkkäin meneviin kapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta annettava annosmäärä on, rajoissa noin 0,01-10 mg 20 nisäkkään painon kiloa kohden ja parenteraalinen annos- alue on noin 0,0025-2,5 mg/kg. Vatsaontelon sisäisesti annetut annokset, jotka sisältävät 10-100 mg/kg trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH (ja 2H)-pyratsolo/^,4-g/kinoliinidihydrokloridia, eivät aiheut-25 taneet kuolemantapauksia, mutta 300 mg/kg:n annokset oli vat tappavia, osoittaen LD^Q-arvon olevan rajoissa 100-300 mg/kg. Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Trans-dl-5-n-prop-yli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-30 hydro-lH (ja 2H)-pyratsolo^3,4-g^kinoliini

Valmistettiin reaktioseos, jossa oli 6,3 g trans-dl-5-syano -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo-^”3,4-g^/kinoliinin ja sen lH-tautomeerin seosta, 30 g sinkkipölyä, 375 ml etikkahappoa ja 75 ml vettä. Reaktio-35 seosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typen suojaa- 68052 mana 16 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin ja suodos kaadettiin jäihin. Saatu vesiseos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 14-norm. ammoniumhydroksidin vesiliuosta ja alkalinen kerros uutettiin useaan kertaan kloroformi-5 isopropanoli-liuotinseoksella. Orgaaniset uutteet yhdis tettiin, yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostuneita trans-dl-10 4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyratsolo^!3, 4-g[7kinolii- nia ja sen lH-tautomeeria. Jäännös liuotettiin 500 raitaan metanolia, johon oli lisätty 1,9 g natriumsyaaniboori-hydridiä. Seuraavaksi lisättiin 20 ml propionialdehydiä ja saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 typpiatmosfäärin suojaamana 28 tuntia. Reaktioseos kaa dettiin sitten 1-norm. kloorivetyhapon vesiliuokseen. Vesikerros uutettiin eetterillä ja eetteriuutteet heitettiin pois. Vesikerros tehtiin sitten emäksiseksi lisäämällä ylimäärin 14-norm. ammoniumhydroksidin vesiliuosta 20 ja saatu alkalinen kerros uutettiin useaan kertaan klo- roformin-isopropanoli-liuotinseoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka 25 sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta tras- 5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH ja 2H-pyrat-solo^J,4-g^kinoliinia. Massaspektri: M+ = 219.

Jäännös liuotettiin 100 ml:aan kiehuvaa asetonia, johon lisättiin tiputtamalla 5 ml 12-norm. suolahapon 30 vesiliuosta. Seos jäähdytettiin ja näin muodostuneet trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-ja 2H-pyratsolo^5,4-g7kinoliini-dihydrokloridit erotettiin suodattamalla; saanto 4,6 g; sp. 250-257°C. Analyysi, laskettu: C, 53,43; H, 7,93; N, 14,38; Cl, 24,26; 35 saatu: C, 53,15; H, 7,91; N, 14,47; Cl, 24,33.

tl 15 68052

Esimerkki 2

Trans-dl-5-n-propyyli-4,43,5,6,7,8,83,9-oktahydro-1H (ja 2H)-pyratsolo^S ,4-g^kinoliini Käyttämällä esimerkin 1 menetelmää 1,2 g trans-5 dl-5-syaano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo- ^3,4-b/kinoliinin ja sen lH-tautomeerin seos saatettiin reagoimaan sinkkipölyn ja etikkahapon kanssa, jolloin muodostui trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratso-lo^3,4-%7kinoliinin ja sen lH-tautomeerin seosta, joka 10 eristettiin jäännöksenä. Tämä jäännös liuotettiin 50 ml: aan DMF:a, johon lisättiin 1,7 g kaliumkarbonaattia. Seu-raavaksi lisättiin 0,6 ml n-propyylijodidia ja saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa noin 4 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktioseos laimennettiin 15 vedellä ja saatu vesipitoinen seos uutettiin useaan ker taan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla etyyliasetaatti pois 20 saatiin jäännöstä, joka sisälsi trans-dl-5-n-propyyli- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo^5,4-g/kinolii-nia ja sen lH-tautomeeria, ja joka puhdistettiin kroma-tografisesti 30 grammalla Florisil'ia käyttämällä elu-ointiaineena kloroformia, joka sisälsi enenevin määrin 25 (2-10 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n avulla sisältävän trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H ja lH-pyratsolo^J,4-c^kinoliinia, yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,28 g trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-30 oktahydro-2H-pyratsolo^3,4-g^kinoliinia ja sen lH-tauto- meereja. Jäännös liuotettiin etanoliin, johon lisättiin 0,16 ml 12-norm. suolahapon vesiliuosta, jolloin näin muodostui trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9- oktahydro-2H-pyratsolo£3,4-q7kinoliinin ja sen lH-tauto-35 16 68052 meerin dihydrokloridideja. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja konsentraatti laimennettiin eetterillä.

Kiteytyi trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hydro-lH- ja 2H-pyratsolo^5,4-g^cinoliinidihydrokloridi-5 seosta ja se eristettiin suodattamalla; sp. 276-278°C.

Lähtöaineen valmistus

Trans-dl-5-syano-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-okt.ahydro-1 H- (ja 2H)-pyratsolo-Z3,4-g7kinoliinin valmistus.

Valmistettiin reaktioseos, jossa oli 65 g 4-bentsoyyli-10 oksisykloheksanonia, 38 ml pyro-olidiinia, muutama kide p- tolueenisulfonihappomonohydraattia ja 1000 ml bentseeniä. Reaktioseosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typpiatmos-fäärin suojaamana tunnin ajan laitteessa, joka oli varustettu Dean-Stark-vesiloukulla. Sitten reaktioseos jäähdytet-15 tiin ja haihtuvat aineosat poistettiin haihduttamalla va kuumissa. Jäännös, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostuneen 4-bentsoyylioksisykloheksanonin pyrrolidii-nienamiinin, liuotettiin enempää puhdistamatta 1000 ml:aan dioksaania. Lisättiin 64 g akryyliamidia. Tätä uutta reaktio-20 seosta lämmitettiin typpiatmosfäärin suojaamana kiehumis- lämpötilassa kaksi päivää, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja haihtuvat aineosat poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja etyyliase-taattikerros eroitettiin, pestiin, ensin vedellä ja sitten 25 kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Etyyliase- taattikerros kuivattiin ja haihtuvat aineosat poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Saatu jäännös, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta 2-okso-6-bentsoyyli-oksi-3,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliinin ja 2-okso-6-bentso-30 yylioksi-3,4,4a,5,6,7-heksahydrokinoliinin seosta, liuotet tiin kloroformiin ja kloroformiliuos kromatografioitiin Florisil'illa. Eluointiaineena käytettiin kloroformia, joka sisälsi enenevin määrin etanolia (0-2 prosenttia). Fraktiot, joiden todettiin ohutkerroskromatograafisesti sisältävän 2- 35 okso-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliinia ja sen A8(8a)_ isomeeriä, yhdistettiin ja liuotin poistettiin il 1 7 68052 siitä vakuumissa. Saatu jäännös kiteytettiin trituroimalla heksaanin kanssa, jolloin saatiin seosta, jossa oli 6-bentso-yylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-1H-kinolin-2-onia ja vastaavaa 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-johdannaista. Seos suli eetteri-hek-5 saani-liuotinseoksesta uudelleen suoritetun kiteytyksen jälkeen välillä 130-150°C.

Analyysi: laskettu C, 70,83; H, 6,32; N, 5,16; saatu: C, 71,05; H, 6,19; N, 5,33.

Edellä eristetyn tuotteen NMR osoitti, että seos sisälsi 10 noin 60 prosenttia 6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydro-1H-kinolin-2-onia ja 40 prosenttia 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-isomeeria.

Seos, jossa oli 2-okso-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydrokinoliinia ja sen -isomeeriä, jota oli saatu 15 edellä selostetulla tavalla 65 grammasta 4-bentsoyylioksi- sykloheksanonia, liuotettiin enempää puhdistamatta seokseen, jossa oli 300 ml tetrahydrofuraania (THF) ja 300 ml dimetyy-liformamidia. Lisättiin 14 g natriumhydridiä muodostamalla näin kinoliinin natriumsuolaa. Tätä seosta sekoitettiin ympä-20 ristön lämpötilassa noin 20 minuuttia typpiatmosfäärin suojaamana, minkä ajan kuluttua lisättiin hyvin hitaasti 10 minuutin kuluessa 55 g bentsyylibromidia 75 ml:ssa THF:a. Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan välillä 32-45°C, ja sitten laimennettiin vedellä. Vesiseos uutettiin etyyli-25 asetaatilla. Etyyliasetaattiuute eroitettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla etyyliasetaatti pois saatiin 1-bentsyyli-2-okso-6-bentsoyylioksi-3,4,5,6,7,8-heksahydroki-noliinin ja 1-bentsyyli-2-okso-6-bentsoyylioksi-3,4,4a,5,6,7-30 heksahydrokinoliinin seosta; saanto 106 g.

106 g edellä olevaa seosta liuotettiin 1 litraan THF:a ja liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Siihen lisättiin annoksittain 40 g litiumaluminiumhydridiä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta lämmitettiin kiehumisläinpötilassa typpiat-35 mosfäärin suojaamana noin 4 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja ylimääräinen litiumaluminiumhydridi tuhottiin lisäämällä etyyliasetaattia. Seoksessa jäljellä olevien 18 68052 metallo-orgaanisten yhdisteiden hajoittamiseksi lisättiin 10 prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta. Tässä vaiheessa reaktioseos laimennettiin vedellä. Saatu vesiseos uutettiin useaan kertaan kloroformilla. Kloroformiuutteet eroitettiin 5 ja yhdistettiin. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi pois saatiin jäännös, joka oli 1-bents-yyli-6-hydroksi-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja 1-bents-yyli-6-hydroksi-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydrokinoliinin seosta.

10 (Sekä 2-okso-ryhmä että 6-bentsoyylioksiryhmä reagoivat litium-aluminiumhydridin kanssa, jolloin saatiin oktahydrokinoliinia vapaan alkoholin ollessa asemassa C-6). Näin saatu yhdisteiden seos liuotettiin eetteriin, eetteriliuos jäähdytettiin, ja liuokseen johdettiin vedetöntä kaasumaista kloorivetyä, καϊσί 5 dostamalla täten kinoliini-isomeerien hydrokloridisuoloja. Kinoliini-hydrokloridit eivät liuenneet ja ne eristettiin dekantoimalla eetteri pois. Jäljelle jääneet suolat liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja 400 mlraan THF:a. Liuos jäähdytettiin ja siihen lisättiin annoksittain 30 g natriumsyaani-20 boorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1,25 tuntia, minkä ajan kuluttua se kaadettiin seokseen, jossa oli 1-norm. kloorivetyhapon vesiliuosta ja jäitä.

Hapan liuos uutettiin eetterillä, ja eetteriuute hävitettiin.

25 Hapan liuos tehtiin sitten emäksiseksi 10-prosenttisella nat-triumhydroksidin vesiliuoksella ja alkalinen seos uutettiin useaan kertaan kloroformi-isopropanoli-liuotinseoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivat-30 tiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta trans-dl-1-bentsyy1i-6-hydroksideka-hydrokinoliinia; saanto 53,6 g. Kuudessa vaiheessa saatu kokonaissaanto oli 73 prosenttia, teitään otetun 4-bentsovyli-oksisykloheksanoni-lähtöaineen perusteella laskettuna.

35 53 g trans-dl-1-bentsyyli-6-hydroksidekahydrokinoliinia liuotettiin 1,5 litraan metyleenidikloridia ja liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Lisättiin 50 g syaanibroinidia ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia.

il 19 68052

Reaktioseos pestiin peräkkäin 1-norm. kloorivetyhapon vesi-liuoksella ja vedellä, ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin jäännöstä, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta trans-dl-1-syaani-6-hydroksi-5 dekahydrokinoliinia. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja klo-roformiliuos kromatografioitiin 300 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, joka sisälsi enenevin määrin (0-2 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n avulla sisältävän haluttua syaaniyhdistettä, yhdistet-10 tiin ja liuotin poistettiin yhdistetyistä fraktioista haihduttamalla vakuumissa. Näin valmistettu trans-dl-1-syano-6-hydroksi-dekahydrokinoliini painoi 22,5 g.

22,5 g trans-dl-1-syano-8-hydroksi-dekahydrokinoliinia liuotettiin 1200 ml.-aan metyleenidikloridia. Lisättiin 33 g 15 pyridiinihydrokloridikromitrioksidi-seosta (Sarett'in rea- genssia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana noin 6 tuntia, ja sitten suodatettiin. Suo-dos konsentroitiin vakuumissa ja konsentraatti kromatografi-oitiin 300 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena 20 kloroformia, jossa oli 1 prosentti metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n avulla sisältävän edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta trans-dl-1-syano-6-oksodekahydro-kinoliinia, yhdistettiin ja yhdistetyt fraktiot haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiteyttämällä saatu jäännös uudel-25 leen eetteri-kloroformi-liuotinseoksesta saatiin trans-dl-1- syano-6-oksodeka-hydrokinoliinia, joka suli 86-88°C:ssa; saanto 18,9 g.

Analyysi: laskettu: C, 67,39; H, 7,92; N,15,72; saatu: C, 67,15; H, 7,75; N,15,46.

30 17,6 g trans-dl-1-syano-6-oksodekahydrokinoliinia liu otettiin 200 ml:aan bentseeniä, johon oli lisätty 100 g di-metyyliformamidin dimetyyliasetaalia. Reaktioseosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typen suojaamana noin 20 tuntia ja sitten jäähdytettiin. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa 35 saatiin jäännös, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta trans-dl-1-syano-6-okso-7-dimetyyliaminomety-leenidekahydrokinoliinia. Yhdiste puhdistettiin kromatogra-fisesti 300 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiai- 20 68052 neena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (0-2 %) metanolia. Saatiin 10,2 g trans-dl-1-syano-6-okso-7-dimetyyliaminomety-leenidekahydrokinoliinia, joka suli 159-163°C:ssa. Yhdiste kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin kiteitä, jotka su-5 livat 162-164°C:ssa.

Analyysi, laskettu: C, 66,92; H, 8,21; N, 18,01; saatu: C, 67,14; H, 8,16; N, 18,04.

10,2 g trans-dl-1-syano-6-okso-7-dimetyyliaminomety-leenidekahydrokinoliinia liuotettiin 400 ml:aan metanolia.

10 Lisättiin 2,8 g 85-prosenttista hydratsiinia ja saatua reak-tioseosta sekoitettiin noin päivän ajan typpiatmosfäärin suojaamana. Sen jälkeen haihtuvat aineosat poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja kloroformiliuos kromatografoitiin 150 g:11a Florisil'ia 15 käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (2-5 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n avulla sisältävän haluttua oktahydropyratsolokinoliinia, yhdistettiin ja fraktiot haihdutettiin kuiviin; saanto 6,3 g. Kiteyttämällä jäännös uudelleen etanolista saatiin trans-20 dl-5-syano-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyratsolo/.'3,4-g/-kinoliinin ja sen 1H-tautomeerin seosta, joka suli 193-195° C:ssa.

Analyysi, laskettu: C, 65,32; H, 6,98; N, 27,70; saatu: C, 65,48; H, 6,80; N, 27,64.

Claims (2)

68052 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen Ia ja Ib mukaisten trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-5 oktahydro-lH (ja 2H)-pyratsolo^3,4-g/kinoliinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi,. ‘ *=* <i? R 15 Ia Ib joissa kaavoissa R on C1_3"alkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 20 H h . h ali <=> ·<γη 25 ÄY «ly H 1Ia Hb saatetaan reagoimaan alkylointiaineen, kuten alkali-30 halogenidin tai aldehydin ja emäksen kanssa orgaani sen liuottimen läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yhdistenuutetaan farmaseuttisesti hyväksyttavaksi happoadditiosuolaksi. 68052 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-dl-5-n-propyyli-4,43,5,6,7,8,83,9-oktahydro-lH (ja 2H)-pyratsolo^S ,4-g/kinoliinin valmistamiseksi tautomeereina, tunnettu siitä, että trans-dl- 5 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH(ja 2H)-pyratsolo^J,4-g/- kinoliini saatetaan reagoimaan propionialdehydin ja natriumsyanoboorihydridin kanssa metanolissa. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä trans-dl-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro- 10 lH(ja 2H)-pyratsolo/1,4-g/kinoliinin valmistamiseksi tautomeereina, tunnettu siitä, että trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-lH (ja 2H) -pyratsolo^3,4-g^-kinoliini saatetaan reagoimaan n-propyylijodidin kanssa dimetyyliformamidissa. 15 ''N» li 68052

1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara trans-4,4a,5,6,7,3,8a,9-oktahydro-lH(och 2H)-5 pyrazolo^3,4-g/kinoliner med formlerna Ta och J.b och far-maceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, H H * “ . H <X\! c=^ <ft\ R 15 *· Ib i vilken formler R är C^^-alkyl, kännetecknat därav, att en förening med formeln: 20 * -oTr „ -\|y- v M, ! H ‘ K IIa Hb 30 omsätts med ett alkyleringsmedel, säsom en alkylhaiogenid ellei* en aldehyd och en bas i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, och, om sä önskas, omvandlas den erha Iina föreningen tili ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi-tionssalt. 35

2. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställ ning av trans-dl-5-n~propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-1H (och 211)-pyrazolo/3,4-g/kinolin som tautomerer, k ä n -