FI74459C - 6-oxodekahydrokinolinderivat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellning av tricykliska dopamin-agonister. - Google Patents

Description

74459 Välituotteina trisyklisten dopamiini-agonistien valmistuksessa käyttökelpoisia 6-oksodekahydrokinoliinijohdannaisia

Jakamalla erotettu hakemuksesta 792046 5

Keksintö koskee uusia 6-oksodekahydrokinoliinijohdannaisia, joiden kaava on 0 r1

My 1 R

jossa R on C^_3-alkyyli ja R on COOZ' , jossa Z' on ci_2~ alkyyli.

Kaavan XIII mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoi-15 siä välituotteina valmistettaessa trisyklisiä dopamiini-agonisteja. Tällaisia trisyklisiä dopamiini-agonisteja on kuvattu FI-patenttihakemuksessa 792046 ja niiden kaava on f yOaA^'1' ^8a . R1' 20 11 —f-'κι /ήΜτΜ N 2 -} H-N 2 V3ch--Il 4 5 d < \c3H_1 4 11 5 6,,

3εί^4Ά N 3a >r^4a^N

R R' 25 Ia Ib jossa R' on (C^-C^)alkyyli R1' on SCH3.

Edellä esitetyissä kaavoissa termi "C1_2-alkyyli" 30 tarkoittaa metyyliä ja etyyliä ja termi "C^^-alkyyli" tarkoittaa metyyliä, etyyliä, n-propyyliä ja isopropyyliä.

Keksinnön mukaisten välituotteiden valmistus ja käyttö ilmenevät seuraavasta reaktiokaaviosta.

74459

Reaktiokaavio

Z

0 CO

1! i . N

5 S \ RNH9_ V V V COOZ' CH^-COOZ^

1 CH Hal X R

o-co-z 1 10 happo BH. ~ 4

Z

15 CO

H 7 H

HO— N—COOZ'/ EtOH /OH~ °Y Y f C00Z '

HCl ^ i N

20 XI1 pyridiini.HCl 25 Cr03

H

a-y '*y\__cooz · 30 \ k )

x* I N

H t

XIII

35 74459

Edellä olevassa reaktiokaaviossa Z' tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on C1_3-alkyyli, C2_3-alkenyyli, CL -alkynyyli, Cr --sykloalkyyli, fenyyli tai substi-z - o b—b tuoitu fenyyli, jolloin substituenttina voi olla metyyli, 5 metoksi, kloori tai näiden kaltainen ryhmä missä tahansa fenyylirenkaan asemassa. Z-CO voi olla esim. asetyyli, propionyyli, butyryyli, propiolyyli, akrylyyli, bentso-yyli, p-toluyyli, o-oklooribentsoyyli tai m-metoksibent-soyyli. Hai on kloori tai bromi.

10 Reaktiokaavion mukaisesti 4-asyylioksisykloheksano- nin annetaan reagoida oi-halogeenimetyyliakrylaattiesterin, esim. etyyliesterin, ja amiinin RNH^ kanssa, jolloin R on C^_3~alkyyli. Tämän reaktion tuote on dl-l-substituoitu- 3-etoksikarbonyyli-6-asyylioksi-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-15 kinoliinin ja dl-l-substituoitu-3-etoksikarbonyyli-6-asyy-lioksi-1,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydrokinoliinin seosta, jota esittää kaava X, jossa katkoviiva osoittaa kaksoissidos-ten vaihtoehtoisia sijainteja. Valmistetaan näiden isomeerien hydrokloridisuoloja ja saatu seos pelkistetään 20 natriumsyaaniboorihydridillä, jolloin saadaan trans-dl-1-substituoitu-3-etoksikarbonyyli-6-asyylioksidekahydro-kinoliinia (XI). Hydrolysoimalla tätä diesteriä 6-hydrok-si-3-karboksyylihapon saamiseksi ja esteröimällä karbok-syylihapporyhmä sen jälkeen uudelleen etanolin tai muun 25 sopivan alkoholin kanssa hapon läsnäollessa, saadaan, trans-dl-1-substituoitu-3-etoksikarbonyyli-6-hydrokside-kahydrokinoliinia (XII). Hapettamalla hydroksiryhmä Sarett1 in reagenssilla (pyridiinihydrokloridi ja kromi-trioksidi) saadaan keksinnön mukainen 6-okso-välituote 30 (XIII). Käsittelemällä tätä 6-oksojohdannaista FI-patent-tihakemuksessa 792046 kuvatulla tavalla saadaan kaavojen Ia ja Ib mukaisia terapeuttisesti arvokkaita yhdisteitä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 35 Seosta, jossa oli 10 ml n-propyyliamiinia ja 400 ml tolueenia, jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Siihen lisät- 74459 tiin tiputtamalla liuos, jossa oli 16,5 g etyyli- x-(bro-mimetyyli)akrylaattia 50 mlrssa tolueenia. Saatua seosta sekoitettiin jäähdyttäen noin 25 minuuttia. Seuraavaksi lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 11 g 4-bentsoyyli-5 oksisykloheksanonia 75 mlrssa tolueenia. Tätä uutta seosta lämmitettiin typpiatmosfäärin suojaamana kiehumislämpöti-lassa noin 23 tuntia. Paluujäähdyttäjä oli varustettu Soxhlet-uuttimella, jossa oli veden poistamiseksi. 5A-suodatin. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja jäähtynyt 10 seos suodatettiin. Haihduttamalla suodos kuiviin saatiin jäännös, joka sisälsi l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli- 6-bentsoyylioksi-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrokinoliinin ja l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-bentsoyylioksi-l,2,3,4,-4a,5,6,7-oktahydrokinoliinin seosta. Jäännös liuotettiin 15 eetterikloroformiliuotinseokseen ja saatu liuos kyllästettiin kloorivetykaasulla pitämällä lämpötila välillä 0-5°C. Liuotin dekantoitiin erilleen näin muodostetuista kiteisistä hydrokloridi-suoloista. Suolat liuotettiin 100 mlraan metanolia. Lisättiin 300 ml THFra ja muodostu-20 nut liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa. Sekoitettuun ja jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin annoksittain 15 g natriumsyaaniboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä reak-tioseosta sekoitettiin toiset 1,25 tuntia, minkä ajan kuluttua se laimennettiin natriumvetykarbonaatin vesiliuok-25 sella. Vesipitoinen alkalinen seos uutettiin useaan kertaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-30 6-bentsoyylioksidekahydrokinoliinia. Yhdiste liuotettiin seokseen, jossa oli 400 ml metanolia ja 100 ml 2n natrium-hydroksidin vesiliuosta. Tätä seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana 64 tuntia, minkä ajan kuluttua haihtuvat osat poistettiin haihdutta-35 maila vakuumissa. Saatu jäännös suspendoitiin 800 mlraan etanolia ja 15 mlraan 12n kloorivetyhapon vesiliuosta. Es- 74459 teröintiseoseosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa ja tislaamalla poistettiin noin 300 ml liuotinta. Lisättiin vielä 300 ml etanolia ja reaktioseosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa 26 tuntia laitteessa, joka oli varus-5 tettu Sochlet-loukulla, jossa oli 3A-suodatin. Reaktio-seos jäähdytettiin, laimennettiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja alkalinen seos uutettiin useaan kertaan kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumklori-10 din vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla kloroformi pois saatiin 10,3 g jäännöstä, joka sisälsi edellä mainitussa hydrolyysissä muodostunutta trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-hydroksidekahydroki-noliinia sen jälkeen kun tuote oli kromatografioitu 15 150 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineen kloroformia, jossa oli enenevin määrin (2-10 %) metanolia.

Valmistettiin liuos, jossa oli 8,8 g trans-dl-1-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-hydroksidekahydrokino-liinia ja 400 ml metyleenidikloridia. Lisättiin 4,1 g 20 natriumasetaattia. Seuraavaksi lisättiin 10,8 g pyri- diinihydrokloridi-kromitrioksidi-seosta ja saatua seosta sekoitettiin noin 22 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Saatu konsentraatti liuotettiin kloroformiin ja kloroformiliuos kromatografoi-25 tiin 150 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiainee-na kloroformia, jossa oli enenevin määrin (1-2 %) metanolia. Fraktioiden todettiin ohutkerroskromatografiaa käyttäen sisältävän trans-dl-l-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli- 6-okso-dekahydrokinoliinia. Fraktiot yhdistettiin ja liuo-30 tin poistettiin, jolloin saatiin 3,48 g 6-oksoyhdistettä.

Keksinnön mukaisen välituotteen käyttö

Esimerkki I

3,48 g esimerkissä 1 saatua 6-okso-yhdistettä liuotettiin 100 ml:aan tolueenia, johon oli lisätty 25 ml di-35 metyyliformamidin dimetyyliasetaalia. Saatua seosta lämmitettiin kiehumislämpötilassa typpiatmosfäärin suojaama- 6 74459 na 44 tuntia, ja sen jälkeen sen annettiin olla huoneen lämpötilassa vielä 4 päivää. Haihtuvat osat poistettiin haihduttamalla vakuumissa ja jäännös, joka sisälsi edellä mainitussa reaktiossa muodostunutta trans-dl-l-n-propyyli-5 etoksikarbonyyli-6-okso-7-(dimetyyliaminometyleeni)deka- hydrokinoliinia, puhdistettiin kromatografoimalla yhdisteen kloroformiliuos Florisil'illa käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (2-5 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n avulla sisältävän ha-10 luttua 7-dimetyyliaminometyleeni-yhdistettä, yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin siitä vakuumissa.

Valmistettiin liuos, jossa oli 2,24 g trans-dl-1-n-propyyli-3-etoksikarbonyyli-6-okso-7-dimetyyliamino-metyleeni-dekahydrokinoliinia ja 150 ml etanolia. Lisät-15 tiin 0,45 ml hydratsiinihydraattia ja saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa noin 17 tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös, joka sisälsi trans-dl-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4,4a, 5,6 ,-7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo/Ö ,4-g/kinoliinin ja trans-20 dl-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4,4a,5,6,7,8,8,8a,9-oktahydro-lH-pyratsoloZ.3,4-g7kinoliinin seosta, liuotettiin kloroformiin ja saatu liuos kromatografioitiin 35 grammalla Florisil'ia käyttämällä eluointiaineena kloroformia, jossa oli 2 prosenttia metanolia. Fraktiot, joiden 25 osoitettiin TLC:n avulla sisältävän haluttua pyratsoloki-noliinia, yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin niistä vakuumissa. Kiteyttämällä uudelleen eetterin ja heksaanin suodoksesta saatiin trans-dl-5-n-propyyli-7-etoksikarbo-nyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsoloZJ,4-g/-30 kinoliinia ja sen lH-tautomeeria, sulamispisteen ollessa 125-127°C.

Analyysi, laskettu: C, 65,95; H, 8,65; N, 14,42; saatu: C, 65,75; H, 8,42; N, 14,16.

Seos, jossa oli trans-dl-5-n-propyyli-7-etoksikar-35 bonyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyratsolo/3,4-g7~ kinoliini-dihydrokloridia ja lH-tautomeerin dihydroklori-disuolaa (3,7 mmoolia) suspendoitiin 200 ml:aan THF:a.

74459

Siihen lisättiin annoksittain 1 g litiumaluminiumhydridiä. Saatua reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaamana noin 16 tuntia ja sitten jäähdytettiin. Siihen lisättiin peräkkäin etyyliasetaattia ja 5 10-prosenttista natriumhydridin vesiliuosta reagoimaan kaiken ylimääräisen litiumaluminiumhydridin kanssa ja läsnä olevien metallo-orgaanisten yhdisteiden hajoittamiseksi.

Näin käsitelty reaktioseos laimennettiin sitten vedellä ja vesipitoinen seos uutettiin useaan kertaan kloroformi-10 isopropanoli-liuotinseoksella. Orgaaniset kerrokset erotettiin ja yhdistettiin. Yhdistetyt kerrokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin trans-dl-5-n-propyyli~7-hydroksimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-15 oktahydro-2H-pyratsolo/_3f 4-g7kinoliinin ja sen lH-tauto-meerin seosta. Jäännös liuotettiin etanoliin, johon lisättiin 0,2 ml 12n kloorivetyhapon vesiliuosta. Haihduttamalla haihtuvat osat pois saatiin jäännöstä, joka sisälsi trans-dl-5-n-propyyli-7-hydroksimetyyli-4,4a,5 ,-20 6,7,8,8a,9-oktahydro-2H- ja lH-pyratsolo/3,4-g7kinoliini- dihydroklorideja. Jäännös liuotettiin metanolin ja asetonin seokseen, jolloin saatiin kiteitä, jotka sulivat 270-275°C:ssa hajoten; saanto 350 mg.

Edellä selostettu reaktio toistettiin pelkistämäl-25 lä 1,55 g trans-dl-5-n-propyyli-7-etoksikarbonyyli-4,4a,-· 5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyratsolo/3,4-g7kinoliinia THF:ssa ylimäärin käytetyllä litiumaluminiumhydridillä. Reaktiotuote, trans-dl-5-n-propyyli-7-hydroksimetyyli- 4,4 a15,6,7,3,8a,9-oktahvdro-lH ja 2H-pyratsoloZ3,4-g/-30 kinoliini, kiteytettiin kloroformin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin kiteistä ainetta, joka suli 167-169°C:ssa.

Analyysi, laskettu: C, 67,43; H, 9,30; N, 16,85; saatu: C, 67,21; H, 9,13; N, 16,62.

Valmistettiin suspensio, jossa oli 1 millimooli 35 trans-dl-5-n-propyyli-7-hydroksimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-ΙΗ ja 2H-pyratsolo/3,4-g/kinoliinia 100 ml:ssa pyridiiniä. Lisättiin 1 ml metaanisulfonyylikloridia (me- 74459 syylikloridia) ja saadun seoksen annettiin olla yön ajan ympäristön lämpötilassa. Seos laimennettiin laimealla ammoniumhydroksidin vesiliuoksella ja saatu alka-linen kerros uutettiin useaan kertaan kloroformilla.

5 Kloroformiuutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin kiinteätä jäännöstä. Jäännöksen kloroformiliuos kroma-tografioitiin 30 grammalla Florisil'ia käyttämällä elu-10 ointiaineena kloroformia, jossa oli enenevin määrin (1-2 %) metanolia. Fraktiot, joiden osoitettiin TLC:n peursteella sisältävän trans-dl-2-metaanisulfonyyli-5-n-propyyli-7-mesyylioksimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-hdyro-2H-pyratsolo/3,4-J7kinoliinia, yhdistettiin ja 15 liuotin poistettiin siitä haihduttamalla. Eetteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen trans-dl-2-metaani-sulfonyyli-5-n-propyyli-7-mesyylioksimetyyli-4,4a,5,6,-7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyratsoloi/3,4~2_/kinoliini suli 152-154°C:ssa.

20 Analyysi, laskettu: C, 47,39 ; H, 6,71; N, 10,36; S 15,81; saatu: C, 47,60; H, 6,71; N, 10,32; S 15,69.

Kromatografoitaessa saatiin toista fraktiota, jonka osoitettiin NMR:n perusteella olevan seosta, jossa oli suhteessa 2:1 trans-dl-5-n-propyyli-7-mesyylioksimetyyli-2-2 5 metaanisulfonyyli-4,4a,5,6,7,8,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrat- soloZ.3",4-c[7kinoliinia ja sen 1-metaanisulfonyyli-lH-isomee-ria.

1 g metyylimerkaptaania liuotettiin 40 ml:aan di-metyyliformamidia. Liuos jäähdytettiin jää-vesihauteessa.

30 Siihen lisättiin annoksittain noin 1 g natriumhydridiä (50 %:isena mineraaliöljysuspensiona). Jäähdytyshaude poistettiin ja lisättiin liuos, jossa oli 0,4 g edellä valmistettu trans-dl-2-metaanisulfonyyli-5-n-propyyli-7-mesyylioksimetyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrat-35 solo/3,4-g7kinoliinia, jonka joukossa oli hieman trans-dl- l-metaanisulfonyyli-5-n-propyyli-7-mesyylioksimetyyli- 74459 4,4a,5,6,7,8,8a , 9-oktahydro-lH-pyratsolo/5~,4-cj7kinolii-nia, 10 ml:ssa DMF:a. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa noin 5 tuntia ja sen jälkeen se laimennettiin vedellä. Vesiseos uutettiin useaan kertaan 5 etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet eroitettiin ja yhdistettiin. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin pois saatiin öljymäistä jäännöstä, joka sisälsi trans-dl-5-n-propyyli-7-metyy-10 limerkaptometyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH ja 2H-pyratsolo/3,4-^j7kinoliinia; saanto 0,17 g. Jäännös liuotettiin etanoliin ja yritettiin valmistaa sekä hydroklo-ridi- että oksalaattisuoloja. Aluksi kummatkin suolat vaikuttivat kiteytymättömiltä. Kiteytymättömästä oksa-15 laatista otettiin sitten talteen vapaat emäkset liuottamalla oksalaatti veteen, lisäämällä emästä ja uuttamalla seos eetterillä. Näin puhdistettu trans-dl-5-n- propyyli-7-metyylimerkaptometyyli--4,4a , 5,6,7,8,8a , 9- oktahydro-ΙΗ- ja 2H-pyratsolo/3,4-g/kinoliini kiteytyi 20 haihdutettaessa eetteri pois sulamispiste 175-177°C; saanto 40 mg.

Analyysi,, laskettu: C, 64,47 ; H, 9,02; N, 15,04; S, 11,47; saatu: C, 64,47 ; H, 8,96; N, 16,09; S, 11,29.

Edellä puhdistettu vapaa emäs-tautomeeriseos liuo-25 tettiin etanoliin ja lisättiin ylimäärin 12-norm. suolahappoa. Haihtuvat osat poistettiin haihduttamalla ja saatu jäännös,, joka sisälsi vastaavia dihydrokloridisuolo-ja, kiteytyi asetoni-metanoli-liuotinseoksesta.

Analyysi, laskettu C, 51,13; H, 7,72; N, 11,93; 30 Cl, 20,10 ; S, 10, saatu: C, 50,89; H, 7,57; N, 12,15;

Cl, 20,18; S, 9,31.

Claims (2)

10 74459 Patenttivaatimus Välituotteena trisyklisten dopamiini-agonistien valmistuksessa käyttökelpoinen 6-oksodekahydrokinoliini-5 johdannainen, tunnettu siitä, että sen kaava on R XIII

10 R jossa R on C^_^-alkyyli ja R"*" on COOZ' , jossa Z' on C1_2~alkyyli. 6-oxodekahydrokinolinderivat användbart som mellan-produkt vid framställning av tricykliska dopamin-agonister, 5 kännetecknad därav, att det har formeln: 0 co io k där R är C1_3~alkyl och R3" är COOZ', där Z' är C^_2~ alkyl.