CS227046B2

CS227046B2 - Způsob přípravy oktahydropyrazolo[3,4-g] chinolinů

Info

Publication number: CS227046B2
Application number: CS824440A
Authority: CS
Inventors: Edmund C Kornfeld; Nicholas J Bach
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1982-06-15
Publication date: 1984-04-16

Description

Předložený vynález se týká způsobu přípravy oktahydr opyrazolo [ 3,4-g J chinolinů obecného vzorce la a Ib selinami, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Vlila

kde

R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R¹ je CH2SCH3 a jejich farmaceuticky vhodných solí s ky227046

kde

R má význam uvedený výše,

R² je CO2-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, s hydrazinhydrátem, vzniklá sloučenina se nechá reagovat s hydridem kovu za vzniku meziproduktu, kde R² je CH2OH a ten se nechá reagovat s nukleofilním činidlem za vzniku meziproduktu, kde R² je CH2OSO2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, načež se provede reakce s methylmerkaptanem a popřípadě se sloučenina obecného vzorce la nebo Ib převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.

Farmaceuticky vhodné soli s kyselinami vzorců Ia a lb zahrnují soli odvozené od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá, kyselina fosforná a podobně, jakož i soli odvozené od netoxických organických kyselin, jako alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin a alkandikarboxylových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin. Tyto farmaceuticky vhodné soli zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenofosfáty, dihydrogenofosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kapryláty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleináty, mandeláty, butin-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, β-hydroxybutyráty, glykoláty, maláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a podobné soli.

Sloučeniny obecného vzorce Ia výše se systematicky nazývají 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrazolo[ 3,4-g] chinoliny a sloučeniny obecného vzorce lb 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrazolo [ 3,4-g ] chinoliny. Tyto strukturní vzorce představují tautomerní pár a tautomery představují strukury, které jsou v dynamické rovnováze. Navíc sloučeniny vzorců Ia a lb výše, jestliže R¹ je atom vodíku, mají dvě chirální centra na spojení kruhů 8a a 4a. Tak se sloučeniny mohou vyskytovat jako dva racemáty, běžně jmenované jako trans-dl-racemáty a cis-dl-racemáty. Předpokládá se však, podle nejlepších údajů z ¹³C NMR údajů, že kyanoborohydridový redukční postup, který zavádí atomy vodíku na chinolinový můstek, stupeň v syntetickém postupu používaném pro přípravu sloučenin vzorců Ia a lb, poskytuje trans-spojení dekahydrochinolinu. Zatímco byly získány argumenty pro trans-konfiguraci založené na ¹³C NMR spektrálních údajích, krystalografická analýza X-paprsky byla provedena na dobře krystalickém enamlnoketonu v dekahydrochinolinové řadě (R = CH3]. Tato analýza X-paprsky jasně ukazuje, že spojení na kruhu v chinolinové části molekuly je trans. Další operace v dekahydrochinolinové molekule pro kondenzaci pyrazolového kruhu nemění konfiguraci na atomech vodíku na můstku. Tak pouze trans racemát se připravuje syntetickým postupem uvedeným níže a sloučeniny vzorců

Ia a lb jsou s výhodou uváděny jako trans-dl-stereoisomery. Dva trans-stereolsomery 2H-tautomeru se mohou znázornit v následujících vzorcích Ha a lib

(Nb) které tvoří racemický pár. Obdobný racemický pár se může znázornit pro lH-tautomer,. který odpovídá obecným vzorcům líc a lid

Rezoluce těchto racemátů na optické antipody se může provádět běžně známým postupem a individuální trans-d a trans-1-isomery jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.

Kromě toho je na atomu uhlíku 7 třetí chirální centrum. Předpokládá se však, že konfigurace na atom uhlíku 7 je v podstatě v jS-poloze k α-atomu vodíku v poloze 8a, tak, jak je uvedeno ve vzorci Ha. V zrcadlovém obrazu lito je R¹ a a vzhledem k poloze 8a, která je β. Tak trans-di-7-substituovaný oktahydropyrazolo [ 3,4-gjchinoliny vzorce la a lb jsou v podstatě jedním racemátem nebo diastereoisomerním párem. Vždy je přítomná rovnovážná směs dvou tautomerů a 2H-tautomer převažuje v některých tautomerních směsích. Kromě toho není uvedena orientace substituentů ani konfigurace atomů vodíku v poloze 4a, a 8a, ale rozumí se, že atomy vodíku jsou vzájemně trans a že Reakční schéma I substituent v poloze 7 je „trans“ vzhledem k atomu vodíku 8a, to znamená, že atom vodíku 8a je a, substituent v poloze 7 je β a jestliže atom vodíku 8a je β, je substituent v poloze 7 orientován v a konfiguraci.

Výchozí sloučeniny vzorce Vlila se připravují podle následujícího postupu znázorněného v reakčním schématu I. V reakčním schématu je pro jednoduchost nakreslen pouze jeden stereoisomer racemického páru, to je 4a₁S,8aa-isomer a rozumí se, že každý dekahydrochinolin se vyskytuje ve formě racemátu.

kys.

R (Vlila)

I kde

R a R² mají výše uvedený význam a Z je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 3 atomy uhlíku, alklnyl s 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkyl s 5 až 6 atomy uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný methylem, methoxylem, atomem chloru apod. a

Z“ má níže uvedený význam.

V souhlase s reakčním schématem I 4-acyloxycyklohexanon se nechá reagovat s esterem «-halogenmethylakrylové kyseliny, například methylesterem a aminem, RNHz, kde R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku. Produktem této reakce je směs dl-l-substituovaný-3-ethoxykarbonyl-6-acyloxy-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochlnolinu a dl-l-substituovaný-3-ethoxykarbonyl-6-acyloxy-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydrochinolinu vzorce X, kde tečkovaná čára znázorňuje alternativní polohy dvojných vazeb. Připraví se hydrochloridy těchto isomerů a vzniklá směs se redukuje kyanoborohydridem sodným a získá se trans-dl-l-substituovaný-3-ethoxykarbonyl-6-acyloxydekahydrochinolin (XIJ. Hydrolýza tohoto diesteru poskytuje 6-hydroxy-3-karboxylovou kyselinu a následující reesterifikací karboxylové kyseliny ethanolem nebo jiným vhodným alkoholem v přítomnosti kyseliny poskytuje nový meziprodukt, trans-dl-l-substituovaný-3-ethoxykarbonyl-6-hydroxydekahydrochinolin (XII j. Oxidace hydroxylové skupiny Sarettovým reakčním činidlem (pyridinhydrochlorid a kysličník chromový j poskytuje odpovídající nový meziprodukt 6-oxosloučeninu (XIII). Reakcí tohoto 6-oxoderivátu s acetalem dimethylformamidu, s výhodou dimethylacetalem dimethylformamidu se reakcí v poloze C-7 (v sousedství ke ketoskupiněj získá výchozí sloučenina trans-dl-l-substituovaný-3-ethoxykarbonyl-6-oxo-7- (dimethylaminomethylenjdekahydrochinolin (Vlila).

Acetaly dimethylformamidu použitelné při přípravě sloučenin vzorce VIII v reakčním schématu I mají obecný vzorec (CH5)2N-CH-(OZ“)2 kde

Z“ je alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s 5 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 4 atomy uhlíku, alkinyl s 3 až 4 atomy uhlíku apod. S výhodou se používá některý z obchodně dostupných acetalů dimethylformamidu, například dimethyl-, diethyl-, diisopropyl-, dibutyl-, dicyklohexyl-, dipropylnebo dineopentylacetal.

Jako důkaz použitelnosti sloučenin vzorců Ia a lb pro léčení Parkinsonova syndromu bylo nalezeno, že tyto sloučeniny ovlivňují chování při otáčení. Při tomto testu se používají krysy připravené postupem podle Ungestedta a Arbuthnotta Brain Res. 24, 485 (1970). Sloučeniny, které mají účinek agonistu způsobují, že krysy se otáčejí v kruzích proti straně zranění. Po latenční periodě, která je různá pro různé sloučeniny, se počítá počet otáček po dobu 15 minut.

Výsledky reprezentativní sloučeniny vzorců Ia a lb ve srovnání s analogickými sloučeninami při tomto testu otáčení krys jsou uvedeny v tabulce 1 níže. Sloučeniny se rozpustí ve vodě a vzniklý vodný roztok se intraperitoneálně injikuje krysám v dávkách 1 mg/kg a 100 μ.% na kg. V tabulce ve sloupci 1 jsou uvedeny názvy sloučenin, ve sloupci 2 jsou uvedena procenta testovaných zvířat vykazujících otáčivé chování a ve sloupci 3 je uveden počet otáček pozorovaných v prvých 15 minutách po konci latenční periody.

sloučenina

Tabulka 1 % krys vykazujících otáčivé průměrný počet Otáček na krychování su mg/kg 100 jug/kg 1 mg/kg 100 ^g/kg trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- a 2H-pyrazolo(3,4-g] chinolin dihydrochlorid 100 trans-dl-5-propyl-7-methylmerkaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-ΙΗ- a 2H-pyrazolo[3,4-g] chinolin dihydrochlorid 100

66 trans-dl-5-allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-ΙΗ- a 2H-pyrazolo[3,4-g] chinolin dihydrochlorid

100

165

67

Sloučeniny vzorců Ia a Ib jsou také použitelné jako inhibitory prolaktinu a jako takové se mohou použít pro léčeni nevhodných laktací jako je laktace po porodu a galaktorhea. Pro důkaz použitelnosti pro léčení nemocí, v nichž je žádoucí snižovat hladinu prolaktinu sloučeninami vzorců Ia a Ib byla inhibice prolaktinu prokázána následujícím způsobem.

Dospělí samci krys kmene Sprague-Da.;ley o hmotnosti 200 g se umístí do klimatizované místnosti s kontrolovaným osvětlením (osvětlení od 6 do 20 hodin) a krysám byl umožněn přístup k laboratornímu krmení a vodě podle libosti. Každé kryse se intraperltoneálně injikuje 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi 18 hodin před aplikací testované sloučeniny. Očelem reserpinu je udržovat hladinu prolaktinu ve stejnoměrně zvýšené hladině. Testované sloučeniny se rozpustí v 10 % ethanolu a intraperitoneál18 ně se injikují v dávkách 50 ,ug/kg, 0,5 mg/ /kg a 5 mg/kg. Každá sloučenina se aplikuje v každé dávce skupině 10 krys a kontrolní skupina 10 samců se ošetří pouze ekvivalentním množstvím 10 % ethanolu. Hodinu po ošetření se veškeré krysy zabijí odstřihnutím hlavy a 150 /rg séra se analyzuje na hladinu prolaktinu.

Rozdíl mezi hladinou prolaktinu ošetřených krys a hladinou proláklinu kontrolních krys dělený hladinou prolaktinu kontrolních krys udává procento inhibice sekrece prolaktinu přiřaditelné sloučeninám vzorců Ia a Ib. Tato procenta inhibice ve srovnání s inhibicí analogických sloučenin jsou uvedena v tabulce 2 níže. V tabulce ve sloupci 1 jsou uvedeny názvy sloučenin a ve sloupci 2, 3 a 4 jsou uvedena procenta inhibice prolaktinu v dávkách 50 /tg/kg, 0,5 mg/kg a 5 mg/kg.

sloučenina

Tabulka 2 ώ inhibice prolaktinu v dávkách 50 ,ug/kg 0,5 mg/kg 5 mg/kg trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- (a 2HJ-pyrazolo[3,4-g]chinolin dihydrochlorid 61 trans-dl-5-methyi-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- (a 2H)-pyrazolo[3,4-g]chinolin dihydrochlorid — trans-dl-5-n-propyl-7-methylmerkaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- (a 2H)-pyrazolo[3,4-g]chinolín —

Při použití sloučenin vzorců Ia a Ib pro inhibicí sekrece prolaktinu nebo léčení Parkinsonova syndromu nebo jiných farmakologických účinků se sloučenina vzorce Ia nebo Ib výše nebo její sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou aplikuje osobě s Parkinsonismem nebo s potřebou snížení hladiny prolaktinu v množství účinném pro odstranění některých syndromů nebo pro snížení hladiny prolaktinu. Orální aplikace je výhodná. Jestliže se používá parenterální aplikace, provádí se injekce s výhodou podkožně za použití příslušných farmaceutických prostředků. Ostatní způsoby parenterální aplikace, jako je intraperitoneální, intramuskulární nebo imitravenosní aplikace, jsou stejně účinné. Zejména při intravenosní nebo intramuskulární aplikaci se používají farmaceuticky vhodné soli rozpustné ve vodě. Pro orální aplikaci se sloučenina buď ve formě volné báze, nebo ve formě soli může také smísit se standardní farmaceutickou přísadou a plní se do prázdných teleskopických želatinových kapslí nebo se lisuje do tablet. Orální dávka se pohybuje v

84

73 rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti savce a parenterální dávka se pohybuje v rozmezí od 0,0025 do 2,5 mg/kg. Intraperitoneální dávka 10 až 100 mg/kg trans-dl-5-n-propyl-7-methylmerkaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH(a 2H)-pyrazolo[ 3,4-g jchinolin dihydrochloridu nezpůsobuje žádné uhynutí, ale dávky 300 mg/kg jsou smrtelné; LDso se pohybuje v rozmezí 100 až 300 mg/kg.

Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklad 1

Příprava trans-dl-5-n-propyl-7-ethoxykarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH (a 2H)-pyrazolo [ 3,4-g ] chinolinu.

Směs 10 ml n-propylaminu a 400 ml toluenu se ochladí v ledové lázni. Pak se přikape roztok 16,5 g ethylesteru α-brommethyl)akrylové kyseliny v 50 ml toluenu. Vzniklá směs se míchá za chlazení 25 minut. Pak se prikape roztok 11 g 4-benzoyloxycyklohexanonu v 75 ml toluenu. Tato nová směs se zahřívá k varu 23 hodin v dusíkové atmosféře. Zpětný chladič se opatří Soxletovým extraktorem obsahujícím 5A síta pro odstraňování vody. Pak se reakční směs ochladí a vychlazená směs se filtruje. Odpařením filtrátu se získá odparek sestávající ze směsi l-n-propyl-3-ethoxykarbonyl-6-benzoyloxy-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolinu a 1-n-propyl-3-ethoxykarbonyl-6-benzoyloxy-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahydrochinolinu. Odparek se rozpustí ve směsi rozpouštědel ether-chloroform a vzniklý roztok se nasytí plynným chlorovodíkem, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Od takto vzniklého krystalického hydrochloridu se dekantací odstraní rozpouštědlo. Soli se rozpustí v 100 ml methanolu, přidá se 300 ml tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se ochladí v ledové lázni. K míchání ochlazené reakční směsi se přidá po částech 15 g kyanoborohydridu sodného. Po skončení přidávání se reakění směs míchá dalších 1,25 hodiny, načež se zředí vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Vodná alkalická směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá trans-dl-l-n-propyl-3-ethoxykarbonyl-6-benzoyloxydekahydrochinolin. Sloučenina se rozpustí ve směsi 400 mililitrů methanolu a 100 ml 2N vodného hydroxidu sodného. Tato směs se míchá 64 hodin při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, načež se těkavé složky odstraní odpařením ve vakuu. Vzniklý odparek se suspenduje v 800 ml ethanolu a 15 ml 12N vodné kyseliny chlorovodíkové. Esterifikaění směs se zahřívá k varu a asi 300 ml rozpouštědla se pak oddestiluje. Přidá se dalších 300 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá 26 hodin k varu v zařízení opatřeném Soxhlerovým nástavcem obsahujícím 3A síta. Reakční směs se ochladí, zředí vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a alkalická směs se několikrát extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Odpařením chloroformu se získá 10,3 g odparku obsahujícího trans-dl-l-propyl-3-ethoxykarbonyl-6-hydroxydekahydrochinolin vzniklý výše popsanou hydrolýzou, který se vyčistí ehromatografií na 150 g florisilu použitím chloroformu obsahujícího zvyšující se množství (2 — 10 °/o) methanolu, jakožto elučního činidla.

Z 8,8 g trans-dl-l-n-propyl-3-ethoxykarbonyl-6-hydroxydekahydrochinolinu v 400 ml methylenchloridu se připraví roztok, ke kterému se přidá 4,1 g octanu sodného. Pak se přidá 10,8 g směsi pyridinhydrochlorldu a kysličníku chromového a vzniklá směs se míchá 22 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Vzniklý koncentrát se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se chromatografuje na 150 g florisilu použitím chloroformu se zvyšujícím se množstvím (1 — 2 %) methanolu. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují trans-dl-l-n-propyl-3-ethoxykarbonyl-6-oxodekahydrochinolin vzniklý výše uvedenou reakcí se spojí, ze spojených extraktů se odstraní rozpouštědlo a získá se 3,48 g 6-oxosloučeniny. 6-oxosloučenina se rozpustí v 100 ml toluenu obsahujícího 25 mililitrů dimethylacetalu dimethylformamidu. Vzniklá směs se zahřívá k varu 44 hodiny v atmosféře dusíku, směs se nechá stát 4 dny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří ve vakuu a zbytek obsahující trans-dl-l-n-pr opy l-3-ethoxykarbonyl-6-oxo-7- (dimethylaminomethylen) dekahydrochinolin vzniklý výše uvedenou reakcí se čistí chromatografií chloroformového roztoku na florisilu použitím chloroformu se zvyšujícím se množstvím (2 — 5 %] methanolu. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují požadovanou 7-dimethylaminomethylensloučeninu se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Z 2,24 g trans-dl-l-n-propyl-3-ethoxykarbonyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylendekahydrochinolinu a 150 ml ethanolu se připraví roztok a k němu se přidá 0,45 ml hydrazinhydrátu. Vzniklá směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek obsahující směs trans-dl-5-n-propyl-7-ethoxykarhonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolinu a trans-dl-5-n-propyl-7-ethoxykarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinolinu se rozpustí v chloroformu a vzniklý roztok se chromatografuje na 35 g florisilu použitím chloroformu s 2 % methanolem. Frakce, které obsahují podle chromatografie na tenké vrstvě požadovaný pyrazolochinolin, se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Krystalizací ze směsi etheru a hexanu se získá trans-dl-5-n-propyl-7-ethoxykarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin a jeho 1H tautomer, t. t. 125 až 127 ^CC.

IČ (CHCb):

1720 cm^-1 ester >C=O

1540 cm>* >N—C=C—C=O

I I I

NMR (CDCb) 60 MHz:

246

186

448 eps triplet, eps triplet eps kvartet eps singlet >N—CH2CH2CH3 —O—CH2CH3 —O—CH2CH3 — N(CH3)2 eps/široký singlet >C—C—H

Analýza:

vypočteno:

65,95 % C, 8,65 % H, 14,42 % N, nalcmanr)·

65,75 θ/ο C, 8,42 % H, 14,16 % N. Příklad 2 „ Příprava trans-dl-5-n-propyI-7-hydroxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH (a 2H)-pyrazolo [ 3,4-g ] chinolinu.

Směs trans-dl-5-n-propyl-7-ethoxykarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrazolo[ 3,4-g ]chinolin dihydrochloridu a dlhydrochloridové soli odpovídajícího 1H tautomeru (3,7 milimol) se suspenduje v 200 ml tetrahydrofuranu. Po částech se pak k této směsi přidá 1 g lithiumaluminium hydridu. Vzniklá reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti 16 hodin v atmosféře dusíku, načež se ochladí. Ke směsi se pak přidá ethylacetát a 10% vodný roztok hydroxidu sodného tak, aby zreagoval přebytek lithiumaluminium hydridu a rozložily se případné přítomné organokovové sloučeniny. Takto zpracovaná reakční směs se pak zředí vodou a vodná směs se několikrát extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Organická fáze se oddělí a spojí. Spojené fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá směs trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahydro-2H-pyrazolo[ 3,4-g]chinolinu a jeho 1H tautomeru. Odparek se rozpustí v ethanolu a přidá se pak 0,2 ml 12N vodné kyseliny chlorovodíkové. Odpařením těkavých složek se získá odparek sestávající z dihydrochloridu trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H a lH-pyrazolo[3,4-g]chinolinu. Odparek se rozpustí ve směsi methanolu a acetonu a získají se krystaly tající při 270 až 275 °C za rozkladu. Výtěžek 350 mg.

Výše uvedená reakce se opakuje za použití 1,55 g trans-dl-5-n-propyl-7-ethoxykarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrazolo(3,4-g]chinolinu v tetrahydrofuranu, který byl předem zredukován přebytkem lithiumaluminiumhydridu. Produkt reakce trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH a 2H-pyrazolo[3,4-gjchino. lín se krystaluje ze směsi chloroformu a ethanolu a získá se tak krystalický materiál tající při 167 až 169 °C.

Analýza:

vypočteno:

67,43 % C, 9,30 % H, 16,85 % N, nalezeno:

67,21 % C, 9,13 % H, 16,62 % N.

Příklad 3

Příprava trans-dl-5-n-propyl-7-methylmerkaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH (a 2H j -pyrazolo [ 3,4-g ] chinolinu.

milimolu trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH a 2Hpyrazolof 3,4-g]chinolinu se připraví suspenze v 100 ml pyridinu. Přidá se 1 ml methansulfonylchloridu (mesylchloridj a vzniklá směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí zředěným vodným roztokem hydroxidu amonného a získaná alkalická fáze se několikrát extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá pevný odparek. Chloroformový roztok odparku se chromatografuje na 30 g florisilu za použití chloroformu obsahujícího zvyšující se množství (1 — 2 %) methanolu jakožto elučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují trans-dl-2-methansulfonyl-5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrazolo[ 3,4-g jchinolin se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z etheru taje trans-dl-2-methansulfonyl-5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9oktahydro-2H-pyrazolo[ 3,4-g] chinolin při 152 až 154 °C.

Analýza:

vypočteno:

47,39 % C, 6,71 % H, 10,36 % N, 15,81 % S, nalezeno:

47,60 % C, 6,71 % H, 10,32 % N, 15,69 % S.

Druhá frakce získaná při chromatografli je podle NMR 2 : 1 směs trans-dl-5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-2-methansulfonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrazolo [ 3,4-g ] chinolinu a jeho 1-methansulfonyl-lH isomeru.

g methylmerkaptanu se rozpustí v 40 mililitrech dlmethylformamidu. Roztok se ochladí v lázni s ledem. Po částech se přidá 1 g hydridu sodného (50 % suspenze v minerálním oleji). Chladicí lázeň se odstraní a přidá se roztok 0,4 g trans-dl-2-methansulfonyl-5-n-propyi-7-mesyloxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrazolo [ 3,4-g ] chinolinu obsahující trochu trans-dl-l-methansulfonyl-5-n-propyl-7-mesyloxymethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH-pyrazolo [ 5,4-gj chinolinu v 10 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se zředí vodou. Vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se oddělí a spojí. Spojené extrakty se promyjí vodou a nasyceným

2 7 04 6 vodným roztokem chloridu sodného a pak vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitý odparek obsahující trans-dl-5-n-propyl-7-methylmerkaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-ΙΗ a 2H-pyrazolo[ 3,4-g] chinolin. Výtěžek 0,17 g. Odparek se rozpustí v ethanolu a byly provedeny pokusy o přípravu jak hydrochloridu, tak oxalátu. Obě soli jsou nekrystalické. Z nekrystalického oxalátu se uvolní volné báze rozpuštěním ve vodě, přidáním báze a pak extrakcí směsi etherem. Takto vyčištěný trans-dl-5-n-propy]-7-methylmerkaptomeťhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-ΙΗ a 2H-pyrazolo[ 3,4-g] chinolin krystaluje odpařením etheru. Teplota tání 175 až 177 °C, výtěžek = 40 mg.

Analýza:

vypočteno:

64.47 % C, 9,02 % H, 15,04 % N,

11.47 o/o S, nalezeno:

64.47 % C, 8,96 % H, 15,96 % N,

11,29 % S.

Výše uvedeným způsobem vyčištěná tautomerní směs volné báze se rozpustí v ethanolu a přidá se přebytek 12N kyseliný chlorovodíkové. Těkavé složky se odstraní odpařením a vzniklý odparek obsahující odpovídající dihydrochloridy krystalují ze směsi acetonu a methanolu.

Analýza:

vypočteno:

51,13 % C, 7,72 % H, 11,93 % N, 20,10 % Cl, 9,10 % S, nalezeno:

50,89 % C, 7,57 «/o H, 12,15 % N,

20,18 % Cl, 9,31 % S.

Příklad 4

Trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2H-pyrazolo [ 3,4-g ] chinolin dihydrochlorid se rozdělí na optické antipody rozpuštěním 10 g sloučeniny v 100 ml vody. K tomuto roztoku se přikapává 50% vodný uhličitan draselný až je roztok bazický (pH papírek). Vodná fáze se pak extrahuje methylenchloridem, organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vroucím methanolu (asi 5 ml na 0,5 g odparek). K tomuto se přidá roztok 1,2 mol ekvivalentu (— )-vinné kyseliny v horkém methanolu. Roztok se vaří 5 minut a pak se nechá stát asi 18 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuovém exikátoru. Filtrát se zachová. Pevný podíl se překrystaluje (5 ml methanolu na 0,5 g soli) až do konstantní teploty tání a/nebo dosažení konstatní rotace. Fyzikální data (— )-isomeru jsou v následující tabulce I.

Tabulka I

krystalizace	g	t. t. °C	[α]ϋ²⁵	(rozpouštědlo)
1	3,1	182 až 185 ⁰	—29,75 °	(CHjOH)
2	1,8	185 až 187°	—43,48 ⁰	(CH3OH)
3	0,6	199 až 201 ⁰	—93,24 ⁰	(H2O)
4	0,13	203 až 204 ⁰	—94,55 ⁰	(H2O)

Filtráty se spojí, odpaří a krystalují se z methanolu. Získá se 0,08 g látky t. t. 199 až 200 °C [a]_D ²⁵ —94,55 ° (H2O).

Filtráty se znovu spojí, odpaří a rozpustí ve vodě. Roztok se zalkalizuje a extrahuje se postupem popsaným výše. Získaný ( + )vinnan se získá analogickým způsobem, jaký je popsán v předcházejícím odstavci pro přípravu (— jvinnanu. Fyzikální data pro ( + )lsomer jsou uvedena v tabulce II níže.

Tabulka II

krystalizace číslo	g	t. t. °C	[fli]_D ²⁵ (HzO)
1	1,46	173 až 177 °	+ 32,76°	•
2	0,70	185 až 188 ⁰	+ 58,44 ⁰
3	0,15	201 až 202 ⁰	+ 93,88 ⁰

Testování in vivo ukazuje, že (— jisomer je aktivní a ( + )isomer je neaktivní.

Claims

PREDMET

1. Způsob přípravy oktahydropyrazolo[ 3,4-g jchinolinů obecných vzorců la a lb

R (lb) kde

R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a R¹ je CH2SCH3 a jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina 0becného vzorce Vlila

VYNÁLEZU kde

R² je CO2-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu a

R má význam uvedený výše, nechá reagovat s hydrazinhydrátem, vzniklá sloučenina se nechá reagovat s hydridem kovu za vzniku meziproduktu, kde R² je CH2OH a ten se nechá reagovat s nukleofilním činidlem za vzniku meziproduktu, kde R² je CFteOSCtealkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, načež se provede reakce s methylmerkaptanem a popřípadě se sloučenina 0becného vzorce la nebo lb převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu tautomerů trans-dl-5-n-propyl-7-methylmerkaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH- (a 2H j-pyrazolo[3,4-g]chinolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat trans-dl-l-n-propyl-3-ethoxykarbonyl-6-oxo-7-dimethylaminomethylendekahydrochinolin s hydrazinhydrátem, načež se reakcí s lithiumaluminiumhydridem připraví sloučeniny, kde R²je CH2OH, načež se provede reakce s methansulfonylchloridem a pak reakce s methylmerkaptanem.