DD148339A5 - Verfahren zur herstellung von 6-hydroxydecahydrochinolinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-hydroxydecahydrochinolinen Download PDF

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DD148339A5
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cooz
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Nicholas J Bach
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxydecahydrochinolinen der allgemeinen Formel (I), worin R fuer (C&ind1!C&ind3!)-Alkyl, Allyl oder Benzyl steht und R&exp1! fuer COOZ' steht, wobei Z' fuer (C&ind1!-C&ind2!)-Alkyl oder phenylsubstituiertes (C&ind1!-C&ind2!)-Alkyl steht, wie z.B. trans-d&-1-n-Propyl-3-ethoxycarbonyl-6-hydrodecahydrochinolin, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisc wirksamen Octahydro&3,4-g!chinolinen darstellen.

Description

Aktenzeichen: . .
(2. Ausscheidung aus AP C 07 D/213 992)
Anmelder:
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A-.
Vertreter; Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxydecahydrochinolinen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxydecahydrochinolinen der allgemeinen Formel I
'... R
worin R für (C-.-C-) Alkyl, Allyl oder Benzyl steht und R für COOZ1 steht, wobei Z1 für (Cj-C^Alkyl oder phenylsubstituiertes (C1-C2)AIkYl steht.
24 834
Charakteristik der bekannten Lösungen:
In Patent (Patentanmeldung AP C 07 D/213 992) wird ein
Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazolo/3, 4-g_/chinolinen beschrieben, die sich durch interessante pharmacodynamische Wirkungen auszeichnen und vorallem besonders wirksame Mittel zur Behandlung von Parkinson-Syndrom und Mittel mit prolactinhemmender Wirkung sind.
Ziel der Erfindung: . .
Ziel der Erfindung ist nun die Schaffung eines .Verfahrens, durch das sich neue wertvolle Zwischenprodukte herstellen lassen, die sich zur Herstellung der oben erwähnten pharmazeutisch wirksamen Octahydro/3,4-c£/chinoline und anderer interessanter Substanzen eignen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Das obige Ziel wird beim Verfahren der eingangs erwähnten Art erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Oh
;.. ζοογ f-.
\/AV/
worin R und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z für -(C1-C3)AlJCyI, (C2-C3)Alkenyl, (C3-C3)Alkinyl, (C5-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, durch
21 831 2
Hydrolyse in eine e-Hydroxy-ß-carbonsäure überführt und die so erhaltene Carbonsäure dann in Gegenwart einer Säure durch Umsetzen mit einem Alkohol erneut verestert.
Unter (C1-C-)Alkyl werden vorliegend Methyl und Ethyl verstanden, während zu (C.-C-)Alkyl zusätzlich auch noch n-Propyl und Isopropyl gehören.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, dessen allgemeiner Ablauf aus dem folgenden Reaktionsschema I hervorgeht. Dieses Verfahren ist lediglich anhand eines einzelnen Stereoisomers, nämlich anhand des 4aß, 8aalpha-Isomers, erläutert, das sich auf die Stereochemie des Brückenkopfs bezieht.
8312
Reaktionsschema I
0 Il .
RNH 2
· CHs=C-COOZ' / • I
I CH2HaI
0-CO-Z
Y Y \
^ V
-COOZ'
Säure
γ γ
γ γ
COOZ' /_EiCH_ / \ HCi \ t γ f— cooz ·
Viv*
h ι
11 R
21 8342
In obigem ,Reaktionsschema haben Z und Z' die bereits angegebenen Bedeutungen, während Hai Chlor oder Brom darstellt. Einzelbeispiele für Reste Z' sind Benzyl, Phenethyl, p-Methoxybenzyl, Methyl oder Ethyl. . .
Gemäß Reaktionsschema I wird ein 4-Acyloxycyclohexanon mit einem alpha-Halogenmethylacrylatester, beispielsweise dem Ethylester, und einem Amin der allgemeinen Formel RNH-, worin R für C..-C3-Alkyl, Allyl oder Benzyl steht, umgesetzt. Als Produkt fällt hierbei ein Gemisch aus dl-i-Substituiertem-3-ethoxycarbonyl-6-acyloxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und dl-1-Substituiertem-S-ethoxycarbonyl-e-acyloxy-i,2/3,4,4a,5,6,7-octahydrochinolin der allgemeinen Formel (III) an, worin die punktierte Linie die möglichen Stellungen der Doppelbindungen angibt. Im Anschluß daran werden die entsprechenden Hydrochloride dieser Isomeren hergestellt, worauf man das erhaltene Gemisch mit Natriumcyanoborhydrid zu trans-dl-1-Substituiertem-S-ethoxycarbonyl-ö-acyloxydecahydrochinolin (II) reduziert. Durch Hydrolyse dieses Diesters gelangt man zu einer 6-Hydroxy- 3-carbonsäure, aus welcher man durch anschließende erneute Veresterung der Carboxylgruppe mit Ethanol oder einem sonstigen geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure zu einem erfindungsgemäßen neuen Zwischenprodukt gelangt, nämlich zu trans~dl-1-Substituiertem-S-ethoxycarbonyl-e-hydroxydecahydrochinolin (I). Dieses Zwischenprodukt läßt sich nach Verfahren weiter verarbeiten, wie sie aus der eingangs genannten Patentschrift hervorgehen.
Ausführungsbeispiel: ..
Beispiel
trans-dl-i-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-o-hydroxydecahydrochinolin
-β- 218312
Ein Gemisch aus 10 ml n-Propylamin und 400 ml Toluol wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Sodann wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 16,5 g Ethyl-alpha-(bronunethyl)acrylat in 50 ml Toluol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird anschließend etwa 25 Minuten unter Kühlen gerührt. Im Anschluß daran gibt man tropfenweise eine Lösung von 11g 4-Benzoyloxycyclohexanon in 75 ml Toluol zu. Dieses neue Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre 23 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der hierbei verwendete Rückflußkühler ist zur Entfernung des Wassers mit einem Soxhlet-Extraktor versehen, der ein 5a-Molekularsieb enthält. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das abgekühlte Gemisch filtriert. Durch Verdampfen des Filtrats gelangt man zu einem Rückstand aus einem Gemisch aus 1-n-Propyl-3-ethoxycarbonyl-6-benzoyloxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und i-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-e-benzoyloxy-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydrochinolin. Der Rückstand wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Ether und Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt wobei man die Temperatur auf etwa 0 bis 5 0C hält. Sodann wird das Lösungsmittel vom angefallenen kristallinen Hydrochlorid dekantiert. Die Hydrochloridsalze werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 300 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Unter Rühren und weiterem Kühlen werden anschließend 15g Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 1,25 Stunden gerührt, worauf man das
21 8342
Ganze mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Das wäßrige alkalische Gemisch wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu trans-dl-i-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-ö-benzoyloxydecahydrochinolin. Die Verbindung wird in einem Gemisch aus 400 ml Methanol und 100 ml 2-normalem wäßrigem Natriumhydroxid gelöst. Das Gemisch wird 64 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 800 ml Ethanol sowie 15 ml 12n wäßriger Chlorwasserstoffsäure suspendiert. Das Veresterungsgemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei destillativ etwa 300 ml Lösungsmittel entfernt werden. Sodann gibt man weitere 300 ml Ethanol zu und erhitzt das Reaktionsgemisch in einer Apparatur, die mit einer Soxhletfalle versehen ist, welche SA-Molekularsiebe enthält, weitere 26 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des
. ChlorofOCT)is gelangt man zu 10,3 g eines Rückstands aus dem bei der obigen Hydrolyse entstandenen trans-dl-1-n-Pi"opyl~3-ethoxycarbonyl-6-hydroxydecahydrochinolin, und zwar nach entsprechender chromatographischer Reinigung über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform, das zunehmend große Mengen an
, Methanol, (2 bis 10 %) enthält, als Eluiermittel.

Claims (1)

  1. -β- 218312
    Erfindunqsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxydecahydrochinolinen der allgemeinen Formel I
    worin R für (C1-C3)Alkyl, Allyl oder Benzyl steht und R für COOZ1 steht, wobei Z1 für (C1-C-)Alkyl oder phenylsubstituiertes (C.-C2)Alkyl steht, dadurch gekennzeich net, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Ko-j γ' \-cooz-
    · H Ή
    I
    R-
    worin R und Z' die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z für (C1-C3)AIkYl, (C2-C3)Alkenyl, (C3-C3)Alkinyl, (C5-Cg) Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, durch Hydrolyse in eine 6-Hydroxy-3-carbonsäure überführt und die so erhaltene Carbonsäure dann.in Gegenwart einer Säure durch Umsetzen mit einem Alkohol erneut verestert.
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