CN117343017A - 含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN117343017A CN202311273718.3A CN202311273718A CN117343017A CN 117343017 A CN117343017 A CN 117343017A CN 202311273718 A CN202311273718 A CN 202311273718A CN 117343017 A CN117343017 A CN 117343017A
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王帅
陈晓梅
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Abstract

本发明涉及含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途，其含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的结构式如下：

Description

含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)是导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合症)的罪魁祸首。HIV攻击人体T淋巴细胞，破坏细胞免疫和体液免疫过程，从而使免疫系统失去功能。
HIV病毒的生命周期包括以下5个步骤：(1)与宿主T淋巴细胞吸附并逐步融合，将基因组RNA释放到宿主细胞内；(2)在逆转录酶的作用下，RNA逆转录成DNA；(3)病毒DNA整合到宿主的基因组中；(4)借助宿主细胞内的酶和物质进行转录和翻译，合成病毒所需的基因组和蛋白；(5)在宿主内完成组装，释放到宿主细胞外。这些病毒继续侵染新的宿主细胞，从而破坏宿主免疫系统。HIV病毒的整个生命周期中有一些关键的酶：融合酶，逆转录酶，蛋白酶，整合酶；其中逆转录酶(RT)发挥着重要作用，也是设计抗HIV-1药物的重要靶点，目前上市的逆转录酶抑制剂共有14种。
RT抑制剂可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)以及非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。核苷类逆转录酶抑制剂与底物竞争性的作用于RT活性位点，具有选择性差，毒性高等缺点。非核苷类逆转录酶抑制剂则是以非竞争性的方式结合于距逆转录酶活性位点约距离的变构结合口袋，即非核苷类逆转录酶抑制剂结合口袋(NNIBP)。NNRTIs具有选择型高，活性高等特点，目前临床上使用的NNRTIs主要是第二代抑制剂：二芳基嘧啶类化合物，利匹韦林(Rilpivirine,RPV)和依曲韦林(Etravirine,ETR)。
然而，较差的水溶性(ETR,<<1μg/mL；RPV,20ng/ml)，低的病人响应率(ETR,36.5％；RPV,27.3％)，以及在长期服用中产生的毒副作用限制了他们在临床上的使用。此外，耐药病毒株的产生大大降低了药物的疗效。因此开发具有广谱抗耐药性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提出了含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途，该种化合物具有较强抗HIV-1生物活性，可以显著抑制被HIV-1病毒感染的MT-4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性。
为解决上述技术问题，本发明的第一目的是提供含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物，结构式如下：
其中，R1为2、3、5、6取代位上的至少一个取代基，所述R1包括氢、氰基、硝基、羟基、卤素、氨基、C3～6环烷氧基、C3～6环烷氨基、任选被取代的C1～6烷基、任选被取代的C2～6烯基、任选被取代的C2～6炔基或C1～6烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基中的至少一种；
Ar包括取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基中的任意一种；
X包括-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-中的任意一种连接基；
R2包括F、Cl、Br、I中的任意一种。
通过上述技术方案，本发明的化合物中，在嘧啶母核5位碳上引入卤原子，目的是通过增强化合物与周围氨基酸的极性相互作用来提高目标化合物的抗病毒活性。同时，左翼上联芳基结构能深入结合口袋加强与高度保守氨基酸残基Phe227，Trp229之间的结合力，进一步提高目标化合物抗耐药病毒株的生物活性。该种化合物为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，不仅具有较强的生物活性，还具有较小的细胞毒性和较高的选择系数。
本发明的第二目的是提供含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，步骤如下：
选用化合物II为2-氯嘧啶类衍生物，化合物III为4-氰基苯胺II；在溶剂中，以化合物II与化合物III为原料，在酸的作用下发生反应，得到化合物I，其反应通式如下：
进一步地，所述溶剂包括丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种。
进一步地，所述酸包括甲酸、乙酸、草酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中至少一种。
进一步地，所述化合物II、化合物III与酸的摩尔比为1:(1～2):(5～10)。
进一步地，所述反应过程中，反应温度为50～150℃，反应时间为5～12h。
优选的，反应温度为80～100℃。
本发明的第三目的在于提供一种含有有效剂量的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及药用载体的药物组合物。
进一步地，所述药用载体包括可药用盐、立体化学异构体、水合物或溶剂化物中的任意一种。
进一步地，所述可药用盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐，以及药学上可接受的前体药物或衍生物中的任意一种。
本发明的第四目的在于提供含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物在制备预防和治疗艾滋病的药物中的应用。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明基于二芳基嘧啶类化合物与HIV逆转录酶的结合模式，在嘧啶母核5位碳上引入卤原子，得到含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物，其目的是通过增强化合物与周围氨基酸的极性相互作用来提高目标化合物的抗病毒活性。同时左翼上联芳基结构能深入结合口袋加强与高度保守氨基酸残基Phe227，Trp229之间的结合力，进一步提高目标化合物抗耐药病毒株的生物活性。实验结果显示，该种化合物具有较强的抗HIV-1生物活性，显著抑制被HIV-1病毒感染的MT-4细胞内的病毒复制，并且具有较低细胞毒性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
另外，全文中的“和/或”包括三个方案，以A和/或B为例，包括A技术方案、B技术方案，以及A和B同时满足的技术方案；另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
实施例1：目标产物Ia的合成
25℃条件下，将4-{4-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-3-氟苯基}苯-1-甲腈(1.0mmol,1.0eq)与4-氰基苯胺(1.2mmol,1.2eq)加入到正丁醇(25mL)中，搅拌5min，接着加入盐酸(0.5mL，12mol/L)，缓慢升温至100℃，搅拌5h。TLC显示反应完全。冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠，搅拌30min，析出固体，抽滤，硅胶柱层析(甲醇和二氯甲烷为洗脱剂)得到所需固体，记为目标产物Ia，目标产物Ia的结构式为：
目标产物Ia的收率为26％，白色固体，mp:305.6–307.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.77(s,1H),9.54(s,1H),8.22(d,J＝3.3Hz,1H),8.07–7.91(m,4H),7.86(d,J＝11.9Hz,1H),7.80–7.65(m,4H),7.61–7.48(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:156.77(d,J＝247.3Hz),154.82(d,J＝3.0Hz),150.50(d,J＝11.8Hz),145.17,142.78(d,J＝1.8Hz),141.34(d,J＝248.3Hz),141.11(d,J＝19.5Hz),137.05(d,J＝7.6Hz),132.95,132.69,128.21,127.51,126.25(d,J＝12.4Hz),123.07(d,J＝3.2Hz),119.64,118.80,117.70,114.61(d,J＝21.5Hz),110.46,101.69.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-118.50,-163.05.HRMS(ESI):calcd for C24H15F2N6[M+H]+,425.1321,found,425.1319.HPLCanalysis:retention time＝17.61min；peak area,95.96％。
实施例2：目标产物Ib的合成
25℃条件下，将4-{4-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-3-甲基苯基}苯-1-甲腈(1.0mmol,1.0eq)与4-氰基苯胺(1.0mmol,1.0eq)加入到正丁醇(20mL)中，搅拌5min，接着加入乙酸(1mL)，缓慢升温至100℃，搅拌10h。TLC显示反应完全。冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠，搅拌30min，析出固体，抽滤，硅胶柱层析(甲醇和二氯甲烷为洗脱剂)得到所需固体，记为目标产物Ib，目标产物Ib的结构式为：
目标产物Ib的收率为24％，白色固体，mp:266.4–267.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),9.27(s,1H),8.16(d,J＝3.5Hz,1H),8.03–7.89(m,4H),7.80–7.63(m,4H),7.56–7.39(m,3H),2.29(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:154.85(d,J＝3.1Hz),151.08(d,J＝11.7Hz),145.32,144.16,141.28(d,J＝247.8Hz),140.35(d,J＝19.5Hz),137.26,135.86,135.23,132.86,132.56,129.18,127.88,127.35,124.85,119.61,118.90,117.59,109.86,101.43,18.13.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-163.30.HRMS(ESI):calcdfor C25H18FN6[M+H]+,421.1571,found,421.1566.HPLC analysis:retention time＝11.83min；peak area,95.32％。
实施例3：目标产物Ic的合成
25℃条件下，将4-{4-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-3,5-二氟苯基}苯-1-甲腈(1.0mmol,1.0eq)与4-氰基苯胺(1.0mmol,1.0eq)加入到异丙醇(25mL)中，接着加入盐酸(0.5mL，12mol/L)，缓慢升温至80℃，搅拌8h。TLC显示反应完全。冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠，搅拌30min，析出固体，抽滤，硅胶柱层析(甲醇和二氯甲烷为洗脱剂)得到所需固体，记为目标产物Ic，目标产物Ic的结构式为：
目标产物Ic的收率为19％，白色固体，mp:308.7–309.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.77(s,1H),9.58(s,1H),8.24(d,J＝3.8Hz,1H),8.19–7.95(m,4H),7.95–7.63(m,4H),7.57–7.37(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:158.80(dd,J＝248.4,5.7Hz),154.89(d,J＝3.1Hz),150.77(d,J＝12.1Hz),145.11,141.67,141.45(d,J＝19.0Hz),141.31(d,J＝247.9Hz),138.38(t,J＝9.8Hz),132.99,132.60,127.74,119.54,118.63,117.66,115.16(t,J＝17.1Hz),111.22,110.80(d,J＝24.4Hz),101.75.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-116.27,-163.69.HRMS(ESI):calcd for C24H14F3N6[M+H]+,443.1227,found,443.1225.HPLC analysis:retention time＝12.58min；peak area,95.16％。
实施例4：目标产物Id的合成
25℃条件下，将4-{4-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-3,5-二甲基苯基}苯-1-甲腈(1.0mmol,1.0eq)与4-氰基苯胺(1.5mmol,1.5eq)加入到正丁醇(25mL)中，接着加入盐酸(0.75mL，12mol/L)，缓慢升温至100℃，搅拌10h。TLC显示反应完全。冷却至室温，加入15mL饱和碳酸氢钠，搅拌30min，析出固体，抽滤，硅胶柱层析(甲醇和二氯甲烷为洗脱剂)得到所需固体，记为目标产物Id，目标产物Id的结构式为：
目标产物Id的收率为39％，白色固体，mp:301.0–301.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.63(s,1H),9.18(s,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),7.99–7.90(m,4H),7.67–7.58(m,4H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),2.24(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:155.04(d,J＝2.6Hz),151.22(d,J＝12.0Hz),145.39,144.25,141.19(d,J＝247.4Hz),139.97(d,J＝19.9Hz),137.05,136.54,136.25,132.81,132.39,127.39,126.58,119.53,118.85,117.45,109.91,101.27,18.24.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-164.07.HRMS(ESI):calcdfor C26H20FN6[M+H]+,435.1728,found,435.1721.HPLC analysis:retention time＝13.50min；peak area,98.16％。
实施例5：目标产物Ie的合成
25℃条件下，将2-氯-5-氟-4-{[2-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基]氨基}嘧啶(1.0mmol,1.0eq)和4-氰基苯胺(1.0mmol,1.0eq)加入到异丙醇(25mL)中，搅拌5min，接着加入盐酸(0.5mL，12mol/L)，缓慢升温至80℃，搅拌6h。TLC显示反应完全。冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠，搅拌30min，析出固体，抽滤，硅胶柱层析(甲醇和二氯甲烷为洗脱剂)得到所需固体，记为目标产物Ie，目标产物Ie的结构式为：
目标产物Ie的收率为50％，黄色固体，mp:236.0–237.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),9.28(s,1H),8.84–8.59(m,2H),8.16(d,J＝3.4Hz,1H),7.83–7.66(m,6H),7.56–7.33(m,3H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:154.82(d,J＝3.2Hz),151.02(d,J＝11.7Hz),149.64,147.11,145.28,141.26(d,J＝247.9Hz),140.38(d,J＝19.6Hz),137.86,135.23,134.47,132.53,128.97,127.85,124.67,121.14,119.56,117.58,101.45,18.08.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-163.72.HRMS(ESI):calcd forC23H18FN6[M+H]+,397.1571,found,397.1572.HPLC analysis:retention time＝8.99min；peak area,95.87％。
实施例6：目标产物If的合成
25℃条件下，将2-氯-5-氟-4-{[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基)苯基]氨基}嘧啶(1.0mmol,1.0eq)和4-氰基苯胺(1.5mmol,1.5eq)加入到正丁醇(25mL)中，搅拌5min，接着加入盐酸(0.75mL，12mol/L)，缓慢升温至100℃，搅拌10h。TLC显示反应完全。冷却至室温，加入15mL饱和碳酸氢钠，搅拌30min，析出固体，抽滤，硅胶柱层析(甲醇和二氯甲烷为洗脱剂)得到所需固体，记为目标产物If，目标产物If的结构式为：
目标产物If的收率为64％，黄色固体，mp:278.0–279.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.79(s,1H),8.75–8.59(m,3H),8.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.00–7.76(m,5H),7.65–7.43(m,4H),3.94(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:154.73(d,J＝3.3Hz),152.42,150.30(d,J＝10.9Hz),150.16,146.68,145.24,141.38(d,J＝248.1Hz),140.39(d,J＝19.5Hz),134.49,132.74,127.88,124.96,121.15,119.66,118.87,117.75,109.92,101.67,56.03.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-163.51.HRMS(ESI):calcd for C23H18FN6O[M+H]+,413.1521,found,413.1523.HPLC analysis:retention time＝11.11min；peak area,96.28％。
实施例7：目标产物Ig的合成
25℃条件下，将2-氯-4-{[2,6-二氟-4-(吡啶-4-基)苯基]氨基}-5-氟嘧啶(1.0mmol,1.0eq)和4-氰基苯胺(1.2mmol,1.2eq)加入到正丁醇(20mL)中，搅拌5min，接着加入盐酸(0.75mL，12mol/L)，缓慢升温至100℃，搅拌8h。TLC显示反应完全。冷却至室温，加入10mL饱和碳酸氢钠，搅拌30min，析出固体，抽滤，硅胶柱层析(甲醇和二氯甲烷为洗脱剂)得到所需固体，记为目标产物Ig，目标产物Ig的结构式为：
目标产物Ig的收率为21％，白色固体，mp:283.9–285.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78(s,1H),9.62(s,1H),8.73–8.66(m,2H),8.24(d,J＝3.3Hz,1H),7.91–7.80(m,4H),7.74–7.63(m,2H),7.48–7.43(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:158.87(dd,J＝248.4,5.8Hz),154.90(d,J＝3.1Hz),150.75(d,J＝12.1Hz),150.48,145.12,144.24,141.51(d,J＝18.9Hz),141.32(d,J＝247.9Hz),137.39(t,J＝9.6Hz),132.62,121.18,119.55,117.69,115.64(t,J＝17.0Hz),110.62(d,J＝24.5Hz),101.78.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-116.18,-163.69.HRMS(ESI):calcd for C22H14F3N6[M+H]+,419.1227,found,419.1229.HPLC analysis:retention time＝10.30min；peak area,96.13％。
实施例8：目标产物Ih的合成
25℃条件下，将2-氯-4-{[2,6-二甲基-4-(吡啶-4-基)苯基]氨基}-5-氟嘧啶(1.0mmol,1.0eq)和4-氰基苯胺(1.0mmol,1.0eq)加入到异丁醇(25mL)中，搅拌5min，接着加入盐酸1(mL，12mol/L)，缓慢升温至90℃，搅拌10h。TLC显示反应完全。冷却至室温，加入15mL饱和碳酸氢钠，搅拌30min，析出固体，抽滤，硅胶柱层析(甲醇和二氯甲烷为洗脱剂)得到所需固体，记为目标产物Ih，目标产物Ih的结构式为：
目标产物Ih的收率为22％，白色固体，mp:335.8–336.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.62(s,1H),9.20(s,1H),8.72–8.61(m,2H),8.13(d,J＝3.5Hz,1H),7.83–7.72(m,2H),7.72–7.58(m,4H),7.42–7.31(m,2H),2.25(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:155.06(d,J＝3.1Hz),151.22(d,J＝12.2Hz),150.24,146.66,145.42,141.21(d,J＝247.4Hz),140.04(d,J＝19.5Hz),137.15,136.70,135.48,132.43,126.35,121.10,119.57,117.47,101.30,18.28.19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-164.15.HRMS(ESI):calcd for C24H20FN6[M+H]+,411.1728,found,411.1728.HPLC analysis:retention time＝8.76min；peak area,95.02％。
对实施例1-9制备得到的目标产物进行抗HIV生物活性测试
体外细胞水平的抗HIV病毒活性由比利时Katholleke大学的Rega药物研究所测定，主要包括：对HIV感染的MT-4细胞的抑制活性及细胞毒性两方面。方法如下：使目标产物在HIV感染的MT-4细胞中，于感染HIV不同时间，用MTT法测定药物对HIV诱变的细胞病变的保护作用，计算使50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需的浓度半数有效浓度EC50，毒性测定与抗HIV活性实验平行进行，也是在MT-4细胞培养中，用MTT法测定使50％的未感染细胞发生细胞病变的浓度(CC50)，并计算选择性指数SI＝CC50/EC50。
材料与方法：
各目标产物的抗HIV活性由药物对HIV在细胞中引起的细胞病变的抑制作用效率来监控。采用MT-4细胞进行细胞培养。采用的病毒株有：HIV-1病毒株ⅢB及HIV-2病毒株ROD。
具体操作如下：将目标产物用DMSO或水溶解后在磷酸盐缓冲食盐水溶液稀释，将3×105MT-4细胞用100μL各目标产物不同浓度此溶液在37℃预培养1h，然后向该目标产物中加入100μL适当的病毒稀释液，将细胞于37℃培养1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含有目标产物的培养介质中。接着将细胞在5％ CO2氛围中，于37℃下再培养7天，并于感染后第三天用含有或不含有目标产物的培养介质替换补充培养液。每种培养液条件重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。典型来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天导致细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(CC50)表示。需要强调的是，当目标产物水溶性较差，需要DMSO才能溶解时，DMSO比浓度相对于水来讲，一般低于10％(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为DMSO能影响测试目标产物的抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液抗病毒活性对比空白实验也应该平行进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于HIV-1在T细胞中复制所需的浓度。
本发明用已上市药物奈维拉平(Nevirapine,NVP)、依非韦伦(Efavirenz,EFV)和依曲韦林(Etravirine,ETR)作对照品，实施例1-9得到的目标产物对HIV的抑制活性结果见表1。
表1a
由表1可知，实施例1-9得到的目标产物Ia-Ih具有较高的抗HIV-1病毒活性(EC50<10nM)，可以显著地抑制被HIV-1病毒感染的MT-4细胞内的病毒复制，并且具有较小的细胞毒性(CC50>20μM)和较高的选择性指数(SI>2753)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物，其特征在于，结构式如下：
其中，R1为2、3、5、6取代位上的至少一个取代基，所述R1包括氢、氰基、硝基、羟基、卤素、氨基、C3～6环烷氧基、C3～6环烷氨基、任选被取代的C1～6烷基、任选被取代的C2～6烯基、任选被取代的C2～6炔基或C1～6烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基中的至少一种；
Ar包括取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基中的任意一种；
X包括-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-中的任意一种连接基；
R2包括F、Cl、Br、I中的任意一种。
2.一种如权利要求1所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
选用化合物II为2-氯嘧啶类衍生物，化合物III为4-氰基苯胺II；在溶剂中，以化合物II与化合物III为原料，在酸的作用下发生反应，得到化合物I，其反应通式如下：
3.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述酸包括甲酸、乙酸、草酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中至少一种。
5.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物II、化合物III与酸的摩尔比为1:(1～2):(5～10)。
6.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应过程中，反应温度为50～150℃，反应时间为5～12h。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量如权利要求1所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及药用载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药用载体包括可药用盐、立体化学异构体、水合物或溶剂化物中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述可药用盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐，以及药学上可接受的前体药物或衍生物中的任意一种。
10.一种如权利要求1所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物在制备预防和治疗艾滋病的药物中的应用。
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