WO2023169572A1 - 一种三嗪类化合物、其中间体、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种三嗪类化合物、其中间体、其制备方法及其用途。具体涉及一种式(I')所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，所述化合物在保留对SARS-CoV-2有效性的基础上，较为显著地延长半衰期，对剂量的需求降低，减小副作用，同时扩大治疗窗范围，用于制作治疗冠状病毒感染相关疾病的药物具有非常好的前景。
Description
本申请要求申请日为2022/3/10的中国专利申请202210245736X和申请日为2022/5/20的中国专利申请2022105574100的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本发明涉及一种三嗪类化合物、其中间体、其制备方法及其用途。
冠状病毒(Coronavirus,CoV)是一类对人具有严重危害的病原微生物。迄今为止，人类共发现了7种能感染人类的冠状病毒，分别为SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2(新型冠状病毒，也作2019-nCoV)、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63及HCoV-HKU1。新型冠状病毒引起疾病(COVID-19)是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染所致。SARS-CoV-2感染的一般症状有：发热、乏力、干咳，逐渐出现呼吸困难；部分患者起病症状轻微，甚至可无明显发热。严重症状有：急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克、难以纠正的代谢性酸中毒、出凝血功能障碍。SARS-CoV-2感染患者在鼻咽拭子、痰、呼吸道分泌物、血液、粪便等可检出SARS-CoV-2病毒阳性，患者胸部影像学显示，早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。截止目前，全球已有4亿多人感染,累计死亡病例超过600万人。
虽然，各国已批准多种疫苗上市，并开始大规模接种，然而因为病毒变异及疫苗保护效力的原因，接种疫苗后感染并不鲜见。当前，COVID-19病毒靶点药物中，吉利德RNA聚合酶(RdRp)抑制剂瑞德西伟、默沙东新冠口服药molnupiravir已被批准上市，罗氏和再生元靶向S蛋白的鸡尾酒疗法REGN-COV2(casirivimab/imdevimab)已在美国授予紧急使用授权(EUA)。
3CL蛋白酶(3C-likeprotease，3CLpro)在病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，是新型冠状病毒(2019-nCoV,SARS-CoV-2)产生的主要的蛋白酶，在冠状病毒的复制过程中起关键作用,其序列具有高度保守性,是进行抗冠状病毒药物研发的热门靶标，目前已有多个3CL蛋白抑制剂处于临床研发阶段，其中，辉瑞的多肽类3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332单药在分子水平对病毒的抑制活性：IC50＝19nM。在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中PF-07321332单药对
病毒抑制活性：EC50分别为62、99和56nM，在临床上表现出良好的效果，其复方制剂Paxlovid(PF-07321332/Ritonavir)获得FDA批准紧急使用。S-217622是日本盐野义公司开发的非肽类小分子3CL蛋白抑制剂，体外实验现生，对SARS-Cov-2、SAR、MERS和人冠状病毒HCoV-229E等均有抑制活性，对新型冠状病毒的变异的有效，对奥密克戎毒株的抑制活性更强，目前，S-217622正在进行2-3期临床试验。
目前还未有S-217622化合物及其类似物的氘代产物和前药的研究报道，鉴于其在控制新型冠状病毒疫情中具有重要作用，因此研究它的氘代物和前药，进一步改善S-217622的体内代谢并扩大治疗窗范围，具有重要的临床意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有技术缺少S-217622的氘代化合物以及其类似物结构较为单一的研究，为此，本发明提供了一种三嗪类化合物、其中间体、其制备方法及其用途。本发明化合物在保留对SARS-CoV-2有效性的基础上，较为显著地延长半衰期，对剂量的需求降低，减小副作用，同时扩大治疗窗范围，因此，本发明用于制作治疗冠状病毒感染相关疾病的药物具有非常好的前景。
发明提供了一种式(I)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为氢或氘；
R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；
R3为氢或氘；
R4为氢或氘；
R5为氢或氘；
R6为氢或氘；
R7为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；
R8为氢、
R8-1为C1～C10烷基；
R8-2为C1～C10烷基；
各个R8-3独立地为氢、C1～C10烷基或钠；
各个R8-4独立地为氢、C1～C10烷基或钠；
且，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少含有一个氘。
本发明提供了一种式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为氢或氘；
R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；
R3为氢或氘；
R4为氢或氘；
R5为氢或氘；
R6为氢或氘；
R7为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；
R8为氢、
R8-1为C1～C10烷基；
R8-2为C1～C10烷基；
各个R8-3独立地为氢、C1～C10烷基或钠；
各个R8-4独立地为氢、C1～C10烷基或钠；
各个R9独立地为氢或卤素；
m为2、3、4或5；
且，所述如式I’所示的化合物满足以下条件的一种或两种：
(1)R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少含有一个氘；
(2)R8为
在某一方案中，所述式(I)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐里的某些取代基可进一步具有下述的定义，下文未涉及的取代基的定义如本发明任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
在某一方案中，所述式式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐里的某些取代基可进一步具有下述的定义，下文未涉及的取代基的定义如本发明任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
在某一方案中，R8-1中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中，R8-2中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在某一方案中，R8-3中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，R8-4中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R8为氢时，所述式(I)所示的三嗪类衍生物还可以为其互变异构体，
例如
在某一方案中，当R8为氢时，所述式(I’)所示的三嗪类衍生物还可以为其互变异构体，例如
在某一方案中，R9中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，R2为甲基或-CD3。
在某一方案中，R7为甲基或-CD3。
在某一方案中，R8-1为C1～C6烷基。
在某一方案中，R8-2为C1～C6烷基。
在某一方案中，R8-3为钠。
在某一方案中，R8-4为钠。
在某一方案中，R3和R4同时为氘。
在某一方案中，R5和R6同时为氘。
在某一方案中，m为2或3。
在某一方案中，R9为氟。
在某一方案中，R8为氢、
在某一方案中，为例如
在某一方案中，为
例如较佳地，为
在某一方案中，R1为氘，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠。
在某一方案中，R1为氘，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；
m为2、3、4或5。
在某一方案中，R1为氢，R2为-CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠。
在某一方案中，R1为氢，R2为-CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基或-CD3；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；
m为2、3、4或5。
较佳地，在某一方案中，R1为氢，R2为-CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基或-CD3；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-
2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；R9为氟，为
在某一方案中，R1为氢，R2为甲基；R3为氘；R4为氘；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠。
在某一方案中，R1为氢，R2为甲基；R3为氘；R4为氘；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5。
在某一方案中，R1为氢，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氘；R6为氘；R7为甲基；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠。
在某一方案中，R1为氢，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氘；R6为氘；R7为甲基；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；
各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5。
在某一方案中，R1为氢，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为-CD3；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠。
在某一方案中，R1为氢，R2为甲基或-CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为-CD3；R8为氢、R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5。
在某一方案中，R1为氢或氘，R2为甲基或-CD3；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为甲基或-CD3；R8为R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5。
较佳地，在某一方案中，R1为氢或氘，R2为甲基或-CD3；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为甲基或-CD3；R8为R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，R9为氟，为
在某一方案中，所述式(I’)所示的三嗪类衍生物为如下任一化合物：
本发明还提供了一种式(III)所示的三嗪类衍生物或药其学上可接受的盐；
R8为氢、
R8-1为C1～C10烷基；
R8-2为C1～C10烷基；
各个R8-3独立地为氢、C1～C10烷基或钠；
各个R8-4独立地为氢、C1～C10烷基或钠；
式(III)不为
在某一方案中，所述式(III)所示的氘代三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐里的某些取代基可进一步具有下述的定义，下文未涉及的取代基的定义如本发明任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：R8-1中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中，R8-2中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在某一方案中，R8-3中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，R8-4中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，R8-1为C1～C6烷基。
在某一方案中，R8-2为C1～C6烷基。
在某一方案中，R8-3为钠。
在某一方案中，R8-4为钠。
在某一方案中，当R8为氢时，所述式(III)所示的三嗪类衍生物还可以为其互变异构体，例如
在某一方案中，R8为氢、
本发明还提供了一种式VI所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为氢或氘；
R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；
R3为氢或氘；
R4为氢或氘；
R5为氢或氘；
R6为氢或氘；
R8为氢、
R8-1为C1～C10烷基；
R8-2为C1～C10烷基；
各个R8-3独立地为氢、C1～C10烷基或钠；
各个R8-4独立地为氢、C1～C10烷基或钠；
R10为未取代或被1个或多个R10-1取代的6-10元杂芳基；所述6-10元杂芳基的杂原子种类选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1个、2个或3个；
各个R10-1独立地为未取代或被1个或多个R10-1-1取代的C1～C6烷基、卤素或氘；
各个R10-1-1独立地为卤素或氘；
R15为
在某一方案中，所述式VI所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐里的某些取代基可进一步具有下述的定义，下文未涉及的取代基的定义如本发明任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)：
R8-2中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在某一方案中，R8-3中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，R8-4中，所述C1～C10烷基可为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，R10中，所述6-10元杂芳基可为5元并6元杂芳基，和/或所述6-10元杂芳基的杂原子种类为N和/或O，和/或所述6-10元杂芳基的杂原子数为2个；所述6-10元杂芳基优选为
在某一方案中，R10-1中，所述C1～C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，R10-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一方案中，R10-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一方案中，R1为氢。
在某一方案中，R2为甲基或-CD3。
在某一方案中，R3为氢。
在某一方案中，R4为氢。
在某一方案中，R5为氢。
在某一方案中，R6为氢。
在某一方案中，各个R10-1独立地为氯、甲基、氟或-CD3。
在某一方案中，R10中，所述6-10元杂芳基为Z1为N或O；Z2为N或C；Z3为C或O；较佳地，R10为还例如
本发明还提供了一种如前所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物的制备方法，其为方法1、方法2、方法3、方法4或方法5，
所述方法1包括以下步骤，在溶剂(例如无水四氢呋喃)中，在碱(例如六甲基二硅基胺基锂)存在下，如式I’-S1所示的化合物与重水进行如下所示的反应，得到如式I’所示的化合物，
其中R1为氘；R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如前所述；
所述方法2包括以下步骤，在溶剂(例如乙酸和叔丁醇的混合溶液)中，如式I’-S2所示的化合物与如式I’-S3所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式I’所示的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如前所述；
所述方法3包括以下步骤，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，在碱(例如无水碳酸铯或碳酸钾)存在下，如式I’-S4所示的化合物与如式I’-S5所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式I’所示的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如前所述；
所述方法4包括以下步骤，在溶剂(例如二氯甲烷)中，如式I’-S6所示的化合物与氢氧化钠(例如氢氧化钠的乙醇溶液)进行如下所示的反应，得到如式I’所示的化合物
其中K为O或CH2，R8为各个R8-3和各个R8-4为钠，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如前所述；
所述方法5包括以下步骤，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，在碱(例如氢化钠)的存在下，如式I’-S7所示的化合物与如式I’-S8所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式I’所示的化合物，
其中R10为C1～C10烷基或-OC1～C10烷基，R8为各个R8-1和各个R8-2独立地为C1～C10烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如前所述。
方法1至方法5可为本领域常规方法，制备条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作。
本发明还提供了一种如前所述的式(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与酸形成的二元共晶；所述酸为苹果酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸，优选富马酸。
本发明还提供了一种如前所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与酸形成的二元共晶；所述酸为乙酸、苹果酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸或乙酸，优选为乙酸或富马酸。
在某一方案中，所述二元共晶为
某一方案中，所述二元共晶为其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在5.4±0.2、19.8±0.2,22.2±0.2和25.5±0.2处有衍射峰；优选地，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在9.9±0.2,10.7±0.2,12.6±0.2,27.3±0.2和28.0±0.2中的一处或多处有衍射峰；优选地，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图1所示。
在某一方案中，所述二元共晶为其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在7.85±0.2°,9.55±0.2°,10.22±0.2°,12.01±0.2°,13.88±0.2°,14.79±0.2°,17.19±0.2°,18.71±0.2°,19.16±0.2°23.60±0.2°,23.85±0.2°,24.76±0.2°和28.95±0.2°处有衍射峰；其以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在6.05±0.2°,11.02±0.2°,11.60±0.2°,12.39±0.2°,13.43±0.2°,15.21±0.2°,16.41±0.2°,18.13±0.2°,19.59±0.2°,19.91±0.2°,20.43±0.2°,20.97±0.2°,21.53±0.2°,22.04±0.2°,22.70±0.2°,23.16±0.2°,25.47±0.2°,27.13±0.2°,27.77±0.2°,28.28±0.2°,29.76±0.2°,31.17±0.2°,32.11±0.2°,32.64±0.2°,33.34±0.2°,34.03±0.2°和35.00±0.2°中的一处或多处有衍射峰；优选地，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图2所示。
本发明还提供了一种如前所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与酸的二元共晶的制备方法，其包括以下步骤，如前所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物与酸进行反应，得到所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与酸的二元共晶；所述的酸的定义如前所述。
在某一方案中，当所述的酸为富马酸时，所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与酸的二元共晶的制备方法可包括以下步骤，在溶剂中，如前所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与富马酸进行反应，得到所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与富马酸的二元共晶。
在某一方案中，所述的溶剂可为乙酸乙酯。
所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与酸的二元共晶的制备方法可为本领域常规方法，制备条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作。
本发明还提供了一种如前所述的式(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与烟酰胺、酸形成的三元共晶；所述酸为苹果酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸，优选富马酸。
本发明还提供了一种如前所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与烟酰胺、酸形成的三元共晶；所述酸为苹果酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸或乙酸，优选富马酸。
在某一方案中，所述三元共晶为
在某一方案中，所述三元共晶为其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在10.406、11.188、11.772、12.202、12.556、13.589、14.075、14.973、15.692、17.37、18.212、18.464、18.874、19.34、19.752、20.104、20.28、20.59、21.154、21.743、22.246、22.536、22.868、23.342、23.767、24.003、24.92、25.641、25.99、27.589、28.038、28.859、29.677、29.911、31.356、32.779、33.502、35.14、36.251和39.648±0.2°处有衍射峰；优选地，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图3所示。
在某一方案中，所述三元共晶为其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在11.2±0.2°、15.7±0.2°、18.9±0.2°、19.3±0.2°、22.9±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和29.6±0.2°处有衍射峰；优选地，其还在10.4±0.2°、11.8±0.2°、12.2±0.2°、12.6±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、18.5±0.2°、19.8±0.2°、20.1±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°、25.6±0.2°、26.0±0.2°、27.6±0.2°、28.0±0.2°、28.9±0.2°、29.7±0.2°、29.9±0.2°、31.4±0.2°、32.8±0.2°、33.5±0.2°、35.1±0.2°、36.3±0.2°和39.6±0.2°中的一处或多处有衍射峰；优选地，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图3所示。
本发明还提供了一种如前所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与烟酰胺、酸的三元共晶的制备方法，其包括以下步骤，如前所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物、烟酰胺和酸进行反应，得到所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与烟酰胺、酸的三元共晶；所述的酸的定义如前所述。
在某一方案中，所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与烟酰胺、酸的三元共晶的制备方法可包括以下步骤，在溶剂中，如前所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物、烟酰胺和富马酸进行反应，得到所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与烟酰胺、酸的三元共晶。
某一方案中，所述的溶剂可为乙酸乙酯。
所述的式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物与烟酰胺、酸形成的三元共晶可为本领域常规方法，制备条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质B和一种或多种药学上可接受的载体；所述物质B为如前所述式(I)、(III)或VI所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，或如前所述的二元共晶或三元共晶。在所述的药物组合物中，所述物质B的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质B’和一种或多种药学上可接受的载体；所述物质B’为如前所述式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，或如前所述的二元共晶或三元共晶。在所述的药物组合物中，所述物质B’的用量可为治疗有效量。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明还提供了一种物质B在制备抗病毒药物中的用途，所述物质B为如为如前所述式(I)、(III)或VI所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，或如前所述的二元共晶或三元共晶；所述病毒为冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、黄病毒科病毒、丝状病毒科病毒或猪流行性腹泻病毒(PEDV)。
本发明还提供了一种物质B’在制备抗病毒药物中的用途，所述物质B’为如为如前所述式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，如前所述的二元共晶或三元共晶或如前所述的药物组合物；所述病毒为冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、黄病毒科病毒、丝状病毒科病毒或猪流行性腹泻病毒(PEDV)。
较佳地，所述冠状病毒选自MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2中的一种或多种，所述冠状病毒优选为SARS-CoV-2。
本发明还提供了一种物质B在制备用于治疗和/或预防与冠状病毒相关疾病的药物中的应用，所述物质B为如前所述式(I)、(III)或VI所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，或如前所述的二元共晶或三元共晶。
本发明还提供了一种物质B’在制备用于治疗和/或预防与冠状病毒相关疾病的药物中的应用，所述物质B’为如前所述式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，如前所述的二元共晶或三元共晶或如前所述的药物组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质A和一种或多种药学上可接受的载体；所述物质A为如前所述式(I)或(III)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐。在所述的药物组合物中，所述式(I)或(III)所示的三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质A’和一种或多种药学上可接受的载体；所述物质A’为如前所述式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐。在所述的药物组合物中，所述式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
所述的药学上可接受的载体(药用辅料)可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明还提供了一种物质A在制备抗病毒药物中的用途，所述物质A为如前所述式(I)或(III)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，或如前所述组合物；所述病毒为冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、黄病毒科病毒、丝状病毒科病毒或猪流行性腹泻病毒(PEDV)。
本发明还提供了一种物质A’在制备抗病毒药物中的用途，所述物质A’为如前所述式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，或如前所述组合物；所述病毒为冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、黄病毒科病毒、丝状病毒科病毒或猪流行性腹泻病毒(PEDV)。
较佳地，所述冠状病毒选自MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2中的一种或多种，所述冠状病毒优选为SARS-CoV-2。
本发明还提供了一种物质A在制备用于治疗和/或预防与冠状病毒相关疾病的药物中的应用，所述物质A为如前所述式(I)或(III)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，或如前所述组合物。
本发明还提供了一种物质A’在制备用于治疗和/或预防与冠状病毒相关疾病的药物中的应用，所述物质A’为如前所述式(I’)、(I)、(III)或(VI)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，或如前所述组合物。
所述冠状病毒相关疾病可为MERS、SARS或COVID-19，优选为COVID-19。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的原型接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的原型接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据
需要进行调整。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明化合物在保留对SARS-CoV-2有效性的基础上，较为显著地延长半衰期，对剂量的需求降低，减小副作用，同时扩大治疗窗范围，因此，本发明用于制作治疗冠状病毒感染相关疾病的药物具有非常好的前景。
图1：SHEN210(化合物I-2的乙酸共晶)的粉末衍射图谱。
图2：SHEN211(化合物I-2的富马酸共晶)的粉末衍射图谱。
图3：SHEN212(I-2的三元共晶)粉末衍射图谱。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1氘代化合物I-1的合成
中间体1-03的合成
在冰浴冷却下向S-乙基硫脲氢溴酸盐(1.85g,l0mmol)和DMF(9.3mL)的混合液中加入异氰酸叔丁酯(1.2mL,10.5mmol)和DBU(1.9mL,12.8mmol),搅拌了6小时。在冰浴下向反应液中加入1,1'-羰基二咪唑(1.95g,12mmol)和DBU(1.9mL,12.8mmol)，搅拌了2小时。再缓慢滴加入2mol/L盐酸(80mL)，有固体物析出，过滤，将固体物溶解于乙酸乙酯中，用无水硫酸镁进行了干燥。减压浓缩，柱层析纯化，以50％左右收率获得1-03。
中间体1-06的合成
向1-03(22.93g,l00mmol)、1-04(22.60g,110mmol)的乙腈(200mL)溶液中加入碳酸钾(17.97g,130mmol),在加热回流下搅拌了3小时。过滤反应液，将滤液减压浓缩,获得了作为微褐色油状物的3-叔丁基-1-(2,4,5-三氟苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(1-05)的粗产物。
在冰冷下向所得粗产物中加入三氟乙酸(l00mL)，在室温下搅拌了17小时。将反应液减压浓缩,获得1-06(2步收率85％左右),1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.04-6.97(m,2H),5.15(s,2H),3.25-3.20(q,2H),1.38-1.35(t,3H).LC-MS(ESI,m/z)318[M+H]+。
中间体1-08的合成
将1-06(2.50g,7.88mmol)和1-07(1.99g,11.8mmol)溶解于DMF(23mL)，加入无水碳酸钾(3.27g,23.6mmol),升温至60℃搅拌反应4h.冷却至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤，水洗涤，固体物用乙醇重结晶得1-08，收率50％左右，LC-MS(ESI):413[M+H]+。
中间体1-10的合成
向5-硝基-6-氯-1H-吲唑(334mg，1.35mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸价(562mg，4.07mmol)，室温搅拌1h，再缓慢滴加碘甲烷(0.17mL,2.71mmol),加毕，继续搅拌反应2h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化的中间体1-10A和1-10B,LC-MS(ESI):214[M+H]+。
中间体1-11的合成
将1-10(0.39g,1.5mmol)溶解于乙醇(15mL)中，加入铁粉(0.42g，7.5mL)和0.4mL盐酸，升温回流反应1h，冷却至室温，用乙醇稀释反应液，硅藻土过滤，浓缩，残渣用乙酸乙酯溶解，用碳酸氢钠溶液、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(PE/EA＝4/1)得1-11,LC-MS(ESI):182[M+H]+。
中间体1-12(即对照化合物S-217622)的合成
将1-08(5.0g,12.6mmol)、1-11(2.06g,18.9mmol)溶解于乙酸(11.32g,189mmol)和叔丁醇(100mL)的混合液,升温回流搅拌反应3小时，冷却至室温，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,0-20％MeOH)得1-12，1H NMR(400MHz,DMSO-d6：DCl＝4：1)δ9.05(s,1H),8.41(s,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.46-7.55(m,2H),5.29(s,2H),5.08(s,2H),3.92(s,3H)；LC-MS(ESI):532[M+H]+。
氘代化合物I-1的合成
将1-12溶解于无水四氢呋喃中，冰浴冷却，滴加入LiHMDS，加毕，30min后滴加入重水,搅拌1h,将反应液倒入水中，用盐酸调pH至6-7左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱层析纯化得化合物I-1，LC-MS(ESI):533[M+H]+。
实施例2氘代化合物I-2的合成
氘代化合物I-2的合成方法1
中间体2-04的合成
将2-01溶解于无水四氢呋喃中，冰浴冷却，加入LiHMDS，反应30min左右，再滴加入氘代碘甲烷，加毕，升至室温搅拌反应2h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析纯化得2-02，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),4.01(s,3H)。
将2-01(127.1g,1.0mol)溶解于无水四氢呋喃(1000mL)中，冰浴冷却，加入氢化钠(60％，44g)，反应30min左右，再滴加入氘代碘甲烷(159.5g，1.1mol)，加毕，升至室温搅拌反应2h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析纯化得2-02(65.3g，收率45％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),4.01(s,3H)；LC-MS(ESI)145.1[M+1]+.
氮气保护下，将2-02溶解于无水四氢呋喃中，滴加入四氢铝锂的四氢呋喃溶液，升温回流反应1h，冷却至室温，缓慢加入1mL水淬灭，再加入无水硫酸镁，搅拌1h，过滤，浓缩，柱层析纯化得2-03，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝36.0Hz,1H),4.76(s,2H),3.48(s,1H)。
氮气保护下，将2-02(57.6g,400mmol)溶解于无水四氢呋喃(500mL)中，滴加入四氢铝锂(18.5g,440mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，升温回流反应1h，冷却至室温，缓慢加入水淬灭，再加入无水硫酸镁，搅拌1h，过滤，浓缩，柱层析纯化得2-03(37.9g，收率81％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝36.0Hz,1H),4.76(s,2H),3.48(s,1H)；LC-MS(ESI)117.1[M+1]+.
将2-03溶解于无水二氯甲烷中，加入氯化亚砜，室温搅拌3h，减压浓缩除去溶剂和过量得氯化亚砜，残渣用乙醚打浆，过滤，真空干燥，得2-04。LC-MS(ESI):135[M+H]+。
将2-03(35.1g,300mmol)溶解于无水二氯甲烷(100mL)中，加入氯化亚砜(50mL)，室温搅拌3h，减压浓缩除去溶剂和过量得氯化亚砜，残渣用乙醚打浆，过滤，真空干燥，得2-04(46.5g，收率90％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),4.78(s,2H)；LC-MS(ESI):135[M+H]+。
中间体2-05的合成
将1-06(2.50g,7.88mmol)和2-04(1.99g,11.8mmol)溶解于DMF(23mL)，加入无水碳酸钾(3.27g,23.6mmol),升温至60℃搅拌反应4h.冷却至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤，水洗涤，固体物用乙醇重结晶得2-05(2.32g，收率71％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.57-7.70(m,1H),7.38-7.52(m,1H),5.12(s,2H),4.98(s,2H),3.15(q,2H),1.28(t,3H)；LC-MS(ESI):416[M+H]+.
目标化合物I-2的合成
将2-05(5.0g,12.6mmol)、1-11(2.06g,18.9mmol)溶解于乙酸(11.32g,189mmol)和叔丁醇(100mL)的混合液,升温回流搅拌反应3小时，冷却至室温，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)得I-2(3.22g，产率50％)，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6):4.14(s,3H),4.92(s,2H),5.23(s,2H),7.45-7.65(m,2H),7.71(s,1H),8.29(s,1H),8.35(s,1H)；1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ8.33(s,1H),8.02–7.91(m,1H),7.87(s,2H),7.86(s,1H),7.38(s,1H),7.13-7.22(m,1H),5.66(s,3H),5.57(s,3H),3.99(s,3H)；LC-MS(ESI,m/z)535[M+H]+。
氘代化合物I-2的合成方法2：
化合物2-06的合成
将1-06(6.35g,20.0mmol)和1-11(5.45g,30.0mmol)溶解于乙酸(5 0mL)中,升温回流搅拌反应5小时，冷却至室温，有固体析出，过滤，水洗，干燥，得2-06(4.63g,收率53％).1H-NMR(400
MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H),11.63(s,1H),8.26(s,1H),7.69-7.56(m,3H),7.13(s,1H),5.15(s,2H),4.16(s,3H)；MS(ESI,m/z)437.2[M+H]+.
化合物I-2的合成
将2-06(4.19g,10.0mmol)和2-04(2.56g,15.0mmol)溶解于DMA(23mL)，加入无水碳酸铯(4.14g,30.0mmol),升温至60℃搅拌反应6h.冷却至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤，水洗涤，干燥得粗品，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)，得I-2(2.25g收率35％)。1H NMR(400MHZ，DMSO-d6):4.14(s,3H),4.92(s,2H),5.23(s,2H),7.45-7.65(m,2H),7.71(s,1H),8.29(s,1H),8.35(s,1H)；1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ8.33(s,1H),8.02-7.91(m,1H),7.87(s,2H),7.86(s,1H),7.38(s,1H),7.13-7.22(m,1H),5.66(s,3H),5.57(s,3H),3.99(s,3H)；LC-MS(ESI,m/z)535[M+H]+。
实施例3化合物I-3的合成
氘代化合物I-3的合成方法1:
中间体3-03的合成
氮气保护下，将四氘铝锂悬溶于无水四氢呋喃中，滴加入1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯溶解的四氢呋喃溶液，加毕，升温回流1h，冷却，加1mL淬灭，再加入无水硫酸镁搅拌30min，过滤，浓缩至干，得3-02。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),3.81(s,3H),3.20(s,1H).
氮气保护下，将四氘铝锂(5.1g，110mmol)悬溶于无水四氢呋喃(50mL)中，滴加入1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯(14.1g，100mmol)溶解的四氢呋喃(200mL)溶液，加毕，升温回流1h，冷却，加5mL水淬灭，再加入无水硫酸镁搅拌30min，过滤，浓缩至干，得3-02(8.1g，产率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),3.81(s,3H),3.20(s,1H)；LC-MS(ESI):116.1[M+H]+.
将上述所得3-02用无水二氯甲烷重新溶解，加入氯化亚砜，室温搅拌3h，TLC检测反应完毕，减压浓缩，残渣用乙醚打浆，过滤，真空干燥，得3-03,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),3.82(s,3H)；LC-MS(ESI):134[M+H]+。
将上述所得3-02用无水二氯甲烷(100mL)重新溶解，加入氯化亚砜(10mL)，室温搅拌3h，TLC检测反应完毕，减压浓缩，残渣用乙醚打浆，过滤，真空干燥，得3-03(9.38g，产率90％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),3.82(s,3H)；LC-MS(ESI):134[M+H]+。
中间体3-04的合成
将1-06(2.50g,7.88mmol)和3-03(1.99g,11.8mmol)溶解于DMF(23mL)，加入无水碳酸钾(3.27g,23.6mmol),升温至60℃搅拌反应4h.冷却至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤，水洗涤，固体物用乙醇重结晶得中间体3-04(2.28g,70％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.58-7.69(m,1H),7.51-7.37(m,1H),5.12(s,2H),3.80(s,3H),3.14(q,2H),1.28(t,3H)；LC-MS(ESI):415[M+H]+.
氘代化合物I-3的合成
将3-04(5.0g,12.6mmol)、1-11(2.06g,18.9mmol)溶解于乙酸(11.32g,189mmol)和叔丁醇(100mL)的混合液,升温回流搅拌反应3小时，冷却至室温，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,0-20％MeOH)得I-3(3.34g,收率50％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,0.6H,NH),9.70(s,0.4H,NH),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.71(s,1H),7.40-7.65(m,2H),7.15(s,1H),5.23(s,2H),4.15(s,3H),3.80(s,3H)；LC-MS(ESI):534[M+H]+。
氘代化合物I-3的合成方法2：
将2-06(4.19g,10.0mmol)和3-03(2.56g,15.0mmol)溶解于DMA(23mL)，加入无水碳酸铯(4.14g,30.0mmol),升温至50℃搅拌反应6h.冷却至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤，水洗涤，干燥得粗品，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)，得I-3(2.25g收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,0.6H,NH),9.70(s,0.4H,NH),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.71(s,1H),7.40-7.65(m,2H),7.15(s,1H),5.23(s,2H),4.15(s,3H),3.80(s,3H)；LC-MS(ESI,m/z)534[M+H]+。
实施例4氘代化合物I-4的合成
中间体4-03的合成
氮气保护下，将四氘铝锂悬溶于无水四氢呋喃中，滴加入2,4,5-三氟苯甲酸溶解的四氢呋喃溶液，加毕，升温回流1h，冷却，加1mL淬灭，再加入无水硫酸镁搅拌30min，过滤，浓缩至干，得4-02，直接用于下一步。
氮气保护下，将四氘铝锂(10.2g，220mmol)悬溶于无水四氢呋喃(100mL)中，滴加入2,4,5-三氟苯甲酸(35.2g,200mmol)溶解的四氢呋喃(200mL)溶液，加毕，升温回流1h，冷却，加5mL水淬灭反应，再加入无水硫酸镁搅拌30min，过滤，浓缩至干，得4-02(29.8g,收率90％)。
将4-02用无水二氯甲烷重新溶解，加入氯化亚砜，室温搅拌3h，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水、碳酸氢钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得4-03,LC-MS(ESI):183[M+H]+。
将4-02(29.8g)用无水二氯甲烷重新溶解，加入氯化亚砜(20mL)，室温搅拌3h，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水、碳酸氢钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得4-03(32.4g，收率98％),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.24(m,1H),6.69-6.88(m,1H)；LC-MS(ESI):183[M+H]+。
中间体4-05的合成
向1-03(22.93g,l00mmol)、4-03(22.60g,110mmol)的乙腈(200mL)溶液中加入碳酸钾(17.97g,130mmol),在加热回流下搅拌了3小时。过滤反应液，将滤液减压浓缩,获得4-04(33.8g,90％),直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-6.92(m,2H),3.18(q,2H),1.67(s,9H),1.36(t,3H)
在冰浴冷却下将上一步所得的4-05溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，在室温下搅拌了24小时。将反应液减压浓缩,获得4-05，LC-MS(ESI):320[M+H]+.
在冰浴冷却下将上一步所得的4-05(30.0g，0.69mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(100mL)，在室温下搅拌了24小时。将反应液减压浓缩,获得4-05(25.5g.99％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.20-6.93(m,2H),3.28(q,2H),1.42(t,3H)；LC-MS(ESI):320[M+H]+.
中间体4-06的合成
将4-05(2.50g,7.88mmol)和1-07(1.99g,11.8mmol)溶解于DMF(23mL)，加入无水碳酸钾(3.27g,23.6mmol),升温至60℃搅拌反应4h.冷却至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤，水洗涤，固体物用乙醇重结晶得1-08(2.36g,收率72％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,1H),7.26-7.13(m,1H),7.05-6.96(m,1H),5.30(s,2H),3.92(d,3H),3.27(q,2H),1.40(t,3H)；LC-MS(ESI):415.1[M+H]+。
氘代化合物I-4的合成
将4-06(5.0g,12.6mmol)、1-11(2.06g,18.9mmol)溶解于乙酸(11.32g,189mmol)和叔丁醇(100mL)的混合液,升温回流搅拌反应3小时，冷却至室温，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,0-20％MeOH)得到化合物I-4(3.09g，48％)，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,0.65H),9.68(s,0.35H),8.23-8.44(m,2H),7.59-7.81(m,2H),7.13(s,1H),4.92(s,2H),4.14(s,3H),3.81(s,3H)；LC-MS(ESI):534.1[M+H]+。
实施例5氘代化合物I-5的合成
中间体5-01的合成
将1-09(334mg，1.35mmol)溶解于DMF(10mL)，冰浴冷却，加入氢化钠(562mg，4.07mmol)，搅拌30min，再缓慢滴加氘代碘甲烷(0.17mL,2.71mmol),加毕，升至室温继续搅拌反应2h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化的中间体5-01。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.69(s,1H),8.01(s,1H)；LC-MS(ESI):215[M+H]+。
中间体5-02的合成
将5-01(0.39g,1.5mmol)溶解于乙醇(15mL)中，加入铁粉(0.42g，7.5mL)和0.4mL盐酸，升温回流反应1h，冷却至室温，用乙醇稀释反应液，硅藻土过滤，浓缩，残渣用乙酸乙酯溶解，用碳酸氢钠溶液、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用硅胶柱层析纯化(PE/EA＝4/1)得5-02(0.24g,87％),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.58(s,1H),6.87(s,1H),4.95(s,2H)；LC-MS(ESI):185[M+H]+。
化合物I-5的合成
将1-08(5.0g,12.6mmol)、5-02(2.06g,18.9mmol)溶解于乙酸(11.32g,189mmol)和叔丁醇(100mL)的混合液,升温回流搅拌反应3小时，冷却至室温，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离(用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱,0-20％MeOH)得化合物I-5，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,0.6H,NH),9.68(s,0.4H,NH),8.36(s,1H),8.23(s,1H),7.35-7.85(m,3H),7.13(s,1H),5.20(s,2H),4.92(s,2H),3.80(s,3H)；LC-MS(ESI):535[M+H]+。
实施例6氘代化合物I-6的合成
中间体6-01的合成
将化合物1-12溶解于DMF中，冰浴冷却，加入氢化钠，搅拌30min左右，再缓慢滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯，加毕，升至室温搅拌反应3h。将反应液用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物6-02，LC-MS(ESI):754[M+H]+。
将6-02溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，搅拌反应1h，减压浓缩除去溶剂和过量的三氟乙酸，残渣用乙醇重新溶解，加入氢氧化钠乙醇溶液，搅拌1h，有固体析出，过滤，干燥，得化合物I-6。
实施例7-11
采用实施例6相同的合成方法，将I-1、I-2、I-3、I-4、I-5等分别与6-01反应，再用三氟乙酸脱除叔丁基，分别制得化合物I-7、I-8、I-9、I-10和I-11和。
实施例12化合物I-12的合成
将化合物1-12溶解于DMF中，冰浴冷却，加入氢化钠，搅拌30min左右，再缓慢滴加乙酸氯甲
酯，加毕，升至室温搅拌反应3h。将反应液用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物I-12，LC-MS(ESI):604[M+H]+。
实施例13化合物I-13的合成
将化合物I-2溶解于DMF中，冰浴冷却，加入氢化钠，搅拌30min左右，再缓慢滴加乙酸氯甲酯，加毕，升至室温搅拌反应3h。将反应液用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物I-13，H NMR(400MHz,DMSO-d6)1.23(s,3H),4.12(s,3H),4.97(s,2H),5.23(s,2H),5.67(s,2H),7.34(s,1H),7.48-7.61(m,2H),7.64(s,1H),8.20(s,1H),8.43(s,1H)；LC-MS(ESI):607.1[M+H]+。
实施例14化合物I-14的合成
将化合物I-2溶解于DMF中，冰浴冷却，加入氢化钠，搅拌30min左右，再缓慢滴加特戊酸氯甲酯，加毕，升至室温搅拌反应3h。将反应液用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物I-14，H NMR(400MHz,DMSO-d6)0.99(s,9H),4.11(s,3H),6.03(s,2H),5.05(s,2H),5.58(s,2H),7.07(s,1H),7.30-8.45(m,1H),8.45-7.62(m,1H),7.67(s,1H),8.20(s,1H),8.40(s,1H)；LC-MS(ESI):649.2[M+H]+。
将化合物I-2(5.2g，9.72mmol)溶解于DMF(50mL)中，冰浴冷却，加入氢化钠，搅拌30min左右，再缓慢滴加特戊酸氯甲酯(2.19g，14.58mmol)，加毕，升至室温搅拌反应3h。将反应液用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物I-14(1.89g，收率30％)。
实施例15-17
采用实施例6相同的合成方法，将I-3、I-4、I-5等分别与乙酸氯甲酯反应，分别制得化合物I-15、I-16和I-17。
实施例18化合物I-18的合成
将化合物1-12溶解于DMF中，冰浴冷却，加入氢化钠，搅拌30min左右，再缓慢滴加异丙基氯甲基碳酸酯，加毕，升至室温搅拌反应3h。将反应液用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物I-18，LC-MS(ESI):648[M+H]+。
实施例19化合物I-19的合成
将化合物I溶解于DMF中，冰浴冷却，加入氢化钠，搅拌30min左右，再缓慢滴加异丙基氯甲基碳酸酯，加毕，升至室温搅拌反应3h。将反应液用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物I-19，H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.04(d,6H),4.10(s,3H),4.30-4.41(m,1H),5.02(s,4H),7.05(s,1H),7.28-7.40(m,1H),7.51-7.60(m,1H),7.64(s,1H),8.18(s,1H),8.41(s,1H)；LC-MS(ESI):651.2[M+H]+。
将化合物I-2(5.2g，9.78mmol)溶解于DMF中，冰浴冷却，加入氢化钠，搅拌30min左右，再缓慢滴加异丙基氯甲基碳酸酯(2.24g，14.67mmol)，加毕，升至室温搅拌反应3h。将反应液用乙酸乙酯稀释，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物I-19(1.78g,收率28％)。
实施例20-23
采用实施例6相同的合成方法，将I-1、I-3、I-4、I-5等分别与乙酸氯甲酯反应，分别制得化合物I-20、I-21、I-22、I-23。
实施例24氘代化合物I-24的合成
将2-05(5.0g,12.6mmol)、5-02(2.06g,18.9mmol)溶解于乙酸(11.32g,189mmol)和叔丁醇(100mL)的混合液,升温回流搅拌反应3小时，冷却至室温，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离得化合物I-24，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.88(s,2H),5.16(s,2H),7.13(s,1H),7.30-7.90(m,3H),8.33(s,2H),12.01(brs,1H)；LC-MS(ESI,m/z)651.2[M+H]+；LC-MS(ESI):538.1[M+H]+。
实施例25化合物I-25的合成
中间体25-03的合成
在冰浴冷却下，向叔丁胺(73.14g，1.0mol)的DMA溶液(2L)中加入1,1'-羰基二咪唑CDI(170.3g,1.05mmol)和DBU(167.5g,1.10mmol)，搅拌3h后加入吡唑-1-甲基甲脒(110.12g,1.0mmol)搅拌了5小时。再加入1,1'-羰基二咪唑(194.58g,1.2mol)和DBU(182.7g,120mmol)，升温50℃搅拌反应过夜(15h左右)。冷却，将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调节pH至5-6，有固体物析出，过滤，水洗，干燥，得化合物25-03，200.1g,收率：85％。LC-MS(ESI):236.1[M+H]+。
中间体25-05的合成
将化合物25-03(23.5g，100mmol)和二异丙基乙基胺(10.6g，120mmol)溶解于DMA中，室温下搅拌30min，再缓慢滴加入2,5-二氟苄溴(4a，24.75g，110mmol)，加毕，升温60℃反应8h，TLC检测反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入冰水中，用稀盐酸1调节pH值至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化得化合物25-05，36.1g，收率95.2％。LC-MS(ESI):362.1[M+H]+。
中间体25’-07的合成
将化合物25-05(7.22g,20.0mmol)和6-氯-2-(甲基-d3)-2H-吲唑-5-胺(4.43g，24.0mmol)溶解于三氟乙酸(l00mL)中，加热至60℃搅拌反应5h左右。冷却至室温，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤水洗,再用乙醇打浆1h，过滤干燥，得化合物25’-07(6.92g,收率82％)。LC-MS(ESI):422.1[M+H]+。
化合物I-25的合成
将25’-07(4.21g,10.0mmol)和(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氯甲烷盐酸盐(2.52g,15.0mmol)溶解于DMA(50mL)，加入无水碳酸钾(3.27g,23.6mmol),升温至60℃搅拌反应4h.冷却至室温，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤，水洗涤，干燥得粗品，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)，得I-25(2.25g收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(s,0.5H),9.72(s,0.5H),8.39(d,1H),8.31(d,1H),7.75(d,1H),7.67(s,1H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),7.17(m,1H),5.28(d,2H),4.92(d,2H),3.80(d,3H)；LC-MS(ESI):644.1[M+H]+。
实施例26化合物I-26的合成
中间体26’-01的合成
将化合物25-06(7.22g,20.0mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(4.43g，24.0mmol)溶解于三氟乙酸(l00mL)中，加热60℃搅拌反应5h左右。冷却至室温，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤水洗,再用乙醇打浆1h，过滤干燥，得化合物26’-01(7.11g,收率85％)。LC-MS(ESI):419.1[M+H]+。
化合物I-26的合成
将26’-01(4.19g,10.0mmol)和(1-甲基-d3-1H-1,2,4-三唑-3-基)氯甲烷盐酸盐(2.56g,15.0mmol)溶解于DMA(23mL)，加入无水碳酸钾(4.14g,30.0mmol),升温至60℃搅拌反应6h.冷却至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤，水洗涤，干燥得粗品，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)，得I-26(2.25g收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.11(s,0.5H),9.71(s,0.5H),8.38(d,1H),8.31(d,1H),7.75(d,1H),7.67(s,1H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),7.17(m,1H),5.27(d,2H),4.92(d,2H),4.15(d,3H)；LC-MS(ESI):644.1[M+H]+。
实施例27化合物I-27的合成
中间体27-02的合成
将化合物25-03(7.06g，30mmol)和二异丙基乙基胺(3.78g，36.0mmol)溶解于DMF中，室温下
搅拌30min，再缓慢滴加入2,3,5-二氟苄溴(7.43g，33.0mmol)，加毕，升温60℃反应8h，TLC检测反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入冰水中，用稀盐酸1调节pH值至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化得化合物27-02(10.31g，收率91％)。LC-MS(ESI):380.1[M+H]+。
中间体27’-04的合成
将化合物27-02(7.58g,20.0mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(4.36g，24.0mmol)溶解于三氟乙酸(l00mL)中，加热60℃搅拌反应5h左右。冷却至室温，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤水洗,再用乙醇打浆1h，过滤干燥，得化合物27’-04(6.78g,收率78％)。LC-MS(ESI):437.1[M+H]+。
化合物I-27的合成
将27’-04(4.37g,10.0mmol)和(1-甲基-d3-1H-1,2,4-三唑-3-基)氯甲烷盐酸盐(2.57g,15.0mmol)溶解于DMA(23mL)，加入无水碳酸钾(3.27g,23.6mmol),升温至60℃搅拌反应4h.冷却至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤，水洗涤，干燥得粗品，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)，得I-27(1.82g收率34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(brs,0.5H),9.70(brs,0.5H),8.35(s,1H),8.21(d,1H),7.73(m,1H),7.48(m,1H),7.21(m,1H),7.11(m,1H),5.31(d,2H),4.92(s,2H),4.13(s,3H)；LC-MS(ESI):535.1[M+H]+。
实施例28化合物I-28的合成
中间体28-01的合成
将化合物25-01(7.06g，30mmol)和二异丙基乙基胺(3.78g，36.0mmol)溶解于DMF中，室温下搅拌30min，再缓慢滴加入2,3,4-二氟苄溴(7.43g，33.0mmol)，加毕，升温60℃反应8h，TLC检测反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入冰水中，用稀盐酸1调节pH值至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化得化合物28-01(9.66g，收率85％)。LC-MS(ESI):380.1[M+H]+。
中间体28-02的合成
将化合物28-01(7.58g,20.0mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(4.36g，24.0mmol)溶解于三氟乙酸(l00mL)中，加热60℃搅拌反应5h左右。冷却至室温，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤水洗,再用乙醇打浆1h，过滤干燥，得化合物28-02(6.54g,收率75％)。LC-MS(ESI):437.1[M+H]+。
化合物I-28的合成
将28-02(4.36g,10.0mmol)和(1-甲基-d3-1H-1,2,4-三唑-3-基)氯甲烷盐酸盐(2.57g,15.0mmol)溶解于DMA(23mL)，加入无水碳酸钾(3.27g,23.6mmol),升温至60℃搅拌反应4h.冷却至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤，水洗涤，干燥得粗品，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)，得I-27(1.87g收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.04(brs,0.5H),9.64(brs,0.5H),8.33(s,1H),7.19(s,1H),7.63(s,1H),7.30(m,2H),7.15(m,1H),5.26(d,2H),4.88(s,2H),4.12(d,3H)；LC-MS(ESI):535.1[M+H]+。
实施例29化合物I-29的合成
中间体29-01的合成
将化合物25-01(7.06g，30mmol)和二异丙基乙基胺(3.78g，36.0mmol)溶解于DMA中，室温下搅拌30min，再缓慢滴加入2,4,6-二氟苄溴(7.43g，33.0mmol)，加毕，升温60℃反应8h，TLC检测反应完毕。将反应液冷却至室温，倒入冰水中，用稀盐酸1调节pH值至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化得化合物28-01(9.66g，收率85％)。LC-MS(ESI):380.1[M+H]+。
中间体29-02的合成
将化合物29-01(7.58g,20.0mmol)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(4.36g，24.0mmol)溶解于三氟乙酸(l00mL)中，加热60℃搅拌反应5h左右。冷却至室温，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤水洗,再用乙醇打浆1h，过滤干燥，得化合物29-02(6.54g,收率75％)。LC-MS(ESI):437.1[M+H]+。
化合物I-29的合成
将29-02(4.36g,10.0mmol)和(1-甲基-d3-1H-1,2,4-三唑-3-基)氯甲烷盐酸盐(2.57g,15.0mmol)溶
解于DMF(23mL)，加入无水碳酸钾(3.27g,23.6mmol),升温至60℃搅拌反应4h.冷却至室温，将反应液倒入氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤，水洗涤，干燥得粗品，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)，得I-27(2.03g收率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.04(brs,0.5H),9.64(brs,0.5H),8.33(s,1H),8.20(s,1H),7.62(s,1H),7.14(m,2H),7.03(m,1H),5.26(d,2H),4.88(s,2H),4.15(d,3H)；LC-MS(ESI):535.1[M+H]+。
对比例1：例化合物I-30的合成
将2-05(5.0g,12.6mmol)、2,2-二氟-5-胺基-6-氯-1,3-苯并二恶唑(2.06g,18.9mmol)溶解于乙酸(11.32g,189mmol)和异戊醇(100mL)的混合液,升温回流搅拌反应3小时，冷却至室温，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化，得化合物I-30，LC-MS(ESI):563.1[M+H]+。将2-05(4.15g,10.0mmol)、6-氯-2，2-二氟-3a，7a-二氢苯并[d][1，3]二氧杂环戊二烯-5-胺(2.06g,12.0mmol)溶解于乙酸(50mL)和叔丁醇(50mL)的混合液,升温回流搅拌反应3小时，冷却至室温，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析分离得化合物I-30(2.74g，收率49％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(brs,1H),8.37(s,1H),7.45-7.65(m,3H),7.07(m,1H),5.14(s,2H),4.92(s,2H)；LC-MS(ESI):561.1[M+H]+。
实施例30化合物I-2的乙酸共晶(1:2，SHEN210)的制备
将I-2(2.14g,4.0mmol)悬溶解于乙酸(10mL)中，加热至100℃溶清，冷却至室温(25℃)，搅拌析晶3h。过滤，水洗、乙醇洗涤，干燥，得2.34g色固体。1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ8.33(s,1H),7.98-7.90(m,1H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),7.21-7.17(m,2H),5.61(s,2H),5.57(s,2H),3.99(s,3H),2.16(s,6H).化合物I-2的乙酸共晶粉末衍射图谱(XPRD，如图1所示)在衍射角(2θ)5.4±0.2°,9.9±0.2°,10.7±0.2°,12.6±0.2°,19.8±0.2°,22.2±0.2°,25.5±0.2°,27.3±0.2°,28.0±0.2处有衍射峰。特别地，在5.4±0.2°、19.8±0.2°,22.2±0.2°和25.5±0.2°等处的衍射峰尤为特征。
实施例31化合物I-2的富马酸共晶(1:1,SHEN211)的制备
将I-2(2.14g,4.0mmol)悬溶解于乙酸乙酯(20mL)中，加入富马酸(0.49g，4.2mmo)室温搅拌1h。过滤，干燥，得2.34g色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.30(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.64(m,2H),6.60(s,3H),5.23(s,2H),4.92(s,2H),4.14(s,3H).1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ8.33(s,1H),8.00-7.92(m,1H),7.90(s,1H),7.81(s,1H),7.44(s,3H),7.30-7.13(m,1H),5.61(s,2H),5.57(s,2H),3.99(s,3H).
将I-2(2.14g,4.0mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，加入富马酸(0.49g，4.2mmo)，升温50℃搅拌3h。冷却，过滤，干燥，得2.34g色固体。
I-2的富马酸共晶粉末衍射图谱(XPRD，如图2所示)在衍射角(2θ)6.05±0.2°,7.85±0.2°,9.55±0.2°,10.22±0.2°,11.02±0.2°,11.60±0.2°,12.01±0.2°,12.39±0.2°,13.43±0.2°,13.88±0.2°,14.79±0.2°,15.21±0.2°,16.41±0.2°,17.19±0.2°,18.13±0.2°,18.71±0.2°,19.16±0.2°,19.59±0.2°,19.91±0.2°,20.43±0.2°,20.97±0.2°,21.53±0.2°,22.04±0.2°,22.70±0.2°,23.16±0.2°,23.60±0.2°,23.85±0.2°,24.76±0.2°,25.47±0.2°,27.13±0.2°,27.77±0.2°,28.28±0.2°,28.95±0.2°,29.76±0.2°,31.17±0.2°,32.11±0.2°,32.64±0.2°,33.34±0.2°,34.03±0.2°和35.00±0.2°等处有衍射峰。
参考实施例S-217622的富马酸共晶(1:1，CVL201)的制备
将S-217622(2.14g,4.0mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，加入富马酸(0.49g，4.2mmo)室温搅拌1h。过滤，干燥，得2.34g色固体。1H NMR(400MHz，Pyridine-d5)δ3.64(s,3H),3.98(s,3H),5.57(s,2H),5.61(s,2H),7.16-7.25(m,2H),7.44(s,2H),7.80(s,1H),7.88(s,1H),7.89-7.97(m,1H),8.31(s,1H)；purity,99.0％(HPLC)
将S-217622(2.14g,4.0mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，加入富马酸(0.49g，4.2mmo)，升温50℃搅拌3h。冷却，过滤，干燥，得2.34g色固体。
实施例32 S-217622的乙酸共晶(1:2，CVL202)的制备
将S-217622(2.14g,4.0mmol)悬溶于乙酸(10mL)中，加热至100℃溶清，冷却至室温(25℃)，搅拌析晶3h。过滤，水洗、乙醇洗涤，干燥，得2.32g白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s,1H),7.89(brs,1H),7.80(s,2H),7.41(dd,1H),7.07(s,1H),6.92(dd,1H),5.34(s,2H),5.13(s,2H),4.21(s,3H),3.88(s，3H),2.09(s,6H).
实施例33化合物I-2的三元共晶(1:1:1,SHEN212)的制备
将I-2(2.14g,4.0mmol)和烟酰胺(0.51g，4.18mmol(溶解于乙酸乙酯中，加入富马酸(0.49g，4.2mmo)，室温搅拌1h。过滤，得2.84g，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(brs,2H),9.03(s,1H),8.70(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.10-8.25(m,2H),7.52-7.90(m,4H),7.50(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),6.63(s,3H),5.22(s,2H),4.92(s,2H),4.15(s,3H).1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ9.71(d,1H),9.14(brs,1H),8.83(dd,1H),8.64(brs,1H),8.59-8.53(m,1H),8.32(s,1H),7.99-7.90(m,1H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),7.44(s,2H),7.36(ddd,1H),7.21-7.14(m,1H),5.61(s,2H),5.57(s,2H),3.98(s,3H).
或，将I-2(2.14g,4.0mmol)和烟酰胺(0.51g，4.18mmol(溶解于乙酸乙酯中，加入富马酸(0.49g，4.2mmo)，升温50℃搅拌3h。冷却，过滤，得2.84g，白色固体。
I-2的三元共晶粉末衍射图谱(XPRD，下图3所示)在2-theta角10.406、11.188、11.772、12.202、12.556、13.589、14.075、14.973、15.692、17.37、18.212、18.464、18.874、19.34、19.752、20.104、20.28、20.59、21.154、21.743、22.246、22.536、22.868、23.342、23.767、24.003、24.92、25.641、25.99、27.589、28.038、28.859、29.677、29.911、31.356、32.779、33.502、35.14、36.251和39.648±0.2°处有衍射峰。
I-2的三元共晶粉末衍射图谱(XPRD，下图3所示)在衍射角(2θ)10.4±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、12.2±0.2°、12.6±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、15.7±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、18.5±0.2°、18.9±0.2°、19.3±0.2°、19.8±0.2°、20.1±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、22.9±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、25.6±0.2°、26.0±0.2°、27.6±0.2°、28.0±0.2°、28.9±0.2°、29.7±0.2°、29.9±0.2°、31.4±0.2°、32.8±0.2°、33.5±0.2°、35.1±0.2°、36.3±0.2°和39.6±0.2°处有衍射峰。
特别地，在11.2±0.2°、15.7±0.2°、18.9±0.2°、19.3±0.2°、22.9±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、29.6±0.2°等处的衍射峰尤为明显。
通过以下效果实验例证明本发明化合物的有益效果。
效果实施例1本发明部分化合物对3CL蛋白酶抑制试验。
采用文献报道的荧光共振能量转移方法(Jin et al.2020.Structure of Mprofrom SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors.Nature,582：289–293)，进行化合物的酶抑制活性测定。以市售荧光标记的多肽MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH2为底物(GLBiochem,Shanghai)，通过酶动力学方法测定3CL酶的催化活性及初始速度。在化合物的酶抑制活性测定中，孵育体系含有2019-nCoV的3CL蛋白酶(0.2μM)，荧光标记多肽(20μM)及系列浓度的待测化合物(0-20μM)。通过酶标仪测定孵育2-3分钟时体系的荧光强度，激发波长及检测波长分别为320nm及405nm。根据加入抑制剂后酶催化底物水解的初始速度变化率，计算不同浓度下待测物的酶抑制率。所有实验均重复3次，并通过Prism5软件计算待测物抑制酶的IC50值。我们测定了实施例1-29所述部分化合物对新型冠状病毒3CL蛋白酶的抑制活性，具体结果如表1所示。
表1
在酶抑制活性实验中，我们选用S-217622作为阳性对照药物。通过以上结果，可以看出，在本发明的一些化合物，即在S-217622特定结构的氘取代物，对SARS-CoV-2新型冠状病毒的3CL蛋白水解酶的抑制活性与S-217622相当，部分氘代化合物的抑制活性显著强于S217622。
效果实施例2受试化合物体外抗冠状病毒Mpro活性评价(SARS-CoV-2野生型WT、E166V突变型和Omicron P132H突变型Mpro蛋白酶)
采用体外酶学试验检测受试化合物对新型冠状病毒Mpro蛋白酶(SARS-CoV-2野生型WT、E166V突变型和Omicron P132H突变型Mpro蛋白酶)的抑制活性。Ensitrelvir(即CVL201，批次号Y62200-01)作为Mpro蛋白酶测试的阳性对照化合物。化合物测试10个浓度，3倍梯度稀释，三复孔。受试化合物起始测试浓度为5μM。化合物将稀释10个浓度点，3倍梯度稀释，三复孔，加入实验板中。分别将冠状病毒Mpro蛋白酶(WT、Omicron P132H mutant和SARS-CoV-2 E166V mutant)加入含化合物的实验板中，于室温预孵育30分钟，然后加入反应底物在30℃反应60分钟。阴性对照孔含有酶和底物但不含化合物，作为无抑制作用对照。阳性对照孔含有底物、酶和高浓度的阳性对照化合物，作为100％抑制作用对照。用多功能酶标仪读板检测荧光读数。采用GraphPad Prism软件分析计算化合物对冠状病毒Mpro蛋白酶的抑制活性半数抑制浓度(IC50)值，结果如表2所示。
表2
结果显示，SHEN211具有广谱冠状病毒Mpro蛋白酶抑制活性，且与CVL201类似。另外，针对奈玛特韦(PF-07321332)3CL蛋白耐药突变E166V也展示出酶抑制活性，远远优于辉瑞的奈玛特韦，超过27倍。提示SHEN211具备能有效治疗奈玛特韦耐药的潜力。
效果实施例3受试化合物抗其它人冠状病毒Mpro活性(6株病毒Mpro，1次实验)
采用体外酶学试验检测受试化合物对冠状病毒Mpro蛋白酶的抑制活性。测试的Mpro蛋白酶
见表3。Ensitrelvir和PF-07321332作为Mpro蛋白酶测试的阳性对照化合物。化合物测试10个浓度，3倍梯度稀释，三复孔。10.受试化合物起始测试浓度为30μM。化合物将稀释10个浓度点，3倍梯度稀释，三复孔，加入实验板中。分别将冠状病毒Mpro蛋白酶(表3)加入含化合物的实验板中，于室温预孵育30分钟，然后加入反应底物在30℃反应60分钟。阴性对照孔含有酶和底物但不含化合物，作为无抑制作用对照。阳性对照孔含有底物、酶和高浓度的阳性对照化合物，作为100％抑制作用对照。用多功能酶标仪读板检测荧光读数。采用GraphPad Prism软件分析计算化合物对冠状病毒Mpro蛋白酶的抑制活性半数抑制浓度(IC50)值，结果如表3所示。
表3
结果提示，SHEN211具有广谱抗冠状病毒活性，除新型冠状病毒外，对其他人类冠状病毒同样具有抑制活性，且与CVL201(S-217622富马酸共晶)类似。
效果实施例4评价受试化合物抗SARS-CoV-2活性评价(1个复制子模型，2个条件(有无生理浓度HSA+AAG)，1次实验)
使用SARS-CoV-2复制子模型评价受试化合物抗SARS-CoV-2体外活性，Remdesivir和EIDD-1931为对照化合物。受试化合物的活性将在不含和含有生物浓度的HSA和AAG存在情况下评价。化合物测试8个浓度，3倍梯度稀释，三复孔。受试化合物起始测试浓度为1μM SARS-CoV-2复制子RNA电转进Huh7细胞后，以一定密度接种到含倍比稀释的化合物的微孔板中。设置HPE对照(电转SARS-CoV-2复制子的细胞，无化合物处理)。细胞于5％CO2、37℃培养箱中继续培养1天。检测每个孔内的GFP表达细胞数量。细胞毒性实验与抗病毒实验条件相同，使用细胞活力检测试剂盒CellTiter Glo(Promega)检测细胞活力。化合物抗病毒活性和细胞毒性分别由不同浓度下的化合物对假病毒报告基因表达量的变化的影响和细胞活率来计算。使用GraphPad Prism对样品的中和活性和细胞活率进行非线性拟合分析，计算化合物在不含和含有生物浓度的HSA和AAG存在情况下的EC50和CC50值，结果如表4所示。
表4
结果表明，在存在生物浓度HAS+AAG下，SHEN211、CVL201抗病毒活性下降16倍、17倍，两者类似。
效果实施例5受试化合物的细胞毒性评价(9株细胞系，1次实验)
选用9株起源于人不同组织的细胞系(表2)评价受试化合物的细胞毒性。Sorafenib或Taxol作为细胞毒性对照化合物。将细胞和化合物加入96孔实验板中。细胞在含10％FBS培养液、5％CO2、37℃条件下培养3天，然后应用CellTiter-Glo试剂检测细胞活力。原始数据用于化合物细胞毒性计算。应用GraphPad Prism软件分析化合物剂量反应曲线并计算CC50值。化合物将测试8个浓度点，3倍系列稀释，三复孔。受试化合物起始测试浓度为100μM，结果如表5所示。
表5
结果显示，SHEN211对9种人源细胞不存在细胞毒问题。
效果实施例6受试化合物的线粒体毒性评价(HepG2葡萄糖/半乳糖实验，1次实验)
受试样品的体外线粒体毒性将选用HepG2葡萄糖/半乳糖实验测定。受试化合物为SHEN211。Rotenone作为对照化合物。化合物测试9个浓度，3倍梯度稀释，三复孔。受试化合物起始测试浓度为500μM。葡萄糖培养的HepG2细胞以及半乳糖培养的HepG2细胞以一定密度接种于微孔板内并于37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。第二天，加入倍比稀释的化合物。设置细胞对照和受试化合物测试组。将细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养24h。使用细胞活性检测试剂CellTiter Glo检测每孔细胞活力，原始数据用于化合物线粒体毒性评估。应用GraphPad Prism软件分析化合物剂量反应曲线并计算CC50值，结果如表6所示。
表6
结果表明，SHEN211对人HepG2细胞的线粒体毒性CC50＞200μM，基于对SARS-CoV-2毒株EC50(0.084-0.210μM)，两者相差476倍以上，提示不存在对人类线粒体毒性问题。
效果实施例7本发明部分化合物的肝微粒代谢研究
昆明小鼠肝微粒体(IPHASE/汇智泰康)的制备用超速离心法，新鲜小鼠肝称重，于3倍量体积的Tris-HCl缓冲液中，用搅碎机绞碎，然后用匀浆机匀浆，上述操作均在4℃以下冰浴中操作，匀浆液于7000g，4℃离心20分钟，取上悬液于10000g，4℃离心30分钟，弃去上清液，沉淀为小鼠肝微粒体，在0.25mol/L蔗糖溶液中制成悬浮液，液氮中保存。以Lowry法测得小鼠肝微粒体蛋白质含量为7.8mg/mL。
小鼠肝微粒体体外温孵体系组成，温孵体系最终体积为5ml，内含小鼠肝微粒体2.0mg/mL，6-磷酸葡萄糖0.01mmol/mL，G6-PDH 1U/mL，氯化镁4.0umol/mL，NADP0.5umol/mL，NADH 1.0umol/mL，混合摇匀后，于37℃水浴中振荡，每一样品配制两份，将待测物添加到小鼠肝微粒体酶孵育液中，使待测物的浓度为50mg/L，充分振荡，37℃孵育，并同时以加热失活的肝匀浆做空白对照实验。每隔0.5小时在孵育溶液表面通氧气1分钟，分别于0、5、15、30、60分钟取样品0.5mL，到时加入3倍体积的乙腈终止代谢反应，进行测定，计算代谢清除率和半衰期，结果如表7所示。
表7
通过小鼠肝微粒代谢试验结果，可以看到，本发明不同位置的氘取代的三嗪衍生物在小鼠肝微粒中基本不代谢，与S-217622相比无显著差异。
效果实施例8本发明部分化合物的肝细胞代谢研究
1、溶液的制备
将待测试化合物配置成10mM浓度的DMSO储备溶液，然后用乙腈将待测化合物的储备溶液稀释成200μM溶液。
2、肝细胞体孵育
制备总体积为200μL的孵育混合物，最终组分浓度如下:william's E培养基、肝细胞(1百万/mL)和试验化合物或阳性对照(0.5μM)。在37℃±5％CO2培养箱中预培养所有其他成分10分钟后，加入化合物。用移液管混合以获得均匀的悬浮液，并立即将20μL孵育0分钟的样品转移到“淬灭”板的孔中，然后用移液管混合。在15、30、60、120和240分钟时，用移液管混合培养物，并在每个时间点将20L培养物的样品连续转移到单独的“淬灭”板的孔中，然后用移液管混合。在“淬灭”板中加入200μL含IS的乙腈，结果如表8所示。
表8
3、样本分析
将96孔板以4000rpm离心10分钟。取50μL上清液与50μL去离子水混合，然后注入LC-MS/MS系统进行分析。数据处理后，计算Clint、Clapp、Clh和Eh等参数，结果如表9所示。
表9
通过肝细胞代谢试验结果，可以看到，与S-217622相比，本发明在不同位置的氘取代的三嗪衍生物的肝细胞代谢清除率显著降低，氘代后实现了对S-217622代谢半衰期延长的效果。在保留对SARS-CoV-2有效性的基础上，较为显著地延长了半衰期，对剂量的需求降低，减小副作用，同时扩大治疗窗范围，因此，本发明用于制作治疗冠状病毒感染相关疾病的药物具有非常好的前景。
效果实施例9本发明部分化合物的体内药代动力学研究
1、供试品配制
IV:5％DMSO+95％PG
PO:5％DMSO+95％MC(0.5％)
G10:CVL201:烟酰胺的质量比是5.3:1。比如称量6.09mg(5*1.218)CVL201，再称取1.149mg(6.09mg/5.3)烟酰胺，再用5ml溶媒配制成混悬液。
2、实验动物
种属：健康雄性SD(Sprague Dawley)大鼠(SPF级)，体重180～220g。
来源：上海市计划生育科学研究所实验动物经营部，动物转移自实验机构动物储备库(999M-017)。
数量：雄性30只
动物挑选：不进行随机分组
3、给药方式与采血时间点
给药前称重，根据体重，计算给药量。通过静脉注射或灌胃口服给药。
服灌胃给药(5mg/kg)，于给药药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h和24h经大鼠颈静脉取血0.2ml，分离制备血浆，采用LC-MS/MS测定血浆中化合物的浓度。
静脉注射给药(0.5mg/kg)，于给药药后0.033h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h经大鼠颈静脉取血0.2ml，EDTA-K2抗凝，采集后放置冰上。
5、血浆样品处理
血液样本采集后置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6800g，6分钟，2-8℃)。血浆样本在分析前存放时则放于-80℃冰箱内。
6、样品分析
1)LC-MS/MS测定的样品制备：
S-217622和I-5：将40μL血浆样品用400μL含有10ng/mL IS(IS为维拉帕米，Verapamil)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟，然后以18000g离心7分钟。将400μL上清液转移到96孔板。1μL上清液进行LC-MS/MS分析。
I-2：将20μL血浆样品用400μL含有10ng/mL IS(IS为维拉帕米，Verapamil)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟，然后以18000g离心7分钟。将300μL上清液转移到96孔板。8μL上清液进行LC-MS/MS分析。
2)LC-MS/MS分析方法：
流动相A：0.1％甲酸水溶液；
流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液；
柱子：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1*50mm；
流速：0.60mL/min。
柱温：40℃
梯度洗脱程序表10所示：
表10
S-217622出峰时间：0.69min；MS：Q1/Q3 Masses:532.10/394.00Da
内标出峰时间：0.63min；MS：Q1/Q3 Masses:455.30/165.20Da
I-2出峰时间：0.86min；MS：Q1/Q3 Masses:535.10/286.00Da
内标出峰时间：0.82min；MS：Q1/Q3 Masses:455.30/165.20Da
I-24出峰时间：0.69min；MS：Q1/Q3 Masses:538.10/285.90Da
内标出峰时间：0.63min；MS：Q1/Q3 Masses:455.30/165.20Da。
3)结果分析
通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin7.0软件非房室模型计算药代动力学参数，提供AUC0-∞、Cmax、Tmax和T1/2等参数及其平均值和标准差。结果如下图表11所示。
表11
实验结果表明，与S-217622相比，氘代化合物I-2注射给药后Cmax提供了125％，AUC提高了198％，T1/2延长了124％，口服给药后Cmax提高了145％，AUC提高了144％，将进行前药改进后，Cmax提高了149％，AUC提高了156％。与S-217富马酸共晶组相比，I-2三元共晶PO给药后Cmax提高了132％，AUC提高了115％，比S-217622富马酸共晶联合烟酰胺用药组相比，I-2三元共晶PO给药后Cmax提高了123％，AUC提高了124％，T1/2延长了121％。可见，S-217622的氘代修饰物I-2在保留对SARS-CoV-2有效性的基础上，能较为显著提高血药浓度和延长了代谢半衰期，有助于降低用于剂量，减小副作用，同时扩大治疗窗范围，因此，本发明用于制作治疗冠状病毒感染相关疾病的药物具有非常好的前景。
上述实施例仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
Claims (20)
- 一种式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为氢或氘；R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；R8为氢、R8-1为C1～C10烷基；R8-2为C1～C10烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C10烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C10烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；且，所述如式I’所示的化合物满足以下条件的一种或两种：(1)R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少含有一个氘；(2)R8为 - 如权利要求1所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I’)所示的三嗪类衍生物满足如下条件中的一种或多种：(1)R8-1中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基；(2)R8-2中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；(3)R8-3中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(4)R8-4中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(5)当R8为氢时，所述式(I’)所示的三嗪类衍生物还可以为其互变异构体，例如和(6)R9中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
- 如权利要求1所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I’)所示的三嗪类衍生物满足如下条件中的一种或多种：(1)R2为甲基或-CD3；(2)R7为甲基或-CD3；(3)R8-1为C1～C6烷基；(4)R8-2为C1～C6烷基；(5)R8-3为钠；(6)R8-4为钠；(7)R3和R4同时为氘；(8)R5和R6同时为氘；(9)R9为氟；和(10)m为2或3。
- 如权利要求1-3任一项所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I’)所示的三嗪类衍生物满足如下条件中的一种或两种：(1)R8为氢、和(2)为
- 如权利要求1所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I’)所示的三嗪类衍生物为方案1、方案2、方案3、方案4、方案5或方案6，方案1、R1为氘，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；方案2、R1为氢，R2为-CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基或-CD3；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；较佳地，R1为氢，R2为-CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基或-CD3；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；R9为氟，为方案3、R1为氢，R2为甲基；R3为氘；R4为氘；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；方案4、R1为氢，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氘；R6为氘；R7为甲基；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；方案5R1为氢，R2为甲基或-CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为-CD3；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；方案6：R1为氢或氘，R2为甲基或-CD3；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为甲基或-CD3；R8为R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，各个R9独立地为氢或卤素；m为2、3、4或5；较佳地，R1为氢或氘，R2为甲基或-CD3；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为甲基或-CD3；R8为R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠，R9为氟，为
- 如权利要求1所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I’)所示的三嗪类衍生物为如下任一化合物：
- 如权利要求1所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物为式(I)或(III)所示的三嗪类衍生物
其中，R1为氢或氘；R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；R8为氢、R8-1为C1～C10烷基；R8-2为C1～C10烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C10烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C10烷基或钠；且，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少含有一个氘；式(III)不为 - 如权利要求7所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)或(III)所示的三嗪类衍生物满足如下条件中的一种或多种：(1)R8-1中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基；(2)R8-2中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；(3)R8-3中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(4)R8-4中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(5)当R8为氢时，所述式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的三嗪类衍生物还可以为其互变异构体，例如
- 如权利要求7所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示的三嗪类衍生物满足如下条件中的一种或多种：(1)R2为甲基或-CD3；(2)R7为甲基或-CD3；(3)R8-1为C1～C6烷基；(4)R8-2为C1～C6烷基；(5)R8-3为钠；(6)R8-4为钠；(7)R3和R4同时为氘；和(8)R5和R6同时为氘。
- 如权利要求7-9任一项所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8为氢、
- 如权利要求7所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示的三嗪类衍生物为方案1、方案2、方案3、方案4或方案5，方案1、R1为氘，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；方案2、R1为氢，R2为-CD3；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立 地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；方案3、R1为氢，R2为甲基；R3为氘；R4为氘；R5为氢；R6为氢；R7为甲基；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；方案4、R1为氢，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氘；R6为氘；R7为甲基；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠；方案5R1为氢，R2为甲基；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为-CD3；R8为氢、 R8-1为C1～C6烷基；R8-2为C1～C6烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C6烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C6烷基或钠。
- 如权利要求1所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物为VI所示的三嗪类衍生物
其中，R1为氢或氘；R2为甲基或被1个、2个或3个氘取代的甲基；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R8为氢、R8-1为C1～C10烷基；R8-2为C1～C10烷基；各个R8-3独立地为氢、C1～C10烷基或钠；各个R8-4独立地为氢、C1～C10烷基或钠；R10为未取代或被1个或多个R10-1取代的6-10元杂芳基；所述6-10元杂芳基的杂原子种类选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1个、2个或3个；各个R10-1独立地为未取代或被1个或多个R10-1-1取代的C1～C6烷基、卤素或氘；各个R10-1-1独立地为卤素或氘；R15为 - 如权利要求12所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式VI所示的三嗪类衍生物满足一下条件中的一种或多种：(1)R8-1中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基；(2)R8-2中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；(3)R8-3中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(4)R8-4中，所述C1～C10烷基为C1～C6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(5)R10中，所述6-10元杂芳基为5元并6元杂芳基，和/或所述6-10元杂芳基的杂原子种类为N和/或O，和/或所述6-10元杂芳基的杂原子数为2个；所述6-10元杂芳基优选为(6)R10-1中，所述C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(7)所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；(8)R10-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
- 如权利要求12所述的式(I’)所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式VI所示的三嗪类衍生物满足一下条件中的一种或多种：(1)R1为氢；(2)R2为甲基或-CD3；(3)R3为氢；(4)R4为氢；(5)R5为氢；(6)R6为氢；(7)各个R10-1独立地为氯、甲基、氟或-CD3；和(8)R10中，所述6-10元杂芳基为Z1为N或O；Z2为N或C；Z3为C或O；较佳地，R10为还例 如
- 一种如权利要求1-14任一项所述的式I’所示的三嗪类衍生物与酸形成的二元共晶；所述酸为苹果酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸或乙酸，优选富马酸或乙酸；优选地，所述二元共晶为优选地，所述二元共晶其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在5.4±0.2、19.8±0.2,22.2±0.2和25.5±0.2处有衍射峰；其以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在9.9±0.2,10.7±0.2,12.6±0.2,27.3±0.2和28.0±0.2中的一处或多处有衍射峰；优选地，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图1所示；优选地，所述二元共晶其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在7.85±0.2°,9.55±0.2°,10.22±0.2°,12.01±0.2°,13.88±0.2°,14.79±0.2°,17.19±0.2°,18.71±0.2°,19.16±0.2°23.60±0.2°,23.85±0.2°,24.76±0.2°和28.95±0.2°处有衍射 峰；优选地，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在6.05±0.2°,11.02±0.2°,11.60±0.2°,12.39±0.2°,13.43±0.2°,15.21±0.2°,16.41±0.2°,18.13±0.2°,19.59±0.2°,19.91±0.2°,20.43±0.2°,20.97±0.2°,21.53±0.2°,22.04±0.2°,22.70±0.2°,23.16±0.2°,25.47±0.2°,27.13±0.2°,27.77±0.2°,28.28±0.2°,29.76±0.2°,31.17±0.2°,32.11±0.2°,32.64±0.2°,33.34±0.2°,34.03±0.2°和35.00±0.2°中的一处或多处有衍射峰；优选地，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图2所示。
- 一种如权利要求1-14任一项所述的式I’所示的三嗪类衍生物与烟酰胺、酸形成的三元共晶；所述酸为苹果酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸或乙酸，优选富马酸；优选地，所述三元共晶为优选地，所述三元共晶为其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在11.2±0.2°、15.7±0.2°、18.9±0.2°、19.3±0.2°、22.9±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°和29.6±0.2°处有衍射峰；优选地，其还在10.4±0.2°、11.8±0.2°、12.2±0.2°、12.6±0.2°、13.6±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、18.5±0.2°、19.8±0.2°、20.1±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°、22.5±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°、25.6±0.2°、26.0±0.2°、27.6±0.2°、28.0±0.2°、28.9±0.2°、29.7±0.2°、29.9±0.2°、31.4±0.2°、32.8±0.2°、33.5±0.2°、35.1±0.2°、36.3±0.2°和39.6±0.2°中的一处或多处有衍射峰；优选地，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图3所示。
- 一种药物组合物，其特征在于，其包括物质B’和一种或多种药学上可接受的载体；所述物质B’为如权利要求1-14任一项所述式I’所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、如权利要求15所述的二元共晶或如权利要求16所述的三元共晶；所述物质B’的用量可为治疗有效量。
- 一种物质B’在制备抗病毒药物中的用途，所述物质B’为如权利要求1-14任一项所述式I’所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、如权利要求15所述的二元共晶、如权利要求16所述的三元共晶或如权利要求17所述的药物组合物；所述病毒为冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、黄病毒科病毒、丝状病毒科病毒或猪流行性腹泻病毒(PEDV)；较佳地，所述冠状病毒选自MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2中的一种或多种，所述冠状病毒优选为SARS-CoV-2。
- 一种物质B’在制备用于治疗和/或预防与冠状病毒相关疾病的药物中的应用，所述物质B’为如权利要求1-14任一项所述式I’所示的三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、如权利要求15所述的二元共晶、如权利要求16所述的三元共晶或如权利要求17所述的药物组合物。
- 一种式(I’)所示的三嗪类衍生物的制备方法，其特征在于，其为方法1、方法2、方法3、方法4或方法5，所述方法1包括以下步骤，在溶剂(例如无水四氢呋喃)中，在碱(例如六甲基二硅基胺基锂)存在下，如式I’-S1所示的化合物与重水进行如下所示的反应，得到如式I’所示的化合物，
其中R1为氘；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8-1、R8-2、各个R8-3和各个R8-4的定义如权利要求1-14任一项所述；所述方法2包括以下步骤，在溶剂(例如乙酸和叔丁醇的混合溶液)中，如式I’-S2所示的化合物与如式I’-S3所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式I’所示的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8-1、R8-2、各个R8-3和各个R8-4的定义如权利要求1-14任一项所述；所述方法3包括以下步骤，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，在碱(例如无水碳酸铯或碳酸钾)存在下，如式I’-S4所示的化合物与如式I’-S5所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式I’所示的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8-1、R8-2、各个R8-3和各个R8-4的定义如权利要求1-14任一项所述；所述方法4包括以下步骤，在溶剂(例如二氯甲烷)中，如式I’-S6所示的化合物与氢氧化钠(例如氢氧化钠的乙醇溶液)进行如下所示的反应，得到如式I’所示的化合物，
其中K为O或CH2，R8为各个R8-3和各个R8-4为钠，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如权利要求1-14任一项所述；所述方法5包括以下步骤，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，在碱(例如氢化钠)的存在下，如式I’-S7所示的化合物与如式I’-S8所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式I’所示的化合物，
其中R10为C1～C10烷基或-OC1～C10烷基，R8为各个R8-1和各个R8-2独立地为C1～C10烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如权利要求1-14任一项所述。
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|---|---|---|---|
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Ref document number: 23766149 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |