JP2004527512A - メタロプロテイナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

メタロプロテイナーゼ阻害剤として、特にＭＭＰ１２の阻害剤として有用な 式Ｉ：
【化１】
Figure 2004527512

[式中、Ｒ５が二環式の基である]の化合物。

Description

【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特にこれらの化合物を含む医薬組成物と、その使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの阻害剤である。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のような、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞の媒介物の加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J.321:265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；侵入性血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；喘息；鼻炎；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る。
【０００５】
ＭＭＰ１２はまた、マクロファージ・エラスターゼまたはメタロエラスターゼとして知られており、これは初めに、マウスにおいて、Shapiroらによってクローニングされ[1992, Journal of Biological Chemistry267: 4664]、そしてヒトにおいて、同じグループによって 1995年にクローニングされた。ＭＭＰ−１２は、活性化されたマクロファージにおいて優先的に発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry,268: 23824]、そしてアテローム性硬化症の病変部における泡沫細胞中で [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol153: 109]、分泌されることが示されている。ＣＯＰＤのマウスのモデルは、６月間、１日当たり２本、週６日 タバコの煙で負荷をかけたマウスをベースとしている。野生型のマウスは、該処置の後肺気腫にかかった。ＭＭＰ１２ノックアウトマウスが該モデルで試験した場合、肺気腫にほとんどかからなかった。このことは、ＭＭＰ−１２がＣＯＰＤの病理変化におけるキーエンザイムであることを強く示している。ＣＯＰＤ(肺気腫および気管支炎)におけるＭＭＰ１２のようなＭＭＰの役割は、Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs1(1): 29-38 において論じられている。近年では、ヒトの頚動脈プラーク Kangavari において、喫煙がマクロファージの浸潤およびマクロファージに誘導されるＭＭＰ−１２の発現を増大させることが見出されている [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]。
【０００６】
ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞腺(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ.8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol.151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol.109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性の上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【０００７】
近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解において、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に一致して [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest.97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格の再構築の間に [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest.76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn.208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol.23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest.97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum40(8):1391-1399]；および人工股関節の無菌状態の緩和の間に [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br.80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしている歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol.109(1):96-101] に関係している。
【０００８】
ＭＭＰ９(ゼラチナーゼ Ｂ；９２ｋＤａ タイプ IV コラゲナーゼ；９２ｋＤａ ゼラチナーゼ)は、始めに単離され、クローン化され、１９８９年に配列決定された、分泌性タンパク質である(S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol Chem.264(29): 17213-17221、訂正の発表 J. Biol Chem. (1990)265(36): 22570)。ＭＭＰ９の近年のレビューは、このプロテアーゼについての詳細な情報と参考文献の、優れた情報源である：T.H. Vu and Z. Werb (1998) (Matrix Metalloproteinases (1998) W.C. Parks and R.P. Mecham 編 pp115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7)。下記の事項は、T.H. Vu & Z. Werb (1998) によるレビューから引用する。
【０００９】
ＭＭＰ９の発現は、一般的に、トロホブラスト、破骨細胞、好中球、マクロファージを含む幾つかの細胞のタイプに制限される。しかし、それらの発現は、同じおよび他の細胞タイプにおいて、成長因子またはサイトカイニンに細胞が曝されることを含めて、幾つかのメディエータによって誘発される。これらは、しばしば炎症応答の発生に関するものと同じメディエータである。他の分泌されたＭＭＰと同様に、ＭＭＰ９は、不活性な酵素前駆体として放出され、続いて切断され、酵素的に活性な酵素を形成する。この in vivo での活性化に要するプロテアーゼは、知られていない。活性なＭＭＰ９と不活性な酵素のバランスは、さらに天然に生じたタンパク質である、ＴＩＭＰ−１(メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤)との相互作用によって調節される。ＴＩＭＰ−１は、ＭＭＰ９のＣ末端領域に結合し、ＭＭＰ９の触媒ドメインの阻害を引き起こす。ＭＭＰ９前駆体の誘発発現のバランス、前駆体の活性なＭＭＰ９への切断、およびＴＩＭＰ−１の存在が組み合わさって、局所に存在する触媒的に活性なＭＭＰ９の量を決定する。タンパク質分解的に活性なＭＭＰ９は、ゼラチン、エラスチン、および野生型のタイプ IV コラーゲンおよびタイプＶコラーゲンを含む基質を攻撃し；野生型のタイプＩコラーゲン、プロテオグリカン、またはラミニンに対して活性を持たない。
【００１０】
様々な生理学的な、および病理学的なプロセスにおいて、ＭＭＰ９の役割に関わるデータは増大している。生理学的な役割は、胚の着床の初期段階における、子宮の上皮を通じての胚のトロホブラストの浸潤；骨の成長と発達における幾つかの役割；および炎症性の細胞の、血管から組織への移動を含む。
【００１１】
ＭＭＰ−９の放出は、酵素免疫アッセイを用いて測定され、別の集団からのものと比べて、処置していない喘息由来の体液およびＡＭ上清において、有意に増加している [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997,17 (5):583-591]。また、増大したＭＭＰ９発現は、特定の別の病状においても観測されている。そのことによって、ＭＭＰ９は、例えばＣＯＰＤ、関節炎、腫瘍の転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、急性の環状動脈症状、例えば心筋梗塞などを引き起こすアテローム性硬化症におけるプラーク破裂、のような疾病過程において、ＭＭＰ９が関係している。
【００１２】
ＭＭＰ−８(コラゲナーゼー２、好中球コラゲナーゼ)は、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの５３ｋＤａの酵素であり、好中球において優先的に発現される。近年の研究では、ＭＭＰ−８が、他の細胞、例えば骨関節炎の軟骨細胞においても発現されることが示されている [Shlopov et al, (1997) Arthritis Rheum,40:2065]。好中球によって生産されるＭＭＰは、組織の再構成を引き起こし得、従って、ＭＭＰ−８をブロックすることは、例えば肺などの繊維性疾患において、また肺気腫のような破壊性疾患において、有益な効果を有する。ＭＭＰ−８はまた、骨関節炎において、増大するように制御されることが見出されており、このことは、ＭＭＰ−８をブロックすることが、該疾患において有益であり得ることも示している。
【００１３】
ＭＭＰ−３(ストロメライシン−１)は、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの５３ｋＤａの酵素である。ＭＭＰ−３の活性は、炎症性歯肉から摘出された腺維芽細胞において、示されており [Uitto V. J. et al, (1981) J. Periodontal Res., 16:417-424]、酵素のレベルが歯肉疾患の重症度に関連している [Overall C. M. et al, (1987) J. Periodontal Res.,22:81-88]。ＭＭＰ−３はまた、様々な慢性の潰瘍において、基底ケラチノサイトによって生産されている [Saarialho-Kere U. K. et al, (1994) J. Clin. Invest.,94:79-88]。ＭＭＰ−３のｍＲＮＡおよびタンパク質は、増殖しつつある表皮部位に当たる損傷末端から遠位で、基底ケラチノサイトの近くで検出された。ＭＭＰ−３は、従って、表皮の治療を妨げる。数人の研究者が、リウマチ性および骨関節炎の患者から得た滑液中で、コントロールに比べ、ＭＭＰ−３が一貫して高いことを示してる [Walakovits L. A. et al, (1992) Arthritis Rheum.,35:35-42; Zafarullah M. et al, (1993) J. Rheumatol.,20:693-697]。これらの研究は、ＭＭＰ−３の阻害剤が、細胞外マトリックスの分解を伴う疾患、リンパ球の浸潤による炎症を引き起こす疾患、または組織の機能に必要な構造的完全性を損なう疾患を処置すると考える基礎を提供する。
【００１４】
メタロプロテイナーゼ阻害剤の幾つかは既知である(例えば Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282 によるＭＭＰ阻害剤のレビュー参照)。化合物の異なるクラスによって、様々なメタロプロテイナーゼを阻害するための活性と選択性の程度が異なり得る。
【００１５】
Whittaker M. et al (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776) は、広範囲の既知のＭＭＰ阻害剤化合物をレビューしている。彼らは、有効なＭＭＰ阻害剤が、亜鉛結合基もしくはＺＢＧ(活性部位の亜鉛イオン(II)にキレートし得る官能基)、酵素のバックボーンと水素結合相互作用する少なくとも１つの官能基、および酵素のサブサイトと有効な van der Waals 相互作用を行う１もしくはそれ以上の側鎖を必要とすると述べている。既知のＭＭＰ阻害剤における亜鉛結合基は、カルボン酸基、ヒドロキサム酸基、スルフヒドリル、またはメルカプトなどを含む。例えば、Whittaker M. et al らは、下記のＭＭＰ阻害剤を検討している：
【化１】
Figure 2004527512
上記の化合物は、臨床的な開発に入った。該化合物は、メルカプトアシル亜鉛結合基、Ｐ１の位置でのトリメチルヒダントイニルエチル基、およびロイシニル−ｔｅｒｔ−ブチルグリシニル バックボーンを有する。
【００１６】
【化２】
Figure 2004527512
上記の化合物は、メルカプトアシル亜鉛結合基と、Ｐ１の位置にイミド基を有する。
【００１７】
【化３】
Figure 2004527512
上記の化合物は、関節炎の処置のために開発された。該化合物は、非ペプチド性サクシニル ヒドロキサメート亜鉛結合基、およびＰ１の位置にトリメチルヒダントイニルエチル基を有する。
【００１８】
【化４】
Figure 2004527512
上記の化合物は、コラゲナーゼを阻害するフタルイミド誘導体である。該化合物は、非ペプチド性スクシニル ヒドロキサメート亜鉛結合基、およびＰ１に環状イミド基を有する。Whittaker M. et al はまた、Ｐ１に環状イミド基を、そして様々な亜鉛結合基(スクシニルヒドロキサメート、カルボン酸、チオール基、リンをベースとした基)を有する別のＭＭＰ阻害剤を検討している。
【００１９】
【化５】
Figure 2004527512
上記の化合物は、ＭＭＰ８およびＭＭＰ９のよい阻害剤であることが分かっている(国際特許出願 WO9858925, WO9858915)。これらは、ピリミジン−２,３,４−トリオン亜鉛結合基を有する。
【００２０】
下記の化合物は、ＭＭＰ阻害剤として既知ではない。
日本特許第 5097814 号(1993) は、抗生物質の製造のための中間体として有用な化合物の製造方法を記載しており、該化合物は、式：
【化６】
Figure 2004527512
を有している。
【００２１】
Morton et al (1993, J Agric Food Chem41(1): 148-152) は、殺真菌性活性を有する化合物の製造を記載しており、該化合物は、式：
【化７】
Figure 2004527512
を有する。
【００２２】
Dalgatov, D et al (1967, Khim. Geterotsikl. Soedin.5:908-909) は、使用を提案することなく下記の化合物の合成を記載している。
【化８】
Figure 2004527512
【００２３】
Crooks, P et al (1989, J. Heterocyclic Chem.26(4):1113-17) は、マウスにおいて、抗痙攣活性を試験された下記の化合物の合成を記載している。
【化９】
Figure 2004527512
【００２４】
Gramain, J.C et al (1990) Recl. Trav. Chim. Pays-Bas109:325-331) は、下記の化合物の合成を記載している。
【化１０】
Figure 2004527512
【００２５】
日本特許第 63079879 号(1988) は、重要なアミノ酸の合成の途中の中間体の合成方法を記載している。下記の化合物を出発物質として用いられている。
【化１１】
Figure 2004527512
【００２６】
Wolfe, J et al (1971, Synthesis6:310-311) は、使用を提案することなく、
【化１２】
Figure 2004527512
の化合物の合成を記載している。
【００２７】
Moharram et al(1983, Egypt J. Chem.26:301-11)は、下記の化合物を記載している。
【化１３】
Figure 2004527512
【００２８】
ハンガリー特許第 26403 号(1983) は、下記の化合物の合成および食品添加物としての使用を記載している。
【化１４】
Figure 2004527512
【００２９】
我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、ＭＭＰ類、例えばＭＭＰ−１２の阻害に特に興味深い新しいクラスの化合物を見出している。該化合物は、既知のメタロプロテイナーゼ阻害剤では見られない金属結合基を有するメタロプロテイナーゼ阻害剤である。特に、我々は、強力なＭＭＰ１２阻害剤であり、かつ望ましい活性プロフィールを有する化合物を見出している。本発明の化合物は有益な活性、選択性、および／または薬物動態学的特性を有する。
【００３０】
本発明のメタロプロテイナーゼ阻害化合物は、金属結合基および１個もしくはそれ以上の別の官能基もしくは側鎖を含む。該化合物は、金属結合基が、式(ｋ)：
【化１５】
Figure 2004527512
[式中、
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
上記の何れのアルキルも、直鎖もしくは分枝であり得；
上記の何れのアルキルも、好ましくは(Ｃ１−７)アルキルであり、最も好ましくは(Ｃ１−６)アルキルである] を有することを特徴とする。
【００３１】
メタロプロテイナーゼ阻害化合物は、メタロプロテイナーゼ(例えばＭＭＰの１つ)の活性を阻害する化合物である。非限定的な実施例によって、阻害化合物は、in vitro において、０.１−１００００nMの範囲のＩＣ５０を示し得、好ましくは０.１−１０００nMのＩＣ５０を示し得る。
【００３２】
金属結合基は、酵素の活性部位中の金属イオンに結合し得る官能基である。例えば、金属結合基は、ＭＭＰ阻害剤中の亜鉛結合基であり、活性部位の亜鉛(II)イオンに結合する。式(ｋ)の金属結合基は、５員環構造をベースとし、好ましくはヒダントイン基であり、最も好ましくは、５位で置換された１−Ｈ,３−Ｈ−イミダゾリジン−２,４−ジオンである。
【００３３】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉ：
【化１６】
Figure 2004527512
[式中、
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｚは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓから選択され；
ｍは、０または１であり；
Ａは、直接結合、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルケニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１個のヘテロ基を含むか またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個のヘテロ基を含み、かつそれらが少なくとも２個の炭素原子によって隔てられている（Ｃ１−６）ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
Ｒ３とＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ）、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル−シクロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、ビスアリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ビスヘテロアリール、３から７個の環原子を含むシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、そして該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキル（Ｎ−アルキル）アミノ、アルキル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミノ、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキル（Ｎ−アルキル）アミド、アルキル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、チオール、スルホン、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、スルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、Ｎ−アルキルアミノスルホン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホン、アルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、シアノ、アルキルシアノ、グアニジノ、Ｎ−シアノ−グアニジノ、チオグアニジノ、アミジノ、Ｎ−アミノスルホンアミジノ、ニトロ、アルキルニトロ、２−ニトロ−エテン−１，１−ジアミンから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、チオアルキルから選択され；
Ｒ５は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択される、それぞれ３から７個の環原子の２個もしくは３個の環構造を含む二環式または三環式の基であり、それぞれの環構造は、ハロゲン、チオール、チオアルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル スルホン、アルキルスルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルアミド，アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、カルボニル、カルボキシ｛何れの置換基中のアルキルも、それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホノ、アルキルアミノスルホノ、アルキルカルボキシレート、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニル、カルボキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、任意に置換されている｝から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており；
Ｒ５は、二環式または三環式の基であり、それぞれの環構造は、次の環構造に、直接結合しているか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ１−６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキニル、スルホン、もしくはカルボキシ（Ｃ１−６）アルキルによって結合しているか、または次の環構造に縮合しており；
任意に、Ｒ２とＲ４は、結合して７個以下の環原子を含む環を形成するか、またはＲ３とＲ６は、結合して７個以下の環原子を含む環を形成し；
上記または下記の何れかのヘテロアルキル基が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２（ヘテロ基はヘテロ原子もしくはヘテロ原子群である）から独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ基を含むヘテロ原子置換アルキルであり；
上記または下記の何れかのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から独立に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含み；
上記または下記の何れかのアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、直鎖もしくは分枝であり；
別記しない限り、上記の何れのアルキル基も、好ましくは（Ｃ１−７）アルキルであり、最も好ましくは（Ｃ１−６）アルキルであり；
ここで
ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ６がＨである時、Ｒ５は、ｎ−メチルベンズイミダゾール、または５−（ベンゾ［１，３］ジオール−５−イルではなく；
ＸがＳであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨまたはメチルであり、Ｒ６がＨまたはメチルである時、Ｒ５はキノキサリン−１，４−ジオキシドではない]の化合物を提供する。
【００３４】
望ましい式Ｉの化合物は、下記：
Ｘは、ＮＲ１である；
Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯである；
特にＹ１とＹ２の両方がＯである；
ＺがＯである；
ｍが０である；
Ａが直接結合である；
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルである；
特にＲ１が、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルである；
最も特定的には、Ｒ１がＨである；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである；
特にＲ３がＨ、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ハロアルキルである；
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである；
特に、Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ハロアルキルである；
最も特定的には、Ｒ４がＨである；
Ｒ５が、２個の任意に置換された環構造を含む二環式の基であり、該環構造は、それぞれ５個もしくは６個の環原子を有し、そしてシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択される；
特に、Ｒ５が、５員環もしくは６員環の２個のアリールもしくはヘテロアリールを含み；
より特定的には、Ｒ５は、任意に置換されたビフェニル、例えばｐ−ビフェニル、またはｐ−フェノキシフェニルである；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキル−シクロアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはヘテロアルキル−アリールである；
特に、Ｒ６が、アルキル、アミノアルキル、またはヘテロアリール−アルキルである；
の何れかを１つもしくはそれ以上適応した化合物である。
【００３５】
本発明の特定の化合物は、式中、
Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり（好ましくはＹ１とＹ２の両方がＯであり）；かつＸがＮＨであり；かつｍが０である；または
Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり；かつＸがＮＨであり；かつＺがＯであり；かつＡが直接結合であり；かつＲ３とＲ４が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルから独立に選択される；または
Ｙ１とＹ２の両方がＯであり；かつＸがＮＨであり；かつｍが０であり；かつＺがＯであり；かつＲ４がＨである、式Ｉの化合物を含む。
【００３６】
本発明のさらなる態様において、我々は、式 Ib：
【化１７】
Figure 2004527512
[式中、
Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
Ｙ１とＹ２は、Ｏ、Ｓから独立に選択され；
Ｚは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓから選択され；
ｍは、０または１であり；
Ａは、直接結合、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、またはＯ、Ｓから選択されるへテロ原子を含む（Ｃ１−６）ヘテロアルキルから選択され；
Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、アミド、カルバメート、カルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、またはＯ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ１−６）ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ３−７）ヘテロアリール、アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アルキル−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル、アルキル−（Ｃ３−７）アリール、アルキル−（Ｃ３−７）ヘテロアリール、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）アリール、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）ヘテロアリール、（Ｃ３−７）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−アルキル、（Ｃ３−７）アリール−アルキル、（Ｃ３−７）ヘテロアリール−アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル−ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）アリール−ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）ヘテロアリール−ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ６において、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、アルキル，ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキル（Ｎ−アルキル）アミノ、アルキル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミノ、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキル（Ｎ−アルキル）アミド、アルキル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、チオール、スルホン、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、スルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、Ｎ−アルキルアミノスルホン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホン、アルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、シアノ、アルキルシアノ、グアニジノ、Ｎ−シアノ−グアニジノ、チオグアニジノ、アミジノ、Ｎ−アミノスルホンアミジノ、ニトロ、アルキルニトロ、２−ニトロ−エテン−１，１−ジアミンから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換されており；
Ｇ１が単環式の基であって、かつＧ２が単環式の基および二環式の基から選択されるか、またはＧ１が二環式の基であって、かつＧ２が単環式の基であるかの何れかであり、ここで、単環式の基は、環構造を１個含み、そして二環式の基は、環構造を２個含み、またそれらは共に縮合しているか、もしくは上記で定義したＢによって共に結合しており、環構造はそれぞれ７個以下の環原子を含み、そして独立にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、環構造はそれぞれ独立に、ハロゲン、チオール、チオアルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル アルコキシ、アルキル スルホン、アルキルスルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド{ここで、何れの置換基におけるアルキル基も、それ自身、任意にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホノ、アルキルアミノスルホノ、アルキルカルボキシレート、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、アルコキシ、ハロアルコキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換されている}から選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており；
任意に、Ｒ３とＲ６は結合して７個以下の環原子を含む１個の環を形成してもよい]の化合物を提供する。
【００３７】
好ましい式 Ib の化合物は、下記：
ＸがＮＲ１である；
Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯである；
特に、Ｙ１とＹ２の両方がＯである；
ＺがＯである；
ｍが０である；
Ａが、直接結合、（Ｃ１−６）アルキル、またはＯ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ１−６）ヘテロアルキルである；
Ｂが、直接結合、アセチレン、ＣＯＮ（アミド）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である；
Ｒ１が、Ｈまたはメチルである；
Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルである；
Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルである；
の何れかを１つもしくはそれ以上適応した化合物である。
【００３８】
特に望ましい式 Ib の化合物は、式中、
ＸがＮＲ１であり；そしてＲ１がＨであり；そして
Ｙ１とＹ２が、それぞれＯであり；そして
ＺがＯであり；かつｍが０であり；そして
Ａが直接結合であり；そして
Ｂが、直接結合、アセチレン、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、またはＣＨ２Ｏであり；
Ｒ３がＨであり；そして
Ｒ４がＨである化合物である。
【００３９】
従って、我々は、式 Ic：
【化１８】
Figure 2004527512
[式中、
Ｂは、直接結合、アセチレン、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、またはＣＨ２Ｏから選択され；
Ｇ１、Ｇ２、およびＲ６は、それぞれ式 Ib で定義した通りである]の化合物を提供する。
【００４０】
望ましい式 Ic の化合物は、下記：
Ｂが、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＣＨ２Ｏから選択される；
最も好ましくは、Ｂが、直接結合、−Ｏ−、ＣＨ２Ｏから選択される；
Ｇ２が、アリール環を含む単環式の基である；
最も好ましくは、Ｇ２がフェニルである；
Ｇ１が、少なくとも１個のアリール環を含む、単環式もしくは二環式の基である；
最も好ましくは、Ｇ１が、少なくとも１個の５員環もしくは６員環のアリール環を含む単環式もしくは二環式の基である；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルから選択される；
望ましいヘテロアリールは、ピリジン、ジアジン（例えばピリミジン）、またはアゾール（例えばイミダゾール）である；
望ましいヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピペリジン、またはピペラジンである；
望ましいヘテロアルキルは、アミノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
望ましいヘテロアリールの置換基は、ハロゲンである；
望ましいヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルにおけるアミンの置換基は、アルキル、アルキルスルホン、アルキルアミノカルボニル、またはアルキルオキシカルボニルである；
の何れかを１つもしくはそれ以上適応した化合物である。
【００４１】
式 Id：
【化１９】
Figure 2004527512
[式中、
Ｂは、直接結合、ＯまたはＣＨ２Ｏから選択され；
Ｇ１は、少なくとも１個の５員環もしくは６員環のアリール環を含む単環式もしくは二環式の基であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキル−カルバミン酸 アルキルエステル、アルキル−アルキル−尿素、アルキルスルホニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−アルキルであり；
Ｌは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、アルキルスルホノ、アルキルスルホンアミド，ニトロ、シアノ、ハロから選択されるか、またはＬは、
【化２０】
Figure 2004527512
{式中、Ｖは、Ｇ１とＶを結合し、ＣＨ２、Ｏ、ＮＣＯ、ＮＣＯＯ、ＮＣＯＮ、またはＮＳＯ２から選択され；
Ｕは、（Ｃ１−５）アルキルであり；
Ｔは、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホノ、アルキルスルホンアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、アルキルアミド、イミダゾリル、トリアゾリル、またはピロリドンから選択される}である]の化合物を提供する。
【００４２】
望ましい式 Id の化合物は、下記：
Ｇ１が、フェニル、ピリジル、ナフチル、またはキノリンから選択される；
Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、アミノ−（Ｃ１−６）アルキル、またはヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルから選択される；
最も特定的には、Ｒ６が、Ｈ、メチル、ピリジニルメチル、Ｎ−置換アミノ−（Ｃ１−４）アルキル（望ましいＮ−置換基は、アルキル、アルキルスルホニル、またはカルバミン酸アルキルエステルである）である；
Ｌが、Ｈ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−５）アルキルアミノ、アミド、（Ｃ１−５）アルキルアミド、（Ｃ１−５）アルキルカルバメート、（Ｃ１−５）アルキルカルボアミド、（Ｃ１−５）アルキルスルホノ、（Ｃ１−５）アルキルスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ハロから選択されるか、または
Ｌが、
【化２１】
Figure 2004527512
{式中、Ｖは式 Ic で定義した通りであり、Ｕは、分枝していない（Ｃ１−５）アルキルであり、そしてＴは、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−３）アルキルアミノ、（Ｃ１−３）アルキルスルホノ、（Ｃ１−３）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−３）アルキルカルバメート、（Ｃ１−３）アルキルカルボアミド、（Ｃ１−３）アルキルアミド、イミダゾリル、トリアゾリル、またはピロリドンから選択される}である；
Ｌは、Ｇ１が６員環である場合に、メタもしくはパラ位の置換基である；
の何れかを１つもしくはそれ以上適応した化合物である。
【００４３】
式Ｉ、Ib、Ic、または Id の化合物中のＲ６に適切な基は、下記：
【化２２】
Figure 2004527512
を含む。
【００４４】
式Ｉの化合物のＲ５、または式 Ib、Ic、または Id の化合物中のＧ１−Ｂ−Ｇ２に適切な基は、下記：
【化２３】
Figure 2004527512
を含む。
【００４５】
本発明の化合物における特定の置換基と置換基の数は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることが理解されるであろう。
各々の例示された化合物は、本発明の特定かつ独立の態様である。
【００４６】
本発明の化合物に光学活性な中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の光学活性形と、それらの組み合わせ、および対応するラセミ体を開示している。ラセミ体は、既知の方法(Advanced Organic Chemistry：第３版：著者 J. March, p104-107 参照)、例えば、便宜な光学活性補助分子種を有するジアステレオマー誘導体を形成した後、分離し、さらに該補助分子種を切断することを含む方法を用いて個々の光学活性形に分離され得る。
【００４７】
本発明による化合物は、１個またはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ることが理解されるであろう。本発明の化合物における１個またはそれ以上の不斉中心(キラル中心)の存在は、立体異性体を生じ得、各々の場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体と、ラセミ体を含むその混合物に及ぶと理解されるべきである。
【００４８】
本発明の化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示する。
【００４９】
前述で概略したように、本発明の化合物はメタロプロテイナーゼの阻害剤、特にＭＭＰ１２の阻害剤である。本発明の化合物における上記の適応症は、それぞれ本発明の独立かつ特定の具体的態様を表す。
【００５０】
本発明の特定の化合物は、特にＭＭＰ１３ および／または ＭＭＰ９ および／またはＭＭＰ８ および／または ＭＭＰ３の阻害剤として使用する化合物である。本発明の特定の化合物は、アグリカナーゼ阻害剤、すなわちアグリカン分解の阻害剤としての特別の用途の化合物である。
【００５１】
本発明の化合物は、望ましい選択的なプロフィールを示す。我々は理論的考察によって拘束される意図を有しないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の阻害活性に関しても、上記の適応症の何れか一つに選択的な阻害を示すと考えられ、非限定的実施例によれば、すべてのＭＭＰ１阻害活性について１００−１０００倍の選択性を示す。
【００５２】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供してもよい。これらは、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適切な塩は、塩基性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩である。
【００５３】
本発明の化合物はまた、 in vivo で加水分解されるエステルとして提供してもよい。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容され得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈に投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定し得る。適切な in vivo で加水分解され得るカルボキシのエステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシのエステルは、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００５４】
メタロプロテイナーゼ阻害剤である本発明の化合物(式Ｉ、Ib、Ic、または Id の化合物を含む)、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその in vivo で加水分解し得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療上の処置(予防的処置を含む)に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤される。
【００５５】
従って、別の態様において、我々は、本発明の化合物(例えば 式Ｉ、Ib、Ic、または Id の化合物)、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、またはそれらの in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患もしくは状態に対して、例えば経口、局所、非経腸、口内、鼻、膣、または直腸への投薬による、または吸入による等の、標準的な方法で投薬し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、および非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための、滅菌処理した水溶液または油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳剤の形態で、当業界で既知の方法によって処方され得る。
【００５７】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、上記の１またはそれ以上の疾患もしくは状態を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含んでもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投薬してもよい。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投与され、例えば一日の用量、０.５から７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が服用される。１日の用量は、必要があれば分割して服用されてもよく、投与を受けた本化合物の正確な量と投与経路は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別に依存し、かつ処置すべき特定の疾患もしくは状態に依存する。
典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００５９】
従って、さらなる態様において、我々は、ヒトもしくは動物の体の治療的処置方法において使用するための、または治療薬として使用するための、式Ｉまたは式 II の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解可能なエステルを提供する。我々は、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示する。特に、我々は、ＭＭＰ１２ および／または ＭＭＰ１３ および／または ＭＭＰ９ および／または ＭＭＰ８ および／または ＭＭＰ３ および／または アグリカナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置における使用を；特にＭＭＰ１２またはＭＭＰ９が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を；最も特別にはＭＭＰ１２が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示する。
【００６０】
さらなる態様において、我々は、温血動物に、治療上効果的な量の式Ｉ、Ib、Ic、または Id の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、投与することを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態の処置方法を提供する。
我々はまた、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置に使用するための、医薬の製造における、式Ｉ、Ib、Ic、または Id の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルの使用を開示する。
【００６１】
メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、関節炎(例えばリウマチ性関節炎や骨関節炎)、アテローム性硬化症および再狭窄、癌、浸潤および転移、組織破壊を伴う疾患、人工股関節の弛み、歯周病、繊維性疾患、梗塞および心臓病、肝臓繊維症および腎臓繊維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの破壊に関する疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えばアルツハイマー病や多発性硬化症(ＭＳ)など、および血液疾患を含む。
【００６２】
本発明の化合物の製法
別の態様において、本発明は、下記の(ｂ)から(ｈ)[ここで、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、ｍ、Ａ、およびＲ１−Ｒ６は、上記の式Ｉの化合物で定義した通りである]に記載されたように、式Ｉ、Ib、Ic、Id、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを製造する方法を提供する。
【００６３】
(ａ)本発明の化合物は、既知の方法によって、塩、特に薬学的に許容される塩に変換し得、またその逆も行い得る。本発明の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩は、既知の方法によって、別の塩、特に薬学的に許容される塩に変え得る。
【００６４】
(ｂ)式中、Ｚ＝Ｏ、そしてＲ４＝Ｈの本発明の化合物は、式 IIa の化合物を、式 IIIa の化合物、または適切に保護された形態の式 IIIa の化合物(スキーム１に示す)と反応させ、その後任意にその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを形成することによって、製造され得る。
【化２４】
Figure 2004527512
【００６５】
式 IIa のアルデヒドもしくはケトンと、式 IIIa の化合物を、適切な溶媒中で、好ましくは環境温度から還流温度の範囲で、塩基で処理する。望ましい塩基と溶媒の組み合わせは、
例えばトリメチルアミン、ピロリジン、またはピペリジンなどの脂肪族アミンと、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、もしくはジメチルホルムアミドなどの溶媒(試薬を溶解させるために必要な場合は水を添加する) (Phillips, AP and Murphy, JG, 1951, J. Org. Chem. 16)；または
リチウムヘキサメチルジシラザン リチウムと、テトラヒドロフラン (Mio, S et al, 1991, Tetrahedron 47:2121-2132)；または
水酸化バリウム六水和物と、イソプロパノール−水 (Ajinomoto KK, 1993, 日本特許第 05097814 号)；
を含む。
【００６６】
好ましくは、本発明の化合物は、この方法によって製造する場合は、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６は、さらなる官能基、例えばアルデヒド、ケトン、ハロゲン化された基、または結合形成反応を妨げる、それに競合する、またはそれを阻害する可能性を有する、当業者に周知の他の如何なる基も含まない。
【００６７】
関連する出発物質の多くは、市販されているか、または購入以外の方法で利用し得るか、または既知の方法によって合成され得るか、または化学文献中で見出され得ることが理解されるであろう。
【００６８】
一般式 IIIa [式中、Ｒ６は上記の通りである]の化合物を製造するために、当業者に周知の方法によって、式 IIIa [式中、Ｒ６はＨである]の化合物を、適切なアルデヒドもしくはケトンと反応させ、次に脱水し、続いて得られた二重結合を還元し得る。
【００６９】
(ｃ)本発明の化合物(ここで、Ｚ＝Ｏ、Ｒ４＝Ｈ、そしてＸ＝Ｎ またはＮＲ１)、特にそれらの特定の立体異性体はまた、下記のスキーム２および３において、４個の可能性のある立体異性体のうちの２つについて記載された通りに製造され得る。
【化２５】
Figure 2004527512
【化２６】
Figure 2004527512
【００７０】
式 IV のプロペン酸エステル誘導体から出発し、式 VIa または VIb のジオールを経て、非対称的にエポキシ化し、次に水でレジオ選択的に開環するか、または非対称的にジヒドロキシル化する。エポキシ化またはジヒドロキシル化におけるキラル補助基に依存して、式 VIa または VIb のジオールの 示された立体異性体もしくはそのエナンチオマーの何れかが得られる (例えば Ogino, Y. et al, 1991, Tetrahedron Lett. 32 (41):5761-5764; Jacobsen, E. N. et al, 1994, Tetrahedron, 50(15):4323-4334; Song, C. E. et al, 1997, Tetrahedron Asymmetry, 8 (6):841-844)。有機塩基および塩化チオニルでの処理、および続く四酸化ルテニウムを触媒とした酸化によって、式 VIIa および VIIb の環状スルフェートを得る。
【００７１】
式 VIIa および式 VIIb の環状スルフェートは、ジメチルホルムアミド中においてアジ化ナトリウムで処理し、次にヘミスルフェート中間体の注意深い加水分解の後、水性の後処理を行うことによって、式 VIIIa および式 VIIIb のヒドロキシアジド(スキーム３)に変換される (Gao, Sharpless, 1988, J.Am.Chem.Soc.,110:7538; Kim, Sharpless, 1989, Tetrahedron Lett.,30:655)。式 VIIIa および式 VIIIb のヒドロキシアジドを加水分解し、そしてβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸(スキーム３に示さず)に還元し、好ましくはＴＨＦ中 ＬｉＯＨで加水分解した後、メタノール中硫化水素、マグネシウムで、または Staudinger 法によって有機ホスフィンで還元する。β−ヒドロキシ−α−アミノ酸を水性媒体中シアネートと酸で処理すると式 Ia の化合物が得られる。
【００７２】
(ｄ)本発明の化合物（ここで、Ｚ＝Ｏ、かつＲ４はＨではない）、特にその特定の立体異性体はまた、スキーム２および３における４つの可能性のある立体異性体のうちの２つについて記載されたように製造され得る。該化合物は、スキーム２における式Ｖのエポキシドを、式：Ｒ４−ＯＨのアルコールと反応させ、式 VIa のアルコールを得ることによって製造され得る。次のホスホアジデートによるアジドへの変換 (Thompson, A. S. et al, 1993, J. Org. Chem.58(22):5886-5888) は、スキーム３における式 VIIIa のアジドエステルのエーテルアナログを与える。後者は、段階(ｃ)で記載したように、最終生成物に到達する。式：Ｒ４−ＯＨのアルコールにおけるＲ４、およびＲ３、Ｒ５、およびＲ６は、適切に保護され得る。保護基は、式Ｉのヒダントインへの変換後に最終段階として除去され得る。
【００７３】
(ｅ)本発明の化合物（ここで、ＺはＳまたはＮＲ２であり、そしてＹ１ および／または Ｙ２はＯである）、特にその特定の立体異性体はまた、スキーム２および３において、４つの可能性のある立体異性体のうちの２つに記載された通りに製造され得る。本化合物は、式：Ｒ４−ＳＨのチオールもしくは式：Ｒ４−ＮＨ２のアミンによって、式Ｖのエポキシド(スキーム２)を開環し、そしてスキーム３において式 VIIIa および式 VIIIb のアルコールについて記載した変換と類似の変換を行うことによって合成され得る。式：Ｒ４−ＮＨ２のアミンを用いた場合、特にＲ４がｎ−アルキルである場合は、中間体のアミノアルコールをＮ−保護する必要があり得る。
【００７４】
(ｆ)本発明の化合物[式中、ＸはＳであり、そしてＹ１ および／または Ｙ２はＯである]、特にその特定の立体異性体もまた、スキーム２および３において、４つの可能性のある立体異性体のうちの２つについて記載された通りに製造され得る。該化合物は、式 VIIa または式 VIIb の環状スルフェートを、または式 VIa のα−ヒドロキシエステルをそのスルホネートエステルを経て、チオウレアおよび酸と反応させることによって製造され得る(1997, 日本特許第 09025273 号)。
式 IV のプロペン酸誘導体は、広く入手可能で、例えばアルデヒドおよび酢酸のホスホニウムもしくはホスホネート誘導体から、Wittig 反応 または Horner-Emmons 反応を経て入手され得る(例えば、van Heerden, P. S. et al, 1997, J. Chem. Soc., Perkin Trans.1(8):141-1146)。
【００７５】
(ｇ)本発明の化合物[ここで、Ｘ＝ＮＲ１、およびＲ１＝Ｈ]は、適切に置換された式 IId のアルデヒドまたはケトンを、水性アルコール中で炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと、５０−１００℃で、密封反応器中で、４−２４時間反応させることによって製造され得る。
【化２７】
Figure 2004527512
本発明の化合物は、例えば下記のアッセイによって評価され得る。
【００７６】
幾つかの式 IId のアルデヒドまたはケトンの製法は、下記に記載されている。
Marte, A.-M. et al, Tetrahedron Lett., 1990, 31(18):2599-2602;
Kren, V. et al, 1993, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 4:341-343;
Schmittel, M. et al, 1990, Angew. Chem., 102(10):1174-1176;
Chakraborty, R. et al, 1992, Synth. Commun., 22(11):1523;
Harder, T. et al,1994, Tetrahedron Lett., 35(40):7365-7368;
Ruder, S. M., 1992, Tetrahedron. Lett., 33(9):2621 - 2624;
Maeda, H. et al, 1997, Chem. Pharm. Bull., 45(11):1729-1733;
Montana, J. G. et al, 1994, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 19:2289-2290;
Davis, B. R. et al, 1992, Aust. J. Chem. 45(5):865 875.
【００７７】
幾つかのアルデヒドまたはケトンは、アルドール反応（ｍ＝１、Ｚ＝Ｏ）を通じて入手可能である。
Mahrwald, R, et al, 1998, J. Am. Chem. Soc., 120(2):413-414;
Auerbach, R. A., et al, 1988, Org. Synth., VI:692;
Mukaiyama, T.; 1977, Angew. Chem., (Int. Ed.) 16;
Shimizu, N. et al, 1983, Bull. Chem. Soc. Jpn., 56(12):853;
Maruoka, K. et al, 1986, J. Am. Chem. Soc., 108(13):3827.
【００７８】
式 IIdの化合物の既知の製法は、下記の表１にリストにしてある。
【表１】
Figure 2004527512
【００７９】
【表２】
Figure 2004527512
【００８０】
【表３】
Figure 2004527512
【００８１】
【表４】
Figure 2004527512
【００８２】
【表５】
Figure 2004527512
【００８３】
(ｈ)本発明の化合物はまた、下記のスキーム４に従って合成され得る。適切な標的化合物は、置換された５−（ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−メチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン、および実施例８に記載された 置換された５−［４−フェノキシ−フェニル］−ヒドロキシ−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを含む。
【００８４】
鍵となる反応は、標的化合物を形成するアルドール縮合(方法Ｃ)である。この反応における合成中間体は、アミノ酸から作られる ５−ヒダントインであり（方法Ａ）、そして慣用の方法で、Suzuki カップリングを経て製造されるアルデヒド（方法Ｂ）である。方法Ｃはまた、化合物１および２を製造する。これらの生成物は、さらなる変換、すなわち Suzuki カップリング(方法Ｄ)およびアミドカップリング(方法Ｅ)を用い得る。
【００８５】
アルドール縮合は、ジアステレオマー混合物を与える。ラセミ体は、クロマトグラフィーによって、または幾つかの場合では結晶化によって分割される。エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーによって分割され得る。
【００８６】
【化２８】
Figure 2004527512
【００８７】
本発明の化合物は、例えば下記のアッセイで評価され得る。
単離した酵素のアッセイ
例えばＭＭＰ１２、１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリー
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１２触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification,20:152 に記載された通りに発現し、精製し得る。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに用い得る：
ＭＭＰ１２(５０ng/ml 最終濃度)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、０.０４０ｍＭ ＺｎＣｌ、および０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ ３５を含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.３))中で、合成基質：Ｍａｃ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下もしくは非存在下で、室温で、３０分間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、 [蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド] を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド] で割ったものと等しい。
【００８８】
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように発現し精製し得る [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal271:1544-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに使い得る：
２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ｎｇ)は、３５℃で、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む ０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、 [蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド] を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド] で割ったものと等しい。
同様のプロトコルは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えば C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett.296(3):263-266 で記載されたような条件を用いて、発現し単離したプロＭＭＰに使い得る。
【００８９】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン (adamalysin) ・ファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼを阻害することができるかは、K. M. Mohler et al., (1994) Nature370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価され得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトン Ｘ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニル Ｓｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で１８時間インキュベートすることによって決定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に決定される。基質は、下記のように合成される。基質のペプチド部分は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵを用いて、手動または自動ペプチド合成装置のどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(Trityl)、Ａｒｇ８ , １２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９ , １０ , １１(Trityl)、Ｃｙｓ１３(Trityl)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem.108:156-161] (ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)で、１.５−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、溶媒を留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００９０】
天然基質
アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry,274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いて評価され得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の活性は、T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem.99:340-345 に記載されたように決定され得る。
【００９１】
活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内の加工・処理を阻害することができるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M. Mohler et al., (1994) Nature370:218-220 に記載されたように、放出されたＴＮＦを検出することによって評価され得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J.321:265-279 に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、シェッドタンパク質を検出するための適切な抗体を用いてテストし得る。
【００９２】
細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができるかは、A. Albini et al., (1987) Cancer Research47:3239-3245 に記載されたように決定され得る。
【００９３】
全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰＭＩ １６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレート)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈した血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。
【００９４】
in vitro での軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害することができるかは、本質的に K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J.323:483-488 に記載されたように評価し得る。
【００９５】
薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投与され、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。
【００９６】
in vivo での評価
抗ＴＮＦ薬としてのテスト
本発明の化合物が ex vivo でＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにおいて評価される。要点は、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−２１０ｇ)のグループに、化合物を(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤を(ラット１０匹)、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与する。９０分後、ラットをＣＯ２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリン ナトリウム／ml 血液へ、後大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液によるＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍らせた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間インキュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コントロール・ウェルを、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレートに移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍らせた。
【００９７】
提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して計算された：
【数１】
Figure 2004527512
【００９８】
抗関節炎薬としてのテスト
抗関節炎薬としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med.146,:857 で記載された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルでは、酸に可溶な天然型タイプ II コラーゲンが、フロイント不完全アジュバントで投薬したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で、マウスと霊長類で関節炎を誘発するために使い得る。
【００９９】
抗癌剤としてのテスト
本発明の化合物の抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞株を用いて(B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 1998年6月16日−19日に記載)、評価され得る。
【０１００】
抗肺気腫薬としてのテスト
化合物の抗肺気腫薬としての活性は、本質的に Hautamaki et al (1997) Science,277: 2002 に記載された通りに評価され得る。
【０１０１】
本発明は、下記の実施例によって例示されるが、本発明を限定するものではない。
一般的な分析方法：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian UnityInova 400MHz または Varian Mercury-VX 300MHz instrument の何れかで記録された。クロロホルム−ｄ(δＨ7.27 ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ2.50 ppm)、またはメタノール−ｄ４(δＨ3.31 ppm)の溶媒のピークの中心を、内部標準として用いた。低解像度質量スペクトルを、APCI ionization chamber を備えた Agilent 1100 LC-MS system で得た。
【実施例】
【０１０２】
実施例１
５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−メチル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２９】
Figure 2004527512
４−ビフェニルカルボキシアルデヒド(182 mg、1.0 mmol)およびトリメチルアミン（水中で45%, 160μｌ, 1.0 mmol）を、メタノール（4.0 ml）および水（1.0 ml）中の５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン（114 mg, 1.0mmol）の温溶液に加えた。当該反応物を、不活性ガスとして窒素を用い１６時間還流し加熱した。
【０１０３】
当該溶液を冷却し、蒸発させ、ジクロロメタン／メタノールの１００／１混合物（15 ml)中で攪拌した。濾過し、同一溶媒混合物(10 ml)で沈殿物を洗浄し、そして空気吸引(airsuction)で乾燥させることにより、ＨＮＭＲで６０／４０のジアステレオマー混合物として、収率64.1%で５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−メチル)−イミダゾリジン−２,４−ジオン(190 mg)を得た。
【０１０４】
異性体混合物(180 mg)をジオキサン(8 ml)および水(4 ml)中に溶解した。Chromasil C18 250/20 mmカラム(KR-100-5-C18)で準備したＨＰＬＣにより、２５分間でアセトニトリル／水(0.1％トリフルオロ酢酸)、２０／８０から４０／６０の勾配で、総収率43.5%の２つの単離したジアステレオマーを得た。
【０１０５】
各異性体についての予備的な立体構造決定は、そのＨＮＭＲを、５−[(４−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル)]−イミダゾリジン−２,４−ジオンの２つのジアステレオマーの他のＮＭＲ実験と細かく比較することにより行った。１−ＮＨプロトンおよびイミダゾールリジノンに結合したフェニルのシフトは、特に、ジアステレオマーの決定に有用であった。
【０１０６】
(ＲＲ)−５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−(ＳＳ)−メチル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.19 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.66 (2H, d, J = 7.61Hz); 7.59 (2H, d, J = 8.20 Hz); 7.45 (2H, t, J = 7.68 Hz); 7.37 (2H, d, J = 8.27 Hz); 7.35 (1H, t, J = 7.62 Hz); 5.92 (1H, bs); 4.67 (1H, s); 1.44 (3H, s).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 176.79; 156.25; 139.74; 139.39; 139.14; 128.91; 128.20; 127.37; 126.51; 125.54; 75.32; 66.96; 21.22.
APCI-MS m/z: 297.3 [MH+].
【０１０７】
(ＳＲ)−５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−(ＲＳ)−メチル)−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.48 (1H, s); 7.67 (2H, d, J = 7.48 Hz); 7.64 (2H, d, J = 8.29 Hz); 7.56 (1H, s); 7.48-7.45 (4H, m); 7.36 (1H, t, J = 7.30 Hz); 5.75 (1H, d, J = 4.73 Hz); 4.65 (1H, d, J = 3.57 Hz); 1.08 (3H, s).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 177.89; 157.28; 139.88; 139.44; 139.27; 128.95; 128.47; 127.38; 126.54; 125.89; 74.68; 66.18; 20.22.
APCI-MS m/z: 297.3 [MH+].
【０１０８】
実施例２から４に記載の化合物は、実施例１に類似の方法を用い調製した。
【０１０９】
実施例２
(ＲＲ)−５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−(ＳＳ)−メチル)−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３０】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.33 (1H, s); 8.10 (1H, s); 7.66 (2H, d, J = 8.20 Hz); 7.61 (2H, d, J = 8.20 Hz); 7.45 (2H, dd, J = 8.20/7.20 Hz); 7.39 (2H, d, J = 8.24 Hz); 7.35 (1H, t, J = 7.48 Hz); 5.89 (1H, bs); 4.97 (1H, d, J = 2.5 Hz); 4.40 (1H, d, J = 2.5 Hz).
APCI-MS m/z: 283.1 [MH+].
【０１１０】
(ＳＲ)−５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−(ＲＳ)−メチル)−イミダゾリジン−２,４−ジオン
APCI-MS m/z: 283.1 [MH+].
【０１１１】
実施例３
５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−メチル)−チアゾールリジン(thiazolelidine)−２,４−ジオン
【化３１】
Figure 2004527512
【０１１２】
(ＲＲ)−５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−(ＳＳ)−メチル)−チアゾールリジン−２,４−ジオン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.81 (1H, s); 7.68 (2H, d, J = 8.20 Hz); 7.64 (2H, d, J = 8.20 Hz); 7.46 (2H, dd, J = 8.30/7.50 Hz); 7.42 (2H, d, J = 8.30 Hz); 7.36 (1H, t, J = 7.50 Hz); 6.24 (1H, d, J = 3.96 Hz); 5.36 (1H, t, J = 3.95 Hz); 5.06 (1H, d, J = 4.03 Hz).
APCI-MS m/z: 183.1[MH+ -チアゾールリジン-2, 4-ジオン].
【０１１３】
(ＳＲ)−５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−(ＲＳ)−メチル)−チアゾールリジン−２,４−ジオン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.04 (1H, s); 7.67 (2H, d, J = 8.30 Hz); 7.65 (2H, d, J = 8.30 Hz); 7.51 (2H, d, J = 8.20 Hz); 7.46 (2H, dd, J = 8.20/7.40 Hz); 7.36 (1H, t, J = 7.40 Hz); 6.22 (1H, d, J = 5.20 Hz); 5.42 (1H, dd, J = 5.20/2.60 Hz); 5.02 (1H, d, J = 2.60 Hz).
APCI-MS m/z: 183.1[MH+ - チアゾールリジン-2, 4-ジオン].
【０１１４】
実施例４
５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−メチル)−１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３２】
Figure 2004527512
【０１１５】
(ＲＲ)−５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−(ＳＳ)−メチル)−１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.53 (1H, s); 7.67 (2H, d, J = 7.20 Hz); 7.63 (2H, d, J = 8.43 Hz); 7.46 (2H, dd, J = 7.71/7.20 Hz); 7.38 (2H, d, J = 8.63 Hz); 7.35 (1H, t, J = 7.63 Hz); 6.01(1H, d, J = 4.16 Hz); 5.13 (1H, dd, J = 4.18/2.60 Hz); 4.33 (1H, d, J = 2.58 Hz); 2.97 (3H, s).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 176.63; 156.83; 139.78; 138.97; 138.95; 128.89; 127.35; 127.13; 126.53; 125.91; 71.28; 67.81; 28.63.
APCI-MS m/z: 297.1 [MH+].
【０１１６】
(ＳＲ)−５−(ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−(ＲＳ)−メチル)−１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.73 (1H, s); 7.70 (4H, m); 7.54 (2H, d, J = 8.22 Hz); 7.46 (2H, dd, J = 8.20/7.10 Hz); 7.36 (1H, t, J = 7.11 Hz); 5.96 (1H, d, J = 6.06 Hz); 5.11 (1H, dd, J =6.06/2.14 Hz); 4.38 (1H, d, J = 2.14 Hz); 2.33 (3H, s).
APCI-MS m/z: 297.1 [MH+].
【０１１７】
実施例５
５−[ヒドロキシ−(３−フェノキシ−フェニル)−メチル]−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３３】
Figure 2004527512
当該化合物は、ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ、ジクロロメタン／メタノール：１００／４までの勾配)で調製することを除き、実施例１の方法に従い調製し、収率20.1 %で白色固体として標題化合物60mgを得た(ジアステレオマー混合物)。ＨＮＭＲにより、ジアステレオマー異性体の混合物比は１：１であることを確認した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.51 (1H, bs); 10.37 (1H, bs); 8.04 (1H, s); 7.56 (1H, s); 7.40-7.29 (6H, m); 7.16-7.09 (4H, m); 7.05-7.02 (4H, m); 6.96 (2H, d, J = 8.71 Hz); 6.89 (2H, m); 5.89 (1H, d, J = 3.91 Hz); 5.78 (1H, d, J = 5.68 Hz); 4.93 - 4.90 (2H, m); 4.34 (1H,dd); 4.25 (1H, dd).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 174.04; 173.05; 158.09; 157.40; 156.89; 156.83; 156.31; 155.63; 144.01; 141.69; 129.96; 129.94; 129.55; 129.15; 123.20; 123.06; 122.26; 121.28; 118.44; 118.06; 118.02; 117.80; 117.46; 116.76; 71.98; 70.28; 64.01.
APCI-MS m/z: 281.1 [MH+- H2O].
【０１１８】
実施例６
５−[ヒドロキシ−(４−フェノキシ−フェニル)−メチル]−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３４】
Figure 2004527512
当該化合物は、実施例１の方法に従って調製し、分取ＨＰＬＣに代えて、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ、ジクロロメタン／メタノール：１００／３までの勾配)を用いて、収率13.4 %で白色固体として標題化合物40 mgを得た(ジアステレオマー混合物)。ＨＮＭＲにより、ジアステレオマー異性体の混合物比は１：１であることを確認した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.49 (1H, bs); 10.36 (1H, bs); 8.04 (1H, s); 7.55 (1H, s); 7.41-7.35 (6H, m); 7.31 (2H, d, J = 8.60 Hz); 7.13 (2H, ddd, J = 7.44/3.52/1.14 Hz); 7.01 6.92 (8H, m); 5.84 (1H, d, J = 3.76 Hz); 5.74 (1H, d, J = 5.55 Hz); 4.91 (2H, m); 4.34 (1H,dd, J = 3.03/1.05 Hz); 4.22 (1H, DD, 2.68/1.52 Hz).
APCI-MS m/z: 281.1 [MH+- H2O].
【０１１９】
実施例７
以下の化合物を上記実施例に記載の方法により合成した。
５−[(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−ヒドロキシ−メチル]−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３５】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 283 [MH+- H2O].
【０１２０】
５−[(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−ヒドロキシ−メチル]−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３６】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 314.9 [MH+].
【０１２１】
５−[(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−ヒドロキシ−メチル]−５−イソブチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３７】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 357.1 [MH+].
【０１２２】
５−[(４'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−ヒドロキシ−メチル]−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３８】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 298.9 [MH+- H2O].
【０１２３】
５−[(４'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−ヒドロキシ−メチル]−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３９】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 331 [MH+].
【０１２４】
５−[(４'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−ヒドロキシ−メチル]−５−イソブチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４０】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
【０１２５】
５−(ビフェニル−４−イル)−ヒドロキシ−メチル]−５−ヒドロキシメチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化４１】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 313.0 [MH+].
【０１２６】
実施例８
化合物は、スキーム４の方法Ｃにより合成した(上記説明中で示した)。
(ａ)中間体ヒダントインの調製(スキーム４の方法Ａ)
以下のスキーム５により、ヒダントイン５は、一般アミノ酸３から中間体４の単離により、２ステップで調製した。
【化４２】
Figure 2004527512
表２は、合成された中間体ヒダントインを列挙する。調製の一般的方法は以下の通りであった。水(75 ml)中のアミノ酸３(25 mmol)およびシアン酸カリウム(5.1 g, 63 mmol)のスラリーを８０℃で約１時間加熱した。透明溶液を０℃に冷却し、濃塩酸(aq)で約ｐＨ１に酸性化した。得られた白色沈殿物４を還流で０．５−１時間加熱し、次いで氷上で冷却した。幾つかの例では、１時間の加熱後では完全な変換に達しなかった。これらの場合、粗生成物は、同じプロトコールで再び処理した。白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、そしてＨＮＭＲおよびＬＣＭＳで分析した。
【０１２７】
表２：中間体ヒダントイン
【表６】
Figure 2004527512
【０１２８】
(ｂ)中間体アルデヒドの調製(スキーム４の方法Ｂ)
置換ベンズアルデヒドは、以下のスキーム６により、市場で利用可能な異なるフェニルブロミドと４−ホルミルフェニルボロン酸との間で Suzuki 結合により調製した。
【化４３】
Figure 2004527512
【０１２９】
４−ピリジン−２−イル−ベンズアルデヒド
当該化合物を以下のように調製した。ジオキサン(12 ml)および水(2 ml)中の４−ホルミルフェニルボロン酸(195 mg, 1.3 mmol)、２−ブロモピリジン(102.7 mg, 0.65 mmol)およびパウダー化Ｋ２ＣＯ３(1.07 g, 7.8 mmol)の混合物から酸素を除去した(真空およびアルゴン)。パラジウムジアセテート(30 mg, 0.2 mol％)を添加し、当該混合物を２時間、８０℃で、アルゴン下、攪拌した。
【０１３０】
当該スラリーを室温に冷却した。濾過および蒸発により、粗生成物を得た。準備したＨＰＬＣ(Chromasil C18カラム、アセトニトリル、水およびトリフルオロ酢酸)により、標題化合物４−ピリジン−２−イル−ベンズアルデヒド(72 mg, 収率 60 %)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (1H, s); 8.73 (1H, d, J = 4.20Hz); 8.31 (2H, d, J = 8.20); 8.11 (1H, d, J = 8.01); 8.03 (2H, d, J = 8.20); 7.97 (1H, m).
APCI-MS m/z: 184.2 [MH+].
【０１３１】
他の置換ベンズアルデヒド(表３に列挙)を同じ方法により生成した。
【０１３２】
表３：置換ベンズアルデヒド
【表７】
Figure 2004527512
【０１３３】
(ｃ)中間体ヒダントインおよびアルデヒドのアルドール縮合(スキーム４の方法Ｃ)
一般的手順を、以下の５−{[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−メチル−メチル}−５−プロピル−イミダゾリジン−２,４−ジオンの合成により例示する。
【０１３４】
５−{[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−メチル−メチル}−５−プロピル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
市場で利用可能な４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンズアルデヒド(201.5 mg, 1.0 mmol)、５−プロピル−ヒダントイン(438 mg, 3.08 mmol)および４５％水性トリメチルアミン(0.240 ml, 1.5 mmol)を、エタノール(12 ml)および水(3 ml)中で２０時間還流した。
【０１３５】
蒸発および準備したＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、アセトニトリル、水およびトリフルオロ酢酸)により、精製ラセメート型の白色固体として、収率３％で標題化合物５−{[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−メチル−メチル}−５−プロピル−イミダゾリジン−２,４−ジオン(11 mg, 0.03 mmol)を得た。
【化４４】
Figure 2004527512
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.70 (2H, dd, J = 4.38, 5.37 Hz); 7.75 (2H, d, J = 8.44 Hz); 7.35 (2H, d, J = 8.03 Hz); 7.27 (2H, dd, J = 4.59, 8.60 Hz); 5.89 (1H, d, J = 4.42 Hz); 4.66 (1H, d, J = 4.34 Hz); 1.96 (1H, dd, J = 12.89, 4.36 Hz); 1.71 (1H, dd; J = 12.95, 4.77 Hz); 1.32 (1H, m); 1.10 (1H, m); 0.89 (3H, t, J = 7.49 Hz).
APCI-MS m/z: 343.1 [MH+- OH].
【０１３６】
以下の化合物は同じ方法で生成した。
【０１３７】
5-[4-フェノキシ-フェニル]-ヒドロキシ-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化４５】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (1H, bs); 8.06 (1H, s); 7.38 (2H, dd, J = 3.94, 7.60 Hz); 7.28 (2H, d, J = 8.62 Hz); 7.13 (1H, t, J =7.43 Hz); 6.96 (2H, d, J = 8.75 Hz); 6.91 (2H, d, J = 8.61 Hz); 5.89 (1H, d, J = 4.33 Hz); 4.62 (1H, d, J = 4.48 Hz); 1.41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 313.0 [MH+].
【０１３８】
4-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジル エステル
市場で入手可能な出発物質から調製した。
【化４６】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 362.1[MH+].
【０１３９】
5-[(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ヒドロキシ-メチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
市場で入手可能な出発物質から調製した。
【化４７】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (1H, s); 8.09 (1H, s); 7.71 (2H, dd, J = 4.47, 5.60 Hz); 7.60 (2H, d, J = 8.27 Hz); 7.38 (2H, d, J = 8.33 Hz); 7.28 (2H, dd, J = 5.05, 8.68 Hz); 5.88 (1H, d, J = 3.90 Hz); 4.97 (1H, t, J = 3.29 Hz); 4.39 (1H, d, J = 2.64 Hz).
APCI-MS m/z: 301.2 [MH+].
【０１４０】
5-エチル-5-[(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ヒドロキシ-メチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-エチル-イミダゾリド-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化４８】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.69 (2H, dd, J=8.77/5.53Hz); 7.57 (2H, d, J=8.20Hz); 7.35 (2H, d, J=8.20Hz); 7.26 (2H, t, J=8.87Hz); 5.87 (1H, d, J=4.39Hz); 4.66 (1H, d, 4.39Hz); 1.98 (1H, m); 1.75 (1H, m); 0.78 (3H, t, J=7.34Hz).
APCI-MS m/z: 329.1 [MH+].
【０１４１】
5-[(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ヒドロキシ-メチル]-5-プロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-プロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化４９】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (1H, s); 7.98 (1H, s); 7.69 (2H, dd, J=8.68/5.44Hz); 7.56 (2H, d, J=8.20Hz); 7.34 (2H, d, J=8.20Hz); 7.26 (2H, t, J=8.77Hz); 5.87 (1H, d, J=4.39Hz); 4.64 (1H, d, 4.39Hz); 1.94 (1H, m); 1.70 (1H, m); 1.31 (1H, m); 1.10 (1H, m); 0.88 (3H, t, J=7.34Hz).
APCI-MS m/z: 343.1 [MH+].
【０１４２】
5-[ヒドロキシ-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化５０】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (1H, s); 8.08 (1H, s); 7.59 (2H, d, J=8.77Hz); 7.52 (2H, d, J=8.20Hz); 7.31 (2H, d, J=8.20Hz); 6.99 (2H, d, J=8.58Hz); 5.87 (1H, d, J=4.39Hz); 4.63 (1H, d, 4.39Hz); 3.77 (3H, t); 1.42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 327.1 [MH+].
【０１４３】
5-[ヒドロキシ-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
3-メトキシ-ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化５１】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (1H, s); 8.08 (1H, s); 7.59 (2H, d, J=8.01Hz); 7.35 (3H, m); 7.21 (1H, d, J=7.63Hz); 7.17 (1H, s); 6.91 (1H, dd, J=8.11/2.19); 5.91 (1H, d, J=4.39Hz); 4.65 (1H, d, 4.39Hz); 3.81 (3H, t); 1.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 327.1 [MH+].
【０１４４】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボニトリル
4'-ホルミル-ビフェニル-4-カルボニトリルおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化５２】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.89 (4H, m); 7.69 (2H, d, J=8.20); 7.40 (2H, d, J=8.20Hz); 5.97 (1H, d, J=4.39Hz); 4.67 (1H, d, 4.39Hz); 3.81 (3H, t); 1.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 322.1 [MH+].
【０１４５】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-3-カルボニトリル
4'-ホルミル-ビフェニル-3-カルボニトリルおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化５３】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (1H, s); 8.14 (1H, s); 8.11 (1H,s); 8.02 (1H, d, J=8.01Hz); 7.80 (1H, d, J=7.63Hz); 7.69 (2H, d, J=8.20Hz); 7.64 (1H, t, J=7.82Hz); 7.38 (2H, d, J=8.20Hz); 5.96 (1H, d, J=4.20Hz); 4.67 (1H, d, 3.81Hz); 1.42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 322.1 [MH+].
【０１４６】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルバルデヒド
ビフェニル-4-4'-ジカルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化５４】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (1H, s); 10.03 (1H, s); 8.12 (1H, s); 7.97 (2H, d, J=8.40Hz); 7.91 (2H, d, J=8.40); 7.71 (2H, d, J=8.20Hz); 7.40 (2H, d, J=8.40Hz); 5.97 (1H, d, J=4.39Hz); 4.67 (1H, d, 4.39Hz); 3.81 (3H, t); 1.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 325.1 [MH+].
【０１４７】
酢酸 4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-3-イル-エステル
酢酸 4'-ホルミル-ビフェニル-3-イル エステルおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化５５】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (1H, s); 8.16 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.92 (1H, dd, J=7.72/1.24Hz); 7.66 (2H, d, J=8.40); 7.60 (1H, t, J=7.73Hz); 7.38 (2H, d, J=8.40Hz); 5.94 (1H, d, J=4.39Hz); 4.67 (1H, d, 4.39Hz); 2.63 (3H, s); 1.42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 321.1 [MH+-H2O].
【０１４８】
酢酸 4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-イル-エステル
酢酸 4'-ホルミル-ビフェニル-4イル エステルおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化５６】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (1H, s); 8.11 (1H, s); 8.01 (2H, d, J=8.39Hz); 7.82 (2H, d, J=8.20); 7.68 (2H, d, J=8.20Hz); 7.39 (2H, d, J=8.20Hz); 5.96 (1H, d, J=4.39Hz); 4.67 (1H, d, 4.39Hz); 2.59 (3H, t); 1.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 321.1 [MH+-H2O].
【０１４９】
N-{4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-3-イル}-アセトアミド
N-(4'-ホルミル-ビフェニル-3-イル)-アセトアミドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化５７】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (1H, s); 9.98 (1H, s); 8.08 (1H, s); 7.87 (1H, s); 7.50 (3H, m); 7.32 (4H, m); 5.91 (1H, d, J=4.56Hz); 4.64 (1H, d, 4.28Hz); 2.05 (3H, s); 1.42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 354.1 [MH+].
【０１５０】
5-[ヒドロキシ-(4-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4'-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化５８】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (1H, s); 8.09 (1H, s); 7.61 (2H, d, J=8.20Hz); 7.57 (2H, d, J=8.20); 7.38 (2H, d, J=8.20Hz); 7.34 (2H, d, J=8.20Hz); 5.90 (1H, d, J=4.39Hz); 5.19 (1H, T, J=5.72Hz); 4.65 (1H, d, 4.39Hz); 4.52 (2H, d, J=5.72Hz); 1.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 327.1 [MH+].
【０１５１】
5-[(4-ベンジルオキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化５９】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.46-7.27 (5H, m); 7.18 (2H, d, J=8.58Hz); 6.89 (2H, d, J=8.58Hz); 5.75 (1H, d, J=4.39Hz); 5.04 (2H, s); 4.55 (1H, d, J=4.39Hz); 1.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 309.1 [MH+-H2O].
【０１５２】
5-[ヒドロキシ-(4ピリジン-3-イル-フェニル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4-ピリジン-3-イル-ベンズアルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化６０】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 298.1 [MH+].
【０１５３】
5-[(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ヒドロキシ-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
3'-フルオロ-ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化６１】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (1H, s); 8.10 (1H, s); 7.63 (1H, d, J=8.20Hz); 7.49 (3H, m); 7.36 (2H, d, J=8.20Hz); 7.17 (1H, m); 5.93 (1H, d, J=4.20Hz); 4.66 (1H, d, 3.81Hz); 1.42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 315 [MH+].
【０１５４】
5-[ヒドロキシ-(4-フェニルエテニル-フェニル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
Thorand S. et.al (J Org Chem 1998, 63(23), 8551-8553)により出発アルデヒドを合成した。
【化６２】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (1H, s); 8.08 (1H, s); 7.53 (2H, m); 7.45 (2H, d, J=8.40Hz); 7.41 (3H, m); 7.30 (2H, d, J=8.20Hz); 5.99 (1H, d, J=4.58Hz); 4.64 (1H, d, 4.39Hz); 1.41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 321.1 [MH+].
【０１５５】
5-[ヒドロキシ-(4ピリジン-4-イル-フェニル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4-ピリジン-4-イル-ベンズアルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化６３】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (1H, s); 8.61 (2H, m); 8.12 (1H, s); 7.74 (2H, d, J=8.39); 7.70 (2H, m); 7.41 (2H, d, J=8.20Hz); 5.99 (1H, s,); 4.67 (1H, s); 1.42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298.1 [MH+].
【０１５６】
N-{4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-イル}-アセトアミド
N-(4'-ホルミル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化６４】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 354.1 [MH+].
【０１５７】
N-(5-{4-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-フェニル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド
N-[4-(4-ホルミル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化６５】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 355.1 [MH+].
【０１５８】
5-[(3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル)-ヒドロキシ-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
3',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化６６】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (1H, s); 8.10 (1H, s); 7.75 (1H, m); 7.61 (2H, d, J=8.27Hz); 7.50 (2H, m); 7.35 (2H, d, J=8.27); 5.93 (1H, d, J=3.99Hz); 4.66 (1H, d, 3.98Hz); 1.41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 333 [MH+].
【０１５９】
5-[ヒドロキシ-(4-[1,2,3]チアジアゾール-5-イル-フェニル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4-[1,2,3]チアジアゾール-5-イル-ベンズアルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化６７】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 305 [MH+].
【０１６０】
5-{[5-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-イル]-ヒドロキシ-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
5-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-フラン-2-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化６８】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 389 [MH+].
【０１６１】
5-{[5-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-チオフェン-2-イル]-ヒドロキシ-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
5-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-チオフェン-2-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化６９】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 350.9 [MH+-H2O].
【０１６２】
5-{[4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-フェニル]-ヒドロキシ-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-ベンズアルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化７０】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 360 [MH+].
【０１６３】
5-{[4-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-メトキシ-フェニル]-ヒドロキシ-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-メトキシ-ベンズアルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化７１】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 391 [MH+-H2O].
【０１６４】
5-{[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-ヒドロキシ-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-ベンズアルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化７２】
Figure 2004527512
【０１６５】
5-{[1-(4-クロロ-フェニルH-ピロール-2-イル]-ヒドロキシ-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
1-(4-クロロ-フェニル-1H-ピロール-2-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化７３】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 302.1 [MH+-H2O].
【０１６６】
5-[ヒドロキシ-(2-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化７４】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 304 [MH+].
【０１６７】
5-[ヒドロキシ-(5-チオフェン-2-H-ピラゾール-3-イル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化７５】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 293.1 [MH+].
【０１６８】
5-{ヒドロキシ-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル H-ピラゾール-3-イル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
5-(4-トリフルオロメチル-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルバルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化７６】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 355 [MH+].
【０１６９】
5-(ビフェニル-4-イル-ヒドロキシ-メチル)-5-(4-クロロ-ベンジル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン
ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-(4-クロロ-ベンジル)-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化７７】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (1H, s); 8.29 (1H, s); 7.65 (2H, d, J=7.73Hz); 7.59 (2H, d, J=8.20Hz); 7.43 (2H, m); 7.39 (2H, d, J=8.20Hz); 7.32 (3H, m); 7.20 (2H, d, J=8.39Hz); 6.13 (1H, d, J=4.01Hz); 4.85 (1H, d, 4.01Hz); 3.28 (1H, d, J=13.35Hz); 3.04 (1H, d, J=13.35).
APCI-MS m/z: 407.2 [MH+].
【０１７０】
5-ベンジルスルファニルメチル-5-(ビフェニル-4-イル-ヒドロキシ-メチル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン
ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-ベンジルスルファニルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化７８】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 419.2 [MH+].
【０１７１】
5-(ビフェニル-4-イル-ヒドロキシ-メチル)-5-メチルスルファニルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-メチルスルファニルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化７９】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 343.1 [MH+].
【０１７２】
5-(ビフェニル-4-イル-ヒドロキシ-メチル)-5-シクロヘキシルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-シクロヘキシルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化８０】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 379.3 [MH+].
【０１７３】
5-(ビフェニル-4-イル-ヒドロキシ-メチル)-5-フェニルエチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-フェニルエチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化８１】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 387.3 [MH+].
【０１７４】
5-(ビフェニル-4-イル-ヒドロキシ-メチル)-5-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン
ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-(2-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化８２】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 309.2 [MH+-H2O].
【０１７５】
5-[ヒドロキシ-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルバルデヒドおよびイミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化８３】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.60 (2H, d, J=8.77Hz); 7.54 (2H, d, J=8.39Hz); 7.33 (2H, d, J=8.20Hz); 7.00 (2H, d, J=8.77Hz); 5.83 (1H, d, J=3.81Hz); 4.94 (1H, t, J=3.34); 4.33 (1H, d, J=2.67Hz); 3.77 (3H, s).
APCI-MS m/z: 295 [MH+-H2O].
【０１７６】
5-(ビフェニル-4-イル-ヒドロキシ-メチル)-5-ピリジン-4-イルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
ビフェニル-4-カルバルデヒドおよび5-ピリジン-4-イルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化８４】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 374.2 [MH+].
【０１７７】
5-(ヒドロキシ-{3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}メチル)-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ベンズアルデヒドおよび5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンのアルドール縮合により生成した。
【化８５】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 450.2 [MH+].
【０１７８】
5-[(4-{2-[4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-フェニル)-ヒドロキシ-メチル] ]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
市場で入手可能な出発物質から調製した。
【化８６】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 528.3 [MH+].
【０１７９】
実施例９
化合物は、市場で入手可能なアリールボロン酸および以下に記載した5-[ヒドロキシ-(4-ヨード-フェニル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンまたは5-[ヒドロキシ-(4-ヨード-フェニル)-メチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオンから、スキーム４の方法Ｄ(Suzuki結合)により合成した(上記説明中で示した)。
【０１８０】
5-[ヒドロキシ-(4-ヨード-フェニル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4-ヨード-ベンズアルデヒド (9.280 g, 40.0 mmol), 5-メチル-ヒダントイン (4.564 g, 40.0 mmol) および 45 % 水性トリメチルアミン (6.40 ml, 40.0 mmol)をエタノール(60 ml)および水(40 ml)中で、２０時間、窒素気流下、還流した。白色沈殿物が形成した。約１５分間で室温に冷却した後、当該沈殿物を濾過で回収し、エタノール(50%, 50 ml)、水(50 ml)そしてジエチルエーテル(50 ml)で連続して洗浄した。空気吸引で乾燥させることにより、精製ラセメート型の白色固体として、収率５７．５％で標題化合物5-[ヒドロキシル- (4-ヨード-フェニル)-メチル]-イミダゾリジン-2, 4-ジオン (7.968 g, 23.0 mol)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (1H, s); 8.08 (1H, s); 7.64 (2H, d, J = 8.55Hz); 7.07 (2H, d, J = 8.43 Hz); 5.98 (1H, d, J = 4.49 Hz); 4.57 (1H, d, J = 4.32 Hz); 1.40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 346.9 [MH+].
【０１８１】
5-[ヒドロキシ-(4-ヨード-フェニル)-メチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
上記の5-[ヒドロキシ-(4-ヨード-フェニル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンの生成に使用した同じプロトコールにより生成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.66 (2H, d, J = 8.14 Hz); 7.10 (2H, d, J = 8.27 Hz); 5.91 (1H, d, J = 3.90 Hz); 4.87 (1H, t, J = 2.70 Hz); 4.34 (1H, d, J = 2.48 Hz).
APCI-MS m/z: 333.1 [MH+].
【０１８２】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸
【化８７】
Figure 2004527512
アセトン(5.0 ml)および水(5.0 ml)中の4-カルボキシ-フェニル-ボロン酸 (214 mg, 1.3 mmol)、5-[ヒドロキシ-(4-ヨード-フェニル)-メチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン (347 mg, 1.0 mmol)および炭酸水素ナトリウム(318 mg, 3.8 mmol)の攪拌混合物を、３回の真空／窒素置換により脱酸素(deoxygenate)した。パラジウムジアセテート(20 mg, yyy mmol)を加え、繰返し脱酸素し、次いで当該混合物を、窒素気流下、９０分間、５０℃で攪拌した。
固体が沈殿可能であった。当該上清を水 (20 ml)、酢酸エチル(15 ml)およびジエチルエーテル (15 ml)の間で分配した。当該水相を1 M HCl (aq, 10 ml)で酸性化し、次いで、酢酸エチル (15 ml)およびジエチルエーテル (15 ml)で２回抽出した。有機相の蒸発により、粗生成物３４０mgを得、これをジオキサン (6 ml)および水(6 ml)中で、トリフルオロ酢酸 (100 microl)と共にスラリーとし、濾過した。準備したHPLC(カラム、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)により、白色固体として、収率33.5 %で、標題化合物4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (114 mg, 0.33 mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (1H, s); 8.13 (1H,s); 8.00 (2H, d, J = 8.33 Hz); 7.79 (2H, d, J = 8.49 Hz); 7.67 (2H, d, J = 8.39 Hz); 7.40 (2H, d, J = 8.48 Hz); 5.97 (1H, bs); 4.68 (1H, s); 1.44 (3H, s).
APCI-MS m/z: 341 [MH+].
【０１８３】
以下の化合物を、上記の4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸の生成に使用した同じプロトコールで生成した。
【０１８４】
5-[ヒドロキシ-(4'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化８８】
Figure 2004527512
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (1H, s); 8.10 (1H, s); 7.62 (2H, d, J = 8.61 Hz); 7.57 (2H, d, J = 8.42 Hz); 7.35 (2H, d, J = 5.73 Hz); 7.32 (2H, d, J = 6.30 Hz); 5.91 (1H, d, J = 4.32 Hz); 4.65 (1H, d, J = 4.31 Hz); 2.50 (3H, s); 1.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 343.0 [MH+].
【０１８５】
5-[ヒドロキシ-(4-ナフタレン-2-イル フェニル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化８９】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 347.1 [MH+].
【０１８６】
5-[ヒドロキシ-[1,1';4,1'']ターペニル-4''-イル メチル )-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化９０】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
【０１８７】
5-[(3'-ベンジルオキシ-ビフェニル-4-イル)-ヒドロキシ-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化９１】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 403.1 [MH+].
【０１８８】
5-[(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化９２】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (1H, s); 8.04 (1H, s); 7.53 (2H, d, J=8.39Hz); 7.33 (2H, d, J=8.20Hz); 7.24 (1H, s); 7.14 (1H, d, J=8.11Hz); 6.97 (1H, d, J=8.01Hz); 6.03 (2H, d, J=6.87Hz); 5.84 (1H, d, J=3.62Hz); 4.92 (1H, s); 4.35 (1H, s).
APCI-MS m/z: 309 [MH+-H2O].
【０１８９】
5-[ヒドロキシ-(3'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化９３】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (1H, s); 8.41 (1H, t, J=8.41Hz); 8.20 (1H, m); 8.15 (1H, m); 8.12 (1H, s); 7.73 (3H, m); 7.41 (2H, d, J=8.20); 5.97 (1H, d, J=4.39Hz); 4.68 (1H, d, 4.58Hz); 1.43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 342.1 [MH+].
【０１９０】
実施例１０
化合物は、スキーム4の方法Ｅ(アミド結合)により合成した(上記説明中で示した)。化合物は以下に記載の一般的な方法により調製した。結合に使用する全てのアミンは市場で入手可能である。
【化９４】
Figure 2004527512
【０１９１】
1-メチル-2-ピロリジノン(50μL)中の4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸の０．３Ｍ溶液に、1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(1.3当量、1-メチル-2-ピロリジノン中、0.5M 45μL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.7当量、1-メチル-2-ピロリジノン中、0.5M 51μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1当量、1-メチル-2-ピロリジノン中、1M 20μL)および対応するアミン(2当量、1-メチル-2-ピロリジノン中、0.3M 100μL)を添加した。当該反応混合物を室温で一夜攪拌した。精製は、準備したHPLC-C18により行った。
【０１９２】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミド
【化９５】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 398.1 [MH+].
【０１９３】
5-{ヒドロキシ-[4'-(モルホリン-4-カルボニル)-ビフェニル-4-イル]-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化９６】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 410.1 [MH+].
【０１９４】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 メチル-(1-メチル-ピロリジン-3-イル)-アミド
【化９７】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 437.1 [MH+].
【０１９５】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド
【化９８】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 453.1 [MH+].
【０１９６】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド
【化９９】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 398.1 [MH+].
【０１９７】
5-{ヒドロキシ-[4'-(ピロリジン-1-カルボニル)-ビフェニル-4-イル]-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１００】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 394.1 [MH+].
【０１９８】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (2-シアノ-エチル)-メチル-アミド
【化１０１】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 407.1 [MH+].
【０１９９】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 メチル-フェネチル-アミド
【化１０２】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 458.1 [MH+].
【０２００】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (4-シアノ-シクロヘキシル)-メチル-アミド
【化１０３】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 461.1 [MH+].
【０２０１】
5-{ヒドロキシ-[4'-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-ビフェニル-4-イル]-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１０４】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 438.1 [MH+].
【０２０２】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 [3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アミド
【化１０５】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 465.1 [MH+].
【０２０３】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 シクロペンチルアミド
【化１０６】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 408.1 [MH+].
【０２０４】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (1-フェニル-エチル)-アミド
【化１０７】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 444.1 [MH+].
【０２０５】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (ピリジン-4-イルメチル)-アミド
【化１０８】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 431.1 [MH+].
【０２０６】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 ベンジルアミド
【化１０９】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 430.1 [MH+].
【０２０７】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 シクロプロピルアミド
【化１１０】
Figure 2004527512
APCI-MS m/380.1 [MH+].
【０２０８】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド
【化１１１】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 460.1 [MH+].
【０２０９】
4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-4-カルボン酸 (3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミド
【化１１２】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 448.1 [MH+].
【０２１０】
N-{4-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾロジン-4-イル)-メチル]-フェニル}-ベンズアミド
5-[ヒドロキシ-(4-ニトロ-フェニル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンは実施例１に記載のプロトコールによる方法Ｃにより合成した(APCI-MS m/z: 268.8 [MH+])。対応するアミン5-[(4-アミノ-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンを、エタノール中のPd(0)触媒水素化により得た(APCI-MS m/z: 218.0 [MH+] (-H20))。5-[(4-アミノ-フェニル)-ヒドロキシ-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンを、上記プロトコール(方法Ｅ)により安息香酸に最終的に結合させ、標題化合物を得た。
【化１１３】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 240.0 [MH+].
【０２１１】
実施例１１
以下の4'-(ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-メチル)ビフェニル-4-カルボニトリルの分離で記載した方法により単離したエナンチオマー
【０２１２】
4'-(ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-メチル)ビフェニル-4-カルボニトリル
【化１１４】
Figure 2004527512
【０２１３】
クロマトグラフ分離：
ジアステレオマー的に精製した4'-(ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-メチル)ビフェニル-4-カルボニトリル0.10 gを、76ml 無水エタノール／イソヘキサン (75:25)中に溶解し、0.45μｍナイロンフィルターで濾過した。体積5.0mlを、UV-ディテクター(254nm) およびフラクションコレクターにつないだキラルカラム(Chiralpak AD-H (2 cm ID x 25 cm L))に繰返し注入した。分離は、流速８．０mol／minの無水エタノール／イソ-ヘキサン(75:25)で行い、精製エナンチオマーはそれぞれ約１５分後および約２１分後に溶出した。同じエナンチオマーを含む画分を合わせ、濃縮し、キラルクロマトグラフィーにより光学純度を評価した(以下、参照)。
【０２１４】
エナンチオマーA(「初期」画分)
収率：0.047 g 白色固体
キラルクロマトグラフィー(0.43 mL/minの無水エタノール／イソ-ヘキサン(75:25)のChiralpak AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L))
持続時間：11.4 分間
光学純度: 99.9% e.e (エナンチオマーBは存在せず)
1H NMR (CD3OD) δ 1.60 (s, 3H), 4.84 (m, 水のシングレットにより不明確, 1H), 7.50 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.62 (d, 2H; J= 8 Hz), 7.79 (m, 4H) ppm.
【０２１５】
エナンチオマーB(「後期」画分)
収率: 0.040 g 白色固体
キラルクロマトグラフィー(0.43 mL/minの無水エタノール／イソ−ヘキサン(75:25)のChiralpak AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L))
持続時間： 18.0 分間
光学純度：99.0% e.e (エナンチオマーAは0.50%存在)
1H NMR (CD3OD) δ 1.60 (s, 3H), 4.84 (m, 水のシングレットにより不明確, 1H), 7.50 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.62 (d, 2H; J= 8 Hz), 7.79 (m, 4H) ppm.
【０２１６】
N(4'-(ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-メチル)ビフェニル-3-イル)アセトアミド
【化１１５】
Figure 2004527512
クロマトグラフ分離：
ジアステレオマー的に精製したN(4'-(ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-メチル)ビフェニル-3-イル)アセトアミド 0.040 gを、224ｍＬ 無水エタノール／イソ−ヘキサン (71:29)中に溶解し、上記のように、溶出液として6.0 mL/minの無水エタノール／イソ−ヘキサン(50:50)で分離した。
【０２１７】
エナンチオマーA(「初期」画分)
収率： 0.019 g 白色固体
キラルクロマトグラフィー(0.43 mL/minの無水エタノール／イソ−ヘキサン(50:50)のChiralpak AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L))
持続時間: 10.4 分間
光学純度: 99.9% e.e (エナンチオマーBは存在せず)
1H NMR (CD3OD) δ 1.60 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.82 (m, 水のシングレットにより不明確, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.36 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.44 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.54 (d, 2H; J= 8 Hz), 7.82 (m, 1H) ppm.
【０２１８】
エナンチオマーB(「後期」画分)
収率: 0.018 g 白色固体
キラルクロマトグラフィー(0.43 mL/minの無水エタノール／イソ−ヘキサン(50:50)のChiralpak AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L))
持続時間: 14.8 分間
光学純度: 99.6% e.e (0.20%のエナンチオマーAが存在)
1H NMR (CD3OD) δ 1.60 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.82 (m, 水のシングレットにより不明確, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.36 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.44 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.54 (d, 2H; J= 8 Hz), 7.82 (m, 1H) ppm.
【０２１９】
5-(ビフェニル-4-イル-ヒドロキシ-メチル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１１６】
Figure 2004527512
クロマトグラフ分離:
分離は、Gilson HPLCシステムで行った(カラム: CHIRALPAK AD, 2.0x25 cm. 溶媒: イソヘキサン/EtOH = 25/75. 流速=6.0mL/min. UV=254nm. 注入体積=3.0 mL)。ラセミ物質24 mgを、イソヘキサン/EtOH = 25/75 ２４mlに溶解した。Rt=17.72min および 20.47minを有する２つのエナンチオマーを回収し、溶媒を蒸発により除去した。以下のGilson HPLCシステムを用いエナンチオマー純度を分析した(カラム: CHIRALPAK AD, 0.46x25 cm. 溶媒: イソヘキサン/EtOH = 25/75. 流速=0.5mL/min. UV=254nm)。
早いほうのエナンチオマー: 9mg, Rt=10.12 min, ee=99.9%.
遅いほうのエナンチオマー: 7mg, Rt=11.78 min, ee=99.2%.
【０２２０】
実施例１２
以下の化合物を、実施例１で記載した方法と類似の方法により調製した。
【０２２１】
5-[(9 H-フルオレン-2-イル)-ヒドロキシ-メチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１１７】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 277 [MH+- H2O].
【０２２２】
(3-{4-[(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ヒドロキシ-メチル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル}-プロピル)-カルバミン酸 ベンジル エステル
【化１１８】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (1H, s); 8.53 (1H,d, J=4.01Hz); 8.01 (1H, s); 7.69 (2H, m); 7.56 (2H, d, J=8.39Hz), 7.30 (9H, m), 5.90 (1H, d, J=4.20Hz), 4.99 (2H, s) 4.64 (1H, d, J=4.20Hz); 2.98(2H, m), 1.97 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.22 (1H, m).
APCI-MS m/z: 492.2 [MH+].
【０２２３】
5-(3-アミノ-プロピル)-5-[(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ヒドロキシ-メチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオン
当業者に既知の標準方法により上記(3-{4-[(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-ヒドロキシ-メチル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル}-プロピル)-カルバミン酸 ベンジル エステルから調製した。
【化１１９】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 358.1 [MH+].
【０２２４】
5-[ヒドロキシ-(4'メトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル]-5-メチルスルファニルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
方法Ｃ、実施例１により、4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルバルデヒド (表3、方法Ｂ)および5-メチルスルファニルメチル-イミダゾリジン-2,4.ジオン (表2、方法Ａ)から調製した。
【化１２０】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.59 (2H, d, J=8.77Hz,), 7.53(2H, d, J=8.20Hz); 7.31 (2H, d, J=8.20Hz); 6.99 (2H, d, J=8.77Hz); 5.98 (1H, d, J=4.20Hz); 4.71 (1H, d, J=4.01Hz); 3.77 (3H, s); 3.16 (1H, d, J=14.31Hz9, 2.92(1H, d, J=14.31Hz), 2.11 (3H, s).
APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
【０２２５】
5-[ヒドロキシ-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル]-5-ピリジン-2-イルメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
方法Ｃ、実施例１により、4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルバルデヒド (表3、方法Ｂ)および市場で入手可能な5-ピリジン-2-イルメチル-イミダゾリジン-2,4.ジオンから調製した。
【化１２１】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (1H, s); 8.53 (1H,d, J=4.01Hz); 8.13 (1H, s,); 7.91 (1H, s); 7.58 (2H, m); 7.53 (2H, m); 7.38 (4H, m), 7.00 (2H, m), 6.11 (1H, s) 4.81 (1H, s); 3.48(2H, m).
APCI-MS m/z: 404.3 [MH+].
【０２２６】
5-[ヒドロキシ-(4-ピラジン-2-イル-フェニル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
方法Ｃ、実施例１により、市場で入手可能な4-ピラジン-2-イル-ベンズアルデヒドおよび5-メチル-ヒダントインから調製した。
【化１２２】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 299 [MH+].
【０２２７】
5-{3-[4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-1-ヒドロキシ-プロピル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
3-[4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-プロパン-1-オール
N-メチル-ピロリドン (10 ml)中で混合した3-(4-ヒドロキシフェニル)-プロパノール (768.5, 5.05 mmol)、2,5-ジクロロ-ピリジン (934.8 mg, 6.32 mmol)、炭酸セシウム(2.48 g, 7.60 mmol)を攪拌し、２０時間加熱(100 ℃)した。当該フラスコを冷却し、その内容物を酢酸エチル(100 ml)、ジ-tertブチルエーテル(100 ml)および水(300 ml)間に分配した。当該有機相を水で洗浄した(3 X 30 ml)．蒸発により、113 %収率で黄色オイルとして粗標題化合物(1.502 g, 5.70 mmol)を得た。ＴＬＣ分析により精製した。
APCI-MS m/z: 264 [MH+].
【０２２８】
3-[4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-プロピオンアルデヒド
3-[4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-プロパン-1-オール(267 mg, 1.0 mmol) および ピリジニウムクロロクロメート(302 mg, 1.4 mmol)を、ジクロロメタン(20 ml、モルキュラーシーブで乾燥した)中、２時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール: 100/5までの勾配)により、６５％収率でオイルとして標題化合物(169 mg、0.65 mmol)を得た。
APCI-MS m/z: 262 [MH+].
【０２２９】
5-{3-[4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-1-ヒドロキシ-プロピル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
3-[4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-プロピオンアルデヒドおよび市場で入手可能な 5-メチル-ヒダントインを、方法Ｃ、実施例１による標題化合物の合成に使用した。
【化１２３】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 376.0 [MH+].
【０２３０】
5-{[4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-ヒドロキシ-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアルデヒド
N-メチル-ピロリドン (10 ml)中で混合した4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド (620.9 mg, 5.08 mmol)、炭酸セシウム(2.6 g, 7.98 mmol)および2,5-ジクロロピリジン (947 mg, 6.40 mmol)を１６時間攪拌し、加熱(75 ℃)した。LCMS分析により、マイナー量の産物の形成が示された。更に６時間、上昇した温度(150℃)での更なる反応により、生成物の形成が増加した。当該フラスコを冷却し、その内容物を酢酸エチル (100 ml)、エーテル(100 ml)および水(200 ml)の間に分配した。当該有機相を水(3 X 30 ml)で洗浄した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール: 100/4までの勾配)により、収率15.2 %で4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアルデヒド (181 mg, 0.77 mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (1H, s);8.27 (1H, d);8.04 (1H, dd);7.97 (2H, d);7.35 (2h, d);7.23 (1H, d).
APCI-MS m/z: 234 [MH+].
【０２３１】
5-{[4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-ヒドロキシ-メチル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ベンズアルデヒドおよび市場で入手可能な5-メチル-ヒダントインを、方法Ｃ、実施例１による標題化合物の合成に使用した。
【化１２４】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 348 [MH+].
【０２３２】
実施例１３
5-[(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)- ヒドロキシ- メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
当業者に既知の標準方法により、実施例８の5-[ヒドロキシ-(3'-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオンから調製した(エタノール中でのPd (0)触媒水素化)。
【化１２５】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 312.1 [MH+].
【０２３３】
実施例１４
以下の化合物は、以下に記載のN-{4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-3-イル}-メタンスルホンアミドの合成に使用するプロトコールにより調製した。
【０２３４】
N-{4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-3-イル}-メタンスルホンアミド
メタンスルホニル クロリド (10ul, 0.165mmol)を、ピリジン(1 ml)中の5-[(3'-アミノ-ビフェニル-4-イル)- ヒドロキシ- メチル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン (41 mg, 0.132mmol)溶液中に滴下した。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。水(15 ml)を添加し、水性混合物をEtOAc (3 x 10 ml)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。アセトニトリル/水 (0.1% トリフルオロ酢酸)と共にChromasil C18カラムで準備したHPLCにより、標題化合物N-{4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-3-イル}-メタンスルホンアミド 40mg (80% 収率)を得た。
【化１２６】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (1H, s); 9.79 (1H,s); 8.10 (1H, s,); 7.57 (2H, d, J=8.39Hz); 7.40 (5H, m); 7.19 (1H, m); 7.25 (2H, d, J=8.39Hz); 7.20 (1H, m); 5.92 (1H, m); 4.65 (1H, s); 3.01 (3H, s); 1.42 (3H, s,).
APCI-MS m/z: 390.1 [MH+].
【０２３５】
N-{4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-3-イル}-プロピオネート
【化１２７】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (1H, s); 9.90 (1H,s); 8.09 (1H, s,); 7.90 (1H, s); 7.51 (3H, m); 7.32 (4H, m); 5.92 (1H, d, J=4.39Hz); 4.65 (1H, d, J=4.39Hz); 2.32 (1H, q, J=7.44Hz); 1.42(3H, s); 1.08 (3H, t, J=7.53Hz).
APCI-MS m/z: 368.1 [MH+].
【０２３６】
N-{4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-3-イル}-イソブチラミド
【化１２８】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (1H, s); 9.87 (1H,s); 8.09 (1H, s,); 7.92 (1H, s); 7.52 (3H, m); 7.33 (4H, m); 5.92 (1H, d, J=4.39Hz); 4.65 (1H, d, J=4.39Hz); 2.59 (1H, m); 1.42(3H, s); 1.10 (6H, d, J=6.87Hz).
APCI-MS m/z: 382.1 [MH+].
【０２３７】
N-{4'-[ヒドロキシ-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリン-4-イル)-メチル]-ビフェニル-3-イル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド
【化１２９】
Figure 2004527512
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (1H, s); 9.23 (1H,s); 8.09 (1H, s,); 7.93 (1H, s); 7.58 (3H, m); 7.33 (4H, m); 5.91 (1H, d, J=4.39Hz); 4.65 (1H, d, J=4.39Hz); 1.42(3H, s); 1.22 (9H, s).
APCI-MS m/z: 396.2 [MH+].
【０２３８】
実施例１５
5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
【化１３０】
Figure 2004527512
【０２３９】
4-クロロ-4'-(2-ニトロプロペニル)ビフェニル
4-(4-クロロフェニル)ベンズアルデヒド (0.66 g, 3.0 mmoles)、ニトロエタン (2 mL)、炭酸アンモニウム (3.5 g)および氷酢酸 (17 mL)を、窒素気流下、８２℃で２０時間攪拌した。揮発物(Volatile)を蒸発させ、黄色(wellow)残渣をエーテル中に取り込ませ、水で一度洗浄した。水相を分離し、エーテルで一度洗浄した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥させ、濾過し、そして回転エバポレーションによりシリカ(3 g)で濃縮した。当該乾燥残渣をシリカカラムに適用した。酢酸エチル／n-ヘプタン((1:20)から(1:8))による溶出で、黄色(wellow)結晶として標題化合物０．５０g(６１％収率)を得た。Mp. 113.8-114.3℃ (訂正されていない)。
FT-IR (ATR) v 1647 (w), 1504 (str), 1484 (str), 1320 (v str), 812 (str) cm-1.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 2.50 (d, 3H, J= 1 Hz), 7.44 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.52 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.55 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.65 (d, 2H, J= 9 Hz), 8.12 (br s, 1H) ppm.
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 14.2, 127.2, 128.2, 129.1, 130.5, 131.5, 132.9, 134.1, 138.1, 141.3, 147.6 ppm.
【０２４０】
4-クロロ-4'-(1-メトキシ-2-ニトロプロピル)ビフェニル
4-クロロ-4'-(2-ニトロプロペニル)ビフェニル (0.39 g, 1.3 mmoles)、ナトリウムメトキシド (4.0 mmoles; ナトリウムおよび乾燥メタノール 0.091 gから新たに調製した)および無水性1,2-ジメトキシエタン (3.0 mL)の混合物を、窒素気流下、２２℃で３時間攪拌し、メタノール (4 mL)中の１０％酢酸で酸性化し、回転エバポレーションにより乾燥するまで濃縮し、次いで酢酸エチルおよび水中に取り込ませた。水相を分離し、酢酸エチルで一度洗浄した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーションによりシリカ(3 g)で濃縮した。乾燥残渣をシリカカラムに適用した。ジクロロメタン/n-ヘプタン((1:3)から(1:1))による溶出で、白色固体として標題化合物0.40g(95%収率)を得た。
FT-IR (ATR) v 1552 (v str), 1485 (str), 1092 (str), 814 (str) cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, 1.3 H, J= 7 Hz) 1.56 (d, 1.7 H, J= 7 Hz), 3.22 (s, 1.2 H), 3.32 (s, 1.8 H), 4.56 (d, 1.2 H, J= 10 Hz), 4.63 (mc, 1.8 H), 4.76 (mc, 1.2 H), 4.88 (d, 1.8 H, J= 5 Hz) and 7.38-7.62 (m's, 8 H) ppm.
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 13.0, 16.3, 57.0, 57.7, 83.5, 84.8, 86.9, 87.5, 127.3, 127.5, 128.3, 129.0, 129.1, 132.7, 133.7, 133.9, 135.1, 135.9, 138.7, 138.8, 140.4, 140.9 ppm (ジアステレオマーのシグナル).
【０２４１】
1-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-1-メトキシプロパン-2-オン
アルゴン気流下の、4-クロロ-4'-(1-メトキシ-2-ニトロプロピル)ビフェニル (0.123 g、0.40 mmoles)、乾燥ジクロロメタン(2.8 mL)および微細に破砕した３Åモルキュラーシーブ(0.040 g)の混合物を、氷浴上で冷却した。テトラプロピルアンモニウム 過ルテニウム酸塩(0.170 g、0.48 mmoles)を冷却攪拌混合物に少しづつ加えた。当該添加が完了すると、氷浴を除き、当該混合物を２２℃で４時間攪拌した。ジエチルエーテル(30 mL)を添加し、得られた暗懸濁液をセライトで濾過した。透明な濾液を、回転エバポレーションによるシリカ(4 g)で濃縮した。当該乾燥残渣をシリカカラムに適用した。ジクロロ−メタン/n-ヘプタン((1:2)から(2:1))による溶出で、白色固体として標題化合物0.052 g (47% 収率)を得た。
FT-IR (ATR) v 1716 (v str), 1485 (str), 1093 cm-1(v str).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H) 3.42 (s, 3 H), 4.69 (s, 1 H), 7.40 (d, 2 H, J= 9 Hz), 7.46 (d, 2 H, J= 8 Hz), 7.51 (d, 2 H, J= 9 Hz), 7.56 (d, 2 H, J= 8 Hz) ppm.
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 25.1, 57.3, 89.1, 127.2, 127.4, 128.2, 128.8, 133.5, 135.1, 138.8, 140.1, 206.4 ppm.
【０２４２】
5-[(4'-クロロビフェニル-4-イル)メトキシメチル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
水(1.4 mL)中の1-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-1-メトキシプロパン-2-オン (0.051 g, 0.19 mmoles)、炭酸アンモニウム (0.089 g, 0.93 mmoles)、シアン化カリウム (0.025 g、0.37 mmoles; CAUTION!)および50% エタノールを、シールしたバイアル(4.5 mL)中、８７℃(油浴温度)で１９時間攪拌した。当該溶媒を蒸発させ、水を加え、おおよそ２０mLの体積とし、pHは氷酢酸で３に調節し、粗生成物を酢酸エチル(50 mL)中に取り込ませた。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転エバポレーションにより濃縮し、白色固体として標題化合物0.065 g (100% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (s, 2 H), 1.43 (s, 1 H), 3.07 (s, 2 H), 3.17 (s, 1 H), 4.33 (s, 0.7 H), 4.34 (s, 0.3 H), 7.30-7.75 (m's, 8.7 H), 8.24 (br s, 0.3 H), 10.26 (br s, 0.3 H), 10.56 (br s, 0.7 H) ppm.
13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 20.2, 21.1, 56.6, 57.0, 65.5, 66.2, 84.2, 84.9, 125.8, 126.1, 128.20, 128.22, 128.74, 128.76, 128.79, 128.9, 132.2, 135.3, 135.4, 138.2, 138.3, 138.3, 138.4, 156.1, 156.9, 175.9, 177.1 ppm (ジアステレオマーシグナル).
【０２４３】
実施例１６
5-[ヒドロキシ-(4-キノリン-3-イル-フェニル)-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
この化合物は、市場で入手可能な、上記の3-ブロモ-キノリンおよび5-[ヒドロキシ-(4-ヨード-フェニル)-メチル]-イミダゾリジン-2,4-ジオンから、J. Org. Chem. 2001, 66, 1500-1502により合成した。
【化１３１】
Figure 2004527512
APCI-MS m/z: 348.2 [MH+].

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2004527512
    [式中、
    Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
    Ｙ１とＹ２は、独立に、Ｏ、Ｓから選択され；
    Ｚは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓから選択され；
    ｍは、０または１であり；
    Ａは、直接結合、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルケニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１個のヘテロ基を含むか またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個のヘテロ基を含み、かつそれらが少なくとも２個の炭素原子によって隔てられている（Ｃ１−６）ヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキルから選択され；
    Ｒ３とＲ６は、独立に、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ）、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル−シクロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、アリールアルキル、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、ビスアリール、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ビスヘテロアリール、３から７個の環原子を含むシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、そして該アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキル（Ｎ−アルキル）アミノ、アルキル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミノ、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキル（Ｎ−アルキル）アミド、アルキル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、チオール、スルホン、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、スルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、Ｎ−アルキルアミノスルホン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホン、アルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、シアノ、アルキルシアノ、グアニジノ、Ｎ−シアノ−グアニジノ、チオグアニジノ、アミジノ、Ｎ−アミノスルホンアミジノ、ニトロ、アルキルニトロ、２−ニトロ−エテン−１，１−ジアミンから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換され；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、チオアルキルから選択され；
    Ｒ５は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択される、それぞれ３から７個の環原子の２個もしくは３個の環構造を含む二環式または三環式の基であり、それぞれの環構造は、ハロゲン、チオール、チオアルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル スルホン、アルキルスルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルアミド，アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、カルボニル、カルボキシ｛何れの置換基中のアルキルも、それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、アルキルカルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホノ、アルキルアミノスルホノ、アルキルカルボキシレート、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニル、カルボキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、任意に置換されている｝から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており；
    Ｒ５は、二環式または三環式の基であり、それぞれの環構造は、次の環構造に、直接結合しているか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ１−６）ヘテロアルキル、（Ｃ１−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキニル、スルホン、もしくはカルボキシ（Ｃ１−６）アルキルによって結合しているか、または次の環構造に縮合しており；
    任意に、Ｒ２とＲ４は、結合して７個以下の環原子を含む環を形成するか、またはＲ３とＲ６は、結合して７個以下の環原子を含む環を形成し；
    ここで
    ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｙ２がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ６がＨである時、Ｒ５は、ｎ−メチルベンズイミダゾール、または５−（ベンゾ［１，３］ジオール−５−イルではなく；
    ＸがＳであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり、ｍが０であり、Ａが直接結合であり、Ｒ３がＨまたはメチルであり、Ｒ６がＨまたはメチルである時、Ｒ５はキノキサリン−１，４−ジオキシドではない]の化合物、または薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  2. 式中、ＸがＮＲ１であり、Ｒ１がＨまたは（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方がＯであり、ＺがＯであり、ｍが０であり、そしてＡが直接結合である、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  3. 式中、Ｒ３がＨ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ４がＨ、アルキル、またはハロアルキルである、請求項１または２の何れかに記載の化合物、または薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  4. 式中、Ｒ５は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択される、任意に置換されている５もしくは６員環を２個含む二環式の基である、請求項１から３の何れかに記載の化合物、または薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  5. 式中、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキル−シクロアルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはヘテロアルキル−アリールである、請求項１から４の何れかに記載の化合物、または薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  6. 式 Ib：
    Figure 2004527512
    [式中、
    Ｘは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓから選択され；
    Ｙ１とＹ２は、Ｏ、Ｓから独立に選択され；
    Ｚは、ＮＲ２、Ｏ、Ｓから選択され；
    ｍは、０または１であり；
    Ａは、直接結合、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、またはＯ、Ｓから選択されるへテロ原子を含む（Ｃ１−６）ヘテロアルキルから選択され；
    Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、アミド、カルバメート、カルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、またはＯ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ１−６）ヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルから選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ３−７）ヘテロアリール、アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アルキル−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル、アルキル−（Ｃ３−７）アリール、アルキル−（Ｃ３−７）ヘテロアリール、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）アリール、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）ヘテロアリール、（Ｃ３−７）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−アルキル、（Ｃ３−７）アリール−アルキル、（Ｃ３−７）ヘテロアリール−アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル−ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）アリール−ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）ヘテロアリール−ヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ６において、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、アルキル，ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキル（Ｎ−アルキル）アミノ、アルキル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミノ、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキル（Ｎ−アルキル）アミド、アルキル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、チオール、スルホン、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、スルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、Ｎ−アルキルアミノスルホン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホン、アルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、シアノ、アルキルシアノ、グアニジノ、Ｎ−シアノ−グアニジノ、チオグアニジノ、アミジノ、Ｎ−アミノスルホンアミジノ、ニトロ、アルキルニトロ、２−ニトロ−エテン−１，１−ジアミンから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換されており；
    Ｇ１が単環式の基であって、かつＧ２が単環式の基および二環式の基から選択されるか、またはＧ１が二環式の基であって、かつＧ２が単環式の基であるかの何れかであり、ここで、単環式の基は、環構造を１個含み、そして二環式の基は、環構造を２個含み、またそれらは共に縮合しているか、もしくは上記で定義したＢによって共に結合しており、環構造はそれぞれ７個以下の環原子を含み、そして独立にシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、環構造はそれぞれ独立に、ハロゲン、チオール、チオアルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル アルコキシ、アルキル スルホン，アルキルスルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド{ここで、何れの置換基におけるアルキル基も、それ自身、任意にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホノ、アルキルアミノスルホノ、アルキルカルボキシレート、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、アルコキシ、ハロアルコキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換されている}から選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており；
    任意に、Ｒ３とＲ６は結合して７個以下の環原子を含む１個の環を形成してもよい]の化合物、または薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  7. 請求項６に記載の式 Ib：
    [式中、ＸはＮＲ１であり；
    Ｙ１およびＹ２の少なくとも一方はＯであり；
    ＺはＯであり；
    ｍは０であり；
    Ａは、直接結合、（Ｃ１−６）アルキル、またはＯ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ１−６）ヘテロアルキルであり；
    Ｂは、直接結合、アセチレン、ＣＯＮ（アミド）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
    Ｒ１は、Ｈ、またはメチルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または（Ｃ１−３）ハロアルキルである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  8. 請求項６に記載の式 Ib：
    [式中、ＸはＮＲ１であり；そしてＲ１はＨであり；そして
    Ｙ１とＹ２はそれぞれＯであり；そして
    ＺはＯであり；そして
    ｍは０であり；そして
    Ａは直接結合であり；そして
    Ｂは、直接結合、アセチレン、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、またはＣＨ２Ｏから選択され；そしてＲ３はＨであり；そしてＲ４はＨである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  9. 式 Ic：
    Figure 2004527512
    [式中、
    Ｂは、直接結合、アセチレン、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、またはＣＨ２Ｏから選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ３−７）ヘテロアリール、アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アルキル−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル、アルキル−（Ｃ３−７）アリール、アルキル−（Ｃ３−７）ヘテロアリール、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）アリール、ヘテロアルキル−（Ｃ３−７）ヘテロアリール、（Ｃ３−７）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−アルキル、（Ｃ３−７）アリール−アルキル、（Ｃ３−７）ヘテロアリール−アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル−ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）アリール−ヘテロアルキル、（Ｃ３−７）ヘテロアリール−ヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ６において、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アルキル，ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルカルボキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルアミノ，アルキル（Ｎ−アルキル）アミノ、アルキル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミノ、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルアミド、アルキル（Ｎ−アルキル）アミド、アルキル（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、チオール、スルホン、スルホンアミノ、アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、スルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミノスルホン、Ｎ−アルキルアミノスルホン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホン、アルキルアミノスルホン、アリールアミノスルホン、シアノ、アルキルシアノ、グアニジノ、Ｎ−シアノ−グアニジノ、チオグアニジノ、アミジノ、Ｎ−アミノスルホン−アミジノ、ニトロ、アルキルニトロ、２−ニトロ−エテン−１，１−ジアミンから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって、任意に置換されており；
    Ｇ１が単環式の基であって、かつＧ２が単環式の基および二環式の基から選択されるか、またはＧ１が二環式の基であって、かつＧ２が単環式の基であるかの何れかであり、ここで、単環式の基は、１個の環構造を含み、そして二環式の基は、２個の環構造を含み、それらは共に縮合しているか、もしくは上記で定義したＢによって共に結合しており、各環構造は、７個以下の環原子を有し、そしてシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択され、環構造は、それぞれ独立に、ハロゲン、チオール、チオアルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル アルコキシ、アルキル スルホン，アルキルスルホンアミド、ハロアルキル スルホン、アルキルアミド，アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド{ここで、何れの置換基のアルキルも、それ自身任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アルキルチオール、アルキルスルホノ、アルキルアミノスルホノ、アルキルカルボキシレート、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド，アルコキシ、ハロアルコキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の基によって置換されている}から独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  10. 請求項９に記載の式 Ic：
    [式中、Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＣＨ２Ｏから選択され；
    Ｇ２は、アリール環を含む単環式の基であり；
    Ｇ１は、少なくとも１個のアリール環を含む単環式もしくは二環式の基であり；
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルから選択され；
    Ｒ６において、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの何れも、任意に１個もしくはそれ以上の基によって、任意に置換されている]の化合物、その薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  11. 式 Id：
    Figure 2004527512
    [式中、
    Ｂは、直接結合、ＯまたはＣＨ２Ｏから選択され；
    Ｇ１は、少なくとも１個の５員環もしくは６員環のアリール環を含む単環式もしくは二環式の基であり；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキル−カルバミン酸 アルキルエステル、アルキル−アルキル−尿素、アルキルスルホニル−アルキル、Ｎ−アルキル−アルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−アルキルであり；
    Ｌは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、アルキルスルホノ、アルキルスルホンアミド，ニトロ、シアノ、ハロから選択されるか、またはＬは、
    Figure 2004527512
    {式中、Ｖは、Ｇ１とＶを結合し、ＣＨ２、Ｏ、ＮＣＯ、ＮＣＯＯ、ＮＣＯＮ、またはＮＳＯ２から選択され；
    Ｕは、（Ｃ１−５）アルキルであり；
    Ｔは、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホノ、アルキルスルホンアミド、アルキルカルバメート、アルキルカルボアミド、アルキルアミド、イミダゾリル、トリアゾリル、またはピロリドンから選択される}である]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  12. 請求項１１に記載の式 Id：
    [式中、Ｇ１は、フェニル、ピリジル、ナフチル、またはキノリンから選択される] の化合物、または薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  13. 請求項１１または１２の何れかに記載の式 Id：
    [式中、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−６）アルキル、アミノ−（Ｃ１−６）アルキル、またはヘテロアリール−（Ｃ１−６）アルキルから選択される]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  14. 請求項１１から１３の何れかに記載の式 Id：
    [式中、Ｌは、Ｈ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、（Ｃ１−５）アルキルアミノ、アミド、（Ｃ１−５）アルキルアミド、（Ｃ１−５）アルキルカルバメート、（Ｃ１−５）アルキルカルボアミド、（Ｃ１−５）アルキルスルホノ、（Ｃ１−５）アルキルスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ハロから選択されるか、またはＬは、
    Figure 2004527512
    {式中、Ｕは、枝分かれしていない（Ｃ１−５）アルキルであり；そして
    Ｔは、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−３）アルキルアミノ、（Ｃ１−３）アルキルスルホノ、（Ｃ１−３）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−３）アルキルカルバメート、（Ｃ１−３）アルキルカルボアミド、（Ｃ１−３）アルキルアミド、イミダゾリル、トリアゾリル、またはピロリドンから選択される}である」の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  15. 請求項１１から１４の何れかに記載の式 Id：
    [式中、Ｌはメタ位もしくはパラ位の置換基であり；そしてＧ１は６員環である]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
  16. 請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項６に記載の式 Ib の化合物、または請求項９に記載の式 Ic の化合物、または請求項１１に記載の式 Id の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  17. 治療上効果的な量の式Ｉまたは Ib または Ic または Id の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、温血動物に投与することを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態を処置する方法。
  18. １個もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置に使用するための医薬の製造における、式Ｉまたは Ib または Ic または Id の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得る前駆体の使用。
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