KR100865836B1 - 메탈로프로테이나제 억제제 - Google Patents

메탈로프로테이나제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메탈로프로테이나제 억제제, 특히 MMP12의 억제제로서 유용한 하기 화학식 I (여기서, R5는 비시클릭 기임)의 화합물을 개시한다.
<화학식 I>
Figure 112003033955956-pct00159
메탈로프로테이나제 억제제, MMP12의 억제제

Description

메탈로프로테이나제 억제제 {Metalloproteinase Inhibitors}
본 발명은 메탈로프로테이나제의 억제에 유용한 화합물과, 특히 이를 함유하는 제약 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소의 억제제이다. 메탈로프로테이나제는 최근에 그의 수가 현저히 증가되고 있는 프로테이나제 (효소)의 상과이다. 이들 효소는 구조 및 기능을 고려하여 문헌 [N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6]에 기재된 바와 같이 과 및 상과로 분류되었다. 메탈로프로테이나제의 예는 기질성 메탈로프로테이나제 (MMP), 예를 들면 콜라게나제 (MMP1, MMP8, MMP13), 젤라티나제 (MMP2, MMP9), 스트로멜리신 (MMP3, MMP10, MMP11), 매트리리신 (MMP7), 메탈로엘라스타제 (MMP12), 에나멜리신 (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); TNF 전환 효소 (ADAM10 및 TACE)와 같은 세크레타제 및 쉐다제를 포함하는 레프로리신 또는 아다말리신 또는 MDC과; 프로콜라겐 프로세싱 프로테이나제 (PCP)와 같은 효소를 포함하는 아스타신과; 및 기타 메탈로프로테이나제, 예를 들면 아그레카나제, 엔도텔린 전환 효소과 및 안지오텐신 전환 효소과를 포함한다.
메탈로프로테이나제는 배아 발생, 골 형성 및 월경 중 자궁 재형성과 같은 조직 재형성에 관여하는 많은 생리적 질병 과정에 중요한 것으로 생각된다. 이는 콜라겐, 프로테오글리칸 및 피브로넥틴과 같은 광범위한 기질을 분해시키는 메탈로프로테이나제의 능력에 기초한 것이다. 메탈로프로테이나제는 또한 종양 괴사 인자 (TNF)와 같은 생물학적으로 중요한 세포 매개자의 프로세싱 또는 분비; 및 저친화성 IgE 수용체 CD23 (더 완전한 목록은 문헌[N.M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321: 265-279] 참조)과 같은, 생물학적으로 중요한 막 단백질의 번역 후 단백질분해 프로세싱 또는 쉐딩(shedding)에 중요한 것으로 생각된다.
메탈로프로테이나제는 많은 질환 또는 상태와 관련이 있다. 1종 이상의 메탈로프로테이나제의 활성의 억제는 이들 질환 또는 상태, 예를 들면 각종 염증성 및 알레르기성 질환, 예를 들면 관절의 염증 (특히, 류머티스성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증 (특히, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 위염), 피부의 염증 (특히, 건선, 습진 및 피부염); 종양 전이 또는 침윤; 골관절염과 같은 세포외 기질의 비조절된 분해와 관련된 질환; 골 흡수 질환 (예를 들면, 골다공증 및 페젯트병); 이상 혈관신생과 관련된 질환; 당뇨병, 치주 질환 (예를 들면, 치은염), 각막 궤양, 피부 궤양, 수술후 상태 (예를 들면, 결장 문합술) 및 피부 상처 치유와 관련된 증강된 콜라겐 재형성; 중추 및 말초 신경계의 탈수초성 질환 (예를 들면, 다발성 경화증); 알츠하이머병; 심혈관 질환, 예를 들면 재협착 및 아테롬성 동맥경화증에서 관찰되는 세포외 기질 재형성; 천식; 비염; 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서 아주 이로울 수 있다.
대식세포 엘라스타제 또는 메탈로엘라스타제로서 알려지기도 한 MMP12는 처음에 샤피로 등 (1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664)에 의해 마우 스에서 클로닝되었고 1995년에는 동일한 연구진에 의해 사람에서 클로닝되었다. MMP-12는 활성화된 대식세포에서 우선적으로 발현되며 흡연가의 폐포 대식세포로부터 (Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824) 또한 관절경화증 병소 내의 포말 세포에서 (Matsumoto et al., 1998, Am J Pathol 153: 109) 분비되는 것으로 밝혀졌다. COPD의 마우스 모델은 마우스에게 1주일에 6일 동안 1일에 2개피의 담배 연기를 6개월 동안 맡게 한 것이다. 야생형 마우스에서는 이러한 처리 후에 폐기종이 발병되었다. MMP12 결손 마우스가 이 모델로 시험되었을 때, 유의할만한 폐기종이 발생되지 않았으며, 이는 MMP-12가 COPD 병인에서의 핵심적인 효소임을 분명하게 나타내는 것이다. COPD (폐기종 및 기관지염)에서 MMP12와 같은 MMP의 역할은 문헌[Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38]에 논의되어 있다. 최근에는 흡연이 인간 경동맥 플라크 칸가바리 (Kangavari)에서 대식세포 침윤 및 대식세포 유래된 MMP-12 발현을 증가시킴이 밝혀졌다 [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000].
MMP13, 또는 콜라게나제 3은 처음에는 유방암에서 유래된 cDNA 라이브러리로부터 클로닝되었다 [J.M.P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773]. 다양한 조직으로부터의 RNA의 PCR-RNA 분석 결과는 MMP13 발현이 유방 섬유선종, 정상 또는 정지 유선, 태반, 간, 난소, 자궁, 전립선 또는 귀밑샘 또는 유방암 세포주 (T47-D, MCF-7 및 ZR75-1)에서 발견되지 않았으므로, 그것이 유방 암종에 한정됨을 나타내었다. 이러한 관찰 이후에, MMP13은 형질전환된 표피 각질세포 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], 편평 세포 암종 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2): 499-508] 및 상피 종양 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2): 225-231]에서 검출되었다. 이러한 결과는 MMP13이 형질전환된 상피 세포에 의해 분비되며 특히 침윤성 유방암 병소에서 또한 피부 발암기전에서의 악성 상피세포 증식에서 관찰되는 바와 같은 전이와 관련된 세포외 기질 분해 및 세포-기질 상호작용에 관련될 수 있음을 암시하는 것이다.
최근에 공개된 데이타는 MMP13이 다른 결합 조직의 대사회전에 역할을 하고 있음을 암시한다. 예를 들면, II형 콜라겐의 분해에 대한 MMP13의 기질 특이성 및 우선성과 일치하게 [P.G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550], MMP13은 일차 골화 및 골격 재형성 중에 [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5): 717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208 (3): 387-397], 류머티스성 및 골관절염과 같은 파괴성 관절 질환에서 [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23: 590-595; P.G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399] 또한 고관절 치환술의 무균성 해리 중에 [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4): 701-710] 역할을 하는 것으로 가정되었다. MMP13은 또한 만성 염증성 점막 인간 치은 조직의 상피세포에 국한된 만성 성인 치주염 [V.J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6): 1489-1499] 및 만성 상처에서의 콜라겐성 기질의 재형성 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101]에 관련되어 있다.
MMP9 (젤라티나제 B; 92kDa IV형 콜라게나제; 92kDa 젤라티나제)는 1989년에 처음 정제되고, 그후에 클로닝되고 서열화된 분비 단백질이다 [S.M. Wilhelm et al. (1989) J. Biol Chem. 264(29): 17213-17221; published erratum in J. Biol Chem. (1990) 265(36): 22570]. MMP9의 최근의 조사 (T.H. Vu & Z. Werb (1998))는 이러한 프로테아제에 대한 상세한 정보 및 참고를 위한 우수한 자료를 제공한다 (Matrix Metalloproteinases. 1998. Edited by W.C. Parks & R.P. Mecham. pp 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). 다음 사항들은 부 (Vu)와 워브 (Werb)의 조사 (T.H. Vu & Z. Werb (1998))에서 발췌한 것이다.
MMP9의 발현은 일반적으로 영양배엽, 파골세포, 호중구 및 대식세포를 비롯한 몇몇 세포 유형에 한정된다. 그러나, 그의 발현은 성장 인자 또는 사이토킨에 대한 세포의 노출을 비롯한 몇가지 매개자에 의해 상기 동일한 세포 및 다른 세포 유형에서 유도될 수 있다. 이들은 종종 염증 반응을 개시하는데 관련된 동일한 매개자이다. 다른 분비된 MMP와 같이, MMP9는 이후에 분해되어 효소적 활성 효소를 형성하는 불활성 전효소로서 방출된다. 이러한 생체내 활성화에 필요한 프로테아제는 알려져 있지 않다. 불활성 효소에 대한 활성 MMP9의 균형은 천연 단백질인 TIMP-1 (메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제)과의 상호작용에 의해 생체내에서 더 조절된다. TIMP-1은 MMP9의 C-말단 영역에 결합하여 MMP9의 촉매적 도메인의 억제 를 유도한다. ProMMP9의 유도된 발현, Pro-MMP9에서 활성 MMP9로의 분해 및 TIMP-1의 존재의 균형으로 국소 위치에 존재하는 촉매 활성 MMP9의 양이 결정된다. 단백질분해 활성 MMP9는 젤라틴, 엘라스틴 및 천연 IV형 및 V형 콜라겐을 포함하는 기질을 공격하며; 그것은 천연 I형 콜라겐, 프로테오글리칸 또는 라미닌에 대해서는 활성을 갖지 않는다.
각종 생리적 및 병적 과정에서의 MMP9 역할에 관한 데이타가 증가하고 있다. 생리적 역할은 배아 착상의 초기 단계에서 자궁 상피를 통한 배아 영양배엽의 침윤; 골 성장 및 발달에서의 일부 역할 및 염증성 세포의 맥관구조에서 조직으로의 이동을 포함한다.
효소 면역측정법을 이용하여 측정된 MMP-9 방출은 다른 집단에서 얻은 것에 비해, 비처치된 천식 환자로부터 얻은 분비액 및 AM 상등액에서 유의할 만하게 향상되었다 [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., (Nov 1997) 17(5): 583-591]. 또한, 증가된 MMP9 발현은 다른 특정 병적 상태에서 관찰되었으며, 따라서 MMP9가 COPD, 관절염, 종양 전이, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 및 심근 경색과 같은 급성 관상동맥 질환을 유도하는 아테롬성 동맥경화증에서의 플라크 파열과 같은 질병 과정에 연관되어 있음을 알 수 있다.
MMP-8 (콜라게나제-2, 호중구 콜라게나제)은 호중구에서 우선적으로 발현되는 기질성 메탈로프로테이나제 과의 53 kD 효소이다. 나중의 연구는 MMP-8이 골관절염성 연골세포와 같은 다른 세포에서도 발현됨을 나타낸다 [Shlopov et al., (1997) Arthritis Rheum, 40:2065]. 호중구에 의해 생산되는 MMP는 조직 재형성을 일으킬 수 있으며, MMP-8의 차단은 예를 들면, 폐의 섬유성 질환 및 폐기종과 같은 분해성 질환에서 양성적 효과를 가져야 한다. MMP-8은 또한 골관절염에서 상향 조절됨이 밝혀졌으며, 이는 MMP-8의 차단이 또한 이러한 질환에 유리할 수 있음을 나타낸다.
MMP-3 (스트로멜리신-1)은 기질성 메탈로프로테이나제 효소 과의 53 kD 효소이다. MMP-3 활성은 염증성 치은으로부터 분리된 섬유아세포에서 입증되었으며 [Uitto V.J. et al., (1981) J. Periodontal Res., 16: 417-424], 효소 농도는 잇몸 질환의 심각도와 상관이 있다 [Overall C.M. et al., (1987) J. Periodontal Res., 22: 81-88]. MMP-3은 또한 각종 만성 궤양에서 기저 각질세포에 의해 생산된다 [Saarialho-Kere U.K. et al., (1994) J. Clin. Invest., 94: 79-88]. MMP-3 mRNA 및 단백질은 대개는 증식 표피 부위를 나타내는, 상처 연부에 인접하지만 원위에 있는 기저 각질세포에서 검출되었다. 따라서, MMP-3은 표피가 치유되는 것을 방해할 수 있다. 몇몇 연구자들은 대조군과 비교되는 류머티스성 관절염 및 골관절염 환자의 활액에서의 MMP-3의 일치되는 평가를 나타내었다 [Walakovits L.A. et al., (1992) Arthritis Rheum., 35: 35-42; Zafarullah M. et al., (1993) J. Rheumatol., 20: 693-697]. 이들 연구는 MMP-3의 억제제가 림프구성 침윤으로 인한 염증을 일으키는 세포외 기질의 파괴, 또는 기관 기능에 필요한 구조적 일체성의 상실을 포함한 질환을 치료할 것이라는 확신을 갖게 하였다.
많은 메탈로프로테이나제 억제제가 공지되어 있다 (Review of MPP inhibitors by Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3): 259-282 참조). 다른 종류의 화합물은 각종 메탈로프로테이나제를 억제하기 위한 다른 정도의 효능 및 선택성을 가질 수 있다.
위태커 등 (Whittaker M. et al., 1999, Chemical Reviews 99(9): 2735-2776)은 공지된 각종 MMP 억제제 화합물을 조사하였다. 그들은 효과적인 MPP 억제제가 아연 결합 기 또는 ZBG (활성 부위 아연 (II) 이온을 착화할 수 있는 관능기), 효소 골격과의 수소 결합 상호작용을 제공하는 하나 이상의 관능기, 및 효소 서브사이트와 효과적인 반데르 바알스 상호작용을 하는 하나 이상의 측쇄를 필요로 함을 언급한다. 공지된 MPP 억제제 내의 아연 결합 기는 카르복실산 기, 히드록삼산 기, 술프히드릴 또는 머캅토 등을 포함한다. 예를 들면, 위태커 등은 다음 MMP 억제제를 논의한다:
Figure 112003033955956-pct00001
상기 화합물은 임상적 개발 단계에 있다. 그것은 머캅토아실 아연 결합 기, P1 위치에 트리메틸히단토이닐에틸기 및 류시닐-tert-부틸글리시닐 골격을 갖는다.
Figure 112003033955956-pct00002
상기 화합물은 머캅토아실 아연 결합 기 및 P1 위치에 이미드 기를 갖는다.
Figure 112003033955956-pct00003
상기 화합물은 관절염 치료를 위해 개발되엇다. 그것은 비-펩티드성 숙시닐 히드록사메이트 아연 결합 기 및 P1 위치에 트리메틸히단토이닐에틸 기를 갖는다.
Figure 112003033955956-pct00004
상기 화합물은 콜라게나제를 억제하는 프탈이미도 유도체이다. 그것은 비-펩티드성 숙시닐 히드록사메이트 아연 결합 기 및 P1 위치에 시클릭 이미드 기를 갖는다. 위태커 등은 P1 시클릭 이미도 기 및 각종 아연 결합 기 (숙시닐 히드록 사메이트, 카르복실산, 티올기, 인 함유 기)를 갖는 다른 MMP 억제제를 논의한다.
Figure 112003033955956-pct00005
상기 화합물은 MMP8 및 MMP9의 우수한 억제제인 것으로 알려졌다 (PCT 특허 출원 WO9858925호, WO9858915호). 그것은 피리미딘-2,3,4-트리온 아연 결합 기를 갖는다.
다음 화합물들은 MMP 억제제로서 알려져 있지 않다:
일본 특허 제5097814호 (1993)는 하기 화학식을 갖는 화합물을 비롯한, 항생물질 생산을 위한 중간체로서 유용한 화합물의 제조 방법을 기재한다.
Figure 112003033955956-pct00006
모톤 등 (Morton et al., 1993, J Agric Food Chem 41(1): 148-152)은 하기 화학식을 갖는 화합물을 비롯한, 진균 활성을 갖는 화합물의 제조 방법을 기재한다:
Figure 112003033955956-pct00007
달가토브 등 (Dalgatov, D et al., 1967, Khim. Geterotsikl. Soedin. 5: 908-909)은 화합물에 대한 용도를 제안하지 않고 하기 화합물의 합성을 기재한다:
Figure 112003033955956-pct00008
크룩스 등 (Crooks, P et al., 1989, J. Heterocyclic Chem. 26(4): 1113-17)은 마우스에서 항경련 활성에 대해 시험된 하기 화합물의 합성을 기재한다:
Figure 112003033955956-pct00009
그라메인 등 (Gramain, J.C et al., (1990) Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 109: 325-331)은 하기 화합물의 합성을 기재한다:
Figure 112003033955956-pct00010
일본 특허 제63079879호 (1988)는 중요한 아미노산에 대한 중간체의 합성 방법을 기재한다. 하기 화합물이 출발 물질로서 사용되었다:
Figure 112003033955956-pct00011
울프 등 (Wolfe, J et al., 1971, Synthesis 6: 310-311)은 화합물에 대한 용도를 제안하지 않고 하기 화합물의 합성을 기재한다:
Figure 112003033955956-pct00012
모하람 등 (Moharram et al., 1983, Egypt J. Chem. 26: 301-11)은 하기 화합물을 기재한다:
Figure 112003033955956-pct00013
헝가리 특허 제26403호 (1983)는 하기 화합물의 합성 및 식품 첨가제로서의 용도를 기재한다:
Figure 112003033955956-pct00014
본 발명자는 메탈로프로테이나제의 억제제이며 특히 MMP-12와 같은 MMP를 억제하는데 관계되는 새로운 종류의 화합물을 발견하였다. 이 화합물은 공지된 메탈로프로테이나제 억제제에서 발견되지 않은 금속 결합 기를 갖는 메탈로프로테이나제 억제제이다. 상세하게는, 본 발명자는 강력한 MMP12 억제제이며 바람직한 활성 프로파일을 갖는 화합물을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 유리한 효능, 선택성 및(또는) 약동학적 특성을 갖는다.
본 발명의 메탈로프로테이나제 억제제 화합물은 금속 결합 기 및 하나 이상 의 다른 관능기 또는 측쇄를 포함하며, 금속 결합 기가 하기 화학식 k를 갖는 것을 특징으로 한다.
Figure 112003033955956-pct00015
상기 식에서,
X는 NR1, O 또는 S로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
상기한 임의의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 상기 임의의 알킬기는 바람직하게는 (C1-7)알킬이고, 가장 바람직하게는 (C1-6)알킬이다.
메탈로프로테이나제 억제제 화합물은 메탈로프로테이나제 효소 (예를 들면, MMP)의 활성을 억제하는 화합물이다. 비제한적 예에 의해, 억제제 화합물은 0.1-10000 나노몰, 바람직하게는 0.1-1000 나노몰 범위의 시험관내 IC50을 나타낼 수 있다.
금속 결합 기는 효소의 활성 부위 내의 금속 이온과 결합할 수 있는 관능기이다. 예를 들면, 금속 결합 기는 활성 부위 아연 (II) 이온과 결합하는, MMP 억제제 내의 아연 결합 기일 것이다. 화학식 k의 금속 결합 기는 5원 고리 구조를 기본으로 하며, 바람직하게는 히단토인기, 가장 바람직하게는 -5 치환된 1-H,3-H-이미다졸리딘-2,4-디온이다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112003033955956-pct00016
상기 식에서,
X는 NR1, O 또는 S로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 NR2, 0 또는 S로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
A는 직접 결합, (C1-6)알킬, (C1-6)알케닐, (C1-6)할로알킬, 또는 N, O, S, SO 또는 S02로부터 선택된 헤테로기를 함유하거나 또는 N, O, S, SO 또는 S02로부터 선택되고 2개 이상의 탄소 원자에 의해 분리된 2개의 헤테로기를 함유하는 (C1-6)헤테로알킬로부터 선택되고;
R1은 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R6은 H, 할로겐 (바람직하게는 F), 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬-시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로알킬-시클로알킬, 헤테로알킬-헤테로시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 시클로알킬-헤테로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 헤테로시클로알킬-헤테로알킬, 알킬아릴, 헤테로알킬-아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬-헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴-헤테로알킬, 헤테로아릴-알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬, 비스아릴, 아릴-헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴, 비스헤테로아릴, 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 히드록시, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬카르복시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 알킬아미노, 알킬(N-알킬)아미노, 알킬(N,N-디알킬)아미노, 아미도, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 알킬아미도, 알킬(N-알킬)아미도, 알킬(N,N-디알킬)아미도, 알킬카르바메이트, 알킬카르브아미드, 티올, 술폰, 술폰아미노, 알킬술폰아미노, 아릴술폰아미노, 술폰아미도, 할로알킬 술폰, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폰, 아릴술폰, 아미노술폰, N-알킬아미노술폰, N,N-디알킬아미노술폰, 알킬아미노술폰, 아릴아미노술폰, 시아노, 알킬시아노, 구아니디노, N-시아노-구아니디노, 티오구아니디노, 아미디노, N-아미노술폰-아미디노, 니트로, 알킬니트로, 2-니트로-에텐-1,1-디아민으로부터 독립적 으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R4는 H, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 아미도알킬 또는 티오알킬로부터 선택되고;
R5는 할로겐, 티올로, 티오알킬, 히드록시, 알킬카르보닐, 할로알콕시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬 술폰, 알킬술폰아미도, 할로알킬 술폰, 알킬아미도, 알킬카르바메이트, 알킬카르브아미드, 카르보닐, 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 독립적으로 임의 치환된, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 3 내지 7개의 고리 원자를 각각 갖는 2 또는 3개의 고리 구조를 포함하는 비시클릭 또는 트리시클릭 기이고, 여기서 임의의 치환기 내의 임의의 알킬 기 자체는 할로겐, 히드록시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 알킬술폰아미노, 알킬카르복시아미노, 시아노, 니트로, 티올, 알킬티올, 알킬술포노, 알킬아미노술포노, 알킬카르복실레이트, 아미도, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 알킬카르바메이트, 알킬카르브아미드, 알콕시, 할로알콕시, 카르보닐, 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 각 고리 구조가 직접 결합, -O-, -S-, -NH-, (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C1-6)헤테로알킬, (C1-6)알케닐, (C1-6)알키닐, 술폰, 카르복시(C1-6)알킬에 의해 옆의 고리 구조에 연결되거나 옆의 고리 구조에 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 기이고;
임의로 R2 및 R4는 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 함께 형성할 수 있거나 R3 및 R6은 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 함께 형성할 수 있고;
상기 또는 이하의 임의의 헤테로알킬기는 N, O, S, SO, S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하는 헤테로 원자 치환된 알킬이고 (헤테로기는 헤테로 원자 또는 원자의 기임);
상기 또는 이하의 임의의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, SO, S02로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하고;
상기 또는 이하의 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고; 달리 명시하지 않으면 상기 임의의 알킬기는 바람직하게는 (C1-7)알킬이고, 가장 바람직하게는 (C1-6)알킬이고; 단
X가 NR1이고, R1이 H이고, Y1이 O이고, Y2가 O이고, Z가 O이고, m이 0이고, A가 직접 결합이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R6이 H일 때, R5는 n-메틸벤즈이미다졸 또는 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)이 아니고;
X가 S이고, Y1 및 Y2 중의 적어도 하나가 O이고, m이 0이고, A가 직접 결합이고, R3이 H 또는 메틸이고, R6이 H 또는 메틸일 때, R5는 퀴녹살린-1,4-디옥시드가 아니다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음 중 한가지 이상이 적용되는 것이다:
X가 NR1이고;
Y1 및 Y2 중의 적어도 하나가 O이고, 특히 Y1 및 Y2 둘다가 O이고;
Z가 O이고;
m이 0이고;
A가 직접 결합이고;
R1이 H, (C1-3)알킬 또는 (C1-3)할로알킬이고, 특히 R1이 H 또는 (C1-3)알킬이고, 가장 바람직하게는 R1이 H이고;
R3이 H, 알킬 또는 할로알킬이고, 특히 R3이 H, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)할로알킬이고;
R4가 H, 알킬 또는 할로알킬이고, 특히 R4가 H, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)할로알킬이고, 가장 바람직하게는 R4가 H이고;
R5가 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 임의 치환된 2개의 고리 구조를 포함하는 비시클릭 기이고; 특히 R5가 2개의 아릴 또는 헤테로아릴 5원 또는 6원 고리를 포함하고; 더욱 특히 R5가 파라-비페닐 또는 파라-페녹시페닐과 같이 임의 치환된 비페닐이고;
R6이 H, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬-알킬, 알킬-시클로알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴-알킬 또는 헤테로알킬-아릴이고, 특히 R6이 알킬, 아미노알킬 또는 헤테로아릴-알킬이다.
본 발명의 특정 화합물은
Y1 및 Y2 중 적어도 하나가 O이고 (바람직하게는 Y1 및 Y2 둘다가 O임), X가 NH이고, m이 0이거나;
Y1 및 Y2 중 적어도 하나가 O이고, X가 NH이고, Z가 O이고, A가 직접 결합이고, R3 및 R4가 H, 알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
Y1 및 Y2 둘다가 O이고, X가 NH이고, m이 0이고, Z가 O이고, R4가 H인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물을 제공한다.
Figure 112003033955956-pct00017
상기 식에서,
X는 NR1, 0 또는 S로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 0 또는 S로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 NR2, O 또는 S로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
A는 직접 결합, (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, 또는 O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 (C1-6)헤테로알킬로부터 선택되고;
B는 직접 결합, -O-, -S-, -NH-, 아미드, 카르바메이트, 카르보닐, (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, 또는 O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 (C1-6)헤테로알킬로부터 선택되고;
R1은 H, (C1-3)알킬 또는 (C1-3)할로알킬로부터 선택되고;
R2는 H, (C1-3)알킬 또는 (C1-3)할로알킬로부터 선택되고;
R3은 H, (C1-3)알킬 또는 (C1-3)할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, (C1-3)알킬 또는 (C1-3)할로알킬로부터 선택되고;
R6은 H, 알킬, 헤테로알킬, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬, (C3-7)아릴, (C3-7)헤테로아릴, 알킬-(C3-7)시클로알킬, 알킬-(C3-7)헤테로시클로알킬, 알킬-(C3-7)아릴, 알킬-(C3-7)헤테로아릴, 헤테로알킬-(C3-7)시클로알킬, 헤테로알킬-(C3-7)헤테로시클로알킬, 헤테로알킬-(C3-7)아릴, 헤테로알킬-(C3-7)헤테로아릴, (C3-7)시클로알킬-알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬-알킬, (C3-7)아릴-알킬, (C3-7)헤테로아릴-알킬, (C3-7)시클로알킬-헤테로알킬, (C3-7)헤테로시클로알킬-헤테로알킬, (C3-7)아릴-헤테로알킬, (C3-7)헤테로아릴-헤테로알킬로부터 선택되고;
R6에서, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 히드록시, 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 알킬카르복시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 알킬아미노, 알킬(N-알킬)아미노, 알킬(N,N-디알킬)아미노, 아미도, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 알킬아미도, 알킬(N-알킬)아 미도, 알킬(N,N-디알킬)아미도, 알킬카르바메이트, 알킬카르브아미드, 티올, 술폰, 술폰아미노, 알킬술폰아미노, 아릴술폰아미노, 술폰아미도, 할로알킬 술폰, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폰, 아릴술폰, 아미노술폰, N-알킬아미노술폰, N,N-디알킬아미노술폰, 알킬아미노술폰, 아릴아미노술폰, 시아노, 알킬시아노, 구아니디노, N-시아노-구아니디노, 티오구아니디노, 아미디노, N-아미노술폰-아미디노, 니트로, 알킬니트로, 2-니트로-에텐-1,1-디아민으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
G1이 모노시클릭기이고 G2가 모노시클릭기 및 비시클릭기로부터 선택되거나, 또는 G1이 비시클릭기이고 G2가 모노시클릭기이며, 여기서 모노시클릭기는 1개의 고리 구조를 포함하고, 비시클릭기는 함께 융합되거나 상기한 바와 같이 B에 의해 함게 연결된 2개의 고리 구조를 포함하며, 각 고리 구조는 7개 이하의 고리 원자를 갖고, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 각 고리 구조는 할로겐, 티올로, 티오알킬, 히드록시, 알킬카르보닐, 할로알콕시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬 알콕시, 알킬 술폰, 알킬술폰아미도, 할로알킬 술폰, 알킬아미도, 알킬카르바메이트, 알킬카르브아미드로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의 치환되며, 이 때 임의의 치환기 내의 임의의 알킬기는 그 자체가 할로겐, 히드록시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 알킬술폰아미노, 시아노, 니트로, 티올, 알킬티올, 알킬술포노, 알킬아미노술포노, 알킬카르복실레이트, 아미 도, N-알킬아미도, N,N-디알킬아미도, 알킬카르바메이트, 알킬카르브아미드, 알콕시, 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
임의로, R3 및 R6은 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 고리를 함께 형성할 수 있다.
화학식 Ib의 바람직한 화합물은 다음 중 한가지 이상이 적용되는 것이다:
X가 NR1이고;
Y1과 Y2 중 적어도 하나가 0이고; 특히, Y1 및 Y2 둘다가 0이고;
Z가 0이고;
m이 0이고;
A가 직접 결합, (C1-6)알킬, 또는 O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 (C1-6)헤테로알킬이고;
B가 직접 결합, 아세틸렌, CON (아미드), (C1-C4)알킬옥시, -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R1이 H 또는 메틸이고;
R3이 H, (C1-3)알킬 또는 (C1-3)할로알킬이고;
R4가 H, (C1-3)알킬 또는 (C1-3)할로알킬이다.
화학식 Ib의 특히 바람직한 화합물은
X가 NR1이고 R1이 H이고;
Y1 및 Y2가 각각 0이고;
Z가 0이고;
m이 0이고;
A가 직접 결합이고;
B가 직접 결합, 아세틸렌, -O-, -NH-, -S- 또는 CH20로부터 선택되고;
R3이 H이고;
R4가 H인 화합물이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
Figure 112003033955956-pct00018
상기 식에서,
B는 직접 결합, 아세틸렌, -O-, -NH-, -S- 또는 CH20로부터 선택되고;
G1, G2 및 R6 각각은 화학식 Ib에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 Ic의 바람직한 화합물은 다음 중 한가지 이상이 적용되는 것이다:
B가 직접 결합, -O-, -S- 또는 CH20로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 B가 직접 결합, -O- 또는 CH20로부터 선택되고;
G2가 아릴 기를 포함하는 모노시클릭기이고; 가장 바람직하게는 G2가 페닐이고;
G1이 1개 이상의 아릴 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭기이고; 가장 바람직하게는 G1이 1개 이상의 5원 또는 6원 아릴 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭기이고;
R6이 H, (C1-6)알킬, (C1-6)헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-(C1-6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-6)알킬로부터 선택되고; 바람직한 헤테로아릴이 피리딘, 디아진 (예컨대 피리미딘) 또는 아졸 (예컨대 이미다졸)이고; 바람직한 헤테로시클로알킬이 모르폴리노, 피페리딘 또는 피페라진이고; 바람직한 헤테로알킬이 아미노-(C1-C6)알킬이고; 헤테로아릴상의 바람직한 치환기가 할로겐이고; 헤테로알킬 및 헤테로시클로알킬 중 아민상의 바람직한 치환기가 알킬, 알킬술폰, 알킬아미노카르보닐 또는 알킬옥시카르보닐이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물을 제공한다.
Figure 112003033955956-pct00019
상기 식에서,
B는 직접 결합, 0 또는 CH20로부터 선택되고;
G1은 1개 이상의 5원 또는 6원 아릴 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭기이고;
R6은 H, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬-카르밤산 알킬 에스테르, 알킬-알킬우레아, 알킬술포닐-알킬, N-알킬-알킬술폰아미드, 헤테로아릴-알킬이고;
L은 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 알킬아미도, 알킬카르바메이트, 알킬카르브아미드, 알킬술포노, 알킬술폰아미도, 니트로, 시아노, 할로로부터 선택되거나; 또는
L은 T-U-V- 기 {여기서, V는 G1에 부착되고, V는 CH2, O, NCO, NCOO, NCON 또는 NSO2로부터 선택되고; U는 (C1-5)알킬이고; T는 히드록시, 알콕시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 알킬술포노, 알킬술폰아미드, 알킬카르바메이트, 알킬카르브아미드, 알킬아미드, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피롤리돈으로부터 선택됨}이다.
화학식 Id의 바람직한 화합물은 다음 중 한가지 이상이 적용되는 것이다:
G1이 페닐, 피리딜, 나프틸 또는 퀴놀린으로부터 선택되고;
R6이 H, (C1-6)알킬, 히드록시-(C1-6)알킬, 아미노-(C1-6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-6)알킬로부터 선택되고; 가장 특히 R6이 H, 메틸, 피리디닐메틸, N-치환 아미노-(C1-4)알킬 (바람직한 N-치환은 알킬, 알킬술포닐 또는 카르밤산 알킬 에스테르임)이고;
L이 H, (C1-5)알킬, (C1-5)할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미 노, (C1-5)알킬아미노, 아미도, (C1-5)알킬아미도, (C1-5)알킬카르바메이트, (C1-5)알킬카르브아미드, (C1-5)알킬술포노, (C1-5)알킬술폰아미도, 니트로, 시아노, 할로로부터 선택되거나; L이 T-U-V 기 {여기서, V는 화학식 Ic에 대해 정의된 바와 같고, U는 비분지 (C1-5)알킬이고, T는 히드록시, 알콕시, 시아노, 아미노, (C1-3)알킬아미노, (C1-3)알킬술포노, (C1-3)알킬술폰아미드, (C1-3)알킬카르바메이트, (C1-3)알킬카르브아미드, (C1-3)알킬아미드, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 피롤리돈으로부터 선택됨}이고;
G1이 6원 고리인 경우 L이 메타 또는 파라 치환기이다.
화학식 I, Ib, Ic 또는 Id의 화합물에서 R6의 적합한 값은 다음을 포함한다.
Figure 112003033955956-pct00020
화학식 I의 화합물에서 R5 또는 화학식 Ib, Ic 또는 Id의 화합물에서 G1-B- G2에 대한 적합한 값은 다음을 포함한다.
Figure 112003033955956-pct00021
본 발명의 화합물에서의 특정 치환기 및 치환기의 수는 입체적으로 불필요한 결합을 피하도록 선택될 것이다.
예시된 각 화합물은 본 발명의 구체적이고 독립적인 면을 나타낸다.
광학 활성 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 개개의 특정 실시양태로서 모든 개개의 광학 활성 형태 및 이들의 혼합형, 및 그의 대응하는 라세미체를 개시한다. 라세미체는 적합한 광학 활성 보조 기를 갖는 부분입체 이성질체 유도체의 형성과 그에 이은 보조 기의 분리 및 분해를 포함한 공지된 방법 (Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107 참조)를 이용하여 개개의 광학 활성 형태로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물 내의 이러한 1개 이상의 비대칭 중심 (키랄 중심)의 존재는 입체 이성질체를 유도할 수 있으며, 각 경우에 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한 모든 입체 이성질체, 및 그의 라세미 혼합물을 비롯한 혼합물로 확대되는 것으로 이해되어야 한다.
호변 이성질체가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 개개의 특정 실시양태로서 모든 개개의 호변 이성질체 형태 및 이들의 혼합형을 개시한다.
이미 개략된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 메탈로프로테이나제 억제제, 특히 MMP12의 억제제이다. 본 발명의 화합물에 대한 각각의 상기 설명은 본 발명의 독립적인 특정 실시양태를 나타낸다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 MMP13 및(또는) MMP9 및(또는) MMP8 및(또는) MMP3의 억제제로서의 용도를 갖는다. 본 발명의 특정 화합물은 아그레카나제 억제제, 즉 아그레칸 분해의 억제제로서의 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 바람직한 선택성 프로파일을 나타낸다. 특별한 이론으로 되기를 바라는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 임의의 MMP1 억제 활성에 대한 상기 내용 중의 어느 하나에 대해 선택적인 억제를 나타내는 것으로 생각되며, 비제한적 예에 의해 그들은 임의의 MMP1 억제 활성에 비해 100-1000배의 선택성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약학상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. 이들은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말레에이트 염 및 인산 및 황산과 형성된 염과 같은 산 부가염을 포함한다. 또다른 면에서, 적합한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 아민 염, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기 염이다.
그들은 또한 생체내 가수분해성 에스테르로서 제공될 수도 있다. 이들은 인체내에서 가수분해되어 모 화합물을 생성하는 제약학상 허용되는 에스테르이다. 그러한 에스테르는, 예를 들어 피검 화합물을 시험 동물에게 정맥내 투여하고 이어서 시험 동물의 체액을 검사함으로써 확인될 수 있다. 카르복시에 대한 적합한 생체내 가수분해성 에스테르는 메톡시메틸을 포함하고 히드록시에 대한 것은 포르밀 및 아세틸, 특히 아세틸을 포함한다.
인간을 포함한 포유류의 치료학적 처치 (예방학적 처치 포함)를 위해 본 발명의 메탈로프로테이나제 억제제 화합물 (화학식 I, Ib, Ic, Id의 화합물 포함) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 사용하기 위해, 그것은 일반적으로 표준 제약 지침에 따라서 제약 조성물로서 제제화된다.
그러므로, 또다른 면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ib, Ic, Id의 화합물) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 치료하고자 하는 질환 또는 상태에 대한 표준 방법으로, 예를 들어 경구, 국소, 비경구, 볼, 비강, 질 또는 직장내 투여에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이를 위하여, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 유화액, 크림, 연고, 젤, 비내 분무제, 좌약, 미세 분말 또는 흡입용 에어로졸, 및 비경구 용도 (정맥내, 근육내 또는 주입을 포함함)를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 유화액의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 또한 상기 언급된 하나 이상의 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 하나 이상의 약제를 함유하거나 또는 공동투여 (동시에 또는 순차적으로)될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 일반적으로 인간에게 1일 용량이 0.5 내지 75 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 0.5 내지 30 ㎎/㎏ 체중)이 되도록 투여될 것이다. 이러한 1일 용량은 필요시에 분할 투여될 수 있으며, 투여되는 화합물의 정확한 양 및 투여 경로는 당업계에 공지된 원리에 따라 치료될 환자의 체중, 연령 및 성별 및 치료될 특별한 질환 또는 상태에 좌우된다.
단위 투여 형태는 전형적으로 본 발명의 화합물을 약 1 ㎎ 내지 500 ㎎ 함유할 것이다.
그러므로, 또다른 면에서 본 발명은 인간 또는 동물의 치료학적 처치 방법에 또는 치료제로서 사용하기 위한 화학식 I 화합물 (특히 화학식 I, Ib, Ic, Id의 화합물) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한 다. 본 발명은 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도를 개시한다. 상세하게는, 본 발명은 MMP12 및(또는) MMP13 및(또는) MMP9 및(또는) MMP8 및(또는) MMP3 및(또는) 아그레카나제에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도, 특히 MMP12 또는 MMP9에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도, 가장 바람직하게는 MMP12에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료에서의 용도를 개시한다.
또다른 면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 및 제약학상 허용되는 그의 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 메탈로프로테이나제 매개된 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 메탈로프로테이나제 효소에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서 있어서의 화학식 I, Ib, Ic, Id의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염 또는 생체내 가수분해성 전구체의 용도를 기재한다.
메탈로프로테이나제 매개된 질환 또는 상태는 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 관절염 (예를 들면, 류머티스성 관절염 및 골관절염), 아테롬성 동맥경화증 및 재협착, 암, 침윤 및 전이, 조직 파괴에 관련된 질병, 고관절 치환술의 해리, 치주 질환, 섬유성 질환, 경색 및 심장 질환, 간 및 신장 섬유증, 자궁내막증, 세포외 기질의 쇠약과 관련된 질병, 심부전, 대동맥류, 알츠하이머병 및 다발성 경화증 (MS)과 같은 CNS 관련 질환, 혈액학적 이상을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조
또다른 면에서, 본 발명은 아래 (b) 내지 (h)에 기재된 바와 같은, 화학식 I, Ib, Ic, Id의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 제조 방법을 제공한다 (X, Y1, Y2, Z, m, A 및 R1-R6은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음).
(a) 본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해 염, 특히 제약학상 허용되는 염, 또는 그 반대로 전환될 수 있으며; 본 발명의 화합물의 염, 특히 제약학상 허용되는 염은 공지된 방법에 의해 다른 염, 특히 제약학상 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
(b) 본 발명의 화합물 (여기서, Z = O이고, R4 = H임)은 화학식 IIa의 화합물을 화학식 IIIa의 화합물 또는 화학식 IIIa의 화합물의 적당하게 보호된 형태와 반응시키고 (반응식 1에 나타냄), 임의로 그후에 그의 제약학상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003033955956-pct00022
적당한 용매 중의 화학식 IIa의 알데히드 또는 케톤 및 화학식 IIIa의 화합물은 바람직하게는 상온에서 환류까지의 온도 범위에서 염기로 처리된다. 바람직 한 염기-용매 혼합물은 필요시에 시약을 용해시키기 위해 물을 첨가하는, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 트리메틸아민, 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 지방족 아민 (Phillips, AP and Murphy, JG, 1951, J. Org. Chem. 16); 또는 테트라히드로푸란 중의 리튬헥사메틸디실라잔 (Mio, S et al., 1991, Tetrahedron 47: 2121-2132); 또는 이소프로판올-물 중의 수산화 바륨 옥타히드레이트 (Ajinomoto KK, 1993, 일본 특허 제05097814호)를 포함한다.
바람직하게는, 이 방법으로 본 발명의 화합물을 제조할 때, R3, R5 또는 R6은 알데히드, 케톤, 할로겐화 기 또는 결합 형성 반응을 방해하거나, 그와 경쟁하거나 또는 억제할 가능성이 있는, 당업계의 숙련인에게 공지된 임의의 다른 기와 같은 추가의 관능기를 함유하지 않을 것이다.
많은 관련 출발 물질은 시판되거나 또는 달리 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 합성될 수 있거나 또는 과학 문헌에서 찾아볼 수 있다.
화학식 IIIa (R6은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 IIIa (R6은 H임)의 화합물을 적절한 알데히드 또는 케톤과 반응시키고, 이어서 탈수하고 이후에 형성된 이중 결합을 당업계의 숙련인에게 공지된 방법에 의해 환원시킨다.
(c) 본 발명의 화합물 (여기서, Z = O, R4 = H이고, X = N 또는 NR1임), 특히 그의 특정 입체 이성질체는 또한 아래 반응식 2 및 3에 4가지의 가능한 입체 이성질체 중 2가지에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수도 있다.
Figure 112003033955956-pct00023
Figure 112003033955956-pct00024
화학식 IV의 프로페노에이트 유도체로부터 시작하여, 디올 VIa 또는 VIb를 거쳐 비대칭 에폭시화에 이어 물로 위치선택적 개환하거나, 또는 비대칭 디히드록실화한다. 에폭시화 또는 디히드록실화에서의 키랄 보조체에 따라서, 디올 VIa 또는 VIb의 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체가 얻어질 수 있다 (예를 들면, Ogino, Y. et al., 1991, Tetrahedron Lett. 32(41): 5761-5764; Jacobsen, E.N. et al., 1994, Tetrahedron, 50(15): 4323-4334; Song, C.E. et al., 1997, Tetrahedron Asymmetry, 8(6): 841-844). 유기 염기 및 티오닐 클로라이드에 의한 처리 및 이후의 사산화 루테늄 촉매화된 산화의 결과 시클릭 설페이트 VIIa 및 VIIb가 생성된다.
화학식 VIIa 및 VIIb의 시클릭 설페이트는 디메틸포름아미드 중의 나트륨 아지드에 의한 처리에 이어 수성 후처리 전의 헤미설페이트 중간체의 가수분해에 의해 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 히드록시 아지드 (반응식 3)로 전환된다 (Gao, Sharpless, 1988, J. Am. Chem. Soc., 110: 7538; Kim, Sharpless, 1989, Tetrahedron Lett., 30: 655). 화학식 VIIIa 및 VIIIb의 히드록시 아지드는 가수분해되고 β-히드록시-α-아미노산 (반응식 3에 나타내지 않음)으로 환원되고, 바람직하게는 THF 중의 LiOH로 가수분해하고 이어서 스타우딩거 방법에 의해 황화 수소, 메탄올 중의 마그네슘 또는 유기 포스핀으로 환원된다. β-히드록시-α-아미노산은 다시 수성 매질 중의 시아네이트 및 산에 의한 처리 시에 화학식 Ia의 화합물을 생산하게 된다.
(d) 본 발명의 화합물 (여기서, Z = O이고, R4는 H가 아님), 특히 그의 특정 입체 이성질체는 또한 반응식 2 및 3에 4가지의 가능한 입체 이성질체 중 2가지에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수도 있다. 이 화합물은 반응식 2에서의 화학식 V의 에폭시드를 화학식 R4-OH의 알코올과 반응시켜 알코올 VIa를 생산함으로써 제조될 수 있다. 이후에, 포스포아지데이트에 의해 아지드로 전환함으로써 (Thompson, A. S. et al., 1993, J. Org. Chem. 58 (22): 5886-5888) 반응식 3의 아지드 에스테르 VIIIa의 에테르 유사체를 생산하게 되고, 그것은 방법 (c)에 기재된 바와 같이 최종 생성물이 된다. 알코올 R4-OH에 있는 기 R4, 및 기 R3, R5 및 R6은 적당 하게 보호될 수 있다. 보호기는 화학식 Ia의 히단토인으로의 전환 후에 마지막 단계로서 제거될 수 있다.
(e) 본 발명의 화합물 (여기서, Z는 S 또는 NR2이고, Y1 및(또는) Y2는 O임), 특히 그의 특정 입체 이성질체는 또한 반응식 2 및 3에 4가지의 가능한 입체 이성질체 중 2가지에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수도 있다. 이 화합물은 화학식 V의 에폭시드 (반응식 2)를 티올 R4-SH 또는 아민 R4-NH2로 개환시키고 그후에 반응식 3에서 알코올 VIIIa 및 VIIIb에 대해 기재된 바와 유사하게 변형시킴으로써 합성할 수 있다. R4-NH2의 아민이 사용될 때, 특히 기 R4가 n-알킬기일 때 중간체 아미노 알코올을 N-보호할 필요가 있을 수 있다.
(f) 본 발명의 화합물 (여기서, X는 S이고, Y1 및(또는) Y2는 O임), 특히 그의 특정 입체 이성질체는 또한 반응식 2 및 3에 4가지의 가능한 입체 이성질체 중 2가지에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수도 있다. 이 화합물은 화학식 VIIa 또는 VIIb의 시클릭 설페이트를, 또는 화학식 VIa의 α-히드록시 에스테르를 그의 술폰산 에스테르를 거쳐 티오우레아 및 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (1997, 일본 특허 제09025273호).
화학식 IV의 프로페노에이트 유도체는, 예를 들면 아세트산의 알데히드 및 포스포늄 또는 포스포네이트 유도체로부터 위티그 또는 호너-에몬스 반응을 거쳐 이용가능하다 (예를 들면, van Heerden, P.S. et al., 1997, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(8): 141-1146).
(g) 본 발명의 화합물 (여기서, X = NR1이고, R1 = H임)은 화학식 IId의 적절한 치환 알데히드 또는 케톤을 밀폐 용기에서 50 내지 100 ℃로 4-24시간 동안 수성 알코올 중의 탄산 암모늄 및 시안화 칼륨과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003033955956-pct00025
화학식 IId의 몇몇 알데히드 또는 케톤의 제조 방법이 하기 문헌에 기재되어 있다:
Marte, A.-M. et al, Tetrahedron Lett., 1990, 21(18):2599-2602;
Kren, V. et al, 1993, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 4:341-343;
Schmittel, M. et al, 1990, Amgew. Chem., 102(10):1174-1176;
Chakraborty, R- et al, 1992, Synth. Commun., 22(11):1523;
Harder, T. et al, 1994, Tetrahedron Lett, 15(40):7365-7368;
Ruder, S. M., 1992, Tetrahedron. Lett., 33(9):2621-2624;
Maeda, H. et al, 1997, Chem. Pharm. Bull., 45-(11):1729-1733;
Montana, J. G. et al, 1994, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 19:2289-2290;
Davis, B. R. et al, 1992, Aust. J. Chem. 45(5):865-875.
몇몇 알데히드 또는 케톤은 알돌 반응을 통해 이용가능하다 (m=1, Z=O):
Mahrwald, R, et al, 1998, J. Am. Chem. Soc., 120(2):413-414;
Auerbach, R. A., et al, 1988, Org. Synth, VI:692;
Mukaiyama, T. 1977, Angew. Chem., (Int. Ed.) 16;
Shimizu, N. et al, 1983, Bull. Chem. Soc. Jpn., 56(12):853;
Maruoka, K. et al, 1986, J. Am. Chem. Soc., 108(13):3827.
화학식 IId의 화합물의 공지된 제법이 하기 표 1에 나열되어 있다.
명칭 ("비-IUPAC" 경우에도 포르밀이 첫번째임) CAS 번호
2-포르밀-5-피리딘-3-일 푸란 38588-49-7
2-포르밀-5-피리딘-2-일 푸란 55484-36-1
5-포르밀-2-페닐 옥사졸 92629-13-5
2-포르밀-5-페닐 푸란 13803-39-9
2-포르밀-3-메틸-5-페닐 푸란 160417-25-4
2-포르밀-3-에톡시카르보닐 푸란 50800-39
2-포르밀-5-페닐-3,4-옥사디아졸 22816-01-9
2-포르밀-5-페닐 옥사졸 96829-89-9
2-포르밀-4-클로로-5-페닐 옥사졸 119344-57-9
2-포르밀-4-클로로-2-피리딘-3-일 티아졸 131969-58-9
2-포르밀-5-피리딘-3-일 티오펜 133531-43-8
2-포르밀-5-피리딘-2-일 티오펜 132706-12-8
2-포르밀-5-피리딘-4-일 티오펜 21346-36-1
5-포르밀-2-페닐 티아졸 1011-40-1
5-포르밀-4-클로로-2-페닐 티아졸 108263-77-0
5-포르밀-4-메틸-2-페닐 티아졸 55327-23-6
2-포르밀-5-페닐 티오펜 19163-21-4
2-포르밀-3-메틸-5-페닐 티오펜 1604417-30-1
4-포르밀-2-피리딘-2-일 이미다졸 279251-08-0
2-포르밀-1-메틸-5-피리딘-3-일 피롤 3614-77-5
4-포르밀-2-피리딘-3-일 이미다졸 279251-09-1
4-포르밀-2-피리딘-4-일-1,3,4-트리아졸 42786-73-2
4-포르밀-2-피리딘-4-일 이미다졸 279251-10-4
4-포르밀-5-메톡시-5-페닐 티아졸 73725-36-7

4-포르밀-5-에톡시카르보닐-5-페닐 티아졸 88469-73-2
4-포르밀-5-에톡시카르보닐-5-페닐 옥사졸 189271-85-0
2-포르밀-3-메틸-5-페닐-1,3,4-트리아졸 89060-36-6
4-포르밀-1-메틸-2-페닐 이미다졸 94938-02-0
5-포르밀-1-메틸-2-페닐 이미다졸 94938-03-1
4-포르밀-1-부틸-2-페닐 이미다졸 198066-02-3
4-포르밀-1-프로필-2-페닐 이미다졸 75378-63-1
5-포르밀-1-부틸-2-페닐 이미다졸 198065-92-8
2-포르밀-1-메틸-4-페닐 이미다졸 123511-51-3
4-포르밀-2-페닐-5-메틸 옥사졸 70170-23-9
2-포르밀-5-페닐-1,3,4-트리아졸 26899-64-9
4-포르밀-2-페닐-5-클로로 이미다졸 60367-52-4
4-포르밀-2-페닐 이미다졸 68282-47-3
4-포르밀-2-페닐-5-메틸 이미다졸 68282-50-8
2-포르밀-1-메틸-5-페닐-1,3,4-트리아졸 219600-03-0
2-포르밀-2-페닐 이미다졸 56248-10-3
2-포르밀-1-메틸-4-페닐 이미다졸 118469-06-0
2-포르밀-5-페닐 피라졸 52179-74-5
2-포르밀-3-메틸-5-페닐 피라졸 160417-28-7
2-포르밀-3-에톡시카르보닐-5-페닐 피라졸 63202-77-7
2-포르밀-5-모르폴린-1-일 푸란 3680-96-4
2-포르밀-5-피페리딘-1-일 푸란 22868-60-6
2-포르밀-5-시클로헥실 푸란 14174-51-7
2-포르밀-3-메틸-5-시클로헥실 푸란 160417-27-6

(h) 본 발명의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 합성할 수 있다. 적합한 표적 화합물에는 실시예 8의 치환 5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온 계 및 치환 5-[4-페녹시-페닐]-히드록시-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 계가 포함된다.
핵심 반응은 표적 화합물을 형성하는 알돌 축합 (방법 C)이다. 이 반응에서 합성 중간체는 통상의 방법으로 아미노산 (방법 A)로부터 제조되는 5-히단토인, 및 스즈키(Suzuki) 커플링 (방법 B)을 통해 제조되는 알데히드이다. 방법 C는 또한 추가의 변형인 스즈키 커플링 (방법 D) 및 아미드 커플링 (방법 E)에 사용될 수 있는 화합물 1 및 화합물 2를 제조한다.
알돌 축합으로 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어진다. 라세미체는 크로마토 그래피 또는 몇몇 경우에서는 결정화에 의해 단리된다. 거울상 이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
Figure 112003033955956-pct00026
본 발명의 화합물은 예를 들면 다음과 같은 분석으로 평가될 수 있다:
분리 효소 분석
예를 들어, MMP12, MMP13을 포함한 기질성 메탈로프로테이나제 과
재조합 인간 MMP12 촉매 도메인은 문헌 (Parkar A.A. et al., (2000), Protein Expression and Purification, 20: 152)에 기재된 바와 같이 발현되고 정제될 수 있다. 정제된 효소는 다음과 같이 억제제의 활성을 모니터하는데 사용될 수 있다: MMP12 (50 ng/㎖ 최종 농도)를 억제제의 존재 또는 부재 하에 합성 기질 Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2를 사용하여 분석 완충액 (0.1M NaCl, 20mM CaCl2, 0.040 mM ZnCl 및 0.05% (w/v) Brij 35를 함유하는 0.1M Tris-HCl, pH 7.3)에서 RT에서 30분 동안 인큐베이션한다. λex 328㎚ 및 λem 393㎚에서 형광을 측정하여 활성을 결정한다. 억제율은 다음과 같이 계산한다: 억제 %는 [형광플러스 억제제 - 형광배경]을 [형광마이너스 억제제 - 형광배경]으로 나눈 것이다.
제조합 인간 proMMP13은 문헌[V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550 (1996)]에 기재된 바와 같이 발현되고 정제될 수 있다. 정제된 효소는 다음과 같이 억제제의 활성을 모니터하는데 사용될 수 있다: 정제된 proMMP13을 21 ℃에서 20시간 동안 1 mM 아미노 페닐 수은산 (APMA)을 이용하여 활성화하고; 활성화된 MMP13 (분석 당 11.25 ng)을 억제제의 존재 또는 부재 하에 합성 기질 7-메톡시쿠마린-4-일-아세틸.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피닐.Ala.Arg.NH2를 사용하여 분석 완충액 (0.1M NaCl, 20mM CaCl2, 0.02 mM ZnCl 및 0.05% (w/v) Brij 35를 함유하는 0.1M Tris-HCl, pH 7.5)에서 35 ℃에서 4-5시간 동안 인큐베이션한다. λex 328㎚ 및 λem 393㎚에서 형광을 측정하여 활성을 결정한다. 억제율은 다음과 같이 계산한다: 억제 %는 [형광플러스 억제제 - 형광배경]을 [형광마이너스 억제제 - 형광배경]으로 나눈 것이다.
예를 들어, 문헌[C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3): 263- 266]에 기재된 바와 같이 특정 MMP에 최적인 기질 및 완충액 조건을 이용하여 발현되고 정제된 다른 proMMP에 대해 유사한 프로토콜이 사용될 수 있다.
예를 들어, TNF 컨버타제를 포함하는 아다말리신 과
proTNFα 컨버타제 효소를 억제하는 화합물의 능력은 부분적으로 정제되어 분리된 효소 분석을 이용하여 평가될 수 있으며, 그 효소는 문헌[K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220]에 기재된 바와 같이 THP-1의 막으로부터 얻는다. 정제된 효소 활성 및 그의 억제는 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 기질 4',5'-디메톡시-플루오레세이닐Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser. Ser.Arg.Cys(4-(3-숙신이미드-1-일)-플루오레세인)-NH2를 사용하여 분석 완충액 (0.1% (w/v) 트리톤 X-100 및 2mM CaCl2를 함유하는 5OmM Tris HCl, pH 7.4)에서 26 ℃에서 18시간 동안 부분 정제된 효소를 인큐베이션하여 확인한다. 억제량은 λex 490㎚ 및 λem 530㎚를 사용한 것을 제외하고는 MMP13에 대해서와 같이 결정한다. 기질은 다음과 같이 합성하였다. 기질의 펩티드 부분을 커플링제로서 Fmoc-아미노산 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)를 Fmoc-아미노산 및 HBTU의 적어도 4- 또는 5-배 과량으로 사용하는 것을 포함하는 표준 방법에 의해 수동으로 또는 자동화된 펩티드 합성기 상에서 Fmoc-NH-Rink-MBHA-폴리스티렌 수지 상에 접합하였다. Ser1 및 Pro2는 이중-커플링되었다. 다음 측쇄 보호 방법이 이용되었다: Ser1(But), Gln5(트리틸), Arg8,12(Pmc 또는 Pbf), Ser9,10,11(트리틸), Cys13(트리틸). 접합 이후에, N-말단 Fmoc-보호기는 DMF 중에서 Fmoc-펩티딜-수지를 처리함으로써 제거되었다. 그렇게 얻어진 아미노-펩티딜-수지를 70 ℃에서 1.5-2시간 동안 1.5-2 당량의 4',5'-디메톡시-플루오레세인-4(5)-카르복실산 [DMF 중의 디이소프로필카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸로 예비활성화됨 (Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108: 156-161)]으로 처리하여 아실화하였다. 그후에, 디메톡시플루오레세이닐-펩티드를 각 5%의 물 및 트리에틸실란을 함유하는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 수지로부터 동시에 탈보호하고 분해하였다. 디메톡시플루오레세이닐-펩티드는 증발, 디에틸 에테르에 의한 연화처리 및 여과에 의해 분리되었다. 분리된 펩티드를 디이소프로필에틸아민을 함유하는 DMF 중의 4-(N-말레이미도)-플루오레세인과 반응시키고, 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하고 최종적으로 아세트산 수용액으로부터 동결 건조하여 분리하였다. 생성물은 MALDI-TOF MS 및 아미노산 분석에 의해 특징화하였다.
천연 기질
아그레칸 분해의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 예를 들어 문헌 [E.C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6: 214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601]의 개시에 기초한 방법 및 그에 기재된 항체를 이용하여 분석될 수 있다. 콜라게나제에 대한 억제제로서 작용하는 화합물의 효능은 문헌[T. Cawston and A. Barrett. (1979) Anal. Biochem. 99: 340-345]에 기재된 바와 같이 확인될 수 있다.
세포/조직 활성에서의 메탈로프로테이나제 활성의 억제
TNF 컨버타제와 같은 멤브레인 쉐다제를 억제하는 약제로서 시험
TNFα 생산의 세포 프로세싱을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 본질적으로 문헌[K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370: 218-220]에 기재된 바와 같이 방출된 TNF를 검출하기 위해 ELISA를 사용하여 THP-1 세포에서 평가될 수 있다. 유사한 방식으로, 문헌[N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279]에 기재된 것과 같은 다른 막 분자의 프로세싱 또는 쉐딩은 쉐딩된 단백질을 검출하기 위한 적절한 세포주 및 적당한 항체를 사용하여 시험될 수 있다.
세포 침윤을 억제하는 약제로서 시험
침윤 분석에서 세포의 이동을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌[A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47: 3239-3245]에 기재된 바와 같이 확인될 수 있다.
전혈 TNF 쉐다제 활성을 억제하는 약제로서 시험
TNFα 생산을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 LPS를 사용하여 TNFα의 방출을 모의하는 인간 전혈 분석법으로 평가된다. 지원자로부터 얻은 헤파린 처리된 (10 유닛/㎖) 인간 혈액을 배지 (RPMI1640 + 중탄산염, 페니실린, 스트렙토마이신 및 글루타민)로 1:5 희석하고, 20 ㎕의 LPS (이. 콜리 0111:B4; 최종 농도 10 ㎍/㎖)의 첨가 전에 가습 (5% CO2/95% 공기) 인큐베이터에서 37 ℃로 30분 동안 DMSO 또는 적절한 비히클 중의 20 ㎕의 시험 화합물과 함께 인큐베이션한다 (triplicate) (160 ㎕). 각 분석은 기준 물질로서 공지된 TNFα 억제제 또는 단독 배지 (6 웰/평판)와 함께 인큐베이션된 희석 혈액의 대조군을 포함한다. 그후에, 평판을 37 ℃ (가습 인큐베이터)에서 6시간 동안 인큐베이션하고, 원심분리하고 (10분 동안 2000 rpm; 4 ℃), 혈장 수집하고 (50-100 ㎕) -70 ℃에서 96웰 평판에 저장한 후 ELISA에 의해 TNFα 농도를 분석한다.
시험관내 연골 분해를 억제하는 약제로서 시험
연골의 아그레칸 또는 콜라겐 성분의 분해를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 본질적으로 문헌[K.M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323: 483-488]에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다.
약역학적 시험
본 발명의 화합물의 정화 특성 및 생체이용성을 평가하기 위해, 상기한 합성 기질 분석 또는 별법으로 HPLC 또는 질량 분광분석을 이용하는 생체외 약역학적 시험이 이용된다. 이는 다양한 종에 대해 화합물의 정화율을 평가하는데 사용될 수 있는 일반적인 시험이다. 동물 (예를 들면, 래트, 마모셋 원숭이)에게 화합물의 가용성 제제 (예를 들면, 20% w/v DMSO, 60% w/v PEG400)를 정맥내 (iv) 또는 경구 (po) 투여하고, 계속되는 시점 (예를 들면, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 분)에서 혈액 샘플을 적절한 혈관으로부터 채취하여 10U 헤파린에 넣는다. 원심분리 이후에 혈장 분획을 얻고 혈장 단백질을 아세토니트릴로 침전시킨다 (80% w/v 최종 농도). -20 ℃에서 30분 후에, 혈장 단백질을 원심분리에 의해 침강시키고 상등액 분획은 급속 진공을 이용하여 증발 건조시킨다. 침강물을 분석 완충액 에서 재구성하고 이어서 합성 기질 분석을 이용하여 화합물 함량에 대해 분석한다. 간략하게 말하면, 화합물 농도-반응 곡선을 평가되는 화합물에 대해 작성한다. 재구성된 혈장 추출물의 계열 희석을 활성에 대해 평가하고 원래 혈장 샘플에 존재하는 화합물의 양은 전체 혈장 희석 인자를 고려하여 농도-반응 곡선을 이용하여 계산한다.
생체내 평가
항-TNF 약제로서 시험
생체외 TNFα 억제제로서의 본 발명의 화합물의 능력은 래트에서 평가된다. 간략하게 말하면, 숫컷 위스터 알더레이 파크 (Wistar Alderley Park) (AP) 래트 군 (180-210 g)에게 적절한 경로, 예를 들면 경구 (p.o.), 복강내 (i.p.), 피하 (s.c.) 경로에 의해 화합물 (6 래트) 또는 약물 비히클 (10 래트)을 투여한다. 90분 후에, 헹굼 농도의 CO2를 사용하여 래트를 희생하고, 후대정맥을 통해 채혈하여 나트륨 헤파린 5 유닛/혈액 ㎖에 넣는다. 혈액 샘플을 즉시 얼음 위에 놓고, 4 ℃에서 10분 동안 2000 rpm으로 원심분리하고 -20 ℃에서 동결된 혈장을 수집하여 이후에 LPS-자극된 인간 혈액에 의한 TNFα 생산에 대한 그의 효과를 분석한다. 래트 혈장 샘플을 해동시키고 각 샘플 175 ㎕를 96U 웰 평판 내의 설정 포맷 패턴에 첨가한다. 헤파린 처리된 인간 혈액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 혼합하고 평판을 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션한다 (가습 인큐베이터). LPS (25 ㎕; 최종 농도 10 ㎍/㎖)를 웰에 첨가하고 추가로 5.5시간 동안 인큐베이션을 계속한다. 대조군 웰을 25 ㎕의 단독 배지와 함께 인큐베이션한다. 그후에, 평판을 2000 rpm으로 10분 동안 원심분리하고 상등액 200 ㎕를 96 웰 평판으로 옮기고 -20 ℃에서 동결시키고 이후에 ELISA에 의해 TNF 농도를 분석한다.
전용 소프트웨어에 의한 데이타 분석은 각 화합물/용량에 대해 계산한다:
Figure 112003033955956-pct00027
관절염 치료제로서 시험
관절염 치료제로서의 화합물의 활성은 문헌[D.E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146: 857]에 의해 정의된 바와 같이 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)에서 시험된다. 이 모델에서, 산 가용성 천연형 II 콜라겐은 프로인트 불완전 보조제로 투여될 때 래트에서 다발성 관절염을 야기시킨다. 유사한 조건을 사용하여 마우스 및 영장류에서 관절염을 유도할 수 있다.
항암제로서 시험
항암제로서의 화합물의 활성은 예를 들면 B16 세포주 (B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam June 16-19 1998에 기재됨)를 이용하여 본질적으로 문헌[I.J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439]에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다.
폐기종 치료제로서 시험
폐기종 치료제로서의 화합물의 활성은 본질적으로 문헌[Hautamaki et al (1997) Science, 277: 2002]에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 예시되지만 제한되지는 않을 것이다.
일반적인 분석법: 1H-NMR 스펙트럼을 VarianUtility Inova 400 MHz 또는 Varian Mercury-VX 300 MHz 장치에서 기록하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d4 (δH 3.31 ppm)을 내부 표준으로 사용하였다. 저해상도 질량 스펙트럼은 APCI 이온화 챔버가 장착된 Agilent 1100 LC-MS 시스템에서 얻었다.
다른 언급이 없는 한 시판되는 출발 물질 또는 표 2 및 3에 기재된 중간체를 사용하였다.
실시예 1
5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00028
4-비페닐카르복스알데히드 (182 mg, 1.0 mmol) 및 트리메틸아민 (물 중 45 %, 160 ㎕, 1.0 mmol)을 메탄올 (4.0 ml) 및 물 (1.0 ml) 중 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (114 mg, 1.0 mmol)의 가온 용액에 가하였다. 불활성 분위기로 질소를 사용하면서 반응물을 환류 상태로 16 시간 동안 가열하였다.
상기 용액을 냉각하고, 증발시키고, 디클로로메탄/메탄올 (15 ml)의 100/1 혼합물에서 교반하였다. 여과하고, 동일한 용매 혼합물 (10 ml)로 침전물을 세척하고, 공기 흡입으로 건조시켜 5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온 (190 mg)을 HNMR에 따라 60/40의 부분입체 이성질체 혼합물로서 64.1 %의 수율로 얻었다.
이성질체 혼합물 (180 mg)을 디옥산 (8 ml) 및 물 (4 ml) 중에 용해시켰다. 아세토니트릴/물 (0.1 % 트리플루오로아세트산)의 구배가 25분 동안 20/80에서 40/60인, 크로마실(Chromasil) C18 250/20 mm 컬럼 (KR-100-5-C18)상의 정제 HPLC로 2가지 단리된 부분입체 이성질체를 43.5 %의 총 수율로 얻었다.
예비 입체 구조는 상이한 NMR 실험으로 먼저 구조를 더욱 자세하게 측정한 5-[(4-클로로-페닐)-히드록시-메틸)]이미다졸리딘-2,4-디온의 2가지 부분입체 이성질체와 비교하여 HNMR을 각 이성질체에 대해 결정하였다. 이미다졸리디온에 결합된 1-NH 양성자 및 페닐의 이동은 특히 이러한 부분입체 이성질체 할당에서 나타났다.
(RR)-5-(비페닐-4-일-히드록시-(SS)-메틸)-S-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00029
(SR)-5-(비페닐-4-일-히드록시-(RS)-메틸)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00030
실시예 2 내지 4에 기재된 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 2
(RR)-5-(비페닐-4-일-히드록시-(SS)-메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00031
(SR)-5-(비페닐4-일-히드록시-(RS)-메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00032
실시예 3
5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-티아졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00033
(RR)-5-(비페닐-4-일-히드록시-(SS)-메틸)-티아졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00034
(SR)-S-(비페닐-4-일-히드록시-(RS)-메틸)-티아졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00035
실시예 4
5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00036
(RR)-5-(비페닐-4-일-히드록시-(SS)-메틸)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00037
(SR)-5-(비페닐-4-일-히드록시-(RS)-메틸)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00038
실시예 5
5-[히드록시-(3-페녹시-페닐)-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00039
HPLC, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO, 디클로로메탄/메탄올:구배 100/4)로 제조한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 제조하여 표제 화합물 60 mg을 백색 고형물로서 20.1 %의 수율 (부분입체 이성질체 혼합물)로 얻었다. HNMR에서 부분입체 이성질체 혼합물의 비가 1:1인 것을 확인하였다.
Figure 112003033955956-pct00040
실시예 6
5-[히드록시-(4-페녹시-페닐)-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00041
HPLC, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO, 디클로로메탄/메탄올:구배 100/3)로 제조한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 제조하여 표제 화합물 40 mg을 백색 고형물로서 13.4 %의 수율 (부분입체 이성질체 혼합물)로 얻었다. HNMR에서 부분입체 이성질체 혼합물의 비가 1:1인 것을 확인하였다.
Figure 112003033955956-pct00042
실시예 7
하기 화합물들을 상기 실시예에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
5-[(4'-플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00043
5-[(4'-플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00044
5-[(4'-플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-이소부틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00045
5-[(4'-클로로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00046
5-[(4'-클로로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00047
5-[(4'-클로로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-이소부틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00048
5-(비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-히드록시메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00049
실시예 8
반응식 4의 방법 C (상기 기재함)에 따라 화합물들을 합성하였다.
(a) 중간체 히단토인의 제조 (반응식 4의 방법 A)
하기 반응식 5에 따라, 히단토인 5를 일반적인 아미노산 3으로부터 중간체 4를 단리하는 2 단계로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00050
하기 표 2에는 합성된 중간체 히단토인을 나열하였다. 일반적인 제조 방법은 다음과 같다. 물 (75 ml) 중 아미노산 3 (25 mmol) 및 칼륨 시아네이트 (5.1 g, 63 mmol)의 슬러리를 약 1 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 투명한 용액을 0 ℃로 냉각하고, 농축 염산 (aq)를 사용하여 대략 pH 1로 산성화하였다. 얻어진 백색 침전물 (4)를 환류상태로 0.5 내지 1 시간 동안 가열한 다음 얼음중에서 냉각하 였다. 몇몇의 경우에서, 1 시간의 가열 후에도 완전한 전환에 도달하지 않았다. 이러한 경우에는, 조물질을 동일한 프로토콜 하에서 다시 처리하였다. 백색 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, HNMR 및 LCMS로 분석하였다.
중간체 히단토인
명칭 수율 (%) APCI-MS m/z: [MH+]
5-(4-클로로-벤질)-이미다졸리딘-2,4-디온 87 224.9
[3-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 50 292.0
5-이소부틸-이미다졸리딘-2,4-디온 85 157.0
5-벤질술파닐메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 87 237.0
5-메틸술파닐메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 45 161.0
5-시클로헥실메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 63 197.1
5-sec-부틸-이미다졸리딘-2,4-디온 52 157.0
5-페네틸-이미다졸리딘-2,4-디온 94 205.1
5-부틸-이미다졸리딘-2,4-디온 82 157.0
5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온 49
5-(1H5-인돌-3-일메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온 94 230.0
5-(2-히드록시-에틸)-이미다졸리딘-2,4-디온 36

(b) 중간체 알데히드의 제조 (반응식 4의 방법 B)
하기 반응식 6에 따라, 상이한 시판용 페닐 브로마이드와 4-포르밀페닐보론산간의 스즈키(Suzuki) 커플링으로 치환 벤즈알데히드를 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00051
4-피리딘-2-일-벤즈알데히드
화합물을 다음과 같이 제조하였다. 디옥산 (12 ml) 및 물 (2 ml) 중 4-포르밀페닐보론산 (195 mg, 1.3 mmol), 2-브로모피리딘 (102.7 mg, 0.65 mmol) 및 분말 K2CO3 (1.07 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 탈산소화하였다 (진공 및 아르곤). 팔라듐 디아세테이트 (30 mg, 0.2 mol%)을 가하고, 혼합물을 아르곤 하의 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
슬러리를 실온으로 냉각하였다. 여과 및 증발을 통해 조생성물을 얻었다. 정제 HPLC (크로마실 C18 컬럼, 아세트로니트릴, 물 및 트리플루오로아세트산)에 의해 표제 화합물 4-피리딘-2-일-벤즈알데히드 (72 mg, 60 % 수율)을 얻었다.
Figure 112003033955956-pct00052
(하기 표 3에 나열된) 다른 치환 벤즈알데히드를 동일한 방법에 따라 제조하였다.
치환 벤즈알데히드
명칭: 수율 (%) APCI-MS m/z:
4'-포르밀-비페닐-4-카르보니트릴 65 208.0
4'-포르밀-비페닐-3-카르보니트릴 208.0
4'-메톡시-비페닐-4-카르브알데히드 50 213.1
3-메톡시-비페닐-4-카르브알데히드 62 213.1
비페닐-4,4'-디카르브알데히드 211.0
아세트산 4'-포르밀-비페닐-3-일 에스테르 239.1
아세트산 4'-포르밀-비페닐-4-일 에스테르 239.1
N-(4'-포르밀-비페닐-3-일)-아세트아미드 75 240.1
4'-히드록시메틸-비페닐-4-카르브알데히드 55 213.1
3'-플루오로-비페닐-4-카르브알데히드 70 201.1
4-피리딘-3-일-벤즈알데히드 67 184.2
3',4'-디플루오로-비페닐-4-카르브알데히드 72 219.1
4-피리딘-4-일-벤즈알데히드 67 184.2
N-[4-(4-포르밀-페닐)-피리딘-2-일]-아세트아미드 30 241.0
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤즈알데히드 20 226.1

(c) 중간체 히단토인과 알데히드의 알돌 축합 (반응식 4의 방법 C)
일반적인 방법은 하기의 5-{[4-(4-플루오로페녹시)-페닐]-메틸-메틸}-5-프로필-이미다졸리딘-2,4-디온의 합성으로 예시하였다.
5-{[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-메틸-메틸}-5-프로필-이미다졸리딘-2,4-디온
시판되는 4-(4-플루오로-페녹시)-벤즈알데히드 (201.5 mg, 1.0 mmol), 5-프로필-히단토인 (438 mg, 3.08 mmol) 및 45 % 수성 트리메틸아민 (0.240 ml, 1.5 mmol)을 20 시간 동안 에탄올 (20 ml) 및 물 (3 ml) 중에서 환류시켰다.
증발 및 정제 HPLC (C18 컬럼, 아세토니트릴, 물 및 트리플루오로 아세트산)에 의해 표제 화합물 5-{[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-메틸-메틸}-5-프로필-이미다졸리딘-2,4-디온 (11 mg, 0.03 mmol)을 순수한 라세미체 형태의 백색 고형물로 3 %의 수율로 얻었다.
Figure 112003033955956-pct00053
하기 화합물들을 동일한 방법에 따라 제조하였다.
5-[4-페녹시-페닐]-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00054
4-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
시판용 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00055
5-[(4'-플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
시판용 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00056
5-에틸-5-[(4'-플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
4'-플루오로-비페닐-4-카르브알데히드와 5-에틸-이미다졸리드-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00057
5-[(4'-플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-프로필-이미다졸리딘-2,4-디온
4'-플루오로-비페닐-4-카르브알데히드와 5-프로필-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00058
5-[히드록시-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
4'-메톡시-비페닐-4-카르브알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00059
5-[히드록시-(3'-메톡시-비페닐-4-일)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
3-메톡시-비페닐-4-카르브알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00060
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르보니트릴
4'-포르밀-비페닐-4-카르보니트릴과 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00061
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-3-카르보니트릴
4'-포르밀-비페닐-3-카르보니트릴과 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00062
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-일)-메틸]-비페닐-4-카르브알데히드
비페닐-4,4'-디카르브알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00063
아세트산 4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-3-일 -에스테르
아세트산 4'-포르밀-비페닐-3-일 에스테르와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00064
아세트산 4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-일 -에스테르
아세트산 4'-포르밀-비페닐-4-일 에스테르와 5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00065
N-{4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-3-일}-아세트아미드
N-(4'-포르밀-비페닐-3-일)-아세트아미드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00066
5-[히드록시-(4-히드록시메틸-비페닐-4-일)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
4'-히드록시메틸-비페닐-4-카르브알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00067
APCI-MS m/z: 327.1 [MH+]
5-[(4-벤질옥시-페닐)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
4-벤질옥시-벤즈알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00068
5-[히드록시-(4-피리딘-3-일-페닐)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
4-피리딘-3-일-벤즈알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00069
5-[(3'-플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
3'-플루오로-비페닐-4-카르브알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00070
5-[히드록시-(4-페닐에테닐-페닐)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
출발 알데히드를 문헌[Thorand S. et. al, J Org Chem 1998, 63(23), 8551-8553]에 따라 합성하였다.
Figure 112003033955956-pct00071
5-[히드록시-(4-피리딘-4-일-페닐)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
4-피리딘-4-일-벤즈알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00072
N-{4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-일}-아세트아미드
N-(4'-포르밀-비페닐-4-일)-아세트아미드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00073
N-(5-{4-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-페닐}-피리딘-2-일)아세트아미드
N-[4-(4-포르밀-페닐)-피리딘-2-일]-아세트아미드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합에 의해 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00074
5-[(3',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
3',4'-디플루오로-비페닐-4-카르브알데히드와 5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 의 알돌 축합에 의해 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00075
5-[히드록시-(4-[1,2,3]티아디아졸-5-일-페닐)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
4-[1,2,3]티아디아졸-5-일-벤즈알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00076
5-{[5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-일]-히드록시-메틸}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
5-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르브알데히드와 5-메틸-이 미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00077
5-{[5-(4-클로로-페닐술파닐)-티오펜-2-일]-히드록시-메틸}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
5-(4-클로로-4-페닐술파닐)-티오펜-2-카르브알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00078
5-{[4-(4-tert-부틸-티아졸-2-일)-페닐]-히드록시-메틸}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
4-(4-tert-부틸-티아졸-2-일)-벤즈알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00079
5-{[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-페닐]-히드록시-메틸}-5-메틸-이 미다졸리딘-2,4-디온
4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-메톡시-벤즈알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00080
5-{[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-히드록시-메틸}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
2-(4-클로로-페닐술파닐)-벤즈알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00081
5-{[1-(4-클로로-페닐-1H-피롤-2-일]-히드록시-메틸}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
1-(4-클로로-페닐-1H-피롤-2-벤즈알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00082
5-[히드록시-(2-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
5-피리딘-2-일-티오펜-2-카르브알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00083
5-[히드록시-(5-티오펜-2-H-피라졸-3-일)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-카르브알데히드와 5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00084
5-{히드록시-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐-2H-피라졸-3-일]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
5-(4-트리플루오로메틸-페닐-2H-피라졸-3-카르브알데히드와 5-메틸-이미다졸 리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00085
5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-5-(4-클로로-벤질)-이미다졸리딘-2,4-디온
비페닐-4-카르브알데히드와 5-(4-클로로-벤질)-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00086
5-벤질술파닐메틸-5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-이미다졸리딘-2,4-디온
비페닐-4-카르브알데히드와 5-벤질술파닐메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00087
5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-5-메틸술파닐메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
비페닐-4-카르브알데히드와 5-메틸술파닐메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00088
5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-5-클로로헥실메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
비페닐-4-카르브알데히드와 5-클로로헥실메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00089
5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-5-페닐에틸-이미다졸리딘-2,4-디온
비페닐-4-카르브알데히드와 5-페닐에틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00090
5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-5-(2-히드록시-에틸)-이미다졸리딘-2,4-디온
비페닐-4-카르브알데히드와 5-(2-히드록시-에틸)-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00091
5-[히드록시-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
4'-메톡시-비페닐-4-카르브알데히드와 이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으 로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00092
5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-5-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
비페닐-4-카르브알데히드와 5-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00093
5-(히드록시-{3-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}메틸)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-벤즈알데히드와 5- 메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 알돌 축합으로 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00094
5-[(4-{2-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에톡시)-페닐)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
시판되는 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00095
실시예 9
반응식 4의 방법 D (스즈끼 커플링) (상기 설명에서 나타냄)에 따라 시판되는 아릴보론산 및 하기 기재된 5-[히드록시-(4-요오도-페닐)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 또는 5-[히드록시-(4-요오도-페닐)-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 화합물을 합성하였다.
5-[히드록시-(4-요오도-페닐)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
4-요오도-벤즈알데히드 (9.280 g, 40.0 mmol), 5-메틸-히단토인 (4.564 g, 40.0 mmol) 및 45 % 수성 트리메틸아민 (6.40 ml, 40.0 mmol)을 에탄올 (60 ml) 및 물 (40 ml) 중에서 20 시간동안 질소 분위기하에서 환류하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 대략 15분동안 실온에서 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고, 에탄올 (50%, 50 ml), 물 (50 ml) 및 디에틸 에테르 (50 ml)로 순차적으로 세척하였다. 공기 흡인으로 건조시켜 표제 화합물 5-[히드록시-(4-요오도-페닐)-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온 (7.968 g, 23.0 mol)을 57.5% 수율로 순수한 라세미체 형태의 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112003033955956-pct00096
5-[히드록시-(4-요오도-페닐)-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
상기 기재된 5-[히드록시-(4-요오도-페닐)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온의 제조에 이용된 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00097
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산
Figure 112003033955956-pct00098
아세톤 (5.0 ml) 및 물 (5.0 ml) 중 4-카르복시-페닐-보론산 (214 mg, 1.3 mmol), 5-[히드록시-(4-요오도-페닐)-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온 (347 mg, 1.0 mmol) 및 탄산수소나트륨 (318 mg, 3.8 mmol)의 교반된 혼합물을 3회의 진공/질소 교환으로 탈산소화시켰다. 팔라듐 디아세테이트 (20 mg, yyy mmol)를 첨가하고 탈산소화를 반복한 후에, 혼합물을 50℃에서 90분동안 질소 분위기 하에 교반하였다.
고형물을 침전시켰다. 상청액을 물 (20 ml), 에틸 아세테이트 (15 ml) 및 디에틸 에테르 (15 ml)에 분배하였다. 수상을 1 M HCl (수성, 10 ml)로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트 (15 ml) 및 디에틸 에테르 (15 ml)로 2회 추출하였다. 유기상을 증발시켜 조생성물 340 mg을 수득하고, 이것을 디옥산 (6 ml) 및 물 (6 ml) 중에 트리플루오로아세트산 (100 마이크롤)과 함께 슬러리화하고 여과하였다. 정제 HPLC (컬럼, 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산)로 표제 화합물 4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 (114 mg, 0.33 mmol)을 백색 고형물로서 33.5 % 수율로 수득하였다.
Figure 112003033955956-pct00099
상기 기재된 4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산의 제조에 이용된 동일 프로토콜로 하기 화합물들을 제조하였다.
5-[히드록시-(4'-메틸술파닐-비페닐-4-일)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00100
5-[히드록시-(4-나프탈렌-2-일 페닐)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00101
5-[히드록시-[1,1';4,1'']터페닐-4''-일-메틸)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00102
5-[(3'-벤질옥시-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00103
5-[(4-벤조[1,3]디옥소-5-일-페닐)-히드록시-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00104
5-[히드록시-(3'-니트로-비페닐-4-일)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00105
실시예 10
반응식 4의 방법 E (아미드 커플링) (상기 설명에서 나타냄)에 따라 화합물들을 합성하였다. 화합물을 하기 일반적 방법으로 제조하였다. 커플링에 사용된 모든 아민은 구입가능하다.
Figure 112003033955956-pct00106
1-메틸-2-피롤리디논 (50 ㎕) 중 4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산의 0.3 M 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르브디이미드 히드로클로라이드 (1.3 당량, 45 ㎕, 1-메틸-2-피롤리디논 중 0.5 M), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.7 당량, 51 ㎕, 1-메틸-2-피롤리디논 중 0.5 M), N,N-디이소프로필에틸아민 (1 당량, 2O ㎕, 1-메틸-2-피롤리디논 중 1 M) 및 상응하는 아민 (2 당량, 100 ㎕, 1-메틸-2-피롤리디논 중 0.3 M)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 정제 HPLC-C18로 정제하였다.
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드
Figure 112003033955956-pct00107
5-{히드록시-[4'-(모르폴린-4-카르보닐)-비페닐-4-일]-메틸}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00108
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure 112003033955956-pct00109
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드
Figure 112003033955956-pct00110
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 (2-메톡시-3-에틸)-아미드
Figure 112003033955956-pct00111
5-{히드록시-[4'-(피롤리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일]-메틸}-5-메틸-이미다졸리딘 -2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00112
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 (2-시아노-에틸)-메틸-아미드
Figure 112003033955956-pct00113
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 메틸-펜에틸-아미드
Figure 112003033955956-pct00114
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 (4-시아노-시클로헥실)-메틸-아미드
Figure 112003033955956-pct00115
5-{히드록시-[4'-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르보닐)-비페닐-4-일]-메틸}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00116
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 [3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드
Figure 112003033955956-pct00117
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 시클로펜틸아미드
Figure 112003033955956-pct00118
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 (1-페닐-에틸)-아미드
Figure 112003033955956-pct00119
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
Figure 112003033955956-pct00120
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 벤질아미드
Figure 112003033955956-pct00121
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 시클로프로필아미드
Figure 112003033955956-pct00122
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
Figure 112003033955956-pct00123
4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-비페닐-4-카르복실산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드
Figure 112003033955956-pct00124
N-{4-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일)-메틸]-펜틸}-벤즈아미드
5-[히드록시-(4-니트로-페닐)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온을 실시예 1에 기재된 프로토콜의 방법 C에 따라 합성하였다 (APCI-MS m/z: 268.8 [MH+]). 상응하는 아민 5-[(4-아미노-페닐)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온을 에탄올 중 Pd(O) 촉매화된 수소화로 수득할 수 있다 (APCI-MS m/z: 218.0 [MH+] (-H20)). 5-[(4-아미노-페닐)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온을 상기 프로토콜 (방법 E)에 따라 최종적으로 벤조산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112003033955956-pct00125
실시예 11
하기 4'-(히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-메틸)비페닐-4-카르보니트릴의 분할에 대해 기재된 방법으로 거울상 이성질체를 단리하였다.
4'-(히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-메틸)비페닐-4-카르보니트릴
Figure 112003033955956-pct00126
크로마토그래피 분할
부분입체이성질체적으로 순수한 4'-(히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-메틸)비페닐-4-카르보니트릴 0.1O g을 무수 에탄올/이소-헥산 (75:25) 76 mL 중에 용해시키고 0.45 ㎛ 나일론 필터를 통과시켜 여과하였다. 5.0 mL 부피를 UV 검출기 (254 nm) 및 분획 수집기에 연결된 키랄 컬럼 (키랄팩 (Chiralpak) AD-H (2 cm ID x 25 cm L)) 상에 반복적으로 주입하였다. 유속 8.0 몰/분으로 무수 에탄올/이소-헥산 (75:25)으로 분리하여 대략 15 및 21 분 후에 각각의 순수한 거울상 이성질체를 용리시켰다. 동일한 거울상 이성질체를 함유하는 분획을 합하여 농축하고 키랄 크로마토그래피로 광학 순도를 평가하였다 (하기 참조).
거울상 이성질체 A ("초기" 분획)
수율: 백색 고형분 0.047 g
키랄 크로마토그래피 (0.43 mL/분 무수 에탄올/이소-헥산 (75:5)으로 키랄팩 AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L))
체류 시간: 11.4 분
광학 순도: 99.9% e.e (거울상 이성질체 B 존재하지 않음)
Figure 112003033955956-pct00127
거울상 이성질체 B ("후기" 분획)
수율: 백색 고형분 0.040 g
키랄 크로마토그래피 (0.43 mL/분 무수 에탄올/이소-헥산 (75:25)으로 키랄팩 AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L))
체류 시간: 18.0 분
광학 순도: 99.0% e.e (거울상 이성질체 A 0.50 % 존재함)
Figure 112003033955956-pct00128
N-(4'-(히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-메틸)비페닐-3-일)아세트아미드
Figure 112003033955956-pct00129
크로마토그래피 분할:
부분입체이성질체적으로 순수한 N-(4'-(히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)메틸)비페닐-3-일)아세트아미드 0.040 g을 무수 에탄올/이소-헥산 (71:29) 224 mL 중에 용해시키고, 상기 기재된 바와 같이 용리제로서 6.0 mL/분의 무수 에탄올/이소-헥산 (50:50)로 분리하였다.
거울상 이성질체 A ("초기" 분획)
수율: 백색 고형분 0.019 g
키랄 크로마토그래피 (0.43 mL/분 무수 에탄올/이소-헥산 (50:50)에서 키랄팩 AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L))
체류 시간: 10.4 분
광학 순도: 99.9% e.e (거울상 이성질체 B 존재하지 않음)
Figure 112003033955956-pct00130
거울상 이성질체 B ("후기" 분획)
수율: 백색 고형물 0.018 g
키랄 크로마토그래피 (0.43 mL/분 무수 에탄올/이소-헥산 (50:50)에서 키랄팩 AD-H (0.45 cm I.D x 25 cm L))
체류 시간: 14.8 분
광학 순도: 99.6% e.e (거울상 이성질체 A 0.20% 존재함)
Figure 112003033955956-pct00131
5-(비페닐-4-일-히드록시-메틸)-이미다졸리딘-2.4-디온
Figure 112003033955956-pct00132
크로마토그래피 분할:
길슨 (Gilson) HPLC 시스템 (컬럼: 키랄팩 AD, 2.O x 25 cm. 용매: 이소헥산/EtOH = 25/75. 유속 = 6.O mL/분. UV = 254 nm. 주입 부피 = 3.0 mL)에서 분리하였다. 라세미체 물질 24 mg을 이소헥산/EtOH = 25/75의 24 mL 중에 용해시켰다. Rt = 17.72분 및 20.47분인 2종의 거울상 이성질체를 수집하고, 용매를 증발로 제거하였다. 길슨 HPLC 시스템 (컬럼: 키랄팩 AD, 0.46 x 25 cm, 용매: 이소헥산/EtOH = 25/75. 유속 = 0.5 mL/분. UV = 254 nm)을 이용하여 하기 거울상 이성질체 순도를 분석하였다. 초기 거울상 이성질체: 9 mg, Rt = 10.12, ee = 99.9%. 후기 거울상 이성질체: 7 mg, Rt = 11.78 분, ee = 99.2%.
실시예 12
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
5-[(9H-플루오렌-2-일)-히드록시-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00133
(3-{4-[(4'-플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4- 일}-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112003033955956-pct00134
5-(3-아미노-프로필)-5-[(4'-플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온
당업자들에게 공지된 표준 방법으로 상기 (3-{4-[(4'-플루오로-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일}-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00135
5-[히드록시-(4'메톡시-비페닐-4-일)-메틸]-5-메틸술파닐메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 1의 방법 C에 따라 4'-메톡시-비페닐-4-카르브알데히드 (표 3, 방법 B) 및 5-메틸술파닐메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (표 2, 방법 A)으로부터 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00136
5-[히드록시-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-메틸]-5-피리딘-2-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 1의 방법 C에 따라서 4'-메톡시-비페닐-4-카르브알데히드 (표 3, 방법 B) 및 구입가능한 5-피리딘-2-일메틸-이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00137
5-[히드록시-(4-피라진-2-일-페닐)-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 1의 방법 C에 따라 구입가능한 4-피라진-2-일-벤즈알데히드 및 5-메 틸-히단토인으로부터 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00138
5-{3-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-1-히드록시-프로필}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
3-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-프로판-1-올
N-메틸-피롤리돈 (10 ml) 중에 혼합된 3-(4-히드록시페닐)-프로판올 (768.5, 5.05 mmol), 2,4-디클로로-피리딘 (934.8 mg, 6.32 mmol), 탄산세슘 (2.48 g, 7.60 mmol)을 20 시간동안 교반 및 가열 (100℃)하였다. 플라스크를 냉각시키고, 내용물을 에틸 아세테이트 (100 ml), 디-tert부틸에테르 (100 ml) 및 물 (300 ml)에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하였다 (3 X 30 ml). 증발시켜 황색 오일로서의 조 표제 화합물 (1.502 g, 5.70 mmol)을 113% 수율로 수득하였다. TLC 분석에 따라 순수하였다.
Figure 112003033955956-pct00139
3-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-프로피온알데히드
3-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-프로판-1-올 (267 mg, 1.0 mmol) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (302 mg, 1.4 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml, 건조된 분자체) 중에 2 시간동안 교반하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/ 메탄올: 100/5로 구배)로 오일로서의 표제 화합물 (169 mg, 0.65 mmol)을 65% 수율로 수득하였다.
Figure 112003033955956-pct00140
5-{3-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-1-히드록시-프로필}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 1의 방법 C에 따라 3-[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-프로피온알데히드 및 구입가능한 5-메틸-히단토인을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00141
5-{[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-히드록시-메틸}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤즈알데히드
N-메틸-피롤리돈 (10 ml) 중 4-히드록시-벤즈알데히드 (620.9 mg, 5.08 mmol), 탄산세슘 (2.6 g, 7.98 mmol) 및 2,5-디클로로피리딘 (947 mg, 6.40 mmol)을 16 시간동안 교반 및 가열 (75℃)하였다. LCMS 분석으로 미량 형성된 생성물을 나타냈다. 승온 (150℃)에서 추가 6 시간동안의 추가 반응은 생성물의 형성을 증가시켰다. 플라스크를 냉각시키고, 내용물을 에틸 아세테이트 (100 ml), 에테르 (100 ml) 및 물 (200 ml)에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하였다 (3 X 30 ml). 증발 및 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올: 100/4로 구배)로 4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)벤즈알데히드 (181 mg, 0.77 mmol)을 15.2% 수율로 수득하였다.
Figure 112003033955956-pct00142
5-{[4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-페닐]-히드록시-메틸}-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 1의 방법 C에 따라 4-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤즈알데히드 및 구입가능한 5-메틸히단토인을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112003033955956-pct00143
실시예 13
5-[(3'-아미노-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
당업자들에게 잘 공지된 표준 합성 방법 (에탄올 중 Pd (0) 촉매화된 수소화)으로 실시예 8에 기재된 5-[히드록시-(3'-니트로-비페닐-4-일)-메틸]-5-메틸-이 미다졸리딘-2,4-디온으로부터 제조하였다.
Figure 112003033955956-pct00144
실시예 14
하기 기재된 N-{4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸린-4-일)-메틸]-비페닐-3-일}-메탄술폰아미드의 합성에 이용되는 프로토콜에 따라서 하기 화합물들을 제조하였다.
N-{4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸린-4-일)-메틸]-비페닐-3-일)-메탄술폰아미드
메탄술포닐 클로라이드 (10 ul, 0.165 mmol)를 피리딘 (1 ml) 중 5-[(3'-아미노-비페닐-4-일)-히드록시-메틸]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (41 mg, 0.132 mmol) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 물 (15 ml)을 가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3 x 1O ml). 합해진 EtOAc 추출액을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 아세토니트릴/물 (0.1% 트리플루오로아세트산)의 크로마실 (Chromasil) C18 컬럼상 정제 HPLC에 의해 표제 화합물 N-{4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸린-4- 일)-메틸]-비페닐-3-일}-메탄술폰아미드 40 mg (80% 수율)을 수득하였다.
Figure 112003033955956-pct00145
N-{4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸린-4-일)-메틸]-비페닐-3-일}-프로피오네이트
Figure 112003033955956-pct00146
N-{4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸린-4-일)-메틸]-비페닐-3-일}-이소부 티르아미드
Figure 112003033955956-pct00147
N-{4'-[히드록시-(4-메틸-2,5-디옥소-이미다졸린-4-일)-메틸]-비페닐-3-일}-2,2-디메틸프로피온아미드
Figure 112003033955956-pct00148
실시예 15
5-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112003033955956-pct00149
4-클로로-4'-(2-니트로프로페닐)비페닐
4-(4-클로로페닐)벤즈알데히드 (0.66 g, 3.0 mmoles), 니트로에탄 (2 mL), 탄산암모늄 (3.5 g) 및 빙초산 (17 mL)을 질소하 82℃에서 20 시간동안 교반하였다. 휘발성물질을 증발시키고, 황색 잔사를 에테르 중에 용해시키고 물로 1회 세척하였다. 수상을 분리하고 에테르로 1회 세척하였다. 합해진 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에 건조시키고, 여과하고 실리카 (3 g)로 회전 증발에 의해 농축시켰다. 건조 잔사를 실리카 컬럼상에 적용시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 (1:20) 내지 (1:8)로 용리하여 표제 화합물 0.50 g (61% 수율)을 황색 결정으로서 얻었다. Mp. 113.8 - 114.3 ℃ (보정안함).
Figure 112003033955956-pct00150
4-클로로-4'-(1-메톡시-2-니트로프로필)비페닐
4-클로로-4'-(2-니트로프로페닐)비페닐 (0.39 g, 1.3 mmoles), 나트륨 메톡시드 (4.0 mmoles, 나트륨 0.091 g 및 무수 메탄올으로부터 새로 제조됨) 및 무수 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL)의 혼합물을 질소하 22℃에서 3 시간동안 교반하고, 메탄올 중 10% 아세트산 (4 mL)으로 산성화시키고, 회전 증발로 건조시켜 농축한 다음 에틸 아세테이트와 물 중에 용해시켰다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 1회 세척하였다. 합해진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 실리카 (3 g)로 회전 증발에 의해 농축시켰다. 건조 잔사를 실 리카 컬럼상에 적용시켰다. 디클로로메탄/n-헵탄 (1:3) 내지 (1:1)로 용리하여 표제 화합물 0.40 g (95% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112003033955956-pct00151
1-(4'-클로로비페닐-4-일)-1-메톡시프로판-2-온
아르곤하 4-클로로-4'-(1-메톡시-2-니트로프로필)비페닐 (0.123 g, 0.40 mmoles), 무수 디클로로메탄 (2.8 mL) 및 미세하게 연마한 3Å 분자 체 (0.040 g)의 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 테트라프로필암모늄 페루테네이트 (0.170 g, 0.48 mmoles)를 냉각된 교반 혼합물에 부분으로 나누어 첨가하였다. 완전히 첨가한 경우, 빙조를 제거하고, 혼합물을 22℃에서 4.0 시간동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (30 mL)를 가하고, 생성된 흑색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 투명한 여액을 실리카 (4 g)로 회전 증발에 의해 농축시켰다. 건조 잔사를 실리카 컬럼에 적용시켰다. 디클로로-메탄/n-헵탄 (1:2) 내지 (2:1)로 용리하여 표제화합물 0.052 g (47% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
Figure 112003033955956-pct00152
5-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시메틸]-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
물 (1.4 mL) 중 1-(4'-클로로비페닐-4-일)-1-메톡시프로판-2-온 (0.051 g, 0.19 mmoles), 탄산암모늄 (0.089 g, 0.93 mmoles), 시안화칼륨 (0.025 g, 0.37 mmoles; 주의!) 및 50% 에탄올을 밀봉된 바이알 (4.5 mL)내 87℃ (유조 온도)에서 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 가하여 부피가 대략 20 mL가 되게하고, 빙초산으로 pH를 3으로 조정하고, 조생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시켰다. 유기상을 염수로 1회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발에 의해 농축시켜 표제 화합물 0.065 g (100% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112003033955956-pct00153
실시예 16
5-[히드록시-(4-퀴놀린-3-일-페닐)-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
문헌[J. Org. Chem. 2001, 66, 1500-1502]에 따라 구입가능한 3-브로모-퀴놀린 및 5-[히드록시-(4-요오도-페닐)-메틸]-이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 상기 화 합물을 합성하였다.
Figure 112003033955956-pct00154

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 712008003352595-pct00155
    상기 식에서,
    X는 NR1이고;
    Y1 및 Y2는 O이고;
    Z는 O이고;
    m은 0이고;
    A는 직접 결합 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R1은 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R3은 H이고;
    R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 페닐-C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 또는 헤테로알킬은 히드록시, C3-6 시클로알킬, 페닐, C5-6 헤테로아릴 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R4는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R5는 할로겐, C1-6 티오알킬, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬술폰아미도, C1-6 알킬아미도, C1-6 알킬카르바메이트, CHO 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 독립적으로 치환된 또는 비치환된, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 3 내지 6개의 고리 원자를 각각 갖는 2 또는 3개의 고리 구조를 포함하는 비시클릭 또는 트리시클릭 기이고, 여기서 치환기 내의 알킬 기 자체는 히드록시, 아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R5는 각 고리 구조가 직접 결합, -O-, -S-, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알키닐, 카르복시 C1-6 알킬에 의해 옆의 고리 구조에 연결되거나 옆의 고리 구조에 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 기이고;
    상기 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유하되;
    단, X가 NR1이고, R1이 H이고, A가 직접 결합이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R6이 H이면, R5는 n-메틸벤즈이미다졸 또는 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A가 직접 결합인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 페닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 치환된 또는 비치환된 2개의 5 또는 6원 고리를 포함하는 비시클릭 기인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6이 H 또는 C1-6 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 Ic>
    Figure 712008003352595-pct00157
    상기 식에서,
    B는 직접 결합, 아세틸렌, -O-, -S- 또는 CH2O로부터 선택되고;
    R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 및 페닐-C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R6에서, 알킬 또는 헤테로알킬은 히드록시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    G1이 모노시클릭기이고 G2가 모노시클릭기 및 비시클릭기로부터 선택되거나, 또는 G1이 비시클릭기이고 G2가 모노시클릭기이며, 여기서 모노시클릭기는 1개의 고리 구조를 포함하고, 비시클릭기는 함께 융합되거나 상기한 바와 같이 B에 의해 함게 연결된 2개의 고리 구조를 포함하며, 각 고리 구조는 6개 이하의 고리 원자를 갖고, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 각 고리 구조는 할로겐, C1-6 티오알킬, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬술폰아미도 및 C1-6 알킬아미도로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환되며, 이 때 치환기 내의 알킬기는 그 자체가 히드록시로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    여기서 상기 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로기를 함유한다.
  10. 제9항에 있어서, B가 직접 결합, -O-, -S- 또는 CH2O로부터 선택되고, G2가 페닐 고리이고, G1이 1개 이상의 페닐 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 기이고, R6이 H, C1-6 알킬 및 C1-6 헤테로알킬로부터 선택되는, 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 Id>
    Figure 712008003352595-pct00158
    상기 식에서,
    B는 직접 결합, O 또는 CH2O로부터 선택되고;
    G1은 1개 이상의 5원 또는 6원 아릴 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭기이고;
    R6은 H, C1-6 알킬, 히드록시-C1-6 알킬 또는 아미노-C1-6 알킬이고;
    L은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미도, 니트로, 시아노 및 할로로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, G1이 페닐, 피리딜, 나프틸 또는 퀴놀린으로부터 선택되는, 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, L이 메타 또는 파라 치환기이고, G1이 6원 고리인, 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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