NO326088B1 - Metalloproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger inneholdende slike samt anvendelser derav - Google Patents

Metalloproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger inneholdende slike samt anvendelser derav Download PDF

Info

Publication number
NO326088B1
NO326088B1 NO20034027A NO20034027A NO326088B1 NO 326088 B1 NO326088 B1 NO 326088B1 NO 20034027 A NO20034027 A NO 20034027A NO 20034027 A NO20034027 A NO 20034027A NO 326088 B1 NO326088 B1 NO 326088B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
dione
apci
hydroxy
biphenyl
Prior art date
Application number
NO20034027A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034027L (no
NO20034027D0 (no
Inventor
Matti Lepisto
Magnus Munck Af Rosenschold
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20034027D0 publication Critical patent/NO20034027D0/no
Publication of NO20034027L publication Critical patent/NO20034027L/no
Publication of NO326088B1 publication Critical patent/NO326088B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er anvendbare ved hemming av metallproteinaser og i særdeleshet farmasøytiske sammensetninger som omfatter disse,
så vel som deres anvendelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av ett eller flere metalloproteinaseenzymer. Metalloproteinaser er en superfamilie av proteinaser (enzymer) hvis antall i senere år har øket dramatisk. Basert på strukturelle og funksjonelle betrakninger er disse enzymene klassifisert i familier og underfamilier som beskrevet i N.M. Hooper
(1994) FEBS Letters 354:1-6. Eksempler på metalloproteinaser inkluderer matrise-metalloproteinasene (MMPer) slik som kollagenasene (MMP1, MMP8, MMP13), gelatinasene (MMP2, MMP9), stromelysinene (MMP3, MMPIO, MMP11), matrilysin (MMP7), metalloelastase (MMP12), enamelysin (MMP19), MT-MMPene (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolysin eller adamalysin eller MDC familien som inkluderer sekretasene og sheddasene slik som TNF-omdannende enzymer (ADAM 10 og TACE); astacinfamilien som inkluderer enzymer slik som prokollagenprosesserende proteinase (PCP); og andre metalloproteinaser slik som aggreganase, den endotelin-omdannende enzymfamilien og den angiotensinomdannende enzymfamilien.
Metalloproteinaser antas å være viktige i et stort antall av fysiologiske sykdomsprosesser som involverer vevremodellering slik som embryonisk utvikling, bendannelse og uterinremodellering under menstruasjon. Dette er basert på metalloproteinasenes evne til å spalte en lang rekke matrisesubstrater slik som kollagen, proteoglykan og fibronektin. Metalloproteinaser antas også å være viktige i prosesseringen eller utskillelsen av biologisk viktige cellemediatorer, slik som tumornekrosefaktor (TNF);
og den posttranslasjonale proteolyseprosesseringen, eller sheddingen, av biologisk viktige membranproteiner, slik som IgE-lavaffinitetsreseptoren CD23 (for en mer fullstendig liste vises det til N.M. Hooper et al, (1997) Biochem J. 321:265-279).
Metalloproteinaser har vært forbundet med mange sykdommer eller tilstander. Det kan godt være at inhibering av aktiviteten til en eller flere metalloproteinaser har nytte-virkning i disse sykdommene eller tilstandene, f.eks: forskjellige inflammatoriske og allergiske sykdommer slik som leddinflammasjon (spesielt reumatoid artritt, osteoartritt og urinsyregikt), inflammasjon i den gastrointestinale kanal (spesielt inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt og gastritt), inflammasjon i huden (spesielt psoriasis,
eksem, dermatitt); i tumormetastase eller invasjon; i sykdom forbundet med ukontrollert nedbrytning av den ekstracellulære matrisen slik som osteoartritt; i benresorptiv sykdom (slik som osteoporose og Pagets sykdom); i sykdommer forbundet med aberrant
angiogenese; forsterket kollagenremodellering forbundet med diabetes, periodontal sykdom (slik som gingevitt); korneal ulcerasjon, ulcerasjon i huden, post-operative tilstander (slik som kolonisk anastomose) og dermal sårheling; demyelinerende sykdommer i de sentrale og perifere nervesystemene (slik som multippel sklerose); Alzheimers sykdom; ekstracellulær matrise-remodellering observert i kardiovaskulære sykdommer slik som restenose og aterosklerose; astma; rhinitt; og kroniske obstruktive pulmonalsykdommer (COPD).
MMP12, også kjent som makrofag elastase eller metalloelastase, ble innledningsvis klonet i mus av Shapiro et al (1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664) og i mennesket av den samme gruppen i 1995. MMP-12 uttrykkes selektivt i aktiverte makrofager og det er vist at den utskilles fra alveolare makrofager fra røkere (Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268:23824) samt i skumceller i atero-sklerotiske lesjoner (Matsumoto et al, 1998, Am J Patol 153: 109). En musemodell av COPD er basert på påvirkning av mus med sigarettrøk i seks måneder, to sigaretter om dager seks dager i uken. Villtypemus utviklet pulmonalt enfysem etter denne behandlingen. Da MMP12 knock-out-mus ble testet i denne modellen utviklet de intet signifikant enfysem, hvilket er en sterk indikasjon på at MMP-12 er et nøkkelenzym i COPD-patogenesen. Rollene til MMPer slik som MMP12 i COPD (emfysem og bronkitt) er omtalt i Anderson og Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Det ble nylig oppdaget at røking øker makrofaginfiltrasjon og makrofagavledet MMP-12 ekspresjon i humane karotidarterieplakk (Kangavari, Matetzky S, Fishbein MC et al, Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, 31 oktober 2000).
MMP13 eller kollagenase 3, ble innledningsvis klonet fra et cDNA bibliotek avledet fra en brysttumor [J.M.P. Freije et al (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773]. PCR-RNA analyse av RNAer fra en rekke forskjellige vev viste at MMP13 ekspresjon var begrenset til brystkarsinomer siden den ikke ble funnet i bryst-fibrodenomer, normal eller hvilende melkekjertel, placenta, lever, ovarie, uterus, prostata eller parotidkjertel eller i brystkreftcellelinjer (T47-D, MCF-7 og ZR75-1). Etter denne observasjonen er MMP13 detektert i transformerte epidermale keratinocytter [N. Johansson et al (1997) Cell Growt Differ. 8(2):243-250], skvamøse celle-karsinomer [N. Johansson et al (1997) Am. J. Patol. 151(2):499-508] og epidermale tumorer [K. Airola et al, (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. Disse resultatene antyder at MMP13 utskilles av transformerte epitelceller og kan være involvert i den ekstracellulære matrisenedbrytningen og celle-matrise-samvirke forbundet med metastase spesielt som observert i invasive brystkreftlesj oner og i malign epitelvekst i hudkarsinogenese.
Nylig publiserte data antyder at MMP13 spiller en rolle i turnover av andre bindevev. For eksempel, overensstemmende med MMP13's substratspesifisitet og preferanse for nedbrytning av type II kollagen [P.G. Mitchell et al (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al, (1996) Te Biochemical Journal 271:1544-1550], er det satt opp hypotese om at MMP13 spiller en rolle under den primære ossifikasjon- og skjelett-remodellering [M. Stahle-Backdahl et al, (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397], i destruktive leddsykdommer slik som reumatoid og osteoartritt [D. Wernicke et al, (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P.G. Mitchell et al (1996 J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al, (1997) Artritis Rheum 40(8): 1391-1399]; og under den aseptiske løsning av hofteproteser [S. Imai et al, (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]. MMP13 er også trukket inn i kronisk adult periodontitt siden den er lokalisert til epitele i kronisk inflammert gingival-slimhinnevev hos mennesker [V.J. Uitto et al, (1998) Am. J. Patol 152(6):1489-1499] og i remodellering av den kollagene matrisen i kroniske sår [M. Vallamo et al, (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101].
MMP9 (gelatinase B; 92kDa type IV kollagenase; 92kDa gelatinase) er et protein som utskilles og som først ble renset, deretter klonet og sekvensert, i 1989 [S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 17213-17221; publisert erratum i J. Biol. Chem.
(1990) 265 (36): 22570]. En nylig gjennomgåelse av MMP9 gir en utmerket kilde for detaljert informasjon og referanser om denne proteasen: T.H. Vu & Z. Werb (1998) (I: Matrix Metalloproteinases. 1998. Utgitt av W.C. Parks & R.P. Mecham. Sider 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Følgende punkter er hentet fra nevnte gjennomgåelse av T.H. Vu & Z. Werb (1998).
Ekspresjonen av MMP9 er normalt begrenset til noen få celletyper, inkludert trofoblaster, osteoclaster, neutrofiler og makrofager. Den ekspresjon kan imidlertid induseres i disse samme cellene og i andre celletyper av flere mediatorer, inkludert eksponering av cellene overfor vekstfaktorer eller cytokiner. Dette er de samme mediatorene som ofte er implisert i initiering av en inflammatorisk respons. Som med andre utskilte MMPer frigis MMP9 som et inaktivt pro-enzym som deretter spaltes til dannelse av det enzymatisk aktive enzymet. Proteasene som skal til for denne aktiveringen in vivo er ikke kjent. Balansen for aktiv MMP9 mot inaktivt enzym reguleres videre in vivo av samvirke med TJMP-1 (vevinhibitor av metalloproteinaser-1), et naturlig forekommende protein. TIMP-1 bindes til det C-terminale området i MMP9, hvilket leder til inhibering av det katalytiske domene i MMP9. Likevekten når det gjelder indusert ekspresjon av proMMP9, spalting av pro- til aktiv MMP9 og tilstedeværelsen av TIMP-1 kombineres til bestemmelse av mengden av katalytisk aktiv MMP9 som er tilstede ved et lokalt sete. Proteolytisk aktiv MMP9 angriper substrater som inkluderer gelatin, elastin, og nativ type IV og type V kollagener; den har ingen aktivitet mot nativ type I kollagen, proteoglykaner eller lamininer.
Det finnes en økende mengde data som impliserer roller for MMP9 i forskjellige fysiologiske og patologiske prosesser. Fysiologiske roller inkluderer invasjonen av embryoniske trofoblaster gjennom uterinepitelet i de tidlige trinn av embryonisk implantasjon; en viss rolle i veksten og utviklingen av ben; og migrering av inflammatoriske celler fra vaskulaturen inn i vev.
MMP-9 frigivning, målt ved bruk av enzym-immunoanalyse, ble signifikant forøket i fluider og i AM-supernatanter fra ubehandlede astmatikere sammenlignet med de fra andre populasjoner [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., (Nov 1997) 17 (5):583-591]. Forøket MMP9-ekspresjon er også observert i visse andre patologiske tilstander, hvilket derved impliserer MMP9 i sykdomsprosesser slik som COPD, artitt, tumormetastase, Alzheimers, multipel sklerose, og plakkruptur i aterosklerose hvilket leder til akutte koronare tilstander slik som myokardinfarkt.
MMP-8 (kollagenase-2, neutrofil kollagenase) er et 53 kD enzym i metalloproteinase-matrisefamilien som uttrykkes selektivt i neutrofiler. Senere studier indikerer at MMP-8 også uttrykkes i andre celler, slik som osteoartrittiske kondrocytter [Shlopov et al,
(1997) Artritis Rheum, 40:2065]. MMPer produsert av neutrofiler kan forårsake vevremodellering, og således skulle blokkering av MMP-8 ha en positiv effekt i fibrotiske sykdommer i f.eks lungen, og i degenerative sykdommer slik som pulmonalt emfysem. Det er også funnet at MMP-8 oppreguleres i osteoartritt, hvilket indikerer at blokkering av MMP-8 også kan være nyttig i denne sykdommen.
MMP-3 (stromelysin-1) er et 53 kD enzym i metalloproteinase-matriseenzymfamilien. MMP-3 aktivitet er påvist i fibroblaster isolert fra inflammert gingiva [Uitto V. J. et al,
(1981) J. Periodontal Res. 16:417-424], og enzymnivåer samsvarer med tannkjøtt-sykdommens alvorlighet [Overall CM. et al, (1987) J. Periodontal Res. 22:81-88]. MMP-3 produseres også av basale keratinocytter i en rekke forskjellige kroniske ulcere [Saarialho-Kere U.K. et al, (1994) J. Clin. Invest. 94:79-88]. MMP-3 mRNA og protein er detektert i basale keratinocytter i umiddelbar nærhet av, men distalt fra, sårkanten i det som sannsynligvis representerer setene for proliferende epidermis. MMP-3 kan således hindre epidermis i å heles. Flere forskere har påvist konsekvent stigning av MMP-3 i synovialfluider fra pasienter med reumatoid og osteoartritt sammenlignet med kontroller [Walakovits L.A. et al, (1992) Artritis Rheum., 35:35-41; Zafarullah M. et al,
(1993) J. Rheumatol., 20:693-697]. Disse studiene har gitt grunnlag for den antakelse at en inhibitor av MMP-3 vil behandle sykdommer som involverer brudd i ekstracellulær matrise hvilket resulterer i inflammasjon på grunn av lymfocyttisk infiltrasjon, eller tap av strukturell integritet som er nødvendig for organfunksjon.
Tallrike metalloproteinaseinhibitorer er kjent (se f.eks gjennomgangen av MMP-inhibitorer av Beckett R.P. og Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ter. Patents, 8(3):259-282). Forskjellige klasser av forbindelser kan ha forskjellige virkningsgrader og selektivitet for inhibering av forskjellige metalloproteinaser.
Whittaker M. et al (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2775) gir en oversikt over en rekke forskjellige kjente MMP-inhibitorforbindelser. De angir at en effekti MMP-inhibitor krever en sinkbindingsgruppe eller ZBG (funksjonell gruppe som kan chelatere sink (II)-ionet på det aktive setet), i det minste en funksjonell gruppe som gir en hydrogenbindingsinteraksjon med enzymhovedkjeden, og én eller flere sidekjeder som gjennomgår effektive van der Waals-interaksjoner med de underordnede enzym-setene. Sinkbindingsgrupper i kjente MMP-inhibitorer inkluderer karboksylsyregrupper, hydroksamsyregrupper, sulfhydryl eller merkapto, osv. Eksempelvis omtaler Whittaker M. et al følgende MMP-inhibitorer:
Forbindelsen ovenfor har gjennomgått klinisk utvikling. Den har en merkaptoacyl-sinkbindingsgruppe, en trimetylhydantoinyletylgruppe ved Pl-posisjonen og en leucinyl-tert-butylglycinyl-hovedkjede.
Forbindelsen ovenfor har en merkaptoacyl-sinkbindingsgruppe og en imidgruppe ved Pl-posisjonen.
Forbindelsen ovenfor er utviklet for behandling av artritt. Den har en ikke-peptidisk suksinylhydroksamat-bindingsgruppe og en trimetylhydantoinyletylgruppe ved Pl-posisjonen.
Forbindelsen ovenfor er et ftalimidoderivat som inhiberer kollagenaser. Den har en ikke-peptidisk suksinylhydroksamat-sinkbindingsgruppe og en syklisk imidgruppe ved
Pl. Whittaker M. et al omtaler også andre MMP-inhibitorer som har en syklisk Pl-imidogruppe og forskjellige sinkbindingsgrupper (suksinylhydroksamat, karboksylsyre, tiolgruppe, fosforbasert gruppe).
Forbindelsene ovenfor viser seg å være gode inhibitorer av MMP8 og MMP9 (PCT patentsøknader W09858925, W09858915). De har en pyrimidin-2,3,4-trion-sinkbindingsgruppe.
Følgende forbindelser er ikke kjente som MMP inhibitorer:
JP patent 5097814 (1993) beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av antibiotika, inkludert forbindelsen som har formelen:
Morton et al (1993, J Agric Food Chem 41(1): 148-152) beskriver fremstilling av forbindelser med fungicid aktivitet, inkludert forbindelsen som har formelen:
Dalgatov, D et al (1967, Khim. Geterotsikl. Soedin. 5:908-909) beskriver syntese av følgende forbindelse uten å foreslå en anvendelse for forbindelsen:
Crooks, P et al (1989, J. Heterocyclic Chem. 26(4): 1113-17) beskriver syntese av følgende forbindelser som ble testet for antikonvulserende aktivitet i mus:
Gramain, J.C. et al (1990, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 109:325-331) beskriver syntese av følgende forbindelse:
JP patent 63079879 (1988) beskriver en fremgangsmåte for syntese av mellomprodukter på vei til viktige aminosyrer. Følgende forbindelser er benyttet som utgangsmaterialer:
Wolfe, J et al (1971, Syntesis 6:310-311) beskriver syntese av følgende forbindelse uten å foreslå en anvendelse for forbindelsen:
Moharram et al (1983, Egypt J. Chem. 26:301-11) beskriver følgende forbindelser:
HU-patent 26403 (1983) beskriver syntesen av og anvendelsen som matvareadditiv av følgende forbindelse:
I foreliggende sammenheng er det nå oppdaget en ny klasse av forbindelser som er inhibitorer av metalloproteinaser og er av spesiell interesse for inhibering av MMPer slik som MMP-12. Forbindelsene er metalloproteinaseinhibitorer som har en metallbindingsgruppe som ikke er funnet i kjente metalloproteinaseinhibitorer. Spesielt er det oppdaget forbindelser som er potente MMP12 inhibitorer og har ønskede aktivitets-profiler. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har nyttige virknings-, selektivitets- og/eller farmakokinetiske egenskaper.
Metalloproteinaseinhibitorforbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter en metallbindingsgruppe og én eller flere andre funksjonelle grupper eller sidekjeder, og er kjennetegnet ved at metallbindingsgruppen har formelen (k) hvorXerNRl;
Yl og Y2 er begge O;
RI er valgt fra H.
En metalloproteinaseinhibitorforbindelse er en forbindelse som inhiberer aktiviteten til et metalloproteinaseenzym (f.eks en MMP). Gjennom ikke-begrensende eksempel kan inhibitorforbindelsen vise IC50er in vitro i området 0,1-10.000 nanomolar, fortrinnsvis i området 0,1-1.000 nanomolar.
En metallbindingsgruppe er en funksjonell gruppe som kan binde metallionet inne i enzymets aktive sete. Metallbindingsgruppen vil f.eks være en sinkbindingsgruppe i MMP inhibitorer, og chelaterer det aktive setets sink(II) ion. Metallbindingsgruppen av formel (k) er basert på en 5-leddet ringstruktur og er fortrinnsvis en hydantoingruppe, mest foretrukket en 5-substituert l-H,3-H-imidazolidin-2,4-dion.
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse kjennetegnet ved at den har formel Id eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav Formel Id:
hvor
B er valgt fra en direkte binding, O, S, -C=C- eller CH20 (hvor CH2 gruppen er bundet til Gl);
Gl er er valgt fra fenyl, pyridyl, tiadiazolyl, tiazolyl, naftyl, bifenyl eller quinolinyl;
R6 er H, (Ci^)alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl eller amino(Ci-6)alkyl; og
L er en eller to grupper uavhengig valgt fra H, (Ci-6)alkyl, CF3, (Ci.6)alkoksy, amino, (Ci-6)alkylamino, nitro, cyano og halogen.
Foretrukne forbindelser av formel Id er de for hvilken en hvilken som helst én eller flere av følgende gjelder: - Gl er valgt fra fenyl og pyridyl;
- L er en meta- eller para-substituent og Gl er en 6-leddet ring.
Det vil forstås at de spesielle substituentene og antallet av substituenter i forbindelser ifølge oppfinnelsen er valgt for å unngå sterisk uønskede kombinasjoner.
Når optisk aktive sentre forekommer i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, menes dette å omfatte alle individuelle optisk aktive former og kombinasjoner av disse, samt deres tilsvarende racemater. Racemater kan separeres i individuelle optisk aktive former ved bruk av kjente prosedyrer (kfr Advanced Organic Chemistry: 3. utgave: forfatter J. March, sider 104-107) inkludert f.eks dannelsen av diasteromeriske derivater som har hensiktsmessig optisk aktiv hjelpegruppe fulgt av separering og deretter avspaltning av hjelpegruppen.
Det vil forstås at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetrisk substituerte karbonatomer. Tilstedeværelsen av ett eller flere av disse asymmetriske sentrene (chirale sentere) i en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan gi opphav til stereoisomerer, og i hvert tilfelle skal det forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike stereoisomerer, inkludert enantiomerer og diastereomerer, og blandinger inkludert racemiske blandinger derav.
Når tautomerer foreligger i forbindelsene ifølge oppfinnelsen, så betyr dette at alle individuelle tautomere former og kombinasjoner av disse er inkludert i oppfinnelsen.
Som tidligere nevnt er foreliggende forbindelser metalloproteinaseinhibitorer, spesielt er de inhibitorer av MMP 12. Hver av de ovenfor angitte indikasjonene for foreliggende forbindelse representerer en uavhengig og spesiell utførelse av oppfinnelsen.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen har spesiell anvendelse som inhibitorer av MMP 13 og/eller MMP9 og/eller MMP8 og/eller MMP3. Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen har spesiell anvendelse som aggrekanaseinhibitorer dvs inhibitorer av aggrekannedbrytning.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen viser en gunstig selektivitetsprofil. Mens det ikke er ønskelig å være bundet av noen teoretiske betraktninger, så antas det at forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser selektiv inhibering for hvilken som helst én av de ovenfor angitte indikasjonene i forhold til en hvilken som helst MMP-inhibierende aktivitet, som ikke-begrensende eksempel kan de vise 100-1000 gangers selektivitet i forhold til en hvilken som helst MMP 1-inhiberende aktivitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes som farmasøytisk akseptable salter. Disse inkluderer syreaddisjonssalter slik som hydroklorid-, hydrobromid-, citrat-og maleatsalter og salter dannet med fosforsyre og svovelsyre. Ifølge et annet aspekt er egnede salter basesalter slik som et alkalimetallsalt f.eks natrium- eller kalium, et jordalkalimetallsalt f.eks kalsium eller magnesium, eller organisk aminsalt f.eks trietyl-amin.
De kan også tilveiebringes som in vivo-hydrolyserbare estere. Disse er farmasøytisk akseptable estere som hydrolyserer i menneskekroppen til dannelse av stamforbind-elsen. Slike estere kan identifiseres ved administrasjon, f.eks intravenøst til et forsøks-dyr, av forbindelsen som skal testes og deretter undersøkelse av forsøksdyrets kropps-væsker. Egnede in vivo-hydrolyserbare estere for karboksy inkluderer metoksymetyl og for hydroksy inkluderer de formyl og acetyl, spesielt acetyl.
For å benytte en metalloproteinaseinhibitorforbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for den terapeutiske behandlingen (inkludert profylaktisk behandling) av pattedyr inkludert mennesker, blir den normalt formulert i overensstemmelse med standard farmasøytisk praksis som et farmasøytisk preparat.
Ifølge et annet aspekt tilveiebringes derfor et farmasøytisk preparat som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende farmasøytiske preparater kan administreres på standard måte for den sykom eller tilstand som det er ønskelig å behandle, f.eks ved oral, topisk, parenteral, bukal, nasal, vaginal eller rektal administrasjon eller ved inhalasjon. For disse formålene kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres ved bruk av metoder som er kjent innen teknikken i form av f.eks tabletter, kapsler, vandige eller oljeholdige opp-løsninger, suspensjoner, emulsjoner, kremer, salver, nesesprayer, suppositorier, findelte pulvere eller aerosoler for inhalasjon, og for parenteral bruk (inkludert intravenøs, intra-muskulær eller infusjon) sterile vandige eller oljeholdige oppløsninger eller suspensjoner eller sterile emulsjoner.
I tillegg til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen også inneholde, eller koadministreres (samtidig eller sekvensielt) med, ett eller flere farmasøytiske midler som er verdifulle i behandling av én eller flere sykdommer eller tilstander som det er referert til i det ovenstående.
De farmasøytiske prapratene ifølge oppfinnelsen vil normalt bli administrert til mennesker slik at f.eks en daglig dose på 0,5 til 75 mg/kg kroppsvekt (og fortrinnsvis 0,5 til 30 mg/kg kroppsvekt) mottas. Denne daglige dosen kan gis i oppdelte doser etter behov, idet den nøyaktige mengden av forbindelsen som mottas og administrasjonsveien avhenger av vekt, alder og kjønn for den pasient som behandles og av den spesielle sykdommen eller tilstanden som behandles ifølge prinsipper som er kjent innen teknikken. Typiske enhetsdoseirngsformer vil inneholde ca 1 mg til 500 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i fremstillingen av et medikament for bruk i behandlingen av en sykdom eller tilstand formidlet av én eller flere metalloproteinaseenzymer.
Metalloproteinaseformidlede sykdommer eller tilstander inkluderer astma, rhinitt, kroniske obstruktive pulmonale sykdommer (COPD), artritt (slik som reumatoid artritt og osteoartritt), aterosklerose og restenose, kreft, invasjon og metastase, sykdommer som involverer vevdestruksjon, løsning av hofteleddproteser, periodontal sykdom, fibrotisk sykdom, infarkt og hjertesykdom, lever- og renal fibrose, endometriose, sykdommer relatert til svekkelse av den ekstracellulære matrisen, hjertesvikt, aortiske aneurismer, CNS-relaterte sykdommer slik som Alzheimers sykdom og multipel sklerose (MS), hematologiske forstyrrelser.
Fremstilling
Forbindelser av formel I er gitt ved følgende formel
hvor
er valgt fra NRl.O, S;
Yl og Y2 er uavhengig valgt fra O, S;
Z er valgt fra NR2,0, S;
M er 0 eller 1;
A er valgt fra en direkte binding, (Cl-6)alkyl, (Cl-6)alkenyl, (Cl-6)halogenalkyl eller (Cl-6)heteroalkyl inneholdende en heterogruppe valgt fra N, O, S, SO, S02 eller inneholdende to heterogrupper valgt fra N, O, S, SO, S02 og skilt fra hverandre av minst to karbonatomer;
RI er valgt fra H, alkyl, halogenalkyl;
R2 er valgt fra H, alkyl, halogenalkyl;
R3 og R6 er uavhengig valgt fra H, halogen (fortrinnsvis F), alkyl, halogenalkyl, alkoksyalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, aryl, alkylcykloalkyl, alkylheterocykloalkyl, Heteroalkylcykloalkyl, heteroalkylheterocykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkyl-heteroalkyl, heterocykloalkylalkyl, heterocykloalkylheteroalkyl, alkylaryl, heteroalkylaryl, heteroaryl, alkylheteroaryl, heteroalkylhheteroaryl, arylalkyl, arylheteroalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylheteroalkyl, bisaryl, arylheteroaryl, heteroarylaryl, biseteroaryl, cykloalkyl eller heterocykloalkyl innbefattende 3 til 7 ringatomer, hvor alkyl-, heteroalkyl-, aryl-, heteroaryl-, cykloalkyl- eller heterocykloalkylradikalene eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra hydroksy, alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, halogen, halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, halogenalkoksy, halogenoksyalkyl, karboksy, karboksyalkyl, alkylkarboksy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, alkylamino, alkyl(N-alkyl)amino, alkyl(N,N-dialkyl)amino, amido, N-alkylamido, N,N-dialkylamido, alkylamido, alkyl(N-alkyl)amido, alkyl(N,N-dialkyl)amido, alkylkarbamat, alkylkarbamid, tiol, sulfon, sulfonamino, alkylsulfonamino, arylsulfonamino, sulfonamido, halogenalkylsulfon, alkyltio, aryltio, alkylsulfon, arylsulfon, aminosulfon, N-alkylaminosulfon, N,N-dialkylaminosulfon, alkylaminosulfon, arylaminosulfon, cyano, alkylcyano, guanidino, N-cyanoguanidino, tioguanidino, amidino, N-aminosulfonamidino, nitro, alkylniro, 2-nitroeten-l,l-diamin; R4 er valgt fra H, alkyl, hydroksyalkyl, halogenalkyl, alkoksyalkyl, halogenalkoksy, aminoalkyl, amidoalkyl, tioalkyl;
R5 er en bicyklisk eller tricyklisk gruppe innbefattende to eller tre ringstrukturer hver med 3 til 7 ringatomer uavhengig valgt fra cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl eller heteroaryl, idet hver ringstruktur uavhengig eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen, tiolo, tioalkyl, hydroksy, alkylkarbonyl, halogenalkoksy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, cyano, nitro, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, alkylsulfon, alkylsulfonamido, halogenalkylsulfon, alkylamido, alkylkarbamat, alkylkarbamid, karbonyl, karboksy, hvor et hvilket som helst alkylradikal inni en hvilken som helst substituent selv eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, alkylsulfonamino, alkylkarboksyamino, cyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfono, alkylaminosulfono, alkylkarboksylat, amido, N-alkylamido, N,N-dialkylamido, alkylkarbamat, alkylkarbamid, alkoksy, halogenalkoksy, karbonyl, karboksy;
R5 er en bicyklisk eller tricyklisk gruppe hvor hver ringstruktur er forenet med den neste ringstrukturen med en direkte binding, med -O-, med -S-, med -NH-, med (Cl-6)alkyl), med (Cl-6)halogenalkyl, med (C-16)heteroarlkyl, med (Cl-6)alkenyl, med (C-16)alkynyl, med sulfon, med karboksy(Cl-6)alkyl, eller er kondensert til den neste ringstrukturen;
R2 og R4 kan eventuelt forenes til dannelse av en ring innbefattende opptil 7 ringatomer eller R3 og R6 kan forenes til dannelse av en ring innbefattende opptil 7 ringatomer; En hvilken som helst heteroalkylgruppe angitt ovenfor eller i det nedenstående er en heteroatomsubstituert alkyl inneholdende én eller flere heterogrupper uavhengig valgt fra N, O, S, SO, S02 (idet en heterogruppe er et heteroatom eller gruppe av atomer); en hvilken som helst heterocykloalkyl- eller heteroarylgruppe angitt ovenfor eller i det nedenstående inneholder én eller flere heterogrupper uavhengig valgt fra N, O, S, SO, S02;
en hvilken som helst alkyl-, alkenyl eller alkynylgruppe angitt ovenfor eller i det nedenstående kan være rettkjedet eller forgrenet; med mindre annet er angitt er en hvilken
som helst alkylgruppe angitt ovenfor fortrinnsvis (Cl-7)alkyl og mest foretrukket (Cl-6)alkyl;
forutsatt at:
når X er NR1, RI er H, Yl er O, Y2 er O, Z er O, m er 0, A er en direkte binding, R3 er H, R4 er H og R6 er H, så er R5 ikke n-metylbenzimidazol, eller 5-(benzo[l,3]dioksol-5-yl;
når X er S, minst én av Yl og Y2 er O, m er 0, A er en direkte binding, R3 er H eller metyl, R6 er H eller metyl, så er R5 ikke kinoksalin-l,4-dioksyd.
Foretrukne forbindelser av formel I er de hvor hvilken som helst én eller flere av følgende gjelder: XerNRl;
minst én av Yl og Y2 er O; spesielt er både Yl og Y2 O;
ZerO,
mer 0;
A er en direkte binding;
RI er H, (Cl-3)alkyl eller (Cl-3)halogenalkyl; spesielt er RI H eller (Cl-3)alkyl; mest spesielt er RI H;
R3 er H, alkyl eller halogenalkyl; spesielt er R3 H, (Cl-6)alkyl eller (Cl^halogenalkyl;
R4 er H, alkyl eller halogenalkyl; spesielt er R4 H, (C-16)alkyl eller (Cl^halogenalkyl; mest spesielt er R4 H;
R5 er en bicyklisk gruppe innbefattende to eventuelt substituerte ringstrukturer hver med 5 eller 6 ringatomer og uavhengig valgt fra cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl eller heteroaryl; spesielt innbefatter R5 to aryl- eller heteroaryl 5- eller 6-leddete ringer; mer spesielt er R5 eventuelt substituert bifenyl slik som para-bifenyl, eller para-fenoksy-fenyl;
R6 er H, alkyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, arylalkyl, alkylaryl, heteroalkyl, heterocykloalkylalkyl, alkylheterocykloalkyl, heteroarylaryl eller heteroalkylaryl; spesielt er R6 alkyl, aminoalkyl eller heteroarylalkyl.
Spesielle forbindelser inkluderer forbindelser av formel I hvor:
minst én av Yl og Y2 er O (fortrinnsvis er både Yl og Y2 O); og X er NH og m er 0; eller
minst én av Yl og Y2 er O, og X er NH, og Z er O, og A er en direkte binding, og R3 og R4 er uavhengig valgt fra H, alkyl eller halogenalkyl; eller
både Yl og Y2 er O, og X er NH og m er 0, og Z er O, og R4 er H.
Forbindelser med formel Ib er gitt ved følgende formel
Formel Ib
hvor
X er valgt fraNR.1,0, S;
Yl og Y2 er uavhengig valgt fra O, S;
Z er valgt fraNR2, O, S;
m er 0 eller 1;
A er valgt fra en direkte binding, (Cl-6)alkyl, (Cl-6)halogenalkyl eller (Cl^heteroalkyl inneholdende et heteroatom valgt fra O, S;
B er valgt fra en direkte binding, -O-, -S-, -NH-, amid, karbamat, karbonyl, (Cl-6)alkyl, (Cl-6)halogenalkyl, (C2-6)alkenyl, (C2-6)alkynyl eller (C-16)heteroalkyl inneholdende et heteroatom valgt fra O, S;
RI er valgt fra H, (Cl-3)alkyl eller (Cl-3)halogenalkyl;
R2 er valgt fra H, (Cl-3)alkyl eller (Cl-3)halogenalkyl;
R3 er valgt fra H, (Cl-3)alkyl eller (Cl-3)halogenalkyl;
R4 er valgt fra H, (Cl-3)alkyl eller (Cl-3)halogenalkyl;
R6 er valgt fra H, alkyl, heteroalkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3-7)heterocykloalkyl, C(3-7)aryl, (C3-7)heteroaryl, alkyl-(C3-7)cykloalkyl, alkyl-(C3-7)heterocykloalkyl, alkyl-(C3-7)aryl, arlkyl-(C3-7)heteroaryl, heteroalkyl-(C3-7)cykloalkyl, heteroalkyl-(C3-7)heterocykloalkyl, heteroalkyl-(C3-7)aryl, heteroalkyl-(C3-7)heteroaryl, (C3-7)cykloalkylalkyl, (C3-7)heterocykloalkylalkyl, (C3-7)arylalkyl, (C3-7)heteroarylalkyl, (C3-7)cykloalkylheteroalkyl, (C3-7)heterocykloalkylheteroalkyl, (C3-7)arylheteroalkyl, (C3-7)heteroarylheteroalkyl;
i R6 kan alkyl-, heteroalkyl-, aryl-, heteroaryl-, cykloalkyl- eller heterocykloalkylradikalene eventuelt være substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra
hydroksy, alkyl, halogen, halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, halogenalkoksy, halogenalkoksyalkyl, karboksy, karboksyalkyl, alkylkarboksy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, alkylamino, alkyl(N-alkyl)amino, alkyl(N,N-dialkyl)amino, amido, N-alkylamido, N,N-dialkylamido, alkylamido, alkyl(N-llkyl)amido, alkyl(N,N-dialkyl)amido, alkylkarbamat, alkylkarbamid, tiol, sulfon, sulfonamino, alkylsulfonamino, arylsulfonamino, sulfonamid, halogenalkyl, sulfon, alkyltio, aryltio, alkylsulfon, arylsulfon, aminosulfon, N-alkylaminosulfon, N,N-dialkylaminosulfon, alkylaminosulfon, arylaminosulfon, cyano, alkylcyano, guanidino, N-cyanoguanidino, tioguanidino, amidino, N-aminosulfonamidino, nitro, alkylnitro, 2-nitroeten-1,1-diamin;
enten: Gl er en monocyklisk gruppe og G2 er valgt fra en monocyklisk gruppe og en bicyklisk gruppe, eller: Gl er en bicyklisk gruppe og G2 er en monocyklisk gruppe, hvor den monocykliske gruppen innbefatter én ringstruktur og den bicykliske gruppen innbefatter to ringstrukturer enten kondensert sammen eller knyttet sammen av B som definert ovenfor, hver ringstruktur har opptil 7 ringatomer og er uavhengig valgt fra cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl eller heteroaryl, idet hver ringstruktur uavhengig eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen, tiolo, tioalkyl, hydroksy, alkylkarbonyl, halogenalkoksy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, cyano, niro, alkyl, halogenalkylalkoksy, alkylsulfon, alkylsulfonamido,
i halogenalkylsulfon, alkylamido, alkylkarbamat, alkylkarbamid, hvor et hvilket som helst alkylradikal inne i en hvilken som helst substituent selv eventuelt kan være substituert med én eller flere gruppe uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, alkylsulfonamino, cyano, nitro, tiol, alkyltiol,
alkylsulfono, alkylaminosulfono, alkylkarboksylat, amido, N-alkylamido, N,N-dialkylamido, alkylkarbamat, alkylkarbamid, alkoksy, halogenalkoksy;
eventuelt kan R3 og R6 forenes til dannelse av en ring innbefattende opptil 7 ringatomer.
Foretrukne forbindelser av av formel Ib er de hvor hvilken som helst én eller flere av
) følgende gjelder:
XerNRl; minst én av Yl og Y2 er O; spesielt er både Yl og Y2 O; ZerO; merO; 5 A er en direkte binding, (Cl-6)alkyl eller (Cl-6)heteroalkyl inneholdende et heteroatom valgt fra O, S;
B er en direkte binding, acetylen, CON (amid), (Cl-4)alkyloksy, -O-, -S- eller -NH-;
RI er H eller metyl;
R3 er H, (Cl-3)alkyl eller (Cl-3)halogenalkyl;
R4 er H, (Cl-3)alkyl eller (Cl-3)halogenalkyl;
Spesielt foretrukne forbindelser av formel Ib er de hvor:
X er NR1 og RI er H; og
Yl og Y2 er hver O; og
Z er O; og
m er 0; og
A er en direkte binding; og
B er valgt fra en direkte binding, acetylen, -O-, -NH-, -S- eller -CH2O; R3 er H; og
R4erH.
Forbindelser med formel lc er gitt ved følgende formel
Formel Ic:
hvor
B er valgt fra en direkte binding, acetylen, -0-, -NH-, -S- eller CH20;
hver av Gl, G2 og R6 er som definert for formel Ib.
Foretrukne forbindelser av formel Ic er de for hvilke hvilken som helst én eller flere av følgende gjelder: B er valgt fra en direkte binding, -O-, -S-, eller CH2O; mest foretrukket er B valgt fra en direkte binding, -O-, CH20;
G2 er en monocyklisk gruppe innbefattende en arylring; mest foretrukket er G2 er fenyl; Gl er en monocyklisk eller bicyklisk gruppe innbefattende minst én arylring; mest foretrukket er Gl en monocyklisk eller bicyklisk gruppe innbefattende minst én 5- eller 6-leddet arylring;
R6 er valgt fra H, (Cl-6)alkyl, (C-16)heteroalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkyl-C(l-6)alkyl, heteroaryl eller heteroaryl-(Cl-6)alkyl; foretrukne heteroaryler er pyridin, diaziner (slik som pyrimidin) eller azoler (slik som imidazol); foretrukne heterocykloalkyler er morfolino, piperidin eller piperazin; foretrukne heteroalkyler er amino-(Cl-6)alkyl; foretrukne substituenter på heteroaryler er halogen; foretrukne substituenter på aminer er heteroalkyler og heterocykloalkyler eller alkyl, alkylsulfon, alkylamino-karbonyl eller alkyloksykarbonyl.
Forbindelser av formlene I, Ib, Ic, Id eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som beskrevet i (b) til (h) i det nedenstående (X, Yl, Y2, Z, m, A og R1-R6 er som definert ovenfor for forbindelsen av formel I). (a) En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan omdannes til et salt, spesielt et farmasøytisk akseptabelt salt, eller vice versa, ved kjente fremgangsmåter, et salt, spesielt et farma-søytisk akseptabelt salt, av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan omdannes til et annet salt, spesielt et farmasøytisk akseptabelt salt, ved kjente fremgangsmåter. (b) forbindelser hvor Z=0 og R4=H kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel Ila med en forbindelse av formel Illa eller en egnet beskyttet form av en forbindelse av formel Illa (som vist i reaksjonsskjema 1), og eventuelt deretter dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav:
Reaksjonsskjema 1
Aldehyder eller ketoner av formel Ila og forbindelser av formel Illa i et egnet oppløsningsmiddel behandles med en base, fortrinnsvis i temperaturområdet fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur. Foretrukne base-oppløsningsmiddel-kombinasjoner inkluderer alifatiske aminer slik som trimetylamin, pyrrolidin eller piperidin i oppløsningsmidler slik som metanol, etanol, tetrahydrofuran, acetonitril eller dimetylformamid, med tilsetning av vann etter behov for å oppløse reagensene (Phillips, AP og Murphy, JG, 1951, J. Org. Chem. 16); eller litiumheksametyldisilazan i tetrahydrofuran (Mio, S et al, 1991, Tetrahedron 47:2121-2132); eller bariumhydroksyd-oktahydrat i isopropanol-vann (Ajinomoto KK, 1993, JP patent 05097814).
Ved fremstilling av forbindelser ved denne fremgangsmåten vil R3, R5 eller R6 fortrinnsvis ikke inneholde ytterligere funksjonaliteter slik som aldehyder, ketoner, halogenerte radikaler eller eventuelle andre radikaler som er velkjent for fagfolk innen teknikken som har potensiale til å forstyrre, konkurrere med eller inhibere bindingsdannelsesreaksj onen.
Det vil forstås at mange av de relevante utgangsmaterialene er kommersielle eller på annen måte tilgjengelige eller kan syntetiseres ved kjente fremgangsmåter eller kan finnes i den vitenskapelige litteraturen.
For å fremstille forbindelser av den generelle formel Illa (R6 som beskrevet ovenfor), kan forbindelser av formel Illa hvor R6 er H omsettes med et passende aldehyd eller keton fulgt av dehydratisering og etterfølgende reduksjon av den resulterende dobbelt-bindingen ved metoder som er velkjent for fagfolk innen teknikken. (c) Forbindelser hvor Z = 0, R4 = H og X = N eller NR1, spesielt spesifikke stereoisomerer derav, kan også fremstilles som beskrevet for to av de fire mulige stereoisomerene i nedenstående reaksjonsskjemaer 2 og 3.
Reaksjonsskjema 2
Reaksjonsskjema 3
Ved å starte fra propenonatderivatene av formel IV, via diolene Via eller Vib ved enten assymetrisk epoksydasjon fulgt av regioselektiv åpning med vann, eller assymetrisk dihydroksylering. Avhengig av den chirale hjelpedelen i epoksydasjonen eller dihydroksyleringen kan enten de viste stereoisomerene eller deres enantiomerer av diolene av formel Via eller Vib oppnås. (For eksempel, Ogino, Y. et al, 1991, Tetrahedron Lett. 32(41):5761-5764; Jacobsen, E.N. et al, 1994, Tetrahedron, 50(15): 4323-4334; Song, CE. et al, 1997, Tetrahedron Asymmetry, 8 (6):841-844). Behandling med organisk base og tionylklorid og etterfølgende ruteniumtetroksyd-katalyesert oksydasjon gir de cykliske sulfatene Vila og Vllb.
De cykliske sulfatene av formel Vila og Vllb omdannes til hydroksyazidene (reaksjonsskjema 3) av formel Villa og VHIb ved behandling med natriumazid i dimetylformamid fulgt av forsiktig hydrolyse av hemisulfatmellomproduktene før vandig opparbeidelse.
(Gao, Sharpless, 1988, J. Am. Chem. Soc, 110:7538; Kim, Sharpless, 1989, Tetrahedron Lett. 30:655). Hydroksyazidene av formel Villa og Vlllb hydrolyseres og reduseres til p-hydroksy-a-aminosyrene (ikke vist i reaksjonsskjema 3), fortrinnsvis hydrolyse med LiOH i TF fulgt av reduksjon med hydrogensulfid, magnesium i metanol eller organiske fosfiner ved Staudinger-prosedyren. P-hydroksy-a-aminosyrene gir i sin tur forbindelser av formel Ia ved behandling med cyanat og syre i vandige media. (d) Forbindelser hvor Z=0 og R4 ikke er H, spesielt spesifikke stereoisomerer derav, kan også fremstilles som beskrevet for to av de fire mulige stereoisomerene i reaksjonsskjemaer 2 og 3. Forbindelsene kan fremstilles ved omsetning av epoksydene av formel V i reaksjonsskjema 2 med en alkohol av formel R4-OH, hvilket gir alkoholene Via. Etterfølgende omdannelse av azidene med fosfoazidat (Tomson, A.S. et
al, 1993, J. Org. Chem. 58(22):5886-5888) gir eteranalogene av azidoestrene Villa i reaksjonsskjema 3, som kan bringes videre til sluttproduktene som beskrevet under fremgangsmåte (c). Radikalet R4 i alkoholer R4-OH og radikalene R3, R5 og R6 kan beskyttes på hensiktsmessig måte. Beskyttelsesgruppene kan fjernes som et siste trinn etter omdannelsen til hydantoinene av formel Ia. (e) Forbindelser hvor Z er S eller NR2 og Yl og/eller Y2 er O, spesielt spesifikke stereoisomerer derav, kan også fremstilles som beskrevet for to av de fire mulige stereoisomerene i reaksjonsskjemaer 2 og 3. Forbindelsene kan syntetiseres ved åpning av epoksydene av formel V (reaksjonsskjema 2) med tioler R4-SH eller aminer R4-NH2 og deretter utsettes for analoge omdannelser som beskrevet for alkoholene Villa og VHIb i reaksjonsskjema 3. Når aminer av R4-NH2 benyttes kan det være nødvendig å N-beskytte mellomprodukt-aminoalkoholene, spesielt når radikalet R4 er en n-alkylgruppe. (f) Forbindelser hvor X er S og Yl og/eller Y2 er O, spesielt spesifikke stereoisomerer derav, kan også fremstilles som beskrevet for to av de fire mulige stereoisomerene i reaksjonsskjemaer 2 og 3. Forbindelsene kan fremstilles ved omsetning av de cykliske sulfatene av formel Vila eller Vllb, eller a-hydroksyestrene av formel Via via deres sulfonatestere, med tiourea og syre (1997, JP patent 09025273). Propenoatderivatene av formel IV er lett tilgjengelige, f.eks fra aldehyder og fosfonium- eller fosfonatderivater av eddiksyre via Wittig-reaksjonen eller Horner-Emmons-reaksjonen (f.eks, van Heerden, P.S. et al, 1997, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1(8):141-1146). (g) Forbindelser hvor X = NR1 og RI = H kan fremstilles ved omsetning av et passende substituert aldehyd eller keton av formel Ild med ammoniumkarbonat og kaliumcyanid i vandige alkoholer ved 50-100°C i en forseglet beholder i 4-24 timer.
Fremstillinger av noen aldehyder eller ketoner av formel Ild er beskrevet i: Mate, A.-M. et al, Tetrahedron Lett., 1990, 31(18):2599-2602;
Kren, V. et at, 1993, L Chem. Soc., Chem. Commun., 4:341-343:
Schmittel, M. et al, 1990, Angew. Chem., 102(10): 1174-1176;
Chakraborty, R. et al, 1992, Synt. Common., 22(11):1523;
Harder, T. et al,1994, Tetrahedron Lett, 35(40):7365-7368;
Ruder, S. M., 1992, Tetrahedron- Lett., 33(9):2621 - 2624;
Maeda, H. et al, 1997. Chem. Pharm. Bull., 45(11):1729-1733;
Montana, J. G. et al, 1994, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 19:2289-2290; Davis, B. R. et al, 1992, Aust. J. Chem. 45(5):865 - 875.
Noen av aldehydene eller ketonene er tilgjengelige gjennom aldolreaksjoner (m=l, Z= O): Mahrwald, R, et al, 1998, J. Am. Chem. Soc., 120(2):413-414;
Auerbach, R. A., et al, 1988, Org. Synt., VL692;
Mukaiyama, T.; 1977, Angew. Chem., (Jnt. Ed.) 16;
Shimizu, N. et al, 1983, Bull. Chem. Soc. Jpn., 56(12):853;
Maruoka, K. et al. 1986, J. Am. Chem. Soc, 108(13):3827.
Kjent fremstilling av forbindelser av formel Ild er angitt i nedenstående tabell 1:
(h) Forbindelsene kan også syntetiseres ifølge nedenstående reaksjonsskjema 4. Egnede målforbindelser inkluderer den substituerte 5-(bifenyl-4-yl-hydroksymetyl)-imidazolidi-2,4-dion serien og den substituerte 5-[4-fenoksy-fenyl]-hydroksymetyl-imidazolidin-2,4-dione serien beskrevet i eksempel 8.
Nøkkelreaksjonen er aldolkondensasjonen (fremgangsmåte C) som danner målfor-bindelsene. Syntesemellomproduktene i denne reaksjonen er 5-hydantoinene, fremstilt fra aminosyrer (fremgangsmåte A) og aldehydene fremstilt ved en Suzuki-kobling (fremgangsmåte B) på en konvensjonell måte. Fremgangsmåte C gir også forbindelser 1. og 2. som kan anvendes for ytterligere omdannelser, en Suzuki-kobling (fremgangsmåte D) og amidkobling (fremgangsmåte E).
Aldolkondensasjonen gir en distereomerisk blanding. Racematene isoleres ved kromatografi eller i noen tilfeller ved krystallisering. Enantiomerene kan oppløses ved chiral kromatografi.
Reaksjonsskjema 4
Forbindelsene kan evalueres f.eks i følgende analyser:
Isolerte enzymanalyser
Metalloproteinase-matrisefamilien inkludert f.eks MMP12, MMP13
Rekombinant human MMP 12 katalytisk domene kan uttrykkes og renses som beskrevet av Parkar A.A. et al (2000) Protein Expression and Purification, 20:152. Det rensede enzymet kan anvendes til å overvåke inhibitorer av aktivitet som følger: MMP 12 (50 ng/ml sluttkonsentrasjon) inkuberes i 30 minutter ved romtemperatur i analysebuffer (0,1 M Tris-HCl, pH 7,3 inneholdende 0,1 M NaCl, 20 mM CaCl2,0,040 mM ZnCl og 0,05 % (vekt/vol) Brij 35) ved bruk av syntesesubstratet Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 i nærvær eller fravær av inhibitorer. Aktivitet bestemmes ved måling av fluorescensen ved X,ex 328 nm og " kem 393 nm. Prosent inhibering beregnes som følger: prosent inhibering er lik [fluorescenSpius inhibitor - fluorescensbakgrunn] dividert med [fluOreSCenSminus inhibitor ~ fluorescensbakgrunn]-
Rekombinant human pro MMP 13 kan uttrykkes og renses som beskrevet av Knauper et al [V. Knauper et al, (1996) Te Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996]. Det rensede enzymet kan anvendes for å overvåke inhibitorer av aktivitet som følger: renset proMMP13 aktiveres ved bruk av 1 mM aminofenylkvikksølvsyre (APMA), 20 timer ved 21°C, den aktiverte MMP13 (11,25 ng per analyse) inkuberes i 4-5 timer ved 35°C i analysebuffer (0,1 M Tris-HCl, pH 7,5 inneholdende 0,1 M NaCl, 20 mM CaCl2,0,02 mM ZnCl og 0,05 % (vekt/vol) Brij 35) ved bruk av syntesesubstratet 7-metoksy-koumarin-4-yl)acetyl.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl. Ala.Arg.NH2 i nærvær eller fravær av inhibitorer. Aktivitet bestemmes ved måling av fluorescensen ved Xex 328 nm og Xem 393 nm. Prosent inhibering beregnes som følger: % inhibering er lik [fluorescenSpius inhibitor - fluorescensbakgrunn] dividert med [fluorescen<s>minus inhibitor - fluorescensbakgrunn]-
En lignende protokoll kan anvendes for andre uttrykte og rensede proMMPer ved bruk av substrater og bufferbetingelser som er optimale for den spesielle MMP, f.eks som beskrevet i C. Graham Knight et al (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266.
Adamalysinfamilien inkludert f.eks TNF konvertase
Forbindelsenes evne til å inhibere proTNFa konvertaseenzym kan bestemmes ved bruk av en delvis renset, isolert enzymprøve, hvor enzymet oppnås fra membranene til TP-1 som beskrevet av K.M. Mohler et al (1994) Nature 270:218-220. Aktiviteten til det rensede enzymet og inhibering derav bestemmes ved inkubasjon av det delvis rensede enzymet i nærvær eller fravær av testforbindelser ved bruk av substratet 4',5'-dimetoksyfluoresceinyl Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-suksinimid-l-yl)-fluorescein)-NH2 i analysebuffer (50 mM Tris HC1, pH 7,4 inne-holdene 0,1 % (vekt/vol) Triton X-100 og 2 mM CaCl2), ved 26°C i 18 timer. Inhiberingsomfanget bestemmes som for MMP 13 med unntakelse for at X<q>x 490 nm og Xem 530 ble benyttet. Substratet ble syntetisert som følger. Substratets peptidiske del ble satt sammen med Fmoc-NH-Rink-MBHA-poIystyrenharpiks enten manuelt eller på et automatisert peptidsynteseapparat ved standard metoder som involverer anvendelsen av Fmoc-aminosyrer og 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N,,N'-tetrametyluroniumheksafluor-fosfat (HBTU) som koblingsmiddel med i det minste et 4- eller 5-gangers overskudd av Fmoc-aminosyre og HBTU. Ser<1> og Pro<2> ble dobbeltkoblet. Følgende sidekjede-beskyttelsesstrategi ble benyttet: Ser^But), Gln<5>(trityl), Arg<8>,<12>(P<m>c eller Pbf), Ser<9>'<10>'<n>(trityl), Cys<13>(trityl). Etter sammensetningen ble den N-terminale Fmoc-beskyttelsesgruppen fjernet ved behandling av Fmoc-peptidylharpiksen i DMF. Den således oppnådde aminopeptidylharpiksen ble acylert ved behandling i 1,5 - 2 timer ved 70°C med 1,5-2 ekvivalenter av 4',5'-dimetoksyfluorecin-4(5)-karboksylsyre [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161) som hadde blitt preaktivert med diiso-propylkarbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol i DMF]. Dimetoksyfluoreceinylpeptidet ble deretter samtidig utsatt for beskyttelses-erning og spaltet fra harpiksen ved behandling med trifluoreddiksyre inneholdende 5 % hver av vann og trietylsilan. Dimetoksyfluoreceinylpeptidet ble isolert ved inndampning, triturering med dietyleter og filtrering. Det isolerte peptidet ble omsatt med 4-(N-maleimido)-fluorescin i DMF inneholdende diisopropyletylamin, produktet ble renset ved RP-HPLC og til slutt isolert ved frysetørking fra vandig eddiksyre. Produktet ble karakterisert ved MALDI-TOF MS og aminosyreanalyse.
Naturlige substrater
Foreliggende forbindelsers aktivitet som inhibitorer av aggrekannedbrytning kan bestemmes ved anvendelse av metoder som f.eks er basert på angivelsene til E.C. Arner et al, (1998) Osteoartritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 og antistoffene beskrevet deri. Forbindelsenes styrke til å virke som inhibitorer mot kollagenaser kan bestemmes som beskrevet av T. Cawston og A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345.
Inhibering av metalloproteinaseaktivitet i celle/vev-basert aktivitet
Test som et middel til å inhibere membransheddaser slik som TNF konvertase
Foreliggende forbindelsers evne til å inhibere den cellulære prosesseringen av TNFa produksjon kan bestemmes i TP-1 celler ved bruk av en ELISA til å detektere frigitt TNF vesentlig som beskrevet av K.M. Mohler et al (1994) Nature 370:218-220. På lignende måte kan prosesseringen eller sheddingen av andre membranmolekyler slik som de beskrevet i N.M. Hooper et al (1997) Biochem. J. 321:265-279 testes ved bruk av passende cellelinjer og med egnede antistoffer for å detektere det frigjorte proteinet.
Test som et middel til å inhibere cellebasert invasjon
Foreliggende forbindelsers evne til å inhibere migreringen av celler i en invasjons-analyse kan bestemmes som beskrevet i A. Albini et al, (1987) Cancer Research 47: 3239-3245.
Test som et middel til å inhibere helblod TNF sheddaseaktivitet
Foreliggende forbindelsers evne til å inhibere TNFa produksjon bestemmes i en analyse med human-helblod hvor LPS anvendes for å stimulere frigivningen av TNFa. Heparinisert (10 enheter/ml) humanblod oppnådd fra frivillige fortynnes 1:5 med medium (RPMI1640 + bikarbonat, penicillin, streptomycin og glutamin) og inkuberes (160 ul) med 20 ul testforbindelse (triplikater), i DMSO eller passende vehikkel, i 30 min ved 37°C i en fuktet (5 % C02/95 % luft) inkubator, før tilsetning av 20 ul LPS (E.coli. 0111 :B4; sluttkonsentrasjon 10 ug/ml). Hver analyse inkluderer kontroller av fortynnet blod inkubert med medium alene (6 brønner/plate) eller en kjent TNFa inhibitor som standard. Platen inkuberes deretter i 6 timer ved 37°C (fuktet inkubator), sentrifugeres (2000 omdr/min i 10 min; 4°C), plasma høstes (50-100 ul) og lagres i 96-brønners plater ved -70°C før etterfølgende analyse for TNFa konsentrasjon ved
ELISA.
Test som et middel til å inhibere in vitro-brusknedbrytning
Foreliggende forbindelsers evne til å inhibere nedbrytningen av aggrekan- eller kollagenkomponenter i brusk kan bestemmes vesentlig som beskrevet av K.M. Bottomley et al (1997) Biochem J. 323:483-488.
Farmakodynamisk test
For å evaluere foreliggende forbindelsers clearance-egenskaper og biotilgjengelighet anvendes en eks vivo-farmakodynamisk test som benytter de ovennevnte syntetiske substratanalysene eller alternativt HPLC eller massespektrometrisk analyse. Dette er en generisk test som kan anvendes for å bestemme forbindelsers clearancerate over et område av prøver. Dyr (f.eks rotter, marmosetter) doseres i.v. eller p.o. med en opp-løselig forbindelsesformulering (slik som 20 % vekt/vol DMSO, 60 % vekt/vol PEG400) og ved etterfølgende tidspunkter (f.eks 5,15, 30,60,120,240,480, 720,1220 min) tas blodprøver fra en passende beholder og over i 10 U heparin. Plasmafraksjoner oppnås etter sentrifugering og plasmaproteinene utfelles med acetonitril (80 % vekt/vol sluttkonsentrasjon). Etter 30 min ved -20°C sedimenteres plasmaproteinene ved sentrifugering og supernatantfraksjonen inndampes til tørrhet ved bruk av en Savant-speed vac. Sedimentet rekonstitueres i analysebuffer og analyseres deretter for forbindelsesinnhold ved anvendelse av syntetisksubstrat-analysen. I kortet blir det konstruert en forbindelseskonsentrasjon-responskurve for forbindelsen som gjennomgår evaluering. Seriefortynninger av de rekonstituerte plasmaekstraktene bestemmes med henblikk på aktivitet og mengden av forbindelsen som er tilstede i den opprinnelige plasmaprøven beregnet ved anvendelse av konsentrasjon-responskurven under hensyn-taken til den totale plasmafortynningsfaktoren.
In vivo-bestemmelse
Test som et anti-TNF middel
Foreliggende forbindelsers evne som ex vivo TNFa inhibitorer bestemmes i rotte. I kortet, grupper av Wistar Alderley Park (AP) hannrotter (180-210 g) doseres med forbindelse (6 rotter) eller legemiddelvehikkel (10 rotter) ved den passende administrasjonsveien f.eks peroralt (p.o.), intraperetonealt (i.p.), subkutant (s.c). Nitti minutter senere avlives rotter ved bruk av en stigende konsentrasjon av CO2 og tappes for blod via den postereore vena cavae over i 5 enheter av natriumheparin/ml blod. Blodprøver anbringes umiddelbart på is og sentrifugeres ved 2.000 omdr/min i 10 min ved 4°C og de høstede plasmaene fryses ved -20°C for etterfølgende analyse med henblikk på deres effekt på TNFa produksjon av LPS-stimulert humant blod. Rotte-plasmaprøvene tines og 175 ul av hver prøve tilsettes til et innstilt formatmønster i en 96 U brønnplate. 50 ul av heparinisert humant blod tilsettes deretter til hver brønn, blandes og platen inkuberes i 30 min ved 37°C (fuktet inkubator). LPS (25 ul; sluttkonsentrasjon 10 ug/ml) tilsettes til brønnene og inkubasjon fortsettes i ytterligere 5,5 timer. Kontrollbrønner inkuberes med 25 ul medium alene. Plater sentrifugeres deretter i 10 min ved 2.000 omdr/min og 200 ul av supernatantene overføres til en 96 brønners plate og fryses ved -20°C for etterfølgende analyse av TNF konsentrasjon ved ELISA.
Dataanalyse ved bruk av individuell programvare foretar beregning for hver forbindelse/dose: Prosent inhibering av TNFa = Gjennomsnittlig TNFa ( kontrollert - gjennomsnittlig TNFa fbehandletl x 100
Gjennomsnittlig TNFa (kontroller)
Test som et anti-artrittisk middel
En forbindelses aktivitet som et anti-artrittisk middel testes i den kollageninduserte artritt (CIA) som definert av D.E. Trentam et al (1997) J. Exp. Med. 146:857.1 denne modellen forårsaker syreoppløselig nativ type II kollagen polyartritt i rotter ved administrasjon i Freunds ufullstendige adjuvans. Lignende betingelser kan benyttes for å indusere artritt i mus og primater.
Test som et anti-kreft middel
En forbindelses aktivitet som et anti-kreft middel kan bestemmes vesentlig som beskrevet i I.J. Fidler (1978) Metods in Cancer Research 15:399-439, ved bruk av f.eks B16 cellelinjen (beskrevet i B. Hibner et al, Abstract 283 side 75 10. NCI-EORTC symposium, Amsterdam, 16-19 juni 1998.
Test som et anti-emfysem middel
En forbindelses aktivitet som et anti-emfysem middel kan bestemmes vesentlig som beskrevet i Hautamaki et al (1997) Science, 277:2002.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert, men ikke begrenset, av følgende eksempler: Generelle analysemetoder: 'H NMR spektra ble registrert på enten et VarianUmty Inova 400 MHz eller Varian Mercury-VX 300 MHz instrument. Den sentrale oppløsnings-middeltoppen for kloroform-d (8h 7,27 ppm), dimetylsulfoksyd-d6 (8H 2.50 ppm) eller metanol-cU (8h 3,31 ppm) ble benyttet som interne referanser. Lave oppløsningsmasse-spektra ble oppnådd på et Agilent 1100 LC-MS system utstyrt med et APCI ioniserings-kammer.
Dersom ikke annet er angitt ble kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer eller mellomprodukter som beskrevet i tabell 2 og 3 benyttet.
EKSEMPEL 1
5-(bifenyl-4-yl-hydroksymetyl)-5-metyl-imidazolidin-2,4-dion
4-bifenylkarboksaldehyd (182 mg, 1,0 mmol) og trimetylamin (45 % i vann, 160 ul, 1,0 mmol) ble tilsatt til en varm oppløsning av 5-metylimidazolidin-2,4-dion (114 mg, 1,0 mmol) i metanol (4,0 ml) og vann (1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer med nitrogen som inert atmosfære.
Oppløsningen ble avkjølt, inndampet og omrørt i 100/1 blanding av diklormetan/ metanol (15 ml). Filtrering, vasking av utfellingen med den samme oppløsningsmiddel-blandingen (10 ml) og tørking ved luftsug, ga 5-(bifenyl-4-yl-hydroksymetyl)-imidazolidin-2,4-dion (190 mg) i et utbytte på 64,1 % som en diastereomerisk blanding på 60/40 ifølge HNMR.
Den isomere blandingen (180 mg) ble oppløst i dioksan (8 ml) og vann (4 ml). Preparativ HPLC på en Chromasil C18 250/20 mm kolonne (KR-100-5-C18) med en gradient av acetonitril/vann (0,1 % trifluoreddiksyre), fra 20/80 til 40/60 iløpet av 25 min, ga de to isolere diastereomerene i et totalt utbytte på 43,5 %.
En preliminær stereostrukturell bestemmelse ble foretatt for hver isomer ved sammen-ligning av nevnte HNMR med de to diastereomerene av 5-[(4-klorfenyl)-hydroksy-metyl)]-imidazolin-2,4-dion, hvorav begge diastereomeriske strukturer var bestemt tidligere ved forskjellige NMR-forsøk i detalj. Forskyvningen for 1-NH protonet og fenyldelen festet til imidazolidindelen var spesielt indikativisk i denne diastereomeriske tildelingen.
(R,R)-5-(bifenyl-4-yl-hydroksy-(SS)-metyl)-5-metylimidazolidin-2,4-dion
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,19 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,66 (2H, d, J = 7,16 Hz); 7,59 (2H, d, J = 8,20 Hz); 7,45 (2H, t, J = 7,68 Hz); 7,37 (2H, d, J = 8,27 Hz); 7,35 (1H, t, J = 7,62 Hz); 7,92 (1H, bs); 4,67 (1H, s), 1,44 (2H, s).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 176,79; 156,25; 139,74; 139,39; 139,14; 128,91; 128,20; 127,37; 126,51; 125,54; 75,32; 66,96; 21,22.
APCI-MS m/z: 297,3 [MH+].
(SR)-5-(bifenyl-4-yl-hydroksy-(RS)-metyl)-5-metylimidazolin-2,4-dion
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,48 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 7,48 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,29 Hz), 7,56 (1H, s), 7,48-7,45 (4H, m); 7,36 (1H, t, J = 7,30 Hz), 5,75 (1H, d, J = 4,73 Hz), 4,65 (1H, d, J = 3,57 Hz), 1,08 (3H, s).
13CNMR(400 MHz, DMS0-d6) 177,89; 157,28; 139,88; 139,44; 139,27; 128,95; 128,47; 127,38; 126,54; 125,89; 74,68; 66,18; 20,22.
APCI-MS m/z: 297,3 [MH]+.
Forbindelsene beskrevet i eksemplene 2 til 4 ble fremstilt ved bruk av en fremgangsmåte analog med den angitt i eksempel 1.
EKSEMPEL 2
(RR)-5-(bifenyl-4-yl-hydroksy-(SS)-mer>l)imidazolidin-2,4-dion
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,33 (1H, s); 8,10 (1H, s); 7,66 (2H, d, J = 8,20 Hz); 7,61 (2H, d, J = 8,20 Hz), 7,45 (2H, dd, J = 8,20/7,20 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,24 Hz); 7,35 (1H, t, J = 7,48 Hz), 5,89 (1H, bs); 4,97 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,40 (1H, d, J = 2,5 Hz).
APCI-MS m/z: 283,1 [MH]+.
(SR)-5-(bifenyl-4-yl-hydroksy-(RS)-metyl)-imidazolidin-2,4-dion APCI-MS m/z: 283,1 [MH+].
EKSEMPEL 3
5-(bifenyl-4-yl-hydroksymetyl)-tiazolelidin-2,4-dion
(RR)-S-(bifenyl-4-yl-hydroksy-(SS)-metyl)-idazolelidin-2,4-dion
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,81 (1H, s); 7,68 (2H, d, J = 8,20 Hz); 7,64 (2H, d, J = 8,20 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 8,30/7,50 Hz); 7,42 (2H, d, J = 8,30 Hz); 7,36 (1H, t, J = 7,50 Hz); 6,24 (1H, d, J = 3,96 Hz); 5,36 (1H, t, J = 3,95 Hz), 5,06 (1H, d, J = 4,03 Hz).
APCI-MS m/z: 183,1 [MH+ - tiazolelidin-2,4-dion].
(SR)-5-(bifenyl-4-y]-hydroksy-(RS)-mer>l)-tiazolelidin-2,4-dion
1H NMR ((400 MHz, DMSO-d6): 12,04 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,30 Hz); 7,65 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,20 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 8,20/7,40 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,40 Hz), 6,22 (1H, d, J = 5,20 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 5,20/2,60 Hz); 5,02 (1H, d, J = 2,60 Hz).
APCI-MS m/z: 183,1 [MH+- tiazolelidin-2,4-dion].
EKSEMPEL 4
5-(bifenyl-4-yl-hydroksymetyl)-l-metyl-imidazolidin-2,4-dion
(RR)-5-(bifenyl-4-yl-hydroksy-(SS)-metyl)-l-metylimidazoldin-2,4-dion
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,53 (1H, s); 7,67 (2H, d, J = 7,20 Hz); 7,63 (2H, d, J= 8,43 Hz); 7,46 (2H, dd, J= 7,71/7,20 Hz); 7,38 (2H, d, J = 8,63 Hz); 7,35 (1H, t, J= 7,63 Hz); 6,01(1H, d, J = 4,16 Hz); 5,13 (1H, dd, J = 4,18/2,60 Hz); 4,33 (1H, d, J = 2,58 Hz); 2,97 (3H, s).
13CNMR(400MHz,DMSO-d6): 176,63; 156,83; 139,78; 138,97; 138,95 128,89; 127,35; 127,13; 126,53; 125,91; 71,28; 67,81; 28,63.
APCI-MS m/z: 297,1 [MH+]
(SR)-5-(bifenyM-yl-hydroksy-(RS)-meryl)-l-merylimidazolidin-2,4-dion
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,73 (1H, s); 7,70 (4H, m); 7,54 (2H, d, J = 8,22 Hz); 7,46 (2H, dd, J = 8,20/7,10 Hz); 7,36 (1H, t, J = 7,11 Hz); 5,96 (1H, d, J = 6,06 Hz); 5,11 (1H, dd, J =6,06/2,14 Hz); 4,38 (1H, d, J =2,14 Hz); 2,33 (3H, s).
APCI-MS m/z: 297,1 [MH+]
EKSEMPEL 5
5-[hydroksy-(3-fenoksyfenyl)-metyl]-imidazolidin-2,4-dion
Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1, men i stedenfor fremstilling ved HPLC, ga flashkromatografi (SiO, diklormetan/metanol: gradient til 100/4) 60 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff i et utbytte på 20,1 %
(diastereomerisk blanding). HNMR bekreftet at blandingens forhold for de diastereomeriske isomerene var 1:1.
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,51 (1H, bs); 10,37 (1H, bs); 8,04 (1H, s); 7,56 (1H, s); 7,40-7,29 (6H, m); 7,16-7,09 (4H, m); 7,05-7,02 (4H, m); 6,96 (2H, d, J=8,71 Hz); 6,89 (2H, m); 5,89 (1H, d, J = 3,91 Hz); 5,78 (1H, d, J=5,68 Flz); 4,93 - 4,90 (2H, m): 4,34 (1H, dd); 4,25 (1H, dd).
13CNMR(400MHz,DMSO-d6): 174,04; 173,05; 158,09; 157,40; 156,89; 156,83; 156,31; 155,63; 144,01; 141,69; 129,96; 129,94; 129,55; 129,15; 123,20; 123,06; 122,26; 121,28; 118,44; 118,06; 118,02; 117,80; 117,46; 116,76; 71,98; 70,28; 64,01.
APCI-MS m/z: 281,1 [MH+ - H20].
EKSEMPEL 6
5-[hydroksy-(4-fenoksyfenyl)-metyl]-imidazolidin-2,4-dion
Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1, men istedenfor fremstilling ved HPLC ga flashkromatografi (SiO, diklormetan/metanol: gradient til 100/3) 40 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff i et utbytte på 13,4 %
(diastereomerisk blanding). HNMR bekreftet at blandingens forhold for de diastereomeriske isomerene var 1:1.
TH NMR (400 MHI. DMSO-d6): 10,49 (1H, bs); 10,36 (1H, bs); 8,04 (1H, s); 7,55 (11 t, s) 7,41-7,35 (6H, m); 7,31 (2H, d, J= 8.60 Hz); 7,13 (2H, ddd, J = 7.44/3.52/1.14 Hz); 7,01 - 6,92 (8H, m); 5,84 (1H, d, J = 3,76 Hz); 5,74 (1H, d, J = 5,55 Hz): 4,91 (2H, m); 4,34 (1H, dd, J = 3,03/1.05 Hz); 4,22 (1H, DD, 2,68/1,52 Hz).
APCI-MS m/z: 281,1 [MH - H20].
EKSEMPEL 7
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet for de ovenfor angitte eksemplene.
5-[(4'-fluorbifenyl-4-yl)-hydroksymetyl]-imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 283 [MIH+ - H20].
5-[(4,-fluorbifenyl-4-yl)-hydroksymetyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 314,9 [MH+].
5-[(4'-lfuorbifenyl-4-yl-hydroksymetyl]-5-isobutylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z 357,1 [MH+].
5-[(4'-klorbifenyl-4-yl)-hydroksymeryl]-imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 298.9 [MH+ - H20].
5-[(4'-klorbifenyl-4-yl)-hydroksymetyI]-5-metyIimidazoIidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 331 [MH+].
5-[(4<*->klorbifenyl-4yl)-hydroksymetyl]-5-isobutylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
5-(bifenyl-4-yl)-hydroksymetyl]-5-hydroksymetylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 313.0 [MH+].
EKSEMPEL 8
Forbindelser ble syntetisert ifølge fremgangsmåte C i reaksjonsskjema 4 (vist i ovenstående beskrivelse).
(a) Fremstilling av mellomprodukt-hydantoiner (fremgangsmåte A i
reaksjonsskjema 4)
Ifølge nedenstående reaksjonsskjema 5 ble hydantoinene 5 fremstilt i to trinn fra generelle aminosyrer 3 med isolering av mellomproduktene 4.
Reaksjonsskjema 5 (fremgangsmåte A)
Tabell 2 angir mellomprodukt-hydantoinene som ble syntetisert. Den generelle frem-stillingsmåten var som følger. En oppslemming av aminosyre 3 (25 mmol) og kalium-cyanat (5,1 g, 63 mmol) i vann (75 ml) ble oppvarmet ved 80°C i ca 1 time. Den klare oppløsningen ble avkjølt til 0°C og surgjort til ca pH 1 med konsentrert saltsyre (vandig). Den resulterende hvite utfellingen 4 ble oppvarmet ved tilbakeløp i 0,5-1 time og deretter avkjølt på is. I noen tilfeller ble fullstendig omdannelse oppnådd etter 1 times oppvarming. I disse tilfellene ble råmaterialet behandlet under den samme protokollen på nytt. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann, tørket og analysert ved HNMR og LCMS.
(b) Fremstilling av mellomprodukt-aldehyder Fremgangsmåte B i
reaksjonsskjema 4)
Substituerte benzaldehyder ble fremstilt ved Suzuki-kobling mellom forskjellige kommersielt tilgjengelige fenylbromider og 4-formylfenylboronsyre, ifølge nedenstående reaksjonsskjema 6.
Reaksjonsskjema 6 (Fremgangsmåte B)
4-pyridin-2-yl-benzaldehyd
Forbindelsen ble fremstilt som følger. En blanding av 4-formylfenylboronsyre (195 mg, 1,3 mmol), 2-brompyridin (102,7 mg, 0,65 mmol) og pulverformig K2CO3 (1,07 g, 7,8 mmol) i dioksan (12 ml) og vann (2 ml) ble deoksygenert (vakuum og argon). Palladiumdiacetat (30 mg, 0,2 mol-%) ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer ved 80°C under argon.
Oppslemmingen ble avkjølt til romtemperatur. Filtrering og inndampning ga råproduktet. Preparativ HPLC (Chromasil Cl8 kolonne, acetonitril, vann og trifluoreddiksyre) ga tittelforbindelsen 4-pyridin-2-yl-benzaldehyd (72 mg) i et utbytte på 60 %.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,07 (1H, s); 8,73 (IH, d, J = 4,20 Hz); 8,31 (2H, d, J= 8,20); 8,11 (I H, d, J = 8,01); 3,03 (2H, d, J = 8,20); 7,97 (1H, m).
APCI-MS m/z: 184,2 [MH+].
Andre substituerte benzaldehyder (angitt i tabell 3) ble fremstilt ifølge den samme fremgangsmåten.
(c) Aldolkondensasjon av mellomprodukt-hydantoiner og aldehyder
(Fremgangsmåte C i reaksjonsskjema 4)
Den generelle prosedyren eksemplifiseres av syntesen av 5-{[4-(4-fluorfenoksy)-fenyl]-metylmetyl}-5-propylimidazolidin-2,4-dion i det nedenstående.
5-{[4-(4-fluorfenoksy)-fenyl]-metylmetyl}-5-propylimidazolidin-2,4-dion
Kommersielt tilgjengelig 4-(4-fluorfenoksy)-benzaldehyd (201,5 mg, 1,0 mmol), 5-propylhydantoin (438 mg, 3,08 mmol) og 45 % vandig trimetylamin (0,240 ml, 1,5 mmol) ble tilbakeløpskokt i etanol (12 ml) og vann (3 ml) i 20 timer.
Inndampning og preparativ HPLC (Cl8 kolonne, acetonitril, vann og trifluoreddiksyre) ga tittelforbindelsen 5- {[4-(4-fluorfenoksy)-fenyl]-metylmetyl} -5-propylimidazolidin-2,4-dion (11 mg, 0,03 mmol) i et utbytte på 3 % som et hvitt fast stoff i form av det rene racematet.
<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,71 (1H, s); 7,99 (1H, s); 7,70 (2H, dd, J =4,38,
5,37 Hz); 7,75 (2H, d, J= 8,44 Hz); 7,35 (2H, d, J= 8,03 Hz); 7,27 (2H, dd, J=4,59, 8,60 Hz); 5,89 (1H, d, J = 4,42 Hz); 4,66 (1H, d, J = 4,34 Hz); 1,96 (1H, dd, J = 12,89,4,36 Hz); 1,71 (1H, dd; J = 12,95,4,77 Hz); 1,32 (1H, m); 1,10 (1H, m); 0,89 (3H, t, J =7,49 Hz).
APCI-MS m/z: 343,1 [MH<+> - OH].
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge den samme fremgangsmåten.
5-[4-fenoksyfenyl]-hydroksymetyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
•HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,12 (1H, bs); 8,06 (1H, s); 7,38 (2H, dd, J=3,94, 7,60 Hz); 7,28 (2H, d, J = 8,62 Hz); 7,13 (1H, t, J =7,43 Hz); 6,96 (2H, d, J = 8,75 Hz); 6,91 (2H, d, J = 8,61 Hz); 5,89 (1H, d, J = 4,33 Hz); 4,62 (1H, d, J = 4,48 Hz); 1,41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 313,0 [MH<+>].
4-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-piperidin-l-karboksylsyre benzylester.
Fremstilt fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.
APCI-MS m/z: 362.1 [MH<*>].
5-[(4'-fluorbifenyl-4-yl)-hydroksymetyl]-imidazolidin-2,4-dion Fremstilt fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 5 10,32 (IH, s); 8,09 (1H, s); 7,71 (2H, dd, J=4,47, 5,60 Hz); 7,60 (2H, d, J=8,27 Hz); 7,38 (2H, d, J= 8,33 Hz); 7,28 (2H, dd, J=5,05, 8,68 Hz); 5,88 (1H, d, J= 3,90 Hz); 4,97 (1H, t, J = 3,29 Hz); 4,39 (1H, d, J = 2,64 Hz).
APCI-MS m/z: 301,2 [MH<+>].
5-etyl-5-[(4'-fluorbifenyl-4-yl)-hydroksymetyl]-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4'-fluorbifenyl-4-karbaldehyd og 5-etylimidazolid-2,4-dione.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): 8 10,18 (TH, s): 7,96 (1H, s); 7,69 (2H, dd, J=8,77/5,53Hz); 7,57 (2H, d, J-8,20 Hz); 7,35 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,26 (2H, t, J=8,87 Hz); 5,87 (1H, d J= 4,39 Hz); 4,66 (1H, d, 4,39 Hz); 1,98 (1H, m); 1,75 (1H, m); 0,78 (3H, t, J=7,34Hz).
APCI-MS m/z: 329.1 [MH<+>]
5-[(4'-lfuorbifenyl-4yl)-hydroksymetyl]-5-propylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4'-fluorbifenyl-4-karbaldehyd og 5-propyl-imidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8 10,16 (1H, s); 7,98 (1H, s); 7,69 (2H, dd, J=8,68/5,44 Hz); 7,56 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,34 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,26 (2H, t, J=8,77 Hz); 5,87 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,64 (1H, d, 4,39 Hz); 1,94 (1H, m); 1,70 (1H, m); 1.31 (1H, m); 1,10 (1H, m); 0,88 (3H, t, J=7,34 Hz).
APCI-MS m/z: 343,1 [MH<+>]
5-[hydroksy-(4'-metoksybifenyl-4-yl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4'-metoksybifenyl-4-karbaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,16 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,59 (2H, d, J=8,77 Hz); 7,52 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,31 (2H, d, J=8,20 Hz); 6,99 (2H, d, J=8,58 Hz); 5,87 (1H, d, J4,39 Hz); 4,63 (1H, d, 4,39 Hz); 3,77 (3H, t); 1,42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 327.1 [MH<+>]
5-[hydroksy-(3'-metoksybifenyl-4-yl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 3-metoksybifenyl-4-karbaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,18 (1H, s); 8,08 (lH,s); 7,59 (2H, d, J=8,01 Hz); 7,35 (3H, m); 7,21 (1H, d, J=7,63 Hz); 7,17 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J=8,l 1/2,19); 5,91 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,65 (1H, d, 4,39Hz); 3,81 (3H, t); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 327,1 [MH<+>]
4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karbonitril
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4'-formylbifenyl-4-karbonitril og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,18 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,89 (4H, m); 7,69 (2H, d, J=8,20): 7,40 (2H, d, J=8,20 Hz); 5,97 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, 4,39 Hz); 3,81 (3H,t); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 322,1 [MH<+>] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-meryl]-bifenyl-3-karbonitril
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4'-formylbifenyl-3-karbonitril og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,18 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,11 (1H, s); 8,02 (1H, d, J=8,01 Hz); 7,80 (1H, d, J=7,63 Hz); 7,69 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,64 (1H, t, J=7,82 Hz); 7,38 (2H, d, J=8,20 Hz); 5,96 (1H, d, J=4,20 Hz); 4.67 (1H, d, 3,81 Hz); 1,42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 322,1 [MH<+>]
4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karbaldehyd
Fremstilt ved aldolkondensasjon av bifenyl-4-4'-dikarbaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,19 (1H, s); 10,03 (1H, s); 8,12 (1H, s); 7,97 (2H, d, J=8,40 Hz); 7,91 (2H, d, J=8,40); 7,71 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,40 (2H, d, J=8,40 Hz); 5,97 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, 4,39 Hz); 3,81 (3H, t); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 325,1 [MH<+>]
Eddiksyre4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-3-yl-ester
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4'-formylbifenyl-3-yl ester og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,18 (1H, s); 8,16 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,92 (1H, dd, J=7,72/l,24 Hz); 7,66 (2H, d, J=8,40); 7,60 (1H, t, J=7,73 Hz); 7,38 (2H, d, J=8,40 Hz); 5,94 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, 4,39 Hz); 2,63 (3H, s); 1,42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 321,1 [MH<+> - H20]
Eddiksyre 4'-[hydroksy-(4-metyI-2,5-dioksoimidazoIidin-4-yI)-metyI]-bifenyI-4-yI-ester
Fremstilt ved aldolkondensasjon av eddiksyre 4'-formylbifenyl-4yl ester og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,19 (1H, s); 8,11 (1H, s); 8,01 (2H d, J=8,39 Hz); 7,82 (2H, d. J=8,20); 7,68 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,39 (2H d, J=8,20 Hz); 5,96 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, 4,39 Hz); 2,59 (3H, t); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 321,1 [MfT-HjO]
N-{4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-3-yl} - acetamide
Fremstilt ved aldolkondensasjon av N-(4'-formylbifenyl-3-yl)-acetamid og 5-metylimidazolidin-2,4-dione.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,17 (1H, s); 9,98 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,87 (1H, s); 7,50 (3H, m); 7,32 (4H, m); 5,91 (1H, d, J=4,56 Hz); 4,64 (1H, d, 4.28 Hz); 2,05 (3H, s);l,42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 354,1 [MH<+>]
5-[hydroksy-(4-hydroksymetylbifenyl-4-yl)-metyl-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4'-hydroksymetylbifenyl-4-karbaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,17 (1H, s); 8,09 (1H, s); 7,61 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,57 (2H, d, J=8,20); 7,38 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,34 (2H, d, J=8,20 Hz); 5,90 (1H, d, J=4,39 Hz); 5,19 (1H, T, J=5,72 Hz); 4,65 (1H, d, 4,39 Hz); 4,52 (2H, d. J=5,72 Hz); 1,43 (3H,s)
APCI-MS m/z: 327,1 [MH<+>]
5-[(4-benzyloksyfenyl)-hydroksy-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dione
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4-benzyloksybenzaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,10 (1H, s); 8,01 (1H, s); 7,46-7,27 (5H, m); 7,18 (2H, d, J=8,58Hz); 6,89 (2H, d, J=8,58Hz); 5,75 (1H, d, J=4,39Hz); 5,04 (2H, s); 4,55 (1H, d, J=4,39Hz); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 309,1 [MH<+->H20]
5-[hydroksy-(4pyridine-3-yl-fenylmetyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4-pyridin-3-yl-benzaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 298,1 [MH<+>]
5-[(3'-lfuorbifenyl-4-yl)-hydroksy-metyl]-5-metyl-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 3'-fluorbifenyl-4-karbaldehyd 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,17 (1H, s); 8,10 (1H, s); 7,63 (1H, d, J=8,20Hz); 7,49 (3H, m); 7,36 (2H, d, J=8,20Hz); 7,17 (1H, m); 5,93 (1H, d, J=4,20Hz); 4,66 (1H, d, 3,81Hz); 1,42 (3H, s). APCI-MS m/z: 315 [MH"] 5-[hydroksy-(4-fenyletenylfenyl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion Utgangsmaterialet ble syntetisert ifølge; Torand S. etal (J Org Chem 1998, 63(23), 8551-8553).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,18 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,53 (2H, m); 7,45 (2H, d, J=8,40Hz); 7,41 (3H, m); 7,30 (2H, d, J=8,20Hz); 5,99 (1H, d, J=4,58Hz); 4,64 (1H, d, 4,39Hz); 1,41 (3H, s).
APCI-MS M/z: 321,1 [MH<+>]
5-[hydroksy-(4pyridin-4-yl-fenyl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4-pyridine-4-yl-benzaldehyd 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,19 (1H, s); 8,61 (2H, m); 8,12 (1H, s); 7,74 (2H, d, J=8.39); 7,70 (2H, m); 7,41 (2H, d, 7=8,20Hz); 5,99 (1H, s,); 4,67 (1H, s); 1,42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 298,1 [MH<+>]
N-{4'-|hydroksy-(4-metyl-2,5-diokso-imidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-yl}-acetamide
Fremstilt ved aldolkondensasjon av N-(4'-formylbigenyl-4-yl)-acetamid og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 354,1 [MH<+>]
N-(5-{4-[hydroksy-(4-metyl-2,5-diokso-imidazolidin-4yl)-metyl]-phenyl}-pyridin-2-yl)-acetamid
Fremstilt ved aldolkondensasjon av N-[4-(4-formylfenyl)-pyridin-2-yl]-acetamid og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 355,1 [MH<+>]
5-[(3',4'-difluorbifenyl-4-yl)-hydroksy-metyl]-5-metyl-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 3,,4'-difluorbifenyl-4-karbaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,16 (1H, s); 8,10 (1H, s); 7,75 (1H, m); 7,61 (2H, d, J=8,27Hz); 7,50 (2H, m); 7,35 (2H, d, J=3,27); 5,93 (1H, d, J=3,99Hz); 4,66 (1H, d, 3,98Hz); 1,41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 333 [MH<+>]
5-(hydroksy-(4-[l,2,3]tiadiazol-5-yl-fenyl)-metyl]-5-metyl-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4-[l,2,3]tiadiazol-5-yl-benzaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 305 [MH<+>]
5-{[5-(2-klor-4-trifluormetylfenyl)-furan-2-yl]-hydroksy-metyl}-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 5-(3-klor-4-trifluormetylfenyl)-furan-2-karbaldehyde og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 389 [MH<+>] 5-{[5-(4-klorfenylsulfanyl)-tiofen-2-yl]-hydroksy-metyl}-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 5-(4-klorfenylsulfanyl)-tiofen-2-karbaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4dion.
APCI-MS m/z: 350,9 [MH<+->H20]
5-{[4-(4-tert-butyltiazol-2-yl)-fenyl]-hydroksy-metyl}-5-metyl-imidazolidin-2,4 dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4-(4-tert-butyl-tiazol-2-yl)-benzaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 360 [MH<+>]
5-{[4-(2-klor-6-fluorbenzyloksy)-3-metoksyfenyl]-hydroksymetyl]-5-metylimidazolidin-2 ,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4-(2-klor-6-fluorbenzyloksy)-3-metoksy-benzaldehyd og 5-metylimidazolidine-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 391 [MH<+->H20] 5-{[2-(4-kIorfenyIsuIfanyI)-phenyI]-hydroksy-metyI}-5-metyl-imidazoIidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 2-(4-klorfenylsulfanyl)-benzaldehyde og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
5-{[l-(4-klorfenylH-pyrrol-2-yl]-hydroksymetyl}-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av l-(4-klorfenyl-lH-pyrrol-2-karbaldehyde og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 302,1 [MH<+->H20]
5-[hydroksy-(2-pyridin-2-yl-tiofen-2-yl)-metyl-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 5-pyridin-2-yl-tiofen-2-karbaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 304 [Mrf] 5-[hydroksy-(5-tiofen-2-H-pyrazoI-3-yI)-metyI]-5-meryI-imidazoIidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 5-tiofen-2-yl-2H-pyrazol-3-karbaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 293,1 [MH<+>]
5-{hdroksy-[5-(4-trifluormetylfenyl H-pyrazol-3-yl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 5-(4-trifluorometylfenyl-2H-pyrazol-3-karbaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 355 [MH<+>] 5-(bifenyl-4-yl-hydroksy-metyl)-5-(4-klorbenzyl)-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av bifenyl-4-karbaldehyd og 5-(4-klorbenzyl)-imidazolidin-2,4dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,89 (1H, s); 8,29 (1H, s); 7.65 (2H, d, J=7,73Hz); 7,59 (2H, d, J=8,20Hz); 7,43 (2H, m); 7,39 (2H, d, J=8,20Hz); 7,32 (3H, m); 7,20 (2H, d, J=8,39Hz); 6,13 (1H, d, J=4,01Hz); 4,85 (1H, d, 4,01Hz); 3,28 (1H, d, J =13,35Hz); 3,04 (1H, d, J=13,35).
APCI-MS m/z: 407,2 [MH<+>]
5-benzylsulfanylmetyl-5-(bifenyl-4-yl-hydroksymetyl)-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av bifenyl-4-karbaldehyd og 5-benzylsulfanylmetyl-imidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 419,2 [MH<+>] 5<bifenyI-4-yI-hydroksymetyI)-5-metylsu[fany
Fremstilt ved aldolkondensasjon av bifenyl-4-karbaldehyd og 5-metylsulfanylmetyl-imidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 343,1 [MH+]
5-(bifenyl-4-yl-hydroksymetyl)-5-cycloheksylmetylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av bifenyl-4-karbaldehyd og 5-cycloheksylmetyl-imidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 379,3 [MH<+>]
5-(bifenyl-4-yl-hydroksymetyl)-5-fenyletylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av bifenyl-4-karbaldehyd og 5-fenyletylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 387,3 [MH<+>] 5-(bifenyl-4-yI-hydroksy-metyl)-5-(2-hydroksy-etyl)-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av bifenyl-4-karbaldehyd og 5-(2-hydroksyetyl)-imidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 309,2 [MH<+->H20]
5-[hydroksy-(4'-metoksybifenyl-4-yl)-metyl]-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4'-metoksybifenyl-4-karbaldehyd og imidazolidin-2,4-dion.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,30 (1H, s); 8,06 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8,77Hz), 7,54 (2H, d, J=8,39Hz); 7,33 (2H, d, J=8,20Hz); 7,00 (2H, d, J=8,77Hz); 5,83 (1H, d, J=3,81Hz); 4,94 (1H, t, J=3,34); 4,33 (1H, d, J=2,67Hz); 3,77 (3H, s).
APCI-MS m/z: 295 [MH^-HzO] 5-(bifenyl-4-yl-hydroksymetyl)-5-pyridin-4-ylinetyl-iinidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av bifenyl-4-karbaldehyd og 5-pyridin-4-ylmetyl-imidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 374,2 [MH<+>]
5-(hydroksy-{3-[4-(5-trifluorometylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-fenyl}metyl)-5-metyl-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ved aldolkondensasjon av 4-[4-(5-trilfuormetylpyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-benzaldehyd og 5-metylimidazolidin-2,4-dion.
APCI-MS m/z: 450,2 [MH<+>] 5-[(4-{2-[4-(3-klor-5-trifluormetylpyridm-2-yl)-piperazin-l-yl]-etoksy}-fenyl)-hydroksymetyl}]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.
APCI-MS m/z: 528,3
EKSEMPEL 9
Forbindelser ble syntetisert ifølge fremgangsmåte D (Suzuki-kobling) i reaksjonsskjema 4 (vist i ovenstående beskrivelse) fra kommersielt tilgjenglige arylboronsyrer og 5-[hydroksy-(4-iodfenyl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion eller 5-[hydroksy-(4-iod-fenyl)-metyl]-imidazolidin-2,4-dion beskrevet nedenfor.
5-[hydroksy-(4-iodfenyl)-metyl]-5-metyl-imidazolidin-2,4-dion
4-iodbenzaldehyd (9,280 g, 40,0 mmol), 5-metylhydantoin (4,564 g, 40,0 mmol) og 45 % vandig trimetylamin (6,40 ml, 40,0 mmol) ble tilbakeløpskokt i etanol (60 ml) og vann (40 ml) i 20 timer under en nitrogenatmosfære. Et hvitt bunnfall ble dannet. Etter avkjøling ved romtemperatur i ca 15 minutter ble utfellingen oppsamlet ved filtrering, vasket sekvensielt med etanol (50 %, 50 ml), vann (50 ml) og dietyleter (50 ml). Tørking ved luftsug ga tittelforbindelsen 5-[hydroksyl-(4-iodfenyl)-metyl]-imida-zolidin-2,4-dione (7,968 g, 23,0 mol) i et utbytte på 57,5 % som et hvitt fast stoff i form av det rene racematet.
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,19 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,64 (2H, d, J= 8,55Hz); 7,07 (2H, d, J=8,43 Hz); 5,98 (1H, d, J=4,49 Hz); 4,57 (1H, d, J =4,32 Hz); 1,40 (3H, s).
APCI-MS m/z: 346,9
5-[hydroksy-(4-iodfenyl)-metyl]-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt ifølge den samme protokollen som benyttet for fremstilling av 5-[hydroksy-(4-iodfenyl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dione beskrevet ovenfor.
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,32 (1H, s); 8,06 (1H, s); 7,66 (2H, d, J = 8,14 Hz); 7,10 (2H, d, J=8,27Hz); 5,91 (1H, d, J=3,90Hz); 4,87 (1H, t, J=2,70Hz); 4,34(1H, d, J=2,48 Hz).
APCI-MS m/z: 333,1 [MH<+>].
4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yI)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre
En omrørt blanding av 4-karboksyfenylboronsyre (214 mg, 1,3 mmol), 5-[hydroksy(4-iodfenyl)-metyl]-imidazolidin-2,4-dion (347 mg, 1,0 mmol) and natriumhydrogen-karbonat (318 mg, 3,8 mmol) i aceton (5,0 ml) og vann (5,0 ml) ble deoksygenert ved vakuum/nitrogen-veksling tre ganger. Palladiumdiacetat (20 mg, yyy mmol) ble tilsatt og deoksygenering gjentatt, og deretter ble blandingen omrørt ved 50°C i 90 min under en nitrogenatmosfære.
Det faste stoffet fikk anledning til å utfelles. Supernatanten ble skilt mellom vann (20 ml), etylacetat (15 ml) og dietyleter (15 ml). Vannfasen ble surgjort med 1 M HC1 (vandig, 10 ml), deretter ekstrahert to ganger med etylacetat (15 ml) og dietyleter (15 ml). Inndampning av den organiske fasen ga 340 mg av råproduktet, dette ble oppslemmet i dioksan (6 ml) og vann (6 ml) sammen med trifluoreddiksyre (100 mikrol) og filtrert. Preparativ HPLC (kolonne, acetonitril/vann/trifluoreddiksyre) ga tittelforbindelsen4'4hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-^ karboksylsyre (114 mg, 0,33 mmol) som et hvitt fast stoff i et utbytte på 33,5 %.
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,20 (1H, s); 8,13 (1H, s); 8,00 (2H, d, J=8,33 Hz); 7,79 (2H, d, J = 8,49 Hz); 7,67 (2H, d, J= 8,39 Hz); 7,40 (2H, d, J = 8,48 Hz); 5,97 (1H, bs); 4,68 (1H, s); 1,44 (3H, s).
APCI-MS m/z: 341 [MH4].
Følgende forbindelser ble fremstilt ved den samme protokollen som benyttet for fremstilling av 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre beskrevet ovenfor.
5-[hydroksy-(4'-metylsulfanylbifenyl-4-yl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,18 (1H, s); 8,10 (1H, s); 7,62 (2H, d, J= 8,61 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8,42 Hz); 7,35 (2H, d, J = 5,73 Hz); 7,32 (2H, d, J = 6,30 Hz); 5,91 (1H, d, J=4,32 Hz); 4,65 (1H, d, J=4,31 Hz); 2,50 (3H, s); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 343,0 [MH<+>].
5-[hydroksy-(4-naftalen-2-yI-fenyl)-metyl]-5-metyl-imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 347,1 [MH<*>] 5-[hydroksy-[l,l';4,1" ]terpenyl-4"-yl-metyl )-5-metylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 373,1 [MH4] 5-[(3'-benzyloksybifenyl-4-yl)-hydroksymetyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 403,1 [MH<4>].
5-[(4-benzo[l,3]dioksol-5-yI-fenyl)-hydroksymetyI]-imidazoIidin-2,4dion 0
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,31 (1H, s); 8,04 (1H, s); 7,53 (2H, d, J=8,39Hz); 7,33 (2H, d, 7=8,20Hz); 7,24 (1H, s); 7,14 (1H, d, J=8,ll Hz); 6,97 (1H, d, J=8,01 Hz); 6,03 (2H, d, J=6,87Hz); 5,84 (1H, d, J=3,62Hz); 4,92 (1H, s); 4,35 (1H, s).
APCI-MS m/z: 309 [MH^O] 5-[hydroksy-(3'-nitrobifenyl-4-yl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,15 (1H s); 8,41 (1H, t, J=8,41Hz); 8,20 (1H, m); 8,15 (1H, m); 8,12 (1H, s); 7,73 (3H, m); 7,41 (2H, d, J=8,20); 5,97 (JU, d, J=4,39Hz); 4,68 (1H, d, 4,58Hz); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 342,1 [MH*]
EKSEMPEL 10
Forbindelser ble syntetisert ifølge fremgangsmåte E (amidkobling) i reaksjonsskjema 4 (vist i ovenstående beskrivelse). Forbindelsene ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåten beskrevet nedenfor. Alle aminer benyttet i koblingen er kommersielt tilgjengelige.
Til 0,3 M oppløsning av 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre i l-metyl-2-pyrrolidinon (50 uL) ble l-etyl-3(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (1,3 ekv, 45 uL 0,5 M i l-metyl-2-pyrrolidinon), 1-hydroksybenzotriazol (1,7 ekv, 51 uL, 0,5 M i l-metyl-2-pyrrolidinon), N,N-disipropyletylamin (1 ekv, 20 uL, IM i l-metyl-2-pyrrolidinon) og det tilsvarende aminet (2 ekv, 100 uL, 0,3 M i l-metyl-2-pyrrolidinon) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Rensing ble foretatt ved preparativ HPLC-Cjg.
4<*->[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (2-hydroksyetyl)-metylamid
APCI-MS m/z: 398,1 [MH<+>] 5-{hydroksy-[4'-(morfolin-4-karbonyl)-bifenyl-4-yl]-metyl}-5-metylimidazolidin-2,4-dion APCI-MS m/z: 410,1 [MH<+>] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyI]-bifenyl-4-karboksylsyremetyl-(l-metyIpyrroIidin-3-yl)-amid
APCI-MS m/z: 437,1 [MH4] 4'-[hydroksy-(4-meryl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (2-morfolin-4-yl-etyl)-amid
APCI-MS m/z: 453,1 [MH<*>] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karbokslysyre (2-metoksyetyl)-amid APCI-MS m/z: 398,1 [MH<*>] 5-{hydroksy-[4'-(pyrrolidin-l-karbonyl)-bifenyl-4-yl]-metyl}-5-metylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 394,1 [MH<*>] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (2-cyanoetyl)-metylamid
APCI-MS m/z: 407,1 [MH<*>] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksyl-syremetylfenetylamid APCI-MS m/z: 458,1 [Mrf] 4'-[hydroksy-(4-metyI-2,5-dioksoimidazoIidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (4-cyanocykloheksyl)-metylamid
APCI-MS m/z: 461,1 [MH<*>] 5-{hydroksy-[4'-(4-hydroksymetylpiperidin-I-karbonyl)-bifenyl-4yl]-metyl}-5— metyl-imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 438,1 [MH<+>] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre [3-(2-oksopyrrolidin-l -yl)-propyl] -amid APCI-MS m/z: 465,1 [MH4] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-karboksylsyre cyklopentylamid
APCI-MS m/z: 408,1 [MH<+>] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre (1 -fenyleryl)-amid
APCI-MS m/z: 444,1 [MH<4>] 4,-[hydroksy-(4-metyI-2,5-dioksoimidazoIidin-4-yI)-metyl]-bifenyl-4-karboksyIsyre (pyridin-4-ylmetyl)-amid APCI-MS m/z: 431,1 [MH<*>] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl-bifenyl-4-karboksylsyre benzylamid
APCI-MS m/z: 430,1 [MH<*>] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre cyklopropylamid
APCI-MS m/z: 380,1 [MH<*>] 4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl]-bifenyl-4-karboksylsyre 4-metoksybenzylamid APCI-MS m/z: 460,1 [MFT] 4,-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyI]-bifenyl-4-karboksylsyre (3-imidazol-l-yl-propyl)-amid
APCI-MS m/z: 448,1 [MfT]
N- {4- [hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolodin-4-yl)-metyl]-fenyl}-benzamid
5-[hydroksy-(4-nitrofenyl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion ble syntetisert ifølge fremgangsmåte C ved protokollen beskrevet i eksempel 1 (APCI-MS m/z: 268,8 [MH*]). Det tilsvarende aminet 5-[(4-ammofenyi)-hydroksy-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion ble oppnådd ved Pd(0)-katalysert hydrogenering i etanol (APCI-MS m/z: 218,0 [MH<+>] (-H20)). 5-[(4-aminofenyl)-hydroksy-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion ble tilslutt koblet med benzosyre ifølge protokollen ovenfor (fremgangsmåte E) og dette ga tittelforbindelsen
APCI-MS m/z: 240,0 [MH+]
EKSEMPEL 11
Enantiomerer ble isolert ved fremgangsmåten beskrevet for oppløsning av 4'-(hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl)bifenyl-4-karbonitril nedenfor.
4'-(hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl)bifenyl-4-karbonitril
Kromatografisk oppløsning:
0,10 g av diastereomerisk ren 4'-(hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl)bifenyl-4-karbonitril ble oppløst i 76 ml absolutt etanol/iso-heksan (75:25) og filtrert gjennom et 0,45 nm nylonfilter. Volumer på 5,0 ml ble injisert gjentatte ganger på en chiral kolonne (Chiraipak AD-H (2 cm ID x 25 cm L)) forbundet med en UV-detektor (254 nm) og fraksjonsoppsamler. Separering ble utført med absolutt etanol/iso-heksan (75:25) ved 8,0 mol/min strøm og de rene enantiomerene ble eluert etter henholdsvis ca 15 og 21 minutter. Fraksjoner inneholdende den samme enantiomeren ble kombinert, konsentrert og bestemt med henblikk på optisk renhet ved chiral kromatografi (se nedenfor).
Enantiomer A ("tidlige" fraksjoner)
Utbytte: 0,047 g hvitt fast stoff
Chrial kromatografi (Chiralpak AD-H (0,45 cm LD x 25 cm L) ved 0,43 ml/min absolutt etanol/iso-heksan (75:25))
Retensjonstid: 11,4 minutter
Optisk renhet: 99,9 % e.e (ingen enantiomer B tilstede)
'H NMR (CD3OD) 8 1,60 (s, 3H), 4,54 (m skjult av vannsinglett, 1H), 7,50 (d, 2H; J=8 Hz), 7,62 (d, 2H; J=8 Hz) og 7,79 (m, 4H) ppm.
Enantiomer B ("sene" fraksjoner)
Utbytte: 0,040 g hvitt faststoff
Chiral kromatografi (Chiralpak AD-H (0,45 cm LD x 25 cm L) ved 0,43 mL/min absolutt etanol/ iso-heksan (75:25))
Retentsjonstid: 18,0 minutter
Optisk renhet: 99,0 % e.e (0,50 % av enantiomer A tilstede)
'H NMR (CD3OD) 8 1,60 (s, 3H), 4,84 (m skjult av vannsinglett, 1H), 7,50 (d, 2H, J=8 Hz), 7,62 (d, 2H; J=8 Hz) og 7,79 (m, 4H) ppm.
N-(4'-(hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl)bifenyl-3yl)acetamide
Kromatografisk oppløsning:
0,040 g av diastereomerisk rent N-(4'-(hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl)-metyl)bifenyl-3-yl)acetamid ble oppløst i 224 ml absolutt etanol/iso-heksane (71:29) og separert som beskrevet ovenfor med absolutt etanol/iso-heksane (50:50) ved 6,0 ml/min som elueringsmiddel.
Enantiomer A ("tidlige" fraksjoner)
Utbytte: 0,019 g hvitt fast stoff
Chiral kromatografi (Chiralpak AD-H (0,45 cm LD x 25 cm L) ved 0,43 ml/min absolutt etanol/iso-heksan (50:50))
Retensjonstid: 10,4 minutter
Optisk renhet: 99,9 % e.e (ingen enantiomer B tilstede)
<*>H NMR (CD3OD) 5 1,60 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,82 (m skjult av vannsinglett, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J=8 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,54 (d, 2H; J=8 Hz) og 7,82 (m, 1H) ppm.
Enantiomer B ("sene" fraksjoner)
Utbytte: 0,018 g hvitt fast stoff
Chiral kromatografi (Chiralpak AD-H (0,45 cm LD x 25 cm L) ved 0,43 ml/min absolutt etanol/iso-heksane (50:50))
Retensjonstid: 14,8 minutter
Optisk renhet: 99,6 % e.e (0,20 % av enantiomer A tilstede)
<!>H NMR (CD3OD) 8 1,60 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,82 (m skult av vannsinglett, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,36 (t, 1H J=8 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,54 (d, 2H; J=8 Hz) og 7,82 (m, 1H) ppm.
5-(bifenyl-4-yl-hydroksymetyl)-imidazolidin-2,4-dion.
Kromatografisk oppløsning:
Separering ble foretatt på et Gilson HPLC system (kolonne: CHIRALPAK AD, 2,0 x 25 cm. Oppløsningsmiddel: isoheksan/EtOH = 25/75. Strøm = 6,0 ml/min. UV = 254 nm. Inj. volum = 3,0 mL). 24 mg av det racemiske materialet ble oppløst i 24 ml isoheksan/ EtOH i 25/75. De to enantiomerene med Rt = 17,72 min og 20,47 min ble oppsamlet og oppløsningsmiddel ble fjernet ved inndampning. Analysert for enantiomerisk renhet ved bruk av følgende Gilson HPLC system (kolonne: CHIRALPAK AD, 0,46 x 25 cm. Oppløsningsmiddel: isoheksan/EtOH = 25/75. Strøm = 0,5 ml/min. UV = 254 nm 254). Hurtigere enantiomer: 9 mg, Rt = 10,12 min, ee = 99,9 %. Langsommere enantiomer: 7 mg, Rt=l 1,78 min, ee = 99,2 %.
EKSEMPEL 12
Følgende forbindelser ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 1.
5-[(9 H-fluoren-2-yl)-hydroksymetyl]-imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 277 [MH + -H20] (3-{4-[(4,-fluorbifenyl-4-yl)-hydroksymetyl]-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl}-propyl)-karbaminsyrebenzylester
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,20 (1H, s); 8,53 (lH,d, J=4,01Hz); 8,01 (1H, s); 7,69 (2H, m); 7,56 (2H, d, J=8,39Hz), 7,30 (9H, m), 5,90 (1H, d, J=4,20Hz), 4,99 (2H, s) 4,64 (1H, d, J=4,20Hz); 2,98 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,22 (lH,m).
APCI-MS m/z: 492,2 [MH<+>] 5-(3-aminopropyl)-5-[(4'-fluorbifenyl-4-yl)-hydroksymetyl]-imidazolidin-2,4-dion
Fremstilt fra den ovenfor angitte forbindelsen (3-{4-[(4'-fluorbifenyl-4-yl)-hydroksy-metyl]-2,5-dioksoimidazolidin-4-yl}-propyl)-karbaminsyrebenzylester ved en standard fremgangsmåte som er kjent for fagfolk innen teknikken.
APCI-MS m/z: 358,1 [MH<+>].
5-[hydroksy-(4'metoksybifenyl-4-yl)-metyl]-5-metylsulfanylmetylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt fra 4'-metoksybifenyl-4-karbaldehyd (tabell 3, fremgangsmåte B) og 5-metylsulfanylmetylimidazolidin-2,4-dion (tabell 2, fremgangsmåte A) ifølge fremgangsmåte C, eksempel 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,25 (1H, s); 8,16 (1H, s); 7,59 (2H, d, J=8,77Hz,), 7,53 (2H, d, J=8,20Hz): 7,31 (2H, d, J=8,20Hz); 6,99 (2H, d, J=8,77Hz); 5,98 (1H, d, J=4,20Hz); 4,71 (1H, d. J=4.01Hz); 3,77 (3H, s); 3,16 (1H, d, J=14,31Hz 9, 2,92 (1H, d, J=14,31Hz), 2,11 (3H,s).
APCI-MS m/z: 373,1 [MH+] 5-(hydroksy-(4,-metoksybifenyl-4-yl)-metyl]-5-pyridin-2-ylmetyl-imidazolidine-2,4-dione
Fremstilt fra 4'-metoksybifenyl-4-karbaldehyd (tabell 3, fremgangsmåte B) og kommersielt tilgjengelig 5-pyridin-2-ylmetylimidazolidin-2,4-dion ifølge fremgangsmåte C, eksempel 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,00 (lH,s); 8,53 (1H, d, J=4,01Hz); 8,13 (1H, s,); 7,91 (1H, s); 7,58 (2H, m); 7,53 (2H, m); 7,38 (4H, m), 7,00 (2H, m), 6,11 (1H, s) 4,81 (1H, s); 3,48 (2H, m).
APCI-MS m/z: 404,3 [MH<+>].
5-[hydroksy-(4-pyrazin-2-yl-fenyl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
Fremstilt fra kommersielt tilgjengelig 4-pyrazin-2-yl-benzaldehyd og 5-metylhydantoin ifølge fremgangsmåte C, eksempel 1.
APCI-MS m/z: 299 [MH<*>].
5-{3-[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)fenyl]-l-hydroksypropyl}-5-metylimidazolidin-2,4-dion
3-[ 4-( 5- klorpyridin- 2- yloksy)- fenyl]- propan- l- ol
3-(4-hydroksyfenyl)-propanol (768,5, 5,05 mmol), 2,5-diklorpyridin (934,8 mg, 6,32 mmol), cesiumkarbonat (2,48 g, 7,60 mmol) blandet i N-metylpyrollidon (10 ml) ble omrørt og oppvarmet (100°C) i 20 timer. Kolben ble avkjølt og innholdet ble skilt
mellom etylacetat (100 ml), di-tertbutyleter (100 ml) og vann (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (3 x 30 ml). Inndampning ga den urene tittelforbindelsen (1,502 g, 5,70 mmol) som en gul olje i et utbytte på 113 %. Ren forbindelse ifølge TLC-analyse.
APCI-MS m/z: 264 [MH<4>]
3-[ 4-( 5- klorpyridin- 2- yloksy)- fenyl]- propionaldehyd
3-[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)-fenyl]-propan-l-ol (267 mg, 1,0 mmol) og pyridinium klorkromate (302 mg, 1,4 mmol) ble omrørt i diklormetan (20 ml, molekylsiltørket) i 2 timer. Flashkromatografi (Si02, diklormetan/metanol: gradient til 100/5) ga tittelforbindelsen (169 mg, 0,65 mmol) som en olje i 65 % utbytte.
APCI-MS m/z: 262 [MH<+>]
5-{ 3-[ 4-( 5- klorpyrdin- 2- yloxy)- fenyl]- l- hydroksypropyl}- 5- metylimidazo 3-[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)-fenyl]-propionaldehyd og kommersielt tilgjengelig 5-metylhydantoin ble benyttet for syntese av tittelforbindelsen ifølge fremgangsmåte C, eksempel 1.
APCI-MS m/z: 376,0 [MH<4>].
5-{(4-(5-kIorpyridin-2-yIoksy)-fenyl]-hydroksymetyI}-5-metyIimidazoIidine-2,4-dion
4-( 5- klorpyridin- 2- yloksy)- benzaldehyd
4-hydroxybenzaldehyd (620,9 mg, 5,08 mmol), cesiumkarbonat (2,6 g, 7,98 mmol) og 2,5-diklorpyridin (947 mg, 6,40 mmol) blandet N-metylpyrollidon (10 ml) ble omrørt og oppvarmet (75°C) i 16 timer. LCMS-analyse indikerte dannelse av produkt i en mindre mengde. Ytterligere reaksjon ved forhøyet temperatur (150°C) i ytterligere 6
timer ga forøket produktdannelse. Kolben ble avkjølt og innholdet ble skilt mellom etylacetat (100 ml), eter (100 ml) og vann (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (3 x 30 ml). Inndampning og flashkromatografi (Si02, diklormetan/metan: gradient til 100/4) ga 4-(5-klorpyridin-2-yloksy)-benzaldehyd (181 mg, 0,77 mmol) i et utbytte på 15,2%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,98 (1H, s); 8,27 (1H, d); 8,04 (1H, dd); 7,97 (2H,
d); 7,35 (2H, d); 7,23 (1H, d). APCI-MS m/z: 234 [MH<4>] 5-{[4-(5-klorpyridin-2-yloksy)-fenyl]-hydroksymetvl}-5-metylimidazolidin-2,4-dione 4-(5-klorpyridin-2-yloksy)-benzaldehyd og kommersielt tilgjengelig 5-metylhydantoin ble benyttet for syntese av tittelforbindelsen ifølge fremgangsmåte C, eksempel 1.
APCI-MS m/z: 348 [MH<*>]
EKSEMPEL 13
5-[(3'-aminobifenyl-4-yl)-hydroksymetyl]-5-metylimidazolidine-2,4-dion
Fremstilt fra 5-[hydroxy-(3'-nitrobifenyl-4-yl)-metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dione beskrevet i eksempel 8 ved en standard syntesemetode som er velkjent for fagfolk innen teknikken (Pd (O)-katalysert hydrogenering i etanol).
APCI-MS m/z: 312,1 [MH<4>]
EKSEMPEL 14
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge protokollen benyttet for syntese av N-{4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolin-4-yl)-metyl]-bifenyl-3-yl}-metansulfonamid beskrevet nedenfor.
B-{4'-[hydroksy-(4-metyl-2,S-dioksoimidazoIin-4-yl)-metyl]-bifenyl-3-yl}-metan-sulfonamid
Metansulfonklorid (10 ul, 0,165 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 5-[(3'-aminobifenyl-4-yl)-hydroksymetyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion (41 mg, 0,132 mmol) i pyridin (1 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt i 6 timer ved omgivelsestemperatur. Vann (15 ml) ble tilsatt og den vandige blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De kombinerte EtOAc ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk hvilket ga råproduktet. Preparativ HPLC på en Chromasil Cl8 kolonne med acetonitril/vann (0,1 % trifluoreddiksyre), ga 40 mg (80 % utbytte) av tittelforbindelsen N-{4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolin-4-yl)-metyl] -bifenyl-3 -yl} -metansulfonamid.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,17 (1H, s); 9,79 (1H, s), 8,10 (1H, s); 7,57 (2H, d, J = 8,39 Hz); 7,40 (5H, m); 7,19 (1H, m); 7,25 (2H, d, J = 8,39 Hz); 7,20 (1H, m), 5,92 (1H, m), 4,65 (1H, s); 3,01 (3H, s); 1,42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 390,1 [MH<4>]
N-{4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolin-4-yl)-meryl]-bifenyI-3-yl}-propinoat
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,17 (1H, s); 9,90 (1H, s); 8,09 (1H, s); 7,90 (1H, s); 7,51 (3H, m), 7,32 (4H, m); 5,92 (1H, d, J = 4,39 Hz), 4,65 (1H, d, J = 4,39 Hz); 2,32 (1H, q, J = 7,44 Hz), 1,42 (3H, s); 1,08 (3H, t, J = 7,53 Hz).
APCI-MS m/z: 368,1 [MH*].
N-{4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolin-4-yl)-metyl]-bifenyl-3-yl}-isobutyramid
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,15 (1H, s); 9,87 (1H, s); 8,09 (1H, s); 7,92 (1H, s); 7,52 (3H, m), 7,33 (4H, m), 5,92 (1H, d, J = 4,39 Hz); 4,65 (1H, d, J = 4,39 Hz); 2,59 (1H, m); 1,42 (3H, s); 1,10 (6H, d, J = 6,87 Hz).
APCI-MS m/z: 382,1 [MH<*>].
N-{4'-[hydroksy-(4-metyl-2,5-dioksoimidazolin-4-yl)-metyl]-bifenyl-3-yl}-2,2-dimetylpropionamid
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,15 (1H, s); 9,23 (1H, s); 8,09 (1H, s); 7,93 (1H, s); 7,58 (3H, m), 7,33 (4H, m), 5,91 (1H, d, J = 4,39 Hz); 4,65 (1H, d, J = 4,39 Hz); 1,42 (3H,s);l,22(9H, s).
APCI-MS m/z: 396,2 [MH<+>].
EKSEMPEL 15
5-[(4'-klorbifenyl-4-yl)-metoksymetyl]-5-metylimidazolidin-2,4-dion
4- klor- 4'-( 2- nitropropenyl) bifenyl
4-(4-klorfenyl)benzaldehyd (0,66 g, 3,0 mmol), nitroetan (2 ml), ammoniumkarbonat (3,5 g) og isedikk (17 ml) ble omrørt under nitrogen ved 82°C i 20 timer. Flyktige stoffer ble inndampet, den gule resten ble opptatt i eter og vasket en gang med vann. Den vandige fasen ble separert og vasket en gang med eter. De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert med silika (3 g) ved rotasjonsfordampning. Den tørre resten ble påført på en silikakolonne. Eluering med etylacetat/n-heptan (1:20) gjennom (1:8) ga 0,50 g (61 % utbytte) av tittelforbindelsen som gule krystaller. Smp 113,8-114,3°C (ukorrigert).
FT-IR (ATR) v 1647 (w), 1504 (str), 1484 (str), 1320 (v str), 812 (str) cm-<1>
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 2,50 (d, 3H, J = 1, Hz), 7,44 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9 z), 7,55 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9 Hz) og 8,12 (br, s 1H) ppm <13>C NMR (100 MHz, CDC13) 8 14,2,127,2,128,2,129,1,130,5,131,5,132,9,134,1, 138,1,141,3 og 147,6 ppm
4- klor- 4'-( l- metoksy- 2- nitropropyl) bifenyl
En blanding av 4-klor-4'-(2-nitropropenyl)bifenyl (0,39 g, 1,3 mmol), natriummetoksyd (4,0 mmol; nyfremstilt fra 0,091 g natrium og tørr metanol) og vannfri 1,2-dimetoksy-etan (3,0 ml) ble omrørt under nitrogen ved 22°C i 3 timer, surgjort med 10 % eddiksyre i metanol (4 ml), konsentrert til tørrhet ved rotasjonsinndampning og deretter opptatt i etylacetat og vann. Den vandige fasen ble separert og vasket en gang med etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert med silika (3 g) ved rotasjonsinndampning. Den tørre resten ble påført på en silikakolonne. Eluering med diklormetan/n-heptan (1:3) gjennom (1:1) ga 0,40 g (95 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. FT-IR (ATR) v 1552 (v str), 1485 (str), 1092 (str), 814 (str) cm-<1>
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 1,30 (d, 1,3 H, J = 7 Hz), 1,56 (d, 1,7 H, J = 7 Hz), 3,22 (s, 1,2 H), 3,32 (s, 1,8 H), 4,56 (d, 1,2 H, J = 10 Hz); 4,63 (mc, 1,8 H), 4,76 (mc, 1,2 H), 4,88 (d, 1,8 H, J = 5 Hz) og 7,38-7,62 (m's 8 H) ppm. <13>C NMR (100 MHz, CDC13) 8 13,0, 16,3, 57,0, 57,7, 83,5, 84,8, 86,9, 87,5,127,3,127,5,128,3, 129,0, 129,1,132,7, 133,7,133,9,135,1,135,9,138,7,138,8,140,4,140,9 ppm (diastereomeriske signaler).
l-( 4 '- klorbifenyl- 4- yl)- l - metoksypropan- 2- on
En blanding av 4-klor-4'-(l-metoksy-2-nitropropyl)bifenyl (0,123 g, 0,40 mmol), tørr diklormetan (2,8 ml) og finmalte 3 Å molekylsiler (0,040 g) under argon ble avkjølt på et isbad. Tetrapropylammoniumperrutenat (0,170 g, 0,48 mmol) ble tilsatt på en porsjonsvis måte til den kalde, omrørte blandingen. Da tilsetningen var fullført ble isbadet fjernet og blandingen ble omrørt ved 22°C i 4 timer. Dietyleter (30 ml) ble tilsatt og den resulterende mørke suspensjonen ble filtrert gjennom celitt. Det klare filtratet ble konsentrert med silika (4 g) ved rotasjonsinndampning. Den tørre resten ble påført på en silikakolonne. Eluering med diklormetan/n-heptan (1:2) gjennom (2:1) ga 0,052 g (47 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
FT-IR (ATR) v 1716 (v str(m 1485 (str), 1093 cm"<1> (v str).
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 2,16 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,69 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,46 (d, 2H, J=8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 9 Hz) og 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz) ppm. <13>C NMR (100 MHz, CDCI3) 8 25,1, 57,3, 89,1,127,2,127,4,128,2,128,8,133,5,135,1, 138,8,140,1 og 206,4 ppm
5- [( 4 '- klorbifenyl- 4- yl) metoksymetyl]- 5- metylimidazolidin- 2, 4- dion l-(4'-klorbifenyl-4-yl)-l-metoksypropan-2-on (0,051 g, 0,19 mmol) ammoniumkarbonat (0,089 g, 0,93 mmol), kaliumcyanid (0,025 g, 0,37 mmol; FORSIKTIG!) og 50 % etanol i vann (1,4 ml) ble omrørt i en liten forseglet flaske (4,5 ml) ved 87°C (oljebadtemperatur) i 19 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet, vann ble tilsatt for å bringe volumet til ca 20 ml, pH ble justert til 3 med iseddik og råproduktet ble opptatt i etylacetat (50 ml). Den organiske fasen ble vasket en gang med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved rotasjonsinndampning og dette ga 0,065 g (100 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,06 (s, 2H), 1,43 (s, 1H), 3,07 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 4,33 (s, 0,7H), 4,34 (s, 0,3H), 7,30-7,75 (m's, 8,7 H), 8,24 (br s, 0,3H), 10,26 (br, s, 0,3H) og 10,56 (br s, 0,7 H) ppm.
<13>C NMR (100 MHz, DMOS-de) 8 20,2,21,1, 56,6, 57,0,65,5, 66,2, 84,2, 84,9,125,8, 126,1,128,20,128,22,128,74,128,79,128,9,132,2,135,3,135,4,128,2,138,3,128,3, 128,4,156,1,156,9 og 177,1 ppm (diastereomeriske signaler).
EKSEMPEL 16
5-[hydroksy-(4-kinolin-3-yl-fenyl)-metylimidazolidin-2,4-dion
Denne forbindelsen ble syntetisert ifølge J. Org. Chem. 2001,66, 1500-1502 fra kommersielt tilgjengelig 3-bromkinolin og 5-[hydroksy-(4-iodfenyl)-metyl]-imidazolidin-2,4-dion beskrevet ovenfor.
APCI-MS m/z: 348,2 [MH*].

Claims (5)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel Id eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav Formel Id: hvor B er valgt fra en direkte binding, O, S, -C=C- eller CH2O (hvor CH2 gruppen er bundet til Gl); Gl er er valgt fra fenyl, pyridyl, tiadiazolyl, tiazolyl, naftyl, bifenyl eller quinolinyl; R6 er H, (Ci-6)alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl eller amino(Ci-6)alkyl; og L er en eller to grupper uavhengig valgt fra H, (Ci-6)alkyl, CF3, (Ci.6)alkoksy, amino, (Ci-6)alkylamino, nitro, cyano og halogen.
2. Forbindelse med formel Id, som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at Gl er valgt fra fenyl og pyridyl.
3. Forbindelse med formel Id, som definert i krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at Ler en meta- eller para-substituent og Gl er en 6-leddet ring.
4. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel ld eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Anvendelse av forbindelsen med formel ld eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et preparat for anvendelse ved behandling av en sykdom eller tilstand mediert av en eller flere metalloproteinase enzymer.
NO20034027A 2001-03-15 2003-09-11 Metalloproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger inneholdende slike samt anvendelser derav NO326088B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100903A SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000479 WO2002074752A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034027D0 NO20034027D0 (no) 2003-09-11
NO20034027L NO20034027L (no) 2003-11-05
NO326088B1 true NO326088B1 (no) 2008-09-15

Family

ID=20283375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034032A NO20034032L (no) 2001-03-15 2003-09-11 Metallproteinase-inhibitorer
NO20034027A NO326088B1 (no) 2001-03-15 2003-09-11 Metalloproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger inneholdende slike samt anvendelser derav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034032A NO20034032L (no) 2001-03-15 2003-09-11 Metallproteinase-inhibitorer

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20040110809A1 (no)
EP (2) EP1370535A1 (no)
JP (2) JP2004523582A (no)
KR (2) KR20030082988A (no)
CN (2) CN1313448C (no)
AR (1) AR035444A1 (no)
AU (1) AU2002237633B2 (no)
BR (2) BR0207985A (no)
CA (2) CA2440475A1 (no)
CZ (2) CZ20032501A3 (no)
EE (2) EE200300450A (no)
HU (2) HUP0400193A3 (no)
IL (2) IL157650A0 (no)
IS (2) IS6945A (no)
MX (2) MXPA03008187A (no)
MY (1) MY129188A (no)
NO (2) NO20034032L (no)
NZ (2) NZ528108A (no)
PL (2) PL364705A1 (no)
RU (2) RU2293730C2 (no)
SE (1) SE0100903D0 (no)
SK (2) SK10912003A3 (no)
UA (2) UA74624C2 (no)
WO (2) WO2002074749A1 (no)
ZA (2) ZA200306733B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
ATE445400T1 (de) 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
MY131170A (en) * 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
FR2845000B1 (fr) * 2002-09-27 2005-05-27 Oreal Utilisation d'un compose heterocyclique ou de l'un de ses sels pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2391339C2 (ru) 2004-08-19 2010-06-10 Квест Фармасьютикал Сёвисес (КьюПиЭс) 5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
WO2006051937A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Shionogi & Co., Ltd. ヘテロ５員環誘導体
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
MX2008014290A (es) 2006-05-08 2008-11-26 Ariad Pharma Inc Compuestos heteroarilicos monociclicos.
KR20090018104A (ko) 2006-05-08 2009-02-19 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 아세틸렌계 헤테로아릴 화합물
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2313841B1 (es) * 2007-06-26 2010-01-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Composiciones para tratamiento anti-fibrinolitico.
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
KR102314286B1 (ko) 2016-12-16 2021-10-21 화이자 인코포레이티드 Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도
TWI827601B (zh) 2018-05-15 2024-01-01 逸達生物科技股份有限公司 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745875A (en) * 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) * 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) * 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
JPH0597814A (ja) * 1991-10-02 1993-04-20 Ajinomoto Co Inc ５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
EP0640594A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
EP0874842B1 (en) * 1995-11-22 2002-04-10 Darwin Discovery Limited Mercaptoalkylpeptidyl compounds having an imidazole substituent and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases (mmp) and/or tumour necrosis factor (tnf)
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5804593A (en) * 1996-10-22 1998-09-08 Pharmacia & Upjohn Company α-Amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0983239A1 (en) * 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
IL133369A (en) * 1997-07-31 2004-12-15 Abbott Lab Inverted hydroxamate compounds and their matrix-inhibiting matrix-metalloproteinase preparations
NZ505968A (en) * 1998-02-04 2003-03-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix- degrading metallproteinases
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
AU4074799A (en) * 1998-05-14 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6429213B1 (en) * 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
DE69915004T2 (de) * 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
WO2000040577A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US20020006920A1 (en) * 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DK1078923T3 (da) * 1999-08-02 2006-07-10 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiophenderivater
CN1373662A (zh) * 1999-08-12 2002-10-09 法玛西雅意大利公司 3(5)－氨基－吡唑衍生物、其制备方法及其用作抗肿瘤剂的用途
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US20020065219A1 (en) * 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SK10932003A3 (sk) * 2001-03-15 2004-04-06 Astrazeneca Ab Metaloproteinázové inhibítory
ATE445400T1 (de) * 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
TWI220073B (en) * 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2440475A1 (en) 2002-09-26
EP1370538A1 (en) 2003-12-17
IL157658A0 (en) 2004-03-28
CN1313448C (zh) 2007-05-02
KR20030082988A (ko) 2003-10-23
EP1370535A1 (en) 2003-12-17
NO20034032L (no) 2003-11-10
BR0207985A (pt) 2004-06-15
CN1509273A (zh) 2004-06-30
PL364705A1 (en) 2004-12-13
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15
NZ528108A (en) 2005-04-29
HUP0400328A3 (en) 2007-05-29
EE200300452A (et) 2004-02-16
US20040110809A1 (en) 2004-06-10
HUP0400328A2 (hu) 2004-09-28
SK10912003A3 (sk) 2004-05-04
HUP0400193A3 (en) 2004-10-28
CZ20032498A3 (en) 2004-03-17
US20040116486A1 (en) 2004-06-17
UA74624C2 (en) 2006-01-16
IS6948A (is) 2003-09-11
UA77169C2 (en) 2006-11-15
RU2003127731A (ru) 2005-03-20
MXPA03008183A (es) 2003-12-12
CN1509274A (zh) 2004-06-30
MY129188A (en) 2007-03-30
NO20034027L (no) 2003-11-05
JP2004523582A (ja) 2004-08-05
IS6945A (is) 2003-09-10
WO2002074752A8 (en) 2004-04-22
KR100865836B1 (ko) 2008-10-29
JP2004527512A (ja) 2004-09-09
AU2002237633B2 (en) 2007-04-05
RU2293730C2 (ru) 2007-02-20
NO20034027D0 (no) 2003-09-11
RU2003127736A (ru) 2005-03-27
SK10942003A3 (sk) 2004-04-06
PL365107A1 (en) 2004-12-27
WO2002074749A1 (en) 2002-09-26
ZA200306738B (en) 2004-11-29
NZ528141A (en) 2005-05-27
CA2444526A1 (en) 2002-09-26
BR0208062A (pt) 2004-03-02
IL157650A0 (en) 2004-03-28
KR20030082985A (ko) 2003-10-23
NO20034032D0 (no) 2003-09-11
CZ20032501A3 (cs) 2004-02-18
ZA200306733B (en) 2004-11-29
WO2002074752A1 (en) 2002-09-26
AR035444A1 (es) 2004-05-26
HUP0400193A2 (hu) 2004-07-28
EE200300450A (et) 2003-12-15
MXPA03008187A (es) 2004-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326088B1 (no) Metalloproteinaseinhibitorer, farmasoytiske sammensetninger inneholdende slike samt anvendelser derav
KR100879905B1 (ko) 메탈로프로테이나제 억제제
US20040147573A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237633A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237632A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees