SK10912003A3 - Metaloproteinázové inhibítory - Google Patents

Metaloproteinázové inhibítory Download PDF

Info

Publication number
SK10912003A3
SK10912003A3 SK1091-2003A SK10912003A SK10912003A3 SK 10912003 A3 SK10912003 A3 SK 10912003A3 SK 10912003 A SK10912003 A SK 10912003A SK 10912003 A3 SK10912003 A3 SK 10912003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
heteroalkyl
haloalkyl
heteroaryl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
SK1091-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Matti Lepist
Af Rosensch�Ld Magnus Munck
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK10912003A3 publication Critical patent/SK10912003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín užitočných pri inhibícii metaloproteináz a najmä farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, ako aj ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítormi jedného alebo viacerých enzýmov - metaloproteináz. Metaloproteinázy sú nadrodinou proteináz (enzýmov), ktorých počet v nedávnych rokoch dramaticky vzrástol. Na základe štruktúrnych a funkčných aspektov boli tieto enzýmy klasifikované do rodín a podrodín, ako je opísané v publikácii N. M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Medzi príklady metaloproteináz patria matrixové metaloproteinázy (MMP) ako kolagenázy (MMP1, MMP8, MMP13), želatinázy (MMP2, MMP9), stromelyzíny (MMP3, MMP10, MMP11), matrilyzín (MMP7), metaloeiastáza (MMP12), enamelyzín (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolyzín alebo adamalyzín alebo rodina MDC, ktorá zahŕňa sekretázy shedázy ako TNF konvertujúce enzýmy (ADAM10 a TACE); astacínová rodina, ktorá zahŕňa enzýmy ako prokolagén spracúvajúcu proteinázu (PCP); a ďalšie metaloproteinázy ako agrekanáza, endotelín konvertujúca enzýmová rodina a angiotenzín konvertujúca enzýmová rodina.
Predpokladá sa, že metaloproteinázy sú dôležité v rade fyziologických chorobných procesov, ktoré zahŕňajú prestavbu tkaniva, napríklad embryonálny vývin, tvorba kostí a maternicová prestavba počas menštruácie. Toto je založené na schopnosti metaloproteináz štiepiť široký rad matrixových substrátov, ako je kolagén, proteoglykán a fibrinonektín. Predpokladá sa tiež, že metaloproteinázy sú dôležité v spracovaní alebo sekrécii biologicky významných bunkových mediátorov, ako je nádorový nekrotický faktor (TNF); a posttranslačnom proteolytickom spracovaní alebo ubúdaní biologicky významných membránových proteínov, ako je napríklad nízkoafinitný IgE receptor CD23 (úplnejší zoznam pozrite v práci N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321: 265-279).
Metaloproteinázy sa spájajú s mnohými chorobami alebo stavmi. Inhibícia aktivity jednej alebo viacerých metaloproteináz môže byť napríklad priaznivá pri týchto chorobách alebo stavoch: rôzne zápalové a alergické choroby ako napríklad zápal kĺbov (najmä reumatoidná artritída, osteoartritída a dna), zápal gastrointestinálneho traktu (najmä zápalová črevná choroba, ulcerózna kolitída a gastritída), zápal kože (najmä psoriáza, ekzém, dermatitída); v nádorových metastázach alebo invázii; pri chorobe spojenej s nekontrolovanou degradáciou extracelulárneho matrixu, napríklad osteoartritíde; pri resorpčnej chorobe kostí (napríklad osteoporóza a Pagetova choroba); pri chorobách spojených s aberantnou angiogenézou; zrýchlená prestavba kolagénu spojená s diabetes, periodontálna choroba (napríklad gingivitída), ulcerácia rohovky, ulcerácia kože, pooperačné stavy (napríklad črevná anastomóza) a hojenie kožných rán; demyelinačné choroby centrálnej a periférnej nervovej sústavy (napríklad roztrúsená skleróza); Alzheímerova choroba; prestavba extracelulárneho matrixu pozorovaná pri kardiovaskulárnych chorobách, napríklad restenóza a ateroskleróza; astma; rinitída; a chronické obštrukčné pľúcne choroby (COPD).
MMP12, známa aj ako makrofágová elastáza alebo metaloelastáza, bola najprv klonovaná v myši (Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]) a u človeka tou istou skupinou v roku 1995. MMP-12 sa preferenčne exprimuje v aktivovaných makrofágoch a bolo ukázané, že sa vylučuje z alveolárnych makrofágov z fajčiarov (Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824) ako aj v penových bunkách v aterosklerotických léziách (Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153. 109). Myšací model COPD je založený na expozícii myši cigaretovému dymu na šesť mesiacov, dve cigarety denne šesť dní v týždni. U štandardných myší sa po tomto pôsobení vyvinul emfyzém. Keď sa v tomto modeli testovali MMP12 knock-out myši, nevyvinul sa u nich žiadny signifikantný emfyzém, čo intenzívne indikuje, že MMP-12 je kľúčovým enzýmom v patogenéze COPD. Rola MMP ako MMP12 v COPD (emfyzém a bronchitída) je diskutovaná v práci Anderson a Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory
Investigational Drugs 1(1): 29-38. Nedávno sa zistilo, že fajčenie zvyšuje infiltráciu makrofágov a expresiu od makrofágov odvodenej MMP-12 v plakoch ľudskej karotídy; Kangavari (Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31,2000).
MMP13, alebo kolagenáza 3, bola najprv klonovaná z knižnice cDNA odvodenej z nádoru prsníka [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269 (24): 16766 - 16773]. PCR-RNA analýza RNA zo širokého radu tkanív indikovala, že expresia MMP13 je spojená s karcinómami prsníka, keďže sa nenašla v prsníkových fibroadenómoch, normálnej alebo odpočívajúcej mliečnej žľaze, placente, pečeni, vaječníkoch, maternici, prostate ani príušnici ani v bunkových líniách rakoviny prsníka (T47-D, MCF-7 aZR75-1). Po tomto zistení sa MMP13 zistila v transformovaných epidermálnych keratinocytoch [N. Johansson et al., (1997) Celí Growth Díffer. 8 (2): 243 - 250], karcinómoch šupinatých buniek [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151 (2): 499 - 508] a epidermálnych nádoroch [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109 (2): 225 - 231]. Tieto výsledky naznačujú, že MMP13 sa vylučuje transformovanými epitelovými bunkami a môže byť zapojená do degradácie extracelulárneho matrixu a interakcie bunka - matrix spojenej s metastázami, najmä ako sa pozoruje pri invazívnych léziách rakoviny prsníka a malígnom raste epitelu v karcinogenéze kože.
Nedávno publikované údaje implikujú, že MMP13 hrá úlohu pri premene iných spojovacích tkanív. Napríklad v súlade so substrátovou špecifickosťou MMP13 a preferenciou pre degradovanie kolagénu typu II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3): 761 - 768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544 - 1550] bola postavená hypotéza, že MMP13 hrá úlohu počas primárnej osifikácie a skeletáinej prestavby [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Ľab. Invest. 76 (5): 717 728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208 (3): 387 - 397], pri deštruktívnych kĺbových chorobách, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23: 590 - 595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3): 761 - 768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40 (8): 1391 - 1399]; a počas aseptického uvoľňovania bedrových náhrad [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg.
Br. 80 (4): 701 - 710]. MMP13 bola tiež implikovaná v chronickej periodontitíde dospelých, keďže bola lokalizovaná do epitelu chronicky zapálenej sliznice ľudského gingiválneho tkaniva [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152 (6): 1489 - 1499] a pri premene kolagénneho matrixu pri chronických ranách [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109 (1): 96- 101].
MMP9 (želatináza B; 92 kDa kolagenáza typu IV; 92 kDa želatináza) je vylučovaný proteín, ktorý bol najprv purifikovaný, potom klonovaný a sekvencovaný v roku 1989 [S. M. Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 17213 - 17221; publikované erratum v J. Biol Chem. (1990) 265 (36): 22570]. Nedávny prehľadný článok o MMP9 poskytuje výborný zdroj podrobných informácií a referencií o tomto type proteázy: T. H. Vu a Z. Werb (1998) (In: Matrix Metalloproteinases, 1998, redigoval W. C. Parks a R. P. Mecham. s. 115 - 148, Academic Press, ISBN 0-12545090-7). Nasledujúce body čerpal z tohto prehľadného článku T. H. Vu a Z. Werb (1998).
Expresia MMP9 je normálne obmedzená na niekoľko bunkových typov vrátane trofoblastov, osteoklastov, neutrofilov a makrofágov. Jej expresia však môže byť indukovaná v týchto istých bunkách a v iných bunkových typoch niekoľkými mediátormi vrátane expozície buniek rastovým faktorom alebo cytokínom. Sú to tie isté mediátory, ktoré sú často implikované pri iniciovaní zápalovej reakcie. Rovnako ako pri iných vylučovaných MMP aj MMP9 sa uvoľňuje ako neaktívny proenzým, ktorý sa následne štiepi za vzniku enzymaticky aktívneho enzýmu. Proteázy potrebné na túto aktiváciu in vivo nie sú známe. Rovnováha aktívnej MMP9 oproti neaktívnemu enzýmu je ďalej regulovaná in vivo interakciou s TIMP-1 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases - 1), prírodné sa vyskytujúcim proteínom. TIMP-1 sa viaže na C-koncový región MMP9 čo vedie k inhibicii katalytickej domény MMP9. Rovnováha indukovanej expresie ProMMP9, štiepenie proenzýmu na aktívnu MMP9 a príton nosť TIMP-1 sa kombinujú, aby určili množstvo katalytický aktívnej MMP9, ktoré je prítomné na lokálnom mieste. Proteolyticky aktívna MMP9 atakuje substráty, ktoré zahŕňajú želatínu, elastín a natívne kolagény typu IV a typu V; nemá žiadnu aktivitu proti natívnemu kolagénu typu I, proteoglykánom alebo laminínom.
Rastie počet údajov implikujúcich roly pre MMP9 v rôznych fyziologických a patologických procesoch. Medzi fyziologické roly patrí invázia embryonálnych trofoblastov cez maternicový epitel v raných štádiách embryonálnej implantácie; určitá úloha v raste a vývoji kostí; a migrácii zápalových buniek z vaskulatúry do tkanív.
Uvoľňovanie MMP-9, merané pomocou enyzmatického imunologického testu, bolo signifikantne zvýšené v tekutinách a v AM supernatantoch z neliečených astmatikov v porovnaní sinou populáciou [Am. J. Resp. Celí & Mol. Biol., nov. 1997, 17 (5): 583-591], Zvýšená expresia MMP9 bola pozorovaná aj pri iných patologických stavoch, čím sa implikuje MMP9 v chorobných procesoch ako COPD, artritída, nádorové metastázy, Aizheimerova choroba, roztrúsená skleróza a praskanie plaku pri ateroskleróze vedúce k akútnym koronárnym stavom, napríklad infarktu myokardu.
MMP-8 (kolagenáza-2, neutrofilová kolagenáza) je 53 kD enzým matrixovej metaloproteinázovej rodiny, ktorý sa preferenčne exprimuje v neutrofiloch. Neskoršie štúdie indikujú, že MMP-8 sa exprimuje aj v iných bunkách, napríklad v osteoartritických chondrocytoch [Shlopov et al, (1997) Arthritis Rheum, 40:2065]. MMP produkované neutrofilmi môžu spôsobovať premenu tkaniva a teda blokovanie MMP-8 by malo mať pozitívny účinok pri fibrotických chorobách napríklad pľúc a pri degradatívnych chorobách, ako je pľúcny emfyzém. Zistilo sa tiež, že MMP-8 je regulovaná nahor pri osteoartritíde, čo indikuje, že blokovanie MMP-8 môže byť pri tejto chorobe tiež prospešné.
MMP-3 (stromelyzín-1) je 53 kD enzým matrixovej metaloproteinázovej rodiny. Aktivita MMP-3 bola demonštrovaná vo fibroblastoch izolovaných zo zapálených ďasien [Uitto V. J. et al, (1981) J. Periodontal Res., 16: 417 - 424] a enzýmové hladiny boli korelované so závažnosťou ochorenia ďasien [Overall C. M. et al, (1987) J. Periodontal Res., 22: 81 - 88]. MMP-3 je produkovaná aj bazálnymi keratinocytmi v rade chronických vredov [Saarialho-Kere U. K. et al, (1994) J. Clin. Invest., 94: 79 88], mRNA a protein MMP-3 boli zistené v bazálnych keratinocytoch susediacich ale distálnych od okraja rany v tom, čo pravdepodobne predstavuje proliferujúcu epidermu. MMP-3 môže teda brániť epiderme v hojení. Niekoľkí výskumníci ukázali konzistentné zvýšenie MMP-3 v synoviálnych tekutinách z reumatických a osteoartritických pacientov v porovnaní s kontrolami [Walakovits L. A. eŕ al, (1992) Arthritis Rheum., 35: 35 - 42; Zafarullah M. et al, (1993) J. Rheumatol., 20: 693 - 697]. Tieto štúdie poskytli základ pre presvedčenie, že inhibítor MMP-3 bude liečiť choroby zahŕňajúce narušenie extraceiulámeho matrixu vedúce k zápalu v dôsledku lymfocytickej infiltrácie alebo strate štruktúrnej integrity potrebnej pre funkciu orgánu.
Je známych niekoľko inhibítorov metaloproteináz (pozrite napríklad prehľadný článok o inhibítoroch MMP autorov Beckett R. P. a Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8 (3): 259 - 282). Rôzne triedy zlúčenín môžu mať rôzne stupne potencie a selektivity pre inhibíciu rôznych metaloproteináz.
Whittaker M. et al (1999, Chemical Reviews 99 (9): 2735 - 2776) uvádzajú prehľad širokého radu známych zlúčenín - inhibítorov MMP. Uvádzajú, že účinný inhibítor MMP vyžaduje skupinu viažucu zinok alebo ZBG (zinc binding group; funkčná skupina schopná chelácie zinočnatého iónu aktívneho miesta), aspoň jednu funkčnú skupinu, ktorá poskytuje interakciu vodíkovej väzby s enzýmovým hlavným reťazcom, a jeden alebo viacero bočných reťazcov, ktoré podliehajú účinným van der Waalsovým interakciám s enzýmovými vedľajšími aktívnymi miestami. Skupiny viažuce zinok v známych inhibítoroch MMP zahŕňajú karboxylové skupiny, hydroxámové skupiny, sulfhydryl alebo merkapto atď. Napríklad Whittaker M. et al diskutujú nasledujúce inhibítory MMP:
HS
NHMe
Vyššie uvedená zlúčenina vstúpila do klinického vývoja. Má merkaptoacylovú skupinu viažucu zinok, trimetylhydantoinyletylovú skupinu v polohe P1 a leucinyl-ŕercbutylglycinylový hlavný reťazec.
merkaptoacylovú skupinu viažucu zinok
Vyššie uvedená zlúčenina má
Vyššie uvedená zlúčenina bola vyvinutá na liečbu artritídy. Má nepeptidickú sukcinylhydroxamátovú skupinu viažucu zinok a trimetylhydantoinyletylovú skupinu v polohe P1.
Vyššie uvedená skupina je ftalimidoderivát, ktorý inhibuje kolagenázy. Má nepeptidickú sukcinylhydroxamátovú skupinu viažucu zinok a cyklickú imidovú skupinu v polohe P1. Whittaker M. et al diskutujú aj iné inhibítory majúce P1 cyklickú imídoskupinu a rôzne skupiny viažuce zinok (sukcinylhydroxamátovú, karboxylovú, tioiovú, fosforečnanovú skupinu).
HN NH
Zdá sa, že vyššie uvedené zlúčeniny sú dobrými inhibítormi MMP8 a MMP9 (patentové prihlášky PCT WO9858925, WO9858915). Majú pyrimidín-2,3,4-triónovú skupinu viažucu zinok.
Nasledujúce zlúčeniny nie sú známe ako inhibítory MMP:
Japonský patent číslo 5097814 (1993) opisuje spôsob prípravy zlúčenín užitočných ako intermediáty na výrobu antibiotík vrátane zlúčeniny vzorca:
°H H
Morton et al (1993, J Agric Food Chem 41(1): 148-152) opisujú prípravu zlúčenín s fungicídnou aktivitou vrátane zlúčeniny vzorca:
Dalgatov, D et al (1967, Khim. Geterotsikl. Soedin. 5: 908 - 909) opisujú syntézu nasledujúcej zlúčeniny bez návrhu využitia tejto zlúčeniny:
Crooks, P et al (1989, J. Heterocyclic Chem. 26 (4): 1113-17) opisujú syntézu nasledujúcich zlúčenín, ktoré boli testované na antikonvulzívnu aktivitu u myší:
Gramain, J. C. et al (1990) Recl. Tráv. Chim. Pays-Bas 109: 325 - 331) opisujú syntézu nasledujúcej zlúčeniny:
Japonský patent číslo 63079879 (1988) opisuje spôsob syntézy intermediátov na ceste k dôležitým aminokyselinám. Nasledujúce zlúčeniny sa použili ako východiskové látky:
Wolfe, J et al (1971, Synthesis 6: 310 - 311) opisujú syntézu nasledujúcej zlúčeniny bez návrhu využitia tejto zlúčeniny:
Moharram et al (1983, Egypt J zlúčeniny:
Chem. 26: 301 - 11) opisujú nasledujúce
OH
OH
OH
O
Maďarský patent číslo 26403 (1983) opisuje syntézu a použitie ako prísady do potravín pre nasledujúcu zlúčeninu:
OH
Podstata vynálezu
Objavili sme novú triedu zlúčenín, ktoré sú inhibítormi metaloproteináz a sú osobitne zaujímavé pri inhibícii MMP, ako je MMP-12. Zlúčeniny sú inhibítormi metaloproteináz a majú skupinu viažucu kovy, ktorá sa nenachádza u známych inhibítorov metaloproteináz. Konkrétne sme objavili zlúčeniny, ktoré sú potentnými inhibítormi MMP12 a majú vhodné profily aktivity. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú priaznivú potenciu, selektivitu a/alebo farmakokinetické vlastnosti.
Metaloproteinázové inhibítory podľa vynálezu majú skupinu viažucu kovy a jednu alebo viacero iných funkčných skupín alebo bočných reťazcov a vyznačujú sa tým, že skupina viažuca kovy má vzorec k
kde X je vybrané spomedzi NR1, O, S;
Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, haloalkyl;
Akékoľvek alkylové skupiny spomínané vyššie môžu byť lineárne alebo rozvetvené: akákoľvek alkylová skupina spomínaná vyššie je s výhodou (C^yjalkyl a s najväčšou výhodou (Ci.6)alkyl.
Metaloproteinázový inhibítor je zlúčenina, ktorá inhibuje aktivitu metaloproteinázového enzýmu (napríklad MMP). Ako neobmedzujúci príklad môže inhibítor vykazovať IC50 in vitro v rozmedzí 0,1 - 10000 nanomólov, s výhodou v rozmedzí 0,1 - 1000 nanomólov.
Skupina viažuca kovy je funkčná skupina schopná viazať kovový ión z aktívneho miesta enzýmu. Napríklad skupinou viažucou kovy bude skupina chelačne viažuca zinok v inhibítoroch MMP viažuca zinočnatý ión z aktívneho miesta. Skupina viažuca kovy vzorca k je na báze päťčlennej kruhovej štruktúry a s výhodou ide o hydantoínovú skupinu, s najväčšou výhodou 5-substituovaný 1-H,3-H-imidazolidín2,4-dión.
Podľa prvého aspektu uvádzame zlúčeniny vzorca I
kde
X je vybrané spomedzi NR1, O, S;
Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
Zje vybrané spomedzi NR2, O, S; m je 0 alebo 1;
A je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, (C^jalkyl, (Ci-6)alkenyl, (Ci-6)haloalkyl alebo (Cv6)heteroalkyl obsahujúci heteroskupinu vybranú spomedzi N,
O, S, SO, SO2 alebo obsahujúci dve heteroskupiny vybrané spomedzi N, O, S, SO, SO2 a oddelené najmenej dvoma atómami uhlíka;
R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, haloalkyl;
R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, haloalkyl;
R3 a R6 sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, halogén (s výhodou F), alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, aryl, alkyl-cykloalkyl, alkylheterocykloalkyl, heteroalkyl-cykloalkyl, heteroalkyl-heterocykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, cykloalkyl-heteroalkyl, heterocykloalkyl-alkyl, heterocykloalkyl-heteroalkyl, alkylaryl, heteroafkyl-aryl, heteroaryl, alkylheteroaryl, heteroalkyl-heteroaryl, arylalkyl, arylheteroalkyl, heteroaryl-alkyl, heteroaryl-heteroalkyl, bisaryl, aryl-heteroaryl, heteroarylaryl, bisheteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl obsahujúci 3 až 7 atómov v kruhu, kde alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl môže byť voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: hydroxy, alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, halogén, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, alkylkarboxy, amino, N-alkylamino, N,Ndialkylamino, alkylamino, alkyl(N-alkyl)amino, alkyl(N,N-dialkyl)amino, amido, Nalkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, alkylamido, alkyl(N-alkyl)amido, alkyl(N,N-dialkyl)amido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, tiol, sulfón, sulfonamino, alkylsulfonamino, arylsulfonamino, sulfonamido, haloalkyl sulfón, alkyltio, aryltio, alkylsulfón, arylsulfón, aminosulfón, N-alkylaminosulfón, Ν,Ν-dialkylaminosulfón, aikylaminosulfón, arylaminosulfón, kyano, alkylkyano, guanidino, N-kyanoguanidino, tioguanidino, amidino, N-aminosulfonamidino, nitro, alkylnitro, 2-nitroetén-1,1-diamín;
R4 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxy, aminoalkyl, amidoalkyl, tioalkyl;
R5 je bicyklická alebo tricyklická skupina zahŕňajúca dve alebo tri kruhové štruktúry, z ktorých každá má 3 až 7 atómov v kruhu, nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, tiolo, tioalkyl, hydroxy, alkylkarbonyl, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkyl sulfón, alkylsulfonamido, haloalkyl sulfón, alkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, karbonyl, karboxy, kde akýkoľvek alkyl v rámci akéhokoľvek substituentu môže sám byť voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkylsulfonamino, alkylkarboxyamino, kyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfono, atkylaminosulfono, alkylkarboxylát, amido, Nalkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamide, alkoxy, haloalkoxy, karbonyl, karboxy;
R5 je bicyklická alebo tricyklická skupina, kde každá kruhová štruktúra je pripojená k ďalšej kruhovej štruktúre priamou väzbou, cez -0-, cez -S-, cez -NH-, cez (Ci-6)alkyl, cez (Ci-6)haloalkyl, cez (Ci.6)heteroalkyl, cez (Ci-6)alkenyl, cez (Ci-6)alkinyl, cez sulfón, cez karboxy(Ci-6)alkyl, alebo je prikondenzovaná na nasledujúcu kruhovú štruktúru;
Voliteľne môžu byť R2 a R4 spojené za vzniku kruhu obsahujúceho do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R6 môžu byť spojené za vzniku kruhu obsahujúceho do 7 atómov v kruhu;
Akákoľvek heteroalkylová skupina uvedená vyššie alebo nižšie je heteroatómom substituovaný alkyl obsahujúci jednu alebo viacero heteroskupín nezávisle vybraných spomedzi N, O, S, SO, S02, (pričom heteroskupinou je heteroatóm alebo skupina atómov);
Akákoľvek heterocykloalkylová alebo heteroarylová skupina uvedená vyššie alebo nižšie obsahuje jednu alebo viacero heteroskupín vybraných spomedzi N, O, S, SO, S02;
Akékoľvek alkylové, alkenylové alebo alkinylové skupiny spomínané vyššie alebo nižšie môžu byť lineárne alebo rozvetvené; ak nie je uvedené inak, akákoľvek alkylová skupina spomínaná vyššie je s výhodou (C^yjalkyl a s najväčšou výhodou (Ci_6)alkyl;
Za predpokladu, že:
keď X je NR1, R1 je H, Y1 je O, Y2 je O, Z je O, m je 0, A je priama väzba, R3 je H, R4 je H a R5 je H, potom R5 nie je n-metylbenzimidazol ani 5-(benzo[1,3]dioxol-5-yl;
keď X je S, aspoň jedno z Y1 a Y2 je O, m je 0, A je priama väzba, R3 je H alebo metyl, R6 je H alebo metyl, potom R5 nie je chinoxalín-1,4-dioxid.
Výhodné zlúčeniny vzorca I sú tie, kde platí ktorékoľvek alebo viacero z nasledujúcich:
X je NR1;
Aspoň jedno z Y1 a Y2 je O; s výhodou Y1 aj Y2 sú O;
Zje O; m je 0;
A je priama väzba;
R1 je H, (Ci_3) alkyl alebo (Ci_3) haloalkyl; s výhodou je R1 H alebo (Ci_3)alkyl; s najväčšou výhodou R1 je H;
R3 je H, alkyl alebo haloalkyl; R3 je s výhodou H, (Ci_6)alkyl alebo (C1.6)haloalkyl;
R4 je H, alkyl alebo haloalkyl; R4 je s výhodou H, (C1_6)aikyl alebo (Ci-6)haloalkyí; R4 je s najväčšou výhodou H;
R5 je bicyklická skupina zahŕňajúca dve voliteľne substituované kruhové štruktúry po 5 alebo 6 atómov v kruhu a nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich:
cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl; R5 s výhodou zahŕňa dva arylové alebo heteroarylová 5- alebo 6-členné kruhy; R5 je s väčšou výhodou voliteľne substituovaný bifenyl, napríklad para-bifenyl alebo para-fenoxyfenyl;
R6 je H, alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cykloalkyl-alkyl, alkyl-cykloalkyl, arylalkyl, alkylaryl, heteroalkyl, heterocykloalkyl-alkyl, alkyl-heterocykloalkyl, heteroaryl-alkyl alebo heteroalkyl-aryl; R6 je s výhodou alkyl, aminoalkyl alebo heteroaryl-alkyl.
Medzi konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu patria zlúčeniny vzorca I, kde:
Aspoň jedno z Y1 a Y2 je O (s výhodou Y1 aj Y2 sú O) a X je NH a m je 0; alebo
Aspoň jedno z Y1 a Y2 je O a X je NH a Z je O a A je priama väzba a R3 a R4 sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl alebo haloalkyl; alebo
Y1 aj Y2 sú O a X je NH a m je 0 a Z je O a R4 je H.
Podľa ďalšieho aspektu uvádzame zlúčeniny vzorca lb (CH2)mx z
(lb) kde
X je vybrané spomedzi NR1, O, S;
Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
Zje vybrané spomedzi NR2, O, S; m je 0 alebo 1;
A je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, (Ci.6)alkyl, (Ci.6)haloalkyl alebo (Ci_6)heteroalkyl obsahujúci heteroatóm vybraný spomedzi O a S;
B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, -0-, -S-, -NH-, amid, karbamát, karbonyl, (C1_6)alkyl, (Ci-6)haloalkyl, (C2.6)alkenyl, (C2^)alkinyl, alebo (C^heteroalkyl obsahujúci heteroatóm vybraný spomedzi O, S;
R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (C-i_3)alkyl alebo (C-|.3)haloalkyl;
R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (C^jalkyl alebo (Ci.3)haloalkyl;
R3 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, <Ci_3)alkyl alebo (Ci-3)haloalkyl;
R4 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (C-i.3)alkyl alebo (Ci.3)haloalkyl;
R6 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, heteroalkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)heterocykloalkyl, (C3_7)aryl, (C3-7)heteroaryl, alkyl-(C3.7)cykloalkyl, alkyl(C3.7)heterocykloalkyl, alkyl-(C3_7)aryl, alkyl-(C3.7)heteroaryl, heteroalkyl(C3.7)cykloalkyl, heteroalkyl-(C3,7)heterocykloalkyl, heteroalkyl-(C3.7)aryl, heteroalkyl(C3_7)heteroaryl, (C3.7)cykloalkyl-alkyl, (C3_7)heterocykloalkyl-alkyl, (C3_7)ary-alkyl, (C3.7)heteroaryl-alkyl, (C3.7)cykloalkyl-heteroalkyl, (C3_7)heterocykloalkyl-heteroalkyl, (C3.7)aryl-heteroalkyl, (C3_7)heteroaryl-heteroalkyl;
v R6 môže byť alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, eykloalkyl alebo heterocykloalkyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: hydroxy, alkyl, halogén, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, alkylkarboxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkylamino, alkyl(N-alkyl)amino, alkyl(N,Ndialkyl)amino, amiao, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, alkylamido, alkyl(N-alkyl)amido, alkyl(N,N-dialkyl)amido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, tiol, sulfón, sulfonamino, alkylsulfonamino, arylsulfonamino, sulfonamido, haloalkylsulfón, alkyltio, aryltio, aikylsulfón, arylsulfón, aminosulfón, N-alkylaminosulfón, N,N-dialkylaminosulfón, aikylaminosulfón, arylaminosulfón, kyano, alkylkyano, guanidino, N-kyanoguanidino, tioguanidino, amidino, N-aminosulfonamidino, nitro, alkylnitro, 2-nitroetén-1,1-diamín;
buď je G1 monocyklická skupina a G2 je vybrané spomedzi monocyklickej skupiny a bicyklickej skupiny, alebo G1 je bicyklická skupina a G2 je monocyklická skupina, kde monocyklická skupina zahŕňa jednu kruhovú štruktúru a bicyklická skupina zahŕňa dve kruhové štruktúry buď navzájom nakondenzované alebo spojené cez B s vyššie uvedeným významom, pričom každá kruhová štruktúra má do 7 atómov v kruhu a je nezávisle vybraná z nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, tiolo, tioalkyl, hydroxy, alkylkarbonyl, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, N,Ndialkylamino, kyano, nitro, alkyl, haloalkyl alkoxy, alkyl sulfón, alkylsulfonamido, haloalkyl sulfón, alkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, kde akýkoľvek alkyl v rámci akéhokoľvek substituenta môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými z nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, Nalkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkylsulfonamino, kyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfono, alkylaminosulfono, alkylkarboxylát, amido, N-alkylamido, N,N-dialkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, alkoxy, haloalkoxy;
R3 a R6 môžu byť voliteľne spojené za vzniku kruhu zahŕňajúceho do 7 atómov v kruhu.
Výhodné zlúčeniny vzorca lb sú tie, kde platí ktorékoľvek alebo viacero z nasledujúcich:
X je NR1;
Aspoň jedno z Y1 a Y2 je O; s výhodou Y1 aj Y2 sú O;
Z je O; m je 0;
A je priama väzba, (Ci.6)alkyl alebo (CV6)heteroalkyl obsahujúci heteroatóm vybraný spomedzi O, S;
B je priama väzba, acetylén, CON (amid), (Ci-C4)alkyloxy, -0-, -S- alebo -NH-; R1 je H alebo metyl;
R3 je H, (Ci-3)alkyl alebo (C-i-3)haloalkyl;
R4 je H, (Ci-3>alkyl alebo (Ci-3)haloalkyl.
Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca lb sú tie, kde:
X je NR1 a R1 je H; a Y1 aj Y2 je O; a Z je O; a m je 0; a
A je priama väzba; a
B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, acetylén, -Ο-, -NH-, -Salebo CH2O;
R3je H; a R4 je H.
Uvádzame teda zlúčeniny vzorca Ic
OH (Ic) kde
B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, acetylén, -Ο-, -NH-, -Salebo CH2O;
G1, G2 aj R6 majú význam podľa vzorca lb.
Výhodné zlúčeniny vzorca Ic sú tie, kde platí ktorékoľvek alebo viacero z nasledujúcich:
B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, -0-, -S-, alebo CH2O; B je s najväčšou výhodou vybrané spomedzi priamej väzby, -0-, CH2O;
G2 je monocyklická skupina zahŕňajúca aryl; G2 je s najväčšou výhodou fenyl;
G1 je monocyklická alebo bicyklická skupina zahŕňajúca aspoň jeden aryl; G1 je s najväčšou výhodou monocyklická alebo bicyklická skupina zahŕňajúca aspoň jeden päť- alebo šesťčlenný arylový kruh;
R6 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci.6)alkyl, (C-^heteroalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkyHCj-ejalkyl, heteroaryl alebo heteroaryHC^jalkyl; výhodnými heteroarylmi sú pyridín, diazíny (napríklad pyrimidín) alebo azoly (napríklad imidazol); výhodnými heterocykloalkylmi sú morfolino, piperidín alebo piperazin; výhodnými heteroalkylmi sú amino-(Ci-C6)alkyl; výhodným substituentom na heteroaryloch je halogén; výhodnými substituentmi na amínoch v heteroalkyloch a heterocykloalkyloch sú alkyl, alkylsulfón, alkylaminokarbonyl alebo alkyloxykarbonyl.
Uvádzame teda zlúčeniny vzorca ld
B je vybrané spomedzi priamej väzby, O alebo CH2O;
G1 je monocyklická alebo bicyklická skupina zahŕňajúca aspoň jeden päť- alebo šesťčlenný arylový kruh;
R6 je H, alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylester kyseliny alkylkarbamidovej, alkylalkylmočovina, alkylsulfonylalkyl, N-alkylalkylsulfónamid, heteroarylalkyl;
L je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, alkylamino, amido, alkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, alkylsulfono, alkylsulfónamido, nitro, kyano, halogén;
alebo L je skupina:
T-U-Vkde V je naviazané na G1 a V je vybrané spomedzi CH2, O, NCO, NCOO, NCON alebo NSO2;
U je (CMalkyl;
T je vybrané spomedzi nasledujúcich: hydroxy, alkoxy, kyano, amino, alkylamino, alkylsulfono, alkylsulfónamid, alkylkarbamát, alkylakarbamid, alkylamid, imidazolyl, triazolyl alebo pyrolidón.
Výhodné zlúčeniny vzorca Id sú tie, kde platí ktorékoľvek alebo viacero z nasledujúcich:
G1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: fenyl, pyridyl, naftyl alebo chinolín;
R6 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (CMalkyl, hydroxy-(Ci-6)alkyl, amino(C-|.6)alkyl alebo heteoraryl-(C-i-6)alkyl; R6 je s najväčšou výhodou H, metyl, pyridinylmetyl, N-substituovaný amino-(Ci-4)alkyl (výhodnými N-substituentmi sú alkyl, alkylsulfonyl alebo alkylester kyseliny karbamidovej);
L je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (CMalkyl, (Ci-sjhaloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, (Cvsjalkylamino, amido, (Ci.5)alkylamido, (Ci.5)alkylkarbamát, (C-i-sjalkylkarbamid, (Ci_5)alkylsulfono, (Ci-5)alkylsulfónamido, nitro, kyano, halogén; alebo
L je skupina T-U-V-, kde V má význam podľa vzorca lc, U je nerozvetvený (CMalkyl a T je vybrané spomedzi nasledujúcich: hydroxy, alkoxy, kyano, amino, (C-|.3)alkylamino, (Ci_3)alkylsulfono, (C-i_3)alkylsulfónamid, (C^jalkylkarbamát, (Cv^alkylakarbamid, (Ci_3)alkylamid, imidazolyl, triazolyl alebo pyrolidón;
L je metá alebo para substituent, keď G1 je 6-členný kruh.
Medzi vhodné hodnoty pre R6 v zlúčeninách vzorca I, lb, lc alebo Id patria nasledujúce:
Medzi vhodné hodnoty pre R5 v zlúčeninách vzorca I alebo pre G1-B-G2 v zlúčeninách vzorca lb, lc alebo ld patria nasledujúce:
Bude zrejmé, že konkrétne substituenty a počet substituentov v zlúčeninách podľa vynálezu je vybraný tak, aby sa predišlo stéricky nežiaducim kombináciám.
Každá zlúčenina uvedená ako príklad predstavuje konkrétny a nezávislý aspekt vynálezu.
Kde v zlúčeninách podľa vynálezu existujú opticky aktívne centrá, uvádzame všetky jednotlivé opticky aktívne formy a ich kombinácie ako jednotlivé konkrétne uskutočnenia vynálezu ako aj ich zodpovedajúce racemáty. Racemáty možno rozdeliť na jednotlivé opticky aktívne formy pomocou známych postupov (Advanced Organic Chemistry: 3. vydanie: autor J. March, s. 104 - 107) vrátane napríklad tvorby diastereomérnych derivátov s vhodnými opticky aktívnymi pomocnými látkami s nasledujúcou separáciou a potom odštiepením pomocných látok.
Bude zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viacero asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Prítomnosť jedného alebo viacerých týchto asymetrických centier (chirálnych centier) v zlúčenine podľa vynálezu môže viesť k vzniku stereoizomérov a v každom prípade vynález treba chápať tak, že pokrýva všetky také stereoizoméry vrátane enantiomérov a diastereomérov a zmesi vrátane ich racemických zmesí.
Kde v zlúčeninách podľa vynálezu existujú tautoméry, uvádzame všetky jednotlivé tautomérne formy a ich kombinácie ako jednotlivé konkrétne uskutočnenia vynálezu.
Ako bolo naznačené vyššie, zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory metaloproteináz, najmä sú inhibítormi MMP12. Každá z vyššie uvedených indikácií pre zlúčeniny podľa vynálezu predstavuje nezávislé a konkrétne uskutočnenie vynálezu.
Isté zlúčeniny podľa vynálezu sú osobitne vhodné ako inhibítory MMP13 a/alebo MMP9 a/alebo MMP8 a/alebo MMP3. Isté zlúčeniny podľa vynálezu sú osobitne vhodné ako inhibítory agrekanázy, t.j. inhibítory agrekánovej degradácie.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú priaznivý profil selektivity. Hoci nechceme byť viazaní teoretickými úvahami, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú selektívnu inhibíciu pre ktorúkoľvek z vyššie uvedených indikácií v porovnaní s akoukoľvek inhibičnou aktivitou voči MMP1; ako neobmedzujúci príklad môžu vykazovať 100 - 1000-násobnú selektivitu oproti akejkoľvek inhibičnej aktivite voči MMP1.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno poskytovať aj ako farmaceutický prijateľné soli. Medzi tieto patria kyselinové adičné soli ako hydrochlorid, hydrobromid, citrát a maleát a soli tvorené s kyselinou fosforečnou a sírovou. Podľa ďalšieho aspektu sú vhodnými soľami bázické soli, napríklad soli alkalických kovov, napríklad sodné alebo draselné, soli alkalických zemín, napríklad vápenaté alebo horečnaté, alebo soli s organickými amínmi, napríklad trietylamín.
Tieto môžu byť poskytnuté aj ako in vivo hydrolyzovateľné estery. Sú to farmaceutický prijateľné estery, ktoré sa hydrolyzujú v ľudskom tele za vzniku základnej zlúčeniny. Také estery možno identifikovať podávaním testovanej zlúčeniny, napríklad intravenózne pokusnému zvieraťu, a následne vyšetrovaním telesných tekutín pokusného zvieraťa. Medzi vhodné estery hydrolyzovateľné in vivo patria pre karboxy metoxymetyl a pre hydroxy formyl a acetyl, najmä acetyl.
Aby sa dala používať zlúčenina - metaloproteinázový inhibítor podľa vynálezu (vrátane zlúčeniny vzorca I, lb, lc, ld) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na terapeutickú liečbu (vrátane profylaktickej liečby) cicavcov vrátane ľudí, bežne sa formuluje podľa štandardnej farmaceutickej praxe ako farmaceutická kompozícia.
Preto v rámci ďalšieho aspektu uvádzame farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu (napríklad zlúčeninu vzorca I, lb, lc, ld) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu možno podávať štandardným spôsobom pre chorobu alebo stav, ktorý sa má liečiť, napríklad orálnym, lokálnym, parenterálnym, bukálnym, nazálnym, vaginálnym alebo rektálnym podaním alebo inhaláciou. Na tieto účely môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované spôsobmi známymi v danej oblasti techniky vo forme napríklad tabliet, kapsúl, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií, emulzií, krémov, mastí, gélov, nazálnych sprejov, supozitórií, jemne mletých práškov alebo aerosólov na inhaláciu a na parenterálne použitie (vrátane intravenózneho, intramuskulárneho alebo infúziou) vo forme sterilných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií alebo sterilných emulzií.
Popri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu môže farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu obsahovať alebo byť podávaná spolu (súčasne alebo postupne) s jedným alebo viacerými farmaceutickými prostriedkami hodnotnými pri liečbe jednej alebo viacerých vyššie uvedených chorôb alebo stavov.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa budú bežne podávať ľuďom tak, aby sa získala denná dávka 0,5 až 75 mg/kg telesnej hmotnosti (a s výhodou 0,5 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti). Túto dennú dávku možno podať v rozdelených dávkach podľa potreby, pričom presné množstvo podanej zlúčeniny a cesta podania bude závisieť od hmotnosti, veku a pohlavia liečeného pacienta a od konkrétnej liečenej choroby alebo stavu podľa zásad známych v danej oblasti.
Jednotkové liekové formy budú spravidla obsahovať približne 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Preto v rámci ďalšieho aspektu poskytujeme zlúčeninu vzorca I (najmä zlúčeninu vzorca lb, lc, Id) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie pri spôsobe terapeutickej liečby ľudského alebo zvieracieho tela alebo na použitie ako terapeutický prostriedok. Uvádzame použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami. Konkrétne uvádzame použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12 a/alebo MMP13 a/alebo MMP9 a/alebo MMP8 a/alebo MMP3 a/alebo agrekanázou; najmä použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12 alebo MMP9; s najväčšou výhodou použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného MMP12.
V ďalšom aspekte poskytujeme spôsob liečby metaloproteinázou sprostredkovanej choroby alebo stavu, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I, lb, lc alebo Id alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
Uvádzame tiež použitie zlúčeniny vzorca I, lb, lc, Id alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora pri príprave liečiva na použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami.
Metaloproteinázou sprostredkované choroby alebo stavy zahŕňajú astmu, rinitídu, chronické obštrukčné pľúcne choroby (COPD), artritídu (napríklad reumatickú artritídu a osteoartritídu), aterosklerózu a restenózu, rakovinu, inváziu a metastázy, choroby zahŕňajúce deštrukciu tkaniva, uvoľňovanie náhrad bedrového kĺbu, periodontálnu chorobu, fibrotickú chorobu, infarkt a srdcovú chorobu, pečeňovú a obličkovú fibrózu, endometriózu, choroby súvisiace s oslabením extraceiulámeho matrixu, srdcové zlyhanie, aortálne aneuryzmy, choroby súvisiace s CNS ako Alzheimerova choroba a roztrúsená skleróza, hematologické poruchy.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje postupy na prípravu zlúčeniny vzorca I, lb, lc, Id alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru, ako je opísané v bodoch (b) až (h) ďalej (X, Y1, Y2, Z, m, A a R1-R6 majú význam uvedený vyššie pre zlúčeninu vzorca I).
(a) Zlúčeninu podľa vynálezu možno konvertovať na soľ, najmä farmaceutický prijateľnú soľ, alebo naopak, známymi metódami; soľ, najmä farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny podľa vynálezu možno skonvertovať na inú soľ, najmä farmaceutický prijateľnú soľ, známymi metódami.
(b) Zlúčeniny podľa vynálezu, kde Z = O a R4 = H, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca lla so zlúčeninou vzorca Hla alebo vhodne chránenou formou zlúčeniny vzorca Hla (ako je ukázané v schéme 1) a voliteľne potom vytvorením jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru:
Schéma 1
O
f Ha) ( mg)
Na aldehydy alebo ketóny vzorca lla a zlúčeniny vzorca Hla vo vhodnom rozpúšťadle sa pôsobí bázou, s výhodou v teplotnom rozmedzí od teploty prostredia po reflux. Medzi výhodné kombinácie báza - rozpúšťadlo patria alifatické amíny ako trimetylamín, pyrolidín alebo piperidín v rozpúšťadlách ako metanol, etanol, tetrahydrofurán, acetonitril alebo dimetylformamid, v prípade potreby s prídavkom vody na rozpustenie reagentov (Phillips, A P a Murphy, J G, 1951, J. Org. Chem. 16); alebo lítiumhexametyldisilazán v tetrahydrofuráne (Mio, S et al, 1991, Tetrahedron 47; 2121 - 2132); alebo oktahydrát hydroxidu bárnatého v izopropanole a vode (Ajinomoto K K, 1993, japonský patent číslo 05097814).
Pri príprave zlúčenín podľa vynálezu týmto postupom s výhodou R3, R5 alebo R6 nebude obsahovať ďalšie funkcie ako aldehydy, ketóny, halogénované radikály alebo akékoľvek radikály známe odborníkom v danej oblasti, ktoré majú potenciál interferovať, súťažiť alebo inhibovať reakciu tvorby väzby.
Bude zrejmé, že mnohé z relevantných východiskových látok sú komerčne alebo inak dostupné, alebo ich možno syntetizovať známymi metódami, alebo ich možno nájsť vo vedeckej literatúre.
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca Hla (R6 s vyššie uvedeným významom) možno nechať reagovať zlúčeniny vzorca llla, kde R6 je H, s vhodným aldehydom alebo ketónom s následnou dehydratáciou a následnou redukciou vzniknutej dvojitej väzby metódami, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.
(c) Zlúčeniny podľa vynálezu, kde Z=O, R4= H aX = N alebo NR1, najmä ich špecifické stereoizoméry, možno pripraviť aj podľa opisu pre dva zo štyroch možných stereoizomérov v nižšie uvedených schémach 2 a 3.
(IV?
R3 Q R6
Schéma 3
Vychádzajúc z propenoátových derivátov vzorca IV cez dioly Via alebo Vlb buď asymetrickou epoxidáciou s nasledujúcim regioselektívnym otvorením vodou, alebo asymetrickou dihydroxyláciou. V závislosti od chirálnej pomocnej látky pri epoxidácii alebo dihydroxylácii možno získať buď zobrazené stereoizoméry alebo ich enantioméry diolov vzorca Via alebo Vib. (Napríklad Ogino, Y. et al, 1991, Tetrahedron Lett. 32 (41 ):5761 -5764; Jacobsen, E. N. eŕ al, 1994, Tetrahedron, 50(15):4323-4334: Song, C. E. et al, 1997, Tetrahedron Asymmetry, 8 (6):841-844). Pôsobenie organickou bázou a tionylchloridom a následná oxidácia oxidom ruteničelým dáva cyklické sulfáty Vila a Vllb.
Cyklické sulfáty vzorca Vila a Vllb sa skonvertujú na hydroxyazidy (schéma 3) vzorca Vllla a VlIIb pôsobením azidom sodným v dimetylformamide s nasledujúcou opatrnou hydrolýzou hemisulfátových intermediátov pred spracovaním vodou. (Gao, Sharpless, 1988, J. Am. Chem. Soc., 110:7538; Kim, Sharpless, 1989, Tetrahedron Lett., 30:655). Hydroxyazidy vzorca Vllla a VlIIb sa hydrolyzujú a redukujú na βhydroxy-ce-aminokyseliny (nezobrazené v schéme 3), s výhodou hydrolýzou s LiOH v THF s nasledujúcou redukciou sírovodíkom, horčíkom v metanole alebo organickými fosfínmi Staudingerovým postupom. β-Hydroxy-a-aminokyseliny zase dávajú zlúčeniny vzorca la pri pôsobení kyanátom a kyselinou vo vodnom prostredí.
(d) Zlúčeniny podľa vynálezu, kde Z = O a R4 nie je H, najmä ich špecifické stereoizoméry, možno pripraviť aj podľa opisu pre dva zo štyroch možných stereoizomérov v schémach 2 a 3. Tieto zlúčeniny možno pripraviť reakciou epoxidov vzorca V v schéme 2 s alkoholom vzorca R4-OH, čím sa získajú alkoholy Via. Následná konverzia na azidy fosfoazidátom (Thompson, A. S. eŕ al, 1993, J. Org. Chem. 58(22):5886-5888) dáva éterové analógy azidoesterov Vllla v schéme 3, ktoré možno potom konvertovať až na konečné produkty podľa opisu pod postupom (c). Radikál R4 v alkoholoch R4-OH a radikály R3, R5 a R6 môžu byť vhodne chránené. Chrániace skupiny možno odstrániť ako posledný krok po konverzii na hydantoíny vzorca la.
(e) Zlúčeniny podľa vynálezu, kde Zje S alebo NR2 a Y1 a/alebo Y2 je O, najmä ich špecifické stereoizoméry, možno pripraviť aj podľa opisu pre dva zo štyroch možných stereoizomérov v schémach 2 a 3. Tieto zlúčeniny možno syntetizovať otvorením epoxidov vzorca V (schéma 2) tiolmi R4-SH alebo amínmi R4-NH2 a potom podrobiť analogickým transformáciám, ako je opísané pre alkoholy Vllla a Vlllb v schéme 3. Keď sa používajú amíny R4-NH2, môže byť potrebné chrániť intermediáty aminoalkoholov na dusíku, najmä keď je radikál R4 n-alkyl.
(f) Zlúčeniny podľa vynálezu, kde X je S a Y1 a/alebo Y2 je O, najmä ich špecifické stereoizoméry, možno pripraviť aj podľa opisu pre dva zo štyroch možných stereoizomérov v schémach 2 a 3. Tieto zlúčeniny možno pripraviť reakciou cyklických sulfátov vzorca Vila alebo Vllb, alebo α-hydroxyesterov vzorca Via cez ich sulfonátestery, s tiomočovinou a kyselinou (1997, japonský patent číslo 09025273).
Propenoátové deriváty vzorca IV sú široko dostupné, napr. z aldehydov a fosfóniových alebo fosfonátových derivátov kyseliny octovej cez Wittigovu alebo Horner-Emmonsovu reakciu (napríklad van Heerden, P. S. et al, 1997, J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1(8):141-1146).
(g) Zlúčeniny podľa vynálezu, kde X = NR1 a R1 = H, možno pripraviť reakciou vhodného substituovaného aldehydu alebo ketónu vzorca lld s uhličitanom amónnym a kyanidom draselným vo vodných alkoholoch pri 50 - 100 °C v zatavenej nádobe za 4 - 24 h.
z
Prípravy niektorých aldehydov alebo ketónov vzorca lld sú opísané v:
Marte, A.-M. et al, Tetrahedron Lett., 1990, 31.(18):2599-2602;
Kren, V. et al, 1993, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 4:341-343;
Schmittel, M. etal, 1990, Angew. Chem.. 102(101:1174-1176:
Chakraborty, R. etal, 1992, Synth. Commun., 22(11):1523:
Harder, T. et a/,1994, Tetrahedron Lett., 35(40)7365-7368;
Ruder, S. M., 1992, Tetrahedron. Lett., 33(9):2621 -2624;
Maeda, H. etal, 1997, Chem. Pharm. Bull., 45(11):1729-1733:
Montana, J. G. etal, 1994, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 19:2289-2290;
Davis, B. R. et al, 1992, Aust. J. Chem. 45(5):865 - 875.
Niektoré z aldehydov alebo ketónov sú dostupné cez aldolové reakcie (m = 1,
Z = O):
Mahrwald, R, etal, 1998, J. Am. Chem. Soc., 120(2):413-414: Auerbach, R. A., et al, 1988, Org. Synth., Vl:692;
Mukaiyama, T.; 1977, Angew. Chem., (Int. Ed.) 16;
Shimizu, N. et al, 1983, Bull. Chem. Soc. Jpn., 56(12):853, Maruoka, K. et al, 1986, J. Am. Chem. Soc., 108(13):3827.
Známe prípravy zlúčenín vzorca IId sú uvedené v tabuľke 1:
Tabuľka 1
Názov (formyl prvý, aj keď to nie je podľa IUPAC) Číslo CAS
2-formyl-5-pyridin-3-ylfurán 38588-49-7
2-formyl-5-pyridin-2-ylfurán 55484-36-1
5-formyl-2-fenyloxazol 92629-13-5
2-formyl-5-fenylfurán 13803-39-9
2-formyl-3-metyl-5-fenylfurán 160417-25-4
2-formy l-3-etoxyka rbonylfu rá n 50800-39
2-formyl-5-fenyl-3,4-oxadiazol 22816-01-9
2-formyl-5-fenyloxazol 96829-89-9
2-formyl-4-chlór-5-fenyloxazol 119344-57-9
2-formyl-4-chlór-2-pyridin-3-yltiazol 131969-58-9
2-formyl-5-pyridin-3-yltiofén 133531-43-8
Názov (formyl prvý, aj keď to nie je podľa IUPAC) Číslo CAS
2-formyl-5-pyridin-2-yltiofén 132706-12-8
2-formyl-5-pyridin-4-yltiofén 21346-36-1
5-formyl-2-fenyltiazol 1011-40-1
5-formyl-4-chlór-2-fenyltiazol 108263-77-0
5-formyl-4-metyl-2-fenyltiazol 55327-23-6
2-formyl-5-fenyltiofén 19163-21-4
2-formyl-3-metyl-5-fenyltiofén 1604417-30-1
4-formyl-2-pyridin-2-ylimidazol 279251-08-0
2-formyl-1-metyl-5-pyridin-3-ylpyrol 3614-77-5
4-formyl-2-pyridin-3-ylimidazol 279251-09-1
4-formyl-2-pyridin-4-yl-1,3,4-triazol 42786-73-2
4-formyl-2-pyridin-4-ylimidazol 279251-10-4
4-formyl-5-metoxy-5-fenyltiazol 73725-36-7
4-formyl-5-etoxykarbonyl-5-fenyltiazol 88469-73-2
4-formyl-5-etoxykarbonyl-5-fenyloxazol 189271-85-0
2-formyl-3-metyl-5-fenyl-1,3,4-triazol 89060-36-6
4-formyl-1-metyl-2-fenylimidazol 94938-02-0
5-formyl-1-metyl-2-fenylimidazol 94938-03-1
4-formyl-1-butyl-2-fenylimidazol 198066-02-3
4-formyl-1-propyl-2-fenylimidazol 75378-63-1
5-formyl-1-butyl-2-fenylimidazol 198065-92-8
2-formyl-1-metyl~4-fenylimidazol 123511-51-3
4-formyl-2-fenyl-5-metyloxazoi 70170-23-9
Názov (formyl prvý, aj keď to nie je podľa IUPAC) Číslo CAS
2-formyl-5-fenyl-1,3,4-triazol 26899-64-9
4-formyl-2-fenyl-5-chlórimidazol 60367-52-4
4-formyl-2-fenylimidazol 68282-47-3
4-formyl-2-fenyl-5-metylimidazol 68282-50-8
2-formyl-1-metyl-5-fenyl-1,3,44riazol 219600-03-0
2-formyl-4-fenylimidazol 56248-10-3
2-formyl-1-metyl-4-fenylimidazol 118469-06-0
2-formyl-5-fenylpyrazol 52179-74-5
2-formyl-3-metyl-5-fenylpyrazol 160417-28-7
2-formyl-3-etoxykarbonyl-5-fenylpyrazol 63202-77-7
2-formyl-5-morfolin-1 -ylfurán 3680-96-4
2-formyl-5-piperidin-1 -ylfurán 22868-60-6
2-formyl-5-cyklohexylfurán 14174.51 -7
2-formyl-3-metyl-5-cyklohexylfurán 160417-27-6
(h) Zlúčeniny podľa vynálezu možno syntetizovať aj podľa nižšie uvedenej schémy 4. Medzi vhodné cieľové zlúčeniny patrí séria substituovaných 5-(bifenyl-4ylhydroxymetyl)imidazolidín-2,4-diónov a séria substituovaných 5-[4-fenoxyfenyl]hydroxymetylimidazolidín-2,4-diónov opísaná v príklade 8.
Kľúčovou reakciou je aldolová kondenzácia (metóda C), ktorá tvorí cieľové zlúčeniny. Syntetickými intermediátmi v tejto reakcii sú 5-hydantoíny pripravené z aminokyselín (metóda A) a aldehydy pripravené Suzukiho syntézou (metóda B) konvenčným spôsobom. Metóda C dáva aj zlúčeniny 1 a 2, ktoré možno využiť na ďalšie transformácie, Suzukiho syntézu (metóda D) a amidovú syntézu (metóda E).
Aldolová kondenzácia dáva diastereomérnu zmes. Racemáty sa izolujú chromatografiou alebo v niektorých prípadoch kryštalizáciou. Enantioméry možno rozdeliť chirálnou chromatografiou.
Schéma 4
O
Metóda A
-|N
N
Metóda B
Metóda C
O
Zlúčeniny podľa vynálezu možno hodnotiť napríklad v nasledujúcich testoch:
Testy s izolovaným enzýmom
Rodina matrixových metaloproteináz zahŕňajúca napríklad MMP12, MMP13.
Rekombinantnú ľudskú MMP12 katalytickú doménu možno exprimovať a vyčistiť podľa publikácie Parkar A. A. et al., (2000), Protein Expression and Purification, 20: 152. Vyčistený enzým možno použiť na monitoring aktivity inhibítorov nasledovne: MMP12 (konečná koncentrácia 50 ng/ml) sa inkubuje 30 minút pri laboratórnej teplote v testovacom tlmivom roztoku (0,1 M Tris-HCI, pH 7,3 obsahujúca 0,1 M NaCl, 20 mM CaCb, 0,040 mM ZnCb a 0,05 % (hmotnosf/objem) prípravku Brij 35) použitím syntetického substrátu Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 za prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítorov. Aktivita sa určí meraním fluorescencie pri Aex 328 nm a Aem 393 nm. Percentuálna inhibícia sa určí nasledovne: % inhibície sa rovná [fiuorescenciapius inhibítor - fluorescenciapOzadie] delené [fluorescenciaminus inhibítor fluorescenciapoZadie]·
Rekombinantnú ľudskú proMMP13 možno exprimovať a vyčistiť podľa publikácie Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544 - 1550 (1996)]. Vyčistený enzým možno použiť na monitoring aktivity inhibítorov nasledovne: vyčistená proMMP13 sa aktivuje pomocou 1 mM kyseliny aminofenylortutnatej (ΑΡΜΑ) 20 hodín pri 21 °C; aktivovaná MMP13 (11,25 ng na jeden test) sa inkubuje 4-5 hodín pri 35 °C v testovacom tlmivom roztoku (0,1 M TrisHCI, pH 7,5 obsahujúca 0,1 M NaCl, 20 mM CaCb, 0,02 mM ZnCb a 0,05 % (hmotnosť/objem) prípravku Brij 35) použitím syntetického substrátu 7-metoxykumarin4-yl)acetyl.Pro.Leu.Gly.Ľeu.N-3-(2,4-dinitrofenyi)-L-2,3-diaminopropionyl.Ala.Arg.NH2 za prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítorov. Aktivita sa určí meraním fluorescencie pri Aex 328 nm a Aem 393 nm. Percentuálna inhibícia sa určí nasledovne: % inhibície sa rovná [fluorescenciapius inhibítor - fluorescenciapOzadie] delené [fluorescenciaminus inhibítor fluorescenciap0zadie]·
Podobný protokol možno použiť pre iné exprimované a vyčistené proMMP použitím substrátov a tlmivých roztokov optimálnych pre konkrétnu MMP, napríklad podľa publikácie C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296 (3): 263 - 266.
Adamalyzínová rodina zahŕňajúca napríklad TNF konvertázu
Schopnosť zlúčenín inhibovať proTNFa konvertázu možno vyhodnotiť použitím testu s čiastočne vyčisteným, izolovaným enzýmom, ktorý sa získal z membrán THP-1 podľa opisu v práci K. M. Mohler et al., (1994) Náture 370: 218 - 220. Aktivita vyčisteného enzýmu a jeho inhibícia sa určí inkubovanim čiastočne vyčisteného enzýmu za prítomnosti alebo neprítomnosti testovaných zlúčenín použitím substrátu 4',5'-dimetoxyfluoresceinyl Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3sukcínimid-1-yl)-fiuoresceín)-NH2 v testovacom tlmivom roztoku (50 mM Tris HCI, pH 7,4 obsahujúca 0,1 % (hmotnosť/objem) prípravku Triton X-100 a 2 mM CaCI2) pri 26 °C v priebehu 18 hodín. Množstvo inhibície sa určí rovnako ako pri MMP13 s výnimkou toho, že sa použili Aex 490 nm a Aem 530 nm. Substrát sa syntetizoval nasledovne. Peptidická časť substrátu sa zostavila na Fmoc-NH-Rink-MBHApolystyrénovej živici buď manuálne alebo na automatizovanom syntetizátore peptidov štandardnými metódami zahŕňajúcimi použitie Fmoc-aminokyselín a O-benzotriazol-1yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafl iórfosfátu (HBTU) ako spájacieho činidla s najmenej 4- alebo 5-násobným nadbytkom Fmoc-aminokyseliny a HBTU. Ser1 a Pro2 boli syntetizované dvojnásobne. Použila sa nasledujúca stratégia ochrany bočných reťazcov; Ser1(But), Gln5(Trityl), Arg8'12(Pmc or Pbf), Ser9·10·11 (Trityl), Cys13(Trityl). Po zostavení sa N-koncová chrániaca skupina Fmoc odstránila pôsobením DMF na Fmoc-peptidylovú živicu. Amino-peptidylová živica takto získaná sa acylovala spracovaním počas 1,5-2 hod pri 70 °C 1,5 - 2 ekvivalentmi kyseliny 4',5'dimetoxyfluoresceín-4(5)-karboxylovej [Khanna & Ullman, (1980) Anál Biochem. 108:156-161), ktorá bola predaktivovaná diizopropylkarbodiimidom a 1hydroxybenzotriazolom v DMF], Dimetoxyfluoresceinyl-peptid sa potom súčasne zbavil chrániacich skupín a odštiepil zo živice pôsobením kyseliny trifluóroctovej obsahujúcej po 5 % vody a trietylsilánu. Dimetoxyfluoresceinyl-peptid sa izoloval odparením, rozotrením s dietyléterom a filtráciou. Izolovaný peptid sa nechal reagovať s 4-(Nmaleimidojfluoresceínom v DMF obsahujúcom diizopropyletylamín, produkt sa vyčistil pomocou RP-HPLC a nakoniec sa izoloval lyofilizáciou z vodnej kyseliny octovej. Produkt bol charakterizovaný pomocou MALDI-TOF MS a aminokyselinovou analýzou.
Prírodné substráty
Aktivita zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov agrekánovej degradácie sa dá hodnotiť pomocou metód napríklad založených na publikáciách E. C. Arner eŕ al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 a tam opísaných protilátkach. Potenciu zlúčenín v pôsobení ako inhibítorov proti koiagenázam možno určiť podľa publikácie T. Cawston a A. Barrett (1979) Anál. Biochem. 99:340-345.
Inhibícia metaloproteinázovej aktivity v aktivite na bunkovej/tkanivovej báze
Test ako prostriedku na inhibíciu membránových shedáz ako TNF konvertáza
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať bunkové spracovanie produkcie TNFa možno vyhodnotiť v bunkách THP-1 pomocou ELISA na určenie uvoľneného TNF podľa publikácie K. M. Mohler et al., (1994) Náture 370:218-220. Podobne možno testovať spracovanie alebo uvoľňovanie iných membránových molekúl, napríklad tých, ktoré sú opísané v N. M. Hooper eŕ al., (1997) Biochem. J. 321: 265 - 279, použitím vhodných bunkových línií a s vhodnými protilátkami na detekciu uvoľneného proteínu.
Test prostriedku na inhibíciu invázie na bunkovej báze
Schopnosť zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibovať migráciu buniek v inváznom teste možno určiť podľa publikácie A. Albíni eŕ al., (1987) Cancer Research 47: 3239 - 3245.
Test ako prostriedku na inhibíciu aktivity TNF shedázy v celej krvi
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa hodnotí v teste celej ľudskej krvi, kde sa používa LPS na stimulovanie uvoľňovania TNFa. Heparinizovaná (10 jednotiek/ml) ľudská krv získaná od dobrovoľníkov sa zriedi 1:5 médiom (RPMI1640 + bikarbonát, penicilín, streptomycín a glutamín) a inkubuje sa (160 μΙ) s 20 μΙ testovanej zlúčeniny (trojmo) v DMSO alebo vhodnom vehikule počas 30 min pri 37 °C vo zvlhčovanom (5 % CO2/95 % vzduch) inkubátore pred pridaním 20 μΙ LPS (E. coli. 0111 :B4; konečná koncentrácia 10 μρ^Ι). Každý test zahŕňa kontroly zriedenej krvi inkubovanej s médiom samotným (6 jamiek/platnička) alebo známym inhibítorom TNFa ako štandardom. Platničky sa potom inkubujú 6 hodín pri 37 °C (zvlhčovaný inkubátor), centrifugujú (2000 ot./min počas 10 min; 4 °C ), plazma sa oddelila (50 - 100 μΙ) a uložila sa v 96-jamkových platničkách pri -70 °C pred následnou analýzou na koncentráciu TNFa pomocou ELISA.
Test prostriedku na inhibíciu degradácie chrupavky in vitro
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu inhibovať degradáciu agrekánových alebo kolagénových zložiek chrupavky možno hodnotiť v podstate podľa práce K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323: 483 - 488.
Farmakodynamický test
Aby sa vyhodnotili vlastnosti klírensu a biologickej dostupnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu, použije sa ex vivo farmakodynamický test, ktorý využíva vyššie uvedené testy so syntetickým substrátom alebo alternatívne HPLC alebo hmotnostná spektrometrickú analýzu. Toto je generický test, ktorý možno použiť na odhad rýchlosti klírensu zlúčenín v celom rade druhov. Zvieratá (napr. potkany, kozmáče) sa nadávkujú iv alebo po rozpustným prípravkom zlúčeniny (napríklad 20 % hmotnosť/objem DMSO, 60 % hmotnosť/objem PEG400) a v následných časových bodoch (napr. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 min) sa z vhodnej cievy odoberú vzorky krvi do 10 U heparínu. Po centrifugovaní sa získajú frakcie plazmy a plazmové proteíny sa vyzrážajú acetonitrilom (80 % hmotnosť/objem konečnej koncentrácie). Po 30 minútach pri -20 °C sa plazmové proteíny sedimentujú centrifugovaním a frakcia supernatantu sa odparí dosucha použitím prístroja Savant speed vac. Sediment sa rekonštituuje v testovacom tlmivom roztoku a následne sa analyzuje na obsah zlúčeniny použitím testu so syntetickým substrátom. Pre hodnotenú zlúčeninu sa zostrojí krivka závislosti odozvy od koncentrácie. Sériové zriedenia rekonštituovaných plazmových extraktov sa hodnotia na aktivitu a množstvo zlúčeniny prítomnej v pôvodnej vzorke plazmy sa vypočíta pomocou krivky závislosti odozvy od koncentrácie berúc do úvahy celkový faktor zriedenia plazmy.
Hodnotenie in vivo
Test ako anti-TNF prostriedku
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu ako ex vivo inhibítorov TNFa sa hodnotí na potkanoch. Skupiny samcov potkanov Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) sa nadávkujú zlúčeninou (6 potkanov) alebo vehikulom liečiva (10 potkanov) vhodnou cestou - napr. perorálne (p.o.), intraperitoneálne (i.p.), subkutánne (s.c.). O deväťdesiat minút neskôr sa potkany usmrtia pomocou stúpajúcej koncentrácie CO2 a nechajú sa vykrvácať cez posteriórnu vena cavae do 5 jednotiek sodného heparínu na ml krvi. Vzorky krvi sa okamžite umiestnia na ľad a centrifugujú sa pri 2000 ot./min počas 10 min pri 4 °C a oddelené plazmy sa zmrazia pri -20 °C na následný test ich účinku na produkciu TNF° LPS-stimulovanou ľudskou krvou. Vzorky potkanej plazmy sa rozmrazia 8ΐ75μΙ každej vzorky sa pridá do stanoveného formátového vzoru v96U jamkovej platničke. Do každej jamky sa potom pridá 50 μΙ heparinizovanej ľudskej krvi, pomieša sa a platnička sa inkubuje 30 min pri 37 °C (zvlhčovaný inkubátor). Do jamiek sa pridá LPS (25 μΙ; konečná koncentrácia 10 μg/ml) a inkubácia pokračuje ďalších 5,5 hodiny. Kontrolné jamky sa inkubujú s 25 μΙ média samotného. Platničky sa potom centrifugujú 10 min pri 2000 ot./min a 200 μΙ supernatantov sa prenesie do 96-jamkovej platničky a zmrazí pri -20 °C na následnú analýzu koncentrácie TNF pomocou ELISA.
Dátová analýza špeciálnym softvérom počíta pre každú zlúčeninu/dávku:
Percento inhibície TNFa = stredná TNFa (kontroly) - stredná TNFa (ošetrené) x 100 stredná TNFa (kontroly)
Test ako antiartritického prostriedku
Aktivita zlúčeniny ako antiartritika sa testuje v kolagénom indukovanej artritíde (CIA) vo význame podľa publikácie D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146:
857. V tomto modeli v kyseline rozpustný natívny kolagén typu II spôsobuje polyartritídu u potkanov pri podávaní vo Freundovom nekompletnom adjuvans. Podobné podmienky možno použiť na indukovanie artritídy u myší a primátov.
Test ako protirakovinového prostriedku
Aktivitu zlúčeniny ako protirakovinového prostriedku možno hodnotiť podľa publikácie I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15: 399 - 439 použitím napríklad bunkovej línie B16 (opísaná v práci B. Hibner et al., Abstract 283 s. 75, 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 16-19. júna 1998).
Test ako antiemfyzematického prostriedku
Aktivitu zlúčeniny ako antiemfyzematického prostriedku možno hodnotiť podľa publikácie Hautamaki et al (1997) Science, 277: 2002.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz ilustrovaný, ale nie obmedzený, nasledujúcimi príkladmi:
Všeobecné analytické metódy:1 H-NMR spektrá sa zaznamenali buď na prístroji Varian UnityInova 400 MHz alebo na prístroji Varian Mercury-VX 300 MHz. Ako interná referencia sa použil centrálny pík chloroformu-ď (ÔH 7,27 ppm), dimetylsulfoxidu-ď6 (δΗ 2,50 ppm) alebo metanolu-ď4 (δΗ 3,31 ppm). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením sa získali na systéme Agilent 1100 LC-MS vybavenom ionizačnou komorou APCI.
Ak nie je uvedené inak, použili sa východiskové látky alebo intermediáty opísané v tabuľke 2 a 3.
Príklad 1
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymetyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
O
4-Bifenylkarboxaldehyd (182 mg, 1,0 mmol) a trimetylamín (45 % vo vode, 160 μΙ, 1,0 mmol) sa pridali do teplého roztoku 5-metylimidazolidín-2,4-diónu (114 mg, 1,0 mmol) v metanole (4,0 ml) a vode (1,0 ml). Reakčná zmes sa zahrievala 16 hodín na reflux s dusíkom ako inertnou atmosférou.
Roztok sa ochladil, odparil a vmiešal do zmesi dichlórmetánu a metanolu 100:1 (15 ml). Filtráciou, premytím zrazeniny tou istou zmesou rozpúšťadiel (10 ml) a vysušením odsávaním sa získal 5-(bifenyl-4-ylhydroxymetyl)imidazolidín-2,4-dión (190 mg) vo výťažku 64,1 % ako diastereoizomérna zmes 60/40 podľa HNMR.
Zmes izomérov (180 mg) sa rozpustila v dioxáne (8 ml) a vode (4 ml). Preparatívnou HPLC na kolóne Chromasil C18 250/20 mm (KR-100-5-C18) s gradientom acetonitril/voda (0,1% kyseliny trifluóroctovej) od 20/80 do 40/60 v priebehu 25 min sa získali dva izolované diastereoizoméry v celkovom výťažku 43,5 %.
Predbežné stereoštruktúrne určenie sa uskutočnilo pre každý izomér porovnaním HNMR s dvoma diastereomérmi 5-[(4chlórfenyl)hydroxymetyl)]imidazolidín-2,4-diónu, ktorého obe diastereomérne štruktúry boli podrobne určené skôr inými NMR experimentmi. Posun pre 1-NH protón a fenyl naviazaný na imidazolidíndión bol pri tomto diastereomérnom určovaní osobitne významný.
(RR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(SS)-metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,19 (1 H, s); 8,11 (1 H, s); 7,66 (2 H, d, J = 7,61 Hz); 7,59 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,45 (2 H, t, J = 7,68 Hz); 7,37 (2 H, d, J = 8,27 Hz); 7,35 (1 H, t, J = 7,62 Hz); 5,92 (1 H, bs); 4,67 (1 H, s); 1,44 (3 H, s).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 176,79; 156,25; 139,74; 139,39; 139,14;
128,91; 128,20; 127,37; 126,51; 125,54; 75,32; 66,96; 21,22.
APCI-MS m/z: 297,3 [MH+].
(SR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,48 (1 H, s); 7,67 (2 H, d, J = 7,48 Hz); 7,64 (2 H, d, J = 8,29 Hz); 7,56 (1 H, s); 7,48 - 7,45 (4 H, m); 7,36 (1 H, t, J = 7,30 Hz); 5,75 (1 H, d, J = 4,73 Hz); 4,65 (1 H, d, J = 3,57 Hz); 1,08 (3 H, s).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 177,89; 157,28; 139,88; 139,44; 139,27; 128,95; 128,47; 127,38; 126,54; 125,89; 74,68; 66,18; 20,22.
APCI-MS m/z: 297,3 [MH+],
Zlúčeniny opísané v príkladoch 2 až 4 sa pripravili použitím metódy z príkladu 1.
Príklad 2 (RR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(SS)-metyl)imidazolidín-2,4-dión
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,33 (1 H, s); 8,10 (1 H, s); 7,66 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,61 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,45 (2 H, dd, J = 8,20/7,20 Hz); 7,39 (2 H, d, J = 8,24 Hz); 7,35 (1 H, t, J = 7,48 Hz); 5,89 (1 H, bs); 4,97 (1 H, d, J = 2,5 Hz); 4,40 (1 H, d, J = 2,5 Hz).
APCI-MS m/z: 283,1 [MH+].
(SR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-metyl)imidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 283,1 [MH+],
Príklad 3
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymetyl)tiazolidín-2,4-dión
(RR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(SS)-metyl)tiazolidín-2,4-dión 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,81 (1 H, s); 7,68 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,64 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,46 (2 H, dd, J = 8,30/7,50 Hz); 7,42 (2 H, d, J = 8,30 Hz); 7,36 (1 H, t, J = 7,50 Hz); 6,24 (1 H, d, J = 3,96 Hz); 5,36 (1 H, t, J = 3,95 Hz); 5,06 (1 H, d, J = 4,03 Hz).
APCI-MS m/z: 183,1 [MH+ - tiazolidín-2,4-dión].
(SR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-metyl)tiazolidín-2,4-dión 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,04 (1 H, s); 7,67 (2 H, d, J = 8,30 Hz); 7,65 (2
H, d, J = 8,30 Hz); 7,51 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,46 (2 H, dd, J = 8,20/7,40 Hz); 7,36 (1
H, t, J = 7,40 Hz); 6,22 (1 H, d, J = 5,20 Hz); 5,42 (1 H, dd, J = 5,20/2,60 Hz); 5,02 (1
H, d, J = 2,60 Hz).
APCI-MS m/z: 183,1 [MH+ - tiazolidín-2,4-dión].
Príklad 4
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymetyl)-1-metylimidazolidín-2,4-dión
O (RR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(SS)-metyl)-1-metylimidazolidín-2,4-ďión 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,53 (1 H, s); 7,67 (2 H, d, J = 7,20 Hz); 7,63 (2 H, d, J = 8,43 Hz); 7,46 (2 H, dd, J = 7,71/7,20 Hz); 7,38 (2 H, d, J = 8,63 Hz); 7,35 (1 H, t, J = 7,63 Hz); 6,01(1 H, d, J = 4,16 Hz); 5,13 (1 H, dd, J = 4,18/2,60 Hz); 4,33 (1 H, d, J = 2,58 Hz); 2,97 (3 H, s).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 176,63; 156,83; 139,78; 138,97; 138,95; 128,89; 127,35; 127,13; 126,53; 125,91; 71,28; 67,81; 28,63.
APCI-MS m/z: 297,1 [MH+] (SR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-metyl)-1-metylimidazolidín-2,4-dión 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,73 (1 H, s); 7,70 (4 H, m); 7,54 (2 H, d, J = 8,22 Hz); 7,46 (2 H, dd, J = 8,20/7,10 Hz); 7,36 (1 H, t, J = 7,11 Hz); 5,96 (1 H, d, J = 6,06 Hz); 5,11 (1 H, dd, J = 6,06/2,14 Hz); 4,38 (1 H, d, J = 2,14 Hz); 2,33 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 297,1 [MH+]
Príklad 5
5-[Hydroxy-(3-fenoxyfenyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión
O
Zlúčenina sa pripravila podľa metódy príkladu 1, ale namiesto HPLC sa použila flash chromatografia (SiO2, gradient dichlórmetán/metanol do 100/4) a získalo sa 60 mg titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky v 20,1 % výťažku (diastereomérna zmes). HNMR potvrdilo, že pomer zmesi diastereomérnych izomérov bol 1:1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,51 (1 H, bs); 10,37 (1 H, bs); 8,04 (1 H, s);
7,56 (1 H, s); 7,40 - 7,29 (6 H, m); 7,16 - 7,09 (4 H, m); 7,05 - 7,02 (4 H, m); 6,96 (2
H, d, J = 8,71 Hz); 6,89 (2 H, m); 5,89 (1 H, d, J = 3,91 Hz); 5,78 (1 H, d, J = 5,68 Hz);
4,93 - 4,90 (2 H, m); 4,34 (1 H, dd); 4,25 (1 H, dd).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 174,04; 173,05; 158,09; 157,40; 156,89; 156,83; 156,31; 155,63; 144,01; 141,69; 129,96; 129,94; 129,55; 129,15; 123,20; 123,06; 122,26; 121,28; 118,44; 118,06; 118,02; 117,80; 117,46; 116,76; 71,98; 70,28; 64,01.
APCI-MS m/z: 281,1 [MH+- H2O],
Príklad 6
5-[Hydroxy-(4-fenoxyfenyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión
Zlúčenina sa pripravila podľa metódy príkladu 1, ale namiesto HPLC sa použila flash chromatografia (SiO2, gradient dichlórmetán/metanol do 100/3) a získalo sa 40 mg titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky v 13,4 % výťažku (diastereomérna zmes). HNMR potvrdilo, že pomer zmesi diastereomérnych izomérov bol 1:1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 10,49 (1 H, bs); 10,36 (1 H, bs); 8,04 (1 H, s);
7.55 (1 H, s); 7,41 - 7,35 (6 H, m); 7,31 (2 H, d, J = 8,60 Hz); 7,13 (2 H, ddd, J = 7,44/3,52/1,14 Hz); 7,01 - 6,92 (8 H, m); 5,84 (1 H, d, J = 3,76 Hz); 5,74 (1 H, d, J =
5.55 Hz); 4,91 (2 H, m); 4,34 (1 H, dd, J = 3,03/1,05 Hz); 4,22 (1 H, DD, 2,68/1,52 Hz).
APCI-MS m/z: 281,1 [MH+- H20j.
Príklad 7
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa metód opísaných pre vyššie uvedené príklady.
5-[(4’-Fluórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]imidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 283 [MH+ - H20],
5-[(4’-Fluórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 314,9 [MH+],
5-[(4’-Fluórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-izobutylimidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 357,1 [MH+],
5-[(4’-Chlórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]imidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 298,9 [MH+ - H20],
5-[(4’-Chlórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 331 [MH+j.
5-[(4’-Chlórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-izobutylimidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 373,1 [MH+],
5-(Bifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-hydroxymetylimidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 313,0 [MH+j.
Príklad 8
Zlúčeniny sa syntetizovali podľa metódy C v schéme 4 (podľa opisu uvedeného vyššie).
(a) Príprava hydantoínových intermediátov (metóda A v schéme 4)
Podľa nižšie uvedenej schémy 5 sa pripravili hydantoíny 5 v dvoch krokoch zo všeobecných aminokyselín 3 s izoláciou intermediátov 4.
Schéma 5 (metóda A)
O
O
N
R
KOCN, H?O °C
O
N
R
V tabuľke 2 sú uvedené hydantoínové intermediáty, ktoré sa syntetizovali. Všeobecná metóda prípravy je nasledovná. Suspenzia aminokyseliny 3 (25 mmol) a kyanátu draselného (5,1 g, 63 mmol) vo vode (75 ml) sa zahrievala na 80 °C približne 1 hodinu. Číry roztok sa ochladil na 0 °C a okyslil sa na približne pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získaná biela zrazenina 4 sa zahrievala na reflux 0,5 - 1 hodinu a potom sa ochladila na ľade. V niektorých prípadoch sa úplná konverzia po 1 hodine zahrievania nedosiahla. V týchto prípadoch sa surový materiál znc/a spracoval podľa rovnakého postupu. Biela tuhá látka sa odfiltrovala, premyla vodou, vysušila a analyzovala pomocou H NMR a LCMS.
Tabuľka 2: hydantoínové intermediáty
Názov: Výťažok (%) APCI- MS m/z: [MH+]
5-(4-Chlórbenzyl)imidazolidín-2,4-dión 87 224,9
Benzylester kyseliny [3-(2,5-dioxoimidazolidin-4yl)propyl]karbamidovej 50 292,0
5-lzobutylimidazolidín-2,4-dión 85 157,0
5-Benzylsulfanylmetylimidazolidín-2,4-dión 87 237,0
5-Metylsulfanylmetylimidazolidín-2,4-dión 45 161,0
5-Cyklohexylmetylimidazolidín-2,4-dión 63 197,1
5-sek-Butylimidazolidín-2,4-dión 52 157,0
Názov: Výťažok (%) APCI- MS m/z: [MH+]
5-Fenetylimidazolidín-2,4-dión 94 205,1
5-Butylimidazolidín-2,4-dión 82 157,0
5-lzopropylimidazolidín-2,4-dión 49
5-(1H5-lndol-3-ylmetyl)imidazolidín-2,4-dión 94 230,0
5-(2-H yd roxyety I) i m id azol id í n-2,4-d ión 36
(b) Príprava aldehydových intermediátov (metóda B v schéme 4)
Substituované benzaldehydy sa pripravili Suzukiho syntézou medzi rôznymi komerčne dostupnými fenylbromidmi a kyselinou 4-formylfenylboritou podľa nižšie uvedenej schémy 6.
Schéma 6 (metóda B)
4-pyridin-2-ylbenzaldehyd
Zlúčenina bola pripravená nasledovne: Zmes kyseliny 4-formylfenylboritej (195 mg, 1,3 mmol), 2-brómpyridínu (102,7 mg, 0,65 mmol) a práškového K2CO3 (1,07 g, 7,8 mmol) v dioxáne (12 ml) a vode (2 ml) sa deoxygenovala (vákuum a argón). Pridal sa octan paládnatý (30 mg, 0,2 mol%) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 80 °C pod argónom.
Suspenzia sa ochladila na laboratórnu teplotu. Filtráciou a odparením sa získal surový produkt. Preparatívnou HPLC (kolóna Chromasil C18, acetonitril, voda a kyselina trifluóroctová) sa získala titulná zlúčenina 4-pyridin-2-ylbenzaldehyd (72 mg, v 60 % výťažku.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,07 (1 H, s); 8,73 (1 H, d, J = 4,20 Hz); 8,31 (2 H, d, J = 8,20); 8,11 (1 H, d, J = 8,01); 8,03 (2 H, d, J = 8,20); 7,97 (1 H, m).
APCI-MS m/z; 184,2 [MH+],
Iné substituované benzaldehydy (uvedené v tabuľke 3) sa pripravili podľa tej istej metódy.
Tabuľka 3: Substituované benzaldehydy
Názov: Výťažok (%) APCI-MS m/z;
4’-Formylbifenyl-4-karbonitril 65 208,0
4’-Formylbifenyl-3-karbonitril 208,0
4’-Metoxybifenyl-4-karbaldehyd 50 213,1
3-Metoxybifenyl-4-karbaldehyd 62 213,1
Bifenyl-4,4’-dikarbaldehyd 211,0
4’-Formylbifenyl-3-ylester kyseliny octovej 239,1
4’-Formylbifenyl-4-ylester kyseliny octovej 239,1
/V-(4’-Formylbifenyl-3-yl)acetamid 75 240,1
4’-Hydroxymetylbifenyl-4-karbaldehyd 55 213,1
3’-Fluórbifenyl-4-karbaldehyd 70 201,1
4-Pyridin-3-ylbenzaldehyd 67 184,2
3’,4'-Difluórbifenyl-4-karbaldehyd 72 219,1
4-Pyridin-4-ylbenzaldehyd 67 184,2
Názov: Výťažok (%) APCI-MS m/z:
/V-[4-(4-Formylfenyl)pyridin-2-yl]acetamid 30 241,0
4-Benzo[1,3]dioxol-5-ylbenzaldehyd 20 226,1
(c) Aldolová kondenzácia hydantoínových a aldehydových intermediátov (metóda C v schéme 4)
Všeobecný postup je uvedený na príklade nižšie uvedenej syntézy 5-{[4-(4fluórfenoxy)fenyl]metylmetyl}-5-propylimidazolidín-2,4-diónu.
5-{[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]metylmetyl}-5-propylimidazolidín-2,4-dión
Komerčne dostupný 4-(4-fluórfenoxy)benzaldehyd (201,5 mg, 1,0 mmol), 5propylhydantoín (438 mg, 3,08 mmol) a 45 % vodný trimetylamín (0,240 ml, 1,5 mmol) sa refluxoval v etanole (12 ml) a vode (3 ml) počas 20 hodín.
Odparením a preparatívnou HPLC (kolóna C18, acetonitril, voda a kyselina trifluóroctová) sa získala titulná zlúčenina 5-{[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]metylmetyl}-5propylimidazolidín-2,4-dión (11 mg, 0,03 mmol) v 3 % výťažku vo forme bielej tuhej látky - čistého racemátu.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): ô 10,71 (1 H, s); 7,99 (1 H, s); 7,70 (2 H, dd, J = 4,38, 5,37 Hz); 7,75 (2 H, d, J = 8,44 Hz); 7,35 (2 H, d, J = 8,03 Hz); 7,27 (2 H, dd, J = 4,59, 8,60 Hz); 5,89 (1 H, d, J = 4,42 Hz); 4,66 (1 H, d, J = 4,34 Hz); 1,96 (1 H, dd, J = 12,89, 4,36 Hz); 1,71 (1 H, dd; J = 12,95, 4,77 Hz); 1,32 (1 H, m); 1,10 (1 H, m); 0,89 (3 H, t, J = 7,49 Hz).
APCI-MS m/z: 343,1 [MH+ - OH],
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené rovnakým spôsobom.
5-[4-fenoxyfenyl]hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
1HNMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,12 (1 H, bs); 8,06 (1 H, s); 7,38 (2 H, dd, J = 3,94, 7,60 Hz); 7,28 (2 H, d, J = 8,62 Hz); 7,13 (1 H, t, J = 7,43 Hz); 6,96 (2 H, d, J = 8,75 Hz); 6,91 (2 H, d, J = 8,61 Hz); 5,89 (1 H, d, J = 4,33 Hz); 4,62 (1 H, d, J = 4,48 Hz); 1,41 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 313,0 [MH+j.
Benzylester kyseliny 4-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]piperidín-1 karboxylovej
Pripravené z komerčne dostupných východiskových látok.
APCI-MS m/z: 362,1 [MH j.
5-[(4’-Fluórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]imidazolidín-2,4-dión
Pripravené z komerčne dostupných východiskových látok.
1HNMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,32 (1 H, s); 8,09 (1 H, s); 7,71 (2 H, dd, J = 4,47, 5,60 Hz); 7,60 (2 H, d, J = 8,27 Hz); 7,38 (2 H, d, J = 8,33 Hz); 7,28 (2 H, dd, J 5,05, 8,68 Hz); 5,88 (1 H, d, J = 3,90 Hz); 4,97 (1 H, t, J = 3,29 Hz); 4,39 (1 H, d, J = 2,64 Hz).
APCI-MS m/z: 301,2 [MH+],
5-Etyl-5-[(4'-fluórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]imidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4’-fluórbifenyl-4-karbaldehydu a 5 etylimidazolid-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,18 (1 H, s); 7,96 (1 H, s); 7,69 (2 H, dd, J = 8,77/5,53 Hz); 7,57 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,35 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,26 (2 H, t, J =
8,87 Hz); 5,87 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,66 (1 H, d, 4,39 Hz); 1,98 (1 H, m); 1,75 (1 H, m); 0,78 (3 H, t, J = 7,34 Hz).
APCI-MS m/z: 329,1 [MH+]
5-[(4’-fluórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-propylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4’-fluórbifenyl-4-karbaldehydu a 5propylimidazolidín-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,16 (1 H, s); 7,98 (1 H, s); 7,69 (2 H, dd, J = 8,68/5,44 Hz); 7,56 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,34 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,26 (2 H, t, J = 8,77 Hz); 5,87 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,64 (1 H, d, 4,39 Hz); 1,94 (1 H, m); 1,70 (1 H, m); 1,31 (1 H, m); 1,10 (1 H, m); 0,88 (3 H, t, J = 7,34 Hz).
APCI-MS m/z: 343,1 [MH+]
5-[Hydroxy-(4’-metoxybifenyl-4-yl)meíyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4’-metoxybifenyl-4-karbaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,16 (1 H, s); 8,08 (1 H, s); 7,59 (2 H, d, J = 8,77 Hz); 7,52 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,31 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 6,99 (2 H, d, J = 8,58 Hz); 5,87 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,63 (1 H, d, 4,39 Hz); 3,77 (3 H, t); 1,42 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 327,1 [MH+]
5-[Hydroxy-(3’-metoxybifenyl-4-yl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 3-metoxybifenyl-4-karbaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,18 (1 H, s); 8,08 (1 H, s); 7,59 (2 H, d, J = 8,01 Hz); 7,35 (3 H, m); 7,21 (1 H, d, J = 7,63 Hz); 7,17 (1 H, s); 6,91 (1 H, dd, J = 8,11/2,19); 5,91 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,65 (1 H, d, 4,39 Hz); 3,81 (3 H, t); 1,43 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 327,1 [MH+]
4’-[Hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl-4-karbonitril
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4’-formylbifenyl-4-karbonitrilu a 5-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ô 10,18 (1 H, s); 8,11 (1 H, s); 7,89 (4 H, m); 7,69 (2 H, d, J = 8,20); 7,40 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 5,97 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,67 (1 H, d, 4,39 Hz); 3,81 (3 H, t); 1,43 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 322,1 [MH+]
4’-[Hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl-3-karbonitril
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4’-formylbifenyl-3-karbonitrilu a 5-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ô 10,18 (1 H, s); 8,14 (1 H, s); 8,11 (1 H, s); 8,02 (1 H, d, J = 8,01 Hz); 7,80 (1 H, d, J = 7,63 Hz); 7,69 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,64 (1 H, t, J = 7,82 Hz); 7,38 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 5,96 (1 H, d, J = 4,20 Hz); 4,67 (1 H, d, 3,81 Hz); 1,42 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 322,1 [MH+]
4’-[Hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl-4-karbaldehyd
Pripravené aldolovou kondenzáciou bifenyl-4,4’-dikarbaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,19 (1 H, s); 10,03 (1 H, s); 8,12 (1 H, s); 7,97 (2 H, d, J = 8,40 Hz); 7,91 (2 H, d, J = 8,40); 7,71 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,40 (2 H, d, J = 8,40 Hz); 5,97 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,67 (1 H, d, 4,39 Hz); 3,81 (3 H, t); 1,43 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 325,1 [MH+]
4’-[Hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl-3-ylester kyseliny octovej
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4’-formylbifenyl-3-ylesteru kyseliny octovej a 5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,18 (1 H, s); 8,16 (1 H, s); 8,11 (1 H, s); 7,92 (1 H, dd, J = 7,72/1,24 Hz); 7,66 (2 H, d, J = 8,40); 7,60 (1 H, t, J = 7,73 Hz); 7,38 (2 H, d, J = 8,40 Hz); 5,94 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,67 (1 H, d, 4,39 Hz); 2,63 (3 H, s); 1,42 (3 H, s).
APCI-MS m/z; 321,1 [MH+ - H2O]
4’-[Hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl-4-ylester kyseliny octovej
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4’-formylbifenyl-4-ylesteru kyseliny octovej a 5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
O
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,19 (1 H, s); 8,11 (1 H, s); 8,01 (2 H, d, J = 8,39 Hz); 7,82 (2 H, d, J = 8,20); 7,68 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,39 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 5,96 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,67 (1 H, d, 4,39 Hz); 2,59 (3 H, t); 1,43 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 321,1 [MH+ - H2O] /V-{4’-[Hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl-3-yl}acetamid
Pripravené aldolovou kondenzáciou A/-(4’-formylbifenyl-3-yl)acetamidu a 5-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,17 (1 H, s); 9,98 (1 H, s); 8,08 (1 H, s); 7,87 (1 H, s); 7,50 (3 H, m); 7,32 (4 H, m); 5,91 (1 H, d, J = 4,56 Hz); 4,64 (1 H, d, 4,28 Hz);
2,05 (3 H, s); 1,42 (3 H, s).
APCI-MS m/z; 354,1 [MH+]
5-[Hydroxy-(4-hydroxymetylbifenyl-4-yl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4’-hydroxymetylbifenyl-4-karbaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,17 (1 H, s); 8,09 (1 H, s); 7,61 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,57 (2 H, d, J = 8,20); 7,38 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,34 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 5,90 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 5,19 (1 H, T, J = 5,72 Hz); 4,65 (1 H, d, 4,39 Hz); 4,52 (2 H, d, J = 5,72 Hz); 1,43 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 327,1 [MH+]
5-[(4-Benzyloxyfenyl)hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravený aldolovou kondenzáciou 4-benzyloxybenzaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
O 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (1 H, s); 8,01 (1 H, s); 7,46 - 7,27 (5 H, m); 7,18 (2 H, d, J = 8,58 Hz); 6,89 (2 H, d, J = 8,58 Hz); 5,75 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 5,04 (2 H, s); 4,55 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 1,43 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 309,1 [MH+ - H2O]
5-[Hydroxy-(4-pyridin-3-ylfenyl)metyi]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravený aldolovou kondenzáciou 4-pyridin-3-ylbenzaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 298,1 [MH+]
5-[(3’-Fluórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 3’-fluórbifenyl-4-karbaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,17 (1 H, s); 8,10 (1 H, s); 7,63 (1 H, d, J = 8,20 Hz); 7,49 (3 H, m); 7,36 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,17 (1 H, m); 5,93 (1 H, d, J = 4,20 Hz); 4,66 (1 H, d, 3,81 Hz); 1,42 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 315 [MH+]
5-[Hydroxy-(4-fenyletenylfenyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Východiskový aldehyd sa syntetizoval podľa práce Thorand S. et. al. (J. Org. Chem. 1998, 63 (23), 8551 - 8553).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,18 (1 H, s); 8,08 (1 H, s); 7,53 (2 H, m);
7,45 (2 H, d, J = 8,40 Hz); 7,41 (3 H, m); 7,30 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 5,99 (1 H, d, J =
4,58 Hz); 4,64 (1 H, d, 4,39 Hz); 1,41 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 321,1 [MH+]
5-[Hydroxy-(4-pyridin-4-ylfenyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravený aldolovou kondenzáciou 4-pyridin-4-ylbenzaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,19 (1 H, s); 8,61 (2 H, m); 8,12 (1 H, s); 7,74 (2 H, d, J = 8,39); 7,70 (2 H, m); 7,41 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 5,99 (1 H, s,); 4,67 (1 H, s); 1,42 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 298,1 [MH+] /V-{4’-[Hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl-4-yl}acetamid
Pripravené aldolovou kondenzáciou A/-(4’-formylbifenyl-4-yl)acetamidu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
Ύ°
APCI-MS m/z: 354,1 [MH+] /V-(5-{4-[Hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]fenyl}pyridin-2-yl)acetamid
Pripravené aldolovou kondenzáciou /V-[4-(4-formylfenyl)pyridin-2-yl]acetamidu a 5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
N
N
Yo
O
APCI-MS m/z: 355,1 [MH+]
5-[(3’,4’-DifIuórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 3’,4’-difluórbifenyl-4-karbaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,16 (1 H, s); 8,10 (1 H, s); 7,75 (1 H, m); 7,61 (2 H, d, J = 8,27 Hz); 7,50 (2 H, m); 7,35 (2 H, d, J = 8,27); 5,93 (1 H, d, J = 3,99
Hz); 4,66 (1 H, d, 3,98 Hz); 1,41 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 333 [MH+]
5-[Hydroxy-(4-[1,2,3]tiadiazol-5-ylfenyl)metyl]-5-metylimidazoHdín-2,4-dión
Pripravený aldolovou kondenzáciou 4-[1,2,3]tiadiazol-5-ylbenzaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
o
APCI-MS m/z: 305 [MH+]
5-{[5-(2-Chlór-4-trifluórmetylfenyl)furan-2-yl]hydroxymetyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 5-(3-chlór-4-trifluórmetylfenyl)furan-2karbaldehydu a 5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
5-{[5-(4-Chlórfenylsulfanyl)tiofen-2-yl]hydroxymetyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 5-(4-chlórfenylsulfanyl)tiofén-2karbaldehydu a 5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 350,9 [MH+ - H2O]
5-{[4-(4-ŕerc-Butyltiazol-2-yl)fenyl]hydroxymetyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravený aldolovou kondenzáciou 4-(4-terc-butyltiazol-2-yl)benzaldehydu a 5metylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 360 [MH+]
5-{[4-(2-Chlór-6-fluórbenzyloxy)-3-metoxyfenyl]hydroxymetyl}-5-metylimidazolidín-2,4dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4-(2-chlór-6-fluórbenzyloxy)-3 metoxybenzaldehydu a 5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
F
APCI-MS m/z: 391 [MH+ - H2O]
5-{[2-(4-Chlórfenylsulfanyl)fenyl]hydroxymetyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravený aldolovou kondenzáciou 2-(4-chlórfenylsulfanyl)benzaldehydu a 5 metylimidazolidín-2,4-diónu.
Cľ
5-{[1-(4-Chlórfenyl-/-/-pyrol-2-yl]hydroxymetyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 1-(4-chlórfenyl-1H-pyrol-2-karbaldehydu 5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
ci
APCI-MS m/z: 302,1 [MH+ - H2O]
5-[Hydroxy-(2-pyridin-2-yltiofen-2-yl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aidolovou kondenzáciou 5-pyridin-2-yltiofén-2-karbaldehydu a 5 metylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 304 [MH+]
5-[Hydroxy-(5-tiofen-2-/-/-pyrazol-3-yl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aidolovou kondenzáciou 5-tiofen-2-yl-2W-pyrazol-3-karbaldehydu 5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 293,1 [MH+]
5-{Hydroxy-[5-(4-trifluórmetylfenyl H-pyrazol-3-yl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aidolovou kondenzáciou karbaldehydu a 5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
5-(4-trifluórmetylfenyl-2H-pyrazol-3
APCI-MS m/z: 355 [MH+]
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymetyl)-5-(4-chlórbenzyl)imidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou bifenyl-4-karbaldehydu a 5-(4chlórbenzyl)imidazolidín-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (1 H, s); 8,29 (1 H, s); 7,65 (2 H, d, J = 7,73 Hz); 7,59 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,43 (2 H, m); 7,39 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,32 (3 H, m); 7,20 (2 H, d, J = 8,39 Hz); 6,13 (1 H, d, J = 4,01 Hz); 4,85 (1 H, d, 4,01 Hz); 3,28 (1 H, d, J = 13,35 Hz); 3,04 (1 H, d, J = 13,35).
APCI-MS m/z: 407,2 [MH+]
5-Benzylsulfanylmetyl-5-(bifenyl-4-ylhydroxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou bifenyl-4-karbaldehydu a 5benzylsulfanylmetylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 419,2 [MH+]
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymetyl)-5-metylsulfanylmetylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou bifenyl-4-karbaldehydu a 5metylsulfanylmetylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 343,1 [MH+]
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymetyl)-5-cyklohexylmetylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou bifenyl-4-karbaldehydu a 5 cyklohexylmetylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 379,3 [MH+]
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymetyl)-5-fenyletylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou bifenyl-4-karbaldehydu a 5 fenyletylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 387,3 [MH+]
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymetyl)-5-(2-hydroxyetyl)imidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou bifenyl-4-karbaldehydu a 5-(2hydroxyetyl)imidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 309,2 [MH+ - H2O]
5-[Hydroxy-(4’-metoxybifenyl-4-yl)metyl]imidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4’-metoxybifenyl-4-karbaldehydu a imidazolidín-2,4-diónu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,30 (1 H, s); 8,06 (1 H, s); 7,60 (2 H, d, J = 8,77 Hz); 7,54 (2 H, d, J = 8,39 Hz); 7,33 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,00 (2 H, d, J = 8,77 Hz); 5,83 (1 H, d, J = 3,81 Hz); 4,94 (1 H, t, J = 3,34); 4,33 (1 H, d, J = 2,67 Hz); 3,77 (3 H, s).
APCI-MS m/z; 295 [MH+ - H2O]
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymetyl)-5-pyridin-4-ylmetylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou bifenyl-4-karbaldehydu a 5-pyridin-4ylmetylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 374,2 [MH+]
5-(Hydroxy-{3-[4-(5-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]fenyl}metyl)-5metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené aldolovou kondenzáciou 4-[4-(5-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazin-1 yljbenzaldehydu a 5-metylimidazolidín-2,4-diónu.
APCI-MS m/z: 450,2 [MH+]
5-[(4-{2-[4-(3-Chlór-5-trifluórmetylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]etoxy}fenyl)hydroxymetyl]]
5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravené z komerčne dostupných východiskových látok.
Cl
S n
N )=O
N
O
APCI-MS m/z: 528,3 [MH+],
Príklad 9
Zlúčeniny sa syntetizovali podľa metódy D (Suzukiho syntéza) v schéme 4 (vo vyššie uvedenom opise) z komerčne dostupných arylboritých kyselín a 5-[hydroxy-(4jódfenyl)metyl]-5-metylimidazolidin-2,4-diónu alebo 5-[hydroxy-(4-jódfenyl)metyl]imidazolidín-2,4-diónu opísaného nižšie.
5-[Hydroxy-(4-jódfenyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
4-Jódbenzaldehyd (9,280 g, 40,0 mmol), 5-metylhydantoín (4,564 g, 40,0 mmol) a 45 % vodný trimetylamín (6,40 ml, 40,0 mmol) sa zahrieva! na reflux v etanole (60 ml) a vode (40 ml) počas 20 hodín pod dusíkovou atmosférou. Vytvorila sa biela zrazenina. Po ochladení na laboratórnu teplotu počas približne 15 minút sa zrazenina oddelila filtráciou, premyla postupne etanolom (50 %, 50 ml), vodou (50 ml) a dietyléterom (50 ml). Vysušenie odsávaním vzduchu sa získala titulná zlúčenina 5[hydroxy-(4-jódfenyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión (7,968 g, 23,0 mol) v 57,5 % výťažku vo forme bielej tuhej látky ako čistý racemát.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,19 (1 H, s); 8,08 (1 H, s); 7,64 (2 H, d, J = 8,55 Hz); 7,07 (2 H, d, J = 8,43 Hz); 5,98 (1 H, d, J = 4,49 Hz); 4,57 (1 H, d, J = 4,32 Hz); 1,40 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 346,9 [MH+j.
5-[Hydroxy-(4-jódfenyl)metyl]imidazolidín-2,4-dión
Pripravené podľa rovnakého protokolu, ako sa použil na prípravu 5-[hydroxy-(4jódfenyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-diónu opísaného vyššie.
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (1 H, s); 8,06 (1 H, s); 7,66 (2 H, d, J = 8,14 Hz); 7,10 (2 H, d, J = 8,27 Hz); 5,91 (1 H, d, J = 3,90 Hz); 4,87 (1 H, t, J = 2,70 Hz); 4,34 (1 H, d, J = 2,48 Hz).
APCI-MS m/z: 333,1 [MH+j.
Kyselina 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl-4-karboxylová
Miešaná zmes kyseliny 4-karboxyfenylboritej (214 mg, 1,3 mmol), 5-[hydroxy(4-jódfenyl)metyl]imidazolidín-2,4-diónu (347 mg, 1,0 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (318 mg, 3,8 mmol) v acetóne (5,0 ml) a vode (5,0 ml) sa zbavila kyslíka troma cyklami vákua a dusíka. Pridal sa octan paládnatý (20 mg) a deoxygenácia sa opakovala. Zmes sa potom miešala pri 50 °C počas 90 min pod dusíkovou atmosférou.
Tuhá látka sa nechala vypadnúť. Supernatant sa rozdelil medzi vodu (20 ml), etylacetát (15 ml) a dietyléter (15 ml). Vodná fáza sa okyslila vodnou 1 M HCI (10 ml) a extrahovala sa dvakrát etylacetátom (15 ml) a dietyléterom (15 ml). Odparením organickej fázy sa získalo 340 mg surového produktu, z ktorého sa vytvorila suspenzia v dioxáne (6 ml) a vode (6 ml) spolu s kyselinou trifluóroctovou (100 μΙ) a prefiltrovala sa. Preparatívnou HPLC (stĺpec, acetónitril/voda/kyselina trifluóroctová) sa získala titulná zlúčenina - kyselina 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metyl]bifenyl-4-karboxylová (114 mg, 0,33 mmol) vo forme bielej tuhej látky v 33,5 % výťažku.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,20 (1 H, s); 8,13 (1 H, s); 8,00 (2 H, d, J = 8,33 Hz); 7,79 (2 H, d, J = 8,49 Hz); 7,67 (2 H, d, J = 8,39 Hz); 7,40 (2 H, d, J = 8,48 Hz); 5,97 (1 H, bs); 4,68 (1 H, s); 1,44 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 341 [MH+],
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa rovnakého protokolu ako kyselina 4'[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl-4-karboxylová opísaná vyššie.
5-[Hydroxy-(4’-metylsulfanylbifenyl-4-yl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
1HNMR (300 MHz, DMSO-de): δ 10,18 (1 H, s); 8,10 (1 H, s); 7,62 (2 H, d, J = 8,61 Hz); 7,57 (2 H, d, J = 8,42 Hz); 7,35 (2 H, d, J = 5,73 Hz); 7,32 (2 H, d, J = 6,30 Hz); 5,91 (1 H, d, J = 4,32 Hz); 4,65 (1 H, d, J = 4,31 Hz); 2,50 (3 H, s); 1,43 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 343,0 [MH+],
5-[Hydroxy-(4-naftalen-2-ylfenyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 347,1 [MH+]
5-[Hydroxy-[1,1 ’;4,1 ”]terpenyl-4”-yl-metyl)-5-metylimidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 373,1 [MH+]
5-[(3’-Benzyloxybifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 403,1 [MH+],
5-[(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ylfenyl)hydroxymetyl]imidazolidín-2,4-dión
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (1 H, s); 8,04 (1 H, s); 7,53 (2 H, d, J = 8,39 Hz); 7,33 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,24 (1 H, s); 7,14 (1 H, d, J = 8,11 Hz); 6,97 (1 H, d, J = 8,01 Hz); 6,03 (2 H, d, J = 6,87 Hz); 5,84 (1 H, d, J = 3,62 Hz); 4,92 (1 H, s); 4,35 (1 H, s).
APCI-MS m/z: 309 [MH+ - H2O]
5-[Hydroxy-(3’-nitrobifenyl-4-yl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,18 (1 H, s); 8,41 (1 H, t, J = 8,41 Hz); 8,20 (1 H, m); 8,15 (1 H, m); 8,12 (1 H, s); 7,73 (3 H, m); 7,41 (2 H, d, J = 8,20); 5,97 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,68 (1 H, d, 4,58 Hz); 1,43 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 342,1 [MH+]
Príklad 10
Zlúčeniny sa syntetizovali podľa metódy E (spájanie amidov) v schéme 4 (podľa opisu uvedeného vyššie). Tieto zlúčeniny boli pripravené všeobecnou metódou opísanou nižšie. Všetky amíny použité v syntéze sú komerčne dostupné.
Do 0,3 M roztoku kyseliny 4'-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metyl]bifenyl-4-karboxylovej v 1-metyl-2-pyrolidinóne (50 μΙ) sa pridal 1-etyl-3-(3dimetylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (1,3 ekvivalentu, 45 μΙ 0,5 M v 1-metyl-2pyrolidinóne), 1-hydroxybenzotriazol (1,7 ekv, 51 μΙ 0,5 M v 1-metyl-2-pyrolidínóne), N,N-diizopropyletylamín (1 ekvivalent, 20 μΙ 1 M v 1-metyl-2-pyrolidinóne) a príslušný amín (2 ekvivalenty, 100 μΙ 0,3 M v 1-metyl-2-pyrolidinóne). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Čistenie sa uskutočnilo preparatívnou HPLC-Ci8.
(2-Hydroxyetyl)metylamid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metyl]bifenyl-4-karboxylovej
APCI-MS m/z: 398,1 [MH+]
5-{Hydroxy-[4’-(morfolín-4-karbonyl)bifenyl-4-yi]metyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 410,1 [MH+]
Metyl-(1-metylpyrolidin-3-yl)amid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4 yl)metyl]bifenyl-4-karboxylovej
APCI-MS m/z: 437,1 [MH+] (2-MorfoIin-4-yletyl)amid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metyl]bifenyl-4-karboxylovej
APCI-MS m/z: 453,1 [MH+] (2-metoxyetyl)amid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metyl]bifenyl-4-karboxylovej
APCI-MS m/z: 398,1 [MH+]
5-{Hydroxy-[4’-(pyrolidín-1-karbonyl)bifenyl-4-yl]metyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
APCI-MS m/z: 394,1 [MH+] (2-Kyanoetyl)metylamid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metyl]bifenyl-4-karboxylovej
APCI-MS m/z: 407,1 [MH+]
Metylfenetylamid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl 4-karboxylovej
(4-Kyanocyklohexyl)mety!amid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metyl]bifenyl-4-karboxylovej
APCI-MS m/z: 461,1 [MH+]
5-{Hydroxy-[4’-(4-hydroxymetylpiperidín-1-karbonyl)bifenyl-4-yl]metyl}-5-
[3-(2-Oxopyrolidin-1-yl)propyl]amid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin
Cyklopentylamid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl 4-karboxylovej
APCI-MS m/z: 408,1 [MH+] (1 -Fenyletyl)amid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metyl]bifenyl-4-karboxylovej
APCI-MS m/z: 444,1 [MH+] (Pyridin-4-ylmetyl)amid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metyl]bifenyl-4-karboxylovej
Benzylamid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl-4 karboxylovej
APCI-MS m/z: 430,1 [MH+]
Cyklopropylamid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]bifenyl4-karboxylovej
APCI-MS m/z 380,1 [MH+]
4-metoxybenzylamid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metyl]bifenyl-4-karboxylovej
APCI-MS m/z: 460,1 [MH+] (3-lmidazol-1-ylpropyl)amid kyseliny 4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)metylJbifenyl-4-karboxylovej
APCI-MS m/z: 448,1 [MH+] /V-{4-[Hydroxy(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl]fenyl}benzamid
5-[Hydroxy-(4-nitrofsnyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión sa syntetizoval podľa metódy C podľa protokolu opísaného v príklade 1 (APCI-MS m/z: 268,8 [MH+]).
Zodpovedajúci amín 5-[(4-aminofenyl)hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión sa získal hydrogenáciou katalyzovanou Pd(0) v etanole (APCI-MS m/z: 218,0 [MH+] (H2O)). 5-[(4-Aminofenyl)hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión sa nakoniec spojil s kyselinou benzoovou podľa vyššie uvedeného protokolu (metóda E), čím sa získala titulná zlúčenina.
o
APCI-MS m/z: 240,0 [MH+]
Príklad 11
Enantioméry sa izolovali metódou opísanou pre rozdelenie 4’-(hydroxy-(4-metyl2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl)bifenyl-4-karbonitrilu.
4’-(hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl)bifenyl-4-karbonitril
OH
Chromatografické rozdelenie:
0,10 g diastereomérne čistého 4’-(hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl)bifenyl-4-karbonitrilu sa rozpustilo v 76 ml absolútneho etanolu a /zo-hexánu (75:25) a prefiltrovalo sa cez 0,45 pm nylonový filter. Objemy 5,0 ml sa opakovane vstrekovali na chirálnu kolónu (Chiralpak AD-H (2 cm vnútorný priemer x 25 cm dĺžka)) pripojenú na UV detektor (254 nm) a zberač frakcií. Separácia sa uskutočnila absolútnym etanolom/z'zo-hexánom (75:25) pri prietoku 8,0 ml/min a čisté enantioméry sa eluovali po približne 15, respektíve 21 minútach. Frakcie obsahujúce rovnaký enantiomér sa spojili, nakoncentrovali a vyhodnotili na optickú čistotu chirálnou chromatografiou (pozrite nižšie).
Enantiomér A („skoré“ frakcie)
Výťažok: 0,047 g, biela tuhá látka
Chirálna chromatografia (Chiralpak AD-H (0,45 cm vnútorný priemer x 25 cm dĺžka) pri 0,43 ml/min absolútneho etanolu//'zo-hexánu (75:25))
Retenčný čas: 11,4 minút
Optická čistota: 99,9 % e.e. (nebol prítomný žiadny enantiomér B) 1H NMR (CD3OD) ô 1,60 (s, 3 H), 4,84 (m zatienený signálom vody, 1 H), 7,50 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2 H; J = 8 Hz) a 7,79 (m, 4 H) ppm.
Enantiomér B („neskoré“ frakcie)
Výťažok: 0,040 g, biela tuhá látka
Chirálna chromatografia (Chiralpak AD-H (0,45 cm vnútorný priemer x 25 cm dĺžka) pri 0,43 ml/min absolútneho etanolu//'zo-hexánu (75:25))
Retenčný čas: 18,0 minút
Optická čistota: 99,0% e.e. (prítomnosť 0,50% enantioméru A) 1H NMR (CD3OD) δ 1,60 (s, 3 H), 4,84 (m zatienený signálom vody, 1 H), 7,50 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,62 (d, 2 H; J = 8 Hz) a 7,79 (m, 4 H) ppm.
/V-(4’-(hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)metyl)bifenyl-3-yl)acetamid
Chromatografické rozdelenie:
0,040 g diastereomérne čistého A/-(4’-(hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin4-yl)-metyl)bifenyl-3-yl)acetamidu sa rozpustilo v 224 ml absolútneho etanolu a /'zo82 hexánu (71:29) a rozdelilo sa podľa vyššie uvedeného opisu pomocou absolútneho etanolu a /zo-hexánu (50:50) pri 6,0 ml/min ako eluentu.
Enantiomér A („skoré“ frakcie)
Výťažok: 0,019 g, biela tuhá látka
Chirálna chromatografia (Chiralpak AD-H (0,45 cm vnútorný priemer x 25 cm dĺžka) pri 0,43 ml/min absolútneho etanolu//'zo-hexánu (50:50))
Retenčný čas: 10,4 minút
Optická čistota: 99,9 % e.e. (nebol prítomný žiadny enantiomér B) 1H NMR (CD3OD) δ 1,60 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 4,82 (m zatienený signálom vody, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,36 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,50 (m, 1 H), 7,54 (d, 2 H; J = 8 Hz) a 7,82 (m, 1 H) ppm.
Enantiomér B („neskoré“ frakcie)
Výťažok: 0,018 g, biela tuhá látka
Chirálna chromatografia (Chiralpak AD-H (0,45 cm vnútorný priemer x 25 cm dĺžka) pri 0,43 ml/min absolútneho etanolu//'zo-hexánu (50:50))
Retenčný čas: 14,8 minút
Optická čistota: 99,6 % e.e. (prítomnosť 0,20 % enantioméru A) 1H NMR (CD3OD) δ 1,60 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 4,82 (m zatienený signálom vody, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,36 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,50 (m, 1 H), 7,54 (d, 2 H; J = 8 Hz) a 7,82 (m, 1 H) ppm.
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymetyl)imidazolidín-2,4-dión
N /=0
OH
Chromatografické rozdelenie:
Separácia sa uskutočnila na systéme Gilson HPLC (kolóna: CHIRALPAK AD, 2,0 x 25 cm. Rozpúšťadlo: izohexán/EtOH = 25/75. Prietok = 6,0 ml/min. UV = 254 nm. Injekčný objem = 3,0 ml). 24 mg racemického materiálu sa rozpustilo v 24 ml izohexánu a EtOH 25/75. Dva enantioméry s Rt = 17,72 min a 20,47 min sa zachytili a rozpúšťadlo sa odstránilo odparením. Analyzovali sa na enantiomérnu čistotu pomocou nasledujúceho systému Gilson HPLC (stĺpec: CHIRALPAK AD, 0,46 x 25 cm. Rozpúšťadlo: izohexán/EtOH = 25/75. Prietok = 0,5 ml/min. UV = 254 nm). Rýchlejší enantiomér: 9 mg, Rt = 10,12 min, ee = 99,9 %. Pomalší enantiomér: 7 mg, Rt = 11,78 min, ee = 99,2 %.
Príklad 12
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogickými metódami ako v príklade 1.
5-[(9 H-Fluoren-2-yl)hydroxymetyl]imidazolidín-2,4-dión
O
APCI-MS m/z: 277 [MH+ - H2O]
Benzylester kyseliny (3-{4-[(4’-fluórbifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,20 (1 H, s); 8,53 (1 H, d, J = 4,01 Hz); 8,01 (1 H, s); 7,69 (2 H, m); 7,56 (2 H, d, J = 8,39 Hz), 7,30 (9 H, m), 5,90 (1 H, d, J = 4,20 Hz), 4,99 (2 H, s) 4,64 (1 H, d, J = 4,20 Hz); 2,98 (2 H, m), 1,97 (1 H, m), 1,72 (1 H, m), 1,42 (1 H, m), 1,22 (1 H, m).
APCI-MS m/z: 492,2 [MH+],
5-(3-Aminopropyl)-5-[(4’-fluórbifenyl-4-yI)hydroxymetyl]imidazolidín-2,4-dión
Pripravený z vyššie uvedeného benzylesteru kyseliny (3-{4-[(4’-fluórbifenyl-4yl)hydroxymetyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propyl)karbamidovej štandardnou metódou známou odborníkom v danej oblasti.
APCI-MS m/z: 358,1 [MH+],
5-[Hydroxy-(4’-metoxybifenyl-4-yl)metyl]-5-metylsulfanyímetylimidazolidín-2,4-dión
Pripravený zo 4’-metoxybifenyl-4-karbaldehydu (tabuľka 3, metóda B) a 5metylsulfanylmetylimidazolidín-2,4-diónu (tabuľka 2, metóda A) podľa metódy C, príklad 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,25 (1 H, s); 8,16 (1 H, s); 7,59 (2 H, d, J = 8,77 Hz,), 7,53 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 7,31 (2 H, d, J = 8,20 Hz); 6,99 (2 H, d, J = 8,77 Hz); 5,98 (1 H, d, J = 4,20 Hz); 4,71 (1 H, d, J = 4,01 Hz); 3,77 (3 H, s); 3,16 (1 H, d, J = 14,31 Hz), 2,92 (1 H, d, J = 14,31 Hz), 2,11 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 373,1 [MH+]
5-[Hydroxy-(4’-metoxybifenyl-4-yl)metyl]-5-pyridin-2-ylmetylimidazolidín-2,4-dión
Pripravený zo 4’-metoxybifenyl-4-karbaldehydu (tabuľka 3, metóda B) a komerčne dostupného 5-pyridin-2-ylmetylimidazolidín-2,4-diónu podľa metódy C, príklad 1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,00 (1 H, s); 8,53 (1 H, d, J = 4,01 Hz); 8,13 (1 H, s); 7,91 (1 H, s); 7,58 (2 H, m); 7,53 (2 H, m); 7,38 (4 H, m), 7,00 (2 H, m), 6,11 (1 H, s), 4,81 (1 H, s); 3,48 (2 H, m).
APCI-MS m/z: 404,3 [MH+],
5-[Hydroxy-(4-pyrazin-2-ylfenyl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravený z komerčne dostupného 4-pyrazin-2-ylbenzaldehydu a 5metylhydantoínu podľa metódy C, príklad 1.
APCI-MS m/z: 299 [MH+],
5-{3-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)fenyl]-1-hydroxypropyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
3-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)fenyl]propan-1-ol
3-(4-Hydroxyfenyl)propanol (768,5, 5,05 mmol), 2,5-dichlórpyridín (934,8 mg, 6,32 mmol), uhličitan cézny (2,48 g, 7,60 mmol) zmiešané v N-metylpyrolidóne (10 ml) sa miešali a zahrievali (100 °C) 20 hodín. Banka sa ochladila a obsah sa rozdelil medzi etylacetát (100 ml), di-tercbutyléter (100 ml) a vodu (300 ml). Organická fáza sa premyla vodou (3 x 30 ml). Odparením sa získala surová titulná zlúčenina (1,502 g, 5,70 mmol) vo forme žltého oleja v 113 % výťažku. Čisté podľa TLC analýzy.
APCI-MS m/z: 264 [MH+]
3-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)fenyl]propionaldehyd
3-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)fenyl]propan-1-ol (267 mg, 1,0 mmol) a pyridínium chlórchroman (302 mg, 1,4 mmol) sa miešali v dichlórmetáne (20 ml, sušený molekulovými sitami) počas 2 hodín. Flash chromatografiou (SiO2, gradient dichlórmetánu a metanolu do 100/5) sa získala titulná zlúčenina (169 mg, 0,65 mmol) vo forme oleja v 65 % výťažku.
APCI-MS m/z: 262 [MH+]
5-{3-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)fenyl]-1-hydroxypropyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
3-[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)fenyl]propionaldehyd a komerčne dostupný 5metylhydantoín sa použili na syntézu titulnej zlúčeniny podľa metódy C, príklad 1.
APCI-MS m/z: 376,0 [MH+],
5-{[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)fenyl]hydroxymetyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
4- (5-Chlórpyridin-2-yloxy)benzaldehyd
4-Hydroxybenzaldehyd (620,9 mg, 5,08 mmol), uhličitan cézny (2,6 g, 7,98 mmol) a 2,5-dichlórpyridín (947 mg, 6,40 mmol) zmiešané v N-metylpyrolidóne (10 ml) sa miešali a zahrievali (75 °C) 16 hodín. LCMS analýza indikovala tvorbu produktu v malom množstve. Ďalšia reakcia za zvýšenej teploty (150 °C) počas ďalších šiestich hodín viedla k zvýšenej tvorbe produktu. Banka sa ochladila a obsah sa rozdelil medzi etylacetát (100 ml), éter (100 ml) a vodu (200 ml). Organická fáza sa premyla vodou (3 x 30 ml). Odparením a flash chromatografiou (SiO2, gradientu dichlórmetánu a metanolu až do 100/4) sa získal 4-(5-chlórpyridin-2-yloxy)benzaldehyd (181 mg, 0,77 mmol) v 15,2 % výťažku.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,98 (1 H, s); 8,27 (1 H, d); 8,04 (1 H, dd); 7,97 (2 H, d); 7,35 (2 h, d); 7,23 (1 H, d).
APCI-MS m/z: 234 [MH+]
5- {[4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)fenyl]hydroxymetyl}-5-metylimidazolidín-2,4-dión
4-(5-Chlórpyridin-2-yloxy)benzaldehyd a komerčne dostupný 5-metylhydantoín sa použili na syntézu titulnej zlúčeniny podľa metódy C, príklad 1.
Cl
N )=0
O
APCI-MS m/z: 348 [MH+],
Príklad 13
5-[(3’-Aminobifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
Pripravený z 5-[hydroxy-(3’-nitrobifenyl-4-yl)metyl]-5-metylimidazolidín-2,4-diónu opísaného v príklade 8 štandardnou syntetickou metódou všeobecne známou odborníkom v danej oblasti (hydrogenácia katalyzovaná Pd(O) v etanole).
APCI-MS m/z: 312,1 [MH+]
Príklad 14
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa protokolu použitého na syntézu N-{4’[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)metyl]bifenyl-3-yl}metánsulfónamidu opísaného nižšie.
N-{4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)metyl]bifenyl-3-yl}metánsulfónamid
Metánsulfonylchlorid (10 μΙ, 0,165 mmol) sa po kvapkách pridal do roztoku 5[(3’-aminobifenyl-4-yl)hydroxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-diónu (41 mg, 0,132 mmol) v pyridíne (1 ml). Získaná zmes sa miešala 6 hodín pri teplote miestnosti.
Pridala sa voda (15 ml) a zmes sa extrahovala EtOAc (3 x 10 ml). Spojené EtOAc extrakty sa vysušili (MgSO4) a nakoncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získal surový produkt. Preparatívnou HPLC na kolóne Chromasil C18 s acetonitrilom a vodou (0,1 % kyseliny trifluóroctovej) sa získalo 40 mg (80 % výťažok) titulnej zlúčeniny N-{4’[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)metyl]bifenyl-3-yl}metánsulfónamidu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,17 (1 H, s); 9,79 (1 H, s); 8,10 (1 H, s); 7,57 (2 H, d, J = 8,39 Hz); 7,40 (5 H, m); 7,19 (1 H, m); 7,25 (2 H, d, J = 8,39 Hz); 7,20 (1 H, m); 5,92 (1 H, m); 4,65 (1 H, s); 3,01 (3 H, s); 1,42 (3 H, s).
APCI-MS m/z: 390,1 [MH+]
A/-{4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)metyl]bifenyl-3-yl}propionát
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 10,17 (1 H, s); 9,90 (1 H, s); 8,09 (1 H, s); 7,90 (1 H, s); 7,51 (3 H, m); 7,32 (4 H, m); 5,92 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,65 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 2,32 (1 H, q, J = 7,44 Hz); 1,42 (3 H, s); 1,08 (3 H, t, J = 7,53 Hz).
APCI-MS m/z; 368,1 [MH+], /V-{4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)metyl]bifenyl-3-yl}izobutyramid
o 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Ô 10,15 (1 H, s); 9,87 (1 H, s); 8,09 (1 H, s); 7,92 (1 H, s); 7,52 (3 H, m); 7,33 (4 H, m); 5,92 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,65 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 2,59 (1 H, m); 1,42 (3 H, s); 1,10 (6 H, d, J = 6,87 Hz).
APCI-MS m/z: 382,1 [MH+], /V-{4’-[hydroxy-(4-metyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)metyl]bifenyl-3-yl}-2,2dimetylpropionamid
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Ô 10,15 (1 H, s); 9,23 (1 H, s); 8,09 (1 H, s); 7,93 (1 H, s); 7,58 (3 H, m); 7,33 (4 H, m); 5,91 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 4,65 (1 H, d, J = 4,39 Hz); 1,42 (3 H, s); 1,22 (9 H, s).
APCI-MS m/z: 396,2 [MH+j.
Príklad 15
5-[(4'-Chlórbifenyl-4-yl)metoxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
X o T HN-#
sl· 'K N H Γ u O
4-Chlór-4'-(2-nitropropenyl)bifenyl
4-(4-Chlórfenyl)benzaldehyd (0,66 g, 3,0 mmol), nitroetán (2 ml), uhličitan
amónny (3,5 g) a ľadová kyselina octová (17 ml) sa miešali pod dusíkom pri 82 °C počas 20 hodín. Prchavé zložky sa odparili, žltý zvyšok sa rozpustil v éteri a premyl raz vodou. Vodná fáza sa oddelila a premyla raz éterom. Spojené organické fázy sa premyli vodou a roztokom NaCl, vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali s oxidom kremičitým (3 g) na rotačnej odparke. Suchý zvyšok sa aplikoval na kolónu oxidu kremičitého. Elúciou etylacetátom/n-heptánom (1:20 až 1:8) sa získalo 0,50 g (61 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltých ihličiek. T. t. 113,8 114,3 °C (nekorigované).
FT-IR (ATR) v 1647 (w), 1504 (str), 1484 (str), 1320 (v str), 812 (str) cm’1.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,50 (d, 3 H, J = 1 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,52 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,55 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,65 (d, 2 H, J = 9 Hz) a 8,12 (br s, 1 H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 14,2, 127,2, 128,2, 129,1, 130,5, 131,5, 132,9, 134,1, 138,1, 141,3 a 147,6 ppm.
4-Chlór-4'-(1-metoxy-2-nitropropyl)bifenyl
Zmes 4-chlór-4'-(2-nitropropenyl)bifenylu (0,39 g, 1,3 mmol), metoxidu sodného (4,0 mmol; čerstvo pripraveného z 0,091 g sodíka a suchého metanolu) a bezvodého 1,2-dimetoxyetánu (3,0 ml) sa miešala pod dusíkom pri 22 °C počas troch hodín, okyslila sa 10 % kyselinou citrónovou v metanole (4 ml), nakoncentrovala dosucha na rotačnej odparke a rozpustila sa v etylacetáte a vode. Vodná fáza sa oddelila a premyla raz etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli roztokom NaCl, vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a nakoncentrovali s oxidom kremičitým (3 g) na rotačnej odparke. Suchý zvyšok sa aplikoval na kolónu oxidu kremičitého. Elúciou dichlórmetánom a n-heptánom (1:2 až 1:1) sa získalo 0,40 g (95%) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
FT-IR (ATR) v 1552 (v str), 1485 (str), 1092 (str), 814 (str) cm’1.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,30 (d, 1,3 H, J = 7 Hz) 1,56 (d, 1,7 H, J = 7 Hz),
3,22 (s, 1,2 H), 3,32 (s, 1,8 H), 4,56 (d, 1,2 H, J = 10 Hz), 4,63 (mc, 1,8 H), 4,76 (mc,
1,2 H), 4,88 (d, 1,8 H, J = 5 Hz) a 7,38 - 7,62 (m, 8 H) ppm. 13C NMR (100 MHz,
CDCI3) δ 13,0, 16,3, 57,0, 57,7, 83,5, 84,8, 86,9, 87,5, 127,3, 127,5, 128,3, 129,0,
129,1, 132,7, 133,7, 133,9, 135,1, 135,9, 138,7, 138,8, 140,4, 140,9 ppm (diastereomérne signály).
-(4'-Chlórbifenyl-4-yl)-1 -metoxypropan-2-ón
Zmes 4-chlór-4'-(1-metoxy-2-nitropropyl)bifenylu (0,123 g, 0,40 mmol), suchého dichlórmetánu (2,8 ml) a jemne mletých 3Á molekulových sít (0,040 g) pod argónom sa ochladila v ľadovom kúpeli. Tetrapropylamónium perrutenát (0,170 g, 0,48 mmol) sa pridal po častiach do tejto studenej miešanej zmesi. Po skončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstránil a zmes sa miešala 4,0 hodiny pri 22 °C. Pridal sa dietyléter (30 ml) a získaná tmavá suspenzia sa prefiltrovala cez celit. Číry filtrát sa nakoncentroval s oxidom kremičitým (4 g) na rotačnej odparke. Suchý zvyšok sa aplikoval na kolónu oxidu kremičitého. Elúciou dichlórmetánom a n-heptánom (1:2 až 2:1) sa získalo 0,052 g (47 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. FT-IR (ATR) v 1716 (v str), 1485 (str), 1093 cm ’1 (v str).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,16 (s, 3 H) 3,42 (s, 3 H), 4,69 (s, 1 H), 7,40 (d, 2
H, J = 9 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 9 Hz) a 7,56 (d, 2 H, J = 8 Hz) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ ?25,1, 57,3, 89,1, 127,2, 127,4, 128,2, 128,8, 133,5, 135,1, 138,8, 140,1 a 206,4 ppm
5-[(4'-Chlórbifenyl-4-yl)metoxymetyl]-5-metylimidazolidín-2,4-dión
1-(4'-Chlórbifenyl-4-yl)-1-metoxypropan-2-ón (0,051 g, 0,19 mmol), uhličitan amónny (0,089 g, 0,93 mmol), kyanid draselný (0,025 g, 0,37 mmol; POZOR!) a 50 % etanol vo vode (1,4 ml) sa miešali v zatavenej ampule (4,5 ml) pri 87 °C (teplota olejového kúpeľa) počas 19 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, pridala sa voda do objemu približne 20 ml, pH sa upravilo na 3 ľadovou kyselinou octovou a surový produkt sa rozpustil v etylacetáte (50 ml). Organická fáza sa premyla raz roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala a mkoncentrovala na rotačnej odparke, čím sa získalo 0,065 g (100 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (s, 2 H),
I, 43 (s, 1 H), 3,07 (s, 2 H), 3,17 (s, 1 H), 4,33 (s, 0,7 H), 4,34 (s, 0,3 H), 7,30 - 7,75 (m, 8,7 H), 8,24 (br s, 0,3 H), 10,26 (br s, 0,3 H) a 10,56 (br s, 0,7 H) ppm.
13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 20,2, 21,1, 56,6, 57,0, 65,5, 66,2, 84,2, 84,9, 125,8, 126,1, 128,20, 128,22, 128,74, 128,76, 128,79, 128,9, 132,2, 135,3, 135,4, 138,2, 138,3, 138,3, 138,4, 156,1, 156,9, 175,9 a 177,1 ppm (diastereomérne signály).
Príklad 16
5-[Hydroxy-(4-chinolin-3-ylfenyl)metylimidazolidín-2,4-dión
Táto zlúčenina sa syntetizovala podľa práce J. Org. Chem. 2001, 66, 15001502 z komerčne dostupného 3-brómchinolínu a 5-[hydroxy-(4-jódfenyl)metyl]imidazolidín-2,4-diónu opísaného vyššie.
O
APCI-MS m/z; 348,2 [MH+]

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester kde
    X je vybrané spomedzi NR1, O, S;
    Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
    Zje vybrané spomedzi NR2, O, S;
    m je 0 alebo 1;
    A je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, (Ci-6)alkyl, (Ci^)alkenyl, (Ci_6)haloalkyl alebo (Ci_6)heteroalkyl obsahujúci heteroskupinu vybranú spomedzi N, O, S, SO, SO2 alebo obsahujúci dve heteroskupiny vybrané spomedzi N, O, S, SO, SO2 a oddelené najmenej dvoma atómami uhlíka;
    R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, haloalkyl;
    R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, haloalkyl;
    R3 a R6 sú nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, halogén (s výhodou F), alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, aryl, alkyl-cykloalkyl, alkylheterocykloalkyl, heteroalkyl-cykloalkyl, heteroalkyl-heterocykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkyl-heteroalkyl, heterocykloalkyl-alkyl, heterocykloalkyl-heteroalkyl, alkylaryl, heteroalkyl-aryl, heteroaryl, alkylheteroaryl, heteroalkyl-heteroaryl, arylalkyl, aryl-heteroalkyl, heteroaryl-alkyl, heteroaryl-heteroalkyl, bisaryl, arylheteroaryl, heteroaryl-aryl, bisheteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl obsahujúci 3 až 7 atómov v kruhu, kde alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl môže byť voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: hydroxy, alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, halogén, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, alkylkarboxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkylamino, alkyl(N-alkyl)amino, alkyl(N,N-dialkyl)amino, amido, N-alkylamido, N,Ndialkylamido, alkylamido, alkyl(N-alkyl)amido, alkyl(N,N-dialkyl)amido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, tiol, sulfón, sulfonamino, alkylsulfonamino, arylsulfonamino, sulfonamido, haloalkyl sulfón, alkyltio, aryltio, alkylsulfón, arylsulfón, aminosulfón, N-alkylaminosulfón, N,N-dialkylaminosulfón, alkylaminosulfón, arylaminosulfón, kyano, alkylkyano, guanidino, Nkyanoguanidino, tioguanidino, amidino, N-aminosulfonamidino, nitro, alkylnitro, 2nitroetén-1,1-diamín;
    R4 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxy, amínoalkyl, amidoalkyl, tioalkyl;
    R5 je bicyklická alebo tricyklická skupina zahŕňajúca dve alebo tri kruhové štruktúry, z ktorých každá má 3 až 7 atómov v kruhu, nezávisle vybraná spomedzi nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, tiolo, tioalkyl, hydroxy, alkylkarbonyl, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkyl sulfón, alkylsulfonamido, haloalkyl sulfón, alkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, karbonyl, karboxy, kde akýkoľvek alkyl v rámci akéhokoľvek substituentu môže sám byť voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, N-alkylamino, Ν,Νdialkylamino, alkylsulfonamino, alkylkarboxyamino, kyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfono, alkylaminosulfono, alkylkarboxylát, amido, N-alkylamido, N,Ndialkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamide, alkoxy, haloalkoxy, karbonyl, karboxy;
    R5 je bicyklická alebo tricyklická skupina, kde každá kruhová štruktúra je pripojená k ďalšej kruhovej štruktúre priamou väzbou, cez -0-, cez -S-, cez -NH-, cez (Ci-6)alkyl, cez (Ci-6)haloalkyl, cez (C^jheteroalkyl, cez (C^alkenyl, cez (Ci-6)alkinyl, cez sulfón, cez karboxy(Cv6)alkyl, alebo je prikondenzovaná na nasledujúcu kruhovú štruktúru;
    Voliteľne môžu byť R2 a R4 spojené za vzniku kruhu obsahujúceho do 7 atómov v kruhu, alebo R3 a R6 môžu byť spojené za vzniku kruhu obsahujúceho do 7 atómov v kruhu;
    za predpokladu, že keď X je NR1, R1 je H, Y1 je O, Y2 je O, Z je O, m je O, A je priama väzba, R3 je H, R4 je H a R6 je H, potom R5 nie je n-metylbenzimidazol ani 5-(benzo[1,3Jdioxol-5yi;
    keď X je S, aspoň jedno z Y1 a Y2 je O, m je O, A je priama väzba, R3 je H alebo metyl, R6 je H alebo metyl, potom R5 nie je chinoxalín-1,4-dioxid.
  2. 2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde X je NR1, R1 je H alebo (Ci_3)alkyl, aspoň jedno z Y1 a Y2 je O, Z je O, m je O a A je priama väzba.
  3. 3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R3 je H, alkyl alebo haloalkyl, R4 je H, alkyl alebo haloalkyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R5 je bicyklická skupina zahŕňajúca dva voliteľne substituované 5- alebo 6-členné kruhy nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R6 je H, alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cykloalkyl-alkyl, alkyl-cykloalkyl, arylalkyl, alkylaryl, heteroalkyl, heterocykloalkyl-alkyl, alkyl-heterocykloalkyl, heteroarylalkyl alebo heteroalkyl-aryl.
  6. 6. Zlúčenina vzorca lb alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester (CH2)rn (lb) kde
    X je vybrané spomedzi NR1, O, S;
    Y1 a Y2 sú nezávisle vybrané spomedzi O, S;
    Zje vybrané spomedzi NR2, O, S;
    m je 0 alebo 1;
    A je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, (C16)alkyl, (C^haloalkyl alebo (C-i_6)heteroalkyl obsahujúci heteroatóm vybraný spomedzi O a S;
    B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, -0-, -S-, -NH-, amid, karbamát, karbonyl, (Ci.6)alkyl, (Cv6)haloalkyl, (C2-6)alkenyl, (C2.6)alkinyl, alebo (Ci_6)heteroalkyl obsahujúci heteroatóm vybraný spomedzi O, S;
    R1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_3)alkyl alebo (Cv^haloalkyl;
    R2 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_3)alkyl alebo (Ci_3)haloalkyl;
    R3 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_3)alkyl alebo (C1_3)haloalkyl;
    R4 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_3)alkyl alebo (Ci-3)haloalkyl;
    R6 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, heteroalkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3. 7)heterocykloalkyl, (C3_7)aryl, (C3_7)heteroaryl, alkyl-(C3_7)cykloalkyl, alkyl(C3.7)heterocykloalkyl, alkyI-(C3_7)aryl, alkyl-(C3.7)heteroaryl, heteroalkyl(C3.7)cykloalkyl, heteroalkyl-(C3_7)heterocykloalkyl, heteroalkyl-(C3.7)aryl, heteroalkyl-(C3_7)heteroaryl, (C3.7)cykloalkyl-alkyl, (C3-7)heterocykloalkyl-alkyl, (C3 7)ary-alkyl, (C3.7)heteroaryl-alkyl, (C3.7)cykloalkyl-heteroalkyl, (C3. 7)heterocykloalkyl-heteroalkyl, (C3.7)aryl-heteroalkyl, (C3_7)heteroaryl-heteroalkyl;
    v R6 môže byť alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: hydroxy, alkyl, halogén, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, alkylkarboxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkylamino, alkyl(N-alkyl)amino, alkyl(N,N-dialkyl)amino, amido, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, alkylamido, alkyl(N-alkyl)amido, alkyl(N,N-dialkyl)amido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, tiol, sulfón, sulfonamino, alkylsulfonamino, arylsulfonamino, sulfonamido, haloalkylsulfón, alkyltio, aryltio, alkylsulfón, arylsulfón, aminosulfón, Nalkylaminosulfón, Ν,Ν-dialkylaminosulfón, alkylaminosulfón, arylaminosulfón, kyano, alkylkyano, guanidino, N-kyanoguanidino, tioguanidino, amidino, Naminosulfonamidino, nitro, alkylnitro, 2-nitroetén-1,1-diamín;
    buď je G1 monocyklická skupina a G2 je vybrané spomedzi monocyklickej skupiny a bicyklickej skupiny, alebo G1 je bicyklická skupina a G2 je monocyklická skupina, kde monocyklická skupina zahŕňa jednu kruhovú štruktúru a bicyklická skupina zahŕňa dve kruhové štruktúry buď navzájom nakondenzované alebo spojené cez B s vyššie uvedeným významom, pričom každá kruhová štruktúra má do 7 atómov v kruhu a je nezávisle vybraná z nasledujúcich: cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, tiolo, tioalkyl, hydroxy, alkylkarbonyl, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkyl, haloalkyl alkoxy, alkyl sulfón, alkylsulfonamido, haloalkyl sulfón, alkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, kde akýkoľvek alkyl v rámci akéhokoľvek substituenta môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými z nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, Nalkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkylsulfonamino, kyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfono, alkylaminosulfono, alkylkarboxylát, amido, N-alkylamido, N,Ndialkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, alkoxy, haloalkoxy;
    R3 a R6 môžu byť voliteľne spojené za vzniku kruhu zahŕňajúceho do 7 atómov v kruhu.
  7. 7. Zlúčenina vzorca lb podľa nároku 6 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde X je NR1; aspoň jedno z Y1 a Y2 je O; Z je O; m je 0; A je priama väzba, (Ci_6)alkyl alebo (Ci-θ) heteroalkyl obsahujúci heteroatóm vybraný spomedzi O, S; B je priama väzba, acetylén, CON (amid), (Cr C4)alkyloxy ,-0-, -S- alebo -NH-; R1 je H alebo metyl; R3 je H, (C^alkyl alebo (Ci.3)haloalkyl; R4 je H, (Ci.3)alkyl alebo (Cv3)haloalkyl.
  8. 8. Zlúčenina vzorca lb podľa nároku 6 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde X je NR1 a R1 je H; a Y1 aj Y2 je O; a Z je O; a m je 0; a A je priama väzba; a
    100
    B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, acetylén, -Ο-, -NH-, -Salebo CH2O; a R3 je H; a R4 je H.
  9. 9. Zlúčenina vzorca lc alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester kde
    B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, acetylén, -Ο-, -NH-, -Salebo CH2O;
    R6 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, heteroalkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C3. 7)heterocykloalkyl, (C3-7)aryl, (C3.7)heteroaryl, alkyl-(C3-7)cykloalkyl, alkyl(C3-7)heterocykloalkyl, alkyl-(C3-7)aryl, alkyl-(C3.7)heteroaryl, heteroalkyl(C3.7)cykloalkyl, heteroalkyl-(C3.7)heterocykloalkyl, heteroalkyl-(C3.7)aryl, heteroalkyl-(C3-7)heteroaryl, (C3.7)cykloalkyl-alkyl, (C3.7)heterocykloalkyl-a!kyl, (C3_ 7)ary-alkyl, (C3-7)heteroaryl-alkyl, (C3-7)cykloalkyl-heteroalkyl, (C37)heterocykloalkyl-heteroalkyl, (C3.7)aryl-heteroalkyl, (C3-7)heteroaryl-heteroalkyl;
    v R6 môže byť alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: hydroxy, alkyl, halogén, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, haloalkoxy, haloalkoxyalkyl, karboxy, karboxyalkyl, alkylkarboxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkylamino, alkyl(N-alkyl)amino, alkyl(N,N-dialkyl)amino, amido, N-alkylamido, Ν,Ν-dialkylamido, aikylamido,
    101 alkyl(N-alkyl)amido, alkyl(N,N-dialkyl)amido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, tiol, sulfón, sulfonamino, alkylsulfonamino, arylsulfonamino, sulfonamido, haloalkylsulfón, alkyltio, aryltio, aikylsulfón, arylsulfón, aminosulfón, Nalkylaminosulfón, Ν,Ν-dialkylaminosulfón, aikylaminosulfón, arylaminosulfón, kyano, alkylkyano, guanidino, N-kyanoguanidino, tioguanidino, amidino, Naminosulfonamidino, nitro, alkylnitro, 2-nitroetén-1,1-diamín;
    buď je G1 monocyklická skupina a G2 je vybrané spomedzi monocyklickej skupiny a bicyklickej skupiny, alebo G1 je bicyklická skupina a G2 je monocyklická skupina, kde monocyklická skupina zahŕňa jednu kruhovú štruktúru a bicyklická skupina zahŕňa dve kruhové štruktúry buď navzájom nakondenzované alebo spojené cez B s vyššie uvedeným významom, pričom každá kruhová štruktúra má do 7 atómov v kruhu a je nezávisle vybraná z nasledujúcich: eykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl, pričom každá kruhová štruktúra je nezávisle voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, tiolo, tioalkyl, hydroxy, alkylkarbonyl, haloalkoxy, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kyano, nitro, alkyl, haloalkyl alkoxy, alkyl sulfón, alkylsulfonamido, haloalkyl sulfón, alkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, kde akýkoľvek alkyl v rámci akéhokoľvek substituenta môže byť sám voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle vybranými z nasledujúcich: halogén, hydroxy, amino, Nalkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, alkylsulfonamino, kyano, nitro, tiol, alkyltiol, alkylsulfono, alkylaminosulfono, alkylkarboxylát, amido, N-alkylamido, Ν,Νdialkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, alkoxy, haloalkoxy.
  10. 10. Zlúčenina vzorca lc podľa nároku 9 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde B je vybrané spomedzi nasledujúcich: priama väzba, -0-, -S- alebo CH2O; G2 je monocyklická skupina zahŕňajúca arylový kruh; G1 je monocyklická alebo bicyklická skupina zahŕňajúca aspoň jeden arylový kruh; R6 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_6)alkyl, (Ci_ 6)heteroalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkyl-(Ci-6)alkyl, heteroaryl alebo
    102 heteroaryHCvejalkyl; v R6 môže byť alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami.
  11. 11. Zlúčenina vzorca Id alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester
    OH (Id) kde
    B je vybrané spomedzi priamej väzby, O alebo CH2O;
    G1 je monocyklická alebo bicyklická skupina zahŕňajúca aspoň jeden päť- alebo šesťčlenný arylový kruh;
    R6 je H, alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylester kyseliny alkylkarbamidovej, aikylalkylmočovina, alkylsulfonylaikyl, N-alkylalkylsulfónamid, heteroarylalkyl;
    L je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, alkylamino, amido, alkylamido, alkylkarbamát, alkylkarbamid, alkylsulfono, alkylsulfónamido, nitro, kyano, halogén;
    alebo L je skupina;
    T-U-Vkde V je naviazané na G1 a V je vybrané spomedzi CH2, O, NCO, NCOO,
    NCON alebo NSO2;
    Uje (Cvsjalkyl;
    103
    T je vybrané spomedzi nasledujúcich: hydroxy, alkoxy, kyano, amino, alkylamino, alkylsulfono, alkylsulfónamid, alkylkarbamát, alkylakarbamid, alkylamid, imidazolyl, triazolyl alebo pyrolidón.
  12. 12. Zlúčenina vzorca Id podľa nároku 11 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde G1 je vybrané spomedzi nasledujúcich: fenyl, pyridyl, naftyl alebo chinolín.
  13. 13. Zlúčenina vzorca Id podľa nároku 11 alebo podľa nároku 12 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde R6 je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci-ejalkyl, hydroxy-(Cv6)alkyl, amino-(Cv 6)alkyl alebo heteoraryl-(Ci-6)alkyl.
  14. 14. Zlúčenina vzorca Id podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester, kde L je vybrané spomedzi nasledujúcich: H, (Ci_5)alkyl, (Cv5)haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, (C-i-sjalkylamino, amido, (Ci-sjalkylamido, (Ci.5)alkyikarbamát, (Ci-5)alkylkarbamid, (Ci.5)alkylsulfono, (C-^alkylsuifónamido, nitro, kyano, halogén: alebo L je skupina T-U-V-, kde U je nerozvetvený (C1_5)alkyl a T je vybrané spomedzi nasledujúcich: hydroxy, alkoxy, kyano, amino, (Ci.3)alkylamino, (Ci.3)alkylsulfono, (Ci-3)alkylsulfónamid, (Ci_3)alkylkarbamát, (Ci.3)alkylakarbamid, (Ci.3)alkylamid, imidazolyl, triazolyl alebo pyrolidón.
  15. 15. Zlúčenina vzorca Id podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 14 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester, kde L je metá alebo para substituent a G1 je 6-členný kruh.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I podľa nároku 1 alebo zlúčeninu vzorca lb podľa nároku 6 alebo zlúčeninu vzorca Ic podľa nároku 9 alebo zlúčeninu vzorca Id podľa nároku 11 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester a farmaceutický prijateľný nosič.
    104
  17. 17. Spôsob liečby metaloproteinázou sprostredkovanej choroby alebo stavu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo lb alebo Ic alebo Id alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
  18. 18. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo lb alebo Ic alebo Id alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo hydrolyzovateľného prekurzora pri príprave liečiva na použitie pri liečbe choroby alebo stavu sprostredkovaného jedným alebo viacerými metaloproteinázovými enzýmami.
SK1091-2003A 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory SK10912003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100903A SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000479 WO2002074752A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10912003A3 true SK10912003A3 (sk) 2004-05-04

Family

ID=20283375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1091-2003A SK10912003A3 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory
SK1094-2003A SK10942003A3 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1094-2003A SK10942003A3 (sk) 2001-03-15 2002-03-13 Metaloproteinázové inhibítory

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20040110809A1 (sk)
EP (2) EP1370535A1 (sk)
JP (2) JP2004523582A (sk)
KR (2) KR20030082988A (sk)
CN (2) CN1313448C (sk)
AR (1) AR035444A1 (sk)
AU (1) AU2002237633B2 (sk)
BR (2) BR0207985A (sk)
CA (2) CA2440475A1 (sk)
CZ (2) CZ20032501A3 (sk)
EE (2) EE200300450A (sk)
HU (2) HUP0400193A3 (sk)
IL (2) IL157650A0 (sk)
IS (2) IS6945A (sk)
MX (2) MXPA03008187A (sk)
MY (1) MY129188A (sk)
NO (2) NO20034032L (sk)
NZ (2) NZ528108A (sk)
PL (2) PL364705A1 (sk)
RU (2) RU2293730C2 (sk)
SE (1) SE0100903D0 (sk)
SK (2) SK10912003A3 (sk)
UA (2) UA74624C2 (sk)
WO (2) WO2002074749A1 (sk)
ZA (2) ZA200306733B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
ATE445400T1 (de) 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
MY131170A (en) * 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
FR2845000B1 (fr) * 2002-09-27 2005-05-27 Oreal Utilisation d'un compose heterocyclique ou de l'un de ses sels pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2391339C2 (ru) 2004-08-19 2010-06-10 Квест Фармасьютикал Сёвисес (КьюПиЭс) 5-[3-(4-бензилоксифенилтио)-фур-2-ил]-имидазолидин-2,4-дион и аналоги в качестве ингибиторов эластазы макрофагов
WO2006051937A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Shionogi & Co., Ltd. ヘテロ５員環誘導体
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
MX2008014290A (es) 2006-05-08 2008-11-26 Ariad Pharma Inc Compuestos heteroarilicos monociclicos.
KR20090018104A (ko) 2006-05-08 2009-02-19 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 아세틸렌계 헤테로아릴 화합물
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2313841B1 (es) * 2007-06-26 2010-01-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Composiciones para tratamiento anti-fibrinolitico.
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
KR102314286B1 (ko) 2016-12-16 2021-10-21 화이자 인코포레이티드 Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도
TWI827601B (zh) 2018-05-15 2024-01-01 逸達生物科技股份有限公司 基質金屬蛋白酶(mmp)抑制劑及其使用方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745875A (en) * 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) * 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) * 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
JPH0597814A (ja) * 1991-10-02 1993-04-20 Ajinomoto Co Inc ５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
EP0640594A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
EP0874842B1 (en) * 1995-11-22 2002-04-10 Darwin Discovery Limited Mercaptoalkylpeptidyl compounds having an imidazole substituent and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases (mmp) and/or tumour necrosis factor (tnf)
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5804593A (en) * 1996-10-22 1998-09-08 Pharmacia & Upjohn Company α-Amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0983239A1 (en) * 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
IL133369A (en) * 1997-07-31 2004-12-15 Abbott Lab Inverted hydroxamate compounds and their matrix-inhibiting matrix-metalloproteinase preparations
NZ505968A (en) * 1998-02-04 2003-03-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix- degrading metallproteinases
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
AU4074799A (en) * 1998-05-14 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6429213B1 (en) * 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
DE69915004T2 (de) * 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
WO2000040577A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US20020006920A1 (en) * 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DK1078923T3 (da) * 1999-08-02 2006-07-10 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiophenderivater
CN1373662A (zh) * 1999-08-12 2002-10-09 法玛西雅意大利公司 3(5)－氨基－吡唑衍生物、其制备方法及其用作抗肿瘤剂的用途
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US20020065219A1 (en) * 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SK10932003A3 (sk) * 2001-03-15 2004-04-06 Astrazeneca Ab Metaloproteinázové inhibítory
ATE445400T1 (de) * 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
TWI220073B (en) * 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2440475A1 (en) 2002-09-26
EP1370538A1 (en) 2003-12-17
IL157658A0 (en) 2004-03-28
CN1313448C (zh) 2007-05-02
KR20030082988A (ko) 2003-10-23
EP1370535A1 (en) 2003-12-17
NO20034032L (no) 2003-11-10
BR0207985A (pt) 2004-06-15
CN1509273A (zh) 2004-06-30
PL364705A1 (en) 2004-12-13
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15
NZ528108A (en) 2005-04-29
HUP0400328A3 (en) 2007-05-29
EE200300452A (et) 2004-02-16
US20040110809A1 (en) 2004-06-10
HUP0400328A2 (hu) 2004-09-28
HUP0400193A3 (en) 2004-10-28
CZ20032498A3 (en) 2004-03-17
US20040116486A1 (en) 2004-06-17
UA74624C2 (en) 2006-01-16
IS6948A (is) 2003-09-11
UA77169C2 (en) 2006-11-15
RU2003127731A (ru) 2005-03-20
MXPA03008183A (es) 2003-12-12
CN1509274A (zh) 2004-06-30
MY129188A (en) 2007-03-30
NO20034027L (no) 2003-11-05
JP2004523582A (ja) 2004-08-05
IS6945A (is) 2003-09-10
WO2002074752A8 (en) 2004-04-22
KR100865836B1 (ko) 2008-10-29
JP2004527512A (ja) 2004-09-09
NO326088B1 (no) 2008-09-15
AU2002237633B2 (en) 2007-04-05
RU2293730C2 (ru) 2007-02-20
NO20034027D0 (no) 2003-09-11
RU2003127736A (ru) 2005-03-27
SK10942003A3 (sk) 2004-04-06
PL365107A1 (en) 2004-12-27
WO2002074749A1 (en) 2002-09-26
ZA200306738B (en) 2004-11-29
NZ528141A (en) 2005-05-27
CA2444526A1 (en) 2002-09-26
BR0208062A (pt) 2004-03-02
IL157650A0 (en) 2004-03-28
KR20030082985A (ko) 2003-10-23
NO20034032D0 (no) 2003-09-11
CZ20032501A3 (cs) 2004-02-18
ZA200306733B (en) 2004-11-29
WO2002074752A1 (en) 2002-09-26
AR035444A1 (es) 2004-05-26
HUP0400193A2 (hu) 2004-07-28
EE200300450A (et) 2003-12-15
MXPA03008187A (es) 2004-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2293730C2 (ru) Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
KR100879905B1 (ko) 메탈로프로테이나제 억제제
US20040147573A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237633A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237627A1 (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application