KR101197325B1 - 대식 세포 엘라스타아제의 억제제인 5-［3-(4-벤질옥시페닐티오)-퓨르-2-일］-이미다졸리딘-2,4-디온 및 유사 화합물 - Google Patents

대식 세포 엘라스타아제의 억제제인 5-［3-(4-벤질옥시페닐티오)-퓨르-2-일］-이미다졸리딘-2,4-디온 및 유사 화합물 Download PDF

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Abstract

대식 세포 엘라스타아제의 억제제로서 유용한 5-[3-(4-벤질옥시페닐티오)-퓨르-2-일]-이미다졸리딘-2,4-디온 및 그의 유사 화합물이 개시되어 있다.

Description

대식 세포 엘라스타아제의 억제제인 5-［3-(4-벤질옥시페닐티오)-퓨르-2-일］-이미다졸리딘-2,4-디온 및 유사 화합물 {5-[3-(4-BENZYLOXYPHENYLTHIO)-FUR-2-YL]-IMIDAZOLIDIN-2,4-DIONE AND ANALOGUES AS INHIBITORS OF MACROPHAGE ELASTASE}
본 출원은 2004년 8월 19일자 미국 가특허출원 제60/602,736호의 우선권을 주장하며, 그 내용 전체가 여기에 참조로서 명백하게 포함된다.
본 발명은 기질 메탈로프로테이나아제 (matrix metaloproteinases)(MMP) 효소와 관련된 질병을 치료함에 있어서 기질 메탈로프로테이나아제들의 억제제로서 유용한 신규 화합물들에 관한 것이다.
기질 메탈로프로테이나아제 (MMP)는 그 수가 최근 몇 년 안에 극적으로 증가한 단백질 가수 분해 효소의 수퍼페밀리 (superfamily)이다. 이들은 관절염, 골관절염, 위궤양, 천식, 폐기종 및 종양 전이 등의 몇 가지 질병의 진행 과정과 관련 있는 연결 세포의 조절되지 않는 파손에 있어 중요한 것으로 믿어진다. 그러므로, 1종 이상의 MMP를 억제하는 것이 이들 질병에 이득이 될 수 있다.
인간 대식 세포 엘라스타아제 (MMP-12)는 다른 MMP의 모든 특징을 나타내나 우선적으로 손상되거나 개조된 세포로 침투한 대식 세포로부터 만들어져 세포 밖의 세포 간질을 퇴화시킨다. 폐기종의 징후 중에 MMP-12 수치의 증가는 이 효소의 결정적인 역할에 대하여 제시하고 있다. 마찬가지로, MMP-12를 녹아웃 (knocked out) 시킨 마우스 모델을 장시간 담배 연기에 노출시켜도 폐기종이 진행되지 않았다는 것도 역시 입증되었다 (Science, 1997, 277: 2002-2004). 더 최근에 본 연구자는 MMP-12 결핍 천식 모델을 이용하여 만성 천식의 발전에 MMP-12가 관련되어 있다는 것을 제시하였다 (FASEB, 2002,16: A590). 이들 결과는 MMP-12의 억제제가 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 폐기종 및 천식 등의 폐질환 치료에 매우 유용할 수 있다는 것을 암시하고 있다.
MMP-12는 발포성 세포에 있는 흡연자들의 폐포 대식 세포 (Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824), 죽상 경화 손상부 (Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109) 및 신장염이 있는 쥐 모델 (Yoshikatsu Kaneko et al, 2003 J Immuol 170:3377)에서 분비되는 것으로 나타났다. 또한, MMP-12가 관상 동맥 질환에도 작용하는 것으로 나타났다 (Sofia Jormsjo et al, 2000, Circulation Research, 86: 998). 이들 관찰은 MMP-12가 이들 질환 치료의 표적이 될 수 있다는 것을 시사하였다.
다수의 질병에 MMP-12가 관련되어 있다는 점에서, 그 억제제를 제조하기 위한 시도가 있었다. 다수의 MMP-12 억제제가 알려져 있다. (국제 특허 출원 공개 공보 WO 00/40577; EP 1288199 A1, 2001, Shionogi & Co. MMP-12 억제제; 미국 특허 제6,352,9761호 및 미국 특허 출원 공개 제 2004/0072871호; 유럽 특허 출원 공개 공보 EP1394159호 참조) 최근에 이 분야에 공개된 새로운 부류의 MMP 억제제가 있다. 국제 특허 출원 공개 공보 WO 02/096426에는 다음 화학식의 히단토인 유도체가 기재되어 있다.
Figure 112007021885937-pct00001
상기 식 중에서, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R11은 광범위하게 정의된다. 입증된 생물학적 데이터는 없지만, 이 유도체들은 MMP 억제제, 특히 TACE 및 아그레카나아제 (aggrecanase) 억제제로서 활성이 있다. 이들 유도체의 구조적인 특징은 히단토인 고리와 그 측쇄 사이에 있는 스피로(spiro) 결합이다.
미국 특허 출원 공개 공보 2004/0067996호 및 국제 특허 출원 공개 공보 WO 2004/108086호에는 다음 화학식을 갖는 유사한 히단토인 유도체가 기재되어 있다.
Figure 112007021885937-pct00002
상기 식 중에서, R1, R4, R5 및 R11도 역시 광범위하게 정의되어 있다. 이 두 개의 특허에 있어 이들 유도체도 역시 일반 용어로 메탈로프로테이나아제 억제제, 특히 TACE 및 아그레카나제의 억제제로 언급되고 있다. 그럼에도 불구하고, 아직 입증된 생물학적 데이터는 없다.
국제 특허 출원 공개 공보 WO 02/074752호에는 기질 메탈로프로테이나아제의 억제제로 히단토인 유도체의 합성을 기재하고 있다. 이들은 하기의 일반 구조를 갖는 MMP 억제제인 첫 번째 계열의 히단토인 유도체이다.
Figure 112007021885937-pct00003
상기 식 중에서, Y1, Y2, R6, B 및 G는 잘 정의되어 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 MMP 억제 활성을 나타내며, 이들 중 일부는 잠재적인 MMP-12 억제제인 것으로 밝혀졌으나, 상세한 생물학적 데이터는 없다.
또 다른 국제 특허 출원 공개 공보 WO 2004/020415호에는 다음 화학식을 갖는 일군의 MMP-12 억제제가 개시되어 있다.
Figure 112007021885937-pct00004
상기 식 중에서, R1, R2, R3, X, Y, Z1, Z2, L 및 G는 잘 정의되어 있다. 일부 화합물의 IC50 값이 제공되어 있으나, 상세한 선택성 데이터는 없다.
히단토인 유도체들은 새로운 부류의 MMP 억제제이다. 개선된 특이성, 역가 및 약리학적 특성이 있는 이 부류의 한층 더 새로운 화합물을 발견하는 것이 요망된다.
발명의 요약
본 발명에서는, 다음 화학식 (Ⅳ)을 갖는 새로운 군의 히단토인 유도체를 제공한다.
[화학식 (Ⅳ)]
Figure 112007021885937-pct00005
상기 식 중에서, R는 페닐-(IVa), 4-벤질옥시페닐-(IVb), 4-바이페닐-(IVc), 4-메톡시페닐-(IVd), 3-메톡시페닐-(IVe), 2-메톡시페닐-(IVf), 3,5-디메톡시페닐-(IVg), 4-클로로페닐-(IVh), 3-클로로페닐-(IVi), 2-클로로페닐-(IVj), 4-메틸페닐-(IVk), 3-메틸페닐-(IVo), 2-메틸페닐-(IVp) 또는 3-트리플루오로메틸페닐-(IVq)를 나타낸다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물들은 MMP-12의 억제제이며, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 관절염, 암, 심장병 및 신장염 등의, MMP-12에 의해 매개되는 질병이나 증상의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명을 특정하는 신규성의 여러 가지 특징은 명세서에 첨부되고 명세서의 일부를 구성하는 청구항에서 특별히 지적되어 있다. 본 발명과 그 작용 효과 및 그 사용에 의하여 얻게 되는 특정의 목적을 더 양호하게 이해하기 위하여, 도면과 본 발명의 최선의 실시예들을 예시 및 설명하고 있는 사항들을 참조하여야 한다.
본 발명의 화합물의 제조
화학 약품의 구입 가능성 및 반응 조건의 용이성에 기초하여, 본 발명의 화합물은 아래에 기재된 방법을 이용하여 합성되었는데, 그 합성의 일반 공정은 도 1에 도시되어 있다. 여기에서 이들 방법은 단지 예시일 뿐이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
일반적인 절차
브루커 (Bruker) AC300 장치에서 1HNMR을 기록하였다. 클로로폼-d의 피크 (7.27 ppm) 및 디메틸술폭사이드-d6의 피크 (2.50 ppm)를 내부 기준으로 사용하였다. 질량 스펙트럼은 터보 이온 스프레이 (Turbo Ion Spray) 질량 분석계 (Sciex API 4000)로 얻었다. 이엠디 (EMD) 실리카 겔 60을 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 실리카 겔 60 F254s (조제용 500 um) 및 J.T.Bake's Baker-flex 실리카 겔 IB2-F (분석용)를 사용하여 박막 크로마토그래피를 수행하였다. 화합물의 순도는 Shimadzu HPLC 장치로 분석하였다. 반응물 및 용매는 모두 실험실 등급이었고 직접 사용되었다.
3-브로모퓨란-2-카르복스알데하이드 (Ⅰ)의 제조
-78℃에서 THF (4 ml) 중에서 금방 조제된 LDA (6.80 mmol)의 용액에 3-브로모퓨란 (1.00 g, 6.80 mmol)의 THF (5 ml) 용액을 천천히 가하였다. 15분간 교반한 후, DMF (0.56 ml, 7.20 mmol)의 THF (2 ml) 용액을 적가하였다. 그 결과 얻은 혼합액을 -78℃에서 1 시간 교반하고 이어서 가온하여 실온으로 되도록 하였다. 반응액을 물로 급냉시키고, EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 H2O, 식염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (silica gel, EtOAc/hexane, 20:80)하여, 오일 상태의 표제 화합물을 얻었는데, 이 화합물은 냉각시에 응고될 것이다.
MS: (M+H)+=175, 177.
HNMR: 9.74-9.72 (1H,d), 7.64-7.63 (1H,m), 6.675-6.66 (1H,d).
3-(4-하이드록시페닐)티오-퓨란-2-카르복스알데하이드 (Ⅱ)의 제조
4-메르캅톨페놀 (5 g, 40 mmol)의 THF (100 ml) 용액에 수소화나트륨 2.5 g,104 mmol)을 천천히 가하였다. 혼합물액 10분간 교반하고 3-브로모퓨란-2-카르복스알데하이드 4.4 g (25 mmol)을 천천히 가하였다. 반응 혼합액을 5 시간 교반하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 MgSO4로 건조하였다. EtOAc를 회전 증발기로 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 결정화하여 표제 화합물 4.2 g을 얻었다.
MS: (M+H)+= 221.
HNMR: 9.77-9.757 (1H,S), 7.495-7.485 (1H,d), 7.47-7.417 (2H,m), 6.925-6.822 (2H,m), 6.082-6.067 (1H,d), 5.6-5.5 (1H,s).
R- CH 2 -치환 3-(4- 하이드록시페닐 ) 티오 - 퓨란 -2- 카르복스알데하이드(Ⅲ)의 제조
아세토니트릴 40 ㎖ 중의 RCH2X (5.1 mmol), 3-(4-하이드록시페닐)티오-퓨란-2-카르복스알데하이드 (600 mg, 2.7 mmol) 및 탄산칼륨 (1.5 g, 10.9 mmol)의 혼합액을 3 내지 7 시간 환류하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 제거한 후, 잔사를 재결정 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 Ⅲ을 얻었다.
화합물 Ⅳ의 제조
밀봉된 튜브 내에서 화합물 Ⅲ (0.3 mmol), (NH4)2CO3 260 mg, KCN 33 mg, EtOH 2 ㎖ 및 H2O 1 ㎖의 혼합액을 60 내지 70℃에서 20 시간 가열하였다. 이어서, 반응 혼합액을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 제거한 후, 잔사를 박막 크로마토그래피로 정제한 다음 재결정하였다. 최종 생성물은 모두 정확한 분자 질량과 NMR 스펙트럼을 나타내었다.
IVa, 5-[3-(4-벤족시페닐티오)퓨르-2-일]이미다졸린-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00006
Figure 112007021885937-pct00007
IVb, 5-{3-[4-(4-벤질옥시벤질옥시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00008
IVc, 5-{3-[4-(4-바이페닐메톡시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸린-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00009
IVd, 5-{3-[4-(4-메톡시벤질옥시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00010
IVe, 5-{3-[4-(3-메톡시벤질옥시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00011
IVf, 5-{3-[4-(2-메톡시벤질옥시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00012
IVg, 5-{3-[4-(3,5-디메톡시벤족시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸린-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00013
IVh, 5-{3-[4-(4-클로로벤질옥시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00014
IVi, 5-{3-[4-(3-클로로벤질옥시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00015
IVj, 5-{3-[4-(2-클로로벤질옥시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00016
IVk, 5-{3-[4-(4-메틸벤질옥시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00017
IVo, 5-{3-[4-(3-메틸-벤질옥시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00018
IVp, 5-{3-[4-(2-메틸-벤질옥시)페닐티오]퓨르-2-일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00019
IVq, 5-{3-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)페닐티오]퓨르-2일}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007021885937-pct00020
상기 열거된 화합물은 모두 후술하는 바와 같이 MMP 분석법에 의하여 결정된 기타의 MMP에 대하여 서로 상이한 역가 (모든 IC50은 0.3 mM 미만) 및 선택성이 서로 상이한 MMP-12 억제 활성을 나타내었다.
MMP 억제 분석법
MMP의 효소 활성을 제조 프로토콜 (Biomol Reseaerch Laboratory, Inc. E-mail: info@biomol.com)에 따라 분석하였다. 모든 효소는 E.coli로부터의 재조합 인간 활성 도메인이다 (Biomol). 형광 기질은 (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-N-3-(2,4-디니트로페닐)-L-α,β-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2-AcOH의 서열을 가지고 있다. 모든 분석은 96 웰 평평한 바닥 흑색 플레이트 [well flat bottom black plate (Nalge Nunc International, Catalog number, 465200)]를 사용하여 실온에서 수행되었다. 요약하면, 평가 완충 용액 (50 mM Hepes, 10 mM CaCl2, 0.05% Brij 35, pH 7.5) 89 ㎕ 중의 일정량의 효소를 20분간 억제제 (DMSO 1 ㎕ 내에서)와 함께 (세트당 7농도) 또는 억제제 없이 (1 ㎕의 DMSO만) 배양하였다. 이어서 기질 (평가 완충 용액 10 ㎕ 중의 40 mM 및 기질의 최종 농도는 4 mM)을 첨가하여 효소 반응을 개시시켰다. 활성도는 Ex/Em=328 nm/393 nm에서 형광을 측정하였는데, 그 활성도는 2 시간 내에 선형이었다. 형광을 0, 20 및 40분에 기록하였다. 0분에 기록한 값은 초기값으로 최종값에서 감산하였다. IC50은 프리즘(Prisma) 소프트웨어를 이용하여 각 평가 억제제들의 농도에 대한 형광을 작도하여 얻었다. 얻은 IC50은 0.007-0.26 mM 범위이었다. 메카니즘의 연구 결과들은 억제제들이 경쟁적임을 나타내고 있다. 경쟁적인 억제제의 경우
Ki=IC50/(1+[S]/Km)이다.
분석 조건에서, [S](4 mM)는 Km (MMP-12에 대해 20 mM)보다 작다. 따라서, Ki는 IC50/1.2와 같고, 이것은 IC50보다 약간 작거나, IC50에 거의 동등한 값이다.
아래 표에 의하여 나타낸 바와 같이, 위 분석에서 시험된 화합물들은 바람직한 활성도 및 유리한 선택성을 나타내고 있다. MMP-12에 대한 IC50은 1-300 nM 범위에 속하므로, 이들은 모두 활성이 있는 것으로 여겨진다. 상기 화합물들의 대부분은 10 mM에서 MMP-1 및 MMP-7에 대한 억제력을 보이지 않는다. MMP-2, MP-3, MMP-9 및 MMP-13에 비하여 MMP-12에 대한 이들의 선택성은 50 내지 1000 배 범위이다.
[표]
Figure 112007021885937-pct00021
본 발명은 단지 예시로서 제시된 실시예에 의하여 한정되지 아니하며, 첨부된 특허 청구 범위에 정의된 보호 범위 내에서 다양한 방법으로 수정, 변경될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물의 합성을 위한 반응 개략도를 설명한다.

Claims (6)

  1. 화학식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식(Ⅳ)]
    Figure 112009055286717-pct00022
    상기 식 중에서, R은 페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-바이페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R은 4-메톡시페닐인 화합물.
  3. 화학식(Ⅳ) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 관절염, 골관절염, 위궤양, 천식, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 암, 심장병 또는 신장염을 치료하기 위한 약학 조성물.
    [화학식(Ⅳ)]
    Figure 112012017051988-pct00026
    상기 식 중에서, R은 페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-바이페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, R은 4-메톡시페닐인 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
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