CN101014338A - 作为巨噬细胞弹性蛋白酶抑制剂的5－[3－(4－苄氧基苯基硫代)－呋喃－2－基]－咪唑烷－2,4－二酮和类似物 - Google Patents

作为巨噬细胞弹性蛋白酶抑制剂的5－[3－(4－苄氧基苯基硫代)－呋喃－2－基]－咪唑烷－2,4－二酮和类似物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用作巨噬细胞弹性蛋白酶的抑制剂的5－[3－(4－苄氧基苯基硫代)－呋喃－2－基]－咪唑烷－2，4－二酮和类似物。

Description

作为巨噬细胞弹性蛋白酶抑制剂的5-[3-(4-苄氧基苯基硫代)-呋喃-2-基]- 咪唑烷-2，4-二酮和类似物
相关申请
本申请要求提交于2004年8月19日的美国临时专利申请系列号60/602,736的优先权，将其全部内容明确并入作为参考。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及新的化合物，其作为基质金属蛋白酶的抑制剂用在治疗与这些酶相关的疾病中。
2.相关领域描述
基质金属蛋白酶(MMPs)是蛋白酶超家族，其数量在近年急剧增加。它们被认为在结缔组织的不受控制的分解中是重要的，其与几种疾病过程诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、胃溃疡、哮喘、肺气肿和肿瘤转移相关。因此，对一种或多种MMPs的抑制可能在这些疾病中是有益的。
人巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP-12)显示其它MMPs的所有特征，但是在渗透到发生损伤或重塑的组织中的巨噬细胞中优先产生，并且降解细胞外基质。在肺气肿的表现中MMP-12的水平增加的证据显示该酶的关键作用。同样，MMP-12敲除小鼠模型还证实长时间暴露于吸烟没有发展肺气肿(Science，1997，277：2002-2004)。最近，使用MMP-12缺陷的哮喘模型，研究者显示MMP-12涉及慢性哮喘的发展(FASEB，2002，16：A590)。这些结果显示MMP-12的抑制剂可能在治疗肺病，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)，肺气肿和哮喘中是非常有用的。
MMP-12已经显示从吸烟者的肺泡巨噬细胞(Shapiro et al，1993，Journal of Biological Chemistry，268：23824)，在动脉粥样病变的泡沫细胞中(Matsumoto et al，1998，Am J Pathol 153：109)和在肾炎大鼠模型中(Yoshikatsu Kaneko et al，2003 J Immuol 170：3377)分泌。还显示MMP-12在冠状动脉疾病中具有作用(Sofia Jormsjo et al，2000，Circulation Research，86：998)。这些观察显示MMP-12可以作为这些疾病治疗的靶标。
因为MMP-12涉及许多疾病，已经尝试制备它的抑制剂。已知许多MMP-12抑制剂(见例如，公开的PCT专利申请号WO 00/40577；EP 1288199 A1，2001，Shionogi&Co.MMP-12抑制剂；美国专利号6,352,9761，和美国专利申请公开号2004/0072871；公开的欧洲专利申请EP1394159)。最近，在该领域公开了一类新的MMP抑制剂。公开的PCT专利申请号WO02/096426描述了下式的乙内酰脲衍生物：
Figure A20058002855500051
其中取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R11广泛定义。所述衍生物作为MMP抑制剂，特别是对于TACE和可聚蛋白聚糖具有活性，尽管没有证实的生物学数据。这些衍生物的结构特征是在乙内酰脲环及其侧链之间的螺-键。
美国专利申请公开号2004/0067996和公开的PCT专利申请号WO2004/108086描述了下式的类似的乙内酰脲衍生物：
其中R1，R4，R5，和R11也广泛定义。这两个专利中的衍生物笼统而言也被称为金属蛋白酶的抑制剂，特别是针对TACE和可溶蛋白聚糖。仍旧没有证实的生物学数据。
公开的PCT专利申请号WO 02/074752描述了作为基质金属蛋白酶抑制剂的乙内酰脲衍生物的合成。这些是作为MMP抑制剂的第一个系列的乙内酰脲衍生物，其具有以下通式结构：
Figure A20058002855500061
其中Y1，Y2，R6，B，和G充分定义。通常认为这些化合物显示MMP抑制活性并且发现它们中的一些是有效的MMP-12抑制剂，但是没有详细提供生物学数据。
另一个公开的PCT专利申请号WO 2004/020415公开了一组下式的MMP-12抑制剂：
其中R1，R2，R3，X，Y，Z1，Z2，L，和G充分定义。提供了一些化合物的IC50值，但是缺乏详细的选择性数据。
乙内酰脲衍生物是一类新的MMP抑制剂。发现具有改善的特异性、效力和药理学特性的该类的更新的化合物是理想的。
发明概述
在本发明中，我们提供了一组新的式(IV)的乙内酰脲衍生物，
Figure A20058002855500063
其中R表示
苯基-(IVa)，
4-苄氧基苯基-(IVb)，
4-联苯基-(IVc)，
4-甲氧基苯基-(IVd)，
3-甲氧基苯基-(IVe)，
2-甲氧基苯基-(IVf)，
3，5-二甲氧基苯基-(IVg)，
4-氯苯基-(IVh)，
3-氯苯基-(IVi)，
2-氯苯基-(IVj)，
4-甲基苯基-(IVk)，
3-甲基苯基-(IVo)，
2-甲基苯基-(IVp)，或
3-三氟甲基苯基-(IVq)。
式(IV)的化合物是MMP-12抑制剂，并且可以用在由MMP-12介导的疾病或病症的治疗中，所述疾病或病症诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、关节炎、癌症、心脏病和肾炎。
表征本发明的新颖性的各种特征在后附的权利要求中特别指出并且形成公开内容的一部分。为了更好地理解本发明，其工作优势，和通过其应用获得的具体目标，必须参考附图和具有本发明的举例说明性和描述性的优选实施方案的描述性内容。
附图简述
在附图中：
图1举例说明合成本发明的化合物的反应方案。
本发明优选实施方案的详细描述
本发明化合物的制备
基于化学品的可用性和反应条件的容易性，本发明的化合物使用下面描述的方法和图1中显示的一般合成方案进行合成。这些方法在本文中仅是出于例示性目的出现，并不限制本发明。
一般方法：
1HNMR在Bruker AC300仪器上记录。将氯仿-d(7.27ppm)和二甲亚砜-d6(2.50ppm)的峰用作内标。通过Turbo Ion Spray质谱仪(Sciex API 4000)获得质谱。使用EMD硅胶60进行柱色谱法。使用硅胶60 F254s(对于prep，500um)和J.T.Baker’s Baker-flex硅胶IB2-F(分析的)进行薄层色谱法。用Shimadzu HPLC系统分析化合物的纯度。所有的试剂和溶剂是实验室级别的并且直接使用。
3-溴呋喃-2-甲醛(I)的制备：
在-78℃下，向新鲜制备的在THF(4ml)中的LDA(6.80mmol)的溶液中缓慢加入在THF(5ml)中的3-溴呋喃(1.00g，6.80mmol)。搅拌15分钟后，逐滴加入在THF(2ml)中的DMF(0.56ml，7.20mmol)。在-78℃下搅拌得到的混合物1小时，接着升温到室温。用水猝灭反应并用EtOAc(2×50ml)提取。用H2O、盐水洗涤合并的有机提取物并和干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂后，对残余物进行柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，20∶80)，得到作为油形式的标题化合物(0.49g，41％)，其在冷却后固化。
MS：(M+H)+＝175，177.
HNMR：9.74-9.72(1H，d)，7.64-7.63(1H，m)，6.675-6.66(1H，d).
3-(4-羟苯基)硫代-呋喃-2-甲醛(II)的制备：
向在100ml的THF中的4-缩硫醇苯酚(5g，40mmol)的溶液中缓慢加入氢化钠(2.5g，104mmol)。将混合物搅拌10分钟并缓慢加入4.4g(25mmol)3-溴呋喃-2-甲醛。将反应混合物搅拌5小时，用EtOAc提取产物。通过MgSO4干燥提取物。在旋转式蒸发仪上去除EtOAc。用硅胶柱色谱法随后结晶来纯化残余物，得到4.2g的标题化合物。
MS：(M+H)+＝221.
HNMR：9.77-9.757(1H，S)，7.495-7.485(1H，d)，7.47-7.417(2H，m)，6.925-6.822(2H，m)，6.082-6.067(1H，d)，5.6-5.5(1H，s).
R-CH2-取代的3-(4-羟苯基)硫代-呋喃-2-甲醛(III)的制备：
将RCH2X(5.1mmol)，3-(4-羟苯基)硫代-呋喃-2-甲醛(600mg，2.7mmol)和碳酸钾(1.5g，10.9mmol)在40ml的乙腈中的混合物回流3-7小时，并用EtOAc提取产物。去除EtOAc后，通过再结晶或硅胶色谱法来纯化残余物，得到标题化合物III。
化合物IV的制备：
将III(0.3mmol)，260mg的(NH4)2CO3，33mg的KCN，2ml的EtOH和1ml的H2O在密封的试管中的混合物在60-70℃下加热20小时。然后，用EtOAc提取反应混合物。去除EtOAc后，通过薄层色谱法纯化残余物并接着进行再结晶。终产物都显示正确的分子量和NMR光谱。
IVa，5-[3-(4-苯甲酸基苯基硫代)呋喃-2-基]咪唑啉-2，4-二酮
MS：(M+H)+＝381.5
HNMR：11.06-10.95(1H，s)，8.44-8.32(1H，s)，7.83-7.75(1H，d)，7.51-7.30(5H，m)，7.30-7.20(2H，m)，7.05-6.92(2H，m)，6.55-6.45(1H，d)，5.52-5.42(1H，d)，5.16-5.01(2H，s).
IVb，5-{3-[4-(4-苄氧基苄氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝485.8
HNMR：11.02-11.00(1H，s)，8.39-8.365(1H，d)，7.79-7.775(1H，d)，7.47-7.24(8H，m)，7.04-6.94(4H，m)，6.495-6.48(1H，d)，5.475-5.462(1H，d)，5.12-5.09(2H，s)，和5.000-4.975(2H，s).
IVc，5-{3-[4-(4-联苯基甲氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑啉-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝455.0
HNMR：5-{3-[4-(4-联苯基甲氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮(QPS021)，
11.07-10.98(1H，s)，8.40-8.36(1H，s)，7.81-7.77(1H，d)，7.74-7.62(4H，m)，7.58-7.32(5H，m)，7.32-7.25(2H，m)，7.05-6.95(2H，m)，6.53-6.48(1H，d)，5.50-5.45(1H，d)，5.17-5.13(2H，s).
IVd，5-{3-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝409.0
HNMR：11.09-10.91(1H，s)，8.40-8.36(1H，s)，7.79-7.75(1H，d)，7.42-7.23(4H，m)，7.00-6.90(4H，m)，6.53-6.48(1H，d)，5.56-5.41(1H，d)5.08-4.88(2H，s)，3.84-3.62(3H，s).
IVe，5-{3-[4-(3-甲氧基苄氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝409.0
HNMR：11.03-10.98(1H，s)，8.44-8.31(1H，s)，7.84-7.74(1H，d)，7.36-7.21(3H，m)，7.06-6.93(4H，m)，6.92-6.85(1H，m)，6.54-6.46(1H，d)，5.52-5.43(1H，d)，5.11-5.00(2H，s)，3.81-3.69(3H，s).
IVf，5-{3-[4-(2-甲氧基苄氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝409.0
HNMR：11.04-10.97(1H，s)，8.40-8.36(1H，s)，7.81-7.77(1H，d)，7.40-7.24(4H，m)，7.08-6.92(4H，m)，6.52-6.48(1H，d)，5.50-5.46(1H，d)，5.05-5.02.
IVg，5-{3-[4-(3，5-二甲氧基苯甲酸基)苯基硫代]呋喃-2基}咪唑啉-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝439.0
HNMR：11.04-10.96(1H，s)，8.41-8.34(1H，s)，7.82-7.75(1H，d)，7.31-7.22(2H，d)，7.02-6.92(2H，d)，6.62-6.54(2H，d)，6.53-6.46(1H，d)，6.46-6.39(1H，t)，5.50-5.44(1H，d)，5.06-4.97(2H，s)，3.80-3.66(6H，s).
IVh，5-{3-[4-(4-氯苄氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝413.0，415.0
HNMR：11.09-10.95(1H，s)，8.49-8.27(1H，s)，7.80-7.78(1H，d)，7.47-7.42(4H，s)，7.33-7.23(2H，d)，7.00-6.95(2H，d)，6.53-6.48(1H，d)，5.50-5.45(1H，d)，5.13-5.08(2H，s).
IVi，5-{3-[4-(3-氯苄氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝413.0，415.0
HNMR：11.05-10.94(1H，s)，8.45-8.31(1H，s)，7.82-7.75(1H，d)，7.53-7.35(4H，m)，7.32-7.22(2H，m)，7.05-6.93(2H.m)，6.54-6.44(1H，d)，5.52-5.42(1H，d)，5.18-5.03(2H，s).
IVj，5-{3-[4-(2-氯苄氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝413.0，415.0
HNMR：11.05-10.96(1H，s)，8.42-8.33(1H，s)，7.84-7.74(1H，d)，7.63-7.35(4H，m)，7.33-7.24(2H，m)，7.06-6.95(2H，m)，6.54-6.48(1H，d)，5,51-5.45(1H，d)，5.18-5.08(2H，s).
IVk，5-{3-[4-(4-甲基苄氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝393.0
HNMR：11.04-10.96(1H，s)，8.84-8.34(1H，s)，7.82-7..76(1H，d)，7.36-7.14(6H，m)，7.02-6.92(2H，m)，6.51-6.46(1H，d)，5.50-5.43(1H，d)，5.06-4.99(2H，s)，2.34-2.24(3H，s).
IVo，5-{3-[4-(3-甲基-苄氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝393.0
HNMR：11.04-10.97(1H，s)，8.41-8.34(1H，s)，7.82-7.76(1H，d)，7.35-7.10(6H，m)，7.02-6.93(2H，m)，6.52-6.46(1H，d)，5.50-5.44(1H，s)，5.08-5.00(2H，s)，2.34-2.28(3H，s).
IVp，5-{3-[4-(2-甲基-苄氧基)苯基硫代]呋喃-2-基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝393.0
HNMR：11.04-10.97(1H，s)，8.43-8.34(1H，s)，7.82-7.76(1H，d)，7.42-7.34(1H，d)，7.33-7.15(5H，m)，7.06-6.97(2H，m)，6.54-6.48(1H，d)，5.51-5.44(1H，d)，5.11-5.02(2H，s)，2.35-2.27(3H，s).
IVq，5-{3-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)苯基硫代]呋喃-2基}咪唑烷-2，4-二酮
MS：(M-H)-＝447.0
HNMR：11.03-10.97(1H，s)，8.40-8.33(1H，t)，7.85-7.59(6H，m)，7.34-7.21(2H，m)，7.05-6.97(2H，m)，6.51-6.48(1H，d)，5.48-5.46(1H，d)，5.30-5.24(1H，d)，5.22-5.16(2H，s).
通过下面所述的MMP测定确定，上面列出的所有的化合物显示具有不同效力的MMP-12抑制活性(所有的IC50s低于0.3μM)和相对于其它MMPs的选择性。
MMP抑制测定
按照生产商的手册(Biomol Reseaerch Laboratory，Inc.E-mail：info@biomol.com)测定MMPs的酶促活性。所有的酶是来自大肠杆菌(E.coli)(Biomol)的重组人活性结构域。荧光底物具有(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-，α，β-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2.AcOH的序列。所有的测定在室温下用96孔平底黑板(NalgeNunc International，Catalog number，465200)进行。简言之，将在89μl的测定缓冲液(50mM Hepes，10mM CaCl2，0.05％Brij 35，pH7.5)中的一定量的酶与(每组7个浓度)或不与抑制剂(在1μl的DMSO中，或仅1μl的DMSO)一起温育20分钟。接着通过添加底物(在10μl的测定缓冲液中40μM并且底物的最终浓度是4μM)来起始酶促反应。通过在Ex/Em＝328nm/393nm下测量荧光来确定活性并且其在2小时内是线性的。在0和20或40分钟读出荧光值。在0时间的阅读值被认为是背景并从最终的阅读值中扣除。通过用Prism软件进行每次测定的荧光对抑制剂的浓度绘图来获得IC50。获得的IC50s的范围从0.007μM到0.26μM。机理研究揭示抑制剂是竞争性的。对于竞争性抑制剂：
Ki＝IC50/(1+[S]/Km)
在测定条件中，[S](4μM)小于Km(对于MMP-12是20μM)。因此Ki等于IC50/1.2，这稍小于IC50，或几乎等于IC50。
如通过下表所显示，在上述测定中测试的所有的化合物都显示需要的活性和有利的选择性模式。对MMP-12的IC50s在1-300nM的范围内，因此认为它们都是有活性的。大多数上述化合物在10μM没有显示对MMP-1和MMP-7的抑制。它们对MMP-12的选择性超过对MMP-2，MMP-3，MMP-9和MMP-13的选择性的50到100倍。
化合物                                                    IC50(μM)
    MMP-12   MMP-1     MMP-2     MMP-3   MMP-7   MMP-9   MMP-13
  IVa     0.013   ＞40    0.447     2.099   63.67   0.7266   1.072
  IVb     0.084   ＞40    1.18     0.3829   1.882   4.468   0.3353
  IVc     0.131   ＞40    1.735     35.91   1.039   3220   0.7065
  IVd     0.01   ＞40    0.422     0.3176   7.6   0.74   0.26
  IVe     0.019   ＞40    2.009     3.624   27.43   3.755   2.438
  IVf     0.202   ＞40    232.832     603601   315599   30.38   11.63
  IVg     0.264   ＞40    ND     7.947   309192   35.77   16.82
  IVh     0.007   ＞40    0.235     0.1569   7.451   0.2551   0.3291
  IVi     0.022   ＞40    1.022     0.2975   675.9   1.441   0.7728
  IVj     0.057   ＞40    1.845     1.093   64248   1.131   2.415
  IVk     0.015   ＞40    0.612     0.5863   30.88   0.4724   0.6435
  IVo     0.011   ＞40    1.115     1.35   46.73   2.954   1.953
  IVp     0.042   ＞40    7.032     4.044   539384   2.075   4.261
  IVq     0.034   ＞40    2.13     3.312   5095   2.884   2.062
本发明不被上述的实施方案所限制，所述实施方案仅作为实施例提供，但是可以在由后附的专利权利要求限定的保护范围内对其作出各种修改。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式(IV)的化合物或其药用盐，
Figure A20058002855500171
其中R选自由下列各项组成的组：苯基，4-苄氧基苯基，4-联苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，2-甲基苯基，和3-三氟甲基苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R是4-甲氧基苯基。
3.一种药物组合物，其包含式(IV)的化合物或其药用盐，
Figure A20058002855500172
其中R是选自由下列各项组成的组的取代基：苯基，4-苄氧基苯基，4-联苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，2-甲基苯基，和3-三氟甲基苯基。
4.权利要求3的组合物，其中R是4-甲氧基苯基。
5.一种抑制MMP-12的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式(IV)的化合物或其药用盐，
Figure A20058002855500181
其中R是选自由下列各项组成的组的取代基：苯基，4-苄氧基苯基，4-联苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，2-甲基苯基，和3-三氟甲基苯基。
6.权利要求5的方法，其中R是4-甲氧基苯基。

Claims (6)

1.一种式(IV)的化合物或其药用盐，
Figure A2005800285550002C1
其中R选自由下列各项组成的组：苯基，4-苄氧基苯基，4-联苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，2-甲基苯基，和3-三氟甲基苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R是4-甲氧基苯基。
3.一种药物组合物，其包含式(IV)的化合物或其药用盐，
Figure A2005800285550002C2
其中R是选自由下列各项组成的组的取代基：苯基，4-苄氧基苯基，4-联苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基(2-methozyphenyl)，3，5-二甲氧基苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，2-甲基苯基，和3-三氟甲基苯基。
4.权利要求3的组合物，其中R是4-甲氧基苯基。
5.一种治疗由MMP-12介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(IV)的化合物或其药用盐，
Figure A2005800285550003C1
其中R是选自由下列各项组成的组的取代基：苯基，4-苄氧基苯基，4-联苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，2-甲基苯基，和3-三氟甲基苯基。
6.权利要求5的方法，其中R是4-甲氧基苯基。
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