UA78502C2 - Metalloproteinase inhibitors, use thereof, and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

Metalloproteinase inhibitors, use thereof, and pharmaceutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
UA78502C2
UA78502C2 UA2003098171A UA2003098171A UA78502C2 UA 78502 C2 UA78502 C2 UA 78502C2 UA 2003098171 A UA2003098171 A UA 2003098171A UA 2003098171 A UA2003098171 A UA 2003098171A UA 78502 C2 UA78502 C2 UA 78502C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
hiat
nmr
methyl
Prior art date
Application number
UA2003098171A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA78502C2 publication Critical patent/UA78502C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується сполук, корисних при інгібуванні металопротеїназ та особливо 2 фармацевтичних композицій, що їх містять, а також їх застосування.
Сполуки цього винаходу є інгібіторами одного чи більше металопротеїназних ферментів. Металопротеїнази є надродиною протеїназ (ферментів), число яких в останні роки різко зросло. На основі структурних та функціональних досліджень ці ферменти розподілені на родини та підродини, як описано |М.М. Ноорег (1994)
ЕРЕЕБ5 Гецегз 354:1-6). Приклади металопротеїназ є включають матричні металопротеїнази (ММР), як-то 70 колагенази (ММРІ, ММР8, ММРІ13), желатинази (ММР2, ММРО), стромелінази (ММР5, ММР1І10, ММРІ1), матрилізин (ММР7), металоеластаза (ММР 12), енамелізин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР 17); репролізин або адамалізин або родина МОС, яка включає секретази та шедази, як-то перетворюючі ТМЕ ферменти (АБАМ 10 та ТАСЕ); астацинова родина, що включає ферменти, як--о перетворююча проколаген протеїназа (РСР); та інші металопротеїнази, як-то агреканаза, родина перетворюючих ендотелій ферментів та 12 родина перетворюючих ангіотензин ферментів.
Металопротеїнази, можна вважати, є важливими при гіперволемії фізіологічних хворобливих процесів, що включають корекцію тканини, як-то розвиток ембріону, утворення кісток та корекцію матки при менструації. Це базується на здатності металопротеїназ розщеплювати багато матричних субстратів, як-то колаген, протеоглікан та фібронектин. Металопротеїнази, можна також вважати, є важливими при перетворенні або секреції важливих клітинних посередників, як-то фактор некрозу пухлин (ТМЕ); та посттрансляційне протеолізне перетворення, або втрата біологічно важливих мембранних білків, як-то рецептор СО23 з низькою спорідненістю до ЗЕ |для повнішого огляду дивися М. М. Ноорег еї аї, (1997) Віоспет 9. 321:265-279).
Металопротеїнази асоційовані з багатьма хворобами або станами. Інгібування активності одної чи більше металопротеїназ може бути дуже корисним при цих хворобах або станах, наприклад: різних запальних та с алергічних хворобах, як-то, запалення суглобів (особливо ревматоїдний артрит, остеоартрит та подагра), Ге) запалення шлунково-кишкового тракту (особливо запальна хвороба кишечнику, виразковий коліт та гастрит), запалення шкіри (особливо псоріаз, екзема, і дерматит); при метастазах або інвазії пухлин; при хворобі, асоційованій з нерегульованою деградацією екстрацелюлярної матриці, як-то остеоартрит; при резорбтивній хворобі кісток (як-то остеопороз та хвороба Педжета); при хворобах, асоційованих з порушеним ангіогенезом; сч асоційована з діабетом посилена корекція колагену, хвороба зубів (як-то гінгівіт), покриття виразками ав роговиці, покриття виразками шкіри, постоперативні стани (як-то анастамоз товстої кишки) та загоєння поранень шкіри; демієлінізуючі хвороби центральної та периферійної нервових систем (як-то розсіяний склероз); хвороба о
Альцгеймера; корекція екстрацелюлярної матриці, яку спостерігають при серцево-судинних хворобах, як-то Ге) рестеноз та атеросклероз; астма, риніт; та хронічні обструктивні хвороби легенів (СОР). 3о ММРІ2, відома також як еластаза або металоеластаза макрофагів, була спочатку клонована у мишах ЗпПаріго в еї аІ. (1992, 9. Віої. Спет. 267: 4664)| та у людині ними ж у 1995. ММР-12 преференційно експресується в активованих макрофагах, та показано, що вона секретується з альвеолярних макрофагів курців (Зпаріго еї аї., 1993, 9. Віої. Спет., 268: 23824), а також у пінних клітинах в атеросклеротичних ураженнях |Маївитою еї аї, « 1998, Ат .) Раїнпої 153: 109). Мишача модель СОРО базується на контрольному зараженні мишей сигаретним З димом протягом 6 місяців, двома сигаретами 6 діб на тиждень. Дикі миші формують емфізему легенів після цієї с обробки. Коли уражених ММР12 мишей тестували у цій моделі, вони не формували значної емфіземи, чітко
Із» вказуючи, що ММР-12 є ключовим ферментом у патогенезі СОРО. Роль ММР, як-то ММР12 у СОРО (емфізема та бронхіт) обговорено |Апдегзоп та Зпіпадауга, 1999, Ситепі Оріпіоп у Апіі-іпйаттайогу апа Іттипотоаціагу
Іпмезіїдайопа! ЮОгиде 1(1): 29-38)Ї. Зараз виявлено, що паління збільшує інфільтрацію макрофагів та похідну 49 від макрофагів експресію ММР-12 у бляшках Кангаварі сонної артерії людини |МаїейфгКу 5, Різпреїп МС еї аї., 7 Сігсцайноп 102, 181 36-39 Зиуррі. 5, Осі 31, 20001).
Ге | ММРІ3, або колагеназа 3, була спочатку клонована з похідної з пухлин мозку бібліотеки КДНК |. М. Р.
Егейе еї аї. (1994) у. Віої. Спет. 269(24)3: 16766-16773)|. ПЛР-РНК-аналіз РНК з великого числа тканин і-й показав, що експресія ММРІЗ була обмежена карциномами мозку, оскільки вона не була виявлена у ав! 20 фіброаденомах мозку, нормальних або спочиваючих грудних залозах, плаценті, печінці, яєчнику, матці, простаті або завушній залозі або у лініях клітин раку мозку (Т147-0О, МСЕ-7 та 2К75-1). На додаток до цього із спостереження ММР1З виявлено у трансформованих епідермальних кератиноцитах |М. Чдопапзвоп еї аї., (1997)
Се! Сгоулий Оійег. 8(21:243-250), сквамозно-клітинній карциномі ІМ. допапеззоп еї аї., (1997) Ат. 9. Раїйної. 151(2):499-5008)| та епідермальних пухлинах |К. Аїгоїа еї аї., (1997) 9. Іпмеві. Юептаю!. 109(2):225-2311.. Ці 29 результати підтверджують, що ММРІ1З секретується у трансформованих епітеліальних клітинах та може бути
ГФ) включеною у деградацію екстрацелюлярної матриці та клітино-матричну взаємодію, асоційовану з метастазом, як зокрема спостерігали при ураженнях раком мозку та при злоякісному рості епітелію при карциногенезі шкіри. о Нещодавно опубліковані дані свідчать, що ММРІ13З грає роль в обороті інших сполучних тканин. Наприклад, сумісна з ММР113-субстратною специфічністю та перевагою стосовно розкладання колагену типу І! Р. с. Міїснеї! 60 ге аі.,, (1996) 9. Сі. Іпмеві 97(3М,761-768; М. Кпапрег сеї аїЇ, (1996) Тпе Віоспетіса! дошгпаї! 271:1544-1550). ММР13, як припущено, грає роль протягом первинного утворення кісток та корекції скелета |М. егапіе-Васкаап! еї аї., (1997) гар. Іпмеві. 7б(бь:717-728: М. допапезоп еї аї., (1997) Юем. Юуп. 208(3У;:387-3 97|, при деструктивних хворобах суглобів, як--о ревматоїдний та остеоартрит (О. УМУегпіске еї аї., (1996) ..
Кпецутаїйо!. 23:590-595; Р. С. Міїснеї!Ї еї аї., (1996) 9. Сііп. Іпмеві. 97(3):761-768: О. Ііпау еї аї., (1997) бо Агіййв Впеит 40(8): 1391-1399); та при асептичному ослабленні заміни стегна |З. Ітаї еї аї., (1998) 9. Вопе
Уоіїпї Биго. Вг. 80(4)701-7191). ММРІЗ також залучено у хронічний пародонтоз дорослих, оскільки вона локалізована в епітелії хронічно запаленої слизової тканини ясен людини |М. У. Оіно еї аї!., (1998) Ат. 9.
Раїйо!ї Ат. 9. РаїйоІЇ. 152326): 1489-14991 та при корекції колагенної матриці при хронічних пораненнях (М.
Мааїато еї аї, (1997). Іпмеві. Оептаїйо!. 1090):96-1011.
ММРАО (Желатиназа В; 92кДа Колагеназа типу ІМ; 92кДа Желатиназа) є секретованим білком, який спочатку очищали, потім клонували та секвенсували, у 1989 |5.М. УМійейп еї аі (1989) 9. Віої Спет. 264 (29): 17213-17221; опублікована помилка у у. Віої Спет. (1990) 265 (3,6): 22570). Нещодавній огляд ММРО пропонує чудове джерело детальної інформації та посилань на цю протеазу: |(Т.Н. Ми 5 7. МУегр (1998) (Іп: Маїгіх 7/0 МейайПоргоївеіпазез. 1998. Байеай ру МУУ.С. Рагке 85 КР. Меспат. ррі 15 -148. Асадетіс Ргезв. ІЗВМ 0-12-545090-7)). Наступні відомості взяті з цього огляду |Т.Н. Ми 4. 7. Мегь (1998).
Експресія ММРО звичайно обмежена кількома типами клітин, включаючи трофобласти, остеокласти, нейтрофіли та макрофаги. Однак, її експресію можна індукувати у тих же самих клітинах та у інших типах клітин кількома посередниками, включаючи обробку клітин факторами росту або цитокінами. Вони є посередниками, /5 часто залученими у початкову запальну реакцію. Як інші секретовані ММР, ММРУ вивільняється як неактивний профермент, який далі розщеплюється з утворенням активного ферменту. Потрібні для цієї активації протеази іп мімо невідомі. Баланс активної ММРО відносно неактивного ферменту далі регулюється іп мімо взаємодією з
ТІМР-1 (Інгібітор тканинної металопротеїнази-1ї1), природно існуючим білком. ТІМР-1 приєднується до
С-термінального регіону ММРО, призводячи до інгібування каталітичного домену ММРО. Баланс індукованої експресії пРОММРУ, розщеплення про- в активну ММРЗ та наявність ТІМР-1 комбінують для визначення кількості каталітично активної ММРО, яка є присутньою на локальній ділянці. Протеолітично активна ММРО атакує субстрати, що включають желатин, еластин, та природні колагени типу ІМ та типу М; вона не має активності проти природного колагену типу І, протеогліканів або ламінінів.
З'являється багато даних стосовно ролі ММРО у різних фізіологічних та патологічних процесах. Фізіологічні сч ов ролі включають інвазію ембріональних трофобластів через епітелій матки на ранніх етапах ембріональної імплантації; деяку роль у рості та розвитку кісток; та міграцію запальних клітин з судинної системи у тканини. і)
Вивільнення ММР-9, виміряне з використанням ферментного імунодослідження, було значно підвищеним у тканинних рідинах та у АМ супернатантах від нелікованих астматиків порівняно з астматиками з інших популяцій (Ат. У. Кезр. Клітин 5 Моль. Віо!Ї., Мом 1997, 17 (5):583-591|. Також, збільшену експресію ММРО виявлено у с
Зо деяких інших патологічних станах, свідчачи про залучення ММРО у хворобливі процеси, як-то СОРО, артрит, метастаз пухлин, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, та руйнування тромбоцитів при атеросклерозі, о призводячи до гострих коронарних станів, як-то інфаркт міокарду. ю
ММР-8 (колагеназа-2, нейтрофільна колагеназа) є ферментом розміром 5ЗкДа родини матричних металопротеїназ, що преференційно експресується у нейтрофілах. Останні дослідження свідчать, що ММР-8 со зв експресується також в інших клітинах, як-то остеоартритні хондроцити |ЗпіІором еї аї, 1997, Агігйів Кпеит, ї- 40:2065). Вироблена нейтрофілами ММР може викликати корекцію тканини, а тому блокування ММР-8 повинно мати позитивний вплив при фіброзних хворобах, наприклад, легенів, та при дегратативних хворобах типу емфіземи легенів. ММР-8 була також виявлена як зверхрегульована при остеоартриті, свідчачи, що блокування
ММР-8 може також бути корисним при цій хворобі. «
ММР-3 (стромеліназа-1) є ферментом розміром 5З3кДа родини матричних металопротеїназ. Активність ММР-З пт») с продемонстрована у фібробластах, виділених із запалених ясен |ОЇНо М. у. еї аїЇ, 1981, 9. Регіодопіа! Кез., . 16:417-424), та рівні ферменту скорельовані з суворістю хвороби ясен |Омегай С. М. еї аї, 1987, 3. и?» Регіодопіа! Кез., 22:81-88). ММР-З продукуються також у базальних кератиноцитах при багатьох хронічних виразках ІЗаагіаййо-Кеге ШО. К. еї аЇ, 1994, 9. Сііп. Іпмеві,, 94:79-88)| мРНК та білок ММР-3 виявлені у базальних кератиноцитах, межуючих, але на відстані, від краю поранення, в якому можливо представляє ділянки -І проліферуючого епідермісу. ММР-З3З може тим заважати загоєнню епідермісу. Кілька дослідників продемонстрували стійке підвищення ММР-3 у синовіальних з рідинах від пацієнтів з ревматоїдним та со остеоартритом порівняно з контролем |МУаїакоміїв |. А. еї аїЇ, 1992, Агігйів КПецйт., 35:35-42; 2агагшап М. с еї аї, 1993, 9). Кпеитайоі, 20:693-697). Ці дослідження дають основу для думки, що інгібітор ММР-3 лікуватиме 5о хвороби, при яких залучено руйнування екстрацелюлярної матриці, що призводить до обумовленого о інфільтрацією лімфоцитів запалення або втрати необхідної для функції органу структурної цілісності.
Ге Ряд інгібіторів металопротеїнази відомі (дивися, наприклад, огляд інгібіторів ММР |ВесКей К.Р. та
УУпівчакег М, 1998, Ехр. Оріп. Тпег. Раїепів, 8(3):259-2821|. Відмінні класи сполук можуть мати відмінні ступені потужності та селективності інгібування різних металопротеїназ.
Мупікакег М. еї а! (1999, Спетіса! Кеміємез 99(9):2735-2776| розглядають багато відомих сполук інгібіторів
ММР. Вони констатують, що ефективний інгібітор ММР потребує зв'язувальної цинк групи або 780
Ф) (функціональної групи, здатної хелатувати активну ділянку з іоном цинку(ІІ)), щонайменше одної функціональної ка групи, яка забезпечує водневий зв'язок з основою ферменту, та одного чи більше бічних ланцюгів, які забезпечують ефективну ван-дер-ваальсівську взаємодію з ділянками ферменту. Зв'язувальні цинк групи у 6о Відомих інгібіторах ММР включають карбоксильні групи, гідроксамові групи, сульфгідрильні групи або меркаптогрупи, тощо. Наприклад, У/пічакег М. еї а! обговорюють такі інгібітори ММР: б5
М кА нв. т й ї нНнме о огуй С 70 АК
Вищенаведена сполука створена для клінічної розробки. Вона має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу, триметилгідантоїнілетильну групу в положенні Р1 та лейциніл-трет-бутилгліциніловийскелет.
З
«АХ
Н н Н Мне
А н 1 ще а ке ШИ ку
Вищенаведена сполука має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу та імідну групу в положенні Р1. с мон г (о)
Й о н С у з о
Вищенаведена сполука була розроблена для лікування артриту. Вона має непептидну ою сукциніл-гідроксаматну зв'язувальну цинк групу та триметилгідантоїнілетильну групу в положенні Р1. ме - | ї-
М ? н і я ін)
ОМ шо « с "» Вищенаведена сполука є фталімідним похідним, що інгібує колагенази. Вона має непептидну " сукциніл-гідроксаматну зв'язувальну цинк групу та циклічну імідну групу в положенні Р1. МуУпібаКег М. еї аї також обговорюють інші інгібітори ММР, що мають циклічну імідну групу в положенні Р1 та різні зв'язувальні -1 45 цинк групи (сукцинілгідроксаматну, карбоксильну, тіолову, групу на основі фосфору). со «Ки тю и коки 50 . воші 0 гу - оо ав . М-о о о,
Вищенаведені сполуки виявлені як гарні інгібітори ММР8З та ММРО (патентні заявки РСТ УуУО9858925, іме) УУ09858915). Вони мають піримідин-2,3,4-трионову зв'язувальну цинк групу.
Наступні сполуки невідомі як інгібітори ММР:- 60 Гога-Татауо, М еї а (1968, Ап. Оціт 64(6). 591-606| описують синтез таких сполук, як можливого антиракового засобу: б5 н "В: ! ози 2-8-нн о й й
Нв и і ї кН і НІ. г
В о М і о о й нн в мо, н а 5. М п н ГУ й декани Гі) «В. кн
Я, й дя; 70 й о м па о І Є,
Ме
Патент Чехії (Мо151744 (19731119) та 152617 (1974022)| описують синтез та анти конвульсивну активність таких сполук: одн Й о м з в
І но ІФ но (ві
А сі с к-4-МО2, 4-ОМе, 2-МО2,
Патент США (Мо3529019 (19700915))| описує такі сполуки, використані як інтермедіати: н со. Ооме нн Н - Г- 05. Ам . Ома о сома в Не де ща; ноз М я с мн, ; ! о
Патентна заявка |РСТ МО 00/09103) описує сполуки, корисні для лікування розладів зору, включаючи такі (сполуки 81 та 83, Таблиця А, ст 47): о7-4 соя ій нн Н («в)
М М
ЩІ 5 І й
О-5-о що севво НО ю
С К і -
Ми розкрили новий клас сполук, що є інгібіторами металопротеїназ та представляють особливий інтерес стосовно інгібування ММР, як-то ММР-12. Сполуки є інгібіторами металопротеїнази, що мають зв'язувальну метал групу, якої нема у відомих інгібіторах металопротеїнази. Зокрема, ми відкрили сполуки, що є потужними « інгібіторами ММРІ12 та мають потрібні профілі активності. Сполуки цього винаходу мають корисну потужність, селективність та/або фармакокінетичні властивості. - с Сполуки інгібіторів металопротеїназ мають зв'язувальну метал групу та одну чи більше функціональних груп "з або бічних ланцюгів, характерних тим, що зв'язувальна метал група має формулу (К) п т. -І оо х
Кі с -ї по де Х вибрано з групи: МК, О, 5; о У1 та 2 незалежно вибрані з групи: О, 5;
Ге КІ вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл;
Будь-які вищенаведені алкілтрупи можуть бути лінійними чи розгалуженими; будь-яка вищенаведена алкіл група представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-б)алкіл.
Сполука інгібітору металопротеїнази є сполукою, що інгібує активність ферменту металопротеїнази (наприклад, ММР). Як необмежувальний приклад, сполука інгібітору може виявляти величини ІКБО іп мйго в (Ф) межах 0,1-10000наномоль/л, переважно 0,1-1000наномоль/л. ка Зв'язувальна метал група є функціональною групою, здатною приєднувати іон металу на активній ділянці ферменту. Наприклад, зв'язувальна метал група буде зв'язувальною цинк групою в інгібіторах ММР, що бо Зв'язують активну ділянку з іоном цинку(Ії). Зв'язувальна метал група формули (Кк) базується на п'яти-членній кільцевій структурі та є переважно гідантоїновою групою, найпереважніше 5-заміщеним 1-Н,3-Н-імідазолідин-2,4-діоном. Згідно з першим аспектом винаходу нами запропоновані сполуки формули б5 т т до В-А--х Мн . -й ї че де
Х вибрано з групи: МА, О, 5;
У1 та у2 незалежно вибрані з групи: 0, 5; 7 вибрано з групи: ЗО, 50»; т дорівнює 1 або 2;
А вибрано з групи: безпосередній зв'язок, (С1-б)алкіл, (С1-б)галогеналкіл, або (С1-б)гетероалкіл, що містить гетерогрупу, яку вибрано з груп: М, 0, 5, 50, 505, або містить дві гетерогрупи, які вибрані з груп: М, 75. О,58,80, 5О» та розділені щонайменше двома атомами карбону;
КІ вибрано з групи: Н, (С1-3)алкіл, галогеналкіл;
Кожний К2 та КЗ незалежно вибрано з групи: Н, галоген (переважно флуор), алкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкіларил, алкіл-гетероарил, гетероалкіл-арил, гетероалкіл-гетероарил, арил-алкіл, арил-гетероалкіл, гетероарил-алкіл, гетероарил-гетероалкіл, арил-арил, арил-гетероарил, тетероарил-арил, гетероарил-гетероарил, циклоалкіл-алкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, алкіл-циклоалкіл, алкіл-гетероциклоалкіл;
Кожний КА незалежно вибрано з групи: Н, галоген (переважно флуор), (С1-3)алкіл або галогеналкіл;
Кожний з радикалів К2 та КЗ можуть бути незалежно, як варіант, заміщеними одною чи більше (переважно одною) групами, що вибрано з груп: алкіл, гетероалкіл, арил, гетероарил, галоген, галогеналкіл, гідроксил, СМ алкоксил, галогеналкоксил, тіол, алкілтіол, арилтіол, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, арилсульфон, г) аміносульфон, М-алкіламіносульфон, М,М-діалкіламіносульфон, ариламіносульфон, аміногрупа,
М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, амідогрупа, М-апкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкілсульфонаміногрупа, арилсульфонаміногрупа, амідиногрупа,
М-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, с 2-нітро-етен-1,1-діамін, карбоксил, алкіл-карбоксил, нітрогрупа, карбамат; о
Як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або
К2 та КА можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або КЗ та К4 можуть о бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів; со
К5 представляє моноциклічну, дициклічну або трициклічну групу, що містить одну, дві або три кільцеві
Зо структури, кожна з них має до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з груп: циклоалкіл, арил, - гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, алкіл, алюкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа,
М-алкіламіногрупа, /М,М-діалкіламіногрупа, алкілсульфонаміногрупа, алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, « нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіносульфоніл, карбоксилат, алкілкарбоксилат, амінокарбоксил, М-алкіламіно-карбоксил, М,М-діалкіламіно-карбоксил, де будь-який алкіл у о) с будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, що вибрано з груп: "» галоген, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, /М,М-діалкіламіногрупа, " М-алкілсульфонаміногрупа, М-алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоніл,
М-алкіламіносульфоніл, карбоксилат, алкілкарбоксил, амінокарбоксил, М-алкіламінокарбоксил,
М,М-діалкіламінокарбоксил, карбамат; - коли К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, кожна кільцева структура об'єднана з наступною
Го! кільцевою структурою безпосереднім зв'язком, за допомогою -О-, (С1-б)алкілом, (С1-б)галогеналкілом, (С1-6)гетероалкілом, (С1-б)алкенілом, (С1-б)алкінілом, сульфоном, за допомогою СО, за допомогою МСО, за 1 допомогою СОМ, за допомогою МН, за допомогою 5, за допомогою С(ОН) або конденсована з наступною
ОО 0700 кільцевою структурою;
Будь-як гетероалкілгрупа, визначена вище, є заміщеним гетероатомом алкілом, що містить одну чи більше г» гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, ЗО, 5О», (а гетерогрупою є гетероатом або група атомів);
Будь-який гетероциклоалкіл або гетероарил, визначений вище, містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, 50, 50»; 59 Будь-як алкіл, алкеніл або алкініл, визначені вище, можуть бути лінійними чи розгалуженими; якщо не
ГФ) встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгтрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-б)алкіл. о Переважні сполуки формули І є тими, де використано будь-що з одного чи більше з наступного:
Х представляє МК1; 60 7 представляє ЗО» або 50; особливо 7 представляє 505;
Щонайменше один з У1 та Уу2 представляє О; а особливо обидва У1 та у2 представляють 0; т дорівнює 1;
КІ! представляє Н, (С1-3) алкіл, (С1-3) галогеналкіл; особливо К1! представляє Н, (С1-3)алкіл; найпереважніше К1 представляє Н; бо К2 представляє НН, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арилоксіалкіл, аміноалкіл, циклоалкіл-алкіл,
алкіл-циклоалкіл, арилалкіл, алкіларил, алкіл-гетероарил, гетерсалкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, алкіл-гетероциклоалкіл, гетероарил-алкіл, гетероалкіл-арил; особливо К2 представляє алкіл, аміноалкіл, алкіл-гетероарил, алкіл-гетероциклоалкіл або гетероарил-алкіл.
КЗ та/або КА представляють Н;
КЗ та/або КА представляють метил;
К5 містить один, два або три, як варіант, заміщені, арильні або гетероарильні 5 або 6б-членні кільця;
К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містить дві або три, як варіант, заміщені кільцеві структури. 70 Особливо кращі сполуки формули І! є тими, де К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містить дві або три, як варіант, заміщені кільцеві структури.
Винахід крім того пропонує сполуки формули ЇЇ в . 928) і
Е в
ІМТ
- й ія де
Кожний з 1, (32 та 54 є моноциклічною кільцевою структурою, що кожна з яких містить до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з груп: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, галогеналкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, алкілкарбамат, аліламід, де будь-який алкіл у будь-якому Ге! заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, що вибрано з груп: галоген, о гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, /М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкоксил, галогеналкоксил, арилоксил, гетероарилоксил, карбамат; 4 представляє ЗО».
Кожний з В та ЕР незалежно вибрано з безпосереднього зв'язку, О, (С1-б)алкілу, (С1-6)гетероалкілу, Ге алкінілу, СО, МСО, СОМ, МН, 5; кг вибрано Кк! групи: Н, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арилоксіалкіл, амінсалкіл, о (М-алкіламіно)алкіл, (М,М-діалкіламіно)алкіл, амідоалкіл, тіоалкіл циклоалкіл-алкіл, алкіл-циклоалкіл, ІС о) арилалкіл, алкіларил, алкіл-гетероарил, гетероалкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, алкіл-гетероциклоалкіл, гетероарил-алкіл, гетероалкіл-арил; со
КЗ та К4 незалежно вибрані з групи: Н або (С1-3)алкіл; ї- як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або
К2 та КА можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або КЗ та К4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів; «
Будь-яка гетероалкілгрупа, визначена вище, є заміщеним гетероатомом алкілом, що містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, ЗО, 50», (а гетерогрупою є гетероатом або група атомів); - с Будь-який гетероциклоалкіл або гетероарил, визначений вище, містить одну чи більше гетерогруп, а незалежно вибраних з групи: М, О, 5, 50, 50»; "» Будь-який алкіл, алкеніл або алкініл, визначені вище, можуть бути лінійними чи розгалуженими; якщо не встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгтрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-6б)алкіл. -і Переважні сполуки формули і є тими, де К2 представляє алкіл, аміноалкіл, алкіл-гетероарил, бо алкіл-гетероциклоалкіл або гетероарил-алкіл.
Винахід крім того пропонує сполуки формули Па (9! о х
Ко) еще
Ка) де
ГФ) кожний з 1 та (32 є моноциклічною кільцевою структурою, що кожна з яких містить до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з груп: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура о незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, галогеналкоксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, 60 алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, алкілкарбамат, алкіламід, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, що вибрано з груп: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, /М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкоксил, галогеналкоксил, арилоксил, гетероарилоксил, карбамат; 4 представляє ЗО». бо В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, О, (С1-б)алкіл, (С1-б)гетероалкіл, СО, МСО, СОМ, МН, 5, алкініл;
К2 вибрано з групи: НН, (С1-б)алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, аміноалкіл, (М-алкіламіно)алкіл, (М,М-діалкіламіно)алкіл, амідоалкіл, тіоалкіл, або К2 представляє групу формули ПЇ 9 с3 ш стр
С та О незалежно вибрані з безпосереднього зв'язку, Н, (С1-Сб)алкілу, (С1-Сб)галогеналкілу, або (С1-Сб)гетероалкілу, який містить один або два гетероатоми, що вибрано з групи: М, О або 5 так, що коли то представлені два гетероатоми, вони розділені щонайменше двома атомами карбону; 3 є моноциклічною кільцевою структурою, що містить до 7 кільцевих атомів, незалежно вибраних з групи: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, як варіант, заміщено одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, або алкіл заміщено одною чи т більше групами, що вибрано з груп: галоген, гідроксил, аміногрупа, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкоксил, галогеналкоксил;
Як варіант, К2 заміщено замісником, вибраним з групи: галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, аміноалкіл, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, (М-алкіламіно)алкіл, (М,М-діалкіламіно)алкіл, алкілсульфон, аміносульфон, М-алкіламіно-сульфон, /М,М-діалкіламіно-сульфон, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкіл-сульфонаміногрупа, амідиногрупа, М-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2-нітрогуанідиногрупа, карбоксил, алкілкарбоксил, карбамат;
КЗ та К4 незалежно вибрані з групи: Н або (С1-3)алкіл;
Як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або сч 22 та В4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або З та БА можутьїдД ОО бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів;
Будь-яка гетероалкілгрупа, визначена вище, є заміщеним гетероатомом алкілом, що містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: М, О, 5, ЗО, 5О», (а гетерогрупою є гетероатом або група атомів);
Будь-який гетероциклоалкіл або гетероарил, визначений вище, містить одну чи більше гетерогруп, с незалежно вибраних з групи: М, О, 5, 50, 50»; (ав)
Будь-який алкіл, алкеніл або алкініл, визначені вище, можуть бути лінійними чи розгалуженими; якщо не встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгтрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше й (С1-б)алкіл. (ее)
Переважні сполуки формули Іа є тими, де застосовано одне чи більше з наступного:
В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, ОО, СО, 5, алкініл; особливо В є безпосереднім зв'язком, О, 5, - або алкінілом;
К2 вибрано з групи: Н, (С1-б)алкіл, арил-(С1-б)алкіл або гетероарил-(С1-б)алкіл, як варіант, заміщені замісником, вибраним з групи: галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, « дю амінсалкіл, М-алкіламіногрупа, М,М-діалкіламіногрупа, (М-алкіламіно)алкіл, (М,М-діалкіламіно)алкіл, з алкілсульфон, аміносульфон, М-алкіламіно-сульфон, М,М-діалкіламіно-сульфон, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, с М,М-діалкіламідогрупа, карбамат, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкіл-сульфонаміногрупа, амідиногрупа, ; з» М-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2-нітрогуанідиногрупа, 2-нітро-етен-1,1-діаміногрупа, карбоксил, алкіл карбоксил, карбамат;
Кожний з КЗ та КА представляє Н; - 15 62 представляє нітрогеновмісне б--ленне кільце;
С1 є пара-заміщеним. (ее) Особливо кращі сполуки формули Іа є тими, де кожний з КЗ та К4 представляє Н. сл Наприклад, особливі сполуки представленого винаходу включають сполуки формули Па де В є безпосереднім зв'язком, О, 5 або алкінілом; та К2 вибрано з групи: Н, (С1-б)алкіл, арил-(С1-б)алкіл або (ав) 50 гетероарил-(С1-б)алкіл, як варіант, заміщені циклоалкілом, гетероциклоалкіл, галоген, галогеналкіл, "з гідроксил, алкоксил, арилоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, амінсалкіл, М-алкіламіногрупа,
М,М-діалкіламіногрупа, (М-алкіламіно)алкіл, (М,М-діалкіламіно)алкіл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл,
М-алкіламіно-сульфоніл, М,М-діалкіламіно-сульфоніл, амідогрупа, М-алкіламідогрупа, М,М-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкіл-сульфонаміногрупа, амідиногрупа, М-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, М-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2-нітрогуанідиногрупа, карбамат, карбоксил,
ГФ) алкілкарбоксил; а кожний з КЗ та К4 представляє Н. 7 Особливо кращі сполуки представленого винаходу є сполуками формули Ір: в 2 60 й х їжср оба М-й-о " ! о й Ш . а 65 де 2 є, як варіант, заміщеним піперидином або піперазином, а 1, В, та К2 описані для формули Па.
У сполуці формули ІБ, переважно (32 є незаміщеним, а 1 є, як варіант, заміщеним, переважно С1 є пара-заміщеним.
Придатні значення для К2 включають наступні: -7 ний Ж ра дн ЯН ді птн ТЕ пиття дня Модна
Шан пн нн тн и мч М - Фі г ан а зу 75 ти вана: н ше
Ноя а ве
К М тити
І ро пит у щі
Ото,
А Х ит є ОО й тях а
Дод ою ДЮ" А о с Е со ч- ко. ви ОТ придатні ; « ридатні значення для К5 включають наступні: 7 7 с з
ПОД лан вий -І оон х Ї х. сл в що в --4 о 50 "60 бо оо т т п. й ша акад ожашо,; ко - 4 т оо" 050 . М щ-
Х'хзв'язок, О, СН», СНЕ, СЕ», 5, 50». СО 69 Хтєзв'язок, СН»; СНЕ, СЕ»; 805, СО
КУ, СІ, Вг. СЕз, СЕзО, СНАО, ОН, СЕЗСНо
Треба розуміти, що певні замісники та ряд замісників у сполуках представленого винаходу вибирають так, щоб попередити стерично небажані комбінації.
Кожна представлена сполука представляє особливий та незалежний аспект винаходу.
Коли у сполуках винаходу наявні оптично активні центри, ми розкрили усі індивідуальні оптично активні форми та їх комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу, а також їх відповідні рацемати. Рацемати можна розділити на індивідуальні оптично активні форми використанням відомих способів |див. Адмапсеа
Огдапіс Спетівігу: Зга Еайіоп: автор /) Магсіи, ст.104-107), включаючи, наприклад, утворення діастереомерних 70 похідних, що мають звичайні оптично активні допоміжники, а потім розділенням і далі відщепленням допоміжних елементів.
Треба розуміти, що сполуки згідно з представленим винаходом можуть містити один чи більше асиметрично заміщених атомів карбону. Наявність одного чи більше цих асиметричних центрів (хіральні центри) у сполуці винаходу може давати стереоізомери, та у кожному випадку винахід, як зрозуміло, поширюється на всі такі 7/5 бтереоізомери, включаючи енантіомери та діастереомери, та суміші, включаючи їх рацемічні суміші.
Коли у сполуках винаходу наявні таутомери, ми розкрили усі індивідуальні таутомерні форми та їх комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу.
Як визначено вище, сполуки представленого винаходу є інгібіторами металопротеїнази, особливо вони є інгібіторами ММР12. Кожне з вищенаведених визначень для сполуки представленого винаходу представляє 2о незалежне та особливе втілення винаходу.
Деякі сполуки представленого винаходу мають особливе використання як інгібітори ММР1З та/або ММРО та/або ММРЗ та/або ММРЗ.
Сполуки представленого винаходу виявляють сприятливий профіль селективності. Не вдаючись до теоретичних міркувань, сполуки представленого винаходу, можна вважати, виявляють селективне інгібування с ов Для будь-якого одного з вищенаведених визначень стосовно будь-якої інгібіторної активності відносно ММР, як необмежувальний приклад, вони можуть виявляти 100-1000-кратно більшу селективність по відношенню до і) інгібіторної активності відносно ММР1.
Сполуки представленого винаходу можна пропонувати як фармацевтично прийнятні солі. Вони включають кислотно-адитивні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, цитрат та малеат та солі, утворені з фосфатною та с зо сульфатною кислотами. Згідно з наступним аспектом придатними солями є солі основ, як-то сіль лужного металу, наприклад, натрію або калію, сіль лужно-земельного металу, наприклад, кальцію або магнію, або сіль о органічного аміну, наприклад, триетиламіну. ю
Їх можна також пропонувати як здатні до гідролізу іп мімо естери. Ними є фармацевтично прийнятні естери, що гідролізуються у тілі людини, утворюючи вихідну сполуку. Такі естери можна ідентифікувати уведенням, со зв наприклад внутрішньовенно, тестованій тварині, досліджуваної сполуки, а далі обстеженням рідини з організму ї- тест-тварини. Придатні здатні до гідролізу іп мімо естери для карбоксилу включають метоксиметил, а для гідроксилу включають форміл та ацетил, особливо ацетил.
Для застосування сполуки інгібітору металопротеїнази винаходу (сполука формули І або ІІ, Па або ІВ) або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру для терапевтичного лікування « (включаючи профілактичне лікування) ссавців, включаючи людину, Її звичайно формують згідно зі стандартною пт) с фармацевтичною практикою як фармацевтичну композицію.
Тому згідно з наступним аспектом представленого винаходу представлений винахід стосується ;» фармацевтичної композиції, яка містить сполуку винаходу (сполука формули | або ІІ, Па або ПІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер та фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можна уводити стандартним чином при хворобі або стані, що -І треба лікувати, наприклад пероральним, локальним, парентеральним, букальним, назальним, вагінальним або ректальним уведенням або інгаляцією. Для цього сполуки цього винаходу можна формувати відомими у рівні бо техніки засобами, наприклад, у таблетки, капсули, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії, креми, с мазі, гелі, назальні спреї, супозиторії, високодисперсні порошки або аерозолі для інгаляції, а для 5р парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або вливанням) стерильні водні о або масляні розчини або суспензії або стерильні емульсії.
Із На додаток до сполук представленого винаходу фармацевтична композиція цього винаходу може також містити, або бути співвживаною (одночасно або послідовно) з одним чи більше потрібними фармакологічними засобами при лікуванні одної чи більше хвороб або станів, згаданих вище. 5Б Фармацевтичні композиції цього винаходу звичайно вживатимуться людиною так, щоб, наприклад, отримати добову дозу 0,5-75мг/кг маси тіла (та переважно 0,5-ЗОмг/кг маси тіла). Цю добову дозу можна давати (Ф) поділеними дозами, якщо необхідно, точна кількість отриманої сполуки та шлях уведення залежить від маси, віку ка та статі пацієнта, якого лікують, та від певної хвороби або стану згідно з відомими у рівні техніки принципами.
Звичайно одиничні дозовані форми містять приблизно 1мг-500мг сполуки цього винаходу. во Тому згідно з наступним аспектом, нами запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер для застосування у способі терапевтичного лікування людини або тварин, або для застосування як терапевтичного засобу. Ми розкрили застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназних ферментів. Особливо ми розкрили застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12 та/"або ММРІ1З та/або ММРО та/(або ММР8 та/або 65 ММРЗ; особливо застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12 або ММРО; найкраще, застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР 12.
Особливо нами запропоновано сполуку формули ІІ, Па або ІБ або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу іп мімо естер для застосування у способі терапевтичного лікування людини або тварин або для застосування як терапевтичного засобу (як-то застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММРІ12 та/(або ММР13 та/або ММРО та/або ММР8 та/або ММРЗ; особливо ММР12 або ММРО; найкраще, ММР 12).
Згідно з подальшим аспектом нами запропоновано спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою хвороби або стану, що включає уведення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру. Ми також розкрили /о застосування сполуки формули Ії або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо попереднику у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназних ферментів.
Наприклад нами запропоновано спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою хвороби або стану, що включає уведення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули ІІ, Па або Ір (або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо естеру). Нами також запропоновано застосування сполуки формул ІІ, Па або ІБ (або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо попереднику) у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназних ферментів.
Опосередковані металопротеїназою хвороби або стани включають астму, риніт, хронічні обструктивні хвороби легенів (СОРО)), артрит (як-то ревматоїдний артрит та остеоартрит), атеросклероз та рестеноз, рак, інвазію та метастаз, хвороби, при яких залучено деструкцію тканин, послаблення заміни суглобу стегна, хворобу зубів, фіброзну хворобу, інфаркт та хворобу серця, фіброз печінки та нирок, ендометріоз, хвороби, пов'язані з ослабленням екстрацелюлярної матриці, серцеву нестачу, аневрізми аорти, хвороби центральної нервової системи, як-то хвороба Альцгеймера та розсіяний склероз (МС), гематологічні розлади. сч
Згідно з наступним аспектом представленого винаходу представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули І або ІІ, Па, ПБ або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу іп мімо і) естеру, як описано від (а) до (4) нижче. Треба розуміти, що багато потрібних вихідних матеріалів є комерційно або інакше доступними, або їх можна синтезувати відомими способами чи знайти у науковій літературі.
Сполуки формули І, в якій 1 та У 2, кожний, представляють О, 7 представляє 5О 5, К2 визначено для с зо формули І, А є безпосереднім зв'язком, а К5 містить нітроген безпосередньо приєднаний до 7, або А є (С1-6)
М-алкілом, можна отримати реакцією сполуки формули ІМ, в якій К5 визначено для формули І, з відомими о сполуками формули У, в якій Х та т визначені для формули І: ю
Су Ода з
Кл Сі-яЯк«о ха і - риє
М М
Реакцію переважно проводять у придатному розчиннику, як варіант, у присутності основи протягом 1-24 « годин при температурі від зовнішньої до температури кипіння під зворотним холодильником. Переважно, з с розчинники, як-то піридин, диметилформамід, тетрагідрофуран, ацетонітрил або дихлорметан використовують з основами типу триетиламіну, М-метилморфоліну, піридину або карбонатів лужних металів при зовнішній ;» температурі протягом 2-16 годин часу реакції, або до закінчення реакції, яке визначають хроматографічними або спектроскопічними способами. Реакції сульфонілхлоридів формули М з різними первинними та вторинними амінами раніше описані у літературі, а варіації умов відомі фахівцям. -І Синтез сполук формули М описано у літературі і їх можна отримати наприклад, з цистеїну або гомоцистеїну
ІМозпетг, 9.: У. Огу. Спет, 23, 1257 (1958)). Сульфонілхлориди формули М, в якій т-1, ХАМК1 (К1-Н), а К2 со описано у формулі І, легко отримують окиснювальним хлоруванням сполук формули Ма, в якій К2 описано у с формулі І (Сгіййи, О.: 9. Віої. Спет., 1983, 258, З, 15911.
ШО: з Су
СО ча (Б) Сполуки формули І, в якій 1 та У2, кожний, представляють О, 7 представляє 5, а Х та К5 описано у в формулі І, можна отримати реакцією сполуки формули Мі, в якій К є віддеплюваною групою (наприклад, хлорид, о або сульфонат-естер), а К5 описано у формулі |, їмо) ВЕ п о о бо що .
М мі зі сполукою формули МІЇ, в якій С є сульфгідрильною групою (ЗН), Х та т описано у формулі І. Реакцію переважно проводять у присутності основи, як-то діетилізопропіламін або карбонат цезію та у присутності придатного розчиннику, наприклад, ДМФ. бо Альтернативно, сполуки у способі (Б) можна отримати таким же чином, як у способі (Б), реакцією сполуки формули МІ та МІЇ, але К у сполуці МІ є сульфгідрильною групою (ЗН) або гідроксигрупою, а б у формулі МІ! є відщеплюваною групою.
Сполуки формули І, в якій У1 та 2, кожний, представляють О, 7 представляє ЗО. або. 5(О), а Х, А, та К5 описано у формулі І, можна отримати окисненням кінцевих продуктів, описаних у способі (Б), в яких 7 представляє 5, засобами окиснення типу пероксидних реагентів, переважно м-хлорпербензойною кислотою або оксоноМм.
Сполуки формули І, в якій 1 та У2, кожний, представляють О, Х представляє МК1 (К1-Н), т дорівнює 1, а
К2, КЗ, К4, К5 описано у формулі І, можна отримати реакцією сполуки формули ХІ, в якій К2, КЗ, К4, К5 таА 7/0 описані у формулі І, ва кг о х з солями амонію та ціаніду у протонних розчинниках, переважно у присутності надлишку карбонату амонію та ціаніду калію в етанолі у герметичній посудин при 40-802С протягом 4-24 годин.
Кетони формули ХІ легко отримують обробкою сульфонамідів формули ХІМ, в якій КЗ представляє Н, а К5 описано у формулі І, надлишком сильної основи, а далі обробкою естерів формули ХІЇЇ, в якій К є залишком алкілу або арилу, а К2 описано для формули І в апротонних розчинниках. Переважними умовами є 2-3 еквіваленти літієвих основ типу діїзопропіламіду літію або гексаметилдисилазану літію або бутиллітію у висушених етерних розчинниках типу тетрагідрофурану. ); в с 7 7 о о
ХІІ ваш
Кетони формули ХІ, в якій КЗ та К4, кожний, представляють алкіл або утворюють кільце, К5 представляє Га зо арил або гетероарил, а К2 представляє алкіл або арил, можна також отримати обробкою сульфінатів формули
ХІМ, в якій К5 представляє арил або гетероарил, описані у формулі І, основою, як-то бромід тетрабутиламонію - та кетоном формули ХМ, в якій К2 представляє алкіл або арил |СгапааїЇ ес а! 9. Огу. Спет. 1985, (8) 50, ю 1327-1329). КЗ та КА далі уводять реакцією з алкілгалогенідами або алкілдигалогенідами. Реакцію переважно проводять у присутності основи, як-то карбонат калію або карбонат цезію, у присутності придатного розчиннику, со 3з5 наприклад, ДМФ або ДМСО при 50-1002С. ї- «Й с і - о а « хм " ху - с Сполуки представленого винаходу можна оцінювати, наприклад, у таких аналізах: ц Аналізи виділених Ферментів "» Родина матричних металопротеїназ, включаючи наприклад ММР12, ММР 13.
Рекомбінантний каталітичний домен ММР12 людини можна експресувати та очищати, як описано ІРагкаг А.А. еї а), (2000), Ргоївіп Ехргеззіоп апа Ритгійсаййоп, 20:152)1. Очищений фермент можна використовувати для -І контролю активності інгібіторів таким чином: ММР12 (5Онг/мл кінцева концентрація) інкубують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі у буфері для аналізу (0,1М Трис-НСІ, рН 7,3, що містить 0,1М Масі, 20мМмМ со Сасі», 0,040мММ 72пСІ» та 0,0595 (за масою/об'ємом) Вгі| 35) з використанням синтетичного субстрату с Мас-Рго-Спа-Сіу-Мма-Нів-АІа-бра-МНо при наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флюоресценції при лекс 328нм та лем З9Знм. Процент інгібування розраховують таким чином: 90 о Інгібування дорівнює |Флюоресценція з інгібітором - Флюоресценція фонова) поділені на |Флюоресценція без що) інгібітору - Флюоресценція фонова).
Рекомбінантний ргомММР1З людини можна експресувати та очищати, як описано Кпашрег еї аї. М. Кпацмрег еї аІ.,, (1996) Те Віоспетіса! доигпа! 271:1544-1550 (1996). Очищений фермент можна використовувати для
Контролю активності інгібіторів таким чином: очищений ргоММРІЗ активують з використанням їммМ о амінофенілртутної кислоти (АРМА), 20 годин при 212С; активований ММРІ113 (11,25нг на аналіз) інкубують протягом 4-5 годин при 352С у буфері для аналізу (001М Трис-НСЇ, рН 7,5, що містить 0,1М масі, 20мМ Сасі», ко 0,02мММ 2пСі» та 0,0595 (за масою/об'ємом) Вгі| 35) з використанням синтетичного субстрату 7-метоксикумарин-4-іл)ацетил.Рго.І ец.С1у. ей. М-3-(2,4-динітрофеніл)-1-2,3-діамінопропіоніл.АІа.Аго.МН 5» при 60 наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флюоресценції при лекс 328 нм та лем
З9Знм. Процент інгібування розраховують таким чином: 95 Інгібування дорівнює (Флюоресценція з інгібітором -
Флюоресценція фонова) поділені на |?люоресценція без інгібітору - Флюоресценція фонова).
Подібний протокол можна застосовувати для інших експресованих та очищених ргомММР з використанням субстратів та буферів, оптимальних для певних ММР, наприклад, як описано ІС Стапат Кпідні еї а/., (1992) РЕВЗ бо | ей. 296(3):263-266).
Адамалізинова родина, включаючи наприклад ТМЕ-конвертазу
Здатність сполук інгібувати фермент ргооТМЕа-конвертази можна визначити з використанням аналізу частково очищеного, виділеного ферменту, фермент отримано з мембран ТНР-1, як описано |К. М. Мопіег еї аї., (1994)
Маїйге 370:218-220). Активність очищеного ферменту та його інгібування визначають інкубуванням частково Очищеного ферменту при наявності чи відсутності тест-сполук з використанням субстрату 4,5-диметоксифлюорецеїнілзег.Рго.І енАПа.Сіп.АІа.Ма|.Аго.Зег.Зег.Зег.Аго.Сув(4-(3-сукцинімід-1-іл)у-флюорецеї нН)-МН» у буфері для аналізу (50ОММ Трис-НСЇ, рН 7,4, що містить 0,195 (за масою/об'ємом) Топ Х-100 та 2МмМ
Сасі»), при 262С протягом 18 годин. Ступінь інгібування визначають як для ММРІЗ за винятком того, що використовували лекс 490нм та лем 5З3Онм. Субстрат синтезували таким чином. Пептидну частину субстрату 70 сажали на Етос-М-Н-Кіпк-МВНА-полістирольну смолу вручну або на автоматичному синтезаторі пептидів стандартними способами, в яких залучено використання Етос-амінокислоти та гексафлуорфосфату
О-бензотриазол-1-іл-М-М,М',М'-тетраметилуронію (НВТ) як засобу сполучення з щонайменше 4- або 5-кратним надлишком Етос-амінокислоти та НВТИО. Зег' та Рго? були подвійно сполучені. Застосовували наступну стратегію захисту бічного ланцюга; бег! (Вид, спічх(Ттийу), АгоабЗ/2(Ртс або РЬ), Зег?, 19 11(Тійу), Сув'З(Ттуї).
Після приєднання М-термінальну Етос-захисну групу видаляли обробкою Етос-пептидильної смоли у ДМФ.
Отриману так аміно-пептидильну смолу активували обробкою протягом 1,5-2 годин при 70 90 1,5-2 еквівалентами 4",5''диметокси-флюорецеїн-4(5)-карбонової кислоти |(Кпаппа 5 ШіІтап, (1980) Апаї! Віоспет. 108:156-161), яка попередньо активована діїзопропілкарбодімідом та 1-гідроксибензотриазолом у ДМФІ.
Диметоксифлюорецеїніл-пептид далі одночасно позбавляли захисту та відщеплювали від смоли обробкою трифлуороцтовою кислотою, що містить 5 по 595 кожного з води та триєтилсилану;
Диметоксифлюорецеїніл-пептид виділяли випарюванням, розтиранням з діетиловим етером та фільтруванням.
Виділений пептид реагував з 4-(М-малеїнімідо)-фФлюорецеїном у ДМФ, що містить діїзопропілетиламін, продукт очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ та під кінець виділяли сублімацією з водної оцтової кислоти. Продукт характеризували за допомогою МС МАГ 01І-ТОЕ та амінокислотного аналізу. с
Природні субстрати о
Активність сполук представленого винаходу як інгібіторів деградації агрекану можна аналізувати з використанням способів, основаних, наприклад, на відкритті (Е. С Агпег еї аї, (1998) Овзіеоагпійгйз апа
Сапіаде 6:214-228; (1999) 9. Віої. Спет., 274 (10), 6594-6601) та описаних там антитілах. Потужність сполук як інгібіторів проти колагенази можна визначити, як описано |Г. Самузіоп та А. Ваїтей (1979) Апаї. Віоспет. с 99:340-345). о
Інгібування активності металопротеїнази в активності на базі клітин/тканин
Тест як засіб інгібування мембранних шедаз, як-то ТМЕ-конвертази що)
Здатність сполук цього винаходу інгібувати клітинне перетворення продукування ТМЕ о можна визначити у со клітинах ТНР-1 з використанням ЕГІЗА для детектування вивільненого ТМЕ, як описано по суті (К. М. Мопіег еї а, (1994) Маїцге 370:218-2201. Подібним чином перетворення або втрату інших мембранних молекул, як-то - описаних у ІМ. М. Ноорег еї аї., (1997) Віоспет. 9. 321:265-279| можна тестувати, застосовуючи прийнятні лінії клітин та з придатні антитіла для визначення відкинутого білку.
Тест як засіб інгібування інвазії на базі клітин «
Здатність сполуки цього винаходу інгібувати міграцію клітин у аналізі інвазії можна визначити, як описано (ДА. Аїрбіпі е! аї, (1987) Сапсег Кезеагсі 47:3239-3245). но) с Тест як засіб інгібування шедазної активності ТМЕ суцільної крові "» Здатність сполук цього винаходу інгібувати продукування ТМЕ у визначають у аналізі суцільної крові " людини, де для стимуляції вивільнення ТМРас, використовують І Р5. Гепаризовану (1бодиниць/мл) кров людини, отриману від волонтерів, розбавляють 1:5 середовищем (КРМІ1640 «з гідрокарбонат, пеніцилін, стрептоміцин та 75 глютамін) та інкубують (16бОмкл) з 20мкл тест-сполуки (при потроєнні), у ДМСО або прийнятному носії, протягом їв. ЗО хвилин при 372С у зволоженому (5902О05/9590 повітря) інкубаторі, перед додаванням 20мкл І РБ (Е. сої. (ее) 0111:84; кінцева концентрація 1Омкг//мл). Кожний аналіз включає контролі розбавленої крові, інкубованої з сл одним середовищем (бкомірок/планшет) або з відомим інгібітором ТМЕРо, як стандартом. Планшети далі інкубують 5р протягом б годин при 372 (зволожений інкубатор), центрифугують (2000об/хвил протягом 10 хвилин; 42), о плазму збирають (50-100мкл) та зберігають у 96б-коміркових планшетах при -7092С до наступного аналізу
Ге концентрації ТМЕРо, за допомогою ЕЇ ІЗА.
Тест як засіб інгібування іп міго деградації хряща
Здатність сполук цього винаходу інгібувати деградацію агреканового або колагенового компонентів хряща
Можна визначити, як описано по суті (К. М. Войотіеу еї а/!., (1997) Віоспет 9). 323:483-4881.
Фармакодинамічний тест іФ) Для оцінки здатності до виведення та біозасвоюваності сполук цього винаходу ех мімо застосовують ко фармакодинамічний тест, який використовує вищенаведені аналізи з синтетичним субстратом або альтернативно ВЕРХ або мас-спектрометричний аналіз. Це є загальним тестом, який можна використовувати бо для оцінки швидкості виведення сполук через ряд видів. Тварин (наприклад, щурів, мавп) дозують внутрішньовенно або перорально розчинною композицією сполуки (як-то 2095 за масою/об'ємом ДМСО, 6095 за масою/об'ємом РЕС400) та у наступний момент часу (наприклад, 5, 15, ЗО, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 хвилин) зразки крові переносять з прийнятної посудини у 10) гепарину. Фракції плазми отримують, центрифугують та білки плазми осаджують ацетонітрилом (кінцева концентрація 8095 за масою/об'ємом). Через 30 хвилин при 65 -209С білки плазми осаджують центрифугуванням та надосадкову фракцію випарюють досуха з використанням апарату бамапі зреєй мас. Осад відтворюють у буфері для аналізу досліджуваної сполуки, а далі аналізують на вміст сполуки аналізом з синтетичним субстратом. Коротше, для оцінюваних сполук будують криву концентрація сполуки - реакція. Серійні розбавлення екстрактів відтвореної плазми визначають на активність, та кількість сполуки, представленої у вихідному зразку плазми, розраховують з використанням кривої концентрація сполуки -реакція, зважаючи на фактор розбавлення загальної плазми.
Дослідження іп мімо
Тест як засобу проти ТМЕ
Здатність сполук цього винаходу як інгібіторів ТМЕ у, ех мімо визначають на щурах. Коротше, групи самців щурів УУізіаг АІдегіеу Рагк (АР) (180-210г) дозують сполукою (6 щурів) або носієм ліків (10 щурів) прийнятним 7/0 шляхом наприклад, пероральним, інтраперитональним, підшкірним. Через 90 хвилин щурів вбивали з використанням збільшеної концентрації СО о та позбавляли крові через сідничну вену у 5 одиниць натрій-гепарину/мл крові. Зразки крові негайно поміщають на лід та центрифугують при 2000об/хвил. протягом хвилин при 42С та зібрані плазми заморожують при -202С для наступного аналізу їх дії на продукування ТМЕо, стимульованою ГРО кров'ю людини. Зразки плазми щурів розтоплюють та 175мкл кожного зразку додають у 75 96-комірковий планшет. П'ятдесят мкл гепаризованої крові людини далі додають до кожної комірки, змішують та планшет інкубують протягом ЗО хвилин при 372 (зволожений інкубатор). І Р5 (25мкл; кінцева концентрація 10мкг/мл) додають до комірок та інкубування продовжують ще 5,5 годин. Контрольні комірки інкубують з 25мМкл одного середовища. Планшети далі центрифугують протягом 10 хвилин при 2000об/хвил та 20Омкл надосадкової рідини переносять у комірковий планшет та заморожують при -202С для наступного аналізу концентрації ТМЕ за допомогою ЕГ ІА.
Результати аналізу розраховують за допомогою програмного забезпечення для кожної сполуки/дози: с. ЗначенняТтмЕс. (Контролі)- Значення ТМЕс» (обробленіх 100
Процентінгібування ТІЧЕ с» - й значенняТМЕс, Контролі)
Тест як засобу проти артриту с
Активність сполуки як засобу проти артриту тестують у індукованому колагеном артриті (СІА) як визначено Ге)
ІО. Е. Тгепійат еї аї., (1977) У. Ехр. Мей. 146857). У цій моделі кислотний розчинний природний колаген типу ІЇ викликає поліартрит у щури при застосуванні у неповному ад'юванті Фрейнда. Подібні умови можна використовувати для виклику артриту у мишей та приматів.
Тест як засобу проти раку с
Активність сполуки як засобу проти раку можна визначити, як описано по суті |. 9У. Ріаіег (1978) Меїповдз ав! у Сапсег Кезеагсп 11:399-439), застосовуючи, наприклад, лінію клітин В1б |описану у В. Нібпег еї аї.,
Арзігасі 283 р75 1 ОЇ МСІ-ЕОКТС Зутровішт, Атвіегдат дипе 16-191998). о
Тест як засобу проти емфіземи с
Активність сполуки як засобу проти емфіземи можна визначити, як описано по суті |Нашатакі еї а! (1997)
Всієпсе, 277:2002). -
Винахід ілюстровано, але без обмеження наступними прикладами:
Загальні аналітичні способи: спектри "Н-ЯМР реєстрували на інструменті Майап Мтіу/пома 400МГц або
Магпап Мегсигу-УХЗ00 МГц. Центральний пік розчиннику хлороформ-а (5, 7,2тмлн), диметилсульфоксид-аб (вн « 2,50млн") або метанолі (вн. 3,31 2Бмлн"!) використовували як внутрішні стандарти. Мас-спектри низького шщ с розділення отримували на системі МО-ЕЇ (з електророзпилювальним інтерфейсом - ЕЇ) Адіепі 1100 з ц іонізаційною камерою ХІАТ (хімічна іонізація при атмосферному тиску - ХІАТ). "» Приклад 1 5-(2-Ц-(4-флуор(1,1-дифеніл|)-4-іл)-1-піперазиніл|Ісульфонал)етил)-2,4-імідазолідиндіон - -| п ч кі о
Фо С/г
СА ше
Ко)
До розчину 1-(4-флуорфеніл)-фенілпіперазину (0,125мг, 0,488ммоль) у бмл дихлорметану додавали триетиламін (О,О0бмл, О,бммоль) та 2-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)-1-етансульфонілхлорид (0,11З3мл 0,48моль).
Суміш перемішували протягом 18 годин, розбавляли ДХМ до 25мл, екстрагували 1Н НСЇ (5мл), насиченим гідрокарбонатом натрію (5мл) та сушили, випарювали, кристалізували. (ЕН -діоксан); (Ф) МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 446,9 (МН). ка Т'НЯМР 5 1,95т (1Н); 2,1т (1,15Н), 3,2т (13,3Н), 4,1т (1), 7,054 (23), 7,254 (2, 1Н), 7,654 (2,2Н), 7,воа (1,8Н), 8,0 з (МН). во Вихідні матеріали отримували таким чином: 2-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)-1-етансульфонілхлорид
До суспензії /5-(2-Ц2-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)етил|дисульфаніл)етил)-2,4-імідазолідиндіону (6б,9моль) у суміші 25мл АсОН та 2мл води енергійно перемішували у тригорлій колбі з газопідводом, термометром та коротким зворотним холодильником, поміщеній у льодяну баню, пропускали газуватий хлор протягом 15 хвилин 65 (до розчинення усього осаду) при максимальній температурі т52С. Далі, це перемішували більше 15 хвилин, випарювали до невеликого об'єму у вакуумі (максимальна температура 302С), розчиняли у 50 мл дихлорметану,
струшували обережно з насиченим гідрокарбонатом натрію (приблизно 25мл), далі з 1095 тіосульфатом натрію, сушили, випарювали, кристалізували з суміші ТГФ-гексан | ога-Татауо, М. еї аї, 1968, Ап. Оціт., 64(61:591-6061; "НЯМР: 62,55 (1,1Н), 2,651т (1,8Н), 2,70т (1Н), 4,55т (1Н). 5-(2-4Ц2-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)етил|дисульфаніл)етил)-2 4-імідазолідиндіон
Комерційно доступний КЗ-гомоцистин (0,18моль) суспендували у 25мл води та додавали ціанат калію 1,5г (О,2моль) і суміш перемішували при 1002С протягом 45 хвилин. Далі їй давали частково охолонути та один раз додавали 1Омл 1095 НСІ і суміш перемішували при 1002 знов протягом 50 хвилин. її поміщали у холодильник на ніч, кристали фільтрували та промивали послідовно водою та сушили у вакуумі.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 319,1 (МН).
Загальна схема реакцій показана нижче: оте, - ча о пт З СТО А ач до
М р) М 2.АСІ А- па п М
М
Тв о пеі1,2 пе
Аг м | чн тк а у код дг-А М-я7 -- шл т й- й с кош г ТЕА о
Їй о о пе,
Кк Агх арил, гетерюарил р О 0 деснм 0 с пе
Приклад 2 (ав) (5К)-5-((4-феніл-1-піперазиніл)сульфоніл|метил)-2 4-імідазолідиндіон ю
Потрібну сполуку отримували згідно зі схемою, показаною у прикладі 1.
До розчину К-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)уметансульфонілхлориду (100мг, 0,47ммоль) у 2,5мл ТГФ додавали розчин 1-фенілпіперазину (85мг, О,52ммоль) та бомкл триетиламіну (О0,52ммоль) у 2,5мл ТГФ через шприц за м один раз. Суміш перемішували протягом З годин, осаджений хлорид триетиламонію фільтрували, промивали двома невеликими порціями ТГФ, випарювали та перекристалізували з ЕН та невеликої кількості АСОН.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 339,1 (МН).
ТН ЯМР 5 2,5т (2Н), 3,16 (6,5Н), 3,Зт (2,5Н), 4,55т (1Н), 6,81 (1Н), 6,949 (1,88Н), 7,21 (2,05Н), 9,165 (1,7Н). «
Вихідні матеріали отримували таким чином: -о с К-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)уметансульфонілхлорид
До суспензії /К-5-(((2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)уметил|дисульфаніл)метил)-2,4-імідазолідиндіону (6б,9моль) :з» у суміші 25мл АсОНнН та 2мл води, яку енергійно перемішували у тригорлій колбі з газопідводом, термометром та коротким зворотним холодильником, поміщеній у льодяну баню, пропускали газуватий хлор протягом 15 хвилин (до розчинення усього осаду) при максимальній температурі 452С. Далі, це перемішували більше 15 хвилин, -І випарювали до невеликого об'єму у вакуумі (максимальна температура 302С), розчиняли у 5О0мл дихлорметану, струшували обережно з насиченим гідрокарбонатом натрію (приблизно 25мл), далі з 1095 тіосульфатом натрію, со сушили, випарювали, кристалізували з суміші ТГФ-гексан (І ога-Татауо, М. еї аї, 1968, Ап. Оціт., 64(61:591-606)); 1 "ІН ЯМР (ДМСО-дй): 63,21т (1,1Н), 3,Зт (0,7Н), 4,651т (1Н). о 50 К-5-01(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)уметил|дисульфаніл)метил)-2,4-імідазолідиндіон
Комерційно доступний К-цистин (0,18моль) суспендували у 25мл води та додавали ціанат калію 1,5г що) (0,2моль) і суміш перемішували при 1002С протягом 45 хвилин. Далі їй давали частково охолонути та додавали за один раз 1Омл 1095 НОСІ і суміш перемішували при 1002 знов протягом 50 хвилин. її поміщали у холодильник на ніч, кристали фільтрували та промивали послідовно водою і сушили у вакуумі.
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 291 (МН). о Приклад З (55)-5-(4-феніл-1-піперазиніл)сульфоніл|метил)-2,4-імідазолідиндіон ю Потрібну сполуку отримували згідно зі схемою, показаною у прикладі 1.
До розчину 8-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)уметансульфонілхлориду (10Омг, О0,47ммоль) у 2,5мл ТГФ через 60 Шприц за один раз додавали розчин 1-фенілпіперазин (85мг, О0,52ммоль) та б5мкл триетиламіну (0,52ммоль) у 2,5мл ТГФ. Суміш перемішували протягом З годин, осаджений хлорид триетиламонію фільтрували, промивали двома невеликими порціями ТГФ, випарювали та перекристалізували з ЕН та невеликої кількості АСОН.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 339,1 (МН).
ТН ЯМР: 5 2,5 т (2Н), 3,165 (6,5Н), 3,Зт (2,5Н), 4,551т (1Н), 6,81 (1Н), 6,94 (1,88Н), 7,21 (2,05Н), 9,165 (1,7Н). бо Вихідні матеріали отримували таким чином:
З-(2,5-діоксо-4-імідазолідинілуметансульфонілхлорид
До суспензії /5-5-3Ї(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)уметил|дисульфаніл)метил)-2,4-імідазолідиндіону (6б,9моль) у суміші 25мл АсОНнН та 2мл води, яку енергійно перемішували у тригорлій колбі з газопідводом, термометром та
Коротким зворотним холодильником, поміщеній у льодяну баню, пропускали газуватий хлор протягом 15 хвилин (до розчинення усього осаду) при максимальній температурі 452С. Далі, це перемішували більше 15 хвилин, випарювали до невеликого об'єму у вакуумі (максимальна температура 302С), розчиняли у 5О0мл дихлорметану, струшували обережно з насиченим гідрокарбонатом натрію (приблизно 25мл), далі з 1095 тіосульфатом натрію, сушили, випарювали, кристалізували з суміші ТГФ-гексан (І ога-Татауо, М. еї аї, 1968, Ап. Оціт., 64(6):591-606); "ІН ЯМР (ДМСО-дйв): 53,2т (0,9Н), 3,35т (0,9Н), 4,50т (1Н).
З-5-(41(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)метил|дисульфаніл)метил)-2,4-імідазолідиндіон
Комерційно доступний 5-цистин (0,18моль) суспендували у 25мл води та додавали ціанат калію 1,5г (О,2моль) і суміш перемішували при 1002С протягом 45 хвилин. Далі їй давали частково охолонути та додавали за один раз 10мл 1095 НСІ і суміш перемішували при 1002С знов протягом 50 хвилин. Її поміщали у холодильник 715 на ніч, кристали фільтрували та промивали послідовно водою і сушили у вакуумі.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 291,1 (МН).
Приклад 4 (кО-5-((4-(4-флуор(1 пу феніл) алу -піперазиніл)сульфоніл)метил)-2,4-імідазолідиндіон
Зинтнюн
Я и сь о фі що о ч
Е о (КО)-2,5-Діоксоімідазолідиніл)уметансульфонілхлорид (0,0127тг, О,ОобОоммоль), 1-(4-флуор(1,1"-дифеніл)-4-іл)упіперазин (0,0154г, 0,0бОммоль), триетиламін (0,0084мл, 0,0бОммоль) та сухий тетрагідрофуран (0,70мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Полістиролметилізоціанат с зо (0,025г, О0,03О0ммоль) додавали та суміш струшували протягом ночі. Білу суспензію обережно переносили у круглодонну колбу, смолу промивали тетрагідрофураном (2х1мл) та промивки переносили до основної маси «9 суспензії. Розчинник випарювали, білий твердий продукт суспендували у воді (мл), збирали на фільтр, ю промивали водою (2х1мл), відсмоктували вільну воду та сушили у вакуумі при 459 протягом ночі, отримавши приблизно 0,010г потрібної сполуки. со
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 434 (МН). че "ІН ЯМР (ДМСО-д) 5 10,8 (1Н, Бв), 7,98 (1Н, а, 9-2Гц), 7,63 (2Н, аа, 9У4-5Гц, У5-9Гуц), 7,53 (2Н, а, 9-9Гу), 7,23 (2Н, 5 2-9Гц7,05 (2Н, а, 9У-9Гцу), 4,45 (1Н, аада, 94-2Гц, д52-4Гц, Уз-6Гц), 3,51 (1Н, аа, 9У-15Гц, 9да-7Гц), 3,44 (ІН, аа, 94-15Гу, 9У2-4ГцЦ), 3,35-3,25 (ВН, т'в; затемнено сигналом води) млн". « 3С ЯМР (ДМСО-йв) 5 173,7, 161,3 (9, 9-243ГЦ), 157,3, 149,8, 136,4 (а, 9У-3Гц), 130,1, 127,7 (9, 9У-8Гц), 127,2, 116,2, 115,5 (д, 9-21ГЦ), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9. 8 с Вихідні матеріали отримували таким чином:
Із» (КО)-2,5-Діоксоімідазолідиніл)уметансульфонілхлорид отримували згідно з |Мозпег еї аї, 1958, 9. Огд. Спет 23:1257). 1-(4-Флуор(1,1"-дифеніл)-4-іл)піперазин 4-Бром-4-флуордифеніл (4,46бг, 17,бммоль), М-трет-бутоксикарбонілпіперазин (3,97г, /21,3ммоль), і трет-бутоксид натрію (2,39г, 24,0ммоль), рацемічний 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-динафтил(гас-ВІМАР) (0,082Гг,
Ге | 0,131ммоль), біс--(дибензиліденацетон)паладію (0) (0,041г, 0,045ммоль) та сухий толуол (45мл) перемішували при 802С під азотом протягом 6 годин. Гарячу суміш фільтрували, тверді продукти промивали двічі гарячим і-й толуолом та фільтрат концентрували у вакуумі, отримавши оранжево-червоний сирий продукт, який («в 50 перемішували з ефіром (5Омл) протягом 2 годин. Твердий продукт відфільтровували, промивали невеликими , об'ємами ефіру та сушили у вакуумі при 4593 протягом ночі, отримавши 5,57г (8895 виходу) трет-бутилу
З 4-(4-флуор(1,1"-дифеніл)-4-іл)-1-піперазинкарбоксилату. Цей продукт (5,52г, 15,5ммоль) розчиняли у діоксані (15О0мл) та перемішували з 4М гідрохлоридною кислотою (8,1мл) при кімнатній температурі протягом ночі.
Концентровану гідрохлоридну кислоту (З,Омл) додавали та перемішування продовжували при 4592 протягом 1,5 годин та при 602 протягом 1 години. Розчин концентрували досуха та твердий продукт розтирали з ефіром (Ф) (100мл), фільтрували, промивали невеликими об'ємами ефіру та сушили у вакуумі при 45923 протягом 2 годин, ка отримавши 5,26г (10395 виходу) дигідрохлорид 1-(4-флуор(1,1-дифеніл)-4-іл)піперазину як світло-жовту сіль.
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 257 (МН). во "ІН ЯМР (ДМСО-дв) 5 9,40 (2Н, бз), 7,64 (2Н, ад, У-6Гц, уУ5-9Гц), 7,55 (2Н, а, 9-9Гц), 7,24 (2Н, 5 9-9Гу), 7,07 (2Н, а, 2-9Гцу), 3,46-3,41 (4Н, т), 3,25-3,17 (4Н, т).
Сіль обробляли водним розчином гідроксиду натрію та основу переносили у дихлорметан. Сушка сульфатом натрію, фільтрування та концентрування органічної фази дали потрібну сполуку як білуватий твердий продукт. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 7,61 (2Н, аа, 9У4-6Гц, 9Уо-9Гц), 7,49 (2Н, а, 9-9Гц), 7,22 (2Н, ї, 2-9Гц), 6,98 (2Н, а, б5 .4д9Гу), 3,10-3,06 (4Н, т), 2,86-2,81 (4Н, т).
Приклад 5
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 4, (4К)-2,5-діоксоїмідазолідиніл)уметансульфонілхлорид реагував з прийнятним первинним або вторинним аміном, давши представлені нижче сполуки. Усі застосовані аміни є комерційно доступними. і щі
М о у (в- у г ше щі Га!
Таблиця нижче дає аміногрупу для кожної вищенаведеної структури. о 5 ... щ---
У,
Молекулярна маса 155.39 12 ал я маса 3534
Молекулярна маса 5535-19 пох 356 (МІННІ т/г 154 (МНя
Е іо дн
М й долекулярна маса 357.34 ших 358 (МНЕ) іопекулярна маса 421.57 пух що в с м пасох с вш Гоа о сі о : васлекупярна маса 422,29 й с зо ж А2(ІМНЮ Молекулярна маса 433.79 т/іг 4 (МНЕ о
ГІ ю що с
Шічнк н- !
М | м.
Молекулярна маса 437,51 і пуг 435 (МН і
Приклад 6 (5)-5-((4-(4-флуор(1 "Гедифеніл) іл) -піперазиніл)сульФоніл)метил)-2,4-імідазолідиндіон « 40 . х м ші щі с пт о ;» (ф І о -І
Е со ((6)-2,5-Діоксоімідазолідиніл)уметансульфонілхлорид (0,0127тг, О,ОобОоммоль), с 1-(4-флуор(1,1"-дифеніл)-4-іл)упіперазин (0,0154г, 0,0бОммоль), триетиламін (0,0084мл, 0,0бОммоль) та сухий 5ор Ттетрагідрофуран (0,7Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Полістиролметилізоціанат о (0,025г, О0,03О0ммоль) додавали та суміш струшували протягом ночі. Білу суспензію обережно переносили у
Ге круглодонну колбу, смолу промивали тетрагідрофураном (2хімл) та промивки переносили до основної маси суспензії. Розчинник випарювали, білий твердий продукт суспендували у воді (мл), збирали на фільтр, промивали водою (2х1мл), відсмоктували вільну воду та сушили у вакуумі при 459 протягом ночі, отримавши приблизно 0,010г потрібної сполуки. о МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2433 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-дв) 5 10,8 (1Н, Бг в), 7,98 (1Н, а, 9-2Гц), 7,63 (2Н, аа, У4-5Гц, У2-9Гц), 7,53 (2Н, а, 9У-9Гц), де 7,23 (2Н, 6 9-9Гц), 7,05 (2Н, а, 2-9Гу), 4,45 (1Н, аада, 94-2Гц, 9уУ2-4Гц, 9Уз3-6Гц), 3,51 (1Н, аа, 9--15Гц, 95-7Гу), 3,44 (1Н, аа, 9У4-15Гц, 92-4ГцЦ), 3,35-3,25 (8Н, т'в; затемнено сигналом води). 6о 130 ЯМР (ДМСО-йв) 5 173,7,161,3 (а, 9-243Гц), 157,3, 149,8, 136,4 (а, 9-3Гц), 130,1, 127,7 (94, 9У-8ГЦ), 127,2, 116,2, 115,5 (а, 9-21ГцЦ), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9.
Вихідні матеріали отримували таким чином: (5)-2,5-Діоксоімідазолідиніл)уметансульфонілхлорид отримували згідно з |МозНег еї аїЇ, 1958, 9. Огу. Спет 23:1257). бо 1-(4-Флуор(1,1"-дифеніл)-4-іл)/піперазин отримували згідно з прикладом 4.
Приклад 7
З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі б, ((45)-2,5-діоксоіїмідазолідиніл)уметансульфонілхлорид реагував з прийнятним первинним або вторинним аміном, давши представлені нижче сполуки. Усі застосовані аміни є комерційно доступними. щі н о й (Б шк що їн!
Таблиця нижче дає аміногрупу для кожної вищенаведеної структури.
Ох 5-5 --. Е -- хи й з | 355.39
Молекулярна мася 353,40 Молекулярна маса . пиг 350 (МНЕ пух 354 (МН ?
Е. пошея са де
Молекулярна маса 35736 Молекулярна маса 421.52 щт/? 358 (МН пі 422 (МН
СІ 7 Мо с в А сі а Ас . (8) . і Мм--: -м
Молекулярна маса 422.29 Молекугярна маса 433.49 ті 424 (МН пух 434 (МА у сч с о пот! ще юю ме
Молекулярна маса 43791 со тал 238 (МН ч-
Приклад 8
Гідантоїни з такою загальною структурою синтезували (де Е представляє карбон або гетероатом): в- -Й в о «
КИ
А - с І що ч 0 ,» Репрезентативний шлях синтезу: (5К,5)-5-(4-(4-Флуор-Феніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-мідазолідин-2,4-діон а »
Ст о (ее) 1 о 50 в а -жклиж, Е н-ї "в (бійку У о й 2 (ФІ ж--- Е н-5 а їбекі Га; й пу 60 о
Реагенти: а) Ме5зО»-сСіІ, ДХМ, 02С, 2,5 години. Б) і. /ІНМО5, ТГФ, 45 хвилин, ії. МеОАс, ТГФ, 40 хвилин, с)
КСМ, (МНА)»5СОЗ, 5095ЕН/ НО, 702С, 17 годин. б5
СУЛЬФОНІЛ-АМІДНІ ІНТЕРМЕДІА ТИ
СТРУКТУР д АНАПІЗ ї ї Й пове пт 791 (МН т
НИЙ я т 267 МІНА) в Ї й діа 239 (МІН 'Ю) пожни ит «із 273 (МН)
Я й
Се І. льх 225 (МНО : с
ЛЕ Стосовно даних ЯКІР. дивися експериментапьну частину. сч зо 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидин 4-(4-Флуор-феніл)піперидину гідрохлорид (2,1бг; 1Оммоль) та діїзопропілетиламін (4,35мл; 25ммоль) о розчиняли у ДХМ (боОмл) та охолоджували під азотом на бані вода/лід. Метансульфонілхлорид (1,56бмл; ю 10,1ммоль) розчиняли у ДХМ (5мл) та додавали краплями протягом 2 хвилин. Реакційну суміші перемішували протягом 2,5 годин на бані вода/лід. Реакційну суміші промивали розбавленою НСЇ (водн), рН-2, НО, та 1М со 35 Ма»СоО». Органічну фазу сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали, отримавши сирий продукт, який ї- перекристалізували з суміші ТГФ/н-гептан. Безбарвні кристали видаляли фільтруванням та сушили під вакуумом при 4523. Отримано 1,96г (7690 виходу) потрібної сполуки.
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 258 (МН). «
ТН ЯМР(ДМСО-йв): 5 7,31 (т, 2Н), 7,12 (т, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 2,80 (4, 2Н), 2,64 (т, 1Н), 1,85 (т, 2Н), 400..1,65 (т, 2Н). - с 5-Хлор-2-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-піридин "з Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидину. и 5-Хлор-2-(піперидин-4-ілокси)-піридин (2,13г; 1їОммоль) (отримання цієї сполуки робили, як описано у МО 99-582801, діїізопропілетиламін (2,20мл; 12,5ммоль) та Метансульфонілхлорид (1,5бмл; 10,1ммоль) дали 2,14г 45 (7495) потрібної сполуки. -і МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 291 (МН). о ТН яЯМР (ДМСО-ав): 5 8,20 (а, МН), 7,81 (да, їн), 6,87 (9, 1), 5,09 (т, 71Н), 3,41-3,30 (т, 2Н), 3,15-3,06 (т, 2Н), 2,90 (в, ЗН), 2,04 (т, 2Н), 1,75 (т, 2Н). о 1-«метилсульфоніл)-4-(5-"'трифлуорметил)піридин-2-іл)піперазин о 20 1--5-"Трифлуорметил)-Піридин-2-іл)-піперазин (1,0г; 4,3ммоль) та Діїзопропілетиламін (0,9мл; 5,4ммоль) розчиняли у ДХМ (1Омл). Молекулярні сита (4 А) додавали та розчин охолоджували на бані вода/лід. г» Метансульфонілхлорид (0,9мл; 12ммоль) додавали та утворену суспензію перемішували протягом 15 хвилин, реакційній суміші давали досягти кімнатної температури та через 1 годину реакцію гасили додаванням 595
Гідрокарбонат калію. Випарювання розчинників та залишок розчиняли між ДХМ та 595 гідрокарбонат калію.
Розділення та екстракція води фаз з ДХМ (1х). Комбіновані органічні фази промивали сушили сульфатом магнію,
ГФ) фільтрували та випарювали, отримавши сирий продукт як світло-жовтий твердий продукт. Перекристалізація кю (Зх) з суміші ЕЮАс/гептан дала потрібну сполуку як безбарвні кристали.
Отримано 1,06г (7995 виходу) потрібної сполуки.
Чистота 29595 (ВЕРХ, 254НнМм) 60 МО-ЕКХІАТ)т/2319(МНю). "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 5 8,44 (1Н, в), 7,85 (1Н, ав), 7,02 (1Н, 4), 3,77 (4Н, БО, 3,20 (4Н, БО, 2,90 (ЗН, зв).
Наступні сполуки отримували, як описано для синтезу 1--метилсульфоніл)-4-(5--трифлуорметил)піридин-2-іл)піперазину 65 6-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)піридин-3-карбонітрил 6-(1-піперазино)-піридин-З-карбонітрил (2,07г; 1 | ммоль), діїзопропілетиламін (2,4мл; 13, ммоль) та
Метансульфонілхлорид (0,8бмл; 1 | ммоль) у ДХМ (20мл) дали 2,53г (86905) потрібної сполуки. Чистота 29590 (ЯМР).
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 267 (МН). "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 5 8,52 (1Н, ав), 7,90 (1Н, ав), 7,00 (1Н, 9), 3,79 (4Н, Бг), 3,19 (4Н, БО, 2,90 (ЗН, в). 1--4-флуорфеніл)-4-(метилсульфоніл)піперазин 1--4-Флуорфеніл)-піперазин (1,98г; 1 І ммоль), Діїзопропілетиламін (24мл; 13,8ммоль) та
Метансульфонілхлорид (0,8бмл; 1 | ммоль) у ДХМ (20мл) дали 2,46г (8695) потрібної сполуки. Чистота 29590 (ЯМР). 70 МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 259 (МН). "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 5 7,11-6,96 (4Н, т), 3,28-3,20 (4Н, т), 3,20-3,14 (ДН, т), 2,92 (ЗН, в). 1-(4-флуорфеніл)метил)-4--(метилсульфоніл)піперазин 1--4-Флуор-бензил)-піперазин (2,14г; 1ммоль), Діізопропілетиламін (2,Амл; 13,вммоль) та
Метансульфонілхлорид (0,86бмл; 1 І ммоль) у ДХМ (20мл) дали 1,97г (6595) потрібної сполуки.
Чистота 29595 (ЯМР)
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 273 (МН). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,40-7,28 (2Н, т), 7,21-7,10 (2Н, т), 3,50 (2Н, Бе), 3,10 (4Н, т), 2,87 (ЗН, Бв), 2,44 (АН, т). 2-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)піримідин 1--2-Піримідил)-піперазину дигідрохлорид (2,61г; 1 | ммоль) та Діїзопропілетиламін (7,2мл; 41,3ммоль) перемішували у ДХМ (2О0мл) протягом ЗО хвилин. Осаджені солі видаляли фільтруванням та розчинники випарювали, залишок знов розчиняли у ДХМ (2Омл). Діізопропілетиламін (2,4мл; 1 | ммоль) та додавали молекулярні сита 4 А, жовтий розчин охолоджували на бані вода/лід та Метансульфонілхлорид (0,8бмл; 1 ммоль) додавали. Утворений червоний розчин перемішували протягом 15 хвилин, реакційній суміші давали с досягти кімнатної температури та через 1 годину реакцію гасили додаванням 590 гідрокарбонату калію. Ге)
Випарювання розчинників та залишок розчиняли між ДХМ та 595 гідрокарбонатом калію. Розділення важке внаслідок утворення піни. Водну фазу насичали МасСі та рН доводили до 10-11. Екстракція ЕЮАс (3 ух).
Комбіновані органічні фази сушили карбонатом калію, фільтрували та випарювали, отримавши сирий продукт як червоний твердий продукт. Перекристалізація (Зх) з суміші ЕЮАс/гептан дали потрібну сполуку як червоний сч порошок. Отримано 0,6г (2290) потрібної сполуки. Чистота 29595 (ЯМР). (ав)
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 243 (МН). ою "Н-ЯМР (ДМСО-а): 5 8,39 (2Н, 4), 6,68 (1Н, 0, 3,85 (4Н, БО, 3,17 (4Н, БО, 2,88 (ЗН, 5). 4-(4-хлорфеніл)-1-(метилсульфоніл)піперидин со
Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидину. їм- 4-(4-Хлорфеніл)піперидину гідрохлорид (0,9г, З,Оммоль), дізопропілетиламін (1,/7мл, 9,/ммоль) та метансульфонілхлорид (0,3З3мл, 4,Зммоль) у ДХМ (ЗОмл) дали 0,82г (78905) потрібної сполуки після перекристалізації з суміші етилацетат/н-гептан.
Чистота » 9595. « 20 МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 274 (МН). - с "ЯН ЯМР СОСІв: 5 1,83 (2Н, аа; 1,92-2,01 (2Н, т); 2,55-2,68 (ІН, т); 2,79 (2Н, аб; 2,85 (ЗН, в); 3,97 ц (2Н, а); 7,16 (2Н, а); 7,32 (2Н, а). «» ЕСТЕРНІ ІНТЕРМЕДІАЛИ
СТРУКТУРА АНАЛІЗ н :
Ге) І Н-НМЕ. . о 50 г. 9 й
Усі інші використані естери є комерційно доступними або описані раніше. 4-Піримідин-2-іл-масляної кислоти етиловий естер о 2-Бромпіримідин (1,0г, б,Хммоль) суспендували у сухому ТГФ (мл). Газуватий азот продували Через ко суспензію протягом 5 хвилин. РаЯ(СН 3СМ)2СіІ» (8мг, О0,0Зммоль) та РРНз (23,б6мг, О0,09ммоль) додавали. Під азотом 4-Етокси-4-оксо-бутилцинкбромід (0,5М/ТГФ) (15мл, 7,бмл) додавали одною порцією. Утворений бо Коричневий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. НО (5мл) додавали та суміш перемішували протягом 60 хвилин перед випарюванням розчинників. Залишок знов розчиняли у ДХМ (15Омл) та промивали 0,5М тринатрійцитратом (100мл), НО (100мл) та розсолом (100мл), сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали, отримавши 1,3г оранжевого масла. Сирий продукт очищали на 70г силікагелю 51-60 з використанням градієнту від 10095 гептану до 10090 ЕЮАс як елюент. 65 Фракції, що містять продукт, збирали та розчинник випарювали, отримавши жовте, масло. Чистота за
ЯМР 29595 була для нас достатньою. Отримано 1,12г (9295 виходу) потрібної сполуки.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 195 (МН). "Н-ЯМР(СОСІ 5): 5 8,67 (9, 2Н), 7,14 (Б, 1Н), 4,12 (д, 2Н), 3,02 (ї, 2Н), 2,41 (І, 2Н), 2,18 (д, 2Н), 1,25 (і, ЗН).
З-Піримідин-2-іл-пропіонової кислоти етиловий естер 2-Бромпіримідин (1,0г, б,Зммоль) розчиняли у ТГФ (д8мл) та продували азотом. Ра(Месм) 2Сіо (8мг,
О,ОЗммоль) та РР» (23,бмг, О0,09ммоль) додавали з наступним додаванням З-етокси-3-оксопропілцинкброміду (15мл, 7,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом кількох діб. Сирий продукт очищали на діоксиді силіцію сумішшю етилацетат/гептан 1:3 як елюентом, отримавши 0,бОг (5290) потрібної сполуки. МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 181 (МН к). 70 Трет-бутилу 4-(2-метокси-2-оксоетил )піперидин-1-карбоксилат
Трет-бутилу 4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилат (3,бг, 14ммоль) та 1095 Ра/сС зволожений водою (0,8г) змішували у МеОнН (75мл) та перемішували під воднем (атм) протягом 4 годин. Суміш фільтрували через броунмілерит та концентрували, отримавши потрібну сполуку (3,6бг, 99960).
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 158 (МН-Бос). "ЯН яЯМР (СОСІВ): 5 4,07 (2 Н, Бв); 3,68 (ЗН, 5); 2,72 (2Н, 5; 2,25 (2Н, а, 9-7,1Гц); 2,01-1,86 (ІН, т); 1,68 (2Н, а); 1,46 (ОН, в); 1,23-1,08 (2Н, т). "Кетонні інтермедіати й і
Т щі Її ую ре) о ' --ї- ен -о НА-ЯМЕ див. експе- . риментальну частіану о -и- |сн У пухаов(мноє й п т ( ) ІС о) ж м. а що « ші 2» в
В. а- сн зи п/х 361 (МН ч х З (МН (ее) н : о 50 - : о |сн Ф п/х 425 (МН?
Ко) х : х їн) іме) 60 б5
Щі миттю п й «-5 3-4 сн С ті/х 446 (МН)
Щі 7 дити Мн ЗМ
І пи Й Шо я ОТ ження - - г Й ш сн ---
Сет ПС в'я МИШІ ;. - 7 о ї о ' (я І -- сн | -Ух шк 405 (МНК! со
М м. : ші 2» г " | Є (ее) т 50 ! зок 000Т5 2000 (во дна
Ко) - дк 5-45 сн У» т/х 517 (МНН! рук бо | ши (7); сирі продукти, непридатні для ЯМР, використані безпосередньо на наступному етапі синтезу. 1--4-4(Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл)-пропан-2-он. 65 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидин (10Омг; О,39ммоль) розчиняли у сухому ТГФ (Змл) під азотом.
Літію біс(триметилсиліл)амід як 1,0М розчин у ТГФ (1,Омл; 1,0ммоль) додавали одною порцією при кімнатній температурі, утворений жовтий розчин перемішували протягом 45 хвилин. Метилацетат (5Омг; 0,б68ммоль) розчиняли у сухому ТГФ (0,5мл) додавали, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин.
Реакцію гасили додаванням МН.СІ (насич.) (2мл). Суміш випарювали та утворений твердий продукт розчиняли у
Суміші ДХМ та води. Органічну фазу відділяли та промивали розсолом, сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали. Сирий продукт очищали на 20г силікагелю 51-60 з використанням градієнту від 10095 гептану до 5ОЗоЕЮАс, використовували потік 2о0мл/хвилин та для визначення використовували УФ-254нм. Фракції, що містять продукт, випарювали та це дало потрібну сполуку як безбарвний твердий продукт. Отримано 7Омг (5990 виходу). ТШХ(5і-60; ЕЮАстг гептан (2:1)): ЕТ-0,65 МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 300,1 (МН).
ТН-ЯМР (СОСІз): 5 7,17 (т, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 4,02 (з, 2Н), 3,93 (т, 2Н), 2,94 (4, 2Н), 2,63 (т, 1Н), 2,46 (в, ЗН), 1,91 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н).
Наступні сполуки отримували, як описано для синтезу 1--4-4(Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл)-пропан-2-ону. 1--4-А(Флуор-феніл )-піперидин-1-сульфоніл)-4-феніл-бутан-2-он 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидин (10Омг; 0,ЗОммоль), Метил-З-фенілпропіонат /(112мг;
О,б8ммоль) та Літію біс(триметилсиліл)амід 1,0 МЛТФ (1,Омл; 1,0ммоль) дали 9Змг (6190) потрібної сполуки.
ТШХ (51-60; ЕЮ6Ас-гептан (2:1)): К-0,68 "Н-ЯМР(СОСІя): 5 7,30-7,10 (т, 7Н), 6,99 (т, 2Н), 3,97 (в, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 3,11 (5 2Н), 2,94 (ї, 2Н), 2,83 (ді, 2Н) 2,57 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н). 1--4-4(Флуор-феніл)-піперидин-1 -сульфоніл)-5-імідазол-пентан-2-он 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидин (1ООмг; 0,З3Оммоль), 4-імідазол-1-іл-масляної кислоти етиловий естер (127мг; 0,7Оммоль) та Літію біс(триметилсиліл)амід 1,0 М/ТГФ (1,Омл; 1,0ммоль) дали 75мг (48905) потрібної сполуки. МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 394 (МН к).
ТН-ЯМР (СОСІя): 5 7,48 (в, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,08 (в, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 6,93 (в, 2Н), 4,00 (ї, 2Н), с 22 3,097 (85, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 2,92 (В, 2Н), 2,77 (І, 2Н), 2,63 (т, 1Н), 2,12 (а, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 1,77 (т,2Н). Го) 1--4--4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл)-5-піримідин-2-іл-пентан-2-он 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидин (15Омг; О,39ммоль) розчиняли у сухому ТГФ (Змл) та охолоджували на суміші лід/розеол. Літію біс(триметилсиліл)уамід як 1,0М розчин у ТГФ (1,5мл; 1,5ммоль) додавали та суміш перемішували протягом 40 хвилин. 4-Піримідин-2-іл-масляної кислоти етиловий естер (169мг; сч 0,87ммоль) у ТГФ (0,5мл) додавали, реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин та далі давали досягти ав кімнатної температури. Через 2 години РХ/МеО-аналіз реакційної суміші виявив 29895 перетворення вихідного матеріалу та реакцію гасили додаванням насиченого МН СІ (водн) (2мл). Суміш випарювали та утворений о твердий продукт розчиняли у суміші ДХМ та 595 гідрокарбонату калію. Органічну фазу відділяли та водну фазу с екстрагували один раз ДХМ. Комбіновані органічні фази промивали розсолом, сушили сульфатом магнію, 3о фільтрували, та випарювали, отримавши жовте масло. Масло розчиняли у Е(ЮАс та додавали ізогексан для в утворення твердого продукту. Випарювання розчиннику дало жовтий твердий сирий продукт. Цей матеріал аналізували з використанням тільки РХ/МС та використовували без подальшої очистки на наступному етапі.
Отримано 234 мг сирої потрібної сполуки. «
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 406,1 (МН). З 70 Наступні сполуки отримували, як описано для синтезу с 1--4--4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл)-5-піримідин-2-іл-пентан-2-ону. їх отримували як сирі продукти та з» використовували без подальшої очистки. 1--4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-пропан-2-он
Починаючи з 5-Хлор-2-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)- піридину (15Омг; 0,5їммоль), Метилацетату (6б1мг; О,82ммоль) та Літію біс(триметилсиліл)аміду 1,0М/ТГФ (1,Змл; 1,3ммоль). і Отримано 161мг сирої потрібної сполуки. Використовували без подальшої очистки. МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 333,1
Ге) (МН. 1--4--5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-4-феніл-бутан-2-он і-й Починаючи з 5-Хлор-2-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-піридину (15Омг; О,5ммоль), ав! 20 Метил-3-фенілпропіонату (126бмг; 0,77ммоль) та Літію біс(триметилсиліл)аміду 1,0М/ТГФ (1,Змл; 1,3ммоль).
Отримано 258мг сирої потрібної сполуки. Використовували без подальшої очистки. МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 423,2 із (МН). 1--4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-5-імідазол-1-іл-пентан-2-он
Починаючи з 5-Хлор-2-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-піридину (15Омг; О,5ммоль), 29 А-імідазол-1-іл-масляної кислоти етилового естеру (140мг; 0,77ммоль) та Літію біс(триметилсиліл)аміду 1,0
ГФ) МЛТФ (1,Змл; 1,З3ммоль).
Отримано 268мг сирої потрібної сполуки. Використовували без подальшої очистки. о МО-ЕЇ (ХІАТ) т/:2 427,2 (МН). 1--4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-5-піримідин-2-іл-пентан-2-он 60 Починаючи з 5-Хлор-2-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-піридину (15Омг; О,5ммоль), 4-Піримідин-2-іл-масляної кислоти етилового естеру (147мг; 0,7бммоль) та Літію біс(триметилсиліл)аміду 1,0
МЛТФ (1,Змл; 1 У ммоль).
Отримано 244мг сирої потрібної сполуки. Використовували без подальшої очистки. МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 439,2 (МН). бо 1--4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-бутан-2-он
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 347 (МН) 1--4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-пентан-2-он
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 361 (МН) 1--4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-4-метил-пентан-2-он
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 375 (МН) 1--4--5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-4-піримідин-2-іл-бутан-2-он
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 425 (МН) 1-(4-(5-Хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-3-(3-метилфеніл)-пропан-2-он 70 МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 423 (МН.ю) 1-(4-(5-Хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-3-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпропан-2-он
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 417 (МН) 1-(4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)-5-морфолін-4-ілпентан-2-он
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 446 (МН) 5-(4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)-4-оксопентаннітрил
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 372 (МН) 1,1-Диметилетилу 5-(4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)-4-оксопентилкарбамат
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 476 (МН) 1-(4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)-4-морфолін-4-ілбутан-2-он
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/г2 432 (МН) 2-(4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)-1-фенілетанон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 395 (МН.ю) 2-(4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)-1-(4-флуорфеніл)етанон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 413 (МН) с 2-(4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)-1-(1Н-імідазол-4-іл)етанон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 385 (МН.ю) і) 4-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)ацетил)бензамід не визначали 1-(4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутан-2-он с зо МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 414 (МН) 1-(4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)-4-піримідин-2-ілбутан-2-он о
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 392 (МН.ю) ю 1-(4-(4-фрлуорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)-3-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпропан-2-он
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 384 (МН.ю) со 4-((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)ацетил)бензамід ї-
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 405 (МН) 2-(4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл. )усульфоніл)-1-(1Н-імідазол-4-іл)етанон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 352 (МН.ю) 1-(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)-3-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпропан-2-он «
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 400 (МН) в с 1-(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)-5--морфолін-4-ілпентан-2-он
Й МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 429 (МН) и?» 1-4(4-(5-«трифлуорметил)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)усульфоніл)пропан-2-он
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/ З 521 (МН.ю) 6-(4-((2-оксопропіл)сульфоніл)піперазин-1-іл)піридин-3-карбонітрил -І МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 309,1 (МН.юЮ) 1-(4-(4-фрлуорфеніл)піперазин-1-іл)усульфоніл)пропан-2-он со МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 301,1 (МН.Ю) с 1-(4-(4-флуорфеніл)метил)піперазин-1-іл)усульфоніл)пропан-2-он
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 315,1 (МН.юЮ) о 1-(4-піримідин-2-іл піперазин-1-іл )сульфоніл )пропан-2-он
Із МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 285,1 (МН.юЮ) 1,1-диметилетилу 4-(3-(4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)-2-оксопропіл)піперидин-1-карбоксилат 5Б МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 517 (МН).
ГІДАНТОГНІ Фен о Й ев вл
МА во шк
СЯ) б5
ЗО садо фннен
СО дення - й п но 100 ф|вемню о
Ге - - ІС о) а, ох б ето :
Із» шщ-й. М-ва сн ша піт 547, 290 (МН, - --- не щи -І (ее) (9) о 50
Що)
Ф) ко 60 65 во. ав
Алі ) " ге й :
ГЕ і . " ою г : . 1 :
У ) «ОА х с
Ше ул со с-5, 9-9, С -ї (МН 1 "їж еще - 11;
Ь; й
Шсегесиннся о 2-4, 5-4 ОХ л/т 530 (МНН - босу? ко ) 60 - о б5 (1); ЯМЕ доступний, дивися експериментальну частину. 2): Не очищено.
(БК,5)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-мідазолідин-2,4-діон
Кетон 1-(4-А4(Флуорфеніл)-піперидин-1-сульфоніл)-пропан-2-он (б8мг; 0,23ммоль), КСМ (ЗОмг; О,4бммоль) та (МНА»СО» (111мг; 1,16бммоль) суспендували у 5095 ЕЮН/Н-О (вмл) у 22мл герметичній тубі та гріли до 709С, утворився розчин. Суміш перемішували при 702 протягом 17 годин, у тубі утворився твердий продукт, суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник випарювали, залишок суспендували у воді та рн доводили до рН-б з використанням 1,0 М НОСІ і осаджений продукт видаляли фільтруванням та промивали водою. Водну фазу насичали Масі та екстрагували МесСМ. Розчини твердого продукту та МесМ поєднували та випарювали. Сирий продукт очищали з використанням системи напівпрепаративної ВЕРХ та колонки С-18 з 70 сумішшю Месм/Водано,190ТЕА як елюентом. Фракції, що містять продукт, поєднували та розчинник видаляли випарюванням, отримавши потрібну сполуку як безбарвний твердий продукт. Отримано 5Змг (6295 виходу).
Чистота за ЯМР х29895 МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 370,0 (МН). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (В, 1,1Н), 8,02 (в, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,12 (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,51 (49, 1Н), 3,34 (й, 1Н), 2,86 (т, 2Н), 2,63 (т, 1Н), 1,82 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н), 1,34 (в, ЗН). (5К,5)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульФонілметил)-5-фенетил-імідазолідин-2,4-діон
Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу (5К,5)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діону. 1-4-4(Флуорфеніл)-піперидин-1-сульфоніл)-4-феніл-бутан-2-он (9Змг; 0,24ммоль), КСМ (4Омг; О,бтммоль) та (МНА»сСО» (117мг; 1,22ммоль) дали З7мг (3390) потрібної сполуки.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 460,1 (МН).
ТН-ЯМР (ДМСО-йдв): 5 10,87 (в, 1Н), 8,13 (в, 1Н), 7,30 (т, 4Н), 7,15 (т, 5Н), 3,63 (т, 2Н), 3,56 (49, 1Н), 3,41 (й, 1Н), 2,87 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 2,39 (т, 1Н), 1,92 (рі, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н). (БК,5)-5-(4--4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл. метил)-5-(3-імідазол-1-іл-пропіл)-імідазолідин-2.4-діон 1--4-4А(Флуорфеніл)-піперидин-1-сульфоніл)-5-імідазол-бутан-2-он (75мг; 0,19ммоль), КСМ (ЗОмг; 0,4бммоль) с 29 та (МНА»сСО» (91мг; 0,95ммоль) розчиняли у ЕЮН/НОО (1/1) (1Омл) у герметичній тубі на 22мл та перемішували ге) протягом 17,5 годин при 702С. Наступну порцію КСМ (4Омг; О,біммоль) та (МН.)СО» (25Омг; 2,6бммоль) додавали та суміш перемішували. при 702С протягом наступних 16 годин, розчинник випарювали та остаточний матеріал суспендували у воді, осаджений сирий продукт видаляли фільтруванням та очищали з використанням системи напівпрепаративної ВЕРХ та С-18 колонки з МесСмМ/НьОоО,190ГЕА як елюентом. Фракції, що містять продукт, см поєднували та МесСМ видаляли випарюванням, кислотну водну фазу робили основною, рН-8-9 з використанням ав) 595 гідрокарбонату калію та осаджений продукт екстрагували використанням ЕАс. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали, отримавши потрібну сполуку як безбарвний твердий продукт. о
Отримано бомг (6895 виходу) (се)
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/: 464,2 (МН). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,75 (рв, 1Н), 8,06 (в, 1Н), 7,59 (в, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,16-7,08 (т, ЗН), 6,88 те (85, 1Н), 3,95 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,47 (й, 1Н), 3,35 (й, 1Н), 2,86 (т, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 1,86-1,50 (т, 8Н). (5К,5)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-(З-піримідин-2-іл-пропіл)-імідазолідин-2,4-діон
Сир 1-(4--4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл)-5-піримідин-2-іл-пентан-2-он (234мг; максимум 0,58ммоль), « 20 КОМ (151мг; 2,3ммоль) та (МНА)»СОз (557мг; 5,8ммоль) суспендували у ЕЮН/ЕрРО (1/1) (2бмл) у 40мл 3 с герметичній тубі. Суміш гріли 702 та утворений жовтий розчин перемішували протягом 16 годин.
РХ/Мсо-аналіз виявив, що 1595 залишився непрореагувавший кетон та додавали наступну порцію КСМ (б5мг; :з» 1ммоль) та (МНА»ЬСО» (245мг; 2,55мМмоль) і суміш гріли до 7092 протягом наступних 16 годин. Розчинник видаляли випарюванням та залишок обробляли Н 50 (25мл). Те осаджений сирий продукт видаляли Фільтруванням та очищали з використанням системи напівпрепаративної ВЕРХ та колонки С-18 з -І Месм/НнН2оо,190ТРА як елюентом. Фракції, що містять продукт, поєднували та МесМ видаляли випарюванням, кислотну водну фазу робили основною, рН-8-9, з використанням 595 гідрокарбонату калію та осаджений продукт
Со відфільтровували, промивали водою та сушили в ексикаторі під зниженим тиском при 402 протягом ночі. Це 4! дало потрібну-сполуку як безбарвний твердий продукт. Чистота 29895 за ЯМР. Отримано 12Омг (4395 виходу, 2 етапи). о МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 476,2 (МН.ю). що) "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,77 (в, 1Н), 8,72 (9, 2), 8,03 (з, 1Н), 7,36-7,27 (т, ЗН), 7,15-7,09 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,50 (а, 1Н), 3,34 (й, 1Н), 2,92-2,80 (т, 4Н), 2,62 (т, 1Н), 1,86-1,54 (т, 8Н).
Наступні сполуки отримували, як описано для синтезу (5К,5)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл метил )-5-(З-піримідин-2-іл-пропіл)-імідазолідин-2,4-діону. о (БК,5)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Очистка не обов'язкова, після випарювання реакційної суміші та додавання води осаджений продукт був іме) чистим більше 9895 за допомогою ВЕРХ (22Онм, 254нм) та ЯМР. Отримано 147мг (7195 виходу, 2 етапи) потрібної сполуки як безбарвний твердий продукт. 60 МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 403,1 (МН.ю). 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (р5, 1Н), 8,20 (4, 1Н), 8,01 (в, 1Н), 7,81 (ад, 1Н), 6,87 (а, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 3,52 (а, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 3,42-3,26 (т, 2Н Ж Н2Ф), 3,18-3,06 (т, 2Н), 2,08-1,96 (т, 2Н), 1,79-1,65 (т, 2Н), 1,33 (в, ЗН). (55)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульФонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон та бо (5К)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-Сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
Відповідний рацемічний матеріал (74мг), розчиняли у Збмл суміші ізогексан/Ег Он (25/75) та розділяли на чисті енантіомери використанням системи ВЕРХ оіЇвоп:
Колонка: СНІКАЇ СЕ. Ор, 2,0х25см, потік-б,Омл/хвилин, елюент-ізогексан/ЕЮН (25/75), температура-зовнішня, УФ-детектор-22Онм.
Енантіомери збирали та аналізували на СНІКАЇСЕЇ О0-Н, 0,46х25см, 0,бмл/хвилин, ізогексан/ЕЮН (25/75), зовнішня температура, 220нм.
КіЕ-9,88 хвилин. ен»9995 для швидше елюйованого енантіомеру, 29мг (3995).
КЕ11,45 хвилин. ен-98,795 для повільніше елюйованого енантіомеру, 27мг (3695). 70 МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 403,1 (МН.ю). (БК,5)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-фенетил-імідазолідин-2,4-діону.
Починаючи з сирого /1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-4-феніл-бутан-2-он (258мГг; максимум 0,51ммоль).
Очистку сирого продукту робили на 7Ог силікагелю 5і-60 з використанням ДХМ590Меон як елюенту. 75 Чистота 29695 за ЯМР та ВЕРХ (220нм, 254нм).
Отримано 201мг (8095 виходу, 2 етапи) потрібної сполуки як безбарвний твердий продукт. МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 493,0 (МНК). "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,86 (р5, 1Н), 8,21 (ра, 1Н), 8,13 (з, 1Н), 7,81 (а4, 1Н), 7,33-7,24 (т, 2Н), 7,22-7,14 (т, ЗН), 6,87 (а, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 3,56 (а, 1Н), 3,42 (а, 1Н), 3,43-3,28 (т, 2Н и Ж- Н.О), 3,20-3,08 (т, 2Н), 2,66-2,52 (т, 1Н), 2,45-2,31 (т, 1Н), 2,08- 1,96 (т, 2Н), 1,96-1,83 (т, 2Н), 1,81-1,65 (т, 2Н). (БК,5)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульФонілметил)-5-(3-імідазол-1-іл-пропіл)-імідазолідин- 2,4-діон
Починаючи з сирого /1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-5-імідазол-1-іл-пентан-2-ону (268мг; максимум 0,51ммоль). с
Отримано 151мг (5995 виходу, 2 етапи) потрібної сполуки як безбарвний твердий продукт. Чистота 29895 за о
ЯМР.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/г2 497,2 (МН). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,81 (рев, 1Н), 8,20 (а, 1), 8,05 (в, 1Н), 7,81 (44, 1Н), 7,59 (рев, 1Н), 7,13 (Брв, 1Н), 6,88 (рве, 1Н), 6,87 (а, 1Н), 5,08 (т, 1Н), 3,47 (а, 1Н), 3,40-3,28 (т, ЗН ї- Н.О), 3,17-3,06 (т, 2Н), 2,07-1,95 с (т, 2Н), 1,79-1,64 (т, ЗН), 1,61-1,48 (т, ЗН). о (5К,5)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)-імідазолідин -2,4-діон о
Починаючи з сирого /1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-5-піримідин-2-іл-пентан-2-ону од (244мг; максимум 0,51ммоль). 325 Отримано 105мг (4995 виходу, 2 етапи) потрібної сполуки як безбарвний твердий продукт. Чистота 29895 за -
ЯМР.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,77 (рве, 1Н), 8,72 (94, 2), 8,20 (4, 1), 8,03 (з, 1Н), 7,81 (да, 1Н), 7,34 (ї, 1Н), 6,87 (й, 1Н), 5,08 (т, 1Н), 3,50 (й, 1Н), 3,41-3,29 (т, ЗН жк НО), 3,16-3,07 (т, 2Н), 2,83 (Її, 2Н), 2,06-1,96 « дю (т, 2Н), 1,81-1,66 (т, 5Н), 1,63-1,51 (т, 1Н). -о (55)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)-імідазолідин-2 с «4-діон та ; з» (5К)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)-імідазолідин-2.4-д іон
Відповідний рацемічний матеріал (40мг), розчиняли у 2бмл суміші ізогексан/Ег Он (25/75) та розділяли на -1 15 чисті енантіомери використанням тих же умов, які описано для розділення (БК,5)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діону. (ее) КЕ17,6 хвилин. ен»9995 для швидше елюйованого енантіомеру, 17мг (4295). сл КЕ21,0 хвилин. ен-98,995 для повільніше елюйованого енантіомеру, 15мг (3790).
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 509 (МН). (ав) 20 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульФоніл)метил)-5-етилімідазолідин-2,4-діон "з МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 417 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 0,76 (ЗН, 0; 1,63 (2Н, а); 1,66-1,76 (2Н, т); 1,96-2,06 (2Н, т); 3,12 (2Н, БО; 3,48, 3,35 (1Н кожний, АВа, 4-14,9); 3,32-3,41 (2Н, т); 5,04-5,12 (ІН, т); 6,86 (1Н, а); 7,80 (1Н, аа); 7,96 (ІН, 5); 8,19 (1Н, 4); 10,73 (1Н, 5).
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 417 (МН). (Ф. 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульФоніл)метил)-5-пропілімідазолідин-2,4-діон ко МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 431 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 0,84 (ЗН, 0; 1,03-1,16 (ІН, т); 1,20-1,35 (ІН, т); 1,58 (2Н, 0; 1,65-1,77 (2Н, т); 6о 1,96-2,06 (2Н, т); 3,11 (2Н, 9; 3,21-3,42 (ЗН, 050); 3,48 (ІН, половина АВа, 9У-14,9); 5,04-5,12 (1Н, т); 6,86 (ІН, 4); 7,80 (1Н, аа); 7,99 (1Н, в); 8,19 (1Н, 4); 10,74 (1Н, в). 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульФоніл)метил)-5-(2-метилпропіл)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 445 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 0,81 (ЗН, 4); 0,88 (ЗН, а); 1,50-1,59 (ЗН, т); 1,64-1,78 (2Н, т); 1,95-2,05 (2Н, т); 65 3,06-3,16 (2Н, т); 3,22-3,41 (ЗН, 050); 3,46 (ІН половина АВа, 9У-15,1); 5,03-5,12 (1Н, т); 6,86 (1Н, а); 7,80 (ІН, аа); 7,99 (1Н, Бр); 8,19 (1Н, а); 10,71 (1Н, бв).
5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(2-піримідин-2-ілетил)імідазолідин-2.4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 495 (МН).
ТН яЯМР (ДМСО-йв): 5 1,66-1,78 (2Н, т); 1,96.-2,16 (4Н, т); 2,64-2,76 (1Н, т); 2,84-2,95 (1Н, т); 3,08-3,18 (2Н, т); 3,33-3,41 (2Н, т); 3,43, 3,57 (ІН кожний, АВа, У-14,9); 5,04-5,12 (1ІН, т); 6,86 (1Н, а); 7,34 (1Н, 9; 7,80 (1Н, аа); 8,12 (1Н, 4); 8,19 (1Н, 49); 8,70 (1Н, а); 10,84 (1Н, 5). 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(3-метилфеніл)метил)імідазолідин-2,4-д іон
МО-ЕЇ (ХІАН пі/ 493 (МН). "НЯМР (ДМСО-йв): 5 1,66-1,78 (2Н, т); 1,96-2,07 (2Н, т); 2,23 (ЗН, в); 2,84 (2Н, 5); 3,09-3,20 (2Н, т); 3,34-3,43 (2Н, т); 3,45, 3,69 (ІН кожний, АВа, 9У-14,7Гц); 5,06-5,13 (1ІН, т); 6,87 (1Н, а); 6,93-6,98 (2Н, т); 7,01-7,06 (1Н, т); 7,10-7,17 (1Н, т); 7,81 (1Н, ач); 8,08 (1Н, 5); 8,20 (1Н, а); 10,35 (1Н, в). 5((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульФфоніл)метил)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)імідазолі дин-2.4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 487 (МН). "ІН ЯМР (ДМСО-айв): 5 1,06-1,26 (2Н, т); 1,39-1,77 (7Н, т); 1,95-2,05 (2Н, т); 3,06- 3,27 (4Н, т); 3,27-3,41 (ЗН, 020); 3,48 (ІН половина АВа, У-15,0ГЦ); 3,69-3,79 (2Н, т); 5,03-5,12 (ІН, т); 6,85 (1Н, а); 7,80 (1Н, ач); 8,03 (1Н, 55); 8,19 (1Н, а); 10,79 (1Н, в). 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(3-морфолін-4-ілпропіл)імідазолідин-2,4 -діон трифлуороитова кислота
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 517 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,40-1,78 (6Н, т); 1,96-2,06 (2Н, т); 2,94-3,18 (6Н, т); 3,31-3,44 (5Н, т); 3,54 (ІН половина АбБа, У-14,9Гц); 3,60 (2Н, 9; 3,90-4,01 (2Н, т); 4,25-6,27 (1Н); 6,85 (ІН, а); 7,80 (1Н, аа); 8,05 (ІН, Б); 8,19 (1Н, а); 9,52 (1Н, 5); 10,88 (1Н, 5). с 3-(4-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-іл)упропаннітрил о
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 442 (МН). "НЯМР (ДМСО-йв): 5 1,66-1,78 (2Н, т); 1,95-2,05 (4Н, т); 2,37-2,57 (2Н, ДМСО-йв); 3,07-3,17 (2Н, т); 325-340 (2Н, 020); 3,42, 3,52 (ІН кожний, Абра, у-14,7); 5,04-5,12 (ІН, т); 6,86 (ІН, а); 7,80 (ІН, аа; сч зо 799 (1Н, Б); 8,20 (1Н, а); 10,91 (1Н, в). 1,1-диметилетилу о 3-(4-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-іл)упропілкарбамат ю
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 547,490 (МН); (МН.Ю)-ІВи.
ТН яЯМР (ДМСО-йв): 5 1,10-1,27 (ІН, т); 1,27-143 (9Н, 85); 1,52-1,77 (4Н, т); 1,94-2,06 (2Н, т); со 2,80-2,90 (2Н, т); 3,06-3,16 (2Н, т); 3,22-3,40 (4Н, 050); 3,47 (АН половина АВа, У-15,1Гц); 5,03-5,12 (ІН, т); їх 6,76-6,88 (2Н, т); 7,80 (1Н, аа); 7,95 (1Н, рв); 8,19 (1Н, 4); 10,73 (1Н, Б). 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(2-морфолін-4-ілетил)імідазолідин-2,4-діон
Не очищено. МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 502 (МН). « 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піпермдин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-фенілмідазолідин-2,4-діон
Не очищено. - с МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 465 (МН). ц 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(4-фрлуорфеніл)імідазолідин-2,4-діон "» Не очищено;
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 483 (МН). 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(1Н-імідазол-4-іл)імідазолідин-2,4-діон - І Не очищено.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 455 (МН).
Со 4-(4-((4-(5-хлорпіридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-іл)бензамід с Не очищено.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 508 (МН). о 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(2-(1Н-1,2 4
Із 4-триазол-1-іл)етил)імідазолідин-2,4-діон
Не очищено.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 484 (МН). 5-((4-(4-рлуорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(2-піримідин-2-ілетил)імідазолідин-2,4-діон о МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 462 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,62 (2Н, ад); 1,77-1,86 (2Н, т); 2,07-2,19 (2Н, т); 2,57-2,76 (2Н, т); 2,81-2,96 о (ЗН, т); 3,42, 3,56 (1Н кожний, АВа, 9У-14,6Гц); 3,59-3,68 (2Н, т); 7,11 (2Н, 9; 7,27-7,36 (ЗН, т); 8,08 (1Н, ра); 8,71 (1Н, 4); 10,84 (1Н, Б). бо 5-((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)імідазолідин-2.4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 454 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,07-1,28 (2Н, т); 1,40-1,68 (7Н, т); 1,77-1,85 (2Н, т); 2,56-2,67 (1ІН, т); 2,85 (2Н, ач); 3,22 (2Н, ач); 3,39-3,45 (1Н, т); 3,48 (ІН половина АВа, 9У-14,5Гц); 3,53-3,66 (2Н, т); 3,75 (2Н, аб; 7,11 (2Н, 9; 7,26-7,33 (2Н, т); 8,00 (1Н, р); 10,68 (1Н, бв). бо 4-(4-((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)бензамід
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 475 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,61 (2Н, ад); 1,77-1,88 (2Н, т); 2,58-2,69 (1Н, т); 2,85-3,01 (2Н, т); 3,60 (ІН половина АВа, 5-14,6Гц); 3,60-3,69 (2Н, т); 7,12 (2Н, 9; 7,26-7,34 (2Н, т); 7,42 (1Н, ре); 7,65 (2Н, а); 57,91 (2Н, а); 8,01 (1Н, Б5); 8,85 (1Н, 5); 10,95 (1Н, бв). 5-((4-(4-рлуорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(1Н-імідазол-4-іл)імідазолідин-2,4-діон
Не очищено.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 422 (МН). 5-(4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)імідазолідин-2,4-діон 70 МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 470 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,07-1,28 (2Н, т); 1,40-1,68 (7Н, т); 1,76-1,85 (2Н, т); 2,56-2,68 (ІН, т); 2,85 (2Н, 4); 3,22 (2Н, а); 3,48 (ІН половина АВа, .4-14,5Гц); 3,53-3,67 (2Н, т); 3,75 (2Н, У; 7,26-7,37 (4Н, т); 8,02 (1Н, р); 10,79 (1Н, Б5). 5-((4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(З-морфолін-4-ілпропіл)імідазолідин-2,4-діон трифлуороцтова кислота
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 499 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,41-1,87 (ВН, т); 2,56-2,69 (ІН, т); 2,86 (2Н, 4); 2,95-3,14 (4Н, т); 3,33-3,44 (ЗН, т); 3,52 (1Н половина АВа, 4-14,6Гц); 3,55-3,69 (4Н, т); 3,90-4,00 (2Н, т); 7,25-7,37 (4Н, т); 8,07 (1Н, 8); 9,89 (1Н, в); 10,87 (1Н, 5). (БК,5)-5-Метил-5-((4-(5-"трифлуорметил)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/г2 422,1 (МН).
Чистота 29595 за ЯМР. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 510,75 (1Н, 8); 8,44 (1Н, 4); 8,02 (ІН, 8); 7,85 (ІН, а; 7,03 (ІН, а); 3,75 (4Н, т); 3,55 (1Н, а); 3,35 (1Н, а); 3,21 (4Н, т); 1,31 (ЗН, 5). с 6-(4-((4К,5)-4-метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-іл)уметил)сульфоніл)піперазин-1-іл)піридин-3-карбонітрил (о)
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 379,1 (МН).
Чистота 29995 за ЯМР. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, 8); 8,52 (ІН, а); 8,00 (ІН, 8); 7,90 (1Н, ач); 7,00 (ІН, а); 3,78 (4Н, с зо т); 3,55 (1Н, а); 3,36 (1Н, а); 3,20 (4Н, т); 1,31 (ЗН, 5). (БК,5)-5-((4-(4-флуорфеніл)піперазин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон о
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 371,1 (МН). ю
Чистота 29895 за ЯМР. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,75 (ІН, 8); 8,03 (ІН, 5); 7,11-6,95 (4Н, т); 3,56 (ІН, а); 3,36 (ІН, а); 3,25 со (АН, т); 3,15 (4Н, т); 1,33 (ЗН, 5). - (БК,5)-5-((4-(4-флуорфеніл)метил)піперазин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 385,1 (МН).
Чистота 29595 за ЯМР. «
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,72 (1Н, 8); 7,99 (ІН, 5); 7,33 (2Н, т); 7,15 (2Н, т); 3,50 (2Н, в); 3,49 (1Н; а); 3,30 (1Н, 4); 3,12 (4Н, т); 2,42 (АН, т); 1,32 (ЗН, в). о, с (БК,5)-5-метил-5-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-іл)усульФоніл)метил)-імідазолідин-2,4-діон. "» МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 355,1 (МН). " Чистота 29995 за ЯМР. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1ІН, 8); 8,40 (2Н, 4); 8,01 (ІН, в); 6,68 (ІН, 0; 3,83 (4Н, т); 3,53 (1Н, ду; 3,33 (1Н, 4); 3,18 (4Н, т); 1,31 (ЗН, в). і 5-(3-амінопропіл)-5-((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон о трифлуороитова кислота 1,1-диметилетилу і-й 3-(4-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-метил)-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-іл)/пропілкарбама ав! 20 т (42бмг, 0,78ммоль) розчиняли у їОмл СН 5Сі» та додавали 4мл ТЕА. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли, отримавши 408мг (9395) потрібної сполуки як із білий твердий продукт.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 446 (МН). "ЯН ЯМР (СО5О0): 5 1,48-1,63 (ІН, т); 1,69-1,96 (БН, т); 2,01-2,12 (2Н, т); 2,93 (2Н, 0; 3,20-3,29 (2Н, т); 3,40, 3,60 (Н кожний АВа, У-14,6 Гц); 3,44-3,54 (2Н, т); 4,85 (4Н, 050); 5,14-522 (1Н, т); 6,78 (1Н, а); (Ф) 7,67 (1Н, ач); 8,08 (1Н, а). з 5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-піперидин-4-іл-імідазолідин-2,4-діону гідрохлорид 4-(4--4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-2,5-діоксо-імідазол 60. й й . - й й ідин-4-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (100мг, 0,1бммоль) розчиняли у 2М гідрохлориді (етилацетат, ЗОмл) та метанолі (мл). Розчин перемішували при 5023 протягом 1 години. Випарювання дало 90,5мМг (0,1бммоль) потрібної сполуки 5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-піперидин-4-іл-імідазолідин-2,4-діону 65 гідрохлориду з кількісним виходом. МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 472,3 (МН к). "ІН ЯМР (ДМСО-дйв): 5 10,88 (1Н, в); 9,05 (1Н, 4); 8,48 (1Н, т); 8,21 (1Н, а); 7,82 (1Н, ад); 6,87 1Н, о);
5,10 1 Н, т); 3,47 (2Н, 5); 3,43-3,13 (7Н, т); 2,78 (2Н, т); 2,02-1,39 (9Н, т). 4-(4-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-піперидин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер
Для отримання реакційного естеру, піперидин-1,4-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 4-метиловий естер, дивися наприклад |ЦАїрегі А Саїт еї аї, доигпа! ої Огдапіс Спетівігу (1990), 55(4), 1399-4011.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 472,3 (МН-Вос). 5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-(тетрагідро-піран-4-іл)-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/:2 403,2 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,77 (1Н, 8); 8,20 (ІН, 4); 8,19 (1Н, в); 7,81 (1Н, аа); 6,87 (ІН, а); 5,09 (1Н, т); 3,88 (2Н, 9; 3,45 (2Н, 8); 3,38 (2Н, т); 3,21 (2Н, 9; 3,13 (2Н, т); 2,02 (2Н, т); 1,84 (1Н, 9; 1,72 (2Н, т); 1,60 (1Н, а); 1,32 (4Н, т). 5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульФонілметил)-5-піридин-4-іл-імідазолідин-2,4-діон трифлуороцтова кислота
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/:2 466,2 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 11,15 (ІН, 8); 8,97 (ІН, 8); 8,76 (2Н, 4); 8,20 (ІН, а); 7,82 (2Н, ач); 7,80 (1Н, а); 6,86 (1Н, а); 5,10 (1Н, т); 4,17 (1Н, т); 3,73 (1Н, 4); 3,41 (2Н, т); 3,17 (2Н, т); 2,08 (2Н, т);1,72(2Н, т). 1,1-димєтилетилу 4-(4-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)-сульфоніл)метил)-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-іл)метил)піпери дин-1-карбоксилат
Потрібну сполуку отримували, як описано по суті для синтезу (5К,5)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон МО-ЕЇ (ХІАТ) т/72 530 (МН. -бос).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 0,88-1,10 (2Н, т); 1,30-1,77 (16Н, т); 1,94-2,06 (2Н, т); 2,53-2,77 (2Н, т); с 29 3,05-3,17 (2Н, т); 3,21-3,41 (4Н, 020); 3,48 (1Н половина АВа, У-14,7Гц); 3,73-3,88 (2Н, т); 5,03-5,12 (ІН, т); (У 6,86 (1Н, а); 7,80 (1Н, аа); 8,04 (1Н, Б); 8,19 (1Н, а); 10,55(1 Н, бз). 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульФоніл)метил)-5-(піперидин-4-ілметил)імідазолідин-2,4-д іонутрифлуорацетат
Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу с 5-(3-амінопропіл)-5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діону ав трифлуороцтової кислоти.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 486 (МН). о
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,17-140 (2Н, т); 1,47-1,81 (7Н, т); 1,94-2,07 (2Н, т); 2,75-2,93 (2Н, т); о 3,06-3,42 (7Н, т); 3,50 (1Н половина АВа, У-15,6Гц); 5,04-5,12 (ІН, т); 6,85 (ІН, а); 7,80 (1Н, аа); 8,06 м (ІН, 5); 8,08-8,22 (2Н, т); 8,45 (1Н, Ба); 10,85 (1Н, в).
ІМ-(3-(4-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-іл)пропіл) метансульфонамід 5-(3-Амінопропіл)-5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон « 20 трифлуороцтову кислоту (100мг, 0,15ммоль) суспендували у 2мл ДХМ. ОІРЕА (б2мкл, 0,3бммоль) додавали та з суспензію перемішували протягом кількох хвилин. Сульфонілхлорид (1бмкл, 0,15ммоль) додавали та реакційну с суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Сирий продукт очищали препаративною ВЕРХ. :з» МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 524 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,19-1,52 (2Н, т); 1,58-1,77(4Н, т); 1,95-2,06 (2Н, т); 2,85 (ЗН, в); 2,83-2,93 (2Н, т); 3,12 (2Н, 0; 3,19-3,46 (ЗН, 020); 3,50 (18 половина АВа, уУ-15,7Гц); 5,04-5,12 (1Н, т); 6,86 (1Н, а); 6,97 -І (ІН, 9; 7,80 (1Н, аа); 8,01 (1Н, 5); 8,19 (1Н, а); 10,79 (1Н, 5).
Приклад 9 со (БК,5)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-іл)-піперазин-1-сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)-імідазолідин-2,4 с -діон о
Нн г ШИ о- ау т су, до г М т
Ф) 1-(4-(5-Хлор-2-піридиніл)-1-піперазиніл)сульфоніл)-5-(2-піримідиніл)-2-пентанон (0,397г, 0,93бммоль), ка ціанід калію (0,122г, 1,87ммоль), карбонат амонію (0,500г, 4,6вммоль) та 5095 етанол (4мл) перемішували у герметичній колбі при 752С (температура масла) протягом 17 годин. Етанол видаляли роторним випарюванням, бо рН доводили до 6 1М НОЇ, суспензію фільтрували, твердий продукт промивали водою, збирали та сушили у вакуумі при 4520. Трохи більше продукту отримували з водного фільтрату додаванням твердого хлориду натрію до насичення та екстрагуванням суміш ацетонітрилом (2 х!Омл). Сушка сульфатом натрію, фільтрування та концентрування органічної фази дали другу партію. Поєднані партії розчиняли у тетрагідрофурані (5-1Омл), поглинали на діоксиді силіцію (Зг) та переносили на коротку колонку з діоксидом силіцію. Елювання Е(Ас, а 65 потім ЕЮАс-Месм (1:1) дало 0,З0Ог. (6595 виходу) потрібної сполуки як білий кристалічний продукт.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 494 (МН).
"ІН ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,78 (1Н, бв); 8,70 (2Н, а, 9У- 5Гц); 8,13 (1Н, а, 9-3Гц); 8,02 (1Н, в); 7,63 (1Н, да,
У1та3Гц, 929); 7,33 (ІН, 6 9-5Гц); 6,93 (1Н, а, 9У-10Гц); 3,63-3,56 (4Н, т); 3,52 (1Н, а, 9У-14Гу); 3,34 (ІН, а, 2-14Гу, затемнено сигналом води), 3,24-3,14 (4Н, т); 2,82 (2Н, ї, 9-7ГЦ) та 1,79-1,50 (4Н, пів). с Зб ЯМР (ДМСО-йв) 5 175,6, 169,5, 157,2, 157,0, 156,5, 1,45,6, 137,3, 119,2, 119,1, 108,8, 62,4, 52,7, 44,5, 38,2, 36,4 та 21,2.
Вихідні матеріали отримували таким чином: 1-(4-(5-Хлор-2-піридиніл)-1-піперазиніл)сульфоніл)-5-(2-піримідиніл)-2-пентанон а-йУ- КІ ї- він що - - м й б Мана гМмЕоаваз Супьфонамід о Мая меф75.т6 гмеозвог Естер
Мич194.23 с б Сет
М о а М лаоза Кетон
Мн423.83
Перемішуваний розчин 1-(5-Хлор-2-піридиніл)-1-метилсульфонілпіперазину (0,64г, 2,32ммоль) у сухому ТГФ (25мл, 4Овідн. об'ємів), під азотом, охолоджували до -109С з використанням сульфонаміду для осадження з розчину. ІНМО5 ї1М у ТГФ (4,64мл, 4,64ммоль) додавали краплями, протягом 4 хвилин, до суспензії с сульфонаміду, суміш далі перемішували протягом 40 хвилин. 4-(2-піримідиніл)-масляної кислоти етиловий естер (0,68г, 3,4в8ммоль) (приклад 8) у сухому ТГФ (б,4мл, 1Овідн. об'ємів) додавали краплями, протягом 4 хвилин, та о суміш перемішували протягом 30 хвилин. Суміш гасили насиченим МН С! (0,б4мл, відн. об'ємів) та випарювали до напівтвердого залишку. Залишок переносили у ДХМ (2Овідн. об'ємів) та органічний шар промивали водою (15мл, 24відн. об'ємів), розсолом (15мл, 24 відн. об'ємів), та сушили сульфатом магнію. с
Видалення розчиннику роторним випарюванням дало сирий продукт як білуватий твердий продукт (0,84г, 85905).
Сирий продукт очищали флеш-хроматографією Віоїаде з використанням суміші етилацетат/ізогексан (90:10) як о елюенту, отримавши чистий кетон як білий аморфний твердий продукт. ю 1-(5-Хлор-2-піридиніл)-1-метилсульфоніл піперазин
До розчину, що містить 1-(5-Хлор-2-піридиніл)-піперазин (Текв.) у толуолі (25 об'єми) додають триетиламін со (1Лекв), та суміш охолоджують до 59С у льодяній бані. Метансульфонілхлорид розбавляють толуолом (0,5 ча об'єми) і повільно додають до охолоджуваного розчину, тримаючи температуру нижче 102С. Одноразове додавання закінчують, реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Воду (6,6 об'єми) додають та суміш фільтрують та шар на фільтрі суспендують у толуолі (2 об'єми). Шар на фільтрі далі промивають « толуолом (2 об'єми) та сушать у вакуумній шафі при 402С протягом ночі. 145'Хлор-2-піридиніл) пітеразин - с опусл що Си (З мс Її Я ше 15 се Піперазин тмБозаог Піридин -і Молекулярна Молекупярна. Молекулярна маса 19.5 маса 145 маса ЕВ бо Піперазин (4екв.) завантажують у реакційну посудину як твердий продукт. При кімнатній температурі піридин с (1,43 об'єми) додають у посудину, а потім толуол (2,14 об'єми). Кінцеву суспензію перемішують та гріють до 5ор температури кипіння під зворотним холодильником при 1202С для повного розчинення. У окрему посудину о завантажують 2,5-дихлорпіридин (ОСР), а потім толуол (1,43 об'єми) для розчинення твердого продукту.
Кз Розчинення є ендотермічним, та є необхідним нагрівати розчин до приблизно 302С для повного розчинення.
Розчин, що містить ОСР, далі повільно завантажують у реакційну посудину протягом 5 годин. При цьому остаточна кількість ОСР повинна бути приблизно 2095. Реакційну суміші кип'ятять під зворотним холодильником протягом ночі до завершення реакції.
Реакційній суміші дають охолонути до кімнатної температури, далі додають воду (б об'єми). Два шари о розділяють, та водну фазу знов екстрагують толуолом (5 об'ємів). Два органічні шари поєднують та знов іме) промивають водою (6 об'ємів). Під кінець, органічний шар промивають розсолом (6 об'ємів). (55)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-іл)-піперазин-1-сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)-мідазолідин-2,4-ді бо онта (5К)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-іл)-піперазин-1-Сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)-мідазолідин-2,4-діон
Відповідний рацемічний матеріал (23мг) розчиняли у мл суміші ізогексан/ЕЮЮН (25/75) та розділяли на чисті енантіомери використанням системи: ВЕРХ біїЇвоп
Колонка: СНІКАЇ СЕ. Ор, 2,0х25см, потік-б,Омл/хвилин, елюент-ізогексан/ЕЮН (25/75), 65 температура-зовнішня, УФ-детектор-2З3Онм.
Енантіомери збирали та аналізували на СНІКАЇ СЕ! О0-Н, 0,46х25см, 0О,5мл/хвилин,ізогексан/ТОН (25/75),
зовнішня температура, 220нм.
КЕ11,5 хвилин, єн»9995 для швидше елюйованого енантіомеру, 8,7мг (3795).
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/: 494,1 (МН). (а)р--26,49 (с-0,0022г/мл, ЕЮН, 1-20)
КЕЕ14,5 хвилин. ен-9895 для повільніше елюйованого енантіомеру, Умг (3990).
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/: 494,1 (МН). (а)р--24,59 (с-0,0026бг/мл, ЕЮН, (-202С)
Приклад 10
Наступні сполуки отримували використанням способу, аналогічного наведеному у прикладі 8 або 9. з-1а-14-хлор-феніл)-піларазин-ї- -не а 75 сульфанілметипіо-(3-піримідин2-іл-пропід|- по
Імідазолідин-е 4-діан т/т 93 (МЕ | Й 5-44 Флуор-феніл)-піперназілн-Ї» 2-й сульфанілмети пІ-5-(25- фр луор-піримідкн-2-1ЛлІ- нь а етил|-імідазолідин-2,4-діон в т/х 281 (МН) см (8) е-І4-(5-Хпор-піридин-2-Гл)-пілеразин-Е тх с | сульфоніпметилІ|-5-(2-(5-флуор-піримідин-2-іл- ку кА й о етилі|імідазолідин-2,4-діон н т/г 498 (МН) ю с і - о, ти -4-(3,4 Дихпор-феніл)-піперазин-к , е сульфонілаєтилі-з-К3-піримідин-2-л-пропіл)- « імідазопідин-2,4-діон
М-0 521 (МНЯЮ) н- с я Приклад 11
Сполуки з загальної формули ща о -і а в 0 в Ко с шк; синтезували згідно зі способом, описаним у прикладі 8 («в») Кетонні інтермедіати зв. )в0 2 |люмщще «3- Ме ОСЛМ пух 243 (М
Ф)
ОСЛИХ, пійх 267 (М іме) «| ж г
(1); Стосовно даних ЯМР дивися експериментальну частину. 1-(01,1"-дифеніл-4-ілтіо)упропан-2-он 1-(4-бромфеніл)тіо)пропан-2-он (357мг, 1,4бммоль) обробляли фенілбороновою кислотою (231мгГг, 1,89ммоль), комплексом (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладію (Ії) з дихлорметаном (1:1) (Збмг), толуолом (20мл), метанолом (7,5мл), насиченим розчином карбонату натрію (3,5мл) та перемішували разом при 802 протягом 18 годин. Після охолодження реакційну суміші обробляли розбавленою гідрохлоридною кислотою та екстрагували етилацетатом. Продукт очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю 2595 етилацетат: ізогексан, отримавши 277мг продукту, ГХ/МС т/з: 242 (М).
Т"Н ЯМР (СОСІ»): 5 2,33 (ЗН, 5); 3,73 (2Н, в); 7,37 (1Н, 5); 7,42-7,48 (ДН, т); 7,54-7,59 (АН, т).
Наступні сполуки отримували, як описано для синтезу 1-(1,1"-дифеніл-4-ілтіо)упропан-2-ону 4-((2-оксопропіл)тіо)-1,1-дифеніл-4-карбонітрил
ГУ/МС т/: 267 (Му).
Т"Н ЯМР (СОСІ»): 5 2,34 (ЗН, в); 3,75 (2Н, в); 7,44, 7,54 (4Н, аба, У-8,5Гц); 7,67, 7,74 (АН, аба, У-8,5Гц). т 1-(«42-(«трифлуорметил)окси)-(1,1-дифеніл-4-іл)тіо)пропан-2-он
ГХ/МС т/: 326 (Му).
Т"Н ЯМР (СОСІ»): 5 2,34 (ЗН, 5); 3,73 (2Н, в); 7,30 (2Н, 4); 7,43 (2Н, а); 7,51 (2Н, 49); 7,58 (2Н, 4). 1-(1,1-дифеніл-4-ілсульфоніл)пропан-2-он 1-(1,1-дифеніл-4-ілтіо)упропан-2-он (б9мг, 0,28ммоль) перемішували при кімнатній температурі з гідрокарбонатом натрію (72мг, 0,85ммоль), оксоном ((525мг, 0,85ммоль), водою (бмл) та метанолом (1Омл) протягом З годин. Воду (5Омл) додавали та продукт екстрагували етилацетатом (Зх25мл). Екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом натрію та випарювали, отримавши 78мг (9995) продукту, що мав достатню чистоту для застосування без подальшої очистки. с
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 275 (МН).
Т"Н ЯМР (СОСІВ): 5 2,47 (ЗН, в); 4,22 (2Н, в); 7,44-7,54 (ЗН, т); 7,64 (2Н, а); 7,80, 7,97 (4Н, аба, У-8,6Гц). і) 4-((2-оксопропіл)сульфоніл)-1,1"-дифеніл-4-карбонітрил
Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу 1-(1,1-дифеніл-4-ілсульфоніл)пропан-2-ону. "ІН ЯМР (ДМСО-дй5): 5 2,48 (ЗН, в); 4,23 (2Н, в); 7,74 (2Н, а); 7,81 (4Н, 0; 8,02 (2Н, а). с
Гідантоїни формули | о
Наступні сполуки отримували, як описано для синтезу (БК,5)-5-(4-(4-флуор-феніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діону (Приклад 8). т) жо... |: |лшінь? | со «т зе ден і чї .
Е
Е --- « ; - - в я я б-р в Тен (7); Стосовно даних ЯМР дивися експериментальну частину. -і (5К,5)-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-бензолсульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон бо МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 396 (МН). "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,27 (ЗН, 85); 3,71, 3,78 (ІН кожний, АВа, 9У-15,0); 7,23 (1Н, а); 7,36-7,41 (2Н, т); о 7,82-7,87 (ЗН, т); 8,04 (1Н, ад); 8,27 (1Н, а); 10,79 (1Н, в). о 20 5-хлор-2-((4--метилсульфоніл)феніл)окси)піридин 2,5-дихлорпіридин (1,48г; ТОммоль), 4-метилсульфонілфенол (1,89г; 1 | ммоль) та Св»СО» (4,24г; 1Зммоль) г» суспендували у 7бмл ММР. Суспензію гріли приблизно до 1702 протягом ночі. Після охолодження С5 5СО3 відфільтровували та розчинник екстрагували водою та Е(Ас. Органічну фазу сушили безводним сульфатом натрію та випарювали, суміш гептан:'ЄЮдАс 2:1 додавали до залишку та кристали відфільтровували. 1,42г (50965). 52 МО-ЕК(ХІАТ) т/2 284 (МН.Ю.
ГФ) "ІН ЯМР СОСІ»: 5 3,09 (ЗН, в); 7,02 (1Н, 4); 7,33 (2Н, а); 7,76 (1Н, аа); 8,00 (2Н, а); 8,17 (1Н, в). 7 5-метил-5-((4-((трифлуорметил)окси)-1,1-дифеніл-4-іл)сульфініл)метил)-імідазолідин-2,4-діон 5-метил-5-((4-((трифлуорметил/)окси)-1,1-дифеніл-4-іл)тіо)метил)імідазолідин-2,4-діон. (48мг, 0,112ммоль) перемішували при кімнатній температурі з оксоном (5Омг), гідрокарбонатом натрію (5Омг), водою 60 (мл) та метанолом (1Омл) протягом 18 годин.. Твердий продукт відфільтровували та кристалізували з етанолу, отримавши 2Омг потрібної сполуки.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 дуже слабкий 413 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,41 (ЗН, 5); 3,04-3,27 (2Н, т); 7,47 (2Н, а); 7,67-7,73 (2Н, т); 7,78-7,90 (БН, т); 65 8,21 та 8,37 (1Н, 2); 10,79 та 10,91 (1Н, 25) 5-метил-5-((4-((трифлуорметил)окси)-(1,1-дифеніл-4-іл)тіо)метил)імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 дуже слабкий 397 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,33 (ЗН, 5); 3,29 (2Н, 8); 7,42-7,45 (4Н, т); 7,61 (2Н, а); 7,77 (2Н, а); 7,99(1Н, 8); 10,75 (1Н, 5). 5-(1,1-дифеніл-4-ілсульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 345 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,27 (ЗН, 8); 3,72, 3,81 (2Н, ара, У-15,3Гц); 7,45 (1Н, 0; 7,52 (2Н, 09; 7,76 (2Н, а); 7,82 (1Н, з); 7,88, 7,94 (4Н, ара, 9-8,9Гц,; 10,80 (1Н, Бв). 4-((4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)уметил)сульфоніл)-1,1"--дифеніл-4-карбонітрил
МО-Е І (ХІАТ) т/2 дуже слабкий 370 (МН). "Н ЯМР (ДМСО-дйб): 5 1,26 (ЗН, в); 3,74, 3,84 (2Н, аба, У-16,0Гц); 7,81 (1Н, в); 7,91-8,03 (ВН,т); 10,81 (1Н, 5).
Приклад 12
Синтез енантіомерно чистих гідантоїнів це . У і Н
ОО ру у о жоро а ік! о н з- о Е ше
Репрезентативний шлях синтезу показано далі.
Ст жо пря 0 ож) М о К с 25 . Й о в АН ря К од о А о ІН а н (ав)
А в ю зи й д -ї- ва , - (ех) о о . . с «
ЕД | Бу ЧУ З - 0 - с Ч с 5
І» обои он 18) -1 но Реагенти та умови: а) КСМ, МН,СОз, ЕЮН/НЬО, 902, З годин. Б) Хіральне розділення, СпПігаІрак АЮ,
Метанол як елюент, с) С15 (г), АСОН/Н2О, «1520, 25 хвилин, 4) Діїізопропілетиламін, ТГФ. -202С, 30 хвилин. со Експериментальні способи с (5)-5-((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон 4-(4-Флуорфеніл)піперидину гідрохлорид (бЗмг, 0,29ммоль) переносили у Змл сухого ТГФ, нейтралізували о діізопропілетиламіном (5БОмкл, О,29мМмоль) та охолоджували на бані вода/лід.
Ге ((45)-4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)уметансульфонілхлорид (8Омг, 0,35бммоль) додавали та після перемішування протягом 10 хвилин додавали діїзопропілетиламін (5Омкл, О0,29ммоль) та реакційну суміші перемішували при зовнішній температурі, доки МО-ЕЇ (ХІАТ) не показала повну витрату аміну. Реакційну суміші ов Випарювали та залишок переносили у ЕЮН та гріли до 502 та давали охолонути перед додаванням води.
Осаджений продукт збирали та промивали сумішшю ЕЮН/вода та сушили у вакуумі, отримавши 87мг. іФ) МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 370 (МН). іме) "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (ІН, 8); 8,01 (ІН, 8); 7,29 (2Н, ач); 7,11 (2Н, аа; 3,61 (2Н, аа); 3,50, 3,33 (ІН кожний, АВа, 9У-14,7Гц); 2,91-2,80 (2Н, т); 2,67-2,57 (1Н, т); 1,82 (2Н, а); 1,62 (2Н, дав); 1,33 (ЗН, 5). 60 Вихідні матеріали отримували таким чином: 5-метил-5-((фенілметил)тіо)метил)імідазолідин-2,4-діон
Сталеву посудину завантажували етанолом та водою (З15мл/І ЗбБмл). 31,7г (0,175моль) бензилтіоацетону, 22,9г (0,351моль) ціаніду калію та 84,5г (0,879моль) карбонату амонію додавали. Закриту реакційну посудин тримали на масляній бані (температура бані 902С) з інтенсивним перемішуванням протягом З годин. Реакційну 65 посудину охолоджували сумішшю лід-вода (0,5 годин), жовтувату суспензію випарювали досуха та твердий залишок розподіляли між 400мл води та 70О0мл етилацетату та розділяли. Водну фазу екстрагували етилацетатом (З0Омл). Комбіновані органічні фази промивали насиченим розсолом (150мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали досуха. Якщо продукт не кристалізується, ЗОО0мл дихлорметану додавали до масла. Випарювання дало продукт як слабко жовтуватий порошок, 43,8г (90965).
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 251,1 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 10,74 (ІН 8); 8,00 (ІН, 5); 7,35-7,20 (БН, т); 3,76 (2Н, 8); 2,72, 2,62 (1Н кожний, АВа, У-14,0ГцЦ); 1,29 (ЗН, 5). 13С ЯМР (ДМСО-йв) 5: 177,30, 156,38, 138,11,128,74, 128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15. (55)-5-метил-5-((фенілметил)тіо)метил)імідазолідин-2,4-діон
Потрібну сполуку отримували хіральним розділенням рацемічного матеріалу з використанням системи препаративної ВЕРХ на колонці 250ммх5Омм Юупатіс Ахіаї Сотргевзвіоп, використано стаціонарну фазу
Спігаїрак АОС, елюент-Метанол, потік-ВОУмл/хвилин, температура-зовнішня, УФ-22Онм, концентрація зразку -15Омг/мл, об'єм уведення-20мл.
Час утримання для потрібної сполуки-б хвилин.
Аналіз хіральної чистоти робили з використанням колонки 250мм х4,бмм СпПігаїрак-АЮО від Одзісеї, потік-О,бмл/хвилин, елюент-Етанол, УФ-220нм, температура-зовнішня.
Час утримання для потрібної сполуки-9,27 хвилин.
Оцінена чистота 299965 єн.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 251,1 (МН). (а)б--30,32 (с-0,01г/мл, МеОН, Т-202С),
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 10,74 (ІН 8); 8,00 (ІН, 5); 7,35-7,20 (БН, т); 3,76 (2Н, 8), 2,72, 2,62 (1Н кожний, АВа, У-14,0ГцЦ); 1,29 (ЗН, 5). 13С ЯМР (ДМСО-йв) 5: 177,30, 156,28, 138,11,128,74,128,24, 126,77, 62,93, 37,96, 36,39, 23,15. сч (5К)-5-метил-5-((фенілметил)тіо)метил)імідазолідин-2,4-діон
Потрібну сполуку отримували хіральним розділенням рацемічного матеріалу з використанням системи о препаративної ВЕРХ на колонці 250ммх5Омм ОЮупатіс Ахіаї Соптргеззіоп. Використано стаціонарну фазу
Спігадрак А, елюент-Метанол, потік-ВОмл/хвилин, температура зовнішня, УФ-22Онм, концентрація зразку-150мг/мл, об'єм уведення-20мл. с
Час утримання для потрібної сполуки-10 хвилин.
Аналіз хіральної чистоти робили з використанням колонки 250мм х4,бмм СпПігаїрак-АЮО від Одзісеї, о потік-О,бмл/хвилин, елюент-Етанол, УФ-22Онм, температура зовнішня. юю
Час утримання для потрібної сполуки-17,81 хвилин.
Оцінена хіральна чистота »99965 єн. со
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 251,0 (МН). - (а)р--30,32 (с-0,01г/мл, МеОнН, Т-202С).
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 10,74 (ІН 8); 8,00 (ІН, 5); 7,35-7,20 (БН, т); 3,76 (2Н, 8); 2,72, 2,62 (1Н кожний, АВа, У-14,0ГцЦ); 1,29 (ЗН, 5). « 13С ЯМР (ДМСО-йв) 5: 177,31, 156,30, 138,11, 128,74, 128,25, 126,77, 62,94, 37,97, 36,40, 23,16. ди ! ! ! - ((4.5)-4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)уметансульфонілхлорид с (55)-5-метил-5-((фенілметил)тіо)метил)імідазолідин-2,4-діон (42,6бг; 0,17моль) розчиняли у суміші АсОонН "з (450мл) та води (5Омл). Суміш занурювали у баню вода/лід, Сі» (г) продували через розчин, потік газу тримали таким, щоб тримати температуру нижче 41520. Після 25 хвилин розчин став жовто-зеленим та відбирали зразок для РХ/МС та ВЕРХ-аналіз. Виявлено, що вихідний матеріал витратився. Жовтий прозорий розчин -1 395 перемішували протягом 30 хвилин з утворенням непрозорого розчину/суспензії. Розчинник видаляли на роторному випарнику з використанням водяної бані з температурою 37 «С. Жовтуватий твердий продукт (ее) суспендували у толуолі (400мл) та розчинник видаляли на тому ж роторному випарнику. Цей повторювали ще сл раз.
Сирий продукт далі суспендували в ізогексані (40Омл) та нагрівали до 402 при перемішуванні, суспензії о давали охолонути до кімнатної температури перед видаленням нерозчинного продукту фільтруванням,
Кз промивали ізогексаном (бх10Омл), та сушили під зниженим тиском при 4502 протягом ночі. Це дало продукт як слабко жовтий порошок.
Отримано 36,9г (95905) потрібної сполуки. 5Б Чистота за допомогою ВЕРХ-9995, ЯМР підтвердив цю чистоту. (а)р--12,42 (с-0,01г/мл, ТГФ, Т-2025). і) Т"Н ЯМР (ТГФ-а8): 8 9,91 (1Н, бв); 7,57 (1Н, в); 4,53, 4,44 (ІН кожний, АВа, У-14,6Гц); 1,52 (в, ЗН, СН»). їмо) 173С ЯМР (ТГФ-йв): 5 174,96; 155,86; 70,96; 61,04; 23,66. (4К)-4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)уметансульфонілхлорид 60 Наступний спосіб описано для ((45)-4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)уметансульфонілхлориду.
Починаючи з (5К)-5-метил-5-((фенілметил)тіо)метил)імідазолідин-2,4-діону (10,0г, 4Оммоль), отримано 8,78г (9695 виходу) потрібної сполуки.
Чистота за ЯМР х985965. (а)р--12,89 (с-О,01г/мл, ТГФ,Т-2025). бо Т"Н ЯМР (ТГФ-ав): 69,91 (1Н, Бгв); 7,57 (1Н, в); 4,53, 4,44 (1Н кожний, АВа, 4-4,6Гц); 1,52 (з, ЗН, СН»).
13С ЯМР (ТГФ-йв): 5 174,96; 155,84; 70,97; 61,04; 23,66.
Приклад 13
Сполуки загальної формули
З Е К я о в ща - а В синтезували згідно зі способом, описаним у прикладі 12. 70 Амінні інтермедіати
Е я й
Й
7 о ей піт 3142220 3:1 (МНК; дані "Н ЯМ? ї , З т ш/х 247 (МН); дані Я ЯМР сч і о) їз / в ІФ тот 204 (МУ; дені 'Н ЯМР ке й й й сч з ро НО | дані'н яме
Ї (ав) їй (ее) г й кг я « еще дані н ЯМе 8 с й а
З з | КТ т. пит 225 (МІН) - Те со 5-Х | тк 240 (МОЮ) я й Ї й в кі т пут 235 (МНЯ) о 50 1 с
Гт тп о пойє ЗОБІ т (Ф) пу ве пуг 252 (МНК)
По) Е й уч т/х 214 (МІНКУ «дО
М б5
Ге т В й і ФІ т пвх 203 (МНН но . а
ФІ т пит 208 (МН) -в . а
Е б іа з . в |Д, дО ш/є 235 (МН). |і й туг 220 (МНАХ що. ше ч
Ос ІФ пік 285 (МН) о і. . 5 уві т ліг 195 (МНЕ; дані Н ЯМР сч ко а | «в)
ДТ в: пут 257, 259 (МН) ою в
С ряноня з з г их те 5- ТЛ я я п/х 270 (МНОЮ) т .
У ті 274, 376 (МН) «
Е рей й- шт 374 (МІН) З с -Х и р
У 0-5 . я Ї 4 м пит 230 (МН У а
І ит з вен о в 1" о; пот 255 (МН) ав) -
Усі інші використані аміни є комерційно доступними або описані раніше. г» 4-(4-(трифлуорметил)окси)феніл)піперидин трифлуороцтова кислота
РЯІ(РРНИз)4 (87мг, 0,0075ммоль), СІ (19Омг, 4,5ммоль), трет-бутилу 4-(«((трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (0,50г 1,5ммоль), 4-(«трифлуорметокси)фенілборонову кислоту (0,43г, 2,1ммоль) та водний Ма»СО»з (2мл, 2Н розчин) змішували у
ГФ) 52мл ЮОМЕ та гріли при 859С протягом З годин з наступним охолодженням до кімнатної температури та юю концентрували під зниженим тиском. Залишок розподіляли між ДХМ (1Омл), водним Ма»СО» (1Омл, 2Н розчин) та концентрованим МН.АОН (0,бмл). Шари розділяли та водний шар екстрагували ДХМ (З х1Омл). Поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію та концентрували. Очистка хроматографією на колонці (5іО»5, 60 гептан/етилацетат/дхмМ 5:1:1) дала трет-бутилу 4-(4-(трифлуорметокси)феніл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (0,27г, 5290). Продукт та 595 Ра/С (ЗОмг) змішували у Меон (Змл) та перемішували під воднем (Т1атм) протягом 24 годин. Суміш фільтрували через броунмілерит та концентрували, отримавши трет-бутилу 4-(4--трифлуорметокси)феніл)піперидин-1-карбоксилат (0,23г, 8690). Сирий продукт розчиняли у суміші ТРА (2мл) та ДХМ (4мл) і перемішували при бо кімнатній-температурі протягом 2 годин. Реакційну суміші концентрували та очищали препаративною ВЕРХ,
отримавши потрібну сполуку (0,14г, 5895, три етапи 26906).
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 246 (МН). "ЯН ЯМР (СОСІВ): 5 9,38 (1Н, б5); 8,97 (ІН, Б5); 7,26 (2Н, а); 7,20 (2Н, 4); 3,60 (2Н, Ба); 3,07 (2Н, а); 2,88-2,72 (1Н, т); 2,18-2,01 (4Н, т). 19Е ЯМР (СОСІЗВ): 5 -58,35 (ЗЕ), -76,19 (ЗЕ). 4-((4-хлорфеніл)етиніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину гідрохлорид
РасіІХ(РРНз)» (47мг, О0,07ммоль) та Си! (1Змг, О0,07ммоль) розчиняли у ЕЄЗМ (2,7мл) та ТГФ (8,4мл) під струмом аргону та перемішували протягом 10 хвилин. Розчин трет-бутилу 10. 4-«(«трифлуорметил)сульфоніл)окси)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (0,46г 1,4ммоль) та 2-етинілпіридину (152мкл, 1,5ммоль) у З,5мл ТГФ додавали. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, додавали діетиловий етер та осад відфільтровували. Прозорий розчин промивали насиченим водним
МНАСІ, водою, розсолом та сушили сульфатом натрію. Концентрація та очистка хроматографією на. колонці (5іО», гептан/діетиловий етер 1:2) дали трет-бутилу 79 4-((4-хлорфеніл)етиніл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат (0,26бг, 5895). Продукт розчиняли у ТГФ (Змл) та концентрованій НСІ (Змл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Концентрація кілька разів толуолом та ЕН дали потрібну сполуку (0,20г, 98965, два етапи 5796).
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 218/220 371 (МН .ю).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,25 (2Н, Брв); 7,49-7,44 (ДН, т); 6,24-6,11 (ІН, т); 3,75-3,63 (2Н, т); 3,25-3,15 (2Н, ту; 2,А8-2,42 (2Н, т).
Наступні аміни отримували подібним чином, як описано для 4-((4-хлорфеніл)етиніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину гідрохлориду. 2-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілетиніл)піридин
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 185 (МН). с
ТН ЯМР (СОСІв): 5 8,59-8,55 (1Н, т); 7,64 (1Н, аю; 7,43-7,39 (1Н, т); 7,20 (1Н, аа); 6,30 (1Н, бв); (о) 3,51 (2Н, а); 3,04 (2Н, 9; 2,37-2,31 (2Н, т). 4-((4-метилфеніл)етиніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 198 (МН). сч зо "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 8,91 (1Н, Бв); 7,33 (2Н, а); 7,15 (2Н, 4); 6,06 (ІН, Бе); 3,93-3,80 (2Н, т); 3,49-3,335 (2Н, т); 2,73-2,60 (2Н, т); 2,37 (ЗН, 5). о 2-(Піперидин-4-ілокси)-5-трифлуорметил-піридин ю
Гідрид натрію (0,52г, 12ммоль, 5595 у маслі) промивали двічі у гексані та суспендували у сухому диметоксіетані (ЗОмл). 4-гідроксипіперидин (1,2 г, 12ммоль) та 2-хлор-5--трифлуорметилпіридин розчиняли у со
Зз5 сухому диметоксіетані (ЗОмл). Розчин додавали краплями до суспензії гідриду натрію. Реакційну суміш ї- перемішували при 809 під азотом протягом ночі. Після охолодження обережно додавали до суміші воду та розчинники видаляли роторним випарюванням. Залишок розчиняли у воді та екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу сушили безводним сульфатом натрію та випарювали. «
Залишок хроматографу вал и на силікагелі елюючи 80:20:22 ЕЮАс/Меон/леЕБМ, отримавши 1,7г (6390) потрібної сполуки як жовте масло, яке кристалізувалося Через кілька годин. - с МО-Е! (ХІАТ )гп/2 247 1 (МН.ю). а ТН ЯМР (СОСІв): 5 8,40 (1Н, 8); 7,74 (1Н, аа, 9-2,52, 8,70Гц); 6,78 (1Н, а, 9У-8,74Гц); 5,25-5,17 (1Н, т); » 3,19-3,08 (2Н, т); 2,83-2,73 (2Н, т); 2,10-2,00 (2Н, т); 1,83 (1Н 5); 1,73-1,62 (2Н, т).
Наступні аміни отримували подібним чином, як описано у синтезі 2-(Піперидин-4-ілокси)-5-трифлуорметил-піридину. - 6-(Піперидин-4-ілокси)-нікотинонітрил со МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 204,2 (МН). "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 8,45 (1Н, 8); 7,76 (ІН, аа, 9У-2,40, 8,77Гц); 6,78 (ІН, а, 9-8,77Гц); 5,28-5,17 (1Н, т); іні 3,19-3,09 (2Н, т); 2,83-2,74 (2Н, т); 2,10-2,01 (2Н, т); 1,74-1,63 (2Н, т). с ШІ 5-Метил-2-(піперидин-4-ілокси)-піридин ' "ЯН ЯМР (Метанол-дд): 5 7,90 (ІН, 8); 7,46 (1Н, аа, 9-247, 846Гц); 6,68 (ІН, а, уУ-8,50Гц); 5,07-4,98 2 (ІН, т); 3,15-3,07 (2Н, т); 2,82-2,73 (2Н, т); 2,23 (ЗН, в); 2,07-1,97 (2Н, т); 1,84-1,74 (2Н, т). 2-Метокси-6-(піперидин-4-ілокси)-піридин "ЯН ЯМР (СОСІВ): 5 7,44 (1Н, 6 9-7,90Гц); 7,25 (2Н, аа, 9-1,83, 7,90Гц); 5,19-5,11 (ІН, т); 3,82 (ЗН, зв); 3,23-3,16 (2Н, т); 2,96-2,88 (2Н, т); 2,13-2,05 (2Н, т); 1,89-1,79 (2Н, т). (Ф. 2-хлор-6-(піперидин-4-ілокси)-піридин ко ТН ЯМР (Метанол-д4): о 7,64 (1Н, аа, 9-7,60, 8,22Гц); 6,96 (ІН, аа, 9-0,66, 7,60Гц); 6,73 (1Н, аа, 30,60, 8,19Гц); 5,25-5,14 (1Н, т); 3,28-3,18 (2Н, т); 3,05-2,94 (2Н, т); 2,19-2,07 (2Н, т); 1,93-1,80 (2Н, т). 60 5-Флуор-2-(піперидин-4-ілокси)-піримідин "ЯН яЯМР (СОСІВ): 5 8,36 (2Н, 85); 5,16-5,06 (ІН, т); 3,29-3,18 (2Н, т); 2,98-2,87 (2Н, т); 2,21-2,08 (2Н, т); 1,97-1,81 (2Н, т). 2-(Піперидин-4-ілокси)-4--рифлуорметил-піримідин
ТН ЯМР (СОСІв): 5 8,75 (1Н, а, 9-4,93Гц); 7,27 (1Н, а, 9-5,07Гц); 5,39-5,30 (ІН, т); 3,44-3,33 (2Н, т); бо 3,28-3,17 (2Н, т); 2,35-2,10 (АН, т).
5-Етил-2-(піперидин-4-ілокси)-піримідин "ЯН ЯМР (Метанол-д4): 55 8,40 (2Н, в); 5,16-5,08 (1ІН, т); 3,16-3,06 (2Н, т); 2,77-2,70 (2Н, т); 2,60 (2Н, а, 97,66, 15,28Гц); 2,10-2,00 (2Н, т); 1,76-1,66 (2Н, т); 1,23 (ЗН, ї, 9-7,63Гц). 5-Метокси-2-(піперидин-4-ілокси)-піридинугідрохлорид 4-(5-Метокси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (45мг, 0,14ммоль) розчиняли у ТГФ (Змл) та додавали концентровану НСІ (2мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин після видалення розчиннику у вакуумі та остаточну воду видаляли азеотропною відгонкою з використанням суміші ЕЮН/голуол отримавши З5мг (97905) потрібної сполуки як маслянисті кристали.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 225,1 (МН).
Вихідний матеріал отримували таким чином: 2-Хлор-5-метокси-піридин-1-оксид 2-хлор-5-метокси-піридин (200мг, 1,ж39ммоль) та тптСРВА (ЗбОмг, 2,09ммоль) розчиняли у дихлорметані (1Омл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб. Суміш далі розбавляли дихлорметаном 75 та промивали з 1095 водним КСО» та розсолом і сушили безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі отримавши 14Омг (63905) потрібної сполуки як білі кристали. "ІН ЯМР (ДМСО-дй): 5 8,30 (1Н, а, У-2,72Гц); 7,68 (1Н, а, 9-9,23Гц); 7,08 (1Н, аа, У-2,70, 9,23ГЦ); 3,31 (ЗН, в). 4-(5-Метокси-1-окси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Калію трет-бутоксид (128мг, 1,14ммоль) розчиняли у сухому ТГФ (10мл) та 4-гідрокси-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (177мг, 0,8вммоль) розчиняли у сухому ТГФ (Б5мл) і додавали під азотом. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, після чого 2-Хлор-5-метокси-піридин 1-оксид (140мг, О,8в8ммоль) розчиняли у сухому ТГФ (5мл) і додавали. Реакційну суміш перемішували протягом З діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляли та залишок розподіляли між НО та дихлорметаном. Органічну фазу промивали розсолом та сушили безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі отримавши 245мг. СМ 29 (8695) потрібної сполуки як коричневе масло. "Н ЯМР (СОСІв): 57,95-7,93 (1Н, т); 6,86-6,84 (2Н, т); Ге) 4,95-4,85 (1Н, т); 3,79 (ЗН, 8); 3,25-3,14 (2Н, т); 3,07-2,96 (2Н, т); 1,98-1,79 (4Н, т); 1,46 (ОН, в). 4-(5-Метокси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер 4-(5-Метокси-1-окси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (20Омг, 0О,б2ммоль) розчиняли у ЕЮН (5мл). Індій (498мг, 4,34ммоль) та насичений водний МН.СІ (4мл) додавали до сч розчину та реакційну суміші кип'ятили під зворотним холодильником протягом 4 діб. Суміш фільтрували через ав броунмілерит після охолодження та розчинники видаляли у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі елюючи сумішшю 5:1 гептан/є (Ас, отримавши 5Омг (26905) потрібної сполуки як жовтувате масло. о
ТН ЯМР (СОСІ): 85 7,77 (ІН, а, 9-3,06Гц); 7,20 (ІН, ад, о-3,07, 8,89Гц); 6,66 (ІН, а, 5-899Гц); со 5,14-5,07 (1Н, т); 3,80 (ЗН, 5); 3,79-3,72 (2Н, т); 3,31-3,23 (2Н, т); 2,00-1,91 (2Н, т); 1,75-1,64 (2Н, т); 1,47 (ОН, в). м 4-(4-Піридин-3-іл-феніл)піперазину гідрохлорид 4-(4-Піридин-3-іл-феніл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (бОмг, 0,18ммоль) у ТГФ (Змл) та концентровану НСІ (Змл) перемішували протягом 1 години. Розчинники видаляли у вакуумі та остаточну воду видаляли азеотропною відгонкою з використанням суміші ЕЮН/гтолуол, отримавши Б5Омг (10095) потрібної « дю сполуки як жовтий порошок. -
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 240,2 (МН). с Вихідний матеріал отримували таким чином: :з» 4-(4-Йодфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер отримували згідно з (а СіІайї у Апдем/. Спет. Іпї Ед, 1998, 37(3), 325-329| з 5590 загальним виходом починаючи з М-фенілпіперазину (1У9ммоль). й й НИК . - -1 4-(4-Піридин-З-іл-феніл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
ІКеї. УУеїІтаг еї аї. 9. Нейегосусі. Спет. 32(4), 1995, 1159-1164). (ее) 4-(4-Йодфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (0,272г, 0,70ммоль), З-піридилборонову сл кислоту (0,078г, О,б4ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0,024г, 0,02ммоль), 1М гідрокарбонат натрію (1,Омл) та 1,2-диметоксіетан (1,5мл) перемішували під азотом при 8492С протягом З годин, переносили у о етилацетат та промивали водою та розсолом. Органічну фазу сушили безводним сульфатом натрію,
Кз фільтрували, концентрували з діоксидом силіцію (1г) роторним випарюванням, отримавши твердий продукт, який переносили на коротку колонку з діоксидом силіцію. Елювання дихлорметаном, дихлорметаном/етилацетатом (4:1) та чистим етилацетатом дало 0,06бОг (3295 виходу) потрібної сполуки як білий твердий продукт та 0,0бог вихідного матеріалу (йодид), відповідно. Вихід розраховували за кількістю перетвореного йодиду.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 340,3 (МН). (Ф, ІН ЯМР (Метанол-й,): 5 8,75 (1Н, 4, 9-2,0Гц); 8,43 (ІН, т); 8,04 (ІН, т); 7,58 (2Н, а, 9-8,0Гц); 7,47 ко (ІН, т); 7,10 (2Н, а, У-8,0Гц); 3,59 (4Н, т); 3,22 (4Н, т); 1,50 (9Н, 5).
ІМ-(3-«(Піперидин-4-ілокси)-феніл)-ацетаміду гідрохлорид во 4-Гідрокси-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (З00мг, 1,5ммоль) розчиняли у сухому
СНоСІ» та охолоджували до -109С. Прищеплений до полімеру трифенілфосфін (75Омг, 2,25ммоль) додавали та давали йому набрякнути. М-(3-Гідрокси-феніл)-ацетамід (34Омг, 2,25ммоль) розчиняли у сухому ТГФ і додавали та реакційну суміш перемішували при -102С протягом 10 хвилин, після чого ОЕАО (0,3Б5мл, 2,25ммоль) додавали краплями до суміш. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, даючи температурі досягнути кімнатної 65 температури. Полімер відфільтровували з використанням короткого шару діоксиду силіцію толуолом/Е(Ас (5:1) як елюент. Об'єм поєднаних фракцій зменшували роторним випарюванням та розчин промивали 595 водним
КОН та водою, сушили безводним сульфатом натрію та розчинник видаляли у вакуумі. Утворений білий порошок розчиняли у ТГФ (1Омл) та концентрованій НСІ (1Омл) та перемішували при зовнішній температурі протягом 1 години. Розчинники видаляли у вакуумі та остаточну воду видаляли азеотропною відгонкою з використанням суміші ЕЮН/голуол, отримавши 23Омг (5795) потрібної сполуки як білий порошок.
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 235,1 (МН).
Наступні аміни отримували подібним чином, як описано у синтезі М-(3-«"Піперидин-4-ілокси)-феніл)-ацетаміду. 3-(Піперидин-4-ілокси)-бензонітрил
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 203,2 (МН). 70 4-(3-Метокси-фенокси)-піперидин і МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 208,2 (МН). 4-(3-ТГрифлуорметокси-фенокси)-піперидин
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 262,1 (МН). 4-(2,4-дифлуор-фенокси)-піперидин 15 МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 214,2 (МН). 4-(4-Хлор-фенокси)-піперидин
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/г2 212,2 (МН). 4-(Піперидин-4-ілокси)-бензонітрил
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 203,2 (МН). 20 4-(4-Метокси-фенокси)-піперидин
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 208,2 (МН). 4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 246,1 (МН). 4-(3,4-дифлуор-фенокси)-піперидин сч 25 МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 214,2 (МН).
М-(4-(Піперидин-4-ілокси)-феніл)-ацетамід і)
МО-ЕЇ (ХІАТ т/: 235,1 (МН кю). 4-((3,4-диметилфеніл)метил)окси)піперидину гідрохлорид
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 220 (МН). с зо 4-((2,5-диметилфеніл)метил)окси)піперидину гідрохлорид
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 220 (МН). о 5-хлор-2-піперидин-4-ілпіридину гідрохлорид ю
Порошок 7п (225мг, 3З,5ммоль) перемішували у ТГФ (1мл) під аргоном та 1,2-диброметан (50мкл) додавали при кімнатній температурі Суміш гріли до 659С протягом З хвилин та давали охолонути до кімнатної со з5 температури перед додаванням триметилсилілхлориду (7Омкл) та суміш перемішували при кімнатній ї- температурі протягом 30 хвилин. Розчин 4-йод-М-Вос-піперидеїну (84Омг, 2,7ммоль) у ТГФ (1,5мл) повільно додавали та реакційну суміші перемішували при 402 протягом 2 годин. Ра «(ара)з (22мг, 0,024ммоль) та
Р(2-фурил)» (2Змг, 0,1О0ммоль) змішували у ТГФ (0,5мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом « хвилин та далі додавали до розчину цинкорганічного реагенту, а потім додавали 2-бром-5-хлор-піридин (624мг, 3,24ммоль) у ТГФ (Імл) та ОМА (4мл).Реакційну суміші гріли при 802 протягом З годин, давали - с охолонути до кімнатної температури та далі фільтрували через броунмілерит і розбавляли етилацетатом. а Фільтрат промивали насиченим водним МанНСО»з та розсолом, сушили сульфатом натрію та концентрували. "» Очистка на зіО», елюючи сумішшю гептан/г (ОДдс 95:5 до 21 дала трет-бутилу 4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперидин-1-карбоксилат як жовте масло (128мг, 1695). Масло розчиняли у ТГФ (1,5мл) та концентрованій НОСІ (1,5мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Концентрація кілька -і разів з толуолом та ЕН дали потрібну сполуку (8Умг, 8990) со МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 197 (МН).
ТН яЯМР (МеО0-а)): 5 8,54 (1Н, а); 7,86 (ІН, аа); 7,38 (ІН, 4); 3,55-3,45 (2Н, т); 3,22-3,06 (ЗН, т); 1 2,19-2,09 (2Н, т); 2,08-1,98 (2Н, т). о 50 5-Бензилокси-2-(піперидин-4-ілокси)-піридину гідрохлорид
Амін отримували таким чином, як описано для синтезу 5-Метокси-2-(піперидин-4-ілокси)-піридину. ще МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 285 (МН).
Вихідний матеріал отримували таким чином: 2-Хлор-5-бензилоксипіридин 29 Гідрид натрію (5595 у маслі, 23бмг, 5,40ммоль), промитий у гексані, та 2-Хлор-5-гідроксипіридин (З5Омг,
ГФ! 2,7О0ммоль) суспендували у сухому ДМФ (20О0мл). Після 10 хвилин при кімнатній температурі додавали бензилбромід (0,32мл, 2,70ммоль) та суміш перемішували протягом ще 2 годин. Реакційну суміш розбавляли о водою та екстрагували ЕЮАс (3"5Омл). Поєднані органічні шари промивали водою та розсолом і сушили безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли роторним випарюванням, отримавши 52Омг (88905) потрібної 60 сполуки як жовте масло.
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 220 (МН).
ТН ЯМР (СОСІ»): 5 8,19 (1Н, а, 9-3,00Гу); 7,55 (1Н, ад, У-3,15, 8,81Гц); 7,48-7,31 (6Н, т); 5,19 (2Н, в). 2-Хлор-5-бензилокси-піридин-1-оксид
Амін отримували таким чином, як описано для синтезу 2-Хлор-5-метокси-піридин 1-оксиду. бо МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 236 (МН.Ю).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,38 (ІН, а, 6-2,61Гц); 7,69 (ІН, а, 9У-9,28Гц); 7,47-7,33 (5Н, т); 7,15 (1Н, ав, у-2,69, 9,15Г); 5,19 (2Н, в). 4-(5-Бензилокси-1-окси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Сполуку отримували, як описано для синтезу 4-(5-Метокси-1-окси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 401 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,12 (1Н, а, ю-2,79Гц); 7,48-7,32 (БН, т); 7,19 (1ІН, а, уУ-916Гц); 7,07 (1Н, вда, 3-2,88, 9,18ГЦ); 5,13 (2Н, 8); 4,84-4,76 (1Н, т); 3,20-3,11 (2Н, т); 3,00-2,87 (2Н, т); 1,86-1,78 (2Н, т); 70. 1,59-1,49 (2Н, т), 1,40 (9Н, 5). 4-(5-Бензилокси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
Сполуку отримували, як описано для синтезу 4-(5-Метокси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 385 (МН).
ТН ЯМР (СОСІв): 5 7,86 (1Н, а, 9-310Гц); 7,46-7,32 (БН, т); 7,28 (1Н, аа, у-3,16, 9,04Гц); 6,67 (1Н, а, 3-9,04ГЦ); 5,16-5,08 (1Н, т); 5,05 (2Н, 8); 3,84-3,72 (2Н, т); 3,33-3,25 (2Н, т); 2,02-1,93 (2Н, т); 1,76-1,66 (2Н, т); 1,49 (9Н, в). 5-Гідрокси-2-(піперидин-4-ілокси)-піридин трифлуороцтова кислота 4-(5-бензилокси-1-окси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (47бмг, 1,19ммоль) розчиняли у метанолі (20мл) та додавали РЯ(ОН)» (ЗОмг). Суміш гідрували при Татм та кімнатній температурі протягом 24 годин. Каталізатор відфільтровували, та суміш очищали з використанням препаративної ВЕРХ, отримавши після сублімації, 11Омг (3095) потрібної сполуки як сіль ТРА та Замг (1095) нейтрального Вос-захищеного інтермедіату.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 195 (МН). с 29 ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,66 (ІН, а, 9У-2,94ГЦ); 7,20 (ІН, аа, -3,07, 8,82Гц); 6,68 (ІН, а, 5-8,93Гщ); (у 5,12-5,00 (1Н, т); 3,29-3,00 (4Н, т); 2,16-2,02 (2Н, т); 1,93-1,75 (2Н, т). 5-Бром-2-(піперидин-4-ілокси)-піридину гідрохлорид
Амін отримували таким чином, як описано для синтезу 5-Метокси-2-(піперидин-4-ілокси)-піридину. сч зо МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 257 ж 259 (МН.ю)
Вихідний матеріал отримували, як описано для синтезу (ав) 4-(5-Метокси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру: ю 4-(5-Бром-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 357 ї- 359 (МНК). с
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 68,26 (1Н, аа, 9-0,53, 2,67Гц); 7,88 (1Н, аа, 9-2,66, 8,81Гц); 6,80 (1Н, аа, 9-0,53, чн 8,79ГЦ); 5,15-5,07 (1Н, т); 3,72-3,64 (2Н, т); 3,20-3,09 (2Н, т); 1,97-1,88 (2Н, т); 1,58-1,48 (2Н, т); 1,40 (ОН, в). 4-(5--4-Флуор-феніл)-піридин-2-іл)-піперазину гідрохлорид 4-(5-(4-Флуор-феніл)-піридин-2-іл)-піперазин-1-карбальдегід (98мг, 0,34ммоль) розчиняли у Меон (5мл) та додавали концентровану НСІ (12М, бБмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. « 20 Розчинники видаляли у вакуумі та остаточну воду видаляли азеотропною відгонкою з використанням суміші з с ЕЮН/голуол отримавши 102мг (100905) потрібної сполуки як жовтий порошок.
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 258 (МН). :з» Вихідний матеріал отримували таким чином: 4-(5-(4-Флуор-феніл)-піридин-2-іл-піперазин-1-карбальдегід 4-(5-Бром-піридин-2-іл)-піперазин-1-карбальдегід (100мг, 0,37ммоль), 4-флуорбензолборонову кислоту (55МмГ, -1 0О,З39ммоль), ((1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен)-дихлорпаладій(І!) (1Омг, О,0їммоль), толуол (2мл), ЕЮН (0,5мл) та 2М Ма»Со» (0,5мл, Іммоль) гріли при 802С під азотом протягом ночі. Після охолодження суміш розбавляли со толуолом та розділяли. Органічну фазу промивали водою та розсолом, фільтрували через шар броунмілериту та с сушили безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі отримавши 7ООмг (9495) потрібного продукту як бежевий порошок. о РХ-МС (ХІАТ) п/2 286 (МН). з "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,44 (1Н, а, 9-2,66Гц); 8,10 (1Н, 8); 7,97 (ІН, ад, 9-2,52, 8,82Гц); 7,70-7,31 (2Н, т); 7,31-7,21 (2Н, т); 6,97 (1Н, а, 9-8,97Гц); 3,65-3,43 (8Н, т).
Наступні сполуки синтезували, як описано для синтезу 4-(5-(4-Флуор-феніл)-піридин-2-іл)-піперазину гідрохлориду: 4-(5-(4-Метокси-феніл)-піридин-2-іл)-піперазину гідрохлорид о МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 270 (МН). ко 4-55-(4-Хлор-феніл)-піридин-2-іл)-піперазину гідрохлорид
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 274,276 (МН). 60 4-(5--4-Трифлуорметокси-феніл)-піридин-2-іл)-піперазину гідрохлорид
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 324 (МН). 4-(5-Фуран-2-іл-піридин-2-іл)-піперазину гідрохлорид
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 230 (МН). 4-(5-"1Н-Пірол-2-іл)-піридин-2-іл)-піперазину дигідрохлорид 65 Потрібну сполуку отримували з 2-(6-(4-Форміл-піперазин-1-іл)-піридин-3-іл)-пірол-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру. МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 229 (МН).
4-(3,3)-дипіридиніл-б-іл-піперазину гідрохлорид
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 241 (МН). 4-(6-Піперазин-1-іл-піридин-3-іл)-бензонітрилу гідрохлорид
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 265 (МН).
Гідантоїни формули я а щої пух 380 (МН
Мн
РАК й о соку ля
Гн р / г т с й " е а шт 4021403 3:1 (МН піді; й : Ге і пит 382 (МН) » | ЛЬ й н.- ей
Е й пух 420 ПМ
ХА сч т бо о пк
НЯ тт 420 (МН я я, 9:
ТЕ с
Е й Е | а о ак ня
Е ла пл (МН ою к я, г с
Е
Е ч-
Ге) . а пух ЗВАЛЯЄ 31 (МНЮ м-н --- 7 ще Го « т о з а піт 370 (МН) о т-5 716. з -І (ее) 1 о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
7 ги ї та/х 570 (МН
Фк в у. й 5
Я тих 366 (МН) -КК й чо бх по е . -
І пійт 359 (МІНЯЮ)
ОН ув й й " нене, . Р . по й м пух 43 «осоки
Фо ві й с/х ЗЯбЛЯХ 31 (МН «-4 5-5 Ж сч - т . Я Що піг 345 (МНЯ о
СК 4 І ' . ча чу, 000 | их 375 (МІННЯ см «бооху 2 г; З ю щі - ї- ню дуг
ГО Я, я
Ге) дя . « - Й . с о; ГЕ оо. - Ск) кох -І со сл о 50 то (Ф. ко бо б5 -До-
о - стоку 5 . с пт а зум пух 393 (МЕЖ
СптОХуг аб - шо 710 и . | пит 375 (МНЕ) | І
Се я й .
Ш п: лиш
ОЇ пллх 408 (МН) й й Щ ль ЕД 7 їн че пиля 436 (МНН «ГА ОКУ а т по с і 5 ера : (5) ї де 394 (МНЯ оку ут 352 (МН с продо 2 о. - .
Е Мне пиг 436 (МІН й
У з о ож че й ш/х 393 (МЕНЯ в, оду й Урни спі» 398 (МНА «
А ку З с ше 5 Ше й щ пу: 404 (МН) " 1 щ -І
Ге) с о 50 "з
Ф) т бо б5 -Б50-
99 о м пух 398 (МЕ
ОКУ лок 70 й и лети що
Зв. пух 398 (МІК) доку ' б ну Й ой | п/х 385 (МЕН) уй ХА ТО Тс і оди я со ян 7 я м | с «ГОотОоХи о о ве чо й пш а ть чт о порт
З жк (ее) «роди а ше а спі 402 (МН. жо У «
КО | лигазо (МНУ 2 плодове
Е
;» Е їн! уран ' дк ї. Ка пух 452 (МНК) вії Іза са -І со с о 50 їз (Ф. т бо б5
АТОКИ о Ге) ! І и ще
М. гола 386 (МЕН дуадуг ння їн е ка пух 386 (МН) бод нен
ОТОЖ У
5 2 я ті: 399 (МН) й роя о лама
ОН
- ня сок об о е не па» 410 (МН с ти ОКУ ! о є
СУ пХ А шЕЗБВІМНІ) -
У" Й сч й пу ай ших 413 (МНК й о що КУ ще ю не) - но пух 410 (МНН о о. їх ві т ль в: - я о бюд пове и?» ба; -І
Ге) и о 50 то (Ф) т бо 65
А пхУ й зліх 403 (МН се. /Фі фо ей пл/х 385 (МНЕ)
Е -
ДІ Тл ЕЕ пут ДІВ(МНЕ С ю га Кі й" і щт/г 50 я дод 0 . пд су Іфя ей пу? 385 (МІНІ)
Е Ям | . во а
ТОГО АК ев
К й во а кі ШИ ке пиг 415 (МЕНА
ЛУСОК
46. с о
Ас лк пліт 413 (МН не-
З, ре) - їе! - Й : ново з т сь . о ї й . ь Е с : т
Я-к у тих 460 (МІНА те я а ях РУ пух 464, 466 (МІН-) « зо Ї" й С и й о) с я й в ТР тег 514 МН г» усну о до о 45: -І а :
ГУСИ нн
М -- . сл в х- ту а я о ри 000 Балон 0-х с що) кв да І дове У але 431 (МН) , ЇВ о р А тих 455 (МЕНЮ) юо-0303К аю . во Її і (0) Стосовно даних ЯМР дивися експериментальну частину.
Наступні сполуки отримували таким чином, як (55)-5-((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл) метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон (Приклад 12) та очищали осадженням та промивкою сумішшю ЕЮН/вода або препаративною ВЕРХ. бо (55)-5-метил-5-((4-(4-(метилокси)Феніл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 380 (МН).
ТН ЯМР (Метанол-а4): 5 7,35 (2Н, а, 9У-8,9Гц); 6,87 (2 Н, а, 9-8,9Гц); 6,01 (1Н, аа); 3,92 (2Н, аа); 3,78 (ЗН, 5); 3,56, 3,41 (1Н кожний, АВа, У-14,6Гц); 3,51-3,46 (2Н, т); 2,62-2,57 (2Н, т); 1,47 (ЗН, 5). (55)-метил-5-((4-(4-(метилокси)феніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 382 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (ІН, 8); 8,01 (ІН, 8); 7,17 (2Н, а); 6,85 (2Н, а); 3,71 (ЗН, в); 3,60 (2Н, аа); 3,50 (1Н, частина АВа, У-14,8Гц); 2,85 (2Н, а); 2,54 (1Н, У; 1,79 (2Н, а); 1,64-1,53 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5). (55)-5-((4-(4-хлорфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 402/404 3:1 (МН кю). "ЯН ЯМР (ДМСО-дйв): 5 10,72 (1Н, 8); 8,01 (1Н, 8); 7,51 (2Н, 4); 7,37 (2Н, а); 5,22 (1Н, в); 3,49,3,34 (ІН кожний, АВа, 4-14,9Гц); 3,47-3,35 (2Н, т); 3,15 (2Н, а); 1,93 (2Н, 0; 1,64 (2Н, 4); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-метил-5-((4-(2-(метилокси)феніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 382 (МН). т "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,72 (1Н, 8); 8,01 (ІН, 8); 7,24-7,14 (2Н, т); 6,96 (ІН, 4); 6,90 (ІН, 0; 3,78 (ЗН, в); 3,60 (2Н, аа); 3,51, 3,33 (1Н кожний, АВа, У-14,7Гц); 3,02-2,94 (1Н, т); 2,88 (2Н, а); 1,77 (2Н, а); 1,66-1,56 (2, т); 1,33 (ЗН, 5). (55)-5-метил-5-((4-(4--трифлуорметил)Феніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 420 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1Н, 8); 8,01 (ІН, 5); 7,66 (2Н, а); 7,50 (2Н, а); 3,63 (2Н, ач); 3,52, 3,34 (ІН кожний, АВа, уУ-14,9Гц); 2,88 (2Н, авда); 2,79-2,68 (1Н, т); 1,86 (2Н, 4); 1,67 (2Н, дав); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-метил-5-((4-(3--'трифлуорметил)феніл)піперидин-1-ілсульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 420 (МН .ю). с
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, 8); 8,02 (ІН, 5); 7,63-7,52 (4Н, т); 3,63 (2Н, ад); 3,52 (1Н, частина
АвВа, 9У-14,9Гц); 2,87 (2Н, ааа); 2,79-2,70 (1Н, т); 1,87 (2Н, а); 1,75-1,63 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5). о (55)-5-((4-(3,5-біс(трифлуорметил)феніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 488 (МН). "ЯН яЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, 8); 8,02 (ІН, 8); 8,00 (2Н, 8); 7,93 (ІН, 5); 3,64 (2Н, аа); 3,52 (ІН, С частина АВа, У-14,9Гц); 2,95-2,81 ( Н, т); 1,89 (2Н, а); 1,83-1,69 (2Н, т); 1,34(ЗН, в). о (55)-5-((4-(2-флуорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 370 (МН). іт)
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1ІН, 5); 8,01 (ІН, 8); 7,36 (ІН, 0; 7,30-7,20 (1Н, т); 7,18-7,12 (2Н, т); со 3,63 (2Н, аа); 3,52, 3,33 (ІН кожний, АВа); 2,96-2,85 (ЗН, т); 1,80 (2Н, га); 1,69 (2Н, ааа); 1,33 (ЗН, 5). 3о (55)-5-метил-5-((4-(4-метилфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон в
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 366 (МН). "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1Н, 8); 8,01 (1Н, 8); 7,15-7,07 (4Н, т); 3,60 (2Н, ад); 3,50,3,32 (1Н кожний,
АвВа); 2,85 (2Н, 4); 2,59-2,51 (1Н, т); 2,25 (ЗН, 5); 1,79 (2Н, Бг а); 1,60 (2Н, аа). « 20 (55)-5-((4-(3-фуран-2-іл-1Н-піразол-5-іл)піперидин-1-ілсульфоніл)метил))-5-метилімідазолідин-2,4-діон з
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/:2 408 (МН). с ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1Н, 8); 8,01 (1Н, 8); 7,66 (1Н, 8); 6,64 (1Н, в); 6,53 (1Н, в); 6,34 (1Н, зв); ;» 3,61-3,49 (2Н, т); 3,49 (ІН, половина АВа, У-14,9Гц); 2,94-2,84 (2Н, т); 2,81-2,72 (1Н, т); 1,98 (2Н, Бга); 1,70-1,58 (2Н, т); 1,32 (ЗН, в). (55)-5-метил-5-((4-(4-((трифлуорметил)окси)феніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)-метил)імідазолідин-2.4-діон -І МО-ЕЇ (ХІАТ) пп/2 43 6 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1ІН, 8); 8,01 (ІН, 8); 7,40 (2Н, а); 7,28 (2Н, а); 3,70-3,55 (2Н, т); 3,51, бо 3,33 (ІН кожний, АВа,-14,7Гц); 2,94-2,80 (2Н, т); 2,73-2,61 (2Н, т); 1,86 (2Н, а); 1,71-1,57 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). с (55)-5-((4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон о 50 МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 386/388 31 (МН .ю).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1Н, в); 8,01 (ІН, 5); 7,36-7,28 (4Н, т); 3,66-3,54 (2Н, т); 3,51, 3,33 (ІН о) кожний, АВа, У-14,9Гц); 2,92-2,80 (2Н, т); 2,67-2,58 (1Н, т); 1,81 (2 20ОН, Брга); 1,68-1,56 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-метил-5-((4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон трифлуороцтова кислота
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 345 (МН).
ГФ) "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, 8); 9,61 (Н, Бг в); 8,01 (ІН, 8); 3,60 (2Н, 0; 3,51, 3,36 (ІН кожний,
АВа, 9У-14,8ГЦ); 3,55-3,47 (2Н, т); 3,27-3,15 (1Н, т); 3,13-3,02 (2Н, т); 2,80 (2Н, 9; 2,12 (2Н, г а); о 2,07-1,94 (2Н, т); 1,86-1,77 (2Н, т); 1,62-1,49 (2Н, т); 1,32 (ЗН, 5). 19Е ЯМР (ДМСО-ав): 5 -74,02 бо (553)-5-метил-5-((4-(тетрагід рофуран-2-ілкарбоніл)піперазин-1-іл)усульфоніл)метил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) пт/2 375 (МН). "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1Н, 8); 8,01 (1Н, в); 4,65 (1ІН, 44); 3,80-3,68 (2Н, т); 3,60-3,42 (ЗН та вод, т); 3,33 (1Н, половина АВа, У-14,9Гц); 3,19-3,00 (4Н, т); 2,09-1,92 (2Н, т); 1,87-1,75 (2Н, т); 1,30 (ЗН, в). 65 М-(1-4(45)-4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)уметил)сульфоніл)піперидин-4-іл)бензамід
МО-ЕЇ (ХІАТ) пт/2 395 (МН). -Б4-
"НЯМР (ДМСО-йв): 5 10,72 (1Н, 8); 8,30 (ІН, 4); 8,01 (1Н, 8); 7,82 (2Н, а); 7,51 (ІН, 9; 7,45 (2Н, 9; 3,96-3,85 (1ІН, т); 3,52 (2Н, 9; 3,50, 3,32 (ІН кожний, АВа, 9У-14,7Гц); 2,92 (2Н, 9; 1,88 (2Н, 4); 1,55 (2Н, 4); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-((4-(2-(1,1-диметилетил)-1Н-індол-5-іл)аміно)піперидин-1-іл)усульфоніл)-метил)-5-метилімідазолідин -2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 462 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,72 (1Н, 5); 10,37 (1Н, 8); 8,00 (ІН, 5); 7,02 (1Н, 4, 9-8,4ГЦ); 6,58 (1Н, 5); 6,45 (1Н, а, 9-8,4ГцЦ); 5,6 (1ІН, 5); 4,65 (ІН, Вг 8); 3,48, 3,29 (1Н кожний, АВа, 9У-14,7Гц, 3,46 (2Н, 9; 70. 2,93 (2Н, 9; 1,95 (2Н, 9; 1,45-1,35 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5); 1,29 (9Н, в). (55)-5-метил-5-((піперидин-1-ілсульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 276 (МНю). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,70 (1Н, 8); 7,97 (1Н, 5); 3,44, 3,23 (1Н кожний, АВа, уУ-14,8Гц); 3,13-3,01 (4Н, т); 1,58-1,42 (6Н, т); 1,30 (ЗН, 5). 12 (55)-5-((3,6-дигідропіридин-1(2Н)-ілсульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 274 (МНю).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,72 (1Н, 5); 8,00 (ІН, в); 5,85-5,78 (1Н, т); 5,74-5,68 (ІН, т); 3,67-3,62 (2Н, т); 3,47, 3,33 (1Н кожний, АВа, у-14,7Гц); 3,22 (2Н, аа); 2,14-2,10 (2Н, т); 1,31 (ЗН, 5). (55)-5-метил-5-((4-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензімідазол-1-іл)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2 »4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 408 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,86 (ІН, 8); 10,75 (1ІН, 5); 8,02 (ІН, 8); 7,27-7,17 (1Н, т); 7,05-6,91 (ЗН, т); 4,384,20 (ІН, т); 3,65 (2Н, 9; 3,56, 3,38 (ІН кожний, АВа, 9У-14,8ГцЦ); 3,03-2,90 (2Н, т); 2,41-2,24 (2Н, т); с дв 1,76 (2Н, а); 1,34 (ЗН, в). (55)-5-((4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)піперидин-1-іл)усул ьфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон і)
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 393 (МНК).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,77 (1Н, в); 8,05 (1Н, в); 8,05 (1ІН, 4); 7,93 (1Н, 4); 7,56 (1Н, 9; 7,41 (1Н, 9; 5,12-4,97 (1Н, т); 3,71 (2Н, 9; 3,58, 3,43 (1Н кожний, АВа, 9У-14,7ГЦ); 3,19-3,03 (2Н, т); 2,29-2,16 (4Н, т); с 1,35 (ЗН, в). (55)-5-метил-5-((4-(піридин-2-ілетиніл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон о трифлуороцтова кислота юю
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 375 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,57 (ІН, 5); 8,56 (ІН, а); 8,03 (ІН, 5); 7,82 (1Н, 9; 7,53 (1ІН, 4); 7,38 (1Н, со аа); 6,31 (ІН, Бг 5); 3,83 (2Н, 4); 3,54, 3,41 (1Н кожний, АВа, уУ-14,8Гц); 3,36-3,25 (2Н, т); 2,42-2,34 (28, її т); 1,32 (ЗН, в). 19 ЯМР (ДМСО-ав): 5 -75,10 (55)-5-метил-5-((4-(4-метилфеніл)етиніл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон «
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 388 (МН). З 70 "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, 8); 8,02 (1Н, в); 7,32 (2Н, а); 7,19 (2Н, а); 6,17 (1Н, Бг в); 3,80 (2Н, с а); 3,52, 3,39 (ІН кожний, АВа, У-14,8Гц); 3,29 (2Н, 9; 2,39-2,32 (2Н, т); 2,30 (ЗН, 8); 1,32 (ЗН, в). ; з» (55)-5-((4-(4-хлорфеніл)етиніл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл)усульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 408 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1ІН, 8); 8,02 (1Н, в); 7,54-7,38 (4Н, т); 6,23 (1Н, Бг 5); 3,87-3,76 (2Н, т); -І 3,53, 3,41 (ІН кожний, АВа, У-14,9Гц); 3,34-2,25 (2Н, т); 2,42-2,29 (2Н, т); 1,32 (ЗН, в). (55)-5-(4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон со МО-ЕЇ (ХІАТ) ті/я (ХІАТ) п/» 436,1 (МН). с "ІН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, 8); 8,01 (1Н, 8); 7,53 (1Н, а, 9-9,2Гц); 7,31 (1Н, а, 9-2,9Гц); 7,02 (1Н, 5о аа, 0-92, 2,9Гц); 4,65-4,57 (1Н, т); 3,51, 3,34 (1Н кожний, АВа, 9У-15,2ГЦц); 3,39-3,27 (2Н, т); 3,17-3,08 о (2Н, т); 2,00-1,90 (2Н, т); 1,75-1,65 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5).
Що) (55)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)метил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/:2 403,3 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (ІН, 8); 8,20 (ІН, а, 9-2,7Гц); 7,81 (ІН, аа, 9у-8,7, 2,7Гц); 6,87 (1Н, а,
ЦЕ2,7Гц); 5,16-5,03 (1Н, т); 3,52, 3,35 (ІН кожний, АВа, 9У-15,0Гц); 3,43-3,28 (2Н, т); 3,19-3,07 (2Н, т);
Ге! 2,08-1,95 (2Н, т); 1,80-1,65 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-Метил-5-(4-(5-трифлуорметил-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-імідазолідин-2,4-діон о МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 437 (МН).
ТН ЯМР (СОСІв): 5 8,95 (1Н, 5); 8,42-8,38 (1ІН, т); 7,79 (1Н, ад, у -8,8, 2,5Гц); 6,81 (1Н, а, 9-8,8Гц); 60 вт (ІН, 8); 5,40-528 (ІН, т); 3,52-3,39 (2Н, т); 3,40-3,28 (2Н, т); 3,32 (2Н, АВа, У -24,6, 14,0Гу); 2,16-2,02 (2Н, т); 2,02-1,84 (2Н, т); 1,67 (ЗН, в). 6-(1-(45)-4-Метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметансульфоніл)-піперидин-4-ілоксибнікотинонітрил
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 394,3 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,72 (1ІН, 8); 8,68 (ІН, а, 9-2,3Гц); 8,14 (ІН, аа, у-8,7, 2,3ГЦ); 8,00 (1Н, в); б5 6,98 (1, а, 9У-8,7ГЦ); 5,27-5,14 (1Н, т); 3,56-3,28 (4Н, т); 3,18-3,06 (2Н, т); 2,08-1,96 (2Н, т); 1,81-1,66
(2Н, т); 1,31 (ЗН, в). (55)-5-Метил-5-(4-п-толілокси-піперидин-1-сульфонілметил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/2 382,5 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (ІН, 8); 8,01 (ІН, 5); 7,09 (2Н, а, уУ-8,4Гц); 6,87 (2Н, а, 9-84Гц); 4,50-4,42 (ІН, т); 3,50, 3,34 (1Н кожний, АВа, 4-14,8Гц); 3,38-3,29 (2Н, т); 3,17-3,09 (2Н, т); 2,23 (ЗН, в); 1,99-1,89 (2Н, т); 1,73-1,63 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5). (55)-5-Метил-5-(4--4--рифлуорметил-фенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 436,3 (МН .ю).
ТН яЯМР (ДМСО-йв): 5 10,71 (ІН, Бгв); 8,02 (ІН, зв); 7,65 (2Н, а, 9У-8,8Гц); 7,17 (2Н, а, уУ-8,8Гу); 4,72-4,64 (1Н, т); 3,52, 3,35 (1Н кожний, АВа, 9-14,7Гц); 3,40-3,28 (2Н, т); 3,19-3,10 (2Н, т); 2,05-1,95 (2Н, т); 1,78-1,68 (2Н, т); 1,33 (З Н»з 5). 4-(1-(45)-4-Метил-2.5-діоксо-імідазолідин-4-ілметансульфоніл)-піперидин-4-ілоксиьЬбензонітрил
МО-ЕЇ (ХІАТ) М/2 393,2 (МН кю). "НН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (ІН, 8); 8,00 (1Н, 8); 7,76 (2 Н, а, 9-8,8Гц); 7,15 (2Н, а, м-8,8Гц); 4,74465 (ІН, т); 3,51, 3,34 (ІН кожний, АВа, У-14,9Гц); 3,40-3,27 (2Н, т); 3,17-3,07 (2Н, т); 2,03-1,94 (2Н, т); 1,77-1,66 (2Н, т); 1,32 (ЗН, в). (55)-5-(4--4-Метокси-фенокси)-піперидин-1-сульфоніл метил )-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 398,2 (МН .ю). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1Н, в); 8,01 (ІН, 5); 6,89 (4Н, АВа, уУ-29,1, 9,1Гц); 4,43-4,34 (1Н, т); 3,70 (ЗН, т); 3,51,3,33 (ІН, АВа, .-15,0ГЦ); 3,38-3,28 (2Н, т); 3,16-3,05 (2Н, т); 1,97-1,87 (2Н, т); 1,73-1,62 (2Н, т); 1,33 (З Н, 5). (55)-5-(4-(3,4-дифлуор-фенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 404,2 (МН.ю). с
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (ІН, 8); 8,01 (ІН, 8); 7,35 (1Н, а, 9-19,6, 9,2Гц); 7,19-7,11 (ІН, т); (о) 6,86-6,80 (1Н, т); 4,57-448 (1Н, т); 3,51, 3,34 (1Н кожний, АВа, 9У-14,9Гц); 3,38-3,28 (2Н, т); 2,16-2,06 (2Н, т); 2,00-1,90 (2Н, т); 1,74-1,64 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5). (55)-5-(4--4-Хлор-фенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон с зо МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 402 (МНю). "НЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (ІН, 8); 8,00 (ІН, 5); 7,32 (2Н, а, уУ-8,8Гц); 7,00 (2Н, а, 9-8,8Гц); 4,56-4,48 о (ІН, т); 3,50, 3,33 (ІН кожний, АВа, У-14,8ГцЦ); 3,37-3,28 (2Н, т); 3,16-3,06 (2Н, т); 2,00-1,90 (2Н, т; ю 1,73-1,63 (2Н, т); 1,32 (ЗН, в). (55)-5-(4-(5-Етил-піримідин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон 09
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 398 (МН). - "НН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, в); 8,47 (2Н, в); 8,02 (1Н, 8); 5,11-5,03 (1ІН, т); 3,52, 3,35 (ІН кожний,
АВа, У-14,8Гц); 342-328 (2Н, т); 3,19-3,10 (2Н, т); 2,54 (2Н а, -15,2, 7,6Гц); 2,06-1,98 (2Н, т); 1,81-1,71 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 8); 1,17 (ЗН, і, 9-7,2Гц). « (55)-5-Метил-5-(4--(4--рифлуорметил-піримідин-2-ілокси)-піперидин-1-Сульфонілметил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/ 43 8 (МН .ю). о, с ТН ЯМР (СОСІв): 5 8,84-8,76 (1Н, т); 8,02 (1Н, 8); 7,31 (1Н, а, 9-4,8Гц); 6,33 (1Н, в); 5,41-5,34 (1Н, "» т); 4,54-4,42 (АН, т); 3,35, 3,24 (ІН кожний, АВа, У-12,9Гц); 2,17-2,07 (4Н, т); 2,02 (ЗН, в). " (55)-5-Метил-5-(4-(5-метил-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-мідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) пт/2 383 (МН). -1 15 "ЯН яЯМР (СОСІВ): 5 8,14 (1Н, в); 8,06-7,99 (2Н, т); 7,19 (1Н, в); 7,09 (1Н, а, 9-11,6Гц); 5,28-5,21 (1Н, т); 3,70-3,41 (6Н, т); 2,44 (ЗН, 5); 2,13-1,96 (4Н, т); 1,62 (ЗН, в). (ее) (55)-5-(4-(4-Флуор-бензоїл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-мідазолідин-2,4-діон сл МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 398 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,06 (2Н, а, 9-9,2, 6,0Гц); 7,40 (2Н, ї, 9У-8,8Гц); 3,61-3,41 (4Н, т); 3,00-2,91 (2Н, о т); 1,90-1,81 (2Н, т); 1,62-1,50 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в).
Ге (55)-5-(4-(5-Флуор-піримідин-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 388 (МН).
ТН ЯМР (СОСІв): 5 8,42 (2Н, 8); 8,30 (1Н, 8); 6,40 (1Н, 5); 5,30-5,23 (1Н, т); 3,53-3,35 (4Н, т); 3,36, 3,21 (ІН кожний, АВа, У-14,4Гц); 2,10-2,02 (4Н, т); 1,70 (ЗН, 5). (55)-5-(4-(6-Метокси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон о МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 399 (МН). іме) ТН ЯМР (МеОб): 5 7,54 (ІН, 5 9-84Гц); 6,33-6,28 (2Н, т); 5,24-5,14 (1ІН, т); 3,86 (ЗН, в); 3,53-3,42 (2Н, т); 3,58, 3,39 (ІН кожний, АВа, У-14,4Гц); 3,30-3,22 (2Н, т); 2,13-2,02 (2Н, т); 1,96-1,82 (2Н, т); 1,47 (ЗН, 5). 60 (55)-5-(4-(6-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-Е! (ХІАТ) т/: 403 (МН). "ЯН ЯМР (МеОб): 5 7,65 (ІН, 6 9-7,8Гц); 6,97 (1Н, а, 9-7,2Гц); 6,73 (1Н, а, 9-7,2Гуц); 5,25-5,14 (1Н, т); 3,55-3,44 (2Н, т); 3,58, 3,39 (1Н кожний, АВа, 9У-14,4Гц); 3,28-3,19 (2Н, т); 2,14-2,02 (2Н, т); 1,92-1,79 (2Н, т); 1,47 (ЗН, в). бо 3-(1-((45)-4-Метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметансульФоніл)-піперидин-4-ілокси)-бензонітрил -58в-
МО-ЕЇ (ХІАТ) пп/2 З 93 (МН).
ТН ЯМР (ОМ5О-йв): 5 10,74 (1Н, 5); 8,02 (ІН, 8); 7,52-7,47 (2Н, т); 7,42-7,38 (1Н, т); 7,36-7,31 (1Н, т); 4,69461 (1Н, т); 3,52, 3,935 (18 кожний, АВа, 4-17,2Гц); 3,18-3,07 (2Н, т); 2,02-1,95 (2Н, т); 1,79-1,65 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-(4-(3-Метокси-фенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 398 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-аб): 5 10,74 (1Н, в); 8,01 (1Н, в); 7,21-7,15 (1Н, т); 6,58-6,50 (ЗН, т); 4,57-4,49 (1Н, т); 3,73 (ЗН, 5); 3,51, 3,34 (1Н кожний, АВа, У-14,4Гц); 3,17-3,08 (2Н, т); 2,01-1,91 (2Н, т); 1,74-1,64 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5).
ІМ-(4-(1-(45)-4-Метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметансульфоніл)-піперидин-4-ілокси)-феніл)-ацетамід
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 425 (МН .ю).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,69 (ІН, Бгв); 9,78 (ІН, 8); 8,00 (ІН, 5); 7,47 (2Н, а, 4-9,2Гц); 6,91 (2Н, а, 349,2Гц); 4,48-4,41 (1Н, т); 3,51 (1Н від АВа, 9-14,4Гц); 3,16- 3,06 (2Н, т); 2,00 (ЗН, в); 1,98-1,90 (2Н, т); 1,73-1,63 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5). 12 (55)-5-(4-(3-Хлор-фенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 402 (МНю).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,76 (ІН, бів); 7,99 (ІН, 8); 7,31 (ІН, 5 у-84Гц); 7,08 (ІН, 6 ю9-2,2ГЦ); 7,02-6,95 (2Н, т); 4,64-4,56 (1Н, т); 3,51 (1Н від АВа, 9-14,4ГЦ); 3,17-3,09 (2Н, т); 2,00-1,91 (2Н, т); 1,75-1,65 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-Метил-5-(4--4--рифлуорметокси-фенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 452 (МНю). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, 8); 8,01 (ІН, 5); 7,29 (2Н, а, У-8,8Гц); 7,08 (2Н, а, 9-9,2Гц); 4,60-4,52 (ІН, т); 3,51 (1Н від АВа, У-14,8Гц); 3,17-3,08 (2Н, т); 2,02-1,93 (2Н, т); 1,75-1,65 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). с (55)-5-Метил-5-(4-(3-триФфлуорметоксичренокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 452 (МНю). і)
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (ІН, 85); 8,01 (ІН, 85); 7,41 (ІН, 6 9-84Гц); 7,06-6,91 (ЗН, т); 4,65-4,58 (ІН, т); 3,51 (1Н від АВа, У-14,8Гц); 3,18-3,08 (2Н, т); 2,02-1,93 (2Н, т); 1,76-1,65 (2Н, т); 1,933 (ЗН, в). (55)-5-(4-(-2,4-дифлуор-фенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон с
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 404 (МН). о
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, 5); 8,02 (ІН, 8); 7,34-7,23 (2Н, т); 7,06-6,97 (ІН, т); 4,50-4,41 (1Н, т); 3,50 (1Н від АВа); 3,17-3,06 (2Н, т); 2,02-1,90 (2Н, т); 1,78-1,65 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5). т) (55)-5-(4--4-Флуор-фенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон со
МО-ЕЇ! (ХІАТ) т/2 386 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,75 (1Н, 5); 8,02 (ІН, 8); 7,17-6,97 (2Н, т); 4,52-4,43 (ІН, т); 3,17-3,06 (2Н, - т); 2,00-1,89 (2Н, т); 1,75-1,62 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-(4-(3-Флуор-фенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-мідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 386 (МН). « "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,72 (1Н, 8); 8,02 (1Н, 8); 7,36-7,26 (1Н, т); 6,91-6,71 (ЗН, т); 4,62452 (1Н, т); -о то 3,18-3,06 (2Н, т); 2,02-1,91 (2Н, т); 1,78-1,63 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). с (55)-5-(4--2-Флуорфенокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон :з» МО-ЕЇ (ХІАТ) пп/2 З 86 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, 5); 8,01 (ІН, 8); 7,28-7,17 (2Н, т); 7,17-7,08 (ІН, т); 7,02-6,97 (1Н, т); 4,59-4,47 (1Н, т); 2,04-1,92 (2Н, т); 1,80-1,67 (2Н, т); 1,33 (Н, 5). -І (55)-5-(4-(5-Метокси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 399 (МН). со ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (ІН, 8); 8,01 (1ІН, 8); 7,89 (ІН, а, У-3,16Гц); 7,39 (ІН, аа, У-3,18, 9,07Гц); 1 6,77 (ІН, а, 92-8,95ГЦ); 5,08-4,96 (1Н, т); 3,76 (ЗН, 8); 3,51, 3,34 (1Н кожний, АВа, .4)-14,7Гц); 3,43-3,29 (2Н, т); 3,18-3,05 (2Н, т); 2,05-1,94 (2Н, т); 1,77-1,61 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). о (55)-5-Метил-5-(4-(4-піридин-3-іл-феніл)-піперазин-1-сульфонілметил)-імідазолідин-2,4-діон
Ко) МО-ЕЇ (ХІАТ) пт/ 430 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,76 (ІН, 8); 8,99 (ІН, 5); 8,60 (1Н, а, 9-4,91Гц); 8,35 (ІН, а, 9У-7,81Гц); 8,04 (ІН, 5); 7,70 (2Н, а, 9-8,87Гц); 7,12 (2Н, а, 9-8,91Гц); 3,57 (1Н від АВа); 3,35 (4Н, т); 3,27 (4Н, т); 1,33 (ЗН, 5). оо (55)-5-метил-5-((4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон
Ге! МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 369 (МН). "ЯН яЯМР (СОСІВ): 5 1,73 (ЗН, 8); 1,96-2,04 (2Н, т); 2,04-2,13 (2Н, т); 3,21 (1Н, 4); 3,36-3,42 (ЗН, т); о 3,45-3,50 (2Н, т); 5,29-5,33 (1Н, т); 6,30 (1Н, Б5); 6,78 (1Н, а); 6,93 (1Н, 9; 7,65 (1Н, 9; 7,70 (1Н, 55); 8,16 (1Н, а). (55)-5-((4-((3,4-диметилбензил)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон 60 (містить 30905 2,3-диметилізомеру, який був у вихідному матеріалі)
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 410 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-й5): 5 1,3 (ЗН, 8); 1,53-1,64 (2Н, т); 1,83-1,89 (2Н, т); 2,18 (ЗН, 8); 2,20 (ЗН, зв); 2,95-3,33 (2Н, т); 3,25-3,31 (ЗН, т); 3,45 (1ІН, а); 3,45-3,53 (ІН, т); 4,42 (2Н, 8); 7,01-7,15 (ЗН, т); 7,97 в (ІН, 5); 10,70 (1Н, 5). (555)-5-метил-5-((4-феноксипіперидин-1-іл)усульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 368 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,30 (ЗН, 8); 1,64-1,73 (2Н, т); 1,92-2,00 (2Н, т); 3,08-3,15 (2Н, т); 3,28-3,44 (ДН, т); 4,49-4,54 (1Н, т); 6,92 (1Н, 9; 6,96 (2Н, 4); 7,28 (2Н, 9; 7,69 (1Н, в); 10,7 (1Н, в). 4-Флуор-М-(1-(45)-4-метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметансульфоніл)-піперидин-4-іл)-бензамід
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 413 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1Н, 8); 8,34 (ІН, а, 9-7,50Гуц); 8,02 (ІН, 8); 7,94-7,88 (2Н, т); 7,33-7,26 (2Н, т); 3,96-3,86 (1Н, т); 3,58-3,47 (2Н, т); 3,51, 3,32 (ІН кожний, АВа, 9У-14,81Гц); 2,97-2,88 (2Н, т); 1,92-1,84 (2Н, т); 1,62-1,48 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-((4-(2,5-диметилбензил)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 410 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,30 (ЗН, 8); 1,54-1,62 (2Н, т); 1,85-1,91 (2Н, т); 2,21 (ЗН, в); 2,24 (ЗН, в); 2,97-3,03 (2Н, т); 3,27-3,34 (ЗН, т); 3,45 (1Н, а); 3,49-3,55 (1ІН, т); 6,97-7,04 (2Н, т); 7,11 (ІН, в); 7,98 (ІН, 5); 10,70 (1Н, 5). 19 (55)-5-((4-(5-хлорпіридин-1-іл)піперидин-1-іл)усульфоніл)-5-метилімідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 387 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,72 (1Н, 8); 8,54 (ІН, а); 8,01 (ІН, в); 7,86 (1Н, ач); 7,38 (1Н, 4); 3,61 (2Н,
БО; 3,50, 3,32 (1Н кожний, АВа, у-14,9Гц); 2,96-2,76 (ЗН, т); 1,92 (2Н, га); 1,77-1,62 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5). 20 (55)-5-(4-(5-Бензилокси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 475 (МН). "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1Н, 5); 8,01 (ІН, в); 7,90 (ІН, а, У-3,13Гц); 7,48-7,30 (6Н, т); 6,76 (1Н, а,
У-8,97ГЦ); 5,10 (2Н, 5); 5,05-4,98 (1Н, т); 3,51 (1Н (від АВа), 9У-14,84Гц); 3,40-3,30 (ЗН, т); 3,15-3,07 (2Н, т); 2,07-1,95 (2Н, т); 1,74-1,64 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). с 25 (55)-5-(4-(6-Хлор-піридин-3-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 403 (МН). і)
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1ІН, 8); 8,17 (1Н, а, 9-310Гц); 8,01 (1Н, 8); 7,56 (1Н, ад, 9У-3,18, 8,80ГЦ); 7,44 (1Н, а, 9-8,77Гц); 4,67-4,59 (ІН, т); 3,52, 3,35 (2Н, АВа, 9У-15,22ГЦ); 3,39-3,28 (2Н, т); 3,17-3,08 (2Н, т); 2,03-1,93 (2Н, т); 1,77-1,67 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). с 30 (55)-5-(4-(5-Гідрокси-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 385 (МН). о
ТН ЯМР (Метанол-д4): 5 7,73 (1Н, а, 9-3,01Гц); 7,53 (1Н, ад, 9-31, 9,03Гц); 7,04 (1Н, а, 9-9,04Гц); 3,80-3,67 (1Н, т); 3,58, 3,41 (2Н, АВа, 9У-15,04ГцЦ); 3,53-3,42 (2Н, т); 3,36-3,18 (2Н, т); 2,17-2,02 (2Н, т); со 1,96-1,81 (2Н, т); 1,48 (ЗН, в). 3 (55)-5-(4--4-Хлор-фенілсульфаніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон в.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 418 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, в); 8,00 (1Н, в); 7,45-7,39 (4Н, т); 2,97-2,89 (2Н, т); 2,00-1,91 (2Н, т); 1,56-1,45 (2Н, т); 1,31 (ЗН, 5). « (55)-5-(4-(4-Хлор-бензолсульфоніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон 50 МО-Е (ХІАТ) т/х 450 (МН). З с ТН яЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (ІН, 8); 7,99 (ІН, 8); 7,86 (2Н, а, 9у-8,77Гц); 7,77 (2Н, а, 9-8,75ГЦ); :з» 3,66-3,54 (2Н, т); 3,50-3,41 (ІН, т); 3,44, 3,32 (1Н кожний, АВа, 9У-14,63Гц); 2,82-2,73 (2Н, т); 1,97-1,88 (2Н, т); 1,57-1,42 (2Н, т); 1,30 (ЗН, 5). (55)-5-(4-(4-Флуор-феніламіно)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон -1 МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 385 (МН).
ТН ЯМР (Метанол-а/д): 5 7,20-7,11 (4Н, т); 3,84-3,71 (2Н, т); 3,60-3,48 (ІН, т); 3,56, 3,39 (1нНеасіп, АВа, со у14,96Гц); 2,97-2,84 (2Н, т); 2,10-2,00 (2Н, т); 1,69-1,53 (2Н, т); 1,46 (ЗН, в). с ІМ-(3-(1-(45)-4-Метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілінетансульфоніл)-піперидин-4-ілокси)-феніл)-ацетамід
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 425 (МН). о ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (1Н, 8); 9,89 (ІН, 8); 8,01 (ІН, 8); 7,37-7,33 (ІН, т); 7,21 7,14 (ІН, т);
Ко) 7,08-7,03 (ІН, т); 6,65 (1Н, аа, -1,89, 8,04Гц); 4,49-4,42 (1Н, т); 3,51 3,34 (1Н кожний, АВа, 9У-14,73ГЦ); 3,39-3,28 (2Н, т); 3,18-3,08 (2Н, т); 2,02 (ЗН, в); 2,00-1,92 (2Н, т); 1,76-1,65 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-(4-(4-Хлор-бензоїл)-піперазин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 415 (МН). о ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,75 (1Н, 8); 8,04 (ІН, в); 7,54 (2Н, а, 9У-8,38Гц); 7,45 (2Н, а, --8,38Гц); 3,79-3,55 (2Н, рв); 3,56, 3,35 (1Н кожний, АВа, У-14,84Гц); 3,51-3,91 (2Н, рв); 3,27-3,06 (АН, в); 1,93 (ЗН, 8). ю 1-(45)-4-Метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметансульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (4-флуор-феніл)-амід бо МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 413 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,74 (ІН, 8); 9,97 (ІН, 8)». 8,02 (ІН, 8); 7,65-7,58 (2Н, т); 7,16-7,09 (2Н, т); 3,62-3,52 (2Н, т); 3,49, 3,33 (1Н кожний, АВа, уУ-14,94Гц); 2,87-2,77 (2Н, т); 2,48-2,39 (ІН, т); 1,91-1,84 (2Н, т); 1,70-1,57 (2Н, т); 1,33 (ЗН, 5). (55)-5-(4-(5-Бром-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон бо МО-Е (ХІАТ). т/г 447, 449 (МН.
"ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,73 (1Н, 8); 8,28 (1Н, а, 9-2,64Гц); 8,01 (1Н, 8); 7,91 (1Н, ад, 9-2,60, 8,84Гц); 6,83 (ІН, а, 9-8,79ГЦ); 5,12-505 (ІН, т); 3,52-3,35 (1Н кожний, АВа, У-14,85ГЦ); 3,41-3,34 (2Н, т); 3,17-3,08 (2Н, т); 2,06-1,97 (2Н, т); 1,78-1,67 (2Н, т); 1,33 (ЗН, в). (55)-5-(4-(5-(4-Флуор-феніл)-піридин-2-іл)-піперазин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 448 (МН).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 10,75 (1ІН, 8); 8,45 (1Н, а, 9-2,51Гц); 8,02 (1Н, в); 7,88 (1Н, ад, 9-2,57, 8,86ГЦц); 7,70-7,62 (2Н, т); 7,50-7,22 (2Н, т); 6,98 (ІН, а, 9-8,94Гц); 3,70-3,62 (4Н, т); 3,55, 3,36 (1Н кожний, АВа, -14,73ГЦ,); 3,26-3,19 (4Н, т); 1,32 (ЗН, в) (55)-5-(4-(5--4-Метокси-феніл)-піридин-2-іл)-піперазин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 460 (МН). (55)-5-(4-(5-«4-Хлор-феніл)-піридин-2-іл)-піперазин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) т/аг 464, 466 (МН). (55)-5-(4-(5-"4-Трифлуорметокси-феніл)-піридин-2-іл)-піперазин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4- 715 діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 514 (МН). (55)-5-(4-(5-Фуран-2-іл-піридин-2-іл)-піперазин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 420 (МН). (55)-5-Метил-5-(4-(5-(1Н-пірол-2-іл)-піридин-2-іл)-піперазин-1-сульфонілметил)-імідазолідин-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 419 (МН). (55)-5-(4-(3,3)-дипіридиніл-б-іл-піперазин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2.4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 431 (МН). (45)-4-(6-(4--4-Метил-2.5-діоксо-імідазолідин-4-ілметансульфоніл)-піперазин-1-іл)-піридин-3-іл)-бензонітрил
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 455 (МН). с
Приклад 14 о
Сполуки загальної формули он
Ки -М в кур з о Й о , ів) ко 0я 000 Ц|анші | со
І І
Ся.
ЕТ го « а, АХ тік 562 (МНЕ)!
Е до ! - с гу .
Б -- ї. пуг 51(МНнЕЄ б
В
-і п ; х 1 . о 50 й. Р пух 441 (ме
Ко) о () ЯМР доступний, дивися експериментальну частину. 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-((3,4,4-триметил-2,5-діоксоіїмідазолідин
ГФ) -1-іл)уметил)імідазолідин-2,4-діон
Потрібну сполуку отримували, як описано у прикладі 12 з рацемічного де (2,5-діоксо-4-((3,4,4-триметил-2,5-діоксоіїмідазолідин-1-іл)метил)імідазолідин-4-іл)уметансульфонілхлориду та 5-хлор-2-(піперидин-4-ілокси)-піридину. 60 МО-ЕЇ (ХІАТ) т/г2 543 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,28 (6Н, 8); 1,63-1,74 (2Н, т); 1,95-2,05 (2Н, т); 2,77 (ЗН, 8); 3,14 (4Н, а); 3З,53-3,73 (ЗН, т); 4,14 (1Н, а); 5,04-5,11 (1Н, т); 6,85 (1Н, а); 7,80 (1Н, аа); 7,94 (1Н, 5); 8,19 (1Н, а); 10,83 (1Н, 5).
Вихідний матеріал отримували таким чином: 3-(3-(бензилтіо)-2-оксопропіл)-1,5,5-триметилімідазолідин-2,4-діон бо Бензилмеркаптан (25бмкл, 2,2ммоль) перемішували з карбонатом цезію (712мг, 2,2ммоль) у диметилформаміді (Бмл) при кімнатній температурі протягом 1 години. 3-(3-бром-2-оксопропіл)-1,5,5-триметилімідазолідин-2,4-діон (552мг, 1,99ммоль), отриманий як у (М/О099/063611 додавали та суміш перемішували 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміші обробляли водою, екстрагували етилацетатом (Зх25мл). Органічні фази поєднували, промивали розсолом та сушили. Продукт очищали хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю 5095 етилацетат/ізогексан, отримавши ЗО0Омг продукту.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 321 (МН).
Т"Н ЯМР (СОСІ»): 5 1,45 (6Н, в); 2,91 (ЗН, 5); 3,16 (2Н, в); 3,70 (2Н, в); 4,53 (2Н, в); 7,22-7,33 (5Н, т). 5-(бензилтіо)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-діоксоімідазолідин-1-іл)метил)-імідазолідин-2,4-діон
Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу 5-метил-5-((фенілметил)тіо)метил) імідазолідин-2,4-діону у прикладі 12.
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 391 (МН). "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,28 (БН, в); 2,64 та 2,76 (2Н, аба, У-14,2Гц); 2,78 (ЗН, 8); 3,54 5 3,64 (2Н, аба, 79. дЕ14,2Гц); 3,73 (2Н, в); 7,20-7,32 (БН, т); 7,98 (1Н, 5); 10,83 (1Н, в). (2,5-діоксо-4-((3,4,4-триметил-2,5-діоксоіїмідазолідин-1-іл)метил)імідазолідин-4-ілметансульфонілхлорид
Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу (45) та (4Кк)-4-метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-4-іл)уметансульфонілхлориду у прикладі 12. "ІН ЯМР (СО500): 5 1,38 (6Н, з); 2,89 (ЗН, в); 3,81 та 3,92 (2Н, аба, У-14,3Гц); 4,6 (2Н, в).
Наступні сполуки отримували, як описано для синтезу 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-((3,4,4-триметил-2,5-діоксоіїмідазолідин- 1-і л)метил)імідазолідин-2,4-діону. 5-((4-(5-«трифлуорметил)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-((3,4,4-триметил-2,5-діоксоіїмідазо лідин-1-іл)уметил)імідазолідин-2,4-діон с 29 МО-ЕЇ (ХІАТ) ту» 562 (МН). о
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,26 (6Н, 8); 2,76 (ЗН, в); 3,16-3,22 (4Н, т); 3,48-3,76 (8Н, т); 7,02 (1Н, а); 7,81-7,76 (2Н, т); 8,43 (1Н, 5); 10,83 (1Н, в). 5-(4-4-Флуор-феніл-піперазин-1-сульфонілметил)-5-((3,4,4-триметил-2,5-діоксоіїмідазолідин-1-іл)метил)іміда сч золідин-2.4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 511 (МН). о "ІН ЯМР (ДМСО-дйв): 5 1,28 (6Н, в); 2,77 (ЗН, в); 3,10-3,16 (4Н, т); 3,21-3,26 (4Н, т); 3,48-3,71 (4Н, т); ю 6,95-7,09 (4Н, т); 7,88 (1Н, в); 10,84 (1Н, Б). 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-(2-((фенілметил)окси)етил)імідазолідин- со 2.4-Діон ї-
Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу 5-((4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфоніл)метил)-5-((3,4,4-триметил-2,5-діоксоіїмідазолідин- 1-і л)метил)імідазолідин-2,4-діону, починаючи з /5-Хлор-2-(піперидин-4-ілокси)- піридину гідрохлориду та (2,5-діоксо-4-(2-((фенілметил)окси)етил)імідазолідин-4-іл)уметансульфонілхлориду. «
МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 523 (МН). 8 с ІН ЯМР (ДМСО-йав): 5 1,37-1,79 (ЗН, т); 1,83-2,08 (4Н, т); 3,00-3,56 (/Н, т частково затемнено 020); а 4,33-4,44 (2Н, т); 5,01-5,12 (1ІН, т); 6,85 (ІН, а); 7,21-7,36 (5Н, т); 7,80 (ІН, ач); 8,02 (1Н, в); 8,19 (1Н, ,» ау; 10,70 (1Н, бе). 6-(4-(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)усульфонал)-1,3-діазаспіро|4,5|декан-2,4-діон
МО-ЕЇ (ХІАТ) пт/: 443 (МН). -і Вихідний матеріал отримували таким чином: со 6-((фенілметил)тіо)-1,3-діазаспіро|4,5|декан-2,4-діон
Бензилмеркаптан (937мг, 7,5ммоль) розчиняли у 7/Омл ТГФ, додавали Ман (362мг 6095, 9, Оммоль) та 1 суспензію перемішували протягом кількох хвилин. 2-хлорциклогексанон (1,0г, 7,5ммоль) додавали та реакційну о 50 суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Твердий продукт відфільтровували та розчинник видаляли роторним випарюванням. Ціанід калію (4екв), (МН 3)2СО» (векв) та 25мл етанолу додавали. Реакційну що) суміш перемішували у герметичній колбі при 802С протягом ночі. Суспензію фільтрували та твердий продукт перекристалізовували з ДМСО та води, отримавши потрібну сполуку як білий твердий продукт
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 291 (МН). 59 ТН ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,21-1,81 (ВН, т); 2,79 (ІН, аа); 3,67-3,76 (2Н, т); 7,18-7,32 (БН, т); 8,43 (1Н,
ГФ) 8); 10,68 (1Н, 5). юю Приклад 15 зе 6о Я рон й. 5-Метил-5-(1-(толуол-4-сульФоніл)-циклопентил)-імідазолідин-2,4-діон 1-(1-(толуол-4-сульфоніл)-циклопентил))-етанон (0,10г, 0,3вммоль), ціанід калію (0,049г, 0,75ммоль), 62 карбонат амонію (0,18г, 1,9ммоль), 5095 етанол у воді (1,6мл) перемішували у герметичній тубі (2мл об'єм) при
9092С7 протягом 70 годин. Розчин підкислювали 1095 оцтовою кислотою до рН б та концентрували роторним випарюванням до половина її вихідного об'єму, при чому випадала частина продукту. Розчин та його твердий вміст переносили у етилацетат, водну фазу відділяли та промивали двічі етилацетатом. Комбіновані органічні фази промивали розсолом, сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували роторним випарюванням, отримавши 0,74г білого твердого продукту. Сирий продукт розчиняли у метанолі (5мл), концентрували з діоксидом силіцію (1г) роторним випарюванням та переносили на коротку колонку з діоксидом силіцію. Елювання сумішшю етилацетат/н-гептан (1:2 та 2:1) дало 0,060г (4895) потрібного продукту як безбарвні голки. 70 МО-ЕЇ (ХІАТ) п/2 337 (МН). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 5 0,96-1,10 (ІН, т); 1,32-1,44 (1Н, т); 1,36 (ЗН, 5); 1,47-1,58 (2Н, т); 2,10-2,30 (АН, т); 2,40 (ЗН, в); 7,41 (2Н, а, у-8Гц); 7,72 (2Н, а, У-8Гц); 7,80 (1Н, Бз) та 10,7 (1Н, Б).
ЗС ЯМР (ДМСО-йв): 5 21,0, 22,60, 22,64, 26,1, 26,3, 30,8, 31,5, 64,1, 78,9, 129,2, 130,3, 135,3, 1442, 156,0 та 176,2.
Вихідний матеріал отримували таким чином: 1-«"Толуол-сульфоніл)-пропан-2-он отримували згідно з |Стапдай ег а). 9. Ог9. Спет. 1985, (8) 50, 1327-1329)| з дигідрату п-толуолсульфінату натрію (4,2г, 18ммоль), хлорацетону (1,0мл, 12ммоль), броміду н-тетрабутиламонію (0,30г) та суміші вода-бензол-ацетон 4:3:3 (10мл). Обробка та хроматографія на діоксиді силіцію сирого продукту з використанням суміші етилацетат/н-гептан (1:3 через 1:2) як елюенту дали 2,4г (95965) потрібного продукту як масло, яке кристалізувалося у холодильнику.
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 213 (МН).
Т"Н ЯМР (СОСІ»): 5 2,38 (ЗН, 5); 2,42 (ЗН, в); 4,10 (2Н, в); 7,35 (42Н, а, 9У- 8Гц); 7,74 (9, 2Н, а, У-8Гц). 13С ЯМР (СОСІв): 5 21,7, 31,4, 67,7, 128,0, 129,8, 135,5, 145,3 та 195,9. с 1-«1-Толуол-4-сульфоніл)-циклопентил))-етанон (о) 1-«"Толуол-4-сульфоніл)-пропан-2-он (0,10г, 0,47ммоль), 1,4-дійодбутан (0,0б8мл, 0,52ммоль), дрібно розмелений карбонат калію (0,14г, 1,0ммоль) та сухий диметилсульфоксид (0,80мл) перемішували при 509С (температура масляної бані) протягом 22 годин. Нагрівання припиняли та перемішування продовжували при с зо 222С протягом 22 годин. Сирий продукт переносили у етилацетат, промивали водою (5 х5Омл) та розсолом (Іх5Омл), сушили безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували роторним випарюванням. о
Масляний залишок хроматографували на діоксиді силіцію з використанням суміші етилацетат/н-гептан (1:4-1:3), юю отримавши 0,10г (80905) потрібного продукту як безбарвне масло.
МО-ЕЇ (ХІАТ) пу/2 267 (МН). со "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 1,52 (2Н, т); 1,77 (2Н, т); 2,26 (2Н, т); 2,37 (2Н, т); 2,42 (ЗН, 8); 248 (ЗН, 8); ї- 7,30 (2Н, а, 2-8Гц) та 7,60 (2Н, а, У-8Гц). 13С ЯМР (СОСІв): 5 21,7, 25,4, 28,0, 31,3, 83,9, 129,4, 129,5, 133,2, 145,0 та 202,5.

Claims (14)

  1. «
    Формула винаходу -
    с "» 1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль п Кз 4 во т ,
    -1 рЕ- АС -М МН х-й І
    (ее) ч 1 де ав! 20 Х означає МК1;
    У та Хо означають 0; їз 7 вибрано з 50, 505;
    т дорівнює 1;
    А означає простий зв'язок,
    52 КІ означає Н;
    ГФ) К2 та КЗ незалежно вибрані з Н, (С1-б)алкілу, гетероциклоалкілу, фенілу, гетероарилу, фенілалкілу, фенілгетероалкілу, гетероарилалкілу та гетероциклоалкілалкілу; де гетероциклоалкілом є морфолініл,
    о піперидиніл, тетрагідропіраніл або 2,5-діоксоїмідазолідиніл;і а гетероарилом є імідазоліл, піридиніл, піримідиніл або триазоліл;
    бо КА означає Н; кожний з радикалів К2 та КЗ може бути незалежно, як варіант, заміщеним одною чи декількома групами, що вибрані з алкілу, галогену, аміногрупи, амідогрупи, ціаногрупи та алкілсульфонаміногрупи; як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів, або КЗ та К4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів; бо КБ означає моноциклічну, дициклічну або трициклічну групу, що містить одну, дві або три кільцеві структури, кожна з них має до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з (С3-7)циклоалкілу, фенілу, піперидинілу, тетрагідропіридинілу, піперазинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, піридинілу, піримідинілу, піролілу, фуранілу, імідазолілу, триазолілу та піразолілу; де кожна кільцева структура незалежно, як варіант, Заміщена одним чи декількома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, алкіл, алкоксил, галогеналкоксил, ацетамідогрупа та ціаногрупа, де будь-який алкільний радикал у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи декількома групами, що вибрані з галогену, гідроксилу та ціаногрупи; коли Кб означає дициклічну або трициклічну групу, кожна кільцева структура об'єднана з наступною кільцевою структурою простим зв'язком, -О-, (С1-б)алкілом, (С1-6б)гетероалкілом, (С2-6б)алкінілом, сульфоном, 70 СО, МНСО, СОМН, МН, 5 або конденсована з наступною кільцевою структурою, де, якщо не встановлено інше, кожна алкільна група є(С1-б)алкільною групою, а гетероалкіл є алкільною групою, яка містить О-атом.
  2. 2. Сполука формули І за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 означає Н, (С1-б)алкіл, аміно(С1-б)алкіл, феніл(С1-б)алкіл, гетероциклоалкілалкіл або гетероарилалкіл.
  3. 3. Сполука формули | за п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ вибраний з Н та метилу, /5 а КА означає Н.
  4. 4. Сполука формули І за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де К5 містить один, два або три, як варіант, заміщені фенільні або гетероарильні 5 або 6б-членні кільця.
  5. 5. Сполука формули | за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятна сіль, де К5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містить дві або три, як варіант, заміщені кільцеві структури.
  6. 6. Сполука формули ІІ згідно з п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль вз ВА що) к2 і м- о Но де Кожний з 1, (32 та (34 є моноциклічною кільцевою структурою, кожна з яких містить до 6 кільцевих атомів, сч зр Що незалежно вибрані з (С3-б)циклоалкілу, фенілу, піперидинілу, тетрагідропіридинілу, піперазинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, піридинілу, піримідинілу, піролілу, фуранілу, імідазолілу, триазолілу та (2 піразолілу, де кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, ю незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, галоген(С1-б)алкоксил, ацетамідогрупа, ціаногрупа, (С1-6)алкіл та (С1-6б)алкоксил, причому будь-який алкільний радикал у будь-якому заміснику може бути сам, як г) варіант, заміщеним одною чи декількома групами, що вибрані з галогену, гідроксилу та ціаногрупи; їч- 2 представляє 505; кожний з В та Б незалежно вибрано з простого зв'язку, ОО, (С1-6б)алкілу, (С1-б)гетероалкілу, (С2-6)алкінілу, СО, МНСО, СОМН, МН та 5; К2 вибрано з групи: Н, (С1-б)алкіл, аміноалкіл, феніл(С1-б)алкіл, гетероциклоалкілалкіл та гетероарилалкіл; « 20 КЗ вибраний з Н або (С1-3)алкілу, а К4 означає Н; -о як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів, або с КЗ та К4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів. :з»
  7. 7. Сполука формули І! за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 означає (С1-б)алкіл, аміноалкіл, гетероциклоалкілалкіл або гетероарилалкіл.
  8. 8. Сполука формули Іа згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль -І з кі ; МПа о Го) Кк: г суч о - Ко) де кожний з 1 та 02 є моноциклічною кільцевою структурою, кожна з яких містить до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрана з (С3-7)циклоалкілу, фенілу, піперидинілу, тетрагідропіридинілу, піперазинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, піридинілу, піримідинілу, піролілу, фуранілу, імідазолілу, триазолілу та ГФ) піразолілу, де кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, 7 незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, галоген(С1-б)алкоксил, ацетамідогрупа, ціаногрупа, (С1-6)алкіл та (С1-6б)алкоксил, причому будь-який алкільний радикал у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи декількома групами, що вибрані з галогену, гідроксилу та ціаногрупи; бо 2 представляє 505; В вибрано з групи: простий зв'язок, О, (С1-б)алкіл, (С1-б)гетероалкіл, СО, МНСО, СОМН, МН, 5 та (С2-6)алкініл, де гетероалкілом є алкільна група, що містить О-атом; К2 вибрано з Н та (С1-6б)алкілу, або К2 представляє групу формули ЇЇ б5
    (оз) де С та О незалежно вибрані з простого зв'язку, Н та (С1-Сб)алкілу; ОЗ є моноциклічною кільцевою структурою, що містить до 6 кільцевих атомів, яку незалежно вибрано з групи: феніл, морфолініл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, 2,5-діоксоімідазолідиніл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл та триазоліл; що як варіант, заміщені одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, амінокарбонілу та (С1-б)алкілу; КЗ вибраний з Н або (С1-3)алкілу, а К4 означає Н; як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів, або КЗ та К4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів.
  9. 9. Сполука формули Ма за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В вибрано з групи: простий зв'язок, О, СО, 5 та (С2-6)алкініл.
  10. 10. Сполука формули Іа за п. 8 або п. 9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 вибрано з групи: Н, (С1-6)алкіл, феніл-(С1-б)алкіл та гетероарил-(С1-б)алкіл.
  11. 11. Сполука формули Іа за будь-яким з пп. 8 - 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з КЗ та КА означає Н.
  12. 12. Сполука формули ІБ згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль нн І й т2 7 (у че 81 -ясо МН че КИ; ГО М- с Н а Ге) де 01 представляє моноциклічну кільцеву структуру, що містить до 6 кільцевих атомів, яку незалежно вибрано з (С3-7)циклоалкілу, фенілу, піперидинілу, тетрагідропіридинілу, піперазинілу, піролідинілу, су зо тетрагідрофуранілу, піридинілу, піримідинілу, піролілу, фуранілу, імідазолілу, триазолілу та піразолілу, де кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з о групи: галоген, гідроксил, галоген(С1-6б)алкоксил, ацетамідогрупа, ціаногрупа, (С1-6б)алкіл та (С1-б)алкоксил, му причому будь-який алкільний радикал у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи декількома групами, що вибрані з галогену; со 62 означає необов'язково заміщені піперидин або піперазин; ї- В вибрано з групи: простий зв'язок, О, (С1-б)алкіл, (С1-б)гетероалкіл, СО, МНСО, СОМН, МН, 5 та (С2-6)алкініл; де гетероалкілом є алкільна група, яка містить О-атом; К2 вибрано з групи: Н, (С1-6)алкіл, аміно алкіл та амідоалкіл, або К2 представляє групу формули ПІ кан) « (оз) ші с ч де С та О незалежно вибрані з простого зв'язку, Н та (С1-Сб)алкілу; » 3 є моноциклічною кільцевою структурою, що містить до 6 кільцевих атомів, незалежно вибраних з групи: феніл, морфолініл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, 2,5-діоксоімідазолідиніл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл та триазоліл; що, як варіант, заміщені одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з - галогену, амінокарбонілу та (С1-б)алкілу; о КЗ вибраний з Н або (С1-3)алкілу, а К4 означає Н; як варіант, К2 та КЗ можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів, або о КЗ та К4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 6 кільцевих атомів. о 20
  13. 13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І! за п. 1 або сполуку формули І! за п. 6, або сполуку формули Па за п. 8, або сполуку формули Б за п. 12, або їх фармацевтично прийнятну сіль та ІК) фармацевтично прийнятний носій.
  14. 14. Застосування сполуки формул | або ІІ, або Па, або ЛЬ, або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше 22 металопротеїназними ферментами. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних де мікросхем", 2007, М 4, 15.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
UA2003098171A 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, use thereof, and pharmaceutical composition based thereon UA78502C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100902A SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds
PCT/SE2002/000472 WO2002074767A1 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78502C2 true UA78502C2 (en) 2007-04-10

Family

ID=20283374

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098171A UA78502C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, use thereof, and pharmaceutical composition based thereon
UA2003098170A UA77667C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition and use thereof
UA2003098168A UA77408C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition on its base, and use thereof

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098170A UA77667C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition and use thereof
UA2003098168A UA77408C2 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition on its base, and use thereof

Country Status (33)

Country Link
US (8) US7368465B2 (uk)
EP (4) EP1370534A1 (uk)
JP (4) JP2004527515A (uk)
KR (4) KR100879905B1 (uk)
CN (5) CN1962641B (uk)
AR (2) AR035695A1 (uk)
AT (3) ATE333454T1 (uk)
AU (2) AU2002237626B2 (uk)
BR (3) BR0207983A (uk)
CA (3) CA2440473C (uk)
CY (1) CY1107525T1 (uk)
CZ (3) CZ20032497A3 (uk)
DE (3) DE60238794D1 (uk)
DK (1) DK1370556T3 (uk)
EE (3) EE05431B1 (uk)
ES (3) ES2357138T3 (uk)
HK (3) HK1059932A1 (uk)
HU (3) HUP0400327A3 (uk)
IL (5) IL157652A0 (uk)
IS (3) IS6943A (uk)
MX (3) MXPA03008191A (uk)
MY (2) MY136141A (uk)
NO (3) NO326087B1 (uk)
NZ (3) NZ528107A (uk)
PL (3) PL364707A1 (uk)
PT (1) PT1370556E (uk)
RU (3) RU2293729C2 (uk)
SE (1) SE0100902D0 (uk)
SI (1) SI1370556T1 (uk)
SK (3) SK287834B6 (uk)
UA (3) UA78502C2 (uk)
WO (3) WO2002074751A1 (uk)
ZA (4) ZA200306731B (uk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
DE60234028D1 (de) 2001-05-25 2009-11-26 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix-metalloproteinasen
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
JP4866610B2 (ja) 2003-08-18 2012-02-01 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類
WO2005090316A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
US20080187508A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-07 Boys Town National Research Hospital Treatment of Golmerular Basement Membrane Disease Involving Matrix Metalloproteinase-12
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083982A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
MX2007011378A (es) * 2005-03-16 2008-03-18 Sensus Metering Systems Inc Metodo, sistema, aparato y producto de programa de computadora para determinar la ubicacion fisica de un sensor.
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
EP1968961A2 (en) 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
PE20071240A1 (es) 2006-01-17 2008-01-14 Schering Corp Compuestos derivados de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
CA2649926C (en) * 2006-05-12 2013-07-23 Sca Hygiene Products Ab Elastic laminate and a method for producing an elastic laminate
MX2008014154A (es) * 2006-05-12 2008-11-18 Sca Hygiene Prod Ab Articulo absorbente del tipo de calzoncillos y un metodo para producir articulos absorbentes de tipo de calzoncillos.
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2009007747A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors
BRPI0722259A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-08 Sca Hygiene Prod Ab Método para produção de um vestuário absorvente, e vestuário absorvente produzido de acordo com o método
BRPI0722260A2 (pt) 2007-11-14 2014-04-01 Sca Hygiene Prod Ab Método de produção de um vestuário absorvente, e um vestuário absorvente produzido de acordo com o método
FR2927330B1 (fr) * 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
AU2009241365B2 (en) 2008-04-28 2015-01-22 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating multiple sclerosis
FR2944524B1 (fr) * 2009-04-17 2012-11-30 Ipsen Pharma Sas Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament
PL2433940T3 (pl) 2009-04-28 2015-03-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pochodna spiroimidazolonu
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011054734A1 (de) * 2009-11-06 2011-05-12 Basf Se Eisen- und manganhaltiger heterogenkatalysator und verfahren zur herstellung von olefinen durch umsetzung von kohlenmonoxid mit wasserstoff
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
US20110202284A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Mcreynolds Cristopher Novel groups of biomarkers for diagnosing alzheimer's disease
AU2011261375B2 (en) 2010-06-04 2016-09-22 Albany Molecular Research, Inc. Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
CN103958480B (zh) * 2012-09-04 2016-04-06 上海恒瑞医药有限公司 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104854106B (zh) 2012-12-10 2017-07-04 中外制药株式会社 乙内酰脲衍生物
HUE050907T2 (hu) * 2013-11-13 2021-01-28 Hankkija Oy Gyantasavakat tartalmazó takarmány-kiegészítõ
ES2686353T3 (es) * 2013-12-31 2018-10-17 Ipsen Pharma S.A.S. Nuevos derivados de imidazolidino-2,4-diona
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
CN106572994B (zh) 2014-06-09 2020-09-18 中外制药株式会社 含有乙内酰脲衍生物的药物组合物
PL3209655T3 (pl) 2014-10-24 2020-12-28 Landos Biopharma, Inc. Leczenie oparte na białku 2 podobnym do syntetazy lantioniny C
JO3501B1 (ar) 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
JP6934012B2 (ja) * 2016-09-23 2021-09-08 科研製薬株式会社 （ｒ）‐５‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐５‐［（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２ｈ）‐イル）メチル］イミダゾリジン‐２，４‐ジオンの製造方法およびその製造のための中間体
WO2021011720A2 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis compounds and related compositions and methods
US11673884B2 (en) 2019-11-14 2023-06-13 Foresee Pharmaceuticals Co., Inc. Matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors and methods of use thereof
CA3135502C (en) 2019-12-20 2024-01-09 Josep Bassaganya-Riera Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
US20230255943A1 (en) 2020-06-26 2023-08-17 The University Of Birmingham Mmp-9 and mmp-12 inhibition for treating spinal cord injury or related injury to neurological tissue
CN115720578A (zh) * 2020-07-09 2023-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112574193B (zh) * 2020-12-31 2022-05-17 南京医科大学 一类口服gsnor抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
CS152617B1 (uk) 1970-12-29 1974-02-22
CS151744B1 (uk) 1971-01-19 1973-11-19
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
JPH0279879A (ja) 1988-09-17 1990-03-20 Canon Inc 画像形成装置
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH07105549A (ja) 1993-09-30 1995-04-21 Canon Inc 光学的情報記録再生方法及び光学的情報記録再生装置
WO1995014025A1 (en) 1993-11-16 1995-05-26 Merck & Co., Inc. Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
ATE183184T1 (de) 1994-01-31 1999-08-15 Pfizer Neuroprotektive chroman verbindungen
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
ES2172690T3 (es) * 1995-11-22 2002-10-01 Darwin Discovery Ltd Compuestos de mercaptoalquilpeptidil con un sustituyente de imidazol y su utilizacion como inhibidores de metaloproteinasas de matriz (mmp) y/o del factor de necrosis tumoral (tnf).
GB9616643D0 (en) 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
AU4812697A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
HUP0003362A3 (en) 1997-05-06 2001-04-28 Novo Nordisk As Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK0877019T3 (da) 1997-05-09 2002-04-08 Hoechst Ag Substituerede diaminocarboxylsyrer
KR20010014020A (ko) 1997-06-21 2001-02-26 로셰 디아그노스틱스 게엠베하 항전이성 및 항종양성 활성을 갖는 바르비투르산 유도체
DE19726427A1 (de) 1997-06-23 1998-12-24 Boehringer Mannheim Gmbh Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR100419353B1 (ko) * 1997-07-31 2004-02-19 아보트 러보러터리즈 Ｎ-하이드록시포름아미드 유도체 및 이를 포함하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제용 조성물
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
CN1283183A (zh) * 1997-11-12 2001-02-07 达尔文发现有限公司 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物
RU2208609C2 (ru) 1998-02-04 2003-07-20 Новартис Аг Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
CA2330095A1 (en) 1998-05-14 1999-11-18 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
EP1087937A1 (en) 1998-06-17 2001-04-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
JP2000127349A (ja) * 1998-08-21 2000-05-09 Komori Corp 凹版印刷機
EP1107953A1 (en) 1998-08-29 2001-06-20 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
ATE238236T1 (de) 1998-10-07 2003-05-15 Yazaki Corp Sol-gel verfahren unter verwendung poröser formen
US6114361A (en) * 1998-11-05 2000-09-05 Pfizer Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
EA200100675A1 (ru) 1998-12-18 2001-12-24 Аксис Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы протеазы
CA2356689A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Michael J. Janusz 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
KR100440643B1 (ko) 1999-01-28 2004-07-21 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 치환 페네틸아민 유도체
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) * 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
DK1078923T3 (da) 1999-08-02 2006-07-10 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiophenderivater
ES2249270T3 (es) 1999-08-12 2006-04-01 Pharmacia Italia S.P.A. Derivados de 3(5)-aminopirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
JP3710964B2 (ja) 1999-08-26 2005-10-26 富士通株式会社 ディスプレイデバイスのレイアウト設計方法
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US7335673B2 (en) 2000-08-11 2008-02-26 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-Diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
US20020065219A1 (en) 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
WO2002020515A1 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Abbott Laboratories Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
BR0208105A (pt) 2001-03-15 2004-03-09 Astrazeneca Ab Inibidores de metaloproteinase
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
DE60234028D1 (de) 2001-05-25 2009-11-26 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix-metalloproteinasen
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
EP1550725A4 (en) 2002-06-05 2010-08-25 Kaneka Corp PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE alpha-METHYLCYSTEINE DERIVATIVE
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6890913B2 (en) * 2003-02-26 2005-05-10 Food Industry Research And Development Institute Chitosans
US20040266832A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1060121A1 (en) 2004-07-30
ATE493406T1 (de) 2011-01-15
RU2293729C2 (ru) 2007-02-20
NZ528106A (en) 2005-03-24
NO20034045D0 (no) 2003-09-12
US20080262045A1 (en) 2008-10-23
WO2002074767A8 (en) 2004-04-22
BR0207984A (pt) 2004-06-15
IL157652A0 (en) 2004-03-28
CN100526307C (zh) 2009-08-12
US7368465B2 (en) 2008-05-06
KR20030082987A (ko) 2003-10-23
SI1370556T1 (sl) 2006-10-31
US20040106659A1 (en) 2004-06-03
ATE333454T1 (de) 2006-08-15
HUP0400202A3 (en) 2004-10-28
NO20034042L (no) 2003-11-10
EP1676846A2 (en) 2006-07-05
PL364706A1 (en) 2004-12-13
US20080171882A1 (en) 2008-07-17
NO20034042D0 (no) 2003-09-12
IL157657A0 (en) 2004-03-28
PL364707A1 (en) 2004-12-13
JP2004523583A (ja) 2004-08-05
US20110003853A1 (en) 2011-01-06
CN1509286A (zh) 2004-06-30
ES2357138T3 (es) 2011-04-19
EE05431B1 (et) 2011-06-15
SK10952003A3 (sk) 2004-05-04
UA77408C2 (en) 2006-12-15
ZA200306737B (en) 2004-11-29
RU2285695C2 (ru) 2006-10-20
NO327114B1 (no) 2009-04-27
SK10922003A3 (sk) 2004-05-04
NO20034044L (no) 2003-11-10
RU2003127735A (ru) 2005-03-20
EE200300445A (et) 2003-12-15
SK287834B6 (sk) 2011-12-05
IS6943A (is) 2003-09-09
RU2003127734A (ru) 2005-03-20
US20080306065A1 (en) 2008-12-11
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15
JP4390457B2 (ja) 2009-12-24
US20040138276A1 (en) 2004-07-15
MXPA03008191A (es) 2004-01-29
DK1370556T3 (da) 2006-10-30
RU2288228C2 (ru) 2006-11-27
ZA200306732B (en) 2004-11-29
MXPA03008177A (es) 2003-12-12
EP1676846B1 (en) 2010-12-29
CN1962641B (zh) 2012-07-04
MXPA03008181A (es) 2003-12-12
US7666892B2 (en) 2010-02-23
ES2267986T3 (es) 2007-03-16
HK1059932A1 (en) 2004-07-23
PL365099A1 (en) 2004-12-27
DE60213216D1 (en) 2006-08-31
JP5140058B2 (ja) 2013-02-06
NZ528107A (en) 2005-06-24
JP2010077137A (ja) 2010-04-08
CA2440473C (en) 2011-08-30
WO2002074767A1 (en) 2002-09-26
ATE484496T1 (de) 2010-10-15
US20040127528A1 (en) 2004-07-01
JP2004523581A (ja) 2004-08-05
IL157656A (en) 2010-11-30
KR20030082986A (ko) 2003-10-23
EE05364B1 (et) 2010-12-15
MY136789A (en) 2008-11-28
CN1509272A (zh) 2004-06-30
NO326087B1 (no) 2008-09-15
HUP0400194A2 (hu) 2004-07-28
EP1370537B1 (en) 2010-10-13
ZA200306731B (en) 2004-11-29
PT1370556E (pt) 2006-11-30
CY1107525T1 (el) 2013-03-13
HUP0400202A2 (hu) 2004-08-30
CA2440473A1 (en) 2002-09-26
AR035443A1 (es) 2004-05-26
AR035695A1 (es) 2004-06-23
HUP0400194A3 (en) 2004-10-28
EE200300449A (et) 2003-12-15
HUP0400327A3 (en) 2005-06-28
IL157652A (en) 2010-11-30
CN101602731A (zh) 2009-12-16
WO2002074748A1 (en) 2002-09-26
DE60213216T2 (de) 2007-07-12
US20100273849A1 (en) 2010-10-28
NO20034044D0 (no) 2003-09-12
DE60237965D1 (en) 2010-11-25
ES2352246T3 (es) 2011-02-16
CN1509276A (zh) 2004-06-30
US8153673B2 (en) 2012-04-10
AU2002237626B2 (en) 2007-05-17
IL157656A0 (en) 2004-03-28
IS6942A (is) 2003-09-09
KR100886315B1 (ko) 2009-03-04
NO20034045L (no) 2003-11-10
EP1370537A1 (en) 2003-12-17
KR100879905B1 (ko) 2009-01-21
US7625934B2 (en) 2009-12-01
PL205315B1 (pl) 2010-04-30
RU2003127733A (ru) 2005-03-20
MY136141A (en) 2008-08-29
CN1269804C (zh) 2006-08-16
ZA200306734B (en) 2004-11-29
HUP0400327A2 (hu) 2005-01-28
KR20080071210A (ko) 2008-08-01
BR0207983A (pt) 2004-06-15
CN1962641A (zh) 2007-05-16
EE200300451A (et) 2003-12-15
WO2002074751A1 (en) 2002-09-26
US7427631B2 (en) 2008-09-23
EP1370534A1 (en) 2003-12-17
EP1676846A3 (en) 2006-07-26
KR20030082989A (ko) 2003-10-23
EP1370556B1 (en) 2006-07-19
NZ528140A (en) 2005-02-25
WO2002074748A8 (en) 2004-04-22
HK1091492A1 (en) 2007-01-19
US7754750B2 (en) 2010-07-13
DE60238794D1 (de) 2011-02-10
IS6946A (is) 2003-09-10
SK287766B6 (sk) 2011-09-05
UA77667C2 (en) 2007-01-15
SK10962003A3 (sk) 2004-03-02
CZ20032499A3 (cs) 2004-03-17
CA2440630A1 (en) 2002-09-26
CN1304377C (zh) 2007-03-14
CZ20032497A3 (cs) 2004-02-18
JP2004527515A (ja) 2004-09-09
AU2002237632B2 (en) 2007-05-10
BR0208104A (pt) 2004-03-02
CA2440630C (en) 2011-09-27
CZ20032500A3 (cs) 2004-02-18
CA2440631A1 (en) 2002-09-26
EP1370556A1 (en) 2003-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78502C2 (en) Metalloproteinase inhibitors, use thereof, and pharmaceutical composition based thereon
JP4390833B2 (ja) 閉塞性気道疾患の処置のための新規ヒダントイン誘導体
US20040147573A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237626A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
US20080004317A1 (en) Compounds
UA77169C2 (en) Hidantoine derivatives, pharmaceutical composition, their use
KR20020073594A (ko) 메탈로프로테이나제의 저해제로서 피페리딘 및 피페라진치환 ｎ-히드록시포름아미드
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors