TWI496782B - Spiro haloperidone derivatives - Google Patents

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TWI496782B
TWI496782B TW099113235A TW99113235A TWI496782B TW I496782 B TWI496782 B TW I496782B TW 099113235 A TW099113235 A TW 099113235A TW 99113235 A TW99113235 A TW 99113235A TW I496782 B TWI496782 B TW I496782B
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Yoshikazu Nishimura
Yoshiaki Isshiki
Naoki Okamoto
Yoshiyuki Furuta
Akemi Mizutani
Masateru Ohta
Wayne Wen Lai
Tomoya Kotake
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Description

螺旋咪唑酮衍生物
本發明係關於螺旋咪唑酮衍生物及其利用。
副甲狀腺荷爾蒙(PTH)為鈣恆定的主要調節因子，其主要的標的臟器據認為係骨及腎臟。天然的人類副甲狀腺荷爾蒙，係由84個胺基酸組成的多胜肽。其係回應低水平的血中鈣而由副甲狀腺分泌，並作用於骨中之成骨細胞(構建骨之細胞)及腎臟之腎曲小管上皮細胞。此荷爾蒙與由成骨細胞及腎臟之腎曲小管細胞兩者表現之稱為PTH-1受體或PTH/PTHrP受體的細胞表面受體分子交互作用。
惡性體液性高鈣血症(HHM：Humoral Hypercalcemia of Malignancy)的主要原因PTHrP(PTH關連蛋白質)，也具有包含發達上的作用的正常功能。PTHrP具141個胺基酸，但也會發生起因於選擇性基因編接(splicing)機構的變異體。PTHrP，於經由對於伴隨PTH-1受體結合的過程的骨架形成中，發揮重要的作用(非專利文獻1、非專利文獻2)。
鈣濃度的調節，係為了胃腸管系、骨架系、神經系、肌神經系及心血管系正常機能所必要。PTH的合成及釋出，主要由血清鈣水平控制。血清鈣低時，會刺激PTH的合成及釋出，血清鈣高時，會抑制PTH之合成及釋出。其次，PTH在腸管、骨、腎臟的3個鈣交換部位，直接的或間接的促進鈣流入血中，藉此維持血清鈣水平。PTH，藉由幫助在腎臟的活性型維生素D的合成，貢獻於胃腸管的淨鈣吸收。PTH，藉由刺激吸收骨之細胞蝕骨細胞的分化，而促進鈣由骨往血清移動。其尚中介腎臟當中至少3種主要作用(腎曲小管鈣再吸收之刺激；磷酸廓清率之增大；及促進完成活性型維生素D之合成的酵素增加)。PTH，據認為主要係藉由腺苷酸環化酶及/或磷脂酶C之受體媒介性活化，而發揮此等之效果。
鈣恆定的崩壞會有產生許多臨床障礙(例如，嚴重的骨疾病、貧血、腎機能障礙、潰瘍、肌肉障礙，及神經障礙)的可能性，其起因於發生副甲狀腺荷爾蒙水平變化的狀態。高鈣血症，係以血清鈣水平之上升為特徵的狀態。係就副甲狀腺病變(例如腺腫、過形成，或癌腫)之結果而言，係常相關於發生產生過剩PTH之原發性副甲狀腺機能亢進症。為其他種類之高鈣血症之惡性體液性高鈣血症(HHM)，為最為一般的腫瘤伴隨症候群。其在大部分的情形，對於PTH具胺基酸相同性的某種蛋白質荷爾蒙似乎是造成腫瘤(例如：扁平上皮癌、腎癌、卵巢癌，或膀胱癌)的原因。此等PTHrP據認為：與PTH在腎臟及骨架的作用有些相仿，且在此等組織當中與PTH受體交互作用。PTHrP，通常在含角質細胞、腦、下垂體、副甲狀腺、副腎皮質、髓質、胎兒肝臟、成骨細胞狀細胞，及授乳中之乳房組織之多數組織中，發現到為低水平。多數的HHM惡性腫瘤，據認為在循環系有高水平的PTHrP，因此造成與HHM相關連的鈣水平上升。
PTH及PTHrP的藥理學的概況在大部分的體外分析試驗系幾乎相同，PTH(亦即原發性副甲狀腺機能亢進症)或PTHrP(亦即HHM)之血中水平上升，對於無機離子恆定的效果為同等(非專利文獻3、非專利文獻4)。2種配體的生物活性的類似性，可利用在骨及腎臟大量表現的共通受體PTH/PTHrP受體，及與此等的相互作用說明(非專利文獻5)。
PTH-1受體，其一級構造與胰泌素(secretin)(非專利文獻6)、抑鈣素(calcitonin)(非專利文獻7)，及升糖素(glucagons)(非專利文獻8)等與胜肽荷爾蒙結合的幾個其他受體相同；此等受體，一起形成稱為受體家族B的獨特的家族(非專利文獻9)。此家族之中，又以PTH-1受體與2個胜肽配體結合，且藉此調節2個分別的生物學過程之點為獨特的。稱為PTH-2受體之近年鑑別的PTH受體次型，會結合於PTH但不結合於PTHrP(非專利文獻10)。此見解意指：PTH及PTHrP配體當中，構造的不同，決定了對於與PTH-2受體之交互作用的選擇性。PTH-2受體於腦、胰臟，及脈管構造當中，以RNA法可檢測到，但其生物學的功能尚未確定(非專利文獻10)。家族B受體，據假設為了與此等本身之同族胜肽荷爾蒙卡合使用共通分子機轉(非專利文獻11)。
PTH-1受體會結合於PTH及PTHrP兩者，且不僅會引發cAMP之細胞內堆積及腺苷酸環化酶(AC)活化，且也會對於磷脂酶C(PLC)傳達訊息，藉此，帶來產生肌醇三磷酸(IP3)、二醯基甘油(DAG)，及細胞內鈣(iCa2+ )(非專利文獻12、非專利文獻13)。
骨質疏鬆症，為可能使手足不方便活動的骨疾病。在老人人口的大部分、孕婦，及甚至年輕人都有。骨質疏鬆症的用語，係指由不同成分組成的障礙群。臨床上，骨質疏鬆症分成I型及II型。I型骨質疏鬆症主發生在中年女性，與停經期的雌激素喪失相關連，但II型骨質疏鬆症與老人相關。骨質疏鬆症患者，據認為受惠於以促進骨折修復而設計之新療法，或以預防或減低與該疾病相關連之骨折而設計的療法。
此疾病，特徵為骨量減少、骨鹽量(BMD)低下、骨強度低下，及骨折風險上升。現在，對於骨質疏鬆症並不存在有效果的治療法，但是，為了治療該疾病，係使用雌激素、抑鈣素，及依替雙膦酸鹽(biphosphonate etidronate)及阿連雙膦酸鹽(biphosphonate alendronate)，其成功水平不一。此等藥劑係作用使骨再吸收降低。
PTH(1-34)(teriparatide)具有強力的骨同化作用，誘導骨鹽量及骨強度顯著增大。藉由將人類PTH(1-34)以皮下投予，在1年之間脊椎骨鹽量(BMD)增加8%，在2年之間脊椎骨折及非脊椎骨折的風險降低65%及55%(非專利文獻14)。又，利用將人類PTH(1-84)皮下投予，也能在18個月之間，使脊椎骨鹽量(BMD)增加6.9%，且脊椎骨折風險減低58%(非專利文獻15)。副甲狀腺荷爾蒙是據認為目前對於骨質疏鬆症最有效的治療之一(非專利文獻16)。重要的是，為了達成其骨形成效果，hPTH(1-34)必需以脈衝形式(例如每日一次的皮下注射)投予。若以持續型輸液泵浦機構等長期投予，由蝕骨細胞中介的骨再吸收性回應會遠比起由成骨細胞中介的骨形成性的回應更強地活化，故PTH(1-34)會對骨發揮淨分解作用。
副甲狀腺荷爾蒙被認為是對於骨質疏鬆症最有效的治療之一，但是，骨質疏鬆症患者只有小於1%使用teriparatide，teriparatide的平均持續期間為12個月(非專利文獻16)。Teriparatide必需以自我注射投予，使用筆型之自我投予用器具困難為teriparatide投予患者的順服性低的最大原因。對於骨質疏鬆症具有類似於副甲狀腺荷爾蒙之臨床效果之具有類似PTH作用之非侵襲性，較佳為可經口利用之化合物，可大幅改善投予相關之患者之順服性，且明確地其會成為骨質疏鬆症患者最有用的治療選項。
對於GPCR家族A存在有多數低分子激動劑，但是，對於GPCR家族B之低分子配體僅有有限的數目被報告(非專利文獻17)。對於屬GPCR家族B之GLP-1受體、抑鈣素受體，及PTH1受體之低分子激動劑雖有人報告，但是，並不存在適用於用以疾病治療之臨床用途的化合物。
【先前技術文獻】 【非專利文獻】
【非專利文獻1】Karaplis,A. C.,et al.,Genes and Dev. 8:277-289(1994)
【非專利文獻2】Lanske,B.,et al.,Science 273:663-666(1996)
【非專利文獻3】Broadus,A. E. & Stewart,A. F.,"Parathyroid hormone-related protein: Structure,processing and physiological actions,"in Basic and Clinical Concepts,Bilzikian,J. P. Et al.,eds.,Raven Press,New York(1994),pp. 259-294
【非專利文獻4】Kronenberg,H. M. et al.,"Parathyroid hormone: Biosynthesis,secretion,chemistry and action,"in Handbook of Experimental Pharmacology,Mundy,G. R. & Martin,T. J.,eds.,Springer-Verlag,Heidelberg(1993),pp. 185-201)
【非專利文獻5】Urena,P. et al.,Endocrinology 134:451-456(1994)
【非專利文獻6】Ishihara,T. et al.,EMBO J. 10:1635-1641(1991)
【非專利文獻7】Lin,H. Y. et al.,Science 254:1022-1024(1991)
【非專利文獻8】Jelinek,L. J. et al.,Science 259:1614-1616(1993)
【非專利文獻9】Kolakowski,L. F.,Receptors and Channels 2:1-7(1994)
【非專利文獻10】Usdin,T.,et al.,J. Biol. Chem. 270:15455-15458(1995)
【非專利文獻11】Bergwitz,C.,et al.,J. Biol. Chem. 271:26469-26472(1996)
【非專利文獻12】Abou-Samra,A. B et al,Pro. Natl. Acad. Sci. USA,89: 2732-2736,1992
【非專利文獻13】Bringhurst F.R. et. Al,Endocrinology 132: 2090-2098,1993
【非專利文獻14】Neer RM,et al,N. Eng. J. Med. 344:1434-1441,2003
【非專利文獻15】Greenspan SL,et al,Ann of Intern Med. 146:326-339,2007
【非專利文獻16】Tashjian and Gagel,J. Bone Miner. Res 21:354-365(2006)
【非專利文獻17】Hoare SRJ. Et al,Drug Discov. Today 10:417-427(2005)
本發明之目的在於：提供一種比起副甲狀腺荷爾蒙胜肽激動劑，能夠大幅改善患者之順服性的對於骨具有伴隨骨同化作用之類似副甲狀腺荷爾蒙作用的非侵襲性地，較佳為可經口利用之低分子化合物。
本發明具體而言包含以下。
[1]一種以下述式(1)表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽；
[式中，W由以下選出：1)單鍵；2)可包含羰基之C1-C10伸烷基，該伸烷基可經鹵素原子及/或羥基取代；3)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基；4)C2-C10伸炔基；5)可經鹵素原子取代之伸芳基；6)可經鹵素原子取代之雜伸芳基；7)可經鹵素原子取代之C1-C10雜伸烷基；8)-NH-、-NHCH2 -或-NHCH2 CH2 -；9)環伸烷基；及10)-(環伸烷基)-CH2 -；X為由以下鍵結或基選出：1)單鍵；2)可經鹵素原子或環烷基取代之C1-C10伸烷基；3)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基；4)可經鹵素原子取代之C2-C10伸炔基；5)可經鹵素原子取代之C1-10氧基伸烷基；及6)-NR47 -；其中，R47 由以下選出：i)氫原子；及ii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基；Y由以下選出：1)氧原子；2)硫原子；3)=NR37 ；4)或，Y可成為以下式(A)表示之-NR38 R39 ，為互變異構物：
R37 由以下選出：1)氫；2)羥基；及3)C1-C10烷氧基；R38 、R39 ，由氫，或可經獨立選自環烷基取代之C1-C10烷基，或R38 、R39 也可彼此鍵結，鍵結形成選自由氮雜環丁基(azetidinyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌基(piperazinyl)，及嗎啉基(morpholinyl)構成之群組的環，且該環可經C1-C10烷基取代；m表示0～2之整數；n表示0～2之整數；R1 由以下選出：1)氫；2)可經選自R4 、R5 及R6 之基取代之環烷基；3)可經選自R25 、R4 、R5 及R6 之基取代之雜環；4)可經選自R3 、R4 、R5 及R6 之基取代之芳基；及5)可經選自R25 、R4 、R5 及R6 之基取代之雜芳基；R3 由以下選出：1)-CONR7 R8 ；2)-OR9 ；3)-NR9 R10 ；4)-N(R9 )COR11 ；5)-N(R9 )SO2 R12 ；6)-SO2 R15 ；7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、-COR16 及-NR13 R14 之基取代之C1-10烷基；8)可具有C1-10烷基及/或C1-10烷氧基作為取代基之雜芳基；及9)-N(R9 )CSR11 ；R4 由以下選出：1)鹵素原子；2)氰基；3)硝基；4)胺基；5)-NHCOR26 ；6)可經獨立選自羥基羰基、C1-C10烷氧基羰基及胺基羰基之基取代之C1-C10烷基；7)C1-C10鹵烷基；8)C1-C10烷氧基；9)C1-C10鹵烷基羰基；10)-COR16 ；11)C1-C10羥基烷基；及12)C1-C10雜烷基；R5 選自鹵素原子、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基、及C1-C10烷氧基；R6 選自鹵素原子、C1-C10烷基、及C1-C10鹵烷基；R7 由以下選出：1)氫；2)可經獨立選自胺基、及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷基；3)C1-C10羥基烷基；4)C1-C10鹵烷基；5)C1-C10雜烷基；6)可經選自羥基、C1-C10烷基胺基及C2-C10烯基之基取代之C1-C10雜烷基；7)芳基；8)雜芳基；9)芳基C1-C10烷基；10)可經C1-C10烷基取代之雜環；11)-(CH2 )L COR16 (L表示1～4之整數)；12)C1-C10烷氧基；13)C2-C10烯基；及14)-NR40 R41 ；R40 、R41 為獨立選自氫、C1-C10烷基，及C1-C10烷基羰基，或可彼此鍵結而鍵結形成選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基，及嗎啉基之環，且該雜環可經C1-C10烷基取代；R8 ，選自氫、可經鹵素原子及/或羥基取代之C1-C10烷基；R7 及R8 為可鍵結形成可含有獨立選自O、N、S、SO及SO2 之追加元素或基之4～7員雜環，且該雜環可含羰基，該雜環可經獨立選自以下取代基取代：1)鹵素原子；2)也可具有C1-C10烷基胺基作為取代基之C1-C10烷基；3)C1-C10鹵烷基；4)羥基；5)C1-C10羥基烷基；6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基；7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；8)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10雜烷基；9)可經C1-C10烷基取代之雜環；10)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；11)雜環C1-C10烷基；12)-COR16 ；13)-NR19 R20 ；14)-SO2 R21 ；15)可具有羥基作為取代基之C1-C10烷氧基C1-C10烷基；及16)羥基之氫原子可取代為C1-C10羥基烷基之C1-C10羥基烷氧基；又，該雜環可與4～6員雜環一起形成螺旋環，鍵結的4～6員雜環，構成環之元素除了碳原子以外，可含O、N，碳原子可形成經氧化之羰基，又該4～6員雜環可經C1-C10烷基取代；R16 由以下選出，1)羥基；2)C1-C10烷氧基；3)NR17 R18 ；及4)可經選自鹵素原子、羥基、C1-C10烷氧基羰基或C1-C10烷基胺基之取代基取代之C1-C10烷基；R17 由以下選出：1)氫；2)可經選自芳基、胺基、C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷基；3)雜芳基；及4)C1-C10烷氧基；R18 ，選自氫、C1-C10烷基及C1-C10羥基烷基；R17 及R18 ，也可彼此鍵結，而鍵結成形成選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基，及嗎啉基之環，又，該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子及C1-C10烷氧基羰基之基取代；R19 為選自氫、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10羥基烷基、C1-C10胺基烷基、C1-C10烷氧基羰基及C1-C10雜烷基；R20 為選自氫及C1-C10烷基；R19 及R20 可鍵結形成選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基，及嗎啉基之環，又，該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基及鹵素原子之基取代；R21 由以下選出：1)可經芳基取代之C1-C10烷基；2)胺基；3)C1-C10烷基胺基；及4)可經C1-C10烷基取代之芳基；R9 由以下選出：1)氫；2)可經獨立選自R23 之基取代之C1-C10烷基；3)可經選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；4)可經鹵素原子或羥基取代之環烷基；5)可經獨立選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、胺基，及鹵素原子之基取代之雜環；6)可經獨立選自鹵素原子及羥基之基取代之C1-C10雜烷基；7)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜芳基；及8)可經選自C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基、胺基、羥基，及鹵素原子之基取代之環烯基，環烯基可含羰基；R23 由以下獨立選出：1)鹵素原子；2)羥基；3)C1-C10烷基羰氧基；4)-C0R16 ；5)胺基；6)C1-C10烷基胺基；7)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜環；及8)氰基；R1 0由以下選出：1)氫；及2)可經由選自鹵素原子、羥基及芳基之基取代之C1-C10烷基；R9及R10可鍵結形成可含有獨立選自由N、0、S、S0、S02、羰基及硫羰基中選擇的元素或基之追加元素或基的4~7員雜環，該雜環可經獨立選自R24 之取代基取代；R24 為獨立選自：1)鹵素原子；2)可經獨立選自C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基之基取代之C1-C10烷基；3)C1-C10鹵烷基；4)羥基；5)C1-C10羥基烷基；6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基；7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；8)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10雜烷基；9)可經C1-C10烷基取代之雜環；10)雜芳基；11)雜環C1-C10烷基；12)-C0R16 ；13)-NR19 R20 ；及14)-S02 R21 ；R11 由以下選出：1)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基：i)羥基；ii)-NR17 R18 ；iii)C1-C10烷氧基；iv)鹵素原子；v)C1-C10烷氧基羰基；vi)胺基羰基；及vii)可經獨立選自鹵素原子、羥基、C1-C10烷氧基、胺基、C1-C10烷基胺基及-C0R22 之基取代之芳基；2)可經獨立選自鹵素原子、羥基、C1-C10烷氧基、胺基、C1-C10烷基胺基及-C0R22 之基取代之芳基；3)可經鹵素原子取代之環烷基；4)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜環；5)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷氧基；6)胺基；7)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基、羥基羰基及羥基之基取代之C1-C10烷基胺基；及8)C2-C10烯基；R22為選自C1-C10烷氧基、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基；R1 2由以下選出：1)C1-C10烷基；2)胺基；及3)烷基可經獨立選自胺基、C1-C10烷基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷基胺基；R13 由以下選出：1)氫；2)C1-C10烷基；3)烷基可經羥基取代之C1-C10烷基羰基；4)C1-C10烷氧基羰基；5)胺基羰基；6)C1-C10烷基胺基羰基；及7)可經C1-C10烷基取代之雜環羰基；R14由以下選出：1)氫；及2)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷基；R13 及R14 可鍵結形成可含有獨立選自由N、0、S、S0、S02 、羰基及硫羰基中選擇的元素或基之追加元素或基的4~7員雜環，該雜環可含有羰基，該雜環可經C1-C10烷基取代；R15 由以下選出：1)C1-C10烷基；及2)-NR35 R36 ；R35 由以下選出：1)氫；2)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基：i)鹵素原子；ii)羥基；iii)C1-C10烷基羰基胺基；iv)-C0R16 ；v)胺基；vi)C1-C10烷基胺基；vii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基；viii)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；及ix)雜環；3)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；4)可經獨立選自鹵素原子及羥基之基取代之環烷基；5)可經獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子及芳基C1-C10烷基之基取代之雜環；6)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；及7)C1-C10烷基羰基；R36 由以下選出：1)氫；及2)可經獨立選自鹵素原子、羥基及芳基之基取代之C1-C10烷基；R35及R36可彼此鍵結，鍵結形成選自氮雜環丁基、比咯基、哌基、哌基、及嗎啉基之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基及鹵素原子之基取代；R25 由以下選出：1)鹵素原子；2)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基：i)鹵素原子；ii)芳基；iii)雜芳基；iv)可經C1-C10烷基取代之雜環；v)-C0R16 ；vi)-NR13 R14 ；及vii)-S02 R21 ；3)可經羥基取代之C1-C10雜烷基；4)各羥基為可經選自C1-C10烷基、芳基C1-C10烷基及C1-C10烷基羰基之基獨立取代之C1-C10羥基烷基；5)-C0R16 ；6)-S02 R21 ；7)芳基；及8)氰基；R2 由以下選出：1)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基，該烷基更可經獨立選自R42 之取代基取代；2)可經鹵素原子取代之C2-C10烯基，該烯基更可經獨立選自R42 之取代基取代；3)可經鹵素原子取代之C2-C10炔基，該炔基更可經獨立選自R42 之取代基取代；4)可經獨立選自以下之基取代之環烷基：i)鹵素原子；ii)C2-C10烯基或C1-C10烷基；iii)可經獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基及C1-C10烷基羰基之1~3個取代基取代之芳基；iv)環烷基；v)可經鹵素取代之C2-C10烯基；vi)C1-C10亞烷基(a1ky1idene)，該亞烷基以雙鍵鍵結於前述環烷基，且該亞烷基可經鹵素原子取代；vii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基；viii)可經獨立選自鹵素原子或可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基之基取代之C1-C10烷基；ix)C2-C10炔基；及x)-Si(R43 )3 ；5)雜環，該雜環可經獨立選自以下之基取代： i)C1-C10烷基；ii)烷基可經R27取代之C1-C10烷基羰基；iii)芳基可經選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基羰基；iv)雜芳基羰基；v)烷基可經選自鹵素原子、芳基及C1-C10烷氧基之基取代之C1-C10烷氧基羰基；vi)芳基可經鹵素原子及/或C1-C10烷基取代之芳基氧羰基；vii)-C0NR28 R29 ；viii)-S02 R21 ；ix)鹵素原子；x)芳基可縮合之環烷基羰基；及xi)烯基可經芳基取代之C2-C10烯基羰基，該芳基可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基，或C1-C10烷氧基之基取代；6)可經獨立選自R44 之基取代之芳基；7)可經獨立選自以下之基取代之雜芳基：i)鹵素原子；ii)C1-C10烷基；及iii)C1-C10烷氧基；8)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基，又，該烷氧基可經獨立選自R42 之取代基取代；9)-S(0)q R43(q為0~2之整數)；及10)可經C1-C10烷基取代之環烯基；R44 由以下選出：1)鹵素原子；2)氰基；3)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基：i)羥基；ii)-0R26 ；iii)氰基；iv)可經獨立選自鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-C10烷基、或可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基之基取代之芳氧基；及v)鹵素原子；4)可經獨立選自鹵素原子、或可經鹵素原子取代之C1-C10烷基之基取代之環烷基；5)可經鹵素原子或C2-C6烯基取代之C1-C10烷氧基；6)-C0R30 ；7)C1-C10烷基羰基胺基；8)烷氧基可經芳基取代之C1-C10烷氧基羰基胺基；9)可經鹵素原子取代之C1-C10雜烷基；10)可經獨立選自以下之取代基取代之芳基：i)鹵素原子；ii)C1-C10烷基；iii)C1-C10烷氧基；iv)可經C1-C10烷基取代之芳基取代之芳基；11)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；12)-S02 R43 ；13)-S0R43 ；14)可經鹵素原子取代之C1-C10烷硫基；15)-Si(R43 )3 ；及16)-SF5 ；R42 由以下選出：1)氫；2)可經獨立選自可經鹵素取代之C1-C10烷基、鹵素原子、及C1-C10烷氧基之基取代之芳基；3)羥基羰基；4)C1-C10烷氧基羰基；5)胺基羰基；6)C1-C10烷基胺基羰基；7)C1-C10烷氧基羰基胺基；8)胺基；9)羥基；及10)可經C1-C10烷基取代之環氧丙烷、四氫呋喃或四氫哌喃；R43 表示C1-C10烷基；R26 為芳基、或可經鹵素原子取代之C1-C10烷基；R27 由以下選出：1)可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基；2)烷基可經芳基取代之C1-C10烷氧基；3)羥基；4)胺基；5)C1-C10烷基胺基；6)羥基羰基；7)可經獨立選自C1-C10烷基及/或芳基之基取代之雜芳基；及8)雜芳氧基；R28 為由氫、或可經芳基取代之C1-C10烷基中選出；R29 為由氫、或可經芳基取代之C1-C10烷基中選出；R28 及R29 可鍵結形成選自氮雜環丁基、比咯基、哌基、哌基及嗎啉基之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基及鹵素原子之基取代；R30 為選自羥基、C1-C10烷氧基及-NR31 R32 ；R31 及R32 ，獨立由以下選出：1)氫；2)可經芳基取代之C1-C10烷基；及3)芳基；R31 及R32 可鍵結形成選自氮雜環丁基、比咯基、哌啶基、哌基及嗎啉基之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子及C1-C10烷氧基羰基之基取代；R33及R34 獨立由以下選出：1)氫；2)C1-C10烷基]；或，下述式(2)表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽；
[式中，W、Y、m、n、R4 、R5 、R6 、R7 、R11 、R16 、R19 、R20 、R21、R33、R34、R44，與前述式(1)規定之定義為同義；U表示鍵結、C1-C10伸烷基，或以下式表示之基中選出的任一基，
A選自0、NH、及CH2 ；R46 為選自氫或R44 其中之一；T選自芳基及雜芳基；V由以下之中選出：
E為可含有選自0、N、S、S0及S02 之追加元素或基之4~7員雜環，該雜環可經由以下選出之基取代：1)氫；2)鹵素原子；3)可具有獨立選自C1-C10烷基胺基、鹵素原子、羥基之基的C1-C10烷基；4)羥基；5)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基；6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基之基取代之C1-C10雜烷基；8)可經C1-C10烷基取代之雜環；9)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；10)雜環C1-C10烷基；11)-C0R16 ；12)-NR19 R20 ；及13)-S02 R21 ；Z為選自以下之2價基：1)可經鹵素原子及/或羥基取代之C1-C10伸烷基或C1-C10雜伸烷基，碳原子可經氧化而形成羰基；2)可經鹵素原子及/或羥基取代之C2-C10伸烯基或C2-C10雜伸烯基，碳原子可經氧化而形成羰基；及3)選自以下之基：
G為選自以下之2價基：1)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烷基或C1-C10雜伸烷基；及2)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基或C2-C10雜伸烯基；J為選自以下之2價基：1)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烷基或C1-C10雜伸烷基；及2)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基或C2-C10雜伸烯基；B由雜環或雜芳基選出；R45由氫或C1-C10烷基中選出。]。
[2]如[1]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中W由以下選出：1)單鍵；2)可含羰基之C1-C10伸烷基，該伸烷基可經鹵素原子或羥基取代；3)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基；4)C2-C10伸炔基；5)伸芳基；6)雜伸芳基；7)-NH-、-NHCH2 -或-NHCH2 CH2 -；8)環伸烷基；及9)-(環伸烷基)-CH2 -；X選自以下鍵結或基：1)單鍵；2)可經環烷基取代之C1-C10伸烷基；3)C2-C10伸烯基；4)C2-C10伸炔基；及5)C1-C10氧基伸烷基；R1 由以下選出：1)氫；2)可經選自R4 之基取代之環烷基；3)可經選自R25 、R4 之基取代之雜環；4)可經選自R3 、R4 、R5 及R6 之基取代之芳基；及5)可經選自R25 、R4 及R5 之基取代之雜芳基；R9 由以下選出：1)氫；2)可經獨立選自R23 之基取代之C1-C10烷基；3)可經鹵素原子或羥基取代之環烷基；4)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、胺基、及鹵素原子之基取代之雜環；5)可經選自鹵素原子及羥基之基取代之C1-C10雜烷基；6)可經獨立選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜芳基；及7)可經選自C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基、胺基、1~3個羥基、1~4個鹵素原子之基取代之環烯基，環烯基可含羰基；R10由以下選出：1)氫；及2)可經獨立選自鹵素原子、羥基及芳基之基取代之C1-C10烷基；R9及R10可鍵結形成可含有獨立選自由N、0、S、S0、S02、羰基及硫羰基中選擇的元素或基之追加元素或基的4~7員雜環，該雜環可經獨立選自R24 之取代基取代；R24由以下選出：1)鹵素原子；2)可經獨立選自C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基之基取代之C1-C10烷基；3)C1-C10鹵烷基；4)羥基；5)C1-C10羥基烷基；6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基；7)可經選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；8)可經選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之1~2種基取代之C1-C10雜烷基；9)-C0R16 ；及10)-NR19 R20 ；R11 由以下選出：1)可經獨立選自以下1~3個取代基取代之C1-C10烷基：i)羥基；ii)-NR17 R18 ；iii)C1-C10烷氧基；iv)鹵素原子；v)C1-C10烷氧基羰基；及vi)胺基羰基；2)芳基；3)芳基C1-C10烷基；4)可經鹵素原子取代之環烷基；5)可經C1-C10烷基取代之雜環；6)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷氧基；7)胺基；8)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基、羥基羰基及羥基之基取代之C1-C10烷基胺基；及9)C2-C10烯基；R33及R34 為氫(上述中，R3 、R4 、R5 、R6 、R16 、R17 、R18 、R19、R20、R23、R25各與[1]記載者為同義。)。
[3]如[1]或[2]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，W由以下選出：1)單鍵；2)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烷基；3)C2-C10伸烯基；4)C2-C10伸炔基；及5)雜伸芳基；X選自以下鍵結或基：1)單鍵；2)C1-C10伸烷基；3)C2-C10伸烯基；4)C2-C10伸炔基；及5)C1-C10氧基伸烷基，該氧基伸烷基以氧基伸烷基中之碳原子與1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮環或1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-硫酮環鍵結；R1由以下選出：1)可經選自R3 、R4 及R5 之基取代之芳基；及2)可經選自R25 、R4 之基取代之雜芳基；R3由以下選出：1)-C0NR7 R8 ；2)-0R9 ；3)-NR9 R10 ；4)-N(R9 )C0R11 ；5)-N(R9 )S02 R12 ；6)-S02 R15 ；7)可經選自-C0R16 及-NR13 R14 之基取代之C1-C10烷基；及8)-N(R9 )CSNH2 ；R4 由以下選出：1)鹵素；2)氰基；3)胺基；4)C1-C10烷基；5)C1-C10鹵烷基；6)C1-C10烷氧基；7)C1-C10鹵烷基羰基；8)-C0R16 ；及9)C1-C10雜烷基；R2 由以下選出：1)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基，該烷基更可經選自R42 之基取代；2)可經鹵素原子取代之C2-C10烯基，該烯基更可經選自R42 之基取代；及3)可經鹵素原子取代之C2-C10炔基，該炔基更可經選自R42 之基取代；4)可經獨立選自以下之基取代之環烷基：i)鹵素原子；ii)C2-C10烯基或C1-C10烷基；iii)可經獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子、C1-C10烷氧基之基取代之芳基；iv)環烷基；v)C2-C10鹵烯基或C1-C10鹵烷基；vi)C1-C10亞烷基，亞烷基以雙鍵與前述環烷基鍵結，該亞烷基可經鹵素原子取代；vii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基；viii)經C1-C10烷氧基取代之C1-C10烷基，該烷基及/或烷氧基之烷基可經鹵素原子取代；ix)C2-C10炔基；及x)-Si(R43 )3 ；5)雜環，該雜環可經選自以下之基取代：i)C1-C10烷基；ii)烷基可經R27 取代之C1-C10烷基羰基；iii)芳基可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基羰基；iv)雜芳基羰基；v)烷基可經獨立選自鹵素原子、芳基及C1-C10烷氧基之基取代之C1-C10烷氧基羰基；vi)芳基可經鹵素原子及/或C1-C10烷基取代之芳基氧羰基；vii)-C0NR28 R29 ；viii)-S02 R21 ；6)可經獨立選自R44 之基取代之芳基；7)可經以下任一基取代之雜芳基：i)C1-C10烷基；8)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基，該烷氧基更可經選自R42 之基取代；9)-S(0)q R43(q為0~2之整數)；及10)可經C1-C10烷基取代之環烯基；R44 由以下選出：1)鹵素原子；2)氰基；3)可經以下任一基取代之C1-C10烷基；i)羥基；ii)-0R26 ；iii)氰基；iv)可經選自鹵素原子、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基，或C1-C10鹵烷氧基之基取代之芳氧基；4)C1-C10鹵烷基；5)可經選自鹵素原子及C1-C10鹵烷基之基取代之環烷基；6)可經鹵素原子或C2-C6烯基取代之C1-C10烷氧基；7)-C0R30 ；8)可經鹵素原子取代之C1-C10雜烷基；9)可經獨立選自以下之基取代之芳基：i)C1-C10烷基；ii)芳基；10)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；11)-S02 R43 ；12)可經鹵素原子取代之C1-C10烷硫基；13)-Si(R43 )3 ；及14)-SF5 ；R27由以下選出：1)可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基；2)烷基可經芳基取代之C1-C10烷氧基；3)可經獨立選自C1-C10烷基及芳基之基取代之雜芳基；及4)雜芳氧基；(上述中，R5 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16、R21、R25、R26、R28、R29、R30、R42、R43與附屬之[1]或[2]分別記載者為同義)。
[4]如[1]~[3]中任一項之化合物或其藥理學上可容許之，皿其中，W由以下選出：1)可經氟原子取代之C1-C6伸烷基；2)C1-C6伸烯基；及3)吩；X由以下鍵結或基選出：1)單鍵；2)C1-C6伸烷基；及3)可經鹵素原子取代之C1-C6氧基伸烷基，該氧基伸烷基以氧基伸烷基中之碳原子與1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮環或1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-硫酮環鍵結；Y表示氧原子；m表示1；n表示1。
[5]如[1]~[4]中任一項之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，W由以下選出：1)伸乙基；2)伸乙烯基；及3)吩；X表示單鍵；R3 由以下選出：1)-C0NR7 R8 ；2)-0R9 ；3)-NR9 R10 ；4)-N(R9 )C0R11 ；5)-N(R9 )S02 R12 ；6)-S02 R15 ；及7)可經選自-C0R16 及-NR13 R14 之基取代之C1-C6烷基；R2 由以下選出：1)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基，該烷基更可經選自R42 之基取代；2)可經鹵素原子取代之C2-C10烯基，該烯基更可經選自R42 之基取代；3)可經鹵素原子取代之C2-C10炔基，該炔基更可經選自R42 之基取代；4)可經獨立選自以下之基取代之環烷基：i)鹵素原子；ii)C2-C6烯基或C1-C6烷基；iii)可經獨立選自C1-C6烷基、鹵素原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基及C1-C6烷基羰基之基取代之芳基；iv)環烷基；v)C2-C6鹵烯基或C1-C6鹵烷基；vi)C1-C6亞烷基，該亞烷基以雙鍵與前述環烷基鍵結，且該亞烷基可經鹵素原子取代；vii)可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基；viii)經C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基，該烷基及/或烷氧基之烷基可經鹵素取代、ix)C2-C6炔基；及x)-Si(R43 )3 ；5)經下述式(B)表示之基：
(式中，Ra表示選自下述之基：i)烷基可經R27 取代之C1-C6烷基羰基；ii)芳基可經獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之基取代之芳基羰基；iii)烷基可經選自鹵素原子、芳基及C1-C6烷氧基之基取代之C1-C6烷氧基羰基；iv)芳基可經鹵素原子或C1-C6烷基取代之芳基氧羰基；v)-C0NR28 R29 ；及vi)-S02 R21 )；6)可經獨立選自R44 之基取代之芳基；7)可經以下任一基取代之雜芳基、i)鹵素原子；ii)C1-C6烷基；及iii)C1-C6烷氧基；8)可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基，該烷氧基更可經選自R42 之基取代；9)-S(0)q R43 (q為0~2之整數)；及10)可經C1-C6烷基取代之環烯基；R44 由以下選出：1)鹵素原子；2)氰基；3)可經以下任一基取代之C1-C6烷基：i)羥基；ii)-0R26 ；iii)氰基；及iv)可經選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基，或C1-C6鹵烷氧基之基取代之芳氧基；4)C1-C6鹵烷基；5)可經獨立選自鹵素原子及C1-C6鹵烷基之基取代之環烷基；6)可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基；7)-C0R30 ；8)可經鹵素原子取代之C1-C6雜烷基；9)可經獨立選自以下之基取代之芳基：i)C1-C6烷基；ii)芳基；10)可經C1-C6烷基取代之雜芳基；11)-S02 R43 ；12)可經鹵素原子取代之C1-C6烷硫基；13)-Si(R43 )3 ；及14)-SF5 ；(上述中，R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R21、R26、R27、R28、R29、R30、R42、R43 各與附屬之[1]~[4]記載者為同義。)。
[6]如[3]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R1 為以下述式(3)：
(式中，R3 、R4 、R5 與[3]之R3 、R4 、R5同義)表示之基。
[7]如[3]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R1 為以下述式(4)：
(式中，R4 、R25 與[3]記載之R4 、R25 同義。)表示之基。
[8]如[5]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R1 為以下述式(3)：
(式中，R3 、R4 、R5 與[5]之R3 、R4 、R5 同義)表示之基。
[9]如[5]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R1 為以下述式(4)：
(式中，R4、R25與[5]記載之R4 、R25 同義。)表示之基。
[10]一種本說明書中記載之化合物編號(1)~(1446)之化合物或其藥理學上可容許之鹽。
[11]如[1]~[5]中任一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，U表示C1-C6伸烷基，或以下式表示之基中選出之任一基，
A為0；R46選自氫、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基，及C1-C10羥基烷基；V選自以下之中：
E為可經羥基取代之比咯啶或哌啶：R7由以下選出：1)氫、2)C1-C10烷基、及3)C1-C10羥基烷基。
[12]一種醫藥組成物，含有[1]~[11]中任一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
[13]一種用於活化細胞內cAMP回應之醫藥組成物，含有[1]~[11]中任一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
[14]一種骨質疏鬆症、骨折、骨軟化症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤狀石灰沉澱症之預防劑或治療劑、或幹細胞移動劑，含有[1]~[11]中任一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
[15]一種預防或治療骨質疏鬆症、骨折、骨軟化症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症， 或腫瘤狀石灰沉澱症之方法、或幹細胞移動方法，係將含有[1]~[11]中任一項之化合物或其藥理學上可容許之鹽之組成物以醫藥上有效之量投予必須預防或治療上述疾病、或幹細胞移動之患者。
[16]一種[1]~[11]中任一項之化合物或其藥理學上可容許之鹽之使用，用於製造骨質疏鬆症、骨折、骨軟化症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤狀石灰沉澱症之預防劑或治療劑、或幹細胞移動劑。
[17]一種[1]~[11]中任一項之化合物或其藥理學上可容許之鹽，係用於治療或預防骨質疏鬆症、骨折、骨軟化症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤狀石灰沉澱症、或幹細胞移動。
各申請專利範圍之記載中，未特別定義取代基時，此取代基與該申請專利範圍所附屬之申請專利範圍記載之取代基為同義。
本說明書及申請專利範圍之英語等語言的翻譯的記載中，不定冠詞(例如英語中的a、an)、定冠詞(例如英語中的the)等的記載，除了有特別定義的情形以外，包含單數及複數的態樣。例如，英語中，「agrOup」包含一或以上以上個數的基。
本發明之化合物或其藥理學上可容許之鹽，比起副甲狀腺荷爾蒙胜肽激動劑，更能大幅改善患者的順服性，具有伴隨對於骨之骨同化作用的類似副甲狀腺荷爾蒙作用。
【實施發明之形態】
本發明係關於螺旋咪酮衍生物及其利用。本案發明人等，首次合成以前述式(1)或(2)表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽，並發現該化合物或其鹽成為具有類似副甲狀腺荷爾蒙(PTH)作用之化合物。
本說明書中，「烷基」係從脂肪族烴除去任意1個氫原子而衍生的1價基，骨架中不含雜原子或不飽和碳-碳鍵結，具有含氫及碳原子之烴基或烴基構造之部分集合。烷基包含直鏈狀及分支鏈狀構造。烷基，較佳為碳原子數1~10(C1-C10，以下「Cp-Cq」意指碳原子數為p~q個)之烷基，更佳為C1-C6烷基。尤其，R38 、R39 中以C1-C3烷基、R3 中以C1-C3烷基、R4 中以C1-C3烷基、R5 中以C1-C3烷基、R6 中以C1-C3烷基、R7 中以C1-C3烷基、R40 、R41 中以C1-C3烷基、R8 中以C1-C3烷基、R7 、R8 彼此鍵結而形成雜環時之雜環上之取代基及與該雜環形成螺旋環時之螺旋環上之取代基中的C1-C3烷基、R16 中以C1-C3烷基、R17 中以C1-C5烷基、R18 中以C1-C3烷基、R17 、R18 彼此鍵結而形成雜環時之雜環上之取代基的C1-C3烷基、R19 中以C1- C3烷基、、R20 中以C1-C3烷基、R21 中以C1-C3烷基、R9 中以C1-C4烷基、R23 中以C1-C3烷基、R10 中以C1- C3烷基、R24 中以C1- C3烷基、R11 中以C1-C4烷基、R12 中以C1-C3烷基、R13 中以C1-C3烷基、R14 中以C1-C4烷基、R13 、R14 彼此鍵結而形成雜環時之取代基中以C1-C3烷基、R15 中以C1-C3烷基、R35 中以C1-C4烷基、R36 中以C1-C3烷基、R25 中以C1-C4烷基、R2 中以C1-C13烷基、R44 中以C1-C5烷基、R42 中以C1-C3烷基、R43 中以C1-C3烷基、R26 中以C1-C3烷基、R27 中以C1-C3烷基、R28 中以C1-C6烷基較佳。
烷基具體而言例：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2，，3-二甲基丙基、3，3-二甲基丁基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基、辛基等。
本說明書中「烯基」，係至少具有1個雙鍵(2個相鄰的SP2碳原子)的1價基。藉由配置雙鍵及取代成分(存在時)，雙鍵的幾何學形態，可採Entgegen(E)或Zusammen(Z)、順式或反式配置。烯基例如：直鏈狀或分支鏈狀者，包含含有內部烯烴之直鏈等。較佳為C2-C10烯基，更佳為C2-C6烯基。尤其，R7 中，C2-C5烯基較佳，R2 中，C1-C9烯基較佳。
如此的烯基，具體而言例如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包含順式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本說明書中「炔基」，係具有至少1個參鍵(2個相鄰的SP碳原子)之1價基。例如：直鏈狀或分支鏈狀之炔基，包含內部伸烷基。較佳為C2-C10炔基，更佳為C2-C6炔基。尤其，R2 中以C2-C9炔基較佳。
炔基具體而言例如：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2， -氟苯基)-2-丙炔基、2-羥基-2-丙炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基-(5-苯基)-4-戊炔基等。
烯基或炔基，可各具有1個或2個以上之雙鍵或參鍵。
本說明書中「環烷基」，意指飽和的環狀1價脂肪族烴基，包含單環、縮合環、雙環、螺旋環。較佳為C3-C10環烷基。環烷基，具體而言，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基等。本說明書中「環烯基」，意指具有至少1個雙鍵之環狀脂肪族烴基，包含單環、縮合環、雙環、螺旋環。較佳為C3-C10環烯基，更佳為C3-C6烯基。R9 中，以C3-C5環烯基較佳。環烯基，具體而言，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、四氫化萘基等。
本說明書中「雜原子」，意指氮原子(N)、氧原子(0)或硫原子(S)。
本說明書中「鹵素原子」，意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中「鹵烷基」，為相同或不同，較佳為1~9個，更佳為1~5個前述「鹵素原子」鍵結於前述「烷基」之基。較佳為C1-C10鹵烷基，更佳為C1-C6鹵烷基，尤其R4 中以C1-C3鹵烷基較佳，R44 中以C1-C3鹵烷基較佳。
具體而言例如：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
本說明書中「鹵烯基」，相同或不同，較佳為1~9個，更佳為1~5個前述「鹵素原子」鍵結於前述「烯基」之基。
本說明書中「烷基羰基」，意指鍵結有前述定義之「烷基」之羰基，C1-C10烷基羰基較佳，C1-C6烷基羰基更佳。尤其，R40 、R41 中以C1-C3烷基羰基較佳，R19 中以C1-C3烷基羰基較佳，R9 中以C1-C3烷基羰基較佳，R23 中以C1-C3烷基羰基較佳，R12 中以C1-C3烷基羰基較佳，R35 中以C1-C3烷基羰基較佳，R2 中以C1-C5烷基羰基較佳。
又，本說明書中，「Cn-Cm烷基羰基」，意指烷基之碳數為「Cn-Cm」。以下含有「烷基羰基」之基亦同。
具體而言，例如：乙醯基、乙基羰基、1-丙基羰基、2-丙基羰基、2，2-二甲基丙基羰基等。
本說明書中「鹵烷基羰基」，意指鍵結有前述定義之「鹵烷基」之羰基。較佳為C1-C10鹵烷基羰基，更佳為C1-C6鹵烷基羰基，尤其R4 中以C1-C3鹵烷基羰基較佳。
本說明書中「環烷基羰基」，意指鍵結有前述定義之「環烷基」之羰基。
本說明書中「烯基羰基」，意指鍵結有前述定義之「烯基」之羰基，較佳為C2-C10烯基，更佳為C2-C6烯基羰基。尤其，R2中以C2-C3烯基羰基較佳。
又，本說明書中，「Cn-Cm烯基羰基」意指烯基之碳數為「Cn-Cm」。以下含有「烯基羰基」之基亦同。
本說明書中「烷氧基」，意指鍵結有前述定義之「烷基」之氧基，較佳為C1-C10烷氧基，更佳為C1-C6烷氧基。尤其，R37中以C1-C3烷氧基、R3 中以C1-C3烷氧基、R4中以C1-C3烷氧基、R5 中以C1-C3烷氧基、R7 中以C1-C3烷氧基較佳，R7、R8 彼此鍵結而形成雜環時之雜環上之取代基中以C1-C3烷氧基、R16 中以C1-C4烷氧基、R17 中以C1-C3烷氧基、R11 中以C1- C3烷氧基、R2 中以C1-C4烷氧基、R27中以C1-C4烷氧基較佳。具體而言，例如：甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基、1-甲基-環丙基甲氧基等。
本說明書中「烷基羰氧基」，意指鍵結有前述定義之「烷基羰基」之氧基，較佳為C1-C10烷基羰氧基，更佳為C1-C6烷基羰氧基。尤其，R23 中以C1-C3烷基羰氧基較佳。
本說明書中「烷氧基羰基」，意指鍵結有前述定義之「烷氧基」之羰基。較佳為C1-C10烷氧基羰基，更佳為C1-C6烷氧基羰基，R4 中以C1-C3烷氧基羰基、R16 中以C1- C3烷氧基羰基、R19 中以C1- C4烷氧基羰基、R9 中以C1- C4烷氧基羰基、R23 中以C1- C3烷氧基羰基、R11 中以C1-C3烷氧基羰基、R13 中以C1-C4烷氧基羰基、R2 中以C1-C5烷氧基羰基、R42 中以C1-C3烷氧基羰基較佳。例如，包含-C02 tBu(第三丁氧基羰基)、-C02 Me(甲氧基羰基)等。
又，本說明書中，「Cn-Cm烷氧基羰基」意指烷氧基中之烷基之碳數為「Cn-Cm」。以下包含「烷氧基羰基」之基亦同。
本說明書中「雜烷基」，意指前述定義之「烷基」骨架中較佳為含1~5個雜原子之基，較佳為C1-C10雜烷基，更佳為C1-C6雜烷基。尤其，R9 中以C1-C5雜烷基、R11中以C1-C5雜烷基、R25 中以C1-C6雜烷基較佳。例如，包含-CH20CH3 、-CH2 0CH2 CH3 、-CH(Me)0CH3 、-CH2 CH2 NMe2 等。
本說明書中「雜烯基」，意指前述定義之「烯基」骨架中較佳為含1~5個雜原子之基。
本說明書中「伸烷基」，意指基本骨架為以-(CH2 )n-(較佳為n=1~10)表示之2價基，也可含分支。具體而言，例如：C1-C5伸烷基(n=1~5)，更具體而言，例：亞甲基、二甲基亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、五亞甲基等。尤其，W中以C2-C5伸烷基，X中以C1-C9伸烷基，U中以C1-C10伸烷基，Z中以C1-C10伸烷基，G中以C1-C5伸烷基較佳。
本說明書中「亞烷基」，意指從某環的同一碳原子除去二個氫原子而產生的游離原子價為雙鍵之一部分的二價基。雙鍵之幾何學形態，可採Entgegen(E)或Zusammen(Z)、順式或反式配置。亞烷基，包含直鏈或分支鏈的基，較佳為例：C1-C10亞烷基，更佳為C1-C6亞烷基。尤其，R2中以C1-C4亞烷基較佳。具體而言，例：亞甲基(=CH2)、亞乙基(=CHCH3 )、異亞丙基(=C(CH3 )2 )、亞丙基(=CHCH2 CH3 )等。
本說明書中「伸烯基」，為具有至少1個雙鍵(2個相鄰的SP2碳原子)之2價基。藉由雙鍵及取代成分(存在時)之配置，雙鍵之幾何學形態，可採Entgegen(E)或Zusammen(Z)、順式或反式配置。伸烯基，包含直鏈狀或分支鏈狀者。較佳為C2-C10伸烯基，更佳為C2-C6伸烯基。具體而言，例如：伸乙烯基、1-伸丙烯基、1-伸丁烯基、1-伸戊烯基等。尤其，W中以C2-C5伸烯基、X中以C2-C9伸烯基、Z中以C2-C10伸烯基、G中以C2-C5伸烯基較佳。
本說明書中「伸炔基」，為具有至少1個參鍵(2個相鄰的SP碳原子)之2價基。例：直鏈狀或分支鏈狀之伸炔基。較佳為例：C2-C10伸炔基，更佳為C2-C6伸炔基。尤其W中以C2-C5伸炔基、X中以C2-C9伸炔基較佳。
本說明書中「環伸烷基」，意指飽和的環狀2價脂肪族烴基，包含單環、雙環、螺旋環。較佳為例：C3-C10環伸烷基。環伸烷基具體而言例如：環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、環伸庚基、環伸辛基、雙環[2.2.1]伸庚基等。
本說明書中「氧基伸烷基」，意指前述定義之伸烷基其中一末端為氧原子之2價之C1-C10之基。例如，包含-CH2 0-、-C(Me)2 0-、-CH2 CH2 0-、-CH2 CH(Me)0-、-CH2 C(Me)2 0-等。X中以該氧基伸烷基為氧基伸烷基中之碳原子且與1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮環或1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-硫酮環鍵結者較佳。又，尤其X中以C1-C5氧基伸烷基較佳。
本說明書中「雜伸烷基」，意指前述定義之「伸烷基」之骨架中較佳為含有1~5個雜原子之2價之較佳為C1-C10之基，也可含分支。例如，包含-CH2 0CH2 -、-CH2 0CH2 CH2 -、-CH(Me)0CH2 -、-CH2 CH2 NHCH2 -、-CH2 CH2 N(Me)CH2 -等。尤其W中以C2-C5雜伸烷基，Z中以C1-C8雜伸烷基，G中以C1-C4雜伸烷基較佳。
本說明書中「雜伸烯基」，意指前述定義之「伸烯基」之骨架中較佳為含1~5個雜原子之2價之較佳為C1-C10之基，也可含分支。尤其，Z中以C2-C8雜伸烯基較佳。
本說明書中「芳基」，意指1價之芳香族烴環，只要是具芳香性，也可部分為飽和。較佳為例：C6-C10芳基。芳基具體而言，例如：苯基、萘基(例如、1-萘基、2-萘基)、四氫萘基等。
本說明書中「雜芳基」，意指構成環之原子中較佳為含1~5個雜原子之芳香族性環之1價基，也可部分飽和，經飽和之碳原子可經氧化而形成羰基。環可為單環，或2個縮合環(例如，與苯環或單環雜芳基環縮合之2環式雜芳基)。構成環之碳原子之數目較佳為1~10(C1-C10雜芳基)。
雜芳基具體而言，例如：呋喃基、吩基、比咯基、咪基、比基、基、異基、基、異基、二基、二基、三基、四基、比基、密基、嗒基、吡基、三基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹啉基、胡椒環(benzodioxole)基、吲哚啶基、咪唑并吡啶基等。
本說明書中「伸芳基」，意指從前述定義「芳基」再除去任意1個氫原子而衍生之二價基。較佳為例：C6-C10伸芳基。具體而言，例如：1,3-伸苯基、1,4-伸苯基等。
本說明書中「雜伸芳基」，意指從前述定義「雜芳基」再將任意1個氫原子除去而衍生之二價基。具體而言，例如：2,5-噻吩二基、2,6-吡啶二基等。
本說明書中「雜環」，為C1-10非芳香族環烷基，構成環之原子中較佳為含1～5個雜原子之1價基，環中可具雙鍵，碳原子也可氧化形成羰基，雜原子也可形成側氧基，也可含2個縮合環。雜環，具體而言例如：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、唑酮、1,4-苯并二烷基、四氫吡喃基、1,3-二氧戊環基(1,3-dioxolanyl)、1,3-噻唑啶基、脲乙醯基(hydantoyl)、苯并唑啉基、苯并噻唑酮基、2,4-(1H，3H)喹唑啉-二酮基、吲哚啉基、羥基吲哚基、1,3-苯并氧雜環戊二烯基(1,3-benzoxolyl)、咪唑啉啶基、吡唑啉啶基、唑啉啶基、異唑啉啶基、硫嗎啉基、二氫噻唑基、環氧丙烷基、2-氧雜-6-氮雜-螺旋[3.3]庚烷基、1,2,3,4-四氫喹啉基、咪唑酮基、吡唑酮基、唑酮基、琥珀醯亞胺基、2-氮雜環丁醯基(2-azetidinOy1)、2-側氧基哌基、3，5-二側氧基嗎啉基、2-側氧基嗎啉基、2，5-去氫尿密基、2-比咯酮基、2-哌酮基、4-哌酮基、3-異酮基、1、1、3-三側氧基[1，2，5]二啶酮基、1，1-二側氧基-1λ6 -硫嗎啉基、咪啶-2，4-二酮基等，此等基中，碳原子可氧化而形成羰基，雜原子也可具側氧基。
本說明書中「雜環羰基」，意指鍵結有前述定義之「雜環」之羰基。
本說明書中「烷基胺基」，意指鍵結有1個或2個前述定義之「烷基」之胺基。較佳為例：C1-C10單烷基胺基、C]-C10二烷基胺基，更佳為C1-C6單烷基胺基、C1-C6二烷基胺基，二烷基胺基中的2個烷基可相同或相異。尤其，R7中以C1-C3單烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、R7 、R8彼此鍵結而形成雜環時之雜環上之取代基中以C1-C3單烷基胺基、二烷基胺基、R16 中以C1-C3單烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、R17中以C1-C3單烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、R21 中以C1-C3單烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、R23中以C1-C3單烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、R24 中以C1- C3單烷基胺基、C1- C3二烷基胺基、R11 中以C1-C3單烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、R12 中以C1-C3單烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、R14 中以C1-C3單烷基胺基、C1-C3二烷基胺基、R35 中以C1-C3單烷基胺基、C1-C3二烷基胺基較佳。又，烷基胺基中之「烷基」，也可具有前述定義之「芳基」作為取代基。例如，烷基胺基，包含-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )CH2 CH3 、-NHCH2Ph 等。
本說明書中「胺基」，代表氮原子上具有2個氫原子之一價基(以-NH2 表示之基)。
本說明書中「芳基烷基」，意指將前述定義「烷基」中之任意氫原子取代為前述定義「芳基」之基。芳基烷基，較佳為例：C6-C10芳基C1-C10烷基。尤其，R21 中以C6-C10芳基C1-C3烷基、R35 中以C6-C10芳基C1-C3烷基、R25 中以C6-C10芳基C1-C3烷基較佳。具體而言，例如：包含苄基、苯乙基、3-苯基-1-丙基等。
本說明書中「雜環烷基」，意指將前述定義「烷基」中之任意氫原子取代為前述定義「雜環」之基。具體而言，例如：嗎啉-4-基-甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基、4-羥基-哌-1-基-甲基、2-(4-羥基-哌啶-1-基)乙基、4-甲基-哌-1-基-甲基、2-(4-甲基-哌-1-基-)乙基等。
本說明書中「羥基烷基」，意指將前述定義「烷基」中之任意氫原子，較佳為取代為1~4個羥基之基，較佳為C1-C10羥基烷基，更佳為C1-C6羥基烷基。尤其R25 中以C1-C4羥基烷基較佳。具體而言，例如：羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基等。
本說明書中「烷基羰基胺基」，意指鍵結有1個或2個前述定義之「烷基羰基」之胺基。較佳為例：C1-C10單烷基羰基胺基、C1-C10二烷基羰基胺基，更佳為例：C1-C6單烷基羰基胺基、C1-C6二烷基羰基胺基，二烷基羰基胺基中之2個烷基可相同或相異。尤其，R7 中之C1-C3烷基羰基胺基，R24中之C1-C3烷基羰基胺基、R35 中之C1-C3烷基羰基胺基較佳。例如，CH3 C0NH-等。
本說明書中「烷氧基羰基胺基」，意指鍵結有1個或2個前述定義之「烷氧基羰基」之胺基。較佳為例：C1-C10單烷氧基羰基胺基、C1-C10二烷氧基羰基胺基，二烷氧基羰基胺基中之2個烷氧基可相同或相異。尤其，R42 中以C1-C4單烷氧基羰基、C1-C4二烷氧基羰基胺基較佳。
本說明書中「烷基胺基羰基」，意指鍵結有前述定義之「烷基胺基」之羰基，較佳為C1-C10烷基胺基羰基，更佳為C1-C6烷基胺基羰基。尤其，R13 中以C1-C3烷基胺基羰基較佳，例如包含CH3 NHC0-等。
又，本說明書中，「Cn-Cm烷基胺基羰基」意指烷基之碳數為「Cn-Cm」。以下包含「烷基胺基羰基」之基亦同。
本說明書中「芳基羰基」，意指鍵結有前述定義之「芳基」之羰基。
本說明書中「芳氧基」，意指鍵結有前述定義之「芳基」之氧基。
本說明書中「芳基氧羰基」，意指鍵結有前述定義之「芳氧基」之羰基。
本說明書中「雜芳氧基」，意指鍵結有前述定義之「雜芳基」之氧基。
本說明書中「雜芳基羰基」，意指鍵結有前述定義之「雜芳基」之羰基。
本說明書中「羥基羰基」，意指-C02H(羧基)。
本說明書中「胺基羰基」，意指鍵結有前述定義之「胺基」之羰基。
本說明書中「羥基烷基胺基」，意指鍵結結有1個或2個前述定義之「羥基烷基」之胺基。包含單(羥基烷基)胺基、二(羥基烷基)胺基。二(羥基烷基)胺基中之2個羥基烷基可相同或相異。
本說明書中，W中，「-NHCH2 -或-NHCH2 CH2 -」宜為氮原子且與式(1)中之磺醯基鍵結。
本說明書中「羥基烷基胺基烷基」，意指將前述定義「烷基」中之任意氫原子取代為前述定義「羥基烷基胺基」之基。
本說明書中「烷氧基烷基」，意指將前述定義「烷基」中之任意氫原子取代為前述定義「烷氧基」之基，較佳為C1-C10烷氧基C1-C10烷基，更佳為C1-C6烷氧基C1-C6烷基。尤其， R7 、R8 彼此鍵結而形成雜環時之雜環上之取代基中以C1-C3烷氧基C1-C3烷基較佳。
本說明書中「羥基烷氧基」，意指將前述定義「烷氧基」中之任意氫原子取代為羥基之基，較佳為C1-C10羥基烷氧基，更佳為C1-C6羥基烷氧基。
本說明書中「硫羰基」，代表以C=S表示之基。
本說明書中「烷硫基」，意指鍵結有前述定義之「烷基」之硫基，較佳為C1-C10烷硫基，更佳為C1-C6烷硫基。
本說明書中，「可經A取代之B」，係指也可將B中之任意氫原子取代為任意數目之A。
又，本發明中，取代基之數目若非特別指明，則不限定，例如取代基數目為1~7個、1~4個、1~3個、1~2個或1個等。
本說明書中「類PTH作用」，意指對於PTH受體作用，或對於經由PTH受體之訊息傳遞系作用，而使細胞內cAMP(cAMP：環狀腺苷一磷酸)上升之活性。
本說明書中，化學式中之「*」意指鍵結位置。
本發明之化合物為游離體、藥理學上可容許之鹽，均包含在本發明。如此的「鹽」，例如無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、有機鹼鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。
無機酸鹽之較佳例，例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，有機酸鹽之較佳例、例如乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
無機鹼鹽之較佳例，例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等，有機鹼鹽之較佳例，例如二乙基胺鹽、二乙醇胺鹽、美洛明(meg1umine)鹽、N，N-二苄基乙二胺鹽等。
酸性胺基酸鹽之較佳例，例如天冬醯胺酸鹽、谷醯胺酸鹽等，鹼性胺基酸鹽之較佳例，例如：精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。
本發明之化合物，由於放置在大氣中，有時會吸收水分，附著吸附水，或成為水合物，此種水合物也包含在本發明之鹽。
又，本發明之化合物I，有時會吸收其他某種溶劑，並成為溶劑合物，此種鹽就式(1)或(2)之化合物之鹽的形式，包含於本發明。
本說明書中，化合物之構造式為求簡便，有時以一定的異構物表示，但本發明中，包含化合物之構造上發生的所有的幾何異構物、依據不對稱碳之光學異構物、立體異構物、互變異構物等異構物及異構物混合物，不限定於為求簡便的式子記載，可為任一方之異構物也可為混合物。因此，本發明之化合物中，分子內可具不對稱碳原子且存在光學活性體及外消旋體，但本發明不限定而均包含。
本發明，包含以式(1)、(2)表示之化合物的所有同位素。本發明化合物之同位素，係至少1個原子，以原子編號(質子數)相同且質量數(質子與中子數目之和)不同之原子取代者。本發明化合物所含之同位素，例：氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，各含2H、3H、13C、14C、15N、170、180、31P、32P、35S、18F、36C1等。尤其，如3H或14C之發射放射能而崩壞之放射性同位素，當進行醫藥品或化合物之體內組織分布試驗等時為有用。穩定的同位素，不發生崩壞，存在量幾乎不改變，且無放射能，故能安全地使用。本發明之化合物之同位素，可將合成使用之試藥，取代為含有對應同位素之試藥，藉此以常法轉換。
本發明之化合物，有時會存在結晶多形，但不特別限定，任一結晶形可為單一也可為結晶形混合物。
本發明之化合物，包含其前驅藥(prOdrug)。前驅藥，為具有能化學性或代謝性分解得到之基，且對於生物體投予後，會復原為原先的化合物而顯現原本藥效之本發明化合物之衍生物，包含不利用共價鍵的複合體及鹽。
本發明之以前述式(1)或(2)表表之化合物，較佳為如以下。
W較佳為由以下選出。
1)單鍵、2)也可含羰基之C1-C10伸烷基，該伸烷基可經鹵素原子及/或羥基取代。3)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基、4)C2-C10伸炔基、5)可經鹵素原子取代之伸芳基、6)可經鹵素原子取代之雜伸芳基、7)可經鹵素原子取代之C1-C10雜伸烷基、8)-NH-、-NHCH2 -或-NHCH2 CH2 -、9)環伸烷基，及10)-(環伸烷基)-CH2 -。
前述W，更佳為由以下選出。
1)單鍵、2)也可含羰基之C1-C10伸烷基，且該伸烷基可經鹵素原子或羥基取代。3)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基、4)C2-C10伸炔基、5)伸芳基、6)雜伸芳基、7)-NH-、-NHCH2 -或-NHCH2 CH2 -、8)環伸烷基，及9)-(環伸烷基)-CH2 -。
前述W，更佳為由以下選出。
1)單鍵、2)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烷基3)C2-C10伸烯基、4)C2-C10伸炔基，及5)雜伸芳基、前述W，尤佳為由以下選出。
1)可經氟原子取代之C1-C6伸烷基2)C1-C6伸烯基，及3)噻吩。
前述W，更佳為由以下選出。
1)伸乙基、2)伸烯基，及3)吩。
前述X，較佳為由以下鍵結或基選出。
1)單鍵、2)可經鹵素原子或環烷基取代之C1-C10伸烷基、3)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基、4)可經鹵素原子取代之C2-C10伸炔基、5)可經鹵素原子取代之C1-10氧基伸烷基，及6)-NR47 -在此，R47由以下選出：i)氫原子，及ii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基。
前述X，更佳為由以下鍵結或基選出。
1)單鍵、2)可經環烷基取代之C1-C10伸烷基、3)C2-C10伸烯基、4)C2-C10伸炔基，及5)C1-C10氧基伸烷基。
前述X，較佳為由以下鍵結或基選出。
1)單鍵、2)C1-C10伸烷基、3)C2-C10伸烯基、4)C2-C10伸炔基，及5)C1-C10氧基伸烷基，且該氧基伸烷基，以氧基伸烷基中之碳原子與1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮環或1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-硫酮環鍵結。
前述X尤佳為由以下之鍵結或基選出。
1)單鍵、2)C1-C6伸烷基，及3)可經鹵素原子取代之C1-C6氧基伸烷基，且該氧基伸烷基，以氧基伸烷基中之碳原子與1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮環或1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-硫酮環鍵結。
前述X尤佳為單鍵。
前述Y，較佳為由以下選出。
1)氧原子、2)硫原子、3)=NR37 、4)或，Y可成為以下式(A)表示之-NR38 R3 9，採互變異構物：
R37 由以下選出：1)氫、2)羥基，及3)C1-C10烷氧基；R38 、R39 ，獨立選自氫或可經環烷基取代之C1-C10烷基，或R38 、R39 也可彼此鍵結，而鍵結形成選自由氮雜環丁基、比咯啶基、哌啶基、哌基，及嗎啉基構成之群組之環，且該環可經C1-C10烷基取代。
前述Y更佳為氧原子。
前述m較佳為0~2之整數，更佳為1。
前述n較佳為0~2之整數，更佳為1。
前述R1 較佳為由以下選出。
1)氫、2)可經選自R4 、R5 及R6 之基取代之環烷基、3)可經選自R25、R4 、R5 及R6 之基取代之雜環、4)可經選自R3、R4、R5 及R6 之基取代之芳基，及5)可經選自R25、R4、R5 及R6 之基取代之雜芳基。
前述R1 更佳為由以下選出。
1)氫、2)可經選自R4 之基取代之環烷基、3)可經選自R25 、R4 之基取代之雜環、4)可經選自R3、R4 、R5 及R6 之基取代之芳基，及5)可經選自R25、R4 及R5 之基取代之雜芳基。
前述R1 更佳為由以下選出。
1)可經選自R3、R4 及R5 之基取代之芳基，及2)可經選自R25、R4 之基取代之雜芳基。
前述R1 ，尤佳為下述式(3)或(4)。
前述R3 較佳為由以下選出：1)-C0NR7 R8 、2)-0R9 、3)-NR9 R10 、4)-N(R9 )C0R11 、5)-N(R9 )S02 R12 、6)-S02 R15 、7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、-C0R16 及-NR13 R14 之基取代之C1-10烷基、8)也可具有C1-10烷基及/或C1-10烷氧基作為取代基之雜芳基，及9)-N(R9 )CSR11 。
前述R3 更佳為由以下選出。
1)-C0NR7 R8 、2)-0R9 、3)-NR9 R10 、4)-N(R9 )C0R11 、5)-N(R9 )S02 R12 、6)-S02 R15 、7)可經選自-C0R16 及-NR13 R14 之基取代之C1-C10烷基，及8)-N(R9 )CSNH2 。
前述R3 更佳為由以下選出。
1)-C0NR7 R8 、2)-0R9 、3)-NR9 R10 、4)-N(R9 )C0R11 、5)-N(R9 )S02 R12 、6)-S02 R15 ，及7)可經選自-C0R16 及-NR13 R14 之基取代之C1-C6烷基。
前述R4 較佳為由以下選出。
1)鹵素、2)氰基、3)硝基、4)胺基、5)-NHC0R26 、6)可經獨立選自羥基羰基、C1-C10烷氧基羰基及胺基羰基之基取代之C1-C10烷基、7)C1-C10鹵烷基8)C1-C10烷氧基、9)C1-C10鹵烷基羰基、10)-C0R16 、11)C1-C10羥基烷基，及12)C1-C10雜烷基。
前述R4 更佳為由以下選出。
1)鹵素、2)氰基、3)胺基、4)C1-C10烷基、5)C1-C10鹵烷基、6)C1-C10烷氧基、7)C1-C10鹵烷基羰基、8)-C0R16 ，及9)C1-C10雜烷基。
前述R5 較佳為由鹵素原子、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基，及C1-C10烷氧基選出。
前述R6 較佳為由鹵素原子、C1-C10烷基，及C1-C10鹵烷基選出。
前述R7 較佳為由以下選出。
1)氫、2)可經獨立選自胺基，及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷基、3)C1-C10羥基烷基、4)C1-C10鹵烷基5)C1-C10雜烷基、6)可經選自羥基、C1-C10烷基胺基及C2-C10烯基之基取代之C1-C10雜烷基、7)芳基、8)雜芳基、9)芳基C1-C10烷基、10)可經C1-C10烷基取代之雜環、11)-(CH2 )L C0R16 (L表示1~4之整數。)、12)C1-C10烷氧基、13)C2-C10烯基，及14)-NR40 R41 ；R40、R41，由氫、C1-C10烷基，及C1-C10烷基羰基獨立選出，或也可鍵結而形成選自氮雜環丁基、比咯基、哌基、哌基，及嗎啉基之環，且該雜環可經C1-C10烷基取代。
前述R8，較佳為由氫、可經鹵素原子及/或羥基取代之C1-C10烷基選出。
前述R7 及R8 ，也可鍵結為形成可含有獨立選自0、N、S、S0及S02中的追加元素或基之4~7員雜環，且該雜環也可含羰基，該雜環可經獨立選自以下之取代基取代。
1)鹵素原子、2)也可具有C1-C10烷基胺基作為取代基之C1-C10烷基、3)C1-C10鹵烷基、4)羥基、5)C1-C10羥基烷基、6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基、7)可經選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基、8)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10雜烷基、9)可經C1-C10烷基取代之雜環、10)可經C1-C10烷基取代之雜芳基、11)雜環C1-C10烷基、12)-C0R16 、13)-NR19 R20 、14)-S02 R21 、15)也可具有羥基作為取代基之C1-C10烷氧基C1-C10烷基，及16)羥基之氫原子也可取代為C1-C10羥基烷基之C1-C10羥基烷氧基、又，該雜環也可與4~6員雜環一起形成螺旋環，鍵結之4~6員雜環中，構成環之元素除了碳原子以外，也可含0、N，碳原子也可氧化形成羰基，又，該4~6員雜環也可取代為C1-C10烷基。
前述R16 較佳為由以下選出。
1)羥基、2)C1-C10烷氧基、3)NR17 R18 ，及4)可經選自鹵素原子、羥基、C1-C10烷氧基羰基或C1-C10烷基胺基之取代基取代之C1-C10烷基。
前述R17 較佳為由以下選出。
1)氫、2)可經選自芳基、胺基、C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷基、3)雜芳基，及4)C1-C10烷氧基。
前述R18 較佳為，選自氫、C1-C10烷基及C1-C10羥基烷基。
前述R17及R18，也可彼此鍵結形成選自氮雜環丁基、比咯基、哌基、哌基，及嗎啉基之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子及C1-C10烷氧基羰基之基取代。
前述R19 ，較佳為選自氫、C1- C10烷基、C1-C10鹵烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10羥基烷基、C1-C10胺基烷基、C1-C10烷氧基羰基及C1-C10雜烷基。
前述R20 ，較佳為選自氫及C1-C10烷基。
前述R19 及R20 ，也可鍵結為形成由氮雜環丁基、比咯啶基、哌啶基、哌基，及嗎啉基選出之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基及鹵素原子之基取代。
前述R21 較佳為由以下選出。
1)可經芳基取代之C1-C10烷基、2)胺基、3)C1-C10烷基胺基，及4)可經C1-C10烷基取代之芳基。
前述R9較佳為由以下選出。
1)氫、2)可經獨立選自R23 之基取代之C1-C10烷基、3)可經選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基、4)可經鹵素原子或羥基取代之環烷基、5)可經獨立選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、胺基，及鹵素原子之基取代之雜環、6)可經獨立選自鹵素原子及羥基之基取代之C1-C10雜烷基、7)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜芳基，及8)可經選自C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基、胺基、羥基，及鹵素原子之基取代之環烯基，烯基也可含羰基。
前述R9 更佳為由以下選出。
1)氫、2)可經獨立選自R23 之基取代之C1-C10烷基、3)可經由鹵素原子或羥基取代之環烷基、4)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、胺基，及鹵素原子之基取代之雜環、5)可經選自鹵素原子及羥基之基取代之C1-C10雜烷基、6)可經獨立選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜芳基，及7)可經選自C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基、胺基、1~3個羥基、1~4個鹵素原子之基取代之環烯基，環烯基也可含羰基。
前述R23 較佳為由以下選出。
1)鹵素原子、2)羥基、3)C1-C10烷基羰氧基、4)-C0R16 、5)胺基、6)C1-C10烷基胺基、7)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜環，及8)氰基。
前述R10 較佳為由以下選出。
1)氫，及2)可經選自鹵素原子、羥基及芳基之基取代之C1-C10烷基。
R9及R10可鍵結形成可含有獨立選自由N、0、S、S0、S02、羰基及硫羰基中選擇的元素或基之追加元素或基的4~7員雜環，該雜環可經獨立選自R24 之取代基取代。
前述R24 較佳為由以下選出。
1)鹵素原子、2)可經獨立選自C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基之基取代之C1-C10烷基、3)C1-C10鹵烷基、4)羥基、5)C1-C10羥基烷基、6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基、7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基、8)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10雜烷基、9)可經C1-C10烷基取代之雜環、10)雜芳基、11)雜環C1-C10烷基、12)-C0R16 、13)-NR19 R20 ，及14)-S02 R21 。
前述R24 更佳為由以下選出。
1)鹵素原子、2)可經獨立選自C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基之基取代之C1-C10烷基、3)C1-C10鹵烷基、4)羥基、5)C1-C10羥基烷基、6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基、7)可經選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基、8)可經選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之1~2種基取代之C1-C10雜烷基、9)-C0R16 ，及10)-NR19 R20 。
前述R11 較佳為由以下選出。
1)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基、i)羥基、ii)-NR17 R18 、iii)C1-C10烷氧基、iv)鹵素原子、v)C1-C10烷氧基羰基、vi)胺基羰基，及vii)可經獨立選自鹵素原子、羥基、C1-C10烷氧基、胺基、C1-C10烷基胺基及-C0R22 之基取代之芳基、2)可經獨立選自鹵素原子、羥基、C1-C10烷氧基、胺基、C1-C10烷基胺基及-C0R22之基取代之芳基、3)可經鹵素原子取代之環烷基、4)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜環、5)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷氧基、6)胺基、7)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基、羥基羰基及羥基之基取代之C1-C10烷基胺基，及8)C2-C10烯基。
前述R11 更佳為由以下選出。
1)可經獨立選自以下1~3個取代基取代之C1-C10烷基、i)羥基、ii)-NR17 R18 、iii)C1-C10烷氧基、iv)鹵素原子、v)C1-C10烷氧基羰基、 及vi)胺基羰基、2)芳基、3)芳基C1-C10烷基、4)可經鹵素原子取代之環烷基、5)可經C1-C10烷基取代之雜環、6)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷氧基、7)胺基、8)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基、羥基羰基及羥基之基取代之C1-C10烷基胺基，及9)C2-C10烯基。
前述R22 較佳為由C1-C10烷氧基、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基選出。
前述R12 較佳為由以下選出。
1)C1-C10烷基、2)胺基，及3)烷基可經獨立選自胺基、C1-C10烷基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷基胺基。
前述R13 較佳為由以下選出。
1)氫、2)C1-C10烷基、3)烷基可經羥基取代之C1-C10烷基羰基、4)C1-C10烷氧基羰基、5)胺基羰基、6)C1-C10烷基胺基羰基，及7)可經C1-C10烷基取代之雜環羰基。
前述R14 較佳為由以下選出。
1)氫，及2)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷基。
又，R13及R14，也可鍵結成形成可含有獨立選自0、N、S、S0及S02之追加元素或基之4~7員雜環，且該雜環也可含羰基，該雜環可經C1-C10烷基取代。
前述R15 較佳為由以下選出。
1)C1-C10烷基，及2)-NR35 R36 。
前述R35 較佳為由以下選出。
1)氫、2)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基、i)鹵素原子、ii)羥基、iii)C1-C10烷基羰基胺基、iv)-C0R16 、v)胺基、vi)C1-C10烷基胺基、vii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基、viii)可經C1-C10烷基取代之雜芳基，及ix)雜環、3)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基、4)可經獨立選自鹵素原子及羥基之基取代之環烷基、5)可經獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子及芳基C1-C10烷基之基取代之雜環、6)可經C1-C10烷基取代之雜芳基，及7)C1-C10烷基羰基。
前述R36 較佳為由以下選出。
1)氫，及2)可經獨立選自鹵素原子、羥基及芳基之基取代之C1-C10烷基。
前述R35 及R36 ，也可彼此鍵結而形成選自氮雜環丁基、比咯基、哌基、哌基，及嗎啉基之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基及鹵素原子之基取代。
前述R25 較佳為由以下選出。
1)鹵素原子、2)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基、i)鹵素原子、ii)芳基、iii)雜芳基、iv)可經C1-C10烷基取代之雜環、v)-C0R16 、vi)-NR13 R14 ，及vii)-S02 R21 、3)可經羥基取代之C1-C10雜烷基、4)各羥基為可經選自C1-C10烷基、芳基C1-C10烷基及C1-C10烷基羰基之基獨立取代之C1-C10羥基烷基、5)-C0R16 、6)-S02 R21 、7)芳基，及8)氰基。
前述R2較佳為由以下選出。
1)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基，該烷基更可經獨立選自R42 之取代基取代、2)可經鹵素原子取代之C2-C10烯基，該烷基更可經獨立選自R42 之取代基取代、3)可經鹵素原子取代之C2-C10炔基，該烷基更可經獨立選自R42 之取代基取代、4)可經獨立選自以下之基取代之環烷基、i)鹵素原子、ii)C2-C10烯基或C1-C10烷基、iii)可經獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基及C1-C10烷基羰基之1~3個取代基取代之芳基、iv)環烷基、v)、可經鹵素取代之C2-C10烯基vi)C1-C10亞烷基，該亞烷基藉由雙鍵與前述環烷基鍵結，且該亞烷基可經鹵素原子取代、vii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基、viii)獨立選自鹵素原子或可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基之基取代之C1-C10烷基、ix)C2-C10炔基，及x)-Si(R43 )3 、5)雜環，該雜環可經獨立選自以下之基取代、i)C1-C10烷基、ii)烷基可經R27 取代之C1-C10烷基羰基、iii)芳基可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基羰基、iv)雜芳基羰基、v)烷基可經獨立選自鹵素原子、芳基及C1-C10烷氧基之基取代之C1-C10烷氧基羰基、vi)芳基可經鹵素原子及/或C1-C10烷基取代之芳基氧羰基、vii)-C0NR28 R29 、viii)-S02 R21 、ix)鹵素原子、x)芳基也可縮合之環烷基羰基，及xi)烯基可經獨立選自芳基取代之C2-C10烯基羰基，該芳基可經由鹵素原子、C1-C10烷基，或C1-C10烷氧基之基取代、6)可經獨立選自R44 之基取代之芳基、7)可經獨立選自以下之基取代之雜芳基、i)鹵素原子、ii)C1-C10烷基，及iii)C1-C10烷氧基；8)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基，又，該烷氧基可經獨立選自R42 之取代基取代、9)-S(0)q R43(q為0~2之整數)，及10)可經C1-C10烷基取代之環烯基。
前述R2 ，更佳為由以下選出。
1)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基，又，該烷基可經選自R42 之基取代、2)可經鹵素原子取代之C2-C10烯基，又，該烯基可經選自R2 之基取代、3)可經鹵素原子取代之C2-C10炔基，又，該炔基可經選自R42 之基取代、4)可經獨立選自以下之基取代之環烷基、i)鹵素原子、ii)C2-C10烯基或C1-C10烷基、iii)可經獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子、C1-C10烷氧基之基取代之芳基、iv)環烷基、v)C2-C10鹵烯基或C1-C10鹵烷基、vi)C1-C10亞烷基，該亞烷基以雙鍵與前述環烷基鍵結，且該亞烷基可經鹵素原子取代、vii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基、viii)經C1-C10烷氧基取代之C1-C10烷基，該烷基及/或烷氧基之烷基可經鹵素原子取代、ix)C2-C10炔基，及x)-Si(R43 )3 、5)雜環，且該雜環可經選自以下之基取代、i)C1-C10烷基、ii)烷基可經R27 取代之C1-C10烷基羰基、iii)芳基可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基羰基、iv)雜芳基羰基、v)烷基可經獨立選自鹵素原子、芳基及C1-C10烷氧基之基取代之C1-C10烷氧基羰基、vi)芳基可經鹵素原子及/或C1-C10烷基取代之芳基氧羰基、vii)-C0NR28 R29 、viii)-S02 R21 、6)可經獨立選自R44 之基取代之芳基、7)可經以下任一基取代之雜芳基、i)C1-C10烷基、8)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基，又，該烷氧基可經選自R42 之基取代、9)-S(0)q R43(q為0~2之整數)，及10)可經C1-C10烷基取代之環烯基。
前述R2 更佳為由以下選出。
1)可經鹵素原子取代之C1-C13烷基，又，該烷基可經選自R42 之基取代、2)可經鹵素原子取代之C2-C13烯基，又，該烯基可經選自R42 之基取代、3)可經鹵素原子取代之C2-C13炔基，又，該炔基可經選自R42 之基取代、4)可經獨立選自以下之基取代之環烷基、i)鹵素原子、ii)C2-C6烯基或C1-C6烷基、iii)可經獨立選自C1-C6烷基、鹵素原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基及C1-C6烷基羰基之基取代之芳基、iv)環烷基、v)C2-C6鹵烯基或C1-C6鹵烷基、vi)C1-C6亞烷基，該亞烷基以雙鍵與前述環烷基鍵結，且該亞烷基可經鹵素原子取代、vii)可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、viii)經C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基，該烷基及/或烷氧基之烷基可經鹵素取代、ix)C2-C6炔基，及x)-Si(R43 )3 、5)以下述式(B)表示之基：
(式中，Ra表示由下述選出之基：i)烷基可經R27 取代之C1-C6烷基羰基、ii)芳基可經獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之基取代之芳基羰基、iii)烷基可經選自鹵素原子、芳基及C1-C6烷氧基之基取代之C1-C6烷氧基羰基、iv)芳基可經鹵素原子或C1-C6烷基取代之芳基氧羰基、v)-C0NR28 R29 ，及vi)-S02 R21 )、6)可經獨立選自R44 之基取代之芳基、7)可經以下任一基取代之雜芳基、i)鹵素原子、ii)C1-C6烷基，及iii)C1-C6烷氧基；8)可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基，又，該烷氧基可經選自R42 之基取代、9)-S(0)q R4 3(q為0~2之整數)，及10)可經C1-C6烷基取代之環烯基。
前述R2為「可經1~3個取代基取代之環烷基」，該取代基為「亞烷基(該亞烷基以雙鍵與前述環烷基鍵結，且該亞烷基可經1~5個鹵素原子取代)」時，例如R2 ，例如下述基。
R44 較佳為由以下選出。
1)鹵素原子、2)氰基、3)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基：i)羥基、ii)-0R26 、iii)氰基、iv)可經獨立選自鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-C10烷基，或可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基之基取代之芳氧基，及v)鹵素原子、4)可經獨立選自鹵素原子，或可經鹵素原子取代之C1-C10烷基之基取代之環烷基、5)可經由鹵素原子或C2-C6烯基取代之C1-C10烷氧基、6)-C0R30 、7)C1-C10烷基羰基胺基、8)烷氧基可經芳基取代之C1-C10烷氧基羰基胺基、9)可經鹵素原子取代之C1-C10雜烷基、10)可經獨立選自以下之取代基取代之芳基：i)鹵素原子、ii)C1-C10烷基、iii)C1-C10烷氧基、iv)可經C1-C10烷基取代之可經芳基取代之芳基、11)可經C1-C10烷基取代之雜芳基、12)-S02 R43 、13)-S0R43 、14)可經鹵素原子取代之C1-C10烷硫基、15)-Si(R43 )3 ，及16)-SF5 。
R44 更佳為由以下選出。
1)鹵素原子、2)氰基、3)可經以下任一基取代之C1-C10烷基、i)羥基、ii)-0R26 、iii)氰基iv)可經選自鹵素原子、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基或C1-C10鹵烷氧基之基取代之芳氧基、4)C1-C10鹵烷基、5)可經選自鹵素原子及C1-C10鹵烷基之基取代之環烷基、6)可經鹵素原子或C2-C6烯基取代之C1-C10烷氧基、7)-C0R30 、8)可經鹵素原子取代之C1-C10雜烷基、9)可經獨立選自以下之基取代之芳基：i)C1-C10烷基、ii)芳基、10)可經C1-C10烷基取代之雜芳基、11)-S02 R43 、12)可經鹵素原子取代之C1-C10烷硫基、13)-Si(R43 )3 ，及14)-SF5 。
R44更佳為由以下選出。
1)鹵素原子、2)氰基、3)可經以下任一基取代之C1-C6烷基：i)羥基、ii)-0R26 、iii)氰基，及iv)可經選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6鹵烷氧基之基取代之芳氧基、4)C1-C6鹵烷基、5)可經選自鹵素原子及C1-C6鹵烷基之基取代之環烷基、6)可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、7)-C0R30 、8)可經鹵素原子取代之C1-C6雜烷基、9)可經獨立選自以下之基取代之芳基i)C1-C6烷基、ii)芳基、10)可經C1-C6烷基取代之雜芳基、11)-S02 R43 、12)可經鹵素原子取代之C1-C6烷硫基、13)-Si(R43 )3 ，及14)-SF5 。
R42 較佳為由以下選出。
1)氫、2)可經獨立選自可經鹵素取代之C1-C10烷基、鹵素原子，及C1-C10烷氧基之基取代之芳基、3)羥基羰基、4)C1-C10烷氧基羰基、5)胺基羰基、6)C1-C10烷基胺基羰基、7)C1-C10烷氧基羰基胺基、8)胺基、9)羥基，及10)可經C1-C10烷基取代之環氧丙烷、四氫喃或四氫哌。
R43 較佳為表示C1-C10烷基。
R26 較佳為芳基，或可經鹵素原子取代之C1-C10烷基。
R27 較佳為由以下選出。
1)可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基、2)烷基可經芳基取代之C1-C10烷氧基、3)羥基、4)胺基、5)C1-C10烷基胺基、6)羥基羰基、7)可經獨立選自C1-C10烷基及/或芳基之基取代之雜芳基，及8)雜芳氧基。
R27更佳為由以下選出。
1)可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基、2)烷基可經芳基取代之C1-C10烷氧基、3)可經獨立選自C1-C10烷基及芳基之基取代之雜芳基，及4)雜芳氧基。
前述R28較佳為選自氫，或可經芳基取代之C1-C10烷基。
前述R29較佳為選自氫，或可經芳基取代之C1-C10烷基。
前述R28及R29，也可鍵結成形成選自氮雜環丁基、比咯基、哌基、哌基及嗎啉基之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基及鹵素原子之基取代。
前述R30較佳為由羥基、C1-C10烷氧基及-NR31 R32 選出。
前述R31 及R32 較佳為獨立由以下選出。
1)氫、2)可經芳基取代之C1-C10烷基，及3)芳基。
前述R31 及R32 ，也可鍵結成形成由氮雜環丁基、比咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基選出之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子及C1-C10烷氧基羰基之基取代。
前述R33 及R34 ，較佳為獨立由以下選出。
1)氫、2)C1-C10烷基。
前述R33 及R34 更佳為氫。
前述式(2)中，U較佳為選自鍵結、C1-C10伸烷基，或以下式表示之基中任一基。
U，更為選自C1-C6伸烷基或以下式表示之中任一基。
A，較佳為由0、NH，及CH2 選出，又更佳為0。
R46，較佳為由氫，或R44 選出一個，更佳為由氫、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基，及C1-C10羥基烷基選出，更佳為由C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基，及C1-C10羥基烷基選出。
T，較佳為由芳基及雜芳基選出。
V，較佳為由以下之中選出。
V，更佳為由以下之中選出。
E，較佳為也可含有選自0、N、S、S0及S02 之追加之1~2個元素或基之4~7員雜環，該雜環可經由以下選出1個取代基取代。
1)氫、2)鹵素原子、3)也可具有獨立選自C1-C10烷基胺基、鹵素原子、羥基之基之C1-C10烷基、4)羥基、5)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基、6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基、7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10雜烷基、8)可經C1-C10烷基取代之雜環、9)可經C1-C10烷基取代之雜芳基、10)雜環C1-C10烷基、11)-C0R16 、12)-NR19 R20 ，及13)-S02 R21 。
E更佳為，可經羥基取代之比咯或哌。
Z較佳為由以下選出之2價之基。
1)可經鹵素原子及/或羥基取代之C1-C10伸烷基或C1-C10雜伸烷基，原子可經氧化而形成羰基；2)可經鹵素原子及/或羥基取代之C1-C10伸烯基或C1-C10雜伸烯基，碳原子可經氧化而形成羰基；及3)選自以下之基。
G較佳為由以下選出之2價之基。
1)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烷基或C1-C10雜伸烷基；及2)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烯基或C1-C10雜伸烯基。
J較佳為由以下選出2價之基。
1)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烷基或C1-C10雜伸烷基；及2)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烯基或C1-C10雜伸烯基。
B較佳為由雜環或雜芳基選出。
R45 較佳為由氫或C1-C10烷基選出。
R7較佳為由以下選出。
1)氫、2)可經獨立選自胺基，及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷基、3)C1-C10羥基烷基、4)C1-C10雜烷基、5)可經由羥基、C1-C10烷基胺基及C2-C10烯基選出之1~3個基取代之C1-C10雜烷基、6)芳基、7)雜芳基、8)芳基C1-C10烷基、9)可經C1-C10烷基取代之雜環、10)-(CH2)LC0R16(L表示1~4之整數。)、11)C1-C10烷氧基、12)C2-C10烯基，及13)-NR40 R41 。
R7 更佳為由以下選出。
1)氫、2)C1-C10烷基，及3)C1-C10羥基烷基。
本發明之以式(1)表示之化合物，具體而言例如下述化合物。
(1) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(2) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-比定-4-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(3) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-丙基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(4) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-異丙基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(5) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(6) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-氯-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(7) 2-苄基-8-(3-氯-苯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(8) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-甲基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(10) 2-聯苯-2-基-8-(3-氯-苯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(11) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-鄰甲苯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(12) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(13) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(14) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(1-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(15) 2-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-8-(3-氯-苯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(16) 2-第三丁基-8-(3-氯-苯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(17) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(18) 3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌-1-羧酸第三丁酯；(19) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(20) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(2-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(21) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(22) 2-(1R，2S，4S)-雙環[2.2.1]庚-2-基-8-(3-氯-苯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(23) 2-(1R，2R，4S)-雙環[2.2.1]庚-2-基-8-(3-氯-苯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(24) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-甲氧基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(25) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-甲氧基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(26) 2-(4-第三丁基-環己基)-8-(3-氯-苯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(27) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(28) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基甲基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(29) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-苯乙基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(30) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(2-環己基-乙基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(31) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(32) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-甲磺醯基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(33) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(1-苯基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(34) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(2-萘-1-基-乙基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(35) 8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基--苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(36) 2-第三丁基-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(37) 8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(38) 3-[8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯；(39) 8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-哌-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(40) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(丙-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(41) 2-(1-苯磺醯基-哌啶-3-基)-8-(3-氯-苯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(42) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(1-苯基甲磺醯基-哌啶-3-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(43) 8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-(1-苯基甲磺醯基-哌-3-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(44) 8-(4-氯-苯磺醯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(45) 2-(2，4-二氯-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(46) 8-(丁烷-1-磺醯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(47) 2-(2，4-二氯-苯基)-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(48) 2-(2，4-二氯-苯基)-8-(喹啉-8-磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(49) 8-(3-氯-4-氟-苯磺醯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(50) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(51) 2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-苯甲酸甲酯；(52) 2-環己基-8-(5-甲基-3-苯基-異-4-磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(53) 8-(苯并[b]吩-3-磺醯基)-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(54) 8-(苯并[b]吩-2-磺醯基)-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(55) 8-(5-氯-吩-2-磺醯基)-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(56) 2-環己基-8-(吩-2-磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(57) 2-環己基-8-(萘-1-磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(58) 2-環己基-8-(2，4-二甲基--5-磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(59) 2-環己基-8-(3，5-二甲基-異-4-磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(60) 2-環己基-8-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(61) 2-環己基-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(62) 3-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-吩-2-羧酸甲酯；(63) 5-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-4-甲基-吩-2-羧酸甲酯；(64) 2-環己基-8-(2，5-二甲基-吩-3-磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(65) 8-(5-溴-吩-2-磺醯基)-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(66) 8-(5-氯-吩-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(67) 8-(萘-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(68) 8-(苯并[b]吩-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(69) 8-(5-溴-吩-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(70) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.6]十一-1-烯-4-酮；(71) 7-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1，3，7-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(72) 7-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1，3，7-三氮雜螺旋[4.4]壬-1-烯-4-酮；(73) 4-{2-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(74) 4-[2-(2-第三丁基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(75) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(76) 3，N，N-三甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(77) 4-[2-(2-環戊基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(78) 4-{2-[2-(2，6-二氟-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(79) 4-{2-[2-(2，6-二甲氧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(80) 4-{2-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(81) 4-{2-[2-(3-氯-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(82) 4-{2-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(83) 4-[2-(2-苄基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(84) 3，N，N-三甲基-4-[2-(4-側氧基-2-間甲苯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲醯胺；(85) 4-{2-[2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(86) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(87) 4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(88) 4-{2-[2-(2，3-二氯-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(89) 4-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(90) 4-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(91) 4-{2-[2-(3-溴-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(92) 4-{2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(diOxO1e)-4-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(93) 4-{2-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}--3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(94) 3，N，N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(95) 4-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(96) 4-{2-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(97) 3，N，N-三甲基-4-{2-[2-(6-甲基-比啶-2-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(98) 4-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(99) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(100) 4-{2-[2-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(101) 3，N，N-三甲基-4-[2-(4-側氧基-2-苯乙基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲醯胺；(102) 4-{2-[2-(2，4-二甲基--5-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(103) 4-[2-(2-環己基甲基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(104) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(105) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(106) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(107) 4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(108) 4-{2-[2-(2-環己基-乙基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(109) 4-{2-[2-(3-氟-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(110) 4-{2-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(111) 3，N，N-三甲基-4-{2-[2-(2-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(112) 3，N，N-三甲基-4-{2-[2-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(113) 4-{2-[2-(2，3-二甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(114) 4-{2-[2-(3-氟-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(115) 4-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(116) 4-{2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(117) 4-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(118) 4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(119) 4-{2-[2-(2-甲氧基-比-4-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(120) 3，N，N-三甲基-4-{2-[2-(5-甲基-比-2-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(121) 3，N，N-三甲基-4-[2-(4-側氧基-2--4-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲醯胺；(122) 3，N，N-三甲基-4-{2-[2-(1-甲基-1H-咪-2-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(123) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(四氫-哌喃-4-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(124) 4-{2-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(125) 4-{2-[2-(4-氟-苯氧基甲基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(126) 4-{2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(127) 4-{2-[2-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(28) 4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(129) 4-{2-[2-(4氯-2-氟-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(130) 4-{2-[2-(3-異丙氧基甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(131) 4-{2-[2-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(133) 4-{2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(134) 4-{2-[2-(2，4-二氯-苄基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(135) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苄基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(136) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1-三氟甲基-環丙基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(137) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1-三氟甲基-環丁基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(138) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1-三氟甲基-環戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(139) 4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(140) 3，N，N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(141) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-((E)-丙烯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(142) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-((E)-苯乙烯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(143) 4-[2-(2-苯并-6-基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(144) 4-{2-[2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(145) N-{3-甲基-4-[2-(4-側氧基-2-間甲苯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺；(146) N-(4-{2-[2-(2，3-二甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(147) N-(4-{2-[2-(2，3-二氯-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(148) N-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(149) N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(150) 乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯；(151) 乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯；(152) 乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯；(153) 乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-胺基]-乙酯；(154) 8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(155) 8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(156) 8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(157) 2-(3-氯-苯基)-8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(158) 2-(4-氯-苯基)-8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(59) 8-{2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(160) 8-{2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(161) 8-{2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(162) {4-[2-(2-第三丁基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苄基}-胺基甲酸第三丁酯；(163) (4-{2-[2-(4，4-二氟-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苄基)-胺基甲酸第三丁酯；(164) (4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苄基)-胺基甲酸第三丁酯；(165) (3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(四氫-哌喃-4-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-胺基甲酸第三丁酯；(166) 8-[2-(3-胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(167) N-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺；(168) 3，N，N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(169) 4-(2-{2-[3-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-苯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(170) 3，N，N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(2，2，3，3-四氟-丙氧基甲基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(171) 4-(2-{2-[3-(3，5-二甲基-異-4-基)-苯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(172) 4-[2-(2-聯苯-3-基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(173) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-比啶-3-基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(174)　3-{8-[2-(4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基}-苯甲酸甲酯；(175)　4-(2-{2-[1-(2,4-二氯-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(176)　3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(2,3,4-三氟-苯氧基甲基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(177)　2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸(3-乙基-苯基)-醯胺；(178)　2-環己基-8-[(E)-2-(1H-吲哚-5-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(179)　2-環己基-8-[(E)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(180)　2-環己基-8-[(E)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(181)　2-環己基-8-[(E)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(182) 2-環己基-8-[(E)-2-(1H-吲-4-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(183) 2-環己基-8-[(E)-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(184) 2-環己基-8-[(E)-2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(185) 2-環己基-8-[(E)-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(186) 2-環己基-8-((E)-2-鄰甲苯基-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(187) 2-環己基-8-{(E)-2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(188) 2-環己基-8-[(E)-2-(2-側氧基-2，3-二氫-苯并-7-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(189) 4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-引-1-羧酸二甲基醯胺；(190) N-{2-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(191) 2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(192) 2-環己基-8-{(E)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(193) 2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-引哚-1-基}-N，N-二甲基-乙醯胺；(194) 3-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-1，1-二甲基-脲；(195) 環丙烷羧酸{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-醯胺；(196) N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-2-羥基-乙醯胺；(197) {3-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-4-甲基-苯基}-胺基甲酸甲酯；(198) 1-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-3-(2-羥基-乙基)-脲；(199) 2-環己基-8-{(E)-2-[5-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(200) 2-環己基-8-{(E)-2-[2-(2-羥基-乙基胺基)-6-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(201) 2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-N，N-二甲基-乙醯胺；(202) 2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(diOxO1ane)-4-基甲基)-3-氟-1H-吲-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(203) 2-環己基-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(3，3，4，4-四氟-比咯-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(204) N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-乙醯胺；(205) {4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苄基}-胺基甲酸第三丁酯；(206) 2-環己基-8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(207) 2-環己基-8-((E)-2-{2-甲基-4-[(2-側氧基--5-基甲基)-胺基]-苯基}-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(208) 2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；(209) 3-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄腈；(210) 8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(211) 8-{(E)-2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-三氟甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(212) 8-{(E)-2-[2-甲基-4-(比咯-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(213) 3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(214) N-(2-羥基-乙基)-3，N-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(215) N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(216) 8-{(E)-2-[2-甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(217) 3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺醯胺；(218) 3-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(219) 3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-N-比-3-基-苯磺醯胺；(220) 8-{(E)-2-[4-((R)-4-羥基-2-側氧基-比咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(221) 8-{(E)-2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(222) 8-{(E)-2-[4-((R)-5-羥基甲基-2-側氧基-啶-3-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(223) 8-((E)-2-{4-[3-(3-二甲基胺基-丙氧基)-三亞甲亞胺-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(224) N-(4-羥基-丁基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(225) N-甲基-N-(4-甲基-3-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(226) 8-[(E)-2-(3-羥基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(227) 8-[(E)-2-(5-羥基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(228) N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(1-甲基-哌-4-基)-乙醯胺；(229) N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲烷磺醯胺；(230) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(231) 3，N，N-三甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(232) N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(233) 3-氟-N，N-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(234) 8-{(E)-2-[2，5-二氯-4-(3，4-二羥基-丁氧基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(235) 8-{(E)-2-[4-(3-二甲基胺基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(236) N-甲基-N-(2-甲基-3-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(237) N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(238) N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(239) N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(240) 2-環庚基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-吲-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(241) 2-(4，4-二氟-環己基)-8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(242)　8-{(E)-2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(243)　8-{(E)-2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(244)　2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(245)　8-{(E)-2-[1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(dioxolane)-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(4-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(246)　8-{(E)-2-[1-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(dioxolane)-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(四氫-哌喃-4-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(247)　8-{(E)-2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(248) 2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(比咯-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(249) 2-(2，4-二氯-苯基)-8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-吲-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(250) 2-(4-氯-苯基)-8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(251) 2-環己基-8-[(E)-4-(1H-引-4-基)-丁-3-烯-1-磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(252) 2-環己基-8-[(E)-5-(1H-引-4-基)-戊-4-烯-1-磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(253) 2-環己基-8-{(E)-3-[1-(2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-丙-2-烯-1-磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(254) 8-{(E)-2-[3-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(255) 8-{(E)-2-[5-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(256) 8-{(E)-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(257) N-(2-羥基-乙基)-N-(4-甲基-3-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(258) 8-{(E)-2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(259) N-(4-{(E)-2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(260) N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-哌-4-基-乙醯胺；(261) 2-環己基-8-[2-(2-側氧基-2，3-二氫-苯并-7-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(262) 2-環己基-8-[5-(1H-引-4-基)-戊-1--磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(263) 2-環己基-8-[4-(1H-引-4-基)-丁-1-磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(264) N-甲基-N-(2-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(265) N-甲基-N-(4-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(266) 8-{2-[3-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(267) 8-{2-[5-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(268) 8-{2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(269) 2-環己基-8-[2-(1H-引-5-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(270) 2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-N，N-二甲基-乙醯胺；(271) 環丙烷羧酸{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-醯胺；(272) {4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苄基}-胺基甲酸第三丁酯；(273) 3-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-1，1-二甲基-脲；(274) {3-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-4-甲基-苯基}-胺基甲酸甲酯；(275) 2-環己基-8-{2-[5-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(276) N-{2-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(277) 2-環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(278) 1-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-3-(2-羥基-乙基)-脲；(279) 2-環己基-8-{2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(280) 2-環己基-8-{2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(281) 2-環己基-8-(2-{2-甲基-4-[(2-側氧基--5-基甲基)-胺基]-苯基}-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(282) 2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；(283) 2-環己基-8-{2-[2-甲基-4-(3，3，4，4-四氟-比咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(284) 8-{2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(285) 8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(286) 8-{2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-三氟甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(287) N-(4-羥基-丁基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(288) 8-{2-[2-甲基-4-(比咯-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(289) 8-{2-[2-甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(290) 3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺醯胺；(291) 3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(292) 3-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(293) 3-氟-N，N-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(294) 3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-比-3-基-苯磺醯胺；(295) 8-{2-[4-(3-二甲基胺基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(296) 8-{2-[4-((R)-5-羥基甲基-2-側氧基--3-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(297) 8-{2-[4-((R)-4-羥基-2-側氧基-比咯-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(298) N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(299) N-甲基-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(300) 2-羥基-N-甲基-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(301) 1-甲基-1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-脲；(302) N-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-乙醯胺；(303) 2-環己基-8-[2-(1H-引-4-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(304) 2-(3-三氟甲氧基-苯基)-8-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(305) 8-[2-(1H-引哚-4-基)-乙磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(306) 8-[2-(1H-吲-4-基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(307) 8-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(diOxO1e)-4-基)-乙磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(308) 8-[2-(1-甲基-1H-引-7-基)-乙磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(309) 2-環己基-8-{2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-吲-4-基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(310) 4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-引-1-羧酸二甲基醯胺；(311)　8-[3-(1H-吲哚-4-基)-丙-1-磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(312)　2-環己基-8-[2-(1-甲磺醯基-1H-吲哚-4-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(313)　2-環己基-8-{2-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(314)　8-[2-(4-胺基-2-三氟甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(315)　2-環己基-8-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(316)　2-環己基-8-(3-間甲苯基-丙-1-磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(317)　2-環己基-8-[3-(3-羥基-苯基)-丙-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(318)　2-環己基-8-[3-(2-羥基-苯基)-丙-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(319)　8-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙磺醯基)-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(320)　2-環己基-8-(2-異喹啉-5-基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(321) 2-環己基-8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(322) 8-{2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(323) 2-環己基-8-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(324) 4-[3-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-丙基]-N，N-二甲基-苯甲醯胺；(325) 8-{2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(326) N-(2-羥基-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(327) N-(2-羥基-乙基)-N-(2-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(328) 8-[3-(3-胺基-苯基)-丙-1-磺醯基]-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(329) N，N-二甲基-4-{5-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-吩-2-基}-苯甲醯胺；(330) N，N-二甲基-3-{5-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-吩-2-基}-苯甲醯胺；(331) 3，N，N-三甲基-4-{5-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-吩-2-基}-苯甲醯胺；(332) N-{4-[5-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-吩-2-基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(333) 4-{5-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-噻吩-2-基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(334) 3-{5-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-吩-2-基}-4，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(335) 2-甲基-3， -[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-聯苯-4-羧酸二甲基醯胺；(336) 2-甲基-4， -[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-聯苯-4-羧酸二甲基醯胺；(337) 3，N，N-三甲基-4-{6-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-比-2-基}-苯甲醯胺；(338) 2-環己基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-異-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(339) 2-環己基-8-{2-[2-(6-甲氧基-比-3-基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(340) 2-環己基-8-{2-[2-(1-甲基-1H-比-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(341) 8-{5-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-吩-2-磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(342) N-(4-{5-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-吩-2-基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(343) 2-環己基-8-((E)-2--2-基-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(344) 2-環己基-8-((E)-2-環戊基-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(345)　2-環己基-8-(2-噻唑-2-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(346)　2-環己基-8-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1--磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(347)　N-苄基-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-苯甲醯胺；(348)　8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(349)　3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-N-甲基-N-苯基-苯甲醯胺；(350)　N-苄基-3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-苯甲醯胺；(351)　3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺；(352)　8-{2-[4-(4-甲磺醯基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(353)　N-[(R)-1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺；(354)　8-{2-[2-甲基-4-((S)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(355)　8-{2-[4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(356)　8-{2-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(357)　8-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(358)　8-(2-{2-甲基-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(359)　8-{2-[2-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(360)　4-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯基)-哌-1-磺酸二甲基醯胺；(361)　8-{2-[2-甲基-4-(4-吡啶-2-基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(362) 8-[2-(4-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]--哌-1-羰基}-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3--三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(363) 8-(2-{2-甲基-4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌-1-羰基]-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(364) 8-{2-[2-甲基-4-(4-噻-2-基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(365) 8-{2-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(366) 8-(2-{4-[4-(3-羥基-丙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(367) (S)-1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯基)-比咯-2-羧酸醯胺；(368) 8-{2-[2-甲基-4-(3，3，4，4-四氟-比咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(369) (R)-1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯基)-比咯-2-羧酸醯胺；(370) 8-{2-[4-((S)-3-羥基-比咯-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(371) 8-{2-[4-((R)-2-羥基甲基-比咯-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(372) 8-{2-[4-((S)-3-二甲基胺基-比咯-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(373) 8-{2-[4-(4-第三丁基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(374) 8-(2-{4-[4-(3-二甲基胺基-丙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(375) 8-(2-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(376) 8-{2-[4-(4-異丙基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(377) 8-{2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(378) 8-{2-[4-(3-氟-比咯-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(379) 8-{2-[4-(3-氟-三亞甲亞胺-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(380) 8-{2-[2-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(381) 8-{2-[4-(三亞甲亞胺-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(382) 4-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯基)-哌-1-羧酸二甲基醯胺；(383) 3，5，N，N-四甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(384) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(385) 8-{(E)-2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(386) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-羥基甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(387) 8-{(E)-2-[4-((3R，4R)-3-二甲基胺基-4-羥基-比咯啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(388) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(比咯-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(389) N-(3-羥基-丙基)-3，5，N-三甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(390) N-(2-二甲基胺基-乙基)-3，5，N-三甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(391) N-(3-二甲基胺基-丙基)-3，5，N-三甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(392) N-胺甲醯基甲基-3，5，N-三甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(393) 3，5，N-三甲基-N-(1-甲基-哌-4-基)-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(394) 8-{(E)-2-[4-(4-乙醯基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(395) 4-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯基)-哌-1-羧酸二甲基醯胺；(396) 4-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯基)-哌-1-羧酸醯胺；(397) 8-((E)-2-{4-[4-(3-二甲基胺基-丙基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(398) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-((R)-3-甲基胺基-比咯-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(399) 8-{(E)-2-[4-((R)-3-二甲基胺基-比咯-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(400) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(401) 8-{(E)-2-[4-((R)-3-羥基-比咯-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(402) 8-{(E)-2-[4-((S)-3-羥基-比咯-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(403) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(404) 8-{(E)-2-[4-((R)-3-胺基-比咯啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(405) 8-{(E)-2-[4-(4-二甲基胺基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4，5]癸-1-烯-4-酮；(406) 8-{(E)-2-[4-((3S，4S)-3-羥基-4-異丙基胺基-比咯-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(407) 8-((E)-2-{4-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(408) 8-{(E)-2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(409) 2，N，N-三甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(410) 2-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(411) 8-{2-[2-甲基-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(412) 4，N，N-三甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(413) N-(2-羥基-乙基)-4，N-二甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(414) 8-{2-[2-甲基-5-(4-甲基-哌井-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(415) 4，N-二甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(416) 8-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(417) 8-{2-[2-甲基-4-(啶-3-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(418) 2-氟-5，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(419) 8-{2-[5-氟-4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(420) N-苄基-2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-1H-吲-3-基}-乙醯胺；(421) 2-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-N-甲基-苯甲醯胺；(422) 3-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-N-比啶-4-基-苯甲醯胺；(423) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(3，3-二甲基-丁醯基)-哌-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(424) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(2-羥基-乙醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(425)　8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(4-氯-苯甲醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(426)　8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(3-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(428)　2-[1-(1H-吲哚-5-羰基)-哌啶-3-基]-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(429)　8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(3-苯基-丙醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(430)　8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(1,2,3,4-四氫-萘-2-羰基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(431)　8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(喹啉-6-羰基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(432)　2-[1-(2-3H-咪唑-4-基-乙醯基)-哌啶-3-基]-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(433)　2-{1-[2-(2,5-二甲基-噻唑-4-基)-乙醯基]-哌啶-3-基}-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(434)　2-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙醯基]-哌啶-3-基}-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(435)　8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(2-吡啶-2-基-乙醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(436)　2-[1-(4-苄基氧-丁醯基)-哌啶-3-基]-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(437)　8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(4-苯基-丁醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(438)　8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(2-吡啶-4-基-乙醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(439)　2-[1-(2-第三丁氧基-乙醯基)-哌啶-3-基]-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(441)　8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-{1-[(E)-(3-苯基-丙烯醯基)]-哌啶-3-基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(442)　2-[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-3-基]-8-(3-氯-苯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(444) 8-{2-[2-甲基-4-(3-甲基胺基-比咯-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(445) 8-{2-[4-(3-胺基-比咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 鹽酸鹽；(446) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 鹽酸鹽；(447) 8-((E)-2-{4-[4-(2-羥基-乙醯基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(448) 4-[4-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯基)-哌-1-基]-4-側氧基-丁酸甲酯；(449) 8-((E)-2-{4-[4-(4-二甲基胺基-丁醯基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(450) 2-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2--[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(451) 2-羥基-N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(452) [(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯基)-甲基-胺基]-乙酸；(453) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(454) 3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌-1-羧酸第三丁基醯胺；(455) 3-[8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌-1-羧酸苯乙基-醯胺；(456) 8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(哌-1-羰基)-哌-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(457) 3-(2-二甲基胺基-乙基)-1-甲基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲；(458) 1-甲基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲；(459) 1-{3-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-2-甲基-苯基}-3-甲基-脲；(460) 3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌-1-羧酸2-甲氧基-乙酯；(461) 3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌-1-羧酸苄酯；(462) 3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌-1-羧酸異丁酯；(463) 3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌-1-羧酸甲酯；(464) 3-[8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌-1-羧酸苄酯；(465) 3-[8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌-1-羧酸2，2-二甲基-丙酯；(466) 甲基-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-胺基甲酸2-二甲基胺基-乙酯；(467) 甲基-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-胺基甲酸甲酯；(468) 甲基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基甲酸甲酯；(469) 2-環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-硫酮；(470) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(471) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(472) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(474) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-硫脲；(475) 8-{2-[2，6-二甲基-4-(甲基--2-基-胺基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸1-烯-4-酮；(476) {4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-引-1-基}-乙酸甲酯；(477) 2-環己基-8-{(E)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(478) 2-環己基-8-{(E)-2-[1-(4-羥基-丁基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(479) 2-環己基-8-[(E)-2-(1H-引-7-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(480) 2-環己基-8-{(E)-2-[1-(3，4-二羥基-丁基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(481) N-(2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙基)-乙醯胺；(482) N-(1-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙基)-乙醯胺；(483) 2-環己基-8-[(E)-2-(1--2-基甲基-1H-引-4-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(484) 3-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-吲-1-基}-丙烷-1-磺酸醯胺；(485) 4-甲基-哌-1-羧酸{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-醯胺；(486) {4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苄基}-胺基甲酸異丁酯；(487) 2-環己基-8-((E)-2-{1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-1H-引-5-基}-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(488) 2-環己基-8-[(E)-2-(6-甲基-1H-引-5-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(489) N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苄基}-2-羥基-乙醯胺；(490) 3-(2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙基)-1，1-二甲基-脲；(491) 8-[(E)-2-(4-胺基-2，6-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(492) 2-環己基-8-[(E)-2-(6-三氟甲基-1H-引-5-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(493) {4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-乙酸甲酯；(494) 2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(495) 4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-3-三氟甲基-苯磺醯胺；(496) 4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-N，N-雙-(2-羥基-乙基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺；(497) 2-環己基-8-{(E)-2-[4-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(498) N-(2-乙醯基胺基-乙基)-2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-乙醯胺；(499) 2-環己基-8-[(E)-2-(6-三氟甲基-1H-苯并咪-5-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(500) 2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(diOxO1ane)-4-基甲基)-5-氟-1-引-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(501) 2-環己基-8-((E)-2-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-2-三氟甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(502) 2-環己基-8-{(E)-2-[4-(1，1-二側氧基-1λ6 -硫嗎啉-4-羰基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(503) 4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-甲基-苯磺醯胺；(504) 3-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(505) 1-甲基-3-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪-2，4-二酮；(506) N-(3-異丙氧基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(507) 3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮；(508) 3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1，5，5-三甲基-咪唑-2，4-二酮；(509) N-(3-乙氧基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(510) N-(3-乙基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(511) 5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(512) N-(3-甲氧基甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(513) 2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(2-側氧基--3-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(514) N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺；(515) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(516) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(2-側氧基-哌-1-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(517) N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-N-甲基-乙醯胺；(518) 3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-咪-2，4-二酮；(519) 3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮；(520) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(2-側氧基-比咯-1-基甲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(521) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-比咯-2，5-二酮；(522) N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-乙醯胺；(523) N-(3，5-二氟-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(524) 8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-吲-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(525) [(S)-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-2，5-二側氧基-比咯-3-基]-胺基甲酸第三丁酯；(526) 8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(527) 8-{(E)-2-[2-甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(528) 8-((E)-2-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-哌-1-基)-2-側氧基-乙基胺基]-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(529) 2-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基胺基)-乙醯胺；(530) 3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-N-比-4-基-苯磺醯胺；(531) 8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(532) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1，3-雙-(2-羥基-乙基)-脲；(533) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1，3-雙-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲；(534) N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(四氫-哌喃-4-基)-甲烷磺醯胺；(535) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(536) 3-{3-甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-咪啶-2，4-二酮；(537) 3-{4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-咪-2，4-二酮；(538) 4-{3-甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-嗎啉-3，5-二酮；(539) 3-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-咪-2，4-二酮；(540) 5，5-二甲基-3-[3-甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-咪唑啶-2,4-二酮；(541)　8-{(E)-2-[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(542)　N-(2-甲氧基-乙基)-N-[3-甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-乙醯胺；(543)　N-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺；(544)　N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-N-[3-甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-乙醯胺；(545)　N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-N-[3-甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-乙醯胺；(546)　N-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-N-甲基-乙醯胺；(547) 3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸；(548) 3-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-咪啶-2，4-二酮；(549) 8-((E)-2-{4-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(550) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(551) N-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(552) 3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸N， -乙醯基-醯肼；(553) 8-[(E)-2-(4-羥基甲基-2，6-二甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(554) 3-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-咪-2，4-二酮；(555) 3-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮；(556) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(2-側氧基-比咯-1-基甲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(557) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-比咯-2，5-二酮；(558) N-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-乙醯胺；(559) N-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-N-甲基-乙醯胺；(560) 3-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(561) N-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(562) N-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(563) 3-(4-{(E)-2-[2-(4-異丙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪-2，4-二酮；(564) 3-(4-{(E)-2-[2-(4-異丙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-咪-2，4-二酮；(565) 3-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苄基}-1，1-二甲基-脲；(566) (2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙基)-胺基甲酸甲酯；(567) 4-甲基-哌-1-羧酸4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苄基醯胺；(568)N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苯基}-N， ，N， -二甲基-磺醯胺；(569) {4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苄基}-(3-二甲基胺基-丙基)-胺基甲酸第三丁酯；(570) 2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-N-(2，2-二甲基-丙基)-乙醯胺；(571) 2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-N-(2-二異丙基胺基-乙基)-乙醯胺；(572) 2-環己基-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(2-側氧基-三亞甲亞胺-1-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(573) 2-環己基-8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(-2-基胺基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(574) N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-N-(3-甲基-環氧丙烷-3-基甲基)-乙醯胺；(575) 3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪-2，4-二酮；(576) N-(3-乙氧基甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(577) 2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(4-側氧基--3-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(578) 4-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-3-側氧基-哌-1-羧酸第三丁酯；(579) 2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(4-甲基-2-側氧基--3-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(580) 2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(3-側氧基-異-2-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(581) 3-(2，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(582) 3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-5-甲基-咪啶-2，4-二酮；(583) 3-(2，6-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(584) N-(2，6-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(585) 8-[(E)-2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(586) 8-((E)-2-{4-[(1H-咪-2-基)-甲基-胺基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(587) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-二氫-密-2，4-二酮；(588) 2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(5-側氧基-比-1-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(589) 5-第三丁氧基甲基-3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪-2，4-二酮；(590) N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯基胺基)-乙醯胺；(591) 3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-N-比-3-基甲基-苯磺醯胺；(592) N-(4-羥基-環己基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(593) 8-[(E)-2-(4-甲磺醯基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(594) N-乙醯基-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(595) N-(2-羥基-1，1-雙-羥基甲基-乙基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(596) N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(597) 8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引哚-5-基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(598) 8-{(E)-2-[4-(4-異丙基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(599) N-((R)-2，3-二羥基-丙基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(600) 8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-3，5-二氟-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(601) 8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(602) 4-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯氧基)-哌-1-羧酸第三丁酯；(603) N-異丙基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(604) 4-[乙醯基-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯；(605) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-(2-羥基-乙基)-脲；(606) 8-((E)-2-{4-[(R)-2-(異丙基胺基-甲基)-5-側氧基-比咯啶-1-基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(607) N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(608) 2-二甲基胺基-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)--N-甲基-乙醯胺；(609) N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲烷磺醯胺；(610) N-[(R)-1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-5-側氧基-比咯啶-2-基甲基]-乙醯胺；(611) 8-{(E)-2-[4-((R)-2-二甲基胺基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(612) N-氰基甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(613) N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙醯胺；(614) 3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1，5，5-三甲基-咪-2，4-二酮；(615) 3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮；(616) N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯胺；(617) 8-{(E)-2-[2-甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(618) 3-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪-2，4-二酮；(619) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(比咯-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(620) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(621) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-((S)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(622) 8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(623) 8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(624) 1-(4-{(E)-2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(625) 1-(4-{(E)-2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-5-甲基-咪-2，4-二酮；(626) 1-(4-{(E)-2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-5，5-二甲基-咪啶-2，4-二酮；(627) 8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(628) 3，5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯甲酸；(629) 3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸三甲基醯肼；(630) 8-{(E)-2-[1-((R)-2，3-二羥基-丙基)-4，6-二甲基-1H-引-5-基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(631) 3-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-咪-2，4-二酮；(632) N-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-N-(3-甲基-環氧丙烷-3-基甲基)-乙醯胺；(633) 2-環己基-8-((E)-2-喹啉-8-基-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(634) 2-環己基-8-[(E)-2-(2-側氧基-2，3-二氫-1H-引-4-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(635) 3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(636) 3-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(637) 2-環己基-8-[(E)-2-(2-甲基-1H-引-4-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(638) 2-環己基-8-[(E)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-5-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(639) 8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(640)(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-[1，1，1-2 H3 ]甲基-胺基甲酸第三丁酯；(641) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(642) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(643) 8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(644) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(2-氧雜-7-氮雜-螺旋[3.5]壬烷-7-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(645) 2-環己基-8-[2-(1，2，3，4-四氫-喹啉-5-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(646) 4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-1H-引-3-甲腈；(647) 7-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-引-1-羧酸二甲基醯胺；(648) 2-環己基-8-(2-喹啉-5-基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(649) 2-環己基-8-{2-[3-(2，2，2-三氟-乙醯基)-1H-引-4-基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(650) 2-環己基-8-[2-(1-異丙基-1H-引-4-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(651) 2-環己基-8-{2-[1-(4-羥基-丁基)-1H-引-4-基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(652) N-{3-氰基-4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺；(653) 8-(2-異喹啉-5-基-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(654) 8-(2-喹啉-5-基-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(655) N-(3-甲氧基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(656) 8-{2-[4-(3，3-二甲基-1，1，4-三側氧基-1λ6 -[1，2，5]二-2-基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(657) 8-{2-[2-甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(658) {4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苄基}-胺基甲酸異丁酯；(659) N-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苄基}-2-羥基-乙醯胺；(660) 2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-N-(4-羥基-丁基)-乙醯胺；(661) {4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-胺基甲酸異丁酯；(662) N-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-苯甲醯胺；(663) 2-環己基-8-[2-(2-側氧基-2，3-二氫-苯并-6-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(664) N-(2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯磺醯基胺基}-乙基)-乙醯胺；(665) N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基胺基)-乙醯胺；(666) 8-{2-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(667) N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(668) 8-[2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(669) (2-甲氧基-3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯；(670) 8-{2-[4-((S)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(671) 8-[2-(5，7-二甲基-2-側氧基-2，3-二氫-苯并-6-基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(672) (2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙基)-胺基甲酸甲酯；(673) {4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苄基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯；(674) 8-(2-{4-[3-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-咪-1-基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(675) 2-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯基胺基)-乙醯胺；(676) 8-{2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(677) 3-(4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-咪-2，4-二酮；(678) N-環戊基-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(679) 1-(2，3-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(680) 1-(2，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(681) {4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苄基}-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯；(682) 1-(3-甲氧基-5-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(683) 1-(3-氯-5-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(684) 1-(2-甲氧基-3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(685) 5，7-二甲基-6-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-1H-喹啉-2，4-二酮；(686) 8-{(E)-2-[1-(2-胺基-乙基)-1H-引哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4，5]癸-1-烯-4-酮；(687) 8-[(E)-2-(4-胺基甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；三氟-乙酸化合物；(688) (S)-2-胺基-3-羥基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-丙醯胺；(689) N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-哌-4-基-甲烷磺醯胺；(690) 8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(691) 8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(692) 1-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲；(693) 1-(2-甲氧基-3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(694) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1--(2-氟-乙基)-脲；(695) 1-(3-氯-5-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(696) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(697) 8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(698) 8-((E)-2-{4-[2-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(699) N-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(700) N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-N-{3-甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙醯胺；(701) N-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(702) 2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-吲-5-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(704) 8-((E)-2-{1-[2-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-乙基]-1H-引-4-基}-乙烯磺醯基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(705) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-((2S，3S)-2，3，4-三羥基-丁氧基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(706) 2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-8-((E)-2-{1-[2-((2S，3S)-2，3，4-三羥基-丁氧基)-乙基]-1H-引哚-4-基}-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(707) N-((S)-2，3-二羥基-丙基)-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9， 9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(708) {4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苄基}-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯；(709) N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-N-(4-羥基-環己基)-乙醯胺；(710) 2-環己基-8-((E)-2-{4-[(R)-2-(2-羥基-乙氧基甲基)-5-側氧基-比咯啶-1-基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(711) N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-異丁基醯胺；(712) 8-{(E)-2-[4-((R)-5-羥基甲基-3，3-二甲基-2-側氧基-比咯啶-1-基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(713) 8-{(E)-2-[4-((R)-5-羥基甲基-3-甲基-2-側氧基-比咯-1-基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(714) 3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-(2-羥基-乙基)-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮；(715) N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(4-羥基-環己基)-甲烷磺醯胺；(716) N-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(717) N-(2-氟-5-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(718) N-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(719) N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲烷磺醯胺；(720) N-(2-羥基-乙基)-N-{3-甲基-4-[2-(2--壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-甲烷磺醯胺；(721) N-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(722) 2-羥基-N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(723) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(724) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲；(725) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-脲；(726) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-異丙基-脲；(727) 1-(3-乙基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(728) 1-(3-甲氧基-5-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(729) 1-氰基甲基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲；(730) 1-環戊基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲；(731) 1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-脲；(732) 1-(4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(733) 1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲；(734) N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苯基}-N-環戊基-乙醯胺；三氟-乙酸化合物；(735) (S)-2-胺基-N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-3-甲基-丁基醯胺；(736) 2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-引-1-基}-N-比-4-基-乙醯胺；(737) 2-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(738) 2-環己基-8-{(E)-2-[4-(4，5-二氫--2-基胺基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(739) 2-環己基-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(3-甲基-環氧丙烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(740) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-環丙基}-苯基)-1-甲基-脲；(741) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-1-甲基-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(742)N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺；(743)N-(3-羥基-丙基)-N， -(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺；(744) N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-3-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-丙烯基}-苯基)-乙醯胺；(745) 2-環己基-8-[2-(2-甲基-1H-引-4-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(746) 8-{2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(747) 2-環己基-8-[2-(1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-5-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(748) 2-環己基-8-{2-[1-(3，4-二羥基-丁基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(749)　3-(2,6-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(750)　2-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(751)　N-(3-乙氧基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(752)　N-(3-乙基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(753)　N-(3-乙氧基甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(754)　N-(3-甲氧基甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(755)　N-(2-甲氧基-乙基)-N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(756) N-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺；(757) N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(758) N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(759) N-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-N-甲基-乙醯胺；(760) 3-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-咪啶-2，4-二酮；(761) 8-(2-{4-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(764) 8-{2-[2，6-二甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4--基)-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(765) 8-{2-[2，6-二甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(766) N-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(767) 3-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-5-甲基-咪-2，4-二酮；(768) 3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸；(769) 3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸N， -乙醯基-醯肼；(770) 8-[2-(4-羥基甲基-2，6-二甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(771)　8-{2-[2,6-二甲基-4-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(772)　N-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-乙醯胺；(773)　N-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-乙醯胺；(774)　3-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-咪唑啶-2,4-二酮；(775)　3-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(776)　8-{2-[2,6-二甲基-4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(777)　1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-吡咯啶-2，5-二酮；(778) 3-(2，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪-2，4-二酮；(779) 3-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-咪-2，4-二酮；(780) 3-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮；(781) 8-{2-[2，6-二甲基-4-(2-側氧基-比咯啶-1-基甲基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(782) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-比咯-2，5-二酮；(783) N-(2，6-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(784) N-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-N-甲基-乙醯胺；(785) N-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-N-甲基-乙醯胺；(786) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-二氫-嘧-2，4-二酮；(787) 3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸三甲基醯肼；(788) 8-{2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引哚-4-基]-乙磺醯基}-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(789) 8-{2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙磺醯基}-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(790) 3-{3-甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-咪啶-2，4-二酮；(791) 8-{2-[1-((R)-2，3-二羥基-丙基)-4，6-二甲基-1H-引-5-基]-乙磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(792) 3-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪-2，4-二酮；(793) 8-{2-[2-甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(794) N-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(795) 3-{4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-咪-2，4-二酮；(796) 3，5-二甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲酸；(797) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(798) 8-{2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(799) 3-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪-2，4-二酮；(800) 3-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-咪-2，4-二酮；(801) 8-{2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(802) 8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(803) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(804) 8-{2-[2，6-二甲基-4-(2-氧雜-7-氮雜-螺旋[3.5]壬烷-7-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(812) N-(3-異丙氧基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(817) 1-{3，5-二甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(818) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-(2-氟-乙基)-脲；(820) N-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(821) 8-{2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(822) 8-(2-{1-[2-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-乙基]-1H-引-4-基}-乙磺醯基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-4-酮；(823) 2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-8-(2-{1-[2-((2S，3S)-2，3，4-三羥基-丁氧基)-乙基]-1H-引-4-基}-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(824) N-((S)-2，3-二羥基-丙基)-N-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(825) N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-N-{3-甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺；(826) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲；(827) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-脲；(828) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-異丙基-脲；(829) 1-(3-乙基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(830) 1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-脲；(831) 8-{2-[4-(4-羥基-4-羥基甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(832) 3-{3，5-二甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-咪啶-2，4-二酮；(833) 5-第三丁氧基甲基-3-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(834) 2-(4-甲基-環己基)-8-{2-[2-甲基-4-(5-側氧基-比-1-基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(835) 2-環己基-8-[2-(1H-引-7-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(836) 2-環己基-8-[2-(6-三氟甲基-1H-引-5-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(837) 2-環己基-8-[2-(6-甲基-1H-引-5-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(838) 2-環己基-8-(2-{1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-1H-引-5-基}-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(839) 2-環己基-8-[2-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(840)　8-{2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(841)　2-環己基-8-{2-[4-(1,1-二側氧基-1λ6 -硫嗎啉-4-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(842)　2-環己基-8-{2-[4-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(843)　8-{2-[2-甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(844)　4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-甲基-苯磺醯胺；(845)　8-(2-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-哌-1-基)-2-側氧基-乙基胺基]-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(846)　3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-吡啶-4-基-苯磺醯胺；(847) 2-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基胺基)-乙醯胺；(848) N-(1-苄基-哌-4-基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(849) 8-{2-[4-(4-異丙基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(850) 8-{2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-5-基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(851) N-((R)-2，3-二羥基-丙基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(852) 3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-比-3-基甲基-苯磺醯胺；(853) N-(4-羥基-環己基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(854) N-(2-羥基-1，1-雙-羥基甲基-乙基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(855) 8-{2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(856) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{2-[2-甲基-4-(比咯-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(857) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(858) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-((S)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(859) 4-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯氧基)-哌-1-羧酸第三丁酯；(860) 8-{2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-3，5-二氟-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(861) 2-環己基-8-{2-[2-甲基-4-(2-側氧基-三亞甲亞胺-1-基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(862) 1-甲基-3-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪-2，4-二酮；(863) 5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪-2，4-二酮；(864) 5，5-二甲基-3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪-2，4-二酮；(865) 2-(4-甲基-環己基)-8-{2-[2-甲基-4-(2-側氧基--3-基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(866) 2-(4-甲基-環己基)-8-{2-[2-甲基-4-(4-側氧基--3-基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(867) 8-{2-[1-((R)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引哚-4-基]-乙磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(868) 8-(2-{4-[(1H-咪-2-基)-甲基-胺基]-2，6-二甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(869) 3-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮；(870) 2-(4-甲基-環己基)-8-{2-[2-甲基-4-(2-側氧基-哌-1-基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(872) 2-環己基-8-{2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引哚-5-基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(873) N-(2-氟-5-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(874)N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-磺醯胺；(875)N-(3-羥基-丙基)-N， -(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-磺醯胺；(876) 1-氰基甲基-1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-脲；(877) 1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-脲；(878) 1-(4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-咪-2，4-二酮；(879) 1-(4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-5-甲基-咪-2，4-二酮；(880) 3-(4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-咪-2，4-二酮；(881) 3-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4--側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(882) 3-(4-{2-[2-(4-異丙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-咪-2，4-二酮；(883) 3-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(884) 3-(4-{2-[2-(4-異丙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(885)　3-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1,5,5-三甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(886)　(S)-2-胺基-3-羥基-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-丙醯胺；(887)　1-(4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(888)　3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸N,N’-二甲基-醯肼；(889)　8-{2-[2-甲基-4-(哌啶-4-基氧)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮　鹽酸鹽；(890)　4-{2-[2-(4,4-二氟-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(891)　4-{2-[2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(892) 3，N，N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(893) 3，N，N-三甲基-4-[2-(4-側氧基-2-苯基乙炔基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲醯胺；(894) 4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(895) 4-{2-[2-(4-第三丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(896) 4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(897) 3，N，N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(4，4，4-三氟-丁基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(898) 4-{2-[4-(環己基甲基-胺基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1，3-二烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(899) 4-{2-[4-二甲基胺基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1，3-二烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(900) 4-{2-[4-[(Z)-羥基亞胺基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(901) 4-{2-[4-[(Z)-甲氧基亞胺基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(902) 4-(2-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(903) N-{4-[2-(2-環戊基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(904) N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(905) N-(4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(906) N-(4-{2-[2-(4-氰基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(907) N-(4-{2-[2-(3-氰基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}--3-甲基-苯基)-乙醯胺；(908) N-(4-{2-[2-(2-氰基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(909) N-(4-{2-[2-(4-第三丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(910) N-(4-{2-[2-(4-乙氧基甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(911) N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-丙氧基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(912) N-(4-{2-[2-(4-丁氧基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(913) N-(4-{2-[2-(4-異丙氧基甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(914) N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-丙氧基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(915) N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-丙氧基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(916) N-[4-(2-{2-[4-((E)-3，3-二氟-丙烯基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(917) N-{4-[2-(2-環庚基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(918) N-{4-[2-(2-金剛烷-1-基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(919) N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(920) N-[4-(2-{2-[4-(4-氯-苯基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(921) N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(922) N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(923) N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-((1S，3R)-3-丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(924) N-(3-甲基-4-{2-[2-((1S，3R)-3-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(925) N-(4-{2-[2-(4，4-二甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(926) N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(927) N-[4-(2-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(928) [3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-胺基甲酸第三丁酯；(929) N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-異丁基醯胺；(930) 2-羥基-N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(931) N-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基-乙醯胺；(932) N-(3，5-二甲基-4-{2-[2-((1S，3R)-3-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基-乙醯胺；(933) N-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基-乙醯胺；(934) 1-{4-[2-(2-環庚基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(935) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(936) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(937) 1-[2-氯-3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(938) 1-(4-{2-[2-(4，4-二甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(939) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-亞丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(940) 1-[4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯--8-磺醯基}-乙基)-3，5-二甲基-苯基]-1-甲基-脲；(941) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[8-側氧基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-2，5，7-三氮雜螺旋[3.4]辛-5-烯-2-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(942) N-(4-{(E)-1-氟-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(943) 3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪啶-2，4-二酮；(944) 3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(4，4，4-三氟-丁基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪啶-2，4-二酮；(945) 3-[4-(2-{2-[4-((E)-3，3-二氟-丙烯基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-咪啶-2，4-二酮；(946) 3-[4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-咪-2，4-二酮；(947) 3-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(948) 3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪-2，4-二酮；(949) 3-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-((1S，3R)-3-丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(950) 3-(3-甲基-4-{2-[2-((1S，3R)-3-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪-2，4-二酮；(951) 3-(4-{2-[2-(4，4-二甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(952) 3-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪啶-2，4-二酮；(953) N-(2-氯-4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-5-甲基-苯基)-乙醯胺；(954) N-(2-氯-4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(955) N-[4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(956) 3-[4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-咪-2，4-二酮；(957) 2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-N-苯基-苯甲醯胺；(958) 8-(2-{2-甲基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌-1-羰基]-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(959)　8-{(E)-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(960)　8-{(E)-2-[4-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(961)　3,5,N,N-四甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(962)　3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(963)　8-{(E)-2-[4-(3-氟-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(964)　8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(965)　8-{2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(966) 8-{2-[4-(4-羥基甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(967) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺旋[3.3]庚烷-6-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(968) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(3-側氧基-哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(969) 8-{(E)-2-[4-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(970) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(3-羥基-3-甲基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(971) 2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-羥基甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(972) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(4-側氧基-哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(973) 2-[4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己基]-8-{2-[4-(4-氟-4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(974) 2-[4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己基]-8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(975) 2-(4-乙基-環己基)-8-(2-{4-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(976) 2-(4-乙基-環己基)-8-{2-[2-甲基-4-(4-環氧丙烷-3-基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(977) 8-{2-[2-甲基-4-(比咯-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(978) 8-{2-[4-(三亞甲亞胺-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(979)　8-{2-[4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(980)　8-{2-[2,6-二甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(981)　8-{2-[4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(982)　8-{2-[4-(三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(983)　8-{2-[2,6-二甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(984)　8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(985)　8-{2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(986)　8-{2-[2,6-二甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(987) N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(988) N-甲氧基-2-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(989) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(990) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(991) 8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(992) 8-{(E)-2-[4-(異-2-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(993) 8-((E)-2-{4-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-哌啶-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(994)　3,5,N,N-四甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲醯胺；(995)　8-{2-[2,6-二甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(996)　3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸醯肼；(997)　8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(吡唑啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(998)　N-甲氧基-3,5,N-三甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(999)　8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1000)　8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1001) 8-{(E)-2-[4-(異-2-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1002) 8-{(E)-2-[4-(1，1-二側氧基-1λ6 -硫嗎啉-4-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1003) 3，5，N，N-四甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(1006) 2-環己基-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-三氟甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1007) 2-環己基-8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(2-側氧基-啶-3-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1008) 2-(4-丁基-環己基)-8-((E)-2-{4-[4-(2-羥基-乙氧基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1009) 2-(4-丁基-環己基)-8-[(E)-2-(4-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-哌-1-羰基}-2，6-二甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1010) 8-((E)-2-{4-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(011) 2-胺基-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(1012) (3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-胺基甲酸2-羥基-乙酯；(1013) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1，3，3-三甲基-脲；(1014) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1，3-二甲基-脲；(1015) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1016) 8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲基硫烷基(su1fany1)-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1017) 1-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1018) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1019) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[3-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1020) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1021) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(4-戊基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1022) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(7-甲基硫烷基(su1fany1)-庚基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1023) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{2-[8-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-辛基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1024) 1-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬-4-炔基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲；(1025) 1-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬-3-炔基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲；(1026) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{2-[10-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-癸基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1027) 1-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬-1-炔基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲；(1028) 1-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1029) 1-(4-{2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(diOxO1e)-5-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1030) 1-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1031) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{2-[8-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-辛基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1032) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{2-[10-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-癸基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1033) 2-(8-{2-[4-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-比咯-1-羧酸第三丁酯；(1034) (4-{2-[2-(1，1-二氟-乙基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯；(1035) 8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1036) 8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3-三氟甲基硫烷基(su1fany1)-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1037) 8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-(4-異亞丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1038) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1039) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1040) 1-(4-{2-[2-((1S，3S，5R)-3，5-二甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1041) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1-丙基-丁基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1042) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1043) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(6，6，7，7，7-五氟-庚基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1044) N-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(7，7，7-三氟-庚基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(1045) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(7，7，7-三氟-庚基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1046) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1047) N-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(1048) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[1-(4，4，4-三氟-丁基)-環丙基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1050) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1051) 1-(4-{2-[2-(順式-3，4-二甲基-環戊基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1052) 1-{4-[2-(2-二環丙基甲基-4-側氧基-1， 3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1053) 1-{4-[2-(2-雙環[3.3.1]壬-9-基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1054) 1-{4-[2-((1R，5S)-2-雙環[3.2.1]辛-3-基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1055) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(3-甲基-環戊基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1056) 1-{4-[2-(2-雙環[2.2.1]庚-7-基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1057) 1-(4-{2-[2-((1S，2S)-2-己基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1058) 1-{3，5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-螺旋[2.5]辛-6-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1059) 1-(4-{2-[2-(4-二氟亞甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1060) N-[4-(2-{2-[4-(2，2-二氟-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1061) N-[4-(2-{2-[4-(2-氟-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1062) N-(4-{2-[2-(4-丁基-4-氟-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(1063) N-[4-(2-{2-[4-((E)-3-氟-丙烯基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1064) N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1065) N-[4-(2-{2-[4-(3-氯-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1066) N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-亞丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1067) N-[4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(068) N-[4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1069) N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(1070) N-[4-(2-{2-[4-((E)-3-氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1071) N-[4-(2-{2-[4-(2，2-二氟-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1072) N-[4-(2-{2-[4-(2-氟-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1073) N-[4-(2-{2-[4-氟-4-(3-氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1074) N-(4-{2-[2-(4-乙炔基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(1075) N-(4-{2-[2-(4-二氟甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(1076) N-[4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-亞丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1077) N-[4-(2-{2-[4-(2-氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1078) N-[4-(2-{2-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1079) N-(4-{2-[2-(4-亞丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(1080) N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(1081) 1-{3，5-二甲基-4-[2-(2-壬-4-炔基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1082) 1-{3，5-二甲基-4-[2-(2-壬-3-炔基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1083) 1-{3，5-二甲基-4-[2-(2-壬-1-炔基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(084) 1-(3，5-二甲基-4-{1-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-環丙基甲基}-苯基)-1-甲基-脲；(1085) 1-(4-{2，2-二氟-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1086) 1-{4-[2，2-二氟-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1087) 1-{3，5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-[1，1， ；2， ，1”]三苯基-3-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1088) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(4，4，4-三氟-丁基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1089) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[3-(4，4，4-三氟-丁基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1090) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-丙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1091) 2-[4-氟-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1092) 2-[4-氟-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1093) 2-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1094) 2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1095) 2-(3，4-雙-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1096) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1--羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(097) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1098) 2-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1099) 2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1100) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1101) 8-{1，1-二氟-2-[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1102) 2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1103) 8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1104) 6-(4-甲基-環己基)-2-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2，5，7-三氮雜螺旋[3.4]辛-5-烯-8-酮；(1106) (11-{8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基}-十一基)-胺基甲酸第三丁酯；(1107) 8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(9-羥基-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1108) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-((1S，3R)-3-丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1109) 14-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十四烷酸；(1110)1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-[1，1，1-2 H3]甲基-[4-2 H1 ]環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(1111) 1-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1112) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(3-九氟丁基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1113) 1-(4-{(E)-2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1114) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(4， -丙基-聯苯-3-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1115) 1-(4-{(E)-2-[2-(6-乙氧基-己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1116) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[3-(6，6，6-三氟-己基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1117) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(6，6，6-三氟-己基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1118) 1-(4-{(E)-2-[2-(11-氟-十一基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1119) 1-{4-[(E)-2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1120) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-((E)-6-苯基-己-5-烯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1121) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-((E)-9-苯基-壬-8-烯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1122) 1-(3，5-二甲基-4-((E)-2-[4-側氧基-2-(5-丙基硫烷基(su1fany1)-戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1123) 1-(4-{(E)-2-[2-(7-甲氧基-庚基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]--乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1124) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(5-丙氧基-戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1125) 1-(4-{(E)-2-[2-(11，11-二氟-十一基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(]126) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-丙基-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1127) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(2-丙基-苯并呋喃-6-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1128) 1-(4-{(E)-2-[2-(3-甲氧基-4-戊基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1129)1-(4-{(E)-2-[2-(4-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙基-環己-3-烯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1130)1-(4-{(E)-2-[2-(4-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙基-[4-2 H1 ]環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1131) 12-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸；(1132) 12-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸乙酯；(1133) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(5-苯基-戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；三氟-乙酸化合物；(1134) 1-(3，5-二甲基-4-{(Z)-2-[4-側氧基-2-(5-苯基-戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；三氟-乙酸化合物；(1135) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1136) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3， -丙基-聯苯-3-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1137) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三甲基矽烷基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1138) 1-(4-{2-[2-((1R，3R，5S)-3，5-雙-三氟甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1139) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三甲基矽烷基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1140) 1-{3，5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-十三烷基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1141) 1-{3，5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-十一基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1142) 1-{3，5-二甲基-4-[2-(2-辛基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1143) 1-(4-{2-[2-((1S，3R)-3-己基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1144) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{2-[3-(3-甲基-丁基)-苯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1145) 1-(4-{2-[2-((1S，3R)-3-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1146) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{2-[(1S，3S)-3-(3-甲基-丁基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1147) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3，3，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1148)1-(4-{2-[2-(4-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙基-[4-2 H1 ]環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1149)1-(4-{2-[2-(4-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙基-環己-3-烯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1150) 1-(4-{2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1151) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1，9，9，9-四氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1152) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4， -丙基-聯苯-3-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1153) 1-(4-{2-[2-(11-氟-十一基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1154) 1-(4-{2-[2-(6-乙基硫烷基(su1fany1)-己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1155) 1-{3，5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-[1，1， ；3， ，1”]三苯基-3-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1156) 1-(4-{2-[2-(11，11-二氟-十一基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1157) 1-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(4-側氧基-2-[1，1， ；3， ，1”]三苯基-3-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲；(1158)　8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1159)　2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1160)　2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1161)　2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1162)　2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1163)　2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1164) 8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1165) 2-(2，2-二氟-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(diOxO1e)-5-基)-8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1， 3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1166) 8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1167) 2-(2，2-二氟-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(diOxO1e)-5-基)-8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1168) {4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-引-1-基}-乙酸；(1169) [3-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲基]-乙酸；(1170) 12-(8-{2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸；(1171) 10-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸；(1172) 10-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸醯胺；(1173) 12-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸醯胺；(1174) 12-(8-{2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸醯胺；(1175) 14-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十四烷酸醯胺；(1176) 14-(8-{2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十四烷酸醯胺；(1178) 8-[2-(2-胺基-5，7-二甲基-苯并-6-基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1179) 2-環己基-8-{2-[2，6-二甲基-4-(2-側氧基--3-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1180) N-甲氧基-3，5，N-三甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(1181) 8-{2-[4-(異-2-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1182) 8-{2-[4-(異啶-2-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1183) 8-{2-[4-(1，1-二側氧基-1λ6 -硫嗎啉-4-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1184) 8-(2-{4-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-哌啶-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1185) 2-(3，4-二氯-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1186) 2-(3-氯-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1187) [3-(8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-苯基]-乙腈；(1188) 2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1189)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-五氟硫烷基(su1fany1)-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1190)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-五氟硫烷基(su1fany1)-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1191) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1192) 2-(4-氟-2，3-二甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1193) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1194) 2-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(diOxO1e)-5-基-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1195) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-五氟乙基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1196) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-五氟乙基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4--酮；(1197) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1198) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1199) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1200) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1201) 2-[3-氯-4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1202) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1203) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1204) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1205) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1206) 2-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1207) 2-[3-氟-4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1208) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(1H-引-6-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1209) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1210) 2-[4-氯-3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1211)2-(3-[1，1，2，2，3，3，4，4，4-2 H9 ]丁氧基-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1212) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1213) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1214) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1215) 2-[4-氟-3-(3-氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1216) 2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1217) 2-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1218) 2-[4-氟-3-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1219) 2-(4-二氟甲基-3-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-4-酮；(1220)2-(4-[1，1，2，2，3，3，4，4，4-2 H9 ]丁氧基-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1221)2-(4-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1222)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-[1，2，2，2，2，2，2-2 H7 ]異丙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1223) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1224)2-(3-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙氧基-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1225)2-(4-氟-3-[1，2，2，2，2，2，2-2 H7 ]異丙氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 ；(1226) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1227) 2-[4-氯-3-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1228) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1229) 2-[4-氯-3-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1230) 2-[4-氯-3-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1231)2-(3-[1，1，2，2，3，3，4，4，4-2 H9 ]丁氧基-4-氯-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1232) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4，4，4-三氟-丁氧基)-4-三氟甲氧基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1233)2-(3-[1，1，2，2，3，3，4，4，4-2 H9 ]丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1234) 8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1235) 8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1236) 2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1237) 2-(3，4-二甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1238) 8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1239) 2-(4-氟-2，5-二甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1240) 2-(4-氟-2，3-二甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1241) 2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(242) 2-(3-氯-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1243) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-五氟乙基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1244) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-五氟乙基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1245)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-五氟硫烷基(su1fany1)-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1246) 2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1247) 2-[3-氯-4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1248) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1249) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1250) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1251) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1252) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1253)2-(4-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1254) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶--1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1255) 2-(4-二氟甲基-3-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1256) 2-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1257) 2-(3，4-二氯-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1258) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1259) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1260) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-氟-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1261)2-(4-[1，1，2，2，3，3，4，4，4-2 H9 ]丁氧基-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 ；(1262)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-[1，2，2，2，2，2，2-2 H7 ]異丙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1263) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-氟-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1264) 2-[4-氟-3-(3-氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1265) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4--(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-3-三氟甲基--苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1266) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1267) 2-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1268) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(1H-吲-6-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1269) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1270) 2-[4-氯-3-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1--羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1271) 2-[4-氯-3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1272)2-(3-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙氧基-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1273) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4，4，4-三氟-丁氧基)-4-三氟甲氧基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1274) 8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1275) 2-(2，2-二氟-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(diOxO1e)-5-基)-8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1276) 8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1277) 8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(278) 2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1279) 8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[3-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1280) 2-(2，2-二氟-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(diOxO1e)-5-基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1281) 8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1282) [3-(8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-苯基]-乙腈；(1283) 8-{(E)-2-[2-甲基-4-(哌-4-基氧)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；三氟-乙酸化合物；(1284) 8-[2-(4-胺基甲基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；三氟-乙酸化合物；(1285) 2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(2-側氧基-哌-1-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1286) 8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-比咯啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 鹽酸鹽；(1287) 2-(1，1-二氟-乙基)-8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 鹽酸鹽；(1288)8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-[1，1，1-2 H3 ]甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮鹽酸鹽；(1289) 8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1290) 8-[(E)-2-(4-胺基甲基-2，6-二甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1291) 8-[(E)-2-(4-胺基甲基-2，6-二甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1292) 8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(]293) 8-[2-(4-胺基-3-氯-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(4-乙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1294) N-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(1295) 8-{2-[4-(4，5-二氫--2-基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-乙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1296) N-[4-(2-{2-[4-(4-氟-丁基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1297) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-((1S，3R)-3-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1298) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1299) 3-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-5-羥基甲基-咪-2，4-二酮；(1300) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-1-甲基-脲；(1301) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-1-甲基-脲；(1302) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1303) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1304) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1305) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基硫烷基(su1fany1)-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(306) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基硫烷基(su1fany1)-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1307) 1-(4-{(E)-2-[2-(11-羥基-十-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1308) [11-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十一基]-胺基甲酸第三丁酯；(1309) 1-(4-{(E)-2-[2-(9-羥基-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1310) 1-(4-{2-[2-(4-異亞丙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1311) 1-(4-{2-[2-(1，1-二氟-乙基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1312)1-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-[1，1，,1-2 H3 ]甲基-脲；(1313) [3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-脲；(1314) (3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-脲；(1315) 1-(4-{(E)-2-[2-(11-胺基-十一基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1316) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[5-(丙烷-1-亞磺醯基)-戊基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1317) 1-(4-{2-[2-(6-乙烷亞磺醯基-己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1318) 1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[5-(丙-1-磺醯基)-戊基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1319) 1-(4-{(E)-2-[2-(7-甲磺醯基-庚基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1320) 1-(4-{2-[2-(6-乙磺醯基-己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1321) 1-(4-{(E)-2-[2-(9，9-二氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1322) 1-(4-{2-[2-(9-羥基-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1323) 1-(4-{2-[2-(9，9-二氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1324) 1-(4-{2-[2-(9-胺基-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1325) 1-(4-{(E)-2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1326) 1-(4-{(Z)-2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1327) 1-(4-{2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1328) 8-{2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1329) 8-{2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1330) 2-(2，2-二氟-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(diOxO1e)-5-基)-8-{2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1331) 2-(2，2-二氟-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(diOxO1e)-5-基)-8-{2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1332) 8-{2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1333) 2-(2，2-二氟-苯并[1，3]1，3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1334)　2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1335)　2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(]336)　2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1337)　2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1338)　1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1339)　1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1340) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(5-苯基-戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1341) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(3-九氟丁基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1342) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-戊基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1343) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-((1S，3R)-3-丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1344) 1-(4-{2-[2-(6-乙氧基-己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1345) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(6，6，6-三氟-己基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1346) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(6，6，6-三氟-己基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1347) 12-(8-{2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸乙酯；(1348) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(9-苯基-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(]349) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(6-苯基-己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1350) 14-(8-{2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十四烷酸；(1351) 1-(4-{2-[2-(7-甲氧基-庚基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1352) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(5-丙氧基-戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1353) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-丙基-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1354) 1-(4-{2-[2-(3-甲氧基-4-戊基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1355) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(2-丙基-苯并喃-6-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1356) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[5-(丙-1-磺醯基)-戊基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1357) 1-(4-{2-[2-(7-甲磺醯基-庚基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1358) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(4，4，4-三氟-丁基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1359) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(4，4，4-三氟-丁基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1360) [11-(8-{2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十一基]-胺基甲酸第三丁酯；(1361) 1-(4-{2-[2-(11-羥基-十一基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1362) 10-(8-{2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸；(1363) 10-(8-{2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸醯胺；(364)1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-[1，1，1-2 H3 ]-甲基-[4-2 H1 ]環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(]365) 1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9-苯基-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1366) 1-(4-{2-[2-(11-胺基-十一基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1367) 3-[(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-4-乙氧基-環丁-3-烯-1，2-二酮；(1368) 3-胺基-4-[(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-環丁-3-烯-1，2-二酮；(1369) 3-二甲基胺基-4-[(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-環丁-3-烯-1，2-二酮；(1370) N-(4-{2-[2-(4-乙炔基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(1371) 1-(4-{2-[4-[(Z)-羥基亞胺基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1372) 2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸2-甲基-苄基醯胺；(1373) 2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸(2-鄰甲苯基-乙基)-醯胺；(1374) 2-環己基-8-{2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-2-羥基-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1375) 2-環己基-8-(2-側氧基-2-鄰甲苯基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1376) 2-環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙炔磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1377) 2-環己基-8-[2-(1H-引-4-基)-乙炔磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1378) 3，5，N，N-四甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(1379) 3，5，N，N-四甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(1380) 8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-4-酮；(1381) 8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1382) 8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1383) 8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1384) 8-(2-{4-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1385) 3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸醯肼；(1386) 8-{2-[2，6-二甲基-4-(比啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1387) N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(1388) N-甲氧基-2-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(1389) 1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-1-甲基-脲；(1390) 1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-1-甲基-脲；(1391)1-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-[1，1，1-2 H3 ]甲基-脲；(1392) 2-環己基-8-{2-[1-((2S，3S)-2，3，4-三羥基-丁基)-1H-引-4-基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1393) 8-{2-[1-((2S，3S)-4-苄基氧-2，3-二羥基-丁基)-1H-引-4-基]-乙磺醯基}-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1394) N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-乙醯胺；(1395) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(1396) 3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(1397) 3，N，N-三甲基-4-{2-[2-(甲基-苯基-胺基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(1398) 4-{2-[2-(苄基-甲基-胺基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(1399) 4-{2-[2-(環己基甲基-胺基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(1400) 3，N，N-三甲基-4-(2-{2-[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-胺基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(1401) N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(1402) N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(1403) 4-{2-[2-(4-丁基-哌-1-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(1404) 4-{2-[2-(4-丁基-環己基胺基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺；(1405) 4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-N-戊-4-烯基-苯甲醯胺；(1419) N-(2-烯丙基氧-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺；(1443) 癸-9-烯酸{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-醯胺；或(1446) 庚-6-烯酸{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-醯胺。
如此的本發明之以前述式(1)表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽，係具有類似PTH作用之化合物，較佳為作為PTH1型受體激動劑有用，對於骨質疏鬆症、骨折、骨軟化症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症，或腫瘤狀石灰沉澱症等預防及/或治療，或幹細胞移動有用。
本發明之化合物或其鹽，可利用慣用的方法製劑為錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆錠劑、膠囊劑、糖漿劑、喉劑(trOche)、吸入劑、坐劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、泥罨劑(catap1asm)、洗劑(10tiOn)等。可使用製劑化通常可用之賦形劑、黏結劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑，或及視需要的安定化劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、pH調製劑、防腐劑、抗氧化劑等，將一般作為醫藥品製劑之原料使用之成分配合並以常法製劑化。
例如製造經口製劑時，係添加本發明之化合物或其藥理學上可容許之鹽與賦形劑，及視需要添加黏結劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等後，以常法製成散劑、細粒劑、顆粒劑、錠劑、被覆錠劑、膠囊劑等。
此等成分例如；黃豆油、牛脂、合成甘油酯等動植物油；液體石蠟、角鯊烷、固體石蠟等烴；肉豆蔻酸辛基十二酯、肉豆蔻酸異丙酯等酯油；鯨蠟硬脂醇、山崳醇醇等高級醇；矽樹脂；矽油；聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化篦麻子油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等界面活性劑；羥基乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基比咯酮、甲基纖維素等水溶性高分子；乙醇、異丙醇等低級醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨糖醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；矽酸酐、矽酸鋁鎂、矽酸鋁等無機粉體、精製水等。
賦形劑，例如：乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇(sOrbit)、結晶纖維素、二氧化矽等。
黏結劑，例如聚乙烯基醇、聚乙烯基醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃耆膠、明膠、蟲膠、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基比咯酮、聚丙二醇.聚氧乙烯.嵌段聚合物、美洛明(meg1umine)等。
崩散劑，例如澱粉、瓊脂、明膠粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧基甲基纖維素.鈣等。
潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、氧化矽、硬化植物油等。
著色劑可使用許可添加在醫藥品者，矯味矯臭劑可使用可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、樟腦、桂皮粉末等。
此等的錠劑.顆粒劑中，當然可以製作糖衣、其他視需要的適當包覆。又，製造糖漿劑或注射用製劑等液劑，可在本發明之化合物或其藥理學可容許之鹽中添加pH調整劑、溶解劑、等張化劑等，及視需要的溶解輔助劑、安定化劑等，並以常法製劑化。
製造外用劑時之方法不限定，可依常法製造。亦即，就製劑化時使用之基劑原料，可使用醫藥品、準醫藥品、化粒品等通常使用之各種原料。使用之基劑原料，具體而言，例如動植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級醇類、脂肪酸類、矽油、界面活性劑、磷脂質類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、黏土礦物類、精製水等原料，又，視需要可添加pH調整劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防黴劑、著色料、香料等，但是，本發明之外用劑之基劑原料不限於此等。
又，視需要，也可配合具分化誘導作用之成分、血流促進劑、殺菌劑、消炎劑、細胞活化劑、維生素類、胺基酸、保濕劑、角質溶解劑等成分。又，上述基劑原料之添加量，為成為通常外用劑製造時設定之濃度的量。
投予本發明之化合物或其鹽或此等之水合物時，其形態不特別限定，可使用通常使用的方法經口投予也可非經口投予。例如可製劑化為錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、喉劑(trOche)、吸入劑、坐劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、泥罨劑(catap1asm)、洗劑(10tiOn)等劑並投予。
本發明之醫藥之投予量，可視症狀之程度、年齡、性別、體重、投予形態.鹽之種類、疾病之具體種類等，而適當選擇。
投予量，依照患者，疾病種類、症狀程度、患者年齡、性別差異、對藥劑之感受性差異等，顯著不同，但通常成人1日分1-數次1日投予約0.03-1000mg，較佳為0.1-500mg，更佳為0.1-100mg。注射劑的情形，通常約1μg/kg-3000μg/kg，較佳為約3μg/kg-1000μg/kg。
以前述式(1)表示之本發明化合物之製造中，原料化合物、各種試藥，也可形成鹽或水合物或溶劑合物，均視起始原料、使用之溶劑等而異，且只要不妨礙反應，不特別限定。
關於使用之溶劑，亦視起始原料、試藥等而異，且只要不妨礙反應且將起始物質某個程度溶解者，當然不特別限定。
各種異構物(例如幾何異構物、依據不對稱碳之光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等)，可利用通常之分離方式，例如再結晶、非鏡像異構物鹽法、酵素分割法、各種層析(例如薄層層析、管柱層析、高速液體層析、氣體層析等)精製且單離。
本發明之化合物以游離體的形式得到時，該化合物可依照常法轉變為鹽或此等的水合物的狀態。又，本發明之化合物以該化合物之鹽或水合物之形式得到時，可依常法轉變為該化合物之游離體。
本發明之化合物之單離.精製，可應用萃取、濃縮、餾去、結晶化、過濾、再結晶、各種層析等通常之化學操作實施。
本說明書中弓用之所有先前技術文獻，納入本說明書作為參考。
以下顯示本發明之化合物之一般製造方法及實施例。
一般合成法
本發明之化合物可利用各種方法合成，其一部分以下列流程說明。流程係例示，本發明不僅限於明示的化學反應及條件。以下流程中，為求明解，將一部分取代基除外，但並無意圖限制流程之揭示。本發明之代表化合物，可使用適當的中間體、公知化合物，及使用試藥合成。下述一般合成法中之式中，R1、R2 、R33 、R34 、W、X、Y、m、n，與前述以式(1)表示之化合物(下述一般合成法中，為以式I表示之化合物)之R1 、R2 、R33 、R34 、W、X、Y、m、n同義。
本發明之化合物、式(1)，可利用以下所示製造法合成。
流程1(方法A)，係於三乙胺或比啶等適當鹼存在下，於二氯甲烷或四氫呋喃等適當的溶劑中，使螺旋-胺衍生物(1)與各種磺醯氯(2)反應之方法。反應溫度例如於0℃~室溫進行，反應時間為0.5~24小時。得到之磺醯胺衍生物(式I)以一般的技術單離，並視需要，也可利用結晶化或層析精製。
流程1所示螺旋-胺衍生物(1)，可由醯基胺基-腈衍生物(3)或醯基胺基-醯胺衍生物(4)合成。流程2顯示螺旋-胺衍生物(1)之合成法。
(流程中，Y=0。)
步驟2，係於氫氧化鈉水溶液及過氧化氫水之存在下、於乙醇水溶液或二甲基亞碸水溶液等適當的溶劑中，將醯基胺基-腈衍生物(3)環化之方法。反應溫度例如於回流條件進行，反應時間為1~24小時。得到的環化衍生物(5)利用一般的技術單離，視需要，也可以結晶化或層析精製。
環化衍生物(5)，也可利用2階段反應(步驟3、步驟4)合成。步驟3，係於過氧化氫存在下的鹼性水解條件，將腈基轉換為醯胺基之方法(本反應，可參照例如Chemistry-A EurOpean JOurna1(2002)，8(2)，439-450實施)。步驟4，係於氫氧化鈉水溶液或第三丁氧化鉀等適當的鹼之存在下，於乙醇、第三丁醇或二甲基亞碸等適當的溶劑中，將醯基胺基-醯胺衍生物(4)環化之方法。反應溫度，例如於室溫~回流條件進行，反應時間為1~24小時。得到的環化衍生物(5)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
步驟5，係於二氯甲烷、二烷或甲醇等適當的溶劑中，利用三氟乙酸或鹽酸等適當的酸，將第三丁氧基羰基脫保護之反應(本反應，例如可參照PrOtectiveGrOupsin0rganic Synthesis，Wi1ey-Interscience實施)。
流程2所示之醯基胺基-腈衍生物(3)或醯基胺基-醯胺衍生物(4)，可由胺基-腈衍生物(8a)或胺基-醯胺衍生物(8b)合成。流程3，顯示醯基胺基-腈衍生物(3)或醯基胺基-醯胺衍生物(4)之合成法。
(流程中，Y=0。)
步驟6，係使醯氯衍生物(6)於三乙胺或比啶等適當的鹼之存在下，於二氯甲烷或四氫呋喃等適當的溶劑中，各與胺基-腈衍生物(8a)或胺基-醯胺衍生物(8b)反應之方法。反應溫度，例如於0℃~室溫進行，反應時間為0.5~24小時。得到的醯基胺基-腈衍生物(3)或醯基胺基-醯胺衍生物(4)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。反應使用之醯氯衍生物(6)可購入，或由羧酸衍生物(7)依照例如March，Advanced 0rganic Chemistry，5th EdditiOn，JOhnWi1eyandSOns，NewYOrk，P523-P524記載之方法合成。
步驟7，係使羧酸衍生物(7)與胺基-腈(8a)或胺基-醯胺(8b)反應之方法。偶聯試藥，例如N，N， -二環己基羰二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)羰二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)、0-(7-氮雜苯并三-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)及4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯n-水合物(DMT-MM)。鹼，例如：三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺。視需要，可使用4-(二甲基胺基)比啶(DMAP)作為觸媒。適當的溶劑，例如：二氯甲烷或N，N-二甲基甲醯胺等。DMT-MM的情形，使用的適當溶劑，例：甲醇、乙醇，及乙腈。反應溫度，例如於0℃~室溫進行，反應時間為0.5~24小時。得到的醯基胺基-腈衍生物(3)或醯基胺基-醯胺衍生物(4)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
流程1所示之磺醯氯衍生物(2)可購入，或以流程4a及流程4b所示方式合成。
流程4a係由溴化物衍生物(9)，經由磺酸之鈉鹽衍生物(10)，合成磺醯氯衍生物(2)之方法。得到此磺醯氯之方法，可參考例如J.0rg.Chem.1985，50(12)，2066-2073，或J.0rg.Chem.1984，49(26)，5124-5131實施。
流程4b，係由苯乙烯衍生物(11)，合成磺醯氯衍生物，尤其乙基磺醯氯衍生物(14)之方法。例如，此反應可參考TetrahedrOn Lett.， Vo1 35， 1837-1840 (1994)或Chemistry Lett.，1483-1486(1992)實施。
式I之螺旋-胺構造，可利用將如流程5(方法B)之(15)或(16)的醯胺衍生物的環化合成。
(流程中，Y=0。)
使用上述步驟2或步驟4之方法，使以(15)或(16)表示之醯胺衍生物環化，合成式I。
於流程5表示之醯胺衍生物((15)或(16))，可由酮-胺衍生物(17)衍生。醯胺衍生物((15)或(16))之合成方法，如流程6。
(流程中，Y=0。)
步驟1係使酮-胺衍生物(17)與磺醯氯衍生物(2)反應之方法。步驟13，係將酮衍生物(18)衍生為胺基-腈衍生物(19)之Strecker合成。亦即，使酮衍生物(18)於水之存在下/非存在下，在甲醇、乙醇或四氫喃等適當的溶劑中，與氰化鈉或氰化鉀及氯化銨或乙酸銨反應之方法。反應溫度例如於室溫~80℃進行，反應時間為2~72小時。得到之胺基-腈衍生物(19)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
氰基-醯胺衍生物(15)，可利用與流程3中之步驟6或步驟7相同之方法合成。步驟3，係利用氰基-醯胺衍生物(15)之水解而合成醯胺-醯胺化合物(16)之方法。
式I之螺旋-胺衍生物，尤其式II(o=0)之芳基-乙烯磺醯胺衍生物，及式II(o=1)之芳基-丙烯磺醯胺衍生物，可利用流程7之烯烴化磺醯胺衍生物(20)與鹵素化芳基(21)之Heck反應合成。
(流程中，Y=0。)
步驟14，係於N2 氣體氛圍下，分別於乙酸鈀(II)(Pd(0Ac)2 )或肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3 )4 )等鈀觸媒之存在下，於三苯基膦(PPh3 )或三-鄰甲苯基膦((o-tO1)3P)等膦配體之存在下或非存在下，三乙胺等適當的鹼之存在下、N，N-二甲基乙醯胺(DMA)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)或1，4-二烷等適當的溶劑中，藉由使烯烴化磺醯胺衍生物(20)與鹵素化芳基衍生物(21)偶聯，合成芳基乙烯磺醯胺衍生物(式II)之方法。反應溫度於90℃~回流溫度進行。本反應可於微波照射下進行反應。得到之芳基乙烯磺醯胺衍生物(式II)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
螺旋-胺衍生物(式I)，尤其乙烯磺醯胺衍生物(式III)，也可藉由使如流程8所示之HOrner-WadswOrth-EmmOns試藥與醛衍生物(24)偶聯而合成。
流程8(方法D)
(流程中，Y=0。)
步驟15，係於六甲基二矽基胺基鋰(LHMDS)或二異丙基醯胺鋰(LDA)等鹼之存在下，於四氫喃或二乙醚等適當的溶劑中，藉由使甲烷磺醯胺衍生物(22)與氯磷酸二乙酯偶聯，合成HOrner-WadswOrth-EmmOns試藥(23)之方法。反應係於N2 氣體氛圍下，於-78℃~室溫進行1~24小時。得到之HOrner-WadswOrth-EmmOns試藥(23)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。此反應例如可參考TetrahedrOn2001，57(37)，7899-7907實施。
步驟16係於HOrner-WadswOrth-EmmOns反應下，使HOrner-WadswOrth-EmmOns試藥(23)與醛衍生物(24)反應，以合成乙烯磺醯胺衍生物(式III)之方法。此反應例如可參考Syn1ett2005，5，834-838；TetrahedrOn2001，57(37)，7899-7907進行。
螺旋-胺衍生物(式I)尤其芳基-烷基磺醯胺衍生物(式IV)，可利用流程9、式II之烯烴之還原合成。
(流程中，Y=0。)
步驟17係於H2氣體氛圍下，分別於鈀碳或氫氧化鈀碳等觸媒之存在下、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺等不活性溶劑中，將式II之烯烴氫化之方法。反應溫度於室溫~80℃進行，有時也可於加壓下進行反應。得到之芳基-烷基磺醯胺衍生物(式IV)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
可將上述反應使用之環化衍生物(5)之醯胺轉換為硫醯胺(步驟18)，並用於步驟5、步驟1之反應。此反應例如可參照 March， Advanced 0rganic Chemistry， 5th EdditiOn進行。
(流程中，Y=0。)
流程6所示之酮衍生物(18)，可由酮-胺衍生物(17)經由乙烯磺醯胺衍生物(26)衍生。又，也可從縮酮-胺衍生物(27)經由縮酮-乙烯磺醯胺衍生物(28)衍生。
流程11
步驟19，係使酮-胺衍生物(17)或縮酮-胺衍生物(27)，於三乙胺等適當的鹼之存在下，於二氯甲烷等適當的溶劑中，與氯乙烷磺醯氯反應之方法。反應溫度，例如於0℃~40℃進行，反應時間為0.1~1小時。得到之乙烯磺醯胺衍生物(26)或縮酮-乙烯磺醯胺衍生物(28)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
酮衍生物(18)，可利用與流程7中之步驟14相同之方法，由乙烯磺醯胺衍生物(26)合成。
又，酮衍生物(18)，可藉由將縮酮-乙烯磺醯胺衍生物(28)與流程7中之步驟14以相同方法，衍生成縮酮-磺醯胺衍生物(29)後，以步驟20之方法將縮酮脫保護並合成。步驟20，係使縮酮-磺醯胺衍生物(29)於含水丙酮或含水乙醇等適當的溶劑中，與三氟乙酸或鹽酸等酸反應之方法。反應溫度，例如55℃~80℃(溶劑之沸點)、反應時間為1~24小時。得到之酮衍生物(18)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
流程7所示之烯烴化磺醯胺衍生物(20)，可由螺旋-胺衍生物(1)衍生。
步驟21，係使螺旋-胺衍生物(1)於三乙胺等適當的鹼之存在下、二氯甲烷等適當的溶劑中，與磺醯基氯試藥(例如：氯乙烷磺醯氯或2-丙烯-1-磺醯氯)反應之方法。反應溫度例如於0℃~40℃進行，反應時間為0.1~1小時。得到之烯烴化磺醯胺衍生物(20)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
流程8所示之甲烷磺醯胺衍生物(22)，可由螺旋-胺衍生物(1)衍生。
步驟22，係使螺旋-胺衍生物(1)，於三乙胺等適當的鹼之存在下、二氯甲烷等適當的溶劑中，與甲磺醯氯反應之方法。反應溫度例如於0℃~室溫進行，反應時間為0.1~1小時。甲烷磺醯胺衍生物(22)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
式(1)中Y為硫原子之化合物(式VI)，可由流程10中之硫醯胺中間體(25)，例如與Y為氧原子之化合物同樣以步驟5-步驟1之反應合成。又，亦可由Y為氧原子之醯胺衍生物(式V)以步驟18合成。
步驟18，係使醯胺衍生物(式V)，於甲苯等適當的溶劑中，與LawessOn試藥反應之方法。反應溫度例如於室溫~溶劑之沸點進行，反應時間為數小時~24小時。硫醯胺衍生物(式VI)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。此羰基轉換為硫羰基之反應，例如可參照March，Advanced 0rganic Chemistry，5th EdditiOn進行。
式(1)中之Y為氮原子之化合物(式VII、式VIII)，可將硫醯胺中間體(25)之硫醯胺基轉換為脒基(步驟23)成為脒基中間體(31、32)後，例如與式(1)中之Y為氧原子之化合物同樣以步驟5及接續的步驟1之反應合成。
流程15
步驟23，係使硫醯胺中間體(25)於甲醇等適當的溶劑中，與第一級胺或第二級胺反應之方法。反應溫度，例如於室溫~溶劑之沸點進行、反應時間為數小時~24小時。脒中間體(31、32)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
式(1)中，X為單鍵、R2 為可經取代之芳基、雜芳基的衍生物(式IX)，也可由硫乙內醯尿衍生物(33)合成。
步驟24，係使硫乙內醯尿衍生物(33)，於CuTC等銅觸媒或肆(三苯基膦)鈀(0)等鈀觸媒之存在下、於可經取代之芳基硼酸(34)與N-甲基比咯酮等適當的溶劑中反應之方法。反應溫度，例如於室溫~溶劑之沸點進行，反應時間為0.5小時~24小時。取代的苯基衍生物(式IX)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
硫乙內醯尿衍生物(33)，可由胺基-腈衍生物(19)經過步驟3、步驟25合成。
步驟3，係將胺基-腈衍生物(19)水解並合成胺基-醯胺衍生物(35)之方法。步驟25，係將胺基-醯胺衍生物(35)衍生為硫乙內醯尿衍生物(33)之反應。步驟25，係使胺基-醯胺衍生物(35)，於四氫喃等適當的溶劑中，與硫羰基碳酸二(2-比基)等硫羰基化試藥反應之方法。反應溫度例如於0℃~室溫進行，反應時間為0.5小時~數小時。硫乙內醯尿衍生物(33)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
式(1)中，W為乙炔之R1 為可經取代之芳基、雜芳基炔基之衍生物(式XI)，可經由苯乙酮衍生物(式X)合成。
流程18
步驟26，係於六甲基二矽基胺基鋰(LHMDS)或二異丙基醯胺鋰(LDA)等鹼之存在下、較佳為添加DMPU，並於四氫喃或二乙醚等適當的溶劑中，使芳基酯(36)縮合之方法。反應，係於N2氣體氛圍下、-78℃~室溫進行1~24小時。得到之苯乙酮衍生物(式X)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
步驟27，係使苯乙酮衍生物(式X)脫水反應，並合成炔基衍生物(式XI)之方法。亦即，添加脫水劑較佳為2-氯-1-甲基-比碘鹽1~10當量，與適當的鹼較佳為三乙胺，於二氯甲烷等適當的溶劑中，於0℃~加熱下使反應。得到之炔基衍生物(式XI)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
式(1)中之W為分支之伸烷基或鹵伸烷基之取代伸烷基衍生物(式XII)，例如可如以下方式合成。藉由以縮酮-磺醯胺衍生物(37)作為原料之親核取代反應，在鄰接於磺醯基之碳上導入烷基或鹵素原子(步驟28)，並進一步以縮酮之脫保護反應(步驟20)與流程5及6中所示之步驟，可得取代伸烷基衍生物(式XII)。
步驟28，係使縮酮-伸烷基磺醯胺衍生物(37)，於四氫喃等適當的溶劑中，於正丁基鋰或二異丙基醯胺鋰等鹼存在下，使鹵烷或NFSI(N-氟二苯磺醯亞胺)等親電試藥反應之反應。反應溫度，例如於-78℃~室溫進行，反應時間為0.5小時~數小時。縮酮-磺醯胺衍生物(38)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。本反應，雖在鄰接於磺醯基之碳原子導入1至2個取代基，但是，視需要可調整鹼之當量。當導入2個取代基時，可使用過剩的鹼一次導入2個取代基，但是，希望將一次導入1個取代基之化合物精製得到後，再導入1個取代基。
式(1)中之X為氮原子之胍衍生物(式XIII)，可經由胍中間體(41)合成。
胍中間體(41)，可由硫乙內醯尿衍生物(39)經由異硫脲衍生物(40)合成。從胍中間體(41)，可利用例如步驟5及接續的步驟1的反應合成胍衍生物(式XIII)。
流程20
步驟29，係硫乙內醯尿衍生物(39)之S-烷基化反應。亦即，使硫乙內醯尿衍生物(39)於甲醇等適當的溶劑中，於氫氧化鈉等鹼存在下，與碘甲烷等鹵素化烷基試藥反應之方法。反應溫度，例如室溫~溶劑之沸點進行，反應時間為數小時~24小時。異硫脲衍生物(40)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
步驟30，係使異硫脲轉換為胍之反應。亦即，使異硫脲衍生物(40)，於二甲基乙醯胺等適當的溶劑中，於乙酸等酸觸媒存在下，與取代一級胺或取代二級胺反應之方法。反應溫度，例如於室溫~溶劑之沸點進行，反應時間為0.5小時~數小時。胍衍生物(41)以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
以式(2)表示之衍生物之中Z含有伸烯基之化合物，可由二烯烴衍生物(式XIV)，以烯烴移位變化反應(步驟31)合成。
流程21
步驟31，係使二烯烴衍生物(式XIV)，於二氯乙烷等適當的溶劑中，使用Grubbs試藥環化之方法。反應溫度例如於室溫~溶劑之沸點進行，反應時間為數小時~24小時。大環衍生物(式(2))以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
以式(2)表示之衍生物之中Z含有醯胺基之化合物，可由化合物之末端具有一級胺或二級胺且另一末端具有羧酸之衍生物(式XV)，以醯胺化反應(步驟7)合成。
使用上述步驟7之方法，使末端具有胺、羧酸之衍生物(式XV)環化，合成式(2)之化合物。
以式(2)表示之衍生物之中Z含有三之化合物，可由化合物之末端存在炔且另一末端存在疊氮化物之衍生物(42)，使用點擊化學(c1ick chemistry)(步驟32)合成。
步驟32，係使末端存在炔及疊氮化物之衍生物(42)於CuI等銅觸媒存在下，於乙腈或四氫喃等適當的溶劑中，視需要加入二異丙基乙基胺或2，6-二甲基比等鹼、抗壞血酸，使疊氮化物與炔反應之方法。反應溫度例如於室溫~溶劑之沸點進行，反應時間為1小時~24小時。以式(2)表示之衍生物以一般的技術單離，視需要也可以結晶化或層析精製。
流程21、22、23得到之化合物，可視需要，進行烯烴之氫化反應、烯烴之氧化反應、硫原子之氧化反應、各種保護基之脫保護反應等，而合成衍生物。
為了合成式(2)之於流程21、22、23等使用之原料、末端含有烯基、胺、羧酸、炔基、疊氮化物等官能基之化合物，可將包含此等官能基，導入羧酸衍生物(7)、溴化物衍生物(9)、苯乙烯衍生物(11)、鹵素化芳基衍生物(21)、醛衍生物(24)、取代苯基硼酸(34)等，並與製造式(1)之方法以同樣方法合成，或合成於式(1)之R1 或R2 導入羧酸或苯酚等官能基之中間體，並從此等中間體以適當反應衍生亦可。
將包含導入於末端之官能基，導入到羧酸衍生物(7)、溴化物衍生物(9)、苯乙烯衍生物(11)、鹵素化芳基衍生物(21)、醛衍生物(24)、置換苯基硼酸(34)等時，與製造式(1)之方法以同樣方法於合成之過程，將此等官能基視需要以適當方法保護、脫保護。
合成將導入於末端之官能基導入於式(1)之R1 或導入R2 羧酸或苯酚等官能基之中間體，並由此等中間體以適當的反應導入時，適當的反應以醯胺化或光延反應等較佳。
又，視需要以適當的方法保護、脫保護。例如對於R1 導入烯基或疊氮化物時，將於式(1)之R1 導入羧酸之化合物與鍵結有烯基或疊氮化物之烷基胺，進行醯胺化反應。又，於R2 導入烯基或炔基時，以於式(1)之R2 導入有苯酚之化合物，與鍵結有烯基、炔基或經保護之胺的烷基胺，進行光延反應。組合對於此等的R1 或R2 的官能基導入反應，可合成用於合成式(2)之原料。
上述反應使用之化合物(7)、化合物(9)、化合物(11)、化合物(21)或化合物(24)、化合物(34)，可由已知化合物使用適當的試藥、反應合成。例如，於R1 、R2 存在胺基時，可由已知化合物進行烷基化、醯基化、胺甲酸酯化、脲化、磺醯胺化。存在羧酸、酯時，也可以一般的條件進行醯胺化。存在磺醯基氯時，可與胺縮合並磺醯胺化。存在醇時，可醚化、胺甲酸酯化。存在鹵素化芳基時，可於一般的Suzuki條件下，使與芳基硼酸或芳基硼酸酯偶聯。存在烯烴時，可還原也可二醇化。存在硫醚基時，也可氧化為亞碸或碸。存在酮、羰基時，也可以Wittig或HOrner-WadswOrth-EmmOns、醇醛反應等將碳鏈伸長。氟原子之導入，也可將含氟原子之試藥以此等反應導入，也可使例如醛、酮、羧酸與三氟二乙基胺基硫反應。
用以將此等基導入之技術，例如：可參照March，Advanced 0rganic Chemistry，5th EdditiOn，JOhn Wi1eyand SOns， New YOrk、J. Med. Chem.， 2005， 48，6066-6083、0rganicSyntheses(1951)，31，8-11、BiOOrg.Med.Chem.Lett.，2003，13，837-840、Chem.Rev.2002，102，1359；J.0rganOmet.Chem.1999，576，147；Chem.Rev.1995，95，2457進行。又，需要保護基時，可於一般的條件下進行保護。例如可參照PrOtective GrOupsin0rganic Synthesis，Wi1ey-Interscience進行。
本發明之化合物的一些，不僅為具有類似PTH作用之化合物，作為合成本發明的更進一步的化合物的中間體亦為有用。例如，胺可於一般的條件下使烷基化、醯基化、胺甲酸酯化、脲化、磺醯胺化(su1fOnamide)或磺醯胺(su1famide)化。羧酸及酯部分，可於一般的條件下轉換為醯胺。醯胺基也可轉換為硫醯胺基。烯烴，可還原也可二醇化。當存在硫醚基時，也可氧化為亞碸或碸。用以導入此等基之技術，例如：可參照March，Advanced 0rganicChemistry，5th EdditiOn， JOhn Wi1ey and SOns，NewYOrk、J.Med.Chem.，2005，48，6066-6083、0rganicSyntheses(1951)，31，8-11、BiOOrg.Med.Chem.Lett.，2003，13，837-840進行。保護基，也可於一般的條件下脫保護。例如，可參照PrOtective GrOups in 0rganicSynthesis，Wi1ey-Interscience進行。鹵素化芳基，也可於一般的Suzuki條件下使與芳基硼酸或芳基硼酸酯偶聯。例如可參照Chem.Rev.2002，102，1359；J.0rganomet.Chem.1999，576，147；Chem.Rev.1995，95，2457進行。
實施例
以下實施例及試験例更詳細說明本發明之內容，本發明並不限於其內容。所有的起始物質及試藥，係由商業的供給業者取得或使用公知方法合成。1 H-NMR光譜，係使用Me4 Si作為內部標準或不使用，使用EX270(JE0L製)、Mercury300(varian 製)、ARX-3000(Bruker 製)、ECP-400(JE0L製)或400-MR(varian製)測定(s=單線(sing1et)、d=雙線(doub1et)、t=三線(trip1et)、brs=寬廣單線、m=多線)。質量分析，使用質量分析装置、LCQ C1assic(Thermo E1ectron製)、ZQ2000(Waters製)、3100(Waters製)、ZMD4000(Waters製)、SQD(Waters製)、2020(Shimazu製)測定。微波，使用InitiatorTM(Biotage製)進行。LCMS 及 HPLC，依照以下裝置及分析條件，進行保持時間之測定及質量分析。
【表1】
實施例1
8-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1)
於4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(6.06g，39.48mmo1)之氯仿(47.4mL)及水(47.4mL)之二相溶液中，連續添加碳酸鉀(13.96g，101.1mmo1)及3-氯苯磺醯氯，於室溫攪拌。添加飽和重碳酸鈉水溶液，將有機層與水層分離後，將水層再以二氯甲烷萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將得到之固體以正己烷清洗後，濾取並於減壓下使乾燥，得到1-(3-氯-苯磺醯基)-哌-4-酮白色固體(10.5g，97%)。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ2.55(4H，t，J=6.3Hz)，3.42(4H，t，J=6.0Hz)，7.48(1H，t，J=8.0Hz)，7.58(1H，dt，J=8.0，1.7Hz)，7.67(1H，dt，J=7.7，1.7Hz)，7.77(1H，t，J=1.9Hz)。
於1-(3-氯-苯磺醯基)-哌-4-酮(3.11g，11.36mmo1)之二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，添加氯化銨(790mg，14.77mmo1)及28%氨水溶液(2.2mL)，將混合物於室溫攪拌1小時。之後，添加氰化鈉(724mg，14.77mmo1)，再攪拌17小時後，以飽和碳酸鈉水溶液淬熄。將有機層與水層分離後，再將水層以乙酸乙酯：正己烷(4：1)萃取。合併有機層、以水清洗後(4次)、以無水硫酸鈉使乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯=1：3)精製，得到4-胺基-1-(3-氯-苯磺醯基)-哌啶-4-甲腈白色固體(2.41g，71%)。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ1.75(2H，s)，1.80-1.90(2H， m)， 2.11-2.14(2H， m)， 2.87-2.96(2H， m)，3.54-3.62(2H，m)，7.47(1H，t，J=8.1Hz)，7.58-7.66(2H，m)，7.75(1H，t，J=1.8Hz)。
於4-胺基-1-(3-氯-苯磺醯基)-哌-4-甲腈(120mg，0.400mmo1)之氯仿(1.25mL)及飽和碳酸鈉水溶液(1.25mL)之混合溶液中，添加環己烷羰基氯(118μL，0.880mmo1)之氯仿(0.25mL)溶液，於室溫劇烈攪拌16小時。再添加環己烷羰基氯(51μL)，攪拌2.5小時後，將有機層與水層分離，再將水層以氯仿萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將殘渣以正己烷清洗，得到環己烷羧酸[1-(3-氯-苯磺醯基)-4-氰基-哌-4-基]-醯胺白色固體。其不經進一步精製，而使用於下一步驟。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ 1.20-1.96(14H，m)，2.04-2.14(1H，m)，2.55(2H，brd，J=13Iz)，2.76-2.87(2H， m)， 5.58 (1H， s)， 7.51 (1H， t， J=7.9Hz)，7.60-7.66(2H，m)，7.75(1H，t，J=1.8Hz)。MS(ESI)m/z=410(M+H)+。
(反應1-4)
於環己烷羧酸[1-(3-氯-苯磺醯基)-4-氰基-哌-4-基]-醯胺(100mg，0.244mmo1)之乙醇(1.60mL)溶液中，添加6M氫氧化鈉水溶液(0.74mL)及30%過氧化氫水溶液(0.25mL)，加熱回流4.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加水，於減壓下濃縮。將殘渣以飽和氯化銨水溶液中和，並以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=90：10)精製，得到8-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮白色固體(52mg，52%)。
1 H-NMR(270MHz，CDC13 ) δ 1.13-1.40(7H，m)，1.54-1.75(7H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.72-2.80(2H，m)，3.53-3.59(2H，m)，7.67-7.85(4H，m)，10.80(1H，s)。MS(ESI)m/z=410(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例1同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
【表2】
實施例2
8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物35)
使用2-萘-1-基-乙烷磺醯氯作為試藥，依照實施例1、反應1-1記載之程序，合成1-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-哌啶-4-酮。
MS(ESI)m/z=318(M+H)+。
以THF-CH3CN作為溶劑，使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例1、反應1-2同樣的操作，合成4-胺基-1-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-哌啶-4-甲腈。
MS(ESI)m/z=344(M+H)+。
(反應2-3)
於4-胺基-1-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-哌啶-4-甲腈(100mg，0.291mmo1)及Et3N(61μL)之CH2C12(3mL)溶液中，添加3-三氟甲基-苯甲醯基氯(57μL，0.378mmo1)。將反應混合物於室溫攪拌4小時後，以CH2C12稀釋，並以水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。殘渣不經進一步精製而用於次一步驟。
MS(ESI)m/z=516(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例1、反應1-4同樣的操作，合成8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ1.65-1.75(2H，m)，2.07-2.16(2H，m)，3.32-3.38(2H，m)，3.42 -3.55(2H，m)，3.63-3.70(2H，m)，3.82-3.90(2H，m)，7.40-7.47(2H， m)， 7.50-7.55(1H， m)， 7.56-7.65(2H， m)，7.77-7.7.82(2H，m)，7.90(1H，d，J=4.0Hz)，8.02-8.10(2H，m)，8.18(1H，s)；MS(ESI)m/z=516(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例2同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
實施例3
3-[8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物38)
於4-胺基-1-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-哌-4-甲腈及哌-1，3-二羧酸 1-第三丁酯(1.3當量)之DMF混合物中，添加DCC(1.3當量)及DMAP(5mo1%)，於室溫攪拌一晚。於反應液中添加乙酸乙酯後，依序以1NNa0H、水，及飽和食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。殘渣不經進一步精製而用於次一步驟。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例1、反應1-4同樣的操作，合成3-[8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=555(M+H)+。
實施例4
8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-2-[1-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物39)
於3-[8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯之CH2 C12 溶液中，滴加三氟乙酸(10當量)。將反應混合物於室溫攪拌一晚後，於減壓下濃縮，得到8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-2-哌-3-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二三氟乙酸鹽淡黃色的形式(Form)(70%)。
1 H-NMR(400MHz，CD30D)δ0.98(3H，t)，1.15-1.22(1H， m)， 1.44-1.52(2H， m)， 1.56-1.67(2H， m)，1.69-1.82(2H，m)，1.86-2.03(3H，m)，2.63-2.71(1H，m)，2.79-2.85(2H，m)，2.86-3.05(3H，m)，3.49-3.65(3H，m)，3.65-3.76(2H，m)，7.44(1H，t，J=7.83Hz)，7.50-7.55(1H，m)，7.61(1H，d，J=8.08Hz)，7.71(1H，t，J=1.77Hz)。MS(ESI)m/z=517(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例2、反應2-3同樣的操作，合成8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-2-[1-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=673(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例3及實施例4同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
【表4】
實施例5
8-(4-氯-苯磺醯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物44)
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例2、反應2-3同樣的操作，合成4-氰基-4-(2，4-二氯-苯甲醯基胺基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.47(9H，s)，1.87-1.97(2H， m)， 2.45-2.55(2H， m)， 3.32-3.43(2H， m)，3.90-4.05(2H，m)，6.48(1H，brs)，7.38(1H，dd，J=8.4，2.0Hz)，7.45(1H，d，J=2.0Hz)，7.78(1H，d，J=8.4Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例1、反應1-4同樣的操作，合成2-(2，4-二氯-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=490(M+H)+。
於2-(2，4-二氯-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(3.11g，7.81mmo1)之CH2C12(60mL)溶液中，添加4N HC1-二烷(20m1，80mmo1)，於室溫攪拌4小時。將反應混合物以CH2 C12 -己烷稀釋後，過濾析出的固體。將得到之固體以乙酸乙酯清洗後，於減壓下乾燥，得到2-(2，4-二氯-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽(3.18g)無色固體。
MS(ESI)m/z=298(M+H)+。
(反應5-4)
於2-(2，4-二氯-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽(100mg，0.299mmo1)之二氯甲烷(3m1)混合液中，依序添加三乙胺(88μ1，0.632mmo1)及4-氯-苯磺醯氯(70mg，0.332mmo1)。將反應液於室溫攪拌16小時後，以二氯甲烷稀釋，並以水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷)精製，得到8-(4-氯-苯磺醯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(70.8mg，96%)。
1 H-NMR(400MHz，DMS0-d6)δ1.57-1.67(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.74-2.83(2H，m)，3.64-3.72(2H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.61-7.65(1H，m)，7.75-7.79(2H，m)，7.81-7.86(3H，m)，11.5(1H，brs)。MS(ESI)m/z=472(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例5同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
【表5】
實施例6
2-(2，4-二氯-苯基)-8-(喹啉-8-磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物48)
使用適當的試藥及起始物質、以比啶作為鹼及溶劑，依照與實施例4、反應4-2同樣的操作，合成2-(2，4-二氯-苯基)-8-(喹啉-8-磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=490(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例6同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
【表6】
實施例7
2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-苯甲酸甲酯(化合物51)
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例5、反應5-1、反應5-2同樣的操作，合成2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=358(M+Na)+。
於2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(4.43g，13.2mmo1)之二氯甲烷溶液中添加三氟乙酸(20m1)，於室溫攪拌5小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，將殘渣以CH2 C12 研製。濾取得到之固體，於減壓下使乾燥，得到2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二三氟乙酸鹽(5.66g，92%)。
MS(ESI)m/z=236(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例5、反應5-4同樣的操作，合成2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-苯甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z=434(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例7同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
實施例8
8-(5-氯-吩-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物66)
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例5同樣的操作，合成8-(5-氯-吩-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=478(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例8同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
實施例9
8-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.6]十--1-烯-4-酮(化合物70)
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例1、反應1-2及實施例7同樣的操作，合成8-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.6]十--1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=424(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例9同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
【表9】
實施例10
4-{2-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺(化合物73)
於4-溴-3-甲基苯甲酸(1.58g，7.37mmo1)、Et0H(26m1)，及40%二甲基胺水溶液(0.75m1，7.4mmo1)之混合物中，添加4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯n-水合物(n=約2.7)(2.42g，7.53mmo1)，於室溫攪拌24小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，將得到之殘渣溶於乙酸乙酯。將有機層以水清洗後，以MgS04使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到4-溴-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺無色固體(1.16g，65%)。
1 H-NMR(300MHz)(CDC13 )δ2.42(3H，s)，2.98(3H，brs)， 3.10 (3H， brs)， 7.08 (1H， dd， J=8.4and2.1Hz)， 7.30 (1H， d， J = 2. 1 Hz)， 7.55 (1H， d， J = 8.4Hz)。 MS (ESI) m/z = 243 (M+H)+。
將4-溴-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺(798mg，3.30mmo1)、乙烯基三氟硼酸鉀(579mg，4.32mmo1)、PdC12 (59.0mg，0.333mmo1)、PPh3(265mg，1.01mmo1)，及Cs2 C03 (3.22g，9.90mmo1)之THF(6.5m1)-H20(0.65m1)混合物，於N2 氣體氛圍下，於密閉的試管內，於85℃加熱攪拌21小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以醚萃取。將有機層以水清洗後，以MgS04 乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到3，N，N-三甲基-4-乙烯基-苯甲醯胺(565mg，90%)。
1 H-NMR(400MHz)(CDC13 )δ2.36(3H，s)，3.00(3H，brs)，3.10(3H，brs)，5.35(1H，dd，J=11.0and1.0Hz)，5.68(1H，dd，J=17.5and1.0Hz)，6.93(1H，dd，J=17.5and11.0Hz)，7.21(1H，d，J=8.0Hz)，7.22(1H，s)，7.48(1H，d，J=8.0Hz)。MS(ESI)m/z=190(M+H)+。
將3，N，N-三甲基-4-乙烯基-苯甲醯胺(706mg，3.73mmo1)、三苯基矽烷硫醇(1.76g，6.00mmo1)，及AIBN(185mg，1.13mmo1)之甲苯(16m1)混合物，於N2 氣體氛圍下，於密閉之試管內，於88℃加熱攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後、於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到3，N，N-三甲基-4-(2-三苯基矽烷基矽烷基-乙基)-苯甲醯胺(1.24g，69%)。
1 H-NMR(400MHz)(CDC13 )δ2.08(3H，s)，2.61(2H，m)，2.75(2H，m)，2.95(3H，brs)，3.07(3H，brs)，6.89(1H，d，J=7.8Hz)，7.08(1H，d，J=7.8Hz)，7.12(1H，s)，7.37-7.47(9H，m)，7.66-7.69(6H，m)。MS(ESI)m/z=482(M+H)+。
於3，N，N-三甲基-4-(2-三苯基矽烷基矽烷基-乙基)-苯甲醯胺(767mg，1.59mmo1)之Me0H(27m1)溶液中，於室溫添加檸檬酸一水合物(110mg，0.523mmo1)及碳酸鉀(52.8mg，0.382mmo1)，攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，以二氯甲烷溶解。將有機層以水清洗後，以MgS04乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到4-(2-巰基-乙基)-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺(351mg，99%)。
1 H-NMR(400MHz)(CDC13 )δ2.33(3H，s)，2.74(2H，dt，J=7.5and7.5Hz)，2.94(2H，t，J=7.5Hz)，2.99(3H，brs)，3.10(3H，brs)，7.16(1H，d，J=7.8Hz)，7.18(1H，d，J=7.8Hz)，7.23(1H，s)。MS(ESI)m/z=224(M+H)+。
於4-(2-巰基-乙基)-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺(514mg，2.30mmo1)之MeCN(23m1)溶液中，於室溫添加硝酸鉀(583mg，5.77mmo1)。將混合物冷卻至-40℃後，以15分鐘滴加氯化硫醯基(二氯甲烷中之1.68M溶液、3.46m1，5.81mmo1)。於-40℃~-20℃攪拌2.5小時後，將反應混合物以二氯甲烷(80m1)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液(20m1)淬熄。將有機層與水層分離後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液(30m1)清洗，並以MgS04使乾燥，於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1~1/2)精製，得到2-(4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-乙烷磺醯氯無色固體(491mg，74%)。
1 H-NMR(300MHz)(CDC13 )δ2.39(3H，s)，2.99(3H，brs)，3.11(3H，brs)，3.36(2H，m)，3.83(2H，m)，7.19(1H，d，J=7.5Hz)，7.23(1H，dd，J=7.5and1.5Hz)，7.28(1H，d，J=1.5Hz)。MS(ESI)m/z=290(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例5、反應5-4同樣的操作，合成4-{2-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=551(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例10同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物74~144)
【表10】
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應7-1及反應7-2同樣的操作合成化合物74~85之合成使用的以下所示螺旋胺試藥。
將於化合物86~91之合成使用之以下所示之螺旋胺試藥，使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例8同樣的操作合成。
【表12】
以如下方式，合成於化合物92之合成中使用之螺旋胺試藥(2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-4-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例2、反應2-3同樣的操作，合成4-氰基-4-[(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-胺基]-哌-1-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=410(M+H)+。
於4-氰基-4-[(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-4-羰基)-胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯(56.0mg，0.137mmo1)之THF(0.23m1)溶液中，於室溫添加1N Na0H水溶液(0.274m1，0.274mmo1)及35%H2 02 水溶液(0.051m1，0.52mmo1)。將反應混合物於室溫攪拌43小時後，再於室溫添加35%H2 02 水溶液(0.030m1，0.31mmo1)。於室溫攪拌48小時後，將混合物以1N HC1水溶液(0.2m1)淬熄，於減壓下濃縮。於得到之殘渣的Et0H(1.2m1)懸浮液中，於室溫添加6N Na0H水溶液(0.33m1，2.0mmo1)，於室溫攪拌24小時。將反應混合物以飽和NH4 C1水溶液(0.4m1)淬熄後，於減壓下濃縮。將得到之殘渣溶於乙酸乙酯，以水清洗後，以MgS04乾燥，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/2)精製，得到2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(51.2mg，91%)。
H-NMR(300MHz)(CDC13 )δ1.50(9H，s)，1.55(2H，m)， 1.95(2H， m)， 3.46(2H， m)， 4.02(2H， br)，7.23-7.25(2H，m)，7.88-7.94(1H，m)，8.41(1H，brs)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例7、反應7-2同樣的操作，合成2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-4-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽(此化合物直接使用在下一反應。)。
以如下方式，合成於化合物93之合成中使用的螺旋胺試藥(2-(3-氯-2-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例2、反應2-3同樣的操作，合成4-(3-氯-2-氟-苯甲醯基胺基)-4-氰基-哌-1-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=404(M+Na)+。
(反應10-11)
於4-(3-氯-2-氟-苯甲醯基胺基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.63g，4.28mmo1)之THF(8.60m1)溶液中，於室溫添加1N Na0H(8.60m1，8.60mmo1)、30%H2 02 溶液(4.30m1)，於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加2N HC1，調整為pH6後，以乙酸乙酯萃取3次。將有機層依序以H20(2次)、飽和食鹽水清洗後，以Na2 S04 乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以H2 0研製，並濾取固體。得到之固體以Et20清洗後，於減壓下乾燥，得到4-胺甲醯基-4-(3-氯-2-氟-苯甲醯基胺基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯白色粉末(1.30g，76%)。
MS(ESI)m/z=400(M+H)+。
於4-胺甲醯基-4-(3-氯-2-氟-苯甲醯基胺基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.20g，2.99mmo1)之tBu0H(30.0m1)溶液中，於室溫添加第三丁氧化鉀(1.01g，8.97mmo1)，將混合物於40℃攪拌6小時。於反應混合物中添加2N HC1，調整為pH6後，以Ac0Et萃取3次。將有機層依序以H20(2次)、飽和食鹽水清洗後，以Na2 S04 乾燥，並於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(己烷/Ac0Et=90：10~50：50)精製，得到2-(3-氯-2-氟-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯無色形態(1.13g，99%)。
MS(ESI)m/z=382(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例5、反應5-3同樣的操作，合成2-(3-氯-2-氟-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z=282(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物94之合成使用之螺旋胺試藥(2-[4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽)。
於4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲酸(1.00g，4.20mmo1)、4-胺基-4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(995mg，4.42 mmo1)，及N，N-二異丙基乙基胺(1.46m1，8.39mmo1)之DMF(8.8m1)溶液中，於0℃添加N，N，N，N-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(1.60g，4.20mmol)。將混合物逐漸升溫至室溫，攪拌28.5小時。於反應混合物添加氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取3次。將有機層依序以H2 O(2次)、飽和食鹽水清洗後，以Na2 SO4 乾燥，並於減壓下濃縮。將殘渣以管柱層析(己烷：AcOEt=90：10～30：70)精製，得到4-氰基-4-[4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯亮褐色粉末(1.60g，86%)。
MS(ESI) m/z=446(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例5、反應5-2及5-3同樣的操作，合成2-[4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮二鹽酸鹽。
MS(ESI) m/z=346(M+H)+。
於化合物95～99之合成使用之以下之螺旋胺試藥，使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應10-15同樣的操作合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應5-2，及反應7-2同樣的操作合成化合物100~114之合成中使用之以下之螺旋胺試藥。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-8，及反應7-2同樣的操作合成化合物115~117之合成中使用之以下之螺旋胺試藥。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-8，及反應5-3同樣的操作合成化合物118之合成中使用之以下之螺旋胺試藥(2-(4-二氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮)。
以如下方式，合成化合物119之合成中使用的螺旋胺試藥(2-(2-甲氧基-比啶-4-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)。
於2-甲氧基-異菸鹼酸(500mg，3.26mmo1)及4-胺基-4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(669mg，2.97mmo1)之Et0H(8.0m1)溶液中，於室溫添加4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯2.7水合物(1.06g，3.26mmo1)，將混合物攪拌46.5小時。於反應混合物中添加NaHC03水溶液，以Ac0Et萃取3次。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以管柱層析(CH2C12/Me0H=99：1~95：5)精製，得到4-氰基-4-[(2-甲氧基-吡啶-4-羰基)-胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯無色形態(901mg，84%)。
MS(ESI) m/z=361(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-2及反應7-2同樣的操作，合成2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽。(此化合物直接使用於下一反應。)
化合物120～131之合成中使用的以下之螺旋胺試藥，使用適當的試藥及起始物質、依照反應10-16及反應10-17記載之程序合成。
【表17】
化合物133之合成中使用的以下之螺旋胺試藥，使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-16、反應10-8，及反應5-3同樣的操作合成。
以如下方式，合成化合物134之合成中使用的螺旋胺試藥(2-(2，4-二氯-苄基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)。
於4-胺基-4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(200mg，0.888mmo1)之DMF(4m1)溶液中，於室溫依序添加(2，4-二氯-苯基)-乙酸(218mg，1.07mmo1)、1-乙基-3-(3， -二甲基胺基丙基)羰二醯亞胺鹽酸鹽(255mg，1.33mmo1)、1-羥基苯并三水合物(136mg，0.88mmo1)及N，N-二異丙基乙基胺(0.378m1，2.22mmo1)，於室溫攪拌16小時。於反應混合物中添加H2 0(20m1)，並以Ac0Et(40m1及20m1)萃取。將有機層依序以H2 0(20m1)、1NHC1(20m1)、H20(20m1)，及飽和食鹽水(20m1)清洗後，以Na2S04乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/Ac0Et)精製，得到4-氰基-4-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙醯基胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯白色粉末(285mg，78%)。
H-NMR(270MHz，CDC13 )δ1.45(9H，s)，1.72(2H，ddd，J=13.2，10.7，3.9Hz)，2.34-2.37(2H，m)，3.20-3.27(2H，m)，3.68(2H，s)，3.81-3.97(2H，m)，5.55(1H，s)，7.28(1H，dd，J=7.8，2.0Hz)，7.30(1H，d，7.8Hz)，7.45(1H，d，J=2.0Hz)。MS(ESI)m/z=412(M+H)+。
(反應10-19)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-2及反應7-2同樣的操作，合成2-(2，4-二氯-苄基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/z=312(M+H)+。
化合物135之合成中使用的以下之螺旋胺試藥，使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-18及反應10-19同樣的操作合成。
以如下方式，合成化合物136之合成中使用的螺旋胺試藥(2-(1-三氟甲基-環丙基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)。
於1-三氟甲基-環丙烷羧酸(308mg，2.00mmo1)之二氯甲烷(2.1m1)溶液中，於0℃添加草醯氯(0.20m1，2.3mmo1)及二甲基甲醯胺(8μ1)。將混合物於0℃攪拌30分鐘後，於室溫攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將得到之殘渣之二氯甲烷(1.5m1)溶液，花3分鐘於0℃滴加於4-胺基-4-氰基哌-1-羧酸第三丁酯(377mg，1.67mmo1)及二異丙基乙基胺(0.42 m1，2.4mmo1)之二氯甲烷(2.0m1)溶液，並將混合物於室溫攪拌13小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋後，以水清洗，並以MgS04 使乾燥，於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1~2/1)精製，得到4-氰基-4-[(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯無色固體(519mg，86%)。
H-NMR(400MHz)(CDC13 )δ1.46(9H，s)，1.29(2H，dd，J=7.5and4.5Hz)，1.56(2H，m)，1.80(2H，m)，2.40(2H，m)，3.30(2H，m)，3.93(2H，br)，6.07(1H，brs)。TLC中，Rf=0.62(展開液；己烷：Ac0Et=1：1)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-2及反應7-2同樣的操作，合成2-(1-三氟甲基-環丙基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽(此化合物直接使用於反應10-6)。
化合物137~138之合成中使用的以下之螺旋-胺試藥，使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-20及反應10-21同樣的操作合成(此等化合物，直接使用於反應10-6)。
以如下方式，合成化合物139之合成中使用的螺旋胺試藥(2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)。
於4-胺基-4-胺甲醯基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(500mg，2.06mmo1)及2-氟-4-三氟甲基-苯甲酸(514mg， 2.47mmo1)之 DMF(10mL)溶液中 ， 添加HATU(939mg，2.47mmo1)及DIPEA(525μL，3.09mmo1)。將混合物於室溫攪拌19小時後，以飽和氯化銨水溶液淬熄。將反應混合物以Et0Ac稀釋後，以H20及飽和食鹽水清洗，並以MgS04乾燥，於減壓下濃縮。將得到之殘渣以正己烷及Et0Ac研製後濾取，得到4-胺甲醯基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-哌-1-羧酸第三丁酯白色固體。其不經進-步精製而用於次-步驟。
於4-胺甲醯基-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(100mg，231μmo1)之DMS0(0.3mL)溶液中，添加6N Na0H水溶液(54.8μL，323μmo1)，於室溫攪拌27小時。將反應混合物以飽和氯化銨水溶液淬熄後，以Et0Ac稀釋，依序以H2 0、飽和食鹽水清洗。將有機層以MgS04乾燥後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以管柱層析(CH2C12 /Me0H=95：5)精製，得到2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯白色固體(54.5mg，57%)。
MS(ESI)m/z=438(M+Na)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應7-2同樣的操作，合成2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/z=315(M+H)+。
化合物140~143之合成中使用的以下之螺旋-胺試藥，使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-22、反應10-23及反應10-24同樣的操作合成。
以如下方式，合成化合物144之合成中使用的螺旋胺試藥(2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)。
出發原料的胺使用4-胺基-4-胺甲醯基-哌啶-1-羧酸第三丁酯，依照與反應2-3同樣的操作，合成4-胺甲醯基-4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
MS(ESI) m/z=446(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-23及反應7-2同樣的操作，合成2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮二-三氟乙酸鹽。
MS(ESI) m/z=328(M+H)+。
實施例11
N-{3-甲基-4-[2-(4-側氧基-2-間甲苯基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺(化合物145)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-2、反應10-3、反應10-4及反應10-5同樣的操作，合成2-(4-乙醯基胺基-2-甲基-苯基)-乙烷磺醯氯。
MS(ESI)m/z=276(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成N-{3-甲基-4-[2-(4-側氧基-2-間甲苯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=483(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例11同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
以如下方式，合成化合物148之合成中使用的螺旋胺試藥(2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-1及反應5--2同樣的操作，合成2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=372(M+Na)+。
(反應11-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應7-2及反應5-3同樣的操作，合成2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z=250(M+H)+。
實施例12
N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺(化合物149)
將2-溴-5-碘甲苯(1.60g，5.40mmo1)、2-胺基乙醇(0.49mL，8.14mmo1)、CuI(53.3mg，0.28mmo1)、L-脯胺酸(63.4mg，0.55mmo1)，及K2C03(1.49g，10.8mmo1)之DMS0(3.24mL)混合物，於60℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻後，以Ac0Et稀釋，依序以H2 0、飽和食鹽水清洗。將有機層以Na2 S04 乾燥後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/Ac0Et=1/1)精製，得到2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙醇褐色固體(1.00g，81%)。
MS(ESI)m/z=230，232(M+H)+。
於2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙醇(19.28g，83.788mmo1)之Ac20(158.4mL，1.676mo1)溶液中，添加比(158.4mL，1.958mo1)。將混合物於室溫攪拌18小時後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(CH2 C12 /Me0H=100/0~95/5)精製，得到乙酸2-[乙醯基-(4-溴-3-甲基-苯基)-胺基]-乙酯褐色黏性油(21.44g，81%)。
MS(ESI)m/z=314，316(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-2、反應10-3、反應10-4及反應10-5同樣的操作，合成乙酸2-{乙醯基-[4-(2-氯磺醯基-乙基)-3-甲基-苯基]-胺基}-乙酯。
MS(ESI)m/z=362(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例5、反應5-4同樣的操作，合成乙酸2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯。
MS(ESI)m/z=639(M+H)+。
於乙酸2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯(28.1mg，44.0μmo1)之Me0H(0.5mL)溶液中，添加K2 C03 (9.1mg，66.0μmo1)。將混合物於室溫攪拌2小時後，添加H2 0，以CH2 C12 稀釋。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以MgS04乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以管柱層析(CH2 C12 /Me0H=15/1)精製，得到N-(2-羥基-乙基)-N--(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺白色非晶物(24.0mg，92%)。
1 H-NMR(400MHz，CDCL3 )δ1.71-1.75(2H，m)，1.90(3H，s)，2.09-2.04(2H，m)，2.40(3H，s)，3.16-3.24(5H，m)， 3.46-3.53(4H， m)， 3.77-3.87(4H， m)，7.04-7.06(2H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.42 -7.44(1H，m)，7.58(1H，t，J=8.3Hz)，7.79-7.81(1H，m)，7.86(1H，m)。MS(ESI)m/z=597(M+H)+。
實施例13
乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯(化合物150)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應12-1、反應12-2、反應10-2、反應10-3、反應10-4及反應10-5同樣的操作，合成乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-{乙醯基-[4-(2-氯磺醯基-乙基)-3-甲基-苯基]-胺基}-乙酯。
MS(ESI)m/z=434(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯。
MS(ESI)m/z=695(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例13同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
【表23】
實施例14
8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物154)
於乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯(40.8mg，0.0587mmo1)之Me0H(3mL)溶液中，添加1.2M K0H水溶液(0.5mL)。將反應混合物於50℃攪拌1.5小時後，冷卻至室溫。添加Dowex50Wx4(237.6mg)，再將混合物於室溫攪拌2小時後過濾，將有機層於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(CH2 C12 /Me0H=10/1)精製，得到8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮白色粉末(30.3mg，91%)。
H-NMR(400MHz，CD30D)δ 1.72-1.75(2H，m)，1.99-2.04(2H，m)，2.28(3H，s)，2.98-3.06(3H，m)，3.19-3.28(2H，m)，3.46-3.61(5H，m)，3.77-3.80(3H，m)，6.49-6.53(2H，m)，6.98(1H，d，J=8.3Hz)，7.85(2H，d，J=8.3Hz)，8.12(2H，d，J=8.3Hz)。MS(ESI)m/z=569(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例14同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
實施例15
8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物156)(反應15-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4及反應14-1同樣的操作，合成8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=585(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例15同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
實施例16
8--{2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物159)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4及反應14-1同樣的操作，合成8-{2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=555(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例16同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
實施例17
{4-[2-(2-第三丁基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苄基}-胺基甲酸第三丁酯(化合物162)
於4-溴-3-甲基-苄腈(2.50g，12.8mmo1)、NC12(1.65g，12.8mmo1)，及Boc20(5.57g，25.5mmo1)之無水Me0H(130m1)混合物中，於0℃少量逐量添加NaBH4(1.45g，38.25mmo1)。將混合物於室溫攪拌2小時後，於減壓下濃縮。得到之殘渣中添加乙酸乙酯及水，以矽藻土過濾。將二層溶液分液後，將水層再以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以Na2S04 乾燥，並於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/0~4/1)精製，得到(4-溴-3-甲基-苄基)-胺基甲酸第三丁酯白色固體(2.42g，63%)。
MS(ESI)m/z=322(M+Na)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-2、反應10-3、反應10-4及反應10-5同樣的操作，合成[4-(2-氯磺醯基-乙基)-3-甲基-苄基]-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=292(M-tBu+Hx2)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成{4-[2-(2-第三丁基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苄基}-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=521(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例17同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
又，化合物163之合成中使用的螺旋胺試藥(2-(4，4--二氟-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)，使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應5-2及反應7-2同樣的操作合成。
實施例18
8-[2-(3-胺基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物166)
將1-(2-溴-乙基)-3-硝基-苯(4g，17.4mmo1)與硫脲(1.5g，19.1mmo1)的乙醇(20mL)混合物，加熱回流1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到淡黃色固體形式的化合物18b。又，於此固體之乙酸(43.5m1)、H2 0(14.5m1)混合液中，於冰浴上添加NCS(7.66g，57.41mo1)，於5~10度攪拌50分鐘。將反應混合物以CH2 C12 稀釋後，以水清洗，並以Na2 S04 乾燥，於減壓下濃縮。於得到之化合物18c 之 CH2C12溶液中，添加化合物7c(5.2g，11.2mmo1)及Et3N(6.3mL，44.9mmo1)，於室溫攪拌4小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，以矽膠閃式層析精製，得到2-環己基-8-[2-(3-硝基-苯基)-乙烷磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(18d)白色固體(1g、產率20%(3步驟))。此化合物直接使用於其次的步驟。
於化合物18d(1g，2.23mmo1)之乙醇(10m1)溶液中，添加10%Pd-C(1g)，於H2氣體氛圍下，於室溫攪拌2日。將反應混合物過濾後，於減壓下濃縮，得到8-[2-(3-胺基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(920mg，98%)。
MS(ESI)m/z=419(M+H)+。
實施例19
N-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺(化合物167)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4及反應18-2同樣的操作，合成8-[2-(4-胺基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。此化合物直接使用於其次的步驟。
於8-[2-(4-胺基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(92mg，0.22mmo1)之CH2C12(5mL)溶液中，添加乙酸酐(45mg，0.44mmo1)後，於冰浴上添加三乙胺(55mg，0.5mmo1)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋後，依序以水、飽和食鹽水清洗，以Na2 S04 乾燥。將有機層於減壓下濃縮後，將得到之殘渣以P-TLC精製，得到N-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺(55mg，54.3%)。
MS(ESI)m/z=461(M+H)+。
實施例20
3，N，N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺(化合物168)(反應20-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成4-(3-氯甲基-苯甲醯基胺基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯。MS(ESI)m/z=342(M+H)+。
於2，2，2-三氟-乙醇(347μ1，4.77mmo1)及4-(3-氯甲基-苯甲醯基胺基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(600mg，1.59mmo1)之DMF(8m1)溶液中，於0℃添加氫化鈉(60% 油懸浮液，191mg，4.77mmo1)。將混合物於室溫攪拌一晚後，以水淬熄，以乙酸乙酯稀釋。將有機層依序以飽和NaHC03 水溶液、水(2次)，及飽和食鹽水清洗後，以Na2 S04 乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1~1/2)精製，得到4-氰基-4-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-苯甲醯基胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯白色固體(366mg，52%)。
MS(ESI)m/z=442 (M+H)+。
(反應20-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-2、反應7-2，及反應5-4同樣的操作，合成3，N，N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=595(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例20同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
實施例21
4-(2-{2-[3-(3，5-二甲基-異-4-基)-苯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺(化合物171)
將2-(3-溴-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(100mg，0.245mmo1)、3，5-二甲基-異唑-4-硼酸(51.8mg，0.367mmo1)、肆-(三苯基膦)鈀(0)(28mg，0.0245mmo1)，及K3 P04 (104mg，0.490mmo1)之二烷(1.2mL)混合物，於氮氣氛圍下，於100℃加熱攪拌1小時。將反應混合物冷卻後，以水淬熄，以乙酸乙酯(×3)萃取。合併有機層，依序以水(×2)、飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，得到2-[3-(3，5-二甲基-異唑-4-基)-苯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯淡黃色固體(88.3mg，85%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.51(9H，s)，1.52-1.63(2H，m)，1.89-2.27(2H，m)，2.31(3H，s)，2.45(3H，s)，3.38-3.55(2H，m)，3.94-4.12(2H，m)，7.45(1H，d，J=7.8Hz)，7.61(1H，dd，J=7.8，7.8Hz)，7.85(1H，s)，7.92(1H，d，J=7.8Hz)，10.20(1H，brs)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-3及反應5-4同樣的操作，合成4-(2-{2-[3-(3，5-二甲基-異-4-基)-苯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺。
1 H-NMR(400MHz，CD30D)δ 1.73-1.82(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.27(3H，s)，2.42(3H，s)，2.43(3H，s)，3.00(3H，s)，3.09(3H，s)，3.14-3.22(2H，m)，3.32-3.38(2H，m)，3.45-3.55(2H，1)，3.75-3.84(2H，m)，7.23(1H，d，J=7.8Hz)，7.26(1H，s)，7.34(1H，d，J=7.8Hz)，7.60(1H，d，J=7.8Hz)，7.66(1H，d，J=7.8Hz)，7.92(1H，s)，7.99(1H，d，J=7.8Hz)。MS(ESI)m/z=578(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例21同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
【表29】
實施例22
3-{8-[2-(4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-乙烷磺醯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基}-苯甲酸甲酯(化合物174)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應2-4同樣的操作，合成2-(3-羧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=374(M+H)+。
(反應22-2)
於2-(3-羧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(200mg，0.54mmo1)之甲醇(10m1)溶液中，滴加(三甲基矽基)重氮甲烷(2.0M於己烷、4.0m1，8.0mmo1)。將混合物於室溫攪拌1小時後，再添加(三甲基矽基)重氮甲烷(1.0m1，2.0mmo1)，攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，得到之固體以己烷/乙酸乙酯=5/1之溶液清洗，得到2-(3-甲氧基羰基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(91.5mg，44%)。
MS(ESI)m/z=388(M+H)+
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應4-1及反應5--4同樣的操作，合成3-{8-[2-(4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-乙烷磺醯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基}-苯甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z=541(M+H)+。
實施例23
4-(2-{2-[1-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺(化合物175)
於2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(800mg，4.10mmo1)之N，N-二甲基乙醯胺(4m1)溶液中，於室溫連續添加2，4-二氯苯酚(448mg，2.75mmo1)及K2C03(775mg，5.61mmo1)。將混合物於110℃攪拌14小時後，添加飽和NH4C1及H20，並以Ac0Et(×2)萃取。合併有機層，依序以H2 0、飽和食鹽水清洗後，以Na2 S04 乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/Ac0Et)精製，得到2-(2，4-二氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(389mg，50%)。
1 H-NMR(270MHz，CDC13 )： δ.1.28(3H，t，J=7.3Hz)，1.60(6H，s)，4.25(2H，q，J=7.3Hz)，6.86(1H，d，J=8.8Hz)，7.10(1H，dd，J=8.8，2.4Hz)，7.38(1H，d，J=2.4Hz)。
於2-(2，4-二氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(383mg，1.38mmo1)之Me0H(6m1)溶液中，於室溫添加5NNa0H水溶液(0.83m1)。將混合物於室溫攪拌4小時後，添加1N HC1(4.5m1)及H2 0，以Ac0Et(×2)萃取。合併有機層，依序以H2 0、飽和食鹽水清洗後，以Na2 S04 乾燥，於減壓下濃縮，得到2-(2，4-二氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸(359mg)。
1 H-NMR(270MHz，DMS0-d6)δ1.54(6H，S)，6.94(1H，d，J=8.8Hz)，7.35(1H，dd，J=8.8，2.9Hz)，7.60(1H，d，J=2.4Hz)，13.29(1H，br.s)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應2-4、反應7-2及反應5-4同樣的操作，合成4-(2-{2-[1-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=609(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例23同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
實施例24
2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸(3-乙基苯基)醯胺(化合物177)
於氯磺醯基異氰酸酯(0.35mL，4.00mmo1)之二氯甲烷(1.8mL)溶液中，於0℃添加2-溴乙醇(0.28mL，4.00mmo1)。攪拌90分鐘後，添3-乙基苯胺(0.55mL，4.40mmo1)及三乙胺(1.23mL，8.80mmo1)之二氯甲烷(3.6mL)溶液。將混合物攪拌90分鐘後，以2N鹽酸水溶液淬熄。將混合液分液後，將水層以醚萃取。合併有機層，將水、飽和食鹽以水清洗後，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。得到之殘渣以醚(5mL)清洗，得到2-側氧基--3-磺酸(3-乙基苯基)醯胺(LCMS產率80%)。
MS(ESI)m/z=271(M+H)+。
於2-側氧基-啶-3-磺酸(3-乙基苯基)醯胺(92mg，0.340mmo1)及2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽(93mg，0.395mmo1)之乙腈(0.80mL)溶液中，照射微波(150℃、15分鐘)。將反應混合物過濾後，將得到之濾液於減壓下濃縮。再將得到之殘渣以矽膠層析精製，得到2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸(3-乙基苯基)醯胺白色非晶物(33mg，23%)。
1 H-NMR(270MHz，CDC13 )δ1.24(3H，t，J=7.8Hz)，1.31-1.93(14H，m)，2.36-2.40(1H，m)，2.64(2H，q，J=7.8Hz)，3.34-3.44(2H，m)，3.69-3.76(2H，m)，6.54(1H，s)，6.96-7.02(3H，m)，7.20-7.24(1H，m)，8.27(1H，s)。MS(ESI)m/z=419(M+H)+。
實施例25
2-環己基-8-[(E)-2-(1H-引-5-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物178)
於2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽(1.50g，3.24mmo1)及三乙胺(2.7m1，19.4mmo1)之CH2 C12 (30m1)溶液中，於室溫將2-氯-乙烷磺醯氯(440μ1，4.21mmo1)於N2氣體氛圍下添加。將混合物於室溫攪拌30分鐘後，以水清洗，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將得到之殘渣以Ac0Et-己烷研製後，將固體濾取並乾燥，得到2-環己基-8-乙烯磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮無色固體(692mg，66%)。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ1.25-1.45(6H，m)，1.70-2.05(8H，m)，2.40-2.47(1H，m)，3.21-3.30(2H，m)，3.61-3.69(2H，m)，6.03(1H，d，J=8.0Hz)，6.26(1H，d，J=16.0Hz)，6.49(1H，dd，J=16.0，8.0Hz)，8.17(1H，brs)。MS(ESI)m/z=326(M+H)+。
將2-環己基-8-乙烯磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(60.0mg，0.184mmo1)、5-溴-引(72.0mg， 0.367mmo1)、 乙酸鈀(11)(4.1mg，0.0183mmo1)、參(鄰甲苯基)膦(11.2mg，0.0368mmo1)、三乙胺(0.077m1，0.552mmo1)及DMA(0.6m1)，於N2 氣體氛圍下混合於密閉試管。對此混合物照射微波(190℃、20分鐘)。將反應混合物冷卻後，以飽和食鹽水淬熄，並以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，依序以水、飽和食鹽水清洗，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(CH2 C12 -Me0H)精製，得到2-環己基-8-[(E)-2-(1H-吲-5-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮黃色形態(40.6mg，50%)。
1 H-NMR(270MHz， CDC13 ) δ 1.20-1.45(5H，m)，1.52-1.95(7H，m)，1.98-2.11(2H，m)，2.35-2.48(1H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.68-3.79(2H，m)，6.59-6.63(1H，m)，6.65(1H，d，J=16Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.33-7.44(2H，m)，7.60(1H，d，J=16Hz)，7.77-7.79(1H，m)，8.33(1H，brs)，8.37(1H，brs)。MS(ESI)m/z=441(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例25同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物179~203)
【表31】
以如下方式，合成化合物191之合成中使用的溴化芳基試藥((S)-3-(4-溴-引-1-基)-丙-1，2-二醇)。
(反應25-3)
於4-溴-吲哚(1.0ml，7.97mmol)及(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(dioxolane)-4-基甲基對甲苯磺酸酯(2.74g，9.57mmol)之二甲基甲醯胺(20ml)溶液中，於0℃添加NaH(382mg，9.55mmol，60%油狀懸浮物)。將混合物於0℃攪拌2小時及於室溫攪拌18小時。又，添加NaH(190mg，4.75mmol，60%油狀懸浮物)，將混合物於室溫攪拌6小時。將反應混合物以AcOEt稀釋後，以水(×2)清洗，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之4-溴-1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(dioxolane)-4-基甲基)-1H-吲哚，並經進一步精製而使用於次一步驟。
於前述混合物(4-溴-1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(dioxolane)-4-基甲基)-1H-吲哚)之四氫呋喃(30ml)溶液中，添加2N HCl水溶液(15ml)，於室溫攪拌8小時。將反應混合物濃縮後，以AcOEt稀釋。將此有機層依序以水(×2)、飽和NaCl水溶液清洗後乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(CH2 Cl2 -MeOH)精製，得到(S)-3-(4-溴-吲哚-1-基)-丙-1,2-二醇無色固體(2.05g，95%)。
MS(ESI) m/z=270,272(M+H)+。
以如下方式，合成化合物192之合成中使用的溴化芳基試藥(4-溴-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成4-溴-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚。
MS(ESI) m/z=309,311(M+H)+。
以如下方式，合成化合物193之合成中使用的溴化芳基試藥(2-(4-溴-吲哚-1-基)-N,N-二甲基-乙醯胺)。
使用適當的試藥、溶劑，及起始物質，依照與反應25-3、反應23-2、反應10-18同樣的操作，合成2-(4-溴-引-1-基)-N，N-二甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=281，283(M+H)+。
以如下方式，合成化合物194之合成中使用的溴化芳基試藥(3-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-1，1-二甲基-脲)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成3-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-1，1-二甲基-脲。
MS(ESI)m/z=311，313(M+H)+。
以如下方式，合成化合物195之合成中使用的溴化芳基試藥(環丙烷羧酸(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成環丙烷羧酸(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-醯胺。
MS(ESI)m/z=308，310(M+H)+。
以如下方式，合成化合物196之合成中使用的溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3、反應23-2同樣的操作，合成N-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=298，300(M+H)+。
以如下方式，合成化合物197之合成中使用的溴化芳基試藥((3-溴-4-甲基-苯基)-胺基甲酸甲酯)。
於3-溴-4-甲基-苯基胺(243mg，1.31mmo1)之比啶(2ml)溶液中，添加氯甲酸甲酯(0.202ml，2.62mmol)，於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加H2 O後，以AcOEt(×2)萃取。合併有機層，依序以H2 O、飽和食鹽水清洗後，以Na2 SO4 乾燥，並於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠層析(正己烷/AcOEt)精製，得到(3-溴-4-甲基-苯基)-胺基甲酸甲酯(288mg，90%)。
1 H-NMR(270MHz,CDCl3 )δ2.34(3H,s),3.77(3H,s),6.51(1H,br. s),7.14(1H,d,J=7.2 Hz),7.20(1H,dd,J=7.4,2.0 Hz),7.63(1H,d,J=2.0 Hz)。
以如下方式，合成化合物198之合成中使用的溴化芳基試藥(1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲)。
於4-溴-3-三氟甲基-苯胺(400μl，1.67mmol)及吡啶(202μl，2.50mmol)之CH2 Cl2 (6.2ml)溶液中，於0℃添加氯甲酸對硝基苯酯(437mg，2.17mmol)。將混合物於0℃攪拌1小時後，添加2-胺基-乙醇(150μl，2.50mmol)，再於0℃攪拌2小時。將三乙胺(210μl，1.51mmol)添加到混合物中，將混合物於0℃攪拌1小時。於反應混合物中添加1N HC1後，以CH2 C12 /Ac0Et萃取。將有機層以水(×2)清洗後，以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(CH2 C12 -Me0H)精製，得到1-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲白色粉末(520mg，73%)。
MS(ESI)m/z=327，329(M+H)+。
以如下方式，合成化合物199之合成中使用的溴化芳基試藥(2-(3-溴-4-甲基-苯基胺基)-乙醇)。
於3-溴-4-甲基-苯基胺(240mg，1.29mmo1)之甲苯(2m1)溶液中，添加三乙胺(0.28mL，2.00mmo1)及溴乙醇(0.14mL，1.98mmo1)。將混合物於100℃攪拌一晚後，添加H2 0，以Ac0Et(×2)萃取。合併有機層，依序以H2 0、飽和食鹽水清洗後，以Na2 S04 乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/Ac0Et)精製，得到2-(3-溴-4-甲基-苯基胺基)-乙醇(185mg，62%)。
H-NMR(270MHz，CDC13 )δ1.68(1H，br，0H)，2.27(3H，s，Me)，3.26(2H，dd，J=5.3，5.1Hz)，3.82(2H，dd，J=5.3，5.1Hz)，3.90(1H，br，NH)，6.52(1H，dd，J=8.2，2.5Hz)，6.85(1H，d，J=2.5Hz)，7.01(1H，d，J=8.2Hz)。MS(ESI)m/z=230，232(M+H)+。
以如下方式，合成化合物200之合成中使用的溴化芳基試藥(2-(2-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-12同樣的操作，合成2-(2-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙醇。
MS(ESI)m/z=230，232(M+H)+。
以如下方式，合成化合物201之合成中使用的溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-N，N-二甲基-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-12、反應14-1、反應10-14同樣的操作，合成2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-N，N-二甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=325，327(M+H)+。
以如下方式，合成化合物202之合成中使用的溴化芳基試藥(4-溴-1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(dioxo1ane)-4-基甲基)-3-氟-1H-引)。
於4-溴-1H-引-2，3-二酮(1.0g，4.4mmo1)之二氯甲烷(44mL)溶液中，於0℃添加二乙基胺基三氟硫(1.5mL，11.06mmo1)。將混合物於室溫攪拌54小時後，以甲醇-水淬熄。將有機層與水層分液後，將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥後，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-溴-3，3-二氟-1，3-二氫-引-2-酮黃色固體(559mg，51%)。
MS(ESI)m/z=246(M-H)-。
於BH2 F之1.3M四氫呋喃溶液(試藥A)之合成：硼氫化鈉(340mg，4.5mmo1)之四氫呋喃(12mL)懸浮物中，於0℃滴加三氟化硼-乙醚絡合物(borontrif1uorideetherate)(2mL)。於0℃將混合物攪拌90分鐘，得到試藥A。
於4-溴-3，3-二氟-1，3-二氫-引-2-酮(400mg，1.61mmol)之四氫呋喃(8.1mL)溶液，於0℃滴加試藥A(2.85mL，3.709mmol)。將混合物於0℃攪拌3.5小時，於室溫攪拌16小時。又，於反應混合物中添加試藥A(3.0mL)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物以3M HCl(4.8mL)淬熄後，以乙酸乙酯(X2)萃取。合併有機層，依序以水、飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-溴-3-氟-1H-吲哚黃色油(132mg，38%)。
MS(ESI) m/z=212(M-H)-。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成4-溴-1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(dioxolane)-4-基甲基)-3-氟-1H-吲哚。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.33(3H,s),1.40(3H,s),3.65(1H,dd,J=5.9,8.8 Hz),4.04(1H,dd,J=6.1,8.8 Hz),4.14(2H,t,J=4.9 Hz),4.37-4.42 (1H,m),7.02-7.07(2H,m),7.23-7.27(2H,m)。
以如下方式，合成化合物203之合成中使用的溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苯基)-(3,3,4，4-四氟-吡咯啶-1-基)-甲酮)。
(反應25-18)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苯基)-(3，3，4，4-四氟-比咯-1-基)-甲酮。
MS(ESI)m/z=340，342 (M+H)+。
實施例26
N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-乙醯胺(化合物204)
於N2 氣體氛圍下於室溫添加2-環己基-8-乙烯磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(100.0mg，0.307mmo1)、N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-乙醯胺(112.mg，0.461mmo1)、乙酸鈀(II)(10mg，0.0461mmo1)、參(鄰甲苯基)膦(28mg，0.0922mmo1)、三乙胺(0.128m1，0.922mmo1)，及DMA(1.5m1)之混合物，於N2 氣體氛圍下添加於密閉試管。將此混合物於130℃加熱攪拌13.5小時。於反應混合物中，再將乙酸鈀(II)(10mg，0.0461mmo1)、參(鄰甲苯基)膦(28mg，0.0922mmo1)，及三乙胺(0.128m1，0.922mmo1)，於130℃加熱攪拌14小時。將反應混合物冷卻後，添加水。將水層以乙酸乙酯(×3)萃取。合併有機層，依序以水(×2)、飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(CH2C12-Me0H)精製，得到N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-乙醯胺(61.4mg，41%)。
1 H-NMR(400 MHz，CD30D)δ 1.20-1.57(6H，m)，1.59-1.79(3H，m)，1.80-2.00(6H，m)，2.12(3H，s)，2.39(6H，s)，3.20-3.40(2H，m)，3.58-3.75(2H，m)，6.58(1H，d，J=16Hz)，7.35(2H，s)，7.57(1H，d，J=16Hz)。MS(ESI)m/z=487(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例26同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物205~208)
【表32】
以如下方式，合成化合物204之合成中使用的溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-乙醯胺)。
於Ar氣體氛圍下，於室溫在N-(3，5-二甲基-苯基)-乙醯胺(3.0g，18.38mmo1)之CH2C12/Me0H(90m1/90m1)溶液中添加苄基三甲基銨三溴化物(BTMA-Br3)(7.8g，20.21mmo1)。將反應混合物於室溫攪拌10分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮後，得到之殘渣中加入CH2 C12 。將有機層以H2 0清洗後，以無水Na2 S04 乾燥並於減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(己烷：Et0Ac=1：1)精製，得到N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-乙醯胺(4.0g，產率90%)。
MS(ESI+)m/z=242，244(M+H)+。
以如下方式，合成化合物205之合成中使用的溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苄基)-胺基甲酸第三丁酯)。
於4-溴-3-甲基-苄腈(2.50g，12.8mmo1)、NiC12(1.65g，12.8mmo1)，及Boc2 0(5.57g，25.5mmo1)之無水Me0H(130m1)混合物中，於0℃少量逐量添加NaBH4(1.45g，38.25mmo1)。反應混合物於室溫攪拌2小時後，於減壓下濃縮。得到之殘渣中添加乙酸乙酯及水，以矽藻土過濾。將有機層與水層分液後，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以Na2 S04 乾燥後，於減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/0~4/1)精製，得到(4-溴-3-甲基-苄基)-胺基甲酸第三丁酯白色固體(2.42g，63%)。
MS(ESI)m/z=322(M+Na)+。
以如下方式，合成化合物206之合成中使用的溴化芳基試藥((R)-3-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-丙-1，2-二醇)。
(反應26-4)
將4-溴-3，5-二甲基-苯酚(500mg，2.49mmo1)、(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(dioxo1ane)-4-基甲基對甲苯磺酸酯(856mg，2.99mmo1)及K2 C03 (1.03g，7.45mmo1)之二甲基甲醯胺(5m1)混合物於100℃攪拌2小時。將反應混合物以Ac0Et稀釋後，以水(×2)清洗，並以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(Ac0Et-己烷)精製，得到(S)-4-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(dioxo1ane)無色固體(749mg，95%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.40(3H，s)，1.46(3H，s)，2.37(6H，s)，3.85-3.92(2H，m)，3.98-4.03(1H，m)，4.13-4.18(1H，m)，4.42 -4.48(1H，m)，6.66(2H，s)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-4同樣的操作，合成(R)-3-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-丙-1，2-二醇。
MS(ESI)m/z=275，277(M+H)+。
以如下方式，合成化合物207之合成中使用的溴化芳基試藥(5-[(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-甲基]-唑啶-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-12同樣的操作，合成5-[(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-甲基]-唑啶-2-酮。
MS(ESI) m/z=285,287(M+H)+。
以如下方式，合成化合物208之合成中使用的溴化芳基試藥(2-(4-溴-苯基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成2-(4-溴-苯基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)乙醯胺。
MS(ESI) m/z=285,287(M+H)+。
實施例27
3-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄腈(化合物209)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-1、反應25-2同樣的操作，合成3-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄腈。
MS(ESI)m/z=441(M+H)+。
實施例28
8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物210)
(反應28-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-1、反應25-2同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4--酮。
MS(ESI)m/z=441(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例28同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物211~214)
【表33】
以如下方式，合成化合物210之合成中使用的溴化芳基試藥(4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-丁烷-1，2-二醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4、反應25-4同樣的操作，合成4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-丁烷-1，2-二醇。
MS(ESI)m/z=275，277(M+H)+。
以如下方式，合成化合物211之合成中使用的溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-乙醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應12-1同樣的操作，合成2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-乙醇。
MS(ESI)m/z=284，286(M+H)+。
以如下方式，合成化合物212之合成中使用的溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苯基)-比咯啶-1-基-甲酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苯基)-比咯啶-1-基-甲酮。
MS(ESI)m/z=268，270(M+H)+。
以如下方式，合成化合物213之合成中使用的溴化芳基試藥(4-溴-3-甲基-苯磺醯胺)。
於4-溴-3-甲基-苯磺醯氯(250mg，0.927mmo1)之THF(2.0m1)溶液中，於0℃添加28%NH3 水溶液(2.0m1)。將混合物於0℃攪拌6.5小時。反應混合物以1N HC1淬熄，並以CH2 C12 萃取。將有機層於減壓下濃縮，並將得到之殘渣以矽膠管柱層析(CH2 C12 -Ac0Et)精製，得到4-溴-3-甲基-苯磺醯胺白色粉末(126mg，54%)。
MS(ESI)m/z=272，274(M+Na)+。
以如下方式，合成化合物214之合成中使用的溴化芳基試藥(4-溴-N-(2-羥基-乙基)-3，N-二甲基-苯甲醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成4-溴-N-(2-羥基-乙基)-3，N-二甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=272，274(M+H)+。
實施例29
N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺(化合物215)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=535(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例29同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物216~223)
以如下方式，合成化合物216之合成中使用的溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苯基)-(4-甲基-哌-1-基)-甲酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-甲基-哌-1-基)-甲酮。
MS(ESI)m/z=297，299(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應28-5同樣的操作，合成化合物217~219之合成中使用的溴化芳基試藥。
以如下方式，合成化合物220之合成中使用的溴化芳基試藥((R)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-4-羥基-比咯啶-2-酮)。
將2-溴-5-碘甲苯(500mg，1.68mmo1)、(R)-4-羥基-比咯啶酮(204mg，2.02mmo1)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(58.5mg，0.101mmo1)、參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)-氯仿付加物(35.0mg，0.034mmo1)，及碳酸銫(769mg，2.36mmo1)之1，4-二烷(脫氣、5m1)混合物，於氮気流下，於110度攪拌一晚。將反應混合物以H20處理，並以Ac0Et(×2)萃取。合併有機層，依序以H20、飽和食鹽水清洗後，以Na2 S04 乾燥，應於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠層析(正己烷/Ac0Et)精製，得到(R)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-4-羥基-比咯-2-酮淡褐色固體(173mg，38%)。
1 H-NMR(400MHz，DMS0-d6)δ2.29(1H，d，J=17.1Hz)，2.34(3H，s)，2.82(1H，dd，J=17.1，6.4Hz)，3.57(1H，d，J=10.3Hz)，4.01(1H，dd，J=10.3，4.9Hz)，4.36-4.40(1H，m)，5.35(1H，d，J=3.4Hz，0H)，7.51(1H，dd，J=8.8，2.4Hz)，7.55(1H，d，J=8.8Hz)，7.62(1H，br.s)。MS(ESI)m/z=270，272(M+H)+。
以如下方式，合成化合物221之合成中使用的溴化芳基試藥((R)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-羥基甲基-比咯啶-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應29-3同樣的操作，合成(R)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-羥基甲基-吡咯啶-2-酮。
MS(ESI) m/z=284,286(M+H)+。
以如下方式，合成化合物222之合成中使用的溴化芳基試藥((R)-3-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-羥基甲基-唑啶-2-酮)。
將(S)-3-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-丙-1,2-二醇(202mg，0.777mmol)、二乙基碳酸酯(3ml)、甲醇鈉(MeOH中為28%，0，160ml)及MeOH(4ml)之混合物於130℃攪拌一晚。將反應混合物以飽和NH4 Cl及H2 O處理，並以AcOEt(×2)萃取。合併有機層，依序以H2 O、飽和食鹽水清洗後，以Na2 SO4 乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/AcOEt)精製，得到(R)-3-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-羥基甲基-唑啶-2-酮(170mg，77%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.35(3H,s),3.53-3.57(1H,m),3.65-3.68(1H,m),3.82(1H,dd,J=8.8,6.4 Hz),4.06(1H,dd,J=9.3,8.8 Hz),4.67-4.72(1H,m),5.22(1H,br. s),7.42 (1H,dd,J=8.8,2.9 Hz),7.54(1H,d,J=2.5 Hz),7.56(1H,d,J=8.8 Hz)。MS(ESI) m/z=286,288(M+H)+。
以如下方式，合成化合物223之合成中使用的溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-二甲基胺基-丙氧基)-三亞甲亞胺-1-基]-甲酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-基)-甲酮。
MS(ESI)m/z=284，286(M+H)+。
於(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-基)-甲酮(130mg，0.458mmo1)及(3-氯-丙基)-二甲基-胺(289mg，1.83mmo1)之甲苯(1.8m1)溶液中，添加NaH(110mg，2.75mmo1，60%油懸浮物)及NaI(274mg，1.83mmo1)。將混合物於110℃攪拌15小時。將反應混合物以Ac0Et稀釋後，依序以飽和NaHC03 水溶液、水，及飽和NaC1水溶液清洗。又，將有機層以硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/Ac0Et)精製，得到(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-二甲基胺基-丙氧基)-三亞甲亞胺-1-基]-甲酮(46mg，27%)。
MS(ESI)m/z=369，371(M+H)+。
實施例30
N-(3-羥基-丙基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺(化合物224)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-1、反應25-2同樣的操作，合成N-(3-羥基-丙基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=645(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例30同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物225)
以如下方式，合成化合物224之合成中使用的溴化芳基試藥(4-溴-N-(3-羥基-丙基)-3-甲基-苯磺醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-溴-N-(3-羥基-丙基)-3-甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=322，324(M+H)+。
以如下方式，合成化合物225之合成中使用的溴化芳基試藥(N-(3-溴-4-甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(3-溴-4-甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=242 ，244(M+H)+。
實施例31
8-[(E)-2-(3-羥基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物226)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成8-[(E)-2-(3-羥基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=510(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例31同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物227~239)
【表37】
以如下方式，合成化合物230之合成中使用的溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苯基)-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮
MS(ESI)m/z=298，300(M+H)+。
以如下方式，合成化合物231之合成中使用的溴化芳基試藥(4-溴-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺)。
(反應31-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成4-溴-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=264，266(M+H)+。
以如下方式，合成化合物232之合成中使用的溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應12-5同樣的操作，合成N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=272，274(M+H)+。
以如下方式，合成化合物233之合成中使用的溴化芳基試藥(4-溴-3-氟-N，N-二甲基-苯甲醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成4-溴-3-氟-N，N-二甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=246，248(M+H)+。
以如下方式，合成化合物234之合成中使用的溴化芳基試藥(4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-丁烷-1，2-二醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4、反應31-6同樣的操作，合成4-(4-溴-2，5-二氯-苯氧基)-丁烷-1，2-二醇。
MS(ESI)m/z=351，353(M+H)+。
以如下方式，合成化合物235之合成中使用的溴化芳基試藥([3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-丙基]-二甲基-胺)。
於4-溴-3-甲基-苯酚(200mg，1.07mmo1)及PPh3(561mg，2.14mmo1)之THF(10mL)溶液中，於0℃添加3-二甲基胺基-丙烷-1-醇(251μL，2，14mmo1)及DEAD(973μL，2.14mmo1)。將混合物攪拌2小時後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-丙基]-二甲基-胺(176mg，61%)。
MS(ESI)m/z=273，275(M+H)+。
以如下方式，合成化合物236之合成中使用的溴化芳基試藥(N-(3-溴-2-甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(3-溴-2-甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=242 ，244(M+H)+。
以如下方式，合成化合物237之合成中使用的溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=264，266(M+H)+。
以如下方式，合成化合物239之合成中使用的溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-甲基乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=256，258(M+H)+。
實施例32
2-環庚基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物240)
(反應32-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應1-4、反應11-4、反應25-1、反應25-2同樣的操作，合成2-環庚基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=529(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例32同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物241)
實施例33
8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基--苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物242)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-1、反應25-2同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=600(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例33同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物243~246)
【表39】
以如下方式，合成化合物244之合成中使用的溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮。
MS(ESI)m/z=312，314(M+H)+。
實施例34
8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物247)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-1、反應26-1同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=600(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例34同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物248~250)
【表40】
實施例35
2-環己基-8-[(E)-4-(1H-引-4-基)-丁-3-烯-1-磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物251)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-1、反應25-2同樣的操作，合成2-環己基-8-[(E)-4-(1H-引-4-基)-丁-3-烯-1-磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=469(M+H)+。
實施例36
2-環己基-8-[(E)-5-(1H-引-4-基)-戊-4-烯-1-磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物252)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-1、反應25-2同樣的操作，合成2-環己基-8-[(E)-5-(1H-引-4-基)-戊-4-烯-1-磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=483(M+H)+。
實施例37
2-環己基-8-{(E)-3-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-丙-2-烯-1-磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物253)(反應37-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-1、反應25-2、反應25-4同樣的操作，合成2-環己基-8-{(E)-3-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-丙-2-烯-1-磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=529(M+H)+。
實施例38
8-{(E)-2-[3-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物254)
(反應38-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應31-7、反應26-1、反應25-4同樣的操作，合成8-{(E)-2-[3-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ1.7(2H，d，J=13.73Hz)，1.97(1H，brs)，2.00(2H，m)，2.18(2H，dt，J=3.05，13.73Hz)，2.30(3H，s)，2.51(1H，brs)，3.35(2H，dt，J=3.05，11.83Hz)，3.59(1H，m)，3.75(1H，m)，3.80(2H，d，J=11.83Hz)，4.06(1H，brs)，4.18(2H，m)，6.66(1H，d，J=15.64Hz)，6.95(1H，d，J=7.63Hz)，7.17(1H，t，J=7.63Hz)，7.21(1H，d，J=7.63H2)，7.42(1H，d，J=8.01Hz)，7.54(1H，dd，J=7.63，8.01Hz)，7.75(1H，d，J=7.63Hz)，7.81(1H，s)，7.81(11，d，J=15.64Hz)，9.75(1H，s)。MS(ESI)m/z=598(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例38同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物255)
實施例39
8-{(E)-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物256)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成8-((E)-2-{3-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。此化合物不精製而直接用於其次的步驟。
於上述得到之8-((E)-2-{3-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮之無水THF(1m1)溶液中，於Ar氣體氛圍下，於室溫添加四丁基氟化銨(0.11m1，0.11mmo1，1M 於 THF)。混合物於室溫攪拌2小時後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：Et0Ac=1：1)精製，得到8-{(E)-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(3.2mg，2步驟之產率為48%)。
1 H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ11.75(1H，s)，7.99(1H，d，J=7.5Hz)，7.90(1H，s)，7.63(3H，m)，7.37(1H，d，J=7.5Hz)，7.23(2H，m)，7.06(1H，d，J=7.9Hz)，4.85(1H，t，J=5.6Hz)，4.00(2H，m)，3.74(2H，m)，3.60(2H，m)，3.20(2H，m)，2.27(3H，s)，1.88(2H，m)，1.63(2H，m)。
MS(ESI+)m/z=554(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例39同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物257~258)
以如下方式，合成化合物257之合成中使用的溴化芳基試藥(N-(3-溴-4-甲基-苯基)-N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(3-溴-4-甲基-苯基)-N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=386，388(M+H)+。
以如下方式，合成化合物258之合成中使用的溴化芳基試藥((R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-比咯啶-2-酮)。
(反應39-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應29-3同樣的操作，合成(R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-比咯啶-2-酮。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ-0.06(3H，s)，-0.03(3H，s)，0.86(9H，s)，2.10(1H，m)，2.26(1H，m)，2.40(6H，s)，2.48(1H，ddd，J=4.6，10.3，16.8Hz)，2.68(1H，dd，J=8.0，9.9，17.9Hz)，3.56(2H，dq，J=3.8，10.7Hz)，4.15(1H，m)，7.10(2H，s)。
實施例40
N-(4-{(E)-2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺(化合物259)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應12-5同樣的操作，合成N-(4-{(E)-2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=597(M+H)+。
實施例41
N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-哌啶-4-基-乙醯胺(化合物260)
於4-溴-3-甲基苯胺(246mg，1.32mmo1)及1-(第三丁氧基羰基)-4-哌啶酮(350mg，1.76mmo1)之1，2-二氯乙烷(10m1)溶液中，依序添加乙酸(4.9當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.0當量)。混合物於室溫攪拌3.5小時後，以飽和碳酸鈉水溶液淬熄。反應混合物以二氯甲烷萃取後，將有機層於減壓下濃縮，得到4-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯白色固體(586mg，100%)。此化合物不經進-步精製，而使用於次-步驟。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.32(m，2H)，1.42 (s，9H)，2.01(d，J=13.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.92(t，J=11.6Hz，2H)，3.45(br，2H)，4.04(br，1H)，6.32(dd，J=2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.48(d，J=2.8Hz，1H)，7.28(m，1H)。MS(ESI)m/z=369(M+H)+。
使用上述得到之化合物作為起始物質，依照與反應12-2同樣的操作，合成4-[乙醯基-(4-溴-3-甲基-苯基)-胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=411，413(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應4-1同樣的操作，合成N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-哌-4-基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=634(M+H)+。
實施例42
2-環己基-8-[2-(2-側氧基-2，3-二氫-苯并-7-基)-乙烷磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物261)
於2-環己基-8-[(E)-2-(2-側氧基-2，3-二氫-苯并唑-7-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(56.6mg，0.123mmo1)之Me0H-DMF(4m1，1：1)溶液中，添加10%Pd-C(28mg)。將混合物於氫氣氛圍下，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮。得到之殘渣以乙酸乙酯稀釋後，以水(×2)清洗，以無水Na2 S04 乾燥，並於減壓下濃縮。殘渣以管柱層析(矽膠、Ac0Et-己烷)精製，得到2-環己基-8-[2-(2-側氧基-2，3-二氫-苯并唑-7-基)-乙烷磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮無色形態(46.9mg，83%)。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ1.21-1.45(6H，m)，1.50-1.60(2H，m)，1.65-1.85(4H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.38-2.48(1H，m)，3.25-3.40(6H，m)，3.65-3.73(2H，m)，7.01(2H，d，J=8.0Hz)，7.13(1H，t，J=8Hz)，8.59(1H，brs)，9.03(1H，brs)。MS(ESI)m/z=461(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例42同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物262~267)
實施例43
8-{2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物268)
以下反應，利用連續氫化裝置H-CubeTM 型 HC-2(Tha1esNano Nanotechno1ogy Inc.)實施。
將8-{(E)-2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(28.5mg，48.3μmo1)溶解於Et0H/DMF4：1(濃度10mg/m1)，於氫氣氛圍下、30bar、40℃之條件下，以流速2m1/min使通過10%Pd/C (CatCartTM )，供氫化反應。得到之反應液於減壓下濃縮。殘渣以製備性TLC(CH2 C12 /Me0H=20：1)精製，得到8-{2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮白色粉末(12.9mg，45%)。
1 H-NMR(270MHz， CDC13 ) δ 1.60-1.63(2H， m)，1.83-1.89(2H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.12-2.22(1H，m)，2.32(3H，s)，2.28-2.36(1H，m)，2.52-2.59(1H，m)，2.97-3.01(2H，m)，3.29-3.40(6H，m)，3.67-3.70(2H，m)，4.24-4.29(1H，m)，4.80(1H，t，J=5.4Hz)，7.22-7.29(2H，m)，7.79(1H，brt，J=7.8Hz)，7.98(1H，br.d，J=7.8Hz)，8.29(1H，br.d，J=7.3Hz)，8.33(1H，br.s)，11.81(1H，br.s)。MS(ESI)m/z=593(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例43同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物269~302)
【0786】
實施例44
2-環己基-8-[2-(1H-吲-4-基)-乙烷磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物303)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應42-1同樣的操作，合成2-環己基-8-[2-(1H-引-4-基)-乙烷磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=443(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例44同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物304~320)
以如下方式，合成化合物313之合成中使用的溴化芳基試藥([2-(4-溴-吲-1-基)-乙基]-二甲基-胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成[2-(4-溴-引-1-基)-乙基]-二甲基--胺。
MS(ESI)m/z=267，269(M+H)+。
實施例45
2-環己基-8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物321)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應42-2同樣的操作，合成2-環己基-8-{2-[4-((S)-2，3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=527(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例45同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物322)
以如下方式，合成化合物321之合成中使用的溴化芳基試藥((S)-3-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-丙-1，2-二醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4、反應25-4同樣的操作，合成(S)-3-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-丙-1，2-二醇。
MS(ESI)m/z=260，262(M+H)+。
實施例46
2-環己基-8-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烷磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物323)
(反應46-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-1同樣的操作，合成2-環己基-8-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烷磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=472(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例46同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物324)
實施例47
8-{2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物325)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-2同樣的操作，合成8-{2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=586(M+H)+。
以如下方式，合成化合物325之合成中使用的溴化芳基試藥((R)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-丙-1，2-二醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4、反應25-4同樣的操作，合成(R)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-丙-1，2-二醇。
MS(ESI)m/z=283，285(M+Na)+。
實施例48
N-(2-羥基-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺(化合物326)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應42-1、反應39-2同樣的操作，合成N-(2-羥基-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=597(M+H)+。
實施例49
N-(2-羥基-乙基)-N-(2-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺(化合物327)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-1、反應39-2同樣的操作，合成N-(2-羥基-乙基)-N-(2-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=597(M+H)+。
以如下方式，合成化合物327之合成中使用的溴化芳基試藥(N-(3-溴-2-甲基-苯基)-N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(3-溴-2-甲基-苯基)-N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=386，388(M+H)+。
實施例50
8-[3-(3-胺基-苯基)-丙烷-1-磺醯基]-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物328)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-1同樣的操作，合成N-{3-[3-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-丙基]-苯基}-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=475(M+H)+。
於N-{3-[3-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-丙基]-苯基}-乙醯胺(5.0mg，0.0105mmo1)之Me0H(1m1)溶液中，於室溫添加濃HC1(0.5m1)。將混合物於30~40℃攪拌4小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，得到之殘渣以製備性TLC(CH2 C12 ：Me0H=10：1)精製，得到8-[3-(3-胺基-苯基)-丙烷-1-磺醯基]-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(2.5mg，產率55%)。
實施例51
N，N-二甲基-4-{5-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-噻吩-2-基}-苯甲醯胺(化合物329)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成8-(5-溴-噻吩-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=523(M+H)+。
將8-(5-溴-噻吩-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基--苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(11.1mg，0.0212mmol)、4-(N,N-二甲基胺基羰基)苯基硼酸(8.0mg，0.041mmol)、Pd(PPh3 )4 (3.8mg，0.0033mmol)，及Na2 CO3 (22.0mg，0.208mmol)之甲苯(0.12ml)-EtOH(0.12ml)-H2 O(0.12ml)混合物，於N2 氣體氛圍下，於密閉試管中，於85℃攪拌20小時。反應混合物冷卻至室溫，並以AcOEt萃取。有機層以飽和NH4 Cl水溶液清洗後，以MgSO4 乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(AcOEt)精製，得到N,N-二甲基-4-{5-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-噻吩-2-基}-苯甲醯胺(9.7mg，77%)。
1 H-NMR(300MHz)(CDCl3 )δ1.74(2H,br d,J=13.5 Hz),2.21(2H,ddd,J=13.5,11.0,and 4.0 Hz),3.04(3H,br s),3.15(3H,br s),3.24(2H,ddd,J=11.5,11.0,and 3.0 Hz),3.82(2H,ddd,J=11.5,4.0 and 4.0 Hz),7.38(1H,d,J=4.0 Hz),7.50(2H,d,J=8.4 Hz),7.57(1H,d,J=4.0 Hz),7.60(1H,t,J=8.1 Hz),7.66(2H,d,J=8.4 Hz),7.78(1H,d,J=8.1 Hz),7.99(1H,d,J=8.1 Hz),8.12(1H,s),9.61(1H,br s)。MS(ESI) m/z=591(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例51同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物330~337)
以如下方式，合成化合物331、333、335、336，及337之合成中使用的芳基有機硼酸酯試藥(3，N，N-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷(dioxaboro1ane)-2-基)-苯甲醯胺)。
將4-溴-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺(203mg，0.838mmo1)、1，1， -雙(二苯基膦基)-二茂鐵(dppf)(27.9mg ，0.0503mmo1) 、PdC12 (dppf) -CH2C12(41.6mg，0.0509mmo1)、Ac0K(245mg，2.50mmo1)，及雙(頻那醇)二硼(286mg，1.13mmo1)之二烷(5.5m1)混合物，於N2氣體氛圍下，於密閉試管內於85℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以Ac0Et萃取。有機層以水清洗後，以MgS04乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到3，N，N-三甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)-苯甲醯胺(135mg，56%)。
MS(ESI)m/z=290(M+H)+。
以如下方式，合成化合物334之合成中使用的芳基有機硼酸酯試藥(4，N，N-三甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)-苯甲醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應51-3同樣的操作，合成4，N，N-三甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=242(M+H)+。
以如下方式，合成化合物332之合成中使用的芳基有機硼酸酯試藥(N-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)-苯基]-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應51-3同樣的操作，合成N-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)-苯基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=276(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應51-1同樣的操作，合成化合物332、333、334、335、336，及337之合成中使用的以下之溴化芳基試藥。
實施例52
2-環己基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-異-4-基)-苯基]-乙烷磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物338)
(反應52-1)
於2-(2-溴苯基)乙醇(5.00g，24.9mmo1)之二氯甲烷(123mL)溶液中，添加三苯基膦(7.83g，29.8mmo1)及四溴化碳(12.4g，37.3mmo1)。將混合物於室溫攪拌15小時後，添加飽和碳酸鈉水溶液。將有機層與水層分液後，將有機層於減壓下濃縮。得到之殘渣以乙酸乙酯：正己烷(1：4，200mL)研製後過濾，將濾液於減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析精製，得到1-溴-2-(2-溴乙基)苯無色油(6.23g，95%)。
1 H-NMR(270MHz，CDC13 )δ3.30(2H，t，J=7.6Hz)，3.60(2H，t，J=7.3Hz)，7.10-7.17(1H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.55(1H，d，J=8.1Hz)。
於亞硫酸鈉(3.12g，24.7mmo1)之水(25.0mL)溶液中，添加1-溴-2-(2-溴乙基)苯(6.23g，23.6mmo1)之乙醇(20.5mL)溶液。將混合物於100℃加熱24小時。將反應混合物過濾後，將濾液於3℃放置一晚。濾取得到之白色結晶並乾燥，得到2-(2-溴-苯基)乙烷磺酸鈉(4.00g，59%)。
1 H-NMR(270MHz，d6 -DMS0)δ2.60-2.67(2H，m)，2.94-3.00(2H，m)，7.09-7.15(1H，m)，7.25-7.33(2H，m)， 7. 55 (1H， d， J=8. 6 Hz)。
於2-(2-溴-苯基)乙烷磺酸鈉(4.00g，13.9mmo1)之甲苯懸浮物中，依序添加N，N-二甲基甲醯胺(4.2mL)及亞硫醯氯(5.1mL，69.7mmo1)。將混合物於100℃攪拌66小時後，注入冰水中。將有機層與水層分離，將水層以醚萃取。合併有機層，依序以水、飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到2-(2-溴苯基)乙烷磺醯氯(4.10g)。不經進一步精製而用於次一步驟。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4、反應21-1同樣的操作，合成2-環己基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-異-4-基)-苯基]-乙烷磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=499(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例52同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物339~340)
實施例53
8-{5-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-噻吩-2-磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物341)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應51-3同樣的操作，合成2-{4-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(dioxo1ane)-4-基)-乙氧基]-2-甲基-苯基}-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷。
MS(ESI)m/z=257(M-C3 H6 0+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應51-2、反應25-4同樣的操作，合成8-{5-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-吩-2-磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=656(M+H)+。
實施例54
N-(4-{5-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-吩-2-基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺(化合物342)
(反應54-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應51-3同樣的操作，合成乙酸2-{乙醯基-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)-苯基]-胺基}-乙酯。
MS(ESI)m/z=315(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應51-2、反應12-5同樣的操作，合成N-(4-{5-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-噻吩-2-基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=653(M+H)+。
實施例55
2-環己基-8-((E)-2-噻唑-2-基-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物343)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成2-環己基-8-甲磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=314(M+H)+。
於2-環己基-8-甲磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(100mg，0.32mmo1)之THF(3m1)溶液中，將LHMDS(1.1m1，1.11mmo1)於N2 氣體氛圍下於-20℃添加。混合物於-20℃攪拌30分鐘後，添加氯磷酸二乙酯(48μ1，0.34mmo1)。又，將混合物於-20℃攪拌60分鐘後，添加2-噻唑羧基醛(31μ1，0.35mmo1)。反應混合物於室溫攪拌1小時後，添加乙酸乙酯(10m1)及NH4C1水溶液(5m1)。將有機層與水層分液後，將水層以乙酸乙酯(10m1)萃取。合併有機層，將飽和食鹽以水清洗後，以Na2S04乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以乙酸乙酯再結晶，得到2-環己基-8-((E)-2-噻-2-基-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(87mg，產率67%)。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ8.38(1H，s)，7.94(1H，d，J=3.4Hz)，7.57(1H，d，J=15.3Hz)，7.51(1H，d，J=3.3Hz)，7.11(1H， d， J=15.3Hz)， 3.75(2H，m)， 3.31(2H，m)，2.46-2.36(1H，m)，2.07-1.97(2H，m)，1.92-1.88(2H，m)，1.83-1.80(2H，m)，1.75-1.50(4H，m)，1.50-1.20(4H，m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例55同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物344)
實施例56
2-環己基-8-(2--2-基-乙烷磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物345)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應42-1同樣的操作，合成2-環己基-8-(2-噻唑-2-基-乙烷磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ9.04(1H，s)，7.70(1H，d，J==3.5Hz)， 7.25(1H， d， J=3.0Hz)， 3.75(2H， m)，3.57-3.44(4H， m)， 3.37(2H， m)， 2.46-2.38(1H， m)，2.01-1.90(4H，m)，1.84-1.70(3H，m)，1.56-1.50(2H，m)，1.48-1.26(5H，m)。MS(ESI)m/z=411(M+H)+。
實施例57
2-環己基-8-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙烷-1-磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物346)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應42-1同樣的操作，合成2-環己基-8-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙烷-1-磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=448(M+H)+。
實施例58
N-苄基-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-苯甲醯胺(化合物347)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4、反應23-2、反應10-18同樣的操作，合成N-苄基-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=509(M+H)+。
實施例59
8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物348)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-18同樣的操作，合成8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=517(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例59同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物349～351)
實施例60
8-{2-[4-(4-甲磺醯基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物352)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應18-2及反應10-14同樣的操作，合成8-{2-[4-(4-甲磺醯基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=670(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例60同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物353~382)
【表53】
實施例61
3，5，N，N-四甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺(化合物383)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應10-14同樣的操作，合成3，5，N，N-四甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=563(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例61同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物384~393)
【表54】
實施例62
8-{(E)-2-[4-(4-乙醯基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物394)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應10-14同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-(4-乙醯基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=662(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例62同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物395~408)
【表55】
實施例63
2，N，N-三甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺(化合物409)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-1、反應10-14同樣的操作，合成2，N，N-三甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=567(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例63同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物410~411)
實施例64
4，N，N-三甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺(化合物412)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-1、反應10-14同樣的操作，合成4，N，N-三甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=567(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例64同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物413~415)
實施例65
8-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙烷磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物416)
(反應65-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-1、反應10-14同樣的操作，合成8-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙烷磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=652(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例64同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物417)
實施例66
2-氟-5，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺(化合物418)
於n- Bu2 Mg(8.0m1，8.0mmo1，1.0M 於庚烷)之溶液中，於室溫花10分鐘滴加n- BuLi(5.0m1，8.0mmo1，1.6M 於己烷)。將混合物於室溫攪拌15分鐘後，冷卻至-10±2℃。於此反應混合液中，花30分鐘滴加2，5-二溴-4-氟甲苯(5.466g，19.59mmo1)之甲苯(30m1)-THF(6m1)溶液後，於0℃攪拌1小時。反應混合物花15分鐘滴加至冷卻至-10℃之DMF(2.Im1，27mmo1)之甲苯(7.6m1)溶液中。再將此混合物於-10~-5℃攪拌30分鐘後，以檸檬酸水溶液(2.3M，16m1，37mmo1)淬熄，以Et2 0萃取。有機層以水清洗後，以MgS04 乾燥，於減壓下濃縮，得到4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲醛(3.74g，88%)。
1 H-NMR(300MHz)(CDC13 )δ2.42(3H，s)，7.42(1H，d，J=9.6Hz)，7.72(1H，d，J=7.2Hz)，10.29(1H，s)。
於4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲醛(3.74g，17.2mmo1)之MeCN(52m1)混合物中，於0℃，依序添加NaH2 P04 (418mg，3.48mmo1)之H2 0(17.6m1)、35% H202水溶液(2.5m1，25.7mmo1)及NaC102 (2.23g，24.7mmo1)之H20(34.9m1)。混合物於室溫攪拌14小時後，以10%HC1水溶液使成酸性(pH3)，並以乙酸乙酯(3×100m1)萃取。有機層以H20(70m1)清洗後，以MgS04 乾燥，於減壓下濃縮，得到4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸淡橙色固體(4.02g，100%)。
1 H-NMR(300MHz)(CDC13 )δ2.42 (3H，s)，7.41(1H，d，J=9.9Hz)，7.88(1H，d，J=7.5Hz)。MS(ESI)m/z=231(M-H)-。
於4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸(1.88g，8.05mmo1)之苯(7.5m1)-Me0H(5.6m1)溶液中，花10分鐘於10±2℃滴加(三甲基矽基)重氮甲烷(4.0m1，8.0mmo1，2M 於Et2 0)。混合物於室溫攪拌30分鐘後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=40/1)精製，得到甲基 4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸酯(1.62g，82%)。
1 H-NMR(300MHz)(CDC13 )δ2.40(3H，s)，3.93(3H，s)，7.37(1H，d，J=9.9Hz)，7.80(1H，d，J=7.8Hz)。
(反應66-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-2、反應10-3、反應10-4、反應10-5、反應5-4、反應23-2、反應10-1同樣的操作，合成2-氟-5，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=569(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例66同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物419)
實施例67
N-苄基-2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-1H-引哚-3-基}-乙醯胺(化合物420)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應42-1、反應23-2、反應10-1同樣的操作，合成N-苄基-2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-1H-吲1-3-基}-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=590(M+H)+。
實施例68
2-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-N-甲基-苯甲醯胺(化合物421)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應42-1、反應23-2、反應10-18同樣的操作，合成2-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-N-甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=461(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例68同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物422)
【表60】
實施例69
8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(3，3-二甲基-丁醯基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物423)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-18同樣的操作，合成8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(3，3-二甲基-丁醯基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=509(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例69同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物424)
【表61】
實施例70
8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(4-氯-苯甲醯基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物425)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(4-氯-苯甲醯基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ 1.36-1.67(m，5H)，1.84-2.06(m，4H)，2.66-2.84(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，3.16-3.34(m，1H)，3.41-3.55(m，1H)，3.55-3.67(m， 2H)，4.04-4.27(m，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，7.43(t，J=7.83Hz，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.72(t，J=1.77Hz，1H)。MS(ESI)m/z=549(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例70同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物426)
實施例72
2-[1-(1H-引-5-羰基)-哌啶-3-基]-8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物428)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-18同樣的操作，合成2-[1-(1H-引-5-羰基)-哌啶-3-基]-8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=598(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例72同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物429~439)
【表63】
實施例73
8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-2-{1-[(E)-(3-苯基-丙烯醯基)]-哌啶-3-基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物441)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成8-(2-萘-1-基-乙烷磺醯基)-2-{1-[(E)-(3-苯基-丙烯醯基)]-哌啶-3-基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=585(M+H)+。
實施例74
2-[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-3-基]-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物442)
使用適當的試藥及起始物，依照與反應10-18、反應4-1同樣的操作，合成2-[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-3-基]-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=468(M+H)+。
實施例75
8-{2-[2-甲基-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物444)(反應75-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應4-1同樣的操作，合成8-{2-[2-甲基-4-(3-甲基胺基-比咯-1-羰基)-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=606(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例75同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物445~446)
實施例76
8-((E)-2-{4-[4-(2-羥基-乙醯基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物447)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成8-((E)-2-{4-[4-(2-羥基-乙醯基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=678(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例76同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物448~449)
實施例77
2-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺(化合物450)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應10-18同樣的操作，合成2-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=595(M+H)+。
實施例78
2-羥基-N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺(化合物451)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3、反應12-5同樣的操作，合成2-羥基-N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=581(M+H)+。
實施例79
[(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯基)-甲基-胺基]-乙酸(化合物452)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應23-2同樣的操作，合成[(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯基)-甲基-胺基]-乙酸。
MS(ESI)m/z=607(M+H)+。
實施例80
8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物453)
於8-(3-氯-苯磺醯基)-2-哌啶-3-基-1，3，,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 三氟乙酸鹽(126mg，0.24mmo1)之二氯甲烷(5m1)溶液中，添加三乙胺(2當量)、3，3-二甲基-丁醛(1當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.5當量)。混合物於室溫攪拌-晚後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以HPLC精製，得到8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(35mg，產率30%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.85(s，9H)，0.87-0.93(m，2H)，1.43-1.56(m，4H)，1.58-1.70(m，3H)，1.75-1.99(m，6H)，2.93-3.03(m，3H)，3.54-3.63(m，3H)，7.43(t，J=7.83Hz，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.62(d，J=7.58Hz，1H)，7.72(t，J=1.77Hz，1H)。MS(ESI)m/z=495(M+H)+。
實施例81
3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌-1-羧酸 第三丁基醯胺(化合物454)
於第三丁基胺(331μ1，3.14mmo1)及三乙胺(876μ1，6.29mmo1)之CH2 C12 (10m1)溶液中，於-78℃添加三光氣(345mg，1.16mmo1)之CH2C12(7m1)溶液。混合物於室溫攪拌10分鐘後，添加8-(3-氯-苯磺醯基)-2-哌啶-3-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 三氟乙酸鹽(165mg，0.314mmo1)及三乙胺(876μ1，6.29mmo1)之CH2C12(2m1)溶液。再將反應混合物於室溫攪拌10分鐘後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸 第三丁基醯胺無色油(40mg，產率25%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.25(s，9H)，1.47-1.63(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)，1.83-2.07(m，6H)，3.02-3.13(m，2H)，3.14-3.25(m，2H)，3.53-3.65(m，2H)，3.84-3.95(m，1H)，7.43(t，J=7.83Hz，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.61(d，J=7.83Hz，1H)，7.72(t，J=1.77Hz，1H)。MS(ESI)m/z=510(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例81同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物455)
實施例82
8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(哌啶-1-羰基)-哌啶-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物456)
於8-(3-氯-苯磺醯基)-2-哌啶-3-基-1，3，,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 三氟乙酸鹽(200mg，0.38mmo1)之二氯甲烷(3m1)混合液中，依序添加TEA(1.143mmo1，3當量)、哌-1-羰基氯(0.457mmo1，1.2當量)。得到之混合物於室溫攪拌-晚後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以HPLC精製，得到8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(哌-1-羰基)-哌-3-基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(30mg，產率15%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ 1.34-1.48(m，2H)，1.49-1.66(m，6H)，1.66-1.81(m，2H)，1.84-1.96(m，1H)， 1.97-2.12(m， 2H)， 2.79-2.96(m， 1H)，2.98-3.25(m，8H)，3.25-3.42 (m，2H)，3.62-3.89(m，3H)，7.50(t，J=7.83Hz，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.69(d，J=7.58Hz，1H)，7.80(t，J=1.77Hz，1H)。MS(ESI)m/z=522(M+H)+。
實施例83
3--(2-二甲基胺基-乙基)-1-甲基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲(化合物457)
(反應83-1)
於8-[(E)-2-(2-甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(80mg，0.15mmo1)之THF(1m1)溶液中，於室溫添加氯甲酸4-硝基苯基(35mg，0.17mmo1)後，將混合物於70℃攪拌30分鐘。反應混合物以Ac0Et萃取後，以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。得到之中間體(83a)(20mg，0.029mmo1)溶於DMA(0.1m1)，添加N，N-二甲基乙二胺(0.1m1，0.91mmo1)後，將混合物於140℃攪拌1小時及100℃攪拌1小時。得到之反應混合物以矽膠管柱層析精製，得到3-(2-二甲基胺基-乙基)-1-甲基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲非晶物(12mg，產率66%)。
1 H-NMR(400MHz，DMS0-d6)δ1.63-1.66(m，2H)，1.85-1.90(m，2H)，2.09(s，6H)，2.28(t，J=6.8Hz，2H)，2.40(s，3H)，3.06-3.17(m，7H)，3.58-3.61(m，2H)，6.18(t，J=5.8Hz，1H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.26(d，J=15.6Hz，1H)，7.55(d，J=15.6Hz，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.82(d，J=8.3Hz，1H)，7.91(br，1H)，8.01(br，1H)，11.8(br，1H)。MS(ESI)m/z=637(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例83同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物458)
實施例84
1--{3-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-2-甲基-苯基}-3-甲基-脲(化合物459)
(反應84-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應42-1、反應84-1同樣的操作，合成1-{3-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-2-甲基-苯基}-3-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=490(M+H)+。
實施例85
3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸 2-甲氧基-乙酯(化合物460)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸 2-甲氧基-乙酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ 1.21-1.33(m，2H)，1.34-1.51(m，3H)，1.52-1.71(m，2H)，1.73-2.02(m，3H)，2.45-2.62(m，1H)，2.81-2.95(m，3H)，3.26(s，3H)，3.43-3.51(m，2H)，3.54-3.65(m，2H)，3.95-4.04(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，7.35-7.44(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.56(d，J=7.83Hz，1H)，7.66(t，J=1.77Hz，1H)。MS(ESI)m/z=513(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例85同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物461~465)
【表68】
實施例86
甲基-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-胺基甲酸 2-二甲基胺基-乙酯(化合物466)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應83-1同樣的操作，合成甲基-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-胺基甲酸2-二甲基胺基-乙酯。
MS(ESI)m/z=638(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例86同樣的操作，合成以下所示之實施例之化合物。
(化合物467)
實施例87
甲基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基甲酸甲酯(化合物468)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成甲基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z=583(M+H)+。
實施例88
2-環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙烷磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]]癸-1-烯-4-硫酮(化合物469)
將2-環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙烷磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(24.2mg，0.058mmo1)、Lawesson試藥(48.3mg，0.116mmo1)及甲苯(1.16m1)加入密閉試管，於110℃攪拌一夜。反應混合物冷卻至周圍溫度後，將溶劑減壓餾去，將殘渣以管柱層析(矽膠、CH2 C12 -Me0H)精製，得到2-環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙烷磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-硫酮(11.2mg，45%)。
1 H-NMR(400 MHz，CD3 0D)δ 1.29-1.58(7H，m)，1.73-2.15(7H，m)，2.36(3H，s)，2.55(1H，tt，J=4，12 Hz)， 3.09-3.13 (2H， m)， 3.25-3.27 (2H， m)，3.30-3.31(2H，m)，3.80-3.83(2H，m)，7.13-7.23(4H，m)。MS(ESI)m/z=434(M+H)+。
實施例89
1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物470)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=473(M+H)+。
於8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(23mg，0.0487mmo1)與乙酸(1.3m1)之二氯甲烷(0.5m1)溶液中，於室溫添加氰酸鈉(15mg，0.243mmo1)後，攪拌2小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以製備性TLC(矽膠，Me0H/Ac0Et/CH2C12)精製，得到1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(22.5mg，90%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.92(3H，d，J=4.0Hz)，0.95-1.1(2H，m)，1.35-1.50(3H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.80-1.85(2H，m)，1.90-2.00(4H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.38(6H，s)，3.26(3H，s)，3.35-3.45(2H，m)，3.60-3.75(2H，m)，4.54(2H，brs)，6.39(1H，d，J=16.0Hz)，7.03(2H，s)，7.54(1H，d，J=16.0Hz)，8.10(1H，brs)。MS(ESI)m/z=516(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應42-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
1 H-NMR(400 MHz，CD3 0D)δ 0.92(3H，d，J=8.0Hz)， 0.95-1.06 (2H， m)， 1.35-1.50 (3H， m)，1.65-1.75(2H，m)，1.80-1.86(2H，m)，1.88-2.00(4H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.36(6H，s)，2.95-3.02(2H，m)，3.15-3.22(2H，m)，3.23(3H，s)，3.45-3.52(2H，m)，3.68-3.77(2H，m)，4.47(2H，brs)，6.95(2H，s)，8.06(1H，brs)。MS(ESI)m/z=518(M+H)+。
實施例90
1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物471)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-3、反應25-1、反應26-1、反應7-2、反應892同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=570(M+H)+。
實施例91
1--(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物472)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應42-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=572(M+H)+。
實施例92
(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺(化合物473)
以8-乙烯磺醯基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮作為起始原料，依照與反應26-1同樣的操作，得到8-[(E)-2-(4-胺基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z = 509 (M+H)+。
於異氰酸氯磺醯基(137mg，0.97mmo1)之二氯甲烷(3m1)溶液中，於冰冷攪拌下，加入第三丁醇(71.9mg，0.97mmo1)之二氯甲烷(1.5m1)溶液。混合物於0度攪拌10分鐘後，加入8-[(E)-2-(4-胺基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(400mg，0.81mmo1)及三乙胺(164mg，1.62mmo1)之二氯甲烷(3m1)溶液，再攪拌1小時。反應混合液以水淬熄後，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)精製，得到N-(第三丁氧基羰基)-N， -(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)磺醯胺(334mg，60.0%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ1.42(9H，s)，1.78(2H，dt，J=14.2，3.9Hz)，2.04-2.14(2H，m)，2.40(3H，s)， 3.43(2H，ddd，J=12.7，9.8，2.9Hz)，3.74(2H，dt，J=12.2，4.4Hz)，6.64(1H，d，J=15.6Hz)，7.08-7.11(2H，m)，7.38(1H，d，J=8.3Hz)，7.48-7.54(2H，m)，7.68(1H，d，J=15.1Hz)，7.73(1H，d，J=7.8Hz)，7.76(1H，s)，9.62(1H，s)；MS(ESI)m/z=688(M+H)+。
以N-(第三丁氧基羰基)-N， -(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)磺醯胺作為起始原料，依照與反應4-1同樣的操作，得到(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺。
MS(ESI)m/z=588(M+H)+。
實施例93
1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-硫脲(化合物474)(反應93-1)
於8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(100mg，0.21mmo1)之丙酮(3m1)溶液，於氮氣流下，添加異硫氰酸苯甲醯酯(37.8mg，0.23mmo1)。將混合物加熱回流1小時後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到3-苯甲醯基-1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-硫脲(140mg)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.92(3H，d，J=6.8Hz)，0.94-1.07(2H，m)，1.32-1.46(3H，m)，1.52-1.64(2H，m)，1.82(2H，dd，J=13.7，2.4Hz)，1.90-2.00(4H，m)，2.28-2.33(1H，m)，2.35(6H，s)，2.90-3.00(2H，m)，3.08-3.16(2H，m)，3.36-3.45(2H，m)，3.64-3.78(5H，m)，7.01(2H，s)，7.37-7.62(5H，m)；MS(ESI)m/z=638(M+H)+。
(反應93-2)
於3-苯甲醯基-1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-硫脲(140mg，0.22mmo1)之乙醇(7m1)溶液，添加聯胺1水合物(55mg，1.1mmo1)。將混合物於室溫攪拌15小時後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-硫脲(119mg)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.92(3H，d，J=6.3Hz)，1.00(2H，ddd，J=25.4，13.7，2.9Hz)，1.32-1.47(3H，m)，1.59-1.68(2H，m)，1.82(2H，dd，J=10.7，3.4Hz)，1.90-1.98(4H，m)，2.28-2.35(1H，m)，2.35(6H，s)，2.95-3.02(2H，m)，3.15-3.22(2H，m)，3.45(2H，ddd，J=12.2，9.3，3.4Hz)，3.55(3H，s)，3.74(2H，dt，J=13.1，4.4Hz)，5.63(1H，brs)，6.94(2H，s)，8.14(1H，s)；MS(ESI)m/z=534(M+H)+。
實施例94
8-{2-[2,6-二甲基-4-(甲基-噻唑-2-基-胺基)-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物475)
於1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-硫脲(100mg，0.187mmol)之乙酸(2ml)溶液，於氮氣流下，添加溴乙醛二乙基乙縮醛(44.2mg，0.224mmol)。將混合物加熱回流2小時後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以二氯甲烷稀釋後，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥。將有機層濃縮後，得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到8-{2-[2,6-二甲基-4-(甲基-噻唑-2-基-胺基)-苯基]-乙烷磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(7.1mg)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ0.92(3H,d,J=6.8 Hz),0.95-1.07(2H,m),1.33-1.48(3H,m),1.56-1.67(2H,m),1.82(2H,d,J=11.2 Hz),1.91-2.03(4H,m),2.29-2.35(1H,m),2.37(6H,s),2.99-3.06(2H,m),3.14-3.21(2H，m)，3.43(2H，ddd，J=12.7，9.3，2.9Hz)，3.49(3H，s)，3.77(2H，dt，J=12.2，4.4Hz)，6.48(1H，d，J=3.4Hz)，7.06(2H，s)，7.22(1H，d，J=3.4Hz)，8.33(1H，s)；MS(ESI)m/z=558(M+H)+。
實施例95
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成以下所示實施例化合物。
(化合物476~503)
【表70】
以如下方式，合成於化合物477之合成使用之溴化芳基試藥((4-溴-引-1-基)-嗎啉-4-基-甲酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成(4-溴-吲哚-1-基)-嗎啉-4-基-甲酮。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ3.61(4H,t,J=4.8 Hz),3.78(4H,t,J=4.8 Hz),6.69(1H,d,J=3.6 Hz),7.17(1H,t,J=7.9 Hz),7.35(2H,d,J=3.6 Hz),7.38(2H,d,J=7.9 Hz),7.65(1H,d,J=7.9 Hz)。
以如下方式，合成於化合物478之合成使用之溴化芳基試藥(4-(4-溴-吲哚-1-基)-丁-1-醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應29-7、反應25-4同樣的操作，合成4-(4-溴-吲哚-1-基)-丁-1-醇。
MS(ESI) m/z=268,270(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物480之合成使用之溴化芳基試藥(4-(4-溴-吲哚-1-基)-丁-1,2-二醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3、反應25-4同樣的操作，合成4-(4-溴-吲哚-1-基)-丁-1,2-二醇。
MS(ESI) m/z=284,286(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物483之合成使用之溴化芳基試藥(4-溴-1-噻唑-2-基甲基-1H-吲哚)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成4-溴-1-噻唑-2-基甲基-1H-吲哚。
MS(ESI) m/z=293,295(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物484之合成使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-吲哚-1-基)-丙-1-磺酸醯胺)。
以4-溴吲哚(0.20ml，1.59mmol)作為起始物質，以THF作為溶劑，依照與反應25-3及反應52-3同樣的操作，合成3-(4-溴-吲哚-1-基)-丙-1-磺醯氯化粗產物。
將以粗產物形式得到之3-(4-溴-吲哚-1-基)-丙-1-磺醯氯化全部溶解於二乙醚(3.0ml)後，滴加28%氨水溶液(3.0ml)，於室溫攪拌2.5小時。反應系中加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水清洗後，減壓濃縮並將得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得到3-(4-溴-吲哚-1-基)-丙-1-磺酸醯胺(55.6mg，3步驟11%)。
MS(ESI) m/z=317,319(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物485之合成使用之溴化芳基試藥(4-甲基-哌-1-羧酸(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-11同樣的操作，合成4-甲基-哌-1-羧酸(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-醯胺。
MS(ESI) m/z=366,368(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物486之合成使用之溴化芳基試藥((4-溴-苄基)-胺基甲酸異丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-10同樣的操作，合成(4-溴-苄基)-胺基甲酸異丁酯。
MS(ESI)m/z=286，288(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物487之合成使用之溴化芳基試藥(2-[2-(5-溴-引-1-基)-乙氧基]-乙醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成2-[2-(5-溴-引-1-基)-乙氧基]-乙醇。
1 H-NMR(270MHz，CDC13 )δ7.74(1H，d，J=1.6Hz)，7.28(1H，dd，J=8.7，1.8Hz)，7.23(1H，d，J=8.6Hz)，7.15(1H，d，J=3.1Hz)，6.44(1H，d，J=3.1Hz)，4.29(2H，t，J=5.4Hz)，3.79(2H，t，J=5.4Hz)，3.65-3.59(2H，m)，3.48-3.44(2H，m)，1.67(1H，t，J=6.1Hz)。
以如下方式，合成於化合物488之合成使用之溴化芳基試藥(5-溴-6-甲基-1H-引)。
將(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-胺基甲酸甲酯(605mg，1.64mmo1)溶解於THF(6m1)，添加(三甲基矽基)乙炔(0.70m1，4.95mmo1)、碘化銅(33.5mg，0.175mmo1)、Pd(PPh3)2C12(56.5mg，0.081mmo1)及三乙胺(0.690m1，4.95mmo1)，於室溫攪拌4小時。於反應系中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，將得到之殘渣以矽膠管柱層析(正己烷-乙酸乙酯)精製，得到(4-溴-5-甲基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-胺基甲酸甲酯(548mg，98%)。
MS(ESI)m/z=340(M+H)+。
(反應95-11)
將(4-溴-5-甲基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-胺基甲酸甲酯(506mg，1.49mmo1)溶於乙醇(6m1)，加入乙醇鈉(20% 乙醇溶液、1.17m1，2.97mmo1)，於70℃攪拌一晚。反應液注入冰水中，於此混合物中添加1N鹽酸及飽和食鹽水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並將得到之殘渣以矽膠管柱層析(正己烷-乙酸乙酯)精製，得到5-溴-6-甲基-1H-引(207mg，66%)。
1 H-NMR(270 MHz，CDC13 )δ8.04(1H，br s)，7.81(1H，s)，7.27(1H，s)，7.16-7.14(1H，m)，6.46-6.43(1H，m)，2.49(3H，s)。
以如下方式，合成於化合物489之合成使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-苄基)-2-羥基-乙醯胺)。
以4-溴苄基胺 鹽酸鹽(200mg，0.899mmo1)作為起始物質，使用吡啶作為鹼，依照與反應2-3同樣的操作，合成乙酸(4-溴-苄基胺基甲醯基)-甲酯粗產物。
將以粗產物之形式得到之乙酸(4-溴-苄基胺基甲醯基)-甲酯全部溶解於THF(2.0ml)後，添加2N氫氧化鈉水溶液(2.0ml)，於室溫攪拌5小時。反應系中加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水清洗後、減壓濃縮並將得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到N-(4-溴-苄基)-2-羥基-乙醯胺(56.0mg，2步驟25%)。
MS(ESI) m/z=244,246(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物490之合成使用之溴化芳基試藥(3-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-1,1-二甲基-脲)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應82-1同樣的操作，合成3-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-1,1-二甲基-脲。
MS(ESI)m/z=271，273(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物492之合成使用之溴化芳基試藥(5-溴-6-三氟甲基-1H-引)。
將4-溴-3-三氟甲基-苯基胺(1.00g，4.17mmo1)溶於乙酸(5m1)，添加一氯化碘(1M二氯甲烷溶液、5m1)，於60℃攪拌一晚。將反應液注入冰與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物中後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液、水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，將得到之殘渣以矽膠管柱層析(正己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-溴-2-碘-5-三氟甲基-苯基胺(889mg，58%)。
H-NMR(270 MHz，CDC13 )δ7.92(1H，s)，7.00(1H，s)，4.31(2H，brs)。
(反應95-16)
使用適當的試藥及起始物質，反應25-10、依照與反應95-10及反應95-11同樣的操作，合成5-溴-6-三氟甲基-1H-引。
1 H-NMR(270 MHz，CDC13 )δ8.41(1H，s)，7.96(1H，s)，7.78(1H，s)，7.38-7.36(1H，m)，6.57-6.54(1H，m)。
以如下方式，合成於化合物493之合成使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-乙酸甲酯)。
於4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(1.40g，5.83mmo1)之DMF(10m1)溶液，依序添加N，N-二異丙基乙胺(1.22m1，7.00mmo1)及溴乙酸甲酯(1.00g，654mmo1)，於80℃加熱攪拌25小時。將反應混合物冷卻後，加水，以乙酸乙酯萃取，依序以水、飽和食鹽水清洗後，以MgS04乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以己烷：二氯甲烷=9：1研製，得到(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-乙酸甲酯(1.22g，67%)。
MS(ESI)m/z=312，314(M+H)+
以如下方式，合成於化合物494之合成使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺)。
於(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-乙酸甲酯(4.30g，13.8mmo1)之甲醇-THF(6：1，35.0m1)溶液中，添加2N Na0H水溶液(15.0m1，30.0mmo1)，於室溫攪拌18小時。將反應混合物以鹽酸使成酸性，以乙酸乙酯萃取，並依序以水、飽和食鹽水清洗後，以MgS04乾燥，於減壓下濃縮，藉此得到(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-乙酸(4.03g，98%)。
MS(ESI)m/z=298，300(M+H)+
(反應95-19)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ2.11(1H，t，J=5.1 Hz)，3.48(2H，q，J=5.2Hz)，3.73(2H，q，J=5.2Hz)，3.84(2H，d，J=5.4Hz)，4.51-4.57(1H，m)，6.61(1H，dd，J=8.7，2.9Hz)，6.72(1H，s)，6.93(1H，d，J=2.9Hz)，7.49(1H，d，J=8.7Hz)。
以如下方式，合成於化合物495之合成使用之溴化芳基試藥(4-溴-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-3-三氟甲基-苯磺醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-溴-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-3-三氟甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=362，364(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物496之合成使用之溴化芳基試藥(4-溴-N，N-雙-(2-羥基-乙基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-溴-N，N-雙-(2-羥基-乙基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=392，394(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物497之合成使用之溴化芳基試藥(N， -(4-溴-3-甲基-苯基)-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺)。
於4-溴-3-甲基苯胺(400mg，2.15mmo1)之甲苯(5.0m1)溶液中，加入2-氯-N，N-二甲基乙胺 鹽酸鹽(372mg，2.58mmo1)、碘化鉀(428mg，2.58mmo1)及三乙胺(0.719m1，5.16mmo1)，於110℃加熱攪拌17小時。將反應混合物冷卻後，加水，以乙酸乙酯萃取，依序以水、飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到N， -(4-溴-3-甲基-苯基)-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺(100mg，18%)。
MS(ESI)m/z=257，259(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物498之合成使用之溴化芳基試藥(N-(2-乙醯基胺基-乙基)-2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成N-(2-乙醯基胺基-乙基)-2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=382，384(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物499之合成使用之溴化芳基試藥(5-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪)。
將4-溴-5-三氟甲基-苯-1，2-二胺(200mg，0.785mmo1)溶於甲酸(3m1)，並於120℃攪拌6小時。將反應液濃縮，得到之殘渣中加水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物形式的5-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪(201mg)。
MS(ESI)m/z=265(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物500之合成使用之溴化芳基試藥(4-溴-1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-5-氟-1H-引)。
將正丁基鋰(2.1mL，3.39mmo1)之四氫喃(6.8mL)溶液冷卻至-78℃，添加2，2，6，6-四甲基哌(0.57mL，3.39mmo1)、第三丁醇鉀之1.0M 四氫喃溶液(3.4mL，3.39mmo1)。攪拌15分鐘後，滴加5-氟-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚(494mg、1.70mmol)之四氫呋喃(5ml)溶液，於-78℃攪拌2.5小時。添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(38mL，0.319mmol)，花35分鐘升溫至-40℃，再花12小時升溫至22℃。添加矽膠(17g)後，將溶劑餾去，施用到矽膠管柱層析，得到4-溴-5-氟-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚：5-氟-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚=1：1.1之混合物形式的淡黃色油狀物(380mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ7.37-7.33(2H,m),6.94(1H,dd,J=9.0,4.5 Hz),6.68(1H,d,J=3.9 Hz),1.71-1.63(3H,m),1.14(18H,d,J=7.3 Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應39-2及反應25-3同樣的操作，合成4-溴-1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚。
MS(ESI) m/z=328,330(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物501之合成使用之溴化芳基試藥(2-[(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-甲基-胺基]-乙醇)。
(反應95-27)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成[(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-甲基-胺基]-乙酸甲酯。
MS(ESI)m/z=326，328(M+H)+。
於氫化鋰鋁(372mg，2.58mmo1)之THF(1.5m1)懸浮液中，於0℃滴加[(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-甲基-胺基]-乙酸甲酯(77.6mg，0.238mmo1)之THF(1.0m1)溶液，於0℃逐漸升溫至室溫，並一面攪拌14小時。於反應混合物中添加2N HC1水溶液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)，得到2-[(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-甲基-胺基]-乙醇(58.0mg，82%)。
MS(ESI)m/z=298，300(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物502之合成使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苯基)-(1，1-二側氧基-1λ6 -硫嗎啉-4-基)-甲酮)。
(反應95-29)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苯基)-(1，1-二側氧基-1λ6 -硫嗎啉-4-基)-甲酮。
MS(ESI)m/z=332，334(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物503之合成中使用之溴化芳基試藥(4-溴-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-甲基-苯磺醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-溴-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=321，323(M+H)+。
實施例96
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物504~523)
以如下方式，合成於化合物504之合成使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮)。
(反應96-1)
於三光氣(1.0m1，8.05mmo1)之THF(70m1)溶液中，於0℃添加三乙胺(20m1，145mmo1)及4-溴-3-甲基-苯基胺(4.49g，24.14mmo1)，於同溫攪拌40分鐘。再升溫至室溫，於同溫攪拌1小時。於反應液中加水後進行減壓濃縮，並以乙酸乙酯萃取。將有機相依序以水、飽和食鹽水清洗後，減壓濃縮，得到[3-(4-溴-3-甲基-苯基)-脲基]-乙酸乙酯(5.07g)之粗產物。此粗產物不經精製而使用於次一反應。
於粗產物[3-(4-溴-3-甲基-苯基)-脲基]-乙酸乙酯(5.07g)之二烷(60m1)溶液中，添加4N HC1-二烷(7.5m1，30mmo1)，於80℃加熱攪拌17小時。冷卻至室溫後減壓濃縮，加水並以乙酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水清洗後，減壓濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到3-(4-溴-3-甲基-苯基)-咪啶-2，4-二酮(2.40g，37%)。
MS(ESI)m/z=269，271(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物505之合成使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-1-甲基-咪唑啶-2， 4-二酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-1-甲基-咪唑啶-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=283，285(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物506之合成使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-異丙氧基苯基)乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-2、反應26-4同樣的操作，合成N-(4-溴-3-異丙氧基苯基)乙醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.64(d，1H，J=2.29Hz)，7.42 (d，1H，J=8.39Hz)，7.15(brs，1H)，6.72(dd，1H，J=8.39Hz，J=2.29Hz)，4.57(m，1H，J=6.1Hz)，2.17(s，3H)，1.38(d，6H，J=6.1Hz)。
以如下方式，合成於化合物507、化合物508之合成中使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-5，5-二甲基咪唑啶-2，4-二酮及3-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-1，5，5-三甲基咪唑啶-2，4-二酮)。
於4-溴-3，5-二甲基-苯基胺(4.3g，21.49mmo1)之二烷(71m1)溶液中，添加三光氣(2.23g，7.52mmo1)。於100℃攪拌15小時後，於反應液中加水。以乙酸乙酯萃取後，依序以水、飽和食鹽水清洗，減壓濃縮，得到2-溴-5-異氰酸-1，3-二甲基苯(2.0g，41%)。
MS(ESI)m/z=226，228(M+H)+。
於2-溴-5-異氰酸-1，3-二甲基苯(2.0g，8.84mmo1)之無水甲醇(30m1)溶液中，於0℃滴加三乙胺(18m1，13.27mmo1)。將反應液逐漸升溫至室溫，攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，依序以水、飽和食鹽水清洗並減壓濃縮。將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到(4-溴-3，5-二甲基苯基)胺基甲酸甲基(1.8g，79%)。
MS(ESI)m/z=258，260(M+H)+。
於(4-溴-3，5-二甲基苯基)胺基甲酸甲基(900mg，3.48mmo1)之無水DMA(17.5m1，0.2M)溶液中，添加α-胺基異丁酸甲酯(3.2g，20.92mmo1)與N，N-二異丙基乙胺(6.1m1，34.86mmo1)。於170℃照射微波30分鐘後，於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機相依序以水、飽和食鹽水清洗並減壓濃縮。將其殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到3-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-5，5-二甲基咪唑啶-2，4-二酮(304mg，28%)MS(ESI)m/z=311，313(M+H)+及、3-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-1，5，5-三甲基咪唑啶-2，4-二酮(245mg，23%)。
MS(ESI)m/z=325，327(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物509之合成使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-乙氧基苯基)乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4同樣的操作，合成N-(4-溴-3-乙氧基苯基)乙醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.48(d，1H，J=2.29Hz)，7.42 (d，1H，J=8.39Hz)，7.22(brs，1H)，6.72(dd，1H，J=8.39Hz，J=2.29Hz)，4.10(q，2H，J=6.87Hz)，2.17(s，3H)，1.46(t，3H，J=6.87Hz)。
以如下方式，合成於化合物510之合成使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-乙基苯基)乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-2同樣的操作，合成N-(4-溴-3-乙基苯基)乙醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.44(d，1H，J=8.39Hz)，7.39(d， 1H，J=2.29Hz)，7.23(dd，1H，J=8.39Hz，J=2.29Hz)，7.17(brs，1H)，2.72(q，2H，J=7.25Hz)，2.17(s，3H)，1.21(t，3H，J=7.25Hz)。
以如下方式，合成於化合物511之合成使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1及反應39-2同樣的操作，合成2-胺基-N-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-甲基-丙醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ1.46(6H，s)，2.37(3H，s)，7.29(1H，dd，J=8.8，2.4Hz)，7.44(1H，d，J=8.8Hz)，7.59(1H，d，J=2.4Hz)，9.84(1H，brs)。
於2-胺基-N-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-甲基-丙醯胺(132mg，0.487mmo1)及三乙胺(0.204m1，1.46mmo1)之二氯甲烷(5.0m1)溶液中，於0℃添加碳酸雙(三氯甲基)(50.6mg，0.171mmo1)，一面逐漸升溫至室溫一面攪拌21小時。於反應混合物中添加氯化銨水溶液，並以二氯甲烷萃取。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得到3-(4-溴-3-甲基-苯基)-5，5-二甲基-咪唑啶-2，4-二酮(146mg，88%)。
MS(ESI)m/z=297，299(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物512之合成使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲氧基甲基-苯基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2、反應19-2及反應26-2同樣的操作，合成N-(4-溴-3-甲氧基甲基-苯基)-乙醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.12(t，1H，J=7.8Hz)，6.70(m，2H)，6.60(dd，1H，J=7.5Hz，2.1Hz)，4.42(s，2H)，3.53(s，3H)，2.08(s，3H)。
以如下方式，合成於化合物513之合成使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-唑啶-2-酮)。
(反應96-12)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應12-1同樣的操作，合成2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙醇。
MS(ESI)m/z=230，232(M+H)+。
於2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙醇(1.21g，5.27mmo1)添加碳酸二乙酯(18m1)及28%甲醇鈉 甲醇溶液(1.1m1，5.70mmo1)，於110℃加熱攪拌15小時。再於反應液中添加甲醇(16m1)，於110℃加熱攪拌1小時。於反應混合物中添加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機相依序以水、飽和食鹽水清洗並減壓濃縮。得到之殘渣以己烷研製，藉此得到3-(4-溴-3-甲基-苯基)-唑啶-2-酮(989mg，73%)。
MS(ESI)m/z=256，258(M+H)+。
以如下方式合成於化合物514之合成使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=300，302(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物515之合成使用之溴化芳基試藥(4-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-嗎啉-3-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3、反應39-2及反應10-1同樣的操作，合成溴-乙酸2-[乙醯基-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-胺基]-乙酯。
H-NMR(CDC13 )δ6.95(s，2H)，4.04(s，2H)，3.86-3.74(m，4H)，2.43(s，6H)，1.89(s，3H)。
於溴-乙酸2-[乙醯基-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-胺基]-乙酯(302mg，0.74mmo1)之Et0H(6m1)溶液中，添加6N Na0H(1.5m1)。將反應液整夜加熱回流，冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋。將有機相依序以水、飽和食鹽水清洗並減壓濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到2-(4-溴-3，5-二甲基-苯基胺基)-乙醇(181mg，68%)。
1 H-NMR(CDC13 )δ6.41(s，2H)，3.82(t，2H，J=5.1Hz)，3.27(t，2H，J=5.1Hz)，2.34(s，6H)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成2-溴-N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺。
H-NMR(CDC13)δ7.01(s，2H)，3.89-3.78(m，6H)，2.44(s，6H)。
於2-溴-N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺(147mg，0.40mmo1)之t- Bu0H(2m1)溶液中，添加第三丁醇鉀(53mg，0.44mmo1)，整夜加熱回流。反應液冷卻至室溫後加水，以乙酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水清洗後、減壓濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-嗎啉-3-酮(100%)。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.05(s，2H)，4.33(s，2H)，4.02(t，2H，J=5.0Hz)，3.72(t，2H，J=5.0Hz)，2.42(s，6H)。
以如下方式，合成於化合物516之合成使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)哌-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成5-溴-戊酸(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.25(s，2H)，7.19(brs，1H)，3.43(t，2H，J=6.49Hz)，2.37(t，2H，J=6.87Hz)，2.37(s，6H)，1.9(m，4H)。
於5-溴-戊酸(4-溴-3，5-二甲基-苯基-醯胺(320mg，0.881mmo1)之DMF(8m1)溶液中，於0℃加入氫化鈉(37mg，0.925mmo1)，於室溫攪拌2日。將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以水、飽和食鹽水清洗並減壓濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得到1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮(240mg，97%)。
1 H-NMR(CDC13 )δ6.97(s，2H)，3.58(t，2H，J=6.87Hz)，2.55(t，2H，J=6.87Hz)，2.40(s，6H)，1.93(m，4H)。
以如下方式，合成於化合物517之合成使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-N-甲基-乙醯胺)。
(反應96-21)
於2-溴-5-碘甲基-1，3-二甲基-苯(400mg，1.23mmo1)之無水DMF(12m1)溶液中，滴加甲基胺(12.3m1，24.60mmo1，2.0M 甲醇溶液)，於室溫攪拌2日。將反應液減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋後，依序以水、飽和食鹽水清洗，減壓濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-N-甲基甲胺(280mg，100%)。
MS(ESI)m/z=228，230(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=270，272(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物518之合成使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-咪-2，4-二酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應52-1(以碘作為試藥)、反應25-3同樣的操作，合成3-(4-溴-3，,5-二甲基-苄基)-咪唑啶-2，4-二酮。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.10(s，2H)，5.63(s，1H)，4.55(s，2H)，3.97(d，2H，J=1.14Hz)，2.38(s，6H)。
以如下方式，合成於化合物519之合成使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-5，5-二甲基-咪唑啶-2，4-二酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成3-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-5，5-二甲基-咪唑啶-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=325，327(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物520之合成使用之溴化芳基試藥(I-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-比咯啶-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成1-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-比咯啶-2-酮。
1 H-NMR(CDC13 )δ6.94(s，2H)，4.33(s，2H)，3.25(t，2H，J=7.24Hz)，2.44(t，2H，J=8.01Hz)，2.38(s，6H)，2.04-1.93(m，2H)。
以如下方式，合成於化合物521之合成使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-比咯啶-2，5-二酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成1-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-比咯啶-2，5-二酮。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.09(s，2H)，4.54(s，2H)，2.70(s，4H)，2.37(s，6H)。
以如下方式，合成於化合物522之合成使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應96-21、反應2-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苄基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=256，258(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物523之合成使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二氟-苯基)-N-甲基-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應19-2，反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二氟-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=264，266(M+H)+。
實施例97
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成以下所示實施例之化合物。
(化合物524~525)
以如下方式，合成於化合物525之合成使用之溴化芳基試藥([(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基胺基甲醯基)-2--胺基甲醯基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成[(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基胺基甲醯基)-2-胺基甲醯基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=400(M+H)+。
實施例98
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成以下所示實施例之化合物。
(化合物526~534)
【表73】
以如下方式，合成於化合物528之合成使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-1-(4-甲基-哌-1-基)-乙酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-1-(4-甲基-哌-1-基)-乙酮。
MS(ESI)m/z=326(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物529之合成使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=243(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物530之合成使用之溴化芳基試藥(4-溴-3-甲基-N-比啶-4-基-苯磺醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-溴-3-甲基-N-比-4-基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=327(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物532之合成使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-1，3-雙(2-羥基乙基)脲)。
(反應98-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3、反應96-16同樣的操作，合成N-(2-(苄氧基)乙基)-4-溴-3，5-二甲基苯胺。
H-NMR(300 MHz，CDC13 )δ2.32(s，6H)，3.27(t，J=5.39Hz，2H)，3.68(t，J=5.37Hz，2H)，3.95(brs，1H)，4.54(s，2H)，6.37(s，2H)，7.25-7.38(m，5H)。
於N-(2-(苄氧基)乙基)-4-溴-3，5-二甲基苯胺(740mg，2.21mmo1)之無水甲苯(11m1)溶液中，於0℃添加光氣(3.5m1，6.64mmo1，20%甲苯溶液)及N，N-二異丙基乙胺(1.2m1，6.64mmo1)。將反應液逐漸升溫至室溫，於同溫攪拌3小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機相依序以水、飽和食鹽水清洗並減壓濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷)精製，得到N-(2-(苄氧基)乙基)-N-(4-溴-3，5-二甲基苯基)胺基甲醯氯(860mg，98%)。
1 H-NMR(300 MHz，CDC13 )δ2.36(s，6H)，3.67(t，J=5.42Hz，2H)，3.89(t，J=4.95Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.95(s，2H)，7.27-7.38(m，5H)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應82-1同樣的操作，合成1-(2-(苄氧基)乙基)-1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)脲。
MS(ESI)m/z=421，423(M+H)+。
於1-(2-(苄氧基)乙基)-1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-3-(2-羥基乙基)脲(98mg，0.23mmo1)之無水二氯甲烷(4.6m1)溶液中，於-78℃加入三氯化硼(0.93m1，0.93mmo1，1.0M二氯甲烷溶液)，於同溫攪拌2小時。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機相依序以水、飽和食鹽水清洗並減壓濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-1，3-雙(2-羥基乙基)脲(64mg，83%)。
1 H-NMR(300 MHz，CDC13 )δ2.43(s，6H)，2.94(t，J=5.11Hz，1H)，3.33(q，J=5.23Hz，2H)，3.60(t，J=4.78Hz，1H)，3.66(q，J=4.91Hz，2H)，3.71-3.81(m，4H)，4.73(brs，1H)，7.01(s，2H)。
以如下方式，合成於化合物533之合成使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-1，3-雙-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應82-1、反應98-7同樣的操作，合成1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-1，3-雙-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=345，347(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物534之合成使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(四氫-哌喃-4-基)-甲磺醯胺)。
(反應98-9)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應41-1、反應6-1同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(四氫-哌喃-4-基)-甲磺醯胺。
MS(ESI)m/z=362，364(M+H)+。
實施例99
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物535)
實施例100
3--{3-甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-咪-2，4-二酮(化合物536)
(反應100-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-20、反應1-4、反應4-1、反應5-3、反應25-1同樣的操作，合成8-乙烯磺醯基-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=370(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成3-{3-甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-咪-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=558(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應100-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物537-化合物539)
以如下方式，合成於化合物537之合成使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-咪-2，4-二酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應84-1、反應96-1同樣的操作，合成3-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-咪-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=321(M-H)-。
以如下方式，合成如化合物538之合成使用之溴化芳基試藥(4-(4-溴-3-甲基-苯基)-嗎啉-3，5-二酮)。
於4-溴-3-甲基-苯基胺(500mg，2.69mmo1)之tBu0Me(7.0m1)溶液中，添加[1，4]二烷-2，6-二酮(312mg，2.69mmo1)，於室溫攪拌整夜。將反應液減壓濃縮，於得到之殘渣中添加乙酸酐(4.0m1，42.3mmo1)及乙酸鈉(35mg，0.427mmo1)，於60℃加熱攪拌3小時。於反應液加水，濾取並以水研製，藉此得到4-(4-溴-3-甲基-苯基)-嗎啉-3，5-二酮(577mg，73%)。
MS(ESI)m/z=284，286(M+H)+。
以如下方式，合成於化合物539之合成使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-咪-2，4-二酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應84-1、反應96-1同樣的操作，合成3-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=283，285(M+H)+。
實施例101
5，5-二甲基-3-[3-甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2--[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-咪唑啶-2，4-二酮(化合物540)
於三苯基-(3，3，3-三氟-丙基)-鏻 碘化物(20.25g，41.64mmo1)之THF(141m1)溶液中，於-78℃分13分鐘添加正丁基鋰(1.6M 己烷溶液，26m1，41.6mmo1)，於同溫攪拌20分鐘。於反應溶液中於-78℃花17分鐘添加4-側氧基-環己烷羧酸乙酯(6.56g，38.54mmo1)之THF(22m1)溶液，於同溫攪拌1小時。添加50%飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷萃取後，以MgS04 使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-(3，3，3-三氟-亞丙基)-環己烷羧酸乙酯(9.25g，96%)。
H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.25(3H，t，J=7.1Hz)，1.57(2H，m)，1.90(1H，m)，2.01(2H，m)，2.11(1H，m)，2.31(1H，m)，2.49(2H，m)，2.80(2H，m)，4.13(2H，t，J=7.1Hz)，5.15(1H，t，J=7.6Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應18-2(觸媒使用Pt02 )、反應95-18、反應10-14同樣的操作，合成4-胺基甲醯基-4-{[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己烷羰基]-胺基}-哌-1-羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.98(2H，m)，1.25-1.70(9H，m)，1.45(9H，s)，1.88(4H，m)，2.10(3H，m)，3.08(2H，m)，3.81(2H，m)，5.30(1H，br)，5.40(1H，s)，7.15(1H，br)。
於4-胺基甲醯基-4-{[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己烷羰基]-胺基}-哌-1-羧酸第三丁酯(5.53g，12.3mmo1)之乙醇(123mL)溶液中，添加Li0H.H2 0(1.55g，36.9mmo1)，於85℃攪拌2小時。於反應混合物添加50%飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以MgS04 使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣使用己烷-乙酸乙酯=3：1以再沉澱精製，得到4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(4.88g，92%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.05(2H，m，)，1.25-1.60(7H，m)，1.45(9H，s)，1.81(2H，m)，1.90(2H，m)，2.02(2H，m)，2.11(2H，m)，2.36(1H，m)，3.40(2H，m)，3.90(2H，m)，8.10(1H，br)。
(反應101-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應4-1、反應5-3、反應25-1同樣的操作，合成8-乙烯磺醯基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.05(2H，m，)，1.25-1.70(7H，m)，1.89(2H，m)，2.00(4H，m)，2.11(2H，m)，2.39(1H，m)，3.25(2H，m)，3.67(2H，m)，6.03(1H，d，J=10.0Hz)，6.26(1H，d，J=16.0Hz)，6.03(1H，dd，J=16.0 and10.0Hz)，8.50(1H，br)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成5，5-二甲基-3-[3-甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-咪-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=638(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例101同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物541-化合物559)
【表76】
以如下之方式合成化合物542之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=286，288(M+H)+。
以如下之方式合成化合物543之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ6.93(s，2H)，3.82(t，2H，J=5.7Hz)，3.49(t，2H，J=5.7Hz)，3.30(s，2H)，2.42 (s，6H)，1.85(s，3H)。
以如下之方式合成化合物544之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺)。
(反應101-8)
於4-溴-3-甲基苯基乙醯胺(500mg，2.19mmo1)、第三丁基-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-二甲基-矽烷(過剩量)、碘化鈉(324mg，2.19mmo1)之二甲基甲醯胺(20m1)溶液中，添加氫化鈉(60% 油懸浮液，100mg，2.63mmo1)。將混合物於100℃加熱攪拌17小時。反應液冷卻後濃縮，將得到之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)精製，得到N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-乙基}-乙醯胺(555mg，65%)。
H-NMR(CDC13 )δ0.04(s，6H)，0.87(s，9H)，1.83(s，3H)，2.39(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，3.49-3.66(m， 2H)， 3.63-3.77(m， 2H)， 3.73-3.89(m， 2H)，6.76-7.00(m，1H)，6.98-7.16(m，1H)，7.38-7.63(m，1H)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應39-2同樣的操作，合成N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=316，318(M+H)+。
以如下之方式合成化合物545之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-15同樣的操作，合成N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=318，320(M+H)+。
以如下之方式合成化合物548之合成中使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-咪唑啶-2，4-二酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應96-6同樣的操作，合成3-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-咪唑啶-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=297，299(M+H)+。
以如下之方式合成化合物549之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-基]-甲酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-基]-甲酮。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.10(s，2H)，4.66(t，1H，J=4.96Hz)，4.51(t，1H，J=4.96Hz)，3.79(s，2H)，3.47(s，2H)，2.79(t，1H，J=4.96Hz)，2.70(t，1H，J=4.96Hz)，2.56(brs，4H)，2.43(s，6H)。
以如下之方式合成化合物551之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]乙醯胺)。
(反應101-13)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應39-2、反應5-4同樣的操作，合成甲磺酸2-[2-[乙醯基-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)胺基]乙氧基]乙酯。
MS(ESI)m/z=408，410(M+H)+。
於甲磺酸2-[2-[乙醯基-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)胺基]乙氧基]乙酯(254mg，0.622mmo1)之PEG200(2m1)溶液中，加入氟化鉀(180mg，3.11mmo1)，於100℃照射微波10分鐘。將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以水、飽和食鹽水清洗，並減壓濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]乙醯胺(144mg，70%)。
MS(ESI)m/z=332，334(M+H)+。
以如下之方式合成化合物552之合成中使用之溴化芳基試藥(N， -(4-溴-3，5-二甲基-苯甲醯基)-聯胺羧酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成N， -(4-溴-3，5-二甲基-苯甲醯基)-聯胺羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=343，345(M+H)+。
實施例102
3-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪-2，4-二酮(化合物560)
(反應102-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應1-4、反應4-1、反應5-3、反應25-1同樣的操作，合成2-(4-丁基-環己基)-8-乙烯磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=382(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成3-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮。
MS(ESI) m/z=570(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應102-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物561-化合物562)
以如下之方式合成化合物561之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=334，336(M+H)+。
實施例103
3-(4-{(E)-2-[2-(4-異丙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪-2，4-二酮(化合物563)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應1-4、反應4-1、反應5-3、反應25-1同樣的操作，合成8-乙烯磺醯基-2-(4-異丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=368(M+H)+。
(反應103-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成3-(4-{(E)-2-[2-(4-異丙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=556(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應103-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物564)
實施例104
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物565~574)
以如下之方式合成化合物567之合成中使用之溴化芳基試藥(4-甲基-哌-1-羧酸4-溴-苄基醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應82-1同樣的操作，合成4-甲基-哌-1-羧酸4-溴-苄基醯胺。
MS(ESI)m/z=312(M+H)+。
以如下之方式合成化合物568之合成中使用之溴化芳基試藥(N， -(4-溴-3-甲基-苯基)-N，N-二甲基-磺醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應82-1同樣的操作，合成N， -(4-溴-3-甲基-苯基)-N，N-二甲基-磺醯胺。
MS(ESI)m/z=293(M+H)+。
以如下之方式合成化合物569之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苄基)-(3-二甲基胺基-丙基)-胺基甲酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苄基)-(3-二甲基胺基-丙基)-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=385，387(M+H)+。
以如下之方式合成化合物570之合成中使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-苯基)-N-(2，2-二甲基-丙基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成2-(4-溴-苯基)-N-(2，2-二甲基-丙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=285，287(M+H)+。
以如下之方式合成化合物571之合成中使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-苯基)-N-(2-二異丙基胺基-乙基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成2-(4-溴-苯基)-N-(2-二異丙基胺基-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=342，344(M+H)+。
以如下之方式合成化合物572之合成中使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3-甲基-苯基)-三亞甲亞胺-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應29-3同樣的操作，合成1-(4-溴-3-甲基-苯基)-三亞甲亞胺-2-酮。
MS(ESI)m/z=240，242(M+H)+。
以如下之方式合成化合物573之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-噻唑-2-基-胺)。
(反應104-7)
將4-溴-3，5-二甲基-苯基胺(200mg)、異硫氰酸苯甲醯酯(0.14m1)之丙酮(2m1)溶液加熱回流30分鐘。將反應液冷卻後，添加1N氫氧化鈉水溶液(2.19m1)，於50℃攪拌12小時。將混合物以二氯甲烷萃取後，有機層以以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以己烷研製，得到(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-硫脲(146mg，57%)。
H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ9.62(1H，s)，7.8-7.2(2H，br)，7.19(2H，s)，2.32(6H，s)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應94-1同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-噻唑-2-基-胺。
MS(ESI)m/z=285(M+H)+。
以如下之方式合成化合物574之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(3-甲基--環氧丙烷-3-基甲基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(3-甲基-環氧丙烷-3-基甲基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=326，328(M+H)+。
實施例105
3--(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮(化合物575)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=542(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例105同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物576-化合物589)
【表80】
以如下之方式合成化合物577之合成中使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-唑啶-4-酮)。
於4-溴-3-甲基-苯基胺(2.0g，10.7mmo1)與比啶(5.21m1)之二氯甲烷(20m1)溶液中，添加乙酸氯羰基甲酯(1.73m1)，於40℃攪拌2.5小時。將混合物冷卻後，以水淬熄，並以二氯甲烷萃取。有機層依序以水、飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到乙酸(4-溴-3-甲基-苯基胺基甲醯基)-甲酯(3.19g)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ2.24(3H，s)，2.39(3H，s)，4.68(2H，s)，7.22-7.25(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.70(1H，brs)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應12-5同樣的操作，合成N-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-羥基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=244，246(M+H)+。
於N-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-羥基-乙醯胺(200mg，0.819mmo1)之DMF(4.0m1)溶液中，添加氫化鈉(81mg，1.80mmo1)，於室溫攪拌50分鐘。再於反應液中添加二溴甲烷(0.114m1，1.64mmo1)，於110℃加熱攪拌2小時。冷卻至室溫後，以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到3-(4-溴-3-甲基-苯基)-唑啶-4-酮(45mg，21%)。
MS(ESI)m/z=256，258(M+H)+。
以如下之方式合成化合物578之合成中使用之溴化芳基試藥(4-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-側氧基-哌--1-羧酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應29-3同樣的操作，合成4-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-側氧基-哌-1-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=369，371(M+H)+。
化合物579之合成中使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-4-甲基--2-酮)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應12-1、反應96-13同樣的操作，合成3-(4-溴-3-甲基-苯基)-4-甲基-唑啶-2-酮。
MS(ESI)m/z=270，272(M+H)+。
化合物580之合成中使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-甲基-苯基)-異唑啶-3-酮)以如下之方式合成。
於N-間甲苯基-羥基胺(235mg，1.69mmo1)、碳酸鉀(223mg，1.69mmo1)之N，N-二甲基甲醯胺(1.7mL)混合物中，於-10℃添加3-氯-丙醯氯(157μL，1.65mmo1)。將混合物於室溫攪拌2.5小時後，加入水及乙酸乙酯，將有機層與水層分離，將水層以乙酸乙酯反複萃取3次。合併有機層，以水清洗二次，以飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到2-間甲苯基-異唑啶-3-酮淡黃色固體(213mg，73%)。
MS(ESI)m/z=178(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-2同樣的操作，合成2-(4-溴-3-甲基-苯基)-異唑啶-3-酮。
MS(ESI)m/z=297，299(M+H)+。
化合物581之合成中使用之碘化芳基試藥(3-(4-碘-2，5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應84-1、反應96-1同樣的操作，合成3-(4-碘-2，5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=331(M+H)+。
化合物582之合成中使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2，4-二酮)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1，39-2及反應96-10同樣的操作，合成3-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-咪-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=297，299(M+H)+。
化合物583之合成中使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-咪-2，4-二酮)以如下之方式合成。
於4-溴-2，6-二甲基苯胺(600mg，3.00mmo1)之甲苯(6m1)溶液中，於氮氣流攪拌下，加入乙基異氰酸酯乙酸酯 (581mg，4.50mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(426mg，1.65mmo1)，於120℃加熱攪拌。30分鐘後使反應液為室溫，濾取沉澱物，以甲苯清洗後，於減壓下乾燥。將得到之固體甲苯懸浮於(6m1)，加入DBU(68.4mg，2.25mmo1)，於120℃加熱攪拌。30分鐘後使反應液為室溫，以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸水溶液、飽和食鹽水清洗。將有機層以以無水硫酸鎂乾燥後，將硫酸鎂濾去，濾液於減壓下濃縮。殘渣實施管柱層析(己烷-乙酸乙酯)，得3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-咪-2，4-二酮(570mg，67%)。
MS(ESI)m/z=283，285(M+H)+。
化合物584之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺)以如下之方式合成。
【1377】
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應19-2(鹼使用DMAP)，及反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-2，,6-二甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=256，258(M+H)+。
化合物586之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)-甲基-胺)以如下之方式合成。
於1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-硫脲(500mg，1.83mmo1)之丙酮(10m1)溶液中，於氮氣流攪拌下加入碘甲烷(260mg，9.15mmo1)，於50℃加熱攪拌2小時。將反應液於減壓下濃縮後，得到之殘渣與胺基乙醛 二甲基乙縮醛(250mg，2.38mmo1)之iso- Bu0H(8.3m1)混合物，加熱回流4小時。反應混合物於減壓下濃縮後，於得到之殘渣中加入濃鹽酸(3m1)，於90℃加熱攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻後，以2N氫氧化鈉水溶液使成pH10後，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(1H-咪-2-基)-甲基-胺(145mg，28%)。
H-NMR(400 MHz，DMS0-d6)δ2.30(6H，s)，3.25(3H，s)，6.71(1H，s)，6.83(2H，s)，6.87(1H，s)。MS(ESI)m/z=280(M+H)+。
化合物587之合成中使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-二氫-嘧-2，4-二酮)以如下之方式合成。
(反應105-14)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-12(溶劑使用1，4-二烷，鹼使用2，6-二甲基比)及反應89-2同樣的操作，合成3-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯。
1 H-NMR(CDC13 )δ6.99(s，2H)，4.43(brs，2I)，4.05(q，2H，J=7.25Hz)，3.94(t，2H，J=7.25Hz)，2.57(t，2H，J=7.25Hz)，2.42 (s，6H)，1.20(t，3H，J=7.25Hz)。
於3-[1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-脲基]-丙酸乙酯(11.4mg，0.033mmo1)之乙醇(0.9m1)溶液中，加入乙醇鈉(15.7mg，0.033mmo1)之乙醇(0.1m1)溶液，於室溫攪拌24小時。將混合物以1N鹽酸調整為pH4後，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。
得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-二氫-密-2，4-二酮(9.8mg，99%)。
H-NMR(CDC13 )δ7.59(s，1H)，7.03(s，2H)，3.83(t，2H，J=6.49Hz)，2.83(t，2H，J=6.49Hz)，2.42 (s，6H)。
化合物588之合成中使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-甲基-苯基)-比啶-3-酮)以如下之方式合成。
於(4-溴-3-甲基-苯基)-聯胺(1.05g，5.22mmo1)之Et0H(26.1mL)溶液中，於氮氣氛圍下於室溫加入三乙胺(625μL，13.1mmo1)、丙烯酸乙酯(1.82mL，5.74mmo1)，於80℃攪拌18小時。將反應液冷卻後，於反應液中，於0℃加入50%NaH(501mg，10.4mmo1)，於0℃攪拌30分鐘後，追加50%NaH(251mg，5.20mmo1)，再攪拌30分鐘攪拌。以飽和氯化銨水溶液淬熄，以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，以水：飽和食鹽水(1：1)之混合溶液清洗並分取後，將有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得2-(4-溴-3-甲基-苯基)-比-3-酮褐色形態(684mg，60%)。
MS(ESI)m/z=255，257(M+H)+。
化合物589之合成中使用之溴化芳基試藥(3-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-第三丁氧基甲基-咪啶-2，4-二酮)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應105-11同樣的操作，合成3-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-第三丁氧基甲基-咪唑啶-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=367，369(M-H)-。
實施例106
N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2--(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯基胺基)-乙醯胺(化合物590)
(反應106-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯基胺基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=642 (M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例106同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物591-化合物595)
【表81】
化合物590之合成中使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-甲基-苯磺醯基胺基)-N，N-二甲基-乙醯胺)以如下之方式合成。
(反應106-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4、反應95-18及反應10-14同樣的操作，合成2-(4-溴-3-甲基-苯磺醯基胺基)-N，N-二甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=335，337(M+H)+。
化合物591之合成中使用之溴化芳基試藥(4-溴-3-甲基-N-比-3-基甲基-苯磺醯胺)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-溴-3-甲基-N-比啶-3-基甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=341，343(M+H)+。
化合物592之合成中使用之溴化芳基試藥(4-溴-N--(4-羥基-環己基)-3-甲基-苯磺醯胺)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-溴-N-(4-羥基-環己基)-3-甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=348，350(M+H)+。
化合物594之合成中使用之溴化芳基試藥(N-乙醯基-4-溴-3-甲基-苯磺醯胺)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-6及反應12-2同樣的操作，合成N-乙醯基-4-溴-3-甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=292，294(M+H)+。
化合物595之合成中使用之溴化芳基試藥(4-溴-N-(2-羥基-1，1-雙-羥基甲基-乙基)-3-甲基-苯磺醯胺)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-溴-N-(2-羥基-1，1-雙-羥基甲基-乙基)-3-甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=354，356(M+H)+。
實施例107
N-(1-苄基-哌-4-基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺(化合物596)
(反應107-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成N-(1-苄基-哌-4-基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=746(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例107同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物597-化合物618)
【表82】
化合物596之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-溴-3-甲基-苯磺醯胺)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成N-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-溴-3-甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=423，425(M+H)+。
化合物597之合成中使用之溴化芳基試藥((S)-3-(5-溴-引-1-基)-丙-1，2-二醇)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3及反應25-4同樣的操作，合成(S)-3-(5-溴-引-1-基)-丙-1，2-二醇。
MS(ESI)m/z=270，272(M+H)+。
化合物598之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苯基)-(4-異丙基-哌-1-基)-甲酮)以如下之方式合成。
(反應107-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苯基)-(4-異丙基-哌-1-基)-甲酮。
MS(ESI)m/z=325，327(M+H)+。
化合物599之合成中使用之溴化芳基試藥(4-溴-N-((R)-2，3-二羥基-丙基)-3-甲基-苯磺醯胺)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-溴-N-((R)-2，3-二羥基-丙基)-3-甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=324，326(M+H)+。
化合物600之合成中使用之溴化芳基試藥(4-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丁-1，2-二醇)以如下之方式合成。
(反應107-6)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應23-1及反應25-4同樣的操作，合成4-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基-丁-1，2-二醇。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.90-1.94(2H，m)，3.57(1H，dd，J=12.0，8.0Hz)，3.74(1H，dd，J=12.0，4.0 Hz)， 4.06-4.26 (1H， m)， 4.26-4.33(2H， m)，7.07-7.12(2H，m)。
化合物601之合成中使用之溴化芳基試藥(4-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-丁-1，2-二醇)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應23-1及反應31-6同樣的操作，合成4-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基)-丁-1，2-二醇。
H-NMR(400 MHz，CD30D)δ 1.77-1.82(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.45(6H，s)，3.50-3.54(2H，m)3.84-3.95(3H，m)。
化合物602之合成中使用之溴化芳基試藥(4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-哌-1-羧酸第三丁酯)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應31-7同樣的操作，合成4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.50(9H，s)，1.68-1.76(2H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.35(1H，s)，3.30-3.36(2H，m)，3.64-3.71(2H，m)，4.38-4.43(1H，m)，6.61(1H，dd，J=8.0，4.0Hz)，6.81(1H，d，J=4.0Hz)，7.39(1H，d，J=8.0Hz)。
以如下之方式合成化合物603之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-異丙基-乙醯胺)。
(反應107-9)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-異丙基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=270，272(M+H)+。
以如下之方式合成化合物604之合成中使用之溴化芳基試藥(4-[乙醯基-(4-溴-3-甲基-苯基)-胺基]-哌-1-羧酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應41-1及反應12-2同樣的操作，合成4-[乙醯基-(4-溴-3-甲基-苯基)-胺基]-哌-1-羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.13-1.30(2H，m)，1.40(9H，s)，1.70-1.80(2H，m)，1.76(3H，s)，2.42(3H，s)，2.72-2.84(2H，m)，4.07-4.20(2H，m)，4.70-4.80(1H，m)，6.77(1H，dd，J=2.8，8.4Hz)，6.94(1H，d，J=2.8Hz)，7.57(1H，d，J=8.4Hz)。
以如下之方式合成化合物605之合成中使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-1-(2-羥基-乙基)-脲)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應82-1、反應98-7同樣的操作，合成1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-1-(2-羥基-乙基)-脲。
MS(ESI)m/z=287，289(M+H)+。
以如下之方式合成化合物606之合成中使用之溴化芳基試藥((R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-(異丙基胺基-甲基)-比咯啶-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應39-2、反應5-4同樣的操作，合成甲磺酸(R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-側氧基-比咯啶-2-基甲酯。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.12(s，2H)，4.43(m，1H)，4.19(m，2H)，2.93(s，3H)，2.70(m，1H)，2.60(m，1H)，2.41(s，6H)，2.40(m，1H)，2.16(m，1H)。
於甲磺酸(R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-側氧基-比咯-2-基甲酯(150mg，0.399mmo1)之TIF(3m1)溶液中，於室溫添加碘化鈉(觸媒量)及異丙基胺(1.37g，23mmo1)，於70℃加熱攪拌1.5日。冷卻至室溫後，將反應液減壓濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到(R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-(異丙基胺基-甲基)-比咯-2-酮(83mg，61%)。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.12(s，2H)，4.23(m，1H)，2.67(m，4H)，2.53(m，1H)，2.41(s，6H)，2.30(m，1H)，2.03(m，1H)，0.97(dd，6H，J=2.67Hz，J=6.1Hz)。
以如下之方式合成化合物607之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺)。
(反應107-14)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=313，315(M+H)+。
以如下之方式合成化合物608之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-2-二甲基胺基-N-甲基-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3、反應95-17同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-2-二甲基胺基-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=299，301(M+H)+。
以如下之方式合成化合物609之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-甲磺醯胺)。
(反應107-16)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應6-1、反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-甲磺醯胺。
MS(ESI)m/z=349，351(M+H)+。
以如下之方式合成化合物610之合成中使用之溴化芳基試藥((R)-5-(胺基甲基)-1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)比咯-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應107-13同樣的操作，合成(R)-5-(胺基甲基)-1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)比咯-2-酮。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.10(s，2H)，4.20(m，1H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，2.41(s，6H)，2.30(m，1H)，2.03(m，1H)。
以如下之方式合成化合物611之合成中使用之溴化芳基試藥((R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-二甲基胺基甲基-比咯啶-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應80-1同樣的操作，合成(R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-二甲基胺基甲基-比咯-2-酮。
H-NMR(CDC13 )δ7.14(s，2H)，4.22(m，1H)，2.58(m，2H)，2.4(s，6H)，2.37(m，2H)，2.28(m，1H)，2.23(s，6H)，2.10(m，1H)。
以如下之方式合成化合物612之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-氰基甲基-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-17同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙腈。
H-NMR(CDC13 )δ2.36(3H，s)，3.86-3.93(1H，m)，4.09(2H，d，J=7.8Hz)，6.43(1H，dd，J=8.8，3.8Hz)，6.60(1H，d，J=3.8Hz)，7.38(1H，d，J=8.8Hz)。
於(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙腈(594mg，2.64mmo1)中添加乙酸酐(4.99m1)，於115℃加熱攪拌1小時。將反應液冷卻後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，合成N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-氰基甲基-乙醯胺(697g，99%)。
MS(ESI)m/z=267，269(M+H)+。
以如下之方式合成化合物613之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙醯胺)。
於4-溴-3-甲基苯胺(1.68g，9.03mmo1)之MeCN(39.0m1)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(2.50g，18.1mmo1)與三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯(2.36m1，16.4mmo1)，將混合物於80℃攪拌整夜。反應混合物於減壓下濃縮後，得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到(4-溴-3-甲基-苯基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(2.20g，91%)。
MS(ESI)m/z=268，270(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應107-20同樣的操作，合成N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-(2，2，,2-三氟-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=310，312(M+H)+。
以如下之方式合成化合物616之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯胺)。
(反應107-23)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應41-1、反應19-2(使用DMAP作為鹼)及反應26-2同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=326，328(M+H)+。
以如下之方式合成化合物617之合成中使用之溴化芳基試藥(4-(4-溴-3-甲基-苯基)-嗎啉-3-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1及反應96-18同樣的操作，合成4-(4-溴-3-甲基-苯基)-嗎啉-3-酮。
MS(ESI)m/z=270，272(M+H)+。
實施例108
2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(比咯-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物619)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(比咯啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=593(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例108同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物620-化合物621)
【表83】
以如下之方式合成化合物621之合成中使用之溴化芳基試藥((S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-羥基甲基-比咯-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應29-3同樣的操作，合成(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-羥基甲基-比咯-2-酮。
MS(ESI)m/z=284(M+H)+。
實施例109
8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物622)
於8，8，8-三氟辛醇(~8.63mmo1)之二氯甲烷(34.5mL)溶液中，於N2 氣體氛圍下，於0℃添加2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(202mg，1.29mmo1)、(二乙醯氧基碘)苯(3.33g，10.4mmo1)，於0℃攪拌5分鐘，於室溫攪拌1.5小時。將反應液以二氯甲烷(200mL)稀釋，並將有機層以飽和亞硫酸鈉水溶液(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依序清洗。以硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到8，8，8-三氟-辛醇無色油狀物質(310mg，2步驟、20%)。
1 H-NMR(400 MHz， CDC13 ) δ1.35-1.50(4H， br-m)，1.58-1.62(2H，br-m)，1.68-1.73(2H，br-m)，2.05-2.17(2H，br-m)，2.49(2H，t，J=7.1Hz)，9.82(1H，s)。
19 F-NMR(376MHz，CDC13 )δ-66.3(3F，s)。
於二乙基- 磷基)- 乙乙633μ， 2.43mmo1)、氯化鋰(144mg，3.41mmo1)之乙腈(20.0mL)溶液中，於0℃添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(436μL，2.92mmo1)，於0℃攪拌10分鐘。於反應液中，於0℃滴加8，8，8-三氟辛醛(2.43mmo1)之乙腈(4.3mL)溶液，攪拌10分鐘。之後，於室溫攪拌1小時，以甲基第三丁基醚(200mL)稀釋，將有機層以飽和氯化銨水溶液(30mL)、H20(30mL)、飽和食鹽水(30mL)依序清洗，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷--乙酸乙酯)精製，得到(E)-10，10，10-三氟-癸-2-烯酸乙酯無色油狀物質(426.6mg，70%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ1.29(3H，t，J=7.2Hz)，1.31-1.41(4H，m)，1.41-1.49(2H，m)，1.51-1.59(2H，m)，1.99-2.12(2H，m)，2.20(2H，ddd，J=14.5，7.2，1.5Hz)，4.18(2H，q，J=7.1Hz)，5.81(1H，dt，J=15.7，1.6Hz)，6.95(1H，dt，J=15.6，7.0Hz)。19 I-NMR(376MHz，CDC13 )δ-66.4(3F，s)。
(反應109-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應18-2、反應23-2、反應10-14、反應1-4、反應4-1、反應5-3、反應25-1同樣的操作，合成8-乙烯磺醯基-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=424(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=613(M+H)+。
實施例110
8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物623)
於己-5-烯酸(5.21mL，438mmo1)之己烷(219mL)溶液中，於室溫添加三乙基硼烷(43.8mL，438mmo1)、1，1，1，2，，2-五氟-2-碘-乙烷(8.52mL，657mmo1)，於室溫攪拌5日。將反應液於減壓下濃縮，並將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，到7，7，8，8，8-五氟-5-碘-辛酸(純度80%)無色油狀物質(2.63g，17%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.72-1.82(1H，m)，1.83-1.92(2H， m)， 1.86-1.98(1H， m)， 2.36-2.46(2H， m)，2.67-2.96(2H，m)，4.65-4.34(1H，m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-28、反應109-1同樣的操作，合成7，7，8，8，8-五氟-辛醛。完全不精製，而使用於次一反應。
於(二乙氧基-磷氧基)-乙酸乙酯(1.57mL，7.87mmo1)、氯化鋰(359mg，8.47mmo1)之乙腈(60.5mL)溶液中，於0℃添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.08mL，7.26mmo1)，於0℃攪拌10分鐘。於反應液中，0℃滴加7，7，8，8，8-五氟-辛醛(1.32g，6.05mmo1)之乙腈(20.5mL)溶液，並攪拌10分鐘。之後，於室溫攪拌1小時，以甲基-第三丁醚(300mL)稀釋，將有機層依序以2N鹽酸(50mL)、H2 0(50mL)、飽和食鹽水(50mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到(E)-9，9，10，10，10-五氟-癸-2--烯酸乙酯(純度80%)無色油狀物質(49.7mg，47%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.29(3H，t，J=7.2Hz)，1.37-1.44(1H，m)，1.46-1.52(1H，m)，1.56-1.68(2H，m)，1.93-2.08(2H，m)，2.18-2.26(2H，m)，4.19(2H，q， J=7.2Hz)，5.79-5.86(1H，m)，6.88-6.98(1H，m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應18-2、反應95-18同樣的操作，合成9，9，10，10，10-五氟-癸酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.31-1.44(6H，br-)，1.53-1.68(4H，m)，1.92-2.08(2H，br-m)，2.36(2H，t，J=7.6Hz)。
(反應110-5)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應1-4、反應4-1、反應5-3、反應25-1同樣的操作，合成8-乙烯磺醯基-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=460(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(8,8,9,9,9--五氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=649(M+H)+。
實施例111
1-(4-{(E)-2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮(化合物624)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-11、反應10-12、反應4-1、反應5-3、反應25-1同樣的操作，合成8-乙烯磺醯基-2-(4-乙基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=352(M-H)-。
(反應111-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成1-(4-{(E)-2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯，基)-咪-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=542 (M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應111-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物625-化合物626)
【表84】
以如下之方式合成化合物624之合成中使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮)。
於4-溴-3-甲基-苯基胺(400mg，2.15mmo1)及二甲基苯基胺(273μL，2.15mmo1)中，於室溫添加(2-氯-乙醯基)-胺基甲酸乙酯(356mg，2.15mmo1)，於130℃攪拌5小時後，將反應液冷卻。濾取析出物，以CH3 CN清洗，得到1-(4-溴-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮無色固體(314mg，54%)。
MS(ESI)m/z=267，269(M+H)+。
以如下之方式合成化合物625之合成中使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-甲基-咪-2，4-二酮)。
對於4-溴-3-甲基-苯基胺(1.00g，5.37mmo1)及二甲基苯基胺(682μL，5.37mmo1)，在室溫添加2-溴-丙酸乙酯(973mg，5.22mmo1)，於60℃攪拌15小時後，將反應液冷卻，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-丙酸乙酯黃色形態(1.38g，90%)。
MS(ESI)m/z=286，288(M+H)+。
於2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-丙酸乙酯(383mg，1.34mmo1)之Et0H(5.30mL)、H20(2.68mL)混合溶液中，添加K0CN(326mg，4.02mmo1)，於室溫攪拌3小時、60℃攪拌11小時後，添加Ac0H(1mL)，再攪拌2小時。添加K0CN(163mg，2.01mmo1)，再攪拌3小時，將反應液冷卻。於室溫，於反應液添加H2 0(50mL)後，將其水層以乙酸乙酯(20mLx3)萃取。將有機層於減壓下濃縮，並將得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到1-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-甲基-咪-2，4-二酮黃色形態(134mg，35%)。
MS(ESI)m/z=283，285(M+H)+。
以如下之方式合成化合物626之合成中使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3-甲基-苯基)-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應111-4、反應111-5同樣的操作，合成1-(4-溴-3-甲基-苯基)-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=297，299(M+H)+。
實施例112
8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[45]癸-1-烯-4-酮(化合物627)
(反應112-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=578(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例112同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物628)
實施例113
3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3--三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸三甲基醯肼(化合物629)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸三甲基醯肼。
MS(ESI)m/z=626(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例113同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物630)
【表86】
以如下之方式合成化合物629之合成中使用之溴化芳基試藥(4-溴-3，5-二甲基-苯甲酸三甲基醯肼)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應41-1同樣的操作，合成4-溴-3，5-二甲基-苯甲酸三甲基醯肼。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.20(s，2H)，3.02(s，2H)，2.48(s，6H)，2.42 (s，6H)。
以如下之方式合成化合物630之合成中使用之溴化芳基試藥((R)-3-(5-溴-4，6-二甲基-引哚-1-基)-丙-1，2-二醇)。
(反應113-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2，2-二乙氧基-乙基)-甲磺醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.06(s，2H)，4.57(t，1H，J=5.72Hz)，3.71(d，2H，J=5.72Hz)，3.64(m，2H)，3.49(，2H)，2.95(s，3H)，2.40(s，6H)，1.15(t，6H，J=7.24Hz)。
於N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-(2，2-二乙氧基-乙基)-甲磺醯胺(2.09g，5.3mmo1)之甲苯(171)溶液中，於室溫添加1M氯化鈦(1V) 二氯乙烷溶液(5.3m1，5.3mmo1)，於100℃加熱攪拌2小時。於反應液中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機相以飽和食鹽水清洗並減壓濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到5-溴-4，6-二甲基-1-甲磺醯基-引(1.28g，80%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ7.66(s,1H),7.37(d,1H,J=3.81 Hz),6.69(dd,1H,J=3.81,0.76 Hz),3.07(s,3H),2.57(d,6H,J=13.73 Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應14-1、反應25-3同樣的操作，合成(R)-3-(5-溴-4,6-二甲基-吲哚-1-基)-丙-1,2-二醇。
MS(ESI) m/z=298,300(M+H)+。
實施例114
3-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮(化合物631)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成3-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-咪啶-2，4--二酮。
MS(ESI)m/z=584(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例114同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物632)
實施例115
2-環己基-8-((E)-2-喹啉-8-基-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物633)
將2-環己基-8-乙烯磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(20mg，61.5μmo1)、8-溴喹啉(19mg，91.3μmo1)、P0Pd1(Combiphos，2.9mg，3.1μmo1)，乙酸鈉(7.6mg，92.6μmo1)之二甲基乙醯胺(0.6m1)，於氮氣氛圍下，在密閉容器中混合。將此混合物以微波裝置照射(190℃，40分鐘)。將反應混合物冷卻後，以水淬熄，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到2-環己基-8-((E)-2-喹啉-8-基-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(15.3mg，16%)。
MS(ESI)m/z=453(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例115同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物634)
實施例116
3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪-2，4-二酮(化合物635)
(反應116-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1(溶劑使用NMP)同樣的操作，合成3-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=606(M+H)+。
實施例117
3-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-咪-2，4-二酮(化合物636)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1(溶劑使用NMP)同樣的操作，合成3-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-咪啶-2，4-二酮
MS(ESI)m/z=608(M+H)+。
實施例118
2-環己基-8-[(E)-2-(2-甲基-1H-引哚-4-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物637)
將2-環己基-8-乙烯磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(100mg，0.307mmo1)、三氟-甲磺酸2-甲基-1H-引-4-基酯(129mg，0.462mmo1)、肆三苯基膦鈀(0)(35mg，30.2μmo1)、三乙胺(130μL，0.933mmo1)之1，4-二烷(1.5m1)混合物，於100℃加熱攪拌18小時。將反應混合物冷卻後，以水淬熄，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後、以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到2-環己基-8-[(E)-2-(2-甲基-1H-引-4-基)-乙烯磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯--4-酮(19.3mg，14%)。
MS(ESI)m/z=455(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例118同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物638)
以如下之方式合成化合物638之合成中使用之甲苯-4-磺酸1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-5-基酯。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成甲苯-4-磺酸1-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-5-基酯。
1 H-NMR(270MHz， CDC13 ) δ1.92-2.02(2H，m)，2.75-2.82(2H，m)，2.92(3H，s)，3.22-3.28(2H，m)，6.50-6.55(2H，m)，7.03-7.10(1H，dd，J=8.1，8.1Hz)。
實施例119
8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物639)
將8-乙烯磺醯基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(57.6mg，0.142mmo1)、4-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基)-丁-1，2-二醇(49.3mg，0.170mmo1)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(8mg，0.014mmo1)及三-第三丁基膦四氟硼酸酯(4mg，0.014mmo1)，放入小玻璃瓶，於氮氣氛圍下，依序添加NMP(0.5m1)、N-甲基二環己基胺(36.1μ1，0.170mmo1)，於100℃過熱攪拌2.5小時。於反應混合物中添加飽和NH4 C1水溶液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以薄層層析(乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=10：10：1)精製，得到8-{(E)-2-[4--(3，4-二羥基-丁氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(42.8mg，49%)。
MS(ESI)m/z=614(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例119同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物640-化合物644)
以如下之方式合成化合物640之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-[1，1，1-2 H3 ]甲基-胺基甲酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-[1，1，1-2 H3 ]甲基-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=317(M+H)+。
以如下之方式合成化合物641之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮)。
於1-氧雜-6-氮雜-螺旋[2.5]辛烷-6-羧酸第三丁酯(400mg，1.87mmo1)之四氫呋喃(5m1)溶液中，添加四丁基氟化銨(1.0M 於 THF，5.6m1，5.6mmo1)，加熱回流36小時。將反應液冷卻後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)精製，得到4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羧酸第三丁酯(87mg，19%)。
1 H-NMR(CDC13 )δ1.46(s，9H)，2.93-3.31(m，2H)，3.69-3.94(m，2H)，4.14(s，1H)，4.30(s，1H)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-3、反應10-14同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮。
MS(ESI)m/z=344，346(M+H)+。
以如下之方式合成化合物642之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮。
MS(ESI)m/z=326，328(M+H)+。
以如下之方式合成化合物644之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(2-氧雜-7-氮雜-螺旋[3.5]壬-7-基)-甲酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(2-氧雜-7-氮雜-螺旋[3.5]壬-7-基)-甲酮。
MS(ESI)m/z=338，340(M+H)+。
實施例120
2-環己基-8-[2-(1，2，3，4-四氫-喹啉-5-基)-乙烷磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物645)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應42-1同樣的操作，合成2-環己基-8-[2-(1，2，3，4--四氫-喹啉-5-基)-乙烷磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=459(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例120同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物646-化合物652)
【表91】
以如下之方式合成化合物647之合成中使用之溴化芳基試藥((7-溴-引-1-羧酸二甲基醯胺)。
(反應120-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成7-溴-引-1-羧酸二甲基醯胺。
MS(ESI)m/z=267，269(M+H)+。
以如下之方式合成化合物649之合成中使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-1H-引-3-基)-2，2，2-三氟乙酮)。
於4-溴引(1.00g、5.10mmo1)之N，N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中，添加三氟乙酸酐(850μL，6.12mmo1)，於室溫攪拌1.5小時。加水，以乙酸乙酯：己烷=4：1之混合溶劑萃取。合併有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥後，將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析精製，得到1-(4-溴-1H-引-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(353mg、24%)。
MS(ESI)m/z=292(M+H)+。
以如下之方式合成化合物650之合成中使用之溴化芳基試藥(4-溴-1-異丙基-1H-引)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成4-溴-1-異丙基-1H-引。
MS(ESI)m/z=238，240(M+H)+。
以如下之方式合成化合物651之合成中使用之溴化芳基試藥(4-(4-溴-引-1-基)-丁-1-醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3，反應25-4同樣的操作，合成4-(4-溴-引-1-基)-丁-1-醇。
MS(ESI)m/z=268，270(M+H)+。
以如下之方式合成化合物652之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-氰基-苯基)-乙醯胺)。
(反應120-6)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應19-2(鹼使用DMAP)同樣的操作，合成N-(4-溴-3-氰基-苯基)--乙醯胺。
1 H-NMR(DMS0-d6)δ10.39(s，1H)，8.18(d，1H，J=2.28Hz)，7.79(d，1H，J=8.74Hz)，7.70(dd，1H，J=9.15，2.67Hz)，2.07(s，3H)。
實施例121
8-(2-異喹啉-5-基-乙烷磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮
(化合物653)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應42-1同樣的操作，合成8-(2-異喹啉-5-基-乙烷磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=533(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例121同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物654)
實施例122
N-(3-甲氧基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺(化合物655)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成N-(3-甲氧基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=503(M+H)+。
於N-(3-甲氧基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺(31mg，0.0617mmo1)之甲醇(5m1)溶液中，放入20%Pd(0H)2-C(30mg)，並以氫取代。將混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物過濾後，將濾液於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得到N-(3-甲氧基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺(20mg)。
MS(ESI)m/z=505(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例122同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物656)
【表93】
以如下之方式合成化合物656之合成中使用之溴化芳基試藥(5-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，1-二側氧基-1λ6 -[1，2，5]噻二唑啶-3-酮)。
於4-溴-3，5-二甲基-苯胺(500mg，2.49mmo1)加入乙基-2-溴異丁酸(3.7m1，24.99mmo1)及碳酸氫鈉(630mg，7.49mmo1)，於130℃照射微波15分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水、飽和食鹽水清洗並減壓濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到2-[(4-溴-3，5-二甲基-苯基)胺基]-2-甲基-丙酸乙酯(230mg，29%)。
MS(ESI)m/z=314，316(M+H)+。
(反應122-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應92-2、反應7-2同樣的操作，合成2-[N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-胺磺醯基-胺基]-2-甲基-丙酸乙酯。
MS(ESI)m/z=505(M+H)+。
於2-[N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-胺磺醯基-胺基]-2-甲基-丙酸乙酯(100mg，0.254mmo1)之甲醇(12m1)溶液中，添加2M 甲醇鈉 甲醇溶液(4m1，8mmo1)，於65℃照射微波10分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水、飽和食鹽水清洗並減壓濃縮，得到5--(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，1-二側氧基-1λ6 -[1，2，5]二啶-3-酮(80mg，90%)。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.23(s，2H)，2.48(s，6H)，1.31(s，6H)。
實施例123
8-{2-[2-甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙烷磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物657)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應122-2同樣的操作，合成8-{2-[2-甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙烷磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=561(M+H)+。
實施例124
{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苄基}-胺基甲酸異丁酯(化合物658)
(反應124-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應42-2同造操作，合成{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苄基}-胺基甲酸異丁酯。
MS(ESI)m/z=533(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例124同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物659-化合物664)
【表94】
以如下之方式合成化合物658之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-苄基)-胺基甲酸異丁酯)。
於4-溴-苄基胺　鹽酸鹽(200mg，0.899mmol)及吡啶(0.182ml，2.25mmol)之DMF(2.0ml)溶液中，加入氯甲酸異丁酯(0.152ml，1.17mmol)，於室溫攪拌1.5小時。於反應混合物中加入1N HCl水溶液，以乙酸乙酯萃取，並依序以水、飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得到(4-溴-苄基)-胺基甲酸異丁酯(180mg，70%)。
MS(ESI) m/z=286,288(M+H)+。
以如下之方式合成化合物660之合成中使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-N-(4-羥基-丁基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成2-(4-溴-3-三氟甲基-苯基胺基)-N-(4-羥基-丁基)-乙醯胺。
MS(ESI) m/z=369(M+H)+。
以如下之方式合成化合物661之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-三氟甲基-苯基)-胺基甲酸異丁酯)。
(反應124-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應124-2同樣的操作，合成(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-胺基甲酸異丁酯。
MS(ESI)m/z=338(M-H)-。
以如下之方式合成化合物662之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=344(M+H)+。
以如下之方式合成化合物664之合成中使用之溴化芳基試藥(N-[2-(4-溴-3-甲基-苯磺醯基胺基)-乙基]-乙醯胺)。
(反應124-6)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成N-[2-(4-溴-3-甲基-苯磺醯基胺基)-乙基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=335(M+H)+。
實施例125
N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基胺基)-乙醯胺(化合物665)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應42-2同樣的操作，合成N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基胺基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=639(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例125同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物666)
以如下之方式合成化合物666之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苯基)-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苯基)-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮。
MS(ESI)m/z=312，314(M+H)+。
實施例126
N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺(化合物667)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-1同樣的操作，合成N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=741(M+H)+。
以如下之方式合成化合物667之合成中使用之溴化芳基試藥(4-溴-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-3-甲基-苯磺醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-溴-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-3-甲基-苯磺醯胺。
MS(ESI)m/z=454，456(M+Na)+。
實施例127
8-[2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物668)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應122-2同樣的操作，合成8-[2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=462(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例127同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物669)
以如下之方式合成化合物669之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-2-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯)。
於2-胺基-4，6-二甲基-苯酚(731.8mg，5.335mmo1)之THF(3.7m1)溶液中，添加二-第三丁基 二碳酸酯(1.32m1，5.75mmo1)，將混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物於減壓下濃縮後，將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到(2-羥基-3，5-二甲基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯紅紫色固體(1.234g，97%)。
1 H-NMR (300 MHz， CDC13 ) δ 1.52 (9H， s)， 2. 21 (3H，s)， 2.24 (3H， s)， 6.54 (1H， br)， 6.71 (1H， s)， 6.76(1H， s)， 7.74 (1H， br)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4(鹼使用碳酸銫)同樣的操作，合成(2-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.30-1.56(9H，br)，2.24(3H，s)，2.25(3H，s)，3.16(3H，s)，3.69(3H，s)，6.76(1H，br)，6.87(1H，s)。
於(2-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(456mg，1.72mmo1)之二氯甲烷(1.8m1)溶液中，於0℃添加N-溴琥珀酸醯亞胺(326mg，1.83mmo1)，將混合物於室溫攪拌50分鐘。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水及1N Na0H水溶液(1m1)調整為pH9並清洗，以MgS04使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到(4-溴-2-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯無色固體(545mg，92%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.30-1.56(9H，br)，2.35(3H，s)，2.37(3H，s)，3.14(3H，s)，3.69(3H，s)，6.82-7.07(1H，br)。
實施例128
8-{2-[4-((S)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物670)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應122-2同樣的操作，合成8-{2-[4-((S)-2-羥基甲基-5-側氧基-比咯-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烷磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=575(M+H)+。
實施例129
8-[2-(5,7-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并唑-6-基)-乙烷磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物671)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應122-2(溶劑使用MeCN-DMF)同樣的操作，合成8-[2-(5,7-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并唑-6-基)-乙烷磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=503(M+H)+。
以如下之方式合成化合物129之合成中使用之溴化芳基試藥(6-溴-5,7-二甲基-3H-苯并唑-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應127-4(溶劑使用乙酸)同樣的操作，合成6-溴-5，7-二甲基-3H--苯并唑-2-酮。
MS(ESI)m/z=242，244(M+H)+。
實施例130
(2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙基)-胺基甲酸甲酯(化合物672)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-2同樣的操作，合成(2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙基)-胺基甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z=505(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例130同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物673)
以如下之方式合成化合物673之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苄基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苄基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=336，338(M+Na)+。
實施例131
8-(2-{4-[3-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-2-甲基-苯基}-乙烷磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物674)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-2同樣的操作，合成8-(2-{4-[3-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-咪-1-基]-2-甲基-苯基}-乙烷磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=608(M+H)+。
以如下之方式合成化合物674之合成中使用之溴化芳基試藥(1-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-咪-2-酮)。
(反應131-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應29-3同樣的操作，合成1-(4-溴-3-甲基-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-咪啶-2-酮。
MS(ESI)m/z=299，301(M+H)+。
實施例132
2-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯基胺基)-乙醯胺(化合物675)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-2同樣的操作，合成2-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯基胺基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=632(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例132同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物676)
以如下之方式合成化合物675之合成中使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-甲基-苯磺醯基胺基)-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成2-(4-溴-3-甲基-苯磺醯基胺基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=307，309(M+H)+。
實施例133
3-(4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，,5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮(化合物677)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-2同樣的操作，合成3-(4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-咪啶-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=586(M+H)+。
實施例134
N-環戊基-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺(化合物678)(反應134-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-2及反應12-2同樣的操作，合成N-環戊基-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=621(M+H)+。
以如下之方式合成化合物678之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苯基)-環戊基-胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應41-1同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苯基)-環戊基-胺。
MS(ESI)m/z=254，256(M+H)+。
實施例135
1-(2，3-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物679)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-2及反應89-2同樣的操作，合成1-(2，3-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=518(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例135同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物680)
以如下之方式合成化合物679之合成中使用之碘化芳基試藥(4-碘-N，2，3-三甲基-苯胺)。
於4-碘-2，3-二甲基-苯胺(500mg，2.02mmo1)及三聚甲醛(121mg，4.05mmo1)之甲醇(8.0m1)溶液中，添加28%甲醇鈉 甲醇溶液(0.694m1，6.07mmo1)，於室溫攪拌17小時。再添加硼氫化鈉(153mg，4.05mmo1)，於室溫攪拌4小時。於反應混合物中加入1N Na0H水溶液，以二氯甲烷萃取。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-碘-N，2，3-三甲基-苯胺(146mg，88%)。
MS(ESI)m/z=262(M+H)+。
化合物680之合成中使用之碘化芳基試藥((4-碘-2，5-二甲基-苯基)-甲基-胺)以如下之方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應135-2同樣的操作，合成(4-碘-2，5-二甲基-苯基)-甲基-胺。
MS(ESI)m/z=262(M+H)+。
實施例136
{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苄基}-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(化合物681)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-2及反應39-2同樣的操作，合成{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苄基}-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=589(M-H)-。
以如下之方式合成化合物681之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苄基)-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苄基)-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=472，474(M+H)+。
實施例137
1-(3-甲氧基-5-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物682)(反應137-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1(溶劑使用DMI)、反應122-2(溶劑使用乙腈)、反應5-3及反應89-2(試藥使用K0CN)同樣的操作，合成1-(3-甲氧基-5-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=534(M+H)+。
以如下之方式合成化合物682之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯)。
(反應137-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應127-2(溶劑使用甲苯)、反應26-2及反應26-4(鹼使用碳酸銫)同樣的操作，合成(4-溴-3-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.50(9H，s)，2.42 (3H，s)，3.26(3H，s)，3.90(3H，s)，6.71(1H，d，J=4.0Hz)，6.77(1H，J=4.0Hz)。
實施例138
1--(3-氯-5-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4--側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物683)
(反應138-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應42-1、反應5-3及反應89-2同樣的操作，合成1-(3-氯-5-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=538(M+H)+。
以如下之方式合成化合物683之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-氯-5-甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯)。
於2-溴-1-氯-3-甲基-5-硝基-苯(3.50g，14.0mmo1)之乙醇(15mL)-水(31mL)混合溶液中，於室溫添加鐵(2.34g，41.8mmo1)及乙酸(0.80mL，14.0mmo1)。將混合物於100℃攪拌1小時後，於0℃添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以矽藻土過濾，以乙酸乙酯及水清洗。將濾液於減壓下濃縮後，加入乙酸乙酯，將有機層與水層分離。將水層以乙酸乙酯重複三次萃取後，將有機層以硫酸鈉乾燥。得到之殘渣於減壓下濃縮，得到4-溴-3-氯-5-甲基-苯基胺淡茶色固體(3.01g，98%)。
MS(ESI)m/z=220，222(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應127-2(溶劑使用甲苯)、反應26-4(鹼使用碳酸銫)同樣的操作，合成(4-溴-3-氯-5-甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.46(9H，s)，2.44(3H，s)，3.22(3H，s)，7.06(1H，d，J=2.4Hz)，7.23(1H，d，J=2.4Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例138同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物684)
實施例139
5，7-二甲基-6-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-1H-喹唑啉-2，4-二酮(化合物685)
於8-[2-(4-胺基-2，6-二甲基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽(530mg，1.03mmo1)、碳酸鈣(517mg，5.17mmo1)之甲醇(6mL)-二氯甲烷(15mL)混合物中，於室溫添加二氯碘酸苄基三甲基銨(324mg，0.930mmo1)。將混合物於室溫攪拌22小時後，加入碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，將有機層與水層分離，將水層以乙酸乙酯重複3次萃取。合併有機層，以飽和食鹽水清洗後，以矽藻土將不溶物過濾。將濾液於減壓下濃縮，並將得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到8-[2-(4-胺基-3-碘-2，6-二甲基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮淡黃色固體(337mg，62%)。
MS(ESI)m/z=587(M+H)+。
將8-[2-(4-胺基-3-碘-2，6-二甲基-苯基)-乙烷磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(15mg，0.0256mmo1)、乙酸鈀(1.1mg，5.11μmo1)、1，1， -雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.2mg，5.11μmo1)、異氰酸-第三丁酯(12μL，0.0767mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(13μL，0.0767mmoI)之四氫喃(1mL)混合物於一氧化碳氣體氛圍下，於4大氣壓、80℃之條件下，於密閉的壓力瓶中加熱攪拌12小時。回復至室溫後，於反應溶液中加入乙酸鈀(2.2mg，10.22μmo1)、1，1， -雙(二苯基膦基)二茂鐵(4.4mg，10.22μmo1)、異氰酸-第三丁酯(24μL，0.153mmo1)、N，，N-二異丙基乙胺(26μL，0.153mmo1)，於一氧化碳氣體氛圍下、4氣壓、80℃之條件下，於密閉的壓力瓶中加熱攪拌14小時。回到室溫後，將反應溶液於減壓下濃縮，將得到之殘渣以製備性TLC精製，得到3-第三丁基-5，7-二甲基-6-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-1H-喹啉-2，4-二酮淡黃色固體(3.3mg，22%)。
MS(ESI)m/z=586(M+H)+。
於3-第三丁基-5，7-二甲基-6-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-1H-喹啉-2，4-二酮(3.3mg，3.41μmo1)之乙酸(80μL)混合溶液中，加入溴化氫水溶液(80μL)，於100℃加熱攪拌1小時。使反應溶液回到室溫後，於減壓下濃縮，得到之殘渣以製備性TLC精製，得到5，7-二甲基-6-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-1H-喹啉-2，4-二酮淡黃色固體(1.2mg，44%)。
MS(ESI)m/z=530(M+H)+。
實施例140
8-{(E)-2-[1-(2-胺基-乙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物686)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應7-2同樣的操作，合成8-{(E)-2-[1-(2-胺基-乙基)-1H-引-4-基]-乙烯磺醯基}-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=484(M+H)+。
以如下之方式合成化合物686之合成中使用之溴化芳基試藥([2-(4-溴-引-1-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯)。
於4-溴-1H-引(0.30m1，2.39mmo1)之乙腈(0.80mL)溶液中，加入硫酸氫四丁基銨(41.0mg，0.121mmo1)及氫氧化鈉(210mg，5.25mmo1)，於室溫攪拌20分鐘。接著，加入2-氯乙胺鹽酸鹽(334mg，2.88mmo1)，於100℃加熱攪拌7小時。冷卻後，於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，依序以水、飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到2-(4-溴-引-1-基)-乙胺(222mg，39%)。
MS(ESI)m/z=239，241(M+H)+。
於2-(4-溴-引-1-基)-乙胺(222mg，0.928mmo1)之二烷(0.47m1)溶液中，依序添加2N Na0H水溶液(0.47m1，0.94mmo1)及二碳酸二-第三丁酯(223mg，1.02mmo1)，於室溫攪拌19小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(僅二氯甲烷)精製，得到[2-(4-溴-引-1-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(292mg，93%)。
MS(ESI)m/z=361，363(M+Na)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例140同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物687)
【表101】
實施例141
(S)-2-胺基-3-羥基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-丙醯胺(化合物688)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應7-2同樣的操作，合成(S)-2-胺基-3-羥基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-丙醯胺。
MS(ESI)m/z=580(M+H)+。
以如下之方式合成化合物688之合成中使用之溴化芳基試藥([(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基胺基甲醯基)-2-羥基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1同樣的操作，合成[(S)-1-(4-溴-3-甲基-苯基胺基甲醯基)-2-羥基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=317，219(M-tBu+H+H)+。
實施例142
N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-哌-4-基-甲磺醯胺(化合物689)
(反應142-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應7-2同樣的操作，合成N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-哌-4-基-甲磺醯胺。
MS(ESI)m/z=684(M+H)+。
以如下之方式合成化合物142之合成中使用之溴化芳基試藥(4-[(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-甲磺醯基-胺基]-哌-1-羧酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應41-1、反應6-1同樣的操作，合成4-[(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-甲磺醯基-胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=461，463(M+H)+。
實施例143
8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物690)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應7-2同樣的操作，合成8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=557(M+H)+。
以如下之方式合成化合物690之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯)。
於(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(47.5g，158mmo1)及碳酸銫(80.6g，247mmo1)之DMF(165m1)溶液中，於室溫加入碘甲烷(20.5m1，329mmo1)，攪拌27小時。又，於室溫添加碳酸銫(26.9g，82.6mmo1)及碘甲烷(20.5m1，329mmo1)，再攪拌3日。於反應混合物中加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，依序以水、飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(9.34g，92%)。
MS(ESI)m/z=258，260(M-tBu+H+H)+。
實施例144
8--[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物691)
(反應144-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應7-2同樣的操作，合成8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=593(M+H)+。
實施例145
1-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲(化合物692)
(反應145-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應7-2及反應89-2同樣的操作，合成1-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=546(M+H)+。
實施例146
1-(2-甲氧基-3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物693)
(反應146-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應7-2及反應89-2同樣的操作，合成1-(2-甲氧基-3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=546(M+H)+。
實施例147
1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-(2-氟-乙基)-脲(化合物694)
(反應147-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應7-2及反應89-2同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-(2-氟-乙基)-脲。
MS(ESI)m/z=630(M+H)+。
以如下方式合成化合物694之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(2-氟-乙基)-胺基甲酸第三丁酯)。
將4-溴-3，5-二甲基-苯基胺(400mg，2mmo1)、甲苯-4-磺酸2-氟-乙酯(567mg，2.6mmo1)、2，6-二甲基比啶(429mg，4.0mmo1)之DMA(5m1)溶液於120℃加熱攪拌4小時。將混合物以水淬熄後，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)精製，得到(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(2-氟-乙基)-胺(262mg，53%)。
H-NMR(CDC13 )δ6.39(s，2H)，4.68(t，1H，J=4.96Hz)，4.52(t，1H，J=4.96Hz)，3.92(brd，1H)，3.45(t，1H，J=4.96Hz)，3.36(t，1H，J=4.96Hz)，2.34(s，3H)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應19-2(使用DMAP作為鹼)同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(2-氟-乙基)-胺基甲酸第三丁酯。
1 H-NMR(CDC13 )δ6.97(s，2H)，4.64(t，1H，J=4.96Hz)，4.48(t，1H，J=4.96Hz)，3.9(t，1H，J=4.96Hz)，3.82(t，1H，J=4.96Hz)，2.39(s，6H)，1.45(s，9H)。
實施例148
1-(3-氯-5-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物695)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應50-2及反應89-2同樣的操作，合成1-(3-氯-5-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=630(M+H)+。
實施例149
1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物696)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應7-2、反應89-2及反應42-2同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=600(M+H)+。
實施例150
8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物697)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應25-4同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=616(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例150同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物698)
實施例151
N-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺(化合物699)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應39-2同樣的操作，合成N-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=671(M+H)+。
以如下方式合成化合物699之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-乙基}-乙醯胺)。
(反應151-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-乙基}-乙醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ6.95(s，2H)，3.81(dd，2H，J=6.10，5.72Hz)，3.70(dd，2H，J=4.95，5.34Hz)，3.58(dd，2H，J=5.72，6.10Hz)，3.46(dd，2H，J=5.72，4.95Hz)，2.41(s，6H)，1.83(s，3H)，0.86(s，9H)。
實施例152
N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-N-{3-甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙醯胺(化合物700)
(反應152-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應12-5同樣的操作，合成N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-N-{3-甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=605(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例152同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物701)
【表103】
以如下方式合成化合物701之合成中使用之溴化芳基試藥(乙酸2-[乙醯基-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-胺基]-乙酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-12、反應12-2同樣的操作，合成乙酸2-[乙醯基-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-胺基]-乙酯。
MS(ESI)m/z=328，330(M+H)+。
實施例153
2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-5-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物702)
(反應153-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吲-5-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=555(M+H)+。
將2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吲-5-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(41.9mg，0.0755mmo1)溶解於二氯甲烷-甲醇混合溶液(1：1，1.5m1)，添加三氟乙酸(0.35m1)，攪拌2日。於反應液中加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並將得到的殘渣以P-TLC(乙酸乙酯-甲醇)精製，得到2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-5-基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(33.4mg，86%)。
MS(ESI)m/z=515(M+H)+。
以如下方式合成化合物702之合成中使用之溴化芳基試藥(5-溴-1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-引)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成5-溴-1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-引。
MS(ESI)m/z=310(M+H)+。
實施例154
8--((E)-2-{1-[2-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-乙基]-1H-吲-4-基}-乙烯磺醯基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物704)
(反應154-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應25-4同樣的操作，合成8-((E)-2-{1-[2-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-乙基]-1H-引-4-基}-乙烯磺醯基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=655(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例154同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物705-化合物706)
【表104】
以如下方式合成化合物704之合成中使用之溴化芳基試藥(4-溴-1-[2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基)-乙基]-1H-引)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3、反應39-2及反應20-2同樣的操作，合成4-溴-1-[2-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基)-乙基]-1H-引。
MS(ESI)m/z=354，356(M+H)+。
以如下方式合成化合物705之合成中使用之溴化芳基試藥([(4S，5S)-5-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4同樣的操作，合成[(4S，5S)-5-(4-溴-3，5-二甲基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷。
1 H-NMR(CDC13 )δ6.67(s，2H)，4.27(m，1H)，4.13-3.73(m，5H)，2.36(s，6H)，1.44(s，3H)，1.43(s，3H)，0.88(s，9H)，0.06(s，6H)。
以如下方式合成化合物706之合成中使用之溴化芳基試藥({(4S，5S)-5-[2-(4-溴-引-1-基)-乙氧基甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基}-甲醇)。
(反應154-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應6-1、反應20-2同樣的操作，合成{(4S，5S)-5-[2-(4-溴-引-1-基)-乙氧基甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基}-甲醇。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.28(m，2H)，7.20(d，1H，J=3.3Hz)，7.06(t，1H，J=7.8Hz)，6.55(d，1H，J=3.0Hz)，4.30(t，2H，J=5.4Hz)，3.94(m，1H)，3.84-3.41(m，7H)，1.91(brs，1H)，1.39(s，3H)，1.36(s，3H)。
實施例155
N-((S)-2，3-二羥基-丙基)-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺(化合物707)
(反應155-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應25-4同樣的操作，合成N-((S)-2，3-二羥基-丙基)-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=659(M+H)+。
實施例156
{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苄基}-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(匕合物708)
(反應156-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應39-2同樣的操作，合成{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苄基}-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=589(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例156同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物709-化合物710)
【表105】
以如下方式合成化合物708之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-甲基-苄基)-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成(4-溴-3-甲基-苄基)-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=472，474(M+H)+。
以如下方式合成化合物709之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-環己基]-乙醯胺)。
(反應156-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應41-1、反應19-2(使用DMAP作為鹼)及反應26-2同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-環己基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=454，456(M+H)+。
以如下方式合成化合物710之合成中使用之溴化芳基試藥((R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基甲基]-比咯-2-酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2同樣的操作，合成(R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基甲基]-比咯啶-2-酮。
H-NMR(CDC13 )δ7.07(s，2H)，4.19(m，1H)，3.64(t，2H，J=4.96Hz)，3.44(m，2H)，3.40(t，2H，J=4.96Hz)，2.52(m，2H)，2.36(s，6H)，2.17(m，2H)，0.87(s，9H)，0.04(s，6H)。
實施例157
N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-.1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-異丁基醯胺(化合物711)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應39-2同樣的操作，合成N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-異丁基醯胺。
MS(ESI)m/z=623(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例157同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物712-化合物715)
以如下方式合成化合物711之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-異丁基醯胺)。
於2-(4-溴-3-甲基-苯基胺基)-乙醇(430mg，1.87mmo1)之二氯甲烷(3.8m1)溶液中，於室溫加入三乙胺(0.39ml，2.80mmol)、二甲基胺基吡啶(13mg，0.11mmol)及第三丁基-二甲基-氯-矽烷(319mg，2.11mmol)，將混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水清洗並以MgSO4 使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到(4-溴-3-甲基-苯基)-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-胺(629mg，98%)。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ0.08(6H,s),0.91(9H,s),2.32(3H,s),3.18(2H,dd,J=5.7 and 5.1 Hz),3.80(2H,t,J=5.1 Hz),4.01(1H,dull t,J=5.7 Hz),6.34(1H,dd,J=8.7,2.5 Hz),6.51(1H,d,J=2.5 Hz),7.27(1H,d,J=8.7 Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應105-2同樣的操作，合成N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-異丁基醯胺。
1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ0.04(6H,s),0.87(9H,s),1.02(6H,d,J=6.6 Hz),2.41(3H,s),2.47(1H,sept,J=6.6 Hz),3.74(4H,s),6.92(1H,dd,J=8.4,2.3 Hz),7.13(1H,d,J=2.3 Hz),7.53(1H,d,J=8.4 Hz)。
以如下方式合成化合物712、化合物713之合成中使用之溴化芳基試藥((R)-1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-3，3-二甲基比咯-2-酮、及(R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)--5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-3-甲基-比咯-2-酮)。
於(R)-1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧)-甲基)比咯-2-酮(119mg，0.29mmo1)之THF(2.4m1)溶液中，於氮氣氛圍，於-78℃滴加1M LHMDS(0.61m1，0.61mmo1)，於-78℃攪拌15分鐘。於-78℃加入碘甲烷(38μL，0.62mmo1)之THF(0.5m1)溶液，於-78℃攪拌15分鐘，升溫至室溫，再攪拌3小時。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷稀釋並以飽和食鹽水清洗後，以MgS04 使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到(R)-1-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-3，3-二甲基比咯-2-酮(少量)及(R)-1-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-3-甲基-比咯-2-酮(多量)的混合物(629mg，98%)。完全不經分離精製而用於Heck反應。
以如下方式合成化合物714之合成中使用之溴化芳基試藥((3-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-5，5-二甲基-咪-2，4-二酮)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成(3-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-5，5-二甲基-咪唑啶-2，4-二酮。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.11(s，2H)，3.85(t，2H，d=6.0Hz)，3.43(t，2H，d=6.0Hz)，2.42(s，6H)，1.49(s，6H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)。
以如下方式合成化合物715之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-環己基]-甲磺醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應41-1、反應6-1同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-環己基]--甲磺醯胺。
MS(ESI)m/z=490，492(M+H)+。
實施例158
N-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺(化合物716)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應39-2同樣的操作，合成N-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=631(M+H)+。
以如下方式合成化合物716之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-乙基}-乙醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成N-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-N-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-乙基}-乙醯胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ6.95(s，2H)，3.81(dd，2H，J=6.10，5.72Hz)，3.70(dd，2H，J=4.95，5.34Hz)，3.58(dd，2H，J=5.72，6.10Hz)，3.46(dd，2H，J=5.72，4.95Hz)，2.41(s，6H)，1.83(s，3H)，0.86(s，9H)。
實施例159
N-(2-氟-5-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺(化合物717)
(反應159-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應12-5同樣的操作，合成N-(2-氟-5-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=613(M+H)+。
以如下方式合成化合物717之合成中使用之碘化芳基試藥(乙酸2-[乙醯基-(2-氟-4-碘-5-甲基-苯基)-胺基]-乙酯)。
於2-氟-4-碘-5-甲基-苯基胺(1082.9mg，4.314mmo1)之THF(10.8mL)溶液中，添加比啶(0.87mL，10.78mmo1)後，滴加氯甲酸2-氯乙酯(0.47mL，4.53mmo1)，攪拌整夜。其次，添加氫氧化鉀(968.2mg，17.25mmo1)及乙醇(10.8mL)，加熱回流整夜後，加入飽和氯化銨水溶液使反應停止，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水依序清洗後，以無水Na2 S04 乾燥並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到2-(2-氟-4-碘-5-甲基-苯基胺基)-乙醇淡茶色固體(1217.0mg，96%)。
MS(ESI)m/z=296(M+H)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應12-2同樣的操作，合成乙酸2-[乙醯基-(2-氟-4-碘-5-甲基-苯基)-胺基]-乙酯。
MS(ESI)m/z=402(M+Na)+。
實施例160
N-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺(化合物718)
(反應160-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應12-5同樣的操作，合成N-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=611(M+H)+。
實施例161
N--(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺醯胺(化合物719)
(反應161-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺醯胺。
H-NMR(300MHz，CDC13 )δ0.04(6H，s)，0.87(9H，s)，1.70(2H，m)，2.21(2H，m)，2.44(3H，s)，3.02(3H，s)，3.32(2H，m)，3.71(2H，t，J=5.7Hz)，3.81(4H，m)，6.67(1H，J=15.3Hz)，7.27(2H，m)，7.42 (1H，m)，7.56(2H，m)，7.71(1H，d，J=15.3Hz)，7.80(1H，d，J=8.0Hz)，7.84(1H，s)，10.24(1H，brs)。
於N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺醯胺(14.3mg，0.0192mmo1)之乙腈(0.2m1)溶液中，添加10%檸檬酸水溶液(0.14m1，0.067mmo1)，以60℃攪拌2.5小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以碳酸氫鈉水溶液清洗，以MgS04使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，得到N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺醯胺(12.5mg，100%)。
MS(ESI)m/z=631(M+H)+。
以如下方式合成化合物719之合成中使用之溴化芳基試藥(N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-甲磺醯胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應6-1同樣的操作，合成N-(4-溴-3-甲基-苯基)-N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-甲磺醯胺。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ0.04(6H，s)，0.87(9H，s)，2.40(3H，s)，2.96(3H，s)，3.68(2H，m)，3.75(2H，m)，7.05(1H，ddd，J=8.5，2.5，0.6Hz)，7.25(1H，d，J=2.5Hz)，7.54(1H，d，J=8.5Hz)。
實施例162
N-(2-羥基-乙基)-N-{3-甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-甲磺醯胺(化合物720)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應39-2及反應122-2同樣的操作，合成N-(2-羥基-乙基)-N-{3-甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-甲磺醯胺。
MS(ESI)m/z=599(M+H)+。
實施例163
N-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺(化合物721)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應12-5及反應42-2同樣的操作，合成N-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=599(M+H)+。
實施例164
2-羥基-N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺(化合物722)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應161-2及反應12-5同樣的操作，合成2-羥基-N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=611(M+H)+。
以如下方式合成化合物722之合成中使用之溴化芳基試藥(乙酸{(4-溴-3-甲基-苯基)-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-胺甲醯基}-甲酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應105-2同樣的操作，合成乙酸{(4-溴-3-甲基-苯基)-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-胺甲醯基}-甲酯。
1 H-NMR(300 MHz，CDC13 )δ0.03(6H，s)，0.86(9H，s)，2.13(3H，s)，2.41(3H，s)，3.76(4H，s)，4.36(2H，s)，6.99(1H，dd，J=8.4，2.4Hz)，7.19(1H，d，J=2.4Hz)，7.56(1H，d，J=8.4Hz)。
實施例165
1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物723)
(反應165-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應81-1同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=598(M+H)+。
實施例166
1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲(化合物724)
(反應166-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應81-1同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲。
MS(ESI)m/z=672(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例166同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物725)
以如下方式合成化合物724之合成中使用之溴化芳基試藥(2-[2-(4-溴-3，5-二甲基-苯基胺基)-乙氧基]-乙醇)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應39-2、反應96-16同樣的操作，合成2-[2-(4-溴-3，5-二甲基-苯基胺基)-乙氧基]-乙醇。
MS(ESI)m/z=288，290(M+H)+。
以如下方式合成化合物725之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3、反應96-16同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-胺。
MS(ESI)m/z=258，260(M+H)+。
實施例167
1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-異丙基-脲(化合物726)
(反應167-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應89-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-異丙基-脲。
MS(ESI)m/z=544(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例167同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物727)
以如下方式合成化合物726之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-異丙基-胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應41-1同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-異丙基-胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ6.33(s，2H)，3.57(q，1H，J=6.6Hz)，2.32(s，6H)，1.18(d，6H，J=6.6Hz)。
以如下方式合成化合物727之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3-乙基-苯基)-甲基-胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3、反應96-16同樣的操作，合成(4-溴-3-乙基-苯基)-甲基-胺。
MS(ESI)m/z=214，216(M+H)+。
實施例168
1-(3-甲氧基-5-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物728)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1(溶劑使用DMI)、反應89-2(試藥使用K0CN)同樣的操作，合成1-(3-甲氧基-5-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=532(M+H)+。
實施例169
1-氰基甲基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2--(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲(化合物729)(反應169-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應89-2同樣的操作，合成1-氰基甲基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲。
MS(ESI)m/z=591(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例169同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物730)
實施例170
1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(化合物731)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應81-1同樣的操作，合成1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-脲。
MS(ESI)m/z=634(M+H)+。
實施例171
1-(4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物732)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應89-2及反應42-2同樣的操作，合成1-(4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=532(M+H)+。
實施例172
1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲(化合物733)
(反應172-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應89-2及反應25-4同樣的操作，合成1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲。
MS(ESI)m/z=576(M+H)+。
以如下方式合成化合物733之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-3，5-二甲基-苯基)-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-胺)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應96-16同樣的操作，合成(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-胺。
H-NMR(CDC13 )δ6.39(s，2H)，4.34(m，1H)，4.09(dd，1H，J=8.2，6.3Hz)，3.75(dd，1H，J=8.2，6.3Hz)，3.29-3.11(m，2H)，2.33(s，6H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H)。
實施例173
N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苯基}-N-環戊基-乙醯胺 三氟乙酸鹽(化合物734)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應12-2(HPLC精製)同樣的操作，合成N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苯基}-N-環戊基-乙醯胺 三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/z=541(M+H)+。
實施例174
(S)-2-胺基-N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-3-甲基-丁基醯胺(化合物735)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應10-1同樣的操作，合成((S)-1-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基胺甲醯基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯。
MS(ESI)m/z=766(M+H)
於((S)-1-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基胺甲醯基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(84mg，0.11mmo1)之二氯甲烷(4m1)溶液中加入哌啶(1m1)，將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以水淬熄後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水依序清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到(S)-2-胺基-N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-3-甲基-丁基醯胺(20mg，33%)。
MS(ESI)m/z=544(M+H)+。
實施例175
2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-引-1-基}-N-比-4-基-乙醯胺(化合物736)
(反應175-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應23-2及反應10-22同樣的操作，合成2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-引-1-基}-N-比-4-基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=575(M+H)+。
以如下方式合成化合物736之合成中使用之溴化芳基試藥((4-溴-引-1-基)-乙酸乙酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成(4-溴-引-1-基)-乙酸乙酯。
MS(ESI)m/z=282(M+H)+。
實施例176
2-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺(化合物737)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應23-2同樣的操作，合成(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙酸。
MS(ESI)m/z=488(M+H)+。
於(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)--4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙酸(30.0mg，0.062mmo1)之二氯甲烷(0.5mL)及DMF(0.1mL)溶液中，添加N，N-二異丙基乙基胺(31.4μL，0.185mmo1)及碘化2-氯-1-甲基比鎓(18.9mg，0.074mmo1)，攪拌10分鐘攪拌。接著，加入 2.0M 氨-甲醇溶液(0.15mL，0.308mmo1)及DMAP(0.8mg，0.006mmo1)，攪拌整夜後，加入飽和氯化銨水溶液使反應，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水依序清洗後，以無水Na2 S04 乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到2-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺白色粉末(18.3mg，61%)。
MS(ESI)m/z=487(M+H)+。
以如下方式合成化合物737之合成中使用之溴化芳基試藥(2-(4-溴-3-甲基-苯基)-丙二酸二甲酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應12-1同樣的操作，合成2-(4-溴-3-甲基-苯基)-丙二酸二甲酯。
MS(ESI)m/z=302(M+H)+。
實施例177
2-環己基-8-{(E)-2-[4-(4，5-二氫-噻唑-2-基胺基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物738)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成8-[(E)-2-(4-胺基-2，6-二甲基-苯基)乙烯基]磺醯基-3-環己基-2，4，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-3-烯-1-酮。
MS(ESI)m/z=445(M+H)+。
於8-[(E)-2-(4-胺基-2，6-二甲基-苯基)乙烯基]磺醯基-3-環己基-2，4，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-3-烯-1-酮(74mg，0.16mmo1)之Et0H(2.5m1)溶液中，於室溫加入2-(甲硫基)-2-噻唑啉(19μL，0.17mmol)及乙酸(1.2ml)，於80℃加熱攪拌16小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，依序以水、飽和食鹽水清洗，並減壓濃縮。將此殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，得到2-環己基-8-{(E)-2-[4-(4，5-二氫-噻唑-2-基胺基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(46.1mg，52%)。
MS(ESI) m/z=530(M+H)+。
實施例178
2-環己基-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(3-甲基-環氧丙烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物739)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2、反應26-4同樣的操作，合成2-環己基-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(3-甲基-環氧丙烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=516(M+H)+。
實施例179
1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-環丙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物740)及1-(3，5-二甲基-4-{1-甲基-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物741)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=573(M+H)+。
於碘三甲基氧化鋶(29mg，0.131mmo1)之1，3-二甲基-2-咪酮(2mL)混合物中，於室溫添加1M 雙(三甲基矽基)醯胺鈉之四氫喃溶液(0.31mL，0.306mmo1)。將反應溶液與室溫攪拌0.5小時後，於室溫添加(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.0873mmo1)之1，3-二甲基-2-咪啶酮(2mL)混合溶液，於50℃加熱攪拌15小時。回到室溫後，於反應溶液中加入氯化銨水溶液及乙酸乙酯，將有機層與水層分離，將水層以乙酸乙酯重複萃取3次。合併有機層，以水洗2次、以飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-環丙基}-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯之混合物。此混合物不經進一步精製，直接用於次一反應。
MS(ESI)m/z=587(M+H)+。
(反應179-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應7-2、反應89-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-環丙基}-苯基)-1-甲基-脲MS(ESI)m/z=530(M+H)+。及1-(3，5-二甲基-4-{1-甲基-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲MS(ESI)m/z=530(M+H)+。
實施例180
N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺(化合物742)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成8-[(E)-2-(4-胺基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=509(M+H)+
於異氰酸氯磺醯酯(137mg，0.97mmo1)之二氯甲烷(3m1)溶液中，於冰冷攪拌下加入tBu0H(71.9mg，0.97mmo1)之二氯甲烷(1.5m1)溶液。將混合物於0℃攪拌10分鐘後，加入8-[(E)-2-(4-胺基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(400mg，0.81mmo1)及三乙胺(164mg，1.62mmo1)之二氯甲烷(3m1)溶液中。將混合物攪拌1小時後，以水淬熄，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)精製，得到N-第三丁氧基羰基-N， -(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺(334mg，60%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ1.42 (9H，s)，1.78(2H，dt，J=14.2，3.9Hz)，2.04-2.14(2H，m)，2.40(3H，s)，3.43(2H，ddd，J=12.7，9.8，2.9Hz)，3.74(2H，dt，J=12.2，4.4Hz)，6.64(1H，d，J=15.6Hz)，7.08-7.11(2H，m)，7.38(1H，d，J=8.3Hz)，7.48-7.54(2H，m)，7.68(1H，d，J=15.1Hz)，7.73(1H，d，J=7.8Hz)，7.76(1H，s)，9.62(1H，s)；MS(ESI)m/z=668(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應4-1同樣的操作，合成N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺。
MS(ESI)m/z=588(M+H)+。
實施例181
N-(3-羥基-丙基)-N， -(3-甲基-4-{(E)-2-[4--側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺(化合物743)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應31-7、反應4-1及反應39-2同樣的操作，合成N-(3-羥基-丙基)-N， -(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺。
MS(ESI)m/z=646(M+H)+。
實施例182
N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-3-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-丙烯基}-苯基)-乙醯胺(化合物744)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4、反應55-2、反應26-1同樣的操作，合成N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-3-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-丙烯基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=515(M+H)+。
實施例183
2-環己基-8-[2-(2-甲基-1H-引-4-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物745)
(反應183-1)
以化合物637作為起始原料，依照與反應18-2同樣的操作，得到2-環己基-8-[2-(2-甲基-1H-吲-4-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物745)。
MS(ESI)m/z=457(M+H)+。
使用適當的溶劑(甲醇或二甲基甲醯胺、或甲醇-二甲基甲醯胺混合液)、起始化合物，依照與實施例183同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物746-化合物749)
實施例184
2-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺(化合物750)
於化合物737(14.7mg，0.030mmo1)之乙腈(1.0mL)溶液中，加入20%氫氧化鈀(7.4mg)，於室溫於氫氣氛圍下，攪拌1小時。將反應混合物以矽藻土過濾，於減壓下濃縮後，得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到2-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺(化合物750)白色粉末(10.6mg，72%)。使用適當的溶劑(乙腈或甲醇或乙腈-甲醇之混合液)、起始化合物，依照與實施例184同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物751-化合物834)
【表111】
實施例185
2-環己基-8-[2-(1H-引-7-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物835)
以化合物479作為起始原料，依照與反應42-2同樣的操作，得到2-環己基-8-[2-(1H-引-7-基)-乙磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物835)。
MS(ESI)m/z=443(M+H)+。
使用適當的溶劑(乙醇-二甲基甲醯胺混合液或乙醇)、起始化合物，依照與實施例185同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物836-化合物879)
【表112】
實施例186
3-(4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮(化合物880)(反應186-1)
以化合物560作為起始原料，依照與反應91-1同樣的操作，得到3-(4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-咪-2，4-二酮(化合物880)。
MS(ESI)m/z=572(M+H)+。
使用適當的溶劑(乙醇-二甲基甲醯胺混合液或乙醇)、起始化合物，依照與實施例186同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物881-化合物887)
【表113】
實施例187
3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸N，N， -二甲基-醯肼(化合物888)
以化合物768作為起始原料，二氯甲烷作為溶劑，依照與反應10-14同樣的操作，得到3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸N，N， -二甲基-醯肼(化合物888)。
MS(ESI)m/z=614(M+H)+。
實施例188
8--{2-[2-甲基-4-(哌啶-4-基氧)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮.鹽酸鹽(化合物889)
以化合物602作為起始原料，依照與反應42-2、反應5-3同樣的操作，得到8-{2-[2-甲基-4-(哌啶-4-基氧)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮‧鹽酸鹽(化合物889)。
MS(ESI) m/z=595(M+H)+。
實施例189
4-{2-[2-(4,4-二氟-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺(化合物890)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，得到4-{2-[2-(4,4-二氟-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI) m/z=523(M-H)-。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應189-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物891～901)
【表114】
使用適當的試藥、及以化合物5a作為起始物質，依照與反應10-14、反應1-4、及反應4-1同樣的操作合成化合物890、891、895、897之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥。
【表115】
以如下所示方式合成化合物897使用之螺旋胺試藥(4-(4，4，4-三氟-丁-1-烯基)-環己烷羧酸甲酯)之合成所必要的羧酸。
於三苯基-(3，3，3-三氟-丙基)-碘化鏻(1.90g，3.91mmo1)之四氫喃(14mL)之懸浮液，於0℃滴加正丁基鋰之1.6M 己烷溶液(2.5mL)。於0℃攪拌35分鐘後，將反應液於-78℃滴加4-甲醯基-環己烷羧酸甲酯(605mg、3.55mmol)之四氫呋喃溶液(8.0mL)。攪拌45分鐘後，加入飽和氯化銨水溶液，以第三丁基甲基醚萃取。將有機層以水及飽和氯化鈉水溶液清洗，並以硫酸鈉清洗。濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-(4,4,4-三氟-丁-1-烯基)-環己烷羧酸甲酯(657mg、67%)無色油狀物之幾何異構物混合物。
H-NMR(CDCl3 )δ5.69(1.0H,t,J=10.4 Hz),5.51(0.2H,dt,J=13.7,2.9 Hz),5.32(1.2H,tt,J=9.2,3.3 Hz),3.69(2.8H,dd,J=3.0,2.6 Hz),3.67(0.6H,d,J=0.6 Hz),2.90-2.78(2.5H,m),2.59-2.54(1.0H,m),2.40-2.31(1.0H,m),2.25-2.20(0.5H,m),2.06-1.98(2.6H,m),1.75-1.13(8.0H,m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應18-2、反應95-18(鹼使用氫氧化鉀)同樣的操作，合成4-(4,4,4-三氟-丁基)-環己烷羧酸。直接用於次一反應。
以如下所式方式，合成化合物892之合成中使用之螺旋胺試藥(2-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成4-胺甲醯基-4-[(E)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯醯基胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=440(M-H)-。
於4-胺甲醯基-4-[(E)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯醯基胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯(961mg，2.27mmo1)之乙醇(20m1)溶液中添加6N 氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌22小時。將反應液以飽和氯化銨淬熄後、以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-側氧基-2-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(706mg，73%)。
MS(ESI)m/z=422(M-H)-。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-3同樣的操作，得到2-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸。 皿
MS(ESI)m/z=324(M+H)+。
以如下所示方式合成化合893之合成中使用之螺旋胺試藥(2-苯基乙炔基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應189-5、及反應4-1同樣的操作，合成2-苯基乙炔基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/z=254(M+H)+。
化合物898之合成中使用之螺旋胺試藥(環己基甲基-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1，3-二烯-4-基]-胺 二-三氟乙酸鹽)以如下方式合成。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應88-1同樣的操作，合成4-硫酮基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ1.42 (2H，du11 d，J=16.0Hz)，1.50(9H，s)，2.14(2H，td，J=16.0，4.0Hz)，3.33(2H，br)，4.18(2H，br)，7.44(1H，m)，7.58(1H，t，J=8.0Hz)，7.79(1H，d，J=8.0Hz)，7.82(1H，s)，10.30(1H，br)。
於4-硫酮基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(14.6mg，0.0340mmo1)之甲醇(0.1m1)溶液中，添加環己基-甲基胺(0.044m1，0.34mmo1)，將混合物於60℃攪拌24小時、於70℃攪拌11小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-(環己基甲基-胺基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1，3-二烯-8-羧酸第三丁酯(16.3mg，94%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.02(2H，m)，1.24(3H，m)，1.44(2H，d，J=13.2Hz)，1.50(9H，s)，1.65(4H，m)，1.76(4H，m)，3.40(4H，m)，4.17(2H，br)，5.12(1H，br)，7.28(1H，m)，7.44(1H，t，J=8.0Hz)，7.08(1H，du11s)，8.16(1H，m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應4-1同樣的操作，合成環己基甲基-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1，3-二烯-4-基]-胺二三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/z=255(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應189-9、反應189-10同樣的操作，合成化合物899~901之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥。
實施例190
4--(2-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺(化合物902)
於2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽(63.9μmol)、氧化鎂(20mg)之四氫呋喃-水(4：1(v/v)，640μL)溶液中，添加2-(4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-乙磺醯氯(22.2mg)，於室溫攪拌30分鐘。再添加2-(4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-乙磺醯氯(22.2mg)，攪拌1小時。將反應混合物以水淬熄，以二氯甲烷萃取。將有機層濃縮，得到之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-己烷)精製，得到4-(2-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺(32.7mg，94%)。
MS(ESI) m/z=547(M+H)+。
使用適當的試藥及化合物5a作為起始物質，依照與反應10-14、反應1-4、及反應4-1同樣的操作，合成化合物902之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥(2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮　二-三氟乙酸鹽)。
以如下所示方式合成化合物902中使用之螺旋胺試藥(2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)之合成所
於4-羥基甲基-環己烷羧酸(順式-反式=2.9：1之混合物)(2.49g，15.7mmo1)之DMF(31.5mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(2.61g，18.9mmo1)、苄基溴(2.24mL，18.9mmo1)，於60℃攪拌1小時。將反應液冷卻後，於反應液加H20(60mL)，以己烷：乙酸乙酯(2：1)(300mL)萃取2次。將有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-羥基甲基-環己烷羧酸苄酯(順式-反式=3.5：1之混合物)無色油狀物質(3.79g，97%)。
MS(ESI)m/z=249(M+H)+。
於4-羥基甲基-環己烷羧酸苄酯(順式-反式=4：1之混合物)(4.91g，19.8mmo1)之二氯甲烷(39.5mL)溶液中，於N2 氛圍下，於0℃添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(309mg，1.98mmol)、(二乙醯氧基碘)苯(7.01g，21.8mmol)，於0℃攪拌1小時，於室溫攪拌7小時。將反應液以二氯甲烷(200mL)稀釋，有機層以飽和亞硫酸鈉水溶液(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依序清洗。以硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-甲醯基-環己烷羧酸苄酯(順式-反式=4：1之混合物)無色油狀物質(4.44g，91%)。
MS(ESI) m/z=247(M+H)+。
於甲氧基甲基三苯基氯化鏻(160mg，466μmol)之四氫呋喃(3.88mL)溶液中，於N2 氛圍下，於0℃添加NaHMDS(1.0M於THF)(466μL，466μmol)，於0℃攪拌1小時。反應液中，於0℃滴加4-甲醯基-環己烷羧酸苄酯(順式-反式=4：1之混合物)(95.6mg，388μmol)之四氫呋喃(2.00mL)溶液，攪拌30分鐘。之後，於室溫攪拌20小時，以飽和氯化銨水溶液(5mL)淬熄後，添加H2 O(20mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-(2-甲氧基-乙烯基)-環己烷羧酸苄酯(反式-順式=4：1、E-Z=2：1之混合物)黃色油狀物質(49.7mg，47%)。
MS(ESI)m/z=275(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應18-2同樣的操作，得到4-(2-甲氧基-乙基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ0.89-1.02(2H，ddd，J=3.8，13.2，24.9Hz)，1.30-1.62(5H，m)，1.79-1.85(2H，br-m)，1.92-2.04(2H，br-m)，2.25(0.8H，tt，J=3.4，12.2Hz)，2.58(0.2H，quintet，J=4.9Hz)，3.32(0.6H，s)，3.33(2.4H，s)，3.41(2H，t，J=6.8Hz)。
實施例191
N-{4-[2-(2-環戊基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺(化合物903)
(反應191-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成N-{4-[2-(2-環戊基-4-側氧基-1，3，,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=461(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物904~916)
【表118】
以如下的方法合成化合物906之合成中使用之螺旋胺試藥(4-(4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-苄腈 二鹽酸鹽)。
(反應191-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、及反應10-12同樣的操作，合成2-(4-胺甲醯基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=373(M+H)+。
於2-(4-胺甲醯基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(350mg，0.94mmo1)及比啶(0.303m1)之二烷(1.1m1)溶液中，於0℃加入三氟乙酸酐(0.287m1，2.07mmo1)，攪拌30分鐘，之後，於室溫攪拌1小時。反應混合物中加入NaHC03 水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層於減壓下濃縮，得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得到2-(4-氰基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯白色粉末(235mg，71%)。
MS(ESI)m/z=353(M-H)-。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-3同樣的操作，合成4-(4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-苄腈 二鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z=255(M+H)+。
使用適當的試藥、及以化合物10ag作為起始物質，依照與反應10-14、反應10-12、及反應5-3同樣的操作，合成化合物907~908之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥。
使用適當的試藥、及以化合物5a作為起始物質，依照與反應10-14、反應1-4、及反應4-1同樣的操作，合成化合物910、911、912、913之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥。
以如下所示方式合成化合物910使用之螺旋胺試藥之合成所必要之羧酸(4-乙氧基甲基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2、反應95-18同樣的操作，合成4-乙氧基甲基-環己烷羧酸。其直接用在次一反應。
以如下所示方式合成化合物911使用之螺旋胺試藥之合成所必要的羧酸(4-丙氧基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2、反應95-18同樣的操作，合成4-丙氧基-環己烷羧酸。其直接使用在次一反應。
以如下所示方式合成化合物912使用之螺旋胺試藥之合成所必要之羧酸(4-丁氧基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2、反應95-18同樣的操作，合成4-丁氧基-環己烷羧酸。其直接使用在次一反應。
以如下所示方式合成化合物913使用之螺旋胺試藥之合成所必要之羧酸(4-異丙氧基甲基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2、反應95-18同樣的操作，合成4-異丙氧基甲基-環己烷羧酸。其直接使用在次一反應。
以如下方法，合成於化合物914之合成中使用之螺旋胺試藥(2-[4-(3-氟-丙氧基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)。
於反式-4-羥基-環己烷羧酸(1.484g，10.29mmo1)之甲苯(8.5m1)溶液中，加入N，N-二甲基甲醯胺 二-第三丁基 縮醛(7.4m1，31mmo1)，將混合物於80℃攪拌25小時。將反應混合物以醚稀釋，依序以水、碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水清洗，以MgS04使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到反式-4-羥基-環己烷羧酸第三丁酯無色固體(838m，41%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ1.28(2H，1)，1.43(9H，s)，1.45(2H，m)，1.99(4H，m)，2.14(1H，m)，3.60(1H，m)。
(反應191-10)
使用上述得到的化合物及適當的試藥，依照與反應20-2、反應39-2同樣的操作，得到順式-4-(3-羥基-丙氧基)-環己烷羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ1.43(9H，s)，1.53(2H，m)，1.62(2H，m)，1.83(6H，m)，2.25(1H，m)，2.60(1H，t，J=5.4Hz)，3.46(1H，m)，3.61(2H，t，J=5.9Hz)，3.79(2H，q，J=5.4Hz)。
於順式-4-(3-羥基-丙氧基)-環己烷羧酸第三丁酯(3.9mg，0.015mmo1)之二氯甲烷(0.1m1)溶液中，添加Deoxo-F1uor(5mg，0.02mmo1)，將混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取後，以MgS04 使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到順式-4-(3-氟-丙氧基)-環己烷羧酸第三丁酯(3.1mg，79%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.44(9H，s)，1.51(2H，m)，1.60(2H，m)，1.79(2H，m)，1.94(2H，m)，2.25(1H，m)，2.60(1H，t，J=5.4Hz)，3.43(1H，m)，3.51(2H，t，J=6.1Hz)，4.56(2H，dt，J=47.4，5.9Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應4-1(再添加水)、反應10-14、反應10-12、及反應4-1同樣的操作，合成2-[4-(3-氟-丙氧基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽。其直接用在次一反應。
使用適當的試藥及以化合物10ag作為起始物質，依照與反應10-14、反應10-12、及反應4-1同樣的操作，合成化合物915之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥。
【表121】
以如下所示方式合成化合物915使用之螺旋胺試藥之合成所必要的羧酸(4-(3-氟-丙氧基)-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2、反應39-2、反應191-11、反應4-1(再加水)同樣的操作，合成4-(3-氟-丙氧基)-環己烷羧酸。其直接利用於次一反應。
使用適當的試藥及以化合物5a作為起始物質，依照與反應10-14、反應1-4、及反應4-1同樣的操作，合成化合物916之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥。
【表122】
以如下所示方式合成於化合物916使用之螺旋胺試藥之合成所必要的羧酸(4-((E)-3，3-二氟-丙烯基)-環己烷羧酸)。
於(1，3-二氧戊環-2-基甲基)-三苯基溴化鏻(267mg，609μmo1)之THF(2.0m1)溶液中，於0℃添加第三丁醇鉀(68.3mg，609μmo1)，於N2 氛圍下，將混合物於0℃攪拌1.5小時。於反應混合物中，於0℃添加4-甲醯基-環己烷羧酸苄酯(50.0mg，203μmo1)之THF(1.5m1)溶液，混合物於室溫攪拌1.5小時。之後，於0℃加入飽和氯化銨水溶液，淬熄後，以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以H2 0(2次)、飽和食鹽水依序清洗後，以MgS04 乾燥，於減壓下濃縮。殘渣不經進一步精製，而用在次一步驟。
(反應191-15)
於反應191-14得到之殘渣之THF(2.0m1)溶液中，於0℃添加1N鹽酸(406μ1，406μ1)，將混合物於室溫攪拌4.5小時。反應液中，於0℃加入飽和碳酸氫鈉水溶液，淬熄後，以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以H2 0(2次)、飽和食鹽水依序清洗後，以MgS04乾燥，並於減壓下濃縮。殘渣以管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-((E)-3-側氧基-丙烯基)-環己烷羧酸苄酯無色油(38.2mg，69%)。
MS(ESI)m/z=273(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-11同樣的操作，得到4-((E)-3，3-二氟-丙烯基)-環己烷羧酸苄酯。
H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.46-1.52(2H，m)，1.61-1.67(3H， m)， 1.88-2.30(4H， m)， 2.60-2.70(1H， m)，5.58-5.64(1H，m)，5.88-6.17(2H，m)。
(反應191-17)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18同樣的操作，合成4-((E)-3，3-二氟-丙烯基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ 1.46-1.52(2H， m)，1.61-1.67(3H，m)，1.88-2.30(4H，m)，2.60-2.70(1H，m)，5.58-5.64(1H，m)，5.88-6.17(2H，m)。
實施例192
N-{4-[2-(2-環庚基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺(化合物917)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應190-1同樣的操作，合成N-{4-[2-(2-環庚基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=489(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應192-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物918~919)
以如下的方法，合成化合物918之合成中使用之螺旋胺試藥(2-金剛烷-1-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二三氟乙酸鹽)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-11、反應10-12、及反應4-1同樣的操作，合成2-金剛烷-1-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/z=288(M+H)+。
使用適當的試藥及以化合物5a作為起始物質，依照與反應10-14、反應1-4、及反應4-1同樣的操作，合成化合物919之合成中使用之螺旋胺試藥。
以如下所示方式合成化合物919使用之螺旋胺試藥之合成所必要的羧酸(4-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-環己烷羧酸)。
於4-羥基甲基-環己烷羧酸苄基酯(100mg，0.403mmo1)、1，1， -偶氮雙(N、N-二甲基甲醯胺)(139mg，0.805mmo1)及三丁基膦(199μL，0.805mmo1)之甲苯(1.2mL)混合溶液中，於0℃添加2，2，2-三氟-乙醇(288μL，4.03mmo1)。將混合物於65℃攪拌1.5小時後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-環己烷羧酸苄基酯無色液體(126mg，95%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ0.94-1.06(0.4H，m)，1.23-1.47(1.8H，m)，1.40-1.52(0.4H，m)，1.55-1.68(3.2H，m)，1.69-1.80(0.8H，m)，1.82-1.91(0.4H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.25-2.34(0.2H，m)，2.58-2.65(0.8H，m)3.41(0.4H，d，J=6.8Hz)，3.43(1.6H，d，J=6.8Hz)，3.78(2H，q，J=8.8Hz)，5.11(0.4H，s)，5.13(1.6H，s)，7.29-7.40(5H，m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應18-2同樣的操作，合成4-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 ) δ0.96-2.23(9H，m)，2.30-2.90(1H，m)，3.37-3.49(2H，m)，3.79(2H，q，J=8.8Hz)，9.56(1H，brs)。
實施例193
N-[4-(2-{2-[4-(4-氯-苯基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺(化合物920)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成N-[4-(2-{2-[4-(4-氯-苯基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=586(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物921~926)
【表125】
使用適當的試藥及以化合物5a作為起始物質，依照與反應10-14、反應1-4、及反應4-1同樣的操作，合成化合物920、921之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥。
以如下所示方式合成化合物921使用之螺旋胺試藥之合成所必要的羧酸(4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應31-7同樣的操作，合成4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸苄酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ2.63(2H，qt，J=10.4，6.8Hz)，4.23(2H，t，J=6.0Hz)，5.32(2H，s)，6.90(1H，d，J=8.8Hz)，7.30-7.43(5H，m)，8.02(1H，d，J=8.8Hz)。
(反應193-3)
於4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸苄酯(147.3mg，0.454mmo1)之iPr0H(1.5mL)溶液中，添加10%Rh-C(14.7mg)。將氫氣壓力調成5atm後，將混合物於80℃終夜加熱攪拌。反應混合物以矽藻土過濾後，以乙酸乙酯稀釋，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層與水層分離。使用1N鹽酸使水層為pH1後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以水及飽和食鹽水依序清洗後，以無水Na2 S04 乾燥，並於減壓下濃縮，得到4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-環己烷羧酸無色透明油狀物質(70.2mg，64%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ 1.19-2.08(8H，m)，2.27-2.43(3H，m)，3.23(0.2H，tt，J=11.2，4.0Hz)，3.45-3.49(0.8H，m)，3.59(1.6H，t，J=6.8Hz)，3.66(0.4H，t，J=6.8Hz)。
以如下所示方式合成化合物922之合成中使用之螺旋胺試藥(2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)。
於放有4-甲醯基-苯甲酸甲酯(501.1mg，3.053mmo1)與乙酸鉀(15.0mg，0.153mmo1)之反應容器中加入DMF(10mL)，冷卻至0℃，滴加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.96mL，6.105mmo1)，攪拌50分鐘。其次，於反應混合物加入2N鹽酸(10mL)，於室溫整夜攪拌後，以乙酸乙酯稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層與水層分離。有機層以水及飽和食鹽水依序清洗後，以無水Na2 S04 乾燥，並於減壓下濃縮，得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-苯甲酸甲酯(680.8mg，95%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ2.63(1H，d，J=5.2Hz)，3.92(3H，s)，5.06-5.12(1H，m)，7.55(2H，d，J=8.4Hz)，8.07(2H，d，J=8.4Hz)。
於放有4-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-苯甲酸甲酯(607.2mg，2.593mmo1)與DMAP(633.6mg，5.186mmo1)及分子篩4A(916.1mg)之反應容器中加入甲苯(26mL)，滴加氯硫酮基甲酸苯酯(0.54mL，3.889mmo1)並攪拌整夜。反應混合物以矽藻土過濾後，於減壓下濃縮，得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-(2，2，2-三氟-1-苯氧基硫羰基氧-乙基)-苯甲酸甲酯無色油狀物質(900.5mg，94%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ3.93(3H，s)，6.62(1H，q，J=6.4Hz)，7.06-7.09(2H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.38-7.42 (2H，m)，7.60(2H，d，J=8.4Hz)，8.11(2H，d，J=8.4Hz)。
將4-(2，2，2-三氟-1-苯氧基硫羰基氧-乙基)-苯甲酸甲酯(462.8mg，1.25mmo1)與AIBN(41.0mg，0.25mmo1)溶於經超音波脫氣之甲苯(12.5mL)，加入氫化三正丁基錫(0.50mL，1.874mmo1)，於80℃加熱攪拌2小時。將反應液於減壓下濃縮，得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酸甲酯白色結晶(254.6mg，93%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ3.41(2H，q，J=10.8Hz)，3.91(3H，s)，7.36(2H，d，J=8.4Hz)，8.02(2H，d，J=8.4Hz)。
(反應193-7)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18、反應193-3同樣的操作，合成4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.03-2.08(11H，m)，2.28(0.33H，tt，J=12.0，3.2Hz)，2.61-2.64(0.66H，m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-8、及反應4-1同樣的操作，合成2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/z=318(M+H)+。
使用適當的試藥及以化合物5a作為起始物質，依照與反應10-14、反應10-8、及反應4-1同樣的操作，合成化合物923之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥。
以如下所示方式合成化合物923使用之螺旋胺試藥之合成所必要之羧酸(3-丙基-環己烷羧酸)。
將乙基三苯基溴化鏻(1079.3mg，2.907mmo1)之THF(10mL)懸浮溶液冷卻至0℃，滴加LHMDS(2.781mL，2.781mmo1，1.0M 於 THF)後，攪拌30分鐘。其次，滴加3-甲醯基-苯甲酸甲酯(415.0mg，2.528mmo1)之THF(2.5mL)溶液，攪拌10分鐘後，以室溫攪拌整夜。加入飽和氯化銨水溶液使反應停止後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水依序清洗後，以無水Na2 S04 乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到3-丙烯基-苯甲酸甲酯黃色透明油狀物質(218.2mg，49%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.89-1.92(3H，m)，3.92(1H，s)，3.93(2H，s)，5.86(0.66H，dq，J=11.6，7.2Hz)， 6.32 (0.33H， dq， J = 15.6， 6.4 Hz)， 6.41-6.47 (1H，m)， 7.34-7.43 (1H， m)， 7.47-7.51 (1H， m)， 7.84-7.90(H， m)， 7. 97-8. 01 (1H， m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18、反應193-3同樣的操作，合成3-丙基-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.80-2.05(16H，m)，2.33(0.6H，tt，J=12.4，3.2Hz)，2.67-2.70(0.4H，m)。
以如下所示方式合成化合物924之合成中使用之螺旋胺試藥(2-(3-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二-三氟乙酸鹽)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應176-2、反應10-8、及反應4-1同樣的操作，合成2-(3-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮二-三氟乙酸鹽。
MS(ESI)m/z=250(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-8、及反應4-1同樣的操作，合成化合物925及926之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥。
以如下所示方式合成化合物926使用之螺旋胺試藥之合成所必要的羧酸(3，3，5，5-四甲基-環己烷羧酸)。
將[1，3]二噻烷-2-基-三甲基-矽烷(566.4mg，2.944mmo1)之 THF(6mL)溶液冷卻至 0℃，滴加nBuLi(1.78mL，2.845mmo1，1.6M 於正己烷)後，攪拌10分鐘。反應液冷卻至-78℃後，滴加3，3，5，5-四甲基-環己酮(302.7mg，1.962mmo1)之THF(2mL)溶液，攪拌2小時。加入飽和氯化銨水溶液使反應停止，以乙酸乙酯萃取，將有機層以水及飽和食鹽水依序清洗後，以無水Na2 S04 乾燥並於減壓下濃縮。
將得到之殘渣溶於乙腈(2.1mL)，加水(0.52mL)及三氟乙酸(0.51mL)，於65℃加熱攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，加入30%過氧化氫水溶液(3.2mL)，於80℃加熱攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，加入5M氫氧化鈉水溶液(15.7mL)，以醚萃取，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層與水層分離。使用2N鹽酸使水層成為pH1後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以水及飽和食鹽水依序清洗後，以無水Na2S04乾燥，並於減壓下濃縮，得到3，3，5，5-四甲基-環己烷羧酸白色粉末(342.3mg，2步驟95%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.93(6H，s)，1.01(6H，s)，1.06-1.28(4H，m)，1.68-1.71(2H，m)，2.65(1H，tt，J=12.8，3.2Hz)。
實施例194
N-[4-(2-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺(化合物927)
(反應194-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應190-1同樣的操作，合成N-[4-(2-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=533(M+H)+。
實施例195
[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-胺基甲酸第三丁酯(化合物928)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=643(M+H)+。
實施例196
N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-異丁基醯胺(化合物929)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4、反應96-16、反應157-2、反應105-2、及反應39-2同樣的操作，合成N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-異丁基醯胺。
MS(ESI)m/z=625(M+H)+。
實施例197
2-羥基-N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺(化合物930)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應105-2、反應39-2、及反應12-5同樣的操作，合成2-羥基-N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=613(M+H)+。
實施例198
N-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基-乙醯胺(化合物931)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-2、反應4-1、反應19-2、反應10-3、反應10-4、及反應10-5同樣的操作，合成氯化 2-{2，6-二甲基-4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙醯基)-胺基]-苯基}-乙磺醯基。
MS(ESI)m/z=358(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應190-1同樣的操作，合成N-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=571(M+H)+。
實施例199
N-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(3-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基-乙醯胺(化合物932)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成N-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(3-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=571(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應199-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物933)
實施例200
1-{4-[2-(2-環庚基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲(化合物934)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4、反應12-5、及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-{4-[2-(2-環庚基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=518(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應200-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物935、938及941)
以如下方式合成化合物941之合成中使用之螺旋胺試藥(6-(3-三氟甲氧基-苯基)-2，5，7-三氮雜螺旋[3.4]辛-5-烯-8-酮 二-三氟乙酸鹽)。
(反應200-2)
於3-側氧基-三亞甲亞胺-1-羧酸第三丁酯(171mg，1.00mmo1)之乙酸(1.7m1，30mmo1)溶液中，加入二烯丙胺(0.31m1，2.5mmo1)及三甲基矽基腈(0.155m1，1.25mmo1)，將混合物於60℃攪拌4小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(11.5mI)，以乙酸乙酯萃取後，以MgS04使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到3-氰基-3-二烯丙基胺基-三亞甲亞胺-1-羧酸第三丁酯(212mg，76%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ1.45(9H，s)，3.10(4H，d，J=7.0Hz)，4.01(2H，d，J=8.6Hz)，4.09(2H，d，J=8.6Hz)，5.19(1H，d，J=10.2Hz)，5.30(1H，d，J=17.0Hz)，5.82(1H，m)。
將3-氰基-3-二烯丙基胺基-三亞甲亞胺-1-羧酸第三丁酯(143.5mg，0.5174mmo1)、1，3-二甲基巴比妥酸(242.5mg，1.553mmo1)、及肆(三苯基膦)鈀(0)(30.3mg，0.0262mmo1)之二氯甲烷(1.3m1)溶液，於40℃攪拌5小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以MgS04 使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到3-胺基-3-氰基-三亞甲亞胺-1-羧酸第三丁酯(98mg，96%)。
H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.44(9H，s)，2.03(2H，br)，3.88(2H，d，J=8.8Hz)，4.34(2H，d，J=8.8Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-11、反應10-14、反應10-12、及反應4-1同樣的操作，合成6-(3-三氟甲氧基-苯基)-2，5，7-三氮雜螺旋[3.4]辛-5-烯-8-酮 二-三氟乙酸鹽。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ4.31(2H，d，J=12.0Hz)，4.40(2H，d，J=12.0Hz)，7.56(1H，d，J=8.2Hz)，7.66(1H，t，J=8.2Hz)，7.95(1H，d，J=8.2Hz)，7.96(1H，s)。
實施例201
1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物936)、及1-[2-氯-3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1--甲基-脲(化合物937)
(反應201-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-2(配體使用RuPhos)、反應10-3、反應10-4、及反應10-5同樣的操作，合成[4-(2-氯磺醯基-乙基)-3，5-二甲基-苯基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯、及[2-氯-4-(2-氯磺醯基-乙基)-3，5-二甲基-苯基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯之混合物。(R=H ： R=C10.6 ： 0.4)
H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ 1.32-1.54(9H，m)，2.32-2.47(6H，m)，3.08-3.25(3H，m)，3.29-3.44(2H，m)，3.60-3.74(2H，m)，6.96(1.6H，m)。
(反應201-2)
使用上述得到的試藥及適當的起始物質，依照與反應5--4、反應4-1、及反應89-2(K0CN使用)同樣的操作，得到1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲MS(ESI)m/z=586(M+H)+。及1--[2-氯-3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲。MS(ESI)m/z=620(M+H)+。
實施例202
1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-亞丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物939)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4、反應5-3、及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-亞丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=598(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應202-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物940)
以如下方式合成化合物939之合成中使用之螺旋胺試藥(2-[4-(3，3，3-三氟-亞丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-12、及反應5-3同樣的操作，合成2-[4-(3，3，，3-三氟-亞丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z=330(M+H)+。
使用適當的試藥及以化合物10ag作為起始物質，依照與反應10-14、反應10-12、及反應5-3同樣的操作，合成化合物940之合成中使用之以下所示之螺旋胺試藥。
(反應202-3)
以如下方法，合成於化合物940之合成使用之螺旋胺試藥合成所必要的羧酸衍生物(4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-4同樣的操作，合成4-(2-側氧基-乙基)-環己烷羧酸苄酯(反式：順式=4：1)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ1.04(1.6H，m)，1.30(0.4H，m)，1.51(1.6H，m)，1.62(0.8H，m)，1.84(1.6H，m)，1.89(0.8H，m)，2.10(2.2H，m)，2.32(2.8H，m)，2.60(0.2H，m)，5.11(1.6H，s)，5.13(0.4H，s)，7.35(5H，m)，9.75(0.2H，t，J=2.0Hz)，9.76(0.8H，t，J=2.0Hz)。
(反應202-4)
於氯二氟乙酸鈉(34.1mg，0.224mmo1)及三苯基膦(59.9mg，0.228mmo1)之二甲基甲醯胺(0.41m1)溶液中，花5分鐘於90-95℃加入4-(2-側氧基-乙基)-環己烷羧酸苄酯(反式：順式=4：1)(21.4mg，0.082mmo1)之二甲基甲醯胺(0.3m1)溶液，將混合物於130℃攪拌4小時後，於反應混合物中於同溫加入氯二氟乙酸鈉(34.0mg，0.22mmo1)，再攪拌2小時。將反應混合物以醚稀釋，以水清洗，並以MgS04使乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己烷羧酸苄酯(反式：順式=4：1)(14.1m，58%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ0.95(1.6H，m)，1.26(0.4H，m)，1.44(1.6H，m)，1.55(0.8H，m)，1.81(1.6H，m)，1.87(2.2H，m)，2.20(2H，m)，2.28(0.8H，m)，2.60(0.2H，m)，4.09(0.2H，dtd，J=25.4，8.3，2.9Hz)，4.12(0.8H，dtd，J=25.4，7.8，2.9Hz)，5.11(1.6H，s)，5.13(0.4H，s)，7.34(5H，m)。
於4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己烷羧酸苄酯(反式：順式=4：1)(14.1g，0.0478mmo1)之甲醇(1.0mL)溶液中，加入1N Na0H水溶液(0.084m1，0.084mmo1)。將混合物於室溫攪拌1.5小時後，以1N HC1水溶液調整為pH6，於減壓下濃縮。得到的殘渣以稀鹽酸調整為pH3，並以二氯甲烷萃取，以MgS04乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘 渣 溶於 THF(0.2m1)- H2 0(0.2m1) ， 加 入Li0H.H2 0(7.7mg，0.18mo1)。混合物於室溫攪拌3小時後，以1N HC1水溶液調整為pH3並以二氯甲烷萃取後，以MgS04乾燥，於減壓下濃縮。得到的殘渣以管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己烷羧酸(8.3mg，86%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ0.97(1.8H，m)，1.27(0.4H，m)，1.43(1.8H，m)，1.58(1H，m)，1.82(2H，m)，1.88(2H，m)，2.03(2H，m)，2.25(0.9H，m)，2.61(0.1H，m)，4.13(1H，dtd，J=25.4，7.8，2.9Hz)。
實施例203
N-(4-{(E)-1-氟-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺(化合物942)
(反應203-1)
於N-(4-溴-3-甲基苯基)-N-甲基乙醯胺(700mg，2.89mmo1)之1，4-二烷(7mL)溶液中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(1.07mmo1，3.18mmo1)、及二氯雙(三苯基膦)鈀(11)(101mg，0.145mmo1)，於氮氣流下，於90℃加熱攪拌12小時。將反應混合物冷卻後，以矽藻土過濾。將溶液於減壓下濃縮後。殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到N-[4-(1-乙氧基-乙烯基)-3-甲基-苯基]-N-甲基-乙醯胺(440mg，65%)。
MS(ESI)m/z=234(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應127-4、及反應191-11同樣的操作，合成N-[4-(2-溴-1，1-二氟乙基)-3-甲基苯基]-N-甲基乙醯胺。
MS(ESI)m/z=306，308(M+H)+。
(反應203-3)
於第三丁醇鉀(108mg，0.96mmo1)之DMF(2mL)溶液中，加入第三-十二硫醇(0.227mL，0.96mmo1)，於室溫攪拌。於混合物中，加入N-[4-(2-溴-1，1-二氟乙基)-3-甲基苯基]-N-甲基乙醯胺(245mg，0.800mmo1)之DMF(2mL)溶液，於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和NH4 C1，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以MgS04 乾燥，並於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到N-{4-[2-(1，1-二甲基癸基硫烷基)-1，1-二氟-乙基]-3-甲基苯基}-N-甲基乙醯胺(287mg，84%)。
MS(ESI)m/z=42 8(M+H)+。
於N-{4-[2-(1，1-二甲基癸基硫烷基)-1，1-二氟-乙基]-3-甲基苯基}-N-甲基乙醯胺(102mg，0.239mmo1)之 MeCN(]mL)溶液中，於 0℃加入 2NHC1(0.4mL)。攪拌5分鐘後，於-10℃少量逐量加入次亞氯酸第三丁酯(0.135mL，1.20mmo1)。將混合物攪拌15分鐘後，加入飽和NH4 C1，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗。以MgS04乾燥後，於減壓下濃縮，得到含有2-[4-(乙醯基甲基胺基)-2-甲基苯基]-2，2-二氟乙磺醯氯之混合物(121mg)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ7.72(1H，s)，7.62(1H，m)，7.30(1H，m)，4.47-4.57(2H，m)，3.18(3H，s)，2.49-2.53(3H，m)，1.80and1.82(3H，s)。
使用適當的試藥及上述得到的起始物質，依照與反應6--1同樣的操作，合成N-(4-{(E)-1-氟-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=519(M+H)+。
實施例204
3--[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪-2，4-二酮(化合物943)
於3-(4-溴-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮(50mg，186μmo1)之n--Pr0H(372μL)溶液中，於N2 氛圍下於室溫添加乙烯基三氟硼酸鉀(356mg，242μmo1)、乙基二異丙基胺(48μL，279μmo1)、[1，1， -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 二氯甲烷加成體(15.1mg，18.6μmo1)，於100℃攪拌1.5小時後，將反應液冷卻，並將反應液於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到3-(3-甲基-4-乙烯基-苯基)-咪唑啶-2，4-二酮黃褐色形態(33mg，82%)。
MS(ESI)m/z=217(M+H)+。
(反應204-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-3、反應10-4、及反應10-5同樣的操作，得到氯化 2-[4-(2，5-二側氧基-咪啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基。
MS(ESI)m/z=317，319(M+H)+。
使用適當的試藥及上述得到的起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，得到3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪唑啶-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=612(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應204-3同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物944~947)
實施例205
3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪-2，4-二酮(化合物948)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪啶-2，4-二酮。
MS(ESI)m/z=598(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應205-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物949~952)
【表134】
實施例206
N-(2-氯-4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-5-甲基-苯基)--乙醯胺(化合物953)、及N-(2-氯-4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸--1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺(化合物954)
(反應206-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-5同樣的操作，合成磺醯基氯試藥(2-(4-乙醯基胺基-5-氯-2-甲基-苯基)-乙磺醯氯、及2-(4-乙醯基胺基-3-氯-2-甲基-苯基)-乙磺醯氯之混合物)。
MS(ESI)m/z=310，312，314(M+H)+。
使用適當的試藥及上述得到的起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，得到N-(2-氯-4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-5-甲基-苯基)-乙醯胺MS(ESI)m/z=537(M+H)+。及N-(2-氯-4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺。MS(ESI)m/z=537(M+H)+。
實施例207
N-[4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺(化合物955)
以化合物作為起始原料，依照與反應18-2同樣的操作，得到N-[4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺(化合物955)。
MS(ESI)m/z=553(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應207-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物956)
實施例208
2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-N-苯基-苯甲醯胺(化合物957)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，得到2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-N-苯基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=495(M+H)+。
實施例209
8--(2-{2-甲基-4-[4-(1-甲基-哌-4-基)-哌-1-羰基]-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物958)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成8-(2-{2-甲基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌-1-羰基]-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=689(M+H)+。
實施例210
8-{(E)-2-[4-((R).-3-氟-比咯-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物959)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成8-{(E)--2-[4-((R)-3-氟-比咯啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=623(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應210-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物960~962)
【表136】
實施例211
8--{(E)-2-[4-(3-氟-三亞甲亞胺-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物963)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、及反應25-15同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-(3-氟-三亞甲亞胺-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=609(M+H)+。
實施例212
8-{2-[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2--(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物964)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、及反應122-2同樣的操作，合成8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)--1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=637(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應212-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物965~966)
實施例213
8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺旋[3.3]庚烷-6-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物967)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=554(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成
8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺旋[3.3]庚烷-6-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=63(M+H)+。
實施例214
8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(3-側氧基-哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物968)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-18同樣的操作，合成8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(3-側氧基-哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=636(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應214-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物969～972)
實施例215
2-[4-(3,3-二氟-烯丙基)-環己基]-8-{2-[4-(4-氟-4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物973)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成4-(2-{2--[4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z=552(M+H)+。
於4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(25.6mg，46.4μmo1)之第三丁醇(464μL)與四氫呋喃(464μL)溶液中，加入第三丁醇鉀(15.6mg)，於室溫攪拌2日。將反應混合物以第三丁基甲醚稀釋後，以2N鹽酸調整為pH1，以乙酸乙酯萃取。有機層於減壓下濃縮後，將得到之殘渣乾燥，得到4-(2-{2-[4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯甲酸(27.5mg，91%)。
MS(ESI)m/z=538(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成2-[4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己基]-8-{2-[4-(4-氟-4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=653(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應215-3同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物974)
以如下方法，合成於化合物973使用之胺試藥((4-氟-哌啶-4-基)-甲醇 鹽酸鹽)。
將1-氧雜-6-氮雜-螺旋[2.5]辛烷-6-羧酸第三丁酯(144mg，679μmo1)、三乙胺(1.10mL，6.79mmo1)、三乙胺.三氟化氫(2.85mL，20.4mmo1)，於密閉試管中混合。將此混合物於120℃攪拌6.5小時。將反應混合物冷卻後，以2NNa0H水溶液淬熄，以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，以飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(Hexane-Ac0Et)精製，得到4-氟-4-羥基甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(24.9mg，16%)。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ1.44-1.64(2H，m)，1.82-1.96(2H，m)，3.04-3.17(2H，m)，3.61(2H，d，J=20.0Hz)，3.84-3.98(2H，br-m)。
於4-氟-4-羥基甲基-哌-1-羧酸第三丁酯(24.9mg，0.107μmo1)之Me0H(213μL)溶液中，於室溫添加4N鹽酸1，4-二烷溶液(213μL)，於室溫攪拌2小時。將反應液於減壓下濃縮，得到(4-氟-哌-4-基)-甲醇 鹽酸鹽褐色形態(19.6mg)。
1 H-NMR(400MHz，CD3 0D) δ 1.80-2.08(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，3.17-3.30(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，3.63(2H，d，J=19.6Hz)。
以如下方法，合成於化合物973使用之磺醯基氯試藥(4-(2-氯磺醯基-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-2、反應10-3、反應10-4、及反應10-5同樣的操作，合成4-(2-氯磺醯基-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z=299(M+Na)+。
實施例216
2-(4-乙基-環己基)-8-(2-{4-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物975)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4、及反應95-18同樣的操作，合成4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=490(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成2-(4-乙基-環己基)-8-(2-{4-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=604(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應216-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物976)
以如下方法，合成於化合物976使用之胺試藥(1-環氧丙烷-3-基-哌)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應41-1、及反應18-2同樣的操作，合成1-環氧丙烷-3-基-哌。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ2.27(4H， br s)，2.89-2.91(4H，m)，3.4 2-3.48(1H，m)，4.58-4.65(4H，m)。
實施例217
8-{2-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物977)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4、及反應95-18同樣的操作，合成3-甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲酸。
MS(ESI) m/z=506(M+H)+。
(反應217-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成8-{2-[2-甲基-4-(比咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=559(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應217-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物978~979)
實施例218
8-{2-[2，6-二甲基-4-(比咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物980)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、及反應122-2同樣的操作，合成3，5-二甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=520(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成8-{2-[2,6-二甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=573(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應218-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物981～986)
實施例219
N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺(化合物987)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-18同樣的操作，合成N，N-二甲基-2-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8--磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=515(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應219-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物988)
實施例220
8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物989)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=570(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=667(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應220-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物990~994)
以如下方法，合成於化合物993使用之胺試藥((R)-3-(哌啶-4-基氧)-丙烷-1，2-二醇 鹽酸鹽)。
(反應220-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-3同樣的操作，合成4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基)-哌-1-羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(CDC13 )δ1.35(s，3H)，1.41(s，3H)，1.44(s， 9H)， 1.48-1.53(m， 2H)， 1.75-1.87(m， 2H)，2.95-3.15(m，2H)，3.39-3.50(m，2H)，3.51-3.58(m，2H)，3.67-3.80(m，2H)，4.00-4.09(m，1H)，4.17-4.32(m，1H)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-3同樣的操作，合成(R)-3-(哌啶-4-基氧)-丙烷-1，2-二醇鹽酸鹽。不經精製而用在次-反應。
實施例221
8-{2-[2，6-二甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物995)
(反應221-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、及反應122-2同樣的操作，合成8-{2-[2，6-二甲基-4-(4-甲基-哌-1--羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=654(M+H)+。
實施例222
3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸醯肼(化合物996)(反應222-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、及反應4-1同樣的操作，合成3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸醯肼。
MS(ESI)m/z=584(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應222-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物997)
實施例223
N-甲氧基-3，5，N-三甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺(化合物998)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=488(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成N-甲氧基-3，5，N-三甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8--磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=531(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應223-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物999~1003)
8--{2-[2，6-二甲基-4-(比啉-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮
(反應224-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應122-2、及反應4-1同樣的操作，合成8-{2-[2，6-二甲基-4-(比唑啉-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=544(M+H)+。
實施例225
8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(比啉-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮
(反應225-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、及反應4-1同樣的操作，合成8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(比啉-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=542(M+H)+。
實施例226
2-環己基-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-三氟甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1006)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-2同樣的操作，合成4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=474(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成2-環己基-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-三氟甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=625(M+H)+。
實施例227
2-環己基-8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(2-側氧基--3-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1007)
(反應227-1)
於4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯甲酸(160mg，0.33mmo1)之無水乙醇(3.3m1)溶液中，加入DMT- MM(181mg，0.50mmo1)，於室溫攪拌15小時。將混合物於減壓下濃縮後，將得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8--磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯甲酸4，6-二甲氧基-[1，3，5]三-2-基酯(109mg，53%)。
MS(ESI)m/z=613(M+H)+。
於4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯甲酸4，6-二甲氧基-[1，3，5]三-2-基酯(109mg，0.17mmo1)、三乙胺(0.12m1，0.88mmo1)之無水乙腈(1m1)溶液中，加入-2-酮(47mg，0.53mmo1)，於80℃加熱攪拌15小時。將混合物冷卻後，加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到2-環己基-8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(2-側氧基-啶-3-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(31mg，32%)。
MS(ESI)m/z=543(M+H)+。
實施例228
2-(4-丁基-環己基)-8-((E)-2-{4-[4-(2-羥基-乙氧基)-哌-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1008)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成4-{(E)--2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=530(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成2-(4-丁基-環己基)-8-((E)-2-{4-[4-(2-羥基-乙氧基)-哌啶-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=657(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1008使用之胺試藥(2-(哌啶-4-基氧)-乙醇 鹽酸鹽)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2、及反應5-3同樣的操作，合成2-(哌-4-基氧)-乙醇鹽酸鹽。
1 H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ1.50-1.62(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，2.87-2.93(m，2H)，3.10-3.16(m，2H)，3.69-3.76(m，1H)，5.00(s，1H)，8.74-8.90(m，2H)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應228-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1009)
以如下方法，合成於化合物1009使用之胺試藥(2-[2-(哌啶-4-基氧)-乙氧基]-乙醇 鹽酸鹽)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2同樣的操作，合成4-{2-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-乙氧基}-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ0.07(s，6H)，0.89(s，9H)，1.43-1.59(m，11H)，1.79-1.88(m，2H)，2.99-3.13(m,2H),3.44-3.52(m,1H),3.54-3.59(m,2H),3.60-3.68(s,4H),3.72-3.84(m,4H)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-3同樣的操作，合成2-[2-(哌啶-4-基氧)-乙氧基]-乙醇鹽酸鹽。也可不經精製而利用於次一反應。
實施例229
8-((E)-2-{4-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-哌啶-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1010)
(反應229-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(9，9，9-三氟-壬基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=572(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成8-((E)-2-{4-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-哌啶-1-羰基]-2，6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(9，9，9-三氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=729(M+H)+。
實施例230
2-胺基-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺(化合物1011)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1同樣的操作，合成8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=537(M+H)+。
(反應230-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應2-3同樣的操作，合成2-氯-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8--磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=613(M+H)+。
於2-氯-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺(38mg，0.06mmo1)之無水乙醇(0.5m1)溶液中，加入氨(6N 乙醇溶液，0.3m1)，於50-60℃攪拌5小時。將混合液於減壓下濃縮後，將得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷)精製，得到2-胺基-N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基--乙醯胺(11mg，31%)。
MS(ESI)m/z=594(M+H)+。
實施例231
(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-胺基甲酸2-羥基-乙酯(化合物1012)
於8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(30mg，56μmo1)、三乙基胺(15μL，84μmo1)之二氯甲烷(1.5m1)與二甲基甲醯胺(0.5m1)之混合液中，於0℃加入光氣(20% 甲苯溶液，35μL，67μmo1)。將混合物於室溫攪拌3小時後，以水淬熄，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得到N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-氯仿醯胺(28mg，85%)。
MS(ESI) m/z = 599 (M+H)+。
於N-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-氯仿醯胺(30mg，50.1μmo1)之四氫喃(1.0m1)溶液中，於0℃加入氫化鈉(60% 油懸浮液，5.6mg，0.14mmo1)，攪拌15分鐘。其次，添加2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙醇(30μL，0.14mmo1)，於40℃攪拌2小時。將混合物冷卻後，以水淬熄，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得到(3，5-二甲基--4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)--1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-胺基甲酸2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙酯(29mg，78%)。
MS(ESI)m/z=739(M+H)+。
(反應231-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應39-2同樣的操作，合成(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-胺基甲酸2-羥基-乙酯。
MS(ESI)m/z=625(M+H)+。
實施例232
1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1，3，3-三甲基-脲(化合物1013)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應231-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1，3，3-三甲基-脲。
MS(ESI)m/z=608(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應232-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1014~1015)
實施例233
8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲基硫烷基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1016)
(反應233-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-1、反應26-1同樣的操作，合成{4-[(E)-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=467(M+H)+。
於{4-[(E)-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-乙烯基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(670mg，1.43mmo1)之丙酮-水(8.0m1-8.0m1)溶液中，於室溫加入三氟乙酸(5.3m1，71.79mmo1)，於50℃加熱攪拌18小時。將反應混合溶液冷卻後，於減壓下濃縮。於殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並中和，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水依序清洗後，以Na2 S04 乾燥，並於減壓下濃縮。將得到的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯--己烷)精製，得到1-[(E)-2-(N，2，6-三甲基苯胺)-乙烯磺醯基]-哌-4-酮。(364mg，78%)
MS(ESI)m/z=323(M+H)+。
於1-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-哌啶-4-酮(1.91g，5.94mmo1)之Me0H(20m1)溶液中，加入乙酸銨(686mg，8.91mmo1)及、氰化鉀(541mg，8.31mmo1)，於60℃過熱攪拌3小時。將反應混合溶液冷卻後，加入飽和NaHC03 水溶液，以乙酸乙酯萃取，並以以水、飽和食鹽水依序清洗後，以Na2 S04 乾燥，於減壓下濃縮。將得到的殘渣以己烷：CH2 C12 =7：3研製，得到4-胺基-1-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-哌啶-4-甲腈(1.86g，89%)。
MS(ESI)m/z=349(M+H)+。
(反應233-4)
於4-胺基-1-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-哌啶-4-甲腈(1.85g，5.33mmo1)之Me0H(30m1)溶液中，依序於 0℃加入DMS0(0.9m1，12.8mmo1)、1NNa0H水溶液(1.06m1，1.06mmo1)及30%過氧化氫水(0.72m1，6.40mmo1)，於室溫攪拌2.5小時。於反應混合物中加入飽和Na2 S2 03 溶液，以抽吸過濾得到析出的固體。將得到的固體以水清洗，溶於CH2 C12 -Me0H(3：2)溶液，並以Na2 S04 乾燥，於減壓下濃縮。得到的殘渣以己烷：CH2C12=4：1研製，得到4-胺基-1-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-哌啶-4-羧酸醯胺(1.36g，70%)。
MS(ESI)m/z=367(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及、反應189-5同樣的操作，合成8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲基硫烷基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=553(M+H)+。
實施例234
1-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1017)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應189-5及、反應89-2同樣的操作，合成1-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=582(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應234-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1018~1021)
以如下方法，合成於化合物1019之合成使用之羧酸試藥(3-(4.4.4-三氟-丁氧基)-苯甲酸)。
(反應234-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4(鹼使用Cs2 C03 )及反應189-同樣的操作，合成3-(4.4.4-三氟-丁氧基)-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=247(M-H)-。
以如下方法，合成於化合物1020之合成使用之羧酸試藥(4-(4.4.4-三氟-丁氧基)-苯甲酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4(鹼使用Cs2 C03 )及反應189-5同樣的操作，合成4-(4.4.4-三氟-丁氧基)-苯甲酸
MS(ESI)m/z=249(M+H)+。
實施例235
1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(7-甲基硫烷基-庚基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯--8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1022)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-12及、反應89-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(7-甲基硫烷基-庚基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=564(M+H)+。
以如下之方法，合成於化合物1022之合成使用之羧酸試藥(8-(甲硫基)辛酸)。
於8-溴辛酸(500mg，2.24mmo1)之甲醇(5.6mL)溶液中，添加甲醇鈉(942mg，13.44mmo1)，加熱回流整夜。將反應混合物於減壓下濃縮，加入1N鹽酸使成pH1後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水清洗後，以MgS04 使乾燥並於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=20：1)精製，得到8-(甲硫基)辛酸無色油狀物質(426.5mg，100%)。
H-NMR(300MHz， CDC13 ) δ 1.31-1.41(m， 6H)，1.54-1.66(m，4H)，2.09(s，3H)，2.35(t，2H，J=7.2Hz)，2.48(t，2H，J=7.2Hz)。
實施例236
1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{2-[8-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-辛基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物1023)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14同樣的操作，合成1-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-4-[9-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-壬醯基胺基]--哌啶-4-羧酸醯胺。並經精製而使用在次一反應。
(反應236-2)
於1-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-4-[9-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-壬醯基胺基]-哌-4-羧酸醯胺(96mg，0.098mmo1)之乙醇(1.0mL)溶液中，加入Li0H.H2 0(16.6mg，0.396mmo1)，於50℃攪拌2小時。於反應混合物中加入50%飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以MgS04 使乾燥，於減壓下濃縮。將得到的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，得到8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-[8-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-辛基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(54.8mg，100%)。
1 H-NMR(400MHz，CD3 0D)δ1.26(3H，s)，1.34(10H，m)，1.63(6H，m)，1.95(2H，m)，2.37(6H，s)，2.44(2H，m)，2.77(3H，s)，3.15(2H，m)，3.63(2H，m)，4.31(2H，d，J=5.6Hz)，4.40(2H，d，J=5.6Hz)，6.34(1H，d，J=15.6Hz)，6.34(2H，s)，7.63(1H，d，J=15.6Hz)。
(反應236-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{2-[8-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-辛基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=602(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1023之合成使用之羧酸試藥(9-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-壬酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2同樣的操作，合成(9-溴-壬氧基甲基)-苯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.25-1.45(10H，m)，1.61(2H，m)，1.85(2H，m)，3.40(2H，t，J=6.8Hz)，3.46(2H，t，J=6.8Hz)，4.50(2H，s)，7.27-7.35(5H，m)。
(反應236-5)
於氫化鈉(55%油狀懸浮物，139.5mg，3.197mmo1)之T1F(0.8m1)懸浮液中，於冰冷下花7分鐘加入甲基-丙二酸二乙酯(0.850m1，4.99mmo1)，於室溫下攪拌至不再發泡(約25分鐘)。於反應溶液，於室溫下花15分鐘加入(9-溴-壬氧基甲基)-苯(593mg，1.89mmo1)之THF(0.12m1)容液後，將混合物於90℃攪拌5小時。將反應混合物以醚稀釋後，加水並以醚萃取。將有機層以MgS04 乾燥並於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=30/1-20/1)精製，得到2-(9-苄氧基-壬基)-2-甲基-丙二酸二乙酯(735mg，96%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.24(6H，t，J=6.8Hz)，1.27(12H，m)，1.39(3H，s)，1.60(2H，1)，1.83(2H，m)，3.46(2H，t，J=6.8Hz)，4.20(4H，m)，4.50(2H，s)，7.27-7.34(5H，m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-28同樣的操作，合成2-(9-苄氧基-壬基)-2-甲基-丙烷-1，3-二醇。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.82(3H，s)，1.28(14H，m)，1.61(2H，m)，2.14(2H，t，J=4.2Hz)，3.46(2H，t，J=6.6Hz)，3.54(4H，m)，4.50(2H，s)，7.27-7.35(5H，m)。
於2-(9-苄氧基--壬基)-2-甲基-丙烷-1，3-二醇(221mg，0.686mmo1)之THF(5.1m1)溶液中，於0℃花3分鐘滴加n-丁基鋰(2.6M 己烷溶液，0.295m1，0.767mmo1)後，於同溫攪拌30分鐘。於反應溶液中，於0℃花8分鐘添加TsC1(138mg，0.723mmo1)之THF(0.91m1)溶液後，於同溫攪拌1小時。於反應混合物中於0℃滴加n-丁基鋰(2.6M 己烷溶液，0.295m1，0.767mmo1)後，於60℃攪拌6小時。反應混合物以醚稀釋後，加水並以醚萃取。將有機層以MgS04乾燥並於減壓下濃縮。將得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=15/1)精製，得到3-(9-苄氧基-壬基)-3-甲基-環氧丙烷(188mg，90%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.27(3H，s)，1.29(12H，m)，1.61(4H，m)，3.47(2H，t，J=6.6Hz)，4.32(2H，d，J=5.4Hz)，4.41(2H，d，J=5.4Hz)，4.50(2H，s)，7.27-7.35(5H，m)。
(反應236-8)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應122-2同樣的操作，合成9-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-壬-1-醇。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.27(3H，s)，1.29(12H，m)，1.59(4H，m)，3.64(2H，t，J=6.6Hz)，4.33(2H，d，J=5.8Hz)，4.41(2H，d，J=5.8Hz)。
於9-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-壬-1-醇(21mg，0.098mmo1)之乙腈(0.2m1)-水(0.111)溶液中，於室溫加入TEMP0(3.4mg，0.022mmo1)及碘苯二乙酸酯(69.7mg，0.216mmo1)，於同溫攪拌2小時後，於反應混合物中，於室溫加水(0.1m1)，於同溫攪拌1小時。於反應混合物中加入10%檸檬酸水溶液(0.45m1)，以乙酸乙酯萃取，將有機層以水、10%硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水依序清洗，以MgS04使乾燥，於減壓下濃縮，得到9-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-壬酸(22mg，100%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.27(3H，s)，1.31(10H，m)，1.63(4H，m)，2.35(2H，t，J=7.6Hz)，4.33(2H，d，J=5.4Hz)，4.42 (2H，d，J=5.4Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應236-1、反應236-2及、反應236-3同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1024~1027)
以如下方法，合成於化合物1024之合成使用之羧酸試藥(癸-5-炔酸)。
於氮氣流下，於1,3-雙(1-金剛基)咪唑鎓氯(5.2mg，0.014mmol)、碘化銅(4.1mg，0.022mmol)、烯丙基鈀(II)　氯二聚物(2.6mg，0.071mmol)及碳酸銫(127mg，0.390mmol)之無水醚(0.37ml)-無水DMF(0.185ml)懸浮液中，於室溫加入1-己炔(43μl，0.38mmol)及4-溴丁酸乙酯(40μl，0.28mmol)，於45℃攪拌17小時。反應混合物以戊烷萃取，將不溶物濾去後，將濾液於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/醚=50/1)精製，得到癸-5-炔酸乙酯(40mg，73%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ0.90(3H,t,J=7.2 Hz),1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.42 (4H,m),1.80(2H,m),2.14(2H,m),2.22(2H,m),2.42 (2H,t,J=7.6 Hz),4.13(2H,q,J=7.2 Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應189-5同樣的操作，合成癸-5-炔酸。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ0.91(3H,t,J=7.2 Hz),1.43(4H,m),1.82(2H,m),2.15(2H,m),2.25(2H,m),2.50(2H,t,J=7.2 Hz)。
以如下方法，合成於化合物1025之合成使用之羧酸試藥(癸-4-炔酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與實施例236-10、反應39-2及反應236--9同樣的操作，合成癸-4-炔酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.89(3H，t，J=6.8Hz)，1.32(4H，m)，1.47(2H，m)，2.13(2H，m)，2.49(2H，m)，2.57(2H，m)。
以如下的方法，合成於化合物1026之合成使用之羧酸試藥(11-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-十一酸)。
(反應236-13)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應20-2、反應236-5、反應95-28、反應236-7、反應122-2及反應236-9同樣的操作，合成11-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-十一酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.27(3H，s)，1.28(14H，m)，1.62(4H，m)，2.35(2H，t，J=7.6Hz)，4.34(2H，d，J=5.6Hz)，4.43(2H，d，J=5.6Hz)。
以如下方法，合成於化合物1027之合成使用之羧酸試藥(癸-2-炔酸)。
(反應236-14)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應236-9同樣的操作，合成癸-2-炔酸。
H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.88(3H，t，J=7.2Hz)，1.28(6H，m)，1.40(2H，m)，1.59(2H，m)，2.35(2H，t，J=7.2Hz)。
實施例237
1-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1028)
(反應237-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應189-5、反應89-2及反應184-1同樣的操作，合成1-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=600(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應237-1同樣的操作，合成合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1029~1030)
【表151】
實施例238
1-[3，5-二甲基-4-(2-{2-[8-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-辛基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物1031)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應184-1同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-(2-{2-[8-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-辛基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=604(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應238-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1032)
實施例239
2-(8-{2-[4-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-比咯-1-羧酸第三丁酯(化合物1033)
(反應239-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應184-1、反應233-2、反應19-2、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成{4-[2-(4-胺基-4-胺甲醯基-哌-1-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=469(M+H)+。
(反應239-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應189-5同樣的操作，合成2-(8-{2-[4-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-比咯-1-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=648(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應239-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1034)
實施例240
8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1035)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應189-5及反應4-1同樣的操作，合成8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-(8，8，9，9，9-五氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=595(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應240-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1036)
【表154】
實施例241
8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-(4-異亞丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1037)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應189-5同樣的操作，合成(4-{2-[2-(4-異亞丙基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=601(M+H)+。
(反應241-2)
於(4-{2-[2-(4-異亞丙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(85.7mg,143μmol)之二氯甲烷(1.4ml)溶液中，加入約40粒4AMS珠，於室溫攪拌10分鐘。之後，於反應混合物中，於0℃加入BF3 ‧Et2 O(90.2μl，715μmol)，於室溫攪拌3小時。於反應混合物加入三乙基胺並淬熄，以乙酸乙酯稀釋後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗後，以MgSO4 乾燥並於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=100/0→92/8)精製，得到8-[2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-(4-異亞丙基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(66.0mg，92%)。
MS(ESI) m/z=501(M+H)+。
如以下方法，合成於化合物1037之合成使用之羧酸試藥(4-異亞丙基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-14、反應189-5同樣的操作，合成4-異亞丙基-環己烷羧酸。
MS(ESI)m/z=169(M+H)+。
實施例242
1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物1038)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應189-5、反應4-1及反應89-2同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=614(M+H)+。
實施例243
1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1039)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應236-2、反應4-1及反應89-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=552(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應243-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1040~1042 )
以如下方法，合成於化合物1042之合成使用之羧酸試藥(4-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-環己烷羧酸)。
(反應243-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-4、反應193-5、反應193-6及反應95-18同樣的操作，合成4-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CI)C13 )δ2.64(0.6H，qui，J=4.9Hz)，2.29(0.4H，tt，J=12.2，3.4Hz)，2.09-1.06(11H，m)。 (cis/trans=ca6：4)
實施例244
1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(6，6，7，7，7-五氟-庚基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1043)
(反應244-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1、反應10-12、反應4-1及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(6，6，7，7，7-五氟-庚基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=610(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1043之合成使用之羧酸試藥(7，7，8，8，8-五氟-辛酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應18-2同樣的操作，合成7，7，8，8，8-五氟-辛酸。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ 1.42 -1.48(2H， m)，1.57-1.73(4H，m)，2.03(2H，tt，J=6.8，18.2Hz)，2.39(2H，t，J=7.4Hz)。
實施例245
N-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(7，7，7-三氟-庚基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺(化合物1044)及1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(7，7，7-三氟-庚基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1045)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1、反應10-12、反應4-1及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成N-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(7，7，7-三氟-庚基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=573(M+H)+。
1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(7，7，7-三氟-庚基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲
MS(ESI)m/z=574(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1044、化合物1045之合成使用之羧酸試藥(8，8，8-三氟-辛酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應109-1、反應101-1、反應18-2及反應109-1同樣的操作，合成8，8，8-三氟-辛酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.32-1.46(4H，br-m)，1.52-1.68(2H，m)，1.66-1.72(2H，m)，2.00-2.14(2H，m)，2.38(2H，t，J=7.2Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應245-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1046-化合物1047)
實施例246
1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[1-(4.4.4-三氟-丁基)-環丙基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物1048)
(反應246-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-12、反應4-1及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[1-(4.4.4-三氟-丁基)-環丙基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=572(M+H)+。
實施例247
1--(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[45]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1050)
(反應247-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應189-5、反應5-3及反應89-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)--1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=572(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1050之合成使用之羧酸試藥(3-三氟甲基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-3同樣的操作，合成3-三氟甲基-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.22-2.40(9.57H，m)，2.88(0.43H，m)(cis：trans=1.3：1)使用適當的試藥及起始物質，依照與反應247-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1051~1058)
【表157】
以如下方法，合成於化合物1051之合成使用之羧酸試藥(順式-3，4-二甲基-環戊羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-12同樣的操作，合成順式-3，4-二甲基-環戊羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.85(3H，d，J=7.0Hz)，0.89(3H，d，J=7.0Hz)，1.58-1.68(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.78(0.4H，dd，J=17.2，8.8Hz)，2.92-3.00(0.6H，m)(cis：trans=6：4)。
以如下方法，合成於化合物1052之合成使用之羧酸試藥(二環丙基-乙酸)。
(反應247-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-12同樣的操作，合成二環丙基-乙酸。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ0.24-0.33(4H， m)，0.48-0.52(2H，m)，0.58-0.62(2H，m)，1.05-1.10(3H，m)。
以如下方法，合成於化合物1053之合成使用之羧酸試藥(雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-12同樣的操作，合成雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ1.48-1.63(4H， m)，1.70-1.80(2H，m)，1.83-1.96(6H，m)，2.33(2H，br)，2.46(1H，br)。
以如下方法，合成於化合物1057之合成使用之羧酸試藥(2-己基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應101-1、反應95-18及反應193-3同樣的操作，合成2-己基-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.88(3H，t，J=7.2Hz)，1.20-1.55(13H，m)，1.60-1.90(6H，m)，2.56-2.59(1H，m)。
以如下方法，合成於化合物1058之合成使用之羧酸試藥(螺旋[2.5]辛烷-6-羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-9同樣的操作，合成4-亞甲基-環己烷羧酸苄酯。
MS(ESI)m/z=231(M+H)+。
於4-亞甲基-環己烷羧酸苄酯(86.3mg，375μmO1)之甲苯(1.4m1)溶液中，加入Et2 Zn(1.08M 己烷溶液，5.23m1，5.65mmO1)，於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中於0℃加入CH2I2(500μ1，6.22mmO1)，於60℃攪拌28小時。之後，於反應混合物中加入Et2 Zn(1.08M 己烷溶液，2.60m1，2.22mmO1)與CH2I2(260μ1，3.23mmO1)，於60℃攪拌4日。再於反應混合物中加入Et2 Zn(1.08M 己烷溶液，2.60m1，2.22mmO1)及CH2I2(500μ1，6.22mmO1)，於60℃攪拌1日。加入1%HC1水溶液並淬熄，以乙酸乙酯與Et2 0稀釋後，將有機層以1%HC1水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗後，以MgS04 乾燥並於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0~65/35)精製，得到螺旋[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯(70.6mg，77%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 ) δ0.19-0.22(2H，m)，0.26-0.30(2H，m)，0.94-1.00(2H，m)，1.60-1.72(4H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.37-2.42 (1H，m)，5.12(2H，s)，7.30-7.38(5H，m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18同樣的操作，合成螺旋[2.5]辛烷-6-羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 ) δ0.19-0.24(2H，m)，0.28-0.30(2H，m)，0.97-1.03(2H，m)，1.60-1.72(4H，m)，1.92-1.95(2H，m)，2.35-2.42 (1H，m)。
實施例248
1--(4-{2-[2-(4-二氟亞甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1059)
(反應248-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-12、反應241-2及反應89-2同樣的操作，合成1-(4-{2-[2-(4-二氟亞甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=552(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1059之合成使用之羧酸試藥(4-二氟亞甲基-環己烷羧酸)。
於4-側氧基-環己烷羧酸苄酯(1.50g，6.59mmO1)與CF2Br2(1.8m1，19.8mmO1)之THF(30m1)溶液中，於0℃加入HMPT(7.40m1，39.5mmOI)，將反應混合物於室溫攪拌22小時。加水，以乙酸乙酯萃取後，以MgS04 乾燥，並於減壓下濃縮。將得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0-75/25)精製，得到4-二氟亞甲基-環己烷羧酸苄酯(166mg，9%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.57(2H，ddd，J=12，12，4Hz)， 1.80-1.90(2H，m)， 1.97-2.05(2H，m)，2.43-2.49(3H，m)，5.12(2H，s)，7.32-7.40(5H，m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應215-2同樣的操作，合成4-二氟亞甲基-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ1.52-1.63(2H，m)，1.85-1.94(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.43-2.49(3H，m)。
實施例249
N-[4-(2-{2-[4-(2，2-二氟-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺(化合物1060)
(反應249-1)
於4-胺基-4-胺甲醯基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.02g，8.30mmol)之二氯甲烷(16.6mL)溶液中，加入三氟乙酸(6.17mL，83.0mmol)，於室溫攪拌1.5小時，將反應液於減壓下濃縮。溶於甲醇(2.00mL)，反複2次減壓濃縮之操作，於減壓下乾燥，得到4-胺基-哌啶-4-羧酸醯胺　2TFA鹽無色物質(3.25g)。
1 H-NMR(400MHz,CD3 OD)δ2.10-2.19(2H,br-m),2.56-2.65(2H,m),3.34-3.45(4H,m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應5-4同樣的操作，合成1-[2-(4-乙醯基胺基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-4-胺基-哌啶-4-羧酸醯胺。
MS(ESI) m/z=383(M+H)+。
(反應249-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應189-5同樣的操作，合成N-[4-(2-{2-[4-(2，2-二氟-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=539(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1060之合成使用之羧酸試藥(4-(2，2-二氟-乙基)-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-11及反應95-18同樣的操作，合成4-(2，2-二氟-乙基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.00-2.04(11H，m)，2.27(0.25H，tt，J=12.4，3.2Hz)，2.60-2.64(0.75H，m)，5.68-6.01(1H，m)(cis：trans=3：1)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應249-3同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1061~1063)
以如下方法，合成於化合物1061之合成使用之羧酸試藥(4-(2-氟-乙基)--環己烷羧酸)。
於4-(2-側氧基-乙基)-環己烷羧酸苄酯(306mg，1.18mmO1)之甲醇(6m1)溶液中，於0℃加入硼氫化鈉(89mg，2.35mmO1)。將混合物於0℃攪拌1小時後，以飽和氯化銨水溶液淬熄，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序清洗後，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。將得到的殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-(2-羥基-乙基)-環己烷羧酸苄酯(299mg)。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ 1.20-1.32(2H，m)，1.40-1.63(9H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.25-2.33(0.2H，m)，2.55-2.62(0.8H，m)，3.67(1.6H，t，J=6.8Hz)，3.69(0.4H，t，J=6.4Hz)，7.30-7.40(5H，m)(cis：trans=4：1)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-11、反應95-18同樣的操作，合成4-(2-氟-乙基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.93-2.03(11H，m)，2.26(0.2H，tt，J=12.0，3.2Hz)，2.57-2.62(0.8H，m)，4.39-4.56(2H，m)(cis：trans=4：1)。
以如下方法，合成於化合物1062之合成使用之羧酸試藥(4-丁基-4-氟-環己烷羧酸)。
(反應249-7)
於4-側氧基-環己烷羧酸乙酯(186μ1，1.18mmO1)之Et2 0(4.0m1)溶液中，於N2 氛圍下，於60℃加入n-BuLi2.6M THF溶液(681μ1，1.77mmO1)，將混合物於-60℃攪拌4小時。於反應混合物加水淬熄後，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以水清洗後，以MgS04 乾燥並於減壓下濃縮。得到的殘渣不經精製而使用在次一步驟。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應25-15同樣的操作，合成4-丁基--環己-3-烯羧酸乙酯。
MS(ESI)m/z=211(M+H)+。
於室溫在4-丁基-環己-3-烯羧酸乙酯(43.0mg，205μmO1)中加入HF.1y(0.5m1)，將反應混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中加入二氯甲烷稀釋後，於0℃加入飽和碳酸氫鈉水溶液與固體碳酸氫鈉並淬熄。將有機層以2N HC1清洗後，以MgS04 乾燥並於減壓下濃縮。將得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0-97/3)精製，得到4-丁基-4-氟-環己烷羧酸乙酯(22.5mg，48%，cis：trans=1：3)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.91(3H，t，J=8.0Hz)，1.25(3H，t，J=8.0Hz)，1.28-1.38(6H，m)，1.51-1.84(6H，m)，1.84-2.00(2H，m)，2.20-2.26(0.75H，m)，2.48-2.54(0.25H，m)，4.10-4.16(2H，m)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18同樣的操作，合成4-丁基-4-氟-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.91(3H，t，J=7.0Hz)，1.25-1.46(6H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.69-2.05(6H，m)，2.25-2.35(0.75H，m)，2.58-2.70(0.25H，m)。
以如下方法，合成於化合物1063之合成使用之羧酸試藥(4-((E)-3-氟-丙烯基)-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應249-5、反應191-11及反應95-18同樣的操作，合成4-((E)-3-氟-丙烯基)-環己烷羧酸。完全不精製，而使用在次一步驟。
實施例250
N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基-乙醯胺(化合物1064)、及N-[4-(2-{2-[4--(3-氯-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺(化合物1065)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應189-5同樣的操作，合成N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺
MS(ESI)m/z=535(M+H)+。
及N-[4-(2-{2-[4-(3-氯-丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺
MS(ESI)m/z=551(M+H)+。。
以如下方法，合成於化合物1064、化合物1065之合成使用之羧酸試藥(4-(3-氟-丙基)-環己烷羧酸及4-(3-氯-丙基)-環己烷羧酸之混合物)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應101-1、反應39-2、反應5-4、反應119-3、反應18-2(使用氧化鉑)及反應95-18同樣的操作，合成4-(3-氟-丙基)-環己烷羧酸及4-(3-氯-丙基)-環己烷羧酸之混合物。完全不精製，使用在次-步驟。
實施例251
N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-亞丙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺(化合物1066)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應10-12同樣的操作，合成N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-亞丙基)-環己基]--4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=533(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應251-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1067~1077)
【表159】
以如下方法，合成於化合物1066之合成使用之羧酸試藥(4-(3-氟-亞丙基)-環己烷羧酸及4-(3-氯-亞丙基)-環己烷羧酸之混合物)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18同樣的操作，合成4-(3-氟-亞丙基)-環己烷羧酸及4-(3-氯-亞丙基)-環己烷羧酸之混合物。完全不精製，使用在次一步驟。
以如下方法，合成於化合物1069之合成使用之羧酸試藥(4-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應12-2同樣的操作，合成4-三氟甲磺醯基氧甲基-環己烷羧酸苄酯 .(順式：反式=4：1)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.10(0.4H，m)，1.34(1.6H，m)，1.44-1.72(4H，m)，1.83(0.2H，m)，1.92(0.8H，m)，2.11(2H，m)，2.32(0.2H，m)，2.68(0.8H，m)，4.33(1.6H，d，J=：6.8Hz)，4.39(0.4H，d，J=5.8Hz)，5.12(0.4H，s)，5.14(1.6H，s)，7.35(5H，m)。
於4-三氟甲磺醯基氧甲基-環己烷羧酸苄酯(順式：反式=4：1)(67.0mg，0.176mmo1)之DME(0.88m1)溶液中，於-30℃加入(五氟乙基)三甲基矽烷(105mg，0.548mmo1)後，於-30~-27℃花1小時加入氟化四甲基銨(21mg，0.22mmo1)。面將混合物從-30℃升溫至0℃，一面攪拌4小時，再於0℃攪拌1小時。於反應混合物中加水，以二氯甲烷萃取後，以MgS04 使乾燥，於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=150/1)精製，得到4-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-環己烷羧酸苄酯(順式：反式=11：1)(11.4mg，18%)。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ 1.32-1.75(6H，m)，1.80-2.10(5H，m)，2.26(0.08H，m)，2.61(0.92H，m)，5.13(2H，s)，7.35(5H，m)。
於4-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-環己烷羧酸苄酯(順式：反式=11：1)(11.4mg，0.0325mmo1)之THF(0.15m1)-H20(0.15mL)溶液中 ，加入 Li0H.H2 0(3.8mg，0.091mmo1)。將混合物於室溫攪拌16小時後，以1N HC1水溶液調整為pH2，以二氯甲烷萃取，並以MgS04 乾燥，於減壓下濃縮。將得到的殘渣溶於第三丁醇(0.4m1)，加入第三丁醇鉀(10mg，0.089mmo1)。將混合物於室溫攪拌2小時後，以1N HC1水溶液調整為pH3，以二氯甲烷萃取後，以MgS04乾燥，並於減壓下濃縮。將得到的殘渣以管柱層析(己烷/乙酸乙酯=5/1)精製，得到4-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-環己烷羧酸(順式：反式=9：1)(8.5mg，100%)。
1 H-NMR (400MHz， CDC13 ) δ1.11 (0.2H， m)，1.30-1.78(5.8H，m)，1.83-2.10(5H，m)，2.26(0.1H，m)，2.64(0.9H，m)。
以如下方法，合成於化合物1070之合成使用之羧酸試藥(4-((E)-3-氟-烯丙基)-環己烷羧酸)。
於4-(3，3-二氟-烯丙基)-環己烷羧酸苄酯(順式：反式=5.4：1)(428mg，0.145mmo1)之甲苯(0.12mL)溶液中，加入3.3M Red-A1 甲苯溶液(0.25m1，0.82mmo1)，將混合物於85℃攪拌17小時。將反應混合物注入冰水中，以4N H2S04水溶液調整為pH3，並以醚萃取，以MgS04乾燥，於減壓下濃縮，得到[4-((E)-3-氟-烯丙基)-環己基]-甲醇(25.0mg，100%)。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ0.92(0.84H， m)，1.20-1.84(9.16H，m)， 1.87(1.68H，dd，J=7.8，6.8Hz)，2.10(0.32H，t，J=7.3Hz)，3.45(0.32H，d，J=5.8Hz)，3.54(1.68H，d，J=6.8Hz)，5.31(1H，m)，6.47(1H，dd，J=86.0，11.0Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應109-1同樣的操作，合成4-((E)-3-氟-烯丙基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.80-2.10(11H，m)，2.26(0.15H，m)，2.61(0.85H，m)，4.71(0.16H，dm，J=40.6Hz)，5.30(0.84H，m)，6.47(1H，dd，J=86.0，11.0Hz)(cis：trans=85：15)。
以如下方法，合成於化合物1073之合成使用之羧酸試藥(4-氟-4-(3-氟-丙基)-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應249-9、反應95-18同樣的操作，合成4-氟-4-(3-氟-丙基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ2.36-2.17(3H，m)，2.05-1.66(8H，m)，1.47-1.25(2H，m)。
以如下方法，合成化合物1074之合成使用之羧酸試藥(4-乙炔基-環己烷羧酸)。
於4-甲醯基-環己烷羧酸苄酯(390mg，1.58mmo1)及碳酸鉀(323mg，2.34mmo1)之甲醇(10mL)混合物中，於0℃加入(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(Bestmann試藥)(450mg，2.34mmo1)，攪拌5小時。再將反應溶液於室溫攪拌2小時後，於0℃加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，將有機層與水層分離。將水層以乙酸乙酯重複萃取3次後，合併有機層，以飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-乙炔基-環己烷羧酸甲酯及4-乙炔基-環己烷羧酸苄酯之混合物無色液體(220mg，78%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.34-1.48(1.6H，m)，1.48-1.62(1H，m)，1.65-1.87(2.6H，m)，1.87-2.10(3.8H，m)，2.20-2.42 (1.4H，m)，2.65-2.75(0.6H，m)，3.66(1.1H，s)，3.68(1.4H，s)，5.10(0.05H，s)，5.13(0.3H，s)，7.29-7.40(0.9H，m)(Me：Bn=0.85：0.15，cis：trans=0.6：0.4)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18同樣的操作，合成4-乙炔基-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CD3 0D)δ1.37-1.50(1.3H，m)，1.53-1.67(1.6H，m)，1.67-1.82(2.8H，m)，1.82-2.05(2.5H，m)，2.18-2.38(2.1H，m)，2.62-2.73(0.7H，m)。
以如下方法，合成於化合物1077之合成使用之羧酸試藥(4-(2-氟-丙基)-環己烷羧酸)。
於4-(2-側氧基-乙基)-環己烷羧酸苄酯(114mg，0.439mmo1)之THF(2.2mL)溶液中，於-78℃滴加甲基鎂溴(1M THF溶液，0.526m1，0.526mmo1)，於同溫攪拌30分鐘。於同溫在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化銨水溶液、水、飽和食鹽水依序清洗後，於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-(2-羥基-丙基)-環己烷羧酸苄酯(80.7mg，67%)。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ1.18(3H，d，J=6.1Hz)，1.22-1.49(5H，m)，1.50-1.67(6H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.58(1H，dt，J=9.1，4.9Hz)，3.82-3.94(1H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.39(5H，m)；MS(ESI)m/z=259(M-H2 0+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-11、反應95-18同樣的操作，合成4-(2-氟-丙基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.23-2.07(11H，m)，1.31(3H， dd， J=23.9， 7.0Hz)， 2.55-2.64(1H， m)，4.63-4.87(1H，m)。
實施例252
N-[4-(2-{2-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺(化合物1078)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應101-3同樣的操作，合成N-[4-(2-{2-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=535(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1078之合成使用之羧酸試藥(4-(1-氟-1-甲基-乙基)-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應251-11同樣的操作，合成4-(1-羥基-乙基)-環己烷羧酸苄酯。
MS(ESI)m/z=263(M+H)+。
於4-(1-羥基-乙基)-環己烷羧酸苄酯(71.6mg，0.273mmo1)之無水二氯甲烷(0.91m1)溶液中，於0℃加入Dess- Martin試藥(151mg，0.355mmo1)，於同溫攪拌10分鐘，再升溫至室溫，攪拌4.5小時。於反應液加入硫代硫酸鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機相減壓濃縮，得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-乙醯基-環己烷羧酸苄酯(60.2mg，85%)。
MS(ESI)m/z=261(M+H)+。
(反應252-4)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應251-11、反應191-11及反應95-18同樣的操作，合成4-(1-氟-1-甲基-乙基)-環己烷羧酸。
H-NMR(300MHz，CD3 0D)δ1.20-1.32(2H，m)，1.24(6H，d，J=21.9Hz)，1.45-1.58(3H，m)，1.62-1.70(2H，m)，2.17-2.26(2H，m)，2.60-2.65(1H，m)。
實施例253
N-(4-{2-[2-(4-亞丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺(化合物1079)
(反應253-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1及反應10-12同樣的操作，合成N-(4-{2-[2-(4-亞丁基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=529(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1079之合成使用之羧酸試藥(4-亞丁基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-14及反應95-18同樣的操作，合成4-亞丁基-環己烷羧酸。
H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.88(3H，t，J=7.3Hz)，1.28-1.40(2H，m)，1.42-1.62(2H，m)，1.77-1.88(1H，m)，1.89-2.12(5H，m)，2.20-2.29(1H，m)，2.46-2.55(1H，m)，2.55-2.63(11，m)，5.14(1H，t，J=7.3Hz)。
實施例254
N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺(化合物1080)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應101-3同樣的操作，合成N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2，2， 3，3，3-五氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=607(M+H)+。
實施例255
1-{3，5-二甲基-4-[2-(2-壬-4-炔基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲(化合物1081)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應184-1同樣的操作，合成4-胺基-1-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-哌啶-4-羧酸醯胺。
MS(ESI)m/z=369(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應101-3及反應89-2同樣的操作，合成1-{3，5-二甲基-4-[2-(2-壬-4-炔基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=544(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應255-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1082~1083)
實施例256
1-(3，5-二甲基-4-{1-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-環丙基甲基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1084)
於{4-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷--8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(195.7mg，0.4176mmo1)之THF(4.2m1)溶液中，於-78℃花6分鐘添加n-丁基鋰(1.6M 己烷溶液，0.58m1，0.93mmo1)，於同溫攪拌20分鐘。於反應溶液中，於-78℃在10分鐘內加入1-溴-2-氯-乙烷(105μ1，1.26mmo1)後，將混合物花1小時從-78℃升溫至0℃並同時攪拌，再於室溫下攪拌1小時。加入50%飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以MgS04 使乾燥，於減壓下濃縮。將得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=5/2)精製，得到{4-[4-氯-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-丁基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(133mg，60%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.44(9H，s)，1.80(4H，t，J=6.0Hz)，1.85(1H，m)，2.28(1H，m)，2.33(6H，s)，3.00(1H，dd，J =14.0，11.6Hz)，3.18(1H，dd，J=14.0，4.4Hz)，3.22(3H，s)，3.33(1H，m)，3.52(4H，t，J=6.0Hz)，3.60(2H，m)，3.98(4H，s)，6.92(2H，s)。
於{4-[4-氯-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-丁基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(115.0mg，0.2165mmo1)之THF(3.0m1)溶液中，於-78℃花3分鐘添加n-丁基鋰(1.6M 己烷溶液，345μ1，0.552mmo1)，於同溫攪拌5分鐘後，升溫再於室溫下攪拌1小時。加入50%飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以MgS04使乾燥，並於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1)精製，得到{4-[1-(1， 4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-環丙基甲基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯及{4-[1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-環丙基甲基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺之混合物形式(46.0mg，43%及19.6mg，23%)。完全不精製，而用在次-反應。
於4-[1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-環丙基甲基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(54.7mg，0.111mmo1)及{4-[1-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-環丙基甲基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺(23.1mg，0.0585mmo1)之混合物之Et0H(2.0mL)溶液中，加入5NHC1水溶液(2.0m1，10mmo1)，於80℃攪拌2小時。於反應混合物中加入5N Na0H水溶液(1.9m1)並中和後，以乙酸乙酯萃取，以MgS04乾燥，於減壓下濃縮，得到1-[1-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苄基)-環丙烷磺醯基]-4-哌酮(58.8mg，99%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.44(2H，m)，1.21(2H，m)，2.22(6H，s)，2.60(4H，t，J=6.0Hz)，2.79(3H，s)，3.27(2H，s)，3.78(4H，t，J=6.0Hz)，3.99(4H，s)，6.28(2H，s)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應127-2(溶劑使用甲苯)、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成{4-[1-(4-胺基-4-胺甲醯基-哌啶-1-磺醯基)-環丙基甲基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.37(2H，m)，1.19(2H，m),1.45(9H,s),1.59(2H,m),2.24(2H,m),2.30(6H,s),3.20(3H,s),3.36(2H,s),3.43(2H,ddd,J=13.0,9.6及3.2Hz),3.77(2H,ddd,J=13.0,5.2and4.8Hz),5.39(1H,br),6.89(2H,s),7.27(1H,br)。
使用適當的試藥及起始物質,依照與反應10-14、反應101-3、反應4-1及反應89-2同樣的操作,合成1-(3,5-二甲基-4-{1-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-環丙基甲基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=608(M+H)+。
實施例257
1-(4-{2,2-二氟-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1085)
於二異丙基-胺(1.45mL，10.4mmo1)之四氫喃(30mL)之溶液中，於0℃加入n-丁基鋰(1.54M 己烷溶液，5.6m1，8.67mmo1)並攪拌20分鐘。使反應溶液為-78℃後，緩慢滴加{4-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(2.71g，5.78mmo1)之四氫呋喃溶液(10mL)。將反應溶液於-78℃攪拌0.5小時後，於-78℃加入N-氟苯磺醯亞胺(2.73g，8.67mmo1)，攪拌1小時。於-78℃在反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，使為室溫後，加入乙酸乙酯，將有機層與水層分離。將水層以乙酸乙酯反複萃取3次後，合併有機層，以飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到{4-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-2，2-二氟-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯白色泡狀固體(205mg，7%)。
MS(ESI)m/z=505(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應233-2、反應19-2、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成{4-[2-(4-胺基-4-胺甲醯基-哌啶-1-磺醯基)-2，2-二氟-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=505(M+H)+。
(反應257-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-12、反應4-1及反應89-2同樣的操作，合成1-(4-{2，2-二氟-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=618(M+H)+。
實施例258
1-{4-[2，2-二氟-2-(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲(化合物1086)
(反應258-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應101-3、反應4-1及反應89-2同樣的操作，合成1-{4-[2，2-二氟-2--(2-壬基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=584(M+H)+。
實施例259
1-{3，5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-[1，1， ；2， ，1”]三苯基-3-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲(化合物1087)
(反應259-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-11、反應10-12(溶劑使用乙醇)、反應89-2及反應122-2同樣的操作，合成1-{3，5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-[1，1， ；2， ，1”]三苯基-3-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=650(M+H)+。
以如下方法，合成化合物1087之合成使用之羧酸試藥([1，1， ；2， ，1”]三苯基-3”-羧酸)。
(反應259-2)
於2-溴-1，1， -聯苯(0.3m1，1.81mmo1)之乙腈(10mL)-水(2.5m1)溶液中，加入3-硼苯甲酸(300mg，1.81mmo1)、乙酸鈀(40.4mg，0.18mmo1)、三苯基膦(94.6mg，0.36mmo1)及碳酸鉀(374.6mg，2.71mmo1)，於100℃加熱攪拌整夜。將反應混合物冷卻後，以矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到[1，1， ；2， ，1”]三苯基-3”-羧酸(191mg，39%)。
MS(ESI)m/z=275(M+H)+。
實施例260
1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(4.4.4-三氟-丁基)--苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物1088)
(反應260-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應1-4及反應89-2同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(4.4.4-三氟-丁基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=606(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1088之合成使用之羧酸試藥(4-(4.4.4-三氟-丁基)-苯甲酸)。
(反應260-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-14、反應18-2及反應95-18同樣的操作，合成4-(4.4.4-三氟-丁基)-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=233(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應260-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1089)
以如下方法，合成化合物1089之合成使用之羧酸試藥(3-(4.4.4-三氟-丁基)-苯甲酸)。
(反應260-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-14、反應18-2及反應95-18同樣的操作，合成3-(4.4.4-三氟-丁基)-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=233(M+H)+。
實施例261
1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-丙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1090)(反應261-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應256-1(鹼使用LDA)、反應233-2(酸使用鹽酸)、反應127-2、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成{4-[2-(4-胺基-4-胺甲醯基-哌-1-磺醯基)-丙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.21(3H，d，J=6.4Hz)，1.46(9H，s)，1.57(2H，m)，2.19(2H，m)，2.32(6H，s)，2.90(1H，dd，J=14.2and12.2Hz)，3.21(3H，s)，3.26(2H，m)，3.40(2H，m)，3.68(2H，m)，5.33(1H，br)，6.91(2H，s)，7.23(1H，br)。
(反應261-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應101-3、反應4-1及反應89-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-丙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=596(M+H)+。
實施例262
2-[4-氟-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1091)
(反應262-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應119-1、反應233-2、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成4-胺基-1-{(E)-2--[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-哌-4-羧酸醯胺。
MS(ESI)m/z=465(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應10-12同樣的操作，合成2-[4-氟-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=745(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1091之合成使用之羧酸試藥(4-氟-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯甲酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應31-7及反應95-18同樣的操作，合成4-氟-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯甲酸。
1 H-NMR(400MHz， CD3 0D) δ0.21-0.14(2H，m)，2.30-2.42(2H，m)，4.19(2H，t，J=6.0Hz)，7.20(1H，dd，J=10.8，8.4Hz)，7.64-7.68(1H，m)，7.72(1H，dd，J=8.4，2.0Hz)。
實施例263
2-[4-氟-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1092)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-18、反應119-1、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成4-胺基-1-{(E)-2--[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-哌啶-4-羧酸醯胺。
MS(ESI)m/z=479(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應10-12同樣的操作，合成2-[4-氟-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=759(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應263-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1093~1099)
【表162】
以如下方法，合成化合物1096之合成使用之羧酸試藥(3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯甲酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應31-7及反應95-18同樣的操作，合成3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=297(M-H)-。
以如下方法，合成於化合物1097之合成使用之羧酸試藥(3-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-4、反應193-5、反應193-6及反應95-18同樣的操作，合成3-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ3.43(2H，q，J=10.8Hz)，3.93(3H，s)，7.43-7.51(2H，m)，7.99-8.04(2H，m)。
實施例264
8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1100)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應189-5同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=681(M+H)+。
實施例265
8-{1，1-二氟-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1101)
於4-溴-3，5-二甲基-苯甲酸(123mg，0.535mmo1)之二氯甲烷(1.0m1)溶液，於0℃添加脫水第三丁醇(0.19m1，2.0mmo1)、4-二甲基胺基比啶(81mg，0.67mmo1)及EDCI(255mg，1.33mmo1)，將混合物於室溫攪拌25小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水清洗，以MgS04 使乾燥，並於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/1-50/1)精製，得到4-溴-3，5-二甲基-苯甲酸第三丁酯(106mg，70%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.58(9H，s)，2.45(6H，s)，7.66(2H，s)。
(反應265-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應184-1、反應257-1、反應257-1、反應233-2、反應10-14、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成4-胺基-1-{1，1-二氟-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-哌啶-4-羧酸醯胺。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ1.07(2H,br),1.53(2H,m),1.84 and 1.95(each 1H,br),2.21(2H,m),2.36(6H,s),3.21 and 3.33(each 1H,br),3.48(2H,m),3.68(2H,dd,J=20.4 and 18.4 Hz),3.70(1H,br),3.86(2H,m),3.97(1H,m),4.20(1H,br),5.33(1H,br),7.07(2H,s),7.19(1H,br)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應101-3同樣的操作，合成8-{1,1-二氟-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=673(M+H)+。
實施例266
2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1102)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應119-1、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成4-胺基-1-{(E)-2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-哌啶-4-羧酸醯胺。
MS(ESI)m/z=437(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應10-12同樣的操作，合成2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=625(M+H)+。
實施例267
8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1103)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成4-胺基-1-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-哌啶-4-羧酸醯胺。
MS(ESI) m/z=428(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-1及反應189-5同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4,4,5,5,5--五氟-戊氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=690(M+H)+。
實施例268
6-(4-甲基-環己基)-2-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2,5,7-三氮雜螺旋[3.4]辛-5-烯-8-酮(化合物1104)
(反應268-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應190-1、反應109-1、反應200-2、反應200-3及反應233-4同樣的操作，合成3-胺基-1-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-三亞甲亞胺-3-羧酸醯胺。
MS(ESI)m/z=334(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14及反應10-12同樣的操作，合成6-(4-甲基-環己基)-2-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2，5，7-三氮雜螺旋[3.4]辛-5-烯-8-酮。
MS(ESI)m/z=440(M+H)+。
實施例269
8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(11-羥基-十一基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮
於12-羥基-十二酸(33mg，0.149mo1)、4-胺基-1-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-哌-4-羧酸醯胺(50mg，0.136mmo1)、二異丙基乙基胺(71μL，0.47mmo1)之DMF(1.3m1)溶液中，於0℃加入HATU(57mg，0.149mmo1)，於室溫攪拌1.5小時。於反應混合物中，加入乙醇(2.6m1)及第三丁醇鉀(76mg，0.678mmo1)，於70℃加熱攪拌3小時。將反應混合物以飽和氯化銨水溶液淬熄後，加水並以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水依序清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(11-羥基-十一基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(58.7mg，79%)。
MS(ESI)m/z=547(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1106~1107)
實施例270
1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-((1S，3R)-3-丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1108)
(反應270-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-((1S，3R)-3-丙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=544(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應270-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1109~1113)
【表164】
以如下方法，合成化合物1110之合成使用之羧酸試藥(4-[1，1，1-2 H3 ]甲基-[4-2 H1 ]環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應101-1同樣的操作，合成4-[1，1，1-2 H3 ]亞甲基-環己烷羧酸乙酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.25(3H，t，J=7.2Hz)，1.52-1.64(2H，m)，1.95-2.10(4H，m)，2.34(2H，ddd，J=13.6，4.4，4.4Hz)，2.44(1H，dddd，J=10.8，10.8，3.6，3.6Hz)，4.13(2H，q，J=7.6Hz)。
於4-[1，1，1-2 H3 ]亞甲基-環己烷羧酸乙酯(26.0mg，153μmo1)之Me0H(1m1)溶液中，於N2氛圍下加入20%w/wPd/C(2.6mg)，經D2取代後，將反應混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物進行矽藻土過濾，於減壓下濃縮，得到4-[1，1，1-2 H3 ]甲基-[4-2 H1 ]環己烷羧酸乙酯。不經進一步精製，使用在次一步驟。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18同樣的操作，合成4-[1，1，1-2 H3 ]甲基-[4-2 H1 ]環己烷羧酸。不經進一步精製，使用在次一步驟。
實施例271
1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(4， -丙基-聯苯-3-基)--1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1114)
(反應271-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1、反應89-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(4， -丙基-聯苯-3-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=614(M+H)+。
以如下方式，合成化合物1114之合成使用之羧酸試藥(4， -丙基-聯苯-3-羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應259-2同樣的操作，合成4， -丙基-聯苯-3-羧酸。
MS(ESI)m/z=241(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應259-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1115~1130)
以如下方法，合成化合物1115之合成使用之羧酸試藥(7-乙氧基-庚酸)。
於7-溴庚酸乙酯(300mg，1.44mmo1)之乙醇(7.0m1)溶液中，加入0.5M乙醇鈉(1.6m1，4.31mmo1)，加熱回流2小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1)精製，得到7-乙氧基庚酸乙酯(102.41g，40%)。
1 H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ1.18(t，3H，J=7.3Hz)，1.24(t，3H，J=7.3Hz)，1.29-1.38(m，4H)，1.52-1.68(m，4H)，2.28(t，2H，J=7.6Hz)，3.45-3.51(m，4H)，4.05-4.17(m，2H)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18同樣的操作，合成7-乙氧基-庚酸。
1 H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ1.13(m，3H)，1.35(m，4H)，1.58(m，4H)，2.23(m，2H)，3.49(m，4H)，12.36(s，1H)。
以如下方法，合成化合物1116之合成使用之羧酸試藥(3-(6，6，6-三氟-己基)-苯甲酸)。
(反應271-5)
於3-碘苯甲酸甲酯(300mg，1.08mmo1)之DMF(6.0m1)溶液中，加入丙烯醛(180μ1，2.71mmo1)、四丁基溴化銨(385mg，1.19mmo1)、乙酸鈀(5mmo1%)及碳酸鉀(450mg，3.26mmo1)，於80℃加熱攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，並以水及飽和食鹽水清洗。有機層於減壓下濃縮後，將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：1)精製，得到3-(3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯白色固體(280mg，96%)。
MS(ESI)m/z=205(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-14、反應18-2及反應95-18同樣的操作，合成3-(6，6，6-三氟-己基)-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=261(M+H)+。
以如下方法，合成化合物1117之合成使用之羧酸試藥(4-(6，6，6-三氟-己基)-苯甲酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-14、反應18-2及反應95-18同樣的操作，合成4-(6，6，6-三氟-己基)-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=261(M+H)+。
以如下方法，合成化合物1120之合成使用之羧酸試藥((E)-7-苯基-庚-6-烯酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1(溶劑使用NMP)同樣的操作，合成(E)-7-苯基-庚-6-烯酸。
MS(ESI)m/z=203(M-H)-。
以如下方法，合成化合物1121之合成使用之羧酸試藥((E)-10-苯基-癸-9-烯酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1(溶劑使用NMP)同樣的操作，合成(E)-10-苯基-癸-9-烯酸。
MS(ESI)m/z=245(M-H)-。
以如下方法，合成化合物1122之合成使用之羧酸試藥(6-丙基硫烷基-己酸)。
將丙烷硫醇(0.609m1，6.72mmo1)之無水THF(10m1)溶液，於氮氣氛圍下，冷卻至-10℃，滴加2MnBuLi(4.03m1，8.07mmo1)後，攪拌10分鐘。其次，加入6-溴己酸乙基之無水THF(5m1)溶液，攪拌40分鐘。於反應混合物中加水，使反應停止後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥。將有機層於減壓下濃縮後，將得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=15：1)精製，得到6-(丙硫基)己酸乙酯無色油狀物質(1.46g，100%)。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ0.98(t，3H，J=7.6Hz)，1.25(t，3H，J=7.2Hz)，1.46-1.36(m，2H)，1.69-1.54(m，6H)，2.30(t，2H，J=7.2Hz)，2.49(dd，4H，J=7.2，14.3Hz)，4.12(dd，2H，J=7.2，14.1Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18同樣的操作，合成6-丙基硫烷基-己酸。
1 H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ0.92(m，3H)，1.34(m，2H)，1.51(m，6H)，2.19(m，2H)，2.45(m，4H)。
以如下方法，合成化合物1123之合成使用之羧酸試藥(8-甲氧基-辛酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應271-3同樣的操作，合成8-甲氧基-辛酸。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ1.39(m，6H)，1.69(m，4H)，2.13(s，1H)，2.42 (m，2H)，3.33(s，3H)，3.39(m，2H)。
以如下方法，合成化合物1124之合成使用之羧酸試藥(6-丙氧基-己酸)。
(反應271-13)
於6-溴己酸(300mg，1.54mmo1)之丙醇(15m1)溶液中，加入鈉(354mg，15.38mmo1)，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷：甲醇=30：1)精製，得到6-丙氧基-己酸(209mg，78%)。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ0.88(1，3H)，1.37(m，2H)，1.62(m，6H)，2.44(m，2H)，3.52(m，4H)。
以如下方法，合成化合物1126之合成使用之羧酸試藥(4-丙基-癸酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-18同樣的操作，合成4-羥基-癸酸。完全不精製，而用在次一步驟。
於4-羥基癸酸(830mg，4.4mmo1)之二氯甲烷(30m1)溶液中，加入PCC(1.2g，2.71mmo1)，於室溫攪拌5小時。加入1N鹽酸，使成pH1後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水清洗後，於減壓下濃縮。接著，將得到的殘渣溶於乙醇(15m1)，滴加硫酸5滴，於80℃攪拌18小時。將反應混合物於減壓下濃縮，得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，得到4-側氧基癸酸乙酯(440mg，2步驟46%)。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ0.86(t，3H，J=7.2Hz)，1.26(m，9H)，1.57(m，2H)，2.43(t，2H，J=7.2Hz)，2.56(m，2H)，2.70(m，2H)，4.11(dt，2H，J=7.2，7.2Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-14、反應95-18及反應18-2同樣的操作，合成4-丙基-癸酸。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ0.88(m，6H)，1.27(m，15H)，2.38(m，2H)，2.61(m，2H)，8.91(br，1H)。
以如下方法，合成化合物1127之合成使用之羧酸試藥(2-丙基-苯并，呋喃-6-羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-10(觸媒使用PdC12(PPh3)2)及反應95-18同樣的操作，合成2-丙基-苯并呋喃-6-羧酸。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ1.02(m，3H)，1.80(m，2H)，2.79(m，2H)，6.46(s，1H)，7.53(m，1H)，7.96(1，1H)，8.16(s，1H)。
以如下方法，合成化合物1128之合成使用之羧酸試藥(3-甲氧基-4-戊基-苯甲酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4、反應95-10(觸媒使用PdC12 (PPh3 )2 )、反應122-2及反應95-18同樣的操作，合成3-甲氧基-4-戊基-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=223(M+H)+。
以如下方法，合成化合物1129之合成使用之羧酸試藥(4-([1，1，2，2，2-2 H5 ]乙基)-環己-3-烯羧酸)、及化合物1130之合成使用之羧酸試藥(4-([1，1，2，2，2-2 H5 ]乙基)-[4-2 H]-環己烷羧酸)之混合物。
將碘乙烷-d5(3.00g，18.6mmo1)與三苯基膦(14.6mg，55.8mmo1)之甲苯(15m1)溶液於110℃攪拌21小時。將反應混合物過濾，固體以甲苯清洗使乾燥，得到白色固體的[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙基--三苯基碘化鏻(7.85g，100%)。完全不精製，使用在次一反應。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應101-1、反應18-2及反應95-18同樣的操作，合成4-([1，1，2，2，，2-2 H5]乙基)-環己-3-烯羧酸及4-([1，1，2，2，2-2 H5 ]乙基)-[4-2 H]-環己烷羧酸的混合物形式。完全不精製，而用在次一步驟。
實施例272
12-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二酸(化合物1131)、及12-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二酸乙酯(化合物1132)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成12-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二酸
MS(ESI)m/z=618(M+H)+。
及12-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二酸乙酯
MS(ESI)m/z=646(M+H)+。
實施例273
1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(5-苯基-戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲 三氟乙酸鹽(化合物1133)、及1-(3，5-二甲基-4-{(Z)-2-[4-側氧基-2-(5-苯基-戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲 三氟乙酸鹽(化合物1134)
(反應273-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(5-苯基-戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲 三氟乙酸鹽
MS(ESI)m/z=566(M+H)+。
及1-(3，5-二甲基-4-{(Z)-2-[4-側氧基-2-(5-苯基-戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲 三氟乙酸鹽
MS(ESI)m/z=566(M+H)+。
實施例274
1-[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8--磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物1135)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1、反應89-2(使用K0CN)及反應184-1同樣的操作，合成1-[3，5-二甲基-4-(2--{4-側氧基-2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=674(M+H)+。
實施例275
1-(3，5-二甲基-4--{2-[4-側氧基-2-(3， -丙基--聯苯-3-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1136)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1、反應89-2(使用K0CN)及反應184-1同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3， -丙基-聯苯-3-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=616(M+H)+。
以如下方法，合成化合物1136之合成使用之羧酸試藥(3， -丙基-聯苯-3-羧酸)。
(反應275-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應259-2、反應191-14、反應18-2及反應95-18同樣的操作，合成3， -丙基-聯苯-3-羧酸。
1 H-NMR(300MHz，C])C13 )δ8.36(t，1H，J=1.5Hz)，8.10(dt，1H，J=7.6，1.5Hz)，7.85(dt，1H，J=7.6，1.5Hz)，7.56(t，1H，J=7.6Hz)，7.46(dt，1H，J=7.3，1.5Hz)，7.45(d，1H，J=7.3Hz)，7.39(t，1H，J=7.3Hz)，7.23(dt，1H，J=7.3，1.5Hz)，2.68(t，2H，J=7.6Hz)，1.71(m，2H)，0.99(t，3H，J=7.6Hz)。
實施例276
1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三甲基矽烷基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1137)
(反應276-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1(使用Li0H)、反應4-1及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三甲基矽烷基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=576(M+H)+。
以如下方法，合成化合物1137之合成使用之羧酸試藥(4-三甲基矽烷基-環己烷羧酸)。
將1-溴-4-三甲基矽基-苯(0.426m1，2.18mmo1)溶於THF(20m1)，於-78℃滴加n-丁基鋰(1.59M n-己烷溶液、1.51m1，1.40mmo1)，攪拌20分鐘後，加入粉碎的乾冰(過剩量)。將反應液於室溫攪拌1小時後，加入1M鹽酸、水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮並將得到的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷/乙酸乙酯)精製，得到4-三甲基矽烷基-苯甲酸(363mg，86%)。
H-NMR(400MHz，DMS0-D6 )δ12.93(1H，brs)，7.91(2H，d，J=8.3Hz)，7.65(2H，d，J=7.8Hz)，0.27(9H，t，J=3.4Hz)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-3同樣的操作，合成4-三甲基矽烷基-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ2.73-2.66(0.6H，m)，2.33(0.4H，tt，J=11.0，3.7Hz)，2.15-0.58(8H，m)，-0.06(9H，s)(cis：trans=ca6：4)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應276-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1138~1142 )
【表166】
以如下方法，合成化合物1138之合成使用之羧酸試藥(3，5-雙-三氟甲基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-3同樣的操作，合成3，5-雙-三氟甲基-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ2.51-2.41(1H，m)，2.35-2.27(2H，m)，2.24-2.12(3H，m)，1.52-1.42(2H，m)，1.41-1.30(1H，m)。
實施例277
1-(4-{2-[2-((1S，3R)-3-己基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1143)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1、反應5-3及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-(4-{2-[2-((1S，3R)-3-己基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=588(M+H)+。
以如下方法，合成於化合物1143之合成使用之羧酸試藥(3-己基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應101-1、反應95-18及反應193-3同樣的操作，合成3-己基-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.84-2.03(22H，m)，2.32(0.6H，tt，J=11.6，2.8Hz)，2.67-2.68(0.4H，m)(cis：trans=3：2)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應277-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1144~1149)
【表167】
以如下方法，合成化合物1144之合成使用之羧酸試藥(3-(3-甲基-丁基)--苯甲酸)。
(反應277-3)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應101-1、反應95-18及反應18-2同樣的操作，合成3-(3-甲基-丁基)-苯甲酸。
MS(ESI)m/z=191(M-H)-。
以如下方法，合成化合物1145之合成使用之羧酸試藥(3-丁基-環己烷羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-3同樣的操作，合成3-丁基-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.84-2.03(18H，m)，2.33(0.6H，m)，2.68(0.4H，m)(cis：trans=3：2)。
以如下方法，合成於化合物1146之合成使用之羧酸試藥(3-(3-甲基-丁基)-環己烷羧酸)。
(反應277-5)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應193-3同樣的操作，合成3-(3-甲基-丁基)-環己烷羧酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.81-2.04(20H，m)，2.33(0.66H，tt，J=12.0，3.2Hz)，2.67-2.68(0.33H，m)(cis：trans=2：1)。
以如下方法，合成化合物1147之合成使用之羧酸試藥(4，4，10，10，10-五氟-癸酸)。
於鎂(204mg，8.40mmo1)之THF(5m1)溶液中，於氮氣氛圍下加入一片12 ，將反應混合物於45℃攪拌20分鐘。加入6-溴-1，1，1-三氟-己烷(1.53g，7.00mmo1)之THF(2m1)溶液，將反應混合物於45℃攪拌1小時，得到化合物277m(0.875M THF溶液)。
將此化合物277m(0.875M THF溶液，5.71m1，5.00mmo1)於 0℃滴加在氯化琥珀基乙酯(1.00g，5.00mmo1)與CuI(57.9mg，304μmo1)之THF(17m1)溶液中。將反應混合物於0℃攪拌30分鐘。以飽和氯化銨水溶液淬熄，並以乙酸乙酯稀釋後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水清洗後，以MgS04 乾燥，並於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)精製，得到10，10，10-三氟-4-側氧基-癸酸乙酯(926mg，69%)。
MS(ESI)m/z=269(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應191-11及反應95-18同樣的操作，合成4，4，10，10，10-五氟-癸酸。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 ) δ1.41-1.45(2H，m)，1.50-1.64(4H，m)，1.79-1.92(2H，m)，2.02-2.25(4H，m)，2.58-2.62(2H，m)。
實施例278
1--(4-{2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1150)
(反應278-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1、反應4-1及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-(4-{2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=600(M+H)+。
實施例279
1-(3，5-二甲基-4--{2-[4-側氧基-2-(1，9，9，9-四氟-壬基)-1，3，8--三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1151)
(反應279-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1、反應5-3及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1，9，9，9-四氟-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=620(M+H)+。
以如下方法，合成化合物1151之合成使用之羧酸試藥(2，10，10，10-四氟-癸酸)。
(反應279-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-4、反應257-1(鹼使用KHMDS)及反應215-2同樣的操作，合成2，10，10，10-四氟-癸酸。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ 1.30-1.40(6H， m)，1.49-1.57(4H，m)，1.90-2.13(4H，m)，4.97(1H，ddd，J=48.8，5.2，5.2Hz)。
實施例280
1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4， -丙基-聯苯-3-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1152)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1及反應89-2同樣的操作，合成1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4， -丙基-聯苯-3-基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=616(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應280-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1153~1156)
以如下方法，合成化合物1154之合成使用之羧酸試藥(7-乙基硫烷基-庚酸)。
(反應280-2)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應271-10(鹼使用Na0Et)、反應95-18同樣的操作，合成7-乙基硫烷基-庚酸。
1 H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ1.24(m，3H)，1.39(m，4H)，1.56(m，4H)，2.24(m，2H)，2.49(m，4H)，12.05(s，1H)。
實施例281
1-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(4-側氧基-2-[1，1， ；3， ，1”]三苯基-3-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲(化合物1157)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應10-14、反應10-11、反應10-12(溶劑使用乙醇)及反應89-2同樣的操作，合成1-{3，5-二甲基-4-[(E)-2-(4-側氧基-2-[1，1， ；3， ，1”]三苯基-3-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲。
MS(ESI)m/z=648(M+H)+。
以如下方法，合成化合物1157之合成使用之羧酸試藥([1，1， ；3， ，1”]三苯基-3-羧酸)。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應259-2同樣的操作，合成[1，1， ；3， ，1”]三苯基-3-羧酸。
MS(ESI)m/z=275(M+H)+。
實施例282
8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1158)
(反應282-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4--酮。
MS(ESI)m/z=727(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應282-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1159~1160)
【表169】
實施例283
2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1161)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應119-1、反應10-14、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成4-胺基-1-{(E)-2-[4-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-哌啶-4-羧酸醯胺。
MS(ESI) m/z=479(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1同樣的操作，合成2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=667(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應283-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1162)
【表170】
實施例284
2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊烯(dioxo1e)-5-基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1163)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1同樣的操作，合成2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=645(M+H)+。
實施例285
8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1164)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=616(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應285-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1165)
實施例286
8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1166)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應26-1、反應233-2、反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成4-胺基-1-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-哌-4-羧酸醯胺。
MS(ESI)m/z=42 8(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應269-1同樣的操作，合成8-{(E)-2-[4-(3，4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=616(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應286-2同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1167)
實施例287
{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-引-1-基}-乙酸(化合物1168)
以化合物476做為起始原料，依照與反應95-18同樣的操作，得到{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-引-1-基}-乙酸(化合物1168)。
MS(ESI)m/z=499(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應287-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
實施例288
10-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸(化合物1171)
(反應288-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應95-17(溶劑使用DMI)、反應269-1及反應89-2(試藥使用K0CN)同樣的操作，得到10-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸(化合物1171)。
MS(ESI)m/z=590(M+H)+。
實施例289
10-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸醯胺(化合物1172)
(反應289-1)
以化合物1171作為起始原料，依照與反應10-14同樣的操作，得到10-(8-{(E)-2-[2，6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸醯胺。
MS(ESI)m/z=589(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應289-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
【表174】
實施例290
8-[2-(2-胺基-5，7-二甲基-苯并唑-6-基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1178)
於8-[2-(5，7-二甲基-2-側氧基-2，3-二氫-苯并唑-6-基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(25mg，49.7μmo1)之二氯甲烷/乙腈/DMF(1：1：1)(1.0mL)溶液中，於室溫加入三乙基胺(34.7μL，249μmo1)、二碳酸二-第三丁酯(32.6mg，149μmo1)，於室溫攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮，得到之殘渣不經精製，而溶解在甲醇(1.0mL)。於此溶液中加入碳酸鉀(34.3mg，249μmo1)，於室溫攪拌2小時，加入H20(3mL)，以二氯甲烷(10mL)萃取2次。將有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到的殘渣以PTLC(CH2C12-Me0H)精製，得到(2-羥基-3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基甲酸-第三丁酯黃色物質(7.0mg，24%)。
MS(ESI)m/z=577，579(M+H)+。
製備(2-羥基-3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基甲酸-第三丁酯(7.0mg，12.1μmo1)、二氯甲烷/TFA(2：1)(750μL)之混合溶液，於室溫攪拌1小時。將反應液於減壓下濃縮，得到的殘渣不經精製，而溶於乙醇(1.00mL)。於此溶液中，加入溴化氰(3.9mg，36.3μmo1)、碳酸氫鈉(6.1mg，72.6μmo1)，於室溫攪拌5小時，加入H2 0(2mL)後，以乙酸乙酯(10mL)萃取2次。將有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，得到之殘渣以PTLC(CH2 C12 -Me0H- DMF)精製，得到8-[2-(2-胺基-5，7-二甲基-苯并-6-基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮黃色物質(0.7mg，9%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.87(3H，d，J=8.0Hz)，0.85-1.01(2H，m)，1.20-1.52(5H，m)，1.68-1.78(4H，br-m)，1.82-1.90(2H，br-m)，2.24(1H，tt，J=3.6，12.0Hz)，2.31(3H，s)，2.33(3H，s)，2.90-3.06(2H，br-m)，3.11-3.19(2H，br-m)，3.20-3.38(2H，br-m)，3.60-3.68(2H，br-m)，6.87(1H，s)，7.24(2H，s)，10.83(1H，s)。
實施例291
2-環己基-8-{2-[2，6-二甲基-4-(2-側氧基-啶-3-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4--酮(化合物1179)
以化合物作為起始原料，依照與反應122-2同樣的操作，得到2-環己基-8-{2-[2，6-二甲基-4-(2-側氧基-唑啶-3-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1179)。
MS(ESI)m/z=545(M+H)+。
使用適當的溶劑(乙腈或甲醇或乙腈-甲醇之混合液)、起始化合物，依照與反應291-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
實施例292
2-(3，4-二氯-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1185)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應233-3及反應233-4同樣的操作，合成4-胺基-1-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-哌啶-4-羧酸醯胺。
MS(ESI)m/z=479(M+H)+。
於4-胺基-1-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6--二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-哌啶-4-羧酸醯胺(1.82g，3.8mmo1)之THF(7.6m1)溶液中，加入硫羰基碳酸二(2-比啶基)(0.97g，4.2mmo1)，將混合物於50℃攪拌1小時。反應混合物以管柱層析(胺載持矽膠、二氯甲烷/甲醇=99：1~88：12)精製，得到8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-硫酮基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-4-酮無色固體(1.55g，78%)。
MS(ESI)m/z=521(M+H)+。
將8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-硫酮基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-4-酮(25mg，0048mmo1)、3，4-二氯苯基硼酸(27.5mg，0.144mmo1)、肆三苯基膦鈀(11.1mg，0.0096mmo1)、CuTC(36.8mg，0.192mmo1)之NMP(0.1mL)溶液，於氮氣氛圍下於80℃加熱攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入N-乙醯基半胱胺酸(33mg，0.2mmo1)。將反應混合物以矽膠管柱層析(NH矽膠、二氯甲烷：甲醇=100：0~90：10)精製，得到2-(3，4-二氯-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮白色固體(13.4mg，44%)。
MS(ESI)m/z=633(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應292-3同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物1186-化合物1238)
【表176】
以如下方法，合成於化合物1195之合成使用之芳基硼酸(4-五氟乙基苯基硼酸)試藥。
(反應292-4)
將4-溴-碘苯(500mg，1.77mmo1)、三甲基矽基五氟乙烷(679mg，3.53mmo1)、碘化銅(672mg，3.53mmo1)、氟化鉀(205mg，3.53mmo1)之N-甲基比咯酮(1.0mL)溶液，於密封之反應容器中，於100℃加熱攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1)精製，得到1-溴-4-五氟乙基苯無色液體(253mg，52%)。
H-NMR(270MHz，CDC13)δ7.46(2H，d，J=8.6Hz)，7.65(2H，d，J=8.6Hz)。
於1-溴-4-五氟乙基苯(180mg，0.65mmo1)之二乙醚(1.0mL)溶液中，於-78℃加入1.5M n-丁基鋰 四氫呋喃溶液(0.57mL)，攪拌20分鐘。之後，加入硼酸三甲酯(101mg，3.28mmo1)，於-78℃攪拌10分鐘、於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中，加入6N鹽酸水(200μL)，使反應終結後，以矽膠管柱層析精製，得到4-五氟乙基苯基硼酸白色固體(111mg，71%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ7.87(2H，d，J=8.0Hz)，7.64(2H，d，J=8.0Hz)，4.61(s，2H)。
以如下方法，合成於化合物1196之合成使用之芳基硼酸試藥(3-五氟乙基苯基硼酸)。
以1-溴-3-碘-苯作為起始原料，依照與反應292-4及反應292-5同樣的操作，得到3-五氟乙基苯基硼酸。
MS(ESI)m/z=239(M-H)-。
以如下方法，合成於化合物1197之合成使用之芳基硼酸(4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-3-三氟甲基苯基硼酸)試藥。
於5-溴-2-氟苯并三氟化物(485mg，2.0mmo1)、2-三氟甲基-2-丙醇(0.24mL，2.2mmo1)之DMI(0.5mL)溶液中，於室溫加入第三丁醇鉀(236mg，2.1mmo1)，將混合物於100℃攪拌2小時。反應液以矽膠管柱層析精製，得到4-溴-1-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-2-三氟甲基-苯(349mg，50%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ7.73(1H，d，J=2.4Hz)，7.59(1H，dd，J=2.4，8.9Hz)，7.14(1H，d，J=8.9Hz)，1.53(s，6H)。
以4-溴-1-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-2-三氟甲基-苯作為起始原料，依照與反應292-5同樣的操作，得到4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-3-三氟甲基苯基硼酸。
MS(ESI)m/z=315(M-H)-。
使用適當的起始化合物，依照與反應292-7及反應292-5同樣的操作，合成以下所示之芳基硼酸試藥，並使用在表176之化合物合成。
【表177】
使用適當的起始化合物，依照與反應292-5同樣的操作，合成以下所示之芳基硼酸試藥，並使用於表176之化合物合成。
以如下方法，合成於化合物1229之合成使用之芳基硼酸試藥(4-氯-3-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基硼酸)。
使用適當的起始化合物、試藥，依照與反應292-7同樣的操作，合成4-溴-1-氯-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ7.27(1H，d，J=8.3Hz)，7.5(1H，dd，J=2.0，8.3Hz)，7.07(1H，d，J=2.0Hz)，6.15(1H，dt，J=5.4，53.2Hz)，4.39(2H，t，J=11.2Hz)。
於4-溴-1-氯-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯(434mg，1.35mmo1)及硼酸三異丙酯(382mg，2.03mmo1)之無水四氫喃(2.0mL)溶液，於-78℃加入1.5M n-丁基鋰 四氫喃溶液(0.99mL)，攪拌10分鐘。升溫至室溫，攪拌30分鐘後，於反應混合物中，加入6N鹽酸水，使反應終結後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。將殘渣以二氯甲烷及己烷之混合溶液處理，得到4-氯-3--(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基硼酸白色固體(246mg，64%)。
MS(ESI)m/z=285(M-H)-。
使用適當的起始化合物，依照與反應292-7及反應292-10同樣的操作，合成以下所示之芳基硼酸試藥，並使用在表176之化合物合成。
【表179】
以如下方法，合成於化合物1213之合成使用之芳基硼酸試藥(4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基硼酸)。
使用適當的起始化合物、試藥，依照與反應292-10同樣的操作，得到4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基硼酸。
MS(ESI)m/z=237(M-H)-。
以如下方法，合成於化合物1223之合成使用之芳基硼酸試藥(3-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-4-三氟甲基苯基硼酸)。
使用適當的起始化合物、試藥，依照與反應292-7同樣的操作，得到4-溴--2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-1-三氟甲基-苯。
1 H-NMR(400MHz，CI)C13 )δ7.74(1H，d，J=2.4Hz)，7.65(1H，dd，J=2.4，8，8Hz)，6.88(1H，d，J=8.8Hz)，6.06(1H，dt，J=5.4，53.2Hz)，4.40(2H，t，J=11.2Hz)。
將4-溴-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-1-三氟甲基-苯(482mg，1.36mmo1)、頻那醇二硼烷(379mg，1.49mmo1)、鈀二氯化二苯基膦基二茂鐵(111mg，0.136mmo1)、乙酸鉀(400mg，4.08mmo1)之環戊基甲醚(2.41mL)溶液，於氮氣氛圍下，於115℃加熱攪拌1小時。冷卻至室溫後，於反應混合物中加水(1mL)，萃取上層的環戊基甲醚。於此有機層中加甲醇(1mL)，於0℃加入過碘酸(1.24g，5.44mmo1)，升溫至室溫，攪拌1小時。反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1~1：1)精製，再以己烷處理，藉此得到3-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-4-三氟甲基苯基硼酸淡茶色固體(260mg，60%)。
MS(ESI)m/z=319(M-H)-。
使用適當的起始化合物，依照與反應292-7及反應292-13同樣的操作，合成以下所示之芳基硼酸試藥，並使用在表176之化合物合成。
以如下方法，合成於化合物1224之合成使用之芳基硼酸試藥(4-溴-3-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙氧基-1-氟苯基硼酸)。
(反應292-14)
於5-溴-2-氟-苯酚(382mg，2.0mmo1)、乙醇-d5 (0.104mL，2.0mmo1)N，N，N， ，N， -四甲基偶氮二羧醯胺(465mg，2.7mmo1)之混合物中加入甲苯，於0℃加入三丁基膦(0.622mL，2.5mmo1)，攪拌14小時。將反應液以矽膠管柱層析精製，得到4-溴-2-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙氧基-1-氟-苯(416mg，93%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ7.07(1H，dd，J=2.1，7.4Hz)，7.00(1H，ddd，J=2.1，41，8.4Hz)，6.94(1H，dd，J=8.4，10.7Hz)。
以4-溴-2-[1， 1，2，2，2-2 H5 ]乙氧基-1-氟-苯作為起始原料，依照與反應292-5同樣的操作，得到4-溴-3-[1，1，2，2，2-2 H5 ]乙氧基-1-氟苯基硼酸。
MS(ESI)m/z=188(M-H)-。
使用適當的起始化合物，依照與反應292-14及反應292-5同樣的操作，合成以下所示之芳基硼酸試藥，並使用在表176之化合物合成。
以如下方法合成於化合物1215之合成使用之芳基硼酸試藥(3-氟-4-(3-氟-丙氧基)苯基硼酸)。
將4-溴-2-氟苯酚(382mg，2.0mmo1)溶於DMI(0.5mL)，並於室溫加入第三丁醇鉀 (224mg，2.0mmo1)。反應液於加入1-碘-3-氟丙烷(376mg，2.0mmo1)，於60℃加熱並攪拌6小時。將反應液以矽膠管柱層析精製，得到4-溴-2-氟-1-(3-氟-丙氧基)-苯(410mg，82%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ7.10(1H，dd，J=2.1，.7.4Hz)，7.03(1H，ddd，J=2.4，3.9，8.6Hz)，6.95(1H,dd,J=8.7,10.7Hz),4.66(2H,dt,J=5.6,46.9Hz),4.15(2H,t,J=6.1Hz),2.20(2H,ddt,J=5.8,5.8,26.1Hz)。
以4-溴-2-氟-1-(3-氟-丙氧基)-苯作為起始原料,依照與反應292-5同樣的操作,得到3-氟-4-(3-氟-丙氧基)苯基硼酸。
MS(ESI)m/z=215(M-H)-。
以如下的方法合成化合物1212之合成中使用之芳基硼酸試藥(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二英(dioxine)-6-基-硼酸)。
將2,2,3,3-四氟-1,4-苯并二烷(484mg),雙(頻那醇)二硼(295mg),[Ir(C0D)(0Me)]2(15.4mg),4,4, 二-第三丁基-2,2, -二吡啶基(12.5mg)混合,於氮氣氛圍下,加入1,4-二烷(0.5mL),於100℃攪拌2小時。反應液中加入Me0H(0.5mL),於水冷下分4次加入偏過碘酸(1.06g)。於反應液中加水,以乙酸乙酯萃取並濃縮。將得到的混合物以矽膠管柱層析精製，得到2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基-硼酸 (230mg，39%)。
MS(ESI)m/z=251(M-H)-。
實施例293
2-(4-氟-2，5-二甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1239)
以1-乙烯磺醯基-哌啶-4-酮作為起始原料，依照與反應119-1、反應233-3、反應233-4及反應292-2同樣的操作，得到8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-硫酮基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-4-酮。
MS(ESI)m/z=539(M+H)+。
以8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-硫酮基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-4-酮作為起始原料，依照與反應同樣的操作，得到2-(4-氟-2,5-二甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI) m/z=629(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應293-2同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物1240-1281)
【表182】
實施例294
[3-(8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-苯基]-乙腈(化合物1282)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應292-2(使用1，1， -硫羰基二咪唑)同樣的操作，得到8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2，6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-硫酮基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-4-酮。
MS(ESI)m/z=507(M+H)+。
(反應294-2)
以8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-硫酮基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-4-酮作為起始原料，依照與反應292-3同樣的操作，得到[3-(8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-苯基]-乙腈。
MS(ESI) m/z=590(M+H)+。
實施例295
8-{(E)-2-[2-甲基-4-(哌啶-4-基氧)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮　三氟乙酸鹽(化合物1283)
以化合物602作為起始原料，依照與反應4-1同樣的操作，得到8-{(E)-2-[2-甲基-4-(哌啶-4-基氧)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 三氟乙酸鹽(化合物1283)。
MS(ESI)m/z=593(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應295-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。化合物1285經後處理脫鹽，得到游離體。
(化合物1284-化合物1285)
實施例296
8-[2-(2，6-二甲基--4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-比咯啶-2-基-。1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽(化合物1286)
以化合物1033作為起始原料，依照與反應5-3同樣的操作，得到8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-比咯啶-2-基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 二鹽酸鹽(化合物1286)。
MS(ESI)m/z=448(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應296-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物1287-化合物1288)
實施例297
8--[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1289)
以化合物517作為起始原料，依照與反應50-2同樣的操作(以後處理使成游離體)，得到8-[(E)-2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1289)。
MS(ESI)m/z=487(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應297-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物1290-化合物1292)
實施例298
8-[2-(4-胺基-3-氯-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(4-乙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1293)
以化合物954作為起始原料，依照與反應12-5同樣的操作，得到8-[2-(4-胺基-3-氯-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(4-乙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1293)。
MS(ESI)m/z=495(M+H)+。
實施例299
N-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺(化合物1294)
以化合物604作為起始原料，依照與反應4-1及反應12-2同樣的操作，得到N-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺(化合物1294)。
MS(ESI)m/z=676(M+H)+。
實施例300
8-{2-[4-(4，5-二氫-噻唑-2-基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-乙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1295)
以化合物953作為起始原料，依照與反應12-5、反應18-2及反應177-2同樣的操作，得到8-{2-[4-(4，5-二氫--2-基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-乙基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1295)。
MS(ESI)m/z=546(M+H)+。
實施例301
N-[4-(2-{2-[4-(4-氟-丁基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺(化合物1296)(反應301-1)
以4-側氧基-環己烷羧酸乙酯作為起始原料，依照與反應101-1、反應23-2、反應18-2、反應10-1及反應189-5同樣的操作，得到2-[4-(4-氟-丁基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯。
1 H-NMR(400MHz， CDC13 ) δ 0.97-1.05(1H， m)，1.23-1.35(4H，m)，1.35-1.50(3，m)，1.47(9H，s)，1.60-1.75(4H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.35-2.45(1H，m)，3.35-3.45(2H， m)， 3.90-4.05(2H， m)， 4.35-4.42(1H， m)，4.45-4.52(1H，m)，8.85(1H，s)。
以2-[4-(4-氟-丁基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯作為起始原料，依照與反應4-1及反應5-4同樣的操作，得到N-[4-(2-{2-[4-(4-氟-丁基)-環己基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺(化合物1296)。
MS(ESI)m/z=549(M+H)+。
實施例302
1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(3-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1297)
以化合物932作為起始原料，依照與反應12-5及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，得到1-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(3-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1297)。
MS(ESI)m/z=518(M+H)+。
實施例303
1-(3，5-二甲基-4--{2-[4-側氧基-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1298)
以化合物933作為起始原料，依照與反應12-5及反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，得到1-(3，5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3，3，5，5-四甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1298)。
MS(ESI)m/z=560(M+H)+。
實施例304
3--(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-5-羥基甲基-咪唑啶-2，4-二酮(化合物1299)
以化合物833作為起始原料，依照與反應4-1同樣的操作，得到3-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}--苯基)-5-羥基甲基-咪-2，4-二酮(化合物1299)。
MS(ESI)m/z=574(M+H)+。
實施例305
1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-1-甲基-脲(化合物1300)
以化合物1193作為起始原料，依照與反應89-2(使用K0CN)同樣的操作，得到1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-1-甲基-脲(化合物1300)。
MS(ESI)m/z=612(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應305-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物1301-化合物1312)
實施例306
[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-脲(化合物1313)
以化合物1290作為起始原料，依照與反應89-2(使用K0CN)及反應122-2同樣的操作，得到[3，5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-脲(化合物1313)。
MS(ESI)m/z=600(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應306-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物1314)
實施例307
1-(4-{(E)-2-[2-(11-胺基-十-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1315)
以化合物1209作為起始原料，依照與反應4-1同樣的操作，得到1-(4-{(E)-2-[2-(11-胺基-十-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1315)。
MS(ESI)m/z=589(M+H)+。
實施例308
1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[5-(丙烷-1-亞磺醯基)-戊基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物1316)
於(E)-1-(3，5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(5-(丙硫基)戊基)--1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙烯基)苯基)-1-甲基-脲(55mg)、鉬(IV) 二氯化物 二氧化物(3mg)之丙酮(1.5m1)-水(0.5m1)之混合液中，加入30%過氧化氫水(0.013m1)，於氮氣流下，於室溫攪拌5分鐘。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄後，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將得到的殘渣以管柱層析(矽膠、CH2 C12 -Me0H)精製，得到1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[5-(丙烷-1-亞磺醯基)-戊基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲(64mg)。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ8.77(s，1H)，7.55(d，1H，J=15.6Hz)，7.()2(s，2H)，6.38(d，1H，J=15.6Hz)，4.50(s，2H)，3.71-3.64(m，2H)，3.41-3.32(m，2H)，3.26(s，3H)，2.76-2.54(m，4H)，2.52-2.43(m，2H)，2.38(s，6H)，2.00-1.61(m，12H)，1.09(t，3H，J=7.4Hz)。
MS(ESI)m/z=580(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應308-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物1317)
實施例309
1--[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[5-(丙烷-1-磺醯基)-戊基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲(化合物1318)
於(E)-1-(3，5-二甲基-4-(2-((4-側氧基-2-(5-(丙硫基)戊基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-基)磺醯基)乙烯基)苯基)-1-甲基脲(61mg)、鉬(1V) 二氯化物 二氧化物(6.5mg)之乙腈(1m1)之混合液中，加入30%過氧化氫水(0.047m1)，於氮氣流下，於室溫攪拌2小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄後，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以管柱層析(矽膠、CH2 C12 -Me0H)精製，得到1-[3，5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[5-(丙烷-1-磺醯基)-戊基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8--磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲(64mg)。
1 H-NMR(300MHz，CDC13 )δ8.96(s，1H)，7.54(d，1H，J=15.6Hz)，7.02(s，2H)，6.39(d，1H，J=15.6Hz)，4.68(s，2H)，3.68-3.61(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，3.25(s，3H)，2.98-2.91(m，4H)，2.48(t，2H，J=7.4Hz)，2.37(s，6I)，1.98-1.84(m，6H)，1.81-1.70(m，4H)，1.66-1.57(m，2H)，1.09(t，3H，J=7.4Hz)。MS(ESI)m/z=596(M+H)+。
使用適當的起始化合物，依照與反應309-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物1319-化合物1320)
【表189】
實施例310
1-(4-{(E)-2-[2-(9，9-二氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1321)
於1-(4-{2-[2-(9-羥基-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(24.0mg，0.0426mmo1)之 CH2C12(850μ1)溶液，於室溫加入NM0(22.0mg， 0.192mmo1)、 分子篩 4A(25.0mg)、TPAP(0.700mg，0.00213mmo1)。將混合物於室溫攪拌1小時後進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。殘渣以矽膠層析精製，得到1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9-側氧基-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(17.0mg，71%)。
MS(ESI)m/z=562(M+H)+。
以1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9-側氧基-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲作為起始原料，依照與反應191-11同樣的操作，得到1-(4-{(E)-2-[2-(9，9-二氟--壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1321)。
MS(ESI)m/z=582(M+H)+。
實施例311
1-(4-{2-[2-(9-羥基-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1322)
(反應311-1)
以化合物1210作為起始原料，溶劑使用乙腈，依照與反應184-1同樣的操作，得到1-(4-{2-[2-(9-羥基-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1322)。
MS(ESI)m/z=564(M+H)+。
實施例312
1--(4-{2-[2-(9，9-二氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1323)
以化合物1260作為起始原料，依照與反應310-1及反應191-11同樣的操作，得到1-(4-{2-[2-(9，9-二氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1323)。
MS(ESI)m/z=584(M+H)+。
實施例313
1-(4-{2-[2-(9-胺基-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1324)
以化合物1260作為起始原料，依照與反應310-1及反應80-1(還原劑使用NaBH3 CN，溶劑使用甲醇)同樣的操作，得到1-(4-{2-[2-(9-胺基-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1324)。
MS(ESI)m/z=563(M+H)+。
實施例314
1-(4-{(E)-2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1325)及1-(4-{(Z)-2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1326)
以化合物1260作為起始原料，依照與反應191-11同樣的操作，得到1-(4-{(E)-2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1325)、MS(ESI)m/z=564(M+H)+。
及1-(4-{(Z)-2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1326)。
MS(ESI)m/z=564(M+H)+。
實施例315
1-(4-{2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1327)
以化合物1260作為起始原料，依照與反應191-11同樣的操作，得到1-(4-{2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1327)。
MS(ESI)m/z=566(M+H)+。
實施例316
8-{2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}--2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1328)
(反應316-1)
以化合物1003作為起始原料，依照與反應122-2同樣的操作，得到8-{2-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[3-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1--烯-4-酮(化合物1328)。
MS(ESI)m/z=692(M+H)+。
使用適當的溶劑(乙腈、或甲醇、或乙腈-甲醇之混合液)、起始化合物，依照與反應316-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物1329-化合物1364)
【表190】
實施例317
1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9-苯基-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1365)
以化合物1121作為起始原料，依照與反應18-2同樣的操作，得到1-(3，5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9-苯基-壬基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲(化合物1365)。
MS(ESI)m/z=622(M+H)+。
實施例318
1-(4-{2-[2-(11-胺基-十一基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1366)
以化合物1360作為起始原料，依照與反應4-1同樣的操作，得到1-(4-{2-[2-(11-胺基-十一基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1366)。
MS(ESI)m/z=591(M+H)+。
實施例319
3-[(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-4-乙氧基-環丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1367)
以N-(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基-乙醯胺作為起始原料，依照與反應12-5及反應95-17(溶劑使用乙醇)同樣的操作，得到3-[(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-4-乙氧基-環丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1367)。
MS(ESI)m/z=59(M+H)+。
實施例320
3-胺基-4-[(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-環丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1368)
以化合物1367作為起始原料，依照與反應230-3同樣的操作，得到3-胺基-4-[(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-環丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1368)。
MS(ESI)m/z=570(M+H)+。
實施例321
3-二甲基胺基-4-[(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-環丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1369)
以化合物1367作為起始原料，依照與反應230-3同樣的操作，得到3-二甲基胺基-4-[(3，5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-環丁-3-烯-1，2-二酮(化合物1369)。
MS(ESI)m/z=598(M+H)+。
實施例322
N--(4-{2-[2-(4-乙炔基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺(化合物1370)
於N-(4-{2-[2-(4-乙炔基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺(17mg，0.0341mmo1)之乙醇(1.25mL)混合溶液中，於室溫加入氫氧化鋰一水合物(4.3mg，0.102mmo1)。將混合物於60℃攪拌14小時後，於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到N-(4-{2-[2-(4-乙炔基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺白色固體(17mg，99%)。
MS(ESI)m/z=499(M+H)+。
實施例323
1-(4-{2-[4-[(E)--羥基亞胺基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1371)
(反應323-1)
以3，5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯作為起始原料，依照與反應184-1、反應88-1、反應89-2(使用K0CN)及反應189-9同樣的操作，得到1-(4-{2-[4-[(E)-羥基亞胺基]-2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲(化合物1371)。
MS(ESI)m/z=533(M+H)+。
實施例324
2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸2-甲基-苄基醯胺(化合物1372)
以2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮作為起始原料，依照與反應24-2同樣的操作，得到2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸2-甲基-苄基醯胺(化合物1372)。
MS(ESI)m/z=433(M+H)+。
實施例325
2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸(2-鄰甲苯基-乙基)-醯胺(化合物1373)
以2-(4-甲基-環己基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮作為起始原料，依照與反應24-2同樣的操作，得到2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸(2-鄰甲苯基-乙基)-醯胺(化合物1373)。
MS(ESI)m/z=448(M+H)+。
實施例326
2-環己基-8-{2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-2-羥基-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1374)
於甲磺酸(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲酯(3.40g，16.1mmo1)之1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-密啶酮(30.8mL)溶液中，加入1H-引-4-羰醛(1.81g、12.5mmo1)、碳酸銫(8.15g、25.0mmo1)，於90度攪拌40小時。加入水，以己烷：乙酸乙酯(1：4)萃取，將有機層以水清洗4次後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析精製，得到1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吲-4-羰醛(2.88g，88%)黃色油狀物。
MS(ESI)m/z=260(M+H)+。
將2-環己基-8--甲磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(100mg，0.319mmo1)冷卻1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧酮(0.66mL)之懸浮液至0度後，加入六甲基二矽氮化鋰之1M四氫喃溶液(0.989m1)，於室溫攪拌30分鐘。再度冷卻至0度後，加入1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-引-4-羰醛(87mg，0.335mmo1)之四氫喃溶液(0.4mL)，於0度攪拌5小時。加水後，將水層以乙酸乙酯萃取，有機層以水清洗後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析精製，得到2-環己基-8-{2-[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-2-羥基-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(113mg、62%)淡黃色固體。
MS(ESI)m/z=573(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應4-1同樣的操作，合成2-環己基-8-{2-[1-((S)-2，3-二羥基-丙基)-1H-引-4-基]-2-羥基-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1374)。
MS(ESI)m/z=573，533(M+H)+。
實施例327
2-環己基-8-(2-側氧基-2-鄰甲苯基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1375)
以2-環己基-8-甲磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮作為起始原料，依照與反應326-2同樣的操作，得到2-環己基-8-(2-側氧基-2-鄰甲苯基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4--酮(化合物1375)。
MS(ESI)m/z=432(M+H)+。
實施例328
2--環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙炔磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1376)
於2-環己基-8-(2-側氧基-2-鄰甲苯基-乙磺醯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(20mg、0.046mmo1)之二氯甲烷溶液(1.0mL)中，加入2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘鹽(18mg、0.070mmol)與三乙胺(0.28mL、1.98mmol)，於室溫攪拌19小時。再加入2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘鹽(18mg、0.070mmol)及三乙胺(0.28mL、1.98mmol)，於室溫攪拌5小時。於反應混合物中加入1M　氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌20分鐘。將水層以二氯甲烷萃取，有機層以1M　氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析精製，得到2-環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙炔磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(15mg、79%)白色固體。
1 H-NMR(CDCl3 )δ8.39(1H,s),7.60(1H,dd,J=7.6,1. 2Hz),7.38(1H,td,J=7.6,1.4 Hz),7.28-7.16(2H,m),3.80-3.75(2H,m),3.42 -3.36(2H,m),2.52(3H,s),2.46-2.38(1H,m),2.14-2.07(2H,m),1.94-1.56(8H,m),1.47-1.22(6H,m)；MS(ESI) m/z=414(M+H)+。
實施例329
2-環己基-8-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙炔磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1377)(反應329-1)
以2-環己基-8-甲磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮作為起始原料，依照與反應326-2及反應328-1同樣的操作，得到2-環己基-8-[2-(1H-引-4-基)-乙炔磺醯基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1377)。
MS(ESI)m/z=439(M+H)+。
實施例330
3，5，N，N-四甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺(化合物1378)
以化合物994作為起始原料，依照與反應122-2同樣的操作，得到3，5，N，N--四甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺(化合物1378)。
MS(ESI)m/z=599(M+H)+。
使用適當的溶劑(乙腈、或甲醇、或乙腈-甲醇之混合液)、起始化合物，依照與反應330-1同樣的操作，得到以下所示之實施例化合物。
(化合物1379-化合物1391)
【表191】
實施例331
2-環己基-8-{2-[1-((2S，3S)-2，3，4-三羥基-丁基)-1H-吲-4-基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4--酮(化合物1392)及8-{2-[1-((2S，3S)-4-苄氧基-2，3-二羥基-丁基)-1H-引-4-基]-乙磺醯基}-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1393)
(反應331-1)
以2-環己基-8-乙烯磺醯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮作為起始原料，依照與反應26-1、反應4-1及反應42-2同樣的操作，得到2-環己基-8-{2-[1-((2S，3S)-2，3，4-三羥基-丁基)-1H-引-4-基]-乙磺醯基}-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1392)MS(ESI)m/z=547(M+H)+。
及8-{2-[1-((2S，3S)-4-苄氧基-2，3-二羥基-丁基)-1H-吲-4-基]-乙磺醯基}-2-環己基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(化合物1393)。
MS(ESI)m/z=637(M+H)+。
實施例332
N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-乙醯胺(化合物1394)
以化合物1284作為起始原料，依照與反應12-2及反應14-1(鹼使用Na0Me)同樣的操作，得到N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-環己基]-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-乙醯胺(化合物1394)。
MS(ESI)m/z=585(M+H)+。
實施例333
3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8--三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺(化合物1395)
於4-胺基-4-胺甲醯基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0g、4.1mmol)之THF(10ml)溶液中，於0℃加入N,N-二異丙基乙基胺(1.67ml，9.84mmol)，再緩緩滴加硫光氣(0.376ml，4.9mmol)。將反應液升溫至室溫，攪拌整夜。於反應混合物中加入10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去。殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-側氧基-2-硫酮基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯(944mg，81%)。
MS(ESI) m/z=284(M-H)-。
於4-側氧基-2-硫酮基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯(944mg，3.3mmol)之甲醇(33ml)溶液中，於室溫依序加入碘甲烷(0.329ml，5.28mmol)及1N NaOH水溶液(3.3ml，3.3mmol)，於同溫攪拌整夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析精製，得到2-甲基硫烷基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(762mg，77%)。
MS(ESI) m/z=322(M+Na)+。
(反應333-3)
於2-甲基硫烷基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(72mg，0.24mmo1)及m-三氟甲基苯胺(0.150m1，1.2mmo1)之DMA(1.0m1)溶液中，加入乙酸(0.275m1，4.8mo1)，於150℃照射微波20分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥後，將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(50mg，51%)。
MS(ESI)m/z=313(M-(Boc+H)+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應4-1及反應190-1同樣的操作，合成3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=566(M+H)+。
實施例334
3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺(化合物1396)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應333-3、反應5-3及反應190-1同樣的操作，合成3，N，N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=566(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應334-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1397-化合物1400)
實施例335
N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)--乙醯胺(化合物1401)
(反應335-1)
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應190-1同樣的操作，合成N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺。
MS(ESI)m/z=552(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應335-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1402)
實施例336
4-{2-[2-(4-丁基-哌-1-基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺(化合物1403)
(反應336-1)
於4-丁基一哌啶鹽酸鹽(41mg，0.200mmol)及10N氫氧化鈉水溶液(0.036ml，0.360mmol)之DMI(0.3ml)溶液中，加入乙酸(0.115ml，1.336mmol)及2-甲基硫烷基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(20mg，0.0668mmol)，於110℃攪拌整夜。將反應混合物以矽膠管柱層析精製，得到2-(4-丁基-哌啶-1-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯之混合物(22.3mg)。
以此混合物作為起始原料，依照與反應4-1及反應190-1同樣的操作，合成4-{2-[2-(4-丁基-哌啶-1-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺(23.0mg，3步驟63%)。
MS(ESI) m/z=546(M+H)+。
使用適當的試藥及起始物質，依照與反應336-1同樣的操作，合成以下所示之實施例化合物。
(化合物1404)
實施例337
4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4--側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-N-戊-4-烯基-苯甲醯胺(化合物1405)
將3-羥基-5-三氟甲基-苯甲酸(2.17g，10.6mmo1)、碳酸鉀(8.73g，63.2mmo1)及4-溴-1-丁烯(4.34m1，43.7mmo1)溶於DMF(21m1)，將此混合物以微波裝置照射(100℃、60分鐘)。將反應液冷卻，注入稀鹽酸水溶液後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將得到的粗產物以矽膠管柱層析精製，得到3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯甲酸丁-3-烯基酯(2.64g，80%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ7.86(1H，s)，7.71(1H，s)，7.31(1H，s)，5.95-5.81(2H，m)，5.22-5.11(4H，m)，4.40(2H，t，J=6.6Hz)，4.10(2H，t，J=6.6Hz)，2.60-2.51(4H，m)。
將3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯甲酸丁-3-烯醇酯(2.64g，8.39mmo1)溶於甲醇，加入5N氫氧化鈉水溶液(5.1m1，25.2mmo1)，於室溫攪拌2小時。將反應液冷卻，以2N鹽酸(20m1，40mmo1)淬熄後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯甲酸(2.13g，98%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ7.95(1H，s)，7.78(1H，s)，7.38(1H，s)，5.96-5.86(1H，m)，5.23-5.14(2H，m)，4.12(2H，t，J=6.6Hz)，2.59(2H，q，J=6.5Hz)。
於3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯甲酸(1.73g，6.65mmo1)之二氯甲烷(6.8m1)溶液中，滴加DMF(1滴)後，於冰冷下，滴加二氯化草醯基(0.566m1，6.60mmo1)，於室溫攪拌3小時。
將由上述得到之反應溶液，於冰冷下滴加於4-胺基-4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.49g，6.65mmo1)及三乙基胺(1.85m1，13.3mmo1)之二氯甲烷(10m1)溶液，於室溫攪拌2小時。將反應液冷卻後，依序加入水、2N鹽酸，以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到粗產物形式的4-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.0g)。此化合物不再精製而用在次一反應。
MS(ESI)m/z=368(M-Boc+H)+；HPLC滯留時間：3.32分(分析條件LCMS-A-1)。
將4-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.0g)溶於乙醇，加入5N 氫氧化鈉水溶液(6.9m1，34.5mmo1)及30%過氧化氫水溶液(3m1)。於室溫攪拌2小時後，於反應液加入DMS0(19m1)，於50℃攪拌4小時。將反應液冷卻後，以飽和氯化銨水溶液淬熄並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液、水及飽和食鹽水依序清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析精製，得到2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(2.39g，2步驟67%)。
H-NMR(400MHz，CDC13 )δ10.10(1H，s)，7.76(1H，s)，7.63(1H，s)，7.32(1H，s)，5.96-5.86(1H，m)，5.24-5.15(2H，m)，4.15(2H，t，J=6.6Hz)，4.01(2H，s)，3.52(2H，t，J=11.2Hz)，2.60(2H，q，J=6.7Hz)，1.96-1.89(2H，m)，1.65-1.55(2H，m)，1.50(9H，s)；MS(ESI)m/z=368(M-Boc+H)+，412(M-tBu+H)+。
於2-(3-丁-3--烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-羧酸第三丁酯(2.39g，5.12mmo1)之二氯甲烷(54m1)溶液中，加入三氟乙酸(27m1)，於室溫攪拌1.5小時。將反應液於甲苯共沸下減壓濃縮後，得到的殘渣(三氟乙酸鹽)溶於甲醇(50m1)，加入4N 鹽酸二烷溶液(16m1)，將混合物於減壓下濃縮。得到之殘渣溶於乙酸乙酯(100m1)-乙醇(5m1)混合液，以1N K3 P04 水溶液清洗。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(1.92g)。此化合物不再精製而用在次一反應。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.73(1H，s)，7.63(1H，s)，7.29(1H，s)，5.97-5.87(1H，m)，5.21(2H，d，J=17.1Hz)，5.15(2H，d，J=10.3Hz)，4.15(2H，t，J=6.8Hz)，3.25-3.10(4H，m)，2.60(2H，q，J=6.7Hz)，1.95-1.85(2H，m)，1.60-1.57(2H，m)；MS(ESI)m/z=368(M+H)+。
2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(1.40g，3.83mmo1)之二氯甲烷(35m1)溶液中，於0℃加入三乙胺(1.27m1，9.11mmo1)及4-(2-氯磺醯基-乙基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.01g，3.65mmo1)。將混合物於室溫攪拌2小時後，以飽和氯化銨水溶液淬熄，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.10g)。此化合物不再精製而用在次一反應。
H-NMR(400MHz，CDC13 )δ7.87(1H，s)，7.85-7.84(1H，m)，7.68(1H，s)，7.57(1H，s)，7.31(1H，s)，7.26-7.25(1H，m)，5.96-5.85(1H，m)，5.22-5.17(2H，m)，4.14(2H，t，J=6.6Hz)，3.91(3H，s)，3.83(2H，td，J=8.2，3.9Hz)，3.54-3.49(2H，m)，3.25-3.15(4H，m)，2.60(1H，q，J=6.7Hz)，2.42(3H，s)，2.13-2.06(2H，m)，1.77-1.73(2H，m)；MS(ESI)m/z=608(M+H)+。
於4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.10g)之甲醇(22m1)溶液中，加入5N氫氧化鈉水溶液(6.6m1，33mmo1)，於室溫攪拌2小時。將反應液冷卻後，以2N鹽酸(25m1)淬熄後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸(1.78g)。
1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)δ7.85-7.74(3H,m),7.41-7.32(3H,m),5.99-5.89(1H,m),5.19(1H,dd,J=17.3,1.7 Hz),5.11(1H,dd,J=10.3,2.0 Hz),4.17(2H,t,J=6.6 Hz),3.84-3.76(2H,m),3.56-3.46(2H,m),3.41-3.17(4H,m),2.58(2H,q,J=6.7 Hz),2.44(3H,s),2.07-1.97(2H,m),1.78-1.69(2H,m)；MS(ESI) m/z=594(M+H)+。
於4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸(200mg，0.337mmol)之DMF(3ml)溶液中，加入HATU(194mg，0.510mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(143μL)、甲基-戊-4-烯基-胺(80mg)，於室溫攪拌一晚。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-N-戊-4-烯基-苯甲醯胺(192mg，84%)。
MS(ESI)m/z=675(M+)+；HPLC滯留時間：3.13分(分析條件LCMS-A-1)。
以如下的方法合成上述反應337-8使用之甲基-戊-4-烯基-胺(Angewandte Chemie，Internationa1 Edition(2004)，43(41)，5542-5546)。
於5-溴-1-丁烯(318μL，2.68mmo1)之乙醇(2m1)溶液中，加入甲基胺40%甲醇溶液(2.74m1，26.8mmo1)及NaI(20mg，0.134mmo1)，封管中，於60℃攪拌一晚。機反應液冷卻後，加入濃鹽酸(2.4m1)，將混合物於減壓下濃縮。得到之殘渣以第三丁基甲基醚清洗後，於冰冷下，以5N 氫氧化鈉水溶液使成鹼性，並以第三丁基甲基醚(X3)萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到甲基-戊-4-烯基-胺(目的物80mg、30%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ5.88-5.77(1H，m)，5.05-4.99(1H，m)，4.98-4.93(1H，m)，2.58(2H，t，J=7.1Hz)，2.43(3H，s)，2.12-2.03(2H，m)，1.62-1.49(2H，m)。
實施例338
化合物1406
於4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-N-戊-4-烯基-苯甲醯胺(175mg，0.259mmo1)之1，2-二氯乙烷(260m1)溶液中，加入Grubbs 觸媒 2nd generation(44mg，0.0519mmo1)，於氬氣流下，於40℃攪拌一晚。將反應液減壓濃縮後，將得到的殘渣以矽膠管柱層析精製，得到大環狀烯烴化合物(化合物1406)(157mg，94%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ9.76(0.2H，s)，9.59(0.8H，s)，8.19(1H，s)，8.12(1H，s)，7.35-7.10(4H，m)，5.61-5.48(2H，m)，4.20(0.8H，t，J=5.4Hz)，4.09(0.2H，t，J=5.1Hz)，3.67-3.05(10H，m)，3.03(0.6H，s)，2.98(2.4H，s)，2.65-2.48(2H，m)，2.47(2.4H，s)，2.41(0.6H，s)，2.33-2.18(2H，m)，1.80-1.22(6H，m)；MS(ESI)m/z=647(M+H)+。
實施例339
化合物1407
於大環狀烯烴化合物(化合物1406)(36mg，0.0551mmo1)之甲醇及乙酸乙酯之混合溶劑(1：10，5.5m1)中，加入10%Pd-C(50%wet)(14.4mg)，於氫氣氛圍下攪拌一晚。將反應液以矽藻土過濾後，將濾液濃縮。得到的殘渣以P-TLC(CH2 C12 -Me0H)精製，得到飽和型大環狀化合物(化合物1407)(30mg，94%)。
1 H-NMR(400MHz，CD3 0D)δ7.93(1H，s)，7.66(1H，s)，7.40-7.35(2H，m)，7.26-7.18(2H，m)，4.07(2H，t，J=5.4Hz)，3.81(2H，brd，J=11.7Hz)，3.48-3.13(8H，m)，3.06(3H，s)，2.44(3H，s)，2.13-1.10(14H，m)；MS(ESI)m/z=649(M+-H)+。
實施例340
化合物1408
(反應340-1)
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸及烯丙基-甲基-胺作為起始原料，以與反應337-8同樣的方法，得到N-烯丙基-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=647(M+H)+；HPLC滯留時間：2.95分(分析條件LCMS-A-1)。
以N-烯丙基-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺(151mg，0.233mmmo1)作為起始原料，依照與反應338-1同樣的方法，得到大環狀烯烴化合物(化合物1408)。
MS(ESI)m/z=619(M+H)+；HPLC滯留時間：2.69分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例341
化合物1409
以大環狀烯烴化合物(化合物1408)作為起始原料，依照與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1409)。
MS(ESI)m/z=621(M+H)+；HPLC滯留時間：2.72分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例342
化合物1410，化合物1411
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}3-甲基-苯甲酸與己-5-烯基-甲基-胺作為起始原料，依照與反應337-8同樣的方法，得到4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}N-己-5-烯基-3，N-二甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=689(M+H)+；HPLC滯留時間：3.32分(分析條件LCMS-A-1)。
以如下方法，合成上述反應342-1使用之己-5-烯基-甲基-胺。
以6-溴-1-己烯(437mg，2.68mmo1)作為原料，使用與反應337-9同樣的方法，得到己-5-烯基-甲基-胺。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ 5.86-5.76(1H，m)，5.03-4.93(2H，m)，2.57(2H，t，J=7.0Hz)，2.43(3H，s)，210-2.04(2H，m)，1.54-1.38(4H，m)。
(反應342-3)
以4-{2-[2-(3-丁--3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-己-5-烯基-3，N-二甲基-苯甲醯胺作為起始原料，依照與反應338-1同樣的方法，得到大環狀烯烴化合物(化合物1410，E/Z=98：2)及大環狀烯烴化合物(化合物1411，E/Z=59：41)。
化合物1410
MS(ESI)m/z=661(M+H)+；HPLC滯留時間：3.09分(分析條件LCMS-A-1)。
化合物1411
MS(ESI)m/z=661(M+H)+；HPLC滯留時間：3.08分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例343
化合物1412
以大環狀烯烴化合物(化合物1411)作為起始原料，依照與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1412)。
MS(ESI)m/z=663(M+H)+；HPLC滯留時間：3.22分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例344
化合物1413，化合物1414
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸與庚-6-烯基-甲基-胺作為起始原料，依照與反應337-8同樣的方法，得到4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-庚-6-烯基-3，N-二甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=703(M+H)+；HPLC滯留時間：3.45分(分析條件LCMS-A-1)。
以如下方法，合成上述反應344-1使用之庚-6-烯基-甲基-胺。
以7-溴-1-庚烯作為原料，使用與反應337-9同樣的方法，得到庚-6-烯基-甲基-胺。
1 H-NMR(CDC13 )δ.86-5.76(1H，m)，5.02-4.97(1H，m)，4.95-4.92(1H，m)，2.56(2H，t，J=7.1Hz)，2.43(3H，s)，2.05(2H，q，J=7.0Hz)，1.52-1.29(6H，m)。
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}--N-庚-6-烯基-3，N-二甲基-苯甲醯胺作為起始原料，依照與反應338-1同樣的方法，得到大環狀烯烴化合物(E/Z混合物)。將此混合物以HPLC精製，得到化合物1413(E/Z=97：3)及化合物1414(E/Z=10：90)。
化合物1413
MS(ESI)m/z=675(M+H)+；HPLC滯留時間：3.20分(分析條件LCMS-A-1)。
化合物1414
MS(ESI)m/z=675(M+H)+；HPLC滯留時間：3.18分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例345
以大環狀烯烴化合物(化合物1413與化合物1414之混合物)作為起始原料，使用與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1415)。
MS(ESI)m/z=677(M+H)+；HPLC滯留時間：3.34分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例346
化合物1416及化合物1417
(反應346-1)
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}--3-甲基-苯甲酸與甲基-辛-7-烯基-胺作為起始原料，依照與反應337-8同樣的方法，得到4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-N-辛-7-烯基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=717(M+H)+；HPLC滯留時間：3.55分(分析條件LCMS-A-1)以如下方法，合成於上述反應346-1使用之甲基-辛-7-烯基-胺。
以8-溴-1-辛烯作為原料，使用與反應337-9同樣的方法，得到甲基-辛-7-烯基-胺。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ5.86-5.76(1H，m)，5.02-4.96(1H，m)，4.95-4.91(1H，m)，2.56(2H，t，J=7.1Hz)，2.43(3H，s)，2.07-2.01(2H，m)，1.50-1.30(8H，m)。
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-N-辛-7-烯基-苯甲醯胺作為起始原料，使用與反應338-1同樣的方法，得到大環狀烯烴化合物(E/Z混合物)。得到的混合物以HPLC(Me0H/MeCN/H20)精製，得到化合物1416(E/Z=96：4)及化合物1417(E/Z=19：81)。
化合物1416
MS(ESI)m/z=689(M+H)+；HPLC滯留時間：3.38分(分析條件LCMS-A-1)。
化合物1417
MS(ESI)m/z=689(M+H)+；HPLC滯留時間：3.26分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例347
化合物1418
以大環狀烯烴化合物(化合物1416)作為起始原料，以與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1418)。
MS(ESI)m/z=691(M+H)+；HPLC滯留時間：3.56分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例348
化合物1419
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸與(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺作為起始原料，依照與反應337-8同樣的方法，得到N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=691(M+H)+；HPLC滯留時間：3.08分(分析條件LCMS-A-1)。
以如下方法，合成於上述反應348-1使用之(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺
以從2-烯丙氧基-乙醇依照Journa1 of 0rganicChemistry(2006)，71(21)，8183-8189記載之方法合成之甲磺酸2-烯丙氧基-乙酯作為起始原料，使用與反應337-9同樣的方法，得到(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ 5.97-5.87(1H，m)，5.30-5.24(1H，m)，5.20-5.17(1H，m)，4.00(2H，brd，J=5.9Hz)，3.55(2H，t，J=5.4Hz)，2.76(2H，t，J=5.1Hz)，2.45(3H，s)。
實施例349
化合物1420
(反應349-1)
以N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺作為起始原料，依照與反應338-1同樣的方法，得到大環狀烯烴化合物(化合物1420)、其異構物A(349a)及異構物B(349b)。
化合物1420
MS(ESI)m/z=663(M+H)+；HPLC滯留時間：2.84分(分析條件LCMS-A-1)。
異構物A(349a)
MS(ESI)m/z=663(M+H)+HPLC滯留時間：2.77分(分析條件LCMS-A-1)。
異構物B(349b)
MS(ESI)m/z=663(M+H)+HPLC滯留時間：2.96分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例350
化合物1421
(反應350-1)
以大環狀烯烴混合物(化合物1420，349a，349b)作為起始原料，以與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1421)。
MS(ESI)m/z=665(M+H)+；HPLC滯留時間：2.95分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例351
化合物1422、化合物1423
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸與N-烯丙基-2-甲基胺基-乙醯胺鹽酸鹽作為起始原料，以與反應337-8同樣的方法，得到N-烯丙基胺甲醯基甲基-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=704(M+H)+；HPLC滯留時間：2.80分(分析條件LCMS-A-1)。
以如下的方法合成上述反應使用之N-烯丙基-2-甲基胺基-乙醯胺鹽酸鹽。
於Boc肌胺酸(1.0g，5.29mmo1)之乙醇溶液中，加入烯丙基胺(0.377m1，5.03mmo1)及4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三-2-基)-4-甲基氯化嗎啉 n水合物(DMT-MM)(1.89g，6.04mmo1)，於室溫攪拌18小時。反應液中加飽和碳酸氫鈉水溶液及水後，以醚萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到烯丙基胺甲醯基甲基-甲基-胺基甲酸第三丁酯(712mg)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ6.27(0.5H，brs)，6.02(0.5H，brs)，5.88-5.79(1H，m)，5.18(1H，brd，J=17.6Hz)，5.15(1H，brd，J=11.2Hz)，3.91(2H，brt，J=5.6Hz)，3.88(2H，s)，2.95(3H，s)，1.47(9H，s)。
於得到的烯丙基胺甲醯基甲基-甲基-胺基甲酸第三丁酯之二氯甲烷(14m1)溶液中，加入三氟乙酸(7m1)，於室溫攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮後，得到的殘渣中加入4N鹽酸二烷，再於減壓下濃縮，得到N-烯丙基-2-甲基胺基-乙醯胺鹽酸鹽(577mg)。完全不精製而用在次-反應。
1 H-NMR(400MHz，DMS0-d6 )δ8.96(2H，brs)，8.68(1H，brt，J=5.6Hz)，5.86-5.76(1H，m)，5.19(1H，dq，J=17.1，1.6Hz)，5.10(1H，dq，J=10.4，1.5Hz)，3.79-3.75(2H，m)，3.71(2H，brs)，2.55(2H，brs)。
以N-烯丙基胺甲醯基甲基-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺作為起始原料，以與反應338-1同樣的方法，得到大環狀烯烴化合物(化合物1422)及其異構物(化合物1423)。
化合物1422
MS(ESI)m/z=676(M-H)+；HPLC滯留時間：2.47分(分析條件LCMS-A-1)。
化合物1423
MS(ESI)m/z=676(M+H)+；HPLC滯留時間：2.61分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例352
化合物1424
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸與(3S，4S)-4-烯丙氧基-比咯-3-醇鹽酸鹽作為起始原料，以與反應337-8同樣的方法，得到8-{2-[4-((3S，4S)-3-烯丙氧基-4-羥基-比咯-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮。
MS(ESI)m/z=719(M+H)+；HPLC滯留時間：2.81分(分析條件LCMS-A-1)。
以如下方法，合成上述反應使用之(3S，4S)-4-烯丙氧基-比咯啶-3-醇鹽酸鹽。
將依照專利文獻(DE4234330)記載之方法合成之(3S，4S)-3-烯丙氧基-4-羥基-比咯啶-1-羧酸第三丁酯(139mg，0.57mmo1)溶於二氯甲烷(2.4m1)，於室溫加入4N鹽酸二烷溶液(0.628m1，2.45mmo1)，攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，得到(3S，4S)-4-烯丙氧基-比咯啶-3-醇鹽酸鹽(105mg)。不再精製，而用在次一反應。
1 H-NMR(400 MHz，DMS0-d6 )δ9.43(2H，br s)，5.93-5.83(1H，m)，5.72(1H，brd，J=2.4Hz)，5.28(1H，dq，J=17.3，1.8Hz)，5.17(1H，dq，J=10.5，1.5Hz)，4.26(1H，brs)，4.04-4.02(2H，m)，3.95(1H，d，J=4.4Hz)，3.32-3.06(4H，m)。
(反應352-3)
以8-{2-[4-((3S，4S)-3-烯丙氧基-4-羥基-比咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(106mg，0.148mmmo1)作為起始原料，使用與反應338-1同樣的方法(觸媒使用Hoveyda-Grubbs2nd generation)，得到大環狀烯烴化合物(化合物1424)。
MS(ESI)m/z=691(M+H)+；HPLC滯留時間：2.48分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例353
化合物1425
以大環狀烯烴化合物(化合物1424)作為起始原料，使用與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1425)。
MS(ESI)m/z=693(M+H)+；HPLC滯留時間：2.54分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例354
化合物1426
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸與2-烯丙氧基-乙基胺作為起始原料，使用與反應337-8同樣的方法，得到N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=677(M+H)+；HPLC滯留時間：1.08分(分析條件LCMS-F-1)。
(反應354-2)
以N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲醯胺作為起始原料，使用與反應338-1同樣的方法，得到大環狀烯烴化合物(化合物1426)。
MS(ESI)m/z=649(M+H)+；HPLC滯留時間：2.83分(分析條件LCMS-C-1)。
實施例355
化合物1427
以大環狀烯烴化合物(化合物1426)作為起始原料，使用與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1427)。
MS(ESI)m/z=651(M+H)+；HPLC滯留時間：1.07分(分析條件LCMS-F-1)。
實施例356
化合物1428
以4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸與2-(2-烯丙氧基-乙基胺基)-乙醇作為起始原料，使用與反應337-8同樣的方法，得到N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-(2-羥基-乙基)-3-甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=721(M+H)+；HPLC滯留時間：1.05分(分析條件LCMS-F-1)。
以如下方法，合成上記反應356-1使用之2-(2-烯丙氧基-乙基胺基)-乙醇。
(反應356-2)
以甲磺酸2-烯丙氧基-乙酯作為原料，使用與反應337-9同樣的方法，得到2-(2-烯丙氧基-乙基胺基)-乙醇。
以N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-(2-羥基-乙基)-3-甲基-苯甲醯胺作為起始原料，使用與反應338-1同樣的方法(觸媒使用Hoveyda-Grubbs2nd generation)，得到大環狀烯烴化合物(化合物1428)。
MS(ESI)m/z=693(M+H)+；HPLC滯留時間：1.06分(分析條件LCMS-F-1)。
實施例357
化合物1429
(反應357-1)
以大環狀烯烴化合物(化合物1428)作為起始原料，依照與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1429)。
MS(ESI)m/z=695(M+H)+；HPLC滯留時間：1.09分(分析條件LCMS-F-1)。
實施例358
化合物1430
將大環狀烯烴化合物(化合物1406)(20mg，0.031mmo1)溶於THF(1m1)，加入微膠囊化四氧化鋨(7.1mg，四氧化鋨為0.79mg，3.1μmo1)及30%過氧化氫水(0.028m1)，於0℃攪拌4.5小時，於室溫攪拌3小時。反應液中加入亞硫酸鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。得到之殘渣以P-TLC精製，得到大環狀二醇化合物(化合物1430，2mg，10%)。
MS(ESI)m/z=681(M+H)+；HPLC滯留時間：2.22分(分析條件LCMS-F-1)。
實施例359
化合物1431
於8-乙烯磺醯基-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷(17.3g，74.()1mmo1)、4-溴-3-甲基-苯甲酸(19.1g、88.82mmo1)、Pd(dba)2(4.26g、7.40mmo1)及三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(2.15g、7.40mmo1)之NMP(70.0m1)溶液中，加入二環己基-甲基-胺(34.2m1，162.8mmo1)，於氮氣氛圍下，於100℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸水溶液及食鹽水清洗。將有機層靜置一段時間，分濾析出的固體。將得到的固體以乙酸乙酯清洗，得到4-[(E)-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苯甲酸灰色固體(25.6g，94.1%)。
MS(ESI)m/z=368(M+H)+；HPLC滯留時間：0.61分(分析條件LCMS-F-1)。
(反應359-2)
將4-[(E)-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苯甲酸(20.0g、54.43mmo1)於THF(600m1)-甲醇(200m1)溶液中，加入Pd(0H)2-C(20.0g)，於氫氣氛圍下，於室溫攪拌整夜。將反應混合物進行矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，得到4-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯甲酸白色固體(18.23g、90.7%)。
MS(ESI)m/z=370(M+H)+；HPLC滯留時間：1.85分(分析條件LCMS-B-1)。
於4-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺旋[4.5]癸烷-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯甲酸(16.1g，43.58mmo1)之丙酮(485m1)懸浮液中，於0℃緩慢添加6M鹽酸水溶液(217.9m1，1307.4mmo1)，升溫至室溫並攪拌整夜。將反應混合物分濾後，濾液於減壓下濃縮，再度分濾析出之固體。將分濾的固體一併乾燥，得到3-甲基-4-[2-(4-側氧基-哌-1-磺醯基)-乙基]-苯甲酸白色固體(13.62g，91.8%)。
MS(ESI)m/z=326(M+H)+；HPLC滯留時間：1.57分(分析條件LCMS-B-1)。
於3-甲基-4-[2-(4-側氧基-哌-1-磺醯基)-乙基]-苯甲酸(50mg，0.154mmo1)、(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺(36mg，0.312mmo1)及二異丙基乙基胺(0.065m1，0.384mmo1)之DMF(0.5m1)溶液中，加入HATU(91mg，0.239mmo1)，於室溫攪拌一晚。於反應液中加入水(12m1)、1N鹽酸(1.5m1)後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以0.1N鹽酸、水、飽和食鹽水依序清洗後，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到N-(2-烯丙氧基-乙基)-3，N-二甲基-4-[2-(4-側氧基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-苯甲醯胺(76mg，100%)。
MS(ESI)m/z=423(M+H)+；HPLC滯留時間：2.15分(分析條件LCMS-C-1)。
(反應359-5)
於N-(2-烯丙氧基-乙基)-3，N-二甲基-4-[2-(4-側氧基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-苯甲醯胺(1.65g，3.91mmo1)之甲醇(20m1)溶液中，加入氰化鉀(382mg，5.87mmo1)，乙酸銨(513mg，6.65mmo1)，於65℃攪拌3小時。反應液中加入碳酸氫鈉(290mg)後，於減壓下濃縮。得到的殘渣中加水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮得到粗化合物形式的N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-[2-(4-胺基-4-氰基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-3，N-二甲基-苯甲醯胺(1.57g)。
於得到的N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-[2-(4-胺基-4-氰基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-3，N-二甲基-苯甲醯胺的甲醇(24m1)-DMS0(1.3m1)溶液中，加入1N氫氧化鈉水溶液(1.41m1)及30% 過氧化氫水(0.95m1)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入10%(w/w)亞硫酸鈉水溶液(2.64m1)，於室溫攪拌40分鐘後，過濾除去析出的不溶物。將得到的濾液於減壓下濃縮，得到1-(2-{4-[(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-4-胺基-哌啶-4-羧酸醯胺(2.13g)。不經進一步精製而用在次一反應。
MS(ESI) m/z=467(M+H)+;HPLC滯留時間：1.59分(分析條件LCMS-A-1)。
於3-氟-4-三氟甲基-苯甲酸(682mg，3.28mmol)及苄基醇(471mg，4.36mmol)之DMSO(7.3ml)溶液中，加入第三丁醇鉀(816mg，7.28mmol)，於室溫攪拌16小時。反應液以濃鹽酸添加使成酸性後，過濾析出之不溶物。將得到的固體以水清洗後乾燥，得到3-苄氧基-4-三氟甲基-苯甲酸粗化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.77-7.70(3H,m),7.48-7.32(5H,m),5.27(2H,s);MS(ESI) m/z=295(M-H)-;HPLC滯留時間：2.37分(分析條件LCMS-C-1)。
於3-苄氧基-4-三氟甲基-苯甲酸之甲醇-乙酸乙酯混合溶劑(1：1)中,加入10% Pd/C(590mg)，於氫氣氛圍下，於室溫攪拌2日。將反應液以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮。得到的殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷-乙酸乙酯)精製，得到3-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸(582mg，86%)。
1 H-NMR(400 MHz，DMS0-d6 )δ13.26(1H，br s)，10.94(1H，brs)，7.63(1H，d，J=8.3Hz)，7.59(1H，s)，7.46(1H，d，J=8.8Hz)；MS(ESI)m/z=205(M-H)-；HPLC滯留時間：1.15分(分析條件LCMS-C-1)。
以3-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸作為原料，以與反應337-1同樣的方法，得到3-丁-3-烯氧基-4-三氟甲基-苯甲酸丁-3-烯基酯。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ 7.66-7.61(3H，m)，5.98-5.81(2H，m)，5.22-5.15(2H，m)，5.14-5.10(2H，m)，4.40(2H，t，J=6.8Hz)，4.16(2H，t，J=6.6Hz)，2.62-2.51(4H，m)。
以3-丁-3-烯氧基-4-三氟甲基-苯甲酸丁-3-烯基酯作為原料，以與反應337-2同樣的方法，得到3-丁-3-烯氧基-4-三氟甲基-苯甲酸。
1 H-NMR(400 MHz，CD3 0D)δ7.73(1H，br s)，7.68(2H，brs)，6.00-5.90(1H，m)，5.21-5.15(1H，m)，5.11-5.08(1H，m)，4.19(2H，t，J=6.6Hz)，2.60-2.55(2H，m)。
於1-(2-{4-[(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-4-胺基-哌-4-羧酸醯胺(250mg)、3-丁-3-烯氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(155mg，0.596mmo1)及二異丙基乙基胺(0.140m1，0.812mmo1)之DMF(5m1)溶液中，加入HATU(245mg，0.644mmo1)，於室溫攪拌1.5小時。於反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到1-(2-{4-[(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-4-(3-丁-3-烯氧基-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-哌-4-羧酸醯胺粗化合物(381mg)。
於得到之1-(2-{4-[(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-4-(3-丁-3-烯氧基-4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-哌啶-4-羧酸醯胺之乙醇(6m1)溶液中，加入第三丁醇鉀(302mg，2.69mmo1)，於80℃攪拌30分鐘。於反應液中依序加入飽和氯化銨水溶液、水、飽和食鹽水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將得到的殘渣以矽膠管柱層析精製，得到N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-4-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺(176mg)。
MS(ESI)m/z=691(M+H)+；HPLC滯留時間：3.03分(分析條件LCMS-C-1)。
以N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-4-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺作為起始原料，使用與反應338-1同樣的方法(觸媒使用Hoveyda-Grubbs2nd generation)，得到大環狀烯烴化合物(化合物1431)(E/Z=1：2)。
MS(ESI)m/z=663(M+H)+；HPLC滯留時間：2.90分(分析條件LCMS-C-1)。
實施例360
化合物1432
以大環狀烯烴化合物(化合物1431)作為起始原料，使用與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1432)。
MS(ESI)m/z=665(M+H)+；HPLC滯留時間：1.06分(分析條件LCMS-C-1)。
實施例361
化合物1433
於4-甲醯基-3-羥基-苯甲酸(1.01g，6.10mmo1)及碳酸鉀(3.37g，24.4mmo1)之DMF(10m1)溶液中，加入苄基溴(2.17m1，18.3mmo1)，於50℃攪拌5小時。將反應液注入冰水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到3-苄氧基-4-甲醯基-苯甲酸苄酯(2.01g，95%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ10.58(1H，s)，7.89(1H，d，J=8.3Hz)，7.78(1H，d，J=1.5Hz)，7.73(1H，brd，J=8.3Hz)，7.46-7.35(10H，m)，5.38(2H，s)，5.24(2H，s)。
於三苯基-n-丙基-溴化鏻(2.91g，7.54mmo1)之THF(49m1)溶液中，於0℃滴加n-丁基鋰(1.65M n-己烷溶液、4.22m1，6.92mmo1)，並攪拌30分鐘。再滴加3-苄氧基-4-甲醯基-苯甲酸苄酯(2.01g，5.80mmo1)之THF(4.9m1)溶液後，於0℃攪拌30分鐘、於室溫攪拌16小時。於反應液中依序添加飽和氯化銨水溶液、水、飽和食鹽水，將此混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(n-己烷-乙酸乙酯)精製，得到3-苄氧基-4-((E/Z)-丁-1-烯基)-苯甲酸苄酯(E/Z=2：3，1.74g，80%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ7.68-7.60(2H，m)，7.50-7.30(11H，m)，6.79(0.4H，d，J=16.1Hz)，6.57(0.6H，d，J=11.7Hz)，6.40(0.4H，dt，J=16.0，6.6Hz)，5.78(0.6H，dt，J=13.7，5.9Hz)，5.36(1.2H，s)，5.35(0.8H，s)，5.14(0.8H，s)，5.14(1.2H，s)，2.32-2.22(2H，m)，1.09(1.2H，t，J=7.3Hz)，1.04(1.8H，t，J=7.6Hz)。
於3-苄氧基-4-((E/Z)-丁-1-烯基)-苯甲酸苄酯(1.74g，4.67mmo1)之甲醇-乙酸乙酯混合溶劑(1：1)中，加入10% Pd/C(174mg)，於氫氣氛圍下，於室溫攪拌21小時。將反應液進行矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，得到4-丁基-3-羥基-苯甲酸(922mg)粗化合物。
1 H-NMR(400 MHz，CD3 0D)δ 7.42 -7.39(2H，m)，7.14-7.11(1H，m)，2.64(2H，t，J=7.6Hz)，1.62-1.54(2H，m)，1.42 -1.33(2]，m)，0.94(3H，t，J=7.3Hz)。
以4-丁基-3-羥基-苯甲酸作為原料，使用與反應337-1同樣的方法，得到3-丁-3-烯氧基-4-丁基-苯甲酸丁-3-烯基酯。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ7.56(1H，dd，J=7.8，1.5Hz)，7.47(1H，d，J=1.5Hz)，7.17(1H，d，J=7.3Hz)， 5.97-5.82(2H， m)， 5.21-5.14(2H， m)，5.13-5.08(2H，m)，4.35(2H，t，J=6.8Hz)，4.07(2H，t，J=6.3Hz)，2.64(2H，t，J=7.8Hz)，2.60-2.49(4H，m)，1.60-1.52(2H，m)，1.40-1.30(2H，m)，0.92(3H，t，J=7.3Hz)。
以3-丁-3-烯氧基-4-丁基-苯甲酸丁-3-烯基酯(318mg，1.05mmo1)為原料，依照與反應337-2同樣的方法，得到3-丁-3-烯氧基-4-丁基-苯甲酸(243mg，93%)。
1 H-NMR(400 MHz，CD3 0D)δ7.53(1H，dd，J=7.6，1.7Hz)，7.50(1H，d，J=1.5Hz)，7.19(1H，d，J=7.8Hz)， 6.01-5.91 (1H， m)， 5.21-5.15(1H， m)，5.11-5.07(1H，m)，4.08(2H，t，J=6.1Hz)，2.65(2H，t，J=7.6Hz)，2.59-2.54(2H，m)，1.61-1.53(2H，m)，1.40-1.31(2H，m)，0.94(3H，t，J=7.3Hz)。
(反應361-6)
以3-丁-3-烯氧基-4-丁基-苯甲酸(117mg，0.471mmo1)及1-(2-{4-[(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-4-胺基-哌-4-羧酸醯胺作為起始物質，依照與反應359-9同樣的方法，得到N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-4-丁基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=677(M-H)-；HPLC滯留時間：3.23分(分析條件LCMS-C-1)。
以N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-4-丁基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺作為起始原料，使用與反應338-1同樣的方法(觸媒使用Hoveyda-Grubbs2nd generation)，得到大環狀烯烴化合物(化合物1433)(E/Z=1：2)。
MS(ESI)m/z=651(M+H)+；HPLC滯留時間：3.13分(分析條件LCMS-C-1)。
實施例362
化合物1434
以大環狀烯烴化合物(化合物1433)作為起始原料，使用與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1434)。
MS(ESI)m/z=653(M+H)+；HPLC滯留時間：1.12分(分析條件LCMS-F-1)。
實施例363
化合物1435
以3-羥基-苯甲酸為原料，依照與反應337-1同樣的方法，得到3-丁-3-烯氧基-苯甲酸丁-3-烯基酯。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ7.62(1H，br d，J=7.8Hz)，7.55(1H，brs)，7.33(1H，t，J=8.1Hz)，7.09(1H，brd，J=8.3Hz)，5.96-5.82(2H，m)，5.20-5.10(4H，m)，4.37(2H，t，J=6.8Hz)，4.06(2H，t，J=6.8Hz)，2.60-2.50(4H，m)。
以3-丁-3-烯氧基-苯甲酸丁-3-烯基酯為原料，使用與反應337-2同樣的方法，得到3-丁-3-烯氧基-苯甲酸。
1 H-NMR(400 MHz，CD3 0D)δ 7.61-7.58(1H，m)，7.53-7.52(1H，m)，7.36(1H，t，J=8.1Hz)，7.15-7.12(1H， m)， 5.99-5.88(1H， m)， 5.20-5.14(1H， m)，5.11-5.07(1H，m)，4.06(2H，t，J=6.6Hz)，2.57-2.51(2H，m)。
(反應363-3)
以3-丁-3-烯氧基-苯甲酸及1-(2-{4-[(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-4-胺基-哌-4-羧酸醯胺作為起始物質，使用與反應359-9同樣的方法，得到N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=621(M-H)-；HPLC滯留時間：2.85分(分析條件LCMS-C-1)。
以N-(2-烯丙氧基-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺作為起始原料，依照與反應338-1同樣的方法(觸媒使用Hoveyda-Grubbs2nd generation)，得到大環狀烯烴化合物(化合物1435)E/Z==1：2)。
MS(ESI)m/z=595(M+1)+；HPLC滯留時間：2.70分(分析條件LCMS-C-1)。
實施例364
化合物1436
於氫化鈉(60%油性，235mg，5.88mmo1)、戊-4-烯-1-醇(506mg，5.88mmo1)之DMF(12m1)懸浮液中，滴加3-氟-5-三氟甲基-苯甲酸(400mg，1.92mmo1)之DMF(2m1)溶液，於60℃攪拌。又，將此混合物以微波裝置照射(150℃、20分鐘)。反應液注入0.2N鹽酸水中後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到3-戊-4-烯氧基-5-三氟甲基-苯甲酸(290mg，55%)。
1 H-NMR(CDC13 )δ7.94(1H，s)，7.77(1H，s)，7.37(1H， s)， 5.91-5.81 (1H， m)， 5.11-5.06(1H， m)，5.05-5.02(1H，m)，4.07(2H，t，J=6.3Hz)，2.30-2.24(2H，m)，1.97-1.90(2H，m)；MS(ESI)m/z=273(M-H)-；HPLC滯留時間：2.50分(分析條件LCMS-C-1)。
以3-戊-4-烯氧基-5-三氟甲基-苯甲酸及1-(2-{4-[(2-烯丙氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-4-胺基-哌啶-4-羧酸醯胺作為起始物質，依照與反應359-9同樣的方法，得到N-(2-烯丙氧基-乙基)-3，N-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-戊-4-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺。
MS(ESI)m/z=705(M+H)+HPLC滯留時間：1.12分(分析條件LCMS-F-1)。
(反應364-3)
以N-(2-烯丙氧基-乙基)-3，N-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-戊-4-烯氧基-5-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺作為起始原料，依照與反應338-1同樣的方法(觸媒使用Hoveyda-Grubbs2nd generation)，得到大環狀烯烴化合物(化合物1436)。
MS(ESI)m/z=677(M+H)+；HPLC滯留時間：1.07分(分析條件LCMS-F-1)。
實施例365
化合物1437
以大環狀烯烴化合物(化合物1436)作為起始原料，依照與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1437)。
MS(ESI)m/z=679(M+H)+；HPLC滯留時間：1.11 分(分析條件LCMS-F-1)。
實施例366
化合物1438
使3-甲基-4-[2-(4-側氧基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-苯甲酸(1.23g、3.78mmo1)懸浮於甲苯(20.0m1)，加入二-第三丁氧基甲基-二甲基-胺(3.63m1、15.12mmo1)，於80℃攪拌30分鐘。之後，再加入二-第三丁氧基甲基-二甲基-胺(2.70m1、11.34mmo1)，於80℃攪拌30分鐘。反應終了後，將反應液放冷，以乙酸乙酯稀釋後，以碳酸氫鈉水溶液及食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。得到的殘渣以管柱層析(己烷：乙酸乙酯)精製，得到3-甲基-4-[2-(4-側氧基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯白色固體(1.01g、70.0%)。
MS(ESI)m/z=382(M+H)+；HPLC滯留時間：2.54分(分析條件LCMS-B-1)
使3-甲基-4-[2-(4-側氧基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-苯甲酸第三丁酯(969.2mg、2.54mmo1)、乙酸銨(469.9mg、6.10mmo1)及氰化鉀(330.9mg、5.08mmo1)溶於甲醇(12.0m1)，於65℃攪拌1小時。反應終了後放冷，加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以食鹽水清洗後，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下濃縮，得到4-[2-(4-胺基-4-氰基-哌-1-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯甲酸第三丁酯非晶物(1.07g)。
MS(ESI)m/z=408(M+H)+；HPLC滯留時間：2.54分(分析條件LCMS-F-1)。
將4-[2-(4-胺基-4-氰基-哌-1-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯甲酸第三丁酯(500.0mg、1.23mmo1)、3-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲酸(436.1mg、1.47mmo1)、DIPEA(0.321m1、1.85mmo1)溶於DMF(5.50m1)，加入HATU(561.2mg、1.47mmo1)，於室溫攪拌1小時。將反應液以二乙醚稀釋，以1M鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水清洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-{2-[4-(3-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-4-氰基-哌-1-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸第三丁酯黃色非晶物(796.2mg、2步驟94.4%)。
MS(ESI)m/z=685(M+H)+；HPLC滯留時間：1.16分(分析條件LCMS-F-1)。
將4-{2-[4-(3-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-4-氰基-哌啶-1-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸第三丁酯(1.40g、2.04mmo1)溶於DMS0(0.188m1、2.65mmo1)及甲醇(7.0om1)，於冰冷下添加1M氫氧化鈉水溶液(0.204m1、0.204mmo1)、過氧化氫水(30%、0.265m1、2.65mmo1)。升溫至室溫，以此狀態攪拌2小時。反應終了後，加入硫代硫酸鈉水溶液、氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以食鹽水清洗，並以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到4-{2-[4-(3-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-4-胺甲醯基-哌啶-1-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸第三丁酯淡黃色非晶物(1.48g)。
MS(ESI)m/z=704(M+H)+；HPLC滯留時間：1.15分(分析條件LCMS-F-1)。
使4-{2-[4-(3-苄氧基-5-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-4-胺甲醯基-哌啶-1-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸第三丁酯(1.23g，1.75mmo1)溶於甲醇(17.5m1)，加入1M氫氧化鈉水溶液(1.75m1，1.75mmo1)，於60℃攪拌6小時。反應終了後，將反應液放冷，加入氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層以食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。濃縮得到之殘渣以管柱層析(己烷：乙酸乙酯)精製，得到4-{2-[2-(3-苄氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸第三丁酯淡黃色非晶物(952.1mg、2步驟之產率79.3%)。
MS(ESI)m/z=686(M+H)+；HPLC滯留時間：1.19分(分析條件LCMS-F-1)。
使4-{2-[2-(3-苄氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基--苯甲酸第三丁酯(1.14g、1.66mmo1)溶於THF(8.0m1)，加入DMAP(60.8mg、0.498mmo1)及二-第三丁基二碳酸酯(725.6mg、3.32mmo1)，於室溫攪拌1小時。之後，再加入二-第三丁基二碳酸酯(181.0mg、0.830mmo1)，於室溫攪拌30分鐘。反應終了後，將反應液以乙酸乙酯稀釋，以食鹽水清洗。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以管柱層析(己烷：乙酸乙酯)精製，得到2-(3-苄氧基-5-三氟甲基-苯基)-8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯白色固體(1.11g，85.1%)。
MS(ESI)m/z=786(M+H)+；HPLC滯留時間：1.20分(分析條件LCMS-F-1)。
將2-(3-苄氧基-5-三氟甲基-苯基)-8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯(1.11g，1.41mmo1)溶於乙酸乙酯(45.0m1)-THF(15.0m1)，加入Pd-C(222mg)，於氫氣氛圍下，於室溫攪拌1小時。反應終了後，將黑色固體以矽藻土分濾，將濾液減壓濃縮，得到8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3-羥基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯非晶物(1.01g，100%)。
1 H-NMR(400 MHz，CDC13 )δ 7.80-782(2H，m)、7.22-7.24(4H，m)、 6.83(1H，br)，3.68-3.74(2H，m)，3.11-3.27(6H,m)、2.50(3H,s)、2.05-2.14(2H,m)、1.63-1.71(2H,m)、1.38(9H,s);MS(ESI) m/z=696(M+H)+;HPLC滯留時間：1.13分(分析條件LCMS-F-1)。
將2-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-乙醇(2.00mL、13.8mmol)溶於乙醇(14.0mL)，加入甲基胺之甲醇溶液(40%、14.0mL、138mmol)與碘化鈉(103mg、0.67mmol)，於氮氣氛圍下，於60℃攪拌18小時後，於75℃攪拌7小時。反應液於減壓下濃縮，得到2-[2-(2-甲基胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醇粗產物。
將2-[2-(2-甲基胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醇溶於THF(6.88mL)-水(6.88mL)，於0℃加入二-第三丁基二碳酸酯(9.01g、41.3mmol)與碳酸鉀(5.71g、41.3mmol)，於室溫攪拌15小時。於反應液中加入1M鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和重碳酸鈉水溶液及飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(1.53g、42%)。
1 H-NMR(CDC13 )δ3.74-3.72(2H，m)，3.67-3.60(8H，m)，3.42-3.39(2H，brm)，2.91(3H，s)，1.45(9H，s)。
將8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3-羥基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯(30.0mg，43.1μmo1)、{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(22.7mg，86.2μmo1)及三苯基膦(22.6mg，86.2μmo1)溶於THF(0.22mL)，加入TMAD(14.8mg，86.2μmo1)，於氮氣氛圍下，於60℃攪拌30分鐘。將反應液於減壓下濃縮後，得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到2--[3-(2-{2-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯(37.4mg，86%)。
MS(ESI)m/z=941(M-H)+；HPLC滯留時間：1.18分(分析條件LCMS-F-1)。
將2-[3-(2-{2--[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯(37.4mg，39.7μmo1)溶於4N 鹽酸-二烷(0.79mL)，加入水(14.3μL，795μmo1)，於室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，得到3-甲基-4-{2-[2-(3-{2-[2-(2-甲基胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲酸鹽酸鹽(28.0mg，98%)。
MS(ESI)m/z=685(M+H)+；HPLC滯留時間：1.88分(分析條件LCMS-B-1)。
(反應366-11)
將3-甲基-4-{2-[2-(3-{2-[2-(2-甲基胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲酸鹽酸鹽(26.0mg，36.1μmo1)溶解於DMF(7.21mL)， 加入 DIPEA(62.8μL， 361μmo1)及HATU(68.6mg，180μmo1)，於70℃攪拌2小時。反應液中加入3M鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和重碳酸水溶液及飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得到飽和型大環狀化合物(化合物1438)(20.8mg、87%)。
1 H-NMR(CD3 0D)δ7.93(1H，s)，7.88(1H，s)，7.61(1H，s)，7.32(1H，s)，7.25-7.22(2H，m)，7.14(1H，d，J=7.4Hz)，4.15(2H，t，J=5.4Hz)，3.78-3.35(16H，m)，3.11-3.06(2H，m)，2.97(3H，s)，2.37(3H，s)，1.98(2H，td，J=13.0，4.0Hz)，1.56(2H，d，J=12.9Hz)；MS(ESI)m/z=667(M+H)+；HPLC滯留時間：2.25分(分析條件LCMS-B-1)。
實施例367
化合物1439
將{(4R，5S)-5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基}-甲醇(159mg，0.38mmo1)溶於二氯甲烷(1.15mL)，於0℃加入二異丙基乙基胺(200μL，1.15mmo1)與Tf20(77.4μL，0.46mmo1)，於氮氣氛圍下，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入飽和氯化氨水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和重碳酸鈉水溶液及飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到三氟-甲磺酸(4R，5S)-5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基)--乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲酯粗產物。
將(2-羥基-乙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(73.9mg，0.42mmo1)溶於THF(1.15mL)，於0℃加入氫化鈉(50%、22.1mg，0.46mmo1)，於氮氣氛圍下，於0℃攪拌10分鐘。於反應液加入三氟-甲磺酸(4R，5S)-5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲酯，於氮氣氛圍下，於室溫攪拌2小時。反應液中加入飽和氯化氨水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和重碳酸鈉水溶液及飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並過濾，減壓濃縮並將得到的殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到(2-{(4R，5S)-5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基}-乙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(82.2mg、38%)。
MS(ESI)m/z=572(M+H)+；HPLC滯留時間：1.27分(分析條件LCMS-F-1)。
將(2-{(4R，5S)-5-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基}-乙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(82.2mg、0.14mmo1)溶於THF(0.19mL)，於0℃加入TBAF(1.0M THF溶液、0.19mL、0.19mmo1)，於氮氣氛圍下，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入飽和氯化氨水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和重碳酸鈉水溶液及飽和食鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，得到{2-[(4R，5S)-5-(2-羥基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(41.7mg、88%)。
1 H-NMR(CDC13 )δ4.34-4.31(1H，m)，4.25(1H，q，J=6.1Hz)，3.84-3.74(2H，m)，3.54-3.47(6H，m)，2.90(3H，s)，2.46(1H，dd，J=7.8，3.3Hz)，1.82-1.78(2H，brm)，1.45-1.44(12H，m)，1.35(3H，s)。
以8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3-羥基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯及{2-[(4R，5S)-5-(2-羥基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯作為起始原料，依照與反應366-9同樣的方法，得到2-(3-(2-((4S，5R)-5-((2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)乙氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-8-(4-(第三丁氧基羰基)-2-甲基苯乙基磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=1012(M+H)+；HPLC滯留時間：1.21分(分析條件LCMS-F-1)。
以2-(3-(2-((4S，5R)-5-((2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)乙氧基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-8-(4-(第三丁氧基羰基)-2-甲基苯乙基磺醯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯作為起始原料，依照與反應366-10同樣的方法，得到4-[2-(2-{3-[(3S，4R)-3，4-二羥基-5-(2-甲基胺基-乙氧基)-戊氧基]-5-三氟甲基-苯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯甲酸鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z=729(M+H)+；HPLC滯留時間：0.80分(分析條件LCMS-F-1)。
(反應367-5)
以4-[2-(2-{3-[(3S，4R)-3，4-二羥基-5-(2-甲基胺基-乙氧基)-戊氧基]-5-三氟甲基-苯基}-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯甲酸鹽酸鹽作為起始原料，使用與反應366-11同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1439)。
MS(ESI)m/z=697(M+H)+；HPLC滯留時間：0.92分(分析條件LCMS-F-1)。
實施例368
化合物1440
將B0C肌胺酸(900mg，4.76mmo1)溶於乙醇(10m1)，加入2-(2-胺基乙氧基)乙醇(0.477m1，4.76mmo1)及4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三-2-基)-4-甲基氯化嗎啉 n水合物(DMT- MM)(1.79g，5.71mmo1)，於室溫攪拌一晚。將反應液於減壓下濃縮，得到之殘渣中加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)精製，得到{[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基胺甲醯基]-甲基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。完全不精製而用在次一反應。
以8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3-羥基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯及{[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基胺甲醯基]-甲基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯作為起始原料，使用與反應366-9同樣的方法，得到8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-[3-(2-{2-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯。完全不精製而用在次一反應。
以8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-[3-(2-{2-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯(13mg，0.0136mmo1)作為起始原料，使用與反應366-10同樣的方法，得到3-甲基-4-{2-[2-(3-{2-[2-(2-甲基胺基-乙醯基胺基)-乙氧基]-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲酸鹽酸鹽。完全不精製而用在次一反應。
使用3-甲基-4--{2-[2-(3-{2-[2-(2-甲基胺基-乙醯基胺基)-乙氧基]-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲酸鹽酸鹽作為起始原料，依照與反應366-11同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1440)。
MS(ESI)m/z=680(M+H)+；HPLC滯留時間：0.89分(分析條件LCMS-F-1)。
實施例369
化合物1441
將2-(甲基胺基)乙醇(5.2g，69.2mmo1)與第三丁基二碳酸酯(15.8g，72.7mmo1)之二氯甲烷(200mL)混合物，於室溫攪拌16小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋後，以水清洗，以MgS04乾燥，並於減壓下濃縮。將得到的殘渣以矽膠管柱層析精製，得到(2-羥基乙基)甲基胺基甲酸1，,1-二甲基乙酯(12.1g、產率100%)。
1 H-NMR(400MHz，CDC13 )δ1.47(9H，m)，2.91(3H，s)， 3.39-3.41(2H，m)，3.72-3.76(2H，m)。
於2，2，3，3，4，4-六氟-戊烷-1，5-二醇(1g，4.7mmo1)、第三丁基二甲基矽基氯化物(708mg，4.7mmo1)之二氯甲烷(10m1)溶液中，加入4-二甲基胺基比啶(634mg，5.2mmo1)，於室溫攪拌16小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，以矽膠管柱層析精製，得到5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)--2，2，3，3，4，4-六氟-戊烷-1-醇(770mg，50%)。
H-NMR(400MHz，CDC13 )δ0.10(6H，s)，0.90(9H，m)，4.07-4.11(4H，m)。
將(2-羥基乙基)甲基胺基甲酸1，1-二甲基乙酯(350mg，2.0mmo1)溶於比(2m1)，於室溫加入甲磺醯基氯(0.229m1，2.1mmo1)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物以二氯甲烷稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，以MgS04乾燥，於減壓下濃縮，得到甲磺酸2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙酯。完全不精製而用在次一反應。
將5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2，2，3，3，4，4-六氟-戊-1-醇(400mg、1.23mmo1)溶於二甲基甲醯胺(2m1)，於室溫加入氫化鈉(51.5mg、1.29mmo1)，於室溫攪拌30分鐘後，將上述得到之甲磺酸2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙酯、二甲基甲醯胺(0.511)溶液，於室溫加入，於室溫攪拌整夜。將反應混合物以乙酸乙酯萃取後，將有機層以水清洗，以MgS04乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到{2-[5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2，2，3，3，4，4-六氟-戊氧基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。完全不精製而用在次一反應。
將上述得到之{2-[5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2，2，3，3，4，4-六氟-戊氧基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯，溶解於1M四丁基氟化銨四呋喃溶液(0.2mL)，於室溫反應1小時。將反應混合物於減壓下濃縮後，以矽膠管柱層析精製，得到[2-(2，2，3，3，4，4-六氟-5-羥基-戊氧基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(70mg)。完全不精製而用在次一反應。
將上述得到的[2-(2，2，3，3，4，4-六氟-5-羥基-戊氧基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯溶於二氯甲烷(0.5m1)，於室溫加入三乙基胺(0.0528m1、0.38mmo1)、三氟甲磺醯基氯(0.0212m1、0.20mmo1)，於室溫攪拌64小時。將反應混合物以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水清洗，以MgS04乾燥並於減壓下濃縮。將得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到三氟-甲磺酸5-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙氧基]-2，2，3，3，4，4-六氟-戊酯(66mg)。
1 H-NMR(400MHz，CI)C13 )δ1.44(9H，s)，2.89(3H，s)，3.35-3.42 (m，2H)，3.65-3.72(m，2H)，3.903.94(m，2H)，4.73-4.83(m，2H)。
將4-{2-[2-(3-苄氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸第三丁酯(952.0mg、1.39mmo1)溶於乙酸乙酯(15.0m1)-THF(5.0m1)，加入Pd-C(190.4mg)，於氫氣氛圍下，於室溫攪拌1小時。反應終了後，將析出的固體加入二氯甲烷及甲醇使溶解後，將殘留的黑色固體以矽藻土分濾。將濾液減壓濃縮，得到4-{2-[2-(3-羥基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸第三丁酯白色固體 (776.2mg、93.8%)。
1 H-NMR(400MHz，DMS0-d6)δ11.7(1H、 br)、 10.6(1H、br)、7.66-7.80(4H，m)，7.39(1H，d， J8.0Hz)，7.25(1H，s)、 3.59-3.70(2H，m)、3.27-3.43(4H，m)、304-3.08(2H，m)、2.39(3H，s)、1.79-1.88(2H，m)、1.59(2H、 m)、1.55(9H、s)；MS(ESI)m/z=596(M+H)+；HPLC滯留時間：1.12分(分析條件LCMS-F-1)。
將4-{2-[2-(3-羥基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸第三丁酯(77.0mg，0.13mmo1)、三氟-甲磺酸5-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙氧基]-2，2，3，3，4，4-六氟-戊酯(58.0mg，0.13mmo1)溶於DMF(1m1)，加入碳酸鉀(53.8mg，0.39mmo1)，於60℃攪拌整夜。將反應混合物以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水清洗，以MgS04 乾燥並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到4-{2-[2-(3-{5-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙氧基]-2，2，3，3，4，4-六氟-戊氧基}-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸第三丁酯(57mg，46%)。
MS(ESI)m/z=947(MH)+。
將4-{2-[2-(3-{5--[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-乙氧基]-2，2，3，3，4，4-六氟-戊氧基}-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸第三丁酯(56mg、0.059mmo1)溶於水(0.1m1)、4N鹽酸-二烷(1m1)，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮後，將殘渣溶於DMF(5m1)，於室溫加入三乙基胺(0.053m1、0.384mmo1)、0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N， ，N， -四甲基鎓鹽型六氟磷酸鹽(144mg、0.384mmo1)，於70℃加熱攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯萃取，以水清洗，以MgS04 乾燥，並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到飽和型大環狀化合物(化合物1441)(12mg、21%)。
MS(ESI)m/z=773(M+H)+；HPLC滯留時間：6.52分(分析條件LCMS-A-2)。
實施例370
化合物1442
以8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3-羥基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯及3-丁炔-1-醇作為起始原料，依照與反應366-9同樣的方法，得到8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3-丁-3-炔基氧-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯(37.9mg，71%)。
MS(ESI)m/z=592(M-Boc-tBu)+；HPLC滯留時間：3.79分(分析條件LCMS-A-1)。
(反應370-2)
於8-[2-(4-第三丁氧基羰基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3-丁-3-炔基氧-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-3-羧酸第三丁酯(35.9mg、0.048mmo1)中加入4M鹽酸-二烷(1.80m1)、水(0.0173m1、0.960mmo1)，於室溫攪拌5小時。將反應液於減壓下濃縮，得到4-{2-[2-(3-丁-3-炔基氧-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸白色固體。
MS(ESI)m/z=592(M+H)+；HPLC滯留時間：0.91分(分析條件LCMS-F-1)。
將4-{2-[2-(3-丁-3-炔基氧-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯甲酸、(3-疊氮-丙基)-甲基-胺鹽酸鹽(15.3mg，0.101mmo1)及DIPEA(0.044m1，0.255mmo1)溶於DMF(0.400m1)，加入HATU(0.038mg，0.101mmo1)，於室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以1M鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。得到的殘渣以管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯)精製，得到N-(3-疊氮-丙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-炔基氧-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺無色油狀物質。
MS(ESI)m/z=688(M+H)+；HPLC滯留時間：1.05分(分析條件LCMS-F-1)。
將N-(3-疊氮-丙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-炔基氧-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3，N-二甲基-苯甲醯胺溶於乙腈(17.0m1)-THF(4.0m1)，加入DMS0(0.022m1)、DIPEA(0.012m1、0.069mmo1)、2，6-二甲基比啶(0.0053m1、0.046mmo1)及碘化銅(1)(13.2mg、0.069mmo1)，於室溫攪拌整夜。之後，再加入碘化銅(1)(13.2mg、0.069mmo1)，於室溫攪拌1小時。將反應液於減壓下濃縮，加入乙酸乙酯，分濾析出之固體。將濾以1M鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水清洗。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。得到之殘渣以管柱層析(二氯甲烷-乙酸乙酯及二氯甲烷-甲醇)精製，得到大環狀化合物(化合物1442)白色固體(3.2mg、3步驟20.2%)。
MS(ESI)m/z=688(M+H)+；HPLC滯留時間：0.94分(分析條件LCMS-F-1)。
實施例371
化合物1443
以庚-6-烯酸及{4-[2-(4-胺基-4-胺甲醯基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯作為起始原料，依照與反應359-9同樣的方法，得到{4-[2-(4-胺甲醯基-4-庚-6-烯醯基胺基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯粗化合物。
MS(ESI) m/z=579(M+H)+;HPLC滯留時間：2.49分(分析條件LCMS-B-1)。
將上述得到之{4-[2-(4-胺甲醯基-4-庚-6-烯醯基胺基-哌啶-1-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(粗化合物、1.00g)溶於乙醇，加入氫氧化鋰1水合物(188mg，4.48mmol)，以40℃攪拌19小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水清洗後，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。得到之殘渣以矽膠管柱層析精製，得到{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(821mg，1.47mmol)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.85(1H,br s),6.92(2H,s),5.83-5.73(1H,m),5.04-4.96(2H,m),3.80-3.74(2H,m),3.45-3.38(2H,m),3.22(3H,s),3.16-3.12(2H,m),3.01-2.97(2H,m),2.44(2H,t,J=7.6 Hz),2.34(6H,s),2.10(2H,q,J=7.2 Hz),2.02-1.95(2H,m),1.71-1.59(4H,m),1.46(9H,s);MS(ESI) m/z=561(M+H)+;HPLC滯留時間：2.61分(分析條件LCMS-A-1)。
(反應371-2)
將{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯 (820mg，1.46mmo1)溶於二氯甲烷(16m1)，加入三氟乙酸(10m1)，於室溫攪拌2小時。將反應液濃縮，於殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將此混合物以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基-乙磺醯基]-2-己-5-烯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(686mg)粗化合物。
將得到之粗產物8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-己-5-烯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮(160mg，0.35mmo1)溶於二氯甲烷，加入9-癸烯醯氯(0.35mmo1)(使9-癸烯酸於二氯甲烷中，與草醯氯及觸媒量之DMF作用而製備)及三乙基胺(0.195m1，1.4mmo1)，於室溫攪拌17小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液及水，將得到的混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮並將得到的殘渣以矽膠管柱層析精製，得到癸-9-烯酸{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-醯胺(化合物1443)(100mg，2步驟48%)。
MS(ESI)m/z=613(M+H)+；HPLC滯留時間：5.80分(分析條件LCMS-C-1)。
實施例372
化合物1444
以癸-9-烯酸{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-醯胺作為起始原料，依照與反應338-1同樣的方法，得到大環狀烯烴化合物(化合物1444)。
MS(ESI)m/z=585(M+H)+；HPLC滯留時間：5.15分(分析條件LCMS-B-2)。
實施例373
化合物1445
以大環狀烯烴化合物(化合物1444)作為起始原料，依照與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1445)。
MS(ESI)m/z=587(M+H)+；HPLC滯留時間：2.70分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例374
化合物1446
以6-庚烯酸及8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]--2-己-5-烯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯--4-酮作為起始原料，依照與反應371-2同樣的方法，得到庚-6-烯酸{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-醯胺(化合物1446)
MS(ESI)m/z=571(M+H)+；HPLC滯留時間：2.49分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例375
化合物1447
以庚-6-烯酸{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3，5-二甲基-苯基}-甲基-醯胺作為起始原料，依照與反應338-1同樣的方法，得到大環狀烯烴化合物(化合物1447)。
MS(ESI)m/z=543(M+H)+；HPLC滯留時間：2.25分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例376
化合物1448
(反應376-1)
以大環狀烯烴化合物(化合物1447)作為起始原料，依照與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1448)。
MS(ESI)m/z=545(M+H)+；HPLC滯留時間：2.34分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例377
化合物1449
以大環狀烯烴化合物(化合物1422)作為起始原料，依照與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1449)。
MS(ESI)m/z=678(M+H)+；HPLC滯留時間：2.50分(分析條件LCMS-A-1)。
生物學的實験例
HPLC滯留時間：5.15分(分析條件LCMS-B-2)。
實施例373
化合物1445
以大環狀烯烴化合物(化合物1444)作為起始原料，依照與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1445)。
MS(ESI)m/z=587(M+H)+；HPLC滯留時間：2.70分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例374
化合物1446
以6-庚烯酸及8-[2-(2，6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-己-5-烯基-1，3，8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮作為起始原料，依照與反應371-2同樣的方法，得到庚-6-烯酸{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-甲基-醯胺(化合物1446)
MS(ESI) m/z=571(M+H)+;HPLC滯留時間：2.49分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例375
化合物1447
以庚-6-烯酸{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-甲基-醯胺作為起始原料，依照與反應338-1同樣的方法，得到大環狀烯烴化合物(化合物1447)。
MS(ESI) m/z=543(M+H)+;HPLC滯留時間：2.25分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例376
化合物1448
(反應376-1)
以大環狀烯烴化合物(化合物1447)作為起始原料，依照與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1448)。
MS(ESI)m/z=545(M+H)+；HPLC滯留時間：2.34分(分析條件LCMS-A-1)。
實施例377
化合物1449
以大環狀烯烴化合物(化合物1422)作為起始原料，依照與反應339-1同樣的方法，得到飽和型大環狀化合物(化合物1449)。
MS(ESI)m/z=678(M+H)+；HPLC滯留時間：2.50分(分析條件LCMS-A-1)。
生物學的實驗例
實驗例A ：人類PTH1受體中之化合物之體外cAMP訊息活性
材料及方法
(胜肽)
人類PTH(1-34)及抑鈣素由胜肽研究所(日本、大阪)購入，溶於10mM乙酸使成1mM，並於-80℃冷凍庫保存。
(細胞培養)
將細胞於添加有10%胎牛血清(Hyc1one)、100單位/m1盤尼西林G 及 100μg/m1硫酸鏈黴素(Invitrogen Corp)之Du1becco修飾Eag1e培養基(DMEM)中，於含5%C02之加濕氛圍下，於37℃培養。
將未表現PTH1受體之LLC-PK1細胞，及LLC-PK1的每1細胞過度表現9.5×105 個人類PTH1受體的HKRK- B7，使用在cAMP訊息傳遞分析(Takasueta1.，J.Bone.Miner.Res.14：11-20，1999)。
(cAMP刺激)
將HKRK- B7或LL(-PK1細胞以1x105 細胞/井接種在96井盤，溫育-晚。次日，接著將含有人類PTH(1-34)或化合物之50μ1之 c/MP分析緩衝液(DMEM、2mM IBMx、0.2mg/m1牛血清白蛋白、35mM Hepes-Na0H、pH 7.4)加入，放在37℃的溫育箱中，溫育20分鐘。將培養基除去後，將細胞以100μ1的cAMP分析緩衝液清洗1次。為了使細胞結凍，將平板放在乾冰粉末上，之後從乾冰取出。使用40μ1之50mM HC1使細胞融解，於乾冰再度使冷凍。使用市售cAMP EIA套組(BiotrackcAMPEIAsystem，GEhea1th care)，測定細胞內cAMP之產生量。
本申請發明之化合物，於HKRK-B7細胞中顯示顯著的cAMP回應。HKRK-B7細胞中，本申請發明之化合物為1x10-3 M(*化合物15為於3×10-4 M之數據)所示之c AMP之產生量除以作為陽性對照之hPTH(1-34)、100nM所示之cAMP之產生量之值，於表195以百分率表示。又，於LLC-PK1細胞中之cAMP回應的程度，比起於HKRK-B7細胞之程度為較低。
【表195】
【產業利用性】
依照本發明，可提供具有類似PTH作用之化合物。又，依照本發明，可提供用於預防或治療骨質疏鬆症、骨折、骨軟化症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤狀石灰沈澱症等、或幹細胞移動用的醫藥。

Claims (16)

  1. 一種以下述式(1)表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽； [式中，W由以下選出：1)單鍵；2)可包含羰基之C1-C10伸烷基，該伸烷基可經鹵素原子及/或羥基取代；3)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基；4)C2-C10伸炔基；5)可經鹵素原子取代之伸芳基；6)可經鹵素原子取代之雜伸芳基；7)可經鹵素原子取代之C1-C10雜伸烷基；8)-NH-、-NHCH2 -或-NHCH2 CH2 -；9)環伸烷基；及10)-(環伸烷基)-CH2 -；X為由以下鍵結或基選出：1)單鍵；2)可經鹵素原子或環烷基取代之C1-C10伸烷基； 3)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基；4)可經鹵素原子取代之C2-C10伸炔基；5)可經鹵素原子取代之C1-10氧基伸烷基；及6)-NR47 -；其中，R47 由以下選出：i)氫原子；及ii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基；Y由以下選出：1)氧原子；2)硫原子；3)=NR37 ；4)或，Y可成為以下式(A)表示之-NR38 R39 ，為互變異構物： R37 由以下選出：1)氫；2)羥基；及3)C1-C10烷氧基；R38 、R39 ，獨立選自氫、或可經環烷基取代之C1-C10烷基，或R38、 R39 也可彼此鍵結，鍵結形成選自由氮雜環丁基(azetidinyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌基(piperazinyl)，及嗎啉基(morpholinyl)構成之群組的環，且該環可經C1-C10烷基 取代；m表示0~2之整數；n表示0~2之整數；R1 由以下選出：1)氫；2)可經選自R4 、R5 及R6 之基取代之環烷基；3)可經選自R25 、R4 、R5 及R6 之基取代之雜環；4)可經選自R3 、R4 、R5 及R6 之基取代之芳基；及5)可經選自R25 、R4 、R5 及R6 之基取代之雜芳基；R3 由以下選出：1)-CONR7 R8 ；2)-OR9 ；3)-NR9 R10 ；4)-N(R9 )COR11 ；5)-N(R9 )SO2 R12 ；6)-SO2 R15 ；7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、-COR16 及-NR13 R14 之基取代之C1-10烷基；8)可具有C1-10烷基及/或C1-10烷氧基作為取代基之雜芳基；及9)-N(R9 )CSR11 ；R4 由以下選出：1)鹵素原子；2)氰基； 3)硝基；4)胺基；5)-NHCOR26 ；6)可經獨立選自羥基羰基、C1-C10烷氧基羰基及胺基羰基之基取代之C1-C10烷基；7)C1-C10鹵烷基；8)C1-C10烷氧基；9)C1-C10鹵烷基羰基；10)-COR16 ；11)C1-C10羥基烷基；及12)C1-C10雜烷基；R5 選自鹵素原子、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基、及C1-C10烷氧基；R6 選自鹵素原子、C1-C10烷基、及C1-C10鹵烷基；R7 由以下選出：1)氫；2)可經獨立選自胺基、及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷基；3)C1-C10羥基烷基；4)C1-C10鹵烷基；5)C1-C10雜烷基；6)可經選自羥基、C1-C10烷基胺基及C2-C10烯基之基取代之C1-C10雜烷基；7)芳基； 8)雜芳基；9)芳基C1-C10烷基；10)可經C1-C10烷基取代之雜環；11)-(CH2 )L COR16 (L表示1~4之整數)；12)C1-C10烷氧基；13)C2-C10烯基；及14)-NR40 R41 ；R40 、R41 為獨立選自氫、C1-C10烷基，及C1-C10烷基羰基，或可彼此鍵結而鍵結形成選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基，及嗎啉基之環，且該雜環可經C1-C10烷基取代；R8 為選自氫、可經鹵素原子及/或羥基取代之C1-C10烷基；R7 及R8 為可鍵結形成可含有獨立選自O、N、S、SO及SO2 之追加元素或基之4~7員雜環，且該雜環可含羰基，該雜環可經獨立選自以下取代基取代：1)鹵素原子；2)可具有C1-C10烷基胺基作為取代基之C1-C10烷基；3)C1-C10鹵烷基；4)羥基；5)C1-C10羥基烷基；6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基；7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基 之基取代之芳基；8)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10雜烷基；9)可經C1-C10烷基取代之雜環；10)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；11)雜環C1-C10烷基；12)-COR16 ；13)-NR19 R20 ；14)-SO2 R21 ；15)可具有羥基作為取代基之C1-C10烷氧基C1-C10烷基；及16)羥基之氫原子可取代為C1-C10羥基烷基之C1-C10羥基烷氧基；又，該雜環可與4~6員雜環一起形成螺旋環，鍵結的4~6員雜環，構成環之元素除了碳原子以外，可含O、N，碳原子可形成經氧化之羰基，又該4~6員雜環可經C1-C10烷基取代；R16 由以下選出，1)羥基；2)C1-C10烷氧基；3)NR17 R18 ；及4)可經選自鹵素原子、羥基、C1-C10烷氧基羰基或C1-C10烷基胺基之取代基取代之C1-C10烷基；R17 由以下選出： 1)氫；2)可經選自芳基、胺基、C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷基；3)雜芳基；及4)C1-C10烷氧基；R18 為選自氫、C1-C10烷基及C1-C10羥基烷基；R17 及R18 ，也可彼此鍵結，而鍵結成形成選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基，及嗎啉基之環，又，該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子及C1-C10烷氧基羰基之基取代；R19 為選自氫、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10羥基烷基、C1-C10胺基烷基、C1-C10烷氧基羰基及C1-C10雜烷基；R20 為選自氫及C1-C10烷基；R19 及R20 可鍵結形成選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基，及嗎啉基之環，又，該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基及鹵素原子之基取代；R21 由以下選出：1)可經芳基取代之C1-C10烷基；2)胺基；3)C1-C10烷基胺基；及4)可經C1-C10烷基取代之芳基；R9 由以下選出：1)氫； 2)可經獨立選自R23 之基取代之C1-C10烷基；3)可經選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；4)可經鹵素原子或羥基取代之環烷基；5)可經獨立選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、胺基，及鹵素原子之基取代之雜環；6)可經獨立選自鹵素原子及羥基之基取代之C1-C10雜烷基；7)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜芳基；及8)可經選自C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基、胺基、羥基，及鹵素原子之基取代之環烯基，環烯基可含羰基；R23 由以下獨立選出：1)鹵素原子；2)羥基；3)C1-C10烷基羰氧基；4)-COR16 ；5)胺基；6)C1-C10烷基胺基；7)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜環；及8)氰基；R10 由以下選出： 1)氫；及2)可經選自鹵素原子、羥基及芳基之基取代之C1-C10烷基；R9 及R10 可鍵結形成可含有獨立選自由N、O、S、SO、SO2 、羰基及硫羰基中選擇的元素或基之追加元素或基的4~7員雜環，該雜環可經獨立選自R24 之取代基取代；R24 為獨立選自：1)鹵素原子；2)可經獨立選自C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基之基取代之C1-C10烷基；3)C1-C10鹵烷基；4)羥基；5)C1-C10羥基烷基；6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基；7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；8)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10雜烷基；9)可經C1-C10烷基取代之雜環；10)雜芳基；11)雜環C1-C10烷基；12)-COR16 ；13)-NR19 R20 ；及 14)-SO2 R21 ；R11 由以下選出：1)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基：i)羥基；ii)-NR17 R18 ；iii)C1-C10烷氧基；iv)鹵素原子；v)C1-C10烷氧基羰基；vi)胺基羰基；及vii)可經獨立選自鹵素原子、羥基、C1-C10烷氧基、胺基、C1-C10烷基胺基及-COR22 之基取代之芳基；2)可經獨立選自鹵素原子、羥基、C1-C10烷氧基、胺基、C1-C10烷基胺基及-COR22 之基取代之芳基；3)可經鹵素原子取代之環烷基；4)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜環；5)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷氧基；6)胺基；7)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基、羥基羰基及羥基之基取代之C1-C10烷基胺基；及8)C2-C10烯基；R22 為選自C1-C10烷氧基、羥基、胺基及C1-C10烷基 胺基；R12 由以下選出：1)C1-C10烷基；2)胺基；及3)烷基可經獨立選自胺基、C1-C10烷基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷基胺基；R13 由以下選出：1)氫；2)C1-C10烷基；3)烷基可經羥基取代之C1-C10烷基羰基；4)C1-C10烷氧基羰基；5)胺基羰基；6)C1-C10烷基胺基羰基；及7)可經C1-C10烷基取代之雜環羰基；R14 由以下選出：1)氫；及2)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷基；R13 及R14 可鍵結形成可含有獨立選自由O、N、S、SO及SO2 中選擇的元素或基之追加元素或基的4~7員雜環，該雜環可含有羰基，該雜環可經C1-C10烷基取代；R15 由以下選出：1)C1-C10烷基；及2)-NR35 R36 ； R35 由以下選出：1)氫；2)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基：i)鹵素原子；ii)羥基；iii)C1-C10烷基羰基胺基；iv)-COR16 ；v)胺基；vi)C1-C10烷基胺基；vii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基；viii)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；及ix)雜環；3)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；4)可經獨立選自鹵素原子及羥基之基取代之環烷基；5)可經獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子及芳基C1-C10烷基之基取代之雜環；6)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；及7)C1-C10烷基羰基；R36 由以下選出：1)氫；及2)可經獨立選自鹵素原子、羥基及芳基之基取代之C1-C10烷基；R35 及R36 可彼此鍵結，鍵結形成選自氮雜環丁基、吡 咯啶基、哌啶基、哌基、及嗎啉基之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基及鹵素原子之基取代；R25 由以下選出：1)鹵素原子；2)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基：i)鹵素原子；ii)芳基；iii)雜芳基；iv)可經C1-C10烷基取代之雜環；v)-COR16 ；vi)-NR13 R14 ；及vii)-SO2 R21 ；3)可經羥基取代之C1-C10雜烷基；4)各羥基為可經選自C1-C10烷基、芳基C1-C10烷基及C1-C10烷基羰基之基獨立取代之C1-C10羥基烷基；5)-COR16 ；6)-SO2 R21 ；7)芳基；及8)氰基；R2 由以下選出：1)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基，該烷基更可經獨立選自R42 之取代基取代；2)可經鹵素原子取代之C2-C10烯基，該烯基更可經獨立選自R42 之取代基取代； 3)可經鹵素原子取代之C2-C10炔基，該炔基更可經獨立選自R42 之取代基取代；4)可經獨立選自以下之基取代之環烷基：i)鹵素原子；ii)C2-C10烯基或C1-C10烷基；iii)可經獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基及C1-C10烷基羰基之1~3個取代基取代之芳基；iv)環烷基；v)可經鹵素取代之C2-C10烯基；vi)C1-C10亞烷基(alkylidene)，該亞烷基以雙鍵鍵結於前述環烷基，且該亞烷基可經鹵素原子取代；vii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基；viii)可經獨立選自鹵素原子或可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基之基取代之C1-C10烷基；ix)C2-C10炔基；及x)-Si(R43 )3 ；5)雜環，該雜環可經獨立選自以下之基取代：i)C1-C10烷基；ii)烷基可經R27 取代之C1-C10烷基羰基；iii)芳基可經選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基羰基；iv)雜芳基羰基；v)烷基可經選自鹵素原子、芳基及C1-C10烷氧基之基 取代之C1-C10烷氧基羰基；vi)芳基可經鹵素原子及/或C1-C10烷基取代之芳基氧羰基；vii)-CONR28 R29 ；viii)-SO2 R21 ；ix)鹵素原子；x)芳基可縮合之環烷基羰基；及xi)烯基可經芳基取代之C2-C10烯基羰基，該芳基可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基，或C1-C10烷氧基之基取代；6)可經獨立選自R44 之基取代之芳基；7)可經獨立選自以下之基取代之雜芳基：i)鹵素原子；ii)C1-C10烷基；及iii)C1-C10烷氧基；8)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基，又，該烷氧基可經獨立選自R42 之取代基取代；9)-S(O)q R43 (q為0~2之整數)；及10)可經C1-C10烷基取代之環烯基；R44 由以下選出：1)鹵素原子；2)氰基；3)可經獨立選自以下之基取代之C1-C10烷基：i)羥基； ii)-OR26 ；iii)氰基；iv)可經獨立選自鹵素原子、可經鹵素原子取代之C1-C10烷基、或可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基之基取代之芳氧基；及v)鹵素原子；4)可經獨立選自鹵素原子、或可經鹵素原子取代之C1-C10烷基之基取代之環烷基；5)可經鹵素原子或C2-C6烯基取代之C1-C10烷氧基；6)-COR30 ；7)C1-C10烷基羰基胺基；8)烷氧基可經芳基取代之C1-C10烷氧基羰基胺基；9)可經鹵素原子取代之C1-C10雜烷基；10)可經獨立選自以下之取代基取代之芳基：i)鹵素原子；ii)C1-C10烷基；iii)C1-C10烷氧基；iv)可經C1-C10烷基取代之芳基取代之芳基；11)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；12)-SO2 R43 ；13)-SOR43 ；14)可經鹵素原子取代之C1-C10烷硫基；15)-Si(R43 )3 ；及16)-SF5 ； R42 由以下選出：1)氫；2)可經獨立選自可經鹵素取代之C1-C10烷基、鹵素原子、及C1-C10烷氧基之基取代之芳基；3)羥基羰基；4)C1-C10烷氧基羰基；5)胺基羰基；6)C1-C10烷基胺基羰基；7)C1-C10烷氧基羰基胺基、8)胺基；9)羥基；及10)可經C1-C10烷基取代之環氧丙烷、四氫呋喃或四氫哌喃；R43 表示C1-C10烷基；R26 為芳基、或可經鹵素原子取代之C1-C10烷基；R27 由以下選出：1)可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基；2)烷基可經芳基取代之C1-C10烷氧基；3)羥基；4)胺基；5)C1-C10烷基胺基；6)羥基羰基；7)可經獨立選自C1-C10烷基及/或芳基之基取代之雜芳 基；及8)雜芳氧基；R28 為選自氫、或可經芳基取代之C1-C10烷基；R29 為選自氫、或可經芳基取代之C1-C10烷基；R28 及R29 可鍵結形成選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基及鹵素原子之基取代；R30 為選自羥基、C1-C10烷氧基及-NR31 R32 ；R31 及R32 獨立由以下選出：1)氫；2)可經芳基取代之C1-C10烷基；及3)芳基；R31 及R32 可鍵結形成選自氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基之環，且該環可經彼此獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子及C1-C10烷氧基羰基之基取代；R33 及R34 獨立由以下選出：1)氫；2)C1-C10烷基]；或，下述式(2)表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽； [式中，W、Y、m、n、R4 、R5 、R6 、R7 、R11 、R16 、R19 、R20 、R21 、R33 、R34 、R44 ，與前述式(1)規定之定義同義；U表示鍵結、C1-C10伸烷基，或選自下式表示之基之任一基， A選自O、NH、及CH2 ；R46 為選自氫或R44 其中之一；T選自芳基及雜芳基；V由以下之中選出： E為可含有選自O、N、S、SO及SO2 之追加元素或基之4~7員雜環，該雜環可經由以下選出之基取代：1)氫； 2)鹵素原子；3)可具有獨立選自C1-C10烷基胺基、鹵素原子、羥基之基的C1-C10烷基；4)羥基；5)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基；6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；7)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基之基取代之C1-C10雜烷基；8)可經C1-C10烷基取代之雜環；9)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；10)雜環C1-C10烷基；11)-COR16 ；12)-NR19 R20 ；及13)-SO2 R21 ；Z為選自以下之2價基：1)可經鹵素原子及/或羥基取代之C1-C10伸烷基或C1-C10雜伸烷基，碳原子可經氧化形成羰基；2)可經鹵素原子及/或羥基取代之C2-C10伸烯基或C2-C10雜伸烯基，碳原子可經氧化形成羰基；及3)選自以下之基： G為選自以下之2價基：1)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烷基或C1-C10雜伸烷基；及2)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基或C2-C10雜伸烯基；J為選自以下之2價基：1)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烷基或C1-C10雜伸烷基；及2)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基或C2-C10雜伸烯基；B選自雜環或雜芳基；R45 選自氫或C1-C10烷基]。
  2. 如申請專利範圍第1項所示之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，W由以下選出：1)單鍵；2)可含羰基之C1-C10伸烷基，該伸烷基可經鹵素原子或羥基取代；3)可經鹵素原子取代之C2-C10伸烯基；4)C2-C10伸炔基；5)伸芳基；6)雜伸芳基；7)-NH-、-NHCH2 -或-NHCH2 CH2 -； 8)環伸烷基；及9)-(環伸烷基)-CH2 -；X選自以下鍵結或基：1)單鍵；2)可經環烷基取代之C1-C10伸烷基；3)C2-C10伸烯基；4)C2-C10伸炔基；及5)C1-C10氧基伸烷基；R1 由以下選出：1)氫；2)可經選自R4 之基取代之環烷基；3)可經選自R25 、R4 之基取代之雜環；4)可經選自R3 、R4 、R5 及R6 之基取代之芳基；及5)可經選自R25 、R4 及R5 之基取代之雜芳基；R9 由以下選出：1)氫；2)可經獨立選自R23 之基取代之C1-C10烷基；3)可經鹵素原子或羥基取代之環烷基；4)可經選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、胺基、及鹵素原子之基取代之雜環；5)可經選自鹵素原子及羥基之基取代之C1-C10雜烷基；6)可經獨立選自C1-C10烷基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基及鹵素原子之基取代之雜芳基；及 7)可經選自C1-C10烷氧基、C1-C10烷基胺基、胺基、1~3個羥基、1~4個鹵素原子之基取代之環烯基，環烯基可含羰基；R10 由以下選出：1)氫；及2)可經獨立選自鹵素原子、羥基及芳基之基取代之C1-C10烷基；R9 及R10 可鍵結形成可含有獨立選自由N、O、S、SO、SO2 、羰基及硫羰基中選擇的元素或基之追加元素或基的4~7員雜環，該雜環可經獨立選自R24 之取代基取代；R24 由以下選出：1)鹵素原子；2)可經獨立選自C1-C10烷基胺基、C1-C10烷基羰基胺基之基取代之C1-C10烷基；3)C1-C10鹵烷基；4)羥基；5)C1-C10羥基烷基；6)可經獨立選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之C1-C10烷氧基；7)可經選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之基取代之芳基；8)可經選自鹵素原子、羥基、胺基及C1-C10烷基胺基之1~2種基取代之C1-C10雜烷基；9)-COR16 ；及 10)-NR19 R20 ；R11 由以下選出：1)可經獨立選自以下1~3個取代基取代之C1-C10烷基：i)羥基；ii)-NR17 R18 ；iii)C1-C10烷氧基；iv)鹵素原子；v)C1-C10烷氧基羰基；及vi)胺基羰基；2)芳基；3)芳基C1-C10烷基；4)可經鹵素原子取代之環烷基；5)可經C1-C10烷基取代之雜環；6)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基及羥基之基取代之C1-C10烷氧基；7)胺基；8)烷基可經獨立選自C1-C10烷基羰基胺基、胺基、C1-C10烷基胺基、羥基羰基及羥基之基取代之C1-C10烷基胺基；及9)C2-C10烯基；R33 及R34 為氫(上述中，R3 、R4 、R5 、R6 、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R23 、R25 各與申請專利範圍第1項記載者同義)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中， W由以下選出：1)單鍵；2)可經鹵素原子取代之C1-C10伸烷基；3)C2-C10伸烯基；4)C2-C10伸炔基；及5)雜伸芳基；X選自以下鍵結或基：1)單鍵；2)C1-C10伸烷基；3)C2-C10伸烯基；4)C2-C10伸炔基；及5)C1-C10氧基伸烷基，該氧基伸烷基以氧基伸烷基中之碳原子與1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮環或1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-硫酮環鍵結；R1 由以下選出：1)可經選自R3 、R4 及R5 之基取代之芳基；及2)可經選自R25 、R4 之基取代之雜芳基；R3 由以下選出：1)-CONR7 R8 ；2)-OR9 ；3)-NR9 R10 ；4)-N(R9 )COR11 ；5)-N(R9 )SO2 R12 ；6)-SO2 R15 ； 7)可經選自-COR16 及-NR13 R14 之基取代之C1-C10烷基；及8)-N(R9 )CSNH2 ；R4 由以下選出：1)鹵素；2)氰基；3)胺基；4)C1-C10烷基；5)C1-C10鹵烷基；6)C1-C10烷氧基；7)C1-C10鹵烷基羰基；8)-COR16 ；及9)C1-C10雜烷基；R2 由以下選出：1)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基，該烷基更可經選自R42 之基取代；2)可經鹵素原子取代之C2-C10烯基，該烯基更可經選自R42 之基取代；及3)可經鹵素原子取代之C2-C10炔基，該炔基更可經選自R42 之基取代；4)可經獨立選自以下之基取代之環烷基：i)鹵素原子；ii)C2-C10烯基或C1-C10烷基；iii)可經獨立選自C1-C10烷基、鹵素原子、C1-C10烷氧基之基取代之芳基； iv)環烷基；v)C2-C10鹵烯基或C1-C10鹵烷基；vi)C1-C10亞烷基，該亞烷基以雙鍵與前述環烷基鍵結，該亞烷基可經鹵素原子取代；vii)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基；viii)經C1-C10烷氧基取代之C1-C10烷基，該烷基及/或烷氧基之烷基可經鹵素原子取代；ix)C2-C10炔基；及x)-Si(R43 )3 ；5)雜環，該雜環可經選自以下之基取代：i)C1-C10烷基；ii)烷基可經R27 取代之C1-C10烷基羰基；iii)芳基可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基羰基；iv)雜芳基羰基；v)烷基可經獨立選自鹵素原子、芳基及C1-C10烷氧基之基取代之C1-C10烷氧基羰基；vi)芳基可經鹵素原子及/或C1-C10烷基取代之芳基氧羰基；vii)-CONR28 R29 ；viii)-SO2 R21 ；6)可經獨立選自R44 之基取代之芳基；7)可經以下任一基取代之雜芳基：i)C1-C10烷基； 8)可經鹵素原子取代之C1-C10烷氧基，該烷氧基更可經選自R42 之基取代；9)-S(O)q R43 (q為0~2之整數)；及10)可經C1-C10烷基取代之環烯基；R44 由以下選出：1)鹵素原子；2)氰基；3)可經以下任一基取代之C1-C10烷基；i)羥基；ii)-OR26 ；iii)氰基；iv)可經選自鹵素原子、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基，或C1-C10鹵烷氧基之基取代之芳氧基；4)C1-C10鹵烷基；5)可經選自鹵素原子及C1-C10鹵烷基之基取代之環烷基；6)可經鹵素原子或C2-C6烯基取代之C1-C10烷氧基；7)-COR30 ；8)可經鹵素原子取代之C1-C10雜烷基；9)可經獨立選自以下之基取代之芳基：i)C1-C10烷基；ii)芳基；10)可經C1-C10烷基取代之雜芳基；11)-SO2 R43 ；12)可經鹵素原子取代之C1-C10烷硫基； 13)-Si(R43 )3 ；及14)-SF5 ；R27 由以下選出：1)可經獨立選自鹵素原子、C1-C10烷基及C1-C10烷氧基之基取代之芳基；2)烷基可經芳基取代之C1-C10烷氧基；3)可經獨立選自C1-C10烷基及芳基之基取代之雜芳基；及4)雜芳氧基；(上述中，R5 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R21 、R25 、R26 、R28 、R29 、R30 、R42 、R43 與附屬之申請專利範圍第1項記載者同義)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，W由以下選出：1)可經氟原子取代之C1-C6伸烷基；2)C1-C6伸烯基；及3)噻吩；X由以下鍵結或基選出：1)單鍵；2)C1-C6伸烷基；及3)可經鹵素原子取代之C1-C6氧基伸烷基，該氧基伸烷基以氧基伸烷基中之碳原子與1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮環或1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4 -硫酮環鍵結；Y表示氧原子；m表示1；n表示1。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，W由以下選出：1)伸乙基；2)伸乙烯基；及3)噻吩；X表示單鍵；R3 由以下選出：1)-CONR7 R8 ；2)-OR9 ；3)-NR9 R10 ；4)-N(R9 )COR11 ；5)-N(R9 )SO2 R12 ；6)-SO2 R15 ；及7)可經選自-COR16 及-NR13 R14 之基取代之C1-C6烷基；R2 由以下選出：1)可經鹵素原子取代之C1-C10烷基，該烷基更可經選自R42 之基取代；2)可經鹵素原子取代之C2-C10烯基，該烯基更可經選自R42 之基取代； 3)可經鹵素原子取代之C2-C10炔基，該炔基更可經選自R42 之基取代；4)可經獨立選自以下之基取代之環烷基：i)鹵素原子；ii)C2-C6烯基或C1-C6烷基；iii)可經獨立選自C1-C6烷基、鹵素原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基及C1-C6烷基羰基之基取代之芳基；iv)環烷基；v)C2-C6鹵烯基或C1-C6鹵烷基；vi)C1-C6亞烷基，該亞烷基以雙鍵與前述環烷基鍵結，且該亞烷基可經鹵素原子取代；vii)可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基；viii)經C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基，該烷基及/或烷氧基之烷基可經鹵素取代；ix)C2-C6炔基；及x)-Si(R43 )3 ；5)經下述式(B)表示之基： (式中，Ra表示選自下述之基：i)烷基可經R27 取代之C1-C6烷基羰基；ii)芳基可經獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之基取代之芳基羰基；iii)烷基可經選自鹵素原子、芳基及C1-C6烷氧基之 基取代之C1-C6烷氧基羰基；iv)芳基可經鹵素原子或C1-C6烷基取代之芳基氧羰基；v)-CONR28 R29 ；及vi)-SO2 R21 )；6)可經獨立選自R44 之基取代之芳基；7)可經以下任一基取代之雜芳基：i)鹵素原子；ii)C1-C6烷基；及iii)C1-C6烷氧基；8)可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基，該烷氧基更可經選自R42 之基取代；9)-S(O)q R43 (q為0~2之整數)；及10)可經C1-C6烷基取代之環烯基；R44 由以下選出：1)鹵素原子；2)氰基；3)可經以下任一基取代之C1-C6烷基：i)羥基；ii)-OR26 ；iii)氰基；及iv)可經選自鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基，或C1-C6鹵烷氧基之基取代之芳氧基；4)C1-C6鹵烷基； 5)可經獨立選自鹵素原子及C1-C6鹵烷基之基取代之環烷基；6)可經鹵素原子取代之C1-C6烷氧基；7)-COR30 ；8)可經鹵素原子取代之C1-C6雜烷基；9)可經獨立選自以下之基取代之芳基：i)C1-C6烷基；ii)芳基；10)可經C1-C6烷基取代之雜芳基；11)-SO2 R43 ；12)可經鹵素原子取代之C1-C6烷硫基；13)-Si(R43 )3 ；及14)-SF5 ；(上述中，R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R21 、R26 、R27 、R28 、R29 、R30 、R42 、R43 各與附屬之申請專利範圍第1項記載者同義)。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R1 為以下述式(3)： (式中，R3 、R4 、R5 與申請專利範圍第3項之R3 、R4 、R5 同義)表示之基。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R1 為以下述式(4)： (式中，R4 、R25 與申請專利範圍第3項記載之R4 、R25 同義)表示之基。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R1 為以下述式(3)： (式中，R3 、R4 、R5 與申請專利範圍第5項之R3 、R4 、R5 同義)表示之基。
  9. 如申請專利範圍第5項所示之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中， R1 為以下述式(4)： (式中，R4 、R25 與申請專利範圍第5項記載之R4 、R25 同義)表示之基。
  10. 一種下述化合物或其藥理學上可容許之鹽；(1)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(2)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-吡啶-4-基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(3)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-丙基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(4)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-異丙基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(5)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(6)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-氯-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(7)2-苄基-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(8)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-甲基-1,3,8-三氮雜 螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(10)2-聯苯-2-基-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(11)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-鄰甲苯基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(12)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(13)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(14)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(1-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(15)2-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(16)2-第三丁基-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(17)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(18)3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯；(19)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(20)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(2-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (21)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-丙基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(22)2-(1R,2S,4S)-雙環[2.2.1]庚-2-基-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(23)2-(1R,2R,4S)-雙環[2.2.1]庚-2-基-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(24)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-甲氧基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(25)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-甲氧基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(26)2-(4-第三丁基-環己基)-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(27)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(4-氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(28)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基甲基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(29)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-苯乙基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(30)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(2-環己基-乙基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(31)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (32)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(3-甲磺醯基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(33)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(1-苯基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(34)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(2-萘-1-基-乙基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(35)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(36)2-第三丁基-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(37)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-(4-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(38)3-[8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯；(39)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(40)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(41)2-(1-苯磺醯基-哌啶-3-基)-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(42)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(1-苯基甲磺醯基- 哌啶-3-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(43)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-(1-苯基甲磺醯基-哌啶-3-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(44)8-(4-氯-苯磺醯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(45)2-(2,4-二氯-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(46)8-(丁烷-1-磺醯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(47)2-(2,4-二氯-苯基)-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(48)2-(2,4-二氯-苯基)-8-(喹啉-8-磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(49)8-(3-氯-4-氟-苯磺醯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(50)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(51)2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-苯甲酸甲酯；(52)2-環己基-8-(5-甲基-3-苯基-異唑-4-磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(53)8-(苯并[b]噻吩-3-磺醯基)-2-環己基- 1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(54)8-(苯并[b]噻吩-2-磺醯基)-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(55)8-(5-氯-噻吩-2-磺醯基)-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(56)2-環己基-8-(噻吩-2-磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(57)2-環己基-8-(萘-1-磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(58)2-環己基-8-(2,4-二甲基-噻唑-5-磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(59)2-環己基-8-(3,5-二甲基-異唑-4-磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(60)2-環己基-8-(2,3-二氫-苯并[1,4]二英-6-磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(61)2-環己基-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(62)3-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-噻吩-2-羧酸甲酯；(63)5-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯；(64)2-環己基-8-(2,5-二甲基-噻吩-3-磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (65)8-(5-溴-噻吩-2-磺醯基)-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(66)8-(5-氯-噻吩-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(67)8-(萘-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(68)8-(苯并[b]噻吩-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(69)8-(5-溴-噻吩-2-磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(70)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.6]十一-1-烯-4-酮；(71)7-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1,3,7-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(72)7-(3-氯-苯磺醯基)-2-環己基-1,3,7-三氮雜螺旋[4.4]壬-1-烯-4-酮；(73)4-{2-[2-(2,4-二氯-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(74)4-[2-(2-第三丁基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(75)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8 -磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(76)3,N,N-三甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(77)4-[2-(2-環戊基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(78)4-{2-[2-(2,6-二氟-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(79)4-{2-[2-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(80)4-{2-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(81)4-{2-[2-(3-氯-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(82)4-{2-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(83)4-[2-(2-苄基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,N,N-三甲基 -苯甲醯胺；(84)3,N,N-三甲基-4-[2-(4-側氧基-2-間甲苯基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲醯胺；(85)4-{2-[2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(86)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(87)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(88)4-{2-[2-(2,3-二氯-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(89)4-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(90)4-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(91)4-{2-[2-(3-溴-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N -三甲基-苯甲醯胺；(92)4-{2-[2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-4-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(93)4-{2-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(94)3,N,N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(95)4-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(96)4-{2-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(97)3,N,N-三甲基-4-{2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(98)4-{2-[2-(3,4-二氯-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(99)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三 氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(100)4-{2-[2-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(101)3,N,N-三甲基-4-[2-(4-側氧基-2-苯乙基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲醯胺；(102)4-{2-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(103)4-[2-(2-環己基甲基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(104)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(105)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(106)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(107)4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4- 側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(108)4-{2-[2-(2-環己基-乙基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(109)4-{2-[2-(3-氟-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(110)4-{2-[2-(3-甲磺醯基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(111)3,N,N-三甲基-4-{2-[2-(2-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(112)3,N,N-三甲基-4-{2-[2-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(113)4-{2-[2-(2,3-二甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(114)4-{2-[2-(3-氟-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(115)4-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4- 側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(116)4-{2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(117)4-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(118)4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(119)4-{2-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(120)3,N,N-三甲基-4-{2-[2-(5-甲基-吡-2-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(121)3,N,N-三甲基-4-[2-(4-側氧基-2-噻唑-4-基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲醯胺；(122)3,N,N-三甲基-4-{2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(123)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(四氫 -哌喃-4-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(124)4-{2-[2-(4-氯-苯氧基甲基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(125)4-{2-[2-(4-氟-苯氧基甲基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(126)4-{2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(127)4-{2-[2-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(128)4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(129)4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(130)4-{2-[2-(3-異丙氧基甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(131)4-{2-[2-(2,4-二氯-苯氧基甲基)-4-側氧 基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(133)4-{2-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(134)4-{2-[2-(2,4-二氯-苄基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(135)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苄基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(136)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1-三氟甲基-環丙基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(137)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1-三氟甲基-環丁基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(138)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1-三氟甲基-環戊基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(139)4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(140)3,N,N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3- (1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(141)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-((E)-丙烯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(142)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-((E)-苯乙烯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(143)4-[2-(2-苯并噻唑-6-基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(144)4-{2-[2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(145)N-{3-甲基-4-[2-(4-側氧基-2-間甲苯基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺；(146)N-(4-{2-[2-(2,3-二甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(147)N-(4-{2-[2-(2,3-二氯-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(148)N-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)- 4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(149)N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(150)乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯；(151)乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯；(152)乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基]-乙酯；(153)乙酸(S)-1-乙醯氧基甲基-2-[乙醯基-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-胺基]-乙酯；(154)8-{2-[4-((S)-2,3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲基-苯基)- 1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(155)8-{2-[4-((S)-2,3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(156)8-{2-[4-((S)-2,3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(157)2-(3-氯-苯基)-8-{2-[4-((S)-2,3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(158)2-(4-氯-苯基)-8-{2-[4-((S)-2,3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(159)8-{2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(160)8-{2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(161)8-{2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(162){4-[2-(2-第三丁基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基 -苄基}-胺基甲酸第三丁酯；(163)(4-{2-[2-(4,4-二氟-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苄基)-胺基甲酸第三丁酯；(164)(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苄基)-胺基甲酸第三丁酯；(165)(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(四氫-哌喃-4-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-胺基甲酸第三丁酯；(166)8-[2-(3-胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(167)N-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺；(168)3,N,N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(169)4-(2-{2-[3-(2,2-二氟-乙氧基甲基)-苯基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(170)3,N,N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(2,2,3,3-四氟-丙氧基甲基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺； (171)4-(2-{2-[3-(3,5-二甲基-異唑-4-基)-苯基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(172)4-[2-(2-聯苯-3-基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(173)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(174)3-{8-[2-(4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基}-苯甲酸甲酯；(175)4-(2-{2-[1-(2,4-二氯-苯氧基)-1-甲基-乙基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(176)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(2,3,4-三氟-苯氧基甲基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(177)2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸(3-乙基-苯基)-醯胺；(178)2-環己基-8-[(E)-2-(1H-吲哚-5-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(179)2-環己基-8-[(E)-2-(2-三氟甲基-苯基) -乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(180)2-環己基-8-[(E)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(181)2-環己基-8-[(E)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(182)2-環己基-8-[(E)-2-(1H-吲哚-4-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(183)2-環己基-8-[(E)-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(184)2-環己基-8-[(E)-2-(2,3-二氟-苯基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(185)2-環己基-8-[(E)-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(186)2-環己基-8-((E)-2-鄰甲苯基-乙烯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(187)2-環己基-8-{(E)-2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1 -烯-4-酮；(188)2-環己基-8-[(E)-2-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并唑-7-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(189)4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-吲哚-1-羧酸二甲基醯胺；(190)N-{2-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(191)2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(192)2-環己基-8-{(E)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(193)2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(194)3-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-1,1-二甲基-脲；(195)環丙烷羧酸{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)- 乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-醯胺；(196)N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-2-羥基-乙醯胺；(197){3-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-4-甲基-苯基}-胺基甲酸甲酯；(198)1-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-3-(2-羥基-乙基)-脲；(199)2-環己基-8-{(E)-2-[5-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(200)2-環己基-8-{(E)-2-[2-(2-羥基-乙基胺基)-6-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(201)2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(202)2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(dioxolane)-4-基甲基)-3-氟-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(203)2-環己基-8-{(E)-2-[2-甲基-4- (3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(204)N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3,5-二甲基-苯基}-乙醯胺；(205){4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苄基}-胺基甲酸第三丁酯；(206)2-環己基-8-{(E)-2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(207)2-環己基-8-((E)-2-{2-甲基-4-[(2-側氧基-唑啶-5-基甲基)-胺基]-苯基}-乙烯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(208)2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；(209)3-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄腈；(210)8-{(E)-2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(211)8-{(E)-2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-三 氟甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(212)8-{(E)-2-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(213)3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(214)N-(2-羥基-乙基)-3,N-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(215)N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(216)8-{(E)-2-[2-甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(217)3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-N-(2,2,2-三氟-乙基)-苯磺醯胺；(218)3-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三 氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(219)3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-N-吡啶-3-基-苯磺醯胺；(220)8-{(E)-2-[4-((R)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(221)8-{(E)-2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(222)8-{(E)-2-[4-((R)-5-羥基甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(223)8-((E)-2-{4-[3-(3-二甲基胺基-丙氧基)-三亞甲亞胺-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(224)N-(4-羥基-丁基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺； (225)N-甲基-N-(4-甲基-3-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(226)8-[(E)-2-(3-羥基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(227)8-[(E)-2-(5-羥基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(228)N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙醯胺；(229)N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲烷磺醯胺；(230)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(231)3,N,N-三甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(232)N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2 -[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(233)3-氟-N,N-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(234)8-{(E)-2-[2,5-二氯-4-(3,4-二羥基-丁氧基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(235)8-{(E)-2-[4-(3-二甲基胺基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(236)N-甲基-N-(2-甲基-3-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(237)N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(238)N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(239)N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2 -(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(240)2-環庚基-8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(241)2-(4,4-二氟-環己基)-8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(242)8-{(E)-2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(243)8-{(E)-2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(244)2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(245)8-{(E)-2-[1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(dioxolane)-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(4-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮 雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(246)8-{(E)-2-[1-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(dioxolane)-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(四氫-哌喃-4-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(247)8-{(E)-2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(248)2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(249)2-(2,4-二氯-苯基)-8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(250)2-(4-氯-苯基)-8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(251)2-環己基-8-[(E)-4-(1H-吲哚-4-基)-丁-3-烯-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(252)2-環己基-8-[(E)-5-(1H-吲哚-4-基)-戊-4-烯-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(253)2-環己基-8-{(E)-3-[1-(2,3-二羥基-丙 基)-1H-吲哚-4-基]-丙-2-烯-1-磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(254)8-{(E)-2-[3-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(255)8-{(E)-2-[5-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(256)8-{(E)-2-[3-(2-羥基-乙氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(257)N-(2-羥基-乙基)-N-(4-甲基-3-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(258)8-{(E)-2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(259)N-(4-{(E)-2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(260)N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3 -三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-哌啶-4-基-乙醯胺；(261)2-環己基-8-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并唑-7-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(262)2-環己基-8-[5-(1H-吲哚-4-基)-戊-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(263)2-環己基-8-[4-(1H-吲哚-4-基)-丁-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(264)N-甲基-N-(2-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(265)N-甲基-N-(4-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(266)8-{2-[3-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(267)8-{2-[5-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(268)8-{2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三 氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(269)2-環己基-8-[2-(1H-吲哚-5-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(270)2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(271)環丙烷羧酸{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-醯胺；(272){4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苄基}-胺基甲酸第三丁酯；(273)3-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-1,1-二甲基-脲；(274){3-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-4-甲基-苯基}-胺基甲酸甲酯；(275)2-環己基-8-{2-[5-(2-羥基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(276)N-{2-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基 -苯基}-乙醯胺；(277)2-環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(278)1-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-3-(2-羥基-乙基)-脲；(279)2-環己基-8-{2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(280)2-環己基-8-{2-[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(281)2-環己基-8-(2-{2-甲基-4-[(2-側氧基-唑啶-5-基甲基)-胺基]-苯基}-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(282)2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-N-(2-二甲基胺基-乙基)-乙醯胺；(283)2-環己基-8-{2-[2-甲基-4-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(284)8-{2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (285)8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(286)8-{2-[4-(2-羥基-乙基胺基)-2-三氟甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(287)N-(4-羥基-丁基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(288)8-{2-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(289)8-{2-[2-甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(290)3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-(2,2,2-三氟-乙基)-苯磺醯胺；(291)3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(292)3-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺； (293)3-氟-N,N-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(294)3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-吡啶-3-基-苯磺醯胺；(295)8-{2-[4-(3-二甲基胺基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(296)8-{2-[4-((R)-5-羥基甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(297)8-{2-[4-((R)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(298)N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(299)N-甲基-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(300)2-羥基-N-甲基-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺 旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(301)1-甲基-1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-脲；(302)N-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-乙醯胺；(303)2-環己基-8-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(304)2-(3-三氟甲氧基-苯基)-8-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(305)8-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(306)8-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(307)8-[2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-4-基)-乙磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(308)8-[2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙磺醯基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5] 癸-1-烯-4-酮；(309)2-環己基-8-{2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(310)4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-吲哚-1-羧酸二甲基醯胺；(311)8-[3-(1H-吲哚-4-基)-丙-1-磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(312)2-環己基-8-[2-(1-甲磺醯基-1H-吲哚-4-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(313)2-環己基-8-{2-[1-(2-二甲基胺基-乙基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(314)8-[2-(4-胺基-2-三氟甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(315)2-環己基-8-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(316)2-環己基-8-(3-間甲苯基-丙-1-磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (317)2-環己基-8-[3-(3-羥基-苯基)-丙-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(318)2-環己基-8-[3-(2-羥基-苯基)-丙-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(319)8-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙磺醯基)-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(320)2-環己基-8-(2-異喹啉-5-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(321)2-環己基-8-{2-[4-((S)-2,3-二羥基-丙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(322)8-{2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(323)2-環己基-8-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(324)4-[3-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-丙基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺；(325)8-{2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(326)N-(2-羥基-乙基)-N-(4-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜 螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(327)N-(2-羥基-乙基)-N-(2-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(328)8-[3-(3-胺基-苯基)-丙-1-磺醯基]-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(329)N,N-二甲基-4-{5-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-噻吩-2-基}-苯甲醯胺；(330)N,N-二甲基-3-{5-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-噻吩-2-基}-苯甲醯胺；(331)3,N,N-三甲基-4-{5-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-噻吩-2-基}-苯甲醯胺；(332)N-{4-[5-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-噻吩-2-基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(333)4-{5-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-噻吩-2-基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(334)3-{5-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4- 側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-噻吩-2-基}-4，N,N-三甲基-苯甲醯胺；(335)2-甲基-3’-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-聯苯-4-羧酸二甲基醯胺；(336)2-甲基-4’-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-聯苯-4-羧酸二甲基醯胺；(337)3,N,N-三甲基-4-{6-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-吡啶-2-基}-苯甲醯胺；(338)2-環己基-8-{2-[2-(3,5-二甲基-異唑-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(339)2-環己基-8-{2-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(340)2-環己基-8-{2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(341)8-{5-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-噻吩-2-磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(342)N-(4-{5-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)- 4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-噻吩-2-基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(343)2-環己基-8-((E)-2-噻唑-2-基-乙烯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(344)2-環己基-8-((E)-2-環戊基-乙烯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(345)2-環己基-8-(2-噻唑-2-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(346)2-環己基-8-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(347)N-苄基-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-苯甲醯胺；(348)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(349)3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-N-甲基-N-苯基-苯甲醯胺；(350)N-苄基-3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-苯甲醯胺；(351)3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺； (352)8-{2-[4-(4-甲磺醯基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(353)N-[(R)-1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺；(354)8-{2-[2-甲基-4-((S)-2-三氟甲基-吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(355)8-{2-[4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(356)8-{2-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(357)8-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(358)8-(2-{2-甲基-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(359)8-{2-[2-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-哌- 1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(360)4-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯基)-哌-1-磺酸二甲基醯胺；(361)8-{2-[2-甲基-4-(4-吡啶-2-基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(362)8-[2-(4-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌-1-羰基}-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(363)8-(2-{2-甲基-4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌-1-羰基]-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(364)8-{2-[2-甲基-4-(4-噻唑-2-基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(365)8-{2-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(366)8-(2-{4-[4-(3-羥基-丙基)-哌-1-羰 基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(367)(S)-1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯基)-吡咯啶-2-羧酸醯胺；(368)8-{2-[2-甲基-4-(3,3,4，4-四氟-吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(369)(R)-1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯基)-吡咯啶-2-羧酸醯胺；(370)8-{2-[4-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(371)8-{2-[4-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(372)8-{2-[4-((S)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(373)8-{2-[4-(4-第三丁基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)- 1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(374)8-(2-{4-[4-(3-二甲基胺基-丙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(375)8-(2-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(376)8-{2-[4-(4-異丙基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(377)8-{2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(378)8-{2-[4-(3-氟-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(379)8-{2-[4-(3-氟-三亞甲亞胺-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(380)8-{2-[2-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(381)8-{2-[4-(三亞甲亞胺-1-羰基)-2-甲基- 苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(382)4-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯基)-哌-1-羧酸二甲基醯胺；(383)3,5,N,N-四甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(384)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(385)8-{(E)-2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(386)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(387)8-{(E)-2-[4-((3R,4R)-3-二甲基胺基-4-羥基-吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (388)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(389)N-(3-羥基-丙基)-3,5,N-三甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(390)N-(2-二甲基胺基-乙基)-3,5,N-三甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(391)N-(3-二甲基胺基-丙基)-3,5,N-三甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(392)N-胺甲醯基甲基-3,5,N-三甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(393)3,5,N-三甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(394)8-{(E)-2-[4-(4-乙醯基-哌-1-羰基) -2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(395)4-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯基)-哌-1-羧酸二甲基醯胺；(396)4-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯基)-哌-1-羧酸醯胺；(397)8-((E)-2-{4-[4-(3-二甲基胺基-丙基)-哌-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(398)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-((R)-3-甲基胺基-吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(399)8-{(E)-2-[4-((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(400)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基 -苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(401)8-{(E)-2-[4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(402)8-{(E)-2-[4-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(403)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(404)8-{(E)-2-[4-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(405)8-{(E)-2-[4-(4-二甲基胺基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(406)8-{(E)-2-[4-((3S，4S)-3-羥基-4-異丙基胺基-吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺 旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(407)8-((E)-2-{4-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基)-哌啶-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(408)8-{(E)-2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(409)2，N,N-三甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(410)2-甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(411)8-{2-[2-甲基-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(412)4，N,N-三甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(413)N-(2-羥基-乙基)-4，N-二甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺； (414)8-{2-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(415)4,N-二甲基-3-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(416)8-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(417)8-{2-[2-甲基-4-(噻唑啶-3-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(418)2-氟-5,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(419)8-{2-[5-氟-4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(420)N-苄基-2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙醯胺；(421)2-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-N-甲基-苯甲醯胺； (422)3-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-N-吡啶-4-基-苯甲醯胺；(423)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(3,3-二甲基-丁醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(424)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(2-羥基-乙醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(425)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(4-氯-苯甲醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(426)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(3-甲氧基-苯甲醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(428)2-[1-(1H-吲哚-5-羰基)-哌啶-3-基]-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(429)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(3-苯基-丙醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(430)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(1,2,3,4-四氫-萘-2-羰基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (431)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(喹啉-6-羰基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(432)2-[1-(2-3H-咪唑-4-基-乙醯基)-哌啶-3-基]-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(433)2-{1-[2-(2,5-二甲基-噻唑-4-基)-乙醯基]-哌啶-3-基}-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(434)2-{1-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙醯基]-哌啶-3-基}-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(435)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(2-吡啶-2-基-乙醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(436)2-[1-(4-苄基氧-丁醯基)-哌啶-3-基]-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(437)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(4-苯基-丁醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(438)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-[1-(2-吡啶-4-基-乙醯基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (439)2-[1-(2-第三丁氧基-乙醯基)-哌啶-3-基]-8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(441)8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2-{1-[(E)-(3-苯基-丙烯醯基)]-哌啶-3-基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(442)2-[1-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-3-基]-8-(3-氯-苯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(444)8-{2-[2-甲基-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(445)8-{2-[4-(3-胺基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 鹽酸鹽；(446)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 鹽酸鹽；(447)8-((E)-2-{4-[4-(2-羥基-乙醯基)-哌-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(448)4-[4-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5] 癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯基)-哌-1-基]-4-側氧基-丁酸甲酯；(449)8-((E)-2-{4-[4-(4-二甲基胺基-丁醯基)-哌-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(450)2-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(451)2-羥基-N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(452)[(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯基)-甲基-胺基]-乙酸；(453)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(454)3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸第三丁基醯胺； (455)3-[8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸苯乙基-醯胺；(456)8-(3-氯-苯磺醯基)-2-[1-(哌啶-1-羰基)-哌啶-3-基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(457)3-(2-二甲基胺基-乙基)-1-甲基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲；(458)1-甲基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲；(459)1-{3-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-2-甲基-苯基}-3-甲基-脲；(460)3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基-乙酯；(461)3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；(462)3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸 異丁酯；(463)3-[8-(3-氯-苯磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸甲酯；(464)3-[8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；(465)3-[8-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基]-哌啶-1-羧酸2,2-二甲基-丙酯；(466)甲基-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-胺基甲酸2-二甲基胺基-乙酯；(467)甲基-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-胺基甲酸甲酯；(468)甲基-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-胺基甲酸甲酯；(469)2-環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-硫酮；(470)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8 -磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(471)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(472)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(474)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-硫脲；(475)8-{2-[2,6-二甲基-4-(甲基-噻唑-2-基-胺基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(476){4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-乙酸甲酯；(477)2-環己基-8-{(E)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(478)2-環己基-8-{(E)-2-[1-(4-羥基-丁基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(479)2-環己基-8-[(E)-2-(1H-吲哚-7-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4- 酮；(480)2-環己基-8-{(E)-2-[1-(3,4-二羥基-丁基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(481)N-(2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙基)-乙醯胺；(482)N-(1-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙基)-乙醯胺；(483)2-環己基-8-[(E)-2-(1-噻唑-2-基甲基-1H-吲哚-4-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(484)3-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-丙烷-1-磺酸醯胺；(485)4-甲基-哌-1-羧酸{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-醯胺；(486){4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苄基}-胺基甲酸異丁酯；(487)2-環己基-8-((E)-2-{1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-乙烯磺醯基)-1,3,8 -三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(488)2-環己基-8-[(E)-2-(6-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(489)N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苄基}-2-羥基-乙醯胺；(490)3-(2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙基)-1,1-二甲基-脲；(491)8-[(E)-2-(4-胺基-2,6-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(492)2-環己基-8-[(E)-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(493){4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-乙酸甲酯；(494)2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(495)4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8- 三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-N-(2-羥基-乙基)-N-甲基-3-三氟甲基-苯磺醯胺；(496)4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-N,N-雙-(2-羥基-乙基)-3-三氟甲基-苯磺醯胺；(497)2-環己基-8-{(E)-2-[4-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(498)N-(2-乙醯基胺基-乙基)-2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-乙醯胺；(499)2-環己基-8-[(E)-2-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(500)2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(dioxolane)-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(501)2-環己基-8-((E)-2-{4-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-2-三氟甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(502)2-環己基-8-{(E)-2-[4-(1,1-二側氧基-1 λ6 -硫嗎啉-4-羰基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基} -1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(503)4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-甲基-苯磺醯胺；(504)3-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(505)1-甲基-3-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(506)N-(3-異丙氧基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(507)3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(508)3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1,5,5-三甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(509)N-(3-乙氧基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯 -8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(510)N-(3-乙基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(511)5,5-二甲基-3-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(512)N-(3-甲氧基甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(513)2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(2-側氧基-唑啶-3-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(514)N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺；(515)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(516)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (517)N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-N-甲基-乙醯胺；(518)3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-咪唑啶-2,4-二酮；(519)3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(520)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(521)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-吡咯啶-2,5-二酮；(522)N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-乙醯胺；(523)N-(3,5-二氟-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(524)8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯 基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(525)[(S)-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯；(526)8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(527)8-{(E)-2-[2-甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(528)8-((E)-2-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-哌-1-基)-2-側氧基-乙基胺基]-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(529)2-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基胺基)-乙醯胺；(530)3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-N-吡啶-4-基-苯磺醯胺；(531)8-{(E)-2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (532)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1,3-雙-(2-羥基-乙基)-脲；(533)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1,3-雙-(2-羥基-乙基)-3-甲基-脲；(534)N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(四氫-哌喃-4-基)-甲烷磺醯胺；(535)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(536)3-{3-甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-咪唑啶-2,4-二酮；(537)3-{4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-三氟甲基-苯基}-咪唑啶-2,4-二酮；(538)4-{3-甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)- 乙烯基]-苯基}-嗎啉-3,5-二酮；(539)3-{3,5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-咪唑啶-2,4-二酮；(540)5,5-二甲基-3-[3-甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-咪唑啶-2,4-二酮；(541)8-{(E)-2-[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(542)N-(2-甲氧基-乙基)-N-[3-甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-乙醯胺；(543)N-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺；(544)N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-N-[3-甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-乙醯胺； (545)N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-N-[3-甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-乙醯胺；(546)N-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-N-甲基-乙醯胺；(547)3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸；(548)3-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(549)8-((E)-2-{4-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(550)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(551)N-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2 -[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(552)3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸N’-乙醯基-醯肼；(553)8-[(E)-2-(4-羥基甲基-2,6-二甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(554)3-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-咪唑啶-2,4-二酮；(555)3-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(556)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(557)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜 螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-吡咯啶-2,5-二酮；(558)N-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-乙醯胺；(559)N-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-N-甲基-乙醯胺；(560)3-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(561)N-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(562)N-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(563)3-(4-{(E)-2-[2-(4-異丙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮； (564)3-(4-{(E)-2-[2-(4-異丙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(565)3-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苄基}-1,1-二甲基-脲；(566)(2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙基)-胺基甲酸甲酯；(567)4-甲基-哌-1-羧酸4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苄基醯胺；(568)N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苯基}-N’,N’-二甲基-磺醯胺；(569){4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苄基}-(3-二甲基胺基-丙基)-胺基甲酸第三丁酯；(570)2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-N-(2,2-二甲基-丙基)-乙醯胺；(571)2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基- 1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-N-(2-二異丙基胺基-乙基)-乙醯胺；(572)2-環己基-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(2-側氧基-三亞甲亞胺-1-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(573)2-環己基-8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(噻唑-2-基胺基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(574)N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3,5-二甲基-苯基}-N-(3-甲基-環氧丙烷-3-基甲基)-乙醯胺；(575)3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(576)N-(3-乙氧基甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(577)2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(4-側氧基-唑啶-3-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(578)4-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-3-側氧基-哌-1-羧 酸第三丁酯；(579)2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(4-甲基-2-側氧基-唑啶-3-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(580)2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(3-側氧基-異唑啶-2-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(581)3-(2,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(582)3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(583)3-(2,6-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(584)N-(2,6-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(585)8-[(E)-2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (586)8-((E)-2-{4-[(1H-咪唑-2-基)-甲基-胺基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(587)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-二氫-嘧啶-2,4-二酮；(588)2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(5-側氧基-吡唑啶-1-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(589)5-第三丁氧基甲基-3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(590)N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯基胺基)-乙醯胺；(591)3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-N-吡啶-3-基甲基-苯磺醯胺；(592)N-(4-羥基-環己基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜 螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(593)8-[(E)-2-(4-甲磺醯基-2-甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(594)N-乙醯基-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(595)N-(2-羥基-1,1-雙-羥基甲基-乙基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(596)N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯磺醯胺；(597)8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(598)8-{(E)-2-[4-(4-異丙基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(599)N-((R)-2,3-二羥基-丙基)-3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯 基}-苯磺醯胺；(600)8-{(E)-2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-3,5-二氟-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(601)8-{(E)-2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-3,5-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(602)4-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯；(603)N-異丙基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(604)4-[乙醯基-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-胺基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯；(605)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-(2-羥基-乙基)-脲；(606)8-((E)-2-{4-[(R)-2-(異丙基胺基-甲基) -5-側氧基-吡咯啶-1-基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(607)N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(608)2-二甲基胺基-N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(609)N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲烷磺醯胺；(610)N-[(R)-1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-5-側氧基-吡咯啶-2-基甲基]-乙醯胺；(611)8-{(E)-2-[4-((R)-2-二甲基胺基甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(612)N-氰基甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4- 側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(613)N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(2,2,2-三氟-乙基)-乙醯胺；(614)3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1,5,5-三甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(615)3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(616)N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯胺；(617)8-{(E)-2-[2-甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(618)3-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1- 烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(619)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(620)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(621)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-((S)-2-羥基甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(622)8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(623)8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(624)1-(4-{(E)-2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(625)1-(4-{(E)-2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4- 二酮；(626)1-(4-{(E)-2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(627)8-{(E)-2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(628)3,5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯甲酸；(629)3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸三甲基醯肼；(630)8-{(E)-2-[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-5-基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(631)3-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(632)N-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基] -乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-N-(3-甲基-環氧丙烷-3-基甲基)-乙醯胺；(633)2-環己基-8-((E)-2-喹啉-8-基-乙烯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(634)2-環己基-8-[(E)-2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(635)3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(636)3-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(637)2-環己基-8-[(E)-2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(638)2-環己基-8-[(E)-2-(1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(639)8-{(E)-2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (640)(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氟基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-[1,1,1-2 H3 ]甲基-胺基甲酸第三丁酯；(641)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(642)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(643)8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(644)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(2-氧雜-7-氮雜-螺旋[3.5]壬烷-7-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(645)2-環己基-8-[2-(1,2,3,4-四氫-喹啉-5-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(646)4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜 螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-1H-吲哚-3-甲腈；(647)7-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-吲哚-1-羧酸二甲基醯胺；(648)2-環己基-8-(2-喹啉-5-基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(649)2-環己基-8-{2-[3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(650)2-環己基-8-[2-(1-異丙基-1H-吲哚-4-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(651)2-環己基-8-{2-[1-(4-羥基-丁基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(652)N-{3-氰基-4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺；(653)8-(2-異喹啉-5-基-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(654)8-(2-喹啉-5-基-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4 -酮；(655)N-(3-甲氧基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(656)8-{2-[4-(3,3-二甲基-1,1,4-三側氧基-1 λ6 -[1,2,5]噻二唑啶-2-基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(657)8-{2-[2-甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(658){4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苄基}-胺基甲酸異丁酯；(659)N-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苄基}-2-羥基-乙醯胺；(660)2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基胺基}-N-(4-羥基-丁基)-乙醯胺；(661){4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-胺基甲酸異丁酯；(662)N-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三 氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-苯甲醯胺；(663)2-環己基-8-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-6-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(664)N-(2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯磺醯基胺基}-乙基)-乙醯胺；(665)N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基胺基)-乙醯胺；(666)8-{2-[4-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(667)N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟-丁基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(668)8-[2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(669)(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸- 1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯；(670)8-{2-[4-((S)-2-羥基甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(671)8-[2-(5,7-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并唑-6-基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(672)(2-{4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙基)-胺基甲酸甲酯；(673){4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苄基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯；(674)8-(2-{4-[3-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(675)2-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯基胺基)-乙醯胺；(676)8-{2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (677)3-(4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(678)N-環戊基-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(679)1-(2,3-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(680)1-(2,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(681){4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苄基}-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯；(682)1-(3-甲氧基-5-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(683)1-(3-氯-5-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(684)1-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲； (685)5,7-二甲基-6-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-1H-喹唑啉-2,4-二酮；(686)8-{(E)-2-[1-(2-胺基-乙基)-1H-吲哚-4-基]-乙烯磺醯基}-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(687)8-[(E)-2-(4-胺基甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；三氟-乙酸化合物；(688)(S)-2-胺基-3-羥基-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-丙醯胺；(689)N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-哌啶-4-基-甲烷磺醯胺；(690)8-[(E)-2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(691)8-[(E)-2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(692)1-{3,5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4- 側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲；(693)1-(2-甲氧基-3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(694)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-(2-氟-乙基)-脲；(695)1-(3-氯-5-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(696)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(697)8-{(E)-2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(698)8-((E)-2-{4-[2-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-乙氧基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺 旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(699)N-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(700)N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-N-{3-甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-乙醯胺；(701)N-{3,5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(702)2-環己基-8-{(E)-2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(704)8-((E)-2-{1-[2-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-乙烯磺醯基)-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(705)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-((2S,3S)-2,3,4-三羥基-丁氧基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(706)2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-8-((E) -2-{1-[2-((2S,3S)-2,3,4-三羥基-丁氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-乙烯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(707)N-((S)-2,3-二羥基-丙基)-N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(708){4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苄基}-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯；(709)N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3,5-二甲基-苯基}-N-(4-羥基-環己基)-乙醯胺；(710)2-環己基-8-((E)-2-{4-[(R)-2-(2-羥基-乙氧基甲基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(711)N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-異丁基醯胺；(712)8-{(E)-2-[4-((R)-5-羥基甲基-3,3-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-2,6-二甲基-苯基] -乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(713)8-{(E)-2-[4-((R)-5-羥基甲基-3-甲基-2-側氧基-吡咯啶-1-基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(714)3-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-(2-羥基-乙基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(715)N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(4-羥基-環己基)-甲烷磺醯胺；(716)N-(4-{(E)-2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(717)N-(2-氟-5-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(718)N-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8 -磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(719)N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲烷磺醯胺；(720)N-(2-羥基-乙基)-N-{3-甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-甲烷磺醯胺；(721)N-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(722)2-羥基-N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(723)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(724)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1 -[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲；(725)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-脲；(726)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-異丙基-脲；(727)1-(3-乙基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(728)1-(3-甲氧基-5-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(729)1-氰基甲基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲；(730)1-環戊基-1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲；(731)1-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-(2,2,2-三氟- 乙基)-脲；(732)1-(4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(733)1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲；(734)N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3-甲基-苯基}-N-環戊基-乙醯胺；三氟-乙酸化合物；(735)(S)-2-胺基-N-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3,5-二甲基-苯基}-3-甲基-丁基醯胺；(736)2-{4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-吲哚-1-基}-N-吡啶-4-基-乙醯胺；(737)2-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(738)2-環己基-8-{(E)-2-[4-(4,5-二氫-噻唑-2-基胺基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}- 1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(739)2-環己基-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(3-甲基-環氧丙烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(740)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-環丙基}-苯基)-1-甲基-脲；(741)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-1-甲基-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(742)N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺；(743)N-(3-羥基-丙基)-N’-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-磺醯胺；(744)N-甲基-N-(3-甲基-4-{(E)-3-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-丙烯基}-苯基)-乙醯胺；(745)2-環己基-8-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (746)8-{2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(747)2-環己基-8-[2-(1-甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(748)2-環己基-8-{2-[1-(3,4-二羥基-丁基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(749)3-(2,6-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(750)2-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(751)N-(3-乙氧基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(752)N-(3-乙基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(753)N-(3-乙氧基甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺； (754)N-(3-甲氧基甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(755)N-(2-甲氧基-乙基)-N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(756)N-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺；(757)N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(758)N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(759)N-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-N-甲基-乙醯胺；(760)3-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4- (3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(761)8-(2-{4-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(764)8-{2-[2,6-二甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(765)8-{2-[2,6-二甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(766)N-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-N-[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(767)3-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氟基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(768)3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸； (769)3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸N’-乙醯基-醯肼；(770)8-[2-(4-羥基甲基-2,6-二甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(771)8-{2-[2,6-二甲基-4-(2-側氧基-哌啶-1-基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(772)N-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-乙醯胺；(773)N-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-乙醯胺；(774)3-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-咪唑啶-2,4-二酮；(775)3-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮； (776)8-{2-[2,6-二甲基-4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(777)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-吡咯啶-2,5-二酮；(778)3-(2,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(779)3-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-咪唑啶-2,4-二酮；(780)3-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(781)8-{2-[2,6-二甲基-4-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(782)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-吡咯啶-2,5-二酮； (783)N-(2,6-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(784)N-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-N-甲基-乙醯胺；(785)N-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-N-甲基-乙醯胺；(786)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-二氫-嘧啶-2,4-二酮；(787)3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸三甲基醯肼(hydrazide)；(788)8-{2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-2-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(789)8-{2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(790)3-{3-甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基- 1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-咪唑啶-2,4-二酮；(791)8-{2-[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-5-基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(792)3-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(793)8-{2-[2-甲基-4-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(794)N-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(795)3-{4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-三氟甲基-苯基}-咪唑啶-2,4-二酮；(796)3,5-二甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲酸；(797)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺 醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(798)8-{2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(799)3-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(800)3-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(801)8-{2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(802)8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(803)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(804)8-{2-[2,6-二甲基-4-(2-氧雜-7-氮雜-螺旋[3.5]壬烷-7-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(4- 氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(812)N-(3-異丙氧基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(817)1-{3,5-二甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(818)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-(2-氟-乙基)-脲；(820)N-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-乙醯胺；(821)8-{2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(822)8-(2-{1-[2-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-乙磺醯基)-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (823)2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-8-(2-{1-[2-((2S,3S)-2,3,4-三羥基-丁氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-基}-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(824)N-((S)-2,3-二羥基-丙基)-N-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(825)N-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-N-{3-甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-乙醯胺；(826)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲；(827)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-脲；(828)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-異丙基-脲；(829)1-(3-乙基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺 醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(830)1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-脲；(831)8-{2-[4-(4-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(832)3-{3,5-二甲基-4-[2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-咪唑啶-2,4-二酮；(833)5-第三丁氧基甲基-3-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(834)2-(4-甲基-環己基)-8-{2-[2-甲基-4-(5-側氧基-吡唑啶-1-基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(835)2-環己基-8-[2-(1H-吲哚-7-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(836)2-環己基-8-[2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (837)2-環己基-8-[2-(6-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(838)2-環己基-8-(2-{1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-1H-吲哚-5-基}-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(839)2-環己基-8-[2-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(840)8-{2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(841)2-環己基-8-{2-[4-(1,1-二側氧基-1 λ6 -硫嗎啉-4-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(842)2-環己基-8-{2-[4-(2-二甲基胺基-乙基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(843)8-{2-[2-甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(844)4-[2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-N-(2-二甲基胺基-乙基)-3-甲基-苯磺醯胺； (845)8-(2-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-哌-1-基)-2-側氧基-乙基胺基]-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(846)3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-吡啶-4-基-苯磺醯胺；(847)2-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基胺基)-乙醯胺；(848)N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(849)8-{2-[4-(4-異丙基-哌-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(850)8-{2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(851)N-((R)-2,3-二羥基-丙基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(852)3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基 -苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-N-吡啶-3-基甲基-苯磺醯胺；(853)N-(4-羥基-環己基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(854)N-(2-羥基-1,1-雙-羥基甲基-乙基)-3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯磺醯胺；(855)8-{2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-3,5-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(856)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{2-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(857)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-((R)-2-羥基甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(858)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-((S)-2-羥基甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(859)4-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟 甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯；(860)8-{2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-3,5-二氟-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(861)2-環己基-8-{2-[2-甲基-4-(2-側氧基-三亞甲亞胺-1-基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(862)1-甲基-3-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(863)5,5-二甲基-3-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(864)5,5-二甲基-3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪唑啶-2,4-二酮；(865)2-(4-甲基-環己基)-8-{2-[2-甲基-4-(2-側氧基-唑啶-3-基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(866)2-(4-甲基-環己基)-8-{2-[2-甲基-4-(4-側氧基-唑啶-3-基)-苯基]-乙磺醯基}- 1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(867)8-{2-[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(868)8-(2-{4-[(1H-咪唑-2-基)-甲基-胺基]-2,6-二甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(869)3-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(870)2-(4-甲基-環己基)-8-{2-[2-甲基-4-(2-側氧基-哌-1-基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(872)2-環己基-8-{2-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(873)N-(2-氟-5-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；(874)N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-磺醯胺； (875)N-(3-羥基-丙基)-N’-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-磺醯胺；(876)1-氰基甲基-1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-脲；(877)1-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-(2,2,2-三氟-乙基)-脲；(878)1-(4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(879)1-(4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(880)3-(4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(881)3-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(882)3-(4-{2-[2-(4-異丙基-環己基)-4-側氧 基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(883)3-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(884)3-(4-{2-[2-(4-異丙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(885)3-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4,5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1,5,5-三甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(886)(S)-2-胺基-3-羥基-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-丙醯胺；(887)1-(4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(888)3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸N,N’-二甲基-醯肼； (889)8-{2-[2-甲基-4-(哌啶-4-基氧)-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 鹽酸鹽；(890)4-{2-[2-(4,4-二氟-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(891)4-{2-[2-(4-甲磺醯基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(892)3,N,N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[(E)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(893)3,N,N-三甲基-4-[2-(4-側氧基-2-苯基乙炔基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯甲醯胺；(894)4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(895)4-{2-[2-(4-第三丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(896)4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺； (897)3,N,N-三甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(4,4,4-三氟-丁基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(898)4-{2-[4-(環己基甲基-胺基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1,3-二烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(899)4-{2-[4-二甲基胺基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1,3-二烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(900)4-{2-[4-[(Z)-羥基亞胺基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(901)4-{2-[4-[(Z)-甲氧基亞胺基]-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(902)4-(2-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(903)N-{4-[2-(2-環戊基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(904)N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺； (905)N-(4-{2-[2-(4-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(906)N-(4-{2-[2-(4-氰基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(907)N-(4-{2-[2-(3-氰基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(908)N-(4-{2-[2-(2-氰基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(909)N-(4-{2-[2-(4-第三丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(910)N-(4-{2-[2-(4-乙氧基甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(911)N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-丙氧基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(912)N-(4-{2-[2-(4-丁氧基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺； (913)N-(4-{2-[2-(4-異丙氧基甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(914)N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-丙氧基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(915)N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-丙氧基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(916)N-[4-(2-{2-[4-((E)-3,3-二氟-丙烯基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(917)N-{4-[2-(2-環庚基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(918)N-{4-[2-(2-金剛烷-1-基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.51癸-]-烯-8-磺醯基)-乙基]-3-甲基-苯基}-乙醯胺；(919)N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(920)N-[4-(2-{2-[4-(4-氯-苯基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺 醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(921)N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(922)N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(923)N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-((1S,3R)-3-丙基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(924)N-(3-甲基-4-{2-[2-((1S,3R)-3-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(925)N-(4-{2-[2-(4,4-二甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(926)N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3,3,5,5-四甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(927)N-[4-(2-{2-[4-(2-甲氧基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(928)[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸- 1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-胺基甲酸第三丁酯；(929)N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-異丁基醯胺；(930)2-羥基-N-(2-羥基-乙基)-N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(931)N-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4,5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基-乙醯胺；(932)N-(3,5-二甲基-4-{2-[2-((1S,3R)-3-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基-乙醯胺；(933)N-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3,3,5,5-四甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基-乙醯胺；(934)1-{4-[2-(2-環庚基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲； (935)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(936)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(937)1-[2-氯-3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(938)1-(4-{2-[2-(4,4-二甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(939)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-亞丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(940)1-[4-(2-{2-[4-(3,3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3,5-二甲基-苯基]-1-甲基-脲；(941)1-(3,5-二甲基-4-{2-[8-側氧基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-2,5,7-三氮雜螺旋[3.4]辛-5-烯 -2-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(942)N-(4-{(E)-1-氟-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3-甲基-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(943)3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪唑啶-2,4-二酮；(944)3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(4,4,4-三氟-丁基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪唑啶-2,4-二酮；(945)3-[4-(2-{2-[4-((E)-3,3-二氟-丙烯基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-咪唑啶-2,4-二酮；(946)3-[4-(2-{2-[4-(3,3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-咪唑啶-2,4-二酮；(947)3-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(948)3-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4- (2,2,2-三氟-乙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-咪唑啶-2,4-二酮；(949)3-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-((1S,3R)-3-丙基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(950)3-(3-甲基-4-{2-[2-((1S,3R)-3-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(951)3-(4-{2-[2-(4,4-二甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(952)3-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3,3,5,5-四甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-咪唑啶-2,4-二酮；(953)N-(2-氯-4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-5-甲基-苯基)-乙醯胺；(954)N-(2-氯-4-{2-[2-(4-乙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(955)N-[4-(2-{2-[4-(3,3-二氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺； (956)3-[4-(2-{2-[4-(3,3-二氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-咪唑啶-2,4-二酮；(957)2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-N-苯基-苯甲醯胺；(958)8-(2-{2-甲基-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌-1-羰基]-苯基}-乙磺醯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(959)8-{(E)-2-[4-((R)-3-氟-吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(960)8-{(E)-2-[4-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(961)3,5,N,N-四甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(962)3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(963)8-{(E)-2-[4-(3-氟-三亞甲亞胺-1-羰基) -2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(964)8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(965)8-{2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(966)8-{2-[4-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(967)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺旋[3.3]庚烷-6-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(968)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(3-側氧基-哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(969)8-{(E)-2-[4-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(970)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2- [4-(3-羥基-3-甲基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(971)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(972)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(4-側氧基-哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(973)2-[4-(3,3-二氟-烯丙基)-環己基]-8-{2-[4-(4-氟-4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(974)2-[4-(3,3-二氟-烯丙基)-環己基]-8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(975)2-(4-乙基-環己基)-8-(2-{4-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-羰基]-2-甲基-苯基}-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(976)2-(4-乙基-環己基)-8-{2-[2-甲基-4-(4-環氧丙烷-3-基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯 基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(977)8-{2-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(978)8-{2-[4-(三亞甲亞胺-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(979)8-{2-[4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(980)8-{2-[2,6-二甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(981)8-{2-[4-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(982)8-{2-[4-(三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(983)8-{2-[2,6-二甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(984)8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺 旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(985)8-{2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(986)8-{2-[2,6-二甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-壬基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(987)N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(988)N-甲氧基-2-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺；(989)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(990)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(991)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三 氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(992)8-{(E)-2-[4-(異唑啶-2-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(993)8-((E)-2-{4-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-哌啶-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(994)3,5,N,N-四甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲醯胺；(995)8-{2-[2,6-二甲基-4-(4-甲基-哌-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(996)3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯甲酸醯肼；(997)8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(吡唑啶-1-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(998)N-甲氧基-3,5,N-三甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋 [4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(999)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1000)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1001)8-{(E)-2-[4-(異唑啶-2-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1002)8-{(E)-2-[4-(1,1-二側氧基-1 λ6 -硫嗎啉-4-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1003)3,5,N,N-四甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯甲醯胺；(1006)2-環己基-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1007)2-環己基-8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(2-側氧基-唑啶-3-羰基)-苯基]-乙烯磺醯基}- 1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1008)2-(4-丁基-環己基)-8-((E)-2-{4-[4-(2-羥基-乙氧基)-哌啶-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1009)2-(4-丁基-環己基)-8-[(E)-2-(4-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-哌啶-1-羰基}-2,6-二甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1010)8-((E)-2-{4-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-哌啶-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙烯磺醯基)-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1011)2-胺基-N-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(1012)(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-甲基-胺基甲酸2-羥基-乙酯；(1013)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1,3,3-三甲基 -脲；(1014)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1,3-二甲基-脲；(1015)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1016)8-[(E)-2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(3-三氟甲基硫烷基(sulfanyl)-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1017)1-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1018)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1019)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[3-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1020)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2 -[4-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1021)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(4-戊基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1022)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(7-甲基硫烷基(sulfanyl)-庚基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1023)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{2-[8-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-辛基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1024)1-{3,5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬-4-炔基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲；(1025)1-{3,5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬-3-炔基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲；(1026)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{2-[10-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-癸基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲； (1027)1-{3,5-二甲基-4-[(E)-2-(2-壬-1-炔基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲；(1028)1-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1029)1-(4-{2-[2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1030)1-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1031)1-[3,5-二甲基-4-(2-{2-[8-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-辛基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1032)1-[3,5-二甲基-4-(2-{2-[10-(3-甲基-環氧丙烷-3-基)-癸基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1033)2-(8-{2-[4-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-吡咯啶-1-羧 酸第三丁酯；(1034)(4-{2-[2-(1,1-二氟-乙基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯；(1035)8-[2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1036)8-[2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-(3-三氟甲基硫烷基(sulfanyl)-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1037)8-[2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-(4-異亞丙基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1038)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1039)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1040)1-(4-{2-[2-((1S,3S,5R)-3,5-二甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲； (1041)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1-丙基-丁基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1042)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1043)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(6,6,7,7,7-五氟-庚基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1044)N-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(7,7,7-三氟-庚基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(1045)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(7,7,7-三氟-庚基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1046)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1047)N-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-N-甲基-乙醯胺；(1048)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[1-(4,4,4-三氟-丁基)-環丙基]-1,3,8-三氮雜螺旋 [4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1050)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1051)1-(4-{2-[2-(順式-3,4-二甲基-環戊基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1052)1-{4-[2-(2-二環丙基甲基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1053)1-{4-[2-(2-雙環[3.3.1]壬-9-基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1054)1-{4-[2-((1R,5S)-2-雙環[3.2.1]辛-3-基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1055)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(3-甲基-環戊基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1056)1-{4-[2-(2-雙環[2.2.1]庚-7-基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲； (1057)1-(4-{2-[2-((1S,2S)-2-己基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1058)1-{3,5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-螺旋[2.5]辛-6-基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1059)1-(4-{2-[2-(4-二氟亞甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1060)N-[4-(2-{2-[4-(2,2-二氟-乙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1061)N-[4-(2-{2-[4-(2-氟-乙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1062)N-(4-{2-[2-(4-丁基-4-氟-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(1063)N-[4-(2-{2-[4-((E)-3-氟-丙烯基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1064)N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺； (1065)N-[4-(2-{2-[4-(3-氯-丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1066)N-[4-(2-{2-[4-(3-氟-亞丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1067)N-[4-(2-{2-[4-(3,3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1068)N-[4-(2-{2-[4-(3,3-二氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1069)N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(1070)N-[4-(2-{2-[4-((E)-3-氟-烯丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1071)N-[4-(2-{2-[4-(2,2-二氟-乙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1072)N-[4-(2-{2-[4-(2-氟-乙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8- 磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1073)N-[4-(2-{2-[4-氟-4-(3-氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1074)N-(4-{2-[2-(4-乙炔基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(1075)N-(4-{2-[2-(4-二氟甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(1076)N-[4-(2-{2-[4-(3,3-二氟-亞丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1077)N-[4-(2-{2-[4-(2-氟-丙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1078)N-[4-(2-{2-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1079)N-(4-{2-[2-(4-亞丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(1080)N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺 旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-乙醯胺；(1081)1-{3,5-二甲基-4-[2-(2-壬-4-炔基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1082)1-{3,5-二甲基-4-[2-(2-壬-3-炔基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1083)1-{3,5-二甲基-4-[2-(2-壬-1-炔基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1084)1-(3,5-二甲基-4-{1-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-環丙基甲基}-苯基)-1-甲基-脲；(1085)1-(4-{2,2-二氟-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1086)1-{4-[2,2-二氟-2-(2-壬基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1087)1-{3,5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-[1,1’；2’,1”]三苯基-3-基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基 -脲；(1088)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(4,4,4-三氟-丁基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1089)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[3-(4,4,4-三氟-丁基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1090)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-丙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1091)2-[4-氟-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1092)2-[4-氟-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1093)2-(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1094)2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1095)2-(3,4-雙-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1096)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1097)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1098)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1099)2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1100)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1101)8-{1,1-二氟-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1102)2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1103)8-{(E)-2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1104)6-(4-甲基-環己基)-2-(2-萘-1-基-乙磺醯基)-2,5,7-三氮雜螺旋[3.4]辛-5-烯-8-酮；(1106)(11-{8-[(E)-2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基}-十-基)-胺基甲酸第三丁酯；(1107)8-[(E)-2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(9-羥基-壬基)-1,3,8-三氮 雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1108)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-((1S,3R)-3-丙基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1109)14-(8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十四烷酸；(1110)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-[1,1,1-2 H3 ]甲基-[4-2 H1 ]環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1111)1-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1112)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(3-九氟丁基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1113)1-(4-{(E)-2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1114)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2 -(4’-丙基-聯苯-3-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1115)1-(4-{(E)-2-[2-(6-乙氧基-己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1116)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[3-(6,6,6-三氟-己基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1117)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(6,6,6-三氟-己基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1118)1-(4-{(E)-2-[2-(11-氟-十一基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1119)1-{4-[(E)-2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-3,5-二甲基-苯基}-1-甲基-脲；(1120)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-((E)-6-苯基-己-5-烯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲； (1121)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-((E)-9-苯基-壬-8-烯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1122)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(5-丙基硫烷基(sulfanyl)-戊基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1123)1-(4-{(E)-2-[2-(7-甲氧基-庚基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1124)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(5-丙氧基-戊基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1125)1-(4-{(E)-2-[2-(11,11-二氟-十一基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1126)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-丙基-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1127)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(2-丙基-苯并呋喃-6-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲； (1128)1-(4-{(E)-2-[2-(3-甲氧基-4-戊基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1129)1-(4-{(E)-2-[2-(4-[1,1,2,2,2-2 H5 ]乙基-環己-3-烯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1130)1-(4-{(E)-2-[2-(4-[1,1,2,2,2-2 H5 ]乙基-[4-2 H1 ]環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1131)12-(8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸；(1132)12-(8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸乙酯；(1133)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(5-苯基-戊基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；三氟-乙酸化合物；(1134)1-(3,5-二甲基-4-{(Z)-2-[4-側氧基-2-(5-苯基-戊基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯 -8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；三氟-乙酸化合物；(1135)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1136)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3’-丙基-聯苯-3-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1137)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三甲基矽烷基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1138)1-(4-{2-[2-((1R,3R,5S)-3,5-雙-三氟甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1139)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三甲基矽烷基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1140)1-{3,5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-十三烷基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1141)1-{3,5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-十一基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基) -乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1142)1-{3,5-二甲基-4-[2-(2-辛基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲；(1143)1-(4-{2-[2-((1S,3R)-3-己基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1144)1-[3,5-二甲基-4-(2-{2-[3-(3-甲基-丁基)-苯基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1145)1-(4-{2-[2-((1S,3R)-3-丁基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1146)1-[3,5-二甲基-4-(2-{2-[(1S,3S)-3-(3-甲基-丁基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1147)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3,3,9,9,9-五氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1148)1-(4-{2-[2-(4-[1,1,2,2,2-2 H5 ]乙基-[4-2 H1 ]環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲； (1149)1-(4-{2-[2-(4-[1,1,2,2,2-2 H5 ]乙基-環己-3-烯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1150)1-(4-{2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1151)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(1,9,9,9-四氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1152)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4’-丙基-聯苯-3-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1153)1-(4-{2-[2-(11-氟-十一基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1154)1-(4-{2-[2-(6-乙基硫烷基(sulfanyl)-己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1155)1-{3,5-二甲基-4-[2-(4-側氧基-2-[1,1’；3’,1”]三苯基-3-基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-苯基}-1-甲基-脲； (1156)1-(4-{2-[2-(11,11-二氟-十一基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1157)1-{3,5-二甲基-4-[(E)-2-(4-側氧基-2-[1,1’；3’,1”]三苯基-3-基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-脲；(1158)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1159)2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1160)2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1161)2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1162)2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2 -[4-(4-羥基甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1163)2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1164)8-{(E)-2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1165)2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{(E)-2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1166)8-{(E)-2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1167)2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{(E)-2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1168){4-[(E)-2-(2-環己基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙烯基]- 吲哚-1-基}-乙酸；(1169)[3-(3-甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-脲基]-乙酸；(1170)12-(8-{2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸；(1171)10-(8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸；(1172)10-(8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸醯胺；(1173)12-(8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸醯胺；(1174)12-(8-{2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸醯胺；(1175)14-(8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十四烷酸醯胺；(1176)14-(8-{2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺 旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十四烷酸醯胺；(1178)8-[2-(2-胺基-5,7-二甲基-苯并唑-6-基)-乙磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1179)2-環己基-8-{2-[2,6-二甲基-4-(2-側氧基-唑啶-3-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1180)N-甲氧基-3,5,N-三甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(1181)8-{2-[4-(異唑啶-2-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1182)8-{2-[4-(異唑啶-2-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1183)8-{2-[4-(1,1-二側氧基-1 λ6 -硫嗎啉-4-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1184)8-(2-{4-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-哌啶-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1185)2-(3,4-二氯-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1186)2-(3-氯-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1187)[3-(8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-苯基]-乙腈；(1188)2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1189)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-五氟硫烷基(sulfanyl)-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1190)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-五氟硫烷基(sulfanyl)-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1191)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1192)2-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1193)8-{(E)-2-]4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1194)2-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1195)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-五氟乙基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1196)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-五氟乙基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1197)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1198)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1199)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1200)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1201)2-[3-氯-4-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1202)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1203)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1204)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(4,4,4-三氟-丁氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1205)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1206)2-[3-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1207)2-[3-氟-4-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1208)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(1H-吲哚-6-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1209)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1210)2-[4-氯-3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1211)2-(3-[1,1,2,2,3,3,4,4,4-2 H9 ]丁氧基-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1212)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二英-6-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1213)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1214)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1215)2-[4-氟-3-(3-氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1216)2-[3-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1217)2-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1218)2-[4-氟-3-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1219)2-(4-二氟甲基-3-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1220)2-(4-[1,1,2,2,3,3,4,4,4-2 H9 ]丁氧基-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1221)2-(4-[1,1,2,2,2-2 H5 ]乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1222)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-[1,2,2,2,2,2,2-2 H7 ]異丙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1223)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1224)2-(3-[1,1,2,2,2-2 H5 ]乙氧基-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1225)2-(4-氟-3-[1,2,2,2,2,2,2-2 H7 ]異丙氧基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1226)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-5-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1227)2-[4-氯-3-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1228)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1229)2-[4-氯-3-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1230)2-[4-氯-3-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1231)2-(3-[1,1,2,2,3,3,4,4,4-2 H9 ]丁氧基-4-氯-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1232)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4,4,4-三氟-丁氧基)-4-三氟甲氧基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1233)2-(3-[1,1,2,2,3,3,4,4,4-2 H9 ]丁氧基-5-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1234)8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1235)8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1236)2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1237)2-(3,4-二甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1238)8-{(E)-2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1239)2-(4-氟-2,5-二甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1240)2-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1241)2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1242)2-(3-氯-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1243)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-五氟乙基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1244)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-五氟乙基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1245)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-五氟硫烷基(sulfanyl)-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1246)2-[3-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1247)2-[3-氯-4-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1248)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1249)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1250)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(4,4,4-三氟-丁氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1251)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1252)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1253)2-(4-[1,1,2,2,2-2 H5 ]乙氧基-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1254)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1255)2-(4-二氟甲基-3-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1256)2-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1257)2-(3,4-二氯-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1258)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1259)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1260)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-氟-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1261)2-(4-[1,1,2,2,3,3,4,4,4-2 H9 ]丁氧基-3-三氟甲基-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1262)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-[1,2,2,2,2,2,2-2 H7 ]異丙氧基-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1263)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-氟-3-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1264)2-[4-氟-3-(3-氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1265)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1266)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1267)2-[3-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1268)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(1H-吲哚-6-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1269)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1270)2-[4-氯-3-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1271)2-[4-氯-3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙氧基)-苯基]-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1272)2-(3-[1,1,2,2,2-2 H5 ]乙氧基-4-氟-苯基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1273)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(4,4,4-三氟-丁氧基)-4-三氟甲氧基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1274)8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-2-[3-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1275)2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1276)8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1277)8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1278)2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1279)8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[3-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1280)2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{(E)-2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮； (1281)8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二英-6-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1282)[3-(8-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-苯基]-乙腈；(1283)8-{(E)-2-[2-甲基-4-(哌啶-4-基氧)-苯基]-乙烯磺醯基}-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；三氟-乙酸化合物；(1284)8-[2-(4-胺基甲基-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；三氟-乙酸化合物；(1285)2-(4-甲基-環己基)-8-{(E)-2-[2-甲基-4-(2-側氧基-哌-1-基)-苯基]-乙烯磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1286)8-[2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-2-吡咯啶-2-基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮 鹽酸鹽；(1287)2-(1,1-二氟-乙基)-8-[2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基-苯基)-乙磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋 [4.5]癸-1-烯-4-酮 鹽酸鹽；(1288)8-[(E)-2-(2,6-二甲基-4-[1,1,1-2 H3 ]甲基胺基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮鹽酸鹽；(1289)8-[(E)-2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1290)8-[(E)-2-(4-胺基甲基-2,6-二甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1291)8-[(E)-2-(4-胺基甲基-2,6-二甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1292)8-[(E)-2-(2,6-二甲基-4-甲基胺基甲基-苯基)-乙烯磺醯基]-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1293)8-[2-(4-胺基-3-氯-2-甲基-苯基)-乙磺醯基]-2-(4-乙基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1294)N-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-N-(3-甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-乙醯胺； (1295)8-{2-[4-(4,5-二氫-噻唑-2-基胺基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-乙基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1296)N-[4-(2-{2-[4-(4-氟-丁基)-環己基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-3-甲基-苯基]-乙醯胺；(1297)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-((1S,3R)-3-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1298)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3,3,5,5-四甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1299)3-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-5-羥基甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(1300)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苄基]-1-甲基-脲；(1301)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苄基)-1-甲基-脲；(1302)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2- (8,8,9,9,9-五氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1303)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1304)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9,9,9-三氟-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1305)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基硫烷基(sulfanyl)-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1306)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基硫烷基(sulfanyl)-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1307)1-(4-{(E)-2-[2-(11-羥基-十一基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1308)[11-(8-{(E)-2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙烯磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十一基]-胺基甲酸第三丁酯； (1309)1-(4-{(E)-2-[2-(9-羥基-壬基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1310)1-(4-{2-[2-(4-異亞丙基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1311)1-(4-{2-[2-(1,1-二氟-乙基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1312)1-(4-{(E)-2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-[1,1,1-2 H3 ]甲基-脲；(1313)[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋]4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-脲；(1314)(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-脲；(1315)1-(4-{(E)-2-[2-(11-胺基-十一基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1316)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[5-(丙烷-1-亞磺醯基)-戊基]-1,3,8-三氮雜螺 旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1317)1-(4-{2-[2-(6-乙烷亞磺醯基-己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1318)1-[3,5-二甲基-4-((E)-2-{4-側氧基-2-[5-(丙-1-磺醯基)-戊基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙烯基)-苯基]-1-甲基-脲；(1319)1-(4-{(E)-2-[2-(7-甲磺醯基-庚基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1320)1-(4-{2-[2-(6-乙磺醯基-己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1321)1-(4-{(E)-2-[2-(9,9-二氟-壬基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1322)1-(4-{2-[2-(9-羥基-壬基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1323)1-(4-{2-[2-(9,9-二氟-壬基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲； (1324)1-(4-{2-[2-(9-胺基-壬基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1325)1-(4-{(E)-2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1326)1-(4-{(Z)-2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1327)1-(4-{2-[2-(9-氟-壬基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1328)8-{2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1329)8-{2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1330)2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{2-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1331)2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯 (dioxole)-5-基)-8-{2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1332)8-{2-[4-(3,4-二羥基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1333)2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1334)2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1335)2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1336)2-(2,2-二氟-苯并[1,3]1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-5-基)-8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1337)2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-8-{2-[4-(3-羥基-三亞甲亞胺-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4 -酮；(1338)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1339)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1340)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(5-苯基-戊基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1341)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(3-九氟丁基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1342)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-戊基-苯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1343)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-((1S,3R)-3-丙基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1344)1-(4-{2-[2-(6-乙氧基-己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲； (1345)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(6,6,6-三氟-己基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1346)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(6,6,6-三氟-己基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1347)12-(8-{2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十二烷酸乙酯；(1348)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(9-苯基-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1349)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(6-苯基-己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1350)14-(8-{2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十四烷酸；(1351)1-(4-{2-[2-(7-甲氧基-庚基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1352)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(5 -丙氧基-戊基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1353)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-丙基-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1354)1-(4-{2-[2-(3-甲氧基-4-戊基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1355)1-(3,5-二甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(2-丙基-苯并呋喃-6-基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1356)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[5-(丙-1-磺醯基)-戊基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1357)1-(4-{2-[2-(7-甲磺醯基-庚基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1358)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(4,4,4-三氟-丁基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基-脲；(1359)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[3-(4,4,4-三氟-丁基)-苯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯基]-1-甲基 -脲；(1360)[11-(8-{2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-十一基]-胺基甲酸第三丁酯；(1361)1-(4-{2-[2-(11-羥基-十一基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1362)10-(8-{2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸；(1363)10-(8-{2-[2,6-二甲基-4-(1-甲基-脲基)-苯基]-乙磺醯基}-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-2-基)-癸酸醯胺；(1364)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-[1,1,1-2 H3 ]-甲基-[4-2 H1 ]環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-1-甲基-脲；(1365)1-(3,5-二甲基-4-{(E)-2-[4-側氧基-2-(9-苯基-壬基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙烯基}-苯基)-1-甲基-脲；(1366)1-(4-{2-[2-(11-胺基-十一基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲； (1367)3-[(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-4-乙氧基-環丁-3-烯-1,2-二酮；(1368)3-胺基-4-[(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-環丁-3-烯-1,2-二酮；(1369)3-二甲基胺基-4-[(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-甲基-胺基]-環丁-3-烯-1,2-二酮；(1370)N-(4-{2-[2-(4-乙炔基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-乙醯胺；(1371)1-(4-{2-[4-[(Z)-羥基亞胺基]-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-脲；(1372)2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸2-甲基-苄基醯胺；(1373)2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺酸(2-鄰甲苯基-乙基)-醯胺；(1374)2-環己基-8-{2-[1-((S)-2,3-二羥基- 丙基)-1H-吲哚-4-基]-2-羥基-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1375)2-環己基-8-(2-側氧基-2-鄰甲苯基-乙磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1376)2-環己基-8-(2-鄰甲苯基-乙炔磺醯基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1377)2-環己基-8-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙炔磺醯基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1378)3,5,N,N-四甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(1379)3,5,N,N-四甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(1380)8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1381)8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1382)8-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基- 環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1383)8-{2-[4-(4-氟甲基-4-羥基-哌啶-1-羰基)-2,6-二甲基-苯基]-乙磺醯基}-2-(4-甲基-環己基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1384)8-(2-{4-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-哌啶-1-羰基]-2,6-二甲基-苯基}-乙磺醯基)-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1385)3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲酸醯肼；(1386)8-{2-[2,6-二甲基-4-(吡唑啶-1-羰基)-苯基]-乙磺醯基}-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1387)N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(1388)N-甲氧基-2-(3-甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(1389)1-[3,5-二甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-1-甲基-脲； (1390)1-(3,5-二甲基-4-{2-[2-(4-甲基-環己基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苄基)-1-甲基-脲；(1391)1-(4-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,5-二甲基-苯基)-1-[1,1,1-2 H3 ]甲基-脲；(1392)2-環己基-8-{2-[1-((2S,3S)-2,3,4-三羥基-丁基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1393)8-{2-[1-((2S,3S)-4-苄基氧-2,3-二羥基-丁基)-1H-吲哚-4-基]-乙磺醯基}-2-環己基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-4-酮；(1394)N-[3-甲基-4-(2-{4-側氧基-2-[4-(3,3,3-三氟-丙基)-環己基]-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苄基]-乙醯胺；(1395)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基胺基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(1396)3,N,N-三甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(1397)3,N,N-三甲基-4-{2-[2-(甲基-苯基-胺基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8 -磺醯基]-乙基}-苯甲醯胺；(1398)4-{2-[2-(苄基-甲基-胺基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(1399)4-{2-[2-(環己基甲基-胺基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(1400)3,N,N-三甲基-4-(2-{2-[甲基-(4-三氟甲基-苯基)-胺基]-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基}-乙基)-苯甲醯胺；(1401)N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(4-三氟甲基-苯基胺基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(1402)N-(3-甲基-4-{2-[4-側氧基-2-(3-三氟甲基-苯基胺基)-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-苯基)-乙醯胺；(1403)4-{2-[2-(4-丁基-哌啶-1-基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(1404)4-{2-[2-(4-丁基-環己基胺基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N,N-三甲基-苯甲醯胺；(1405)4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯 -8-磺醯基]-乙基}-3,N-二甲基-N-戊-4-烯基-苯甲醯胺；(1419)N-(2-烯丙基氧-乙基)-4-{2-[2-(3-丁-3-烯氧-5-三氟甲基-苯基)-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基]-乙基}-3,N-二甲基-苯甲醯胺；(1443)癸-9-烯酸{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-甲基-醯胺；或(1446)庚-6-烯酸{4-[2-(2-己-5-烯基-4-側氧基-1,3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-烯-8-磺醯基)-乙基]-3,5-二甲基-苯基}-甲基-醯胺。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，U表示C1-C6伸烷基、或以下式表示之基中選出之任一基， A為O；R46 選自氫、C1-C10烷基、C1-C10鹵烷基、及C1-C10羥基烷基； V選自以下之中： E為可經羥基取代之吡咯啶或哌啶：R7 由以下選出：1)氫、2)C1-C10烷基、及3)C1-C10羥基烷基。
  12. 一種醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1至11項中任一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
  13. 一種用於活化細胞內cAMP回應之醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1至11項中任一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
  14. 一種骨質疏鬆症、骨折、骨軟化症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤狀石灰沉澱症之預防劑或治療劑、或幹細胞移動劑，含有如申請專利範圍第1至11項中任一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分。
  15. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽之使用，用於製造骨質疏鬆症、骨折、骨軟化症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤狀石灰沉澱症之預防劑 或治療劑、或幹細胞移動劑。
  16. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，用於治療或預防骨質疏鬆症、骨折、骨軟化症、關節炎、血小板減少症、副甲狀腺機能低下症、高磷血症、或腫瘤狀石灰沉澱症、或幹細胞移動。
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