CN107027306B - 1-(环戊-2-烯-1-基)-3-(2-羟基-3-(芳基磺酰基)苯基)脲衍生物作为cxcr2抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1‑(3‑磺酰基苯基)‑3‑(环戊‑2‑烯‑1‑基)脲衍生物，以及它们在治疗或预防由CXCR2受体介导的疾病和病症中的用途。此外，本发明涉及含有该衍生物的组合物和它们的制备方法。

Description

1-(环戊-2-烯-1-基)-3-(2-羟基-3-(芳基磺酰基)苯基)脲衍 生物作为CXCR2抑制剂
技术领域
本发明涉及1-(环戊-2-烯-1-基)-3-(2-羟基-3-(芳基磺酰基)苯基)脲衍生物以及它们在治疗或预防由CXCR2受体介导的疾病和病症中的用途。此外，本发明涉及含有该衍生物的组合物和它们的制备方法。
背景技术
趋化因子是由细胞分泌的低分子量趋化细胞因子的家族。趋化因子调节广泛的细胞功能并通过与趋化因子受体结合起作用，所述趋化因子受体是G蛋白偶联受体。趋化因子基于N-末端半胱氨酸残基在该蛋白中的位置被分成不同的类别(Charo等人(2006)N.Engl.J.Med.354：610-621)。CXC类趋化因子包含所述CXC基序，其中前两个半胱氨酸被非保守氨基酸分开。所述CXC趋化因子可基于在所述CXC基序的第一个半胱氨酸之前是否存在ELR(谷氨酸-亮氨酸-精氨酸)基序而进一步分成ELR+和ELR-亚类。ELR+CXC趋化因子包括白介素-8(IL-8；也称为CXCL8)、GROα(CXCL1)、GROβ(CXCL2)、GROγ(CXCL3)、嗜中性粒细胞-活化蛋白-2(NAP-2或CXCL7)、上皮细胞衍生的嗜中性粒细胞-活化肽-78(ENA-78或CXCL5)和粒细胞趋化蛋白-2(GCP-2或CXCL6)。ELR+CXC趋化因子的重要功能是将嗜中性粒细胞聚集到炎症部位并诱导颗粒胞吐和呼吸爆发。所有的ELR+CXC趋化因子结合所述趋化因子受体CXCR2(也称为IL-8受体β)，而IL-8和GCP-2结合CXCR1(也称为IL-8受体α)。
CXCR2表达于多种细胞，包括嗜中性粒细胞、角蛋白细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞和神经元，包括感觉神经元。CXCR2已涉及各种疾病的病理学，包括炎性疾病(例如多发性硬化)、类风湿性关节炎、银屑病、慢性阻塞性肺病、炎性肌病和动脉粥样硬化、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病和帕金森病)、神经变性感染性疾病(例如HIV和癌症)(Liu等人(2010)Nat.Neurosci.13:19-26；Mihara等人(2005)Eur.J.Immunol.35：2573-82；Ono等人(2003)J.Allergy Clin.Immunol.111:1185-99；Xia&Hyman(2002)J.Neuroimmunol.122：55-64；Edman等人(2008)Stem Cells26:1891-1900；Dorsam&Gutkind(2007)Nature Rev.Cancer 7:79-94，Manjavachi等人(2010)，European Journal ofPain，14：23-31，Langford等人，J Neurovirol.(2002)，8(6):625-38，De Paepe等人，ActaNeuropathol.(2005)，109(6):576-82)。
化疗诱导的周围神经病变(CIPN)被定义为接受化疗治疗方案的患者所经历的周围神经系统损伤。CIPN是许多化疗剂普遍主要的剂量限制性副作用，所述化疗剂包括铂化合物类(例如，奥沙利铂)、紫杉烷类、长春花生物碱类、沙立度胺和更新的药物，例如硼替佐米[Balayssac，Expert Opin.Drug Saf.，10，407-417，2011)]。这代表了在许多不同的癌症中显著的治疗局限性，因为终末器官神经毒性和神经病可能需要停止高度影响患者生活质量的有效治疗。
例如，包含奥沙利铂的治疗方案(例如每2周85mg/m2)在95％的患者中产生即时性‘冷’敏感的暂时性感觉异常和肢体肌肉痉挛，其发展成无运动神经元参与的对称性轴突感觉远端原发性神经病[Argyriou，Cancer Treatment Reviews，43，368-377(2008)]。
在背根神经节(DRG)及其感觉神经元中的奥沙利铂摄取和铂积累是奥沙利铂神经毒性的主要决定因素(Jong，J.Pharmacol.Exp.Ther.，338(2):537-47(2011)。此外，炎性级联激活在CIPN的引发和进展中起作用，其中免疫细胞渗入受损的神经元环境中[Wang，Cytokine，59，3-9(2012)]。
促炎性趋化因子受体CXCR2表达于感觉神经元且其配体已参与调节钠和钾电流的增加，其控制神经元兴奋性[Wang，Mol.Pain，24，38(2008)；Yang，Mol.Pain，5，26(2009)]。在外周神经元损伤中，CXCR2+促炎性分泌型免疫细胞的聚集也已知涉及急性和持续性疼痛，并被CXCR2拮抗作用阻断[Manjavachi，Eur.J.Pain，14，23-31(2010)；Kiguchi，J.Pharmacol.Exp.Ther.，340，577-587(2012)；Stadtmann&Zarbock，Front.Immunol.，3，263(2012)]。CXCR2配体已经显示出调节参与伤害感受过程的TRPv1通道的功能[Dong，Neurosci.Bull.，28，155-164(2012)]并刺激钙内流和感觉神经元中疼痛介导肽降钙素基因相关肽(CGRP)的释放(Qin，J.Neurosci.Res.，82，51-62(2005)。人外周神经外植体和施万细胞培养物表达[Ozaki，NeuroReport，19，31-35(2008)]并分泌CXCR2促炎性细胞因子，例如IL-8[Rutkowski，J.Neuroimmunol.，101，47-60(1999)]，其在糖尿病和酒精性神经病以及在长度依赖性小纤维神经病中显著升高[AboElAsar，Cytokine，59，86-93(2012)]；(Michalowska-Wender，Folia Neuropathol.，45，78-81(2007)；
Figure GDA0001489213450000032
Neurology，74，1806(2010)]。所述神经元CXCR2受体系统也已显示调节髓鞘再生(re-myelination)[Veenstra&Ransohoff，J.Neuroimmunol.，246，1-9(2012)]和突触可塑性(Xiong，J.Neurosci.Res.，71，600-607(2003)过程，其控制神经元的通信。
所述CXCR2受体及其配体在结肠直肠癌中也被上调并已参与药物抗性[Acharyya，Cell，150，165-178(2012)]、肿瘤生长、血管形成、癌细胞增殖和嗜中性粒细胞聚集到肿瘤微环境[Verbeke，Cytokine&Growth Factor Review，22，345-358(2012)]。
鉴于CXCR2在各种疾病的发病机制中起到的作用，需要制备抑制CXCR2活性的化合物，其可用于治疗或预防由CXCR2介导的疾病。
发明内容
根据一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0001489213450000031
其中R1、R2、R3和R4如本文所定义。
本发明的其他方面包括：
i)使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防由CXCR2介导的疾病的方法；示例性的疾病包括，但不限于，自身免疫或炎性疾病(例如，多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、慢性阻塞性肺病)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病)、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化疗诱导的周围神经病变(CIPN)、外伤性脑损伤和脊髓损伤。
ii)药物组合物，其包含a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐和b)药学上可接受的载体或赋形剂；和
iii)式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防由CXCR2介导的疾病中的用途。
发明详述
根据一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0001489213450000041
其中
R1为H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或卤素；
R2为H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或卤素；
R3为氟、氯或氰基；和
R4选自：
a)C1-6烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基和羟基；
b)-(CH2)n-N(R4a)(R4b)；其中
n为0、1或2；
所述-(CH2)n-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；和
其中R4a和R4b独立地为C1-3烷基，或R4a和R4b可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元环，该环
i)可能含有一个选自氮和氧的额外的环杂原子；
ii)可为饱和的，或当该环为5或6元时为不饱和的或芳香的；
iii)可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：任选被一个或多个氘取代的C1-3烷基、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；或
iv)可与另外的5或6元环邻位稠合，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的；该另外的环可含有一个选自氮和氧的额外的环杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；
c)-(CH2)p-杂芳基；其中
p为1或2；
所述-(CH2)p-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；
所述杂芳基为5或6元的且通过环碳原子连接至所述-(CH2)p-；和
其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、氟、C1-3氟烷基；C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；或其中在相邻环原子上的两个取代基与该连接原子一起形成其他5或6元环，与所述杂芳基邻位稠合；该另外的环是饱和的、不饱和的或芳香的；和该另外的环可含有一个额外的选自氮和氧的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；
d)-(CH2)q-杂环基；其中
q为0、1或2；
所述-(CH2)q-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；
所述杂环基为3、4、5或6元的并通过环碳原子连接至所述-(CH2)q-；
所述杂环基可为饱和的或不饱和的；和
其中所述杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-(CH2)sNR4cR4d；或在所述杂环基上的两个取代基与该连接原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当该另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个额外的选自氮和氧的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中s为0或1，且其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基，或R4c和R4d可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代；和
e)-(CH2)r-C3-6环烷基；其中
r为0、1或2；
所述-(CH2)r-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；和
其中所述C3-6环烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；或其中在该环烷基上的两个取代基与该连接原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当所述另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
除非另外提及，如本文所用的烷基取代基是由非环烷烃除去氢原子衍生的一价基团。例如，C1-X烷基是指含有1-X个碳的这种烷基取代基。这种烷基取代基包括甲基和乙基，可为直链(即正丙基、正丁基、正戊基和正己基)或支链(例如，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和新戊基)。在一个实施方案中，除非另外提及，这种烷基取代基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
如本文所用，卤素取代基是指氟、氯、溴和碘。在一个实施方案中，除非另外提及，这种卤素取代基为氟或氯。
除非另外提及，如本文所用的卤代烷基取代基是被一个或多个卤素取代基取代的烷基，其中卤素取代基可以是相同或不同的。例如，C1-X卤代烷基是指含有1-X个碳的这种卤代烷基取代基。这种卤代烷基取代基包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。在一个实施方案中，除非另外提及，这种卤代烷基取代基为单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
除非另外提及，如本文所用的，氟烷基取代基是被一个或多个氟取代基取代的烷基。例如，C1-X氟烷基是指含有1-X个碳的这种氟烷基取代基。这种氟烷基取代基包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。在一个实施方案中，除非另外提及，这种氟烷基取代基为单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
除非另外提及，如本文所用的，烷氧基取代基是式“R-O-“的基团，其中R为上文所定义的烷基。例如，C1-X烷氧基是指含有1-X个碳的这种烷氧基取代基。这种烷氧基取代基包括甲氧基和乙氧基且可为直链(即正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基和正己基氧基)或支链(例如，异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和新戊氧基)。在一个实施方案中，除非另外提及，这种烷氧基取代基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
除非另外提及，如本文所用的，卤代烷氧基取代基为式“R-O-“的基团，其中R为如上文所定义的卤代烷基。例如，C1-X卤代烷氧基是指含有1-X个碳的这种卤代烷氧基取代基。这种卤代烷氧基取代基包括单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟乙氧基且可为直链或支链。在一个实施方案中，除非另外提及，这种卤代烷氧基取代基为单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
除非另外提及，如本文所用的氟烷氧基取代基为式“R-O-“的基团，其中R为氟烷基。例如，C1-X氟烷氧基是指含有1-X个碳的这种氟烷氧基取代基。这种氟烷氧基取代基包括单氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基且可为直链或支链。在一个实施方案中，除非另外提及，这种卤代烷氧基取代基为单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
如本文所用，除非另外提及，杂芳基为从单环5或6元杂芳环中除去氢原子衍生出的一价基团，该环由环碳原子和选自氮、氧和硫的环杂原子组成，且该环是芳香的。例如，杂芳基是由5或6个环原子组成的单环杂芳基，其中的1-3个环原子为环杂原子。杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、氮杂
Figure GDA0001489213450000071
基、氧氮杂
Figure GDA0001489213450000072
基、硫氮杂
Figure GDA0001489213450000073
基和二氮杂
Figure GDA0001489213450000074
基。在一个实施方案中，所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基或咪唑基。
如本文所用，除非另外提及，杂环基为从3、4、5或6元单环杂环中除去氢原子衍生的一价基团，该环由环碳原子和选自氮、氧和硫的环杂原子组成；和该环是饱和的或不饱和的。例如，杂环基是由3-6个环原子组成的单环饱和杂环基，其中的1或2个环原子为环杂原子。单环饱和杂环基的实例为吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吗啉代、二噻烷基、硫吗啉代和哌嗪基，且该环包含一个或两个双键。例如，单环不饱和杂环基为由3-6个环原子组成的单环不饱和杂环基，其中的1或2个环原子为环杂原子。单环不饱和杂环基的实例为2H-吡咯基、2-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、2H-吡喃基和4H-吡喃基。在一个实施方案中，所述杂环基是四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基。
如本文所用，C3-6环烷基为从3、4、5或6元单环环烷烃中除去氢原子衍生的一价基团。例如，C3-6环烷基为由3-6个环碳原子组成的环烷基。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，当环上的两个取代基与它们的连接原子结合一起形成另外的环时，则这个环可为螺稠合或邻位稠合的。螺稠合环系统由仅具有一个共同的碳原子的两个环组成。邻位稠合的环系统由仅具有两个共同的原子和一个共同的键的两个环组成，例如萘。
在一个实施方案中，R1为甲基、氟或氯。在其他实施方案中，R1为甲基或氯。
在一个实施方案中，R2为H、氟或氯。在其他实施方案中，R2为H。
在一个实施方案中，R3为氯或氰基。
在一个实施方案中，R3为氯。
在一个实施方案中，R3为氰基。
在一个实施方案中，当R4为选项a)时，R4为任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、C1-3烷氧基和C1-3氟烷基。
在其他实施方案中，当R4为选项a)时，那么R4为任选被一个、两个或三个氟取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，当R4为选项b)时，R4为与砜直接相连的-N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b独立地为C1-3烷基，或R4a和R4b可与它们所连接的氮一起形成5或6元环，其中环i)可包含一个选自氮和氧的额外的环杂原子；ii)可为饱和的、不饱和的或芳香的；iii)可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基；羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；或iv)可邻位稠合至一个另外的6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的；该另外的环可含有一个额外的环氮原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代。
在其他实施方案中，当R4为选项b)时，R4为与砜直接相连的-N(R4a)(R4b)；其中R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环，其中任意环可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基。
在一个实施方案中，当R4为选项c)时，R4为-(CH2)-杂芳基；其中所述-(CH2)-连接基团任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氟和甲基；且其中所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基和氟。
在其他实施方案中，当R4为选项c)时，R4为-(CH2)-杂芳基；其中所述-(CH2)-连接基团任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氟和甲基；和其中所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基和氟；和其中所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基或咪唑基。
在一个实施方案中，当R4为选项d)时，R4为通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基；和该杂环基含有一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子。
在其他实施方案中，当R4为选项d)时，R4为通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氘代甲基和氟；和该杂环基含有一个环杂原子，该杂原子选自氮和氧。
还在其他实施方案中，当R4为选项d)时，R4为四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基，其通过环碳原子与所述砜直接相连，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氘代甲基和氟。
在一个实施方案中，当R4为选项e)时，R4为与该砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；其中t为0或1，且其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在其他实施方案中，当R4为选项e)时，R4为与该砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、羟基、甲氧基和-NR4eR4f；和其中R4e和R4f独立地为C1-2烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，所述化合物具有式(Ic)
Figure GDA0001489213450000101
在一个实施方案中，R4选自：
a)任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、C1-3烷氧基和C1-3氟烷基；
b)与砜直接相连的-N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b独立地为C1-3烷基，或R4a和R4b可与它们所连接的氮一起形成5或6元环，该环i)可包含一个选自氮和氧的额外的环杂原子；ii)可为饱和的、不饱和的或芳香的；iii)可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基；羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；或iv)可邻位稠合至另外的6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的；该另外的环可含有一个额外的环氮原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；
c)-(CH2)-杂芳基；其中所述-(CH2)-连接基团任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氟和甲基；和其中所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基和氟；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基；且该杂环基包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子；和
e)与该砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在其他实施方案中R4选自：
a)任选被一个、两个或三个氟取代的C1-4烷基；
b)与砜直接相连的-N(R4a)(R4b)；其中R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环，其中任意环可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；
c)-(CH2)-杂芳基；其中所述-(CH2)-连接基团任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氟和甲基；和其中所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基和氟；和其中所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基或咪唑基；
d)通过环碳原子与该砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氘代甲基和氟；和该杂环基包含一个环杂原子，该杂原子选自氮和氧；和
e)与该砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、羟基、甲氧基和-NR4eR4f；且其中R4e和R4f独立地为C1-2烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，R4选自：
a)C1-6烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基和羟基；
d)-(CH2)q-杂环基；其中
q为0、1或2；
所述-(CH2)q-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；
所述杂环基为3、4、5或6元的并通过环碳原子连接至所述-(CH2)q-；
所述杂环基可为饱和的或不饱和的；和
其中所述杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-(CH2)sNR4cR4d；或在所述杂环基上的两个取代基与该连接原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当所述另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个额外的选自氮和氧的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中s为0或1，和其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基，或R4c和R4d可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代；和
e)-(CH2)r-C3-6环烷基；其中
r为0、1或2；
所述-(CH2)r-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；和
其中所述C3-6环烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；或其中在该环烷基上的两个取代基与该连接原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当所述另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，R4选自：
a)任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、C1-3烷氧基和C1-3氟烷基；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基；和该杂环基含有一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子；和
e)与该砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在其他实施方案中R4选自：
a)任选被一个、两个或三个氟取代的C1-4烷基；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氘代甲基和氟；和该杂环基含有一个选自氮和氧的环杂原子；和
e)与砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、羟基、甲氧基和-NR4eR4f；和其中R4e和R4f独立地为C1-2烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，
R1为甲基、氟或氯；
R2为H、氟或氯；
R3为氯或氰基；和
R4选自：
a)任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、C1-3烷氧基和C1-3氟烷基；
b)与砜直接相连的-N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b独立地为C1-3烷基，或R4a和R4b可与它们所连接的氮一起形成5或6元环，该环i)可包含一个选自氮和氧的额外的环杂原子；ii)可为饱和的、不饱和的或芳香的；iii)可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基；羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；或iv)可邻位稠合至另外的6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的；该另外的环可含有一个额外的环氮原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；
c)-(CH2)-杂芳基；其中所述-(CH2)-连接基团任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氟和甲基；和其中所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基和氟；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基；和该杂环基含有一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子；和
e)与该砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在其他实施方案中，
R1为甲基、氟或氯；
R2为H、氟或氯；
R3为氯或氰基；和
R4选自：
a)任选被一个、两个或三个氟取代的C1-4烷基；
b)与砜直接相连的-N(R4a)(R4b)；其中R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环，其中任意环可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；
c)-(CH2)-杂芳基；其中所述-(CH2)-连接基团任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氟和甲基；和其中所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基和氟；和其中所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基或咪唑基；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氘代甲基和氟；和该杂环基含有一个选自氮和氧的环杂原子；和
e)与砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、羟基、甲氧基和-NR4eR4f；和其中R4e和R4f独立地为C1-2烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，
R1为甲基、氟或氯；
R2为H、氟或氯；
R3为氯或氰基；和
R4选自：
a)C1-6烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基和羟基；
d)-(CH2)q-杂环基；其中
q为0、1或2；
所述-(CH2)q-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；
所述杂环基为3、4、5或6元的并通过环碳原子连接至所述-(CH2)q-；
所述杂环基可为饱和的或不饱和的；和
其中所述杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-(CH2)sNR4cR4d；或在所述杂环基上的两个取代基与该连接原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当所述另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的额外的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中s为0或1，和其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基，或R4c和R4d可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代；和
e)-(CH2)r-C3-6环烷基；其中
r为0、1或2；
所述-(CH2)r-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；和
其中所述C3-6环烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；或其中在该环烷基上的两个取代基与该连接原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当所述另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，
R1为甲基、氟或氯；
R2为H、氟或氯；
R3为氯或氰基；和
R4选自：
a)任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、C1-3烷氧基和C1-3氟烷基；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基；和该杂环基含有一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子；和
e)与该砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在其他实施方案中，
R1为甲基、氟或氯；
R2为H、氟或氯；
R3为氯或氰基；和
R4选自：
a)任选被一个、两个或三个氟取代的C1-4烷基；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氘代甲基和氟；和该杂环基含有一个选自氮和氧的环杂原子；和
e)与砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、羟基、甲氧基和-NR4eR4f；和其中R4e和R4f独立地为C1-2烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，
R1为甲基或氯；
R2为H；
R3为氯或氰基；和
R4选自：
a)任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、C1-3烷氧基和C1-3氟烷基；
b)与砜直接相连的-N(R4a)(R4b)，其中R4a和R4b独立地为C1-3烷基，或R4a和R4b可与它们所连接的氮一起形成5或6元环，该环i)可包含一个选自氮和氧的额外的环杂原子；ii)可为饱和的、不饱和的或芳香的；iii)可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基；羟基，C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；或iv)可邻位稠合至另外的6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的；该另外的环可含有一个额外的环氮原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；
c)-(CH2)-杂芳基；其中所述-(CH2)-连接基团任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氟和甲基；和其中所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基和氟；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基；和该杂环基含有一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子；和
e)与该砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在其他实施方案中，
R1为甲基或氯；
R2为H；
R3为氯或氰基；和
R4选自：
a)任选被一个、两个或三个氟取代的C1-4烷基；
b)与砜直接相连的-N(R4a)(R4b)；其中R4a和R4b与它们所连接的氮一起形成吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环，其中任意环可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；
c)-(CH2)-杂芳基；其中所述-(CH2)-连接基团任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氟和甲基；和其中所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基和氟；和其中所述杂芳基为吡啶基、嘧啶基或咪唑基；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氘代甲基和氟；和该杂环基含有一个选自氮和氧的环杂原子；和
e)与砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、羟基、甲氧基和-NR4eR4f；和其中R4e和R4f独立地为C1-2烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，
R1为甲基或氯；
R2为H；
R3为氯或氰基；和
R4选自：
a)C1-6烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基和羟基；
d)-(CH2)q-杂环基；其中
q为0、1或2；
所述-(CH2)q-连接基团，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；
所述杂环基为3、4、5或6元的并通过环碳原子连接至所述-(CH2)q-；
所述杂环基可为饱和的或不饱和的；和
其中所述杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-(CH2)sNR4cR4d；或在所述杂环基上的两个取代基与该连接原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当所述另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的额外的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中s为0或1，和其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基，或R4c和R4d可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代；和
e)-(CH2)r-C3-6环烷基；其中
r为0、1或2；
所述-(CH2)r-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；和
其中所述C3-6环烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；或其中在该环烷基上的两个取代基与该连接原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当所述另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，
R1为甲基或氯；
R2为H；
R3为氯或氰基；和
R4选自：
a)任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、C1-3烷氧基和C1-3氟烷基；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基；和该杂环基含有一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子；和
e)与该砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在其他实施方案中，
R1为甲基或氯；
R2为H；
R3为氯或氰基；和
R4选自：
a)任选被一个、两个或三个氟取代的C1-4烷基；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氘代甲基和氟；和该杂环基含有一个选自氮和氧的环杂原子；和
e)与砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、羟基、甲氧基和-NR4eR4f；和其中R4e和R4f独立地为C1-2烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方案中，所述化合物选自：
(R)-1-(4-氯-2-羟基-3-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯基)-3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲(化合物40)；
(R)-1-(3-(叔丁基磺酰基)-4-氰基-2-羟基苯基)-3-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物191)；
1-(4-氯-2-羟基-3-((反式-3-(吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物192)；
1-(4-氯-3-((反式-3-(二甲基氨基)环丁基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物193)；
(R)-1-(4-氯-3-((1,1-二氟乙基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物194)；
1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)；
1-(4-氯-2-羟基-3-(((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物196)；
1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-氯环戊-2-烯-1-基)脲(化合物197)；和
1-(4-氯-2-羟基-3-(((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-氯环戊-2-烯-1-基)脲(化合物198)；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物为式(Ib)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物196)或其药学上可接受的盐
Figure GDA0001489213450000211
在一个实施方案中，所述化合物为式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐
Figure GDA0001489213450000212
在第一方面中所定义的化合物可与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸)、与羧酸或与有机磺酸形成酸加成盐。实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、蔗糖酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。或者，在第一方面中所定义的化合物可与金属(例如钠、钾、铝、钙、镁和锌)和铵盐(例如异丙胺盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐)形成碱加成盐。关于合适的可药用盐的综述参见Berge等人，J.Pharm，Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York 1996，Volume 13，第453-497页。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为哌嗪盐。在其他实施方案中，提供了式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)的哌嗪盐
Figure GDA0001489213450000221
本领域技术人员将理解，可在最终脱保护阶段之前制成的在第一方面中所定义的化合物的一些被保护衍生物可不具有药理学活性，但在一些情况下可经口服或胃肠外给药，然后在体内代谢形成在第一方面中所定义的药理学活性化合物。因此，这种衍生物可被描述为“前药”。在第一方面中所定义的化合物的所有被保护衍生物和前药均包括在本发明的范围内。用于本发明化合物的合适的前药的实例描述于Drugs of Today，Volume 19，Number 9，1983，pp 499-538和Topics in Chemistry，第31章，第306-316页以及描述于H.Bundgaard，Elsevier的“Design of Prodrugs”，1985，第1章(将该文献的公开内容引入本文作为参考)。本领域技术人员还将理解，本领域技术人员已知为“前-部分”的一些部分，例如H.Bundgaard描述于“Design of Prodrugs”(该文献的公开内容引入本文作为参考)可置于适当的官能团上，前提是这种官能团存在于第一方面中所定义的化合物中。因此，在另一方面，本发明提供了第一方面定义的化合物的前药。
在第一方面中所定义的化合物，它们的药学上可接受的盐或前药，可以溶剂合物或水合物形式存在。因此，在另一方面，本发明提供了第一方面定义的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物。
在第一方面中所定义的化合物，它们的药学上可接受的盐，或溶剂合物或水合物，可以以一种或多种多晶型存在。因此，在另一方面，本发明提供了第一方面定义的化合物或它们药学上可接受的盐的多晶型物，或第一方面定义的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的多晶型物。
在下文中，第一方面中所定义的化合物，它们的盐和前药；任意盐和前药的任意溶剂合物或水合物；和任意化合物、盐、溶剂合物或水合物的任意多晶型物被称为“本发明化合物”。术语“本发明化合物”还包括第一方面所描述的所有实施方案。
本发明化合物可具有一个或多个手性中心并因此以多种立体异构形式存在。所有立体异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。外消旋化合物可使用制备型HPLC和具有手性固定相的柱进行分离或采用本领域技术人员已知的方法拆分成单一对映异构体。此外，可将手性中间体化合物拆分并用于制备本发明的手性化合物。此外，本发明的手性化合物可通过手性合成进行制备。
本发明化合物可以以一种或多种互变异构形式存在。所有互变异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。例如，对2-羟基喹啉基的权利要求也将包括其互变异构形式，α-喹啉酮基。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于自然界中常见的原子质量的原子替代的那些。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F和36Cl。本发明的一些同位素变体，例如，其中并入放射性同位素(例如3H或14C)的那些，被用于药物和/或底物组织分布研究。氚代的，即，3H，和碳-14，即，14C，同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用同位素(例如氘，即，2H)的取代，可提供由增加的代谢稳定性引起的一些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求并因此在一些情况下可能是优选的。本发明化合物的同位素变体通常可通过常规操作制备，例如使用适当的同位素变体的合适试剂，通过示例性的方法或下文实验部分中描述的制备。
本发明化合物可以以多种方式制备。在以下反应式和下文中，除非另外说明，R1至R4如第一方面中所定义。这些方法形成本发明的其他方面。
在整个说明书中，通式用罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等表示。这些通式的子集被定义为(Ia)、(Ib)、(Ic)等….(IVa)、(IVb)、(IVc)等。
通式(I)化合物可通过以下制备：根据反应式1，将通式(II)的异氰酸酯化合物与通式(III)的苯胺反应。典型的反应条件包括将(II)与(III)在DCM或吡啶中，在0℃至80℃反应大约12至72小时。
反应式1
Figure GDA0001489213450000241
或者，可制备通式(I)化合物的保护形式，然后脱保护，得到通式(I)化合物。例如式(Ia)化合物(即通式(I)化合物，其中R4为哌啶-4-基)可由叔丁氧基羰基化合物(IV)通过三氟乙酸下的反应(参见反应式2)进行制备。式(Ia)化合物可通过例如在哌啶氮上的烷基化转化成式(I)的其他化合物。典型的反应条件包括用碱处理，然后加入烷化剂。向其中所述哌啶氮被乙基取代的式(I)化合物转化可通过与乙醛反应，然后加入还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)来完成。
反应式2
Figure GDA0001489213450000251
通式(II)化合物可由通式(V)化合物，根据反应式3，与三光气或双(三氯甲基)碳酸酯反应进行制备。典型的反应条件包括将(V)与双(三氯甲基)碳酸酯在存在碳酸氢钠水溶液的DCM中反应或将(V)与三光气在甲苯中在高温(例如80℃)反应。
反应式3
Figure GDA0001489213450000252
或者，异氰酸酯(II)可通过将(V)与氯甲酸4-硝基苯基酯反应，然后与式(III)化合物反应进行原位生成(参见反应式1)。
通式(V)化合物可由通式(VI)化合物，根据反应式4，通过与异二氢吲哚-1,3-二酮反应得到(VII)，然后用肼处理进行制备。典型的反应条件是将(VI)用三苯基膦、异二氢吲哚-1,3-二酮和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)处理，优选在0℃，然后温热至室温，得到(VII)。然后式(V)化合物通过将(VII)与肼在高温反应制备。
反应式4
Figure GDA0001489213450000261
式(VI)化合物可通过熟练的化学人员熟知的各种操作进行制备。例如，式(VI)醇可通过还原对应的酮进行制备。典型的反应条件包括在氯化铈(III)的存在下用硼氢化钠处理。其他还原条件描述于下文中的实验部分。
式(III)化合物可根据反应式5，从式(VIII)化合物制备。典型的条件包括将VIII与质子酸(例如硫酸或盐酸)在二噁烷和水的混合物中在高温反应。
反应式5
Figure GDA0001489213450000262
式(VIII)化合物可由式(IX)化合物根据反应式6制备，其用氧化剂(例如间氯过氧苯甲酸)处理。
反应式6
Figure GDA0001489213450000263
式(IX)化合物可根据反应式7，由式(X)化合物通过与烷化剂(例如R4-X，其中X为合适的离去基，例如溴或甲基磺酰基)在合适的碱(例如碳酸钾或三乙胺)的存在下反应进行制备。
反应式7
Figure GDA0001489213450000271
式(X)化合物(其中R3为氯)可通过在美国专利申请号US20070249672A1中描述的操作制备。
式(X)化合物(其中R3为氰基)可由其中R3为氯的相应的式(X)化合物通过与氰化铜(II)在高温反应进行制备。
式(X)化合物(其中R3为氟)可通过在美国专利申请号US20070249672A1、国际专利申请号WO0168033和Busch-Petersen等人[Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，16(2006)，5513-5516]中描述的操作进行制备。
式(IX)化合物可使用熟练的化学人员熟悉的操作转化成其他式(IX)化合物。例如，具有与所述砜部分相连的未取代或部分取代的sp3碳的式(IXa)化合物可根据反应式8进行烷基化。典型的反应条件包括将(IXa)用强碱(例如双(三甲基硅烷基)氨基锂、正丁基锂或二异丙基氨基锂)处理，然后加入烷化剂例如Rx-Y，其中Y为好的离去基。
反应式8
Figure GDA0001489213450000272
熟练的化学人员将理解，式(I)化合物可通过本领域已知的方法转化成式(I)的其他化合物。
本发明化合物可用于治疗或预防由CXCR2介导的疾病。这种疾病的实例包括自身免疫或炎性疾病(例如多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病、炎性肠病、干燥综合征、视神经炎、慢性阻塞性肺病和I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、格-巴二氏综合征、银屑病关节炎、格雷夫斯病、哮喘、慢性阻塞性肺病和过敏)、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病和帕金森病)和癌症。由CXCR2介导的疾病的其他实例是COPD、化疗诱导的周围神经病变(CIPN)、外伤性脑损伤和脊髓损伤。
如本文所用，关于疾病的“治疗”是指：(1)改善所述疾病或该疾病的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)在导致或造成该疾病的生物级联中的一个或多个点或(b)该疾病的一种或多种生物学表现，(3)减轻与该疾病相关的一种或多种症状或影响，(4)减缓该疾病的进展或该疾病的一种或多种生物学表现，和/或(5)减少该疾病严重性或该疾病生物学表现的可能性。
如本文所用，“预防”是指药物的预防性给药，以减少疾病或其生物学表现发生的可能性或延迟疾病或其生物学表现的发生。
本发明化合物将通常，但非必须，被配制成药物组合物，然后通过适当的方式给药至患者。因此，在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指除了本发明化合物之外存在于药物组合物或药物剂型中的任意药学上可接受的物质。通常，所述物质为所述药物组合物提供形式、稠度和性能。
本发明药物组合物通常含有一种本发明化合物。但是，在一些实施方案中，本发明药物组合物含有一种以上的本发明化合物。此外，本发明药物组合物可含有一种或多种额外的药物活性化合物。
应当理解，该组合或组合物的化合物可同时(在相同或不同的药物制剂中)、单独或连续给药。
在一个实施方案中，本发明化合物预防或治疗由于给药化疗剂造成的CIPN。因此，在预防或治疗CIPN中的本发明化合物可与化疗剂组合给药。在一个实施方案中，用于预防或治疗CIPN的本发明化合物与一种或多种主要化疗剂组合，所述活性剂选自以下列表：铂化合物类(例如，奥沙利铂)、紫杉烷类、长春花生物碱类、沙立度胺和硼替佐米。在其他实施方案中，所述主要化疗剂为奥沙利铂。
通常，化疗剂与额外的试剂(例如，其他化疗剂，血管生成抑制剂)组合给药，其为实现患者顺应性抗癌治疗提供了增加的治疗选择，包括治疗难治性群体。在其他实施方案中，本发明化合物与以下一起给药：a)主要化疗剂和b)选自以下的额外的试剂：贝伐珠单抗、伊立替康、卡培他滨、西妥昔单抗、帕尼单抗、瑞戈非尼和Ziv-阿柏西普。
本发明的这种药物组合物可以以散装形式进行制备和包装，其中可将安全且有效量的本发明化合物分配然后给药至所述患者，例如用粉末或糖浆剂。或者，可将本发明药物组合物制备和包装成药物剂型，其中每种物理上分散的药物剂型含有安全且有效量的本发明化合物。因此，在另一方面，本发明提供了包含本发明药物组合物的药物剂型。每个分散的药物剂型通常含有0.1mg至100mg的本发明化合物。
本发明组合物将通常被配制成适于通过所需给药途径给药至患者的药物剂型。例如，药物剂型包括适于以下的那些：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、混悬液、溶液、乳液、囊剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液、混悬液、植入物和用于重构的粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴剂；(4)直肠和阴道给药，例如栓剂、阴道栓剂和泡沫；(5)吸入和鼻内给药，例如干粉、气雾剂、混悬液和溶液(喷雾和滴剂)；(6)局部给药，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液、糊剂、滴剂、喷雾剂、泡沫和凝胶；(7)眼部给药，例如滴剂、软膏剂、喷雾剂、混悬液和嵌入物；(8)口腔和舌下给药，例如锭剂、贴剂、喷雾剂、滴剂、咀嚼片和片剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体药物剂型而变化。此外，可根据具体功能选择合适的药学上可接受的赋形剂，使它们适用于该组合物。例如，可根据其促进均一药物剂型的产生的能力选择一些药学上可接受的赋形剂。可根据其促进稳定的药物剂型的产生的能力选择一些药学上可接受的赋形剂。可根据一旦将化合物或本发明化合物给药至患者便促进从一个器官或机体部分携带或运输所述化合物或本发明化合物至另一器官或机体的另一部分的能力选择一些药学上可接受的赋形剂。可根据其提高患者顺应性的能力来选择一些药学上可接受的赋形剂。可根据其促进本发明化合物以适当的速率释放以治疗或预防该病症的能力来选择一些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结剂、湿润剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、速率调节剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，一些药学上可接受的赋形剂可起到一种以上的功能，并且根据该赋形剂在所述制剂中存在多少以及该制剂中存在什么其他成分可起到替代的功能。
本领域技术人员具有本领域的知识和技能，使它们能够确定合适的药学上可接受的赋形剂以适当的量用于本发明化合物中。此外，本领域技术人员可以获得许多资源，其描述了药学上可接受的赋形剂并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。本发明药物组合物可使用本领域技术人员已知的技术和方法进行制备。本领域常用的一些方法描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company)。
在一个方面，本发明涉及固体口服药物剂型，例如片剂或胶囊，其包含安全且有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。所述口服固体药物剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)。所述口服固体药物剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括淀粉、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。所述口服固体药物剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和十二烷基硫酸钠。所述口服固体药物剂型还可包含助流剂，例如滑石和胶体二氧化硅。所述口服固体药物剂型还可包含可具有美容的或功能性性质的外部包衣。
应当理解，本发明包括以下更多的方面。上述疾病和病症在适当的时候扩展到这些另外的方面。此外，上文定义的关于第一方面的实施方案扩展到这些另外的方面。
i)本发明化合物在制备用于治疗或预防由所述CXCR2受体的拮抗作用介导的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述用途是为了治疗或预防选自以下列表中的疾病或病症：自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化疗诱导的周围神经病变(CIPN)、外伤性脑损伤和脊髓损伤。在一个实施方案中，所述用途是为了治疗阿尔茨海默病。在另一实施方案中，所述用途是为了治疗多发性硬化。在另一实施方案中，所述用途是为了治疗COPD。在另一实施方案中，所述用途是为了治疗化疗诱导的周围神经病变(CIPN)。在另一实施方案中，所述用途是为了预防CIPN。在一个实施方案中，提供了式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防CIPN的药物中的用途。在一个实施方案中，提供了式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐在制备用于预防CIPN的药物中的用途
Figure GDA0001489213450000311
ii)在人中治疗或预防由所述CXCR2受体的拮抗作用介导的疾病或病症的方法，其包括给药本发明化合物。在一个实施方案中，所述方法是为了治疗或预防选自以下的疾病或病症：自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化疗诱导的周围神经病变(CIPN)、外伤性脑损伤和脊髓损伤。在一个实施方案中，所述方法是为了治疗阿尔茨海默病。在另一实施方案中，所述方法是为了治疗多发性硬化。在另一实施方案中，所述方法是为了治疗COPD。在另一实施方案中，所述方法是为了治疗化疗诱导的周围神经病变(CIPN)。在另一实施方案中，所述方法是为了预防CIPN。在另一实施方案中，所述用途是为了预防CIPN。在一个实施方案中，提供了在人中治疗或预防CIPN的方法，其包括给药式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了在人中预防CIPN的方法，其包括给药式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐。
iii)药物组合物，其包含a)本发明化合物和b)一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，所述化合物是式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐。
iv)药物组合物，其包含a)0.05-1000mg的本发明化合物和b)0.1-2g的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，所述化合物是式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐。
v)用于治疗或预防由所述CXCR2受体的拮抗作用介导的疾病的药物组合物，其包含本发明化合物。在一个实施方案中，所述组合物用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化疗诱导的周围神经病变(CIPN)、外伤性脑损伤和脊髓损伤。在一个实施方案中，所述组合物是为了治疗阿尔茨海默病。在另一实施方案中，所述组合物是为了治疗多发性硬化。在另一实施方案中，所述组合物是为了治疗COPD。在另一实施方案中，所述组合物是为了治疗化疗诱导的周围神经病变(CIPN)。在另一实施方案中，所述组合物是为了预防CIPN。在一个实施方案中，提供了用于治疗或预防CIPN的组合物，其包含式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了用于预防CIPN的组合物，其包含式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐。
vi)本发明化合物，其用于治疗。在一个实施方案中，所述化合物为式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐。
vii)本发明化合物，其用于治疗或预防由所述CXCR2受体的拮抗作用介导的疾病。在一个实施方案中，所述用途是治疗或预防选自以下的疾病或病症：自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化疗诱导的周围神经病变(CIPN)、外伤性脑损伤和脊髓损伤。在一个实施方案中，所述用途是治疗阿尔茨海默病。在另一实施方案中，所述用途是治疗多发性硬化。在另一实施方案中，所述用途是治疗COPD。在另一实施方案中，所述用途是治疗化疗诱导的周围神经病变(CIPN)。在另一实施方案中，所述用途是预防CIPN。在一个实施方案中，提供了式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防CIPN。在一个实施方案中，提供了式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐，其用于预防CIPN。
支持性化合物
本发明化合物和中间体已使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(AdvancedChemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)进行命名。
缩写
aq. -水溶液
Conc. -浓的
DAST -二乙基氨基三氟化硫
DCM -二氯甲烷
DIAD -偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA -N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
DMAP -N,N-二甲基吡啶-4-胺
DMF -N,N-二甲基甲酰胺
DMSO -二甲亚砜
DEA -二乙胺
DEAD -偶氮二甲酸二乙酯
DIBAL-H -二异丁基氢化铝
DMAP -4-二甲基氨基吡啶
EA -乙酸乙酯
EDC -1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ES -电喷雾
HMPA -六甲基磷酰胺
IPA -异丙醇
LCMS -液相色谱质谱
LDA -二异丙基氨基锂
LHMDS -双(三甲基硅烷基)氨基锂
mCPBA -间氯过氧苯甲酸
MDAP -质量指示的自动制备液相色谱
MS -质谱
MsCl -甲磺酰氯
NMP -N-甲基-2-吡咯烷酮
PCC -氯铬酸吡啶
PE -石油醚
PPTS -吡啶对甲苯磺酸盐
RT -室温
SFC -超临界流体色谱
sat. -饱和的
TBAF -四丁基氟化铵
TBME -叔丁基甲基醚
TEA -三乙胺
TFA -三氟乙酸
THF -四氢呋喃
HMPA -六甲基磷酰胺
LCMS条件：
1)酸性条件：
移动相：含0.05％TFA的水/乙腈
柱：XBridgeTM C18 30x 100mm-5微米
检测：MS和光电二极管阵列检测(PDA)
2)碱性条件：
移动相：含0.08％NH4HCO3的水/乙腈
柱：XBridgeTM C18 30x 100mm-5微米；
检测：MS和光电二极管阵列检测(PDA)
MDAP条件：
1)酸性条件：
仪器：Waters仪器
柱：Sunfire Prep C18柱(5um，19x 50mm)
移动相：含0.05％TFA的水/乙腈。
2)碱性条件：
仪器：Waters仪器
柱：Xbridge Prep C18柱(5um，19x 50mm)
移动相：含0.04％氨的水/乙腈。
分析型SFC条件：
仪器：SFC Method Station(Thar，Waters)
其他条件，针对各情形
制备型-SFC条件：
仪器：SFC-80(Thar，Waters)
柱：Chiralpak AD-H 50*250mm，5um(Daicel)；
Chiralpak AS-H 50*250mm，5um(Daicel)；
Chiralpak OJ-H 50*250mm，5um(Daicel)；
Chiralpak OZ-H 50*250mm，5um(Daicel)；
Chiralpak IC 30*250mm，5um(Daicel)；
柱温：40℃
移动相：有机溶剂：甲醇、EtOH或iPrOH
添加剂：DEA(0～1％)
有机溶剂/CO2：10～50％
流速：50～80g/min
反压：100bar
重叠进样的循环时间：6～20min。
支持性化合物/中间体
在随后的操作中，在各起始原料之后，通常提供了对中间体的参考。这仅仅是为了帮助熟练的化学人员。所述起始原料可能不必从所提及的批料制备。
中间体1：(R)-1-氯-5-异氰酸酯基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000361
步骤1：向环戊-2-烯酮(1.2g)在甲醇(10mL)中的溶液中加入过氧化氢溶液(30％，0.5g)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入冷水(30mL)并将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到6-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮(1.3g)，其为黄色油状物。
步骤2：向6-氧杂二环[3.1.0]己-2-酮(25g)在甲醇(10mL)和水(3mL)中的溶液中加入氯化铈(III)七水合物(95g)。将所得混合物在70℃搅拌1小时。加入冷水(30mL)并将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-氯环戊-2-烯酮(29g)，其为黄色油状物。
步骤3：向2-氯环戊-2-烯酮(600mg)在甲醇(20mL)中的溶液中加入氯化铈(III)七水合物(1918mg)和NaBH4(195mg)。将所得混合物在RT搅拌1小时。加入冷水(30mL)并将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-氯环戊-2-烯醇(400mg)，其为黄色油状物。
步骤4：在0℃，向2-氯环戊-2-烯醇(20.0g)和异二氢吲哚-1,3-二酮(37.2g)在THF(200mL)中的溶液中加入Ph3P(66.4g)和DIAD(49.2mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂真空除去并将残余物用柱色谱(用PE:EA＝10:1洗脱)纯化，得到2-(2-氯环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(18.0g)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 248(MH+)。
步骤5：将2-(2-氯环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(14g)用SFC纯化，得到(R)-2-(2-氯环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(5.0g)，其为白色固体，和(S)-2-(2-氯环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(5.5g)，其为黄色油状物。(R)-2-(2-氯环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮：手性HPLC(柱：AD-H(250*4.6mm，5um)；移动相：MeOH/CO2＝15％；流速：3.0ml/min；温度：40℃)：tR＝2.54min，ee％＝100％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.74-7.98(m，4H)，6.04(d，J＝2.2Hz，1H)，5.32(dd，J＝9.3，1.9Hz，1H)，2.77(ddd，J＝9.4，8.0，3.0Hz，1H)，2.41-2.62(m，2H)，2.22-2.39(m，1H)；(S)-2-(2-氯环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮：手性HPLC(柱：AD-H(250*4.6mm，5um)；移动相：MeOH/CO2＝15％；流速：3.0ml/min；温度：40℃)：tR＝3.04min，ee％＝100％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.32-8.36(m，4H)，6.03(d，J＝2.2Hz，1H)，5.31(dd，J＝9.3，1.8Hz，1H)，2.77(ddd，J＝9.4，8.0，3.0Hz，1H)，2.40-2.64(m，2H)，2.32(ddd，J＝14.2，8.7，3.8Hz，1H)。
步骤6：向(R)-2-(2-氯环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(3.5g)在乙醇(100mL)中的溶液中加入肼(85％的水溶液，0.7mL)。回流3小时后，将该反应混合物冷却至室温。将该沉淀物过滤并用EtOH(10mL)漂洗。将该滤液浓缩以除去一半的溶剂。向该溶液中加入HCl的乙醚溶液(1M，20mL)和浓缩以提供(R)-2-氯环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(2.0g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(s，3H)，6.22(s，1H)，4.19(d，J＝5.8Hz，1H)，2.49-2.54(m，1H)，2.26-2.45(m，2H)，1.90-2.04(m，1H)。
步骤7：向(R)-2-氯环戊-2-烯胺盐酸盐(600mg)在甲苯(15mL)中的溶液中加入双(三氯甲基)碳酸酯(694mg)。将该混合物在120℃搅拌4小时。然后将该混合物冷却至室温以提供(R)-1-氯-5-异氰酸酯基环戊-1-烯的甲苯溶液。这个溶液每次应当新鲜合成。
中间体2：(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000381
步骤1：将2-甲基环戊-1,3-二酮(27.0g)、2-甲基丙-1-醇(62.5g)和TsOH(4.6g)在苯(500mL)中的溶液加热回流过夜。将该溶剂真空除去并将残余物真空蒸馏，得到3-异丁氧基-2-甲基环戊-2-烯酮(34.5g)，其为黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.92(d，J＝6.6Hz，2H)，2.53-2.70(m，2H)，2.32-2.52(m，2H)，2.04(dp，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.64(t，J＝1.5Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(ES+)m/z 169(MH+)。
步骤2：在0℃，向3-异丁氧基-2-甲基环戊-2-烯酮(34.5g)在DCM(300mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(1M的己烷溶液，250mL)。将该反应混合物在这个温度搅拌90分钟。将该反应用水淬灭和然后分配于DCM(200mL)和HCl溶液(1M，100mL)之间。将水层用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-甲基环戊-2-烯醇和2-甲基环戊-2-烯酮的混合物(27.0g)，其为黄色油状物。
步骤3：在室温，将从步骤2中得到的2-甲基环戊-2-烯醇和2-甲基环戊-2-烯酮的混合物(27.0g)和氧化锰(IV)(5.0g)在乙醚中(200mL)搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物真空蒸馏，得到2-甲基环戊-2-烯酮(16.5g)，其为无色油状物。
步骤4：向(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯(oxazaborole)(1M的甲苯溶液，31.8mL)在无水THF(20mL)中的溶液中小心加入2-甲基环戊-2-烯酮(15.3g)和BH3(1M的THF溶液，111mL)并将该混合物搅拌1小时。加入甲醇(150ml)然后加入盐水并将水层用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-2-甲基环戊-2-烯醇(未知ee％，16.0g)，其为黄色油状物。
步骤5：在N2下，向(S)-2-甲基环戊-2-烯醇(16.0g)和异二氢吲哚-1,3-二酮(36.0g)在THF(240mL)中的溶液中加入三苯基膦(77.0g)。将该混合物冷却至0℃。将偶氮二甲酸二异丙酯(63.4mL)滴加至所述混合物。搅拌30分钟后，将该混合物在0℃搅拌过夜。将该溶剂除去并将残余物用柱色谱(用PE:EA＝10:1洗脱)纯化，得到粗制产物，将其用SFC纯化，得到(R)-2-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(10.6g，>98％ee)，其为白色固体。手性HPLC(柱：AD-H，4.6*250mm，5μm，MeOH/CO2＝10％，柱温：40℃，CO2流速：2.7mL/min)：tR＝2.17min，ee％：>98％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.83(dd，J＝5.4，3.1Hz，2H)，7.76-7.61(m，2H)，5.68(s，1H)，5.21(d，J＝7.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝5.7，3.5Hz，1H)，2.42-2.30(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，1.61(s，3H)；MS(ES+)m/z 228(MH+)。
步骤6：向(R)-2-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(10.7g)在乙醇(150mL)中的溶液中加入肼(85％的水溶液，3.0mL)。回流3小时后，将该反应混合物冷却至室温。将该沉淀物过滤并将滤饼用EtOH(10mL)漂洗。向该滤液中加入HCl的二噁烷溶液(4M，5mL)并将该混合物浓缩。将所得残余物溶于水中，然后冷冻干燥，得到(R)-2-甲基环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(6.3g)，其为棕色固体，其用于下一步而无需纯化。
步骤7：向(R)-2-甲基环戊-2-烯胺盐酸盐(420mg)在甲苯(30mL)中的溶液中加入三光气(560mg)。将所得混合物在110℃搅拌6小时。然后将该混合物冷却至室温，得到(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯的甲苯溶液。这个溶液每次应当新鲜合成。
步骤8：在0℃，向(R)-2-甲基环戊-2-烯胺盐酸盐(23mg)在DCM(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(3mL)中的溶液中加入双(三氯甲基)碳酸酯(18mg)。将该混合物在0℃至25℃搅拌2小时。将所得的两层分离，并将水层用DCM(60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯(20mg)，其为白色固体，将其直接用于下一步而无需进一步纯化。MS(ES+)m/z 141(MH+)(M：含氢氧化铵的脲衍生物)。
中间体3：5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000401
步骤1：向2-甲基环戊-2-烯酮(中间体2，步骤3，20.0g)在甲醇(20mL)中的溶液中加入氯化铈(III)七水合物(78.0g)和氢硼化钠(7.9g)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-甲基环戊-2-烯醇(18.0g)，其为黄色油状物。
步骤2：在N2下，向2-甲基环戊-2-烯醇(3.0g)和异二氢吲哚-1,3-二酮(6.8g)在THF(5mL)中的溶液中加入Ph3P(14.4g)。将该混合物冷却至0℃。将DIAD(11.9mL)滴加至所述混合物。搅拌30分钟后，将该混合物在0℃搅拌过夜。将该溶剂真空除去。将残余物用制备型TLC(PE)纯化，得到2-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(2.4g)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z228(MH+)。
步骤3：向2-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(2.0g)在乙醇(50mL)中的溶液中加入肼(85％的水溶液，0.5mL)。回流4小时后，将该反应混合物冷却至室温。将该沉淀物过滤并将滤饼用Et2O(10mL)漂洗。向该滤液中加入HCl溶液(4M的二噁烷溶液，5mL)。将所得混合物浓缩以提供2-甲基环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(2.1g)，其用于下一步而无需纯化。
步骤4：向2-甲基环戊-2-烯胺盐酸盐(0.8g)在甲苯(40mL)中的溶液中加入三光气(0.4g)。将该反应混合物在110℃搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，得到5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯的甲苯溶液。将这个溶液直接用于下一步而无需浓缩和纯化。这个溶液每次应当新鲜合成。
中间体4：3-异氰酸酯基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000411
步骤1：在0℃，向环戊-2-烯酮(10.0g)和CeCl3(47.7g)在甲醇(80mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(5.1g)。将该反应混合物在相同温度搅拌1小时。将该混合物用盐水稀释并用EA(4×100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并蒸发。将残余物用柱色谱(用己烷：EA＝10:1洗脱)纯化，得到环戊-2-烯醇(8.8g)，其为黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.10-5.73(m，2H)，4.86(d，J＝5.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，1H)，2.37-2.12(m，2H)，1.74-1.60(m，1H)。
步骤2：在N2下，向环戊-2-烯醇(8.8g)和异二氢吲哚-1,3-二酮(23.1g)在THF(150mL)中的溶液中加入Ph3P(41.2g)。冷却至0℃后，将DIAD(30.5mL)滴加至所述混合物中，并将所得混合物搅拌过夜。将该溶剂真空除去并将残余物用柱色谱(用己烷：EA＝30:1洗脱)纯化，得到2-(环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(6.1g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 214.2(MH+)。
步骤3：将2-(环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(4.0g)溶于THF(20mL)和肼(85％的水溶液，1.1g)中。然后将该反应混合物加热回流23小时。冷却至室温后，将该混合物过滤并用冷的Et2O洗涤。将HCl溶液(2M的二噁烷溶液，10mL)加至所述滤液中并将该溶液真空浓缩。将残余物用Et2O(50mL)洗涤，得到环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(0.9g)，其为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(s，5H)，6.34-6.00(m，2H)，5.77(dd，J＝5.3，2.3Hz，2H)，4.14(s，2H)，2.51-2.46(m，2H)，2.39-2.25(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.77(ddt，J＝13.5，8.8，4.3Hz，2H)。
步骤4：向环戊-2-烯胺盐酸盐(320mg)在甲苯(20mL)中的混悬液中加入三光气(476mg)。在110℃搅拌4小时后，该反应混合物变澄清。将该反应混合物冷却以得到3-异氰酸酯基环戊-1-烯的甲苯溶液。这个溶液每次应当新鲜合成。
中间体5：(S)-1-氯-5-异氰酸酯基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000421
步骤1：向(S)-2-(2-氯环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(中间体1，步骤5，5.5g)在乙醇(120mL)中的溶液中加入肼(85％的水溶液，1.4mL)。回流3小时后，将该反应混合物冷却至室温。将该沉淀物过滤并将滤饼用EtOH(10mL)漂洗。向该滤液中加入HCl溶液(4.0M的二噁烷溶液，5mL)并将该混合物浓缩。将所得残余物溶于水中并冷却干燥，得到(S)-2-氯环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(3.0g)，其为棕色固体，将其用于下一步而无需纯化。MS(ES+)m/z118(MH+)。
步骤2：向(S)-2-氯环戊-2-烯胺盐酸盐(0.3g)在甲苯(20mL)中的溶液中加入双(三氯甲基)碳酸酯(0.4g)并将该混合物在110℃搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，得到(S)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯的甲苯溶液。这个溶液每次应当新鲜合成。
中间体6：1-氯-3-异氰酸酯基-2-甲基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000422
步骤1：在0℃，向2-甲基环戊-1,3-二酮(5.0g)和DMF(0.3mL)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中加入草酰氯(5.7mL)。搅拌0.5小时后，将该混合物用盐水稀释并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发，得到3-氯-2-甲基环戊-2-烯酮(4.6g)，其为黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.72-2.86(m，2H)，2.45-2.60(m，2H)，1.79(t，J＝2.1Hz，3H)。
步骤2：在0℃，向3-氯-2-甲基环戊-2-烯酮(4.6g)和CeCl3(13.8g)在甲醇(180mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(1.5g)。将该混合物在相同温度搅拌，直至该反应完成。将该混合物用盐水稀释并用EA萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用柱色谱(用己烷:EA＝10:1洗脱)纯化，得到3-氯-2-甲基环戊-2-烯醇(2.6g)，其为黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.51(m，1H)，3.78-2.29(m，4H)，1.78(s，3H)。
步骤3：在N2下，向3-氯-2-甲基环戊-2-烯醇(2.6g)和异二氢吲哚-1,3-二酮(4.3g)在THF(100mL)中的溶液中加入三苯基膦(7.7g)。将该混合物冷却至0℃并搅拌30分钟。将DIAD(5.7mL)滴加至所述混合物中并将该混合物在0℃搅拌过夜。将该溶剂真空除去并将残余物用柱色谱(用PE洗脱)纯化，得到2-(3-氯-2-甲基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.7g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 262(MH+)。
步骤4：向2-(3-氯-2-甲基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.7g)在THF(20mL)中的溶液中加入肼(85％的水溶液，0.3mL)。加热回流4小时后，将该反应混合物冷却至室温和过滤。将HCl溶液(4M的二噁烷溶液)加至所述滤液中以调节成酸性条件。将该混合物浓缩，得到3-氯-2-甲基环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(1.0g)，将其用于下一步而无需纯化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.42(s，2H)，4.10(s，1H)，5.83(s，1H)，2.77-2.64(m，1H)，2.48(d，J＝18.4Hz，2H)，2.41-2.24(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.78(s，3H)。
步骤5：在RT，向3-氯-2-甲基环戊-2-烯胺盐酸盐(980mg)在甲苯(10mL)中的溶液中加入双(三氯甲基)碳酸酯(884mg)并将该反应混合物加热回流5小时。将该混合物冷却至室温，得到1-氯-3-异氰酸酯基-2-甲基环戊-1-烯的甲苯溶液。这个溶液每次应当新鲜合成。
中间体7：1-氟-3-异氰酸酯基-2-甲基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000431
步骤1：在室温，将碘(14.7g)加至三苯基膦(15.2g)在乙腈(120mL)中的搅拌溶液中并继续搅拌15分钟。加入TEA(8.1mL)。再搅拌5分钟后，加入2-甲基环戊-1,3-二酮(5.0g)。将该溶液加热回流直至该反应完成。将该溶剂真空蒸发，并将乙醚加至该残余物中。然后将该溶剂倾倒出。将该步骤重复三次。将合并的有机层通过硅胶过滤，用乙醚洗涤。然后将该溶剂真空蒸发，得到3-碘-2-甲基环戊-2-烯酮(9.4g)，其为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.00(dd，J＝4.6，2.2Hz，2H)，2.53(dd，J＝5.9，3.4Hz，2H)，1.81(s，3H)。
步骤2：在0℃，向3-碘-2-甲基环戊-2-烯酮(9.4g)和氯化铈(16.5g)在甲醇(80mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(1.8g)。将该反应混合物在相同温度搅拌，直至该反应完成。将该混合物用盐水稀释并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用柱色谱(用己烷：EA＝10:1洗脱)纯化，得到3-碘-2-甲基环戊-2-烯醇(9.8g)，其为黄色油状物。
步骤3：向3-碘-2-甲基环戊-2-烯醇(9.8g)和异二氢吲哚-1,3-二酮(9.6g)在THF(220mL)中的溶液中加入三苯基膦(17.2g)。将该混合物在0℃搅拌30分钟并将DIAD(12.7mL)滴加至所述混合物中。将该混合物在0℃搅拌过夜。将该溶剂真空除去，并将残余物用制备型TLC(PE)纯化，得到2-(3-碘-2-甲基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(5.3g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z354(MH+)。
步骤4：向2-(3-碘-2-甲基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(5.3g)在乙醇(30mL)中的溶液中加入肼(85％的水溶液，0.5mL)。将该混合物加热回流4小时。将该反应混合物冷却至室温并过滤。向该滤液中加入HCl溶液(4M的二噁烷溶液)以调节pH至酸性条件。将该混合物浓缩，得到3-碘-2-甲基环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(2.1g)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.44(s，3H)，4.00(s，1H)，2.67-2.98(m，1H)，2.57(m，1H)，2.20-2.42(m，1H)，1.70-1.99(m，4H)。
步骤5：在室温，将TEA(3.4mL)加至3-碘-2-甲基环戊-2-烯胺盐酸盐(2.1g)在DCM(30mL)中的搅拌溶液并继续搅拌15分钟。加入二碳酸二叔丁酯(2.3mL)。该反应完成后，加入水(10mL)并将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱(用PE:EA＝15:1洗脱)纯化，得到(3-碘-2-甲基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 268(MH+)。
步骤6：在-78℃氮气下，向(3-碘-2-甲基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)和N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(732mg)在THF(50mL)中的溶液中加入丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液，1.9mL)。将所得混合物在该温度搅拌1小时。加入NH4Cl溶液(15mL)并将所得混合物用DCM(2×40mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱(用PE洗脱)纯化，得到(3-氟-2-甲基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg)，其为无色油状物。
步骤7：在室温，将(3-氟-2-甲基环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg)加至HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液，10mL)的搅拌溶液中。搅拌过夜后，将该混合物真空浓缩，得到3-氟-2-甲基环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(130mg)，其为白色固体。
步骤8：在0℃，向3-氟-2-甲基环戊-2-烯胺盐酸盐(83mg)在DCM(3mL)和饱和NaHCO3溶液(3mL)的混合物中的溶液中加入双(三氯甲基)碳酸酯(46mg)。将该混合物搅拌50分钟。将该有机相分离，干燥并浓缩，得到1-氟-3-异氰酸酯基-2-甲基环戊-1-烯(63mg)，其为淡黄色油，将其使用而无需进一步纯化。
中间体8：1-氟-5-异氰酸酯基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000451
步骤1：向环戊-2-烯酮(25.0g)在THF-H2O(v:v＝1:1，1000mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(50.5g)，然后加入碘(116.0g)和然后加入DMAP(37.2g)。一旦该反应完成，将该混合物用EA(600mL)稀释并用饱和Na2S2O3(600mL)洗涤并然后用HCl(0.1M，600mL)洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-碘环戊-2-烯酮(25.8g)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z209(MH+)。
步骤2：向2-碘环戊-2-烯酮(25.8g)在甲醇(450mL)和THF(450mL)中的溶液中加入氯化铈(III)七水合物(55.5g)。然后在0℃滴加硼氢化钠(4.7g)持续30分钟。将所得混合物在RT搅拌3小时。将该反应混合物用HCl水溶液(0.5M，80mL)淬灭至pH约5，然后用EA(2×300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL)，饱和NaHCO3(150mL)然后再用盐水(150mL)洗涤。将所得混合物用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-碘环戊-2-烯醇(18.5g)，其为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.33-6.26(m，1H)，4.74-4.65(m，1H)，2.55-2.44(m，1H)，2.36-2.25(m，2H)，1.93(s，1H)，1.90-1.84(m，1H)。
步骤3：向2-碘环戊-2-烯醇(18.0g)在THF(120mL)中的混合物中加入3,4-二氢-2H-吡喃(14.4g)和TsOH(1.3g)。将该混合物搅拌并加热回流过夜。冷却至室温后，将该混合物用EA(80mL)稀释。将该混合物用饱和NaHCO3溶液(80mL)洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱(用PE:EA＝18:1洗脱)纯化，得到2-((2-碘环戊-2-烯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃(19.0g)，其为淡黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm6.32(d，J＝33.6Hz，1H)，4.77-4.82(m，1H)，3.84-3.97(m，1H)，3.46-3.60(m，1H)，2.43-2.55(m，1H)，2.17-2.39(m，2H)，1.91-2.05(m，1H)，1.76-1.91(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)，1.52-1.61(m，3H)。
步骤4：向2-((2-碘环戊-2-烯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃(9.0g)和N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(11.6g)在THF(200mL)中的溶液中加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，24.5mL)。将该混合物在-78℃搅拌过夜。加入饱和NH4Cl溶液(40mL)并将所得混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱(用PE:EA＝18:1洗脱)纯化，得到2-((2-氟环戊-2-烯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃(4.0g)，其为黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.12-5.23(m，1H)，4.69-4.75(m，1H)，3.79-3.86(m，1H)，3.43-3.47(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，2.07-2.20(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.73-1.81(m，2H)，1.63-1.68(m，1H)，1.46-1.57(m，5H)；MS(ES+)m/z 187(MH+)。
步骤5：向2-((2-氟环戊-2-烯-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃(8.0g)在甲醇(30mL)中的溶液中加入PPTS(5.4g)。将该反应混合物在70℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物用水(30mL)稀释，然后用DCM(2×80mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱(用DCM洗脱)纯化，得到2-氟环戊-2-烯醇(2.1g)，其为淡黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.22(t，J＝2.3Hz，1H)，4.71-4.76(m，1H)，2.32-2.43(m，2H)，2.14-2.24(m，1H)，2.10(s，1H)，1.78-1.81(m，1H)。
步骤6：在N2下，向2-氟环戊-2-烯醇(2.0g)和异二氢吲哚-1,3-二酮(3.0g)在THF(300mL)中的溶液中加入Ph3P(6.5g)。将该反应混合物冷却至0℃。滴加DIAD(5.3mL)并将该混合物在0℃搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并将残余物用柱色谱(用PE:EA＝15:1洗脱)纯化，得到2-(2-氟环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.1g)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 232(MH+)。
步骤7：向2-(2-氟环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.8g)在无水THF(20mL)中的溶液中小心地加入肼(98％的水溶液，0.4g)。将该混合物加热至75℃持续18小时。一旦冷却至室温，将该混合物过滤并向该滤液中加入HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液，2.2mL)。将该混合物在室温搅拌3小时，并减压浓缩。将残余物用乙醚(3×30mL)洗涤，得到2-氟环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(1.1g)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.65(s，3H)，5.55(s，1H)，4.22(s，1H)，2.27-2.43(m，2H)，2.16-2.26(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)。
步骤8：向2-氟环戊-2-烯胺盐酸盐(300mg)在甲苯(20mL)中的溶液中加入三光气(388mg)。将该反应混合物在110℃搅拌6小时。然后将该混合物冷却至室温和直接用于下一步而无需浓缩和纯化。
步骤9：在0℃，向2-氟环戊-2-烯胺盐酸盐(450mg)在DCM(15mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)的混合物中的溶液中加入双(三氯甲基)碳酸酯(340mg)并将该混合物搅拌50分钟。将该有机相分离，干燥并除去一半的溶剂。使用所得溶液而无需进一步纯化。
中间体9：1-乙基-5-异氰酸酯基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000471
步骤1：在0℃，向三苯基膦(2.5g)、2-碘环戊-2-烯醇(中间体8，步骤2，1.0g)和异二氢吲哚-1,3-二酮(1.4g)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加DIAD(1.8mL)。然后将所得混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用EA(50mL)稀释，并将该有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物用柱色谱(用PE:EA＝8:1洗脱)纯化，得到2-(2-碘环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(460mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 340(MH+)。
步骤2：在氮气下，向2-(2-碘环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1500mg)、碳酸钾(917mg)和2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷吡啶复合物(1:1，426mg)在甲苯(20mL)、乙醇(15mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(102mg)。将所得混合物加热至90℃并搅拌2小时。将该混合物用EA(20mL)稀释并将该有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱(用PE:EA＝25:1洗脱)纯化，得到2-(2-乙烯基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(700mg)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 240(MH+)。
步骤3：在氮气氛下，向2-(2-乙烯基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(600mg)在THF(50mL)中的溶液中加入Pd/C(267mg)。将所得混合物在室温氢气氛下搅拌15小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到2-(2-乙基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(500mg)，其为无色油状物。MS(ES+)m/z242(MH+)。
步骤4：将2-(2-乙基环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(450mg)、乙醇(25mL)和肼(85％的水溶液，0.07mL)的混合物搅拌同时加热回流12小时。冷却至室温后，将该混合物过滤并将盐酸(4M的二噁烷溶液，1.0mL)加至所述滤液中。将该混合物真空浓缩并将残余物用冷水(100mL)洗涤和真空干燥，得到2-乙基环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(180mg)，其为白色固体。
步骤5：向2-乙基环戊-2-烯胺盐酸盐(80mg)和三光气(75mg)的溶液中加入甲苯(9mL)。将所得混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将该溶液直接用于下一步而无需进一步纯化。
中间体10：1-氯-5-异氰酸酯基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000491
步骤1：将2-(2-氯环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(中间体5，步骤2，9.0g)溶于无水THF(100mL)，然后小心地加入肼(95％的水溶液，2.5g)。将该反应混合物在60℃加热过夜。一旦冷却至室温，将该混合物过滤并用冷的THF洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，得到2-氯环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(2.2g)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 118(MH+)。
步骤2：向2-氯环戊-2-烯胺盐酸盐(0.6g)在甲苯(32mL)中的溶液中加入三光气(0.6g)并将该反应混合物在110℃搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，得到标题化合物的甲苯溶液，将其直接用于下一步中。这个溶液每次应当新鲜合成。
中间体11：1-三氟甲基-5-异氰酸酯基环戊-1-烯
Figure GDA0001489213450000492
步骤1：在氮气氛下，向2-(2-碘环戊-2-烯-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(中间体9，步骤1，700mg)在甲醇(15mL)中的溶液中加入肼水合物(155mg)。在75℃搅拌过夜后，将该反应混合物冷却至室温。将该混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用MeOH(5mL)处理并蒸发。将该步骤重复多次，得到2-碘环戊-2-烯胺(410mg)。MS(ES+)m/z 210(MH+)。
步骤2：向2-碘环戊-2-烯胺(930mg)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入TEA(0.3mL)和二碳酸二叔丁酯(971mg)并将该混合物搅拌过夜。将该混合物浓缩并将残余物用柱色谱(用EA:PE＝1:20洗脱)纯化，得到(2-碘环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 332(MH+)。
步骤3：在80℃，将(2-碘环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)、HMPA(0.2mL)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(124mg)和碘化亚铜(I)(185mg)的溶液在DMF(2mL)中搅拌过夜。加入冷水(30mL)并将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(2-(三氟甲基)环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 196(M+H+H-tBu+)。
步骤4：在室温，将(2-(三氟甲基)环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(657mg)和HCl(4M的二噁烷溶液，2.6mL)的溶液在甲醇(6mL)中搅拌过夜。将该溶剂真空除去，得到2-(三氟甲基)环戊-2-烯胺，其为盐酸盐(450mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 152(MH+)。
步骤5：在110℃，将2-(三氟甲基)环戊-2-烯胺盐酸盐(49mg)和双(三氯甲基)碳酸酯(31mg)的溶液在甲苯(5mL)中搅拌5小时。将该溶剂真空除去，得到标题化合物(30mg)，其为油状物。
中间体12：6-氨基-3-氯-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000501
步骤1：向在室温搅拌的2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(7.0g)(其制备参见美国专利公开US2007/0249672)在DMF(70mL)中的溶液中加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(6.7g)。将该反应混合物在80℃搅拌过夜。一旦冷却，将该反应混合物用水(100mL)洗涤并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((2,2,2-三氟乙基)硫基)苯并[d]噁唑(9.0g)。MS(ES+)m/z 324(MH+)。
步骤2：向在室温搅拌的2-(叔丁基)-6-氯-7-((2,2,2-三氟乙基)硫基)苯并[d]噁唑(9.0g)在无水DCM(90mL)中的溶液中加入mCPBA(14.4g)并将该反应混合物在RT搅拌48小时。将该反应混合物过滤并将滤液用Na2S2O3水溶液洗涤，然后用NaOH溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(7.0g)，将其直接用于下一步。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.2g)和碘甲烷(12.8g)在THF(50mL)和HMPA(45mL)中的溶液中加入二异丙基氨基锂(2M的THF溶液，13.5mL)并将该混合物在-78℃搅拌10min。将该混合物用NH4Cl然后用HCl水溶液(10％)淬灭。将所得溶液用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.0g)。MS(ES+)m/z 384(MH+)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.0g)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入浓HCl(7.5mL)并将该混合物在100℃搅拌24小时。冷却至室温后，将该pH调节至约8。将该混合物浓缩并将残余物用柱色谱纯化，得到标题化合物(1.2g)。MS(ES+)m/z318(MH+)。
中间体13：6-氨基-2-(叔丁基磺酰基)-3-氯苯酚，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450000511
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(3.0g)在DMF(30mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(2.1g)。将该混合物在100℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温并浓缩。将该粗产物用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基硫基)苯并[d]噁唑(3.5g)。
步骤2：在15℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基硫基)苯并[d]噁唑(3.5g)在DCM(40mL)中的溶液中加入mCPBA(5.3g)。将该混合物在15℃搅拌48小时，然后用饱和Na2SO3溶液淬灭。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基磺酰基)苯并[d]噁唑(3.6g)。MS(ES+)m/z 316(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基磺酰基)苯并[d]噁唑(3.0g)在THF(10mL)中的溶液中加入LiHMDS(1.2M的THF溶液，31.7mL)。将该混合物在-78℃搅拌10分钟。加入碘甲烷(6.7g)。将该混合物在-78℃搅拌10分钟，然后用NH4Cl水溶液和HCl溶液(10％)淬灭。将该混合物用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-7-(叔丁基磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(2.8g)。MS(ES+)m/z330(MH+)。
步骤4：在60℃，向2-(叔丁基)-7-(叔丁基磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(2.7g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(3mL)。将该混合物在60℃搅拌16小时。将该混合物浓缩，然后溶于DCM中。将该pH调节至约9并浓缩。将残余物用制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到标题化合物(430mg)。MS(ES+)m/z 264(MH+)。
中间体14：6-氨基-3-氯-2-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000521
步骤1：在0℃，向1-(吡啶-2-基)乙酮(5.0g)在甲醇(100mL)中的溶液中加入硼氢化钠(3.1g)。将该反应混合物在0℃至室温搅拌2小时。将该混合物用水淬灭然后用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和过滤。将该滤液浓缩，得到1-(吡啶-2-基)乙醇(5.1g)，其为无色油状物。
步骤2：向1-(吡啶-2-基)乙醇(5.1g)在DCM(80mL)中的冰冷溶液中加入TEA(11.5mL)然后加入MsCl(3.5mL)。将该反应混合物在RT搅拌4小时。加入水(100mL)。将有机层分离，用硫酸钠干燥和过滤。将该滤液浓缩以提供甲磺酸1-(吡啶-2-基)乙酯(7.8g)，其为黄色液体油状物。MS(ES+)m/z202(MH+)。
步骤3：向甲磺酸1-(吡啶-2-基)乙酯(2.8g)和2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(3.0g)在DMF(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.7g)。将该反应混合物在50℃搅拌过夜。加入EA(100mL)并将该混合物用盐水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥并过滤。将该滤液浓缩以提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)硫基)苯并[d]噁唑(4.3g)，其为黄色粘稠液体。MS(ES+)m/z347(MH+)。
步骤4：在0℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)硫基)苯并[d]噁唑(4.7g)在DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(4.2mL)，然后分批加入mCPBA(6.1g)。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液和Na2SO3水溶液。将该混合物分配于DCM和水之间。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和过滤。将该滤液浓缩并通过柱色谱纯化(用0-50％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.2g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 379(MH+)。
步骤5：在-70℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.9g)在THF(6mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1.0M的THF溶液，4.1mL)。将该混合物在-70℃搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.3mL)。继续搅拌另一小时。然后将该混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。将所得残余物用柱色谱纯化(用0-40％EA的PE溶液梯度洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.7g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 393(MH+)。
步骤6：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.5g)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入浓盐酸(8mL)。在110℃搅拌4小时后，将该反应混合物浓缩成标题化合物(1.7g)，其为淡棕色固体。MS(ES+)m/z 327(MH+)。
中间体15：6-氨基-3-氯-2-((2-(氧杂环丁-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000541
步骤1：向氧杂环丁烷-3-基甲醇(0.9g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的溶液中滴加TEA(2.9mL)然后滴加MsCl(1.2mL)。将所得混合物缓慢温热至室温并搅拌2小时。将其用NaHCO3水溶液淬灭然后用EA(3×50mL)萃取。将该有机相洗涤，干燥并浓缩以提供甲磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯(1.3g)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(2.0g)和甲磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯(1.3g)在DMF(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.0g)。将所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将该反应倾倒至水中。将该混合物用EA(2x100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩以提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((氧杂环丁烷-3-基甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.3g)。MS(ES+)m/z312(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((氧杂环丁烷-3-基甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.3g)在DCM(50mL)中的冰水冷却溶液中加入mCPBA(3.6g)。将所得混合物温热至室温并搅拌过夜。将该混合物用NaHCO3和Na2S2O3水溶液淬灭然后用EA(2x100mL)萃取。将该有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱(用0-30％EA的PE溶液洗脱)纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((氧杂环丁烷-3-基甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)。
步骤4：向碘甲烷(0.4mL)和2-(叔丁基)-6-氯-7-((氧杂环丁烷-3-基甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.8g)在THF(50mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，9.3mL)。将所得混合物缓慢升温并搅拌3小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭。将该混合物用EA(2x100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩以提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.8g)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(300mg)在乙醇(5mL)/水(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(161mg)。将所得反应混合物在60℃搅拌2小时。该反应完成后，将该混合物浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，用NaHCO3水溶液碱化并用EA(2×50mL)萃取。将该有机相洗涤，干燥并浓缩，以提供N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(0.3g)。MS(ES+)m/z 390(MH+)。
步骤6：向N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(0.3g)在THF(10mL)中的溶液中加入Boc2O(0.4mL)和DMAP(9.4mg)。将所得反应混合物在60℃搅拌4小时。将起始原料耗尽后，将该混合物冷却至室温。加入肼(0.1g)。将所得混合物在室温搅拌过夜。该反应完成后，将该混合物用水(50mL)稀释并用EA(2×50mL)萃取。将该有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱(用0-30％EA的PE溶液洗脱)纯化，得到(4-氯-2-羟基-3-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g)。MS(ES+)m/z 428(MNa+)。
步骤7：向(4-氯-2-羟基-3-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.4mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜然后用水(20mL)稀释，用NaHCO3水溶液小心地碱化。将该混合物用EA(2×25mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩以提供标题化合物(150mg)。MS(ES+)m/z 306(MH+)。
中间体16：6-氨基-3-氯-2-((4-羟基-2-甲基丁-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000561
步骤1：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(7.0g)、3-溴丙-1-醇(4.0g)和碳酸铯(9.4g)在THF(5mL)中的混合物在100℃氮气氛下搅拌5小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩并用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)丙-1-醇(4.6g)。MS(ES+)m/z300(MH+)。
步骤2：在0℃，向3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)丙-1-醇(1.0g)在DCM(2mL)中的溶液中加入mCPBA(1.7g)。将该混合物在30℃搅拌18小时。将该反应混合物用Na2SO3水溶液(50mL)淬灭。将该有机相用NaOH水溶液(1M，20mL)和水(100mL)洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)丙-1-醇(1.0g)。MS(ES+)m/z 332(MH+)。
步骤3：将3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)丙-1-醇(4.9g)、叔丁基二甲基氯硅烷(4.5g)和1H-咪唑(2.0g)在DCM(50mL)中的混合物在30℃搅拌2小时。将该混合物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-7-((3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(5.0g)。MS(ES+)m/z 446(MH+)。
步骤4：在-70℃，向2-(叔丁基)-7-((3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丙基)磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(4.0g)在THF(10mL)中的溶液中加入NaHMDS(1M的THF溶液，90mL)并将该混合物在这个温度搅拌30分钟。加入MeI(5.6mL)并将该混合物在-70℃搅拌另外30分钟。将该反应用NH4Cl溶液(5mL)淬灭，然后用EA(3×5mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-7-((4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基丁-2-基)磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(3.9g)。MS(ES+)m/z 474(MH+)。
步骤5：将2-(叔丁基)-7-((4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-甲基丁-2-基)磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(5.0g)在1,4-二噁烷(25mL)和HCl水溶液(37％，25mL)中的溶液在100℃搅拌4小时。将NaOH水溶液加入以调节pH至约8。将该混合物浓缩并用柱色谱纯化(用PE:EA＝2:1洗脱)，得到标题化合物(1.2g)。MS(ES+)m/z 316(MNa+)。
中间体17：6-氨基-3-氯-2-((1-氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000571
步骤1：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(15.0g)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(12.1g)和碳酸钾(17.2g)在DMF(300mL)中的混合物在100℃搅拌3小时。将该反应过滤并浓缩。加入水(200mL)。将该混合物用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机相用水(3×100mL)洗涤，干燥并浓缩，以提供2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯(20.0g)。MS(ES+)m/z356(MH+)。
步骤2：在0℃，向2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯(20.0g)在DCM(200mL)中的溶液中加入mCPBA(28.5g)。在25℃搅拌18小时后，将该混合物过滤并用Na2SO3水溶液(100mL)淬灭。将该有机相用NaOH水溶液(1M，2×50mL)和水(3×50mL)洗涤。将所得有机溶液干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙酸乙酯(12.0g)。MS(ES+)m/z388(MH+)。
步骤3：在-70℃，向2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙酸乙酯(7.5g)在THF(150mL)中的溶液中加入DIBAL-H(1M的己烷溶液，97mL)。将该反应混合物在30℃搅拌4小时。缓慢加入MeOH(10mL)。然后将该混合物浓缩。加入水(200mL)和EA(300mL)。将该混合物过滤并将水相用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，以提供2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(5.0g)。MS(ES+)m/z346(MH+)。
步骤4：向在-10℃搅拌的2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(4.5g)和吡啶(5.2g)在DCM(100mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(7.4g)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，和然后用水淬灭。将该混合物用水和HCl(1M)洗涤。将该有机相干燥并浓缩，得到三氟甲磺酸2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙酯(7.4g)。
步骤5：将三氟甲磺酸2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙酯(7.2g)和四丁基氟化铵，3H2O(9.5g)在乙腈(100mL)中的溶液在80℃搅拌4小时。将该溶液浓缩并将残余物倾倒至水中。将该混合物过滤。用水洗涤三次后，将该固体减压干燥，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.2g)。MS(ES+)m/z 348(MH+)。
步骤6：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.0g)在1,4-二噁烷(40mL)和浓HCl溶液(20mL)中的溶液在110℃搅拌过夜。将溶液的pH用NaOH水溶液调节至约7。将该混合物用EA(3×100mL)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝1:5洗脱)，得到标题化合物(1.8g)。MS(ES+)m/z 282(MH+)。
中间体18：6-氨基-3-氯-2-((2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000581
步骤1：在RT，将2-溴-2-甲基丙酸乙酯(4.4g)加至2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(5.0g)和碳酸钾(5.7g)在乙腈(100mL)中的溶液中。在80℃搅拌4小时后，将该混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝15:1洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯(5.5g)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z356(MH+)。
步骤2：在0℃，将mCPBA(9.5g)加至2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯(5.5g)在DCM(200mL)中的溶液中。在25℃搅拌12小时后，将该反应用NaHCO3和Na2S2O3水溶液淬灭。将该混合物用DCM(2×200mL)萃取。将有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1至4:1洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙酸乙酯(4.4g)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z 388(MH+)。
步骤3：在-78℃，向2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙酸乙酯(4.4g)在DCM(200mL)中的溶液中加入DIBAL-H(1M的己烷溶液，25.0mL)。将该反应混合物在-78℃搅拌0.5小时。加入HCl水溶液(1M)。将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙醛(2.5g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 344(MH+)。
步骤4：在RT，向2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙醛(2.0g)和吡咯烷(1.2g)在DCE(15mL)中的溶液中加入乙酸(1.7mL)。在25℃搅拌1小时后，在0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g)。将该混合物在室温搅拌12小时。将该反应溶液与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙醛(0.5g)作为起始原料。将合并的混合物用EA(100mL)稀释。将该有机相用饱和NaHCO3溶液(50mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝12:1-4:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(620mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 399(MH+)。
步骤5：在RT，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(550mg)在1,4-二噁烷(10mL)和水(5mL)中的溶液中加入HCl水溶液(35％，5mL)。将该反应混合物在120℃搅拌12小时。将该反应溶液与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(50mg)作为起始原料。将合并的混合物浓缩并将残余物溶于MeOH。加入NaHCO3水溶液加入直至pH＝8。将该混合物过滤并用水洗涤和干燥，得到标题化合物(400mg)，其为灰色固体。MS(ES+)m/z 333(MH+)。
中间体19：6-氨基-3-氯-2-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000601
将2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(中间体17，步骤3，2.0g)在1,4-二噁烷(10mL)和HCl水溶液(37％，10mL)中的混合物在100℃氮气氛下搅拌4小时。将该反应完成后，将pH调节至8。将所得混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(410mg)。MS(ES+)m/z280(MH+)。
中间体20：6-氨基-3-氯-2-((2-氟丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000602
步骤1：向在室温搅拌的2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(10.0g)和Cs2CO3(16.2g)在乙腈(20mL)中的溶液中加入溴氟甲烷(5.6g)。将该反应混合物在RT搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物用DCM(300mL)稀释，并将该混合物用水(3×100mL)洗涤。将该有机相干燥并浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((氟甲基)硫基)苯并[d]噁唑(11.0g)。
步骤2：向在室温搅拌的2-(叔丁基)-6-氯-7-((氟甲基)硫基)苯并[d]噁唑(11.0g)在DCM(200mL)中的溶液中分批加入mCPBA(24.5g)。在RT搅拌过夜后，将该混合物过滤并将滤液用饱和Na2S2O3溶液洗涤，然后用NaOH水溶液(1M)洗涤，干燥并浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(10.3g)。MS(ES+)m/z 306(MH+)。
步骤3：向在-78℃氮气氛下搅拌的二异丙胺(7.1g)在THF(100mL)中的溶液中滴加nBuLi(2.5M的己烷溶液，28mL)。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃将这个溶液滴加至2-(叔丁基)-6-氯-7-((氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(10.7g)在THF(200mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃再搅拌1小时。滴加MeI(6.6mL)。将所得溶液温热至室温，和然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。将该混合物用EA萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-氟丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.1g)。MS(ES+)m/z334(MH+)。
步骤4：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-氟丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.1g)在1,4-二噁烷(20mL)和浓HCl溶液(5mL)中的溶液在120℃搅拌过夜。将该溶液的pH用NaOH溶液调节至约7并用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到标题化合物(1.0g)。MS(ES+)m/z 268(MH+)。
中间体21：6-氨基-3-氯-2-(异丙基磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000611
步骤1：向在室温空气中搅拌的2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(50.0g)和2-碘丙烷(42.2g)在乙腈(1L)中的混悬液中加入K2CO3(42.9g)。在室温搅拌3小时后，将该反应混合物浓缩。然后加入DCM(500mL)和H2O(500mL)。将有机层分离，并将水相用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基硫基)苯并[d]噁唑(52.0g)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(15.0g)和2-溴丙烷(5.8mL)在DMF(100mL)中的溶液中加入K2CO3(17.2g)。将所得混合物在50℃搅拌过夜。该反应完成后，将该混合物倾倒至水中，用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机相洗涤并干燥。将该溶剂除去以得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基硫基)苯并[d]噁唑(16.0g)。
步骤3：向在室温空气中搅拌的2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基硫基)苯并[d]噁唑(50.0g)在DCM(1000mL)中的混悬液中分批加入mCPBA(89.0g)。在室温搅拌16小时后，将该混合物过滤。将滤液用Na2SO3水溶液处理，并用NaOH水溶液洗涤。将有机层分离，干燥并浓缩，得到6-氯-2-异丙基-7-(异丙基磺酰基)苯并[d]噁唑(50.0g)。MS(ES+)m/z 316(MH+)。
步骤4：向在室温空气中搅拌的6-氯-2-异丙基-7-(异丙基磺酰基)苯并[d]噁唑(40.0g)在1,4-二噁烷(500mL)中的溶液中分批加入浓HCl溶液(100mL)。将该反应混合物在110℃搅拌16小时。冷却后，将该混合物用DCM萃取。将该pH用NaOH水溶液调节至约8。将水相用DCM萃取。将该有机相干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过结晶纯化，得到6-氨基-3-氯-2-(异丙基磺酰基)苯酚(20.0g)。MS(ES+)m/z 250(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基磺酰基)苯并[d]噁唑(18.0g)在1,4-二噁烷(500mL)和水(500mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(34.6mL)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。将该溶剂除去。将残余物用NH3.H2O水溶液碱化至pH＝9，然后用EA(2×500mL)萃取。将合并的有机相洗涤并干燥。将该溶剂除去，得到6-氨基-3-氯-2-(异丙基磺酰基)苯酚(10.0g)。MS(ES+)m/z250(MH+)。
步骤6：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基磺酰基)苯并[d]噁唑(2.8g)在1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液中加入硫酸(4.0mL)。将所得混合物在80℃搅拌3小时。加入冷水(10mL)并将该混合物用DCM(2×100mL)洗涤。将NaOH水溶液(2M)加至水层以调节pH至9。将水层用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化(C8，移动相0.01％NH4HCO3/H2O，CH3OH，30mL/min)(40％～60％，6min；60～70％，6min；70％～95％，1min；95％～95％，1min)，得到标题化合物(1.7g)，其为深色固体。MS(ES+)m/z 250(MH+)。
中间体22：6-氨基-3-氯-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000631
步骤1：向甲磺酸1-(吡啶-2-基)乙酯(中间体14，步骤2，3.7g)、2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(4.0g)在DMF(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.7g)。将该反应混合物在50℃搅拌过夜。加入EA(100mL)。将该混合物用盐水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥和过滤。将所得滤液浓缩，以提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)硫基)苯并[d]噁唑(5.7g)，其为黄色粘稠液体。MS(ES+)m/z 347(MH+)。
步骤2：在0℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)硫基)苯并[d]噁唑(5.5g)在DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(5mL)，然后分批加入mCPBA(7.2g)。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液和Na2SO3水溶液。将该混合物分配于DCM和水之间。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和过滤。将该滤液浓缩并通过柱色谱纯化(用0-50％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.2g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 379(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(吡啶-2-基)乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.5g)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入HCl水溶液(37％，8mL)。在110℃搅拌4小时后，将该反应混合物浓缩以提供标题化合物(1.6g)，其为淡棕色固体。MS(ES+)m/z 313(MH+)。
中间体23：6-氨基-3-氯-2-((1-(嘧啶-2-基)乙基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000632
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(3.2g)在DMF(25mL)中的混合物中加入2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(2.0g)和碳酸钾(3.4g)。在60℃搅拌2小时后，将该反应混合物倾倒至水中(250mL)，和然后用EA(2×75mL)萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:3洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((嘧啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.6g)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 334(MH+)。
步骤2：在0℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((嘧啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.6g)和TFA(3.0mL)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中缓慢加入mCPBA(5.9g)在DCM(120mL)中的溶液。将该反应混合物在30℃搅拌过夜。加入Na2S2O3水溶液(150mL)和Na2CO3水溶液(200mL)。将该混合物用DCM(3×140mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝1:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(660mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z366(MH+)。
步骤3：在RT，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(660mg)在THF(20mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(211mg)。将该混合物在这个温度搅拌1小时。加入MeI(0.1mL)。将该混合物在室温再搅拌2小时。加入水(50mL)。将该混合物用EA(2×15mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝4:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(490mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 380(MH+)。
步骤4：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(嘧啶-2-基)乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(490mg)和浓HCl溶液(3mL)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物在85℃加热过夜。加入饱和NaHCO3溶液(50mL)。将该混合物用EA(3×15mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝1:1洗脱)，得到标题化合物(333mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z314(MH+)。
中间体24：4-氨基-3-羟基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯甲腈
Figure GDA0001489213450000651
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体12，步骤3，1000mg)在NMP(10mL)中的溶液中加入氰化亚铜(I)(2334mg)。将该混合物在200℃搅拌12小时。加入EA(100mL)。将有机层用饱和氨水(3×100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-7-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑-6-甲腈(340mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 375(MH+)。
步骤2：在50℃，向2-(叔丁基)-7-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑-6-甲腈(300mg)在乙醇(2mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(160mg)。将该混合物在这个温度搅拌2小时。加入冷水(50mL)。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到N-(4-氰基-2-羟基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(300mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 393(MH+)。
步骤3：向N-(4-氰基-2-羟基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(380mg)在THF(5mL)中的溶液中加入Boc2O(0.5mL)和DMAP(11.8mg)。将所得混合物在50℃搅拌3小时。冷却后，加入肼(85％的水溶液，0.4mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将所得溶液用水(50mL)稀释，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-50％EA的PE溶液洗脱)，得到(4-氰基-2-羟基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(270mg)。MS(ES+)m/z409(MH+)。
步骤4：向(4-氰基-2-羟基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(270mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后用NaHCO3水溶液淬灭直至pH＝8。将所得溶液用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩以提供标题化合物(110mg)。MS(ES+)m/z 309(MH+)。
中间体25：6-氨基-3-氯-2-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000661
步骤1：在0℃，向1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(10.0g)在THF(100mL)中的溶液中加入MeI(1.0M的乙醚溶液，182mL)。将该混合物在0℃搅拌3小时，和然后用NH4Cl溶液(250mL)淬灭。将所得混合物用EA(5×400mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，以提供1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇(11.0g)。
步骤2：在0℃，向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(5.9g)、1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙醇(6.5g)和Ph3P(13.4g)在THF(65mL)中的溶液中加入DEAD(8.1mL)。将该反应混合物在20℃搅拌18小时。将该溶剂除去。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝2:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)硫基)苯并[d]噁唑(10.0g)。MS(ES+)m/z 350(MH+)。
步骤3：在0℃，向TFA(2.4mL)和2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)硫基)苯并[d]噁唑(6.0g)在DCM(60mL)中的溶液中加入mCPBA(3.9g)。在25℃搅拌18小时后，将该反应用NaHSO3水溶液(20mL)淬灭，和然后用DCM(3×100mL)萃取。浓缩后，将残余物用制备型HPLC纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.5g)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)在1,4-二噁烷(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入HCl水溶液(37％，4mL)。将该混合物在100℃搅拌4小时，和然后浓缩。将该pH调节至7-8。将所得混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(375mg)。MS(ES+)m/z 316(MH+)。
中间体26：6-氨基-3-氯-2-((1-羟基丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000671
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(1.2g)在乙腈(30mL)中的溶液中加入2-溴丙酸乙酯(1.0g)和K2CO3(1.4g)。加入后，将其在80℃搅拌2小时。将该混合物倾倒至水中，并用EA(2×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以提供粗产物，将其用柱色谱纯化(用PE:EA＝8:1洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)丙酸乙酯(1.5g)。MS(ES+)m/z 342(MH+)。
步骤2：向2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)丙酸乙酯(1.4g)在DCM(50mL)中的溶液中加入mCPBA(2.5g)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭。将该混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1-10:3洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)丙酸乙酯(1.3g)。MS(ES+)m/z374(MH+)。
步骤3：将2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)丙酸乙酯(1.3g)在甲苯(20mL)中的溶液冷却至-78℃。加入DIBAL-H(1M的己烷溶液，6.7mL)。将该反应混合物搅拌4小时，和然后用MeOH淬灭。加入饱和NaHCO3溶液。将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱纯化(用PE:EA＝6:1-4:1洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)丙-1-醇(800mg)。MS(ES+)m/z 332(MH+)。
步骤4：将2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)丙-1-醇(260mg)溶于浓HCl溶液(5mL)和水(5mL)中。将该反应混合物在120℃搅拌过夜。将该溶剂蒸发，得到粗产物，将其与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)丙-1-醇(165mg)作为起始原料。将合并的混合物用反相色谱纯化，用水和乙腈洗脱，得到标题化合物(90mg)。MS(ES+)m/z 266(MH+)。
中间体27：6-氨基-3-氯-2-((1,1-二氟乙基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000681
步骤1：向在-78℃搅拌的2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(6.0g)和氢氧化钾(13.9g)在乙腈(80mL)和水(80mL)中的溶液中一次性加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(11.9g)。将该反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。加入EA(200mL)。将该有机相分离。将水相用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥。将该滤液浓缩以提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟甲基)硫基)苯并[d]噁唑(7.2g)，其为无色液体。MS(ES+)m/z 292(MH+)。
步骤2：在0℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟甲基)硫基)苯并[d]噁唑(7.2g)在DCM(200mL)中的溶液中加入mCPBA(19.5g)。LCMS指示，仅形成亚砜。加入额外的mCPBA(19.5g)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。在LCMS中观察到所需产物的完全转化。加入Na2SO3水溶液。将该有机相分离，并用饱和碳酸钠溶液，然后用盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥和过滤。将该滤液浓缩，并将残余物用柱色谱纯化(用0-60％EA的PE溶液梯度洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.2g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 324(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.2g)和MeI(4.2mL)在THF(30mL)和HMPA(27.0mL)中的溶液中加入LDA(2M的庚烷溶液，13.5mL)。在-50℃搅拌30分钟后，将该混合物用饱和NH4Cl溶液和HCl水溶液(10％)中和。将该混合物用EA(50mL)萃取。将该有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。将残余物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)作为起始原料。将合并的混合物用柱色谱纯化(用0-40％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1,1-二氟乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 338(MH+)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1,1-二氟乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入盐酸水溶液(37％，20mL)。将该混合物在110℃回流4小时，和然后浓缩。将残余物溶于EA(20mL)。将该混合物的pH用TEA调节至8。将该溶剂除去。将所得残余物用柱色谱纯化(用0-80％EA的PE溶液洗脱)，得到标题化合物(1.0g)，其为淡棕色固体。MS(ES+)m/z272(MH+)。
中间体28：6-氨基-3-氯-2-((3-羟基-1-甲基环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000691
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(25.0g)在DMF(250mL)中的溶液中加入4-溴丁-1-烯(16.8g)和然后加入K2CO3(21.4g)。将所得混合物在60℃搅拌4小时。冷却后，将其倾倒至水中(1L)，并用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，将有机层浓缩以提供7-(丁-3-烯-1-基硫基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(27.6g)。MS(ES+)m/z 296(MH+)。
步骤2：向7-(丁-3-烯-1-基硫基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(27.6g)在DCM(400mL)中的冰水冷却溶液中分批加入mCPBA(84.0g)。在RT搅拌过夜后，加入NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液。将该混合物用DCM(2×500mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-7:3洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(环氧乙烷-2-基)乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(26.0g)。
步骤3：在-70℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(环氧乙烷-2-基)乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(10.0g)在THF(200mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(3M的乙醚溶液，38.8mL)。将该混合物缓慢升温并在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至NH4Cl水溶液中，并用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。除去溶剂后，将该粗产物用柱色谱纯化(用PE:EA＝4:1-3:2洗脱)，得到顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁醇(7.2g)。
步骤4：向顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁醇(1.0g)在DCM(50mL)中的溶液中加入DMAP(0.036g)和咪唑(0.4g)。搅拌10分钟后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.9g)。将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭，并用EA萃取3次。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗制残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝0:1-9:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-7-((顺式-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环丁基)磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(1.2g)。MS(ES+)m/z 458(MH+)。
步骤5：在-70℃，向2-(叔丁基)-7-((顺式-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环丁基)磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(1.2g)和MeI(0.2mL)在THF(25mL)中的干冰-乙醇冷却溶液(温度：-70℃)中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，3.9mL)。将该混合物缓慢升温，并在室温搅拌3小时。将该反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，以提供2-(叔丁基)-7-((-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-甲基环丁基)磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(1.2g)。MS(ES+)m/z 472(MH+)。
步骤6：向2-(叔丁基)-7-((3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-甲基环丁基)磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(1.2g)在THF(5mL)中的溶液中滴加TBAF(1M的THF溶液，5.1mL)。将该混合物在氮气氛下搅拌2小时。将该溶剂除去。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝9:1-7:3洗脱)，得到3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-3-甲基环丁醇(0.9g)。
步骤7：向3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-3-甲基环丁醇(570mg)在1,4-二噁烷(10mL)和水(20mL)中的溶液中滴加浓H2SO4(0.8mL)。将该混合物在120℃搅拌过夜，和然后用NH3.H2O水溶液(7M)碱化至pH约9。将该混合物用反相色谱(酸性条件)纯化，和然后碱化，得到标题化合物(280mg)。MS(ES+)m/z 292(MH+)。
中间体29：6-氨基-3-氯-2-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000711
步骤1：向四氢呋喃-3-醇(5.0g)在DCM(100mL)中的冰水冷却的溶液中加入TEA(11.9mL)和MsCl(4.9mL)。将所得反应混合物在0℃搅拌3小时，和然后用NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥，过滤和浓缩，提供甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(6.2g)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(11.8g)在DMF(100mL)中的溶液中加入甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(6.2g)和K2CO3(7.7g)。将所得反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将其倾倒至水中(500mL)并用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢呋喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(11.4g)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢呋喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(7.4g)在DCM(200mL)中的冰水冷却的溶液中加入mCPBA(11.7g)。将所得混合物在室温搅拌2天，和然后用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭。将该混合物用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-40％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.3g)。MS(ES+)m/z 344(MH+)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.3g)和MeI(2.0mL)在THF(100mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，31.3mL)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌30分钟。加入NH4Cl水溶液。将该混合物用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.4g)。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.4g)在1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中加入HCl水溶液(37％，30.3mL)。将该混合物在120℃回流过夜，和然后浓缩。将残余物溶于水中(100mL)。将该溶液的pH用NaHCO3水溶液调节至8，并用EA萃取。将该有机相洗涤并浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(用0-80％EA的PE溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(2.4g)。MS(ES+)m/z 292(MH+)。
中间体30：6-氨基-3-氯-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000721
步骤1：向四氢-2H-吡喃-4-醇(10.0g)在DCM(200mL)中的溶液中加入TEA(12.9g)和甲磺酰氯(11.3g)。将该混合物在0℃搅拌1小时，和然后用H2O洗涤。将有机层用Na2SO4干燥和浓缩，提供甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(15.5g)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(18.0g)和Cs2CO3(12.1g)在乙腈(5mL)中的溶液中加入甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(14.8g)。将该混合物在90℃搅拌16小时。冷却至室温后，将该混合物浓缩。将残余物分配于EA(100mL)和H2O(100mL)之间。将有机层干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]噁唑(24.0g)。MS(ES+)m/z 326(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]噁唑(24.0g)在DCM(1000mL)中的溶液中加入mCPBA(31.8g)。将该混合物在15℃搅拌2小时，和然后用Na2SO3水溶液淬灭。将pH调节至约7。将有机层干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(18.0g)。
步骤4：在-78℃氮气氛下，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(5.0g)在THF(50mL)中的溶液中加入BuLi(2.5M的己烷溶液，6.2mL)。将该混合物在-78℃搅拌45分钟。加入MeI(2.2g)。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时，和然后用NH4Cl水溶液淬灭。将有机层干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.8g)。MS(ES+)m/z 372(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl水溶液(37％，10mL)。在110℃回流4小时后，将该混合物浓缩以提供标题化合物(1.0g)，其为灰色固体。MS(ES+)m/z 306(MH+)。
中间体31：6-氨基-3-氯-2-((4-d3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000731
步骤1：在冰浴温度，向NaOH(3.9g)和[d4]-甲醇(1.0g)在THF(10mL)和水(10mL)中的混合物中滴加TsCl(10.6g)在THF(16mL)中的溶液。将该反应温度保持在-5-0℃持续4小时。将该混合物倾倒至冰水中，和然后用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供对甲苯磺酸[d3]-甲酯(4.5g)。MS(ES+)m/z 190(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体30，步骤3，0.9g)和对甲苯磺酸[d3]-甲酯(0.7g)在THF(50mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，3.77mL)。将所得混合物缓慢升温并搅拌3小时。加入NH4Cl水溶液。将该混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-d3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.4g)。MS(ES+)m/z 375(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-d3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.4g)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入浓H2SO4溶液(0.6mL)。将所得混合物在120℃搅拌过夜。将该溶剂除去。将残余物用NH3.H2O水溶液碱化，和然后用柱色谱纯化(用10-40％EA的PE溶液洗脱)，得到标题化合物(0.2g)。MS(ES+)m/z 309(MH+)。
中间体32：(±)-反式-6-氨基-3-氯-2-((3-羟基环戊基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000741
步骤1：向环戊-2-烯酮(0.5g)在氯仿(30mL)中的溶液中加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(1.3g)。将所得混合物在室温搅拌18小时。加入乙醚(50mL)。然后将该有机相用NaOH水溶液(5％w/w，2×20mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将所得溶液用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环戊酮(1.4g)，其为淡黄色胶体。MS(ES+)m/z 324(MH+)。
步骤2：在0℃，向3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环戊酮(1.4g)在DCM(10mL)中的溶液中加入mCPBA(1.6g)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用饱和K2CO3溶液(2×10mL)和水(10mL)洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝2:1洗脱)，得到3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊酮(800mg)，其为无色胶体。MS(ES+)m/z 356(MH+)。
步骤3：在-78℃，向3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊酮(200mg)在THF(6mL)中的溶液中用注射器缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(1.0mL)。将该混合物在-78℃氮气氛下搅拌2小时。然后将该混合物温热至室温并搅拌18小时。小心地加入水(5mL)。将该混合物用HCl水溶液(4M)调节至pH＝6。将该混合物用EA(2×15mL)萃取。将该有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝3:2洗脱)，得到(±)-反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊醇(120mg)，其为无色胶体。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤4:将(±)-反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊醇(560mg)溶于1,4-二噁烷(5mL)，和然后加入浓HCl溶液(4.8mL)。将该混合物加热至100℃持续3小时。将该混合物冷却至室温并减压蒸发。将该混合物在冰浴中用饱和NaHCO3溶液处理直至pH＝8。将所得混合物用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝2:1洗脱)，得到标题化合物(350mg)，其为淡黄色胶体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.49(s，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.41-4.27(m，2H)，3.79-3.62(m，1H)，2.33-2.14(m，3H)，2.01-1.89(m，2H)，1.89-1.77(m，1H)；MS(ES+)m/z 292(MH+)。
中间体33：(±)反式-6-氨基-3-氯-2-((2-羟基环己基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000751
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(350mg)的溶液中加入7-氧杂二环[4.1.0]庚烷(143mg)。将所得混合物在室温搅拌过夜。浓缩后，将残余物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(30mg)作为起始原料。将合并的混合物用HCl水溶液(4M)处理以调节pH至6，和然后用DCM(4×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(±)反式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环己醇(320mg)，其为淡黄色胶体。MS(ES+)m/z 340(MH+)。
步骤2：在0℃，向(±)反式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环己醇(300mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入mCPBA(335mg)。将所得混合物在室温搅拌过夜。该反应完成后，然后将该混合物用饱和K2CO3溶液(2×10mL)和水(2×10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝2:1洗脱)，得到(±)反式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己醇(150mg)，其为无色胶体。MS(ES+)m/z372(MH+)。
步骤3：将(±)反式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己醇(150mg)溶于1,4-二噁烷(2mL)，和然后加入浓HCl溶液(1.2mL)。将该混合物加热至100℃持续4小时，得到棕色溶液。将该混合物冷却至室温。浓缩后，将该混合物在冰浴中用饱和NaHCO3溶液处理，直至pH＝8。将该混合物用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(130mg)，其为棕色胶体。MS(ES+)m/z 306(MH+)。
中间体34：6-氨基-3-氯-2-(((3R,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000761
步骤1：在0℃，向(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸二乙酯(100.0g)和DIPEA(157.0g)在DCM(200mL)中的混合物中加入氯(甲氧基)甲烷(98.0g)在DCM(100mL)中的溶液。将该混合物在25℃搅拌18小时，和然后加入t-BuOMe(1L)。将该混合物过滤并将滤液蒸发，得到(2R,3R)-2,3-双(甲氧基甲氧基)琥珀酸二乙酯(130.0g)，其为黄色油状物。
步骤2：在0℃，向LiAlH4(23g)在THF(900mL)中的混悬液中滴加(2R,3R)-2,3-双(甲氧基甲氧基)琥珀酸二乙酯(120.0g)在THF(100mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌2小时，和然后用水(25mL)淬灭。加入NaOH水溶液(15％w/w，25mL)，然后加入水(75mL)。将该混合物搅拌过夜，和然后过滤。将该滤液蒸发，得到(2S,3S)-2,3-双(甲氧基甲氧基)丁-1,4-二醇(70.0g)，其为白色固体。
步骤3：将(2S,3S)-2,3-双(甲氧基甲氧基)丁-1,4-二醇(60.0g)、三苯基膦(90.0g)、DEAD(49.2mL)、THF(200mL)和甲苯(800mL)的混合物在20℃搅拌36小时。将该溶剂蒸发并将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝4:1洗脱)，得到粗产物(11.0g)，其为黄色油状物。将该粗品油通过真空蒸馏进行蒸馏并在75℃收集级分，得到(3S,4S)-3,4-双(甲氧基甲氧基)四氢呋喃(7.5g)，其为无色油状物。
步骤4：将(3S,4S)-3,4-双(甲氧基甲氧基)四氢呋喃(6.3g)、浓HCl溶液(4mL)和甲醇(12mL)的混合物在30℃搅拌12小时。将该溶剂蒸发，得到(3S,4S)-四氢呋喃-3,4-二醇(3.3g)，其为无色油，其在数分钟后固化。
步骤5：向在0℃搅拌的(3S,4S)-四氢呋喃-3,4-二醇(1.5g)在吡啶(15mL)中的溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(1.7mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入DCM(50mL)。将该pH值加入HCl水溶液(2M)调节至4。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以提供(3S,4S)-4-甲基苯磺酸4-羟基四氢呋喃-3-基酯(2.6g)，其为油状物。MS(ES+)m/z 281(MH+)。
步骤6：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(2.6g)和(3S,4S)-4-甲基苯磺酸4-羟基四氢呋喃-3-基酯(2.6g)在乙腈(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.6g)。将该反应混合物在60℃搅拌1小时。将该混合物过滤并浓缩，提供(3S,4R)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)四氢呋喃-3-醇(3.3g)，其为无色油状物。MS(ES+)m/z 328(MH+)。
步骤7：向在-78℃氮气氛下搅拌的(3S,4R)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)四氢呋喃-3-醇(600mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入DAST(0.5mL)。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将该混合物用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3R,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(604mg)，其为无色油状物。MS(ES+)m/z 330(MH+)。
步骤8：在0℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3R,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(604mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入mCPBA(1231mg)。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭。将该混合物用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝7:3-1:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3R,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(660mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 362(MH+)。
步骤9：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3R,4R)-4-氟四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(320mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(2mL)。在110℃回流过夜后，将该混合物浓缩并将所得残余物用反相色谱纯化(用MeCN/H2O(含0.1％TFA)＝0:1-3:2洗脱)，得到标题化合物(128mg)，其为灰色固体。MS(ES+)m/z 296(MH+)。
中间体35：反式-6-氨基-3-氯-2-((3-(二氟甲基)环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000781
步骤1：向顺式-3-羟基环丁烷甲酸乙酯(4.5g)、DMAP(0.4g)和吡啶(15.2mL)在DMF(20mL)中的溶液中加入在DMF(20mL)中的TsCl(7.7g)。加入后，将其在45℃搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至水中(300g)，并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝6:1洗脱)，得到顺式-3-(甲苯磺酰基氧基)环丁烷甲酸乙酯(6.0g)，其为无色油状物。
步骤2：将顺式-3-(甲苯磺酰基氧基)环丁烷甲酸乙酯(2.7g)和2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(3.6g)在DMF(20mL)中的混合物在50℃搅拌5小时。将该反应混合物倾倒至冰水(400mL)，并用EA(2×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝1:10洗脱)，得到反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环丁烷甲酸乙酯(2.4g)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z368(MH+)。
步骤3：在0℃，向反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环丁烷甲酸乙酯(2.1g)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中分批加入mCPBA(3.1g)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入Na2S2O3水溶液(100mL)和Na2CO3水溶液(150mL)。将该反应混合物用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁烷甲酸乙酯(2.4g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 400(MH+)。
步骤4：在-78℃，将DIBAL-H(341mg)加至反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁烷甲酸乙酯(800mg)在THF(8mL)中的溶液中。搅拌1小时后，加入水(15mL)。将有机层分离并用HCl水溶液(2M)中和。将所得混合物用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到反式-(3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲醇(660mg)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤5：将反式-(3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲醇(800mg)和PCC(578mg)在DCM(12mL)中的溶液在室温搅拌过夜。加入冷水(30mL)并将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝2:1洗脱)，得到反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁烷甲醛(400mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 356(MH+)。
步骤6：向冷却至-100℃的反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁烷甲醛(400mg)在DCE(10rnL)中的搅拌溶液中加入DAST(4mL)，持续30分钟。将该反应混合物在这个温度搅拌1小时，和然后在室温搅拌16小时。将该反应混合物用碎冰和NaHCO3的混合物淬灭。分离有机层。将水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到反式-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-(二氟甲基)环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(401mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 378(MH+)。
步骤7：将反式-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-(二氟甲基)环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(400mg)在硫酸(65％，2mL)和二噁烷(4mL)中的溶液在90℃搅拌4小时。将该反应混合物用制备型HPLC纯化(C8，移动相0.01％CF3COOH/H2O，CH3OH，30mL/min)(10％～55％，5min；55～55％，6min；40％～95％，1min；95％～95％，1min)，得到标题化合物(120mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z312(MH+)。
中间体36：反式-(R)-6-氨基-3-氯-2-((3-(3-氟吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯 酚
Figure GDA0001489213450000801
步骤1：在0℃，向顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁醇(中间体28，步骤3，1.0g)和N,N-二乙基丙-2-胺(0.9mL)在DCM(20mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.3mL)。将该混合物在0℃搅拌4小时。然后将该反应混合物倾倒至水中并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，得到顺式-甲磺酸3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基酯(1.3g)，其为无色固体。MS(ES+)m/z 422(MH+)。
步骤2：将顺式-甲磺酸3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基酯(2.2g)、碳酸钾(1.1g)和(R)-3-氟吡咯烷(0.7g)在DMF(10mL)中的溶液在80℃搅拌2天。加入冷水(30mL)并将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用制备型TLC纯化(硅胶，GF254 10-40μ，25×25cm)，使用CHCl3-AcOEt(8:1，两次)，得到反式-(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-(3-氟吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(460mg)，其为黄色固体，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z 415(MH+)。
步骤3：将反式-(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-(3-氟吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(460mg)溶于1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中。加入浓硫酸(1.0mL)。将该混合物加热至100℃过夜。将该混合物冷却至室温。将该溶剂除去。然后将残余物在冰浴中用6M NaOH处理，直至pH＝12。将该混合物用EA(4×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(200mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 349(MH+)。
中间体37：6-氨基-3-氯-2-((反式-3-氟环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000811
步骤1：在-20℃，向顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁醇(中间体28，步骤3，2.0g)在DCM(8mL)中的溶液中加入吡啶(0.9mL)和三氟甲烷磺酸酐(11.6mL)。将该反应混合物在-20℃至10℃搅拌2小时。加入EA(50mL)。将该混合物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供顺式-三氟甲磺酸3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基酯(2.8g)。MS(ES+)m/z 476(MH+)。
步骤2：向在-15℃搅拌的顺式-三氟甲磺酸3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基酯(2.8g)在DCM(15mL)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(3.0g)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((反式-3-氟环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 346(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((反式-3-氟环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中缓慢加入浓硫酸(4.6mL)。将该反应混合物回流搅拌过夜。将该混合物用EA稀释。将该有机相分离，用水洗涤三次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-40％EA的PE溶液洗脱)，得到标题化合物(1.2g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 280(MH+)。
中间体38：(±)反式-6-氨基-3-氯-2-((2-羟基环戊基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000821
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(300mg)在乙醇(10mL)中的溶液中加入6-氧杂-双环[3.1.0]己烷(144mg)。将该混合物在25℃搅拌2小时。加入水。将该混合物用DCM萃取。将该有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用TLC(PE:EA＝3:1)纯化，得到(±)反式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环戊醇(174mg)，其为黄色油状物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，4.02(dd，J＝11.0，4.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.6，6.9Hz，1H)，2.10-2.40(m，2H)，1.76-1.84(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)，1.52(s，9H)；MS(ES+)m/z 326(MH+)。
步骤2：在0℃，向(±)反式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环戊醇(214mg)在DCM(20mL)中的溶液中加入mCPBA(283mg)。在20℃搅拌过夜后，将该混合物用Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液淬灭，和然后用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用制备型TLC(PE:EA＝3:1)纯化，得到(±)反式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊醇(180mg)，其为白色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.82(q，J＝6.5Hz，1H)，3.83-3.99(m，1H)，1.95-2.22(m，3H)，1.70-1.85(m，3H)，1.52(s，9H)；MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤3：向(±)反式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊醇(230mg)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入HCl水溶液(12M，3mL)。将该混合物在110℃搅拌4小时。将该混合物浓缩。加入NaHCO3水溶液直至pH＝7。将该混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物(180mg)，其为红棕色油状物。1H-NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm 6.79(s，2H)，4.48(dd，J＝10.2，4.3Hz，1H)，3.93-4.09(m，1H)，1.60-2.00(m，6H)；MS(ES+)m/z 292(MH+)。
中间体39：(±)反式-6-氨基-3-氯-2-(((1S,3S)-3-羟基环己基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000831
步骤1：在0°C，向环已-2-烯酮(0.5g)和2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(1.2g)在氯仿(5mL)中的溶液中加入TEA(0.07mL)。将所得混合物在室温搅拌18小时。加入乙醚(20mL)。将该有机相用5％NaOH水溶液(2×10mL)、水(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环己酮(1.3g)，其为淡黄色胶体。MS(ES+)m/z 338(MH+)。
步骤2：在0℃，向3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环己酮(1.3g)在DCM(25mL)中的溶液中加入mCPBA(1.5g)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物用饱和K2CO3溶液(2×10mL)和水(10mL)洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝3:1洗脱)，得到3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己酮(900mg)，其为淡黄色胶体。MS(ES+)m/z 370(MH+)。
步骤3：在-78℃，用注射器向3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己酮(900mg)在THF(30mL)中的溶液缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(1M的THF溶液，4.4mL)，并在-78℃氮气氛下搅拌2小时。然后将所得混合物温热至室温并搅拌另外18小时。小心地加入水(10mL)。将该pH用HCl水溶液(4M)调节至pH＝6。将该混合物用EA(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(2×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己酮(170mg)作为起始原料。将合并的混合物用柱色谱纯化(用PE:EA＝3:1洗脱)，得到(±)反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己醇(350mg)，其为无色胶体。MS(ES+)m/z 372(MH+)。
步骤4：将(±)反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己醇(270mg)溶于1,4-二噁烷(2mL)，和然后加入浓HCl溶液(2.2mL)。将该混合物加热至100℃持续3小时，得到棕色溶液。将该反应混合物冷却至室温并减压蒸发。然后在冰浴中将残余物用饱和NaHCO3溶液处理，直至pH＝8。将该混合物用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(200mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 305(MH+)。
中间体40：(±)反式-6-氨基-3-氯-2-(((1S,7aS)-六氢-1H-吡咯并吡咯-1-基)磺 酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000841
步骤1：向(S)-吡咯烷-2-甲酸(1.0g)在DCM(20mL)中的溶液中加入醋酸酐(2.7g)。将所得混合物在30℃搅拌过夜并真空浓缩。加入冷水(30mL)，并将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化，得到(S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸(500mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 158(MH+)。
步骤2：在室温，向(S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸(10.0g)和4-甲基吗啉(12.9g)在DCM(100mL)中的溶液中滴加氯甲酸异丁酯(9.6g)。20分钟后，加入N,O-二甲基羟胺，盐酸盐(9.3g)。将该混合物搅拌过夜，和然后真空浓缩。加入盐水(50mL)并将水层用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用DCM:甲醇＝20:1洗脱)，得到(S)-1-乙酰基-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(8.1g)，其为无色油状物。MS(ES+)m/z 201(MH+)。
步骤3：在-78℃，向(S)-1-乙酰基-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(8.0g)在THF(10mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，80mL)。2小时后，滴加HCl水溶液(1M，5mL)，并将该混合物温热至室温。将该水层用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-四氢-1H-吡咯并吡咯(pyrrolizine)-1,3(2H)-二酮(6.0g)，其为无色油状物。
步骤4：向(S)-四氢-1H-吡咯并吡咯-1,3(2H)-二酮(7.0g)在乙醇(3mL)和DCM(3mL)中的溶液中加入硼氢化钠(1.6g)。将该反应混合物搅拌过夜。加入冷水(10mL)并将所得混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(1R,7aS)-1-羟基四氢-1H-吡咯并吡咯-3(2H)-酮(2.7g)，其为淡黄色油状物。
步骤5：向(1R,7aS)-1-羟基四氢-1H-吡咯并吡咯-3(2H)-酮(3.2g)在THF(50mL)中的溶液中加入LiAlH4(0.9g)。将该反应混合物加热回流4小时。冷却至室温后，滴加水(50mL)并在室温搅拌1小时。将该固体过滤并将有机层浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用DCM:MeOH＝10:1洗脱)，得到(1R,7aS)-六氢-1H-吡咯并吡咯-1-醇(1.5g)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z128(MH+)。
步骤6：向(1R,7aS)-六氢-1H-吡咯并吡咯-1-醇(1.8g)和DIPEA(1.8g)在THF(50mL)中的溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(2.7g)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。冷却至室温后，滴加水(50mL)。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(1R,7aS)-4-甲基苯磺酸六氢-1H-吡咯并吡咯-1-基酯(1.1g)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z282(MH+)。
步骤7：将(1R,7aS)-4-甲基苯磺酸六氢-1H-吡咯并吡咯-1-基酯(1.1g)和2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(421mg)在DMF(10mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将该水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(((1S,7aS)-六氢-1H-吡咯并吡咯-1-基)硫基)苯并[d]噁唑(500mg)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 282(MH+)。MS(ES+)m/z 351(MH+)。
步骤8：将2-(叔丁基)-6-氯-7-(((1S,7aS)-六氢-1H-吡咯并吡咯-1-基)硫基)苯并[d]噁唑(500mg)、钨酸钠二水合物(470mg)和H2O2水溶液(30％，1mL)在甲醇(10mL)中的溶液在室温搅拌12小时。加入冷水(30mL)。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将该水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用反相色谱纯化(用0.01％CF3COOH/H2O，CH3OH，30mL/min洗脱)(10％～55％，5min；55～55％，6min；40％～95％，1min；95％～95％，1min)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(((1S,7aS)-六氢-1H-吡咯并吡咯-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(130mg)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 383(MH+)。
步骤9：将2-(叔丁基)-6-氯-7-(((1S,7aS)-六氢-1H-吡咯并吡咯-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(130mg)在硫酸(65％，2mL)和二噁烷(4mL)的溶液在90℃搅拌4小时。将该反应混合物用反相色谱纯化(移动相0.01％CF3COOH/H2O，CH3OH，30mL/min)(10％～55％，5min；55～55％，6min；40％～95％，1min；95％～95％，1min)，得到标题化合物(100mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z317(MH+)。
中间体41：6-氨基-3-氯-2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000861
步骤1：将(3S,4R,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四醇(50.0g)和DMAP(4.1g)在吡啶(1000mL)和Ac2O(500mL)中的混合物在28℃搅拌18小时。将该混合物浓缩，然后溶于甲苯(200mL)中。将该混合物用HCl水溶液(1M，2×100mL)洗涤，干燥和浓缩以提供(3S,4R,5R)-四乙酸四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(92.0g)。
步骤2：在0℃，向(3S,4R,5R)-四乙酸四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(60.0g)在DCM(600mL)中的溶液中加入三溴化膦(28.6mL)和水(20.4mL)。将该反应混合物在25℃搅拌2小时，和然后用水(500mL)淬灭。将该混合物用DCM(3×200mL)萃取。将合并的有机相用NaHCO3水溶液(2×300mL)洗涤，干燥和浓缩，提供(3S,4R,5R)-三乙酸2-溴四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(58.0g)。
步骤3：在0℃，向(3S,4R,5R)-三乙酸2-溴四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(58.7g)在乙酸(880mL)中的溶液中加入硫酸铜(II)，5H2O(11.7g)在水中(100mL)中的溶液和锌(113g)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。加入DCM(200mL)。过滤后，将该混合物用DCM(2×400mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到(3R,4S)-二乙酸3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基酯(28.0g)。
步骤4：将(3R,4S)-二乙酸3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基酯(23.0g)在甲醇中的溶液使用H-cube(设置：20℃，50psi)和17.5g的10％Pd/C作为催化剂进行氢化。将该混合物过滤和浓缩，提供(3R,4S)-二乙酸四氢-2H-吡喃-3,4-二基酯(19.0g)。
步骤5：将(3R,4S)-二乙酸四氢-2H-吡喃-3,4-二基酯(19.0g)和甲醇钠(20.3g)在甲醇(190mL)中的混合物在17℃搅拌18小时，和然后用HCl水溶液(1M，10mL)淬灭。在45℃，将该混合物浓缩并用EA(3×300mL)处理30分钟。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(500mL)洗涤，干燥和浓缩，提供(3R,4S)-四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(8.0g)。
步骤6：在0℃，向(3R,4S)-四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(8.7g)在吡啶(90ml)中的混合物中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(14.0g)。将该混合物在15℃搅拌8小时。将该混合物用HCl水溶液(6M)淬灭，和然后用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机相干燥和浓缩，提供(3R,4S)-4-甲基苯磺酸3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基酯(11.0g)。
步骤7：在-30℃，向DAST(10.9mL)在DCM(100mL)中的溶液中滴加(3R,4S)-4-甲基苯磺酸3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基酯(4.5g)在DCM(50mL)中的溶液。将该混合物在-30℃搅拌30分钟，和然后在室温搅拌过夜。将该混合物用MeOH淬灭，和然后浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝1:4洗脱)，得到(3S,4S)-4-甲基苯磺酸3-氟四氢-2H-吡喃-4-基酯(850mg)，其为无色油状物。MS(ES+)m/z 275(MH+)。
步骤8：将(3S,4S)-4-甲基苯磺酸3-氟四氢-2H-吡喃-4-基酯(800mg)、2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(923mg)、Cs2CO3(665mg)和乙腈(50mL)的混合物在100℃搅拌6小时。将该混合物过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝1:10洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]噁唑(750mg)，其为无色油，其在1天后固化。MS(ES+)m/z 344(MH+)。
步骤9：将2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]噁唑(500mg)和mCPBA(753mg)在DCM(20mL)中的混合物在15℃搅拌12小时。将该混合物用NaHSO3溶液淬灭。将该有机相用NaOH水溶液(1M)洗涤，干燥并浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(520mg)，其为无色油，其在1天后固化。MS(ES+)m/z 376(MH+)。
步骤10：将2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(500mg)在1,4-二噁烷(9mL)和水(9mL)中的溶液在100℃搅拌12小时。将该溶剂除去并将该混合物用NaOH水溶液中和。浓缩后，将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(106mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 310(MH+)。
中间体42：(R)-6-氨基-3-氯-2-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000881
步骤1：向(S)-(四氢呋喃-3-基)甲醇(1.0g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的(0℃)溶液中加入TEA(2.7mL)和MsCl(1.1mL)。将该混合物在0℃搅拌3小时，和然后用NaHCO3水溶液淬灭。将所得混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩以提供(R)-甲磺酸(四氢呋喃-3-基)甲酯(1.7g)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(3.0g)在DMF(100mL)中的溶液中加入(R)-甲磺酸(四氢呋喃-3-基)甲酯(1.7g)和K2CO3(2.0g)。将所得反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物倾倒至水中(500mL)并用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩以提供(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]噁唑(1.8g)。MS(ES+)m/z326(MH+)。
步骤3：向(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]噁唑(1.8g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的溶液中加入mCPBA(2.7g)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌过夜。该反应完成后，将该混合物用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭。将所得混合物用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.9g)。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤4：向(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.9g)和MeI(0.7mL)在THF(50mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，13.3mL)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌30分钟。该反应完成后，将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭。将该混合物用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 386(MH+)。
步骤5：向(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)在乙醇(25mL)和水(25mL)中的溶液中加入NaOH(1.0g)。将所得混合物在60℃搅拌3小时，和然后浓缩。将残余物溶于水中(50mL)并用柠檬酸水溶液酸化至pH＝6。将该混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供(R)-N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(2.0g)。MS(ES+)m/z 404(MH+)。
步骤6：向(R)-N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(2.0g)在THF(50mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.3mL)和DMAP(0.06g)。将所得混合物在60℃搅拌4小时。冷却后，加入肼(0.8g)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用水(100mL)稀释，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到(R)-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)。MS(ES+)m/z 442(MNa+)。
步骤7：向(R)-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)在DCM(30mL)中的溶液中加入TFA(1.8mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入水(50mL)。将该混合物小心地用NaHCO3水溶液碱化，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥和浓缩，得到标题化合物(0.7g)。MS(ES+)m/z 342(MNa+)。
中间体43：(S)-6-氨基-3-氯-2-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000901
步骤1：向(R)-(四氢呋喃-3-基)甲醇(1.0g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的(0℃)溶液中加入TEA(2.7mL)和MsCl(1.1mL)。将所得混合物在0℃搅拌3小时，和然后用NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供(S)-甲磺酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯(1.5g)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(2.6g)在DMF(100mL)中的溶液中加入(S)-甲磺酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯(1.5g)和K2CO3(1.7g)。将所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物倾倒至水中(500mL)，并用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩以提供(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.5g)。MS(ES+)m/z326(MH+)。
步骤3：向(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.5g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的溶液中加入mCPBA(2.9g)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌过夜。该反应完成后，将该混合物用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭，和然后用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.7g)。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤4：向(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.7g)在THF(100mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中加入MeI(1.0mL)和LiHMDS(1M的THF溶液，16.6mL)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌30分钟。该反应完成后，将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，和然后用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.8g)，将其用于下一步而无需纯化。MS(ES+)m/z 386(MH+)。
步骤5：向(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.8g)在乙醇(25mL)和水(25mL)中的溶液中加入NaOH(1.5g)。将所得混合物在60℃搅拌3小时。将该混合物浓缩后，将残余物溶于水中(50mL)。将该混合物用柠檬酸水溶液酸化至pH＝6，和然后用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供(S)-N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(2.5g)。MS(ES+)m/z 404(MH+)。
步骤6：向(S)-N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(2.5g)在THF(50mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.9mL)和DMAP(0.08g)。将所得混合物在60℃搅拌4小时。冷却后，加入肼(1.0g)。将该混合物在室温搅拌过夜，和然后用水(100mL)稀释。将所得混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到(S)-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)。MS(ES+)m/z 442(MNa+)。
步骤7：向(S)-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(1.8mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入水(50mL)。将该混合物小心地用NaHCO3水溶液碱化，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供标题化合物(0.5g)。MS(ES+)m/z 342(MNa+)。
中间体44：6-氨基-2-(叔丁基磺酰基)-3-氯苯酚
Figure GDA0001489213450000921
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(3.0g)在DMF(30mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(2.1g)。将该混合物在100℃搅拌2小时。冷却后，将该溶剂除去。将残余物用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基硫基)苯并[d]噁唑(3.5g)。
步骤2：在15℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基硫基)苯并[d]噁唑(3.5g)在DCM(40mL)中的溶液中加入mCPBA(5.3g)。将该混合物在15℃搅拌48小时，和然后用饱和Na2SO3溶液淬灭。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基磺酰基)苯并[d]噁唑(3.6g)。MS(ES+)m/z 316(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(异丙基磺酰基)苯并[d]噁唑(3.0g)在THF(10mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，31.7mL)。将该混合物在-78℃搅拌10分钟，和然后加入碘甲烷(6.74g)。将该混合物在-78℃搅拌10分钟，和然后用NH4Cl水溶液和HCl水溶液(10％)淬灭。将该混合物用EA萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-7-(叔丁基磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(2.8g)。MS(ES+)m/z330(MH+)。
步骤4：在60℃，向2-(叔丁基)-7-(叔丁基磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(2.7g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(3mL)。将该混合物在这个温度搅拌16小时。将该混合物浓缩，和然后溶于DCM中。将该pH调节至约9。将所得混合物浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化(含TFA的酸性条件)，得到标题化合物(430mg)。MS(ES+)m/z 263(MH+)。
中间体45：6-氨基-3-氯-2-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000931
步骤1：向(四氢呋喃-3-基)甲醇(2.0g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的溶液中加入TEA(5.5mL)和然后滴加MsCl(2.3mL)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌2小时。将该混合物用NaHCO3水溶液淬灭，用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩以提供甲磺酸(四氢呋喃-3-基)甲酯(3.2g)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(4.5g)和甲磺酸(四氢呋喃-3-基)甲酯(3.1g)在DMF(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.4g)。将所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物倾倒至水中，用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]噁唑(5.0g)。MS(ES+)m/z 326(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)硫基)苯并[d]噁唑(5.0g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的溶液中加入mCPBA(9.5g)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌过夜。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.6g)。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.2g)和MeI(0.4mL)在THF(50mL)中的冷却(-70℃)溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，8.4mL)。将所得混合物缓慢升温，并在室温搅拌30分钟。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.2g)。MS(ES+)m/z 386(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.2g)在乙醇(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.6g)。将所得混合物在60℃搅拌3小时。将溶剂除去。将残余物用水(50mL)稀释，用柠檬酸水溶液酸化至pH＝6，和然后用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(1.2g)。MS(ES+)m/z 404(MH+)。
步骤6：向N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(1.2g)在THF(10mL)中的溶液中加入Boc2O(1.4mL)和DMAP(0.04g)。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将该混合物用水(10mL)稀释。向该混合物中加入肼(0.5g)。将所得混合物搅拌5小时，用水(100mL)稀释，和然后用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g)。MS(ES+)m/z442(MNa+)。
步骤7：向(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢呋喃-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(1.7mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，和然后用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩以提供标题化合物(0.6g)。MS(ES+)m/z 320(MH+)。
中间体46：6-氨基-3-氯-2-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000951
步骤1：向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.0g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的(0℃)溶液中加入TEA(4.8mL)和MsCl(2.0mL)。将所得混合物在0℃搅拌3小时，和然后用NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩以提供甲磺酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(3.0g)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(3.3g)在DMF(100mL)中的溶液中加入甲磺酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(2.0g)和K2CO3(2.1g)。将所得反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物倾倒至水中(500mL)，并用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯并[d]噁唑(3.4g)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯并[d]噁唑(3.4g)在DCM(100mL)中的冰水冷却的溶液中加入mCPBA(4.9g)。将所得混合物升温并在室温搅拌过夜。将该混合物用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭，和然后用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.3g)。MS(ES+)m/z 372(MH+)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)和MeI(0.7mL)在THF(50mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，13.5mL)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌1小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 400(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)在乙醇(25mL)和水(25mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.0g)。将所得混合物在60℃搅拌2小时。将该溶剂除去。将残余物用水(100mL)稀释，用柠檬酸水溶液酸化至pH＝6，和然后用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(1.5g)。
步骤6：向N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(1.5g)在THF(25mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.7mL)和DMAP(0.04g)。将所得混合物在60℃搅拌4小时。冷却后，加入肼(0.6g)。将该混合物在室温持续搅拌过夜。将所得混合物用水(100mL)稀释，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g)。MS(ES+)m/z 456(MNa+)。
步骤7：向(4-氯-2-羟基-3-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(1.4mL)。将所得混合物在室温搅拌3小时。将所得混合物小心地倾倒至NaHCO3水溶液，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩以提供标题化合物(0.5g)。MS(ES+)m/z 356(MNa+)。
中间体47：6-氨基-3-氯-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000971
步骤1：向氧杂环丁烷-3-基甲醇(0.9g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的溶液中滴加TEA(2.9mL)，和然后滴加MsCl(1.2mL)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌2小时。将该混合物用NaHCO3水溶液淬灭，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供甲磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯(1.3g)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(2.0g)和甲磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯(1.3g)在DMF(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.0g)。将所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物倾倒至水中，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((氧杂环丁烷-3-基甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.3g)。MS(ES+)m/z 312(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((氧杂环丁烷-3-基甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.3g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的溶液中加入mCPBA(3.6g)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌过夜。然后将该混合物用NaHCO3和Na2S2O3水溶液淬灭，用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-7:3洗脱)，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((氧杂环丁烷-3-基甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 344(MH+)。
步骤4：向碘甲烷(0.4mL)和2-(叔丁基)-6-氯-7-((氧杂环丁烷-3-基甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.8g)在THF(50mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，9.3mL)。将所得混合物缓慢升温并搅拌3小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.8g)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(600mg)在乙醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入NaOH(323mg)。将所得混合物在60℃搅拌3小时。将该反应混合物用水(50mL)稀释，和然后用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(600mg)。MS(ES+)m/z 390(MH+)。
步骤6：向N-(4-氯-2-羟基-3-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(400mg)在THF(5mL)中的溶液中加入DMAP(125mg)和Boc2O(0.2mL)。将该混合物在60℃搅拌2小时。加入肼(0.2mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物用水(50mL)稀释，用EA(2×250mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-7:3洗脱)，得到(4-氯-2-羟基-3-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)。MS(ES+)m/z 428(MNa+)。
步骤7：向(4-氯-2-羟基-3-((2-(氧杂环丁烷-3-基)丙-2-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(0.4mL)。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物用NaHCO3水溶液小心地碱化。将该混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝9:1-3:2洗脱)，得到标题化合物(50mg)。MS(ES+)m/z306(MH+)。
中间体48：6-氨基-3-氯-2-((1-氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450000981
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(11.0g)在DMF(80mL)中的溶液中加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(9.0g)和K2CO3(2.9g)。将该混合物在60℃搅拌3小时。加入EA(200mL)并将该混合物用盐水(3×150mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯(14.8g)，其为白色固体。
步骤2：向2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯(14.8g)在DCM(200mL)中的溶液中加入mCPBA(20.6g)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入Na2SO3水溶液。将该有机相分离，和然后用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤。将所得有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-3:2洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙酸乙酯(10.3g)，其为白色固体。
步骤3：向在-50℃氮气氛下搅拌的2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙酸乙酯(5.0g)在THF(130mL)中的溶液中加入DIBAL-H(1M的己烷溶液，64.5mL)。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将该反应混合物用饱和氯化铵淬灭，和然后分配于EA(150mL)和氢氧化钠溶液(2M，150mL)之间。将该有机相用盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(4.5g)，其为白色固体。
步骤4：向在室温氮气氛下搅拌的2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(5.2g)在DCM(100mL)中的溶液中加入吡啶(2.1mL)和三氟甲烷磺酸酐(1M的DCM溶液，19.4mL)。将该混合物在室温搅拌1小时，和然后分配于DCM(100mL)和盐水(100mL)之间。将该有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到三氟甲磺酸2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙酯(6.5g)，其为白色固体。
步骤5：在-15℃，向三氟甲磺酸2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙酯(6.5g)在THF(100mL)中的溶液中滴加TBAF(1M的THF溶液，27.2mL)。将该混合物逐渐温热至30℃并搅拌2小时。将该溶剂蒸发并将残余物分配于EA(100mL)和盐水(100mL)之间。将该有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发。将所得残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-1:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.4g)，其为白色固体。
步骤6：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.4g)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(20mL)。将该混合物在110℃回流4小时，并然后浓缩。将残余物溶于EA(20mL)。将该溶液的pH用TEA调节至8。将该混合物浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-1:4洗脱)，得到标题化合物(1.9g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z282(MH+)。
中间体49：6-氨基-3-氯-2-((二氟(吡啶-2-基)甲基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001001
步骤1：向2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.8g)和2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(2.6g)在DMF(30mL)中的溶液中加入K2CO3(4.2g)。将该混合物在60℃搅拌3小时，和然后倾倒至冰水。将该粗产物用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝3:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((吡啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.4g)。MS(ES+)m/z 333(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((吡啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.4g)在TFA(10mL)中的溶液中加入H2O2(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭，和然后用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用柱色谱纯化(PE:EA＝10:1-10:3)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((吡啶-2-基甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.2g)。MS(ES+)m/z 365(MH+)。
步骤3：将该2-(叔丁基)-6-氯-7-((吡啶-2-基甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)在THF(30mL)中的溶液冷却至-78℃。缓慢加入LiHMDS(1M的THF溶液，24.1mL)。将该混合物继续搅拌1.5小时。滴加在THF(20mL)中的N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(3.8g)。将该混合物在-78℃搅拌2小时，和然后用水淬灭。将所得溶液用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟(吡啶-2-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.8g)。MS(ES+)m/z401(MH+)。
步骤4：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟(吡啶-2-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.8g)溶于1,4-二噁烷(30mL)和水(15mL)中。加入浓HCl溶液(8mL)。将该混合物在110℃搅拌4小时。将该溶剂除去。将残余物用二噁烷和乙醚的混合物洗涤，得到标题化合物(1.4g)。MS(ES+)m/z 335(MH+)。
中间体50：6-氨基-3-氯-2-((氟(吡啶-2-基)甲基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001011
步骤1：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((吡啶-2-基甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体49，步骤2，1.2g)在THF(30mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加LiHMDS(0.5g)。将该混合物继续搅拌1.5小时。滴加N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(0.9g)。将该混合物在-78℃搅拌2小时，和然后用水淬灭。将所得溶液用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-(叔丁基)-6-氯-7-((吡啶-2-基甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(305mg)作为起始原料。将合并的混合物用柱色谱纯化(用PE：EA＝2:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((氟(吡啶-2-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.9g)。MS(ES+)m/z 383(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((氟(吡啶-2-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(8mL)。将该混合物在110℃搅拌4小时。将该溶剂蒸发。将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(450mg)。MS(ES+)m/z 317(MH+)。
中间体51：6-氨基-3-氯-2-((6-甲基-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001021
步骤1：向2-氧杂螺[3.3]庚-6-醇(2.0g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的溶液中滴加TEA(4.9mL)和然后滴加MsCl(2.0mL)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌2小时。将该混合物用NaHCO3水溶液淬灭，并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供甲磺酸2-氧杂螺[3.3]庚-6-基酯(3.0g)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(4.0g)在DMF(150mL)中的溶液中加入甲磺酸2-氧杂螺[3.3]庚-6-基酯(2.9g)和碳酸钾(2.1g)。将所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物倾倒至水中(300mL)，并用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供7-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基硫基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(5.0g)。MS(ES+)m/z338(MH+)。
步骤3：向在0℃搅拌的7-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基硫基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(5.0g)在DCM(100mL)中的溶液中分批加入mCPBA(6.4g)。将该混合物缓慢升温并在室温搅拌过夜。将该混合物用NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3溶液淬灭，和然后用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到7-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(4.6g)。
步骤4：向7-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(1.1g)和MeI(0.3mL)在THF(50mL)中的冷却(-70℃)溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，4.5mL)。将所得混合物缓慢升温，并在室温搅拌60分钟。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((6-甲基-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)。MS(ES+)m/z 384(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((6-甲基-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)在乙醇(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入NaOH(0.5g)。将所得混合物在60℃搅拌60分钟。将该溶剂减压除去。将残余物用水(50mL)稀释，用柠檬酸水溶液酸化至pH＝6，和然后用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供N-(4-氯-2-羟基-3-((6-甲基-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(1.0g)。MS(ES+)m/z 402(MH+)。
步骤6：向N-(4-氯-2-羟基-3-((6-甲基-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(1.0g)在THF(10mL)中的溶液中加入Boc2O(1.2mL)和DMAP(0.03g)。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将该混合物用水(10mL)稀释。加入肼(0.4g)。将所得混合物再搅拌5小时。然后将该混合物用水(100mL)稀释，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到(4-氯-2-羟基-3-((6-甲基-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g)。MS(ES+)m/z418(MH+)。
步骤7：向(4-氯-2-羟基-3-((6-甲基-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(1.1mL)。将所得混合物在室温搅拌3小时。将该混合物小心地倾倒至NaHCO3水溶液，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供标题化合物(0.4g)。MS(ES+)m/z 318(MH+)。
中间体52：6-氨基-3-氯-2-((3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001031
步骤1：在室温，将3-溴四氢-2H-吡喃(1.9g)加至2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(3.0g)和碳酸钾(3.1g)在乙腈(50mL)中的溶液中。将该混合物在80℃搅拌12小时，和然后过滤。将该滤液浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝15:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(2.0g)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 326(MH+)。
步骤2：在0℃，将mCPBA(1.1g)加至2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(0.6g)在DCM(50mL)中的溶液。将该混合物在25℃搅拌过夜。将所得溶液与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(300mg)作为起始原料。将合并的混合物用饱和NaHCO3溶液和Na2S2O3溶液淬灭。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝8:1-4:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.5g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤3：在-78℃，将LiHMDS(1M的TFA溶液，1.7mL)滴加至2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(500mg)和碘甲烷(793mg)在THF(50mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃搅拌1小时，和然后用水(30mL)淬灭。将所得混合物用EA(80mL)萃取。将该有机相用盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将该溶剂除去，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(500mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z372(MH+)。
步骤4：在室温，将HCl水溶液(35％，3mL)加至2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(500mg)在1,4-二噁烷(6mL)和水(3mL)中的溶液中。将该混合物在120℃搅拌12小时，和然后浓缩。将残余物用二噁烷和乙醚的混合物洗涤，得到标题化合物(250mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 306(MH+)。
中间体53：6-氨基-3-氯-2-((1-环丁基-4-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯酚，盐酸盐
Figure GDA0001489213450001051
步骤1：在冰浴中，向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g)在DCM(100mL)中的溶液中加入TEA(13.9mL)和然后加入MsCl(4.7mL)。将该混合物在室温搅拌4小时。加入水(100mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.9g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 302(MNa+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(12.0g)和4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.9g)在DMF(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(6.3g)。将该混合物在80℃搅拌2小时。加入EA(200mL)。将该溶液用盐水(4×200mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥和浓缩，提供4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.3g)，其为黄色液体。MS(ES+)m/z 369(M-tBu+H+H+)。
步骤3：在0℃，向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.3g)在DCM(50mL)中的溶液中加入mCPBA(20.4g)。将所得混合物在室温搅拌过夜，用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭，和然后用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过在甲醇/H2O中重结晶进行纯化，得到4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.0g)。MS(ES+)m/z 479(MH+)。
步骤4：向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g)和MeI(0.6mL)在THF(50mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，9.9mL)。将所得混合物缓慢升温和搅拌3小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-40％EA的PE溶液洗脱)，得到4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7g)。MS(ES+)m/z 415(M-tBu+H+H+)。
步骤5：向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的溶液中加入TFA(4.4mL)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌过夜。将该混合物用NaHCO3水溶液小心地淬灭，并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 371(MH+)。
步骤6：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.4g)和环丁酮(0.3mL)在DCM(8mL)和乙腈(8mL)中的溶液搅拌1小时。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.7g)。将该混合物在室温搅拌3天。加入EA(50mL)。将该有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-40％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-环丁基-4-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.4g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z425(MH+)。
步骤7：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-环丁基-4-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.4g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(10mL)。将该混合物回流2小时，和然后浓缩，提供标题化合物(0.4g)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 359(MH+)。
中间体54：6-氨基-3-氯-2-((4-(2-氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001061
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体30，步骤3，2.0g)和1-溴-2-氟乙烷(1.1g)在THF(50mL)中的冷却(-70℃)溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，8.4mL)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌30分钟。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-(2-氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.2g)，将其用于下一步而无需纯化。MS(ES+)m/z 404(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-(2-氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.2g)在乙醇(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.1g)。将所得混合物在60℃搅拌2小时，然后浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，用柠檬酸水溶液酸化至pH＝6，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供N-(4-氯-3-((4-(2-氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)特戊酰胺(2.0g)。MS(ES+)m/z 444(MNa+)。
步骤3：向N-(4-氯-3-((4-(2-氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)特戊酰胺(2.0g)在THF(10mL)中的溶液中加入Boc2O(2.2mL)和DMAP(0.06g)。将所得混合物在50℃搅拌过夜，和然后用水(10mL)稀释。加入肼(0.8g)。将所得混合物再搅拌5小时。加入水(100mL)。将该混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA在PE中)洗脱，得到(4-氯-3-((4-(2-氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g)。MS(ES+)m/z460(MNa+)。
步骤4：向(4-氯-3-((4-(2-氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(1.1mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后用NaHCO3水溶液碱化至pH＝8。将该混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供标题化合物(0.4g)。MS(ES+)m/z 360(MNa+)。
中间体55：6-氨基-3-氯-2-((4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001081
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体30，步骤3，2.5g)和溴氯甲烷(0.7mL)在THF(100mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，10.5mL)。将所得混合物缓慢升温并搅拌1小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用10-30％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-(氯甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.6g)。MS(ES+)m/z 406(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-(氯甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.0g)和乙酸钾(7.3g)在DMSO(50mL)中的混合物在120℃搅拌3天。将该混合物用水(500mL)稀释，并用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供乙酸(4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(1.3g)。MS(ES+)m/z 430(MH+)。
步骤3：向乙酸(4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(1.0g)在甲醇(25mL)中的混悬液中加入K2CO3(0.3g)。将该混合物在室温搅拌30分钟。加入水(50mL)。将该混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供(4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.9g)。MS(ES+)m/z 388(MH+)。
步骤4：向(4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.0g)在DCM(30mL)中的干冰-乙醇冷却(-70℃)溶液中滴加DAST(2.7mL)。将该混合物在室温搅拌8天，和然后小心地倾倒至NaHCO3水溶液中。将所得混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.3g)。MS(ES+)m/z 390(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(250mg)在乙醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(128mg)。将所得混合物在60℃搅拌2小时。将该溶剂除去。将残余物用水(25mL)稀释，用柠檬酸水溶液酸化至pH＝7，并用EA(2×25mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供N-(4-氯-3-((4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)特戊酰胺(0.2g)。MS(ES+)m/z 408(MH+)。
步骤6：向N-(4-氯-3-((4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)特戊酰胺(220mg)在THF(10mL)中的溶液中加入Boc2O(0.3mL)和DMAP(6.6mg)。将所得混合物在60℃搅拌4小时。冷却后，加入肼(86mg)。将该混合物在室温搅拌过夜，和然后用水(50mL)稀释。将所得混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到(4-氯-3-((4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(150mg)。MS(ES+)m/z446(MNa+)。
步骤7：向(4-氯-3-((4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(150mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.3mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用NaHCO3水溶液小心地碱化，和然后用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供标题化合物(100mg)。MS(ES+)m/z 324(MH+)。
中间体56：6-氨基-3-氯-2-((1-环丁基-4-氟哌啶-4-基)磺酰基)苯酚，盐酸盐
Figure GDA0001489213450001101
步骤1：在冰浴中，向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g)在DCM(100mL)中的溶液中加入TEA(13.9mL)，然后加入MsCl(4.7mL)。将该混合物在室温搅拌4小时。加入水(100mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.9g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 302(M+Na+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(12.0g)和4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.9g)在DMF(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(6.3g)。将该混合物在80℃搅拌2小时。加入EA(200mL)。将该有机相用盐水(4×200mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.3g)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 369(M-t-Bu+H+H+)。
步骤3：在0℃，向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.3g)在DCM(50mL)中的溶液中加入mCPBA(20.4g)。在RT搅拌过夜后，将该混合物用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭，和然后用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将该粗产物通过在甲醇/H2O中重结晶进行纯化，得到4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.0g)。MS(ES+)m/z 479(MNa+)。
步骤4：在-78℃，向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g)在THF(60mL)中的溶液中滴加BuLi(1.6M的正己烷溶液，12.3mL)。1小时后，滴加N-氟苯磺酰亚胺(4.1g)在THF(8mL)中的溶液。将该混合物温热至室温，并搅拌1小时。然后将该混合物通过加入水(0.5mL)淬灭。将该混合物分配于饱和NH4Cl溶液和EA之间。将该有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-3:2洗脱)，得到4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 475(MH+)。
步骤5：向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(4mL)。将该混合物在室温搅拌30分钟。将该混合物通过加入饱和碳酸钠溶液调节至pH～8。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-氟哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.2g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 375(MH+)。
步骤6：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-氟哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.5g)和环丁酮(0.3mL)在DCM(8mL)和乙腈(8mL)中的溶液搅拌1小时。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.8g)。将该反应混合物在室温搅拌3天。加入EA(50mL)。将该混合物用盐水洗涤。将该有机相用硫酸钠干燥，并将溶液蒸发。将所得残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-3:2洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-环丁基-4-氟哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.5g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 429(MH+)。
步骤7：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-环丁基-4-氟哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.5g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl溶液(10M，10mL)。将该反应混合物回流2小时。将该混合物浓缩，提供标题化合物(470mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 363(MH+)。
中间体57：6-氨基-3-氯-2-((3-氟四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001111
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体29，步骤3，0.8g)和N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(1.1g)在THF(25mL)中的干冰-乙醇冷却(-70℃)溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，3.5mL)。将所得混合物搅拌并缓慢升温。搅拌1小时后，将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.8g)。MS(ES+)m/z 362(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.8g)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入浓H2SO4(1.2mL)。将所得混合物在120℃搅拌过夜，和然后减压浓缩。将残余物用NH3.H2O水溶液碱化，并用反相色谱纯化(在酸性条件下)。将所收集的级分用NaHCO3水溶液碱化，得到标题化合物(0.3g)。MS(ES+)m/z 296(MH+)。
中间体58：6-氨基-3-氯-2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001121
步骤1：在-78℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体30，步骤3，2.3g)在THF(50mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，9.4mL)。1小时后，滴加N-氟苯磺酰亚胺(3.0g)在THF(8mL)中的溶液。将该混合物温热至室温，并搅拌1小时。将所得混合物通过加入水(0.5mL)淬灭，和然后分配于饱和NH4Cl溶液和EA之间。将该有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝0:100-40:60洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.4g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 376(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.4g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl水溶液(37％，10mL)。在110℃回流过夜后，将该混合物浓缩，提供标题化合物(1.2g)，其为灰色固体。MS(ES+)m/z 310(MH+)。
中间体59：6-氨基-3-氯-2-((3,3-二氟环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001122
步骤1：向在室温搅拌的顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁醇(中间体28，步骤3，1.0g)在水中(2mL)、乙腈(1mL)和DCM(1mL)中的溶液中加入氯化钌(III)(6.0mg)。然后加入高碘酸钠(1.9g)持续5分钟。将该混合物在室温搅拌过夜。加入冷水(20mL)。将所得混合物用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁酮(900mg)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 342(MH+)。
步骤2：向冷却至-100℃的3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁酮(800mg)在1,2-二氯乙烷(10rnL)中的搅拌溶液中加入DAST(0.9mL)持续30分钟。将该混合物在这个温度搅拌1小时，然后温热至室温。将该混合物在室温搅拌16小时，和然后通过加入碎冰(30g)和固体NaHCO3(5g)淬灭。将该水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3,3-二氟环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(500mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 364(MH+)。
步骤3：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((3,3-二氟环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(500mg)在硫酸(65％，2mL)和二噁烷(4mL)中的溶液在90℃搅拌4小时。将该混合物用反相色谱纯化(C18，移动相0.01％CF3COOH/H2O，CH3OH，30mL/min，10％～55％，5min；55～55％，6min；40％～95％，1min；95％～95％，1min)，得到标题化合物(350mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z298(MH+)。
中间体60：2-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)-6-氨基-3-氯苯酚
Figure GDA0001489213450001131
步骤1：向7-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(中间体51，步骤3，1.0g)在乙醇(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.5g)。将所得混合物在60℃搅拌4小时。将该混合物减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释，并用柠檬酸水溶液酸化至pH＝5。将该混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥，过滤并浓缩，提供N-(3-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)-4-氯-2-羟基苯基)特戊酰胺(1.0g)。MS(ES+)m/z388(MH+)。
步骤2：向N-(3-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)-4-氯-2-羟基苯基)特戊酰胺(1.0g)在THF(10mL)中的溶液中加入Boc2O(1.2mL)和DMAP(0.03g)。将所得混合物在50℃搅拌过夜，和然后用水(10mL)稀释。向该混合物中加入肼(0.4mL)。将所得混合物搅拌5小时，和然后用水(100mL)稀释。将该混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-7:3洗脱)，得到(3-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)-4-氯-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(450mg)。MS(ES+)m/z 404(MH+)。
步骤3：向(3-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基磺酰基)-4-氯-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(450mg)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(0.9mL)。将所得混合物在25℃搅拌过夜。将该混合物用NaHCO3水溶液碱化，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩以提供标题化合物(250mg)。MS(ES+)m/z304(MH+)。
中间体61：6-氨基-3-氯-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001141
步骤1：在0℃氮气氛下，向四氢-2H-吡喃-3-醇(2.0g)在DCM(100mL)中的溶液中加入TEA(4.0g)和甲磺酰氯(2.7g)。将所得混合物在这个温度搅拌30分钟，和然后用NaHCO3水溶液淬灭。将该混合物用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供甲磺酸四氢-2H-吡喃-3-基酯(3.2g)，其为棕色油状物。
步骤2：在室温，将甲磺酸四氢-2H-吡喃-3-基酯(2.0g)加至2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(2.6g)和碳酸钾(2.7g)在DMF(30mL)中的溶液中。将该混合物在80℃搅拌12小时。将该反应混合物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(0.1g)作为起始原料。将合并的混合物用EA(200mL)稀释，用水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝15:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(1.0g)，其为无色油状物。MS(ES+)m/z 326(MH+)。
步骤3：在0℃，将mCPBA(1513mg)加至2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(800mg)在DCM(50mL)中的溶液中。将该混合物在25℃搅拌过夜，并然后与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(150mg)作为起始原料。将合并的混合物用饱和NaHCO3溶液和Na2S2O3溶液淬灭。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝8:1-4:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(900mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 310(MH+)。
步骤4：在室温，将HCl水溶液(35％，1mL)加至2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(400mg)在1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)中的溶液中。将该混合物在120℃搅拌12小时，和然后与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(50mg)作为起始原料。将合并的溶液浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化(仪器：gilson281；柱：Shimadzu Shim-Pack,PRC-ODS，20×250mm,15μm，两个串联连接；移动相：ACN，水(0.05％TFA)；流速：30mL/min；检测波长(nm)：214/254；保留时间(min)：8.5min)，得到标题化合物(200mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 292(MH+)。
中间体62：6-氨基-3-氯-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)磺酰基)苯酚，盐酸 盐
Figure GDA0001489213450001151
步骤1：向哌啶-4-醇(1.0g)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1.6mL)在DMF(50mL)中的溶液中加入Cs2CO3(6.4g)。将该溶液在90℃搅拌3小时。将该反应混合物过滤，得到1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-醇溶液(0.2M的DMF溶液，50mL)。MS(ES+)m/z 184(MH+)。
步骤2：在冰浴温度下，向1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-醇的溶液(0.2M的DMF溶液，50mL)中加入TEA(2.1mL)，然后加入MsCl(0.8mL)。在室温搅拌4小时后，将该混合物浓缩，提供甲磺酸1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基酯(2.6g)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 262(MH+)。
步骤3：向甲磺酸1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基酯(2.6g)、2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(3.1g)在DMF(50mL)中的溶液中加入K2CO3(2.1g)。将该混合物在90℃搅拌2小时。加入EA(150mL)。将该混合物用盐水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)苯并[d]噁唑(4.0g)。MS(ES+)m/z 407(MH+)。
步骤4：向在0℃搅拌的2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)硫基)苯并[d]噁唑(6.3g)和TFA(7mL)在DCM(30mL)中的溶液中分批加入mCPBA(3.5g)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂除去。将残余物用反相柱色谱纯化(用ACN和水洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(751mg)。MS(ES+)m/z 439(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(751mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(10mL)。将该混合物回流搅拌3小时，然后浓缩，提供标题化合物(320mg)。MS(ES+)m/z 373(MH+)。
中间体63：6-氨基-3-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001161
步骤1：在室温，向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体56，步骤3，1100mg)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将该混合物在这个温度搅拌2小时。加入冷水(50mL)。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将该水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噁唑(650mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z357(MH+)。
步骤2：在室温，将碳酸钾(0.1g)加至2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噁唑(0.3g)和1,1-二氟-2-碘乙烷(0.2g)在DMF(4mL)中的溶液中。将该混合物在70℃搅拌16小时。加入冷水(30mL)。将该水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(270mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 421(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.3g)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入硫酸(65％，0.06mL)。将所得混合物在100℃搅拌1小时。加入冷水(30mL)。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将该水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(170mg)，其为深色固体。MS(ES+)m/z355(MH+)。
中间体64：6-氨基-3-氯-2-((1-环丁基哌啶-4-基)磺酰基)苯酚-d1，盐酸盐
Figure GDA0001489213450001171
步骤1：在-70℃，向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体56，步骤3，3.0g)在THF(45mL)中的溶液中滴加BuLi(1.6M的正己烷溶液，12.3mL)。将该混合物在-70℃搅拌30分钟。加入甲醇-d4(0.9g)。将所得混合物继续再搅拌1小时。将该混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发。将残余物用柱色谱纯化(用0-40％EA的PE溶液梯度洗脱)，得到4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯-d1(2.3g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 402(M-tBu+H+H+)。
步骤2：向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯-d1(2.3g)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物用饱和碳酸钠溶液洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噁唑-d1(1.8g)，棕色固体。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤3：将2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噁唑-d1(0.4g)和环丁酮(0.3mL)在DCM(8mL)和乙腈(8mL)中的溶液搅拌1小时。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.7g)。将该混合物在室温搅拌3天。加入EA(50mL)。将该混合物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-环丁基-4-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑-d1(0.5g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 412(MH+)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-环丁基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑-d1(0.5g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl水溶液(10M，10mL)。将该混合物回流2小时，和然后浓缩，提供标题化合物(470mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 346(MH+)。
中间体65：6-氨基-3-氯-2-((1-环丁基哌啶-4-基)磺酰基)苯酚，盐酸盐
Figure GDA0001489213450001181
步骤1：向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体56，步骤3，1.1g)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入DCM(40mL)。将该混合物的pH用饱和碳酸钠溶液调节至8。将有机层用硫酸钠干燥和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噁唑(0.9g)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z357(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噁唑(0.4g)和环丁酮(0.3mL)在DCM(8mL)和乙腈(8mL)中的溶液搅拌1小时。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.7g)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入EA(50mL)。将该混合物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-环丁基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(450mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z411(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-环丁基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.5g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl水溶液(10M，10mL)。将该混合物回流2小时，和然后浓缩，提供标题化合物(630mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 345(MH+)。
中间体66：6-氨基-3-氯-2-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001191
步骤1：在室温，将碳酸钾(0.1g)加至2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体65，步骤1，0.3g)和1-溴-2-氟乙烷(0.1g)在DMF(3mL)中的溶液中。将该混合物在30℃搅拌3小时。将该混合物倾倒至冰水(50mL)中，并用EA(4×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝1:0洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(230mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 403(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(220mg)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入硫酸(65％，0.05mL)。将所得混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入冷水(30mL)。将所得混合物用饱和Na2CO3溶液中和。将水层用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(120mg)，其为深色固体。MS(ES+)m/z 337(MH+)。
中间体67：6-氨基-3-氯-2-((八氢吲嗪-7-基)磺酰基)苯酚，TFA盐
Figure GDA0001489213450001201
步骤1：在0℃，向4,4-二乙氧基丁-1-胺(16.0g)在乙醚(60mL)中的搅拌溶液中滴加新蒸馏的丁-3-烯-2-酮(9.0g)。将该混合物维持在0℃持续1小时。将该胺萃取到HCl水溶液(2.5M，250mL)中。将该酸性水相在蒸汽浴中加热2小时，和然后减压浓缩。将残余物真空蒸馏(70℃在2mmHg)，得到六氢吲嗪-7(1H)-酮(2.6g)，其为无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.33(dd，J＝9.5，7.6Hz，1H)，3.16(t，J＝8.7Hz，1H)，2.67-2.56(m，1H)，2.53(d，J＝12.7Hz，1H)，2.40-2.18(m，5H)，2.05-1.90(m，2H)，1.89-1.77(m，1H)，1.60-1.47(m，1H)；MS(ES+)m/z 140(MH+)。
步骤2：在0℃，向LiAlH4(1.2g)在THF(50mL)中的混悬液中滴加六氢吲嗪-7(1H)-酮(2.6g)在THF(50mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌3小时。冷却后，过量的试剂通过加入水(0.3mL)分解。将该混合物在室温再搅拌1小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到八氢吲嗪-7-醇(2.5g)，其为淡黄色油状物。MS(ES+)m/z 142(MH+)。
步骤3：在冰浴中，向八氢吲嗪-7-醇(2.5g)在DCM(40mL)中的溶液中加入TEA(4.9mL)，然后加入MsCl(1.5mL)。将该混合物在室温搅拌4小时。加入水(100mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供甲磺酸八氢吲嗪-7-基酯(3.7g)，其为黄色油状物。
步骤4：向甲磺酸八氢吲嗪-7-基酯(3.6g)、2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(2.0g)在DMF(25mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.3g)。将该混合物在90℃搅拌2小时。加入EA(150mL)。将该混合物用盐水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用MeOH:DCM＝0:1-15:85洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((八氢吲嗪-7-基)硫基)苯并[d]噁唑(1.7g)，其为黄色粘稠液体。MS(ES+)m/z 365(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((八氢吲嗪-7-基)硫基)苯并[d]噁唑(200mg)和H2O2(0.3mL)在甲醇(4mL)中的溶液中加入钨酸钠二水合物(9mg)。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物用饱和次硫酸钠淬灭，并分配于EA(25mL)和饱和碳酸钠(25mL)之间。将该有机相用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用反相色谱纯化(C18，0-50％MeCN:H2O(0.1％TFA)：0:1-1:1)，得到N-(4-氯-2-羟基-3-((八氢吲嗪-7-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(150mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 415(MH+)。
步骤6：向N-(4-氯-2-羟基-3-((八氢吲嗪-7-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(150mg)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入浓HCl(2mL)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液。将该混合物在100℃搅拌过夜，并浓缩。将所得残余物用反相色谱纯化(C18，MeCN:H2O(0.1％TFA)：0:1-1:1)，得到标题化合物(144mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 331(MH+)。
中间体68：6-氨基-3-氯-2-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001211
步骤1：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(600mg)、3-氟氮杂环丁烷，盐酸盐(174mg)和DIPEA(504mg)在THF(6mL)中的溶液在室温搅拌6小时。加入冷水(30mL)。将该水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝3:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(220mg)，其为黄色凝胶。MS(ES+)m/z 347(MH+)。
步骤2：将硫酸(65％，1mL)和2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(200mg)在二噁烷(4mL)中的溶液在90℃搅拌4小时。加入冷水(30mL)。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(150mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 281(MH+)。
中间体69：(R)-6-氨基-3-氯-2-((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001221
步骤1：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(600mg)、(R)-3-氟吡咯烷(173mg)和DIPEA(0.7mL)在THF(6mL)中的溶液在室温搅拌6小时。加入冷水(30mL)。将该水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(500mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 361(MH+)。
步骤2：将(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(50mg)溶于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)。加入浓硫酸(0.1mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。将该混合物冷却至室温，真空蒸发，和然后在冰浴中用NaOH水溶液(6M)处理直至pH＝12。将该混合物用EA(4×约50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供标题化合物(20mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 295(MH+)。
中间体70：6-氨基-3-氯-2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001222
步骤1：在室温，向TEA(0.8mL)和3,3-二氟吡咯烷(215mg)在THF(10mL)中的溶液中以小批量加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(618mg)。将该混合物搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(253mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 379(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(253mg)在硫酸(65％，2mL)和1,4-二噁烷(8mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将残余物用反相色谱纯化(C8，移动相0.01％CF3COOH/H2O，CH3OH，30mL/min)(10％～55％，5min；55～55％，6min；40％～95％，1min；95％～95％，1min)，得到标题化合物(108mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 313(MH+)。
中间体71：1-((3-氨基-6-氯-2-羟基苯基)磺酰基)哌啶-4-醇
Figure GDA0001489213450001231
步骤1：在室温，向TEA(0.8mL)和哌啶-4-醇(203mg)在THF(10mL)中的溶液中以小批量加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(618mg)。将该混合物搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到1-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-4-醇(300mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 373(MH+)。
步骤2：将1-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-4-醇(300mg)在硫酸(65％，2mL)和1,4-二噁烷(8mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将残余物用反相色谱纯化(C8，移动相0.01％CF3COOH/H2O，CH3OH，30mL/min)(10％～55％，5min；55～55％，6min；40％～95％，1min；95％～95％，1min)，得到标题化合物(153mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z307(MH+)。
中间体72：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-6-氨基-3-氯苯酚
Figure GDA0001489213450001232
步骤1：在0℃氮气氛下，向氢化钠(244mg)在THF(5mL)中的混合物中缓慢加入1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(600mg)在THF(8mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌20分钟。缓慢加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(1565mg)在THF(15mL)中的溶液。加入后，将该混合物在室温搅拌1小时。加入NH4Cl(水溶液，75mL)。将所得混合物用EA(3×40mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝1:5洗脱)，得到7-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(1.5g)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 390(MH+)。
步骤2：将7-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(1.3g)溶于1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中。加入浓硫酸(4.4mL)。将该混合物加热至100℃过夜。冷却后，将该混合物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用7-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(200mg)作为起始原料。将该混合物在冰浴中用碳酸钠处理至pH＝8。将该混合物用EA(4×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(350mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 324(MH+)。
中间体73：6-氨基-3-氯-2-(哌啶-1-基磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001241
步骤1：向TEA(303mg)和哌啶(204mg)在THF(30mL)中的溶液中加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(616mg)。将该混合物搅拌4小时。加入冷水(30mL)。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌啶-1-基磺酰基)苯并[d]噁唑(300mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 357(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌啶-1-基磺酰基)苯并[d]噁唑(300mg)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入硫酸(65％，2mL)。将所得混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入冷水(30mL)。将所得混合物用饱和Na2CO3溶液中和。将该水层用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(150mg)，其为深色固体。MS(ES+)m/z291(MH+)。
中间体74：6-氨基-3-氯-2-(((7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基) 磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001251
步骤1：向冷却至-100℃的(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(1.0g)在DCE(30rnL)中的搅拌溶液中加入DAST(0.6mL)，持续30分钟。将该混合物在这个温度搅拌1小时，和然后在室温搅拌16小时。将该混合物通过加入碎冰(30g)和固体NaHCO3(5g)淬灭。分离有机层。将该水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。将该溶剂减压除去。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(526mg)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.20(d，J＝52.8Hz，1H)，4.49(dd，J＝46.7，9.4Hz，1H)，3.98-3.49(m，5H)，2.60-2.22(m，2H)，1.45(dd，J＝22.4，10.7Hz，9H)。
步骤2：将(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(526mg)和HCl溶液(1M的1,4-二噁烷溶液，20mL)的混合物在室温搅拌2小时。将该溶剂真空除去，得到(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯，盐酸盐(400mg)，其为白色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.02(s，1H)，5.45(dt，J＝52.4，3.8Hz，1H)，4.65(d，J＝7.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.67-3.42(m，2H)，2.45(m，1H)。
步骤3：将(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯，盐酸盐(370mg)、TEA(0.3mL)和2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙酸(422mg)在DCM(20mL)中的溶液在室温搅拌10分钟。然后加入双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(513mg)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将该水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:1洗脱)，得到(2S,4S)-1-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(570mg)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 339(MH+)。
步骤4：将(2S,4S)-1-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(620mg)和Pd/C(20mg)在甲醇(40mL)中的溶液在室温氢气下搅拌过夜。加入冷水(30mL)并将该水层用DCM(2×100mL)洗涤，和然后真空浓缩，得到(7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(300mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 173(MH+)。
步骤5：在0℃，向LiAlH4(55mg)在THF(20mL)中的混悬液中滴加在THF(2mL)中的(7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(250mg)。将所得混合物在75℃搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并缓慢加入水(2mL)。将该混合物搅拌10分钟和然后用MgSO4干燥。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，并用THF(20mL)洗涤。将该滤液真空浓缩，得到(7S,8aS)-7-氟八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(100mg)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 145(MH+)。
步骤6：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(1385mg)、(7S,8aS)-7-氟八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(700mg)和DIPEA(1.7mL)在THF(15mL)中的溶液在室温搅拌6小时。加入冷水(30mL)。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(((7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(400mg)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z412(MH+)。
步骤7：将2-(叔丁基)-6-氯-7-(((7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(130mg)溶于1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中。加入浓H2SO4(0.02mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。将该反应混合物冷却至室温并真空蒸发。将残余物在冰浴中用NaOH水溶液(6M)处理直至pH＝12。将所得混合物用EA(4x约50mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(96mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 350(MH+)。
中间体75：(S)-6-氨基-3-氯-2-((8a-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)磺 酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001271
步骤1：向(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(1.0g)在甲醇(10mL)中的溶液中加入氯化亚砜(4.6g)。将所得混合物搅拌3小时。将该溶剂真空浓缩，得到(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯，盐酸盐(1.1g)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.56(s，1H)，9.53(s，1H)，3.86(s，3H)，3.69-3.51(m，2H)，2.50-2.32(m，1H)，2.28-1.92(m，3H)，1.86(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(ES+)m/z144(MH+)。
步骤2：将(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯，盐酸盐(840mg)、TEA(2.3mL)和2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙酸(1467mg)在DCM(20mL)中的溶液在室温搅拌10分钟。然后加入双(2-氧代噁唑烷-3-基)次膦酰氯(1785mg)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将该水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:1洗脱)，得到(S)-1-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.3g)，其为油状物。MS(ES+)m/z 335(MH+)。
步骤3：将(S)-1-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.3g)和Pd/C(0.404g)在甲醇(46mL)中的溶液在室温氢气氛下搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将该水层用DCM(2×100mL)洗涤，和然后真空浓缩，得到(S)-8a-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(1.1g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 169(MH+)。
步骤4：在0℃，向LiAlH4(812mg)在THF(15mL)中的混悬液中滴加在THF(2mL)中的(S)-8a-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮(900mg)。将所得混合物在75℃搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并缓慢加入水(2mL)。将该混合物搅拌10分钟和然后用MgSO4干燥。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，并用THF(20mL)洗涤。将该滤液真空浓缩，得到(S)-8a-甲基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(580mg)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 141(MH+)。
步骤5：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(1385mg)、(S)-8a-甲基八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(700mg)和DIPEA(1.7mL)在THF(15mL)中的溶液在室温搅拌6小时。加入冷水(30mL)并将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((8a-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(400mg)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z412(MH+)。
步骤6：将(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((8a-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(320mg)溶于1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)。加入浓H2SO4(0.04mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。将该反应混合物冷却至室温并真空蒸发。将残余物在冰浴中用NaOH水溶液(6M)处理直至pH＝12。将该混合物用EA(4x～50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(260mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z346(MH+)。
中间体76：4-氨基-2-(叔丁基磺酰基)-3-羟基苯甲腈
Figure GDA0001489213450001281
步骤1：将该反应分五批(每批600mg)进行微波合成，和然后合并用于纯化：将2-(叔丁基)-7-(叔丁基磺酰基)-6-氯苯并[d]噁唑(中间体44，步骤3，0.6g)和氰化亚铜(I)(1.6g)在NMP(4mL)中的混合物在180℃微波中搅拌90分钟。冷却后，将这五批合并，并用EA(100mL)和水(100mL)稀释。过滤后，分离有机层，洗涤，干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-7:3洗脱)，得到2-(叔丁基)-7-(叔丁基磺酰基)苯并[d]噁唑-6-甲腈(1.0g)。MS(ES+)m/z 321(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-7-(叔丁基磺酰基)苯并[d]噁唑-6-甲腈(1.0g)在乙醇(25mL)和水(25mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.3g)。将所得混合物在60℃搅拌1小时，和然后减压浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，用柠檬酸水溶液酸化至pH＝6，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥，过滤和浓缩，提供N-(3-(叔丁基磺酰基)-4-氰基-2-羟基苯基)特戊酰胺(1.1g)。MS(ES+)m/z 361(MH+)。
步骤3：向N-(3-(叔丁基磺酰基)-4-氰基-2-羟基苯基)特戊酰胺(1.2g)在THF(30mL)中的溶液中加入DMAP(0.04g)和Boc2O(1.6mL)。将该混合物在60℃搅拌2小时。向该混合物中加入肼.H2O(1.6mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，用水(50mL)稀释，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-7:3洗脱)，得到(3-(叔丁基磺酰基)-4-氰基-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g)。MS(ES+)m/z 355(MH+)。
步骤4：向(3-(叔丁基磺酰基)-4-氰基-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(2.6mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将DCM除去。将残余物用NaHCO3水溶液(pH＝8)碱化，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥，过滤和浓缩，提供标题化合物(0.8g)。MS(ES+)m/z 255(MH+)。
中间体77：6-氨基-3-氯-2-((顺式-3-羟基环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001291
将顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁醇(中间体28，步骤3，1.2g)和浓H2SO4(1.9mL)在1,4-二噁烷(5mL)和水(10mL)中的混合物在120℃搅拌6小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液处理至pH＝8，和然后用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供标题化合物(0.7g)。MS(ES+)m/z 278(MH+)。
中间体78：6-氨基-3-氯-2-(((1r,3r)-3-(吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001301
步骤1：在0℃氮气氛下，向顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁醇(中间体28，步骤3，3.0g)在DCM(30mL)中的溶液中加入TEA(2.6g)和甲磺酰氯(1.2g)。将所得混合物在这个温度搅拌30分钟。将该混合物用NaHCO3水溶液淬灭，用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供顺式-甲磺酸3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基酯(2.6g)。MS(ES+)m/z 422(MH+)。
步骤2：向顺式-甲磺酸3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基酯(2.4g)在DMF(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.6g)和吡咯烷(0.5g)。将该混合物在80℃搅拌过夜。加入水(20mL)。将该粗产物用EA(3×80mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化(用PE:EA＝2:1洗脱)成2-(叔丁基)-6-氯-7-((反式-3-(吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 397(MH+)。
步骤3：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((反式-3-(吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)溶于HCl的二噁烷溶液(50mL)和水(50mL)中。将该反应混合物在120℃搅拌过夜。除去该溶剂，得到粗产物(1.5g)，将其与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-(叔丁基)-6-氯-7-((反式-3-(吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.3g)作为起始原料。将该混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(614mg)。MS(ES+)m/z 331(MH+)。
中间体79：6-氨基-2-(((1r,4r)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)磺酰基)-3-氯苯 酚
Figure GDA0001489213450001311
步骤1：向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.0g)在甲醇(3mL)中的溶液中加入NaBH4(0.2g)。将该混合物在30℃搅拌1小时，和然后倾倒至H2O(20mL)。将该混合物用EA(10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，提供1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(750mg)。
步骤2：向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(750mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入TEA(959mg)和甲磺酰氯(652mg)。将该混合物在5℃搅拌16小时，和然后用H2O洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，提供甲磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基酯(1.0g)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(270mg)在DMF(5mL)中的溶液中加入甲磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基酯(264mg)。将该混合物在100℃搅拌2小时。冷却后，将该混合物浓缩。将该粗产物用柱色谱纯化，得到7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(350mg)。MS(ES+)m/z 382(MH+)。
步骤4：在15℃，向7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(200mg)在DCM(4mL)中的溶液中加入mCPBA(226mg)。将该混合物在15℃搅拌48小时，和然后用饱和Na2SO3溶液淬灭。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，提供7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基硫基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(220mg)。MS(ES+)m/z 398(MH+)。
步骤5：在60℃，向7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑(6.8g)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入HCl水溶液(1mL)。将该混合物在60℃搅拌16小时，然后浓缩。将残余物溶于DCM，并将pH调节至约9。浓缩后，将该粗产物用柱色谱纯化，得到4-((3-氨基-6-氯-2-羟基苯基)磺酰基)环己酮(3.2g)。MS(ES+)m/z 304(MH+)。
步骤6：向4-((3-氨基-6-氯-2-羟基苯基)磺酰基)环己酮(1.2g)在DCM(50mL)中的溶液中加入氮杂环丁烷，盐酸盐(1.8g)。将该混合物在30℃搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g)。将该混合物在30℃搅拌3小时，和然后浓缩。将残余物用SFC纯化，得到标题化合物(560mg)。MS(ES+)m/z345(MH+)。
中间体80和131：6-氨基-3-氯-2-((反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基)磺酰基)苯酚， 三氟乙酸盐和6-氨基-3-氯-2-((顺式-4-(吡咯烷-1-基)环己基)磺酰基)苯酚，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450001321
向4-((3-氨基-6-氯-2-羟基苯基)磺酰基)环己酮(中间体79，步骤5，3.0g)在DCM(50mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.7g)。将该混合物在30℃搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.3g)。将该混合物在30℃搅拌3小时，和然后浓缩。将残余物用柱色谱、SFC和制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到6-氨基-3-氯-2-((反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基)磺酰基)苯酚，三氟乙酸盐(中间体80，460mg)和6-氨基-3-氯-2-((顺式-4-(吡咯烷-1-基)环己基)磺酰基)苯酚，三氟乙酸盐(中间体131，20mg)。MS(ES+)m/z 359(MH+)。
中间体81：(S)-6-氨基-3-氯-2-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001322
步骤1：在冰水浴下，向(R)-四氢呋喃-3-醇(0.5g)和TEA(1.7mL)在DCM(10mL)中的溶液中加入MsCl(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。加入水(100mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供(R)-甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(1.0g)，其为黄色油状物。
步骤2：向(R)-甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(1.0g)、2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(1.3g)在DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.5g)。将该反应混合物在90℃搅拌2小时。加入EA(50mL)。将该混合物用盐水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥和过滤。将所得滤液浓缩，提供(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢呋喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(1.7g)，其为黄色粘稠液体。MS(ES+)m/z312(MH+)。
步骤3：向(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢呋喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(1.7g)在DCM(40mL)中的溶液中加入mCPBA(2.7g)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液和Na2SO3水溶液。将该有机相分离，用饱和碳酸钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将该溶液过滤并将滤液浓缩，得到(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.9g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 344(MH+)。
步骤4：向(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.9g)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入浓HCl(8mL)。在110℃搅拌4小时后，将该反应混合物浓缩，提供标题化合物(1.1g)，其为淡棕色固体。
中间体82：6-氨基-3-氯-2-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001331
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(2.0g)在DMF(20mL)中的溶液中加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(1.5g)和碳酸钾(2.3g)。将该混合物在95℃搅拌16小时，和然后浓缩。将残余物分配于EA和水之间。将有机层干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.8g)。MS(ES+)m/z 340(MH+)。
步骤2：在15℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)硫基)苯并[d]噁唑(2.6g)在DCM(30mL)中的溶液中加入mCPBA(3.3g)。将该混合物在15℃搅拌48小时。将该混合物用饱和Na2SO3溶液淬灭。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.4g)。MS(ES+)m/z 372(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(750mg)在THF(10mL)中的溶液中加入LiHMDS(1.2M的THF溶液，13.5mL)。将该混合物在-78℃搅拌10分钟。加入碘甲烷(2863mg)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟，和然后用NH4Cl淬灭。将所得混合物用EA萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(800mg)。MS(ES+)m/z 400(MH+)。
步骤4：在100℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl水溶液(37％，3mL)。将该混合物在这个温度搅拌6小时。冷却后，将该pH调节至约8。将该混合物浓缩并溶于DCM。将该有机相用水(2×30mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化(在酸性条件下)，得到标题化合物(30mg)。MS(ES+)m/z 356(MNa+)。
中间体83：6-氨基-3-氯-2-((1,1-二氟乙基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001341
步骤1：向在-78℃搅拌的2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(6.0g)和氢氧化钾(13.9g)在乙腈(80mL)和水(80mL)中的溶液中一次性加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(11.9g)。将该混合物温热至室温并搅拌30分钟。加入EA(200mL)。将该有机相分离。将水相用EA(2×100mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟甲基)硫基)苯并[d]噁唑(7.2g)，其为无色油状物。MS(ES+)m/z 292(MH+)。
步骤2：在0℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟甲基)硫基)苯并[d]噁唑(7.2g)在DCM(200mL)中的溶液中加入mCPBA(19.5g)并搅拌2小时。由于所述起始原料未被完全耗尽，再加入mCPBA(19.5g)。将该混合物在室温搅拌过夜。然后加入Na2SO3水溶液。将该有机相分离，用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-2:3洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.2g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 324(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.2g)和碘甲烷(4.2mL)在THF(30mL)和HMPA(27mL)中的溶液中加入LDA(2M的THF溶液，13.5mL)。将该混合物在-50℃搅拌30分钟。然后将该混合物用饱和NH4Cl溶液和10％HCl溶液中和。加入EA(50mL)。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将该粗产物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-(叔丁基)-6-氯-7-((二氟甲基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)作为起始原料。将该粗产物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-3:2洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1,1-二氟乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z338(MH+)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1,1-二氟乙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(20mL)。将该混合物在110℃回流4小时，和然后浓缩。将所得残余物溶于EA(20mL)。将所述溶液的pH用TEA调节至8。将该混合物浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:0-1:4洗脱)，得到标题化合物(1.0g)，其为淡棕色固体。MS(ES+)m/z272(MH+)。
中间体84：6-氨基-3-氯-2-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)苯 酚，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450001361
步骤1：向2-溴吡啶-3-醇(40.0g)在甲醇(400mL)和DCM(800mL)中的溶液中加入(重氮甲基)三甲基硅烷(2M的己烷溶液，230mL)。将该混合物在13℃搅拌3小时，和然后真空浓缩。将残余物溶于Et2O。将该混合物过滤和浓缩，提供2-溴-3-甲氧基吡啶(35.0g)。MS(ES+)m/z 188(MH+)。
步骤2：向2-溴-3-甲氧基吡啶(0.1g)在浓硫酸(2mL)中的溶液中加入硝酸(0.1g)。将该混合物在55℃搅拌3小时。冷却后，将该混合物倾倒至水中(10mL)。将该混合物过滤。将该固体用水洗涤，和然后再溶于DCM中。将该溶液用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(60mg)。MS(ES+)m/z 233(MH+)。
步骤3：向2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(33.0g)在甲醇(400mL)和EA(100mL)中的溶液中加入乙酸钾(15.3g)和Pd/C(1.5g)。将该混合物在50℃氢气下(50psi)搅拌48小时。将该混合物过滤。将该滤液真空浓缩，得到5-甲氧基吡啶-2-胺(16.0g)。
步骤4：向5-甲氧基吡啶-2-胺(15.0g)在甲醇(40mL)和水(20mL)中的溶液中加入2-氯乙醛(25.0g)和碳酸氢钠(10.2g)。将该混合物回流搅拌2小时，和然后浓缩。将残余物分配于EA和NaHCO3水溶液之间。将有机层浓缩并用柱色谱纯化，得到6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(15.0g)。
步骤5：向6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(15.0g)在甲醇(200mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(1.4g)和AcOH(0.6mL)。将该混合物在60℃氢气下(40psi)搅拌16小时。将该混合物过滤。将该滤液真空浓缩，得到6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶(16.0g)。MS(ES+)m/z 153(MH+)。
步骤6：将6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶(3.8g)加至HBr水溶液(48％，1.4mL)。将该混合物在100℃搅拌72小时，和然后浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化，得到5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(3.6g)
步骤7：向5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(100mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入TEA(146mg)和甲磺酰氯(99mg)。将该混合物在5℃搅拌16小时，和然后用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，提供甲磺酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基酯(125mg)。MS(ES+)m/z 217(MH+)。
步骤8：向甲磺酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基酯(2.0g)在DMF(20mL)中的溶液中加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(2.2g)和碳酸钾(2.6g)。将该混合物在95℃搅拌16小时，和然后浓缩。将所得混合物分配于EA和水之间。将有机层干燥并浓缩，提供所述粗产物，将其用制备型HPLC纯化，得到N-(4-氯-2-羟基-3-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硫基)苯基)特戊酰胺(950mg)。MS(ES+)m/z 380(MH+)。
步骤9：向在空气中搅拌的N-(4-氯-2-羟基-3-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硫基)苯基)特戊酰胺(800mg)在甲苯(5mL)中的溶液一次性加入对甲苯磺酸单水合物(401mg)。将该反应混合物在85℃搅拌20小时，和然后浓缩。将残余物溶于EA。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硫基)苯并[d]噁唑(880mg)。MS(ES+)m/z 362(MH+)。
步骤10：在30℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硫基)苯并[d]噁唑(400mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入mCPBA(477mg)。将该混合物在30℃搅拌16小时。将所得混合物用饱和Na2SO3溶液淬灭。将该pH调节至约10。将该混合物用水(2×30mL)洗涤。将有机层干燥和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(270mg)。MS(ES+)m/z 394(MH+)。
步骤11：在100℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(270mg)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入HCl水溶液(37％，2mL)。将该混合物在这个温度搅拌4小时。冷却后，将该混合物的pH调节至约8。将所得混合物浓缩。将残余物溶于DCM并过滤。将该滤液浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化(在酸性条件下)，得到标题化合物(170mg)。MS(ES+)m/z 328(MH+)。
中间体85：6-氨基-3-氯-2-((八氢吲嗪-7-基)磺酰基)苯酚，盐酸盐
Figure GDA0001489213450001381
步骤1：向在0℃氮气氛下搅拌的44-二乙氧基丁-1-胺(50.0g)在乙醚中(120mL)中的溶液中滴加丁-3-烯-2-酮(21.7g)。搅拌1小时后，滴加HCl水溶液(37％，127mL)。将该反应混合物在100℃搅拌2小时。冷却后，将该混合物浓缩。加入水。将该pH用饱和K2CO3溶液调节至8-10。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物蒸馏，得到六氢吲嗪-7(1H)-酮(10.5g)，其为无色液体。
步骤2：向在0℃空气中搅拌的六氢吲嗪-7(1H)-酮(10.0g)在甲醇(80mL)中的溶液中分批加入NaBH4(1.4g)。将该反应混合物在20℃搅拌1小时。加入水。将该混合物用DCM(4×30mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到八氢吲嗪-7-醇(8.2g)。MS(ES+)m/z 142(MH+)。
步骤3：在冰浴温度下，向八氢吲嗪-7-醇(2.0g)在DCM(20mL)中的溶液中加入TEA(2.0mL)，和然后加入MsCl(1.1mL)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。加入水(100mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥和过滤。将所得滤液浓缩，提供甲磺酸八氢吲嗪-7-基酯(1.6g)，其为黄色液体油状物。MS(ES+)m/z 220(MH+)。
步骤4：向甲磺酸八氢吲嗪-7-基酯(3.1g)、2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(3.4g)在DMF(25mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.2g)。将该反应混合物在90℃搅拌2小时。加入EA(150mL)。将该混合物用盐水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥和过滤。将该滤液浓缩并将所得残余物用柱色谱纯化(用0-15％甲醇/DCM洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((八氢吲嗪-7-基)硫基)苯并[d]噁唑(0.6g)，其为黄色粘稠液体。MS(ES+)m/z 365(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((八氢吲嗪-7-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.1g)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入HCl水溶液(37％，6mL)。将该混合物回流4小时。将该混合物浓缩，提供标题化合物(107mg)，其为淡棕色固体。MS(ES+)m/z 331(MH+)。
中间体86：6-氨基-3-氯-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001391
向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体30，步骤3，3.0g)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入HCl水溶液(37％，20mL)。在110℃回流4小时后，将该混合物浓缩，提供标题化合物(3.2g)，其为淡棕色固体。MS(ES+)m/z 292(MH+)。
中间体87：6-氨基-3-氯-2-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001392
步骤1：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(600mg)、3,3-二氟氮杂环丁烷(362mg)和DIPEA(0.3mL)在THF(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。加入冷水(30mL)。将该水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(495mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 365(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(395mg)溶于1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中。加入浓硫酸(1.0mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。冷却后，将该混合物浓缩，和然后在冰浴中用NaOH水溶液处理(6M)直至pH＝12。将该混合物用EA(4×约50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(257mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 299(MH+)。
中间体88：6-氨基-3-氯-2-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001401
步骤1：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(600mg)、3-氟氮杂环丁烷，盐酸盐(174mg)和DIPEA(503mg)在THF(6mL)中的溶液在室温搅拌6小时。加入冷水(30mL)。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝3:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(550mg)，其为黄色凝胶。MS(ES+)m/z 347(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(450mg)溶于1,4-二噁烷(35mL)和水(7mL)中。加入浓硫酸(1.2mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。冷却后，将该混合物真空浓缩。将残余物在冰浴中用NaOH水溶液(6M)处理直至pH＝12。将所得混合物用EA(4×约50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(333mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 281(MH+)。
中间体89：(R)-6-氨基-3-氯-2-((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001402
步骤1：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(600mg)、(R)-3-氟吡咯烷(173mg)和DIPEA(503mg)在THF(6mL)中的溶液在室温搅拌6小时。加入冷水(30mL)。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(344mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 361(MH+)。
步骤2:将(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(290mg)溶于1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中。加入浓硫酸(0.8mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。冷却后，将该混合物真空浓缩。将残余物在冰浴中用NaOH水溶液(6M)处理直至pH＝12。将所得混合物用EA(4×约50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(200mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 295(MH+)。
中间体90：6-氨基-3-氯-2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001411
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(616mg)在THF(12mL)中的溶液中加入DIPEA(1.0mL)。冷却后，分批加入3,3-二氟吡咯烷，盐酸盐(287mg)持续2分钟。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后减压浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用EA(4×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(410mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 379(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(410mg)溶于1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中。加入浓硫酸(1.2mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。冷却后，将该混合物真空浓缩。将残余物在冰浴中用NaOH水溶液(6M)处理直至pH＝12。将该混合物用EA(4×约50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(330mg)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 313(MH+)。
中间体91：6-氨基-3-氯-2-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001421
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(616mg)在THF(20mL)中的溶液中加入DIPEA(1.0mL)。冷却至0℃后，分批加入4,4-二氟哌啶，盐酸盐(315mg)持续2分钟。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后减压浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(620mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 393(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(620mg)溶于1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中。加入浓硫酸(1.7mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。冷却后，将该混合物真空浓缩。将残余物在冰浴中用NaOH水溶液(6M)处理直至pH＝12。将该混合物用EA(3×约50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(500mg)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 327(MH+)。
中间体92：6-氨基-3-氯-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001422
步骤1：在室温，向TEA(0.6mL)和吡咯烷(142mg)在THF(10mL)中的溶液中以小批量加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(616mg)。将该混合物搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯并[d]噁唑(600mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z343(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯并[d]噁唑(520mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl(37％，6mL)。将所得混合物在100℃搅拌15小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到标题化合物(250mg)，其为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，3.45-3.39(m，4H)，1.96-1.91(m，4H)；MS(ES+)m/z 277(MH+)
中间体93：6-氨基-3-氯-2-((5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)磺酰基)苯 酚
Figure GDA0001489213450001431
步骤1：在室温，向TEA(0.7mL)和5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(200mg)在THF(10mL)中的溶液中以小批量加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(500mg)。将该混合物搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(562mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 395(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(520mg)溶于1,4-二噁烷(5mL)。加入浓HCl溶液(2.4mL)。将该混合物加热至100℃持续3小时，得到棕色溶液。将该混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物在冰浴中用饱和NaHCO3溶液处理直至pH＝8。将该混合物用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(320mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 329(MH+)。
中间体94：6-氨基-3-氯-2-(吗啉代磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001432
步骤1：在室温，向TEA(0.5mL)和吗啉(113mg)在THF(10mL)中的溶液中以小批量加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(400mg)。将该混合物搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(吗啉代磺酰基)苯并[d]噁唑(370mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 359(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-(吗啉代磺酰基)苯并[d]噁唑(540mg)溶于1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中。加入浓硫酸(1.6mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。冷却后，将该混合物真空浓缩。将残余物在冰浴中用NaOH水溶液(6M)处理直至pH＝12。将该混合物用EA(4×约50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(440mg)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 293(MH+)。
中间体95：6-氨基-3-氯-2-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001441
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体30，步骤3，0.8g)和碘乙烷(0.3mL)在THF(25mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，4.5mL)。将所得混合物缓慢升温并搅拌3小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭，和然后用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.8g)。MS(ES+)m/z 386(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-乙基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.8g)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入浓H2SO4(1.1mL)。将所得混合物在120℃搅拌过夜。将该混合物减压浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液碱化，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用10-40％EA的PE溶液洗脱)，得到标题化合物(100mg)。MS(ES+)m/z 342(MNa+)。
中间体96：3-氨基-6-氯-N,N-二乙基-2-羟基苯磺酰胺
Figure GDA0001489213450001451
步骤1：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(400mg)、TEA(263mg)和二乙胺(114mg)在THF(6mL)中的溶液在室温搅拌6小时。加入冷水(30mL)。将该水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-N,N-二乙基苯并[d]噁唑-7-磺酰胺(263mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 345(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-N,N-二乙基苯并[d]噁唑-7-磺酰胺(300mg)溶于1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中。加入浓硫酸(0.8mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。冷却后，将该反应混合物真空浓缩，和然后在冰浴中用NaOH水溶液(6M)处理直至pH＝12。将该混合物用EA(4×约50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝6:1洗脱)，得到标题化合物(190mg)，其为白色油状物。MS(ES+)m/z 279(MH+)。
中间体97：(S)-6-氨基-3-氯-2-((1-甲氧基丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001452
步骤1：在0℃，向(S)-1-甲氧基丙-2-醇(5.4g)和TEA(12.1g)在THF(20mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(8.3g)。将该混合物在0℃搅拌4小时。将所得溶液倾倒至水中，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，得到(S)-甲磺酸1-甲氧基丙-2-基酯(10.8g)，其为淡黄色液体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.86-4.90(m，1H)，3.46-3.53(m，2H)，3.39(s，3H)，3.05(s，3H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤2：在室温，将K2CO3(2.6g)加至2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(5.0g)和(S)-甲磺酸1-甲氧基丙-2-基酯(3.2g)在DMF(25mL)中的溶液中。将该反应混合物在50℃搅拌3小时。将所得溶液倾倒至冰水(50mL)中，并用EA(4×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(8mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝1:30洗脱)，得到(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]噁唑(4.1g)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 314(MH+)。
步骤3：在0℃，向(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]噁唑(4.0g)在DCM(20mL)中的溶液中加入mCPBA(8.8g)。将所得混合物在室温搅拌3小时。加入冷水(30mL)。将该溶液用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(2×80mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4，干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.0g)，其为无色液体。MS(ES+)m/z 346(MH+)。
步骤4：向硫酸水溶液(65％，0.6mL)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)。将所得混合物在100℃搅拌1小时。加入冷水(50mL)。将该溶液用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.1g)，其为深色固体。MS(ES+)m/z280(MH+)。
中间体98：4-氨基-2-((2-氟丙-2-基)磺酰基)-3-羟基苯甲腈
Figure GDA0001489213450001461
步骤1：将氰化亚铜(I)(2.5g)在NMP(10mL)中的混悬液加热至200℃。加入2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-氟丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体20，步骤3，1.2g)在NMP(10mL)中的溶液。将所得混合物在200℃搅拌2小时。冷却后，将该混合物用EA(150mL)稀释，和然后用氢氧化铵(2×100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝6:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-7-((2-氟丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑-6-甲腈(220mg)，其为灰白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.81(s，3H)，1.54(s，8H)；MS(ES+)m/z342(MNH4 +)。
步骤2：向2-(叔丁基)-7-((2-氟丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑-6-甲腈(510mg)在乙醇(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入NaOH(126mg)。将所得混合物在60℃搅拌1小时。将该反应混合物用水(50mL)稀释，用柠檬酸水溶液酸化至pH＝6并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供N-(4-氰基-3-((2-氟丙-2-基)磺酰基)-2-羟基苯基)特戊酰胺(530mg)。MS(ES+)m/z 343(MH+)。
步骤3：向N-(4-氰基-3-((2-氟丙-2-基)磺酰基)-2-羟基苯基)特戊酰胺(330mg)在THF(25mL)中的溶液中加入DMAP(11.8mg)和二碳酸二叔丁酯(421mg)。将所得混合物在50℃搅拌3小时。冷却后，加入肼.H2O(241mg)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将所得溶液用水(50mL)稀释，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-50％EA的PE溶液洗脱)，得到(4-氰基-3-((2-氟丙-2-基)磺酰基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(230mg)。MS(ES+)m/z 359(MH+)。
步骤4：向(4-氰基-3-((2-氟丙-2-基)磺酰基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩后，将残余物用水(50mL)稀释，用NaHCO3水溶液碱化，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供标题化合物(130mg)。MS(ES+)m/z 259(MH+)。
中间体99：6-氨基-3-氯-2-((顺式-3-乙氧基环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001471
步骤1：在0℃，向顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁醇(中间体28，步骤3，520mg)在THF(50mL)中的溶液中加入NaH(73mg)。搅拌30分钟后，加入碘乙烷(0.2mL)。将该反应混合物缓慢升温并在室温搅拌3天。将该反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，和然后用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝4:1-3:2洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((顺式-3-乙氧基环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(100mg)。MS(ES+)m/z 372(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((顺式-3-乙氧基环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(100mg)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(5mL)。将该反应混合物在120℃加热过夜。将该溶液冷却至室温并用反相色谱纯化(用ACN和水洗脱)，得到标题化合物(80mg)。MS(ES+)m/z 306(MH+)。
中间体100：6-氨基-3-氯-2-((1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001481
步骤1：在0℃，向2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(中间体17，步骤3，2.0g)和碘乙烷(1.8g)在THF(15mL)中的溶液中加入NaH(0.7g)。将该反应混合物在30℃搅拌4小时，和然后用MeOH(5mL)淬灭。将所得混合物浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 374(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)在1,4-二噁烷(20mL)和HCl水溶液(37％，20mL)中的溶液在100℃搅拌4小时。将该混合物浓缩。将pH调节至8。将所得混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(620mg)。MS(ES+)m/z 308(MH+)。
中间体101：顺式-6-氨基-3-氯-2-((3-(二甲基氨基)环戊基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001491
步骤1：向环戊-2-烯酮(0.5g)在氯仿(30mL)中的溶液中加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(1.3g)。将所得混合物在室温搅拌18小时。加入乙醚(50mL)。将该混合物用NaOH水溶液(5％，2×20mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环戊酮(1.4g)，其为淡黄色胶体。MS(ES+)m/z324(MH+)。
步骤2：在0℃，向3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环戊酮(1.4g)在DCM(10mL)中的溶液中加入mCPBA(1.6g)。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后用饱和K2CO3溶液(2×10mL)和水(10mL)洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝2:1洗脱)，得到3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊酮(800mg)，其为无色胶体。MS(ES+)m/z 356(MH+)。
步骤3：在-78℃，用注射器向3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊酮(6.8g)在THF(6mL)中的溶液中缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(1M的THF溶液，34.4mL)。将该混合物在-78℃氮气氛下搅拌2小时。将该混合物温热至室温和搅拌18小时。小心地加入水(5mL)。将该pH通过加入HCl水溶液(4M)调节至6。将所得混合物用EA(2×15mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝3:2洗脱)，得到反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊醇(5.0g)，其为无色胶体。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤4：在0℃，将DIAD(1.1mL)加至反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊醇(1.0g)、异二氢吲哚-1,3-二酮(0.5g)和三苯基膦(1.1g)在THF中的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝40:1洗脱)，得到2-(顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.1g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 487(MH+)。
步骤5：将2-(顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊基)异二氢吲哚-1,3-二酮(900mg)溶于无水乙醇(12mL)和THF(12mL)，然后小心地加入肼(98％的水溶液，69mg)。然后将该烧瓶加热至80℃持续18小时。一旦冷却至室温，将所得固体过滤。向该滤液中加入HCl溶液(4M的1,4-二噁烷溶液，1.9mL)，和然后在室温搅拌3小时。将该混合物减压浓缩。将残余物用Et2O(3×3mL)洗涤，得到顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊胺，盐酸盐(275mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 357(MH+)。
步骤6：在0℃，向顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊胺，盐酸盐(265mg)、乙酸(0.04mL)和甲醛(0.5mL)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(157mg)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该混合物用NaHCO3水溶液(75mL)淬灭。将该混合物用EA(5×55mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用MeOH:DCM＝1:20洗脱)，得到顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基环戊胺(80mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z385(MH+)。
步骤7：顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基环戊胺(91mg)溶于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)。加入浓硫酸(0.2mL)。将该混合物加热至100℃过夜。冷却至室温后，将该混合物真空浓缩。在冰浴中，加入NaOH水溶液(6M)直至pH＝12。将该混合物用EA(4×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(77mg)，其为油状物。MS(ES+)m/z 319(MH+)。
中间体102：(±)顺式-6-氨基-3-氯-2-((2-(二甲基氨基)环戊基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001511
步骤1：向甲醛(25.5mL)和甲酸(25.5mL)的预冷却溶液中加入(±)反式-2-氨基环戊醇，盐酸盐(1.2g)。将该溶液加热至100℃过夜。冷却后，加入HCl水溶液(6M，50mL)。然后将该溶液浓缩以除去过量的甲醛和甲酸。将剩余固体从EA和乙醇中重结晶。将残余物用NaOH水溶液处理，用乙醚萃取，用K2CO3干燥和浓缩，提供(±)反式-2-(二甲基氨基)环戊醇(874mg)，其为淡黄色油状物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.06(dd，J＝12.6，5.5Hz，1H)，3.54(s，1H)，2.44-2.52(m，1H)，2.29(s，6H)，1.41-1.98(m，6H)；MS(ES+)m/z130(MH+)。
步骤2：向(±)反式-2-(二甲基氨基)环戊醇(874mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIPEA(3.4mL)和甲磺酰氯(0.8mL)。将该混合物在25℃搅拌4小时。加入水。将该混合物用DCM萃取。将该有机相用Na2SO4干燥和浓缩，提供(±)反式-甲磺酸2-(二甲基氨基)环戊基酯(884mg)，其为红棕色粘稠液体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.15(dt，J＝7.4，4.5Hz，1H)，2.87(td，J＝7.9，4.8Hz，1H)，2.30(d，J＝5.8Hz，9H)，2.16(dd，J＝13.8，8.4Hz，1H)，1.98-1.92(m，2H)，1.79-1.84(m，1H)，1.67-1.73(m，1H)，1.47-1.56(m，1H)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(824mg)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(589mg)和(±)反式-甲磺酸2-(二甲基氨基)环戊基酯(884mg)。将该混合物在90℃搅拌2小时。加入EA(20mL)。将该混合物用盐水(3×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用反相柱色谱纯化(C18，移动相0.01％CF3COOH/H2O，CH3OH，30mL/min)(5％～50％，5min；50～50％，10min；50％～95％，5min；95％～95％，1min)，得到(±)顺式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-N,N-二甲基环戊胺(1.3g)，其为黄色固体。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.1，4.0Hz，1H)，3.21(d，J＝4.8Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.88(s，3H)，2.28(d，J＝4.9Hz，1H)，1.98-2.19(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，1.73-1.82(m，1H)，1.51(s，9H)；MS(ES+)m/z 353(MH+)。
步骤4：向(±)顺式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-N,N-二甲基环戊胺(320mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入mCPBA(313mg)和2,2,2-三氟乙酸(207mg)。将该混合物在18℃搅拌2天。将该混合物用Na2S2O3水溶液和NaHCO3水溶液淬灭。将所得混合物用DCM(3×4mL)萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用DCM:MeOH＝10:1洗脱)，得到(±)顺式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基环戊胺(145mg)，其为紫色油状物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.12(dd，J＝14.3，7.1Hz，1H)，3.68(s，1H)，2.24(d，J＝19.5Hz，6H)，2.05(s，2H)，1.93(s，2H)，1.79(s，2H)，1.52(s，9H)；MS(ES+)m/z 385(MH+)。
步骤5：向(±)顺式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基环戊胺(180mg)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入HCl水溶液(12M，4mL)。将该混合物在110℃搅拌4小时，和然后浓缩。加入NaHCO3水溶液直至pH＝7。将所得混合物用DCM(3×2mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(130mg)，其为棕色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(d，J＝16.7Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.97-2.06(m，3H)，1.79(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ES+)m/z 319(MH+)。
中间体103：6-氨基-3-氯-2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001531
步骤1：向(1r,4r)-4-氨基环己醇(3.0g)和DIPEA(5.0mL)在DCM(100mL)中的搅拌混合物中缓慢加入Boc2O(6.4mL)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该混合物减压浓缩，得到((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.7g)，其为粉色固体。MS(ES+)m/z 160(M-t-Bu+H+H+)。
步骤2：在0℃，向((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g)和DIPEA(6.1mL)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中缓慢加入甲磺酰氯(2.4mL)。将该反应混合物保持在该温度1小时。将该溶液用NaHCO3水溶液(60mL)淬灭。将该混合物用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1r,4r)-甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯(8.4g)，其为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.62(m，1H)，3.47(s，1H)，2.71(s，3H)，2.11(m，4H)，1.68(m，2H)，1.44(s，9H)，1.25(m，2H)。
步骤3：在室温，将K2CO3(3.5g)加至2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(3.1g)和(1r,4r)-甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯(3.7g)在DMF(80mL)中的溶液中。将该反应混合物在80℃搅拌2小时。将该反应溶液与另一批次合并，所述另一批次使用(1r,4r)-甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯(293mg)作为起始原料。将合并的混合物倾倒至冰水(400mL)，并用EA(4×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到((1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(6.2g)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z383(M-t-Bu+H+H+)。
步骤4：在0℃，经10分钟向((1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中加入mCPBA(4.7g)在DCM(80mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌3小时。加入饱和Na2S2O3溶液和饱和Na2CO3溶液。将该反应混合物用DCM(4×100mL)萃取。将该合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到((1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 415(M-t-Bu+H+H+)。
步骤5：在0℃，向((1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.4g)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(7.2mL)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该反应混合物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用((1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg)作为起始原料。将该混合物加入冰水(60mL)。加入NaHCO3水溶液以调节pH至8。将该混合物用DCM(3×35mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用MeOH:DCM＝1:30洗脱)，得到(1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己胺(2.5g)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z371(MH+)。
步骤6：在0℃，向(1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己胺(2.0g)、乙酸(0.3mL)和甲醛(4.0mL)在甲醇(40mL)中的搅拌溶液中加入氰基硼氢化钠(0.5g)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该混合物用NaHCO3水溶液(75mL)淬灭。将该混合物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用(1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己胺(500mg)作为起始原料。将合并的混合物用EA(5×55mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用MeOH:DCM＝1:20洗脱)，得到(1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基环己胺(1.8g)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 399(MH+)。
步骤7：将(1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基环己胺(1.6g)和浓HCl(10mL)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物在90℃加热过夜。将该混合物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用(1s,4s)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基环己胺(200mg)作为起始原料。将合并的混合物减压浓缩。向该残余物中加入饱和NaHCO3溶液(50mL)。将该混合物用EA(5×35mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用MeOH:DCM＝1:10洗脱)，得到标题化合物(900mg)，其为黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.84(m，2H)，3.66(m，1H)，2.17(s，6H)，2.03(m，3H)，1.90(m，2H)，1.57(m，2H)，1.45(m，2H)；MS(ES+)m/z 333(MH+)。
中间体104：6-氨基-3-氯-2-((反式-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001551
步骤1：将3-氧代环丁烷甲酸(10.0g)、MeOH(3.6mL)、DMAP(1.1g)和EDC(25.2g)在DCM(100mL)中的混合物在25℃搅拌18小时。将该混合物用水(8×200mL)洗涤。将合并的水相用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机物干燥，过滤并浓缩成3-氧代环丁烷甲酸甲酯(10.0g)。
步骤2：在0℃，向3-氧代环丁烷甲酸甲酯(5.0g)在甲醇(30mL)中的溶液中加入NaBH4(1.5g)。将该反应混合物在25℃搅拌30分钟，和然后用NH4Cl溶液(50mL)淬灭。将该混合物用EA(3×150mL)萃取。将合并的有机相干燥，过滤并浓缩，得到顺式-3-羟基环丁烷甲酸甲酯(4.3g)。
步骤3：在0℃，向顺式-3-羟基环丁烷甲酸甲酯(4.3g)和TEA(9.2mL)在DCM(40mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(4.5g)。将该反应混合物在25℃搅拌2小时，和然后用水(100mL)淬灭。将水相用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤和浓缩以提供顺式-3-((甲基磺酰基)氧基)环丁烷甲酸甲酯(6.0g)。
步骤4：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(5.2g)、顺式-3-((甲基磺酰基)氧基)环丁烷甲酸甲酯(4.9g)和Cs2CO3(7.0g)在乙腈(50mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。将该反应混合物过滤并浓缩。将残余物用MDAP纯化，得到反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环丁烷甲酸甲酯(2.0g)。
步骤5：在0℃，向反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环丁烷甲酸甲酯(2.0g)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液中加入mCPBA(2.9g)。将该反应在25℃搅拌18小时。将该混合物用Na2SO3水溶液(50mL)淬灭，和然后用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用NaOH水溶液(1M，2×10mL)和水(50mL)洗涤，干燥，过滤和浓缩，提供反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁烷甲酸甲酯(1.1g)。MS(ES+)m/z 386(MH+)。
步骤6：向LiAlH4(79mg)在THF(8mL)中的混合物中加入反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁烷甲酸甲酯(400mg)在THF(4mL)中的溶液。然后将该混合物在0℃氮气氛下搅拌30小时。将该反应混合物用水(3mL)淬灭。将该有机相过滤并用柱色谱纯化(用PE:EA＝2:1洗脱)，得到(反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲醇(300mg)。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤7：在0℃，向(反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲醇(200mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(474mg)。将该反应混合物在30℃搅拌18小时。将所得混合物过滤并浓缩，提供反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁烷甲醛(200mg)。MS(ES+)m/z 356(MH+)。
步骤8：将该反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁烷甲醛(200mg)和二甲胺(307mg)在DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌30分钟，和然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(238mg)。将该混合物在30℃空气中搅拌2小时。将该溶剂除去，得到1-(反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)-N,N-二甲基甲胺(200mg)。MS(ES+)m/z 385(MH+)。
步骤9：将1-(反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)-N,N-二甲基甲胺(200mg)和浓HCl(0.4mL)在1,4-二噁烷(1mL)和水(1mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。将该溶剂除去。将pH调节至8-9。将所得混合物用制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物(70mg)。MS(ES+)m/z 319(MH+)。
中间体105：6-氨基-3-氯-2-(((1s,3s)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)磺酰基) 苯酚
Figure GDA0001489213450001571
步骤1：将(1r,3r)-3-(氨基甲基)环丁醇(900mg)、Boc2O(2.1mL)和DIEA(3.9mL)在乙醇(45mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该混合物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用(1r,3r)-3-(氨基甲基)环丁醇(100mg)作为起始原料。将合并的混合物减压浓缩，真空干燥，得到(((1r,3r)-3-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g)，其为无色油状物。MS(ES+)m/z 146(M-t-Bu+H+H+)。
步骤2：在0℃，向(((1r,3r)-3-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g)和DIEA(2.3mL)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中缓慢加入甲磺酰氯(0.9mL)。加入后，将该反应混合物保持在该温度持续1小时。将该溶液用NaHCO3水溶液(60mL)淬灭。将该混合物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用(((1r,3r)-3-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)作为起始原料。将合并的混合物用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(1r,3r)-甲磺酸3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丁基酯(3.3g)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 224(M-t-Bu+H+H+)。
步骤3：在室温，将K2CO3(3.0g)加至2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(2.6g)和(1r,3r)-甲磺酸3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丁基酯(3.0g)在DMF(30mL)中的溶液中。将该混合物在80℃搅拌2小时。将该反应溶液与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用(1r,3r)-甲磺酸3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丁基酯(300mg)作为起始原料。将合并的混合物倾倒至冰水(200mL)，并用EA(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到(((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z369(M-t-Bu+H+H+)。
步骤4：在0℃，向(((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中加入mCPBA(3.7g)在DCM(50mL)中的溶液持续10分钟。加入后，将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入Na2S2O3水溶液和Na2CO3水溶液。将该反应混合物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用(((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)作为起始原料。将合并的混合物用DCM(4×80mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用EA:PE＝1:5洗脱)，得到(((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g)，其为白色固体。MS(ES+)m/z401(M-t-Bu+H+H+)。
步骤5：在0℃，向(((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(3.0mL)。加入后，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用(((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg)作为起始原料。将合并的混合物减压浓缩。向该残余物中加入冰水(100mL)。加入NaHCO3以调节pH至7-8。将该混合物用EA(3×35mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲胺(2.0g)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z357(MH+)。
步骤6：在0℃，向((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲胺(1.9g)和甲醛(1.4mL)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中分批加入氰基硼氢化钠(0.4g)。加入后，将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物用NaHCO3淬灭，和然后与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲胺(150mg)作为起始原料。将合并的混合物用EA(4×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到1-((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)-N,N-二甲基甲胺(2.2g)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 385(MH+)。
步骤7：将1-((1s,3s)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)-N,N-二甲基甲胺(2.2g)和浓HCl溶液(6mL)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在90℃加热过夜。冷却后，加入冰水(40mL)。将该混合物的pH通过加入饱和NaHCO3溶液调节至8。将该混合物用EA(6×30mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用甲醇:DCM＝1:10洗脱)，得到标题化合物(375mg)，其为灰色固体。MS(ES+)m/z319(MH+)。
中间体106：6-氨基-3-氯-2-((反式-3-(二甲基氨基)环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001591
步骤1：在室温，将碳酸钾(262mg)加至顺式-甲磺酸3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基酯(中间体36，步骤1，200mg)和二甲胺盐酸盐(77mg)在DMF(3mL)中的溶液中。将该反应混合物在100℃搅拌12小时，和然后与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用顺式-甲磺酸3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基酯(200mg)作为起始原料。将合并的混合物用EA(50mL)稀释。将该有机相用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基环丁胺(250mg)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z 371(MH+)。
步骤2：在室温，将HCl水溶液(35％，5mL)加至反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基环丁胺(550mg)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液。将该反应混合物在120℃搅拌3小时，和然后与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基环丁胺(400mg)作为起始原料。将合并的混合物浓缩。将残余物溶于MeOH。加入NaHCO3水溶液直至pH＝8。将该混合物浓缩。将所得残余物用柱色谱纯化(用DCM:MeOH＝50:1洗脱)，得到标题化合物(220mg)，其为黑色油状物。MS(ES+)m/z 305(MH+)。
中间体107：6-氨基-3-氯-2-((1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯酚，三 氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450001601
步骤1：在室温，将2-氯-N,N-二甲基乙胺，盐酸盐(1.6g)加至2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(2.6g)和碳酸钾(4.1g)在乙腈(50mL)中的溶液中。将该反应混合物在80℃搅拌1小时。将该溶剂除去。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝8:1-1:1洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-N,N-二甲基乙胺(1.5g)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z 313(MH+)。
步骤2：在0℃，将H2O2(30％，1mL)加至2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-N,N-二甲基乙胺(800mg)在TFA(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该反应溶液与另外两批次的相同反应合并，所述另外两批次的相同反应使用2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-N,N-二甲基乙胺(100mg和300mg)作为起始原料。将合并的混合物用NaOH水溶液(10％)淬灭直至pH＝8。加入Na2S2O3水溶液。将该混合物用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩，提供2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基乙胺(500mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z345(MH+)。
步骤3：在-78℃，将LiHMDS(1M的THF溶液，4.4mL)滴加至2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基乙胺(500mg)在THF(50mL)中的溶液中。1小时后，滴加碘甲烷(823mg)。在-78℃搅拌1小时后，将该反应混合物通过加入饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。将该混合物用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，提供2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N,2-三甲基丙-1-胺(400mg)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z 373(MH+)。
步骤4：在室温，将HCl水溶液(35％，2mL)加至2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N,2-三甲基丙-1-胺(300mg)在1,4-二噁烷(4mL)和水(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在120℃搅拌12小时，和然后浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(170mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 307(MH+)。
中间体108：6-氨基-3-氯-2-((2-(二甲基氨基)-1,1-二氟乙基)磺酰基)苯酚，三 氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450001611
步骤1：在-78℃，将LiHMDS(1M的THF溶液，7.0mL)滴加至2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-N,N-二甲基乙胺(0.8g)在THF(20mL)中的溶液中。1小时后，滴加在THF(5mL)中的N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(1.8g)。在-78℃搅拌1小时后，将该反应混合物通过加入饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。将该混合物用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝15:1洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙胺(600mg)，其为棕色油状物。MS(ES+)m/z 381(MH+)。
步骤2：在室温，将HCl水溶液(35％，3mL)加至2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙胺(600mg)在1,4-二噁烷(6mL)和水(3mL)中的溶液中。将该反应混合物在120℃搅拌12小时，和然后与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙胺(300mg)作为起始原料。将合并的溶液浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(390mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 307(MH+)。
中间体109：3-氨基-6-氯-2-羟基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure GDA0001489213450001621
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(250mg)在THF(10mL)中的溶液中加入TEA(0.3mL)。冷却至0℃后，分批加入二甲胺，盐酸盐(66mg)持续2分钟。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后减压浓缩。将该残余物用水(20mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-N,N-二甲基苯并[d]噁唑-7-磺酰胺(140mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 317(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-N,N-二甲基苯并[d]噁唑-7-磺酰胺(140mg)溶于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中。加入浓硫酸(0.5mL)。将该混合物加热至100℃过夜，得到棕色溶液。冷却至室温后，将该混合物减压浓缩，和然后在冰浴中用NaOH水溶液(6M)处理直至pH＝10。将该混合物用EA(4×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(73mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 251(MH+)。
中间体110：6-氨基-3-氯-2-(((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基) 磺酰基)苯酚，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450001631
步骤1：向(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(5.0g)在乙醇(100mL)中的溶液中加入TEA(11.0mL)和Boc2O(10.0mL)。将所得混合物在25℃搅拌过夜，和然后减压浓缩，得到(1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(9.0g)。
步骤2：向(1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(9.0g)在DCM(200mL)中的溶液中加入TEA(11.0mL)和MsCl(3.7mL)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，和然后用水(100mL)稀释。将该反应混合物用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供(1R,3r,5S)-3-((甲基磺酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(12.0g)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(9.5g)在DMF(150mL)中的溶液中加入K2CO3(10.9g)和(1R,3r,5S)-3-((甲基磺酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(12.0g)。将所得混合物在85℃搅拌过夜。冷却后，加入水。将该混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。浓缩后，将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到(1R,3s,5S)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(10.2g)。MS(ES+)m/z 395(M-t-Bu+H+H+)。
步骤4：在0℃，向(1R,3s,5S)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(10.2g)在DCM(200mL)中的溶液中加入mCPBA(12.7g)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭。将该混合物用DCM(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。浓缩后，将残余物用柱色谱纯化(用10-30％EA的PE溶液洗脱)，得到(1R,3s,5S)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(5.0g)。MS(ES+)m/z427(M-t-Bu+H+H+)。
步骤5：向(1R,3s,5S)-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(5.0g)在DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(8.0mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，并减压浓缩，得到7-((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑，三氟乙酸盐(5.0g)。MS(ES+)m/z 383(MH+)。
步骤6：向7-((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑，三氟乙酸盐(5.0g)、甲醛(2.8mL)和AcOH(0.6mL)在DMF(50mL)中的冰水冷却的溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.3g)。将该反应混合物缓慢升温并在室温搅拌2小时。将所得混合物用NaHCO3水溶液淬灭，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.7g)。MS(ES+)m/z 397(MH+)。
步骤7：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.7g)在1,4-二噁烷(50mL)和水(100mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(2.8mL)。将该混合物在110℃搅拌过夜，和然后浓缩。将残余物用反相色谱(酸性条件)纯化，得到标题化合物(1.7g)。MS(ES+)m/z331(MH+)。
中间体111：6-氨基-3-氯-2-((4-甲基-1-d3-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯酚，三氟 乙酸盐
Figure GDA0001489213450001641
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体53，步骤5，0.8g)在DMF(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.3g)和对甲苯磺酸[d3]甲基酯(中间体31，步骤1，0.6g)。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后用水(50mL)稀释。将该混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物从乙醇/水(1:1，v/v)中重结晶，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-d3-甲基-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.4g)。MS(ES+)m/z 388(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-d3-甲基-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.4g)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入浓H2SO4(0.6mL)。将所得混合物在120℃搅拌过夜，并浓缩。将残余物用NH3.H2O水溶液碱化，和然后用反相色谱(酸性条件)纯化，得到标题化合物(180mg)。MS(ES+)m/z 322(MH+)。
中间体112：6-氨基-3-氯-2-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯酚，三 氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450001651
步骤1：在0℃，向2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(1.9g)和TEA(2.2mL)在DCM(20mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.1g)。将该混合物在20℃搅拌2小时，和然后用水(50mL)淬灭。将该混合物用DCM(3×200mL)萃取。将合并的有机相干燥和浓缩，提供2-((甲基磺酰基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2.4g)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(2.2g)、2-((甲基磺酰基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2.4g)和Cs2CO3(1.0g)在乙腈(20mL)中的混合物在100℃搅拌2小时，和然后过滤。浓缩后，将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝20:1洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2.6g)。MS(ES+)m/z 409(M-t-Bu+H+H+)。
步骤3：在0℃，向2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2.4g)在DCM(20mL)中的溶液中加入mCPBA(2.4g)。将该反应混合物在20℃搅拌18小时，和然后用Na2SO3水溶液(50mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机相浓缩并用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2.3g)。MS(ES+)m/z 441(M-t-Bu+H+H+)。
步骤4：将2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-甲酸叔丁酯(2.3g)在MeOH/HCl(20mL)中的溶液在25℃搅拌3小时。将该混合物过滤并干燥，得到7-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑，盐酸盐(1.4g)。MS(ES+)m/z 397(MH+)。
步骤5：将7-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑，盐酸盐(1.0g)和甲醛(0.7mL)在DCM(10mL)中的混合物在25℃搅拌30分钟。在10℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g)。将该反应混合物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用7-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基磺酰基)-2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑，盐酸盐(200mg)作为起始原料。将合并的混合物用柱色谱纯化(用DCM:MeOH＝10:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.3g)。MS(ES+)m/z411(MH+)。
步骤6：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.3g)在1,4-二噁烷(3mL)和水(3mL)中的混合物与HCl水溶液(37％，6mL)在120℃搅拌18小时，和然后浓缩。将pH通过加入TEA调节至7-8。将所得混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(420mg)。MS(ES+)m/z345(MH+)。
中间体113：6-氨基-3-氯-2-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001661
步骤1：在室温，向TEA(0.8mL)和1-甲基哌嗪(241mg)在THF(10mL)中的溶液中分批加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(618mg)。将该混合物搅拌4小时。加入冷水(30mL)。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用DCM:甲醇＝50:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(540mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z 372(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(500mg)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入硫酸水溶液(65％，0.1mL)。将所得混合物在100℃搅拌1小时。冷却后，加入冷水(30mL)。将所得混合物用饱和Na2CO3溶液中和。将水层用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(310mg)，其为深色固体。MS(ES+)m/z 306(MH+)。
中间体114：反式-6-氨基-3-氯-2-((3-甲氧基环戊基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001671
步骤1：在0℃，向NaH(33mg)在DMF(4mL)中的混悬液中加入反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环戊醇(中间体101，步骤3，200mg)。在室温搅拌2小时后，在0℃滴加碘甲烷(0.1mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到反式-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲氧基环戊基)磺酰基)苯并[d]噁唑(30mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 372(MH+)。
步骤2：将反式-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲氧基环戊基)磺酰基)苯并[d]噁唑(30mg)溶于1,4-二噁烷(4mL)。加入浓HCl溶液(0.3mL)。将该混合物加热至100℃持续4小时，得到棕色溶液。将该反应混合物冷却至室温，和然后在冰浴中用饱和NaHCO3溶液处理直至pH＝8。将该混合物用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(25mg)，其为棕色胶体。MS(ES+)m/z 306(MH+)。
中间体115：反式-6-氨基-3-氯-2-((2-甲氧基环戊基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001681
步骤1：在0°C，向反式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)环戊醇(中间体38，步骤1，220mg)在DMF(3mL)中的混悬液中加入碘甲烷(0.1mL)。将该混合物在室温搅拌10分钟。一次性加入NaH(29mg)。将该反应混合物在0℃再搅拌30分钟，和然后温热至室温，并搅拌过夜。加入冷水(10mL)并将所得混合物用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到反式-2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-甲氧基环戊基)硫基)苯并[d]噁唑(200mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 340(MH+)。
步骤2：在0℃，向反式-2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-甲氧基环戊基)硫基)苯并[d]噁唑(220mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入mCPBA(349mg)。将所得混合物在室温搅拌48小时，和然后用DCM(20mL)稀释。将该混合物用饱和Na2S2O3溶液(10mL)淬灭并用水(2×10mL)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝4:1洗脱)，得到反式-2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-甲氧基环戊基)磺酰基)苯并[d]噁唑(200mg)，其为无色胶体。MS(ES+)m/z 372(MH+)。
步骤3：将反式-2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-甲氧基环戊基)磺酰基)苯并[d]噁唑(200mg)溶于1,4-二噁烷(4mL)中。加入浓HCl溶液(2.0mL)。将该混合物加热至100℃持续4小时，得到棕色溶液。冷却后，将该混合物在冰浴中用饱和NaHCO3溶液处理直至pH＝8，和然后用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(160mg)，其为棕色胶体。MS(ES+)m/z 306(MH+)。
中间体116：6-氨基-3-氯-2-(((3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯 酚
Figure GDA0001489213450001691
步骤1：将(3R,4S)-4-甲基苯磺酸3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基酯(中间体41，步骤6，5.0g)、2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇，钠盐(3.0g)和Cs2CO3(1.496g)在乙腈(50mL)中的混合物在100℃氮气氛下搅拌6小时。过滤后，将该混合物浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到(3R,4S)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)四氢-2H-吡喃-3-醇(1.1g)。MS(ES+)m/z 342(MH+)。
步骤2：将氢化钠(0.4g)在DMF(10mL)中的混合物在10℃氮气氛下搅拌10分钟。加入(3R,4S)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)四氢-2H-吡喃-3-醇(1.0g)。20分钟后，加入碘甲烷(1.2g)。将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物用水(50mL)淬灭，并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机相用水(2×20mL)洗涤，干燥和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]噁唑(900mg)。MS(ES+)m/z356(MH+)。
步骤3：在0℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)硫基)苯并[d]噁唑(1.1g)在DCM(10mL)中的溶液中加入mCPBA(1.3g)。将该混合物在10℃搅拌18小时。过滤后，将该混合物用NaHSO3水溶液(100mL)和NaOH水溶液(1M，100mL)洗涤。将该有机相分离，干燥和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)。MS(ES+)m/z 388(MH+)。
步骤4：将2-(叔丁基)-6-氯-7-(((3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液在100℃搅拌4小时，和然后浓缩。将该pH调节至8-9。将所得混合物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(220mg)。MS(ES+)m/z 322(MH+)。
中间体117：6-氨基-3-氯-2-((顺式-3-甲氧基环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001701
步骤1：在0℃，向顺式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁醇(中间体28，步骤3，1.5g)在THF(20mL)中的溶液中加入NaH(0.2g)。搅拌30分钟后，加入MeI(0.4mL)。将该反应混合物缓慢升温并在室温搅拌2小时。完成后，将该混合物倾倒至NH4Cl水溶液并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用20-40％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((顺式-3-甲氧基环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.7g)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((顺式-3-甲氧基环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.7g)和浓H2SO4溶液(1.0mL)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的混合物在120℃搅拌过夜。将该混合物减压浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液碱化并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，提供标题化合物(0.4g)。MS(ES+)m/z 292(MH+)。
中间体118:(±)反式-6-氨基-3-氯-2-((2-甲氧基环己基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001702
步骤1：在0℃，向(±)反式-2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环己醇(中间体33，步骤2，400mg)在DMF(3mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.2mL)。将该混合物在室温搅拌10分钟。在0℃一次性加入NaH(69mg)。将所得混合物在0℃再搅拌1小时。将该混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将所得混合物用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝4:1洗脱)，得到(±)反式-2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-甲氧基环己基)磺酰基)苯并[d]噁唑(100mg)，其为淡黄色胶体。MS(ES+)m/z 386(MH+)。
步骤2：将(±)反式-2-(叔丁基)-6-氯-7-((2-甲氧基环己基)磺酰基)苯并[d]噁唑(100mg)溶于1,4-二噁烷(4mL)。加入浓HCl溶液(8μL)。将该混合物加热至100℃持续2.5小时，得到棕色溶液。冷却后，将该混合物减压浓缩，和然后在冰浴中用饱和NaHCO3溶液处理直至pH＝8。将该混合物用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(80mg)，其为棕色胶体。MS(ES+)m/z 320(MH+)。
中间体119：6-氨基-3-氯-2-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚和 中间体120：6-氨基-3-氯-2-(((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001711
步骤1：向在0℃搅拌的(3S)-4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)硫基)四氢呋喃-3-醇(中间体34，步骤6，600mg)和碘甲烷(0.3mL)在DMF(8mL)中的溶液中加入氢化钠(73mg)。将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物用饱和氯化铵溶液淬灭。加入EA(20mL)。将该混合物用盐水(3×20mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(((4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(626mg)，其为液体油状物。MS(ES+)m/z342(MH+)。
步骤2：在0℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)硫基)苯并[d]噁唑(626mg)在DCM(20mL)中的溶液中加入mCPBA(626mg)。将所得混合物在室温搅拌过夜，和溶剂用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭。将该混合物用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用30-50％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(((4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(684mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 374(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(((4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(342mg)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl水溶液(36％，519mg)。在110℃回流过夜后，将该混合物浓缩。将残余物用反相色谱纯化(用0-60％MeCN:H2O(0.1％TFA)洗脱)，得到标题化合物(86mg(中间体119)和140mg(中间体120))，其为白色固体。中间体119：MS(ES+)m/z 308(MH+)。中间体120：MS(ES+)m/z 308(MH+)。
中间体121：6-氨基-3-氯-2-((反式-3-(甲氧基甲基)环丁基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001721
步骤1：在0℃氮气氛下，向NaH(22mg)在DMF(3mL)中的混合物中加入(反式-3-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)环丁基)甲醇(中间体104，步骤6，200mg)。搅拌30分钟后，加入MeI(0.04mL)。将该混合物搅拌1小时，和然后用水(5mL)淬灭。将所得混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物用柱色谱纯化(PE:EA＝10:1)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((反式-3-(甲氧基甲基)环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(60mg)。MS(ES+)m/z 372(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((反式-3-(甲氧基甲基)环丁基)磺酰基)苯并[d]噁唑(60mg)和HCl水溶液(37％，0.1mL)在1,4-二噁烷(1mL)和水(1mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。将该混合物浓缩。将pH调节至8～9。将有机相浓缩并用制备型TLC纯化(用PE:EA＝3:1洗脱)，得到标题化合物(35mg)。MS(ES+)m/z 306(MH+)。
中间体122：6-氨基-3-氯-2-((4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001722
步骤1：在室温，向TEA(0.7mL)和4-甲氧基哌啶(187mg)在THF(10mL)中的溶液中分批加入2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(500mg)。将该混合物搅拌过夜。加入冷水(30mL)。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(310mg)，其为黄色固体。MS(ES+)m/z387(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(391mg)在水中(1mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入硫酸(1982mg)。将该混合物在100℃搅拌过夜。将该溶剂真空除去。将残余物用HPLC纯化(C8，移动相0.01％CF3COOH，CH3OH，30mL/min)(10％～55％，5min；55～55％，6min；40％～95％，1min；95％～95％，1min)，得到标题化合物(272mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 321(MH+)。
中间体123：6-氨基-3-氯-2-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001731
步骤1：向NaH(0.2g)在THF(15mL)中的混合物中加入2-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(中间体17，步骤3，1.4g)。搅拌10分钟后，加入MeI(0.3mL)。将所得混合物在0℃氮气氛下搅拌2小时，和然后用水(10mL)淬灭。将该混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相干燥和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)。MS(ES+)m/z 360(MH+)。
步骤2：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(900mg)和HCl水溶液(37％，4.1mL)在1,4-二噁烷(10mL)和水(5mL)中的溶液在100℃搅拌4小时，和然后浓缩。将pH调节至8，和然后用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到标题化合物(500mg)。MS(ES+)m/z294(MH+)。
中间体124：6-氨基-3-氯-2-((1-甲氧基丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001732
步骤1：向1-甲氧基丙-2-醇(4.2g)在DCM(50mL)中的溶液中加入TEA(7.1g)。在0℃搅拌10分钟后，滴加甲磺酰氯(6.9g)。将该混合物再搅拌1小时，和然后用NaHCO3水溶液淬灭。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供甲磺酸1-甲氧基丙-2-基酯(4.0g)。
步骤2：在室温，将甲磺酸1-甲氧基丙-2-基酯(1.0g)加至2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(1.5g)和K2CO3(1.6g)在DMF(50mL)中的溶液中。将该混合物在80℃搅拌4小时。冷却后，将该混合物倾倒至水中(100mL)，和然后用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝20:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]噁唑(1.1g)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z 314(MH+)。
步骤3：在0℃，将mCPBA(4.7g)加至2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]噁唑(3.0g)在DCM(70mL)中的溶液中。将该混合物在25℃搅拌4小时，和然后用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭。将所得混合物用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1-4:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(3.1g)，其为黄色油状物。MS(ES+)m/z346(MH+)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)在1,4-二噁烷(40mL)和水(20mL)中的溶液中加入HCl水溶液(12M，25mL)。将该混合物在100℃搅拌3小时，和然后浓缩。将残余物用PE洗涤，得到标题化合物(500mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 280(MH+)。
中间体125：6-氨基-3-氯-2-((4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001751
步骤1：将2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇(6.0g)、1-溴-3-甲氧基丙烷(4.8g)和Cs2CO3(3.4g)在乙腈(50mL)中的混合物在100℃搅拌2小时，并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝100:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲氧基丙基)硫基)苯并[d]噁唑(6.4g)。MS(ES+)m/z 314(MH+)。
步骤2：在0℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲氧基丙基)硫基)苯并[d]噁唑(6.4g)在DCM(60mL)中的溶液中加入mCPBA(10.4g)。将该混合物在30℃搅拌18小时，和然后过滤。加入Na2SO3水溶液(100mL)。将该有机相用NaOH水溶液(1M，50mL)和水(2×100mL)洗涤，干燥和浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲氧基丙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(5.2g)。MS(ES+)m/z 346(MH+)。
步骤3：在-70℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲氧基丙基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.3g)在THF(15mL)中的溶液中加入NaHMDS(1M的THF溶液，62.2mL)。在-70℃搅拌30分钟后，加入MeI(3.9mL)。将该混合物在-70℃搅拌30分钟，和然后用NH4Cl水溶液(5mL)淬灭。将所得混合物用EA(3×5mL)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.0g)。MS(ES+)m/z 374(MH+)。
步骤4：将2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)和HCl水溶液(37％，5mL)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃搅拌4小时，和然后浓缩。将残余物与另一批次的相同反应合并，所述另一批次的相同反应使用2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲氧基-2-甲基丁-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)作为起始原料。将所述合并的混合物的pH调节至8，和然后用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(260mg)。MS(ES+)m/z308(MH+)。
中间体126：6-氨基-3-氯-2-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001761
步骤1：将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g)在乙腈(50mL)中的溶液用K2CO3(4.5g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.6g)处理。将该混合物加热至80℃持续18小时。冷却后，将该混合物用水(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用5％MeOH在DCM中洗脱)，得到4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.4g)，其为无色油状物。MS(ES+)m/z 245(MH+)。
步骤2：将4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.4g)溶于HCl(4M的二噁烷溶液，24mL)。将所得溶液在室温搅拌3小时，和然后减压浓缩。加入乙醇。将该溶剂蒸发。加入乙醇和乙醚。将该固体通过过滤收集，得到1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，盐酸盐(1.8g)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.82(s，1H)，9.90(s，2H)，3.72-3.76(m，2H)，3.65(s，2H)，3.32-3.50(m，8H)，3.29(s，3H)；MS(ES+)m/z 145(MH+)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(600mg)在THF(20mL)中的溶液中加入TEA(0.8mL)。冷却至0℃后，分批加入1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，盐酸盐(528mg)持续2分钟。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后减压浓缩。将该残余物用水(20mL)稀释并用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝1:2洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(465mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 416(MH+)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(465mg)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入浓HCl溶液(2.0mL)。将该混合物加热至100℃持续3小时，得到棕色溶液。冷却后，将该混合物减压浓缩，和然后在冰浴中用饱和NaHCO3溶液处理直至pH＝8。将所得混合物用DCM(5×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(400mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z 350(MH+)。
中间体126：6-氨基-3-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001771
步骤1：向氧杂环丁烷-3-酮(1.2g)在THF(20mL)中的混悬液中加入NaBH4(0.8g)。将所得混合物在25℃搅拌4小时，和然后用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。将所得溶液用Na2SO4干燥过夜。过滤后，将该溶剂减压除去，得到氧杂环丁烷-3-醇(1.0g)。
步骤2：向氧杂环丁烷-3-醇(1.0g)在DCM(50mL)中的冰水冷却的溶液中加入TEA(3.8mL)。然后滴加MsCl(1.6mL)。将所得混合物缓慢升温并在室温搅拌2小时。然后将该混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供甲磺酸氧杂环丁烷-3-基酯(1.2g)。
步骤3：向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(2.0g)和甲磺酸氧杂环丁烷-3-基酯(1.2g)在DMF(50mL)中的溶液中加入K2CO3(1.0g)。将所得混合物在80℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物倾倒至水中并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供2-(叔丁基)-6-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基硫基)苯并[d]噁唑(2.0g)。MS(ES+)m/z 298(MH+)。
步骤4：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基硫基)苯并[d]噁唑(10.0g)在DCM(250mL)中的冰水冷却的溶液中加入mCPBA(15.9g)。加入后，将该混合物缓慢升温，并在室温搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭。将所得混合物用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯并[d]噁唑(7.7g)。MS(ES+)m/z 330(MH+)。
步骤5：向2-(叔丁基)-6-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯并[d]噁唑(2.3g)在1,4-二噁烷(25mL)和水(50mL)中的溶液中加入浓H2SO4(3.7mL)。将所得混合物在120℃搅拌过夜，和然后减压浓缩以除去二噁烷。将残余物用NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供标题化合物(1.6g)。MS(ES+)m/z 264(MH+)。
中间体127：6-氨基-3-氯-2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001781
步骤1：在-78℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体126，步骤4，1.5g)在THF(50mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1.0M的正己烷溶液，9.1mL)。1小时后，滴加碘甲烷(0.4mL)在THF(8mL)中的溶液中。将该混合物温热至室温，和搅拌1小时。将所得混合物用水(0.5mL)淬灭，和然后分配于饱和NH4Cl溶液和EA之间。将该有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用10-30％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(200mg)。MS(ES+)m/z 344(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.2g)在1,4-二噁烷(5mL)和水(10mL)中的溶液中滴加浓H2SO4(0.3mL)。将该混合物在120℃搅拌过夜，和然后减压浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液碱化，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供标题化合物(70mg)。MS(ES+)m/z 278(MH+)。
中间体128：6-氨基-3-氯-2-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001782
步骤1：在-78℃，向2-(叔丁基)-6-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体126，步骤4，1.5g)在THF(50mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1.0M的正己烷溶液，9.1mL)。1小时后，滴加N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(1.4g)在THF(8mL)中的溶液。将该混合物温热至室温，和搅拌1小时。将该混合物用水(0.5mL)淬灭，并分配于饱和NH4Cl溶液和EA之间。将该有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用10-30％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.5g)。MS(ES+)m/z 348(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.5g)在1,4-二噁烷(5mL)和水(10mL)中的溶液中加入浓H2SO4(0.8mL)。将该混合物在120℃搅拌过夜，和然后浓缩。将所得混合物用NH3.H2O水溶液碱化，和然后用反相色谱(酸性条件)纯化，得到标题化合物(50mg)。
中间体129：6-氨基-3-氯-2-((3-(d3-甲基)四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001791
步骤1：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(中间体29，步骤3，1.5g)和对甲苯磺酸[d3]-甲酯(中间体31，步骤1，1.2g)在THF(15mL)和HMPA(13.5mL)中的干冰-乙醇冷却溶液中滴加LDA(2M的THF溶液，3.3mL)。搅拌10分钟后，将该混合物在低温下用NH4Cl水溶液淬灭，和然后用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-(d3-甲基)四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(1.0g)。MS(ES+)m/z361(MH+)。
步骤2：向2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-(d3-甲基)四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.5g)在乙醇(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.4g)。将该混合物在60℃搅拌2小时，和然后浓缩。将残余物溶于水中(50mL)，用柠檬酸水溶液酸化至pH＝6，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供N-(4-氯-2-羟基-3-((3-(d3-甲基)四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(2.5g)。MS(ES+)m/z 379(MH+)。
步骤3：向N-(4-氯-2-羟基-3-((3-(d3-甲基)四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)特戊酰胺(2.5g)在THF(50mL)中的溶液中加入DMAP(0.08g)和Boc2O(3.1mL)。将该混合物在60℃搅拌2小时。加入肼.H2O(1.6mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后用水(50mL)稀释。将该溶液用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用0-30％EA的PE溶液洗脱)，得到(4-氯-2-羟基-3-((3-(d3-甲基)四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g)。MS(ES+)m/z 417(MNa+)。
步骤4：向(4-氯-2-羟基-3-((3-(d3-甲基)四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(2.7mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后用NaHCO3水溶液小心地淬灭。将该溶液用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相洗涤，干燥并浓缩，提供标题化合物(1.0g)。MS(ES+)m/z 295(MH+)。
中间体130：(S)-6-氨基-3-氯-2-((1-甲氧基丙-2-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450001801
步骤1：在0℃，向(R)-1-甲氧基丙-2-醇(5.4g)和TEA(12.1g)在THF(20mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(8.3g)。将该混合物在0℃搅拌4小时。将该溶液倾倒至水中，并用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到(R)-甲磺酸1-甲氧基丙-2-基酯(10.6g)，其为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.87-4.90(m，1H)，3.42-3.55(m，2H)，3.39(d，J＝1.5Hz，3H)，3.05(d，J＝1.4Hz，3H)，1.39(dd，J＝6.5，1.5Hz，3H)。
步骤2：在室温，将K2CO3(2.6g)加至2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(5.0g)和(R)-甲磺酸1-甲氧基丙-2-基酯(3.2g)在DMF(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在50℃搅拌3小时。将该溶液倾倒至冰水(50mL)中，并用EA(4×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(8mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝30:1洗脱)，得到(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]噁唑(4.0g)，其为淡黄色液体。MS(ES+)m/z 314(MH+)。
步骤3：在0℃，向(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)硫基)苯并[d]噁唑(4.0g)在DCM(20mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(8.8g)。将所得混合物在室温搅拌3小时。加入冷水(30mL)。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(2×80mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝5:1洗脱)，得到(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(4.0g)，其为无色液体。MS(ES+)m/z 346(MH+)。
步骤4：向硫酸(0.5mL)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中加入(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((1-甲氧基丙-2-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(2.0g)。将所得混合物在100℃搅拌1小时。加入冷水(50mL)。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将水层用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.0g)，其为深色固体。MS(ES+)m/z 280(MH+)。
支持性化合物/化合物
方法1：
化合物1：1-(4-氯-2-羟基-3-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯基)-3- (环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450001811
向6-氨基-3-氯-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)磺酰基)苯酚(中间体12，120mg)在吡啶(5mL)中的溶液中加入新鲜的3-异氰酸酯基环戊-1-烯溶液(中间体4，0.08M的甲苯溶液，5mL)并将所得混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用乙醇(10mL)淬灭并减压浓缩。将残余物用MDAP纯化(酸性条件)，得到标题化合物(30mg)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.35(br.s.，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，5.89-5.96(m，1H)，5.66-5.75(m，1H)，4.64-4.74(m，1H)，2.16-2.45(m，3H)，1.63(s，6H)，1.43-1.57(m，1H)；MS(ES+)m/z 427(MH+)。
方法2：
化合物17：1-(4-氯-2-羟基-3-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-氟-2-甲基环戊-2- 烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450001821
在0℃，向1-氟-3-异氰酸酯基-2-甲基环戊-1-烯(中间体7，63mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入6-氨基-3-氯-2-(异丙基磺酰基)苯酚(中间体21，111mg)。将所得混合物在室温搅拌18小时。将该混合物用制备型HPLC纯化(C8，移动相0.01％NH4HCO3/H2O，CH3OH，30mL/min)(10％～40％，5min；40～40％，6min；40％～95％，1min；95％～95％，1min)，得到标题化合物(4.5mg)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(s，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.53(s，1H)，4.06(s，1H)，2.32(t，J＝14.6Hz，3H)，1.54(s，1H)，1.53(s，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ES+)m/z 391(MH+)。
方法3：
化合物107：1-(4-氯-2-羟基-3-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯基)-3- (2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450001822
向2-甲基环戊-2-烯胺，二盐酸盐(中间体3，步骤3，400mg)和吡啶(0.6mL)在DCM(5mL)中的溶液中加入氯甲酸对硝基苯酯(391mg)。在室温搅拌过夜后，将该混合物减压浓缩。将所得残余物再溶于DMF(5mL)中。将上述混合物加至吡啶(0.6mL)和6-氨基-3-氯-2-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯酚(中间体30，350mg)在DMF(5mL)中的溶液中。在80℃搅拌2天后，将该混合物浓缩并用MDAP纯化，得到标题化合物(16mg)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.29(br.s.，1H)，8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，5.50(br.s.，1H)，4.47-4.60(m，1H)，3.84(dd，J＝11.7，4.1Hz，2H)，3.48(t，J＝11.5Hz，2H)，2.10-2.35(m，3H)，2.04(td，J＝12.4，5.0Hz，2H)，1.67(s，3H)，1.43-1.62(m，6H)；MS(ES+)m/z 429(MH+)。
方法4：
化合物45：(±)-反式-1-(4-氯-2-羟基-3-((3-羟基环戊基)磺酰基)苯基)-3- ((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450001831
在0℃，向(±)-反式-6-氨基-3-氯-2-((3-羟基环戊基)磺酰基)苯酚(中间体32，100mg)在DCM(1mL)中的溶液中加入(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯(中间体2，80mg)和吡啶(5mL)。将所得混合物在80℃搅拌72小时。将该溶剂除去。将残余物用MDAP纯化(用0.01％CF3COOH/H2O和CH3OH洗脱)，得到标题化合物(34mg)，其为灰色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.81(s，1H)，8.35(d，J＝8.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.10(dd，J＝18.7，8.6Hz，2H)，5.51(s，1H)，4.90(s，1H)，4.53(d，J＝6.4Hz，1H)，4.22-4.13(m，2H)，2.38-1.92(m，5H)，1.81-1.72(m，3H)，1.67(s，3H)，1.64-1.45(m，2H)；MS(ES+)m/z 415(MH+)。
方法5：
化合物53：1-(4-氯-3-(((1S,7aS)-六氢-1H-吡咯并吡咯-1-基)磺酰基)-2-羟基 苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450001832
在0℃，向(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯(中间体2，58mg)在吡啶(3mL)中的溶液中加入6-氨基-3-氯-2-(((1S,7aS)-六氢-1H-吡咯并吡咯-1-基)磺酰基)苯酚(中间体40，100mg)。将所得混合物在50℃搅拌18小时。将该混合物减压浓缩。将残余物用制备型HPLC纯化(移动相0.01％TFA/H2O，CH3CN，50mL/min)(10％～40％，6min；40％～60％，6min；60％～95％，3min；95％～95％，3min)，得到粗产物(110mg)，将其再次用制备型HPLC纯化(移动相0.01％NH4HCO3/H2O，CH3CN，50mL/min)(10％～40％，6min；40％～60％，6min；60％～95％，3min；95％～95％，3min)，得到标题化合物(3.8mg)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.59-8.26(m，2H)，6.18-6.58(m，1H)，5.94(s，1H)，5.44(s，1H)，4.54(s，1H)，3.56-4.00(m，4H)，2.10-2.31(m，5H)，1.70-2.04(m，5H)，1.64(s，3H)，1.39-1.59(m，2H)；MS(ES+)m/z 440(MH+)。
以下化合物(参见表1)是从所示起始原料开始，使用与上述化合物类似的操作制备的。
表1
Figure GDA0001489213450001841
Figure GDA0001489213450001851
Figure GDA0001489213450001861
Figure GDA0001489213450001871
Figure GDA0001489213450001881
Figure GDA0001489213450001891
Figure GDA0001489213450001901
Figure GDA0001489213450001911
Figure GDA0001489213450001921
Figure GDA0001489213450001931
Figure GDA0001489213450001941
Figure GDA0001489213450001951
Figure GDA0001489213450001961
Figure GDA0001489213450001971
Figure GDA0001489213450001981
Figure GDA0001489213450001991
Figure GDA0001489213450002001
Figure GDA0001489213450002011
Figure GDA0001489213450002021
Figure GDA0001489213450002031
Figure GDA0001489213450002041
Figure GDA0001489213450002051
Figure GDA0001489213450002061
Figure GDA0001489213450002071
Figure GDA0001489213450002081
Figure GDA0001489213450002091
Figure GDA0001489213450002101
Figure GDA0001489213450002111
Figure GDA0001489213450002121
Figure GDA0001489213450002131
Figure GDA0001489213450002141
Figure GDA0001489213450002151
Figure GDA0001489213450002161
Figure GDA0001489213450002171
Figure GDA0001489213450002181
Figure GDA0001489213450002191
Figure GDA0001489213450002201
Figure GDA0001489213450002211
Figure GDA0001489213450002221
Figure GDA0001489213450002231
化合物191：(R)-1-(3-(叔丁基磺酰基)-4-氰基-2-羟基苯基)-3-(2-甲基环戊-2- 烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450002232
向4-氨基-2-(叔丁基磺酰基)-3-羟基苯甲腈(中间体76，450mg)在吡啶(20mL)中的溶液中加入在甲苯(20mL)中的新鲜的(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯(中间体2，327mg)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用水(5mL)淬灭并浓缩。将残余物用MDAP(酸性条件)纯化，得到(R)-1-(3-(叔丁基磺酰基)-4-氰基-2-羟基苯基)-3-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(120mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.13(br.s.，1H)，8.51-8.64(m，2H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，5.52(s，1H)，4.54(d，J＝6.8Hz，1H)，2.11-2.37(m，3H)，1.66(s，3H)，1.46-1.60(m，1H)，1.30-1.46(m，9H)；MS(ES+)m/z 378(MH+)。
化合物192：1-(4-氯-2-羟基-3-((反式-3-(吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯基)- 3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450002233
向6-氨基-3-氯-2-((反式-3-(吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯酚(中间体78，80mg)在吡啶(5mL)中的溶液中滴加(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯(中间体2，74mg)在甲苯(5mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩并将所得残余物再溶于DMF(8mL)并用MDAP纯化，得到1-(4-氯-2-羟基-3-((反式-3-(吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲，其为三氟乙酸盐(21mg)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.44(br.s.，2H)，8.28(br.s.，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，5.52(s，1H)，4.49-4.62(m，2H)，4.02(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，2.82-3.23(m，2H)，2.64-2.80(m，5H)，2.11-2.36(m，3H)，1.80-2.08(m，4H)，1.67(s，3H)，1.45-1.64(m，1H)；MS(ES+)m/z454(MH+)。
化合物193：1-(4-氯-3-((反式-3-(二甲基氨基)环丁基)磺酰基)-2-羟基苯基)- 3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450002241
向6-氨基-3-氯-2-((反式-3-(二甲基氨基)环丁基)磺酰基)苯酚(中间体106，100mg)在吡啶(5mL)中的溶液中加入在甲苯(5mL)中的新鲜的(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯(中间体2，40mg)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，和然后用水(5mL)淬灭。将该溶剂除去。将残余物用MDAP(酸性条件)纯化，得到1-(4-氯-3-((反式-3-(二甲基氨基)环丁基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲，其为三氟乙酸盐(40mg)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.46(br.s.，1H)，8.32(s，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06-7.17(m，2H)，5.52(s，1H)，4.50-4.58(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)，3.98(五重峰，J＝7.9Hz，1H)，2.62-2.82(m，10H)，2.11-2.36(m，3H)，1.67(s，3H)，1.49-1.59(m，1H)；MS(ES+)m/z 428(MH+)。
化合物194：(R)-1-(4-氯-3-((1,1-二氟乙基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-甲基 环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450002251
向6-氨基-3-氯-2-((1,1-二氟乙基)磺酰基)苯酚(中间体83，84mg)在吡啶(5mL)中的溶液中加入(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯(中间体2，0.15M的甲苯溶液，4mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩并将残余物溶于DMF(8mL)并用MDAP纯化，得到(R)-1-(4-氯-3-((1,1-二氟乙基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(15mg)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.53(br.s.，1H)，8.28(s，1H)，8.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，5.52(br.s.，1H)，4.44-4.62(m，1H)，2.23-2.36(m，2H)，2.16-2.23(m，1H)，2.09(t，J＝19.2Hz，3H)，1.67(s，3H)，1.47-1.59(m，1H)；MS(ES+)m/z 395(MH+)。
化合物195：1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3- ((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450002252
和化合物196：1-(4-氯-2-羟基-3-(((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)- 3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450002253
向6-氨基-3-氯-2-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚(中间体29，3000mg)在吡啶(20mL)中的溶液中加入(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯(中间体2，2279mg)。将所得混合物在40℃搅拌12小时。加入冷水(30mL)并将水层用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(4-氯-2-羟基-3-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(4.1g)，其为深色固体。将一部分这个化合物(3.0g)用SFC和MDAP在酸性条件下纯化，得到纯的两种对映体：1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195，666mg)和1-(4-氯-2-羟基-3-(((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物196，626mg)。
化合物195：HPLC(Chiralpak IC柱(4.6*250mm，5uM)，1:1ACN/IPA(含0.5％DEA)，CO2流速：2.55mL/min；共溶剂流速：0.45mL/min；反压：120bar)；tr＝16.9min；>93％ee；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.53(s，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.49-4.63(m，1H)，4.33(d，J＝10.3Hz，1H)，3.76-3.89(m，2H)，3.61(d，J＝10.0Hz，1H)，2.68(dt，J＝13.3，7.9Hz，1H)，2.10-2.35(m，3H)，1.91-2.02(m，1H)，1.67(s，3H)，1.44-1.58(m，4H)；MS(ES+)m/z415(MH+)；
化合物196：HPLC(Chiralpak IC柱(4.6*250mm，5uM)，1:1ACN/IPA(含0.5％DEA)，CO2流速：2.55mL/min；共溶剂流速：0.45mL/min；反压：120bar)；tr＝14.3min；>99％ee；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.52(s，1H)，8.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.49-4.61(m，1H)，4.33(d，J＝10.0Hz，1H)，3.75-3.91(m，2H)，3.61(d，J＝10.0Hz，1H)，2.68(dt，J＝13.3，7.9Hz，1H)，2.09-2.37(m，3H)，1.90-2.02(m，1H)，1.67(s，3H)，1.42-1.59(m，4H)；MS(ES+)m/z415(MH+)。
化合物195的替代合成
1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)可通过如下替代的合成路线制备：
a)甲基磺酸氧杂环戊烷-3-基酯的制备
步骤1a：
向四氢呋喃-3-醇(490.0g，5.57mol)在二氯甲烷(4L)中的冰水冷却的溶液中滴加三乙胺(731.1g，7.24mol)然后滴加MsCl(701.3g，6.12mol)持续30min。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(747g)，将其用于下一步而无需纯化。
b)(R)-2-甲基环戊-2-烯胺盐酸盐的制备
Figure GDA0001489213450002271
步骤1b：3-氯-2-甲基环戊-2-烯-1-酮
向冷却至0℃的2-甲基环戊-1,3-二酮(245.0g，2.00mol)和DMF(207mL，2.60mol)在DCM(3L)中的溶液中加入(COCl)2(212mL，2.40mol)持续30min。经1小时将该反应边搅拌边温热至室温，并将该混合物倾倒至乙醚和水的混合物(1:1，4L)中。分离有机层，用无水硫酸钠干燥和过滤。除去溶剂后，将该粗产物用色谱纯化，通过一小段硅胶柱(PE/EA＝4:1)。除去溶剂，得到标题化合物(267g)，其为棕色油状物。
步骤2b：2-甲基环戊-2-烯-1-酮(3)
向步骤1b中的产物(250.0g，1.78mol)在甲醇(3L)中的溶液中加入锌(870.0g，13.4mol)和NH4Cl(1380.0g，25.79mol)并将该反应混合物加热回流并搅拌2小时。将该混合物冷却并过滤和将溶剂蒸发，得到标题化合物(154g)，其为无色油状物，将其无需纯化用于下一步中。
步骤3b：(R,Z)-2-甲基-N-(2-甲基环戊-2-烯-1-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺
将装配有dean-stark装置的500mL三颈烧瓶中装入(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(9.5g，78.4mmol)和甲苯(95mL)并将该混合物加热回流30min。将步骤2b中的产物(5g，52.0mmol，1.0当量)和Ti(OH)4(17.8g，78.0mmol,1.5当量)加至该溶液中并将所得混合物加热回流15h。加入另外的Ti(OH)4(4.8g，20.8mmol，0.4当量)并将该反应混合物再回流搅拌24h。将该反应混合物冷却至室温并用水(3mL)在MTBE(50mL)中淬灭。将该溶液在室温搅拌30min并将所得沉淀物过滤。将滤饼用MTBE(50mL)洗涤两次并将合并的有机相用水(100mL)洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题产物(8.1g)，其为油状物，将其直接用于下一步中。
步骤4b：(R)-2-甲基-N-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺。
在氮气下，将装配有温度计的3L三颈烧瓶中装入步骤3b中的产物(64g，320mmol，1.0当量)和THF(640mL)并在-70℃滴加DIBAL-H(1M的甲苯溶液的溶液，320mL)持续30min。在-70℃再持续搅拌1h直至用HPLC不再观察到起始原料。在-70℃将该混合物用水(10mL)淬灭并在10℃加入9％酒石酸钾钠四水合物的水溶液(1L)持续30min。将该混合物再搅拌30min。将水相分离并将该有机相过滤。将滤饼用9％酒石酸钾钠四水合物(500mL)和MTBE(200mL)的水溶液洗涤。将合并的水相用MTBE(250mL x 2)萃取。将所有有机相合并，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(EA:正庚烷＝1:9-1:2)，得到标题产物(38g)。
步骤5b：(R)-2-甲基环戊-2-烯胺盐酸盐
在室温，向步骤4b中的产物(35g，155.4mmol)在甲醇(700mL)中的溶液中滴加HCl溶液(4M的二噁烷溶液，140mL 3.2当量)并将所得混合物在室温搅拌过夜直至HPLC指示没有起始原料。将该混合物浓缩至(大约100mL)并将残余物通过使用MTBE(200mL x 2)共沸蒸馏纯化两次，得到油状物。加入MTBE(100mL)并将该混合物在40-50℃搅拌2h。将所得混合物冷却至20℃。将所得沉淀物过滤，用MTBE洗涤并将滤饼干燥，得到标题产物(21.5g)。
c)1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲 基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)的制备
Figure GDA0001489213450002291
步骤1c：2-(叔丁基)-6-氯-7-氧杂环戊烷-3-基硫基苯并噁唑
向2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-硫醇钠(制备参见美国专利申请号US2007/02496782)(1185.7g，4.50mol)在N,N-二甲基甲酰胺(6L)中的溶液中加入碳酸钾(745.0g，5.40mol)和甲基磺酸氧杂环戊烷-3-基酯(上述步骤1a的产物)(747.0g，4.50mol)并将所得反应混合物在80℃搅拌过夜。TLC显示该反应完成。冷却后，将该反应混合物倾倒至水中(3.5L)并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层洗涤并干燥，然后浓缩，提供标题化合物(1244g)，将其用于下一步而无需纯化。
步骤2c：2-(叔丁基)-6-氯-7-(氧杂环戊烷-3-基磺酰基)苯并噁唑
向步骤1c中的产物(350.0g，1.12mol)在二氯甲烷(3.5L)中的冰水冷却的溶液中缓慢分批加入m-CPBA(500.0g，2.46mol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。TLC显示该起始原料已消失。将该反应用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层洗涤并干燥，然后浓缩，得到将该粗产物用硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝100:1-3:1)，得到标题产物。
步骤3c：2-(叔丁基)-6-氯-7-[(3-甲基氧杂环戊烷-3-基)磺酰基]苯并噁唑
向在氮气氛下冷却至-78℃的步骤2c的产物(272.0g，0.79mol)和碘甲烷(280.7g，1.98mol)在四氢呋喃(2.7L)中的溶液中缓慢且小心地滴加LiHMDS(1M/L，1980mL，1.98mol)持续45min。将所得反应混合物在-70℃搅拌2小时，然后缓慢温热至室温并搅拌过夜。TLC显示所述起始原料被完全耗尽。冷却后，将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。用PE/EA(20:1)研磨，得到标题化合物(254g)，其为灰白色固体。
步骤4c：2-(叔丁基)-6-氯-7-[((3S)-3-甲基氧杂环戊烷-3-基)磺酰基]苯并噁唑
将步骤3c的外消旋产物使用制备型手性色谱拆分成其手性成分。将步骤3c的产物(100g)溶于DCM:IPA的1:1混合物(1000ml)中。所述分离装置和条件如下：
仪器 Thar 200制备型SFC
柱 ChiralPak IC，300×50mmI.D.10um移动相A：CO2，和B：IPA
梯度 B 35％
流速 200mL/min
反压 100bar
柱温 40℃
波长 254nm
循环时间 4min
进样 每次进样6ml
该方法得到95.8％产率(47.9g)的标题产物。
将步骤3c的产物使用分析型手性色谱纯化。所述分离装置和条件如下：
仪器 Thar分析型SFC
柱 Chiralpak IC 150×4.6mm I.D.，3um移动相A：CO2，和B：IPA(0.05％DEA)
梯度 B 5～40％
流速 2.4mL/min
反压 100bar
柱温 35℃
波长 220nm
分析型手性色谱得到具有如下1H NMR谱的标题产物：1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，4.63(d，J＝10Hz，1H)，3.92-3.88(m，2H)，3.62(d，J＝10Hz，1H)，3.01-2.94(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.60(s，3H)，1.52(s，9H)。
步骤5c：2-[((3S)-3-甲基氧杂环戊烷-3-基)磺酰基]-6-氨基-3-氯苯酚
向步骤4c的产物(155.0g，0.43mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中加入浓盐酸水溶液(1100mL，13.2mmol)并将该混合物加热回流过夜。TLC显示所述起始原料被完全耗尽。将该混合物冷却至室温并将溶剂减压除去。将所得残余物溶于EA并将pH用NaHCO3水溶液调节至8。将该混合物萃取，洗涤并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(PE/EA＝10:1)纯化，得到标题化合物(114g)。
步骤6c：1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3- ((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)
在室温，向步骤5b的产物(1.1g，78.6％纯，6.5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入三光气(1.6g，5.4mmol)并将所得混合物回流搅拌3小时。加入额外的三光气(0.2g，0.6mmol)并将该混合物回流搅拌5.5小时。将该反应冷却至室温并滴加步骤5c的产物(1.55g，4.7mmol)在吡啶(10mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌69小时直至用HPLC观察不到起始原料(来自步骤5c)。将该反应用水(10mL)淬灭并加入乙酸乙酯(20mL)。将该混合物搅拌30min并将所得混悬液过滤。分离相并将水相用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取三次。将合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩。将残余物与IPA(10mL)共沸蒸馏，得到为固体的粗制产物。在60℃，将这个固体溶于IPA(6mL)和庚烷(12mL)的混合物溶液中。将所得混合物分别在60℃，然后在20℃搅拌1小时，得到混悬液，将其过滤，得到固体。将这个固体溶于乙酸乙酯/庚烷(1:1)和通过二氧化硅垫。将该滤液浓缩，得到所需产物(1.7g)，其为黄色固体。将该产物通过以下重结晶：在70℃，将黄色固体溶于异丙醇(15mL)并搅拌30分钟直至得到澄清溶液。经30min将该溶液冷却至室温，和然后经30min冷却至0℃。将所得沉淀物过滤，洗涤并干燥，得到标题产物(1.0g，99.2％纯，95.2％d.e)，其为白色固体。
进一步重结晶两次，得到产物(0.7g，99.95％纯，98.6％d.e)，其为白色固体。1HNMR:(DMSO-d6，400MHz)：δ10.522(s，1H)，8.382(d，J＝8.8Hz，1H)，8.198(s，1H)，7.154(d，J＝8.8Hz，1H)，7.086(d，J＝8.4Hz，1H)，5.518(s，1H)，4.538(d，J＝6.8Hz，1H)，4.339(d，J＝10.4Hz，1H)，3.854-3.794(m，2H)，3.612(d，J＝10Hz，1H)，2.716-2.663(m，1H)，2.289-2.243(m,3H)，1.980-1.942(m，1H)，1.672(s,1H)，1.521-1.491(m,4H)；MS计算值：414.9；MS实测值：415.1(M+1)+。
化合物195的哌嗪盐：1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基) 苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲哌嗪盐
Figure GDA0001489213450002321
向装配有温度计、冷凝器、磁力搅拌子和氮气入口/出口的50mL烧瓶中加入在甲基异丁酮(5mL)中的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)(600mg，纯度97.7％)并将该混合物加热至50℃以形成澄清溶液。一次性加入哌嗪(131mg，1.05当量)以获得白色混悬液。加入额外的甲基异丁酮(5mL)并将该混悬液在50℃ C搅拌3小时。经1小时将该混合物冷却至室温并过滤，得到白色固体。将该白色固体用TBME(1mL)漂洗并在室温真空干燥过夜，得到标题产物，其为白色固体(657mg)(回收操作得到89.0％；纯度为97.7％)。差式扫描量热法(DSC)显示了在194.05℃量度为164.3J/g的单峰，这指示为单一结晶形式。
化合物197和198：1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯 基)-3-((R)-2-氯环戊-2-烯-1-基)脲和1-(4-氯-2-羟基-3-(((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基) 磺酰基)苯基)-3-((R)-2-氯环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450002331
向6-氨基-3-氯-2-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚(中间体29，600mg)在吡啶(20mL)中的溶液中加入在甲苯(20mL)中的新鲜的(R)-1-氯-5-异氰酸酯基环戊-1-烯(中间体1，443mg)。将该混合物在室温搅拌过夜。将所得溶液用水(5mL)淬灭并浓缩。将残余物用MDAP(酸性条件)纯化，得到1-(4-氯-2-羟基-3-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-氯环戊-2-烯-1-基)脲(205mg)。将一部分这个化合物(160mg)用手性分离纯化(AD-H(4.6*250mm,5um)，共溶剂MeOH，1％DEA)和然后用MDAP(酸性条件)纯化，得到1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-氯环戊-2-烯-1-基)脲和1-(4-氯-2-羟基-3-(((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-氯环戊-2-烯-1-基)脲(化合物197和198，分别为37mg和31mg)，其为紫色固体。
异构体1：HPLC(AD-H柱(4.6*250mm，5uM)，IPA(含0.1％DEA)，CO2流速：2.25mL/min；共溶剂流速：0.75mL/min；反压：149bar)；tr＝4.7min；>99％ee；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.49(s，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.9Hz，1H)，5.99(d，J＝1.7Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.34(d，J＝10.1Hz，1H)，3.72-3.97(m，2H)，3.61(d，J＝10.1Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.18-2.47(m，3H)，1.84-2.04(m，1H)，1.57-1.78(m，1H)，1.49(s，3H)；MS(ES+)m/z 435(MH+)。
异构体2：HPLC(AD-H柱(4.6*250mm，5uM)，IPA(含0.1％DEA)，CO2流速：2.25mL/min；共溶剂流速：0.75mL/min；反压：149bar)；tr＝5.5min；>93％ee；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.49(s，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.9Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.73(s，1H)，4.34(d，J＝10.1Hz，1H)，3.71-3.96(m，2H)，3.61(d，J＝10.1Hz，1H)，2.62-2.78(m，1H)，2.19-2.44(m，3H)，1.84-2.06(m，1H)，1.56-1.78(m，1H)，1.49(s，3H)；MS(ES+)m/z 435(MH+)。
化合物199：(R)-1-(4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-甲基环戊- 2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450002341
步骤1：在室温，将TEA(0.8g)加至2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-磺酰氯(2.5g)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2g)在THF(50mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物倾倒至冰水(50mL)，并用EA(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化(用PE:EA＝30:1洗脱)，得到4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g)，其为淡黄色油状物。MS(ES+)m/z 402(M-t-Bu+H+)。
步骤2：在室温，向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5mL)。将该反应混合物在这个温度搅拌2小时。加入冷水(50mL)。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将该水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌嗪-1-基磺酰基)苯并[d]噁唑(500mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 358(MH+)。
步骤3：在室温，将2-(叔丁基)-6-氯-7-(哌嗪-1-基磺酰基)苯并[d]噁唑(500mg)加至碳酸氢钠(141mg)和氯甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(380mg)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌16小时。加入冷水(30mL)。将水层用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-((2-(叔丁基)-6-氯-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(320mg)，其为淡黄色固体。
步骤4：向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(320mg)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入硫酸(65％w/w，0.05mL)。将所得混合物在100℃搅拌1小时。加入冷水(30mL)。将所得混合物用饱和NaHCO3溶液中和。将该混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-((3-氨基-6-氯-2-羟基苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(150mg)，其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z 514(MH+)。
步骤5：向4-((3-氨基-6-氯-2-羟基苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(130mg)在吡啶(1mL)中的溶液中加入(R)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯(中间体2，62mg)。将所得混合物在40℃搅拌12小时。加入冷水(30mL)。将该混合物用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(R)-4-((6-氯-2-羟基-3-(3-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(100mg)，其为白色固体。
步骤6：向(R)-4-((6-氯-2-羟基-3-(3-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(130mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入哌啶(174mg)。将所得混合物在室温搅拌2小时。加入冷水(30mL)。将该混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用MDAP在碱性条件下纯化，得到标题化合物(36mg)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(br s，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，6.20(d，J＝8.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.49-4.55(m，1H)，3.25-3.30(s，4H)，2.78-2.93(m，4H)，2.13-2.23(m，3H)，1.64(s，3H)，1.44-1.50(m，1H)；MS(ES+)m/z 415(MH+)。
化合物200：(R)-1-(4-氯-3-((1-乙基-4-氟哌啶-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3- (2-氯环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450002361
步骤1：向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体56，步骤4，2.6g)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入HCl水溶液(37％，15mL)。将该混合物在110℃回流2小时，和然后浓缩。将所得残余物溶于EA(40mL)。将该pH使用TEA调节至8-9。加入Boc-酸酐(1.2mL)。将该混合物在冰浴温度搅拌15分钟。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，和过滤。将该滤液浓缩并用柱色谱纯化(用梯度为0-60％EA的PE溶液洗脱)，得到4-((3-氨基-6-氯-2-羟基苯基)磺酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(695mg)。MS(ES+)m/z 431(MNa+)。
步骤2：向4-((3-氨基-6-氯-2-羟基苯基)磺酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg)在吡啶(5mL)中的溶液中加入(R)-1-氯-5-异氰酸酯基环戊-1-烯(中间体1，77mg)在甲苯(8mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩。将所得残余物溶于DMF(8mL)中并用MDAP纯化，得到(R)-4-((6-氯-3-(3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲基)-2-羟基苯基)磺酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(188mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z 574(MNa+)。
步骤3：向(R)-4-((6-氯-3-(3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲基)-2-羟基苯基)磺酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(188mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(0.03mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，和然后浓缩，提供(R)-1-(4-氯-3-((4-氟哌啶-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐(193mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z452(MH+)。
步骤4：向(R)-1-(4-氯-3-((4-氟哌啶-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐(193mg)在乙腈(10mL)中的溶液中加入乙醛(0.3mL)。将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(289mg)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入DCM(60mL)。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将该溶液浓缩并将所得残余物用MADP纯化，得到标题化合物(75mg)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(s，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34-6.44(m，1H)，5.94-5.98(m，1H)，4.72-4.82(m，1H)，3.45-3.65(m，2H)，2.74-2.94(m，5H)，2.59-2.73(m，1H)，2.15-2.45(m，6H)，1.58-1.73(m，1H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES+)m/z 480(MH+)。
化合物201：(S)-1-(4-氯-3-((1-乙基-4-氟哌啶-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3- (2-氯环戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450002371
步骤1：向4-((3-氨基-6-氯-2-羟基苯基)磺酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物200，步骤1，220mg)在吡啶(5mL)中的溶液中加入(S)-1-氯-5-异氰酸酯基环戊-1-烯(中间体5，0.1M的甲苯溶液，8mL)的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩。将所得残余物溶于DMF(8mL)中并用MDAP纯化，得到(S)-4-((6-氯-3-(3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲基)-2-羟基苯基)磺酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg)，其为白色固体。MS(ES+)m/z574(MNa+)。
步骤2：向(S)-4-((6-氯-3-(3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲基)-2-羟基苯基)磺酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(0.03mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，和然后浓缩，提供(S)-1-(4-氯-3-((4-氟哌啶-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐(215mg)，其为棕色固体。MS(ES+)m/z452(MH+)。
步骤3：向(S)-1-(4-氯-3-((4-氟哌啶-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐(215mg)在乙腈(10mL)中的溶液中加入乙醛(0.3mL)。将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(322mg)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入DCM(60mL)，并将该混合物用饱和盐水洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用MADP纯化，得到(S)-1-(4-氯-3-((1-乙基-4-氟哌啶-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲，其为三氟乙酸盐(110mg)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.89(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，5.97-6.02(m，1H)，4.70-4.79(m，1H)，3.63(d，J＝11.8Hz，2H)，3.02-3.21(m，4H)，2.53-2.69(m，1H)，2.23-2.48(m，6H)，1.61-1.72(m，1H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES+)m/z 480(MH+)。
化合物202：1-(4-氯-2-羟基-3-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)磺酰基)苯 基)-3-(环戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450002381
向6-氨基-3-氯-2-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)磺酰基)苯酚(中间体25，100mg)在吡啶(5mL)中的溶液中加入新鲜的3-异氰酸酯基环戊-1-烯溶液(中间体4，0.08M的甲苯溶液，4mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，和然后用乙醇(10mL)淬灭。将所得混合物减压浓缩，和然后用MDAP纯化(酸性条件)，得到标题化合物(22.1mg)。MS(ES+)m/z 425(MH+)。
化合物203：1-(4-氯-3-((反式-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)磺酰基)-2-羟基 苯基)-3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450002382
向6-氨基-3-氯-2-((反式-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)磺酰基)苯酚(中间体104，20mg)在吡啶(5mL)中的溶液中滴加新鲜的1-氯-5-异氰酸酯基环戊-1-烯溶液(中间体1，0.1M的甲苯溶液，4.5mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩并将所得残余物溶于DMF(8mL)并用MDAP(酸性条件)纯化，得到标题化合物(1.4mg)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.30(dd，J＝8.9，4.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，5.94(d，J＝1.5Hz，1H)，4.86-4.82(m，1H)，4.66-4.56(m，1H)，3.29(d，J＝7.3Hz，1H)，2.97-3.14(m，1H)，2.88(s，6H)，2.67-2.86(m，2H)，2.44-2.61(m，3H)，2.27-2.44(m，3H)，1.72-1.87(m，1H)；19F-NMR(376MHz，甲醇-d4)δppm-76.9；MS(ES+)m/z 462(MH+)。
化合物204：1-(4-氯-3-((顺式-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)磺酰基)-2-羟基 苯基)-3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲，三氟乙酸盐
Figure GDA0001489213450002391
向6-氨基-3-氯-2-((顺式-4-(吡咯烷-1-基)环己基)磺酰基)苯酚(中间体131，20mg)在吡啶(5mL)中的溶液中滴加新鲜的5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯溶液(中间体2，0.1M的甲苯溶液，4.5mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩并将所得残余物溶于DMF(8mL)并用MDAP(酸性条件)纯化，得到标题化合物(1.7mg)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，5.57(br.s.，1H)，4.66(br.s.，1H)，3.69-3.79(m，1H)，3.63(br.s.，2H)，3.08-3.28(m，3H)，2.10-2.45(m，9H)，1.92-2.09(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，1.75(s，3H)，1.51-1.70(m，3H)；MS(ES+)m/z 482(MH+)。
化合物205：1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3- ((S)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450002401
步骤1：将6-氨基-3-氯-2-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚(中间体25，10.15g)用手性HPLC纯化，得到(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(6.77g)。HPLC(CHIRALCEL OJ-H柱(4.6*150mm)，己烷/EtOH＝95/5(v/v)，流速：1.0mL/min)；tr＝7.85min；>99％ee；所述另一对映体(R)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑也被收集。HPLC(CHIRALCEL OJ-H柱(4.6*150mm)，己烷/EtOH＝95/5(v/v)，流速：1.0mL/min)；tr＝10.32min；>99％ee；
步骤2：向(S)-2-(叔丁基)-6-氯-7-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(155.0g)在1,4-二噁烷(150mL)中的溶液中加入浓盐酸水溶液(1100mL)。将该混合物加热回流过夜。TLC显示起始原料被完全耗尽。冷却至室温后，将该溶剂减压除去。将所得残余物溶于EtOAc中。将该溶液的pH用NaHCO3水溶液调节至8，萃取，洗涤和浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc＝10:1)，得到(S)-6-氨基-3-氯-2-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚(114g)。
步骤3：向(S)-2-甲基环戊-2-烯胺，盐酸盐(使用与中间体2，步骤6类似的方法合成，1.1g)在甲苯(20mL)中的溶液中分批加入三光气(2.44g)。将所得混合物120℃搅拌6小时。然后将(S)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯冷却并使用而无需后处理。向(S)-6-氨基-3-氯-2-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚(1.6g)在吡啶(20mL)中的溶液中滴加新鲜制备的在甲苯(20mL)中的(S)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后将其用水(50mL)淬灭并用EtOAc(100mL*2)萃取。将合并的有机层用0.1M HCl(50mL*3)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，将该溶液浓缩并将一部分残余物用制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(200mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.50(br，1H)，8.34(d，1H)，8.16(s，1H)，7.08(dd，2H)，5.49(br，1H)，4.50(d，1H)，4.30(d，1H)，3.77-3.82(m，2H)，3.27(d，1H)，2.64-2.70(m，1H)，2.14-2.27(m，3H)，1.88-1.93(m，1H)，1.63(s，3H)，1.48(s，4H)；MS(ES+)m/z 415(MH+)。
化合物206：1-(4-氯-2-羟基-3-(((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3- ((S)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲
Figure GDA0001489213450002411
向(S)-2-甲基环戊-2-烯胺，盐酸盐(使用与中间体2，步骤6类似的方法合成，1.75g)在甲苯(20mL)中的溶液中分批加入三光气(3.0g，10.28mmol)。将所得混合物在120℃搅拌6小时。然后将该产物(S)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯冷却并使用而无需后处理。向(R)-6-氨基-3-氯-2-((3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯酚(使用与化合物205，步骤2类似的方法合成，2.0g)在吡啶(20mL)中的溶液中滴加新鲜制备的在甲苯(20mL)中的(S)-5-异氰酸酯基-1-甲基环戊-1-烯。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后将其用水(50mL)淬灭并用EtOAc(100mL*2)萃取，将合并的有机层用0.1M HCL(50mL*3)，饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，将该溶液浓缩并将一部分残余物用制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(300mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.50(br，1H)，8.34(d，1H)，8.16(s，1H)，7.08(dd，2H)，5.49(br，1H)，4.50(d，1H)，4.30(d，1H)，3.77-3.82(m，2H)，3.27(d，1H)，2.64-2.70(m，1H)，2.14-2.27(m，3H)，1.88-1.93(m，1H)，1.63(s，3H)，1.48(s，4H)；MS(ES+)m/z 415(MH+)。
如上所述，本发明化合物是CXCR2拮抗剂且用于治疗或预防由CXCR2介导的疾病。本发明化合物的生物活性可使用用于确定候选化合物作为CXCR2拮抗剂的活性的任意合适测试以及组织和体内模型进行确定。
测试
a)CXCR2 Tango测试
该测试测定在含有与TEV蛋白酶位点和Gal4-VP16转录因子相连的重组人CXCR2的稳定细胞系中(Invitrogen)，受体CXCR2的配体诱导的活化。配体与所述受体的结合导致抑制蛋白(用蛋白酶标记)募集至所述受体并触发转录因子的释放受限。所述转录因子进入细胞核并活化报告基因的转录。化合物抑制CXCR2活化的能力通过测量所述报告基因的活性而间接评估。
将一小瓶冷藏保存的细胞从液氮中取出并在37℃的水浴中轻轻搅拌以迅速解冻。将该小瓶中的内容物逐滴转移至无菌的15ml锥形管中的解冻培养基中，然后以1000rpm离心4～5min。然后将该细胞沉淀物以约200,000细胞/ml的密度再混悬于测试培养基中。将所有的测试化合物以10mM的浓度溶于DMSO中并在100％DMSO中制备以提供10点的剂量响应曲线。将参照CXCR2拮抗剂加至第2行，第1-5和7-11列的孔中。示例性化合物1-4、7、8-10、13-22、24-26、28-30、32、33、36、37、40、42-44、95-110、115-118、120、121、125、126、129-134、137、138、140、142、147-149、153-157、159-162、163-166、168、170、172、174-180和202使用CXCR2拮抗剂3-氯-6-(3-(2,3-二氯苯基)脲基)-2-氨基磺酰基苯酚钠作为参照化合物(参照化合物1)进行测试(公开的国际专利申请WO2002/079122)。示例性化合物5-7、11、12、23、27、31、34、35、38-42、45-94、111-114、117、119、122-124、127、128、135、136、139、141、143-146、150-152、158、163、166、167、169、171-173、181-201、205和206使用CXCR2拮抗剂1-(4-氯-3-((1,4-二甲基哌啶-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲作为参照化合物(参照化合物2；制备参照化合物2的步骤如下所示)进行测试。将测试化合物加至第2行，第13-17和19-23列和第3-15行，第1-5和7-11/13-17和19-23列的孔中(第6和18列分别作为阳性对照和未刺激对照；第12和24列作为无细胞对照)。使用Echo(Labcyte)浓度-响应程序(50nl/孔)将在溶液中的化合物加至该测试板(Greiner 781090)。向所述无细胞、未刺激和阳性对照中装入50nl/孔纯的DMSO以确保所有测试板的DMSO浓度恒定。使用具有标准盒的Multi-drop Combi(Thermo)，将50μl测试培养基加至无细胞对照的各孔中(第12和24列)；将50μl无hCXCL1(CXCR2配体)的细胞混悬液加至该板第18列的各孔(每孔约10,000个细胞)；并将50μl具有80nM hCXCL1的细胞混悬液加至该板的剩余孔中(每孔约10,000个细胞)。将该细胞在37℃/5％CO2培养过夜。使用具有小管盒的Multi-drop Combi(Thermo)将10μl的6×底物混合物(LiveBLAzerTM-FRET B/G底物(CCF4-AM)Cat#K1096购自Invitrogen，Inc.)加至各孔并将该板在室温避光培养2h。最终将该板在EnVision上使用一个激发通道(409nm)和两个发射通道(460nm和530nm)进行读取。
通过将除去背景的蓝色发射值除以除去背景的绿色发射值来计算各孔的蓝/绿发射比率(460nm/530nm)。所述剂量响应曲线基于S型剂量-响应模型。所有的比率数据基于各板的阳性对照(hCXCL1)的最大发射比率和阴性对照(DMSO)的最小发射比率进行标准化。各化合物的固有活性(IA)将为曲线拟合后其最大响应的标准化百分比。
在所述CXCR2Tango测试或与上述测试类似的测试中测定所有示例性化合物(除了化合物203和204)。上文提及的数据表示多个测试结果的平均pIC 50值。应理解，下文描述的数据可根据执行该测试的人所使用的具体条件和操作具有合理的变化。
所有测试化合物呈现出pIC50≥5.5(除了化合物181，其呈现出pIC50<5)。化合物1-6、9、10、12、14-18、20-27、29-31、34、36-41、44-46、48-52、55-63、65-70、72-78、80-125、127-134、136、137、139-151、153、154、156-158、161、162、164-169、174-180和183-200呈现出pIC50≥8.0。化合物2、6、20、21、23、31、37-39、41、45、46、48-52、57-63、69、70、73-77、81-83、85、88-91、94、95、98、101、106、119、122-124、127、129、130、143、144、146、162、166-169、186、189-196和200呈现出pIC50≥9.0。化合物195呈现出9.0的pIC50。化合物196呈现出9.0的pIC50。
b)人全血测试
所述全血测试测定所述化合物在人全血中GROα刺激的嗜中性粒细胞中抑制CD11b上调的能力。
通过静脉穿刺从知情的成人中抽取血液并倒入含有抗凝血剂肝素(10uL/mL血液)的Sterilin管中。将所有测试化合物溶于DMSO至4mM并在板中以1:3连续稀释，得到10点剂量响应曲线。然后将该化合物在PBS[磷酸盐缓冲液(无氯化钙和氯化镁)]中稀释100倍，之后使用FX将1uL分配于96U型底的Costar板上。这么做是为了将最终的DMSO浓度降低至0.25％并在加入血液后以10uM的最终测试浓度筛选化合物。
使用多通道移液管将10uL血液转移至化合物板，轻轻敲打并在37℃培养15分钟。15分钟后，将刺激物GROα在0.1％BSA(牛血清白蛋白)-PBS中稀释成100nM并将5uL分配至整个板上，使最终浓度为33nM。轻轻敲打平板并在37℃再培养15分钟。将该板置于冰上1分钟，然后加入10uL由BioLegend(地址：Cambridge Bioscience，Munro House，Trafalgar Way，Bar Hill，Cambridge，UK)的CD11b-FITC(40ug/mL)和购自BD Pharmingen(地址：The DanbyBuilding，Edmung Halley Road，Oxford Science Park，Oxford，UK)的CD16-PE组成的抗体混合物(储备浓度100倍测试，将2mL储备体积以1:5稀释)。将该板避光置于冰上1小时。然后将该细胞使用200uL/孔的1x FACS(流式激活细胞分选(Flow Activated Cell Sorting))裂解溶液(Becton和Dickinson-BD)进行固定并避光在冰上20分钟。将该板以1600rpm离心5分钟并用200uL冰冷的PBS再混悬。将这个步骤重复两次并在最终步骤中将该板用50uL冰冷的-PBS再混悬，用于流式细胞检测分析。
将样品在Becton和Dickinson(BD)-Acurri C6流式细胞仪上，使用HyperCyt采样装置(IntelliCyt)以2uL/秒的流速运行。监测在嗜中性粒细胞中CD11b的上调并使用侧向散射(side scatter)和CD16表达的组合进行鉴定。
化合物5、20、23、27、31、39-42、49、56、57、59、60、62、66、68-70、72、75、76、78、82、83、90、92-94、104、107、110、112、114、119、122、123、128、136、141、142、144、146、151、158、165、184-186、191-196、199和200在该测试中进行测定并呈现出5.6至7.6的pIC50。化合物195呈现出7.4的pIC50。化合物196呈现出6.8的pIC50。
c)OPC分化测试
在少突胶质细胞前体细胞(OPC)体外分化测试中，将纯化或富集的OPC进行培养并分化成未成熟的少突神经胶质细胞、成熟的少突神经胶质细胞和髓鞘少突胶质细胞(Watkins等人(2008)Neuron 60:555-569)。已经鉴定了OPC分化的各具体阶段的特定标记物。用于成熟和髓鞘少突胶质细胞的特定标记物，髓磷脂碱蛋白(MBP)被用作OPC分化和成熟的指示物(Franklin等人(2008)J Neurosci，255Suppl 1:19-25)。所述OPC分化测试提供了用于筛选具有促进OPC分化的效力的化合物的工具，所述OPC分化是在多发性硬化症(MS)患者中发生脱髓鞘后用于在体内下游髓鞘再生修复的初始步骤。
从P1鼠中获得大鼠少突胶质细胞前体细胞(OPC)并在DMEM/20S培养基(含有20％FBS、4mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和青霉素的DMEM)中进行培养(Zhang等人(2007)NatureProtocol 2(5):1044)。将富集的OPC从混合胶质细胞中分离后，将7000-10000个活细胞接种到在含10ng/ml PDGF和10ng/ml bFGF的标准OPC增殖培养基BDM(含4mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、0.1％BSA、50ug/ml Apo-转铁蛋白、5μg/ml胰岛素、30nM亚硒酸钠、10nM D-生物素、10nM氢化可的松和1/100N2和青霉素的DMEM)中的壁不透光的96孔板(Costar3603)的各孔中；次日，将该培养基换成基础分化培养基(含有6ng/ml葡萄糖、2mM L-谷氨酰胺、0.1mg/ml BSA、50ug/ml转铁蛋白、30nM三碘甲状腺原氨酸、20nM氢化可的松、20nM孕酮、10nM D-生物素和30nM亚硒酸钠和5ug/ml胰岛素和青霉素的DMEM/F12)(Mabie等人1999.J.Neurosci.19(16):9074-83)，其中向该培养基中加入或不加入测试化合物。进行空白组而不向培养基中加入测试化合物。在大约3-5天改变培养基，然后固定细胞并对MBP(Millipore目录号LV1519581)进行免疫染色。使用靶激活方案在Cellomics(SN：04080019LH；P/N no 1-0117)上读取该板，以计算MBP+细胞的百分比，从而反映出OPC的分化。
化合物195在OPC分化测试中进行了测定并发现其促进OPC分化。化合物195在该测试中呈现出5.2的pIC50。
1-(4-氯-3-((1,4-二甲基哌啶-4-基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基) 脲[在测试a中的参照化合物2)]
Figure GDA0001489213450002451
向6-氨基-3-氯-2-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)磺酰基]苯酚，盐酸盐(参见下文游离碱的制备)(0.35g)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入NaHCO3(0.225g)。将该混合物在室温搅拌10min。然后加入2-氯-1-氟-3-异氰酸酯基苯(0.153g)。继续再搅拌10min。之后，将该反应混合物用水(50mL)稀释，用EA(2x50mL)萃取。然后将该溶液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并用MDAP纯化，得到标题产物，作为其三氟乙酸盐(130mg)。
6-氨基-3-氯-2-((1,4-二甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯酚
Figure GDA0001489213450002461
步骤1：在-78℃，向4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g)(参见中间体56，步骤3)在四氢呋喃(THF)(25mL)中的溶液中加入正丁基锂(0.383mL，1.6M的正己烷溶液)。将该混合物在-78℃搅拌1h。然后加入MeI(0.048mL)。继续在-78℃搅拌4h。然后，将该反应用NH4Cl水溶液淬灭，用EA(2×50mL)萃取。然后将该溶液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-((2-(叔丁基)-6-氯苯并[d]噁唑-7-基)磺酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g)。
步骤2：向步骤1的产物(0.35g)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液中加入TFA(0.572mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。将所得溶液真空浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((4-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑，三氟乙酸盐(0.35g)。
步骤3：向步骤2的产物(0.35g)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中加入AcOH(0.054mL)和甲醛(0.788mL)。然后将该反应混合物冷却至0℃，搅拌10min并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g)。继续再搅拌20min。然后，将该反应用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并用DCM(2×50mL)萃取。然后将该溶液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到2-(叔丁基)-6-氯-7-((1,4-二甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯并[d]噁唑(0.3g)。
步骤4：向步骤3的产物(0.35g)在1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入HCl(0.747mL，37％的水溶液)。将该混合物在120℃加热过夜。然后，将所得溶液真空浓缩，得到6-氨基-3-氯-2-((1,4-二甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯酚盐酸盐(0.3g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。

Claims (18)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002141466250000011
其中
R1为H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或卤素；
R2为H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或卤素；
R3为氟、氯或氰基；和
R4选自：
a)C1-6烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基和羟基；
b)-(CH2)n-N(R4a)(R4b)；其中
n为0、1或2；
所述-(CH2)n-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；和
其中R4a和R4b独立地为C1-3烷基，或R4a和R4b可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元环，该环
i)可含有一个额外的选自氮和氧的环杂原子；
ii)可为饱和的，或当该环为5或6元时为不饱和的或芳香的；
iii)可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：任选被一个或多个氘取代的C1-3烷基、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；或
iv)可与另外的5或6元环邻位稠合，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的；该另外的环可含有一个额外的选自氮和氧的环杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；
c)-(CH2)p-杂芳基；其中
p为1或2；
所述-(CH2)p-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；
所述杂芳基为5或6元的并通过环碳原子连接至所述-(CH2)p-；和
其中所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、氟、C1-3氟烷基；C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基和C1-3氟烷氧基；或其中在相邻环原子上的两个取代基与该连接原子一起形成其他5或6元环，与所述杂芳基邻位稠合；该另外的环为饱和的、不饱和的或芳香的；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的额外的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；
d)-(CH2)q-杂环基；其中
q为0、1或2；
所述-(CH2)q-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；
所述杂环基为3、4、5或6元的并通过环碳原子连接至所述-(CH2)q-；
所述杂环基可为饱和的或不饱和的；和
其中所述杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-(CH2)sNR4cR4d；或在该杂环基上的两个取代基与相连原子一起形成另外的5或6元环，其中另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当所述另外的环为邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的额外的杂原子；和其中另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中s为0或1，和其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基，或R4c和R4d可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代；和
e)-(CH2)r-C3-6环烷基；其中
r为0、1或2；
所述-(CH2)r-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；和
其中所述C3-6环烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；或其中在环烷基上的两个取代基与相连原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当所述另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代，
其中所述杂芳基为从单环5或6元杂芳环中除去氢原子衍生出的一价基团，该环由环碳原子和选自氮、氧和硫的环杂原子组成，且该环是芳香的；且
所述杂环基为从3、4、5或6元单环杂环中除去氢原子衍生的一价基团，该环由环碳原子和选自氮、氧和硫的环杂原子组成；和该环是饱和的或不饱和的。
2.根据任一前述权利要求中的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、氟或氯。
3.根据任一前述权利要求中的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H、氟或氯。
4.根据任一前述权利要求中的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氯或氰基。
5.根据任一前述权利要求中的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
a)C1-6烷基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基和羟基；
d)-(CH2)q-杂环基；其中
q为0、1或2；
所述-(CH2)q-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；
所述杂环基为3、4、5或6元的并通过环碳原子连接至所述-(CH2)q-；
所述杂环基可为饱和的或不饱和的；和
其中所述杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-(CH2)sNR4cR4d；或在所述杂环基上的两个取代基与该连接原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的、不饱和的或芳香的(当所述另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的额外的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中s为0或1，和其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基，或R4c和R4d可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代；和
e)-(CH2)r-C3-6环烷基；其中
r为0、1或2；
所述-(CH2)r-连接基团任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氟和任选被一个或多个氘取代的甲基；和
其中所述C3-6环烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3氟烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；或其中在该环烷基上的两个取代基与连接原子一起形成另外的5或6元环，该另外的环可为饱和的，不饱和的或芳香的(当所述另外的环是邻位稠合时)；和该另外的环可含有一个选自氮和氧的杂原子；和该另外的环可独立地被一个或多个氟或甲基取代基取代；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
6.根据任一前述权利要求中的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自：
a)C1-4烷基，其任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3烷氧基和C1-3氟烷基；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基(任选被一个或多个氘取代)、氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-NR4cR4d，其中R4c和R4d独立地为C1-3烷基；和该杂环基含有一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子；和
e)与该砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-3氟烷基、羟基、C1-3烷氧基和-(CH2)tNR4eR4f；其中t为0或1，和其中R4e和R4f独立地为C1-3烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
7.根据任一前述权利要求中的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
a)任选被一个、两个或三个氟取代的C1-4烷基；
d)通过环碳原子与砜直接相连的5或6元饱和杂环基[参见式(I)]，该杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：甲基、氘代甲基和氟；和该杂环基含有一个选自氮和氧的环杂原子；和
e)与砜直接相连的C4-6环烷基；该环烷基任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、羟基、甲氧基和-NR4eR4f；和其中R4e和R4f独立地为C1-2烷基，或R4e和R4f可与它们所连接的氮一起形成4、5或6元饱和环，该环可被一个或多个氟取代基取代。
8.根据任一前述权利要求中的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ic)
Figure FDA0002141466250000051
9.根据权利要求1的化合物，其中，所述式(I)化合物选自：
(R)-1-(4-氯-2-羟基-3-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯基)-3-(2-氯环戊-2-烯-1-基)脲(化合物40)；
(R)-1-(3-(叔丁基磺酰基)-4-氰基-2-羟基苯基)-3-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物191)；
1-(4-氯-2-羟基-3-((反式-3-(吡咯烷-1-基)环丁基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物192)；
1-(4-氯-3-((反式-3-(二甲基氨基)环丁基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物193)；
(R)-1-(4-氯-3-((1,1-二氟乙基)磺酰基)-2-羟基苯基)-3-(2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物194)；
1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)；
1-(4-氯-2-羟基-3-(((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物196)；
1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-氯环戊-2-烯-1-基)脲(化合物197)；和
1-(4-氯-2-羟基-3-(((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-氯环戊-2-烯-1-基)脲(化合物198)；
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1的化合物，其为式(Id)的1-(4-氯-2-羟基-3-(((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯基)-3-((R)-2-甲基环戊-2-烯-1-基)脲(化合物195)或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002141466250000061
11.根据权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述盐为哌嗪盐。
12.化合物，其选自：
Figure FDA0002141466250000062
Figure FDA0002141466250000071
Figure FDA0002141466250000081
Figure FDA0002141466250000091
Figure FDA0002141466250000101
Figure FDA0002141466250000111
Figure FDA0002141466250000121
Figure FDA0002141466250000131
Figure FDA0002141466250000141
Figure FDA0002141466250000151
Figure FDA0002141466250000161
Figure FDA0002141466250000171
Figure FDA0002141466250000181
Figure FDA0002141466250000191
Figure FDA0002141466250000201
Figure FDA0002141466250000211
Figure FDA0002141466250000221
Figure FDA0002141466250000231
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-12中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
14.根据权利要求1-12中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化疗诱导的周围神经病变(CIPN)、外伤性脑损伤和脊髓损伤。
15.根据权利要求1-12中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防化疗诱导的周围神经病变。
16.药物组合物，其包含a)权利要求1-12中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐和b)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
17.权利要求1-12中任一项所定义的化合物在制备用于在人中治疗或预防选自以下的疾病或病症的药物中的用途：自身免疫或炎性疾病、神经变性疾病、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、化疗诱导的周围神经病变(CIPN)、外伤性脑损伤和脊髓损伤。
18.权利要求1-12中任一项所定义的化合物在制备用于在人中治疗或预防化疗诱导的周围神经病变(CIPN)的药物中的用途。
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