ES2685595T3 - Derivados de 1-(ciclopent-2-en-1-il)-3-(2-hidroxi-3-(arilsulfonil)fenil)urea - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,**Fórmula** en donde R1 es H, alquilo C1-3, halogenoalquilo C1-3 o halógeno; R2 es H, alquilo C1-3, halogenoalquilo C1-3 o halógeno; R3 es fluoro, cloro o ciano; y R4 se selecciona del grupo que consiste en: a) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C1-3, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 e hidroxi; b) -(CH2)n-N(R4a)(R4b); en donde n es 0, 1 o 2; el conector -(CH2)n- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; y en donde R4a y R4b son independientemente alquilo C1-3, o R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo i) puede contener un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; ii) puede ser saturado, o cuando el anillo es de 5 o 6 miembros, puede ser insaturado o aromático; iii) puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más deuterios, fluoro, fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-3) y fluoroalcoxi C1-3; o iv) puede estar condensado en orto con un anillo de 5 o 6 miembros adicional, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático; cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; c) -(CH2)p-heteroarilo; en donde p es 1 o 2; el conector -(CH2)p- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; el heteroarilo es de 5 o 6 miembros y está unido a -(CH2)p- por un átomo de carbono del anillo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, fluoro, fluoroalquilo C1-3; alcoxi C1-3, alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-3) y fluoroalcoxi C1-3; o en donde dos sustituyentes en átomos del anillo adyacentes, junto con los átomos de interconexión, forman un anillo adicional de 5 o 6 miembros condensado en orto con el grupo heteroarilo; cuyo anillo adicional es saturado, insaturado o aromático; y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; d) -(CH2)q-heterociclilo; en donde q es 0, 1 o 2; el conector -(CH2)q- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; el grupo heterociclilo es de 3, 4, 5 o 6 miembros y está unido a -(CH2)q- por un átomo de carbono del anillo; el heterociclilo puede ser saturado o insaturado; y en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(C1-3)- alquilo(C1-3), fluoroalcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 y -(CH2)sNR4cR4d; o dos sustituyentes en el grupo heterociclilo junto con el o los átomos de interconexión, forman un anillo adicional de 5 o 6 miembros cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en donde s es 0 o 1, y en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C1-3, o R4c y R4d junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; y e) -(CH2)r-cicloalquilo(C3-6); en donde r es 0, 1 o 2; el conector -(CH2)r- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; y en donde el grupo cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-3), fluoroalcoxi C1-3 y -(CH2)tNR4eR4f; o en donde dos sustituyentes en el grupo cicloalquilo junto con el o los átomos de interconexión forman un anillo adicional de 5 o 6 miembros, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en donde t es 0 o 1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C1-3, o R4e y R4f junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.

Description

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DESCRiPCION
Derivados de 1-(ciclopent-2-en-1-il)-3-(2-hidroxi-3-(arilsulfonil)fenil)urea Campo de la invención
La invención se refiere a derivados de 1-(ciclopent-2-en-1-il)-3-(2-hidroxi-3-(arilsulfonil)fenil)urea y a su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades y afecciones mediadas por el receptor CXCR2. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen los derivados y a procedimientos para su preparación.
Antecedentes de la invención
Las quimioquinas son una familia de citoquinas quimiotácticas de bajo peso molecular secretadas por células. Las quimioquinas regulan un amplio espectro de funciones celulares y ejercen sus acciones por la unión a receptores de quimioquinas que son receptores acoplados a proteína G. Las quimioquinas se dividen en diferentes clases basándose en las posiciones de los restos cisteína N-terminales dentro de la proteína (Charo et al. (2006) N. Engl. J. Med. 354: 610-621). La clase CXC de quimioquinas contiene el patrón CXC en el que las dos primeras cisteínas están separadas por un aminoácido no conservado. Las quimioquinas CXC se puede dividir además en las subclases ELR+ y ELR' basadas en la presencia o ausencia del patrón ELR (ácido glutámico-leucina-arginina) antes de la primera cisteína del patrón CXC. Las quimioquinas CXC ELR+ incluyen la interleuquina-8 (IL-8; también conocida como CXCL8), GRoa (CXCL1), GROp (cXcL2), GROy (CXCL3), proteína activadora de neutrófilos-2 (NAP-2 o CXCL7), péptido activador de neutrófilos derivado de célula epitelial-78 (ENA-78 o CXCL5) y proteína quimiotáctica de granulocitos-2 (GCP-2 o CXCL6). Una función importante de las quimioquinas CXC ELR+ es reclutar neutrófilos en sitios de inflamación e inducir exocitosis de gránulos y estallido respiratorio. Todas las quimioquinas CXC ELR+ se unen al receptor de quimioquinas CXCR2 (también conocido como receptor p de IL-8), mientras que la IL-8 y GCP-2 se unen a CXCR1 (también conocido como receptor a de IL-8).
El CXCR2 es expresado en una variedad de células incluyendo neutrófilos, queratinocitos, mastocitos, eosinófilos, macrófagos, células endoteliales y neuronas incluyendo neuronas sensoriales. El CXCR2 se ha implicado en la patología de diferentes enfermedades incluyendo enfermedades inflamatorias tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, miopatías inflamatorias y aterosclerosis, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, enfermedades infecciosas neurodegenerativas tales como el VIH y el cáncer (Liu et al. (2010) Nat. Neurosa. 13:19- 26; Mihara et al. (2005) Eur.J.Immunol. 35: 2573-82; Ono et al. (2003) J.Allergy Clin. Immunol. 111:1185-99; Xia y Hyman (2002) J. Neuroimmunol,122: 55-64; Edman et al. (2008) Stem Cells 26:1891-1900; Dorsam y Gutkind (2007) Nature Rev. Cáncer 7:79-94, Manjavachi et al. (2010), European Journal of Pain, 14: 23-31, Langford et al., J Neurovirol. (2002), 8(6):625-38, De Paepe et al., Acta Neuropathol. (2005), 109(6):576-82).
La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN) se define como el daño al sistema nervioso periférico que experimentan los pacientes que reciben regímenes de tratamiento de quimioterapia. La CIPN es un efecto secundario limitante de la dosis principal prevalente de muchos regímenes quimioterapéuticos, que incluyen compuestos de platino (por ejemplo, oxaliplatino), taxanos, alcaloides de la vinca, talidomida y agentes más nuevos tales como bortezomib [Balayssac, Expert Opin. Drug Saf., 10, 407-417, 2011)]. Esto representa una limitación importante al tratamiento en muchos cánceres diversos, ya que la neurotoxicidad de órganos diana y la neuropatía pueden requerir la interrupción de la terapia eficaz con un alto impacto en la calidad de vida del paciente.
Por ejemplo, los regímenes de tratamiento que contienen oxaliplatino (p. ej., 85 mg/m2 cada 2 semanas) producen una parestesia transitoria sensible al “frío” inmediata y espasmo muscular de las extremidades en 95% de los pacientes que evoluciona a neuropatía primaria distal simétrica sensitiva axonal, sin implicación motora [Argyriou, Cancer Treatment Reviews, 43, 368-377 (2008)].
La absorción de oxaliplatino y acumulación de platino en los ganglios de la raíz dorsal (DRG) y sus neuronas sensoriales es un determinante principal de la neurotoxicidad del oxaliplatino (Jong, J. Pharmacol. Exp. Ther., 338(2):537-47 (2011)). Además, la activación de la cascada inflamatoria tiene una función en el inicio y el avance de la CIPN con infiltración de células inmunitarias en el entorno neuronal dañado [Wang, Cytokine, 59, 3-9 (2012)].
El receptor de quimioquinas proinflamatorio CXCR2 es expresado en neuronas sensoriales y sus ligandos se han implicado en la regulación de aumentos en las corrientes de sodio y potasio que dirigen la excitabilidad neuronal [Wang, Mol. Pain, 24, 38 (2008); Yang, Mol. Pain, 5, 26 (2009)]. En lesiones neuronales periféricas, el reclutamiento de células inmunitarias secretoras proinflamatorias CXCR2+ se sabe que también está implicado en el dolor tanto agudo como persistente y es bloqueado por el antagonismo de CXCR2 [Manjavachi, Eur. J. Pain, 14, 23-31 (2010); Kiguchi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 340, 577-587 (2012); Stadtmann y Zarbock, Front. Immunol., 3, 263 (2012)]. Se ha mostrado que los ligandos del CXCR2 regulan la función de los canales TRPv1 [Dong, Neurosci. Bull., 28, 155-164 (2012)] implicados en el procesamiento nociceptivo y estimulan el influjo de calcio y liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) que media el dolor en neuronas sensoriales (Qin, J. Neurosci. Res., 82, 51-62 (2005). Explantes de nervios periféricos humanos y cultivos de células de Schwann expresan [Ozaki, NeuroReport, 19, 31-35 (2008)] y secretan citoquinas proinflamatorias CXCR2 como la IL-8 [Rutkowski, J. Neuroimmunol., 101, 47-60 (1999)] lo cual es significativamente elevado en neuropatías diabéticas y alcohólicas y en
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neuropatía de fibras pequeñas dependiente de la longitud [AboElAsar, Cytokine, 59, 86-93 (2012)]; (Michalowska- Wender, Folia Neuropathol., 45, 78-81 (2007); Ügeyler, Neurology, 74, 1806 (2010)]. Se ha mostrado también que el sistema receptor CXCR2 neuronal regula la remielinización [Veenstra y Ransohoff, J. Neuroimmunol., 246, 1-9 (2012)] y procesos de plasticidad sináptica (Xiong, J. Neurosa. Res., 71, 600-607 (2003)) que dirigen la comunicación neuronal.
El receptor CXCR2 y sus ligandos también son regulados por aumento en el cáncer colorrectal y se han implicado en la quimiorresistencia [Acharyya, Cell, 150, 165-178 (2012)], crecimiento de tumores, formación de vasos, proliferación de células de cáncer y reclutamiento de neutrófilos al microentorno del tumor [Verbeke, Cytokine y Growth Factor Review, 22, 345-358 (2012)].
En vista de la función que tiene el CXCR2 en la patogénesis de diferentes enfermedades, es deseable preparar compuestos que inhiban la actividad del CXCR2, que se puedan usar en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por el CXCR2.
Breve exposición de la invención
De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
R4
imagen1
(I)
en donde R1, R2, R3 y R4 se definen en la presente memoria.
Aspectos adicionales de la invención incluyen:
i) los compuestos de fórmula (i) para uso en métodos de tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por CXCR2, usando un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; las enfermedades de ejemplo incluyen, pero no se limitan a enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias (p. ej., esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), enfermedades neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson), cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN), lesión cerebral traumática y lesión de la médula espinal;
ii) composiciones farmacéuticas que comprenden a) un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y b) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
iii) un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso en tratar o prevenir enfermedades mediadas por el CXCR2.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
imagen2
(I)
R1 es H, alquilo C^, halogenoalquilo C^3 o halógeno;
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R2 es H, alquilo C1-3, halogenoalquilo Ci-3 o halógeno;
R3 es fluoro, cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^, fluoroalquilo C^, fluoroalcoxi C^3 e hidroxi;
b) -(CH2)n-N(R4a)(R4b); en donde
n es 0, 1 o 2;
el conector -(CH2)n- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; y
en donde R4a y R4b son independientemente alquilo C1-3, o R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo
i) puede contener un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno;
ii) puede ser saturado, o cuando el anillo es de 5 o 6 miembros, puede ser insaturado o
aromático;
iii) puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo que consiste en alquilo C^3 opcionalmente sustituido con uno o más deuterios,
fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3) y fluoroalcoxi C^ 3; o
iv) puede estar condensado en orto con un anillo adicional de 5 o 6 miembros, cuyo anillo
adicional puede ser saturado, insaturado o aromático; cuyo anillo adicional puede
contener un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo;
c) -(CH2)p-heteroarilo; en donde
p es 1 o 2;
el conector -(CH2)p- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios;
el heteroarilo es de 5 o 6 miembros y está unido al -(CH2)p- por un átomo de carbono del anillo; y
en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^, fluoro, fluoroalquilo C^; alcoxi C1-3,
alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3) y fluoroalcoxi C^; o en donde dos sustituyentes en átomos del anillo adyacentes, junto con los átomos de interconexión, forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional condensado en orto con el grupo heteroarilo; cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático; y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo;
d) -(CH2)q-heterociclilo; en donde q es 0, 1 o 2;
el conector -(CH2)q- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios;
el grupo heterociclilo es de 3, 4, 5 o 6 miembros y está unido a -(CH2)q- por un átomo de carbono del anillo; el heterociclilo puede ser saturado o insaturado; y
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en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más
deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-3), fluoroalcoxi C^, cicloalquilo C3-g y -(CH2)sNR4cR4d; o dos sustituyentes en el grupo heterociclilo junto con el o los átomos de interconexión, forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en
donde s es 0 o 1, y en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C1-3, o R4c y R4d junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; y
e) -(CH2)r-cicloalquilo(C3-6); en donde
r es 0, 1 o 2;
el conector -(CH2)r- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; y
en donde el grupo cicloalquilo C3-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3), fluoroalcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; o en donde dos sustituyentes en el grupo cicloalquilo junto con el o los átomos de interconexión forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en donde t es 0 o 1, y en
donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, un sustituyente alquilo es un radical univalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un alcano acíclico. Por ejemplo, alquilo C^x se refiere a dicho sustituyente alquilo que contiene de 1 a X carbonos. Dichos sustituyentes alquilo incluyen metilo y etilo, pueden ser de cadena lineal (es decir, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo) o de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo y neopentilo). En una realización, salvo que se indique otra cosa, dicho sustituyente alquilo es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
Como se usa en la presente memoria, un sustituyente halógeno se refiere a radicales fluoro, cloro, bromo y yodo. En una realización, salvo que se indique otra cosa, dicho sustituyente halógeno es fluoro o cloro.
Como se usa en la presente memoria salvo que se indique otra cosa, un sustituyente halogenoalquilo es un grupo alquilo sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, cuyos sustituyentes halógeno pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, halogenoalquilo C^x se refiere a dicho sustituyente halogenoalquilo que contiene de 1 a X carbonos. Dichos sustituyentes halogenoalquilo incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1-cloro-2- fluoroetilo. En una realización, salvo que se indique otra cosa, dicho sustituyente halogenoalquilo es monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo.
Como se usa en la presente memoria salvo que se indique otra cosa, un sustituyente fluoroalquilo es un grupo alquilo sustituido con uno o más sustituyentes fluoro. Por ejemplo, fluoroalquilo C^x se refiere a dicho sustituyente fluoroalquilo que tiene de 1 a X carbonos. Dichos sustituyentes fluoroalquilo incluyen monofluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo. En una realización, salvo que se indique otra cosa, dicho sustituyente fluoroalquilo es monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo.
Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, un sustituyente alcoxi es un grupo de fórmula “R-O-“ donde R es alquilo, como se ha definido antes. Por ejemplo, alcoxi C^x se refiere a dicho sustituyente alcoxi que contiene de 1 a X carbonos. Dichos sustituyentes alcoxi incluyen metoxi y etoxi, y pueden ser de cadena lineal (es decir, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi y n-hexiloxi) o de cadena ramificada (por ejemplo, isopropoxi, isobutoxi, sec- butoxi, terc-butoxi, isopentoxi y neopentoxi). En una realización, salvo que se indique otra cosa, dicho sustituyente alcoxi es metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi.
Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, un sustituyente halogenoalcoxi es un grupo de
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fórmula “R-O-“ donde R es halogenoalquilo como se ha definido antes. Por ejemplo, halogenoalcoxi C^x se refiere a dicho sustituyente halogenoalcoxi que contiene de 1 a X carbonos. Dichos sustituyentes halogenoalcoxi incluyen monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 1-cloro-2-fluoroetoxi, y pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada. En una realización, salvo que se indique otra cosa, dicho sustituyente halogenoalcoxi es monofluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi.
Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, un sustituyente fluoroalcoxi es un grupo de fórmula “R-O-“ donde R es fluoroalquilo. Por ejemplo, fluoroalcoxi C^x se refiere a dicho sustituyente fluoroalcoxi que contiene de 1 a X carbonos. Dichos sustituyente fluoroalcoxi incluyen monofluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, y pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada. En una realización salvo que se indique otra cosa, dicho sustituyente halogenoalcoxi es monofluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi.
Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, heteroarilo es un radical univalente derivado por eliminación de un átomo de hidrógeno de un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros monocíclico, cuyo anillo consiste en átomos de carbono del anillo y heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en
nitrógeno, oxígeno y azufre, y cuyo anillo es aromático. Por ejemplo, heteroarilo es heteroarilo monocíclico que
consiste en 5 o 6 átomos del anillo, de 1 a 3 de los cuales son heteroátomos del anillo. Los ejemplos de heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo y diazepinilo. En una realización el heteroarilo es piridilo, pirimidinilo o imidazolilo.
Como se usa en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, heterociclilo es un radical univalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo consiste en átomos de carbono del anillo y heteroátomos del anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y cuyo anillo es saturado o insaturado. Por ejemplo, heterociclilo es heterociclilo
saturado monocíclico que consiste en 3 a 6 átomos del anillo, 1 o 2 de los cuales son heteroátomos del anillo. Los
ejemplos de heterociclilo saturado monocíclico son pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino y piperazinilo, y cuyo anillo comprende uno o dos dobles enlaces. Por ejemplo, el heterociclilo insaturado monocíclico es un heterociclilo insaturado monocíclico que consiste en 3 a 6 átomos del anillo, 1 o 2 de los cuales son heteroátomos del anillo. Los ejemplos de heterociclilo insaturado monocíclico son 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, 2H-piranilo y 4H-piranilo. En una realización, el heterociclilo es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperidinio.
Como se usa en la presente memoria, cicloalquilo C3-6 es un radical univalentes derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un cicloalcano monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 es cicloalquilo que consiste en 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en la presente memoria, cuando dos sustituyentes en un anillo junto con su o sus átomos de interconexión se combinan para formar un anillo adicional, este anillo puede estar condensado en forma de espiro o condensado en orto. Un sistema de anillos condensados en forma de espiro consiste en dos anillos que solo tienen un átomo de carbono en común. Un sistema de anillos condensados en orto consiste en dos anillos que tienen solo dos átomos y un enlace en común, por ejemplo naftaleno.
En una realización R1 es metilo, fluoro o cloro. En una realización adicional R1 es metilo o cloro.
En una realización R2 es H, fluoro o cloro. En una realización adicional R2 es H.
En una realización R3 es cloro o ciano.
En una realización R3 es cloro.
En una realización R3 es ciano.
En una realización, cuando R4 es la alternativa a), R4 es alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, alcoxi C1-3 y fluoroalquilo C^.
En una realización adicional, cuando R4 es la alternativa a), entonces R4 es alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 fluoros.
En una realización, cuando R4 es la alternativa b), R4 es -N(R4a)(R4b), unido directamente a la sulfona, en donde R4a y R4b son independientemente alquilo C1-3, o R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros, cuyo anillo i) puede contener un heteroátomo en el anillo adicional
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seleccionado de nitrógeno y oxígeno; ii) puede ser saturado, insaturado o aromático; iii) puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente
sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^; hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-3) y fluoroalcoxi C^; o iv) puede estar condensado en orto con un anillo de 6 miembros adicional, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático; cuyo anillo adicional puede contener un átomo de nitrógeno adicional en el anillo; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo.
En una realización adicional, cuando R4 es la alternativa b), R4 es -N(R4a)(R4b) unido directamente a la sulfona; en donde R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de morfolina o un anillo de piperazina, cualquiera de cuyos anillos puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más
deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3) y fluoroalcoxi C^.
En una realización, cuando R4 es la alternativa c), R4 es -(CH2)-heteroarilo; en donde
el conector -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-3 y fluoro.
En una realización adicional, cuando R4 es la alternativa c), R4 es -(CH2)-heteroarilo; en donde el conector -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C^3 y fluoro; y en donde el heteroarilo es piridilo, pirimidinilo o imidazolilo.
En una realización, cuando R4 es la alternativa d), R4 es un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona por un átomo de carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente
sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C^3 y -NR4cR4d, en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C^; y cuyo grupo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno.
En una realización adicional, cuando R4 es la alternativa d), R4 es un heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona por un átomo de carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, deuterometilo y fluoro; y cuyo grupo heterociclilo contiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno.
En una realización adicional más, cuando R4 es la alternativa d), R4 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo unido directamente a la sulfona por un átomo de carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, deuterometilo y fluoro.
En una realización, cuando R4 es la alternativa e), R4 es un grupo cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; en donde
t es 0 o 1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con
uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización adicional, cuando R4 es la alternativa e), R4 es cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi, metoxi y -NR4eR4f; y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización el compuesto tiene la fórmula (Ic)
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En una realización, R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^3 y fluoroalquilo C1-3;
b) -N(R4a)(R4b), unido directamente a la sulfona, en donde R4a y R4b son independientemente alquilo C^
3, o R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros, cuyo anillo i) puede contener un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; ii) puede ser saturado, insaturado o aromático; iii) puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^; hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(Ci^)- alquilo(Ci-3) y fluoroalcoxi C^; o iv) puede estar condensado en orto con un anillo de 6 miembros adicional, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático; cuyo anillo adicional puede contener un átomo de nitrógeno adicional en el anillo; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo;
c) -(CH2)-heteroarilo; en donde el conector -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-3 y fluoro;
d) un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona por un átomo de carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con
uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -NR4cR4d, en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C^; y cuyo grupo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; y
e) un grupo cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; en donde t es 0 o 1, y en donde R4e y
R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización adicional R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 fluoros;
b) -N(R4a)(R4b) unido directamente a la sulfona; en donde R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de morfolina o un anillo de piperazina, cualquiera de cuyos anillos puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3) y fluoroalcoxi C^;
c) -(CH2)-heteroarilo; en donde el conector -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C^3 y fluoro; y en donde el heteroarilo es piridilo, pirimidinilo o imidazolilo;
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d) un heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona, por un átomo de carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, deuterometilo y fluoro; y cuyo grupo heterociclilo contiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y
e) a cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi, metoxi y -NR4eR4f; y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo Ci-j, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización, R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^, fluoroalquilo C^, fluoroalcoxi C^3 e hidroxi;
d) -(CHj)q-heterociclilo; en donde q es 0, 1 o 2;
el conector -(CHj)q- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios;
el grupo heterociclilo es de 3, 4, 5 o 6 miembros y está unido al -(CHj)q- por un átomo de carbono del anillo; el heterociclilo puede ser saturado o insaturado; y
en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más
deuterios), fluoro, fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3), fluoroalcoxi C^, cicloalquilo C3-6 y -(CH2)sNR4cR4d; o dos sustituyentes en el grupo heterociclilo junto con el o los átomos de interconexión, forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en
donde s es 0 o 1, y en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C1-3, o R4c y R4d junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; y
e) -(CHj)r- cicloalquilo(C3-6); en donde r es 0, 1 o 2;
el conector -(CHj)r- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; y
en donde el grupo cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3), fluoroalcoxi C^3 y -(CHj)tNR4eR4f; o en donde dos sustituyentes en el grupo cicloalquilo junto con el o los átomos de interconexión forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en donde t es 0 o
1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C1-3, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización, R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del
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grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^3 y fluoroalquilo Ci-3;
d) un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona por un átomo de carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con
uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -NR4cR4d, en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C^; y cuyo grupo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; y
e) un grupo cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; en donde t es 0 o 1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno
o más sustituyentes fluoro.
En una realización adicional R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 fluoros;
d) un heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona, por un átomo de carbono del
anillo cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, deuterometilo y fluoro; y cuyo grupo heterociclilo contiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y
e) un cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi, metoxi y -NR4eR4f; y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización,
R1 es metilo, fluoro o cloro;
R2 es H, fluoro o cloro;
R3 es cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^3 y fluoroalquilo C1-3;
b) -N(R4a)(R4b), unido directamente a la sulfona, en donde R4a y R4b son independientemente alquilo C^
3, o R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros, cuyo anillo i) puede contener un heteroátomo en el anillo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; ii) puede ser saturado, insaturado o aromático; iii) puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^; hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(C^3)- alquilo(C1-3) y fluoroalcoxi C^; o iv) puede estar condensado en orto con un anillo de 6 miembros adicional, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático; cuyo anillo adicional puede contener un átomo de nitrógeno adicional en el anillo; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo;
c) -(CH2)-heteroarilo; en donde el conector -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-3 y fluoro;
d) un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona por un átomo de
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carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con
uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -NR4cR4d, en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C^; y cuyo grupo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; y
e) un grupo cicloalquilo C4-g unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; en donde t es 0 o 1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización adicional,
R1 es metilo, fluoro o cloro;
R2 es H, fluoro o cloro;
R3 es cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 fluoros;
b) -N(R4a)(R4b) unido directamente a la sulfona; en donde R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, anillo de morfolina o un anillo de piperazina, cualquiera de cuyos anillos puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con
uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-3) y fluoroalcoxi C^;
c) -(CH2)-heteroarilo; en donde el conector -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C^3 y fluoro; y en donde el heteroarilo es piridilo, pirimidinilo o imidazolilo;
d) un heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona, por un átomo de carbono del anillo cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, deuterometilo y fluoro; y cuyo grupo heterociclilo contiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y
e) un cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi, metoxi y -NR4eR4f; y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización,
R1 es metilo, fluoro o cloro;
R2 es H, fluoro o cloro;
R3 es cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^, fluoroalquilo C^, fluoroalcoxi C^3 y hidroxi;
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d) -(CH2)q-heterociclilo; en donde q es 0, 1 o 2;
el conector -(CH2)q- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios;
el grupo heterociclilo es 3, 4, 5 o 6 miembros y está unido al -(CH2)q- por un átomo de carbono del anillo; el heterociclilo puede ser saturado o insaturado; y
en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3), fluoroalcoxi C^,
cicloalquilo C3-6 y -(CH2)sNR4cR4d; o dos sustituyentes en el grupo heterociclilo junto con el o los átomos de interconexión, forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en donde s es 0 o 1, y en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C1-3, o R4c y R4d junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; y
e) -(CH2)r-cicloalquilo(C3-6); en donde r es 0, 1 o 2;
el conector -(CH2)r- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; y
en donde el grupo cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3),
fluoroalcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; o en donde dos sustituyentes en el grupo cicloalquilo junto con el o los átomos de interconexión forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en donde t es 0 o
1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C1-3, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización,
R1 es metilo, fluoro o cloro;
R2 es H, fluoro o cloro;
R3 es cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^3 y fluoroalquilo C1-3;
d) un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona por un átomo de
carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con
uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -NR4cR4d, en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C^; y cuyo grupo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; y
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e) un grupo cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; en donde t es 0 o 1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo puede estar sustituido con uno
o más sustituyentes fluoro.
En una realización adicional,
R1 es metilo, fluoro o cloro;
R2 es H, fluoro o cloro;
R3 es cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 fluoro;
d) un heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona, por un átomo de carbono del
anillo cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, deuterometilo y fluoro; y cuyo grupo heterociclilo contiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y
e) un cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi, metoxi y -NR4eR4f; y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización,
R1 es metilo o cloro;
R2 es H;
R3 es cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^3 y fluoroalquilo C1-3;
b) -N(R4a)(R4b), unido directamente a la sulfona, en donde R4a y R4b son independientemente alquilo C^
3, o R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros, cuyo anillo i) puede contener un heteroátomo en el anillo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; ii) puede ser saturado, insaturado o aromático; iii) puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^; hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(C^3)- alquilo(C1-3) y fluoroalcoxi C^; o iv) puede estar condensado en orto con un anillo de 6 miembros adicional, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático; cuyo anillo adicional puede contener un átomo de nitrógeno adicional en el anillo; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo;
c) -(CH2)-heteroarilo; en donde el conector -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-3 y fluoro;
d) un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona por un átomo de carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con
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uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo Ci-3, hidroxi, alcoxi Ci-3 y -NR4cR4d, en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C^; y cuyo grupo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; y
e) un grupo cicloalquilo C4-g unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; en donde t es 0 o 1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización adicional,
R1 es metilo o cloro;
R2 es H;
R3 es cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 fluoro;
b) -N(R4a)(R4b) unido directamente a la sulfona; en donde R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, anillo de morfolina o un anillo de piperazina, cualquiera de cuyos anillos puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con
uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3) y fluoroalcoxi C^;
c) -(CH2)-heteroarilo; en donde el conector -(CH2)- está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C^3 y fluoro; y en donde el heteroarilo es piridilo, pirimidinilo o imidazolilo;
d) un heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona, por un átomo de carbono del anillo cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, deuterometilo y fluoro; y cuyo grupo heterociclilo contiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y
e) un cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi, metoxi y -NR4eR4f; y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización,
R1 es metilo o cloro;
R2 es H;
R3 es cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^, fluoroalquilo C^, fluoroalcoxi C^3 e hidroxi;
d) -(CH2)q-heterociclilo; en donde
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q es 0, 1 o 2;
el conector -(CH2)q- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios;
el grupo heterociclilo es 3, 4, 5 o 6 miembros y está unido al -(CH2)q- por un átomo de carbono del anillo; el heterociclilo puede ser saturado o insaturado; y
en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más
deuterios), fluoro, fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3), fluoroalcoxi C^,
cicloalquilo C3-6 y -(CH2)sNR4cR4d; o dos sustituyentes en el grupo heterociclilo junto con el o los átomos de interconexión, forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en
donde s es 0 o 1, y en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C1-3, o R4c y R4d junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; y
e) -(CH2)r-cicloalquilo(C3-6); en donde
r es 0, 1 o 2;
el conector -(CH2)r- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; y
en donde el grupo cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(Ci^)-
alquilo(Ci-3), fluoroalcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; o en donde dos sustituyentes en el grupo cicloalquilo junto con el o los átomos de interconexión forman un anillo de 5 o 6 miembros adicional, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en
donde t es 0 o 1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización,
R1 es metilo o cloro;
R2 es H;
R3 es cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del
grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^3 y fluoroalquilo C1-3;
d) un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona por un átomo de
carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con
uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -NR4cR4d, en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C^; y cuyo grupo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; y
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e) un grupo cicloalquilo C4-g unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; en donde t es 0 o 1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización adicional,
R1 es metilo o cloro;
R2 es H;
R3 es cloro o ciano; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 fluoro;
d) un heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona, por un átomo de carbono del anillo cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, deuterometilo y fluoro; y cuyo grupo heterociclilo contiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y
e) un cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi, metoxi y -NR4eR4f; y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
En una realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
(R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)fenil)-3-(2-clorociclopent-2-en-1-il)urea (compuesto
40);
(R)-1-(3-(terc-butilsulfonil)-4-ciano-2-hidroxifenil)-3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 191);
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((trans-3-(pirrolidin-1-il)ciclobutil)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto
192) ;
1-(4-cloro-3-((trans-3-(dimetilamino)ciclobutil)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto
193) ;
(R)-1-(4-cloro-3-((1,1-difluoroetil)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 194);
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto
195) ;
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((R)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto
196) ;
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-clorociclopent-2-en-1-il)urea (compuesto
197) ; y
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((R)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-clorociclopent-2-en-1-il)urea (compuesto
198) ;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el compuesto es la 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((R)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2- metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 196) de fórmula (Ib) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable
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En una realización, el compuesto es la 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2- metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable
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5 Los compuestos definidos en el primer aspecto, pueden formar sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organosulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales de HCl, HBr, HI, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Alternativamente, los 10 compuestos definidos en el primer aspecto pueden formar sales de adición de base formadas con sales de metales (tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio y cinc) y sales de amonio (tales como sales de isopropilamina, dietilamina, dietanolamina). Para revisiones sobre sales farmacéuticamente estables, véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; y Bighley et al, Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volumen 13, página 453-497.
15 En una realización, la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de piperazina. En una realización adicional, se proporciona la sal de piperazina de la 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2- metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id)
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Los expertos en la técnica apreciarán que algunos derivados protegidos de los compuestos definidos en el primer 20 aspecto, que se pueden hacer antes de una etapa de desprotección final, pueden no tener actividad farmacológica como tales, pero en algunos casos, se pueden administrar por vía oral o parenteral y después ser metabolizados en el cuerpo para formar compuestos definidos en el primer aspecto que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, dichos derivados se pueden describir como “profármacos”. Los ejemplos de profármacos adecuados para los compuestos de la presente invención se describen en Drugs of Today, Volumen 19, número 9, 1983, pág. 499 - 538 y en Topics in 25 Chemistry, capítulo 31, pág. 306 - 316 y en “Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1. Los
expertos en la técnica apreciarán además que algunos restos, conocidos para los expertos en la técnica como “prorestos”, por ejemplo como describe H. Bundgaard en “Design of Prodrugs” se pueden poner en grupos funcionales
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adecuados, cuando dichos grupos funcionales están presentes en los compuestos definidos en el primer aspecto.
Los compuestos definidos en el primer aspecto, sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden existir en forma solvatada o hidratada. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona un solvato o hidrato de un compuesto definido en el primer aspecto o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos definidos en el primer aspecto, sus sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos o hidratos, pueden existir en una o más formas polimórficas. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona un polimorfo de un compuesto definido en el primer aspecto o sus sales farmacéuticamente aceptables, o un polimorfo de un solvato o hidrato de un compuesto definido en el primer aspecto o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En lo sucesivo, los compuestos definidos en el primer aspecto, sus sales, cualquier solvato o hidrato de cualquier sal y cualquier polimorfo de cualquier compuesto, sal, solvato o hidrato se denominan "compuestos de la invención". La expresión “compuestos de la invención” también incluye todas las realizaciones descritas para el primer aspecto.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales y por lo tanto existir en una serie de formas estereoisómeras. Todos los estereoisómeros y sus mezclas están incluidas en el alcance de la presente invención. Los compuestos racémicos se pueden separar usando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o se pueden resolver para dar enantiómeros individuales usando métodos conocidos para los expertos en la técnica. Además, los compuestos intermedios quirales se pueden resolver y usar para preparar compuestos de la invención. Además, los compuestos quirales de la invención se pueden preparar por síntesis quiral.
Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautómeras. Todos los tautómeros y las mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, una reivindicación al 2- hidroxiquinolinilo cubriría también su forma tautómera, el a-quinolinonilo.
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como una en la que al menos un átomo se sustituye por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferentes de la masa atómica encontrada normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Algunas variaciones isotópicas de la invención, por
ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución tisular del fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y de carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilitad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos tales como el deuterio, es decir 2H, pueden dar algunas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención, en general se pueden preparar por procedimientos convencionales tal como por los métodos ilustrativos o por las preparaciones descritas en la sección experimental en lo sucesivo, usando variaciones isotópicas adecuadas de reactivos adecuados.
Los compuestos de la invención se pueden preparar en una variedad de modos. En los siguientes esquemas de
reacción y en lo sucesivo, salvo que se indique otra cosa, R1 a R4 son como se definen en el primer aspecto. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invención.
A lo largo de la memoria descriptiva, las fórmulas generales se designan por números romanos (I), (II), (III), (IV) etc. Los subconjuntos de estas fórmulas generales se definen como (Ia), (Ib), (Ic) etc .... (IVa), (IVb), (IVc) etc.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de isocianato de fórmula general (II) con anilinas de fórmula general (III) de acuerdo con el esquema de reacción 1. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar el compuesto (II) con el compuesto (III) en DCM o piridina a entre 0 °C y 80 °C durante aproximadamente 12 a 72 horas.
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Esquema 1
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(III)
(II)
(I)
Alternativamente, se pueden preparar versiones protegidas de los compuestos de fórmula general (I), seguido de desprotección para dar los compuestos de fórmula general (I). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ia), es decir, los compuestos de fórmula general (I) donde R4 es piperidin-4-ilo, se pueden preparar a partir del compuesto de terc-butoxicarbonilo (IV) por reacción en ácido trifluoroacético (véase el esquema de reacción 2). Los compuestos de fórmula (Ia) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) por ejemplo por alquilación en el nitrógeno de la piperidina. Las condiciones de reacción típicas comprenden el tratamiento con base seguido de la adición de un agente alquilante. La conversión en compuestos de fórmula (I) donde el nitrógeno de la piperidina está sustituido con etilo, se puede lograr por reacción con acetaldehído seguido de la adición de un agente de reducción, tal como triacetoxiborohidruro sódico.
Esquema 2 Boc
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(IV) (la)
Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (V) por reacción con trifosgeno o carbonato de bis(triclorometilo) de acuerdo con el esquema de reacción 3. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar el compuesto (V) con carbonato de bis(triclorometilo) en DCM en presencia de solución acuosa de bicarbonato sódico, o hacer reaccionar el compuesto (V) con trifosgeno en tolueno a temperatura elevada (p. ej. 80 °C).
Esquema 3
imagen11
Alternativamente, el isocianato (II) se puede generar in situ, haciendo reaccionar el compuesto (V) con cloroformiato de 4-nitrofenilo y después haciéndolo reaccionar con compuestos de fórmula (III) (véase el esquema de reacción 1).
Los compuestos de fórmula general (V) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (VI) por reacción con isoindolina-1,3-diona para dar el compuesto (VII) seguido de tratamiento con hidrazina de acuerdo con el esquema de reacción 4. Las condiciones de reacción típicas son el tratamiento del compuesto (VI) con
trifenilfosfina, isoindolina-1,3-diona y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), preferiblemente a 0 °C seguido de calentamiento a temperatura ambiente, para dar el compuesto (VII). Los compuestos de fórmula (V) después se preparan por tratamiento del compuesto (VII) con hidrazina a temperatura elevada.
Esquema 4
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(V)
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar por una variedad de procedimientos bien conocidos para el químico experto. Por ejemplo, los alcoholes de fórmula (VI) se pueden preparar por reducción de la correspondiente cetona. Las condiciones de reacción típicas comprenden el tratamiento con borohidruro sódico en presencia de cloruro de cerio(III). Se describen condiciones de reacción alternativas en la sección experimental en lo sucesivo.
10 Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VIII) de acuerdo con el esquema de reacción 5. Las condiciones típicas comprenden la reacción del compuesto VIII con ácido prótico (tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico) en una mezcla de dioxano y agua a temperatura elevada.
Esquema 5
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(VIII) (NI)
15 Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IX) de acuerdo con el esquema de reacción 6 por tratamiento con un agente oxidante tal como ácido metacloroperbenzoico.
Esquema 6
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Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (X) de acuerdo con el
20 esquema de reacción 7 por reacción con un agente alquilante tal como R4-X donde X es un grupo lábil adecuado tal como bromo o metilsulfonilo, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potásico o trietilamina.
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Esquema 7
Rv
SH
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(X)
(IX)
El compuesto de fórmula (X) donde R3 es cloro se pueden preparar por procedimientos descritos en la publicación de patente de EE.UU. número US20070249672A1.
Los compuestos de fórmula (X) donde R3 es ciano se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto de fórmula (X) donde R3 es cloro, por reacción con cianuro de cobre(II) a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (X) donde R3 es fluoro cloro se pueden preparar por procedimientos descritos en la publicación de patente de EE.UU. número US20070249672A1, publicación de patente internacional número WO0168033, y Busch-Petersen et al. [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 16 (2006), 5513-5516].
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (IX) usando procedimientos familiares para el químico experto. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IXa) que tienen un carbono sp3 no sustituido o parcialmente sustituido unido al resto sulfona se pueden alquilar de acuerdo con el esquema de reacción 8. Las condiciones de reacción típicas comprenden tratar el compuesto (IXa) con una base fuerte (tal como bis(trimetilsilil)amida de litio, n-butil-litio o diisopropilamida de litio) seguido de adición de un agente alquilante tal
como Rx-Y donde Y es un buen grupo saliente.
Esquema 8
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(IXb)
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El químico experto apreciará que los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) por métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por el CXCR2. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias (tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Sjogren, neuritis óptica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y diabetes de tipo I, neuromielitis óptica, miastenia gravis, uveítis, síndrome de Guillain-Barre, artritis psoriásica, enfermedad de Graves, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y alergia), enfermedades neurodegenerativas (tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson) y cáncer. Ejemplos adicionales de enfermedades mediadas por el CXCR2 son COPD, neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN), lesión cerebral traumática y lesión de la médula espinal.
Como se usa en la presente memoria, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” en referencia a una enfermedad significa: (1) mejorar la enfermedad o una o más de las manifestaciones biológicas de la enfermedad, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conduce a o es responsable de la enfermedad, o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la enfermedad, (3) aliviar uno o más síntomas o efectos asociados con la enfermedad, (4) ralentizar el avance de la enfermedad o una o más de las manifestaciones biológicas de la enfermedad, y/o (5) disminuir la probabilidad de la gravedad de una enfermedad o de las manifestaciones biológicas de la enfermedad.
Como se usa en la presente memoria, “prevenir”, “que previene” o “prevención” significa la administración profiláctica de un fármaco para disminuir la probabilidad del inicio o para retrasar el inicio de una enfermedad o manifestación biológica de la misma.
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Los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de la administración a un paciente por una vía adecuada. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en la presente memoria, "excipiente farmacéuticamente aceptable” significa cualquier material farmacéuticamente aceptable presente en la composición farmacéutica o forma farmacéutica distinta del compuesto o compuestos de la invención. Típicamente, el material da forma, consistencia y rendimiento a la composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen un compuesto de la invención. Sin embargo, en algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Se apreciará que los compuestos de la combinación o composición se pueden administrar simultáneamente (en las mismas o diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente.
En una realización, los compuestos de la invención previenen o tratan la CIPN causada por la administración de agentes quimioterapéuticos. Por consiguiente, los compuestos de la invención en la prevención o tratamiento de la CIPN se pueden administrar en combinación con un agente quimioterapéutico. En una realización, los compuestos de la invención para la prevención o tratamiento de la CIPN se combinan con uno o más agentes quimioterapéuticos primarios, seleccionándose el agente activo de la siguiente lista: compuestos de platino (por ejemplo, oxaliplatino), taxanos, alcaloides de la vinca, talidomida y bortezomib. En una realización adicional, el agente quimioterapéutico primario es oxaliplatino.
A menudo, los agentes quimioterapéuticos se administran en combinación con agentes adicionales (p. ej., otros agentes quimioterapéuticos, inhibidores de angiogénesis) que proporcionan mayores opciones de tratamiento para el cumplimiento efectivo del paciente del tratamiento anticancerígeno incluidas las poblaciones refractarias. En una realización adicional, los compuestos de la invención se administran con a) un agente quimioterapéutico primario y b) un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en bevacizumab, Irinotecán, capecitabina, cetuximab, panitumumab, regorafenib y Ziv-aflibercept.
Dichas composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar en forma a granel, en donde se puede dispensar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y después dar al paciente, tal como polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar en formas farmacéutica, en donde cada forma farmacéutica físicamente discreta contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona formas farmacéuticas que comprenden composiciones farmacéuticas de la invención. Cada forma farmacéutica discreta típicamente contiene de 0,1 mg a 100 mg del compuesto de la invención.
Las composiciones de la invención típicamente se formularán en formas farmacéuticas que están adaptadas para administrar al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas farmacéuticas incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, pastillas, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral, tales como soluciones estériles, suspensiones, implantes y polvos para la reconstituir; (3) administración transdérmica tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal y vaginal tales como supositorios, pesarios y espumas; (5) inhalación y vía intranasal tales como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones (pulverizadores y gotas); (6) administración tópica tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, gotas, pulverizadores, espumas y geles; (7) administración ocular tales como gotas, pomadas, pulverizadores, suspensiones e insertos; (8) administración bucal y sublingual tales como pastillas, parches, pulverizadores, gotas, gomas de mascar y comprimidos.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma farmacéutica particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se pueden elegir para una función particular que pueda servir en la composición. Por ejemplo, algunos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas uniformes. Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas estables. Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar el llevar o transportar el compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para potenciar el cumplimiento del paciente. Algunos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la liberación del compuesto de la invención a la velocidad adecuada para tratar o prevenir la afección.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes
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humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes de sabor, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, agentes modificadores de la velocidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes de tamponamiento. El experto en la técnica apreciará que algunos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de cuánto excipiente está presente en la formulación y que otros ingredientes están presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica tienen el conocimiento y la experiencia en la técnica que les permite determinar excipientes farmacéuticamente aceptables en cantidades adecuadas para usar con los compuestos de la invención. Además, hay una serie de recursos que están disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para la selección de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press). Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar usando técnicas y métodos conocidos por el experto en la técnica. Algunos de los métodos usados normalmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención se dirige a una forma farmacéutica sólida oral tal como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o una carga. Los diluyentes y cargas adecuadas incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (p. ej. almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (p. ej. celulosa microcristalina), sulfato de calcio, y fosfato dibásico de calcio. La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (p. ej. almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, tragacanto, goma de guar, povidona, y celulosa y sus derivados (p. ej. hidroxipropilmetilcelulosa). La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen almidones, crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa sódica. La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y dodecilsulfato sódico. La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un deslizante tal como talco y dióxido de silicio coloidal. La forma farmacéutica sólida oral puede comprender además un recubrimiento exterior que puede tener propiedades cosméticas o funcionales.
Se apreciará que la invención incluye los siguientes aspectos adicionales. Las enfermedades y afecciones descritas antes, cuando sea adecuado, se extienden a estos aspectos adicionales. Además, las realizaciones definidas antes en relación con el primer aspecto se extienden a estos aspectos adicionales.
i) El uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una
enfermedad o afección mediada por el antagonismo del receptor CXCR2. En una realización el uso es tratar o prevenir una enfermedad o afección seleccionada de la lista que consiste en: enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN), lesión cerebral traumática y lesión de la médula espinal. En una realización, el uso es tratar la enfermedad de Alzheimer. En otra realización, el uso es tratar la esclerosis múltiple. En otra realización, el uso es tratar la COPD. En otra realización, el uso es tratar la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN). En otra realización, el uso es prevenir la CIPN. En una realización, se proporciona el uso de la 1-(4-cloro-2-hidroxi- 3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la CIPN. En una realización, se proporciona el uso de la 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3- metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para prevenir la CIPN
imagen21
ii)
5
10
15
iii)
20
iv)
25
v)
30
35
40
vi)
vii)
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los compuestos de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por el antagonismo del receptor CXCR2 en un ser humano, que comprende administrar un compuesto de la invención. En una realización el método es tratar o prevenir una enfermedad o afección seleccionada de la lista que consiste en: enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN), lesión cerebral traumática y lesión de la médula espinal. En una realización el método es tratar la enfermedad de Alzheimer. En otra realización, el método es tratar la esclerosis múltiple. En otra realización, el método es tratar la COPD. En otra realización, el método es tratar la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN). En otra realización, el método es prevenir la CIPN. En otra realización, el uso es prevenir la CIPN. En una realización, se proporciona un método para tratar o prevenir una CIPN en un ser humano, que comprende administrar 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3- metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporciona un método para prevenir la CIPN en un ser humano, que comprende administrar 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3- metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto de la invención y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, el compuesto es la 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3- metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica que comprende a) de 0,05 a 1000 mg de un compuesto de la invención y b) de 0,1 a 2 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, el compuesto es la 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por el antagonismo del receptor CXCR2, que comprende un compuesto de la invención. En una realización, la composición es para tratar o prevenir una enfermedad o afección seleccionada de la lista que consiste en: enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN), lesión cerebral traumática y lesión de la médula espinal. En una realización la composición es para tratar la enfermedad de Alzheimer. En otra realización, la composición es para tratar la esclerosis múltiple. En otra realización, la composición es para tratar la COPD. En otra realización, la composición es para tratar la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN). En otra realización, la composición es para tratar la CIPN. En una realización, se proporciona una composición para el tratamiento o prevención de la CIPN, que comprende 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2- en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. En una realización, se proporciona una composición para la prevención de la CIPN, que comprende 1-(4-cloro-2- hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto de la invención para usar en terapia. En una realización, el compuesto es la 1-(4-cloro-2- hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto de la invención para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por el antagonismo del receptor CXCR2. En una realización, el uso es el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada de la lista que consiste en: enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN), lesión cerebral traumática y lesión de la médula espinal. En una realización el uso es el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En otra realización, el uso es el tratamiento de la esclerosis múltiple. En otra realización, el uso es el tratamiento de
10
la COPD. En otra realización, el uso es el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN). En otra realización, el uso es la prevención de la CIPN. En una realización, se proporciona la 1-(4- doro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilcidopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento o prevención de la CIPN. En una realización, se proporciona la la 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3- metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención de la CIPN.
Compuestos complementarios
Los compuestos de la invención y compuestos intermedios se han nombrado usando el software de nomenclatura
química ACD/Name PRO 6,02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).
Abreviaturas
ac.
- acuoso
Conc.
- concentrado
DAST
- trifluoruro de dietilaminoazufre
DCM
- diclorometano
DIAD
- azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA
- W-etil-W-isopropilpropan-2-amina
DMAP
- W,W-dimetilpiridin-4-amina
DMF
- W,W-dimetilformamida
DMSO
- dimetilsulfóxido
DEA
- dietilamina
DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
DIBAL-H
- hidruro de diisobutilaluminio
DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
EA
- acetato de etilo
EDC
- 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
ES
- electropulverización
HMPA
- hexametilfosforamida
IPA
- alcohol isopropílico
LCMS
- cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
LDA
- diisopropilamida de litio
LHMDS
- bis(trimetilsilil)amida de litio
mCPBA
- ácido meta-cloroperoxibenzoico
MDAP
- cromatografía de líquidos preparativa automática dirigida por masas
MS
- espectrometría de masas
MsCl
- cloruro de metanosulfonilo
NMP
- W-metil-2-pirrolidona
PCC
- clorocromiato de piridinio
PE
- éter de petróleo
5
10
15
20
25
PPTS
- p-toluenosulfonato de piridinio
TA
- temperatura ambiente
SFC
- cromatografía de fluidos supercríticos
sat.
- saturado
TBAF
- fluoruro de tetrabutilamonio
TBME
- éter de terc-butilo y metilo
TEA
- trietilamina
TFA
- ácido trifluoroacético
THF
- tetrahidrofurano
HMPA
- hexametilfosforamida
Condiciones de LCMS:
1) Condiciones ácidas:
Fase móvil: agua que contiene TFA al 0,05 % / acetonitrilo Columna: XBridgeTM C18 30 x 100 mm -5 micrómetros Detección: MS y detector de matriz de fotodiodos (PDA)
2) Condiciones básicas:
Fase móvil: agua que contiene NH4HCO3 al 0,08 % / acetonitrilo Columna: XBridgeTM C18 30 x 100 mm -5 micrómetros; Detección: MS y detector de matriz de fotodiodos (PDA) Condiciones de MDAP:
1) Condiciones ácidas:
Instrumento: Waters instrumento
Columna: Sunfire columna Prep C18 (5 um, 19 x 50 mm)
Fase móvil: agua que contiene TFA al 0,05% / acetonitrilo.
2) Condiciones básicas:
Instrumento: Waters instrumento
Columna: Xbridge columna Prep C18 (5 um, 19 x 50 mm)
Fase móvil: agua que contiene amoniaco al 0,04% / acetonitrilo. Condiciones de la SFC analítica:
Instrumento: SFC Método Station (Thar, Waters)
Otras condiciones, referirse a cada caso Condiciones de la SFC preparativa:
Instrumento: SFC-80 (Thar, Waters)
Columna: Chiralpak AD-H 50*250 mm, 5 um (Daicel);
Chiralpak AS-H 50*250 mm, 5 um (Daicel); Chiralpak OJ-H 50*250 mm, 5 um (Daicel);
5
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15
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30
35
Chiralpak OZ-H 50*250 mm, 5 um (Daicel);
Chiralpak IC 30*250 mm, 5 um (Daicel);
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: Disolventes orgánicos: metanol, EtOH o iPrOH Aditivo: DEA (0~1%)
Disolventes orgánicos/CO2: 10~50%
Flujo: 50~80 g/min
Contrapresión: 100 bar
Tiempo de ciclo de la inyección de acumulación: 6~20 min.
Compuestos complementarios/compuestos intermedios
En los siguientes procedimientos, después de cada material de partida, típicamente se proporciona la referencia a un compuesto intermedio. Se proporciona simplemente para ayudar al experto en química. El material de partida no tiene que haberse preparado necesariamente a partir del lote al que se hace referencia.
Compuesto intermedio 1: (R)-1-cloro-5-isoc¡anatoc¡clopent-1-eno
O O
etapa 1
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O
O
imagen23
OH
etapa 2 X\^Cl etapa 3
T —- \ /,
imagen24
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O
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O
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etapa 7
NCO
-Cl
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//
Etapa 1: A una solución de ciclopent-2-enona (1,2 g) en metanol (10 ml) se añadió solución de peróxido de hidrógeno (al 30%, 0,5 g). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml) y la mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar la 6- oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (1,3 g) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2: A una solución de 6-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (25 g) en metanol (10 ml) y agua (3 ml) se añadió cloruro de cerio(NI) heptahidrato (95 g). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 1 hora. Se añadió agua fría (30 ml) y la mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar la 2- clorociclopent-2-enona (29 g) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3: A una solución de 2-clorociclopent-2-enona (600 mg) en metanol (20 ml) se añadió cloruro de cerio(NI) heptahidrato (1918 mg) y NaBH4 (195 mg). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió agua fría (30 ml) y la mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 2-clorociclopent-2-enol (400 mg) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 4: A una solución de 2-clorociclopent-2-enol (20,0 g) e isoindolina-1,3-diona (37,2 g) en THF (200 ml) se añadió Pt^P (66,4 g) y DIAD (49,2 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a TA durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar la 2- (2-clorociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (18,0 g) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 248 (MH+).
Etapa 5: La 2-(2-clorociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (14 g) se purificó por SFC para dar la (R)-2-(2- clorociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (5,0 g) en forma de un sólido blanco y la (S)-2-(2-clorociclopent-2-en-1- il)isoindolina-1,3-diona (5,5 g) en forma de un aceite amarillo. (R)-2-(2-clorociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona:
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HPLC quiral (Columna: AD-H (250*4,6 mm, 5 um); fase móvil: MeOH/CO2 = 15%; Flujo: 3,0 ml/min; Temperatura: 40°C): tR = 2,54 min, % ee = 100%; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,74-7,98 (m, 4H), 6,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 9,3, 1,9 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 9,4, 8,0, 3,0 Hz, 1H), 2,41-2,62 (m, 2H), 2,22-2,39 (m, 1H); (S)-2-(2- clorociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona: HPLC quiral (Columna: AD-H (250*4,6 mm, 5 um); fase móvil: MeOH/CO2 = 15%; flujo: 3,0 ml/min; temperatura: 40°C): tR = 3,04 min, % ee = 100%; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,32-8,36 (m, 4H), 6,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 9,4, 8,0, 3,0 Hz, 1H), 2,40-2,64 (m, 2H), 2,32 (ddd, J = 14,2, 8,7, 3,8 Hz, 1H).
Etapa 6: A una solución de (R)-2-(2-clorociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (3,5 g) en etanol (100 ml) se añadió hidrazina (al 85% en agua, 0,7 ml). Después de calentar a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a TA. El precipitado se filtró y se lavó con EtOH (10 ml). El filtrado se concentró para separar la mitad del disolvente. Se añadió a la solución HCl en éter (1 M, 20 ml) y se concentró para dar la (R)-2-clorociclopent-2- enamina en forma de una sal de hidrocloruro (2,0 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 8,53 (s, 3H), 6,22 (s, 1H), 4,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,26-2,45 (m, 2H), 1,90-2,04 (m, 1H).
Etapa 7: A una solución de la sal de hidrocloruro de la (R)-2-clorociclopent-2-enamina (600 mg) en tolueno (15 ml) se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (694 mg). La mezcla se agitó a 120°C durante 4 horas. La mezcla después se enfrió a TA para dar una solución en tolueno del (R)-1-cloro-5-isocianatociclopent-1-eno. Esta solución debería sintetizarse de nuevo cada vez.
Compuesto intermedio 2: (R)-5-isoc¡anato-1-met¡lc¡clopent-1-eno
imagen29
OH
Etapa 2 V"'"' Etapa 4 ^ ^
Etapa 3
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O
O
imagen31
Etapa 6
NH2
Etapa 7 o Etapa 8
NCO
Etapa 1: Una solución de 2-metilciclopentano-1,3-diona (27,0 g), 2-metilpropan-1-ol (62,5 g) y TsOH (4,6 g) en benceno (500 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se destiló a vacío para dar la 3-isobutoxi-2-metilciclopent-2-enona (34,5 g) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 3,92 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,53-2,70 (m, 2H), 2,32-2,52 (m, 2H), 2,04 (dp, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,64 (t, J = 1,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H); MS(ES+) m/z 169 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 3-isobutoxi-2-metilciclopent-2-enona (34,5 g) en DCM (300 ml) se añadió DIBAL-H (1 M en hexano, 250 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 90 min. La reacción se inactivó con agua y después se repartió entre DCM (200 ml) y solución de HCl (1 M, 100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar una mezcla de 2-metilciclopent-2-enol y 2-metilciclopent-2-enona (27,0 g) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3: La mezcla de 2-metilciclopent-2-enol y 2-metilciclopent-2-enona de la etapa 2 (27,0 g) y óxido de manganeso (IV) (5,0 g) en éter dietílico (200 ml) se agitó a TA durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se destiló a vacío para dar la 2-metilciclopent-2-enona (16,5 g) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4: A una solución de (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1.3.2]oxazaborol (1 M en tolueno, 31,8 ml) en THF absoluto (20 ml) se añadió con cuidado 2-metilciclopent-2-enona (15,3 g) y BH3 (1 M en THF, 111 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió metanol (150 ml) seguido de salmuera y la capa acuosa se extrajo con DCM (2*200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el (S)-2-metilciclopent-2-enol (% de ee desconocido, 16,0 g) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 5: A una solución de (S)-2-metilciclopent-2-enol (16,0 g) e isoindolina-1,3-diona (36,0 g) en THF (240 ml) se añadió trifenilfosfina (77,0 g) en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (63,4 ml) a la mezcla. Después de agitar durante 30 min, la mezcla se agitó a 0°C durante la noche. Se separó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar un producto bruto, que se purificó por SFC para dar la (R)-2-(2-metilciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (10,6 g, ee >98%) en forma de un sólido blanco. HpLC quiral (Columna: AD-H, 4,6*250 mm, 5 pm, MeOH/CO2 = 10%, temperatura de la columna: 40°C, caudal CO2: 2,7 ml/min): tR = 2,17 min, % de ee: >98%; rMn 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,83 (dd, J = 5,4, 3,1 Hz, 2H), 7,76-7,61 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 5,7, 3,5
5
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20
25
30
35
40
Hz, 1H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 228 (MH+).
Etapa 6: A una solución de (R)-2-(2-metilcidopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (10,7 g) en etanol (150 ml) se añadió hidrazina (85% en agua, 3,0 ml). Después de calentar a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a TA. El precipitado se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOH (10 ml). Se añadió al filtrado HCl en dioxano (4 M, 5 ml) y la mezcla se concentró. El residuo resultante se disolvió en agua, y después se liofilizó para dar la (R)-2-metilciclopent-2-enamina en forma de la sal de hidrocloruro (6,3 g) en forma de un sólido marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificar.
Etapa 7: A una solución de la sal de hidrocloruro de la (R)-2-metilciclopent-2-enamina (420 mg) en tolueno (30 ml) se añadió trifosgeno (560 mg). La mezcla resultante se agitó a 110°C durante 6 horas. Después la mezcla se enfrió a TA para dar una solución en tolueno del (R)-5-isocianato-1-metilciclopent-1-eno. Esta solución debería sintetizarse de nuevo cada vez.
Etapa 8: A una solución de la sal de hidrocloruro de la (R)-2-metilciclopent-2-enamina (23 mg) en DCM (3 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 ml) se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (18 mg) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas de 0°C a 25°C. Las dos capas resultantes se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el (R)-5-isocianato-1-metilciclopent-1-eno (20 mg) en forma de un sólido blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. MS(ES+) m/z 141 (MH+) (M: el derivado de urea con hidróxido amónico).
Compuesto intermedio 3: 5-¡socianato-1-met¡lc¡clopent-1-eno
O
Etapa 1
OH
Etapa 2
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Etapa 4
NCO
Etapa 1: A una solución de 2-metilciclopent-2-enona (compuesto intermedio 2, etapa 3, 20,0 g) en metanol (20 ml) se añadió cloruro de cerio(IN) heptahidrato (78,0 g) y tetrahidroborato de sodio (7,9 g). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 2-metilciclopent-2-enol (18,0 g) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2: A una solución de 2-metilciclopent-2-enol (3,0 g) e isoindolina-1,3-diona (6,8 g) en THF (5 ml) se añadió Ph3P (14,4 g) en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota DIAD (11,9 ml) en la mezcla. Después de agitar durante 30 min, la mezcla se agitó a 0°C durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE) para dar la 2-(2-metilciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (2,4 g) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 228 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(2-metilciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (2,0 g) en etanol (50 ml) se añadió hidrazina (85% en agua, 0,5 ml). Después de calentar a reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a TA. El precipitado se filtró y la torta de filtración se lavó con Et2O (10 ml). Se añadió al filtrado solución de HCl (4 M en dioxano, 5 ml). La mezcla resultante se concentró para dar la 2-metilciclopent-2-enamina en forma de una sal de hidrocloruro (2,1 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificar.
Etapa 4: A una solución de la sal de la hidrocloruro 2-metilciclopent-2-enamina (0,8 g) en tolueno (40 ml) se añadió trifosgeno (0,4 g). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a TA para dar una solución en tolueno de 5-isocianato-1-metilciclopent-1-eno. Esta solución se usó directamente en la siguiente etapa sin concentración ni purificación. Esta solución debería sintetizarse de nuevo cada vez.
Compuesto intermedio 4: 3-¡soc¡anatoc¡clopent-1-eno
-eae.1 ho^)
O //
NCO
etapa 3 h2n^^] etapa 4 r\ Hor L'"'
w O
Etapa 1: A una solución agitada de ciclopent-2-enona (10,0 g) y CeCl3 (47,7 g) en metanol (80 ml) se añadió NaBH4 (5,1 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se diluyó con
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salmuera y se extrajo con EA (4*100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano: EA = 10:1) para dar el ciclopent-2-enol (8,8 g) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 6,10-5,73 (m, 2H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,37-2,12 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 1H).
Etapa 2: A una solución de ciclopent-2-enol (8,8 g) e isoindolina-1,3-diona (23,1 g) en THF (150 ml) se añadió Ph3P (41,2 g) en atmósfera de N2. Después de enfriar a 0°C, se añadió gota a gota DIAD (30,5 ml) en la mezcla, y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano: EA = 30:1) para dar la 2-(ciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (6,1 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 214,2 (MH+).
Etapa 3: La 2-(ciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (4,0 g) se disolvió en THF (20 ml) e hidrazina (al 85% en agua, 1,1 g). Después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 23 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró y se lavó con Et2O frío. Se añadió solución de HCl (2 M en dioxano, 10 ml) al filtrado y la solución se concentró a vacío. El residuo se lavó con Et2O (50 ml) para dar la ciclopent-2-enamina en forma de una sal de hidrocloruro (0,9 g) en forma de un sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 8,26 (s, 5H), 6,34-6,00 (m, 2H), 5,77 (dd, J = 5,3, 2,3 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,51-2,46 (m, 2H), 2,39-2,25 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,77 (ddt, J = 13,5, 8,8, 4,3 Hz, 2H).
Etapa 4: A una suspensión de la sal de hidrocloruro de ciclopent-2-enamina (320 mg) en tolueno (20 ml) se añadió trifosgeno (476 mg). Después de agitar a 110°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se volvió transparente. La mezcla de reacción se enfrió para dar una solución en tolueno de 3-isocianatociclopent-1-eno. Esta solución debería sintetizarse de nuevo cada vez.
Compuesto intermedio 5: (S)-1-cloro-5-isoc¡anatoc¡clopent-1-eno
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Cl'
etapa 2
NCO
VCl
Etapa 1: A una solución de (S)-2-(2-clorociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (compuesto intermedio 1, etapa 5, 5,5 g) en etanol (120 ml) se añadió hidrazina (85% en agua, 1,4 ml). Después de calentar a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a TA. El precipitado se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOH (10 ml). Se añadió al filtrado solución de HCl (4,0 M en dioxano, 5 ml) y la mezcla se concentró. El residuo resultante se disolvió en agua y se liofilizó para dar la (S)-2-clorociclopent-2-enamina en forma de una sal de hidrocloruro (3,0 g) en forma de un sólido marrón, que se usó en la siguiente etapa sin purificar. MS(ES+) m/z 118 (MH+).
Etapa 2: A una solución de la sal de hidrocloruro de la (S)-2-clorociclopent-2-enamina (0,3 g) en tolueno (20 ml) se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (0,4 g) y la mezcla se agitó a 110°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a TA para dar una solución en tolueno de (S)-5-isocianato-1-metilciclopent-1-eno. Esta solución debería sintetizarse de nuevo cada vez.
Compuesto intermedio 6: 1-cloro-3-¡soc¡anato-2-met¡lc¡clopent-1-eno
O
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O
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etapa 1 O^^_c| etapa 2 H°'
HCl
H2N OCN
etapa 4 | _ci etapa 5 -Cl
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etapa 3
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O
O
Cl
Etapa 1: A una solución agitada de 2-metilciclopentano-1,3-diona (5,0 g) y DMF (0,3 ml) en DCM (80 ml) a 0°C se añadió dicloruro de oxalilo (5,7 ml). Después de agitar durante 0,5 h, la mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para dar la 3-cloro-2-metilciclopent-2-enona (4,6 g) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2,72-2,86 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 1,79 (t, J = 2,1 Hz, 3H).
Etapa 2: A una solución agitada de 3-cIoro-2-metiIcicIopent-2-enona (4,6 g) y CeCl3 (13,8 g) en metanol (180 ml) se añadió NaBH4 (1,5 g) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura hasta que terminó la reacción. La mezcla se
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diluyó con salmuera y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano:EA = 10:1) para dar el 3-cloro-2-metilciclopent-2-enol (2,6 g) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 4,51 (m, 1H), 3,78-2,29 (m, 4H), 1,78 (s, 3H).
Etapa 3: A una solución de 3-cloro-2-metilciclopent-2-enol (2,6 g) e isoindolina-1,3-diona (4,3 g) en THF (100 ml) se añadió trifenilfosfina (7,7 g) en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota DIAD (5,7 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó a 0°C durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE) para dar la 2-(3-cloro-2-metilciclopent-2-en-1- il)isoindolina-1,3-diona (1,7 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 262 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(3-cloro-2-metilciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (1,7 g) en THF (20 ml) se añadió hidrazina (al 85% en agua, 0,3 ml). Después de calentar a reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró. Se añadió solución de HCl (4 M en dioxano) al filtrado para ajustar a condiciones ácidas. La mezcla se concentró para dar la 3-cloro-2-metilciclopent-2-enamina en forma de una sal de hidrocloruro (1,0 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificar. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,42 (s, 2H), 4,10 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,77-2,64 (m, 1H), 2,48 (d, J =18,4 Hz, 2H), 2,41-2,24 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,78 (s, 3H).
Etapa 5: A una solución de la sal de hidrocloruro de 3-cloro-2-metilciclopent-2-enamina (980 mg) en tolueno (10 ml) se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (884 mg) a TA y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a TA para dar una solución en tolueno de 1-cloro-3-isocianato-2-metilciclopent-1-eno. Esta solución debería sintetizarse de nuevo cada vez.
Compuesto intermedio 7: 1-fluoro-3-isoc¡anato-2-met¡lc¡clopent-1-eno
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etapa \ etapa 2
HO
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etapa 3
0 N^'0
HCl
NH
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etapa 7
ClHH2N
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etapa 8
OCN
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O
A
O NH
etapa 4 /X -- etapa 5
u
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I
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F
Etapa 1: Se añadió yodo (14,7 g) a TA a una solución agitada de trifenilfosfina (15,2 g) en acetonitrilo (120 ml) y se continuó agitando durante 15 min. Se añadió TEA (8,1 ml). Después de otros 5 min de agitación, se añadió 2- metilciclopentano-1,3-diona (5,0 g). La solución se calentó a reflujo hasta completarse la reacción. El disolvente se evaporó a vacío, y se añadió éter dietílico al residuo. Después se decantó el disolvente. Este procedimiento se repitió 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de gel de sílice lavando con éter dietílico. Después se evaporó el disolvente a vacío para dar la 3-yodo-2-metilciclopent-2-enona (9,4 g) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 3,00 (dd, J = 4,6, 2,2 Hz, 2H), 2,53 (dd, J = 5,9, 3,4 Hz, 2H), 1,81 (s, 3H).
Etapa 2: A una solución agitada de 3-yodo-2-metilciclopent-2-enona (9,4 g) y cloruro de cerio (16,5 g) en metanol (80 ml) se añadió brorohidruro sódico (1,8 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura hasta completarse la reacción. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano: EA = 10:1) para dar el 3-yodo-2-metilciclopent-2-enol (9,8 g) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3: A una solución de 3-yodo-2-metilciclopent-2-enol (9,8 g) e isoindolina-1,3-diona (9,6 g) en THF (220 ml) se añadió trifenilfosfina (17,2 g) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 30 min a 0°C y se añadió gota a gota DIAD (12,7 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó a 0°C durante la noche. Se separó el disolvente a vacío, y el residuo se purificó por TLC preparativa (PE) para dar la 2-(3-yodo-2-metilciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (5,3 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 354 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(3-yodo-2-metilciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (5,3 g) en etanol (30 ml) se añadió hidrazina (al 85% en agua, 0,5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró. Se añadió al filtrado solución de HCl (4 M en dioxano) para ajustar el pH a condiciones ácidas. La mezcla se concentró para dar la 3-yodo-2-metilciclopent-2-enamina en forma de una sal de hidrocloruro (2,1 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,44 (s, 3H), 4,00 (s, 1H), 2,67-2,98 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,20-2,42 (m, 1H), 1,70-1,99 (m, 4H).
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Etapa 5: Se añadió TEA (3,4 ml) a TA a una solución agitada de la sal de hidrocloruro de la 3-yodo-2-metilciclopent- 2-enamina (2,1 g) en DCM (30 ml) y se continuó agitando durante 15 min. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,3 ml). Después de completarse la reacción, se añadió agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 15:1) para dar el (3-yodo-2-metilciclopent- 2-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (1,0 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 268 (mH+).
Etapa 6: A una solución de (3-yodo-2-metilciclopent-2-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (500 mg) y W-fluoro-W- (fenilsulfonil)bencenosulfonamida (732 mg) en THF (50 ml) se añadió solución de butil-litio (2,5 M en hexanos, 1,9 ml) a -78°C en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a esta temperatura. Se añadió solución de NH4Cl (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (2*40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE) para dar el (3-fluoro-2-metilciclopent-2-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (160 mg) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 7: Se añadió (3-fluoro-2-metilciclopent-2-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (160 mg) a TA a una solución agitada de solución de HCl (4 M en 1,4-dioxano, 10 ml). Después de agitar durante la noche, la mezcla se concentró a vacío para dar la 3-fluoro-2-metilciclopent-2-enamina en forma de la sal de hidrocloruro (130 mg) en forma de un sólido blanco.
Etapa 8: A una solución de la sal de hidrocloruro de la 3-fluoro-2-metilciclopent-2-enamina (83 mg) en una mezcla de DCM (3 ml) y solución saturada de NaHCO3 (3 ml) se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (46 mg) a 0°C. La mezcla se agitó durante 50 minutos. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el 1-fluoro-3- isocianato-2-metilciclopent-1-eno (63 mg) en forma de un aceite amarillo claro, que se usó sin más purificación.
Compuesto intermedio 8: 1-fluoro-5-isoc¡anatoc¡clopent-1-eno
O O
etapa 1
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etapa 2
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etapa 6 i'j'"
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O F N O
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etapa 7 HCl etapa 8
h2n \^\ etapa 9 OCN
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F
I
Etapa 1: A una solución agitada de ciclopent-2-enona (25,0 g) en THF-H2O (v:v = 1:1, 1000 ml) se añadió K2CO3 (50,5 g), después yodo (116,0 g) y después DMAP (37,2 g). Tras completarse la reacción, la mezcla se diluyó con EA (600 ml) y se lavó con solución saturada de Na2S2O3 (600 ml) y después HCl (0,1 M, 600 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar la 2-yodociclopent-2-enona (25,8 g) en forma de un sólido amarillo claro. MS(ES+) m/z 209 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-yodociclopent-2-enona (25,8 g) en metanol (450 ml) y THF (450 ml) se añadió cloruro de cerio(III) heptahidrato (55,5 g). Después se añadió borohidruro sódico (4,7 g) en porciones 0°C a lo largo de 30 min. La mezcla resultante se agitó a tA durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. de HCl (0,5 M, 80 ml) a pH ~5, y después se extrajo con EA (2*300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), solución saturada de NaHCO3 (150 ml) y después salmuera (150 ml) otra vez. La mezcla resultante se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el 2-yodociclopent-2-enol (18,5 g) en forma de un sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 6,33-6,26 (m, 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 2,552,44 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 2H), 1,93 (s, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H).
Etapa 3: A una mezcla de 2-yodociclopent-2-enol (18,0 g) en THF (120 ml) se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (14,4 g) y TsOH (1,3 g). La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EA (80 ml). La mezcla se lavó con solución saturada de NaHCO3 (80 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 18:1) para dar el 2-((2-yodociclopent-2-en-1-il)oxi)tetrahidro-2H-pirano (19,0 g) en forma de un aceite amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 6,32 (d, J = 33,6 Hz, 1H), 4,77-4,82 (m, 1H), 3,84-3,97 (m, 1H), 3,46-3,60 (m, 1H), 2,43-2,55 (m, 1H), 2,17-2,39 (m, 2H), 1,91-2,05 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,62-1,75 (m, 2H), 1,52-1,61 (m, 3H).
Etapa 4: A una solución de 2-((2-yodociclopent-2-en-1-il)oxi)tetrahidro-2H-pirano (9,0 g) y W-fluoro-W- (fenilsulfonil)bencenosulfonamida (11,6 g) en THF (200 ml) se añadió nBuLi (2,5 M en hexanos, 24,5 ml). La mezcla
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se agitó a -78°C durante la noche. Se añadió solución saturada de NH4CI (40 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 18:1) para dar el 2-((2- fluorociclopent-2-en-1-il)oxi)tetrahidro-2H-pirano (4,0 g) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 5,12-5,23 (m, 1H), 4,69-4,75 (m, 1H), 3,79-3,86 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,07-2,20 (m, 2H), 1,84-1,93 (m, 1H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,63-1,68 (m, 1H), 1,46-1,57 (m, 5H); MS(ES+) m/z 187 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-((2-fluorociclopent-2-en-1-il)oxi)tetrahidro-2H-pirano (8,0 g) en metanol (30 ml) se añadió PPTS (5,4 g). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (30 ml), y después se extrajo con DCM (2*80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con DCM) para dar el 2-fluorociclopent-2-enol (2,1 g) en forma de un aceite amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 5,22 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 4,71-4,76 (m, 1H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,78-1,81 (m, 1H).
Etapa 6: A una solución de 2-fluorociclopent-2-enol (2,0 g) e isoindolina-1,3-diona (3,0 g) en THF (300 ml) se añadió Ph3P (6,5 g) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota DIAD (5,3 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 15:1) para dar la 2-(2-fluorociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3- diona (1,1 g) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 232 (MH+).
Etapa 7: A una solución de 2-(2-fluorociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (1,8 g) en THF absoluto (20 ml) se añadió hidrazina (al 98% en H2O, 0,4 g) con cuidado. La mezcla se calentó a 75°C durante 18 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró, se añadió al filtrado solución de HCl (4 M en 1,4-dioxano, 2,2 ml). La mezcla se agitó a TA durante 3 horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con éter dietílico (3*30 ml) para dar la 2- fluorociclopent-2-enamina en forma de una sal de hidrocloruro (1,1 g) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8,65 (s, 3H), 5,55 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,27-2,43 (m, 2H), 2,16-2,26 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 1H).
Etapa 8: A una solución de la sal de hidrocloruro de la 2-fluorociclopent-2-enamina (300 mg) en tolueno (20 ml) se añadió trifosgeno (388 mg). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 6 horas. Después la mezcla se enfrió a TA y se usó directamente para la siguiente etapa sin concentración ni purificación.
Etapa 9: A una solución de 2-fluorociclopent-2-enamina, hidrocloruro (450 mg) en una mezcla de DCM (15 ml) y solución saturada de NaHCO3 (15 ml), se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (340 mg) a 0°C y la mezcla se agitó durante 50 minutos. La fase orgánica se separó, se secó, y se separó la mitad del disolvente. La solución resultante se usó sin más purificación.
Compuesto intermedio 9: 1-fluoro-5-isoc¡anatoc¡clopent-1-eno
OH
imagen57
etapa 1
//
imagen58
O I
N^^j etapa 2
O
imagen59
imagen60
etapa 3
imagen61
O
N
O
imagen62
etapa 4 .HCl H2N
imagen63
etapa 5
OCN
imagen64
Etapa 1: A una solución de trifenilfosfina (2,5 g), 2-yodociclopent-2-enol (compuesto intermedio 8, etapa 2, 1,0 g) e isoindolina-1,3-diona (1,4 g) en THF seco (30 ml) se añadió gota a gota DIAD (1,8 ml) a 0°C. Después, la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se diluyó con EA (50 ml), y la fase orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 8:1) para dar la 2-(2-yodociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (460 mg) en forma de un sólido amarillo claro. MS(ES+) m/z 340 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(2-yodociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (1500 mg), carbonato potásico (917 mg) y 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano, en complejo con piridina (1:1, 426 mg) en una mezcla de tolueno (20 ml), etanol (15 ml) y agua (10 ml), se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (102 mg) en atmósfera de N2. La mezcla resultante se calentó a 90°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EA (20 ml) y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 25:1) para dar la 2-(2-vinilciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (700 mg) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 240 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(2-vinilciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (600 mg) en THF (50 ml) se añadió
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Pd/C (267 mg) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a TA en atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 2-(2-etilcidopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (500 mg) en forma de un aceite incoloro. MS(ES+) m/z 242 (Mh+).
Etapa 4: Una mezcla de 2-(2-etilciclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (450 mg), etanol (25 ml) e hidrazina (85% en agua, 0,07 ml) se agitó mientras se calentaba a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró y se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 1,0 ml) al filtrado. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se lavó con agua fría (100 ml) y se secó a vacío para dar la 2-etilciclopent-2-enamina en forma de una sal de hidrocloruro (180 mg) en forma de un sólido blanco.
Etapa 5: A una solución de la sal de hidrocloruro de la 2-etilciclopent-2-enamina (80 mg) y trifosgeno (75 mg) se añadió tolueno (9 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a TA, la solución se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación.
Compuesto intermedio 10: 1-cloro-5-isoc¡anatoc¡clopent-1-eno
imagen65
Cl
etapa 2
NCO
^Cl
Etapa 1: Se disolvieron la 2-(2-clorociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (compuesto intermedio 5, etapa 2, 9,0 g) en THF absoluto (100 ml), seguido de la adición cuidadosa de hidrazina (al 95% en H2O, 2,5 g). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtró y se lavó con THF frío. El filtrado y los lavados combinados se concentraron a vacío para dar la 2-clorociclopent-2-enamina en forma de una sal de hidrocloruro (2,2 g) en forma de un sólido amarillo. mS(ES+) m/z 118 (MH+).
Etapa 2: A una solución de la sal de hidrocloruro de la 2-clorociclopent-2-enamina (0,6 g) en tolueno (32 ml) se añadió trifosgeno (0,6 g) y la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a TA para dar una solución en tolueno del compuesto del título que se usó directamente en la siguiente etapa. Esta solución debería sintetizarse de nuevo cada vez.
Compuesto intermedio 11: 1-fluoro-5-¡soc¡anatoc¡clopent-1-eno
I ^ I
imagen66
O I
/Wi etapa 1 N—( | *- H2N
imagen67
H
etapa
imagen68
etapa
O
H CF3
'N' ^
O
imagen69
O
CF3
etapa 4H2N
FX
etapa 5
OCN
Etapa 1: A una solución de 2-(2-yodociclopent-2-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (compuesto intermedio 9, etapa 1, 700 mg) en metanol (15 ml) se añadió hidrazina hidrato (155 mg) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 75°C durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió a TA. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se trató con MeOH (5 ml) y se evaporó. Este procedimiento se repitió varias veces para dar la 2- yodociclopent-2-enamina (410 mg). Ms(ES+) m/z 210 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-yodociclopent-2-enamina (930 mg) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió TEA (0,3 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (971 mg) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 1:20) para dar el (2-yodociclopent-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo (1,0 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 332 (MH+).
Etapa 3: Una solución de (2-yodociclopent-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo (50 mg), HMPA (0,2 ml), 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonil)acetato de metilo (124 mg) y yoduro de cobre(I) (185 mg) se agitó en DMF (2 ml) a 80°C durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el (2-(trifluorometil)ciclopent-2- en-1-il)carbamato de terc-butilo (30 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 196 (M+H+H-tBu+).
Etapa 4: Una solución de (2-(trifluorometil)ciclopent-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo (657 mg) y HCl (4 M en dioxano, 2,6 ml) se agitó en metanol (6 ml) a TA durante la noche. Se separó el disolvente a vacío para dar la 2-
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(trifluorometil)cidopent-2-enamina en forma de una sal de hidrocloruro (450 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 152 (MH+).
Etapa 5: Una solución de la sal de hidrocloruro de la 2-(trifluorometil)cidopent-2-enamina (49 mg) y carbonato de bis(tridorometilo) (31 mg) se agitó en tolueno (5 ml) a 110°C durante 5 horas. Se separó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título (30 mg) en forma de un aceite.
Compuesto intermedio 12: 6-am¡no-3-cloro-2-((1.1.1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
SH
Cl
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XF,
F3C
"I
* 1 S . _ O=S=O x „ O=S=O
etapa 1 1 etapa 2 1 etapa 3 I
H txH
CF3
X
O=S=O
etapa 4
F
F
F
O=S=O
Cl
OH
nh2
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (7.0 g) (para la preparación véase la publicación de patente de EE.UU. US2007/0249672) en dMf (70 ml). se agitó a TA. se añadió 1.1.1 -trifluoro-2- yodoetano (6.7 g). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar. la mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro. se filtraron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2.2.2- trifluoroetil)tio)benzo[d]oxazol (9.0 g). MS(ES+) m/z 324 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2.2.2-trifluoroetil)tio)benzo[d]oxazol (9.0 g) en DCM anhidro (90 ml) agitada a TA. se añadió mCPBA (14.4 g) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con solución acuosa de Na2S2Ü3. y después solución de NaOH. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2.2.2-trifluoroetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (7.0 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2.2.2-trifluoroetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (3.2 g) y yodometano (12.8 g) en THF (50 ml) y HMPA (45 ml) se añadió diisopropilamida de litio (2 M en THF. 13.5 ml) y la mezcla se agitó a -78°C durante 10 min. La mezcla se inactivó con NH4Cl y después solución acuosa de HCl (10%). La solución resultante se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1.1.1 -trifluoro- 2-metilpropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (3.0 g). MS(ES+) m/z 384 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1.1.1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (3.0 g) en 1.4-dioxano (30 ml) se añadió HCl conc. (7.5 ml) y la mezcla se agitó a 100°C durante 24 horas. Al enfriar a TA. el pH se ajustó a ~8. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1.2 g). MS(ES+) m/z 318 (MH+).
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Cl
SH
etapa 1 O
N
Cl
S
O
N
etapa 2^
O=S=O
O=S=O
i6K““'tÍx
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etapa 4
imagen73
O=S=O
Cl
OH TFA
^ NH
2
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (3.0 g) en DMF (30 ml) se añadió 2- yodopropano (2.1 g). La mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a TA y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-
(isopropiltio)benzo[d]oxazol (3.5 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropiltio)benzo[d]oxazol (3.5 g) en DCM (40 ml) se añadió mCPBA (5.3 g) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 48 horas. y después se inactivó con solución saturada de Na2SÜ3. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropilsulfonil)benzo[d]oxazol (3.6 g). MS(ES+) m/z 316 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropilsulfonil)benzo[d]oxazol (3.0 g) en THF (10 ml) se añadió LiHMDS (1.2 M en THF. 31.7 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min. Se añadió yodometano (6.7 g). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min. y después se inactivó con NH4Cl ac. y solución de HCl (10 %). La mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-(terc-butil)-7-(terc-butilsulfonil)-6-clorobenzo[d]oxazol (2.8 g). MS(ES+) m/z 330 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-7-(terc-butilsulfonil)-6-clorobenzo[d]oxazol (2.7 g) en 1.4-dioxano (10 ml) se añadió solución conc. de HCl (3 ml) a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentró. y después se disolvió en DCM. El pH se ajustó a ~9 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (430 mg). MS(ES+) m/z 264 (MH+).
Compuesto intermedio 14: 6-am¡no-3-cloro-2-((2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)propan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
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O
OH
OMs
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etapa 1
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etapa 2-
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N Cl
etapa 3
O=S=O
xiXH^XXH
S
N
etapa 5 O=S=O
CK ^ ,o
O=S=O etapa 6 ^^O
-OH °'¿í
N OH
'nh2
Etapa 1: A una solución de 1-(piridin-2-il)etanona (5.0 g) en metanol (100 ml) a 0°C se añadió borohidruro sódico (3.1 g). La mezcla de reacción se agitó de 0°C a TA durante 2 horas. La mezcla se inactivó con agua y después se extrajo con EA (3*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el 1-(piridin-2-il)etanol (5.1 g) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2: A una solución enfriada con hielo de 1-(piridin-2-il)etanol (5.1 g) en DCM (80 ml) se añadió TEA (11.5 ml) seguido de MsCl (3.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 horas. Se añadió agua (100 ml). La capa
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orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró para dar el metanosulfonato de 1-(piridin-2-il)etilo (7,8 g) en forma de un aceite líquido amarillo. MS(ES+) m/z 202 (mH+).
Etapa 3: A una solución de metanosulfonato de 1-(piridin-2-il)etilo (2,8 g) y 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (3,0 g) en DMF (40 ml) se añadió carbonato potásico (2,7 g). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Se añadió EA (100 ml) y la mezcla se lavó con salmuera 3 veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(piridin-2-il)etil)tio)benzo[d]oxazol (4,3 g) en forma de un líquido viscoso amarillo. MS(ES+) m/z 347 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(piridin-2-il)etil)tio)benzo[d]oxazol (4,7 g) en DCM (100 ml) se añadió TFA (4,2 ml) a 0°C, seguido de mCPBA (6,1 g) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante la noche. Se añadieron solución acuosa de NaHCÜ3 y solución acuosa de Na2SÜ3. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-50%) para dar el 2-(terc-butil)- 6-cloro-7-((1-(piridin-2-il)etil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,2 g) en forma de un sólido blanco. mS(ES+) m/z 379 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(piridin-2-il)etil)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,9 g) en THF (6 ml) se añadió LiHMDS (1,0 M en ThF, 4,1 ml) gota a gota a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 30 min, seguido de adición yodometano (0,3 ml). Se continuó agitando durante otra hora. Después la mezcla se inactivó con solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con EA (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de EA en PE al 0-40%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2- (piridin-2-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,7 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 393 (MH+).
Etapa 6: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(piridin-2-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,5 g) en 1,4- dioxano (6 ml) se añadió ácido clorhídrico conc. (8 ml). Después de agitar a 110°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró hasta el compuesto del título (1,7 g) en forma de un sólido marrón claro. MS(ES+) m/z 327 (MH+).
Compuesto intermedio 15: 6-am¡no-3-cloro-2-((4-hidrox¡-2-met¡lbutan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
HO
etapa 1
O . O--/
-S
w
O
etapa 2C
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O=S=O
etapa 3 Ck o
~N
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O=S=O
etapa
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O
etapa 5
o=s=o etapa6
Cl^/W„„.-OH
NH
O
O=S=O etapa 7 O=S=O
Cl^ -OH Ck
NH
¿"O
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O
OH
nh2
Etapa 1: A una solución enfriada con hielo-agua de oxetan-3-ilmetanol (0,9 g) en DCM (50 ml) se añadió TEA (2,9 ml) y después gota a gota MsCl (1,2 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente a TA y se agitó durante 2 horas. Se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y después se extrajo con EA (3*50 ml). La fase orgánica se lavó, se secó y se concentró para dar el metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo (1,3 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (2,0 g) y metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo (1,3 g) en DMF (50 ml) se añadió carbonato potásico (1,0 g). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EA (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((oxetan-3- ilmetil)tio)benzo[d]oxazol (2,3 g). MS(ES+) m/z 312 (MH+).
Etapa 3: A una solución enfriada con hielo-agua de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((oxetan-3-ilmetil)tio)benzo[d]oxazol (2,3 g) en DCM (50 ml) se añadió mCPBA (3,6 g). La mezcla resultante se calentó a TA y se agitó durante la noche. La mezcla se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y de Na2S2O3 y después se extrajo con EA (2x100 ml). La fase orgánica se lavó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((oxetan-3-ilmetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g).
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Etapa 4: A una solución enfriada con hielo seco-etanol de yodometano (0,4 ml) y 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((oxetan-3- ilmetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,8 g) en THF (50 ml) se añadió gota a gota LiHMDS (1 M en tHf, 9,3 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se inactivó con solución ac. de NH4CL La mezcla se extrajo con EA (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(oxetan-3-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,8 g).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(oxetan-3-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (300 mg) en etanol (5 ml)/agua (5 ml) se añadió hidróxido sódico (161 mg). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con agua (50 ml), se hizo básica con solución ac. de NaHCO3 y se extrajo con EA (2*50 ml). La fase orgánica se lavó, secó y concentró para dar la W-(4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(oxetan-3-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)pivalamida (0,3 g). MS(ES+) m/z 390 (MH+).
Etapa 6: A una solución de W-(4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(oxetan-3-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)pivalamida (0,3 g) en THF (10 ml) se añadió Boc2O (0,4 ml) y DMAP (9,4 mg). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. Después de consumirse el material de partida, la mezcla se enfrió a TA. Se añadió hidrazina (0,1 g). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (2*50 ml). La fase orgánica se lavó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el (4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(oxetan-3-il)propan- 2-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,2 g). MS(ES+) m/z 428 (MNa+).
Etapa 7: A una solución de (4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(oxetan-3-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (200 mg) en DCM (5 ml) se añadió TFA (0,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y después se diluyó con agua (20 ml), se hizo básica con solución ac. de NaHCO3 con cuidado. La mezcla se extrajo con EA (2*25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (150 mg). MS(ES+) m/z 306 (MH+).
Compuesto intermedio 16: 6-am¡no-3-cloro-2-((4-hidrox¡-2-met¡lbutan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
OTBS
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SH
CK ^ „O N
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OTBS
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OH
etapa 4
O=S=O
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etapa 5
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O=S=O
Cl
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OH
nh2
Etapa 1: Una mezcla de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (7,0 g), 3-bromopropan-1-ol (4,0 g) y carbonato de cesio (9,4 g) en THF (5 ml) se agitó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el 3-((2-(terc- butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)propan-1-ol (4,6 g). MS(ES+) m/z 300 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)propan-1-ol (1,0 g) en DCM (2 ml) se añadió mCPBA (1,7 g) a 0°C. La mezcla se agitó a 30°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. de Na2SO3 (50 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH ac. (1 M, 20 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el 3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- il)sulfonil)propan-1-ol (1,0 g). MS(ES+) m/z 332 (MH+).
Etapa 3: Una mezcla de 3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)propan-1-ol (4,9 g), terc-
butilclorodimetilsilano (4,5 g) y 1H-imidazol (2,0 g) en DCM (50 ml) se agitó a 30°C durante 2 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el 2-(terc-butil)-7-((3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)sulfonil)-6-clorobenzo[d]oxazol (5,0 g). MS(ES+) m/z 446 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-7-((3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)sulfonil)-6-clorobenzo[d]oxazol (4,0 g) en THF (10 ml) se añadió NaHMDS (1 M en THF, 90 ml) a -70°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se añadió Mel (5,6 ml) y la mezcla se agitó a -70°C durante otros 30 min. La reacción se inactivó con solución de NH4Cl (5 ml), y después se extrajo con EA (3*5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el 2-(terc-butil)-7-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)sulfonil)-6-clorobenzo[d]oxazol (3,9 g). MS(ES+) m/z 474 (MH+).
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Etapa 5: Una solución de 2-(terc-butil)-7-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)sulfonil)-6-dorobenzo[d]oxazol (5,0 g) en 1,4-dioxano (25 ml) y solución ac. de HCl (al 37%, 25 ml) se agitó a 100°C durante 4 horas. Se añadió solución acuosa de NaOH para ajustar el pH a ~ 8. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:Ea = 2:1) para dar el compuesto del título (1,2 g). MS(ES+) m/z 316 (MNa+).
Compuesto intermedio 17: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-fluoro-2-metilpropan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
SH
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O
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O
etapa 1
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etapa 3]
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OH
O=S=O
Cl
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etapa 4
OTf
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etapa 5
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etapa 6
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O=S=O
Cl
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OH
nh2
Etapa 1: Una mezcla de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (15,0 g), 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (12,1 g) y carbonato potásico (17,2 g) en DMF (300 ml) se agitó a 100°C durante 3 horas. La reacción se filtró y se concentró. Se añadió agua (200 ml). La mezcla se extrajo con EA (3*10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3*100 ml), se secaron y concentraron para dar el 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)- 2-metilpropanoato de etilo (20,0 g). MS(ES+) m/z 356 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (20,0 g) en DCM (200 ml) se añadió mCPBA (28,5 g) a 0°C. Después de agitar a 25°C durante 18 horas, la mezcla se filtró y se inactivó con solución ac. de Na2SO3 (100 ml). La fase orgánica se lavó con solución ac. de NaOH (1 M, 2*50 ml) y agua (3*50 ml). La solución orgánica resultante se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2- metilpropanoato de etilo (12,0 g). MS(ES+) m/z 388 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2-metilpropanoato de etilo (7,5 g) en THF (150 ml) se añadió DIBAL-H (1 M en hexano, 97 ml) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 4
horas. Se añadió MeOH (10 ml) lentamente. La mezcla después se concentró. Se añadieron agua (200 ml) y EA
(300 ml). La mezcla se filtró y la fase acuosa se extrajo con EA (2*200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2-metilpropan-1-ol (5,0 g). MS(ES+) m/z 346 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2-metilpropan-1-ol (4,5 g) y piridina (5,2 g) en DCM (100 ml) agitada a -10°C se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (7,4 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 horas, y después se inactivó con agua. La mezcla se lavó con agua y HCl (1 M). La fase orgánica se secó y se concentró para dar el trifluorometanosulfonato de 2-((2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2-metilpropilo (7,4 g).
Etapa 5: Una solución de trifluorometanosulfonato de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2-
metilpropilo (7,2 g) y fluoruro de tetrabutilamonio, 3 H2O (9,5 g) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas. La solución se concentró y el residuo se vertió en agua. La mezcla se filtró. Después de lavar con agua 3 veces, el sólido se secó a presión reducida para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-fluoro-2-metilpropan-2-
il)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,2 g). MS(ES+) m/z 348 (MH+).
Etapa 6: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-fluoro-2-metilpropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,0 g) en 1,4- dioxano (40 ml) y solución conc. de HCl (20 ml) se agitó a 110°C durante la noche. El pH de la solución se ajustó a ~7 con solución ac. de NaOH. La mezcla se extrajo con EA (3*100 ml). Las capas orgánicas se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE=1:5) para dar el compuesto del título (1,8 g). MS(ES+) m/z 282 (MH+).
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SH
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etapa 1
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etapa 2|
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O=S=O
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etapa 3i
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O
O=S
O
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O
N
etapa 4
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etapa 5
O=S=O
Cl
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OH
nh2
Etapa 1: Se añad¡ó 2-bromo-2-met¡lpropanoato de et¡lo (4,4 g) a una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol- 7-t¡ol (5,0 g) y carbonato potás¡co (5,7 g) en aceton¡tr¡lo (100 ml) a TA. Después de ag¡tar a 80°C durante 4 horas, la mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 15:1) para dar el 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)-2-met¡lpropanoato de et¡lo (5,5 g) en forma de un ace¡te marrón. MS(eS+) m/z 356 (MH+).
Etapa 2: Se añad¡ó mCPBA (9,5 g) a una soluc¡ón de 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)-2- met¡lpropanoato de et¡lo (5,5 g) en DCM (200 ml) a 0°C. Después de ag¡tar a 25°C durante 12 horas, la reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NaHCO3 y Na2S2O3. La mezcla se extrajo con DCM (2*200 ml). Las fases orgán¡cas se lavaron, secaron y concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 10:1 a 4:1) para dar el 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-2-met¡lpropanoato de et¡lo (4,4 g) en forma de un ace¡te marrón. MS(Es+) m/z 388 (MH+).
Etapa 3: A una soluc¡ón de 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-2-met¡lpropanoato de et¡lo (4,4 g) en DcM (200 ml) se añad¡ó DIBaL-H (1 M en hexano, 25,0 ml) a -78°C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78°C durante 0,5 h. Se añad¡ó soluc¡ón ac. de HCl (1 M). La capa orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-2-met¡lpropanal (2,5 g) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 344 (MH+).
Etapa 4: A una soluc¡ón de 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-2-met¡lpropanal (2,0 g) y p¡rrol¡d¡na (1,2 g) en DCE (15 ml) se añad¡ó ác¡do acét¡co (1,7 ml) a tA. Después de ag¡tar a 25°C durante 1 hora, se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (1,8 g) a 0°C. La mezcla se ag¡tó a TA durante 12 horas. La soluc¡ón de la reacc¡ón se comb¡nó con otro lote de la m¡sma reacc¡ón que usaba 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-2- met¡lpropanal (0,5 g) como mater¡al de part¡da. La mezcla comb¡nada se d¡luyó con EA (100 ml). La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 12:1 a 4:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-6- cloro-7-((2-met¡l-1-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-2-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (620 mg) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 399 (MH+).
Etapa 5: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((2-met¡l-1-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-2-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (550 mg) en 1,4-d¡oxano (10 ml) y agua (5 ml) se añad¡ó soluc¡ón ac. de HCl (35%, 5 ml) a TA. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 120°C durante 12 horas. La soluc¡ón de la reacc¡ón se comb¡nó con otro lote de la m¡sma reacc¡ón que usaba 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((2-met¡l-1-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)propan-2-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (50 mg) como mater¡al de part¡da. La mezcla comb¡nada se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH. Se añad¡ó soluc¡ón ac. de NaHCO3 hasta pH = 8. La mezcla se f¡ltró y se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (400 mg) en forma de un sól¡do gr¡s. MS(ES+) m/z 333 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 19: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
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Una mezcla de 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-2-met¡lpropan-1-ol (compuesto ¡ntermed¡o 17,
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etapa 3, 2,0 g) en 1,4-dioxano (10 ml) y solución ac. de HCl (37%, 10 ml) se agitó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de completarse la reacción, el pH se ajustó a 8. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (410 mg). mS(ES+) m/z 280 (MH+).
Compuesto intermedio 20: 6-am¡no-3-cloro-2-((2-fluoropropan-2-il)sulfon¡l)fenol
F
F
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F
SH
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etapa 1
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etapa 2
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o=s=o
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etapa 3
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o=s=o
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o
N
etapa 4
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (10,0 g) y Cs2CO3 (16,2 g) en acetonitrilo (20 ml) agitada a TA se añadió bromofluorometano (5,6 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con DCM (300 ml), y la mezcla se lavó con agua (3^100 ml). La fase orgánica se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7- ((fluorometil)tio)benzo[d]oxazol (11,0 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((fluorometil)tio)benzo[d]oxazol (11,0 g) en DCM (200 ml) agitada a TA se añadió mCPBA (24,5 g) en porciones . Después de agitar a TA durante la noche, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó con solución saturada de Na2S2O3, después con solución ac. de NaOH (1 M), se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((fluorometil)sulfonil)benzo[d]oxazol (10,3 g). MS(ES+) m/z 306 (MH+).
Etapa 3: A una solución de diisopropilamina (7,1 g) en THF (100 ml) agitada en una atmósfera de nitrógeno a -78°C se añadió gota a gota nBuLi (2,5 M en hexano, 28 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Esta solución después se añadió a una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((fluorometil)sulfonil)benzo[d]oxazol (10,7 g) en THF (200 ml) gota a gota a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante otra 1 hora. Se añadió gota a gota Mel (6,6 ml). La solución resultante se calentó a TA, y después se inactivó con solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-fluoropropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,1 g). Ms(ES+) m/z 334 (MH+).
Etapa 4: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-fluoropropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,1 g) en 1,4-dioxano (20 ml) y solución conc. de HCl (5 ml) se agitó a 120°C durante la noche. El pH de la solución se ajustó a ~ 7 con solución de NaOH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1,0 g). MS(ES+) m/z 268 (MH+).
Compuesto intermedio 21: 6-am¡no-3-cloro-2-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenol
SH
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etapa 1 o etapa 2
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etapa 3
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o=s=o
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etapa 4 o etapa 5 o etapa 6
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OH
NH2
Etapa 1: A una suspensión de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (50,0 g) y 2-yodopropano (42,2 g) en acetonitrilo (1 litro) agitada al aire a TA se añadió K2CO3 (42,9 g). Después de agitar a TA durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró. Después se añadieron DCM (500 ml) y H2O (500 ml). La capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con DCM (3*300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropiltio)benzo[d]oxazol (52,0 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (15,0 g) y 2-bromopropano (5,8 ml) en DMF (100 ml) se añadió K2CO3 (17,2 g). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (2*500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron y secaron. Se separó el disolvente para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropiltio)benzo[d]oxazol (16,0 g).
Etapa 3: A una suspensión de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropiltio)benzo[d]oxazol (50,0 g) en DCM (1000 ml) agitada al aire a TA se añadió mCPBA (89,0 g) en porciones . Después de agitar a TA durante 16 horas, la mezcla se filtró. El filtrado se trató con solución ac. de Na2SO3, y se lavó con solución ac. de NaOH . La capa orgánica se separó, se
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secó y se concentró para dar el 6-cloro-2-isopropil-7-(isopropilsulfonil)benzo[d]oxazol (50,0 g). MS(ES+) m/z 316 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 6-doro-2-isopropil-7-(isopropilsulfonil)benzo[d]oxazol (40,0 g) en 1,4-dioxano (500 ml) agitada al aire a TA se añadió solución conc. de HCl (100 ml) en porciones . La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con DCM. El pH se ajustó a ~8 con solución ac. de NaOH . La fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cristalización para dar el 6-amino-3-cloro-2-(isopropilsulfonil)fenol (20,0 g). MS(ES+) m/z 250 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropilsulfonil)benzo[d]oxazol (18,0 g) en 1,4-dioxano (500 ml) y agua (500 ml) se añadió solución conc. de HCl (34,6 ml). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante la noche. Se separó el disolvente. El residuo se hizo básico con solución ac. de NH3.H2O a pH = 9, y después se extrajo con EA (2*500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron y secaron. Se separó el disolvente para dar el 6-amino-3- cloro-2-(isopropilsulfonil)fenol (10,0 g). MS(ES+) m/z 250 (MH+).
Etapa 6: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropilsulfonil)benzo[d]oxazol (2,8 g) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) se añadió ácido sulfúrico (4,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 3 horas. Se añadió agua (10 ml) fría y la mezcla se lavó con DCM (2*100 ml). Se añadió solución ac. de NaOH (2 M) a la capa acuosa para ajustar el pH a 9. La capa acuosa se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (C8, fase móvil NH4HCO3/H2O al 0,01%, CH3OH, 30 ml/min) (40%~60%, 6 min; 60~70%, 6 min; 70%~95%, 1 min; 95%~95%, 1 min) para dar el compuesto del título (1,7 g) en forma de un sólido oscuro. MS(ES+) m/z 250 (MH+).
Compuesto intermedio 22: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)sulfon¡l)fenol
OMs
X .N.
Ti ^
Etapa 1: A una solución de metanosulfonato de 1-(piridin-2-il)etilo (compuesto intermedio 14, etapa 2, 3,7 g), 2-(terc- butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (4,0 g) en DMF (40 ml) se añadió carbonato potásico (3,7 g). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Se añadió EA (100 ml). La mezcla se lavó con salmuera 3 veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado resultante se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro- 7-((1-(piridin-2-il)etil)tio)benzo[d]oxazol (5,7 g) en forma de un líquido viscoso amarillo. MS(ES+) m/z 347 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(piridin-2-il)etil)tio)benzo[d]oxazol (5,5 g) en DCM (100 ml) se añadió TFA (5 ml) a 0°C, y después mCPBA (7,2 g) en porciones . La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante la noche. Se añadieron soluciones acuosas de NaHCO3 y Na2SO3. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-50%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(piridin-2- il)etil)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,2 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 379 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(piridin-2-il)etil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,5 g) en 1,4-dioxano (6 ml) se añadió solución ac. de HCl (37%, 8 ml). Después de agitar a 110°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (1,6 g) en forma de un sólido marrón claro. MS(ES+) m/z 313 (MH+).
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etapa 1
Cl
1 —
etapa 2 O-S-°
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etapa 3 O S O
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etapa 4 O=S=O
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etapa 1 S etapa 2 O=S=O etapa 3 O=S=O
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NH
2
Etapa 1: A una mezcla de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-t¡olato sód¡co (3,2 g) en DMF (25 ml) se añad¡ó 2- (cloromet¡l)p¡r¡m¡d¡nah¡drocloruro (2,0 g) y carbonato potás¡co (3,4 g). Después de ag¡tar a 60°C durante 2 horas, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (250 ml), y después se extrajo con EA (2*75 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron, y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:3) para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)t¡o)benzo[d]oxazol (2,6 g) en forma de un sól¡do marrón. MS(ES+) m/z 334 (MH+).
Etapa 2: A una soluc¡ón ag¡tada de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)t¡o)benzo[d]oxazol (2,6 g) y TFA (3,0 ml) en DCM (100 ml) a 0°C se añad¡ó una soluc¡ón de mCpBA (5,9 g) en DCM (l20 ml) lentamente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 30°C durante la noche. Se añad¡eron soluc¡ón ac. de Na2S2Ü3 (150 ml) y soluc¡ón ac. de Na2CÜ3 (200 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3*140 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 1:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (660 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo. MS(ES+) m/z 366 (MH+).
Etapa 3: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (660 mg) en THF (20 ml) se añad¡ó terc-butóx¡do potás¡co (211 mg) a TA. La mezcla se ag¡tó a esta temperatura durante 1 hora. Se añad¡ó Mel (0,1 ml). La mezcla se ag¡tó a TA durante otras 2 horas. Se añad¡ó agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EA (2*15 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 4:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-6- cloro-7-((1-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)et¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (490 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo. MS(ES+) m/z 380 (MH+).
Etapa 4: Una mezcla de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((1-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)et¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (490 mg) y soluc¡ón conc. de HCl (3 ml) en 1,4-d¡oxano (8 ml) se calentó 85°C durante la noche. Se añad¡ó soluc¡ón saturada de NaHCÜ3 (50 ml). La mezcla se extrajo con EA (3*15 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 1:1) para dar el compuesto del título (333 mg) en forma de un sól¡do marrón. MS(ES+) m/z 314 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 24: 4-am¡no-3-h¡drox¡-2-((1.1.1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)benzon¡tr¡lo
imagen140
etapa 1
imagen141
N
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OH
NH2
Etapa 1: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (compuesto ¡ntermed¡o 12, etapa 3, 1000 mg) en NMP (10 ml) se añad¡ó c¡anuro de cobre(l) (2334 mg). La mezcla se ag¡tó a 200°C durante 12 horas. Se añad¡ó EA (100 ml). La capa orgán¡ca se lavó con soluc¡ón saturada de amon¡aco (3*100 ml). Las capas orgán¡cas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-7-((1,1,1- tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol-6-carbon¡tr¡lo (340 mg) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z
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375 (MH+).
Etapa 2: A una solución agitada de 2-(terc-butil)-7-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol-6- carbonitrilo (300 mg) en etanol (2 ml) y agua (2 ml) a 50°C se añadió hidróxido sódico (160 mg). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadió agua fría (50 ml). La mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar la W-(4-ciano-2-hidroxi-3-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan- 2-il)sulfonil)fenil)pivalamida (300 mg) en forma de un sólido amarillo claro. MS(ES+) m/z 393 (MH+).
Etapa 3: A una solución de W-(4-ciano-2-hidroxi-3-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfonil)fenil)pivalamida (380 mg) en THF (5 ml) se añadió Boc2O (0,5 ml) y DMAP (11,8 mg). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar, se añadió hidrazina (85% en agua, 0,4 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La solución resultante se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-50%) para dar el (4-ciano-2-hidroxi-3-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (270 mg). MS(ES+) m/z 409 (MH+).
Etapa 4: A una solución de (4-ciano-2-hidroxi-3-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc- butilo (270 mg) en DCM (10 ml) se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3 hasta pH = 8. La solución resultante se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (110 mg). MS(ES+) m/z 309 (MH+).
Compuesto intermedio 25: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)et¡l)sulfon¡l)fenol
N
/
// etapa 1
imagen143
etapa 2
S
\
N-A
O
etapa 3
N
imagen144
O=S=O
CU
O
//
N
N
etapa 4
O=S=O
Cl
OH
nh2
Etapa 1: A una solución de 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (10,0 g) en THF (100 ml) se añadió Mel (1,0 M en éter dietílico, 182 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, y después se inactivó con solución de NH4Cl (250 ml). La mezcla resultante se extrajo con EA (5*400 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etanol (11,0 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (5,9 g), 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etanol (6,5 g) y Ph3P (13,4 g) en THF (65 ml) se añadió DEAD (8,1 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 18 horas. Se separó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 2:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etil)tio)benzo[d]oxazol (10,0 g). MS(ES+) m/z 350 (MH+).
Etapa 3: A una solución de TFA (2,4 ml) y 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etil)tio)benzo[d]oxazol (6,0 g) en DCM (60 ml) se añadió mCPBA (3,9 g) a 0°C. Después de agitar a 25°C durante 18 horas, la reacción se inactivó con solución ac. de NaHSO3 (20 ml), y después se extrajo con DCM (3*100 ml). Después de concentrar, el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(1-metil-1H-imidazol-2- il)etil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,5 g).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (2 ml) se añadió solución ac. de HCl (37%, 4 ml). La mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas, y después se concentró. El pH se ajustó a 7-8. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (375 mg). MS(ES+) m/z 316 (MH+).
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O
SH
Cltr;
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O
;
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O
OH
etapa 3 O=S=O Cl
H "ÍCH
V^OH etapa4 o=S=O
Cl
OH
nh2
Etapa 1: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-t¡ol (1,2 g) en aceton¡tr¡lo (30 ml) se añad¡ó 2- bromopropanoato de et¡lo (1,0 g) y K2CO3 (1,4 g). Después de la ad¡c¡ón, se ag¡tó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EA (2*80 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y concentraron para dar el producto bruto, que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 8:1) para dar el 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)propanoato de et¡lo (1,5 g). MS(ES+) m/z 342 (MH+).
Etapa 2: A una soluc¡ón de 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)propanoato de et¡lo (1,4 g) en DCM (50 ml) se añad¡ó mCPBA (2,5 g). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a TA. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ones ac. de NaHCO3 u ac. de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con EA (3*100 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y concentraron para dar el producto bruto, que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 10:1 a 10:3) para dar el 2-((2-(terc- but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)propanoato de et¡lo (1,3 g). MS(ES+) m/z 374 (MH+).
Etapa 3: Una soluc¡ón de 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)propanoato de et¡lo (1,3 g) en tolueno (20 ml) se enfr¡ó a -78°C. Se añad¡ó DIBAL-H (1 M en hexano, 6,7 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 horas, y después se ¡nact¡vó con MeOH. Se añad¡ó soluc¡ón saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EA (3*50 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y concentraron para dar el res¡duo, que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 6:1 a 4:1) para dar el 2-((2-(terc- but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)propan-1-ol (800 mg). MS(ES+) m/z 332 (MH+).
Etapa 4: El 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)propan-1-ol (260 mg) se d¡solv¡ó en soluc¡ón conc. de HCl (5 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a 120°C. El d¡solvente se evaporó para dar el producto bruto, que se comb¡nó con otro lote de la m¡sma reacc¡ón que usaba 2-((2-(terc-but¡l)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)propan-1-ol (165 mg) como mater¡al de part¡da. La mezcla comb¡nada se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa eluyendo con agua y aceton¡tr¡lo para dar el compuesto del título (90 mg). MS(ES+) m/z 266 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 27: 6-am¡no-3-cloro-2-((1,1-d¡fluoroet¡l)sulfon¡l)fenol
SH
Cl
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etapa 1
Cl
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F
F
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F
etapa 4
O=S=O
Cl
OH
^ NH2
Etapa 1: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-t¡ol (6,0 g) e h¡dróx¡do potás¡co (13,9 g) en aceton¡tr¡lo (80 ml) y agua (80 ml) ag¡tada a -78°C se añad¡ó (bromod¡fluoromet¡l)fosfonato de d¡et¡lo (11,9 g) en una porc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a TA y se ag¡tó durante 30 m¡n. Se añad¡ó EA (200 ml). La fase
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orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-doro-7-((difluorometil)tio)benzo[d]oxazol (7,2 g) en forma de un líquido incoloro. MS(ES+) m/z 292 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((difluorometil)tio)benzo[d]oxazol (7,2 g) en DCM (200 ml) a 0°C se añadió mCPBA (19,5 g). El análisis pr LCMS indicaba que solo se había formado sulfóxido. Se añadió mCPBA adicional (19,5 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Se observó la conversión completa al producto deseado por análisis de LCMS. Se añadió solución ac. de Na2SO3. La fase orgánica se separó, y se lavó con solución saturada de carbonato sódico y después salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de EA en PE al 0-60%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((difluorometil)sulfonil)benzo[d]oxazol (3,2 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 324 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((difluorometil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,2 g) y Mel (4,2 ml) en ThF (30 ml) y HMPA (27,0 ml) se añadió LDA (2 M en heptano, l3,5 ml). Después de agitar a -50°C durante 30 min, la mezcla se neutralizó con solución saturada de NH4Cl y solución ac. de HCl (10%). La mezcla se extrajo con EA (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((difluorometil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) como material de partida. La mezcla combinada se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-40%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1,1-difluoroetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 338 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1,1-difluoroetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió ácido clorhídrico ac. (37%, 20 ml). La mezcla se calentó a reflujo a 110°C durante 4 horas, y después se concentró. El residuo se disolvió en EA (20 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 8 con TEA. Se separó el disolvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-80%) para dar el compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido marrón claro. MS(ES+) m/z 272 (MH+).
Compuesto intermedio 28: 6-am¡no-3-cloro-2-((3-h¡droxi-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol
Cl
SH
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etapa 1Cl
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imagen152
O=S=O
etapa 2 Cl
O
N
OH
O=S=O
etapa 3 Cl
'>~f
N
OTBS
TBSO,
HO
HO
etapa 4
O=S=O
etapa 5
O=S=O
etapa 6
o=s=o etapa 7
O=S=O
Cl
imagen153
Cl
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Cl
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OH
nh2
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (25,0 g) en DMF (250 ml) se añadió 4- bromobut-1-eno (16,8 g) y después K2CO3 (21,4 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar, se vertió en agua (1 litro), y se extrajo con EA (2*200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la capa orgánica se concentró para dar el 7-(but-3-en-1- iltio)-2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol (27,6 g). MS(ES+) m/z 296 (MH+).
Etapa 2: A una solución enfriada con hielo-agua de 7-(but-3-en-1-iltio)-2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol (27,6 g) en DCM (400 ml) se añadió mCPBA (84,0 g) en porciones . Después de agitar a TA durante la noche, se añadieron soluciones ac. de NaHCO3 y ac. de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con DCM (2*500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 1:0 a 7:3) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro- 7-((2-(oxiran-2-il)etil)sulfonil)benzo[d]oxazol (26,0 g).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(oxiran-2-il)etil)sulfonil)benzo[d]oxazol (10,0 g) en THF (200 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en éter, 38,8 ml) a -70°C. La mezcla se calentó lentamente y se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en solución ac. de NH4Cl, y se extrajo con EA (2*200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 4:1 a 3:2) para dar el cis-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutanol (7,2 g).
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Etapa 4: A una solución de cis-3-((2-(terc-butiI)-6-cIorobenzo[d]oxazoI-7-iI)suIfoniI)cicIobutanoI (1,0 g) en DCM (50 ml) se añadió DMAP (0,036 g) e imidazol (0,4 g). Después de agitar durante 10 min, se añadió terc- butildorodimetilsilano (0,9 g). La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 (30 ml), y se extrajo con EA 3 veces. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 0:1 a 9:1) para dar el 2-(terc-butil)-7-((cis-3-((tertbutildimetilsilil)oxi)ciclobutil)sulfonil)-6-clorobenzo[d]oxazol (1,2 g). MS(ES+) m/z 458 (MH+).
Etapa 5: A una solución enfriada en hielo seco-etanol (temperatura: -70°C) de 2-(terc-butiI)-7-((cis-3- ((tertbutildimetilsilil)oxi)ciclobutil)sulfonil)-6-clorobenzo[d]oxazol (1,2 g) y MeI (0,2 ml) en THF (25 ml) se añadió gota a gota LiHMDS (1 M en THF, 3,9 ml) a -70°C. La mezcla se calentó lentamente, y se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. de NH4Cl, y se extrajo con EA (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron para dar el 2-(terc- butil)-7-((-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-metilciclobutil)sulfonil)-6-clorobenzo[d]oxazol (1,2 g). MS(eS+) m/z 472 (MH+).
Etapa 6: A una solución de 2-(terc-butiI)-7-((3-((terc-butiIdimetiIsiIiI)oxi)-1-metiIcicIobutiI)suIfoniI)-6- clorobenzo[d]oxazol (1,2 g) en THF (5 ml) se añadió gota a gota TBAF (1 M en THF, 5,1 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se separó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 9:1 a 7:3) para dar el 3-((2-(terc-butiI)-6-cIorobenzo[d]oxazoI-7-iI)suIfoniI)-3- metilciclobutanol (0,9 g).
Etapa 7: A una solución de 3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-3-metilciclobutanol (570 mg) en 1,4- dioxano (10 ml) y agua (20 ml) se añadió gota a gota H2SO4 conc. (0,8 ml). La mezcla se agitó a 120°C durante la noche, y después se hizo básica con solución ac. de NH3.H2O (7 M) a pH ~9. La mezcla se purificó por cromatografía de fase inversa (condiciones ácidas), y después se hizo básica para dar el compuesto del título (280 mg). MS(ES+) m/z 292 (MH+).
Compuesto intermedio 29: 6-am¡no-3-cloro-2-((3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fenol
O
O
OH
etapa 1 etapa 2ci
S*° '
o*s\
O
O=S=O
tcHJ“CtXH
O
etapa 4 O_S_O etapa 5 O S O
“☆h-“tr
NH,
Etapa 1: A una solución enfriada con hielo-agua de tetrahidrofuran-3-ol (5,0 g) en DCM (100 ml) se añadió TEA (11,9 ml) y MsCI (4,9 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 3 horas, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron, filtraron y concentraron para dar el metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-iIo (6,2 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butiI)-6-cIorobenzo[d]oxazoI-7-tioIato sódico (11,8 g) en DMF (100 ml) se añadió metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-iIo (6,2 g) y K2CO3 (7,7 g). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidrofuran-3- il)tio)benzo[d]oxazol (11,4 g).
Etapa 3: A una solución enfriada con hielo-agua de 2-(terc-butiI)-6-cIoro-7-((tetrahidrofuran-3-iI)tio)benzo[d]oxazoI (7,4 g) en DCM (200 ml) se añadió mCPBA (11,7 g). La mezcla resultante se agitó a TA a lo largo de 2 días, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y solución ac. de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con EA (2*200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-40%) para dar el 2-(terc-butiI)-6-cIoro-7-((tetrahidrofuran-3- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,3 g). MS(ES+) m/z 344 (MH+).
Etapa 4: A una solución enfriada con hielo seco-etanol de 2-(terc-butiI)-6-cIoro-7-((tetrahidrofuran-3- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,3 g) y MeI (2,0 ml) en THF (100 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 31,3 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante 30 min. Se añadió solución ac. de NH4Cl. La mezcla se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-
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butil)-6-doro-7-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,4 g). MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,4 g) en 1,4- dioxano (150 ml) se añadió solución ac. de HCl (37%, 30,3 ml). La mezcla se calentó a reflujo a 120°C durante la noche, y después se concentró. El residuo se disolvió en agua (100 ml). El pH fr la solución se ajustó a 8 con solución ac. de NaHCO3, y se extrajo con EA. La fase orgánica se lavó y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de EA en PE al 0-80%) para dar el compuesto del título (2,4 g). MS(ES+) m/z 292 (MH+).
Compuesto intermedio 30: 6-am¡no-3-cloro-2-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)fenol
-O.
OH
etapa 1
-O.
OMs
O
etapa 4 O S O
CK A. -O
imagen156
etapa 2
imagen157
O
Cl
O=S=O
XXK
O
etapa 5 O S O
Ck A. .OH
ciajja 1
K ”tc
NH,
Etapa 1: A una solución de tetrahidro-2H-piran-4-ol (10,0 g) en DCM (200 ml) se añadió TEA (12,9 g) y cloruro de metanosulfonilo (11,3 g). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, y después se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (15,5 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (18,0 g) y Cs2CO3 (12,1 g) en acetonitrilo (5 ml) se añadió metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (14,8 g). La mezcla se agitó a 90°C durante 16 horas. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre EA (100 ml) y H2O (100 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)benzo[d]oxazol (24,0 g). MS(ES+) m/z 326 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)tio)benzo[d]oxazol (24,0 g) en DCM (1000 ml) se añadió mCPBA (31,8 g). La mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas, y después se inactivó con solución ac. de Na2SO3. El pH se ajustó a ~7. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (18,0 g).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (5,0 g) en THF (50 ml) se añadió BuLi (2,5 M en hexanos, 6,2 ml) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a - 78°C durante 45 min. Se añadió Mel (2,2 g). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y después se inactivó con solución ac. de NH4CL La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,8 g). MS(ES+) m/z 372 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió solución ac. de HCl (37%, 10 ml). Después de calentar a reflujo a 110°C durante 4 horas, la mezcla se concentró para dar el compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido gris. MS(ES+) m/z 306 (MH+).
Compuesto intermedio 31: 6-amino-3-cloro-2-((4-d3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)fenol
O
VO
Cl^S
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etapa 2
D D D
O
D
D
O=S=O
Cl
O
N
etapa 3
f
O
D
D
O=S=O
Cl
OH
-rk^NH
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Etapa 1: A una mezcla de NaOH (3,9 g) y [d4]-metanol (1,0 g) en THF (10 ml) y agua (10 ml) se añadió gota a gota una solución de TsCl (10,6 g) en THF (16 ml) a temperatura de baño de hielo. La temperatura de reacción se mantuvo a -5-0°C durante 4 horas. La mezcla se vertió en hielo-agua, y después se extrajo con DCM (3*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el p-toluenosulfonato de [cbj-metilo (4,5 g). MS(ES+) m/z 190 (MH+).
Etapa 2: A una solución enfriada con hielo seco-etanol de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-4- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 30, etapa 3, 0,9 g) y p-toluenosulfonato de [cbj-metilo (0,7 g) en THF (50 ml) se añadió LiHMDs (1 M en THF, 3,77 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó durante 3 horas. Se añadió solución ac. de NH4CL La mezcla se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-d3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,4 g). MS(ES+) m/z 375 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-d3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,4 g) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se añadió solución concentrada de H2SO4 (0,6 ml). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante la noche. Se separó el disolvente. El residuo se hizo básico con solución ac. de NH3.H2O, y después se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 10-40%) para dar el compuesto del título (0,2 g). MS(ES+) m/z 309 (MH+).
Compuesto intermedio 32: (±)-trans-6-am¡no-3-cloro-2-((3-hidrox¡c¡clopent¡l)sulfon¡l)fenol
SH
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etapa 1
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Cl
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O=S=O
etapa 2
Cl
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OH
O=S=O
etapa 3
Cl
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OH
etapa 4
O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de ciclopent-2-enona (0,5 g) en cloroformo (30 ml) se añadió 2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (1,3 g). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. Se añadió éter dietílico (50 ml). Después la fase orgánica se lacó con solución ac. de NaOH (al 5% en p/p, 2*20 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La solución resultante se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar la 3-((2- (terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclopentanona (1,4 g) en forma de un gel amarillo claro. Ms(ES+) m/z 324 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclopentanona (1,4 g) en DCM (10 ml) se añadió mCPBA (1,6 g) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se lavó con solución saturada de K2CO3 (2*10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 2:1) para dar la 3-((2- (tertbutil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclopentanona (800 mg) en forma de un gel incoloro. Ms(ES+) m/z 356 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclopentanona (200 mg) en THF (6 ml) a -78°C se añadió lentamente L-selectrida (1,0 ml) con una jeringa. La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 2 horas. Después se dejó calentar la mezcla a TA y se agitó durante 18 horas. Se añadió con cuidado agua (5 ml). La mezcla se ajustó a pH = 6 con solución ac. de HCl (4 M). La mezcla se extrajo con EA (2*15 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 3:2) para dar el (±)-trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclopentanol (120 mg) en forma de un gel incoloro. MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 4: El (±)-trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclopentanol (560 mg) se disolvió en 1,4- dioxano (5 ml), y después se añadió solución conc. de HCl (4,8 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a TA y se evaporó a presión reducida. La mezcla se trató con solución saturada de NaHCO3 hasta pH = 8 en un baño de hielo. La mezcla resultante se extrajo con DCM (5*20 ml). Las fases orgánicas
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combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 2:1) para dar el compuesto del título (350 mg) en forma de un gel amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,49 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41-4,27 (m, 2H), 3,79-3,62 (m, 1H), 2,33-2,14 (m, 3H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 1H); MS(ES+) m/z 292 (MH+).
Compuesto intermedio 33: (±)trans-6-am¡no-3-cloro-2-((2-hidrox¡c¡clohex¡l)sulfon¡l)fenol
SNa
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OH
S
etapa 1 el
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_ OH O=S=O
etapa 2 Ck O
/X N
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OH
etapa 3 Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato sódico (350 mg) se añadió 7- oxabiciclo[4.1.0]heptano (143 mg). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Después de concentración, el residuo se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato sódico (30 mg) como material de partida. La mezcla combinada se trató con solución ac. de HCl (4 M) para ajustar el pH a 6, y después se extrajo con DCM (4*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar (±)trans-2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclohexanol (320 mg) en forma de un gel amarillo claro. MS(ES+) m/z 340 (MH+).
Etapa 2: A una solución de (±)trans-2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclohexanol (300 mg) en DCM (10 ml) se añadió mCPBA (335 mg) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se lavó con solución saturada de K2CO3 (2*10 ml) y agua (2*10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 2:1) para dar el (±)trans-2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-
il)sulfonil)ciclohexanol (150 mg) en forma de un gel incoloro. MS(ES+) m/z 372 (MH+).
Etapa 3: El (±)trans-2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclohexanol (150 mg) se disolvió en 1,4- dioxano (2 ml), y después se añadió solución conc. de HCl (1,2 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas para dar una solución marrón. La mezcla se enfrió a TA. Después de concentrar, la mezcla se trató con solución saturada de NaHCO3 hasta pH = 8 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con DCM (5*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (130 mg) en forma de un gel marrón. MS(ES+) m/z 306 (MH+).
Compuesto intermedio 34: 6-am¡no-3-cloro-2-(((3R.4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-¡l)sulfon¡l)fenol
O OH
O O O'
OH O
ho^V^
O^ _O
O
O -O o
OO OH
O
etapa 3
O. ^O
^ O o^
O'OH
etapa 5
O^OH
etapa 6 S
Cl
OH
OTs
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"'OH
O
O
O
etapa 7
Cl
F
etapa 8 ^ etapa 9
CU
F
O=S=O
-¿h
O
N
F
S
Etapa 1: A una mezcla de (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato de dietilo (100,0 g) y DIPEA (157,0 g) en DCM (200 ml) se añadió una solución de cloro(metoxi)metano (98,0 g) en DCM (100 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas, y después se añadió t-BuOMe (1 litro). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar el (2R,3R)-2,3- bis(metoximetoxi)succinato de dietilo (130,0 g) en forma de un aceite amarillo.
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Etapa 2: A una suspensión de LÍAIH4 (23 g) en THF (900 ml) a 0°C se añadió gota a gota una solución de (2R,3R)-
2.3- bis(metoximetoxi)succinato de dietilo (120,0 g) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas, y después se inactivó con agua (25 ml). Se añadió solución ac. de NaOH (al 15% en p/p, 25 ml), seguido de la adición de agua (75 ml). La mezcla se agitó durante la noche, y después se filtró. El filtrado se evaporó para dar el (2S,3S)-
2.3- bis(metoximetoxi)butano-1,4-diol (70,0 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: Una mezcla de (2S,3S)-2,3-bis(metoximetoxi)butano-1,4-diol (60,0 g), trifenilfosfina (90,0 g), DEAD (49,2 ml), THF (200 ml) y tolueno (800 ml) se agitó a 20°C durante 36 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 4:1) para dar el producto bruto (11,0 g) en forma de un aceite amarillo. El aceite bruto se destiló a vacío y las fracciones se recogieron a 75°C para dar el (3S,4S)-3,4- bis(metoximetoxi)tetrahidrofurano (7,5 g) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4: Una mezcla de (3S,4S)-3,4-bis(metoximetoxi)tetrahidrofurano (6,3 g), solución conc. de HCl (4 ml) y metanol (12 ml) se agitó a 30°C durante 12 horas. El disolvente se evaporó para dar el (3S,4S)-tetrahidrofuran-3,4- diol (3,3 g) en forma de un aceite incoloro, que solidificó después de unos minutos.
Etapa 5: A una solución de (3S,4S)-tetrahidrofuran-3,4-diol (1,5 g) en piridina (15 ml) agitada a 0°C se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (1,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Se añadió DCM (50 ml). El valor de pH se ajustó a 4 por adición de solución ac. de HCl (2 M). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el 4-metilbencenosulfonato de (3S,4S)-4- hidroxitetrahidrofuran-3-ilo (2,6 g) en forma de un aceite. MS(ES+) m/z 281 (MH+).
Etapa 6: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato sódico (2,6 g) y 4-metilbencenosulfonato de (3S,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilo (2,6 g) en acetonitrilo (10 ml) se añadió Cs2CO3 (1,6 g). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró para dar el (3S,4R)-4-((2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)tetrahidrofuran-3-ol (3,3 g) en forma de un aceite incoloro. MS(ES+) m/z 328 (MH+).
Etapa 7: A una solución de (3S,4R)-4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)tetrahidrofuran-3-ol (600 mg) en DCM (10 ml) agitada en una atmósfera de nitrógeno a -78°C se añadió DAST (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con solución saturada de carbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío para dar el 2-(terc-butil)- 6-cloro-7-(((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)tio)benzo[d]oxazol (604 mg) en forma de un aceite incoloro. MS(ES+) m/z 330 (MH+).
Etapa 8: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)tio)benzo[d]oxazol (604 mg) en DCM (10 ml) se añadió mCPBA (1231 mg) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y solución ac. de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 7:3 a 1:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (660 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 362 (MH+).
Etapa 9: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((3R,4R)-4-fluorotetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (320 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió solución conc. de HCl (2 ml). Depsués de calentar a reflujo a 110°C durante la noche, la mezcla se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O (que contenía TFA al 0,1%) = de 0:1 a 3:2) para dar el compuesto del título (128 mg) en forma de un sólido gris. MS(ES+) m/z 296 (MH+).
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Compuesto intermedio 35: trans-6-am¡no-3-cloro-2-((3-(d¡fluorometil)c¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol
O
J^Oy
O 1
J^O^" O^O
_OH
O^O
HO
etapa 1 O etapa 2 O=S=O
Cl
etapa 3 \/ etapa 4
S O=S=O
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KTXH
O=S=O CU q
// N
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K
R ^F
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etapa 5
„P
S'O
O=S=O O=S=O I O
OH
'nh2
O
F
F
Etapa 1: A una soluc¡ón de c¡s-3-h¡drox¡c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo (4,5 g), DMAP (0,4 g) y p¡r¡d¡na (15,2 ml) en DMF (20 ml) se añad¡ó TsCl (7,7 g) en DMF (20 ml). Después de la ad¡c¡ón, se ag¡tó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (300 g), y se extrajo con DCM (3*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron, y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 6:1) para dar el c¡s- 3- (tos¡lox¡)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo (6,0 g) en forma de un ace¡te ¡ncoloro.
Etapa 2: Una mezcla de c¡s-3-(tos¡lox¡)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo (2,7 g) y 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- t¡olato de sod¡o (3,6 g) en DMF (20 ml) se ag¡tó a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en h¡elo- agua (400 ml), y se extrajo con EA (2*80 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 1:10) para dar el trans-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- ¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo (2,4 g) en forma de un ace¡te amar¡llo. MS(ES+) m/z 368 (MH+).
Etapa 3: A una soluc¡ón ag¡tada de trans-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo (2,1 g) en DCM (60 ml) a 0°C se añad¡ó mCPBA (3,1 g) en porc¡ones . La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante la noche. Se añad¡eron soluc¡ón ac. de Na2S2Ü3 (100 ml) y soluc¡ón ac. de Na2CÜ3 (150 ml). La mezcla de reacc¡ón se extrajo con DCM (3*50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el trans-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- ¡l)sulfon¡l)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo (2,4 g) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 400 (MH+).
Etapa 4: Se añad¡ó DIBAL-H (341 mg) a una soluc¡ón de trans-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- ¡l)sulfon¡l)c¡clobutanocarbox¡lato de et¡lo (800 mg) en THF (8 ml) a -78°C. Después de ag¡tar durante 1 hora, se añad¡ó agua (15 ml). La capa orgán¡ca se separó y se neutral¡zó con soluc¡ón ac. de HCl (2 M). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3*15 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar el trans-(3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clobut¡l)metanol (660 mg) en forma de un ace¡te marrón. MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 5: Una soluc¡ón de trans-(3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clobut¡l)metanol (800 mg) y PCC (578 mg) se ag¡tó en DCM (12 ml) a TA durante la noche. Se añad¡ó agua fría (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 2:1) para dar el trans-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clobutanocarbaldehído (400 mg) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 356 (MH+).
Etapa 6: A una soluc¡ón ag¡tada de trans-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clobutanocarbaldehído (400 mg) en DCE (10 ml) enfr¡ada a -100°C se añad¡ó DAST (4 ml) a lo largo de un per¡odo de 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a esta temperatura durante 1 hora, y después a TA durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una mezcla de h¡elo tr¡turado y NaHCÜ3. La capa orgán¡ca se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anh¡dro y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el trans-2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3-(d¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (401 mg) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 378 (MH+).
Etapa 7: Una soluc¡ón de trans-2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3-(d¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (400 mg) en
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ácido sulfúrico (65%, 2 ml) y dioxano (4 ml) se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (C8, fase móvil CF3COOH/H2O al 0,01%, CH3OH, 30 ml/min) (10%~55%, 5 min; 55~55%, 6 min; 40%~95%, 1 min; 95%~95%, 1 min) para dar el compuesto del título (120 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 312 (MH+).
Compuesto intermedio 36: trans-(R)-6-am¡no-3-cloro-2-((3-(3-fluorop¡rrolid¡n-1- il)c¡clobut¡l)sulfonil)fenol
.F
OH
OMs
N
N
O=S=O
Cl
N
etapa 1 o_s_o
Cl^^--O
etapa 2
Cl
0=S=0
N
imagen174
etapa 3
0=S=0 Ck .OH
'nh2
imagen175
Etapa 1: A una solución de cis-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutanol (compuesto intermedio 28, etapa 3, 1,0 g) y W,A/-dietilpropan-2-amina (0,9 ml) en DCM (20 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,3 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción después se vertió en agua y se extrajo con DCM (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de cis-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutilo (1,3 g) en forma de un sólido incoloro. MS(ES+) m/z 422 (MH+).
Etapa 2: Una solución de metanosulfonato de cis-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutilo (2,2 g), carbonato potásico (1,1 g) y (R)-3-fluoropirrolidina (0,7 g) en DMF (10 ml) se agitó a 80°C durante 2 días. Se añadió agua fría (30 ml) y la mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (gel de sílice, GF254 10-40 p, 25*25 cm) con CHCl3-AcOEt (8:1, dos veces) para dar el trans-(R)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-(3-fluoropirrolidin-1-
il)ciclobutil)sulfonil)benzo[d]oxazol (460 mg) en forma de un sólido amarillo sin más purificación. MS(ES+) m/z 415 (MH+).
Etapa 3: El trans-(R)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-(3-fluoropirrolidin-1-il)ciclobutil)sulfonil)benzo[d]oxazol (460 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (4 ml). Se añadió ácido sulfúrico conc. (1,0 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió a TA. Se separó el disolvente. El residuo después se trató con NaOH 6 M hasta pH = 12 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con EA (4*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de un aceite. MS(ES+) m/z 349 (MH+).
Compuesto intermedio 37: 6-am¡no-3-cloro-2-((trans-3-fluorociclobut¡l)sulfon¡l)fenol
O
F3C'"s
oh O "O
F
F
O=S=O
Cl
0
N
etapa 1
Cl
0=S=0
imagen176
etapa 2 o_s_o
CU
etapa 3 0 S 0
Cl^^k^°H
N
NH2
Etapa 1: A una solución de cis-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutanol (compuesto intermedio 28, etapa 3, 2,0 g) en DCM (8 ml) se añadió piridina (0,9 ml) y anhídrido tríflico (11,6 ml) a -20°C. La mezcla de reacción se agitó de -20°C a 10°C durante 2 horas. Se añadió EA (50 ml). La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el trifluorometanosulfonato de cis-3- ((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutilo (2,8 g). MS(ES+) m/z 476 (MH+).
Etapa 2: A una solución de trifluorometanosulfonato de cis-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- il)sulfonil)ciclobutilo (2,8 g) en DCM (15 ml) agitada a -15°C se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (3,0 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((trans-3- fluorociclobutil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g). MS(ES+) m/z 346 (MH+).
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Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((trans-3-fluorociclobutil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g) en 1,4- dioxano (20 ml) se añadió lentamente ácido sulfúrico conc. (4,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con EA. La fase orgánica se separó, se lavó con agua 3 veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-40%) para dar el compuesto del título (1,2 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 280 (MH+).
Compuesto intermedio 38: (±)trans-6-am¡no-3-cloro-2-((2-h¡drox¡c¡clopent¡l)sulfon¡l)fenol
SNa
'OH
'"OH
Cl
imagen177
etapa 1
Cl
imagen178
etapa 2
O=S=O
Cl
imagen179
etapa 3
O
"'OH
O=S=O Ck /L ^-OH
NH2
imagen180
S
O
O
N
N
N
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (300 mg) en etanol (10 ml) se añadió 6-oxa-biciclo[3.1.0]hexano (144 mg). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC (PE:EA = 3:1) para dar el (±)trans-2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclopentanol (174 mg) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,6, 6,9 Hz, 1H), 2,10-2,40 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,52 (s, 9H); MS(ES+) m/z 326 (MH+).
Etapa 2: A una solución de (±)trans-2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclopentanol (214 mg) en DCM (20 ml) se añadió mCPBA (283 mg) a 0°C. Después de agitar a 20°C durante la noche, la mezcla se inactivó con soluciones ac. de Na2S2O3 y ac. de NaHCO3, y después se extrajo con DCM (3*10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EA = 3:1) para dar el (±)trans-2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclopentanol (180 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,83-3,99 (m, 1H), 1,95-2,22 (m, 3H), 1,70-1,85 (m, 3H), 1,52 (s, 9H); MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 3: A una solución de (±)trans-2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclopentanol (230 mg) en
1,4-dioxano (6 ml) se añadió solución ac. de HCl (12 M, 3 ml). La mezcla se agitó a 110°C durante 4 horas. La mezcla se concentró. Se añadió solución ac. de NaHCO3 hasta pH = 7. La mezcla se extrajo con DCM (3*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (180 mg) en forma de un aceite rojo-marrón. RMN 1H (500 MHz, MeOD-d4) 8 ppm 6,79 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 10,2, 4,3 Hz, 1H), 3,93-4,09 (m, 1H), 1,60-2,00 (m, 6H); MS(ES+) m/z 292 (MH+).
Compuesto intermedio 39: (±)trans-6-am¡no-3-cloro-2-((2-h¡drox¡c¡clopent¡l)sulfon¡l)fenol
O O /x.^OH
SH
Cl
imagen181
etapa 1
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etapa 2
imagen183
etapa 3
Cl
imagen184
V
N
aOH
eta£a4 o=S=O
Cl
OH
\í^NH
2
Etapa 1: A una solución de ciclohex-2-enona (0,5 g) y 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (1,2 g) en cloroformo (5 ml) se añadió TEA (0,07 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. Se añadió éter dietílico (20 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH acuoso al 5% (2*10 ml), agua (2*15 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar la 3-((2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclohexanona (1,3 g) en forma de un gel amarillo claro. MS(ES+) m/z 338 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclohexanona (1,3 g) en DCM (25 ml) se añadió mCPBA (1,5 g) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla después se lavó con solución saturada de K2CO3 (2*10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se
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concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 3:1) para dar la 3-((2-(terc-butil)-6-dorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)cidohexanona (900 mg) en forma de un gel amarillo claro. MS(ES+) m/z 370 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclohexanona (900 mg) en THF (30 ml) a -78°C se añadió lentamente L-selectrida (1 M en THF, 4,4 ml) con una jeringa, y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 2 horas. La mezcla resultante después se dejó calentar a TA y se agitó durante otras 18 horas. Se añadió con cuidado agua (10 ml). El pH se ajustó a pH = 6 con solución ac. de HCl (4 M). La mezcla se extrajo con EA (2*25 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2*15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 3- ((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclohexanona (170 mg) como material de partida. La mezcla combinada se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 3:1) para dar el (±)trans-3-((2-(terc- butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclohexanol (350 mg) en forma de un gel incoloro. MS(ES+) m/z 372 (MH+).
Etapa 4: El (±)trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclohexanol (270 mg) se disolvió en 1,4- dioxano (2 ml), y después se añadió solución conc. de HCl (2,2 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 3 horas para dar una solución marrón. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se evaporó a presión reducida. El residuo después se trató con solución saturada de NaHCO3 hasta pH = 8 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con DCM (5*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 305 (MH+).
Compuesto intermedio 40: (±)trans-6-am¡no-3-cloro-2-((2-h¡drox¡c¡clopent¡l)sulfon¡l)fenol
O
cvw
etapa 1
OH
etapa? x )-n .eta^a3 Retasa4
,N^ —O O
imagen185
imagen186
OH
OH
0^
S.^-
imagen187
etapas etapa6 ? O etapaJ Cl^^L. q
'-O
imagen188
i O
etapa? Ck_l, „O
O
H
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (1,0 g) en DCM (20 ml) se añadió anhídrido acético (2,7 g). La mezcla resultante se agitó a 30°C durante la noche y se concentró a vacío. Se añadió agua fría (30 ml), y la capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el ácido (S)-1- acetilpirrolidina-2-carboxílico (500 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 158 (MH+).
Etapa 2: A una solución de ácido (S)-1-acetilpirrolidina-2-carboxílico (10,0 g) y 4-metilmorfolina (12,9 g) en DCM (100 ml) se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (9,6 g) a TA. Después de 20 min, se añadió N,O- dimetilhidroxilamina, hidrocloruro (9,3 g). La mezcla se agitó durante la noche, y después se concentró a vacío. Se añadió salmuera (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con DCM:metanol = 20:1) para dar la (S)-1-acetil-N-metoxi-N-metilpirrolidina-2-carboxamida (8,1 g) en forma de un aceite incoloro. MS(ES+) m/z 201 (MH+).
Etapa 3: A una solución de (S)-1-acetil-N-metoxi-N-metilpirrolidina-2-carboxamida (8,0 g) en THF (10 ml) se añadió gota a gota LiHMDS (1 M en THF, 80 ml) a -78°C. Después de 2 horas, se añadió gota a gota solución ac. de HCl (1 M, 5 ml), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con EA (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar la (S)-tetrahidro-1H- pirrolizine-1,3(2H)-diona (6,0 g) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4: A una solución de (S)-tetrahidro-1H-pirrolizine-1,3(2H)-diona (7,0 g) en etanol (3 ml) y DCM (3 ml) se añadió borohidruro sódico (1,6 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua fría (10 ml) y la
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mezcla resultante se extrajo con EA (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar la (1R,7aS)-1-hidroxitetrahidro-1H-pirrolizin-3(2H)-ona (2,7 g) en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa 5: A una solución de (1R,7aS)-1-hidroxitetrahidro-1H-pirrolizin-3(2H)-ona (3,2 g) en THF (50 ml) se añadió LiAlH4 (0,9 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a TA, se añadió gota a gota agua (50 ml) y se agitó a TA durante 1 hora. El sólido se filtró y la capa orgánica se concentró . El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con DCM:MeOH = 10:1) para dar el (1R,7aS)-hexahidro-1H- pirrolizin-1-ol (1,5 g) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 128 (MH+).
Etapa 6: A una solución de (1R,7aS)-hexahidro-1H-pirrolizin-1-ol (1,8 g) y DIPEA (1,8 g) en THF (50 ml) se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (2,7 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Después de enfriar a TA, se añadió gota a gota agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 4- metilbencenosulfonato de (1R,7aS)-hexahidro-1H-pirrolizin-1-ilo (1,1 g) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 282 (MH+).
Etapa 7: Una solución de 4-metilbencenosulfonato de (1R,7aS)-hexahidro-1H-pirrolizin-1-ilo (1,1 g) y 2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (421 mg) en DMF (10 ml) se agitó a 50°C durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7- (((1S,7aS)-hexahidro-1H-pirrolizin-1-il)tio)benzo[d]oxazol (500 mg) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 282 (MH+). MS(ES+) m/z 351 (MH+).
Etapa 8: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((1S,7aS)-hexahidro-1H-pirrolizin-1-il)tio)benzo[d]oxazol (500 mg), tungstato sódico dihidrato (470 mg) y solución ac. de H2O2 (30%, 1 ml) en metanol (10 ml) se agitó a TA durante 12 horas. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (eluyendo con CF3COOH/H2O al 0,01%, CH3OH, 30 ml/min) (10%~55%, 5 min; 55~55%, 6 min; 40%~95%, 1 min; 95%~95%, 1 min) para dar el 2- (terc-butil)-6-cloro-7-(((1S,7aS)-hexahidro-1H-pirrolizin-1-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (130 mg) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 383 (MH+).
Etapa 9: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((1S,7aS)-hexahidro-1H-pirrolizin-1-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (130 mg) en ácido sulfúrico (65%, 2 ml) y dioxano (4 ml) se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía de fase inversa (fase móvil CF3COOH/H2O al 0,01%, CH3OH, 30 ml/min) (10%~55%, 5 min; 55~55%, 6 min; 40%~95%, 1 min; 95%~95%, 1 min) para dar el compuesto del título (100 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 317 (MH+).
Compuesto intermedio 41: 6-am¡no-3-cloro-2-(((3S.4R)-3-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)fenol
r°
VOH etapa 1 i^OAc O T etapa 2 | etapas etapa 4
HO'' >
'-"'S*OH AcO'' > ""^OAc AcO'''S -""Yac 'Ac°" V AcO''
OH
OAc
OAc
OAc
OAc
etapa 5
HO''
etapa 6
OH
etapa 9
F
imagen190
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OTs
F
etapa 8 ^
C^Á ,°
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N \
O=S=O
O=S=O
^ch “*o:
F
Etapa 1: Una mezcla de (3S,4R,5R)-tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetraol (50,0 g) y DMAP (4,1 g) en piridina (1000 ml) y Ac2O (500 ml) se agitó a 28°C durante 18 horas. La mezcla se concentró, y después se disolvió en tolueno (200
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ml). La mezcla se lavó con solución ac. de HCl (1 M, 2*100 ml), se secó y se concentró para dar el tetraacetato de (3S,4R,5R)-tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrailo (92,0 g).
Etapa 2: A una solución de tetraacetato de (3S,4R,5R)-tetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrailo (60,0 g) en DCM (600 ml) se añadió tribromofosfina (28,6 ml) y agua (20,4 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, y después se inactivó con agua (500 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3*200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. de NaHCO3 (2*300 ml), se secaron y concentraron para dar el triacetato de (3S,4R,5R)- 2-bromotetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (58,0 g).
Etapa 3: A una solución de triacetato de (3S,4R,5R)-2-bromotetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (58,7 g) en ácido acético (880 ml) se añadió sulfato de cobre(II), 5H2O (11,7 g) en agua (100 ml) y zinc (113 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió DCM (200 ml). Después de filtrar, la mezcla se extrajo con DCM (2*400 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el diacetato de (3R,4S)-3,4-dihidro-2H-piran-3,4-diilo (28,0 g).
Etapa 4: Una solución de diacetato de (3R,4S)-3,4-dihidro-2H-piran-3,4-diilo (23,0 g) en metanol se hidrogenó usando H-cube (ajustes: 20°C, 3,5 kg/cm2 (50 psi)) y 17,5 g de Pd/C al 10% como catalizador. La mezcla se filtró y se concentró para dar el diacetato de (3R,4S)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diilo (19,0 g).
Etapa 5: Una mezcla de diacetato de (3R,4S)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diilo (19,0 g) y metóxido sódico (20,3 g) en metanol (190 ml) se agitó a 17°C durante 18 horas, y después se inactivó con solución ac. de HCl (1 M, 10 ml). La mezcla se concentró y se trató con EA (3*300 ml) a 45°C durante 30 min. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (500 ml), se secaron y concentraron para dar el (3R,4S)-tetrahidro-2H- piran-3,4-diol (8,0 g).
Etapa 6: A una mezcla de (3R,4S)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diol (8,7 g) en piridina (90 ml) se añadió cloruro de 4- metilbenceno-1-sulfonilo (14,0 g) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 8 horas. La mezcla se inactivó con solución ac. de HCl (6 M), y después se extrajo con DCM (3*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el 4-metilbencenosulfonato de (3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilo (11,0 g).
Etapa 7: A una solución de DAST (10,9 ml) en DCM (100 ml) se añadió gota a gota una solución de 4- metilbencenosulfonato de (3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilo (4,5 g) en DCM (50 ml) a -30°C. La mezcla se agitó a -30°C durante 30 min, y después se agitó a TA durante la noche. La mezcla se inactivó con MeOH, y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 1:4) para dar el 4-metilbencenosulfonato de (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilo (850 mg) en forma de un aceite incoloro. MS(ES+) m/z 275 (MH+).
Etapa 8: Una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilo (800 mg), 2-(terc-butil)- 6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (923 mg), Cs2CO3 (665 mg) y acetonitrilo (50 ml) se agitó a 100°C durante 6 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 1:10) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tio)benzo[d]oxazol (750 mg) en forma de un aceite incoloro, que solidificó después de 1 día. MS(ES+) m/z 344 (MH+).
Etapa 9: Una mezcla de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)tio)benzo[d]oxazol (500 mg) y mCPBA (753 mg) en DCM (20 ml) se agitó a 15°C durante 12 horas. La mezcla se inactivó con solución de NaHSO3. La fase orgánica se lavó con solución ac. de NaOH (1 M), se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)- 6-cloro-7-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (520 mg) en forma de un aceite incoloro, que solidificó después de 1 día. MS(ES+) m/z 376 (MH+).
Etapa 10: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (500 mg) en 1,4-dioxano (9 ml) y agua (9 ml) se agitó a 100°C durante 12 horas. Se separó el disolvente y la mezcla se neutralizó mediante solución ac. de NaOH . Después de concentración, el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (106 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 310 (MH+).
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Compuesto intermedio 42: (R)-6-am¡no-3-cloro-2-((2-(tetrahidrofuran-3-¡l)propan-2-¡l)sulfon¡l)fenol -O
O
etapa 1
,,o
etapa 2 1 ó etapa 3
CK A. .O
,0
"OH
O
°° > N
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I etapa 4
O=S=O ------O=S=O
„.o
Cl
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O
Cl
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O
N
N
..L .O
O
O
etapa 5
—O=S=O
etapa 6
imagen197
Cl
O=S=O
OH Cl NH
imagen198
O
O
O=S=O
OH
^í^NH
2
Etapa 1: A una solución enfriada en hielo-agua (0°C) de (S)-(tetrahidrofuran-3-il)metanol (1,0 g) en DCM (50 ml) se añadió TEA (2,7 ml) y MsCl (1,1 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EA (3*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-3-il)metilo (1,7 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (3,0 g) en DMF (100 ml) se añadió metanosulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-3-il)metilo (1,7 g) y K2CO3 (2,0 g). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el (R)-2-(terc-butil)-6-cloro-7- (((tetrahidrofuran^-i^metiOtio^enzo^oxazol (1,8 g). MS(eS+) m/z 326 (MH+).
Etapa 3: A una solución enfriada con hielo-agua de (R)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidrofuran-3- il)metil)tio)benzo[d]oxazol (1,8 g) en DCM (50 ml) se añadió mCPBA (2,7 g). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y solución ac. de Na2S2O3. La mezcla resultante se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el (R)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidrofuran-3- il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,9 g). MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 4: A una solución enfriada con hielo seco-etanol de (R)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidrofuran-3- il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,9 g) y Mel (0,7 ml) en THF (50 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 13,3 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante 30 min. Después de completarse la reacción, la mezcla se inactivó con solución ac. de NH4CL La mezcla se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el (R)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(tetrahidrofuran-3- il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g). MS(ES+) m/z 386 (MH+).
Etapa 5: A una solución de (R^-^erc-butil^-cloro^-^-^etrahidrofuran^-iOpropan^-iOsulfoni^benzo^oxazol (2,0 g) en etanol (25 ml) y agua (25 ml) se añadió NaOH (1,0 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 3 horas, y después se concentró. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y se acidificó con ácido cítrico acuoso a pH = 6. La mezcla se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar la (R^W-^-cloro^-hidroxi^-^-^etrahidrofuran^-iOpropan^-iOsulfonilfeni^pivalamida (2,0 g). MS(ES+) m/z 404 (MH+).
Etapa 6: A una solución de (R^W-^-cloro^-hidroxi^-^-^etrahidrofuran^-iOpropan^-iOsulfonilfeni^pivalamida (2,0 g) en THF (50 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,3 ml) y DMAP (0,06 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar, se añadió hidrazina (0,8 g). La mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el (R^-cloro^-hidroxi^-^-^etrahidrofuran^-iOpropan^-iOsulfonilfeni^carbamato de terc-butilo (1,0 g). MS(ES+) m/z 442 (MNa+).
Etapa 7: A una solución de (R^-cloro^-hidroxi^-^-^etrahidrofuran^-iOpropan^-i^sulfonilfeniOcarbamato de terc-butilo (1,0 g) en DCM (30 ml) se añadió TFA (1,8 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua (50 ml). La mezcla se hizo básica con solución ac. de NaHCO3 con cuidado, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (0,7 g). MS(ES+) m/z 342 (MNa+).
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Compuesto intermedio 43: (S)-6-am¡no-3-cloro-2-((2-(tetrahidrofuran-3-¡l)propan-2-¡l)sulfon¡l)fenol -O O
-O
etapa 1
imagen199
"OH
O'
etapa 2 1 g
CK ^ .o
imagen200
O
imagen201
O
etapa 3 1 etapa 4
---------► O=S=O O=S=O
'&H
O
O
O
^^o -eíapa6 o=s=o o=s=o
Cl^ A^OH Cl^A^OH Cl^^^oH
imagen202
NH.
imagen203
O
NH
O
O
imagen204
NH
Etapa 1: A una solución enfriada en hielo-agua (0°C) de (R)-(tetrahidrofuran-3-il)metanol (1,0 g) en DCM (50 ml) se añadió TEA (2,7 ml) y MsCl (1,1 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 horas, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de (S)-(tetrahidrofuran-3-il)metilo (1,5 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (2,6 g) en DMF (100 ml) se añadió metanosulfonato de (S)-(tetrahidrofuran-3-il)metilo (1,5 g) y K2CO3 (1,7 g). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (500 ml), y se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7- (((tetrahidrofuran^-i^metiOtio^enzo^oxazol (2,5 g). MS(ES+) m/z 326 (MH+).
Etapa 3: A una solución enfriada con hielo-agua de (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidrofuran-3-
il)metil)tio)benzo[d]oxazol (2,5 g) en DCM (50 ml) se añadió mCPBA (2,9 g). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante la noche. Después de completarse la reacción, la mezcla se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y solución ac. de Na2S2O3, y después se extrajo con EA (2*150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidrofuran-3- il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,7 g). MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 4: A una solución enfriada con hielo seco-etanol de (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidrofuran-3- il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,7 g) en THF (100 ml) se añadió Mel (1,0 ml) y LiHMDS (1 M en THF, 16,6 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante 30 min. Después de completarse la reacción, la mezcla se inactivó con solución ac. de NH4Cl, y después se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(tetrahidrofuran-3- il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,8 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificar. MS(ES+) m/z 386 (MH+).
Etapa 5: A una solución de (S^^terc-butil^-cloro^-^-^etrahidrofuran^-iOpropan^-iOsulfoni^benzo^oxazol (2,8 g) en etanol (25 ml) y agua (25 ml) se añadió NaOH (1,5 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 3 horas. Después la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en agua (50 ml). La mezcla se acidificó con ácido cítrico ac. a pH = 6, y después se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar la (S^W-^-cloro^-hidroxi^-^-^etrahidrofuran^-iOpropan^-i^sulfonilfeniOpivalamida (2,5 g). MS(ES+) m/z 404 (MH+).
Etapa 6: A una solución de (S^W-^-cloro^-hidroxi^-^-^etrahidrofuran^-iOpropan^-iOsulfonilfeni^pivalamida (2,5 g) en THF (50 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,9 ml) y DMAP (0,08 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar, se añadió hidrazina (1,0 g). La mezcla se agitó a TA durante la noche, y después se diluyó con agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el (S^-cloro^-hidroxi^-^-^etrahidrofuran^-iOpropan^-i^sulfonilfeniOcarbamato de terc-butilo (1,0 g). MS(ES+) m/z 442 (MNa+).
Etapa 7: A una solución de (S^-cloro^-hidroxi^-^-^etrahidrofuran^-iOpropan^-i^sulfonilfeniOcarbamato de terc-butilo (1,0 g) en DCM (25 ml) se añadió TFA (1,8 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua (50 ml). La mezcla se hizo básica con solución ac. de NaHCO3 con cuidado, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (0,5 g). MS(ES+) m/z 342 (MNa+).
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SH
Cl
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etapa 2
O=S=O
Cl
imagen206
O=S=O
etaPa3ck n
imagen207
N
S
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etapa 4 O S O *~Ck /L -OH
^ NH2
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (3,0 g) en DMF (30 ml) se añadió 2- yodopropano (2,1 g). La mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar, se separó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropiltio)benzo[d]oxazol (3,5 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropiltio)benzo[d]oxazol (3,5 g) en DCM (40 ml) se añadió mCPBA (5,3 g) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 48 horas, y después se inactivó con solución saturada de Na2SO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropilsulfonil)benzo[d]oxazol (3,6 g). MS(ES+) m/z 316 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(isopropilsulfonil)benzo[d]oxazol (3,0 g) en THF (10 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 31,7 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min, y después se añadió yodometano (6,74 g). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min, y después se inactivó con solución ac. de NH4Cl y solución ac. de HCl (10%). La mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-(terc-butil)-7-(terc-butilsulfonil)-6- clorobenzo[d]oxazol (2,8 g). MS(ES+) m/z 330 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-7-(terc-butilsulfonil)-6-clorobenzo[d]oxazol (2,7 g) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió solución conc. de HCl (3 ml) a 60°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla se concentró, y después se disolvió en DCM. El pH se ajustó a ~9. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condiciones ácidas con TFA) para dar el compuesto del título (430 mg). MS(ES+) m/z 263 (MH+).
Compuesto intermedio 45: 6-am¡no-3-cloro-2-((2-(tetrah¡drofuran-3-¡l)propan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
HO
imagen209
imagen210
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etapa 1 /O etapa 2 S etapa 3
O=S=O
: i etapa 3 i etapa 4 O S O
"☆H
OMs
etapa 5
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NH
imagen213
NH
y
O=S=O O=S=O , ,
I etapa 6 i etapa 7
Cl^ ^ -OH ^ Cl^/t^oH-------^
O
O=S=O Cl' OH
imagen214
NH
2
O
O
O
O
Etapa 1: A una solución enfriada con hielo-agua de (tetrahidrofuran-3-il)metanol (2,0 g) en DCM (50 ml) se añadió TEA (5,5 ml) y después MsCl (2,3 ml) gota a gota. La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se inactivó con solución ac. de NaHCO3, se extrajo con EA (3*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de (tetrahidrofuran-3-il)metilo (3,2 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (4,5 g) y metanosulfonato de
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(tetrahidrofuran-3-il)metilo (3,1 g) en DMF (50 ml) se añadió carbonato potásico (2,4 g). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua, se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidrofuran-3- il)metil)tio)benzo[d]oxazol (5,0 g). MS(ES+) m/z 326 (MH+).
Etapa 3: A una solución enfriada con hielo-agua de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidrofuran-3- il)metil)tio)benzo[d]oxazol (5,0 g) en DCM (50 ml) se añadió mCPBA (9,5 g). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante la noche. La mezcla se inactivó con solución ac. de NH4Cl, y se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidrofuran-3- il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (3,6 g). MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 4: A una solución enfriada (-70°C) de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidrofuran-3-il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,2 g) y Mel (0,4 ml) en THF (50 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 8,4 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente, y se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se inactivó con solución ac. de NH4Cl, se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7- ((2-(tetrahidrofuran-3-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,2 g). Ms(ES+) m/z 386 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(tetrahidrofuran-3-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,2 g) en etanol (15 ml) y agua (15 ml) se añadió hidróxido sódico (0,6 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 3 horas. Se separó el disolvente. El residuo se diluyó con agua (50 ml), se acidificó con ácido cítrico acuoso a pH = 6, y después se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar la A/-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-((2-(tetrah¡drofuran-3-¡l)propan-2-il)sulfon¡l)fen¡l)p¡valam¡da (1,2 g). MS(ES+) m/z 404 (MH+).
Etapa 6: A una solución de W-(4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(tetrahidrofuran-3-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)pivalamida (1,2 g) en THF (10 ml) se añadió Boc2O (1,4 ml) y DMAP (0,04 g). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (10 ml). Se añadió a la mezcla hidrazina (0,5 g). La mezcla resultante se agitó durante 5 horas, se diluyó con agua (100 ml), y después se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el (4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(tetrahidrofuran-3-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,9 g). MS(ES+) m/z 442 (MNa+).
Etapa 7: A una solución de (4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(tetrahidrofuran-3-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc- butilo (0,9 g) en DCM (20 ml) se añadió TFA (1,7 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se hizo básica con solución ac. de NaHCO3 a pH = 8, y después se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (0,6 g). MS(ES+) m/z 320 (MH+).
Compuesto intermedio 46: 6-am¡no-3-cloro-2-((2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)propan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
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S etapa 3 O S O etapa 4 O S O
TiH C"ttK to
O
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Cl
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^OH
NH \/
o/
Cl
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O
OH
nh2
Etapa 1: A una solución enfriada con hielo-agua (0°C) de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2,0 g) en DCM (50 ml) se añadió TEA (4,8 ml) y MsCl (2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 horas, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EA (3*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo (3,0 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (3,3 g) en DMF (100 ml) se añadió metanosulfonato de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo (2,0 g) y K2CO3 (2,1 g). La mezcla de reacción resultante se agitó
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a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (500 ml), y se extrajo con EA (2*150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)tio)benzo[d]oxazol (3,4 g).
Etapa 3: A una solución enfriada con hielo-agua de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)tio)benzo[d]oxazol (3,4 g) en DCM (100 ml) se añadió mCPBA (4,9 g). La mezcla resultante se calentó y agitó a TA durante la noche. La mezcla se inactivó con solución ac. de NaHCÜ3 y solución ac. de Na2S2Ü3, y después se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc- butil)-6-cloro-7-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (3,3 g). MS(Es+) m/z 372 (MH+).
Etapa 4: A una solución enfriada con hielo seco-etanol de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g) y Mel (0,7 ml) en THF (50 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 13,5 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla se inactivó con solución ac. de NH4Cl, y se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g). MS(ES+) m/z 400 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g) en etanol (25 ml) y agua (25 ml) se añadió hidróxido sódico (1,0 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 horas. Se separó el disolvente. El residuo se diluyó con agua (100 ml), se acidificó con ácido cítrico acuoso a pH = 6, y después se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para darla A/-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-((2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)propan-2-il)sulfon¡l)fen¡l)p¡valam¡da (1,5 g).
Etapa 6: A una solución de W-(4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)pivalamida (1,5 g) en THF (25 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,7 ml) y DMAP (0,04 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar, se añadió hidrazina (0,6 g). La mezcla se continuó agitando a TA durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el (4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-2- il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,8 g). MS(ES+) m/z 456 (MNa+).
Etapa 7: A una solución de (4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,8 g) en DCM (20 ml) se añadió TFA (1,4 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en solución ac. de NaHCÜ3 con cuidado, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (0,5 g). MS(ES+) m/z 356 (MNa+).
Compuesto intermedio 47: 6-am¡no-3-cloro-2-((2-(oxetan-3-il)propan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
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OH
etapa 1
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OMs
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etapa 2 Cl
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etapa 3
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etapa 4
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etapa 5
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etapa 7
O
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O=S=O
Cl
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OH
nh2
Etapa 1: A una solución enfriada con hielo-agua de oxetan-3-ilmetanol (0,9 g) en DCM (50 ml) se añadió gota a gota TEA (2,9 ml), y después MsCl (1,2 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se inactivó con solución ac. de NaHCÜ3, y se extrajo con EA (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo (1,3 g).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (2,0 g) y metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo (1,3 g) en DMF (50 ml) se añadió carbonato potásico (1,0 g). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua, y se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((oxetan-3- ilmetil)tio)benzo[d]oxazol (2,3 g). MS(ES+) m/z 312 (MH+).
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Etapa 3: A una solución enfriada con hielo-agua de 2-(terc-butil)-6-doro-7-((oxetan-3-ilmetil)tio)benzo[d]oxazol (2,3 g) en DCM (50 ml) se añadió mCPBA (3,6 g). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a tA durante la noche. La mezcla después se inactivó con soluciones ac. de NaHCO3 y Na2S2O3, se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:0-7:3) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((oxetan-3-ilmetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g). MS(ES+) m/z 344 (MH+).
Etapa 4: A una solución enfriada con hielo seco-etanol de yodometano (0,4 ml) y 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((oxetan-3- ilmetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,8 g) en THF (50 ml) se añadió gota a gota LiHMDS (1 M en tHf, 9,3 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se inactivó con soluciones ac. de NH4Cl, se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc- butil)-6-cloro-7-((2-(oxetan-3-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,8 g).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(oxetan-3-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (600 mg) en etanol (5 ml) y agua (5 ml) se añadió NaOH (323 mg). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), y después se extrajo con EA (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar la A/-(4-cloro-2-hidrox¡-3-((2-(oxetan-3-il)propan-2- il)sulfonil)fenil)pivalamida (600 mg). MS(ES+) m/z 390 (MH+).
Etapa 6: A una solución de W-(4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(oxetan-3-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)pivalamida (400 mg) en THF (5 ml) se añadió DMAP (l25 mg) y Boc2O (0,2 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Se añadió hidrazina (0,2 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla después se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EA (2*250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:0-7:3) para dar el (4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(oxetan- 3-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (200 mg). MS(ES+) m/z 428 (MNa+).
Etapa 7: A una solución de (4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(oxetan-3-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (200 mg) en DCM (10 ml) se añadió TFA (0,4 ml). Después de agitar a Ta durante la noche, la mezcla de reacción se hizo básica con solución ac. de NaHCO3 con cuidado. La mezcla se extrajo con EA (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 9:1 a 3:2) para dar el compuesto del título (50 mg). MS(ES+) m/z 306 (MH+).
Compuesto intermedio 48: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
SH
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EtO^O
etapa 1 S
Ck n
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etapa 2
EtO^
o4-
Cl
N
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OH
etapa 3 O=S=O
Ck A.
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N
—f OTf _eta£a4 o=S=O
Ck o
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—k F

etapa 5 o=s=o

Ck o
N
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N
etapa 6
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F
O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (11,0 g) en DMF (80 ml) se añadió 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (9,0 g) y K2CO3 (2,9 g). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. Se añadió EA (200 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (3*150 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (14,8 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: A una solución de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (14,8 g) en DCM (200 ml) se añadió mCPBA (20,6 g). La mezcla se agitó a TA durante la noche. Se añadió solución ac. de Na2SO3. La fase orgánica se separó, y después se lavó con solución saturada de carbonato sódico y salmuera. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:0-3:2) para dar el 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- il)sulfonil)-2-metilpropanoato de etilo (10,3 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: A una solución de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2-metilpropanoato de etilo (5,0 g) en THF (130 ml) agitada en una atmósfera de nitrógeno a -50°C se añadió DIBAL-H (1 M en hexano, 64,5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro amónico, y después se repartió entre EA (150 ml) y solución de hidróxido sódico (2 M, 150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar
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el 2-((2-(terc-butil)-6-dorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2-metilpropan-1-ol (4,5 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4: A una solución de 2-((2-(terc-butil)-6-dorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2-metilpropan-1-ol (5,2 g) en DCM (100 ml) agitada en una atmósfera de nitrógeno a TA se añadió piridina (2,1 ml) y anhídrido tríflico (1 M en DCM, 19,4 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 hora, y después se repartió entre DCM (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío para dar el trifluorometanosulfonato de 2-((2-(terc- butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2-metilpropilo (6,5 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 5: A una solución de trifluorometanosulfonato de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-2- metilpropilo (6,5 g) en THF (100 ml) a -15°C se añadió gota a gota TBAF (1 M en THF, 27,2 ml). La mezcla se dejó calentar a 30°C gradualmente y se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre EA (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:0-1:1) para dar 2-(terc-butil)-6-cloro-7- ((1-fluoro-2-metilpropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,4 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 6: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-fluoro-2-metilpropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,4 g) en 1,4- dioxano (20 ml) se añadió solución conc. de HCl (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo a 110°C durante 4 horas, y después se concentró. El residuo se disolvió en EA (20 ml). El pH de la solución se ajustó a 8 con TEA. La mezcla se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 1:0 a 1:4) para dar el compuesto del título (1,9 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 282 (MH+).
Compuesto intermedio 49: 6-am¡no-3-cloro-2-((d¡fluoro(p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)sulfon¡l)fenol
SH
etapa 1
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etapa 3
Cl
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etapa 4
Cl
INI 12
Etapa 1: A una solución de la sal de hidrocloruro de 2-(clorometil)piridina (1,8 g) y 2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (2,6 g) en DMF (30 ml) se añadió K2CO3 (4,2 g). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas, y después se vertió en hielo-agua. El producto bruto se extrajo con EA (3*30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 3:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((piridin-2- ilmetil)tio)benzo[d]oxazol (2,4 g). MS(ES+) m/z 333 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((piridin-2-ilmetil)tio)benzo[d]oxazol (2,4 g) en TFA (10 ml) se añadió H2O2 (0,5 ml). La mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se inactivó con soluciones ac. de NaHCO3 y Na2S2O3, y después se extrajo con EA (3*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron, filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 10:1-10:3) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((piridin-2-ilmetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,2 g). MS(ES+) m/z 365 (MH+).
Etapa 3: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((piridin-2-ilmetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g) en THF (30 ml) se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente LiHMDS (1 M en THF, 24,1 ml). La mezcla se continuó agitando durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota W-fluoro-A/-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (3,8 g) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a -78°C, y después se inactivó con agua. La solución resultante se extrajo con EA (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 2:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((difluoro(piridin-2- il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,8 g). MS(ES+) m/z 401 (MH+).
Etapa 4: El 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((difluoro(piridin-2-il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,8 g) se disolvió en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (15 ml). Se añadió solución conc. de HCl (8 ml). La mezcla se agitó a 110°C durante 4 horas. Se separó el disolvente. El residuo se lavó con una mezcla de dioxano y éter dietílico para dar el compuesto del título (1,4 g). MS(ES+) m/z 335 (MH+).
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Cl
O=S=O
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etapa 1
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Cl
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etapa 2
Cl
F-
O=S=O
OH
NH
2
Etapa 1: Una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (compuesto ¡ntermed¡o 49, etapa 2, 1,2 g) en THF (30 ml) se enfr¡ó a -78°C. Se añad¡ó gota a gota L¡HMDS (0,5 g). La mezcla se cont¡nuó ag¡tando durante 1,5 horas. Se añad¡ó gota a gota A/-fluoro-W-(fen¡lsulfon¡l)bencenosulfonam¡da (0,9 g). La mezcla se ag¡tó durante 2 horas a -78°C, y después se ¡nact¡vó con agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con EA (3*50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y concentraron. El res¡duo se comb¡nó con otro lote de la misma reacc¡ón que usaba 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (305 mg) como mater¡al de part¡da. La mezcla comb¡nada se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE: EA = 2:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((fluoro(p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (0,9 g). MS(ES+) m/z 383 (MH+).
Etapa 2: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((fluoro(p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (1,0 g) en 1,4- d¡oxano (20 ml) y agua (10 ml) se añad¡ó soluc¡ón conc. de HCl (8 ml). La mezcla se ag¡tó durante 4 horas a 110°C. El d¡solvente se evaporó. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para dar el compuesto del título (450 mg). MS(ES+) m/z 317 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 51: 6-am¡no-3-cloro-2-((6-met¡l-2-oxaesp¡ro[3.31heptan-6-¡l)sulfon¡l)fenol
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O
O=S=O
Etapa 1: A una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo-agua de 2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-ol (2,0 g) en DCM (50 ml) se añad¡ó TEA (4,9 ml) y después MsCl (2,0 ml) gota a gota. La mezcla resultante se calentó lentamente y se ag¡tó a TA durante 2 horas. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NaHCO3, y se extrajo con EA (3*100 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de 2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6- ¡lo (3,0 g).
Etapa 2: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-t¡olato de sod¡o (4,0 g) en DMF (150 ml) se añad¡ó metanosulfonato de 2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡lo (2,9 g) y carbonato potás¡co (2,1 g). La mezcla resultante se ag¡tó a 80°C durante la noche. Después de enfr¡ar, la mezcla se vert¡ó en agua (300 ml), y se extrajo con EA (3*100 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 7-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡lt¡o)-2- (terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol (5,0 g). MS(ES+) m/z 338 (MH+).
Etapa 3: A una soluc¡ón de 7-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡lt¡o)-2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol (5,0 g) en DCM (100 ml) ag¡tada a 0°C se añad¡ó mCPBA (6,4 g) en porc¡ones. La mezcla se calentó lentamente y se ag¡tó a TA durante la noche. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NaHCO3 y soluc¡ón saturada de Na2S2O3, y después se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron, secaron y concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el 7-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6- ¡lsulfon¡l)-2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol (4,6 g).
Etapa 4: A una soluc¡ón enfr¡ada (-70°C) de 7-(2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡lsulfon¡l)-2-(terc-but¡l)-6-
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clorobenzo[d]oxazol (1,1 g) y Mel (0,3 ml) en THF (50 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 4,5 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente, y se agitó a TA durante 60 min. La mezcla se inactivó con solución ac. de NH4Cl, y se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2- (terc-butil)-6-cloro-7-((6-metil-2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g). MS(ES+) m/z 384 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((6-metil-2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) en etanol (10 ml) y agua (10 ml) se añadió NaOH (0,5 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 60 min. Se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml), se acidificó con ácido cítrico acuoso a pH = 6, y después se extrajo con EA (3*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar la W-(4-cloro-2-hidroxi-3-((6-metil-2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)sulfonil)fenil)pivalamida (1,0 g). MS(ES+) m/z 402 (MH+).
Etapa 6: A una solución de W-(4-cloro-2-hidroxi-3-((6-metil-2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)sulfonil)fenil)pivalamida (1,0 g) en THF (10 ml) se añadió Boc2O (1,2 ml) y DMAP (0,03 g). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (10 ml). Se añadió hidrazina (0,4 g). La mezcla resultante se agitó durante otras 5 horas. La mezcla después se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el (4-cloro-2-hidroxi-3-((6-metil-2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,6 g). MS(ES+) m/z 418 (MH+).
Etapa 7: A una solución de (4-cloro-2-hidroxi-3-((6-metil-2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc- butilo (0,6 g) en DCM (10 ml) se añadió TFA (1,1 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla se vertió en solución ac. de NaHCO3 con cuidado, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (0,4 g). MS(ES+) m/z 318 (MH+).
Compuesto intermedio 52: 6-am¡no-3-cloro-2-((3-metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)sulfon¡l)fenol
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Betapa1
Cl
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etapa 2
O
Cl
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etapa 3
Q°
O=S=O
Cl
etapa 4
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O=S=O Ck z-L ^-OH
NH,
Etapa 1: Se añadió 3-bromotetrahidro-2H-pirano (1,9 g) a una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- tiolato de sodio (3,0 g) y carbonato potásico (3,1 g) en acetonitrilo (50 ml) a TA. La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas, y después se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 15:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)tio)benzo[d]oxazol (2,0 g) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 326 (MH+).
Etapa 2: Se añadió mCPBA (1,1 g) a una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-3- il)tio)benzo[d]oxazol (0,6 g) en DCM (50 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante la noche. La solución resultante se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-3- il)tio)benzo[d]oxazol (300 mg) como material de partida. La mezcla combinada se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y solución de Na2S2O3. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 8:1 a 4:1) para dar el 2- (terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,5 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 3: Se añadió gota a gota LiHMDS (1 M en TFA, 1,7 ml) a una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro- 2H-piran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (500 mg) y yodometano (793 mg) en THF (50 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora, y después se inactivó con agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con EA (80 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se separó el disolvente para dar el 2-(terc- butil)-6-cloro-7-((3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (500 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 372 (MH+).
Etapa 4: Se añadió solución ac. de HCl (35%, 3 ml) a una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-metiltetrahidro-2H- piran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (500 mg) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (3 ml) a TA. La mezcla se agitó a 120°C durante 12 horas, y después se concentró. El residuo se lavó con una mezcla de dioxano y éter dietílico para dar el compuesto del título (250 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 306 (MH+).
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etapa 1 etapa 2 i etapa 3 i etapa 4
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i etapa 3 i etapa 4 i
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etapa 5 Q S etapa 6 i etapa 7 i
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Etapa 1: A una soluc¡ón de 4-h¡drox¡p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (10.0 g) en DCM (100 ml) se añad¡ó TEA (13.9 ml) y después MsCI (4.7 ml) en un baño de h¡elo. La mezcla se ag¡tó a TA durante 4 horas. Se añad¡ó agua (100 ml). La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró para dar el 4- ((met¡IsuIfon¡I)ox¡)p¡per¡d¡na-1-carbox¡Iato de terc-but¡lo (13.9 g) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 302 (MNa+).
Etapa 2: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡I)-6-cIorobenzo[d]oxazoI-7-t¡oIato de sod¡o (12.0 g) y 4- ((met¡IsuIfon¡I)ox¡)p¡per¡d¡na-1-carbox¡Iato de terc-but¡lo (13.9 g) en DMF (100 ml) se añad¡ó carbonato potás¡co (6.3 g). La mezcla se ag¡tó a 80°C durante 2 horas. Se añad¡ó EA (200 ml). La soluc¡ón se lavó con salmuera (4*200 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró para dar el 4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- ¡I)t¡o)p¡per¡d¡na-1-carbox¡Iato de terc-but¡lo (19.3 g) en forma de un líqu¡do amar¡llo. MS(ES+) m/z 369 (M-tBu+H+H+).
Etapa 3: A una soluc¡ón de 4-((2-(terc-but¡I)-6-cIorobenzo[d]oxazoI-7-¡I)t¡o)p¡per¡d¡na-1-carbox¡Iato de terc-but¡lo (19.3 g) en DCM (50 ml) se añad¡ó mCPBA (20.4 g) a 0°C. La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante la noche. se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NaHCO3 y soluc¡ón ac. de Na2S2O3. y después se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron. secaron y concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por recr¡stal¡zac¡ón en metanoI/H2Q para dar el 4-((2-(terc-but¡I)-6-cIorobenzo[d]oxazoI-7-¡I)suIfon¡I)p¡per¡d¡na-1-carbox¡Iato de terc-but¡lo (14.0 g). MS(ES+) m/z 479 (MH+).
Etapa 4: A una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo seco-etanol de 4-((2-(terc-but¡I)-6-cIorobenzo[d]oxazoI-7- ¡I)suIfon¡I)p¡per¡d¡na-1-carbox¡Iato de terc-but¡lo (3.0 g) y Mel (0.6 ml) en THF (50 ml) se añad¡ó L¡HmDs (1 M en THF. 9.9 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se ag¡tó durante 3 horas. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NH4CI. se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron. secaron y concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-40%) para dar el 4- ((2-(terc-but¡I)-6-cIorobenzo[d]oxazoI-7-¡I)suIfon¡I)-4-met¡Ip¡per¡d¡na-1-carbox¡Iato de terc-but¡lo (2.7 g). MS(ES+) m/z 415 (M-tBu+H+H+).
Etapa 5: A una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo-agua de 4-((2-(terc-but¡I)-6-cIorobenzo[d]oxazoI-7-¡I)suIfon¡I)-4- met¡Ip¡per¡d¡na-1-carbox¡Iato de terc-but¡lo (2.7 g) en DCM (50 ml) se añad¡ó TFA (4.4 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se ag¡tó a TA durante la noche. La mezcla se inact¡vó con soluc¡ón ac. de NaHCO3 con cu¡dado. y se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron. secaron y concentraron para dar el 2-(terc-but¡I)-6-cIoro-7-((4-met¡Ipiper¡d¡n-4-¡I)suIfon¡I)benzo[d]oxazoI (2.0 g). MS(ES+) m/z 371 (MH+).
Etapa 6: Una solución de 2-(terc-but¡I)-6-cIoro-7-((4-met¡Ipiper¡d¡n-4-¡I)suIfon¡I)benzo[d]oxazoI (0.4 g) y ciclobutanona (0.3 ml) en DCM (8 ml) y acetonitrilo (8 ml) se agitó durante 1 hora. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (0.7 g). La mezcla se agitó a TA durante 3 días. Se añadió EA (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-40%) para dar el 2-(terc-butiI)-6-cIoro-7-((1-c¡cIobut¡I-4-met¡Ip¡perid¡n-4- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0.4 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 425 (MH+).
Etapa 7: A una solución de 2-(terc-but¡I)-6-cIoro-7-((1-cicIobut¡I-4-met¡Ip¡per¡d¡n-4-¡I)suIfon¡I)benzo[d]oxazoI (0.4 g) en
1.4-dioxano (10 ml) se añadió solución conc. de HCl (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. y después se concentró para dar el compuesto del título (0.4 g) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 359 (MH+).
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Compuesto intermedio 54: am¡no-3-cloro-2-((4-(2-fluoroetil)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)fenol
.O.
O
O-S-O etapa 1 O 9 O etapa 2
"tcK “xitH
etapa 4
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O
O=S=O
F
F
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O
Cl
OH
^í^NH
2
Etapa 1: A una soluc¡ón enfr¡ada (-70 °C) de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (compuesto ¡ntermed¡o 30, etapa 3, 2,0 g) y 1-bromo-2-fluoroetano (1,1 g) en THF (50 ml) se añad¡ó L¡HMDS (1 M en THF, 8,4 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se ag¡tó a TA durante 30 m¡n. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NH4Cl, y se extrajo con EA (3*50 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((4-(2-fluoroet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (2,2 g), que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡car. MS(ES+) m/z 404 (MH+).
Etapa 2: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((4-(2-fluoroet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (2,2 g) en etanol (15 ml) y agua (15 ml) se añad¡ó h¡dróx¡do sód¡co (1,1 g). La mezcla resultante se ag¡tó a 60°C durante 2 horas, y después se concentró. El res¡duo se d¡luyó con agua (50 ml), se ac¡d¡f¡có con ác¡do cítr¡co acuoso a pH = 6 y se extrajo con EA (3*50 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron, secaron y concentraron para dar la N- (4-cloro-3-((4-(2-fluoroet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)p¡valam¡da (2,0 g). MS(ES+) m/z 444 (MNa+).
Etapa 3: A una soluc¡ón de N-(4-cloro-3-((4-(2-fluoroet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)p¡valam¡da (2,0 g) en THF (10 ml) se añad¡ó Boc2Ü (2,2 ml) y DMAP (0,06 g). La mezcla resultante se ag¡tó a 50°C durante la noche, y después se d¡luyó con agua (10 ml). Se añad¡ó h¡draz¡na (0,8 g). La mezcla resultante se ag¡tó durante otras 5 horas. Se añad¡ó agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron, secaron y concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0- 30%) para dar el (4-cloro-3-((4-(2-fluoroet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)carbamato de terc-but¡lo (0,6 g). MS(ES+) m/z 460 (MNa+).
Etapa 4: A una soluc¡ón de (4-cloro-3-((4-(2-fluoroet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)carbamato de terc-but¡lo (0,6 g) en DCM (10 ml) se añad¡ó TFA (1,1 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante la noche, y después se h¡zo bás¡ca con soluc¡ón ac. de NaHCÜ3 hasta pH = 8. La mezcla se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (0,4 g). MS(ES+) m/z 360 (MNa+).
Compuesto ¡ntermed¡o 55: 6-am¡no-3-cloro-2-((4-(fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)fenol
.O.
O
O
O
O
O
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o=S=o etapa» o=S=o etapa.2 o=s=o etapa3 o=s=o etapa4 O=S=O
"XÍK'TXK XcH
O
F
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F
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O
etapa 5 O S O etapa 6 O-S-° etapa 7 O S O
Cl\ -'"W-OH Cl^/^^OH Cl^/k^OH
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NH
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O
NH
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NH2
F
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Etapa 1: A una solución enfriada con hielo seco-etanol de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-4- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 30, etapa 3, 2,5 g) y bromoclorometano (0,7 ml) en THF (100 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 10,5 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivó con solución ac. de NH4Cl, y se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 10- 30%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-(clorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,6 g). MS(ES+) m/z 406 (MH+).
Etapa 2: Una mezcla de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-(clorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (3,0 g) y acetato potásico (7,3 g) en DMSO (50 ml) se agitó a 120°C durante 3 días. La mezcla se diluyó con agua (500 ml), y se extrajo con EA (2*150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el acetato de (4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo (1,3 g). mS(ES+) m/z 430 (MH+).
Etapa 3: A una suspensión de acetato de (4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4- il)metilo (1,0 g) en metanol (25 ml) se añadió K2CO3 (0,3 g). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el (4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0,9 g). MS(ES+) m/z 388 (MH+).
Etapa 4: A una solución enfriada con hielo seco-etanol (-70°C) de (4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- il)sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (1,0 g) en DCM (30 ml) se añadió DAST (2,7 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a TA durante 8 días, y después se vertió en solución ac. de NaHCO3 con cuidado. La mezcla resultante se extrajo con EA (3*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4- (fluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,3 g). MS(ES+) m/z 390 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-(fluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (250 mg) en etanol (5 ml) y agua (5 ml) se añadió hidróxido sódico (128 mg). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 horas. Se separó el disolvente. El residuo se diluyó con agua (25 ml), se acidificó con ácido cítrico acuoso a pH = 7, y se extrajo con EA (2*25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar la W-(4-cloro-3-((4-(fluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)pivalamida (0,2 g). MS(ES+) m/z 408 (MH+).
Etapa 6: A una solución de W-(4-cloro-3-((4-(fluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)pivalamida (220 mg) en THF (10 ml) se añadió Boc2O (0,3 ml) y DMAP (6,6 mg). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar, se añadió hidrazina (86 mg). La mezcla se agitó a TA durante la noche, y después se diluyó con agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0- 30%) para dar el (4-cloro-3-((4-(fluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)carbamato de terc-butilo (150 mg). MS(ES+) m/z 446 (MNa+).
Etapa 7: A una solución de (4-cloro-3-((4-(fluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)carbamato de terc-butilo (150 mg) en DCM (5 ml) se añadió TFA (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se hizo básica con solución ac. de NaHCO3 con cuidado, y después se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (100 mg). MS(ES+) m/z 324 (MH+).
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H N
+
O=S=O
etapa 6
N
t
O=S=O
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O=S=O
Etapa 1: A una solución de 4-hidrox¡p¡perid¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo (10.0 g) en DCM (100 ml) se añadió TEA (13.9 ml). seguido de la adición de MsCl (4.7 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a TA durante 4 horas. Se añadió agua (100 ml). La capa orgánica se separó. se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se concentró para dar el 4-((metilsulfon¡l)ox¡)p¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo (13.9 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 302 (M+Na+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (12.0 g) y 4- ((metilsulfon¡l)ox¡)p¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo (13.9 g) en DMF (100 ml) se añadió carbonato potásico (6.3 g). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. Se añadió EA (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (4*200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. se filtraron y concentraron para dar el 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)p¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo (19.3 g) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 369 (M-t-Bu+H+H+).
Etapa 3: A una solución de 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)p¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo (19.3 g) en DCM (50 ml) se añadió mCPBA (20.4 g) a 0°C. Después de agitar a TA durante la noche. la mezcla se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y solución ac. de Na2S2O3. y después se extrajo con EA (2*150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron. secaron y concentraron. El producto bruto se purificó por recristalización en metanol/H2O para dar el 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)p¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo (14.0 g). MS(ES+) m/z 479 (MNa+).
Etapa 4: A una solución de 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)p¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo (3.0 g) en THF (60 ml) se añadió BuLi (1.6 M en n-hexano. 12.3 ml) a -78°C gota a gota. Después de 1 hora. se añadió gota a gota una solución de W-fluorobencenosulfonimida (4.1 g) en THF (8 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente. y se agitó durante 1 hora. La mezcla después se inactivó por adición de agua (0.5 ml). La mezcla se repartió entre solución saturada de NH4O y EA. La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:0-3:2) para dar el 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-4-fluorop¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo (1.5 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 475 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-4-fluorop¡per¡dina-1-carbox¡lato de terc-butilo (1.5 g) en DCM (20 ml) se añadió TFA (4 ml). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se ajustó a pH~8 por adición de solución saturada de carbonato sódico. La capa orgánica se separó. se secó sobre sulfato sódico. se filtró y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-fluoropiper¡d¡n-4- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1.2 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 375 (MH+).
Etapa 6: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-fluorop¡per¡din-4-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (0.5 g) y ciclobutanona (0.3 ml) en DCM (8 ml) y acetonitrilo (8 ml) se agitó durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.8 g) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 días. Se añadió EA (50 ml). La mezcla se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:0-3:2) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro- 7-((1-ciclobut¡l-4-fluorop¡per¡d¡n-4-il)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (0.5 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 429 (MH+).
Etapa 7: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-c¡clobut¡l-4-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)sulfonil)benzo[d]oxazol (0.5 g)
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en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió solución de HCl (10 M, 10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (470 mg) en forma de un sólido marrón. Ms(ES+) m/z 363 (MH+).
Compuesto intermedio 57: 6-am¡no-3-cloro-2-íí3-fluorotetrahidrofuran-3-¡l)sulfon¡l)fenol
O
F
Cl
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etapa 1
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etapa 2
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución enfriada en hielo seco-etanol (-70 °C) de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidrofuran-3- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 29, etapa 3, 0,8 g) y W-fluoro-W-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (1,1 g) en THF (25 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 3,5 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó lentamente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se inactivó con solución ac. de NH4Cl, se extrajo con EA (2^100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3- fluorotetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,8 g). MS(ES+) m/z 362 (Mh+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-fluorotetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,8 g) en 1,4- dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se añadió H2SO4 conc. (1,2 ml). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante la noche, y después se concentró a presión reducida. El residuo se hizo básico con solución ac. de NH3.H2O, y se purificó por cromatografía de fase inversa (en condiciones ácidas). Las fracciones recogidas se hicieron básicas con solución ac. de NaHCO3 para dar el compuesto del título (0,3 g). Ms(ES+) m/z 296 (MH+).
Compuesto intermedio 58: 6-am¡no-3-cloro-2-íí4-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)fenol
O.
O.
F
o=s=o
ete^1 o=S=O
etapa,2 O=S=O
Cl
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Cl
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Cl
OH
NH2
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 30, etapa 3, 2,3 g) en tHf (50 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 9,4 ml) a -78°C gota a gota. Después de 1 hora, se añadió gota a gota una solución de W-fluorobencenosulfonimida (3,0 g) en THF (8 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó por adición de agua (0,5 ml), y después se repartió entre solución saturada de NH4Cl y EA. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 0:100-40:60) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,4 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 376 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,4 g) en
1,4-dioxano (10 ml) se añadió solución ac. de HCl (37%, 10 ml). Después de calentar a reflujo a 110°C durante la noche, la mezcla se concentró para dar el compuesto del título (1,2 g) en forma de un sólido gris. MS(ES+) m/z 310 (MH+).
Compuesto intermedio 59: 6-am¡no-3-cloro-2-íí3.3-d¡fluoroc¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol
OH O F F
I U UF L-F
o=S=o
o=s=o
etapa 2
O=S=O
etapa 3
O=S=O
Cl
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Cl
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Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de cis-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutanol (compuesto intermedio 28, etapa 3, 1,0 g) en agua (2 ml), acetonitrilo (1 ml) y DCM (1 ml) agitada a TA se añadió cloruro de rutenio(NI) (6,0 mg). Después se añadió peryodato sódico (1,9 g) a lo largo de 5 min. La mezcla se agitó a TA
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durante la noche. Se añadió agua fría (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar la 3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutanona (900 mg) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 342 (MH+).
Etapa 2: A una solución agitada de 3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutanona (800 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) enfriada a -100°C se añadió DAST (0,9 ml) a lo largo de 30 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora, y después se calentó hasta TA. La mezcla se agitó a TA durante 16 horas, y después se inactivó por adición de hielo triturado (30 g) y NaHCO3 sólido (5 g). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)sulfonil)benzo[d]oxazol (500 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 364 (MH+).
Etapa 3: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3,3-difluorociclobutil)sulfonil)benzo[d]oxazol (500 mg) en ácido sulfúrico (65%, 2 ml) y dioxano (4 ml) se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se purificó por cromatografía de fase inversa (C18, fase móvil CF3COOH/H2O al 0,01%, CH3OH, 30 ml/min, 10%~55%, 5 min; 55~55%, 6 min; 40%~95%, 1 min; 95%~95%, 1 min) para dar el compuesto del título (350 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 298 (MH+).
Compuesto intermedio 60: 2-(2-oxaesp¡ro[3.31heptan-6-ilsulfon¡l)-6-am¡no-3-clorofenol
O
O
O=S=O etapa 1 o=s=0 etapa 2 O=S=O etapa 3 O=S=O
"tcK "*OV ”^Ou
N
H
NO H
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CK „OH
NH
Etapa 1: A una solución de 7-(2-oxaespiro[3.31heptan-6-ilsulfonil)-2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d1oxazol (compuesto intermedio 51, etapa 3, 1,0 g) en etanol (10 ml) y agua (10 ml) se añadió hidróxido sódico (0,5 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml), y se acidificó con ácido cítrico acuoso a pH = 5. La mezcla se extrajo con EA (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron, filtraron y concentraron para dar la W-(3-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6- ilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil)pivalamida (1,0 g). MS(eS+) m/z 388 (MH+).
Etapa 2: A una solución de W-(3-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil)pivalamida (1,0 g) en THF (10 ml) se añadió Boc2O (1,2 ml) y DMAP (0,03 g). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante la noche, y después se diluyó con agua (10 ml). A la mezcla se añadió hidrazina (0,4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 5 horas, y después se diluyó con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:0- 7:3) para dar el (3-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil)carbamato de terc-butilo (450 mg). MS(ES+) m/z 404 (MH+).
Etapa 3: A una solución de (3-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil)carbamato de terc-butilo (450 mg) en DCM (20 ml) se añadió TFA (0,9 ml). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla se hizo básica con solución ac. de NaHCO3, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (250 mg). MS(ES+) m/z 304 (MH+).
Compuesto intermedio 61: 6-am¡no-3-cloro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)sulfon¡l)fenol
etapa 1
OH
O -
°X°
etapa 2
Cl
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etapa 3
Cl
O S O etapa 4 O_S_O
-O / Cl^^'ks.,'''OH
^ XcNH
imagen277
N
2
Etapa 1: A una solución de tetrahidro-2H-piran-3-ol (2,0 g) en DCM (100 ml) se añadió TEA (4,0 g) y cloruro de metanosulfonilo (2,7 g) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 min, y después se inactivó con solución ac. de NaHC°3. La mezcla se extrajo con DCM (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-
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3-ilo (3,2 g) en forma de un aceite marrón.
Etapa 2: Se añadió metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-3-ilo (2,0 g) a una solución de 2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (2,6 g) y carbonato potásico (2,7 g) en DMF (30 ml) a TA. La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 2-(terc- butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (0,1 g) como material de partida. La mezcla combinada se diluyó con EA (200 ml), se lavó con agua (2*40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 15:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro- 2H-piran-3-il)tio)benzo[d]oxazol (1,0 g) en forma de un aceite incoloro. MS(ES+) m/z 326 (MH+).
Etapa 3: Se añadió mCPBA (1513 mg) a una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-3- il)tio)benzo[d]oxazol (800 mg) en DCM (50 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante la noche, y después se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-3- il)tio)benzo[d]oxazol (150 mg) como material de partida. La mezcla combinada se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y solución de Na2S2O3. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 8:1 a 4:1) para dar el 2- (terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (900 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 310 (MH+).
Etapa 4: Se añadió solución ac. de HCl (35%, 1 ml) a una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-3- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (400 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) a TA. La mezcla se agitó a 120°C durante 12 horas, y después se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H- piran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (50 mg) como material de partida. La solución combinada se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Instrumento: gilson281; Columna: Shimadzu Shim-Pack, PRC-ODS, 20*250 mm,15 |jm, dos conectadas en series; Fase móvil: ACN, agua (TFA al 0,05%); Caudal: 30 ml/min; Longitud de onda de detección (nm): 214/254; Tiempo de retención (min): 8,5 min) para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 292 (MH+).
Compuesto intermedio 62: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)fenol, sal de hidrocloruro
OH
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FaC.
F X
F
F3C
F3C,.
HCl
etapa 3
etapa 4 I etapa 5 S —O=S=O —O=S=O
”trH“^rK”XE
Cl^ -OH
nh2
F
F
Etapa 1: A una solución de piperidin-4-ol (1,0 g) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,6 ml) en DMF (50 ml) se añadió Cs2CO3 (6,4 g). La solución se agitó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró para dar una solución de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ol (0,2 M en DMF, 50 ml). MS(ES+) m/z 184 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ol (0,2 M en DMF, 50 ml) se añadió TEA (2,1 ml), seguido después de MsCl (0,8 ml) a una temperatura de baño de hielo. Después de agitar a TA durante 4 horas, la mezcla se concentró para dar el metanosulfonato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo (2,6 g) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 262 (MH+).
Etapa 3: A una solución de metanosulfonato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo (2,6 g), 2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (3,1 g) en DMF (50 ml) se añadió K2CO3 (2,1 g). La mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. Se añadió EA (150 ml). La mezcla se lavó con salmuera durante 3 veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il)tio)benzo[d]oxazol (4,0 g). MS(ES+) m/z 407 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)tio)benzo[d]oxazol (6,3 g) y TFA (7 ml) en DCM (30 ml) agitada a 0°C se añadió en porciones mCPBA (3,5 g). La mezcla se agitó a TA durante la noche. Se separó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (eluyendo con ACN y agua) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (751 mg). MS(ES+) m/z 439 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (751 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió solución conc. de HCl (10 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas, y después se concentró para dar el compuesto del título (320 mg). MS(ES+) m/z 373 (MH+).
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F
F
Boc
i
N.
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F
F
0=S=0
-^a1 o=S=o
o=S=o
etapa 3
0=S=0
Cl
O
N
Cl
O
N
Cl
O
Cl
N
OH
NH2
Etapa 1: A una soluc¡ón ag¡tada de 4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (compuesto ¡ntermed¡o 56. etapa 3. 1100 mg) en DCM (20 ml) a TA se añad¡ó 2.2.2-ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0.5 ml). La mezcla se ag¡tó a esta temperatura durante 2 horas. Se añad¡ó agua fría (50 ml). La mezcla resultante se neutral¡zó con soluc¡ón saturada de NaHCÜ3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4. se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar el 2-(terc-but¡l)-6- cloro-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)benzo[d]oxazol (650 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo claro. MS(ES+) m/z 357 (MH+).
Etapa 2: Se añad¡ó carbonato potás¡co (0.1 g) a una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-(p¡per¡d¡n-4- ¡lsulfon¡l)benzo[d]oxazol (0.3 g) y 1.1-d¡fluoro-2-yodoetano (0.2 g) en DMF (4 ml) a TA. La mezcla se ag¡tó a 70°C durante 16 horas. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4. se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((1- (2.2-d¡fluoroet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (270 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo claro. MS(ES+) m/z 421 (MH+).
Etapa 3: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((1-(2.2-d¡fluoroet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (0.3 g) en
1.4-d¡oxano (2 ml) se añad¡ó ác¡do sulfúr¡co (65%. 0.06 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 hora a 100°C. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La mezcla resultante se neutral¡zó con soluc¡ón saturada de NaHCÜ3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4. se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (170 mg) en forma de un sól¡do oscuro. MS(ES+) m/z 355 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 64: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-c¡clobut¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)fenol-d1. sal de h¡drocloruro
°Ya
,N.
0y°
,NV
H
N
D
N
D
N
D
HCl
0=S=0
etapa 1
0=S=0
etapa 2
0=S=0
etapa 3
0=S=0
etapa 4
0=S=0
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una soluc¡ón de 4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (compuesto ¡ntermed¡o 56. etapa 3. 3.0 g) en THF (45 ml) se añad¡ó BuL¡ (1.6 M en n-hexano. 12.3 ml) gota a gota a -70°C. La mezcla se ag¡tó a -70°C durante 30 m¡n. Se añad¡ó metanold (0.9 g). La mezcla resultante se cont¡nuó ag¡tando durante otra hora. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón saturada de cloruro amón¡co. y se extrajo con EA (2*50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato sód¡co. y se evaporaron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con un grad¡ente de EA en PE al 0-40%) para dar el 4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato-d1 de terc-but¡lo (2.3 g) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 402 (M-tBu+H+H+).
Etapa 2: A una soluc¡ón de 4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato-d1 de terc- but¡lo (2.3 g) en DCM (10 ml) se añad¡ó TFA (2 ml). La mezcla se ag¡tó a TA durante 2 horas. La mezcla se lavó con soluc¡ón saturada de carbonato sód¡co. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)benzo[d]oxazol-d1 (1.8 g) en forma de un sól¡do marrón. MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 3: Una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)benzo[d]oxazol-dí (0.4 g) y c¡clobutanona (0.3 ml) en DCM (8 ml) y aceton¡tr¡lo (8 ml) se ag¡tó durante 1 hora. Se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (0.7 g) en porc¡ones. La mezcla se ag¡tó a TA a lo largo de 3 días. Se añad¡ó EA (50 ml). La mezcla se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((1-c¡clobut¡l-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-
5
10
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30
35
il)sulfonil)benzo[d]oxazol-d1 (0,5 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 412 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-ciclobutilpiperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol-dí (0,5 g) en 1,4- dioxano (10 ml) se añadió solución ac. de HCl (10 M, 10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y después se concentró para dar el compuesto del título (470 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 346 (MH+).
Compuesto intermedio 65: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-c¡clobut¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)fenol. sal de hidrocloruro
OY°
,N„
H
N
HCl
O=S=O
etapa 1
O=S=O
etapa 2
O=S=O
etapa 3
O=S=O
Cl
imagen285
,Ck /k ,n
Ck /L .OH
n
N
N
NH2
Etapa 1: A una solución de 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto intermedio 56, etapa 3, 1,1 g) en DCM (10 ml) se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió DCM (40 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 8 con solución saturada de carbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(piperidin-4- ilsulfonil)benzo[d]oxazol (0,9 g) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 357 (MH+).
Etapa 2: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(piperidin-4-ilsulfonil)benzo[d]oxazol (0,4 g) y ciclobutanona (0,3 ml) en DCM (8 ml) y acetonitrilo (8 ml) se agitó durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,7 g) en porciones. La mezcla se agitó a TA durante la noche. Se añadió EA (50 ml). La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1 -ciclobutilpiperidin-4- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (450 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 411 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-ciclobutilpiperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,5 g) en 1,4- dioxano (10 ml) se añadió solución ac. de HCl (10 M, 10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y después se concentró para dar el compuesto del título (630 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 345 (MH+).
Compuesto intermedio 66: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-(2-fluoroet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)fenol
H
N
F
F
N
O=S=O
etapa 1
O=S=O
etapa 2
O=S=O
Cl
O
N
Cl
O
Cl
OH
nh2
Etapa 1: Se añadió carbonato potásico (0,1 g) a una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(piperidin-4- ilsulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 65, etapa 1, 0,3 g) y 1-bromo-2-fluoroetano (0,1 g) en dMF (3 ml) a TA. La mezcla se agitó a 30°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en hielo-agua (50 ml), y se extrajo con EA (4*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 1:0) para dar el 2- (terc-butil)-6-cloro-7-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (230 mg) en forma de un sólido amarillo claro. MS(ES+) m/z 403 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (220 mg) en
1,4-dioxano (2 ml) se añadió ácido sulfúrico (65%, 0,05 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 100°C. Después de enfriar a TA, se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de Na2CO3. La capa acuosa se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (120 mg) en forma de un sólido oscuro. MS(ES+) m/z 337 (MH+).
5
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HN
+ .O
2N /o^etaeaJ
r
imagen286
^tapa2 rNy -eíaEa3 .eta^a 4
O
OH
imagen287
imagen288
OMs
etapa 5
imagen289
O=S=O CK ^OH
etapa 6
imagen290
’ÚH
TFA
O=S=O
imagen291
O
imagen292
CK^/OH
NH2
S
O
Etapa 1: A una soluc¡ón ag¡tada de 4.4-d¡etox¡butan-1-am¡na (16.0 g) en éter d¡etíl¡co (60 ml) a 0°C se añad¡ó gota a gota but-3-en-2-ona (9.0 g) rec¡én dest¡lada. La mezcla se mantuvo a 0°C durante 1 hora. La am¡na se extrajo en soluc¡ón ac. de HCl (2.5 M. 250 ml). La fase acuosa ác¡da se calentó en un baño de vapor durante 2 horas. y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se dest¡ló a vacío (70°C a 2 mm de Hg) para dar la hexah¡dro¡ndol¡z¡n-7(1H)-ona (2.6 g) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 8 ppm 3.33 (dd. J = 9.5. 7.6 Hz. 1H). 3.16 (t. J = 8.7 Hz. 1H). 2.67-2.56 (m. 1H). 2.53 (d. J = 12.7 Hz. 1H). 2.40-2.18 (m. 5H). 2.05-1.90 (m. 2H). 1.89-1.77 (m. 1H). 1.60-1.47 (m. 1H); MS(ES+) m/z 140 (MH+).
Etapa 2: A una suspens¡ón de L¡AlH4 (1.2 g) en THF (50 ml) se añad¡ó una soluc¡ón de hexah¡dro¡ndol¡z¡n-7(1H)-ona (2.6 g) en THF (50 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla se ag¡tó a TA durante 3 horas. Después de enfr¡ar. el exceso de react¡vo se descompuso por ad¡c¡ón de agua (0.3 ml). La mezcla se ag¡tó a TA durante otra hora. La mezcla se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te. se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para dar el octah¡dro¡ndol¡z¡n-7-ol (2.5 g) en forma de un ace¡te amar¡llo claro. MS(ES+) m/z 142 (MH+).
Etapa 3: A una soluc¡ón de octah¡dro¡ndol¡z¡n-7-ol (2.5 g) en DCM (40 ml) se añad¡ó TEA (4.9 ml). segu¡do después de MsCl (1.5 ml) en un baño de h¡elo. La mezcla se ag¡tó a TA durante 4 horas. Se añad¡ó agua (100 ml). La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró para dar el metanosulfonato de octah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡lo (3.7 g) en forma de un ace¡te amar¡llo.
Etapa 4: A una soluc¡ón de metanosulfonato de octah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡lo (3.6 g). 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- t¡ol (2.0 g) en DMF (25 ml) se añad¡ó carbonato potás¡co (2.3 g). La mezcla se ag¡tó a 90°C durante 2 horas. Se añad¡ó EA (150 ml). La mezcla se lavó con salmuera durante 3 veces. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con MeOH:DCM = de 0:1 a 15:85) para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((octah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l)t¡o)benzo[d]oxazol (1.7 g) en forma de un líqu¡do v¡scoso amar¡llo. MS(Es+) m/z 365 (MH+).
Etapa 5: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((octah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l)t¡o)benzo[d]oxazol (200 mg) y H2O2 (0.3 ml) en metanol (4 ml) se añad¡ó en tungstato sód¡co d¡h¡drato (9 mg). Después de ag¡tar a TA durante la noche. la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón saturada de h¡posulf¡to sód¡co. y se repart¡ó entre EA (25 ml) y soluc¡ón saturada de carbonato sód¡co (25 ml). La fase orgán¡ca se lavó con salmuera (25 ml). se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa (C18. MeCN:H2O (TFA al 0.1%) al 0-50%: de 0:1 a 1:1) para dar la A/-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-((octah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l)sulfon¡l)fen¡l)p¡valam¡da (150 mg) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 415 (MH+).
Etapa 6: A una soluc¡ón de A/-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-((octah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l)sulfon¡l)fen¡l)p¡valam¡da (150 mg) en 1.4- d¡oxano (4 ml) se añad¡ó HCl conc. (2 ml) en 1.4-d¡oxano (4 ml). La mezcla se ag¡tó a 100°C durante la noche. y se concentró. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa (C18. MeCN:H2O (TFA al 0.1%): de 0:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (144 mg) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 331 (MH+).
5
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30
35
Cl
O=S=O
Cl
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etapa 1
imagen294
F
imagen295
OH
NH2
Etapa 1: Una soluc¡ón de cloruro de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfon¡lo (600 mg), 3-fluoroazet¡d¡na, h¡drocloruro (174 mg) y DIPEA (504 mg) en THF (6 ml) se ag¡tó a tA durante 6 horas. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La capa acuosa se eXtrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 3:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (220 mg) en forma de un gel amar¡llo. MS(ES+) m/z 347 (MH+).
Etapa 2: Una soluc¡ón de ác¡do sulfúr¡co (65%, 1 ml) y 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3-fluoroazet¡d¡n-1-
¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (200 mg) en d¡oxano (4 ml) se ag¡tó a 90°C durante 4 horas. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (150 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo. MS(ES+) m/z 281 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 69: (R)-6-am¡no-3-cloro-2-((3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)fenol
F
imagen296
etapa 2
K
Cl
N
O=S=O
OH
NH2
Etapa 1: Una soluc¡ón de cloruro de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfon¡lo (600 mg), (R)-3-fluorop¡rrol¡d¡na (173 mg) y DIPEA (0,7 ml) se ag¡tó en THF (6 ml) a TA durante 6 horas. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el (R)-2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (500 mg) en forma de un ace¡te. MS(ES+) m/z 361 (MH+).
Etapa 2: El (R)-2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (50 mg) se d¡solv¡ó en 1,4- d¡oxano (5 ml) y agua (1 ml). Se añad¡ó ác¡do sulfúr¡co conc. (0,1 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar un sól¡do marrón. La mezcla se enfr¡ó a TA, se evaporó a vacío, y después se trató con soluc¡ón ac. de NaOH (6 M) hasta pH = 12 en un baño de h¡elo. La mezcla se extrajo con EA (4*~50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se concentraron para dar el compuesto del título (20 mg) en forma de un ace¡te. MS(ES+) m/z 295 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 70: 6-am¡no-3-cloro-2-((3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)fenol
F ,F F ,F
Cl
O=S=O
Cl
imagen297
etapa 1
N
O=S=O
Cl
etapa 2
N'
O=S=O
imagen298
Cl
imagen299
OH
NH9
Etapa 1: A una soluc¡ón de TEA (0,8 ml) y 3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡na (215 mg) en THF (10 ml) se añad¡ó cloruro de 2- (terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfon¡lo (618 mg) en pequeñas porc¡ones a TA. La mezcla se ag¡tó durante la noche. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1- ¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (253 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo. MS(ES+) m/z 379 (MH+).
5
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35
Etapa 2: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3,3-difluoropirrolidin-1-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (253 mg) en ácido sulfúrico (65%, 2 ml) y 1,4-dioxano (8 ml) se agitó a 90°C durante la noche. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (C8, fase móvil CF3COOH/H2O al 0,01%, CH3OH, 30 ml/min) (10%~55%, 5 min; 55~55%, 6 min; 40%~95%, 1 min; 95%~95%, 1 min) para dar el compuesto del título (108 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 313 (MH+).
Compuesto intermedio 71: 1-((3-am¡no-6-cloro-2-h¡droxifen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-ol
Cl
0=S=0
OH
N
O=S=O
O—s—o . v-/—o—v-/ . _
i etapa 1 | etapa 2
OH
'N 0=S=0
Cl
imagen300
OH
NH
Etapa 1: A una solución de TEA (0,8 ml) y piperidin-4-ol (203 mg) en THF (10 ml) se añadió cloruro de 2-(terc-butil)- 6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (618 mg) en pequeñas porciones a TA. La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el 1-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)piperidin-4-ol (300 mg) en forma de un sólido amarillo. Ms(ES+) m/z 373 (MH+).
Etapa 2: Una solución de 1-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)piperidin-4-ol (300 mg) en ácido sulfúrico (65%, 2 ml) y 1,4-dioxano (8 ml) se agitó a 90°C durante la noche. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (C8, fase móvil CF3C0OH/H2O al 0,01%, CH3OH, 30 ml/min) (10%~55%, 5 min; 55~55%, 6 min; 40%~95%, 1 min; 95%~95%, 1 min) para dar el compuesto del título (153 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 307 (MH+).
Compuesto intermedio 72: 2-((1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡din-1-¡l)sulfon¡l)-6-am¡no-3-clorofenol
Cl
0=S=0
Ck zk _
etapa 1
\k^N \
imagen301
N
0=S=0
etapa 2
imagen302
Cl
imagen303
2
Etapa 1: A una mezcla de hidruro sódico (244 mg) en THF (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡na (600 mg) en THF (8 ml) lentamente. La mezcla se agitó a TA durante 20 min. Se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (1565 mg) en THF (15 ml). Después de la adición, la mezcla se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió NkCl (ac., 75 ml). La mezcla resultante se extrajo con EA (3*40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 1:5) para dar el 7-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)sulfonil)-2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol (1,5 g) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 390 (MH+).
Etapa 2: El 7-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)sulfonil)-2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol (1,3 g) se disolvió en 1,4- dioxano (10 ml) y agua (10 ml). Se añadió ácido sulfúrico conc. (4,4 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 7-((1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)sulfonil)-2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol (200 mg) como material de partida. La mezcla se trató con carbonato sódico a pH = 8 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con EA (4*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (350 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 324 (MH+).
5
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35
Cl
O=S=O
ckA.
etapa 1
imagen304
O=S=O
etapa 2
imagen305
O=S=O
OH
N
N
NH2
Etapa 1: A una soluc¡ón de TEA (303 mg) y p¡per¡d¡na (204 mg) en THF (30 ml) se añad¡ó cloruro de 2-(terc-but¡l)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-sulfon¡lo (616 mg). La mezcla se ag¡tó durante 4 horas. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-(p¡per¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)benzo[d]oxazol (300 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo. MS(ES+) m/z 357 (MH+).
Etapa 2: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-(p¡per¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)benzo[d]oxazol (300 mg) en 1,4-d¡oxano (4 ml) se añad¡ó ác¡do sulfúr¡co (65%, 2 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 hora a 100°C. Después de enfr¡ar a TA, se añad¡ó agua fría (30 ml). La mezcla resultante se neutral¡zó con soluc¡ón saturada de Na2CÜ3. La capa acuosa se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (150 mg) en forma de un sól¡do oscuro. MS(ES+) m/z 291 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 74: 6-am¡no-3-cloro-2-(((7S.8aS)-7-fluorohexah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡raz¡n-2(1H)-¡l)sulfon¡l)fenol
%=O %=O
/ etapa 1 '
N <O
HO^ °
etapa 2
H
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N
O Anyo
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F
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etapa 4 etapa 5 ^N^/* etapa^ O-S-O etapa 7 ^^O
hyL j O H
"H
Cl
N
H
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/>-
Cl
imagen308
OH
nh2
F
F
F
F
Etapa 1: A una soluc¡ón ag¡tada de (2S.4R)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡na-1.2-d¡carbox¡lato de 1-terc-but¡lo y 2-met¡lo (1.0 g) en DCE (30 ml) enfr¡ada a -100°C se añad¡ó DAST (0.6 ml) a lo largo de un per¡odo de 30 m¡n. La mezcla se ag¡tó a esta temperatura durante 1 hora. y después a TA durante 16 horas. La mezcla se ¡nact¡vó por ad¡c¡ón de h¡elo tr¡turado (30 g) y NaHCO3 sól¡do (5 g). La capa orgán¡ca se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 ml). se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro. Se separó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el (2S.4S)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-1.2-d¡carbox¡lato de 1-terc-but¡lo y 2-met¡lo (526 mg) en forma de un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 8 ppm 5.20 (d. J = 52.8 Hz. 1H). 4.49 (dd. J = 46.7. 9.4 Hz. 1H). 3.98-3.49 (m. 5H). 2.602.22 (m. 2H). 1.45 (dd. J = 22.4. 10.7 Hz. 9H).
Etapa 2: Una mezcla de (2S.4S)- 4-fluorop¡rrol¡d¡na-1.2-d¡carbox¡lato de 1-terc-but¡lo y 2-met¡lo (526 mg) y soluc¡ón de HCl (1 M en 1.4-d¡oxano. 20 ml) se ag¡tó a TA durante 2 horas. Los d¡solventes se separaron a vacío para dar el (2S.4S)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carbox¡lato de met¡lo. h¡drocloruro (400 mg) en forma de un sól¡do blanco. rMn 1H (500 MHz. DMSO-de) 8 ppm 10.02 (s. 1H). 5.45 (dt. J = 52.4. 3.8 Hz. 1H). 4.65 (d. J = 7.1 Hz. 1H). 3.78 (s. 3H). 3.67-3.42 (m. 2H). 2.45 (m. 1H).
Etapa 3: Una soluc¡ón de (2S.4S)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carbox¡lato de met¡lo. h¡drocloruro (370 mg). TEA (0.3 ml) y ác¡do 2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)acét¡co (422 mg) se ag¡tó en DCM (20 ml) a TA durante 10 m¡n. Después se añad¡ó cloruro de b¡s(2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)fosfín¡co (513 mg). La mezcla se ag¡tó a TA durante la noche. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo
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con PE:EA = 1:1) para dar el (2S,4S)-1-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxilato de metilo (570 mg) en forma de un aceite amarillo. Ms(ES+) m/z 339 (MH+).
Etapa 4: Una solución de (2S,4S)-1-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxilato de metilo (620 mg) y Pd/C (20 mg) se agitó en metanol (40 ml) en atmósfera de H2 a TA durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml) y la capa acuosa se lavó con DCM (2*100 ml), y después se concentró a vacío para dar la (7S,8aS)-7- fluorohexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4-diona (300 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 173 (MH+).
Etapa 5: A una suspensión de LiAlH4 (55 mg) en THF (20 ml) se añadió (7S,8aS)-7-fluorohexahidropirrolo[1,2- a]pirazina-1,4-diona (250 mg) en THF (2 ml) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 75°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se añadió lentamente agua (2 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y después se secó sobre MgSO4. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se lavó con THF (20 ml). El filtrado se concentró a vacío para dar la (7S,8aS)-7-fluorooctahidropirrolo[1,2-a]pirazina (100 mg) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 145 (MH+).
Etapa 6: Una solución de cloruro de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (1385 mg), (7S,8aS)-7- fluorooctahidropirrolo[1,2-a]pirazina (700 mg) y DIPEA (1,7 ml) se agitó en THF (15 ml) a TA durante 6 horas. Se añadió agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((7S,8aS)-7-fluorohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (400 mg) en forma de un aceite marrón. MS(eS+) m/z 412 (MH+).
Etapa 7: El 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((7S,8aS)-7-fluorohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (130 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml). Se añadió H2SO4 conc. (0,02 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar una solución marrón. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se evaporó a vacío. El residuo se trató con solución ac. de NaOH (6 M) hasta pH = 12 en un baño de hielo. La mezcla resultante se extrajo con EA (4x ~50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (96 mg) en forma de un aceite. MS(ES+) m/z 350 (MH+).
Compuesto intermedio 75: (S)-6-am¡no-3-cloro-2-((8a-met¡lhexah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡razin-2(1H)-¡l)sulfon¡l)fenol
H
r-N / O
(j-< -
OH
etapa 1
HCl
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etapa 2 q
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/°O
V
O
O
O
etapa 3
N
O
O' N
H
etapa 4
(
etapa 5 ~Cl
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O=S=O
etapa 6
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O
>-
N
Cl
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O=S=O
OH
NH
2
Etapa 1: A una solución de ácido (S)-2-metilpirrolidina-2-carboxílico (1,0 g) en metanol (10 ml) se añadió dicloruro sulfuroso (4,6 g). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas. El disolvente se concentró a vacío para dar el (S)- 2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo, hidrocloruro (1,1 g) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 10,56 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,69-3,51 (m, 2H), 2,50-2,32 (m, 1H), 2,28-1,92 (m, 3H), 1,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS(ES+) m/z 144 (MH+).
Etapa 2: Una solución de (S)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo, hidrocloruro (840 mg), TEA (2,3 ml) y ácido 2- (((benciloxi)carbonil)amino)acético (1467 mg) se agitó en DCM (20 ml) a TA durante 10 min. Después se añadió cloruro de bis(2-oxooxazolidin-3-il)fosfínico (1785 mg). La mezcla se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:1) para dar el (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)acetil)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,3 g) en forma de un aceite. MS(ES+) m/z 335 (MH+).
Etapa 3: Una solución de (S)-1-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)acetil)-2-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,3 g) y Pd/C (0,404 g) se agitó en metanol (46 ml) en atmósfera de hidrógeno a TA durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml). La capa acuosa se lavó con DCM (2*100 ml), y después se concentró a vacío para dar la (S)-8a- metilhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡na-1,4-diona (1,1 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 169 (MH+).
Etapa 4: A una suspensión de L¡AlH4 (812 mg) en THF (15 ml) se añadió gota a gota (S)-8a-
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metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4-diona (900 mg) en THF (2 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 75°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se añadió lentamente agua (2 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y después se secó sobre MgSO4. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se lavó con tHf (20 ml). El filtrado se concentró a vacío para dar la (S)-8a-metiloctahidropirrolo[1,2-a]pirazina (580 mg) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 141 (MH+).
Etapa 5: Una solución de cloruro de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (1385 mg), (S)-8a- metiloctahidropirrolo[1,2-a]pirazina (700 mg) y DIPEA (1,7 ml) se agitó en THF (15 ml) a TA durante 6 horas. Se añadió agua fría (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((8a-metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (400 mg) en forma de un aceite marrón. MS(ES+) m/z 412 (MH+).
Etapa 6: El (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((8a-metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (320 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml). Se añadió H2SO4 conc. (0,04 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar una solución marrón. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se evaporó a vacío. El residuo se trató con solución ac. de NaOH (6 M) hasta pH = 12 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con EA (4x~50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (260 mg) en forma de un aceite. MS(ES+) m/z 346 (MH+).
Compuesto intermedio 76: 4-am¡no-2-(terc-but¡lsulfonil)-3-h¡drox¡benzon¡tr¡lo
O-S-O etapa 1 O=S=O etapa 2
°txH “t»
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O=S=O
etapa 3 OHq -
O=S=O
NC
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OH
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H
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etapa 4 O_S_O
--------*■ NC. /L/OH
NH2
Etapa 1: La reacción se llevó a cabo en 5 lotes (600 mg cada uno) para la síntesis en microondas, y después se combinaron durante la purificación: Una mezcla de 2-(terc-butil)-7-(terc-butilsulfonil)-6-clorobenzo[d]oxazol (compuesto intermedio 44, etapa 3, 0,6 g) y cianuro de cobre(I) (1,6 g) en NMP (4 ml) se agitó a 180°C en el microondas durante 90 min. Después de enfriar, se combinaron los 5 lotes, y se diluyeron con EA (100 ml) y agua (100 ml). Después de filtrar, la capa orgánica se separó, lavó, secó, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 1:0 a 7:3) para dar el 2-(terc-butil)-7- (tertbutilsulfonil)benzo[d]oxazol-6-carbonitrilo (1,0 g). MS(ES+) m/z 321 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-7-(terc-butilsulfonil)benzo[d]oxazol-6-carbonitrilo (1,0 g) en etanol (25 ml) y agua (25 ml) se añadió hidróxido sódico (0,3 g). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 hora, y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml), se acidificó con ácido cítrico acuoso a pH = 6, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron, filtraron y concentraron para dar la A/-(3-(terc-butilsulfonil)-4-ciano-2-hidroxifenil)pivalamida (1,1 g). MS(ES+) m/z 361 (MH+).
Etapa 3: A una solución de W-(3-(terc-butilsulfonil)-4-ciano-2-hidroxifenil)pivalamida (1,2 g) en THF (30 ml) se añadió DMAP (0,04 g) y Boc2O (1,6 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. A la mezcla se añadió hidrazina.H2O (1,6 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 1:0 a 7:3) para dar el (3-(terc-butilsulfonil)-4-ciano-2- hidroxifenil)carbamato de terc-butilo (1,2 g). MS(ES+) m/z 355 (MH+).
Etapa 4: A una solución de (3-(terc-butilsulfonil)-4-ciano-2-hidroxifenil)carbamato de terc-butilo (1,2 g) en DCM (25 ml) se añadió TFA (2,6 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Se separó el DCM. El residuo se hizo básico con solución ac. de NaHCO3 (pH = 8), y se extrajo con EA (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron, filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (0,8 g). MS(ES+) m/z 255 (MH+).
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Una mezcla de c¡s-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clobutanol (compuesto ¡ntermed¡o 28, etapa 3, 1,2 g) y H2SO4 conc. (1,9 ml) en 1,4-d¡oxano (5 ml) y agua (10 ml) se ag¡tó a 120°C durante 6 horas. La mezcla resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se trató con soluc¡ón ac. de NaHCO3 hasta pH = 8, y después se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (0,7 g). MS(ES+) m/z 278 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 78: 6-am¡no-3-cloro-2-(((1r.3r)-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol
' 'JO
OH
O=S=O CK ^ ,o
O^O
N
N
etapa 1
0=S=0 O S O O-S-O
NH
etapa 2
etapa 3
0=S=0
Cl^ ^5v-0x
0=S=0 Ck/L JOH
Etapa 1: A una soluc¡ón de c¡s-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clobutanol (compuesto ¡ntermed¡o 28, etapa 3, 3,0 g) en DCM (30 ml) se añad¡ó TEA (2,6 g) y cloruro de metanosulfon¡lo (1,2 g) a 0°C en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se ag¡tó a esta temperatura durante 30 m¡n. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NaHC03, se extrajo con DCM (2*30 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de c¡s-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clobut¡lo (2,6 g). MS(ES+) m/z 422 (MH+).
Etapa 2: A una soluc¡ón de metanosulfonato de c¡s-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clobut¡lo (2,4 g) en DMF (30 ml) se añad¡ó carbonato potás¡co (1,6 g) y p¡rrol¡d¡na (0,5 g). La mezcla se ag¡tó a 80°C durante la noche. Se añad¡ó agua (20 ml). El producto bruto se extrajo con EA (3*80 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se f¡ltraron y concentraron para dar el producto bruto, que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 2:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((trans-3-(p¡rrol¡d¡n-1-
¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (2,0 g). MS(ES+) m/z 397 (MH+).
Etapa 3: El 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((trans-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (2,0 g) se d¡solv¡ó en HCl en d¡oxano (50 ml) y agua (50 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a 120°C. Se separó el d¡solvente para dar el producto bruto (1,5 g), que se comb¡nó con otro lote de la misma reacc¡ón que usaba 2-(terc-but¡l)-6- cloro-7-((trans-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (1,3 g) como mater¡al de part¡da. La mezcla se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para dar el compuesto del título (614 mg). MS(ES+) m/z 331 (MH+).
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o .o
O
etapa 1
O
o .o
OH
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OwO
Cl-
H
M \
etapa 5 o=S=O etapa 6 o=S=O
Cl\ ^oh CK ^OH
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NH,
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NH,
N
Etapa 1: A una soluc¡ón de 1,4-d¡oxaesp¡ro[4.5]decan-8-ona (1.0 g) en metanol (3 ml) se añad¡ó NaBH4 (0.2 g). La mezcla se ag¡tó a 30°C durante 1 hora. y después se vert¡ó en H2O (20 ml). La mezcla se extrajo con EA (10 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar el 1,4-d¡oxaesp¡ro[4.5]decan-8- ol (750 mg).
Etapa 2: A una soluc¡ón de 1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5]decan-8-ol (750 mg) en DCM (5 ml) se añad¡ó TEA (959 mg) y cloruro de metanosulfon¡lo (652 mg). La mezcla se ag¡tó a 5°C durante 16 horas. y después se lavó con H2O. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el metanosulfonato de 1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lo (1.0 g).
Etapa 3: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-t¡ol (270 mg) en DMF (5 ml) se añad¡ó metanosulfonato de 1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lo (264 mg). La mezcla se ag¡tó a 100°C durante 2 horas. Después de enfr¡ar. la mezcla se concentró. El producto bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna para dar el 7-(1.4- d¡oxaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lt¡o)-2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol (350 mg). MS(ES+) m/z 382 (MH+).
Etapa 4: A una soluc¡ón de 7-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lt¡o)-2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol (200 mg) en DCM (4 ml) se añad¡ó mCPBA (226 mg) a 15°C. La mezcla se ag¡tó a 15°C durante 48 horas. y después se ¡nact¡vó con soluc¡ón saturada de Na2SO3. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el 7-(1.4- d¡oxaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lt¡o)-2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol (220 mg). MS(ES+) m/z 398 (MH+).
Etapa 5: A una soluc¡ón de 7-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5]decan-8-¡lsulfon¡l)-2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol (6.8 g) en 1.4-d¡oxano (30 ml) se añad¡ó soluc¡ón ac. de HCl (1 ml) a 60°C. La mezcla se ag¡tó a 60°C durante 16 horas. y después se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM. y el pH se ajustó a ~9. Después de concentrar. el producto bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna para dar la 4-((3-am¡no-6-cloro-2-h¡drox¡fen¡l)sulfon¡l)c¡clohexanona (3.2 g). MS(ES+) m/z 304 (MH+).
Etapa 6: A una soluc¡ón de 4-((3-am¡no-6-cloro-2-h¡drox¡fen¡l)sulfon¡l)c¡clohexanona (1.2 g) en DCM (50 ml) se añad¡ó azet¡d¡na. sal de h¡drocloruro (1.8 g). La mezcla se ag¡tó a 30°C durante 1 hora. Se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (2.5 g). La mezcla se ag¡tó a 30°C durante 3 horas. y después se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por SFC para dar el compuesto del título (560 mg). MS(ES+) m/z 345 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 80 y 131: 6-am¡no-3-cloro-2-((trans-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)c¡clohex¡l)sulfon¡l)fenol. sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co y 6-am¡no-3-cloro-2-((c¡s-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)c¡clohex¡l)sulfon¡l)fenol. sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co
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A una solución de 4-((3-amino-6-cIoro-2-hidroxifeniI)suIfoniI)cicIohexanona (compuesto intermedio 79, etapa 5, 3,0 g) en DCM (50 ml) se añadió pirrolidina (0,7 g). La mezcla se agitó a 30°C durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidmro sódico (6,3 g). La mezcla se agitó a 30°C durante 3 horas, y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna, SFC, y HPLC preparativa (condiciones ácidas) para dar el 6-amino-3- cloro-2-((trans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)sulfonil)fenol, sal de ácido trifluoroacético (compuesto intermedio 80, 460 mg) y 6-amino-3-cloro-2-((cis-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)sulfonil)fenol, sal de ácido trifluoroacético (compuesto intermedio 131, 20 mg). MS(ES+) m/z 359 (MH+).
Compuesto intermedio 81: (S)-6-am¡no-3-cloro-2-((tetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fenol
etapa 1
etapa 2
OH
OMs
xxH
etapa 3
O=S=O t , i
I etapa4ck A ,OH
TÍcK XX,
0=S=0
etapa4ck ^OH
Etapa 1: A una solución de (R)-tetrahidrofuran-3-ol (0,5 g) y TEA (1,7 ml) en DCM (10 ml) se añadió MsCl (0,5 ml) en un baño de hielo-agua. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 horas. Se añadió agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el metanosulfonato de (R)- tetrahidrofuran-3-ilo (1,0 g) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2: A una solución de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo metanosulfonato (1,0 g), 2-(terc-butiI)-6-cIorobenzo[d]oxazoI-7- tiol (1,3 g) en DMF (15 ml) se añadió carbonato potásico (1,5 g). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 horas. Se añadió EA (50 ml). La mezcla se lavó con salmuera 3 veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado resultante se concentró para dar el (S)-2-(terc-butiI)-6-cIoro-7-((tetrahidrofuran-3- il)tio)benzo[d]oxazol (1,7 g) en forma de un líquido viscoso amarillo. MS(ES+) m/z 312 (MH+).
Etapa 3: A una solución de (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidrofuran-3-il)tio)benzo[d]oxazol (1,7 g) en DCM (40 ml) se añadió mCPBA (2,7 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Se añadió solución ac. de NaHCÜ3 y solución ac. de Na2SÜ3. La fase orgánica se separó, se lavó con solución saturada de carbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el (S)-2-(terc-butiI)-6-cIoro-7- ((tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,9 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 344 (MH+).
Etapa 4: A una solución de (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,9 g) en 1,4- dioxano (6 ml) se añadió HCl conc. (8 ml). Después de agitar a 110°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (1,1 g) en forma de un sólido marrón claro.
Compuesto intermedio 82: 6-am¡no-3-doro-2-((2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)propan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
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etapa 4
0=S=0
H- ciyVoh
N X ^NH,
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (2,0 g) en DMF (20 ml) se añadió 4- (bromometil)tetrahidro-2H-pirano (1,5 g) y carbonato potásico (2,3 g). La mezcla se agitó a 95°C durante 16 horas, y después se concentró. El residuo se repartió entre EA y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)tio)benzo[d]oxazol (2,8 g). MS(ES+) m/z 340 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)tio)benzo[d]oxazol (2,6 g) en DCM (30 ml) se añadió mCPBA (3,3 g) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 48 horas. La mezcla se inactivó con solución saturada de Na2SÜ3. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,4 g). MS(ES+) m/z 372 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)sulfonil)benzo[d]oxazol (750 mg) en THF (10 ml) se añadió LiHMDS (1,2 M en THF, 13,5 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min. Se añadió yodometano (2863 mg). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, y después se inactivó con NH4CI. La mezcla resultante se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-(terc-butiI)-6-cIoro-7-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-
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il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (800 mg). MS(ES+) m/z 400 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió solución ac. de HCl (37%, 3 ml) a 100°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 6 horas. Después de enfriar, el pH se ajustó a ~ 8. La mezcla se concentró y se disolvió en DCM. La fase orgánica se lavó con agua (2*30 ml), se secó y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (en condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (30 mg). MS(ES+) m/z 356 (MNa+).
Compuesto intermedio 83: 6-am¡no-3-cloro-2-((1.1-difluoroet¡l)sulfon¡l)fenol
R/F
R/F
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F
SH
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etapa 1
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etapa 2
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O=S=O
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etapa 3
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O=S=O
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O
N
F
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F
etapa 4
O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (6,0 g) e hidróxido potásico (13,9 g) en acetonitrilo (80 ml) y agua (80 ml) agitada a -78°C, se añadió (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (11,9 g) en una porción. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 min. Se añadió EA (200 ml). La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((difluorometil)tio)benzo[d]oxazol (7,2 g) en forma de un aceite incoloro. MS(ES+) m/z 292 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((difluorometil)tio)benzo[d]oxazol (7,2 g) en DCM (200 ml) a 0°C se añadió mCPBA (19,5 g) y se agitó durante 2 horas. Puesto que el material de partida no se había consumido totalmente, se añadió mCPBA (19,5 g) adicional. La mezcla se agitó a TA durante la noche. Después se añadió solución ac. de Na2SO3. La fase orgánica se separó, se lavó con solución saturada de carbonato sódico y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:0-2:3) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((difluorometil)sulfonil)benzo[d]oxazol (3,2 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 324 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((difluorometil)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,2 g) y yodometano (4,2 ml) en THF (30 ml) y HMPA (27 ml) se añadió LDA (2 M en ThF, 13,5 ml). La mezcla se agitó a -50°C durante 30 min. La mezcla después se neutralizó con solución saturada de NH4Cl y solución de HCl al 10%. Se añadió EA (50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El producto bruto se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 2-(terc-butil)-6-cloro-7- ((difluorometil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) como material de partida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:0-3:2) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1,1- difluoroetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) en forma de un sólido blanco. Ms(ES+) m/z 338 (Mh+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1,1-difluoroetil)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió solución conc. de HCl (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo a 110°C durante 4 horas, y después se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (20 ml). El pH de la solución se ajustó a 8 con TEA. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 1:0 a 1:4) para dar el compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido marrón claro. MS(ES+) m/z 272 (MH+).
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Compuesto intermedio 84: 6-am¡no-3-cloro-2-((5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡rid¡n-6-¡l)sulfon¡l)fenol. sal de ácido trifluoroacético
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etapa 1
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etapa 2
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MeO etapa 3
NO2
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etapa 4 NH2
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"O etapa 5 ^
A N
N^N.
O
Ni
N
etapa 6 L J etapa 7 L, A etapa 8
N VN
Cl
OH
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rw
OH
H°
TFA
etapa 9
"S _etapa10 O=S=O etapa11 O=S=O
Cl
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Cl
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Cl
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OH
NH2
S
N
Etapa 1: A una solución de 2-bromopiridin-3-ol (40.0 g) en metanol (400 ml) y DCM (800 ml) se añadió (diazomet¡l)trimet¡ls¡lano (2 M en hexano. 230 ml). La mezcla se agitó a 13°C durante 3 horas. y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en Et2O. La mezcla se filtró y se concentró para dar la 2-bromo-3- metoxipiridina (35.0 g). MS(ES+) m/z 188 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-bromo-3-metoxipir¡d¡na (0.1 g) en ácido sulfúrico conc. (2 ml) se añadió ácido nítrico (0.1 g). La mezcla se agitó a 55°C durante 3 horas. Después de enfriar. la mezcla se vertió en agua (10 ml). La mezcla se filtró. El sólido se lavó con agua. y después se volvió a disolver en DCM. La solución se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a vacío para dar la 2-bromo-3-metoxi-6-nitrop¡r¡d¡na (60 mg). MS(ES+) m/z 233 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-bromo-3-metoxi-6-nitrop¡r¡d¡na (33.0 g) en metanol (400 ml) y EA (100 ml) se añadió acetato potásico (15.3 g) y Pd/C (1.5 g). La mezcla se agitó a 50°C durante 48 horas en atmósfera de H2 (50 psi). La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar la 5-metoxipir¡d¡n-2-am¡na (16.0 g).
Etapa 4: A una solución de 5-metoxipir¡d¡n-2-am¡na (15.0 g) en metanol (40 ml) y agua (20 ml) se añadió 2- cloroacetaldehído (25.0 g) y bicarbonato sódico (10.2 g). La mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. y después se concentró. El residuo se repartió entre EA y solución ac. de NaHCÜ3. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar la 6-metoxi¡m¡dazo[1.2-a1pir¡d¡na (15.0 g).
Etapa 5: A una solución de 6-metoxi¡m¡dazo[1.2-a1pir¡d¡na (15.0 g) en metanol (200 ml) se añadió Pd(OH)2 (1.4 g) y AcOH (0.6 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas en atmósfera de H2 (40 psi). La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar la 6-metoxi-5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡rid¡na (16.0 g). MS(ES+) m/z 153 (MH+).
Etapa 6: Se añadió 6-metoxi-5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡rid¡na (3.8 g) a una solución ac. de HBr (48%. 1.4 ml). La mezcla se agitó a 100°C durante 72 horas. y después se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el 5.6.7.8-tetrahidro¡m¡dazo[1.2-a1pir¡d¡n-6-ol (3.6 g)
Etapa 7: A una solución de 5.6.7.8-tetrahidro¡m¡dazo[1.2-a1pir¡d¡n-6-ol (100 mg) en DCM (5 ml) se añadió TEA (146 mg) y cloruro de metanosulfonilo (99 mg). La mezcla se agitó a 5°C durante 16 horas. y después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el metanosulfonato de 5.6.7.8- tetrahidro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡din-6-¡lo (125 mg). MS(ES+) m/z 217 (MH+).
Etapa 8: A una solución de metanosulfonato de 5.6.7.8-tetrahidro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡din-6-¡lo (2.0 g) en DMF (20 ml) se añadió 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d1oxazol-7-tiol (2.2 g) y carbonato potásico (2.6 g). La mezcla se agitó a 95°C durante 16 horas. y después se concentró. La mezcla resultante se repartió entre EA y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto. que se purificó por HPLC preparativa para dar la W-(4-cloro-2-hidrox¡- 3-((5.6.7.8-tetrah¡dro¡midazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)t¡o)fen¡l)p¡valam¡da (950 mg). MS(ES+) m/z 380 (MH+).
Etapa 9: A una solución de W-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-((5.6.7.8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡din-6-¡l)t¡o)fen¡l)p¡valam¡da (800 mg) en tolueno (5 ml) agitada al aire se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (401 mg) en una carga. La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 20 horas. y después se concentró. El residuo se disolvió en EA. La
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mezcla resultante se lavó con solución saturada de NaHCO3, se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6- cloro-7-((5.6.7.8-tetrahidroimidazo[1.2-a]piridin-6-il)tio)benzo[d]oxazol (880 mg). MS(ES+) m/z 362 (MH+).
Etapa 10: A una solución de 2-(terc-butil)-6-doro-7-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)tio)benzo[d]oxazol (400 mg) en DCM (10 ml) se añadió mCPBA (477 mg) a 30°C. La mezcla se agitó a 30°C durante 16 horas. La mezcla resultante se inactivó con solución saturada de Na2SO3. El pH se ajustó a ~10. La mezcla se lavó con agua (2*30 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (270 mg). MS(ES+) m/z 394 (Mh+).
Etapa 11: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((5.6.7.8-tetrahidroimidazo[1.2-a]piridin-6-
il)sulfonil)benzo[d]oxazol (270 mg) en 1,4-dioxano (6 ml) se añadió solución ac. de HCl (37%, 2 ml) a l00°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Después de enfriar, el pH de la mezcla se ajustó a ~8. La mezcla resultante se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (en condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (170 mg). MS(ES+) m/z 328 (MH+).
Compuesto intermedio 85: 6-am¡no-3-cloro-2-((octah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l)sulfon¡l)fenol. sal de hidrocloruro
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etapa 2 | etapa 3
OH
etapa 5
Cl
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OH
NH2
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OMs
etapa 4
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Cl
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O
N
Etapa 1: A una solución de 4.4-dietoxibutan-1-amina (50.0 g) en éter dietílico (120 ml) agitada en una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió gota a gota but-3-en-2-ona (21.7 g). Después de agitar durante 1 hora. se añadió gota a gota solución ac. de HCl (37%. 127 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar. la mezcla se concentró. Se añadió agua. El pH se ajustó a 8-10 con solución saturada de K2CO3. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se destiló para dar la hexahidroindolizin-7(1H)-ona (10.5 g) en forma de un líquido incoloro.
Etapa 2: A una solución de hexahidroindolizin-7(1H)-ona (10.0 g) en metanol (80 ml) agitada al aire a 0°C se añadió NaBH4 (1.4 g) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM (4*30 ml). Las capas orgánicas se secaron y concentraron para dar el octahidroindolizin-7-ol (8.2 g). MS(ES+) m/z 142 (MH+).
Etapa 3: A una solución de octahidroindolizin-7-ol (2.0 g) en DCM (20 ml) se añadió TEA (2.0 ml). y seguido después de la adición de MsCl (1.1 ml) a temperatura de baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 horas. Se añadió agua (100 ml). La capa orgánica se separó. se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado resultante se concentró para dar el metanosulfonato de octahidroindolizin-7-ilo (1.6 g) en forma de un aceite líquido amarillo. MS(ES+) m/z 220 (MH+).
Etapa 4: A una solución de metanosulfonato de octahidroindolizin-7-ilo (3.1 g). 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- tiolato de sodio (3.4 g) en DMF (25 ml) se añadió carbonato potásico (2.2 g). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 horas. Se añadió EA (150 ml). La mezcla se lavó con salmuera 3 veces. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con metanol/DCM al 0-15%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((octahidroindolizin-7-il)tio)benzo[d]oxazol (0.6 g) en forma de un líquido viscoso amarillo. MS(ES+) m/z 365 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((octahidroindolizin-7-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0.1 g) en 1.4- dioxano (6 ml) se añadió solución ac. de HCl (37%. 6 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (107 mg) en forma de un sólido marrón claro. MS(ES+) m/z 331 (MH+).
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A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 30, etapa 3, 3,0 g) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió solución ac. de HCl (37%, 20 ml). Después de calentar a reflujo a 110°C durante 4 horas, la mezcla se concentró para dar el compuesto del título (3,2 g) en forma de un sólido marrón claro. MS(ES+) m/z 292 (MH+).
Compuesto intermedio 87: 6-am¡no-3-cloro-2-((3.3-difluoroazet¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)fenol
Cl
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F
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F
N
O=S=O
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etapa 1
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O=S=O
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etapa 2
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: Una solución de cloruro de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (600 mg), 3,3-difluoroazetidina (362 mg) y DIPEA (0,3 ml) se agitó en THF (10 ml) a TA durante 2 horas. Se añadió agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3,3-d¡fluoroazet¡din-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (495 mg) en forma de un aceite. mS(ES+) m/z 365 (MH+).
Etapa 2: El 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3,3-d¡fluoroazet¡din-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (395 mg) se disolvió en 1,4- dioxano (20 ml) y agua (4 ml). Se añadió ácido sulfúrico conc. (1,0 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar una solución marrón. Después de enfriar, la mezcla se concentró, y después se trató con solución ac. de NaOH (6 M) hasta pH=12 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con EA (4*~50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (257 mg) en forma de un aceite. MS(ES+) m/z 299 (MH+).
Compuesto intermedio 88: 6-am¡no-3-cloro-2-((3-fluoroazetid¡n-1-¡l)sulfon¡l)fenol
Cl
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O=S=O
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etapa 1
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O=S=O
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: Una solución de cloruro de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (600 mg), 3-fluoroazetidina, hidrocloruro (174 mg) y DIPEA (503 mg) en THF (6 ml) se agitó a tA durante 6 horas. Se añadió agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 3:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-fluoroazetid¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (550 mg) en forma de un gel amarillo. MS(ES+) m/z 347 (MH+).
Etapa 2: El 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-fluoroazetid¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (450 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (35 ml) y agua (7 ml). Se añadió ácido sulfúrico conc. (1,2 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar una solución marrón. Después de enfriar, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se trató con solución ac. de NaOH (6 M) hasta pH = 12 en un baño de hielo. La mezcla resultante se extrajo con EA (4*~50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (333 mg) en forma de un aceite. MS(ES+) m/z 281 (MH+).
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Compuesto intermedio 89: (R)-6-am¡no-3-cloro-2-((3-fluorop¡rrolid¡n-1-¡l)sulfon¡l)fenol
F
Cl
N
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O=S=O
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OH
NH2
Etapa 1: Una soluc¡ón de cloruro de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfon¡lo (600 mg), (R)-3-fluorop¡rrol¡d¡na (173 mg) y DIPEA (503 mg) se ag¡tó en THF (6 ml) a TA durante 6 horas. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el (R)-2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (344 mg) en forma de un ace¡te. MS(ES+) m/z 361 (MH+).
Etapa 2: El (R)-2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (290 mg) se d¡solv¡ó en 1,4- d¡oxano (15 ml) y agua (3 ml). Se añad¡ó ác¡do sulfúr¡co conc. (0,8 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar una soluc¡ón marrón. Después de enfr¡ar, la mezcla se concentró a vacío. El res¡duo se trató con soluc¡ón ac. de NaOH (6 M) hasta pH = 12 en un baño de h¡elo. La mezcla resultante se extrajo con EA (4*~50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y concentraron para dar el compuesto del título (200 mg) en forma de un ace¡te. MS(ES+) m/z 295 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 90: 6-am¡no-3-cloro-2-((3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)fenol
Cl
F
N
F F
N
O=S=O
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etapa 1
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O=S=O
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etapa 2
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O=S=O
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OH
NH2
Etapa 1: A una soluc¡ón de cloruro de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfon¡lo (616 mg) en THF (12 ml) se añad¡ó DIPEA (1,0 ml). Después de enfr¡ar, se añad¡ó 3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡na, h¡drocloruro (287 mg) en porc¡ones a lo largo de 2 m¡nutos. La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante la noche, y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (4*30 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y concentraron. El producto bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (410 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo claro. MS(ES+) m/z 379 (MH+).
Etapa 2: El 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (410 mg) se d¡solv¡ó en 1,4- d¡oxano (15 ml) y agua (3 ml). Se añad¡ó ác¡do sulfúr¡co conc. (1,2 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar una soluc¡ón marrón. Después de enfr¡ar, la mezcla se concentró a vacío. El res¡duo se trató con soluc¡ón ac. de NaOH (6 M) hasta pH = 12 en un baño de h¡elo. La mezcla se extrajo con EA (4*~50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y concentraron para dar el compuesto del título (330 mg) en forma de un ace¡te amar¡llo. MS(ES+) m/z 313 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 91: 6-am¡no-3-cloro-2-((4.4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)fenol
Cl
O=S=O
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etapa 1
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O=S=O
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etapa 2
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Cl
O=S=O
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OH
NH2
Etapa 1: A una soluc¡ón de cloruro de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfon¡lo (616 mg) en THF (20 ml) se añad¡ó DIPEA (1,0 ml). Después de enfr¡ar a 0°C, se añad¡ó 4,4-d¡fluorop¡per¡d¡na, h¡drocloruro (315 mg) en porc¡ones a lo largo de 2 m¡n. La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante la noche, y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡luyó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3*30 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y concentraron. El producto bruto se pur¡f¡có por
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cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4,4-difluoropiperidin-1- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (620 mg) en forma de un sólido amarillo claro. Ms(ES+) m/z 393 (mH+).
Etapa 2: El 2-(terc-butil)-6-doro-7-((4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (620 mg) se disolvió en 1,4- dioxano (15 ml) y agua (3 ml). Se añadió ácido sulfúrico conc. (1,7 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar una solución marrón. Después de enfriar, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se trató con solución ac. de NaOH (6 M) hasta pH = 12 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con EA (3*~50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (500 mg) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 327 (MH+).
Compuesto intermedio 92: 6-am¡no-3-cloro-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)fenol
Cl
O=S=O
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N
etapa 1
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O=S=O
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etapa 2
Cl
O=S=O
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de TEA (0,6 ml) y pirrolidina (142 mg) en THF (10 ml) se añadió cloruro de 2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (616 mg) en pequeñas porciones a TA. La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(pirrolidin-1- ilsulfonil)benzo[d]oxazol (600 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 343 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(pirrolidin-1-ilsulfonil)benzo[d]oxazol (520 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió HCl (37%, 6 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 horas a 100°C. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el compuesto del título (250 mg) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (400 mHz, CDCh) 8 ppm 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45-3,39 (m, 4H), 1,96-1,91 (m, 4H); MS(ES+) m/z 277 (MH+)
Compuesto intermedio 93: 6-am¡no-3-cloro-2-((5.6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-7(8H)-¡l)sulfon¡l)fenol
Cl
O=S=O
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N^n
etapa 1
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N
O=S=O
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etapa 2
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N
O=S=O
Cl
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2
Etapa 1: A una solución de TEA (0,7 ml) y 5,6,7,8-tetrahidro¡midazo[1,2-a]p¡raz¡na (200 mg) en THF (10 ml) se añadió cloruro de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d1oxazol-7-sulfonilo (500 mg) en pequeñas porciones a TA. La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((5,6- dihidroimidazo[1,2-a1pirazin-7(8H)-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (562 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 395 (MH+).
Etapa 2: El 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((5,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (520 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml). Se añadió solución conc. de HCl (2,4 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 3 horas para dar una solución marrón. La mezcla se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con solución saturada de NaHCO3 hasta pH = 8 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con DCM (5*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (320 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 329 (MH+).
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O.
O.
Cl
O=S=O
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N
etapa 1
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O=S=O
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N
etapa 2
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de TEA (0,5 ml) y morfolina (113 mg) en THF (10 ml) se añadió cloruro de 2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (400 mg) en pequeñas porciones a TA. La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(morfolinosulfonil)benzo[d]oxazol (370 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(eS+) m/z 359 (MH+).
Etapa 2: El 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(morfolinosulfonil)benzo[d]oxazol (540 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (3 ml). Se añadió ácido sulfúrico conc. (1,6 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar una solución marrón. Después de enfriar, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se trató con solución ac. de NaOH (6 M) hasta pH = 12 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con EA (4*~50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (440 mg) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 293 (MH+).
Compuesto intermedio 95: 6-am¡no-3-cloro-2-((4-et¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)fenol
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etapa 1
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etapa 2
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución enfriada con hielo seco-etanol de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidro-2H-piran-4-
il)sulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 30, etapa 3, 0,8 g) y yodoetano (0,3 ml) en THF (25 ml) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 4,5 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se inactivó con solución ac. de NH4Cl, y después se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((4-et¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-
il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,8 g). MS(ES+) m/z 386 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((4-et¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (0,8 g) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se añadió H2SO4 conc. (1,1 ml). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se hizo básico con solución ac. de NaHCO3, y se extrajo con EA (3*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 10-40%) para dar el compuesto del título (100 mg). MS(ES+) m/z 342 (MNa+).
Compuesto intermedio 96: 3-am¡no-6-cloro-N.N-d¡et¡l-2-h¡drox¡bencenosulfonam¡da
Cl
N
N
O=S=O
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etapa 1
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O=S=O
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etapa 2
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: Una solución de cloruro de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (400 mg), TEA (263 mg) y dietilamina (114 mg) se agitó en THF (6 ml) a TA durante 6 horas. Se añadió agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar la 2-(terc-but¡l)-6-cloro-A/,W-d¡et¡lbenzo[d]oxazol-7-sulfonam¡da (263 mg) en forma de un aceite. MS(ES+) m/z 345 (MH+).
Etapa 2: La 2-(terc-but¡l)-6-cloro-A/,W-d¡et¡lbenzo[d]oxazol-7-sulfonam¡da (300 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (3 ml). Se añadió ácido sulfúrico conc. (0,8 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar una
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solución marrón. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío, y después se trató con solución ac. de NaOH (6 M) hasta pH = 12 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con EA (4*~50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 6:1) para dar el compuesto del título (190 mg) en forma de un aceite blanco. MS(ES+) m/z 279 (MH+).
Compuesto intermedio 97: (S)-6-am¡no-3-cloro-2-((1-metox¡propan-2-il)sulfon¡l)fenol
O
OH
etapa 1
OMs
etapa 2
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etapa 3
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O=S=O
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etapa 4
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de (S)-1-metoxipropan-2-ol (5,4 g) y TEA (12,1 g) en THF (20 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (8,3 g) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. La solución resultante se vertió en agua, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de (S)-1-metoxipropan-2-ilo (10,8 g) en forma de un líquido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 4,86-4,90 (m, 1H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapa 2: Se añadió K2CO3 (2,6 g) a una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (5,0 g) y metanosulfonato de (S)-1-metoxipropan-2-ilo (3,2 g) en DMF (25 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas. La solución resultante se vertió en hielo-agua (50 ml), y se extrajo con EA (4*30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (8 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 1:30) para dar el (R)-2-(terc- butil)-6-cloro-7-((1-metoxipropan-2-il)tio)benzo[d]oxazol (4,1 g) en forma de un sólido amarillo claro. MS(ES+) m/z 314 (MH+).
Etapa 3: A una solución de (R)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-metoxipropan-2-il)tio)benzo[d]oxazol (4,0 g) en DCM (20 ml) se añadió mCPBA (8,8 g) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 horas. Se añadió agua fría (30 ml). La solución se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el (R)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-metoxipropan-2- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,0 g) en forma de un líquido incoloro. MS(eS+) m/z 346 (mH+).
Etapa 4: A una solución de solución ac. de ácido sulfúrico (65%, 0,6 ml) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió (R)-2-(terc- butil)-6-cloro-7-((1-metoxipropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 100°C. Se añadió agua fría (50 ml). La solución se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (1,1 g) en forma de un sólido oscuro. MS(ES+) m/z 280 (MH+).
Compuesto intermedio 98: 4-am¡no-2-((2-fluoropropan-2-¡l)sulfon¡l)-3-h¡drox¡benzon¡tr¡lo
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etapa 1
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N
F F f F
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OH
NH2
Etapa 1: Una suspensión de cianuro de cobre(I) (2,5 g) en NMP (10 ml) se calentó a 200°C. Se añadió una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-fluoropropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 20, etapa 3, 1,2 g) en NMP (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 200°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EA (150 ml), y después se lavó con hidróxido amónico (2*100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 6:1) para dar el 2-(terc-butil)-7-((2-fluoropropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol-6-carbonitrilo (220 mg) en forma de un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,54 (s, 8H); MS(ES+) m/z 342 (MNH4+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-7-((2-fluoropropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol-6-carbonitrilo (510 mg) en etanol (10 ml) y agua (10 ml) se añadió NaOH (126 mg). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se acidificó con ácido cítrico acuoso a pH = 6 y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar la A/-(4-ciano-3-((2- fluoropropan-2-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)pivalamida (530 mg). MS(ES+) m/z 343 (MH+).
Etapa 3: A una solución de W-(4-c¡ano-3-((2-fluoropropan-2-¡l)sulfonil)-2-h¡drox¡fen¡l)p¡valam¡da (330 mg) en THF (25 ml) se añadió DMAP (11,8 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (421 mg). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar, se añadió hidrazina.H2O (241 mg). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La solución resultante se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas 5 combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-50%) para dar el (4-ciano-3-((2-fluoropropan-2-¡l)sulfon¡l)-2-hidrox¡fen¡l)carbamato de terc-butilo (230 mg). MS(ES+) m/z 359 (MH+).
Etapa 4: A una solución de (4-ciano-3-((2-fluoropropan-2-¡l)sulfon¡l)-2-hidrox¡fen¡l)carbamato de terc-butilo (0,2 g) en DCM (10 ml) se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Después de concentrar a 10 presión reducida, el residuo se diluyó con agua (50 ml), se hizo básico con solución ac. de NaHCO3, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (130 mg). MS(ES+) m/z 259 (MH+).
Compuesto intermedio 99: 6-am¡no-3-cloro-2-((cis-3-etox¡c¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol
OH
O
O
O=S=O
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etapa 1
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O=S=O
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etapa 2
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
15 Etapa 1: A una solución de cis-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clobutanol (compuesto
intermedio 28, etapa 3, 520 mg) en THF (50 ml) se añadió NaH (73 mg) a 0°C. Después de agitar durante 30 min, se añadió yodoetano (0,2 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente y se agitó a TA a lo largo de 3 días. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. de NH4Cl, y después se extrajo con EA (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en 20 columna (eluyendo con PE:EA = de 4:1 a 3:2) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((cis-3-
etoxiciclobut¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (100 mg). MS(ES+) m/z 372 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((c¡s-3-etox¡ciclobut¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (100 mg) en 1,4- dioxano (5 ml) se añadió solución conc. de HCl (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. La solución se enfrió a TA y se purificó por cromatografía de fase inversa (eluyendo con ACN y agua) para dar el 25 compuesto del título (80 mg). MS(ES+) m/z 306 (MH+).
Compuesto intermedio 100: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-etoxi-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
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O=S=O
Cl
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etapa 1
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O=S=O
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfon¡l)-2-met¡lpropan-1-ol (compuesto intermedio 17, etapa 3, 2,0 g) y yodoetano (1,8 g) en THF (15 ml) se añadió NaH (0,7 g) a 0°C. La mezcla de 30 reacción se agitó a 30°C durante 4 horas, y después se inactivó con MeOH (5 ml). La mezcla resultante se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-etoxi-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (2,0 g). MS(ES+) m/z 374 (MH+).
Etapa 2: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-etoxi-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (2,0 g) en 1,4- dioxano (20 ml) y solución ac. de HCl (37%, 20 ml) se agitaron a 100°C durante 4 horas. La mezcla se concentró. El 35 pH se ajustó a 8. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (620 mg). MS(ES+) m/z 308 (MH+).
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10
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20
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Compuesto intermedio 101: c¡s-6-am¡no-3-cloro-2-((3-(d¡metilam¡no)c¡clopent¡l)sulfon¡l)fenol
Cl q etapa 1 ^ etapa 2^ O etapa 3 ^ O S O
imagen429
N
imagen430
Ck ,O
/)
N
imagen431
imagen432
OH
imagen433
IH2
HCl
etapa6 O=S=O etapa7 O=S=O
Ck A. ,O / C^A/OH
^^NH.
imagen434
2
O
O
N
N
Etapa 1: A una soluc¡ón de c¡clopent-2-enona (0,5 g) en cloroformo (30 ml) se añad¡ó 2-(terc-but¡l)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-t¡ol (1,3 g). La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante 18 horas. Se añad¡ó éter d¡etíl¡co (50 ml). La mezcla se lavó con soluc¡ón ac. de NaOH (5%, 2*20 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar la 3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- ¡l)t¡o)c¡clopentanona (1,4 g) en forma de un gel amar¡llo claro. Ms(ES+) m/z 324 (Mh+).
Etapa 2: A una soluc¡ón de 3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)c¡clopentanona (1,4 g) en DCM (10 ml) se añad¡ó mCPBA (1,6 g) a 0°C. La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante la noche, y después se lavó con soluc¡ón saturada de K2CO3 (2*10 ml) y agua (10 ml). La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 2:1) para dar la 3-((2-(terc- but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clopentanona (800 mg) en forma de un gel ¡ncoloro. MS(ES+) m/z 356 (MH+).
Etapa 3: A una soluc¡ón de 3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clopentanona (6,8 g) en THF (6 ml) a -78°C se añad¡ó lentamente L-selectr¡da (1 M en THF, 34,4 ml) con una jer¡nga. La mezcla se ag¡tó en una atmósfera de n¡trógeno a -78°C durante 2 horas. La mezcla se dejó calentar a TA y se ag¡tó durante 18 horas. Se añad¡ó agua (5 ml) con cu¡dado. El pH se ajustó a 6 con ad¡c¡ón de soluc¡ón ac. de HCl (4 M). La mezcla resultante se extrajo con EA (2*15 ml). Las capas orgán¡cas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 3:2) para dar el trans-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clopentanol (5,0 g) en forma de un gel ¡ncoloro. MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 4: Se añad¡ó DIAD (1,1 ml) a una soluc¡ón de trans-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- ¡l)sulfon¡l)c¡clopentanol (1,0 g), ¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona (0,5 g) y tr¡fen¡lfosf¡na (1,1 g) en THF a 0°C. La mezcla se ag¡tó a TA durante la noche. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 40:1) para dar la 2-(c¡s-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- ¡l)sulfon¡l)c¡clopent¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona (1,1 g) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 487 (MH+).
Etapa 5: La 2-(c¡s-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clopent¡l)¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona (900 mg) se d¡solv¡ó en etanol absoluto (12 ml) y THF (12 ml), segu¡do de ad¡c¡ón cu¡dadosa de h¡draz¡na (98% en agua, 69 mg). Después el matraz se calentó a 80°C durante 18 horas. Después de enfr¡ar a TA, el sól¡do resultante se f¡ltró. El f¡ltrado se añad¡ó a soluc¡ón de HCl (4 M en 1,4-d¡oxano, 1,9 ml), y después se ag¡tó a TA durante 3 horas. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó con Et2O (3*3 ml) para dar la c¡s-3-((2-(terc-but¡l)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clopentanam¡na, h¡drocloruro (275 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo. MS(ES+) m/z 357 (MH+).
Etapa 6: A una soluc¡ón ag¡tada de c¡s-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clopentanam¡na, h¡drocloruro (265 mg), ác¡do acét¡co (0,04 ml) y formaldehído (0,5 ml) en DMF (8 ml) a 0°C se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (157 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 3 horas. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NaHCO3 (75 ml). La mezcla se extrajo con EA (5*55 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con MeOH:DCM = 1:20) para dar la c¡s-3-((2-(terc-but¡l)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-W,A/-d¡met¡lc¡clopentanam¡na (80 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo. MS(ES+) m/z 385 (MH+).
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Etapa 7: La c¡s-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-A/,W-d¡met¡lc¡clopentanam¡na (91 mg) se disolvió en 1,4-d¡oxano (5 ml) y agua (1 ml). Se añad¡ó ác¡do sulfúr¡co conc. (0,2 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfr¡ar a TA, la mezcla se concentró a vacío. Se añad¡ó soluc¡ón ac. de NaOH (6 M) hasta pH=12 en un baño de h¡elo. La mezcla se extrajo con EA (4*50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y concentraron para dar el compuesto del título (77 mg) en forma de un ace¡te. MS(ES+) m/z 319 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 102: (±)c¡s-6-am¡no-3-cloro-2-((2-(d¡met¡lam¡no)c¡clopent¡l)sulfon¡l)fenol
/
HCl
etapa 1
HO
NH,
etapa 2
HO
O /O etapa 3
Sv.
Cl
imagen435
N
N
O
etapa 4
O=S=O
N
\
imagen436
N
etapa 5
Cl
O=S=O
imagen437
OH
NH2
Etapa 1: A una soluc¡ón prev¡amente enfr¡ada de formaldehído (25,5 ml) y ác¡do fórm¡co (25,5 ml) se añad¡ó (±)trans-2-am¡noc¡clopentanol, h¡drocloruro (1,2 g). La soluc¡ón se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfr¡ar, se añad¡ó soluc¡ón ac. de HCl (6 M, 50 ml). La soluc¡ón después se concentró para separar el exceso de formaldehído y ác¡do fórm¡co. El sól¡do que quedaba se recr¡stal¡zó en EA y etanol. El res¡duo se trató con soluc¡ón ac. de NaOH , se extrajo con éter, se secó sobre K2CO3 y se concentró para dar el (±)trans-2- (d¡met¡lam¡no)c¡clopentanol (874 mg) en forma de un ace¡te amar¡llo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 4,06 (dd, J = 12,6, 5,5 Hz, 1H), 3,54 (s, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,41-1,98 (m, 6H); MS(ES+) m/z 130 (MH+).
Etapa 2: A una soluc¡ón de (±)trans-2-(d¡met¡lam¡no)c¡clopentanol (874 mg) en DCM (10 ml) se añad¡ó DIPEA (3,4 ml) y cloruro de metanosulfon¡lo (0,8 ml). La mezcla se ag¡tó a 25°C durante 4 horas. Se añad¡ó agua. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el metanosulfonato de (±)trans-2- (d¡met¡lam¡no)c¡clopent¡lo (884 mg) en forma de un líqu¡do v¡scoso rojo-marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 4,15 (dt, J = 7,4, 4,5 Hz, 1H), 2,87 (td, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 2,30 (d, J = 5,8 Hz, 9H), 2,16 (dd, J = 13,8, 8,4 Hz, 1H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,79-1,84 (m, 1H), 1,67-1,73 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 1H).
Etapa 3: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-t¡ol (824 mg) en DMF (20 ml), se añad¡eron K2CO3 (589 mg) y metanosulfonato de (±)trans-2-(d¡met¡lam¡no)c¡clopent¡lo (884 mg). La mezcla se ag¡tó a 90°C durante 2 horas. Se añad¡ó EA (20 ml). La mezcla se lavó con salmuera (3*10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C18, fase móv¡l CF3COOH/H2O al 0,01%, CH3OH, 30 ml/m¡n) (5%~50%, 5 m¡n; 50~50%, 10 m¡n; 50%~95%, 5 m¡n; 95%~95%, 1 m¡n) para dar la (±)c¡s-2-((2-(terc- but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)-W,A/-d¡met¡lc¡clopentanam¡na (1,3 g) en forma de un sól¡do amar¡llo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,1, 4,0 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,98-2,19 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 1,73-1,82 (m, 1H), 1,51 (s, 9H); MS(ES+) m/z 353 (MH+).
Etapa 4: A una soluc¡ón de (±)c¡s-2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)-A/,W-d¡met¡lc¡clopentanam¡na (320 mg) en DCM (10 ml), se añad¡eron mCPBA (313 mg) y 2,2,2-ác¡do tr¡fluoroacét¡co (207 mg). La mezcla se ag¡tó a 18°C durante 2 días. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de Na2S2O3 y soluc¡ón ac. de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3*4 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con DCM:MeOH = 10:1) para dar la (±)c¡s-2-((2-(terc-but¡l)-6-
clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-W,A/-d¡met¡lc¡clopentanam¡na (145 mg) en forma de un ace¡te púrpura. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 1H), 2,24 (d, J = 19,5 Hz, 6H), 2,05 (s, 2H), 1,93 (s, 2H), 1,79 (s, 2H), 1,52 (s, 9H); MS(ES+) m/z 385 (MH+).
Etapa 5: A una soluc¡ón de (±)c¡s-2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-W,A/-d¡met¡lc¡clopentanam¡na (180 mg) en 1,4-d¡oxano (4 ml) se añad¡ó soluc¡ón ac. de HCl (12 M, 4 ml). La mezcla se ag¡tó a 110°C durante 4 horas, y después se concentró. Se añad¡ó soluc¡ón ac. de NaHCO3 hasta pH = 7. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3*2 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (130 mg) en forma de un ace¡te marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,97-2,06 (m, 3H), 1,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H); MS(ES+) m/z 319 (MH+).
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O
O
HN O
HN O
O
NH2 HN^"~
etapa 1
OH
OH
imagen438
etapa 3 Cl
_ etapa 4 _ _ _
S -----O=S=O
O / Cl
/>
N
imagen439
imagen440
NH2
N
N
etapa 5
etapa 6
etapa 7
O=S=O
imagen441
O=S=O
imagen442
O=S=O
Cl
imagen443
OH
nh2
Etapa 1: A una mezcla ag¡tada de (1r.4r)-4-am¡noc¡clohexanol (3.0 g) y DIPEA (5.0 ml) en DCM (100 ml) se añad¡ó Boc2Ü (6.4 ml) lentamente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 3 horas. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el ((1r.4r)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo (5.7 g) en forma de un sól¡do rosa. MS(ES+) m/z 160 (M-t-Bu+H+H+).
Etapa 2: A una soluc¡ón ag¡tada de ((1r.4r)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo (5.0 g) y DIPEA (6.1 ml) en DCM (80 ml) a 0°C se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (2.4 ml) lentamente. La mezcla de reacc¡ón se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La soluc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NaHCÜ3 (60 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3*50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSÜ4. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el metanosulfonato de (1r.4r)-4-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)c¡clohex¡lo (8.4 g) en forma de un sól¡do amar¡llo. RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 8 ppm 4.62 (m. 1H). 3.47 (s. 1H). 2.71 (s. 3H). 2.11 (m. 4H). 1.68 (m. 2H). 1.44 (s. 9H). 1.25 (m. 2H).
Etapa 3: Se añad¡ó K2CO3 (3.5 g) a una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-t¡ol (3.1 g) y metanosulfonato de (1r.4r)-4-((tertbutox¡carbon¡l)am¡no)c¡clohex¡lo (3.7 g) en DMF (80 ml) a TA. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80°C durante 2 horas. La soluc¡ón de la reacc¡ón se comb¡nó con otro lote que usaba metanosulfonato de (1r.4r)-4-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)c¡clohex¡lo (293 mg) como mater¡al de part¡da. La mezcla comb¡nada se vert¡ó en h¡elo-agua (400 ml). y se extrajo con EA (4*150 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (80 ml). se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el ((1s.4s)-4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo (6.2 g) en forma de un ace¡te marrón. MS(ES+) m/z 383 (M-t-Bu+H+H+).
Etapa 4: A una soluc¡ón ag¡tada de ((1s.4s)-4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo (6.0 g) en DCM (100 ml) a 0°C se añad¡ó una soluc¡ón de mCPBA (4.7 g) en DCM (80 ml) a lo largo de 10 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 3 horas. Se añad¡eron soluc¡ón saturada de Na2S2O3 y soluc¡ón saturada de Na2CO3. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con DCM (4*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el ((1s.4s)-4-((2-(terc-but¡l)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo (4.8 g) en forma de un sól¡do marrón. MS(ES+) m/z 415 (M-t-Bu+H+H+).
Etapa 5: A una soluc¡ón ag¡tada de ((1s.4s)-4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo (4.4 g) en DCM (25 ml) a 0°C se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (7.2 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se comb¡nó con otro lote de la misma reacc¡ón que usaba ((1s.4s)-4- ((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo (400 mg) como mater¡al de part¡da. La mezcla se añad¡ó a h¡elo-agua (60 ml). Se añad¡ó soluc¡ón ac. de NaHCO3 para ajustar el pH a 8. La mezcla se extrajo con DCM (3*35 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con MeOH:DCM = 1:30) para dar la (1s.4s)-4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clohexanam¡na (2.5 g) en forma de un sól¡do amar¡llo. MS(ES+) m/z 371 (MH+).
Etapa 6: A una soluc¡ón ag¡tada de (1s.4s)-4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)c¡clohexanam¡na (2.0 g). ác¡do acét¡co (0.3 ml) y formaldehído (4.0 ml) en metanol (40 ml) a 0°C se añad¡ó c¡anoboroh¡druro sód¡co (0.5 g). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 3 horas. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NaHCO3 (75 ml). La mezcla se comb¡nó con otro lote de la misma reacc¡ón que usaba (1s.4s)-4-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-
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il)sulfonil)cidohexanamina (500 mg) como material de partida. La mezcla combinada se extrajo con EA (5*55 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con MeOH:DCM = 1:20) para dar la (1s,4s)-4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-W,W-dimetilciclohexanamina (1,8 g) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 399 (MH+).
Etapa 7: Una mezcla de (1s,4s)-4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-N,N-dimetilciclohexanamina (1,6 g) y HCl conc. (10 ml) en 1,4-dioxano (40 ml) se calentó 90°C durante la noche. La mezcla se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba (1s,4s)-4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-W,A/-
dimetilciclohexanamina (200 mg) como material de partida. La mezcla combinada se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo solución saturada de NaHCO3 (50 ml). La mezcla se extrajo con EA (5*35 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con MeOH:DCM = 1:10) para dar el compuesto del título (900 mg) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 6,84 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,03 (m, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,45 (m, 2H); MS(ES+) m/z 333 (MH+).
Compuesto intermedio 104: 6-am¡no-3-cloro-2-((trans-3-((d¡met¡lamino)met¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol
(k.O.
O^^OH O^„-O^ O^^O^ °^/°
_etaEa1 A .etapa 2 k\ .etapa]3
OO
OH OMs
,OH
imagen444
etapa 5 o=S=O etapa 6 O=S=O etapa 7 o_S-° etapa 8 °A°
Ck A ,n / Cl^A^O
imagen445
Ck zk ,° N
A
imagen446
imagen447
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Ck zk „°
°> N
N
N
etapa 9 O-S-O
Cl^A^OH
k'^'NH2
Etapa 1: Una mezcla de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (10,0 g), MeOH (3,6 ml), DMAP (1,1 g) y EDC (25,2 g) en DCM (100 ml) se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla se lavó con agua (8*200 ml). Las fase acuosas combinadas se extrajeron con DCM (3*300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron al 3-oxociclobutanocarboxilato de metilo (10,0 g).
Etapa 2: A una solución de 3-oxociclobutanocarboxilato de metilo (5,0 g) en metanol (30 ml) se añadió NaBH4 (1,5 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 30 min, y después se inactivó con solución de NH4Cl (50 ml). La mezcla se extrajo con EA (3*150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar el cis-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metilo (4,3 g).
Etapa 3: A una solución de cis-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metilo (4,3 g) y TEA (9,2 ml) en DCM (40 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,5 g) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, y después se inactivó con agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3*150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar el cis-3-((metilsulfonil)oxi)ciclobutanocarboxilato de metilo (6,0 g).
Etapa 4: Una mezcla de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (5,2 g), cis-3-
((metilsulfonil)oxi)ciclobutanocarboxilato de metilo (4,9 g) y Cs2C°3 (7,0 g) en acetonitrilo (50 ml) se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por MDAP para dar el trans-3- ((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclobutanocarboxilato de metilo (2,0 g).
Etapa 5: A una solución de trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclobutanocarboxilato de metilo (2,0
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g) en diclorometano (DCM) (20 ml) se añadió mCPBA (2,9 g) a 0°C. La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla se inactivó con solución ac. de Na2SO3 (50 ml), y después se extrajo con DCM (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. de NaOH (1 M, 2*10 ml) y agua (50 ml), se secaron, filtraron y concentraron para dar el trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutanocarboxilato de metilo (1,1 g). MS(ES+) m/z 386 (MH+).
Etapa 6: A una mezcla de LiAlH4 (79 mg) en THF (8 ml) se añadió una solución de trans-3-((2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutanocarboxilato de metilo (400 mg) en THF (4 ml). Después la mezcla se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 30 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (3 ml). La fase orgánica se filtró y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 2:1) para dar el (trans-3- ((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutil)metanol (300 mg). MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 7: A una solución de (trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutil)metanol (200 mg) en DCM (5 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (474 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 18 horas. La mezcla obtenida se filtró y se concentró para dar el trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- il)sulfonil)ciclobutanocarbaldehído (200 mg). MS(ES+) m/z 356 (MH+).
Etapa 8: Una mezcla de trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutanocarbaldehído (200 mg) y dimetilamina (307 mg) en DCM (2 ml) se agitó a TA durante 30 min, y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (238 mg). La mezcla se agitó a 30°C al aire durante 2 horas. Se separó el disolvente para dar la 1-(trans-3- ((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutil)-W,W-dimetilmetanamina (200 mg). MS(ES+) m/z 385 (MH+).
Etapa 9: Una mezcla de 1-(trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutil)-A/,W-
dimetilmetanamina (200 mg) y HCl conc. (0,4 ml) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (1 ml) se agitó a 100°C durante 4 horas. Se separó el disolvente. El pH se ajustó a 8-9. La mezcla resultante se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (70 mg). MS(ES+) m/z 319 (MH+).
Compuesto intermedio 105: 6-am¡no-3-cloro-2-(((1s.3s)-3-((d¡met¡lamino)met¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol
H2N HQ
HO
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etapa
Boc
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N
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etapa 6
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etapa 7
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Q=S=Q
Cl
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QH
NH2
Etapa 1: Una mezcla de (1r,3r)-3-(aminometil)ciclobutanol (900 mg), Boc2Q (2,1 ml) y DIEA (3,9 ml) en etanol (45 ml) se agitó a TA durante la noche. La mezcla se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba (1r,3r)-3- (aminometil)ciclobutanol (100 mg) como material de partida. La mezcla combinada se concentró a presión reducida, se secó a vacío para dar el (((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)metil)carbamato de terc-butilo (2,0 g) en forma de un aceite incoloro. MS(ES+) m/z 146 (M-t-Bu+H+H+).
Etapa 2: A una solución agitada de (((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)metil)carbamato de terc-butilo (1,8 g) y DIEA (2,3 ml) en DCM (80 ml) a 0°C se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,9 ml) lentamente. Después de la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La solución se inactivó con solución ac. de NaHCQ3 (60 ml). La mezcla se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba (((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)metil)carbamato de terc-butilo (100 mg) como material de partida. La mezcla combinada se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSQ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el metanosulfonato de (1r,3r)-3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)ciclobutilo (3,3 g) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 224 (M-t-Bu+H+H+).
Etapa 3: Se añadió K2CQ3 (3,0 g) a una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (2,6 g) y metanosulfonato de (1r,3r)-3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)ciclobutilo (3,0 g) en DMF (30 ml) a TA. La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La solución de la reacción se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba
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metanosulfonato de (1r,3r)-3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)cidobutilo (300 mg) como material de partida. La mezcla combinada se vertió en hielo-agua (200 ml), y se extrajo con EA (4*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el (((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butilo (5,0 g) en forma de un aceite marrón. MS(Es+) m/z 369 (M-t-Bu+H+H+).
Etapa 4: A una solución agitada de (((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butilo (4,5 g) en DCM (100 ml) a 0°C se añadió una solución de mCPBA (3,7 g) en DCM (50 ml) a lo largo de 10 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. Se añadieron solución ac. de Na2S2O3 y solución ac. de Na2CO3. La mezcla de reacción se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba (((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butilo (500 mg) como material de partida. La mezcla combinada se extrajo con DCM (4*80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA:PE = 1:5) para dar el (((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-
il)sulfonil)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butilo (2,2 g) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 401 (M-t- Bu+H+H+).
Etapa 5: A una solución agitada de (((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-
il)sulfonil)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butilo (1,8 g) en DCM (30 ml) a 0°C se añadió ácido trifluoroacético (3,0 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba (((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- il)sulfonil)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butilo (350 mg) como material de partida. La mezcla combinada se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo hielo-agua (100 ml). Se añadió NaHCO3 para ajustar el pH a 7-8. La mezcla se extrajo con EA (3*35 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar la ((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- il)sulfonil)ciclobutil)metanamina (2,0 g) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 357 (MH+).
Etapa 6: A una solución agitada de ((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutil)metanamina (1,9 g) y formaldehído (1,4 ml) en metanol (30 ml) a 0°C se añadió cianoborohidruro sódico (0,4 g) en porciones . Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se inactivó con NaHCO3, y después se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba ((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- il)sulfonil)ciclobutil)metanamina (150 mg) como material de partida. La mezcla combinada se extrajo con EA (4*40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar la 1-((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutil)- W,W-dimetilmetanamina (2,2 g) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 385 (MH+).
Etapa 7: Una mezcla de 1-((1s,3s)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutil)-A/,W-
dimetilmetanamina (2,2 g) y solución conc. de HCl (6 ml) en 1,4-dioxano (30 ml) se calentó 90°C durante la noche. Después de enfriar, se añadió hielo-agua (40 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 8 por adición de solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EA (6*30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con metanol:DCM = 1:10) para dar el compuesto del título (375 mg) en forma de un sólido gris. MS(ES+) m/z 319 (MH+).
Compuesto intermedio 106: 6-am¡no-3-cloro-2-((trans-3-(d¡met¡lam¡no)c¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol
^st° "''i,--''
O O N N
I etapa 1 i
o=s=o — O=S=O
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N
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Ck ^ -O N
o=s=o
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OH
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Etapa 1: Se añadió carbonato potásico (262 mg) a una solución de metanosulfonato de cis-3-((2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutilo (compuesto intermedio 36, etapa 1, 200 mg) e hidrocloruro de dimetilamina (77 mg) en DMF (3 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 12 horas, y después se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba metanosulfonato de cis-3-((2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutilo (200 mg) como material de partida. La mezcla combinada se diluyó con EA (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2*20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar la trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-W,W-dimetilciclobutanamina (250 mg) en forma de un aceite marrón. mS(ES+) m/z 371 (MH+).
Etapa 2: Se añadió solución ac. de HCl (35%, 5 ml) a una solución de trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol- 7-il)sulfonil)-W,A/-dimetilciclobutanamina (550 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 3 horas, y después se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba trans-3-((2-
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(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-A/.W-d¡met¡lc¡clobutanam¡na (400 mg) como material de partida. La mezcla combinada se concentró. El residuo se disolvió en MeOH. Se añadió solución ac. de NaHCO3 hasta pH = 8. La mezcla se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con DCM:MeOH = 50:1) para dar el compuesto del título (220 mg) en forma de un aceite negro. MS(ES+) m/z 305 (MH+).
Compuesto intermedio 107: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-(d¡met¡lam¡no)-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)fenol. sal de ácido trifluoroacético
SNa
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etapa 1
N
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N
etapa
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-Cl
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O=S=O
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TFA
etapa 4
O=S=O
Cl
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OH
NH2
etapa 3
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N
Cl
O=S=O
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Etapa 1: Se añadió 2-cloro-W.W-dimetiletanamina. hidrocloruro (1.6 g) a una solución de 2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (2.6 g) y carbonato potásico (4.1 g) en acetonitrilo (50 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 hora. Se separó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 8:1 a 1:1) para dar la 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)t¡o)-N.N- dimetiletanamina (1.5 g) en forma de un aceite marrón. MS(ES+) m/z 313 (MH+).
Etapa 2: Se añadió H2O2 (30%. 1 ml) a una solución de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)-A/.W- dimetiletanamina (800 mg) en TFA (10 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. La solución de la reacción se combinó con otros dos lotes de la misma reacción que usaban 2-((2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)-W.A/-d¡met¡letanamina (100 mg y 300 mg) como material de partida. La mezcla combinada se inactivó con solución ac. de NaOH (10%) hasta pH = 8. Se añadió solución ac. de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar la 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-W.A/-d¡met¡letanam¡na (500 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(Es+) m/z 345 (MH+).
Etapa 3: Se añadió gota a gota LiHMDS (1 M en THF. 4.4 ml) a una solución de 2-((2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-W.A/-d¡met¡letanam¡na (500 mg) en THF (50 ml) a -78°C. Después de 1 hora. se añadió gota a gota yodometano (823 mg). Después de agitar a -78°C durante 1 hora. la mezcla de reacción se inactivó por adición de solución saturada de NH4Cl (30 ml). La mezcla se extrajo con EA (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml). se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar la 2-((2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-W.A/.2-tnmet¡lpropan-1-am¡na (400 mg) en forma de un aceite marrón. MS(ES+) m/z 373 (MH+).
Etapa 4: Se añadió solución ac. de HCl (35%. 2 ml) a una solución de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- ¡l)sulfon¡l)-A/.W.2-tr¡met¡lpropan-1-am¡na (300 mg) en 1.4-dioxano (4 ml) y agua (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 12 horas. y después se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (170 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 307 (MH+).
Compuesto intermedio 108: 6-am¡no-3-cloro-2-((2-(d¡met¡lam¡no)-1.1-d¡fluoroet¡l)sulfon¡l)fenol. sal de ácido trifluoroacético
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etapa 1
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TFA
O=S=O
etapa 2
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Cl
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OH
NH2
Etapa 1: Se añadió gota a gota LiHMDS (1 M en THF. 7.0 ml) a una solución de 2-((2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-W.A/-d¡met¡letanam¡na (0.8 g) en THF (20 ml) a -78°C. Después de 1 hora. se añadió gota a gota A/-fluoro-W-(fenilsulfon¡l)bencenosulfonam¡da (1.8 g) en THF (5 ml). Después de agitar a -78°C durante 1 hora. la mezcla de reacción se inactivó por adición de solución saturada de NH4Cl (30 ml). La mezcla se extrajo con EA (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml). se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 15:1) para dar la 2-((2-(terc-butil)-6-
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dorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfoml)-2,2-d¡fluoro-W,A/-d¡metiletanam¡na (600 mg) en forma de un aceite marrón. MS(ES+) m/z 381 (MH+).
Etapa 2: Se añadió solución ac. de HCl (35%, 3 ml) a una solución de 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- i^sulfoml^^-difluoro-A^W-dimetiletanamina (600 mg) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (3 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 12 horas, y después se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 2- (^-(terc-butil^-dorobenzo^oxazol^-iOsulfonil^^-difluoro-tyW-dimetiletanamina (300 mg) como material de partida. La solución combinada se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (390 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 307 (MH+).
Compuesto intermedio 109: 3-am¡no-6-doro-2-h¡drox¡-N.N-d¡met¡lbencenosulfonam¡da
Cl
N
O=S=O
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etapa 1
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O=S=O
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etapa 2
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Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de cloruro de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (250 mg) en THF (10 ml) se añadió TEA (0,3 ml). Después de enfriar a 0°C, se añadió dimetilamina, hidrocloruro (66 mg) en porciones a lo largo de 2 minutos. La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar la 2-(terc-but¡l)-6-doro-A/,W-d¡met¡lbenzo[d]oxazol-7-sulfonam¡da (140 mg) en forma de un sólido amarillo claro. MS(ES+) m/z 317 (MH+).
Etapa 2: La 2-(terc-but¡l)-6-doro-A/,W-d¡met¡lbenzo[d]oxazol-7-sulfonam¡da (140 mg) se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml). Se añadió ácido sulfúrico conc. (0,5 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche para dar una solución marrón. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró a presión reducida, y después se trató con solución ac. de NaOH (6 M) hasta pH=10 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con EA (4*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (73 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 251 (MH+).
Compuesto intermedio 110: 6-am¡no-3-doro-2-(((1R.3s.5S)-8-met¡l-8-azab¡c¡do[3.2.11octan-3-¡l)sulfon¡l)fenol. sal de ácido trifluoroacético
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Etapa 1: A una solución de (1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (5,0 g) en etanol (100 ml) se añadió TEA (11,0 ml) y Boc2O (10,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante la noche, y después se concentró a presión reducida para dar el (1R,3r,5S)-3-h¡drox¡-8-azab¡ddo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de terc-butilo (9,0 g).
Etapa 2: A una solución de (1R,3r,5S)-3-h¡drox¡-8-azab¡ddo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de terc-butilo (9,0 g) en DCM (200 ml) se añadió TEA (11,0 ml) y MsCl (3,7 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, y después se diluyó con agua (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2*200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el (1R,3r,5S)-3-((met¡lsulfon¡l)ox¡)-8-azab¡ddo[3.2.1]octano-8- carboxilato de terc-butilo (12,0 g).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (9,5 g) en DMF (150 ml) se añadió K2CO3 (10,9 g) y (1R,3r,5S)-3-((met¡lsulfon¡l)ox¡)-8-azab¡ddo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de terc-butilo (12,0 g). La mezcla resultante se agitó a 85°C durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua. La mezcla se extrajo con EA
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(2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de concentrar, el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el (1R,3s,5S)-3-((2-(terc-butil)-6- dorobenzo[d]oxazol-7-N)tio)-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (10,2 g). MS(Es+) m/z 395 (M-t- Bu+H+H+).
Etapa 4: A una solución de (1R,3s,5S)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de terc-butilo (10,2 g) en dCm (200 ml) se añadió mCPBA (12,7 g) a 0°C. La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y solución ac. de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con DCM (2*200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de concentrar, el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 10-30%) para dar el (1R,3s,5S)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (5,0 g). MS(ES+) m/z 427 (M-t-Bu+H+H+).
Etapa 5: A una solución de (1R,3s,5S)-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 8-carboxilato de terc-butilo (5,0 g) en DCM (100 ml) se añadió TFA (8,0 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, y se concentró a presión reducida para dar el 7-((1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilsulfonil)-2- (terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol, sal de ácido trifluoroacético (5,0 g). MS(ES+) m/z 383 (mH+).
Etapa 6: A una solución enfriada con hielo-agua de 7-((1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilsulfonil)-2-(terc-butil)- 6-clorobenzo[d]oxazol, sal de ácido trifluoroacético (5,0 g), formaldehído (2,8 ml) y AcOH (0,6 ml) en DMF (50 ml) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,3 g) en porciones . La mezcla de reacción se calentó lentamente y se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla resultante se inactivó con solución ac. de NaHCO3, y se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((1R,3s,5S)- 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (3,7 g). MS(ES+) m/z 397 (MH+).
Etapa 7: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((1R,3s,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (3,7 g) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (100 ml) se añadió solución conc. de HCl (2,8 ml). La mezcla se agitó a 110°C durante la noche, y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (1,7 g). MS(ES+) m/z 331 (MH+).
Compuesto intermedio 111: 6-am¡no-3-cloro-2-((4-met¡l-1-d3-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)fenol. sal de ácido
trifluoroacético
imagen482
D.
D
D
D.
D
D
etapa 1
imagen483
O=S=O
imagen484
TFA
etapa 2
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-metilpiperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 53, etapa 5, 0,8 g) en DMF (10 ml) se añadió Cs2CO3 (1,3 g) y p-toluenosulfonato de [cbjmetilo (compuesto intermedio 31, etapa 1, 0,6 g). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, y después se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se recristalizó en etanol/agua (1:1, v/v) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-d3-metil- metilpiperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,4 g). MS(ES+) m/z 388 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-d3-metil-metilpiperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,4 g) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se añadió H2SO4 conc. (0,6 ml). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante la noche, y se concentró. El residuo se hizo básico con solución ac. de NH3.H2O, y después se purificó por cromatografía de fase inversa (condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (180 mg). MS(ES+) m/z 322 (MH+).
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30
°Y°-
°Y°
OH
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H
,N_
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°y°
,NV
Cl
°=S=°
TFA
etapa 4
tr¡fluoroacét¡co
etapa 5 I etapa 6 ^
°=S=° °=S=° —°-S-°
"ttH txH
CK z°H
NH2
Etapa 1: A una soluc¡ón de 2-h¡drox¡-7-azaesp¡ro[3.51nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo (1.9 g) y TEA (2.2 ml) en DCM (20 ml) se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (1.1 g) a 0°C. La mezcla se ag¡tó a 20°C durante 2 horas. y después se ¡nact¡vó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3*200 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron y concentraron para dar el 2-((met¡lsulfon¡l)ox¡)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo (2.4 g).
Etapa 2: Una mezcla de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-t¡ol (2.2 g). 2-((met¡lsulfon¡l)ox¡)-7-
azaesp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo (2.4 g) y Cs2C°3 (1.0 g) en aceton¡tr¡lo (20 ml) se ag¡tó a 100°C durante 2 horas. y después se f¡ltró. Después de concentrar. el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 20:1) para dar el 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano-7- carbox¡lato de terc-but¡lo (2.6 g). MS(ES+) m/z 409 (M-t-Bu+H+H+).
Etapa 3: A una soluc¡ón de 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo (2.4 g) en DCM (20 ml) se añad¡ó mCPBA (2.4 g) a 0°C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 20°C durante 18 horas. y después se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de Na2S°3 (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3*100 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se concentraron y se pur¡f¡caron por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-7-azaesp¡ro[3.5]nonano- 7-carbox¡lato de terc-but¡lo (2.3 g). MS(ES+) m/z 441 (M-t-Bu+H+H+).
Etapa 4: Una soluc¡ón de 2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d1oxazol-7-¡l)sulfon¡l)-7-azaesp¡ro[3.51nonano-7-carbox¡lato de terc-but¡lo (2.3 g) en Me°H/HCl (20 ml) se ag¡tó a 25°C durante 3 horas. La mezcla se f¡ltró y se secó para dar el 7-(7-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡lsulfon¡l)-2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol, h¡drocloruro (1.4 g). MS(ES+) m/z 397 (MH+).
Etapa 5: Una mezcla de 7-(7-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡lsulfon¡l)-2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol, h¡drocloruro (1.0 g) y formaldehído (0.7 ml) en DCM (10 ml) se ag¡tó a 25°C durante 30 m¡n. Se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (1.0 g) a 10°C. La mezcla de reacc¡ón se comb¡nó con otro lote de la misma reacc¡ón que usaba 7-(7- azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡lsulfon¡l)-2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol, h¡drocloruro (200 mg) como mater¡al de part¡da. La mezcla comb¡nada se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con DCM:Me°H = 10:1) para dar 2-(terc- but¡l)-6-cloro-7-((7-met¡l-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (1.3 g). MS(ES+) m/z 411 (MH+).
Etapa 6: Una mezcla de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((7-met¡l-7-azaesp¡ro[3.5]nonan-2-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (1.3 g) en 1.4-d¡oxano (3 ml) y agua (3 ml). soluc¡ón ac. de HCl (37%. 6 ml) se ag¡tó a 120°C durante 18 horas. y después se concentró. El pH se ajustó a 7-8 por ad¡c¡ón de TEA. La mezcla resultante se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para dar el compuesto del título (420 mg). MS(ES+) m/z 345 (MH+).
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N
N
Cl
N
N
O=S=O
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etapa 1
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O=S=O
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etapa 2
O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una soluc¡ón de TEA (0,8 ml) y 1-met¡lp¡peraz¡na (241 mg) en THF (10 ml) se añad¡ó cloruro de 2-(terc- but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfon¡lo (618 mg) en porc¡ones a TA. La mezcla se ag¡tó durante 4 horas. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con DCM:metanol = 50:1) para dar el 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (540 mg) en forma de un sól¡do amar¡llo. MS(ES+) m/z 372 (Mh+).
Etapa 2: A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (500 mg) en 1,4- d¡oxano (4 ml) se añad¡ó soluc¡ón ac. de ác¡do sulfúr¡co (65%, 0,1 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 100°C durante 1 hora. Después de enfr¡ar, se añad¡ó agua fría (30 ml). La mezcla resultante se neutral¡zó con soluc¡ón saturada de Na2CÜ3. La capa acuosa se extrajo con EA (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4, se f¡ltraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (310 mg) en forma de un sól¡do oscuro. MS(ES+) m/z 306 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 114: trans-6-am¡no-3-cloro-2-((3-metox¡c¡clopent¡l)sulfon¡l)fenol
HO
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O
OH
nh2
Etapa 1: A una suspens¡ón de NaH (33 mg) en DMF (4 ml) se añad¡ó trans-3-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- ¡l)sulfon¡l)c¡clopentanol (compuesto ¡ntermed¡o 101, etapa 3, 200 mg) a 0°C. Después de ag¡tar a tA durante 2 horas, se añad¡ó gota a gota yodometano (0,1 ml) a 0°C. La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante la noche. Se añad¡ó agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar trans-2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3-
metox¡c¡clopent¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (30 mg) en forma de un sól¡do blanco. MS(ES+) m/z 372 (MH+).
Etapa 2: El trans-2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((3-metox¡c¡clopent¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (30 mg) se d¡solv¡ó en 1,4- d¡oxano (4 ml). Se añad¡ó soluc¡ón de HCl (0,3 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas para dar una soluc¡ón marrón. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA, y después se trató con soluc¡ón saturada de NaHCO3 hasta pH = 8 en un baño de h¡elo. La mezcla se extrajo con dCm (5*20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y concentraron para dar el compuesto del título (25 mg) en forma de un gel marrón. MS(ES+) m/z 306 (MH+).
Compuesto ¡ntermed¡o 115: trans-6-am¡no-3-cloro-2-((2-metox¡c¡clopent¡l)sulfon¡l)fenol
OH
S
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etapa 1
,O^
S
etapa 2
Ck /V. „O N
Cl
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,P
S=O
Ck ^ ,O
N
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etapa 3
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Ck zk ^OH
nh2
O
Etapa 1: A una suspens¡ón de trans-2-((2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-¡l)t¡o)c¡clopentanol (compuesto ¡ntermed¡o 38, etapa 1, 220 mg) en DMF (3 ml) se añad¡ó yodometano (0,1 ml) a 0°C. La mezcla se ag¡tó a TA durante 10 m¡n. Se añad¡ó NaH (29 mg) en una porc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0°C durante otros 30 m¡n, y después se dejó calentar a TA, y se ag¡tó durante la noche. Se añad¡ó agua fría (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (2*20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1)
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Etapa 2: A una solución de trans-2-(terc-butN)-6-doro-7-((2-metoxiddopentN)tio)benzo[d]oxazol (220 mg) en DCM (10 ml) se añadió mCPBA (349 mg) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 48 horas, y después se diluyó con DCM (20 ml). La mezcla se inactivó con solución saturada de Na2S2O3 (10 ml) y se lavó con agua (2*10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 4:1) para dar el trans-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2- metoxiciclopentil)sulfonil)benzo[d]oxazol (200 mg) en forma de un gel incoloro. MS(ES+) m/z 372 (MH+).
Etapa 3: El trans-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-metoxiciclopentil)sulfonil)benzo[d]oxazol (200 mg) se disolvió en 1,4- dioxano (4 ml). Se añadió solución conc. de HCl (2,0 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas para dar una solución marrón. Después de enfriar, la mezcla se trató con solución saturada de NaHCO3 hasta pH = 8 en un baño de hielo, y después se extrajo con DCM (5*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (160 mg) en forma de un gel marrón. MS(ES+) m/z 306 (MH+).
Compuesto intermedio 116: 6-am¡no-3-cloro-2-(((3R.4S)-3-metox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)fenol
HO''
O.
OTos
imagen500
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O'
etapa 3
O / * Ck
N
imagen502
OH
NH2
Etapa 1: Una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de (3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilo (compuesto intermedio 41, etapa 6, 5,0 g), 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol, sal de sodio (3,0 g) y Cs2CO3 (1,496 g) en acetonitrilo (50 ml) se agitó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de filtrar, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el (3R,4S)-4- ((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)tetrahidro-2H-piran-3-ol (1,1 g). MS(ES+) m/z 342 (MH+).
Etapa 2: Una mezcla de hidruro sódico (0,4 g) en DMF (10 ml) se agitó a 10°C en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min. Se añadió (3R,4S)-4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)tetrahidro-2H-piran-3-ol (1,0 g). Después de 20 min, se añadió yodometano (1,2 g). La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml), y se extrajo con DCM (3*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2*20 ml), se secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((3R,4S)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)tio)benzo[d]oxazol (900 mg). MS(ES+) m/z 356 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((3R,4S)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)tio)benzo[d]oxazol (1,1 g) en DCM (10 ml) se añadió mCPBA (1,3 g) a 0°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 18 horas. Después de filtrar, la mezcla se lavó con solución ac. de NaHSO3 (100 ml) y solución ac. de NaOH (1 M, 100 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((3R,4S)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g). MS(ES+) m/z 388 (MH+).
Etapa 4: Una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((3R,4S)-3-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) en 1,4-dioxano (4 ml) se agitó a 100°C durante 4 horas, y después se concentró. El pH se ajustó a 8-9. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (220 mg). MS(ES+) m/z 322 (MH+).
Compuesto intermedio 117: 6-am¡no-3-cloro-2-((c¡s-3-metox¡c¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol
OH
O
O
O=S=O
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etapa 1
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O=S=O
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etapa 2
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O=S=O
Cl
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2
Etapa 1: A una solución de cis-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclobutanol (compuesto intermedio 28, etapa 3, 1,5 g) en THF (20 ml) se añadió NaH (0,2 g) a 0°C. Después de agitar durante 30 min, se añadió Mel (0,4 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente y se agitó a TA durante 2 horas. Después de completarse, la mezcla se vertió en solución ac. de NH4O y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas
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Etapa 2: Una mezcla de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((cis-3-metoxiciclobutil)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,7 g) y solución conc. de H2SO4 (1,0 ml) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se hizo básico con solución ac. de NaHCO3 y se extrajo con EA (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (0,4 g). MS(ES+) m/z 292 (MH+).
Compuesto intermedio 118: (±)trans-6-am¡no-3-cloro-2-((2-metoxic¡clohex¡l)sulfon¡l)fenol
OH
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etapa 1
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de (±)trans-2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)ciclohexanol (compuesto intermedio 33, etapa 2, 400 mg) en DMF (3 ml) se añadió yodometano (0,2 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a TA durante 10 min. NaH (69 mg) en una porción a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante otra hora. La mezcla se calentó a TA, y se agitó durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 4:1) para dar el (±)trans-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-metoxiciclohexil)sulfonil)benzo[d]oxazol (100 mg) en forma de un gel amarillo claro. MS(ES+) m/z 386 (MH+).
Etapa 2: El (±)trans-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((2-metoxiciclohexil)sulfonil)benzo[d]oxazol (100 mg) se disolvió en 1,4- dioxano (4 ml). Se añadió solución conc. de HCl (8 pl). La mezcla se calentó a 100°C durante 2,5 horas para dar una solución marrón. Después de enfriar, la mezcla se concentró a presión reducida, y después se trató con solución saturada de NaHCO3 hasta pH = 8 en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con DCM (5*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de un gel marrón. MS(ES+) m/z 320 (MH+).
Compuesto intermedio 119: 6-am¡no-3-cloro-2-(((3S.4S)-4-metox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fenol y compuesto jn;termedio120:.6;amin^;3;cJoro-2;(((3R^Sj-4;m^^<itetrahidrofuran-3-ir)sulfonir)fen^
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etapa 2
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O=S=O
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etapa 3
O /
N
''O
O=S=O Cl- OH
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NH
'2
Compuesto intermedio 119
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Compuesto
intermedio120
Etapa 1: A una solución de (3S)-4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)tio)tetrahidrofuran-3-ol (compuesto intermedio 34, etapa 6, 600 mg) y yoduro de metilo (0,3 ml) en DMF (8 ml) agitada a 0°C se añadió hidruro sódico (73 mg). La mezcla se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla se inactivó con solución saturada de cloruro amónico. Se añadió EA (20 ml). La mezcla se lavó con salmuera (3*20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((4S)-4-metoxitetrahidrofuran-3-il)tio)benzo[d]oxazol (626 mg) en forma de un aceite líquido. MS(ES+) m/z 342 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((4S)-4-metoxitetrahidrofuran-3-il)tio)benzo[d]oxazol (626 mg) en DCM (20 ml) se añadió mCPBA (626 mg) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y solución ac. de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con EA (2*150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 30-50%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((4S)-4-metoxitetrahidrofuran-3- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (684 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 374 (MH+).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(((4S)-4-metoxitetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (342 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió solución ac. de HCl (36%, 519 mg). Después de calentar a reflujo a 110°C durante la noche, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (eluyendo con MeCN:H2O (TFA al 0,1%) al 0-60%) para dar los compuestos del título (86 mg (compuesto intermedio 119) y 140 mg (compuesto intermedio 120)) en forma de sólidos blancos. Compuesto intermedio 119: MS(ES+) m/z 308 (MH+).
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Compuesto intermedio 121: 6-am¡no-3-cloro-2-((trans-3-(metoximet¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol
OH
O
O
O=S=O
imagen518
etapa 1
imagen519
O=S=O
imagen520
etapa2 O=S=O
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OH
NH2
Etapa 1: A una mezcla de NaH (22 mg) en DMF (3 ml) se añadió (trans-3-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7- il)sulfonil)ciclobutil)metanol (compuesto intermedio 104, etapa 6, 200 mg) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 min, se añadió Mel (0,04 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora, y después se inactivó con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con EA (3*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 10:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7- ((trans-3-(metoximetil)ciclobutil)sulfonil)benzo[d]oxazol (60 mg). MS(ES+) m/z 372 (MH+).
Etapa 2: Una mezcla de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((trans-3-(metoximetil)ciclobutil)sulfonil)benzo[d]oxazol (60 mg) y solución ac. de HCl (37%, 0,1 ml) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (1 ml) se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se concentró. El pH se ajustó a 8~9. La fase orgánica se concentró y se purificó por TLC preparativa (eluyendo con PE:EA = 3:1) para dar el compuesto del título (35 mg). MS(ES+) m/z 306 (Mh+).
Compuesto intermedio 122: 6-am¡no-3-cloro-2-((4-metox¡p¡perid¡n-1-¡l)sulfon¡l)fenol
Cl
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O=S=O
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etapa 1
O=S=O
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etapa 2
O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una solución de TEA (0,7 ml) y 4-metoxipiperidina (187 mg) en THF (10 ml) se añadió cloruro de 2-(terc- butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (500 mg) en porciones a TA. La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-metoxipiperidin-1- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (310 mg) en forma de un sólido amarillo. MS(ES+) m/z 387 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-metoxipiperidin-1-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (391 mg) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (5 ml) se añadió ácido sulfúrico (1982 mg). La mezcla se agitó a 100°C durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío. El residuo se purificó por HPLC (C8, fase móvil CF3COOH al 0,01%, CH3OH, 30 ml/min) (10%~55%, 5 min; 55~55%, 6 min; 40%~95%, 1 min; 95%~95%, 1 min) para dar el compuesto del título (272 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 321 (MH+).
Compuesto intermedio 123: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-metoxi-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
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etapa 1
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O=S=O
etapa,2C.l
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OH
NH2
Etapa 1: A una mezcla de NaH (0,2 g) en THF (15 ml) se añadió 2-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)- 2-metilpropan-1-ol (compuesto intermedio 17, etapa 3, 1,4 g). Después de agitar durante 10 min, se añadió Mel (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, y después se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EA (3*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-metoxi-2-metilpropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g). MS(ES+) m/z 360 (MH+).
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Etapa 2: Una solución de 2-(terc-butil)-6-doro-7-((1-metoxi-2-metilpropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (900 mg) y solución ac. de HCl (37%, 4,1 ml) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (5 ml) se agitó a 100°C durante 4 horas, y después se concentró. El pH se ajustó a 8, y después se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:Ea = 10:1) para dar el compuesto del título (500 mg). MS(eS+) m/z 294 (MH+).
Compuesto intermedio 124: 6-am¡no-3-cloro-2-((1-metox¡propan-2-il)sulfon¡l)fenol
O
O

„ O , „ S
Y O etapa 1 i O _ etapa 2

Oh Cl
imagen532
etapa 3
O / “ Cl

. . O=S=O
etapa 4
Q / O^^Y-OH
N ' yy^nh
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O
Etapa 1: A una solución de 1-metoxipropan-2-ol (4,2 g) en DCM (50 ml) se añadió TEA (7,1 g). Después de agitar a 0°C durante 10 min, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (6,9 g). La mezcla se agitó durante otra hora, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de 1-metoxipropan-2-ilo (4,0
g).
Etapa 2: El metanosulfonato de 1-metoxipropan-2-ilo (1,0 g) se añadió a una solución de 2-(terc-butil)-6- clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (1,5 g) y K2CO3 (1,6 g) en DMF (50 ml) a TA. La mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (100 ml), y después se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE :EA = 20:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-metoxipropan-2-il)tio)benzo[d]oxazol (1,1 g) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 314 (mH+).
Etapa 3: Se añadió mCPBA (4,7 g) a una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-metoxipropan-2-il)tio)benzo[d]oxazol (3,0 g) en DCM (70 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y solución ac. de Na2S2O3. La mezcla resultante se extrajo con dCm (2*30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = de 10:1 a 4:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-metoxipropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (3,1 g) en forma de un aceite amarillo. MS(ES+) m/z 346 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1-metoxipropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) en 1,4- dioxano (40 ml) y agua (20 ml) se añadió solución ac. de HCl (12 M, 25 ml). La mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas, y después se concentró. El residuo se lavó con PE para dar el compuesto del título (500 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 280 (MH+).
Compuesto intermedio 125: 6-am¡no-3-cloro-2-((4-metox¡-2-met¡lbutan-2-¡l)sulfon¡l)fenol
SH
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etapa 1
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etapa 4
Y YO
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etapa 2
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O
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etapa 3
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Etapa 1: Una mezcla de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiol (6,0 g), 1-bromo-3-metoxipropano (4,8 g) y Cs2CO3 (3,4 g) en acetonitrilo (50 ml) se agitó a 100°C durante 2 horas, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 100:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-
metoxipropil)tio)benzo[d]oxazol (6,4 g). MS(ES+) m/z 314 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-metoxipropil)tio)benzo[d]oxazol (6,4 g) en DCM (60 ml) se añadió mCPBA (10,4 g) a 0°C. La mezcla se agitó a 30°C durante 18 horas, y después se filtró. Se añadió solución ac. de Na2SO3 (100 ml). La fase orgánica se lavó con solución ac. de NaOH (1 M, 50 ml) y agua (2*100 ml), se secó y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-metoxipropil)sulfonil)benzo[d]oxazol (5,2 g). MS(ES+) m/z 346 (MH+).
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Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-metoxipropil)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,3 g) en THF (15 ml) se añadió NaHMDS (1 M en THF, 62,2 ml) a -70°C. Después de agitar a -70°C durante 30 min, se añadió MeI (3,9 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 30 min, y después se inactivó con solución ac. de NH4Cl (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con EA (3*5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 10:1) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-metoxi-2- metilbutan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (4,0 g). MS(ES+) m/z 374 (MH+).
Etapa 4: Una mezcla de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-metoxi-2-metilbutan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) y solución ac. de HCl (37%, 5 ml) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a 100°C durante 4 horas, y después se concentró. El residuo se combinó con otro lote de la misma reacción que usaba 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-metoxi-2-metilbutan-2- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g) como material de partida. El pH de la mezcla combinada se ajustó a 8, y después se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (260 mg). MS(ES+) m/z 308 (MH+).
Compuesto intermedio 126: 6-am¡no-3-cloro-2-((4-(2-metoxiet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)fenol
OY°
,N.
0 -0
H rNi
etapa 1 N etapa 2
V etapa 3 ° S °
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etapa 4 S°2
----^ Ck /L /OH
NH9
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°
°
N
°
°
Etapa 1: Una solución de piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g) en acetonitrilo (50 ml) se trató con K2CO3 (4,5 g) y 1-bromo-2-metoxietano (1,6 g). La mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3*30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS°4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con 5% MeOH en DCM) para dar el 4-(2-metoxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,4 g) en forma de un aceite incoloro. MS(ES+) m/z 245 (MH+).
Etapa 2: El 4-(2-metoxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,4 g) se disolvió en HCl (4 M en dioxano, 24 ml). La solución resultante se agitó a TA durante 3 horas, y después se concentró a presión reducida. Se añadió etanol. El disolvente se evaporó. Se añadieron etanol y éter. El sólido se recogió por filtración para dar la 1-(2- metoxietil)piperazina, hidrocloruro (1,8 g) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,82 (s, 1H), 9,90 (s, 2H), 3,72-3,76 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,32-3,50 (m, 8H), 3,29 (s, 3H); MS(ES+) m/z 145 (MH+).
Etapa 3: A una solución de cloruro de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (600 mg) en THF (20 ml) se añadió TEA (0,8 ml). Después de enfriar a 0°C, se añadió 1-(2-metoxietil)piperazina, hidrocloruro (528 mg) en porciones a lo largo de 2 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 1:2) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-
il)sulfonil)benzo[d]oxazol (465 mg) en forma de un sólido amarillo claro. MS(ES+) m/z 416 (MH+).
Etapa 4: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (465 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió solución conc. de HCl (2,0 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 3 horas para dar una solución marrón. Después de enfriar, la mezcla se concentró a presión reducida, y después se trató con solución saturada de NaHC°3 hasta pH = 8 en un baño de hielo. La mezcla resultante se extrajo con DCM (5*20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (400 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 350 (MH+).
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etapa 1
OH
etapa 2
O
S
w
O
O
O
etapa 3
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etapa 4
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O=S=O
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O
N
etapa 5
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O=S=O
Cl
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OH
NH2
Etapa 1: A una suspensión de oxetan-3-ona (1,2 g) en THF (20 ml) se añadió NaBH4 (0,8 g). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 4 horas, y después se inactivó con solución ac. de NH4Cl (10 ml). La solución resultante se secó con Na2SÜ4 durante la noche. Después de filtrar, se separó el disolvente a presión reducida para dar el oxetan- 3-ol (1,0 g).
Etapa 2: A una solución enfriada con hielo-agua de oxetan-3-ol (1,0 g) en DCM (50 ml) se añadió TEA (3,8 ml). Después se añadió gota a gota MsCl (1,6 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente y se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla después se inactivó con solución ac. de NaHCÜ3 y se extrajo con Ea (3*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el metanosulfonato de oxetan-3-ilo (1,2 g).
Etapa 3: A una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (2,0 g) y metanosulfonato de oxetan-3-ilo (1,2 g) en DMF (50 ml) se añadió K2CO3 (1,0 g). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(oxetan-3-iltio)benzo[d]oxazol (2,0 g). MS(ES+) m/z 298 (MH+).
Etapa 4: A una solución enfriada con hielo-agua de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(oxetan-3-iltio)benzo[d]oxazol (10,0 g) en DCM (250 ml) se añadió mCPBA (15,9 g). Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente, y se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. de NaHCO3 y solución ac. de Na2S2O3. La mezcla resultante se extrajo con EA (2*200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el 2- (terc-butil)-6-cloro-7-(oxetan-3-ilsulfonil)benzo[d]oxazol (7,7 g). MS(Es+) m/z 330 (MH+).
Etapa 5: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(oxetan-3-ilsulfonil)benzo[d]oxazol (2,3 g) en 1,4-dioxano (25 ml) y agua (50 ml) se añadió H2SO4 conc. (3,7 ml). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante la noche, y después se concentró a presión reducida para separar el dioxano. El residuo se hizo básico con solución ac. de NaHCO3 hasta pH = 8, y se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (1,6 g). MS(Es+) m/z 264 (MH+).
Compuesto intermedio 127: 6-am¡no-3-cloro-2-((3-met¡loxetan-3-¡l)sulfon¡l)fenol
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etapa 1
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Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(oxetan-3-ilsulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 126, etapa 4, 1,5 g) en THF (50 ml) se añadió gota a gota LiHMDS (1,0 M en n-hexano, 9,1 ml) a -78°C. Después de 1 hora, se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (0,4 ml) en THF (8 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con agua (0,5 ml), y después se repartió entre solución saturada de NH4Cl y EA. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 10-30%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-metiloxetan-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (200 mg). MS(ES+) m/z 344 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-metiloxetan-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,2 g) en 1,4-dioxano
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(5 ml) y agua (10 ml) se añadió gota a gota H2SO4 conc. (0,3 ml). La mezcla se agitó a 120°C durante la noche, y después se concentró a presión reducida. El residuo se hizo básico con solución ac. de NaHCO3, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (70 mg). MS(ES+) m/z 278 (MH+).
Compuesto intermedio 128: 6-am¡no-3-cloro-2-((3-fluorooxetan-3-il)sulfon¡l)fenol
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etapa 1
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Etapa 1: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(oxetan-3-ilsulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 126, etapa 4, 1,5 g) en THF (50 ml) se añadió gota a gota LiHMDS (1,0 M en n-hexano, 9,1 ml) a -78°C. Después de 1 hora, se añadió gota a gota una solución de N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (1,4 g) en THF (8 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivó con agua (0,5 ml), y se repartió entre solución saturada de NH4Cl y EA. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 10-30%) para dar él 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-fluorooxetan-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,5 g). MS(ES+) m/z 348 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-fluorooxetan-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0,5 g) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (10 ml) se añadió H2SO4 conc. (0,8 ml). La mezcla se agitó a 120°C durante la noche, y después se concentró. La mezcla resultante se hizo básica con solución ac. de NH3.H2O, y después se purificó por cromatografía de fase inversa (condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (50 mg).
Compuesto intermedio 129: 6-am¡no-3-cloro-2-((3-(d3-met¡l)tetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fenol
o^D/D
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etapa 2
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D D'.
etapa 3 O=S=°D etapa 4 DO=S=O Cl^ ^OH CK ,,-OH Ck /k ,OH
NH
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NH
O^O"
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NH,
O
Etapa 1: A una solución enfriada con hielo seco-etanol de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((tetrahidrofuran-3- il)sulfonil)benzo[d]oxazol (compuesto intermedio 29, etapa 3, 1,5 g) y p-toluenosulfonato de [cbj-metilo (compuesto intermedio 31, etapa 1, 1,2 g) en THF (15 ml) y HMPA (13,5 ml) se añadió gota a gota LDA (2 M en tHf, 3,3 ml). Después de agitar durante 10 min, la mezcla se inactivó con solución ac. de NH4Cl a baja temperatura, y después se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-(d3- metil)tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (1,0 g). MS(ES+) m/z 361 (MH+).
Etapa 2: A una solución de 2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-(d3-metil)tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,5 g) en etanol (10 ml) y agua (10 ml) se añadió hidróxido sódico (1,4 g). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas, y después se concentró. El residuo se disolvió en agua (50 ml), se acidificó con ácido cítrico acuoso a pH = 6, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar la N-(4- cloro-2-hidroxi-3-((3-(d3-metil)tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)pivalamida (2,5 g). MS(ES+) m/z 379 (MH+).
Etapa 3: A una solución de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-((3-(d3-metil)tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)pivalamida (2,5 g) en THF (50 ml) se añadió DMAP (0,08 g) y Boc2O (3,1 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Se añadió hidrazina.H2O (1,6 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, y después se diluyó con agua (50 ml). La solución se extrajo con EA (2*100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EA en PE al 0-30%) para dar el (4-cloro-2-hidroxi-3- ((3-(d3-metil)tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (1,4 g). MS(ES+) m/z 417 (MNa+).
Etapa 4: A una solución de (4-cloro-2-hidroxi-3-((3-(d3-metil)tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)carbamato de terc-butilo (1,4 g) en DCM (20 ml) se añadió TFA (2,7 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante la noche, y después se inactivó con solución ac. de NaHCO3 con cuidado. La solución se extrajo con DCM (2*50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (1,0 g). MS(ES+) m/z 295 (MH+).
5
10
15
20
25
30
35
O
OH
etapa 1
O
OMs
Vo'
etapa 2 s
Cl
imagen563
O
N
etapa 3
imagen564
Va
O=S=O
imagen565
etapa 4
imagen566
Va
O=S=O
Cl
imagen567
OH
nh2
Etapa 1: A una solución de (R)-1-metoxipropan-2-ol (5,4 g) y TEA (12,1 g) en THF (20 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (8,3 g) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas. La solución se vertió en agua, y se extrajo con EA (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron, secaron, filtraron y concentraron para dar el metanosulfonato de (R)-1-metoxipropan-2-ilo (10,6 g) en forma de un sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 4,87-4,90 (m, 1H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,39 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,05 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,39 (dd, J = 6,5, 1,5 Hz, 3H).
Etapa 2: Se añadió K2CO3 (2,6 g) a una solución de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-tiolato de sodio (5,0 g) y metanosulfonato de (R)-1-metoxipropan-2-ilo (3,2 g) en DMF (20 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas. La solución se vertió en hielo-agua (50 ml), y se extrajo con EA (4*30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (8 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 30:1) para dar (S)-2-(terc- but¡l)-6-cloro-7-((1-metox¡propan-2-¡l)t¡o)benzo[d]oxazol (4,0 g) en forma de un líquido amarillo claro. MS(ES+) m/z 314 (MH+).
Etapa 3: A una solución de (S)-2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((1-metox¡propan-2-¡l)t¡o)benzo[d]oxazol (4,0 g) en DCM (20 ml) se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (8,8 g) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 3 horas. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 5:1) para dar el (S)-2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-((1-metox¡propan-2-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (4,0 g) en forma de un líquido incoloro. MS(ES+) m/z 346 (MH+).
Etapa 4: A una solución de ácido sulfúrico (0,5 ml) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((1- metoxipropan-2-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (2,0 g). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 100°C. Se añadió agua fría (50 ml). La mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido oscuro. MS(ES+) m/z 280 (MH+).
Compuestos complementarios/Compuestos
Método 1:
Compuesto 1: 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-((1.1.1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-(c¡clopent-2-en-1-¡l)urea
imagen568
A una solución de 6-am¡no-3-cloro-2-((1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)fenol (compuesto intermedio 12, 120 mg) en piridina (5 ml) se añadió solución reciente de 3-isocianatociclopent-1-eno (compuesto intermedio 4, 0,08 M en tolueno, 5 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se inactivó con etanol (10 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por MDAP (condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (30 mg); RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,35 (s ancho, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,89-5,96 (m, 1H), 5,66-5,75 (m, 1H), 4,64-4,74 (m, 1H), 2,16-2,45 (m, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,43-1,57 (m, 1H); MS(ES+) m/z 427 (MH+).
5
10
15
20
25
30
Compuesto 17: 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(¡soprop¡lsulfon¡l)fen¡l)-3-(3-fluoro-2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea
imagen569
A una soluc¡ón de 1-fluoro-3-¡soc¡anato-2-met¡lc¡clopent-1-eno (compuesto ¡ntermed¡o 7, 63 mg) en DCM (10 ml) se añad¡ó 6-am¡no-3-cloro-2-(¡soprop¡lsulfon¡l)fenol (compuesto ¡ntermed¡o 21, 111 mg) a 0°C. La mezcla resultante se ag¡tó a TA durante 18 horas. La mezcla se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (C8, fase móv¡l NH4HCO3/H2O al 0,01%, CH3OH, 30 ml/m¡n) (10%~40%, 5 m¡n; 40~40%, 6 m¡n; 40%~95%, 1m¡n; 95%~95%, 1 m¡n) para dar el compuesto del título (4,5 mg) en forma de un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 8,18 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,32 (t, J = 14,6 Hz, 3H), 1,54 (s, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS(ES+) m/z 391 (MH+).
Método 3:
Compuesto 107: 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-(2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea
Cl
imagen570
o=s=o
imagen571
A una soluc¡ón de 2-met¡lc¡clopent-2-enam¡na, d¡h¡drocloruro (compuesto ¡ntermed¡o 3, etapa 3, 400 mg) y p¡r¡d¡na (0,6 ml) en DCM (5 ml) se añad¡ó cloroform¡ato de 4-n¡trofen¡lo (391 mg). Después de ag¡tar a TA durante la noche, la mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se volv¡ó a d¡solver en DMF (5 ml). La mezcla anter¡or se añad¡ó a una soluc¡ón de p¡r¡d¡na (0,6 ml) y 6-am¡no-3-cloro-2-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4- ¡l)sulfon¡l)fenol (compuesto ¡ntermed¡o 30, 350 mg) en DMF (5 ml). Después de ag¡tar a 80°C durante 2 días, la mezcla se concentró y se pur¡f¡có por MDAP para dar el compuesto del título (16 mg) en forma de un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,29 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,50 (s an., 1H), 4,47-4,60 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,7, 4,1 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,10-2,35 (m, 3H), 2,04 (td, J = 12,4, 5,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,43-1,62 (m, 6H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
Método 4:
Compuesto 45: (±)-trans-1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-((3-h¡drox¡c¡clopent¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-((R)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1- ¡l)urea
imagen572
A una soluc¡ón de (±)-trans-6-am¡no-3-cloro-2-((3-h¡drox¡c¡clopent¡l)sulfon¡l)fenol (compuesto ¡ntermed¡o 32, 100 mg) en DCM (1 ml) se añad¡ó (R)-5-¡soc¡anato-1-met¡lc¡clopent-1-eno (compuesto ¡ntermed¡o 2, 80 mg) y p¡r¡d¡na (5 ml) a 0°C. La mezcla resultante se ag¡tó a 80°C durante 72 horas. Se separó el d¡solvente. El res¡duo se pur¡f¡có por MDAP (eluyendo con CF3COOH/H2O al 0,01% y CH3OH) para dar el compuesto del título (34 mg) en forma de un sól¡do gr¡s. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 10,81 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 18,7, 8,6 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 2H), 2,38-1,92 (m, 5H), 1,81-1,72 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,64-1,45 (m, 2H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
Compuesto 53: 1-(4-cloro-3-(((1S.7aS)-hexah¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-1-¡l)sulfon¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)-3-((R)-2-met¡lc¡clopent-2- en-1-¡l)urea
imagen573
5 A una soluc¡ón de (R)-5-¡soc¡anato-1-met¡lc¡clopent-1-eno (compuesto ¡ntermed¡o 2. 58 mg) en p¡r¡d¡na (3 ml) se añad¡ó 6-am¡no-3-cloro-2-(((1S.7aS)-hexah¡dro-1H-p¡rrol¡z¡n-1-¡l)sulfon¡l)fenol (compuesto ¡ntermed¡o 40. 100 mg) a 0°C. La mezcla resultante se ag¡tó a 50°C durante 18 horas. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (fase móv¡l TFA/H2O al 0.01%. CH3CN, 50 ml/m¡n) (10%~40%. 6 m¡n; 40%~60%. 6 m¡n; 60%~95%. 3 m¡n; 95%~95%. 3 m¡n) para dar el producto bruto (110 mg). que se pur¡f¡có otra vez por HPLC 10 preparat¡va (fase móv¡l NH4HCO3/H2O al 0.01%. CH3CN. 50 ml/m¡n) (10%~40%. 6 m¡n; 40%~60%. 6 m¡n; 60%~95%. 3 m¡n; 95%~95%. 3 m¡n) para dar el compuesto del título (3.8 mg) en forma de un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 7.59-8.26 (m. 2H). 6.18-6.58 (m. 1H). 5.94 (s. 1H). 5.44 (s. 1H). 4.54 (s. 1H). 3.56-4.00 (m. 4H). 2.10-2.31 (m. 5H). 1.70-2.04 (m. 5H). 1.64 (s. 3H). 1.39-1.59 (m. 2H); MS(ES+) m/z 440 (MH+).
Los s¡gu¡entes compuestos (véase la tabla 1) se prepararon usando proced¡m¡entos s¡m¡lares a los descr¡tos para los 15 compuestos anter¡ores a part¡r de los mater¡ales de part¡da mostrados.
Tabla 1
N°
Estructura Nombre Mater¡al de part¡da y método RMN-H y LCMS
2
0=í C'^ /CF3 5=0 iGlb H H 1- (4-cloro-2-h¡drox¡-3-((1.1.1-tr¡fluoro- 2- met¡lpropan-2-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-(2- cloroc¡clopent-2-en-1-¡l)urea Int 10 y 12. método 1 RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 10.26 (s an.. 1H). 8.36 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 8.29 (s. 1H). 7.36 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.19 (d. J = 9.0 Hz. 1H). 5.936.03 (m. 1H). 4.67-4.80 (m. 1H). 2.22-2.45 (m. 3H). 1.561.73 (m. 7H); MS(ES+) m/z 461 (MH+).
3
0=! "i >=o xXd H H 1-(3-(terc-but¡lsulfon¡l )-4-cloro-2- h¡drox¡fen¡l)-3-(2-cloroc¡clopent-2-en- 1-¡l)urea Int 10 y 13. método 1 RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 10.43 (s an.. 1H). 8.39 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 8.19 (s. 1H). 7.33 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.13 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 5.98 (s an.. 1H). 4.74 (s an.. 1H). 2.22-2.47 (m. 3H). 1.60-1.73 (m. 1H). 1.34 (s. 9H); MS(ES+) m/z 407 (MH+)
N°
Estructura
Nombre
4
imagen574
1-(4-doro-2-hidroxi-3-((2-(piridin-2- N)propan-2-N)sulfonN)fenN)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
Int 10 14,
método 1
y
5
imagen575
imagen576
(R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((2-(oxetan- Int 1 y 15,
3-il)propan-2-il)sulfonil)fenil)-3-(2- método 1
clorociclopent-2-en-1-il)urea
0=S=0
Cl
6
Cl
imagen577
imagen578
(R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4-hidroxi-
2-metilbutan-2-il)sulfonil)fenil)-3-(2-
clorociclopent-2-en-1-il)urea
Int 1 y 16, método 1
7
imagen579
(S)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((4-hidroxi-
2-metNbutan-2-N)sulfonN)fenN)-3-(2-
clorociclopent-2-en-1-il)urea
Int 5 y 16, método 1
imagen580
OH
o=s=o
ci
imagen581
8
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4-hidroxi-2-
metNbutan-2-N)sulfonN)feml)-3-(2-
fluorociclopent-2-en-1-il)urea
Int 8 y 16, método 1
RMN-H y LCMS
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,99 (s an., 1H), 8,43 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76-7,83 (m, 1H), 7,65 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,3,
5.0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,95-6,04 (m, 1H), 4,674,78 (m, 1H), 2,23-2,46 (m, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,59-1,73 (m, 1H); MS(ES+) m/z 470 (MH+)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,28 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,96-6,13 (m, 1H), 4,68-4,80 (m, 1H), 4,54-4,63 (m, 2H), 4,49 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,42-3,71 (m, 1H), 2,21-2,45 (m, 3H), 1,571,72 (m, 1H), 1,40 (s, 6H); MS(ES+) m/z 449 (MH+).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,34 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,94-6,02 (m, 1H), 4,65-4,83 (m, 1H), 3,58 (t, J =
6.9 Hz, 2H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 1,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59-1,74 (m, 1H), 1,38 (s, 6H); MS(ES+) m/z 437 (MH+).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,43 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,96-6,01 (m, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 4,61-4,69 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 2H), 2,21-2,45 (m, 3H), 1,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,591,70 (m, 1H), 1,37 (s, 6H); MS(ES+) m/z 437 (MH+).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,43 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,29-5,33 (m, 1H), 4,71-4,80 (m, 1H), 3,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,092,45 (m, 4H), 1,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,61 (dd, J = 13,6, 8,3 Hz, 1H), 1,37 (s, 6H); MS(ES+) m/z 421 (MH+).
N°
Estructura
Nombre
RMN-H y LCMS
O=S=O
1- (4-doro-3-((1-fluoro-2-metilpropan-
2- N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3- (ciclopent-2-en-1-il)urea
Int 4 y 17, método 1
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,31 (s an., 1H), 8,28-
"tiCLo
N N H H
8,43
1H),
6,03
1H),
2,45
(m, 1H), 7,01-7,21 (m, 1H), 4,54-4,83 (m, 3H),
8,01-8,18 (m, (m, 2H), 5,845,61-5,83 (m, (m, 3H), 2,121,29-1,54 (m,
7H); MS(ES+) m/z 391 (MH+).
10
O=S=O
1- (4-cloro-3-((1-fluoro-2-metilpropan-
2- N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea
Int 10 y
17,
método 1
"'bbCb
N N HH
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 10,31 (s an., 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,956,01 (m, 1H), 4,69-4,80 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 2,23-2,46 (m, 3H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,40 (s, 6H); MS(ES+) m/z 425 (MH+).
11
imagen582
(R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((2-metil-1-
(pirrolidin-1-N)propan-2-
N)sulfonN)fenN)-3-(2-doroddopent-2-
en-1-il)urea
Int 1 y 18, método 1
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 5,93-6,00 (m, 1H), 2,18-2,45 (m, 4H), 1,42 (s,
6,42-6,56 (m, 1H), 3,25-3,10 (m, 4H), 1,54-1,71 3H), 1,41
(m, 1H), 4,62-4,81 (m, 4H), 1,91-2,02 (m, 1H), (s, 3H);
MS(ES+) m/z 476 (MH+).
12
imagen583
(R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((1-hidroxi-
2-metilpropan-2-il)sulfonil)fenil)-3-(2-
doroddopent-2-en-1-il)urea
Int 1 y 19, método 1
imagen584
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,39 (s an., 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,956,01 (m, 1H), 4,69-4,76 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,22-2,46 (m, 3H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,33 (s, 6H); MS(ES+) m/z 423 (MH+).
13
OH
Cl
ái
te.
H
(S)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((1-hidroxi-
2-metilpropan-2-il)sulfonil)fenil)-3-(2-
doroddopent-2-en-1-il)urea
Int 5 y 19, método 1
oh ci
o
A
b
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,39 (s an., 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,946,04 (m, 1H), 4,68-4,80 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,22-2,46 (m, 3H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,32 (s, 6H); MS(ES+) m/z 423 (MH+).
F
9
F
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
14
F 'T O-S-O "¿Ck-o H H 1- (4-doro-3-((2-fluoropropan-2- N)sulfonil)-2-hidroxifenN)-3-(ddopent- 2- en-1-il)urea Int 4 y 20, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,17 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H), 5,93 (dd, J = 5,5, 2,0 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 4,64-4,73 (m, 1H), 2,32-2,46 (m, 1H), 2,15-2,32 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 3H), 1,68-1,75 (m, 3H), 1,41-1,55 (m, 1H); MS(ES+) m/z 377 (MH+).
15
F T o=s=o “'¿O-'.b H H 1-(4-doro-3-((2-fluoropropan-2- il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 10 y 20, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,16 (s an., 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,956,02 (m, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 2,23-2,46 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,60-1,71 (m, 1H); MS(ES+) m/z 411 (MH+).
16
x? ^f° ci ’tQOó H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3- (isopropilsulfonil) fenil)-3-(3-doro-2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 6 y 21, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,74 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,77-3,99 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 2,42-2,63 (m, 1H), 2,29-2,40 (m, 1H), 1,59-1,72 (m, 4H), 1,26 (d, J = 8,5 Hz, 6H); MS(ES+) m/z 407 (MH+).
18
A?. tCk-O H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3- (isopropNsulfonN)fernl)-3-(ddopent-2- en-1-il)urea Int 4 y 21, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,73 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H), 5,89-5,96 (m, 1H), 5,68-5,74 (m, 1H), 4,65-4,73 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,15-2,29 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS(ES+) m/z 359 (MH+).
19
V o=s=o °tCOo H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3- (isopropNsulfonN)fernl)-3-(2- (trifluorometil)cidopent-2-en-1-il)urea Int 11 y 21, método 1 RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 6 ppm 10,93 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,58 (s an., 1H), 5,15-5,21 (m, 1H), 4,82-4,88 (m, 1H), 3,85-3,93 (m, 1H), 2,44-2,66 (m, 3H), 1,85-1,94 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS(ES+) m/z 427 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
20
Y O-S-O ‘¿ato H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3- (isopropNsulfonN)feml)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 21, método 3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,74 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,48-4,58 (m, 1H), 3,813,93 (m, 1H), 2,10-2,37 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,45-1,57 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS(ES+) m/z 373 (MH+).
21
V° ?H H H 9 '^XjT'ó 1 -(4-doro-2-hidroxi-3- (isopropilsulfonil)fenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 10 y 21, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,72 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,70-4,78 (m, 1H), 3,823,92 (m, 1H), 2,22-2,45 (m, 3H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS(ES+) m/z 393 (MH+).
22
Mq “"¿Cito H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3- (isopropNsulfonN)feml)-3-(2- fluorociclopent-2-en-1-il)urea Int 8 y 21, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,72 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,80-4,71 (m, 1H), 3,933,84 (m, 1H), 2,41-2,13 (m, 3H), 1,66-1,56 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS(ES+) m/z 377 (MH+).
23
TFA o=s=o “tOCD H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((1-(piridin-2- N)etN)sulfonN)fernl)-3-((R)-2- metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 22, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,35 (s an., 1H), 8,49 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,20 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,454,56 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 3H), 1,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,441,54 (m, 1H); MS(ES+) m/z 436 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
24
TFA o=s=o “xiXo H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((1-(piridin-2- il)etil)sulfonil)feml)-3-(ddopent-2-en- 1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 4 y 22, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,34 (s an., 1H), 8,48 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,89-5,94 (m, 1H), 5,665,73 (m, 1H), 5,19 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,61-4,76 (m, 1H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,14-2,31 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40-1,51 (m, 1H); MS(ES+) m/z 422 (MH+).
25
Vvy/^N^ TFA o=s=o “tOCo H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-((1-(piridin-2- il)etil)sulfonil)feml)-3-(2-metilddopent- 2- en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 3 y 22, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 8,49 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,9, 3,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,3, 4,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50 (s an., 1H), 5,19 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,07-2,37 (m, 3H), 1,75 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,40-1,56 (m, 1H); MS(ES+) m/z 436 (MH+).
26
o=s=o “tOC» H H 1- (4-cloro-2-hidroxi-3-((1-(piridin-2- il)etil)sulfonil)fenil)-3-(2-clorociclopent- 2- en-1-il)urea Int 10 y 22, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 8,49 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7,78 (td, J = 7,7, 1.4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,95-6,01 (m, 1H), 5,20 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,66-4,77 (m, 1H), 2,22-2,43 (m, 3H), 1,75 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,571,68 (m, 1H); MS(ES+) m/z 456 (MH+).
27
O=S=O “tCCo H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((1-(pirimidin-2- il)etil)sulfonil)feml)-3-((R)-2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 23, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,12-8,30 (m, 1H), 8,02 (s an., 1H), 7,45 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,49 (s an., 1H), 5,28-5,40 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 2,09-2,35 (m, 3H), 1,78 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,42-1,56 (m, 1H); MS(ES+) m/z 437 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
28
o=s=o H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((1-(pirimidin-2- il)etil)sulfonil)fenil)-3-(ddopent-2-en- 1-il)urea Int 4 y 23, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,28 (s an., 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,47 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,89-5,95 (m, 1H), 5,67-5,74 (m, 1H), 5,26 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,62-4,71 (m, 1H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,15-2,31 (m, 2H), 1,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41-1,54 (m, 1H); MS(ES+) m/z 423 (MH+).
29
N^íl J tfa o=s=o ‘¿ato H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-((1-(pirimidin-2- il)etil)sulfonil)fenil)-3-(2-metilddopent- 2- en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 3 y 23, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 10,30 (s an., 1H), 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,29 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,47 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,50 (s an., 1H), 5,27 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,47-4,59 (m, 1H), 2,062,36 (m, 3H), 1,81 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,44-1,56 (m, 1H); MS(ES+) m/z 437 (MH+).
30
o=s=o Osa"» H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-((1-(pirimidin-2- il)etil)sulfonil)fenil)-3-(2-dorocidopent- 2- en-1-il)urea Int 10 y 23, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 10,27 (s an., 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,47 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,97 (s an., 1H), 5,27 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,654,78 (m, 1H), 2,21-2,44 (m, 3H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,56-1,70 (m, 1H); MS(ES+) m/z 457 (MH+).
31
F _ m 0=?=0 <5?,to (R)-1-(4-ciano-2-hidroxi-3-((1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2- il)sulfonil)fenil)-3-(2-metilddopent-2- en-1-il)urea Int 2 y 24, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 8,66 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,50-4,61 (m, 1H), 2,12-2,37 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,49-1,61 (m, 1H); MS(ES+) m/z 432 (MH+).
32
F W F±F O=S=O HO^O “tato HH 1 -(4-cloro-2-hidroxi-3-((1 -(1 -metil-1H- imidazol-2-il)etil)sulfonil)fenil)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 3 y 25, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 8,44 (s an., 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70-7,98 (m, 1H), 7,61 (s an., 1H), 7,45 (s, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 5,56-5,65 (m, 1H), 5,50-5,56 (m, 1H), 4,49-4,59 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 3H), 2,11-2,39 (m, 3H), 1,63-1,73 (m, 6H), 1,48-1,63 (m, 1H); MS(ES+) m/z 439 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LlMS
33
Jo tfa o=s=o H H 1 -(4-cloro-2-hidroxi-3-((1 -(1 -metil-1H- imidazol-2-il)etil)sulfonil)fenil)-3-(2- clorocidopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 10 y 25, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 8,47 (s an., 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (s an., 1H), 7,57 (s an., 1H), 7,38-7,49 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,64 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,69-4,80 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,22-2,45 (m, 3H), 1,611,76 (m, 4H); MS(ES+) m/z 459 (MH+).
34
"Y^OH o=s=o “"¿OCo H H 1 -(4-cloro-2-hidroxi-3-((1 - hidroxipropan-2-il)sulfonil)fenil)-3-((R)- 2-metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 26, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,94-7,16 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,81-3,91 (m, 1H), 3,70-3,81 (m, 1H), 3,563,70 (m, 1H), 2,22-2,36 (m, 2H), 2,09-2,22 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,44-1,57 (m, 1H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ES+) m/z 389 (MH+).
35
f.Lf O-S-O “tOCo H H (S)-1-(4-cloro-3-((1,1- difluoroetil)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3- (2-clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 5 y 27, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,40 (s an., 1H), 8,34 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 2,22-2,45 (m, 3H), 2,10 (t, J = 19,2 Hz, 3H), 1,61-1,72 (m, 1H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
36
JF O-S-O H H 1- (4-cloro-3-((1,1-difluoroetil)sulfonil)- 2- hidroxifenil)-3-(ciclopent-2-en-1- il)urea Int 4 y 27, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,51 (s an., 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 5,3, 2,0 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 5,4, 2,1 Hz, 1H), 4,654,73 (m, 1H), 2,31-2,45 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 2H), 2,09 (t, J = 19,2 Hz, 3H), 1,44-1,55 (m, 1H); MS(ES+) m/z 381 (MH+).
37
F^F O=S=O “tOC» H H 1- (4-cloro-3-((1,1-difluoroetil)sulfonil)- 2- hidroxifenil)-3-(2-clorocidopent-2- en-1-il)urea Int 10 y 27, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,41 (s an., 1H), 8,34 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,966,03 (m, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 2,24-2,45 (m, 3H), 2,10 (t, J = 19,3 Hz, 3H), 1,60-1,72 (m, 1H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
38
o=. °'X >=o tCo H H (R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((3-hidroxi- 1-metilciclobutil)sulfonil) fenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 1 y 28, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 8,17-8,34 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (s an., 1H), 5,94-6,02 (m, 1H), 5,48 (s an., 1H), 4,68-4,79 (m, 1H), 4,13-4,24 (m, 1H), 3,083,25 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,18-2,49 (m, 5H), 1,561,77 (m, 1H), 1,50 (s, 1H), 1,25-1,43 (m, 2H); MS(ES+) m/z 435 (MH+).
39
3- O=S=O “toe» H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((3- metiltetrahidrofuran-3-il)sulfoml)feml)- 3-((R)-2-clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 1 y 29, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,49 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,70-4,79 (m, 1H), 4,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,77-3,90 (m, 2H), 3,61 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,68 (dt, J = 13,4, 7,8 Hz, 1H), 2,23-2,45 (m, 3H), 1,91-2,01 (m, 1H), 1,61-1,72 (m, 1H), 1,49 (s, 3H); MS(ES+) m/z 435 (MH+).
40
c¡ O-í t >=o «'» H H (R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4- metiltetrahidro-2H-piran-4- il)sulfoml)feml)-3-(2-dorociclopent-2- en-1-il)urea Int 1 y 30, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,36 (s an., 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,966,02 (m, 1H), 4,69-4,80 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,7, 4,4 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,22-2,46 (m, 3H), 2,04 (td, J = 12,5, 5,1 Hz, 2H), 1,61-1,74 (m, 1H), 1,58-1,61 (m, 1H), 1,54-1,58 (m, 1H), 1,50 (s, 3H); MS(ES+) m/z 449 (MH+).
41
d / Dt\ d" 0=£ ^~o >=o sXo H H (R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4-d3- metil)tetrahidro-2H-piran-4- il)sulfoml)feml)-3-(2-dorociclopent-2- en-1-il)urea Int 1 y 31, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,39 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,96-6,01 (m, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,7, 4,4 Hz, 2H), 3,49-3,54 (m, 2H), 2,232,45 (m, 3H), 2,03 (td, J = 12,5, 5,0 Hz, 2H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,59 (s, 1H), 1,56 (s, 1H); MS(ES+) m/z 452 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
42
Q o=s=o “tOCo H H (S)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((4- metNtetrahidro-2H-piran-4- N)sulfonN)fenN)-3-(2-doroddopent-2- en-1-il)urea Int 5 y 30, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,38 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,99 (s an., 1H), 4,67-4,83 (m, 1H), 3,84 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,473,55 (m, 2H), 2,22-2,45 (m, 3H), 2,03 (dd, J = 11,8, 7,8 Hz, 2H), 1,54-1,72 (m, 3H), 1,50 (s, 3H); MS(ES+) m/z 449 (MH+).
43
Q o=s=o “tajD H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((4- metNtetrahidro-2H-piran-4- N)sulfonN)feml)-3-(ddopent-2-en-1- il)urea Int 4 y 30, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,38 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,087,13 (m, 1H), 5,93 (dd, J = 5,5, 2.0 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 5,5, 2.0 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 5,0, 2.3 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 11,7, 4,1 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2,31-2,45 (m, 1H), 2,14-2,31 (m, 2H), 2,03 (td, J = 12,5, 4,9 Hz, 2H), 1,40-1,63 (m, 6H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
44
O "¿CCo H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((4- metNtetrahidro-2H-piran-4- N)sulfonN)fenN)-3-(2-doroddopent-2- en-1-il)urea Int 10 y 30, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,39 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,68-4,82 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,8, 4,3 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,342,46 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,04 (td, J = 12,4, 4,8 Hz, 2H), 1,54-1,73 (m, 3H), 1,50 (s, 3H); MS(ES+) m/z 449 (MH+).
46
OI "Tia.to H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-((trans-2- hidroxiddohexN)-sulfoml)feml)-3-((R)- 2- metilcidopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 33, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,48-4,58 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 2,06-2,35 (m, 4H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,56-1,67 (m, 4H), 1,43-1,54 (m, 1H), 1,28-1,39 (m, 1H), 1,11-1,27 (m, 3H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
47
0^ o=s=o H H 1-(4-cloro-3-(((3R,4R)-4- fluorotetra hidrofuran-3-il)sulfonil )-2- hidroxifeml)-3-((R)-2-metNddopent-2- en-1-il)urea Int 2 y 34, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 11,0 (s an., 1H), 8,32 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,525,70 (m, 2H), 4,64-4,81 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,854,14 (m, 3H), 2,13-2,37 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,49-1,61 (m, 1H); MS(ES+) m/z 419 (MH+).
48
F\/F i “tOCo H H 1 -(4-cloro-3-((trans-3- (difluorometN)ddobutN)sulfoml)-2- hidroxifeml)-3-((R)-2-metNddopent-2- en-1-il)urea Int 2 y 35, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,81 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 56,7, 4,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,59-4,47 (m, 2H), 2,952,78 (m, 1H), 2,59-2,51 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,302,13 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,56-1,46 (m, 1H); MS(ES+) m/z 435 (MH+).
49
<6 tfa o=s=o tOOo H H trans-1-(4-cloro-3-((3-((R)-3- fluoropirroNdin-1-N)ddobutN)sulfoml)- 2-hidroxifeml)-3-((R)-2-metNddopent- 2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 36, método 2 RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) 6 ppm 8,30 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,47-4,18 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,683,44 (m, 3H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,89-2,69 (m, 3H), 2,492,34 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,72-1,60 (m, 2H); MS(ES+) m/z 472 (MH+).
50
F ± “tato H H 1 -(4-cloro-3-((trans-3- fluoroddobutN)sulfoml)-2-hidroxifeml)- 3-((R)-2-metilcidopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 37, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,77 (s an., 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 5,17-5,44 (m, 1H), 4,49-4,62 (m, 2H), 2,61-2,81 (m, 4H), 2,10-2,37 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,47-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 403 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
51
OH O-.;. ” “liceo HH (±)trans-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((2- hidroxiddopentN)-sulfonN)feml)-3-((R)- 2-metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 38, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,75 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,29 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,58-4,49 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 2,352,12 (m, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,791,68 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,56-1,46 (m, 1H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
52
o=s=o “toco H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-((trans-3- hidroxiddohexN)-sulfonN)feml)-3-((R)- 2- metilcidopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 39, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,70 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,48-4,59 (m, 1H), 3,61-3,73 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 1H), 2,09-2,37 (m, 3H), 1,96 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,46-1,58 (m, 1H), 1,241,46 (m, 3H), 0,98-1,16 (m, 1H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
54
& O=S=O “teto H H 1- (4-cloro-3-(((3S,4S)-3- fluorotetrahidro-2H-piran-4-N)sulfoml)- 2- hidroxifenil)-3-((R)-2-metilciclopent- 2-en-1-il)urea Int 2 y 41, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,66 (s an., 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,97 (d, J = 48,4 Hz, 1H), 4,49-4,59 (m, 1H), 4,07-4,25 (m, 1H), 3,92-4,05 (m, 2H), 3,44-3,66 (m, 2H), 2,10-2,35 (m, 5H), 1,72-1,83 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,471,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 433 (MH+).
55
x|,C° o=s=o “tOCo H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-((2-((R)- tetrahidrofuran-3-N)propan-2- il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent- 2- en-1-il)urea Int 2 y 42, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,39 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,49-5,52 (m, 1H), 4,47-4,57 (m, 1H), 3,79 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,73 (td, J = 8,3, 3,5 Hz, 1H), 3,543,64 (m, 2H), 2,78 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,12-2,33 (m, 3H), 1,93-2,03 (m, 1H), 1,77 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,39-1,57 (m, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS(ES+) m/z 443 (MH+).
N°
Estructura
Nombre
RMN-H y LCMS
56
O-S-O
°tO'x>
1- (4-doro-2-hidroxi-3-((2-((S)- tetrahidrofuran-3-il)propan-2- N)sulfonN)fenN)-3-((R)-2-metNcidopent-
2- en-1-il)urea
Int 2 y 43, método 1
N N’ H H
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,39 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,49-4,57 (m, 1H), 3,653,95 (m, 2H), 3,53-3,65 (m, 2H), 2,79 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,10-2,34 (m, 3H), 1,93-2,03 (m, 1H), 1,78 (dd, J = 12,6, 8,9 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,441,55 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); MS(ES+) m/z 443 (MH+).
57
O-S-O
"xíOCd
H H
(R)-1-(3-(terc-butilsulfonN)-4-doro-2-
hidroxifenN)-3-(2-metilddopent-2-en-
1-il)urea
Int 2 y 44, método 1
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,42 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 2,082,35 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,36 (s, 9H); MS(ES+) m/z 387 (MH+).
58
F^F
O=S=O
"toco
H H
(R)-1 -(4-doro-2-hidroxi-3-((1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2- il)sulfonil)fenil)-3-(2-metilciclopent-2- en-1-il)urea
Int 2 y 12, método 1
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,32 (s an., 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,505,53 (m, 1H), 4,49-4,57 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,45-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 441 (MH+).
59
O-S-O
“tOCo
H H
1- (4-cloro-2-hidroxi-3-((2- (tetrahidrofuran-3-il)propan-2- il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-
2- en-1-il)urea
Int 2 y 45, método 1
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,40 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,49-4,58 (m, 1H), 3,773,85 (m, 1H), 3,74 (td, J = 8,3, 3,8 Hz, 1H), 3,53-3,66 (m, 2H), 2,79 (quin, J = 8,5 Hz, 1H), 2,11-2,37 (m, 3H), 1,932,04 (m, 1H), 1,79 (dq, J = 12,4, 8,7 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,44-1,59 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); MS(ES+) m/z 443 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
60
0=! “x! p ;=o Í0CC> H H (R)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-2- N)sulfonN)fenN)-3-(2-metNddopent-2- en-1-il)urea Int 2 y 46, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,45 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,49-4,58 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 11,2, 3,1 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,10-2,36 (m, 4H), 1,76 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,40-1,57 (m, 3H), 1,29 (s, 6H); MS(ES+) m/z 457 (MH+).
61
< 0=! -t > ;=o Soco H H (R)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((2-(oxetan- 3-N)propan-2-N)sulfonN)fenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 47, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,29 (s an., 1H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,17 (s an., 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,59 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,35-4,54 (m, 3H), 2,08-2,38 (m, 3H), 1,67 (s an., 3H), 1,47-1,58 (m, 1H), 1,40 (s an., 6H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
62
4^f o=s=o ~&xx> H H (R)-1-(4-cloro-3-((1-fluoro-2- metiípropan-2-ií)suífonií)-2- hidroxifenií)-3-(2-metiícicíopent-2-en- 1-il)urea Int 2 y 48, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,31 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,73 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,45-4,57 (m, 1H), 2,102,37 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,45-1,57 (m, 1H), 1,35-1,42 (m, 6H); MS(ES+) m/z 405 (MH+).
63
f4T) N TFA o=s=o AiOCo H H (R)-1-(4-doro-3-((difluoro(piridin-2- N)metN)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-(2- metilcidopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 49, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSOds) 6 ppm 10,44 (s an., 1H), 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,19-8,32 (m, 2H), 8,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,52 (s an., 1H), 4,48-4,67 (m, 1H), 2,09-2,38 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,43-1,61 (m, 1H); MS(ES+) m/z 458 (MH+).
64
of) T N TFA o=s=o ~&xx> H H 1- (4-doro-3-((fluoro(piridin-2- N)metN)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-((R)- 2- metilcidopent-2-en-1-il)urea sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 50, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 5,53 (s an., 1H), 4,50-4,60 (m, 1H), 2,092,38 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,47-1,62 (m, 1H); MS(ES+) m/z 440 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
65
o=s=o H H (R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((6-metil-2- oxaespiro[3.3]heptan-6- il)sulfonil)fenil)-3-(2-metilddopent-2- en-1-il)urea Int 2 y 51, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,72 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,66 (s, 2H), 4,54 (s, 3H), 3,01 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2,35 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2,09-2,32 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,45-1,58 (m, 1H), 1,32 (s, 3H); MS(ES+) m/z 441 (MH+).
66
t o=s=o “tato H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-((3- metiltetrahidro-2H-piran-3- il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilddopent- 2- en-1-il)urea Int 2 y 52, método 1 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,32 (an., 1H), 8,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,39-4,70 (m, 1H), 3,72 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,08-2,35 (m, 5H), 1,78-1,89 (m, 1H), 1,66 (s, 5H), 1,45-1,58 (m, 1H), 1,41 (s, 3H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
67
9 CiDTFA o=s=o tato H H (R)-1-(4-cloro-3-((1-ddobutil-4- metilpiperidin-4-il)sulfoml)-2- hidroxifenil)-3-(2-metilddopent-2-en- 1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 53, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,35 (s an., 1H), 9,31 (s an., 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,52 (s an., 1H), 4,48-4,60 (m, 1H), 3,61-3,76 (m, 1H), 2,82-3,09 (m, 2H), 2,07-2,37 (m, 9H), 1,90-2,07 (m, 2H), 1,62-1,81 (m, 5H), 1,46-1,62 (m, 4H); MS(ES+) m/z 482 (MH+).
68
o=s=o “tato H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((3- metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)- 3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 29, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,47-4,58 (m, 1H), 4,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,75-3,89 (m, 2H), 3,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 13,3, 7,9 Hz, 1H), 2,09-2,37 (m, 3H), 1,902,02 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,44-1,60 (m, 4H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
69
9 o=s=o tato H H (R)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((4- metiltetrahidro-2H-piran-4- N)sulfonN)fenN)-3-(2-metilddopent-2- en-1-il)urea Int 2 y 30, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,38 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,48-4,59 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,7, 4,4 Hz, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 2,092,35 (m, 3H), 2,02 (td, J = 12,5, 5,0 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,57 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,43-1,53 (m, 4H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
70
O=S=O “ta;o H H (R)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((4-d3- metil)tetrahidro-2H-piran-4- il)sulfonil)fenil)-3-(2-metilcidopent-2- en-1-il)urea Int 2 y 31, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,40 (s an., 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,49-4,57 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,7, 4,1 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,10-2,35 (m, 3H), 2,03 (td, J = 12,4, 5,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,46-1,63 (m, 3H); MS(ES+) m/z 432 (MH+).
71
F-tO° o=s=o too H H (R)-1-(4-cloro-3-((4-(2- fluoroetil )tetra hidro-2H-piran-4- N)sulfonN)-2-hidroxifenil)-3-(2- metNddopent-2-en-1-N)urea Int 2 y 54, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,34 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,86 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,494,58 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 11,8, 3,5 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,43-2,59 (m, 2H), 2,11-2,35 (m, 3H), 1,91 (td, J = 12,4, 5,0 Hz, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,47-1,57 (m, 1H); MS(ES+) m/z 461 (MH+).
72
-o o=s=o tato H H (R)-1-(4-cloro-3-((4- (fluorom etil )tetra hidro-2H-piran-4- N)sulfonil)-2-hidroxifenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 55, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,34 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 5,11 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,49-4,58 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 11,7, 3,9 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,062,35 (m, 5H), 1,94-2,05 (m, 1H), 1,76 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,43-1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 447 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
73
rS TFA 1 F I O-S-O tato H H (R)-1-(4-doro-3-((1-cidobutil-4- fluoropiperidin-4-N)sulfonil)-2- hidroxifenil)-3-(2-metilddopent-2-en- 1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 56, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,10 (s an., 1H), 8,248,33 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,52 (s an., 1H), 4,504,59 (m, 1H), 3,69 (s an., 1H), 3,42-3,55 (m, 3H), 2,91 (s an., 2H), 2,41-2,59 (m, 1H), 2,222,38 (m, 4H), 2,09-2,22 (m, 5H), 1,70-1,84 (m, J = 9,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,46-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 486 (MH+).
74
O=S=O “tato H H 1-(4-doro-3-((3-fluorotetrahidrofuran- 3-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-((R)-2- metilcidopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 57, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,26 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,51 (s an., 1H), 4,494,59 (m, 1H), 4,35-4,49 (m, 1H), 3,91-4,10 (m, 3H), 2,742,94 (m, 1H), 2,11-2,41 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,47-1,61 (m, 1H); MS(ES+) m/z 419 (MH+).
75
,a CF J o=s=o tato H H (R)-1-(4-doro-3-((4-fluorotetrahidro- 2H-piran-4-N)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3- (2-metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 58, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,19 (s an., 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,53 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 5,3, 11,5 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 2,10-2,40 (m, 5H), 1,91 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,45-1,60 (m, 1H); MS(ES+) m/z 433 (MH+).
76
TFA V ?H H H / ^XrVÓ F (R)-1-(4-cloro-3-((3,3- difluorociclobutil)sulfonil)-2- hidroxifenil)-3-(2-metilciclopent-2-en- 1-il)urea sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 59, método 5 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 10,71 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,30-4,42 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,753,01 (m, 2H), 2,35-2,49 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 1H), 1,531,72 (m, 4H); MS(ES+) m/z 421 (MH+).
77
$ O=S=O tato HH (R)-1-(3-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6- Nsulfonil)-4-doro-2-hidroxifenil)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 60, método 1 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 10,75 (s an., 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,18 (s an., 1H), 7,01-7,29 (m, 2H), 5,51 (s an., 1H), 4,54 (s an., 5H), 4,41 (s an., 1H), 2,51-2,70 (m, 4H), 2,11-2,40 (m, 3H), 1,66 (s an., 3H), 1,32-1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 427 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
78
Q° o=s=o “tOCD H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3-((tetrahidro-2H- piran-3-N)sulfonil)fenN)-3-((R)-2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 61, método 1 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,70 (an., 1H), 8,21 (s, 2H), 6,93-7,17 (m, 1H), 6,636,93 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,32-4,67 (m, 1H), 3,83-4,19 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,33-3,36 (m, 1H), 2,07-2,33 (m, 3H), 1,69-2,01 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,43-1,61 (m, 2H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
79
F,/ F 1 9 O-S-O ‘¿Oto H H (R)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((1-(2,2,2- trifluoroetN)piperidin-4-N)sulfonN)fenN)- 3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 62, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,09 (s, 1H), 7,87 (s an., 1H), 6,88-6,95 (m, 1H), 6,26 (s an., 1H), 5,46 (s an., 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,164,23 (m, 3H), 3,38-3,49 (m, 2H), 3,19 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,08-2,35 (m, 5H), 1,86-1,95 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,441,56 (m, 1H), 1,42 (s an., 1H); MS(ES+) m/z 496 (MH+).
80
"'S, QTFA o=s=o “tOCO H H (R)-1-(4-cloro-3-((1-(2,2- difluoroetN)piperidin-4-N)sulfonN)-2- hidroxifenN)-3-(2-metNcidopent-2-en- 1-il)urea sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 63, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,71 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,75-3,83 (m, 1H), 3,06-3,27 (m, 4H), 2,62-2,76 (m, 1H), 2,09-2,39 (m, 4H), 1,82-1,98 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,52 (m, 1H); MS(ES+) m/z 478 (MH+).
81
y. O-S-O “tOCo H H (R)-1-(4-doro-3-((1-ddobutilpiperidin- 4-ií)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2- metilddopent-2-en-1-N)urea-dí, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 64, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,78 (s an., 1H), 9,49 (s an., 1H), 8,22-8,31 (m, 2H), 7,16 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,52 (s an., 1H), 4,54 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,40-3,65 (m, 4H), 2,87 (s an., 2H), 2,05-2,35 (m, 9H), 1,96 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,62-1,81 (m, 5H), 1,48-1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 469 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
82
9 N TFA y O-S-O H H (R)-1-(4-doro-3-((1-ddobutilpiperidin- 4-N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-(2- metilcidopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 65, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,78 (s an., 1H), 9,44 (s an., 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,52 (s an., 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 3,95-4,09 (m, 1H), 3,423,64 (m, 4H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,05-2,37 (m, 9H), 1,852,04 (m, 2H), 1,63-1,81 (m, 5H), 1,44-1,60 (m, 1H); MS(ES+) m/z 468 (MH+).
83
F TFA 0 o=s=o “toa H H (R)-1-(4-doro-3-((1-ddobutilpiperidin- 4-N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-(2- metilcidopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 66, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,78 (s an., 1H), 9,44 (s an., 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,52 (s an., 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 3,95-4,09 (m, 1H), 3,423,64 (m, 4H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,05-2,37 (m, 9H), 1,852,04 (m, 2H), 1,63-1,81 (m, 5H), 1,44-1,60 (m, 1H); MS(ES+) m/z 468 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
84 y 85
[ F—rF HO^O o=s=o “toco H H /Q f [ J'"H F~hF HCdX) o=s=o -toco H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((8aR)- octahidroindolizin-7-il)sulfonil)fenil)-3- ((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético y 1-(4- cloro-2-hidroxi-3-(((8aS)- octahidroindolizin-7-il)sulfonil)fenil)-3- ((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 67, método 1 Compuesto 84: HPLC quiral (Columna AD-H, 4,6*250 mm, 5 |jm, co-disolvente: MeOH (0,1%DEA), caudal CO2: 2,25 ml/min, caudal co-disolvente: 0,75 ml/min, contrapresión: 151 bar): tR = 4,25 min, % ee: >99%; RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) 8 ppm 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,935,03 (m, 1H), 4,65 (s an., 1H), 4,17 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,03 (s an., 1H), 3,70 (s an., 1H), 3,45-3,56 (m, 2H), 3,33 (s an., 1H), 3,21 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 1,92-2,45 (m, 10H), 1,73 (s, 3H), 1,58-1,70 (m, 1H); MS(ES+) m/z 454 (MH+). Compuesto 85: HPLC quiral (Columna AD-H, 4,6*250 mm, 5 jm, co-disolvente: MeOH (0,1%DEA), caudal CO2: 2,25 ml/min, caudal co-disolvente: 0,75 ml/min, contrapresión: 151 bar): tR = 3,34 min, % ee: >99%; 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) 8 ppm 8,24-8,41 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,53-5,57 (m, 1H), 4,65 (s an., 1H), 4,10-4,22 (m, 1H), 3,86-4,10 (m, 1H), 3,59-3,86 (m, 1H), 3,41-3,59 (m, 2H), 2,71-3,25 (m, 2H), 1,97-2,60 (m, 10H), 1,73 (s, 3H), 1,581,69 (m, 1H); MS(ES+) m/z 454 (MH+).
86
tfa S=O -^ooo H H (R)-1-(4-cloro-3-((3-fluoroazetidin-1- il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 68, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,27 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,28-5,48 (m, 1H), 4,494,58 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 10,5, 5,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 10,5, 5,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 10,5, 3,1 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 10,5, 3,1 Hz, 1H), 2,10-2,35 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,46-1,57 (m, 1H); MS(ES+) m/z 404 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
87
TFA "°ítM 1-(4-doro-3-(((R)-3-fluoropirrolidin-1- N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-((R)-2- metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 69, método 2 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 10,59 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,27 (d, J = 52,3 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,68-3,83 (m, 2H), 3,54-3,65 (m, 2H), 2,32-2,47 (m, 2H), 2,17-2,32 (m, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 1H); MS(ES+) m/z 418 (MH+).
88
N O=S=O “tato H H (R)-1-(4-doro-3-((3,3-difluoropirrolidin- 1-ií)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2- metilcidopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 70, método 2 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,48 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,072,35 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,44-1,56 (m, 1H); MS(ES+) m/z 436 (MH+).
89
OH <? o=s=o “tato H H (R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4- hidroxipiperidin-1 -il)sulfonil)fenil)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 71, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,42 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,06-7,10 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 7,8, 4,1 Hz, 1H), 3,40-3,52 (m, 2H), 2,99-3,11 (m, 2H), 2,102,39 (m, 3H), 1,73-1,78 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,33-1,57 (m, 3H); MS(ES+) m/z 430 (MH+).
90
fO o=s=o “tato H H (R)-1-(3-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- N)sulfonN)-4-doro-2-hidroxifenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 72, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,83 (s an., 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,99-7,10 (m, 2H), 6,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,484,58 (m, 1H), 2,09-2,37 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,48-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 447 (MH+).
91
2 á tato H H (R)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-(piperidin-1- NsulfonN)fenN)-3-(2-metNddopent-2- en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 73, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,45 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,17-3,22 (m, 4H), 2,15-2,40 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,42-1,62 (m, 7H); MS(ES+) m/z 414 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
92
F r pH F—klF I1 HO^O o=s=o “tato H H 1- (4-cloro-3-(((7S,8aS)-7- fluorohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-((R)- 2- metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 74, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,54 (an., 1H), 8,23 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,16-5,52 (m, 2H), 4,44-4,61 (m, 1H), 2,814,20 (m, 9H), 2,04-2,40 (m, 4H), 1,37-1,67 (m, 5H); MS(ES+) m/z 473 (MH+).
93
C^~ Fp Y HO"H) o=s=o “tato H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-8a- metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin- 2(1H)-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2- metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 75, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,49 (an., 1H), 8,148,32 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,54 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,20-3,82 (m, 8H), 2,15-2,33 (m, 3H), 1,812,10 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,46-1,59 (m, 1H), 1,37 (s, 3H); MS(ES+) m/z 469 (MH+).
94
o=s=o N uT)o (R)-1-(3-(terc-butilsulfonil)-4-ciano-2- hidroxifenil)-3-(2-clorociclopent-2-en- 1-il)urea Int 1 y 76, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,16 (s an., 1H), 8,63 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,65-4,82 (m, 1H), 2,25-2,46 (m, 3H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,26-1,46 (m, 10H); MS(ES+) m/z 398 (MH+).
95
OH ± H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((cis-3- hidroxicidobutil)sulfonN)fenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 77, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,77 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14-8,20 (m, 1H), 7,05-7,14 (m, 2H), 5,51 (s an., 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,00-4,13 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,10-2,37 (m, 5H), 1,66 (s, 3H), 1,46-1,56 (m, 1H); MS(ES+) m/z 401 (MH+).
96
Q F ^ hoÍq o=s=o “tato H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((1r,3r)-3- (pirrolidin-1 -il)ciclobutil)sulfonil)fenil)- 3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 3 y 78, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,91 (s an., 1H), 10,20 (s an., 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H), 5,52 (s an., 1H), 4,484,60 (m, 2H), 3,96-4,08 (m, 1H), 3,71-3,80 (m, 1H), 2,96 (s an., 2H), 2,56-2,77 (m, 5H), 2,11-2,36 (m, 3H), 1,93-2,06 (m, 2H), 1,78-1,93 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,46-1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 454 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
97
N Q Fj^F j| HO^O O=S=O “tOCo HH 1-(3-(((1r,4r)-4-(azetidin-1- N)ddohexil)sulfonN)-4-doro-2- hidroxifenil)-3-(2-metNddopent-2-en- 1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 3 y 79, método 1 RMN 1H (400 MHz, MeOD-d^ 6 ppm 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,54 (s an., 1H), 4,59-4,68 (m, 1H), 4,10-4,22 (m, 4H), 3,81 (s an., 1H), 3,38 (s an., 1H), 2,52-2,68 (m, 1H), 2,17-2,45 (m, 5H), 2,03-2,17 (m, 2H), 1,85-2,03 (m, 6H), 1,72 (s, 3H), 1,56-1,69 (m, 1H); MS(ES+) m/z 468 (MH+).
98
Cj 4:f HO^O O=S=O “tCvO HH 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((1R,4R)-4- (pirrolidin-1 -il)ciclohexil)sulfonil)-fenil)- 3-(2-metilcidopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 3 y 80, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,83 (s an., 1H), 9,50 (s an., 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,474,63 (m, 1H), 3,73-3,87 (m, 1H), 3,56-3,68 (m, 2H), 3,173,29 (m, 1H), 2,95-3,08 (m, 2H), 2,12-2,36 (m, 3H), 1,752,10 (m, 11H), 1,66 (s, 3H), 1,39-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 482 (MH+).
99
9 O=S=O “tONo HH 1-(4-doro-2-hidroxi-3-(((S)- tetrahidrofuran-3-N)sulfonil)fenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 81, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,77 (s an., 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,01-7,11 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,49-4,66 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 10,3, 4,0 Hz, 1H), 3,87-3,95 (m, 2H), 3,653,74 (m, 1H), 2,08-2,37 (m, 5H), 1,67 (s, 3H), 1,47-1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 401 (MH+).
100
0=í t ;=o Sxo H H 1-(3-(terc-butilsulfonil )-4-cloro-2- hidroxifenN)-3-(2-metilddopent-2-en- 1-il)urea Int 3 y 44, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,43 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,49-4,58 (m, 1H), 2,09-2,35 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,46-1,58 (m, 1H), 1,37 (s, 9H); MS(ES+) m/z 387 (MH+).
101
\ 0=! t F A-* [=Fo tOo H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-((1,1,1-trifluoro- 2- metilpropan-2-N)sulfonN)fenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 12, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,33 (s an., 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 2,12-2,36 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,45-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 441 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
102
\ 0=! t >-° HcttoD Sato H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((2-(piridin-2- N)propan-2-N)sulfonN)fenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 3 y 14, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 9,99 (s, 1H), 8,44 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 6,9, 4,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,464,59 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 3H), 1,88 (s, 6H), 1,66 (s, 3H), 1,46-1,56 (m, 1H); MS(ES+) m/z 450 (MH+).
103
0=í t p ;=o Soco H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3-((2-(tetrahidro- 2H-piran-4-N)propan-2-N)sulfonN)fenN)- 3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 82, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,45 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,49-4,57 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 11,2, 3,4 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 2,09-2,36 (m, 4H), 1,76 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,40-1,56 (m, 3H), 1,29 (s, 6H); MS(ES+) m/z 457 (MH+).
104
o=: zF ¡=O t°.to HH 1- (4-doro-3-((1-fluoro-2-metilpropan- 2- N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 48, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,32 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,44-4,58 (m, 1H), 2,09-2,37 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,451,58 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,38-1,40 (m, 3H); MS(ES+) m/z 405 (MH+).
105
F "T o=s=o “"¿ato H H 1-(4-doro-3-((2-fluoropropan-2- N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 20, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,18 (s an., 1H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,49-4,58 (m, 1H), 2,09-2,36 (m, 3H), 1,76 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 1,67 (s, 3H), 1,43-1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 391 (MH+).
106
V+F CkLo “tai> H H 1- (4-doro-3-((1,1-difluoroetN)sulfonil)- 2- hidroxifenN)-3-(2-metNddopent-2- en-1-il)urea Int 3 y 83, método 1 RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) 6 ppm 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,51-5,58 (m, 1H), 4,58-4,70 (m, 1H), 2,29-2,43 (m, 2H), 2,24 (dtd, J = 9,4, 4,7, 2,1 Hz, 1H), 2,08 (t, J = 18,8 Hz, 3H), 1,73 (s, 3H); MS(ES+) m/z 395 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
108
N"A A > F 0 fíf 1[ HO^O O=S=O “tcOlto HH 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((5,6,7,8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6- N)sulfonN)fenN)-3-(2-metilcidopent-2- en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 3 y 84, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 8,37 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 5,53 (s an., 1H), 4,314,61 (m, 5H), 3,07-3,25 (m, 3H), 2,37-2,46 (m, 2H), 2,102,37 (m, 5H), 1,67 (s, 3H), 1,49-1,60 (m, 1H); MS(ES+) m/z 451 (MH+).
109
-i- oXo ho^0 “tcOlto HH 1 -(4-doro-2-hidroxi-3- ((octahidroindoNzin-7-N)sulfonN)fenil)- 3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 3 y 85, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,18-8,29 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,52 (s an., 1H), 4,50-4,58 (m, 1H), 4,06-4,16 (m, 1H), 3,90 (s an., 1H), 3,043,45 (m, 4H), 1,78-2,38 (m, 11H), 1,67 (s, 3H), 1,48-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 454 (MH+).
110
9 O=S=O "too.:» H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3-((tetrahidro-2H- piran-4-il)sulfonN)fenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)ureac Int 3 y 86, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,67 (s an., 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,48-4,59 (m, 1H), 3,88-4,02 (m, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H), 2,09-2,36 (m, 3H), 1,69-1,81 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,45-1,56 (m, 1H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
111
°V° ?H H H / AXfy^> 1-(4-cloro-3-((3,3-difluoroazetidin-1- N)sulfonN)-2-hidroxifenil)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 87, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,52 (t, J = 12,6 Hz, 5H), 2,07-2,43 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,42-1,62 (m, 1H); MS(ES+) m/z 422 (MH+).
112
V3 ?H H H / 1-(4-doro-3-((3-fluoroazetidin-1- N)sulfonN)-2-hidroxifenil)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 88, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,27 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,26-5,50 (m, 1H), 4,54 (d, J = 7,2 Hz,1H), 4,33 (m,2H), 4,08 (m, 2H), 2,132,39 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,51 (m, 1H); MS(ES+) m/z 404 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
113
Vo ?H H H / p^'VyYtS 0 ^ 1-(4-doro-3-(((R)-3-fluoropirroNdin-1- N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 89, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,50 (an., 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,23-5,45 (m, 1H), 4,41-4,59 (m, 1H), 3,363,71 (m, 4H), 2,01-2,36 (m, 5H), 1,67 (s, 3H), 1,43-1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 418 (MH+).
114
F\ F $ 4f °*¿*° H<YSd “tCCo H H 1-(4-doro-3-((3,3-difluoropirroNdin-1- N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 3 y 90, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,48 (s, 1H), 8,23 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 13,4, 8,6 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,80 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11-2,47 (m, 5H), 1,67 (s, 3H), 1,51 (d, J = 3,8 Hz, 1H); MS(ES+) m/z 436 (MH+).
115
.ó: VS" “teto H H 1-(4-doro-3-((4,4-difluoropiperidin-1- N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3-(2- metilcidopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 91, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,43 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,10 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,40-3,53 (m, 4H), 3,29 (s, 1H), 2,002,31 (m, 7H), 1,67 (s, 3H), 1,51 (d, J = 4,1 Hz, 1H); MS(ES+) m/z 450 (MH+).
116
OnY ?H H h / ¿YyYrS Cl^ 0 ^ 1-(4-doro-2-hidroxi-3-(pirroNdin-1- NsulfonN)fenN)-3-(2-metNddopent-2- en-1-il)urea Int 3 y 92, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSOds) 6 ppm 10,59 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,87-7,34 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,25 (m, 3H), 1,86 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,451,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 400 (MH+).
117
cN? N o=s=o “tCU? 1-(4-doro-3-((5,6-dihidroimidazo[1,2- a]pirazin-7(8H)-N)sulfonil)-2- hidroxifeml)-3-(2-metNddopent-2-en- 1-il)urea Int 3 y 93, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,48-4,60 (m, 3H), 3,99 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,14-2,33 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,45-1,55 (m, 1H); MS(ES-) m/z 450 ((M- H».
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
118
ú N o=s=o H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3- (morfolmosulfonN)fenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 94, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,38 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 11,8, 8,8 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,59-3,66 (m, 4H), 3,24 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 2,10-2,35 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,46-1,56 (m, 1H); MS(ES+) m/z 416 (MH+).
119
o=s=o tato H H (R)-1-(4-doro-3-((4-etNtetrahidro-2H- piran-4-N)sulfoml)-2-hidroxifeml)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 95, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,43 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,53 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,7, 3,1 Hz, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 2,06-2,35 (m, 5H), 1,90 (td, J = 12,3, 4,8 Hz, 2H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,461,58 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS(ES+) m/z 443 (MH+).
120
Y o=s=o I ta» H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3- (isopropNsulfonN)fernl)-3-(2- etilciclopent-2-en-1-il)urea Int 9 y 21, método 1 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 10,90 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,13-2,42 (m, 4H), 1,70 (m, 6H), 1,62 (m, 6H), 1,10 (t, J = 8,0 Hz, 2H); MS(ES+) m/z 387 (MH+).
121
0**0 ?H H H / Ai^ 0 ^ 6-doro-N,N-dietN-2-hidroxi-3-(3-(2- metilddopent-2-en-1- il)ureido)bencenosulfonamida Int 3 y 96, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,64 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,54 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,33-3,41 (m, 4H), 2,072,41 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,06 (t, J = 6,9 Hz, 6H); MS(ES+) m/z 402 (MH+).
122
o=s=o “tüCo H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-(((R)-1- metoxipropan-2-N)sulfonN)feml)-3-((R)- 2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 97, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,65 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,03 (td, J = 5,0, 6,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 7,0, 10,8 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 4,8, 10,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,102,36 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,45-1,58 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ES+) m/z 403 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material RMN-H y LCMS
de partida y método
123
F (R)-1-(4-ciano-3-((2-fluoropropan-2- Int 2 y 98, RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)
—1— il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2- método 1 8 ppm 10,22 (s an., 1H), 8,62
O II co- II O / z metilciclopent-2-en-1-il)urea (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,6 Hz,
x0=( o : P 1H), 7,55-7,66 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,52 (s,
^ N N H H 1H), 4,54 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,12-2,39 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,47-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 382 (MH+).
124
1 (R)-1-(4-cloro-3-((cis-3- Int 2 y 99, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
kO etoxiciclobutil)sulfonil)-2-hidroxifenil)- método 1 8 ppm 10,75 (s an., 1H), 8,30
<> 3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,50
O ii -05 II O (s an., 1H), 4,47-4,59 (m, 1H),
£ x°^ O £ O 4,19 (quin, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (quin, J = 7,0 Hz, 1H),
^ 'N N ^ H H 3,35-3,39 (m, 2H), 3,31-3,34 (m, 2H), 2,08-2,34 (m, 5H), 1,66 (s, 3H), 1,45-1,62 (m, 1H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
125
1 1-(4-cloro-3-(((1s,3s)-3- Int 1 y 99, RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)
kO etoxiciclobutil)sulfonil)-2-hidroxifenil)- método 1 8 ppm 10,71 (s an., 1H), 8,31
<> 3-(2-clorociclopent-2-en-1-il)urea (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,94-
O=S=O 6,02 (m, 1H), 4,68-4,79 (m,
£ ■J x°^ O £ o 1H), 4,13-4,27 (m, 1H), 3,814,00 (m, 1H), 3,35 (q, J = 7,0
^ 'N N ^ HH Hz, 2H), 2,46-2,56 (m, 1H), 2,17-2,46 (m, 6H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,05-1,12 (m, 3H); MS(ES+) m/z 449 (MH+).
126
J (S)-1-(4-cloro-3-((1-etoxi-2- Int 5 y RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)
CT metilpropan-2-il)sulfonil)-2- 100, 8 ppm 10,34 (s, 1H), 8,35 (d, J
4^ hidroxifenil)-3-(2-clorociclopent-2-en- método 1 = 9,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H),
1-il)urea 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,25-3,34 (m, 2H), 2,21-2,45 (m, 3H), 1,58-1,69
o=s=o “tOCo
H H (m, 1H), 1,38 (s, 6H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS(ES+) m/z 451 (MH+).
127
\ cis-1-(4-doro-3-((3-(dimetilamino)- Int 2 y RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)
/-Yn^ ciclopentil)sulfonil)-2- hidroxifenil)-3- 101, 8 ppm 9,95 (s an., 1H), 8,14
((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea método 5 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
o-s=o 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46
XXXX (s, 1H), 4,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,53 (s, 6H),
H H 2,07-2,30 (m, 5H), 1,82-1,91 (m, 3H), 1,46-1,64 (m, 5H); MS(ES+) m/z 442 (MH+).
128
f±f
0=S=0 HO^O
XÚlX>
cis-1-(4-cloro-3-((3-(dimetilamino)- ciclopentil)sulfonil)-2- hidroxifenil)-3- ((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea
Int 2 y 102,
método 5
N N’ H H
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 9,95 (s an., 1H), 8,l4 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,53 (s, 6H), 2,07-2,30 (m, 5H), 1,82-1,91 (m, 3H), 1,46-1,64 (m, 5H); MS(ES+) m/z 442 (MH+).
129
F
FtF
HCT^O
1-(4-cloro-3-(((1s,4s)-4- (dimetilamino)ciclohexil)sulfonil)-2- hidroxifenil)-3-(2-metilciclopent-2-en- 1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
Int 3 y 103,
método 1
o=s=o
N N H H
RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 10,82 (s an., 1H), 9,55 (s an., 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,52 (s an., 1H), 4,49-4,60 (m, 1H), 3,80 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,18-3,30 (m, 1H), 2,77 (s, 6H), 2,06-2,36 (m, 4H), 1,80-2,07 (m, 6H), 1,67 (s, 3H), 1,46-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 456 (MH+).
130
\ / N
HO^O
1-(4-cloro-3-((cis-4- (dimetNamino)cidohexil)sulfonN)-2- hidroxifenil)-3-(2-clorociclopent-2-en- 1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
Int 10 y 103,
método 1
O=S=O
"☆r»
NN
HH
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,97-6,01 (m, 1H), 4,71-4,79 (m, 1H), 3,78-3,84 (m, 1H), 3,19-3,35 (m, 1H), 2,77 (s, 6H), 2,24-2,46 (m, 3H), 2,06-2,19 (m, 2H), 1,822,06 (m, 6H), 1,61-1,72 (m, 1H); MS(ES+) m/z 476 (MH+).
131
imagen585
O=S=O
HO^O
1- (4-cloro-3-(((1r,3r)-3- ((dimetilamino)metil)ciclobutil)sulfonil)-
2- hidroxifenil)-3-(2-metilciclopent-2- en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
Int 3 y 104,
método 1
NN
HH
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,85 (s an., 1H), 9,45 (s an., 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,087,17 (m, 2H), 5,52 (s, 1H),
4.45- 4,60 (m, 2H), 3,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,61-2,78 (m, 7H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,102,34 (m, 4H), 1,66 (s, 3H),
1.45- 1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 442 (MH+).
132
imagen586
F
FÍT
HO^O
1-(4-cloro-3-((cis-3- ((dimetilamino)metil)- ciclobutil)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
Int 10 y 105,
método 1
O=S=O
“tioCo
N N HH
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,77 (s an., 1H), 9,42 (s an., 1H), 8,22-8,33 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,00 (s an., 1H), 4,68-4,79 (m, 1H), 4,54 (quin, J = 8,6 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,622,78 (m, 7H), 2,16-2,46 (m, 7H), 1,58-1,70 (m, 1H);
MS(ES+) m/z 462 (MH+).
F
F
F
F
F
F
133
1-(4-cloro-3-((trans-3-(dimetilamino)-
ciclobutil)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2-
metilciclopent-2-en-1-il)urea
Int 3 y 106,
método 1
O=S=O
"tiOCD
H H
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 8,14 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,92-8,09 (m, 1H), 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,39-6,56 (m, 1H), 5,46-5,51 (m, 1H), 4,484,68 (m, 2H), 4,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,92-3,02 (m, 1H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,08-2,37 (m, 11H), 1,65 (s an., 3H), 1,44-1,55 (m, 1H); MS(ES+) m/z 428 (MH+).
134
9
O=S=O
1-(4-cloro-3-((trans-3-(dimetilamino)-
ciclobutil)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2-
clorociclopent-2-en-1-il)urea
Int 10 y 106,
método 1
"xiOCo
HH

RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 8,17-8,23 (m, 1H),

7,88-8,04 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 6,40-6,65 (m, 1H),

5,93-5,97 (m, 1H), 4,58-4,78 (m, 2H), 4,45 (quin, J = 8,6 Hz, 1H), 3,01-3,11 (m, 1H),

2,20-2,47 (m, 16H), 1,57-1,71 (m, 1H); MS(ES+) m/z 448
(MH+).
135
O=S=O
(R)-1-(4-cloro-3-((1-(dimetilamino)-2-
metilpropan-2-il)sulfonil)-2-
hidroxifenil)-3-(2-metilciclopent-2-en-
1-il)urea
Int 2 y 107,
método 1
Cl
imagen587
■A
HH
NX>
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,70 (s, 6H), 2,10-2,34 (m, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,44-1,56 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); MS(ES+) m/z 430 (MH+).
N
N
136
Cl
imagen588
(R)-1-(4-cloro-3-((2-(dimetilamino)-
1,1-difluoroetil)sulfonil)-2-hidroxifenil)-
3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea
Int 2 108,
método 1
y
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)
6 ppm 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,49 (s an., 1H), 4,484,58 (m, 1H), 3,66-3,77 (m, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,08-2,35 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,461,57 (m, 1H); MS(ES+) m/z 438 (MH+).
137
Cl
imagen589
6-cloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(3-(2-
metilciclopent-2-en-1-il)ureido)-
bencenosulfonamida
Int 3 109,
método 1
y
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)
6 ppm 10,49 (an., 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,10-2,39 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,49 (dd, J = 15,3, 9,6 Hz, 1H); MS(ES') m/z 472 (M-H)-.
138
imagen590
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((1R,3s,5S)-8- metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- N)sulfonil)fenil)-3-(2-clorociclopent-2- en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
Int 10 y 110,
método 1
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,63 (s an., 1H), 9,63 (s an., 1H), 8,25-8,32 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,97-6,01 (m, 1H), 4,70-4,79 (m, 1H), 4,03-4,16 (m, 1H), 3,99 (s an., 2H), 2,65 (s an., 3H), 2,152,45 (m, 7H), 1,96-2,05 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 1,601,73 (m, 1H); MS(ES+) m/z 474 (MH+).
139
D
D^pD ,N_
HCT^O
(R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4-metil-1- (d3-metil)piperidin-4-N)sulfonil)fenil)-3- (2-metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
Int 2 y 111,
método 1
o=s=o
“iíícXd
H H
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,34 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,86 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,494,59 (m, 1H), 3,79-3,90 (m, 2H), 3,55 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,43-2,58 (m, 1H), 2,10-2,36 (m, 3H), 1,91 (td, J = 12,4, 5,0 Hz, 2H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,46-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 445 (MH+).
140
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((7-metil-7-
azaespiro[3.5]nonan-2-
il)sulfonil)fenil)-3-(2-metilciclopent-2-
en-1-il)urea
Int 3 y 112,
método 1
o=s=o
"xiOCo
N N H H
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,15 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,46 (s an., 1H), 4,85 (quin, J = 8,5 Hz, 1H), 4,484,58 (m, 1H), 2,79 (s an., 3H), 2,04-2,36 (m, 4H), 1,91-2,04 (m, 2H), 1,59-1,73 (m, 6H), 1,43-1,55 (m, 1H); MS(ES+) m/z 468 (MH+).
141
I
i\U í
F—\—F
Fierro
y
o=s=o
uüCo
(R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4- metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
Int 2 y 113,
método 5
N N H H
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,19 (s an.,1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,54 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,63-3,78 (m, 8H), 2,84 (s, 3H), 2,07-2,41 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,42-1,60 (m, 1H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
142
C J f--f
N HO^O
O=S=O
tiOCD
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4- metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
Int 3 y 113,
método 5
NN
HH
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,54 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 1,96-2,40 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,44-1,60 (m, 1H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
imagen591
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
143
/ o "*Xd H H trans-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((3- metoxiddopentN)sulfoml)feml)-3-((R)- 2-metilciclopent-2-en-1- il)urea Int 2 y 114, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 10,78 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,59-4,47 (m, 1H), 4,304,16 (m, 1H), 3,90-3,77 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,36-2,12 (m, 4H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,87-1,72 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,56-1,46 (m, 1H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
144
F “'óCs.to H H (±)trans-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((2- metoxiddopentN)sulfoml)feml)-3-((R)- 2-metilcidopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 2 y 115, método 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 10,74 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,47-4,58 (m, 1H), 4,04-4,13 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,13-2,36 (m, 3H), 1,992,09 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 2H), 1,69-1,78 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,46-1,57 (m, 1H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
145
O=S=O “tcXo H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-(((3R,4S)-3- metoxitetrahidro-2H-piran-4- il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilcidopent- 2- en-1-il)urea Int 2 y 116, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 10,69 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,48-4,58 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 10,8, 4,8 Hz, 1H), 3,86-3,99 (m, 2H), 3,63 (td, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,40-3,45 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,03 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,11-2,35 (m, 3H), 2.04 (dd, J = 13,3, 4,0 Hz, 1H), 1,71-1,81 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,47-1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 445 (MH+).
146
^O “tcXo HH 1- (4-doro-2-hidroxi-3-((ds-3- metoxiddobutN)-sulfoml)feml)-3-((R)- 2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 117, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 10,74 (s an., 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,53 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,102,39 (m, 5H), 1,67 (s, 3H), 1,45-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
147
^O ± H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((ds-3- metoxiddobutil)-sulfonN)fenN)-3- (ciclopent-2-en-1-il)urea Int 4 y 117, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,74 (s an., 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,01-7,19 (m, 2H), 5,845,99 (m, 1H), 5,65-5,76 (m, 1H), 4,61-4,75 (m, 1H), 4,104,31 (m, 1H), 3,80-3,93 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,31-2,46 (m, 2H), 2,11-2,29 (m, 4H), 1,41-1,53 (m, 1H); MS(ES+) m/z 401 (MH+).
148
O^ ± HH 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((ds-3- metoxiddobutil)-sulfonN)fenN)-3-(2- metNddopent-2-en-1-N)urea Int 3 y 117, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,74 (s an., 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,53 (s an., 1H), 4,22 (quin, J = 8,5 Hz, 1H), 3,85 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 3,02-3,21 (m, 3H), 2,10-2,38 (m, 5H), 1,66 (s, 3H), 1,401,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
149
"'O ± “tCÍ» H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((ds-3- metoxicidobutil)-sulfonil)fenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 10 y 117, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,70 (s an., 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s an., 1H), 4,73 (s an., 1H), 4,14-4,31 (m, 1H), 3,85 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 3,03-3,18 (m, 3H), 2,33-2,45 (m, 2H), 2,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,21 (q, J = 9,5 Hz, 2H), 1,54-1,75 (m, 1H); MS(ES+) m/z 435 (MH+).
150
ai “■¿Oto H H (±)trans-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((2- metoxiddohexil)-sulfonN)fenN)-3-((R)- 2-metNddopent-2-en-1-N)urea Int 2 y 118, método 2 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,68 (s, 1H), 8,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (s an., 1H), 6,93-7,14 (m, 2H), 5,51 (s an., 1H), 4,53 (s an., 1H), 3,623,70 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,42 (s an., 1H), 2,222,37 (m, 2H), 2,21 (s an., 1H), 2,17 (s an., 3H), 1,81 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,66 (s an., 4H), 1,40-1,58 (m, 2H), 1,18-1,37 (m, 2H), 1,03-1,16 (m, 1H); MS(ES+) m/z 443 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
151
O=S=O “tato H H 1- (4-doro-2-hidroxi-3-(((3S,4S)-4- metoxitetrahidrofuran-3- N)sdfonil)fenN)-3-((R)-2-metNddopent- 2- en-1-il)urea Int 2 y 119, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,84 (s an., 1H), 8,198,30 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,52 (s an., 1H), 4,55 (s an., 1H), 4,37-4,43 (m, 1H), 4,33 (s an., 1H), 4,16 (dd, J = 8,0, 10,3 Hz, 1H), 3,97 (dt, J = 5,2, 10,2 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 3,3, 9,8 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,09-2,37 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,47-1,59 (m, 1H); MS(ES+) m/z 431 (MH+).
152
0^ O=S=O “ta» H H 1- (4-cloro-2-hidroxi-3-(((3R,4S)-4- metoxitetrahidrofuran-3- il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent- 2- en-1-il)urea Int 2 y 120, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,56 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,71-4,84 (m, 1H), 4,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 6,2, 9,4 Hz, 1H), 4,054,17 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 3,0, 9.5 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 4,0, 9.5 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,092,39 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,44-1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 431 (MH+).
153
o=s=o tato H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((trans-3- (metoximetN)ddobutN)sulfonN)fenN)-3- (2-metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 121, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,81 (s an., 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,39-4,62 (m, 2H), 3,37 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,183,27 (m, 3H), 2,54-2,70 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,142,35 (m, 3H), 2,08 (ddd, J = 5,1, 8,9, 13,6 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,36-1,58 (m, 1H); MS(ES+) m/z 429 (MH+).
154
0 o=s=o “tato H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((4- metoxipiperidin-1-N)sulfonN)fenN)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 122, método 4 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 10,60 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,54 (s an., 1H), 4,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,69 (s an., 1H), 3,453,56 (m, 2H), 3,41 (tt, J = 3,3, 6,7 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,153,28 (m, 2H), 2,31-2,48 (m, 2H), 2,17-2,31 (m, 1H), 1,781,95 (m, 4H), 1,64-1,72 (m, 2H); MS(ES+) m/z 444 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
155
\ o=: ;=o i©,© H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((1-metoxi-2- metilpropan-2-il)sulfonil)fenil)-3- (ciclopent-2-en-1-il)urea Int 4 y 123, método 1 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 10,55 (s an., 1H), 8,39 (s an., 1H), 7,04 (s an., 2H), 5,99 (s an., 1H), 5,76 (s an., 1H), 4,90 (s an., 1H), 4,73 (s an., 1H), 3,48-3,68 (m, 2H), 3,123,42 (m, 3H), 2,39 (s an., 3H), 1,61 (s an., 5H), 1,27-1,57 (m, 8H); MS(ES+) m/z 403 (MH+).
156
0=í ©: 1 r° >=o Soco H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((1-metoxi-2- metilpropan-2-il)sulfonil)fenil)-3-(2- metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 123, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,32 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,46-4,62 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,12-2,38 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,471,60 (m, 1H), 1,37 (s, 6H); MS(ES+) m/z 417 (MH+).
157
0=í 1 r° >=o iOC© H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((1-metoxi-2- metilpropan-2-il)sulfonil)fenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 10 y 123, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,31 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,64-4,81 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,20-2,45 (m, 3H), 1,59-1,71 (m, 1H), 1,37 (s, 6H); MS(ES+) m/z 403 (MH+).
158
o=s=o ‘¿Oto H H 1 -(4-cloro-2-hidroxi-3-((1 - metoxipropan-2-il)sulfonil)fenil)-3-((R)- 2-metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 124, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,66 (s an., 1H), 8,31 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,51 (s an., 1H), 4,53 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,94-4,13 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 6,8, 10,8 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 5,0, 10,8 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,09-2,36 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,44-1,58 (m, 1H), 1,201,37 (m, 3H); MS(ES+) m/z 403 (MH+).
159
o=s=o “tai'» H H (S)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-((4-metoxi- 2-metilbutan-2-il)sulfonil)fenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 5 y 125, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,39 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,74 (dt, J = 2,8, 5,5 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,352,46 (m, 2H), 2,21-2,35 (m, 1H), 1,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,64 (dd, J = 5,5, 9,8 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H); MS(ES+) m/z 451 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
160
V o=s=o “tOCo H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4-metoxi-2- metilbutan-2-il)sulfonil)fenil)-3-(2- fluorociclopent-2-en-1-il)urea Int 8 y 125, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,40 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,31 (s an., 1H), 4,75 (s an., 1H), 3,48 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,31-2,42 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,54-1,67 (m, 1H), 1,36 (s, 6H); MS(ES+) m/z 435 (MH+).
161
c"áxx> H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4-(2- metoxietil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)- 3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 3 y 126, método 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,48 (s an., 1H), 8,23 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (s an., 1H), 5,54 (s an., 1H), 4,58 (s an., 1H), 3,43-3,48 (m, 3H), 3,26-3,31 (m, 4H), 3,25 (s, 4H), 2,53 (s an., 2H), 2,12-2,39 (m, 4H), 1,64-1,75 (m, 4H), 1,46-1,63 (m, 1H); MS(ES+) m/z 473 (MH+).
162
OH “toe» HH 1- (4-cloro-2-hidroxi-3-((cis-3- hidroxiciclobutil)-sulfonil)fenil)-3-((R)- 2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 1 y 77, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,74 (s an., 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,52 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,73 (s an., 1H), 3,934,13 (m, 2H), 2,35-2,47 (m, 4H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,142,27 (m, 2H), 1,59-1,72 (m, 1H); MS(ES+) m/z 421 (MH+).
163
OH ± tCCo H H 1- (4-cloro-2-hidroxi-3-((cis-3- hidroxiciclobutil)-sulfonil)fenil)-3-((S)- 2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 5 y 77, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,75 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,33-7,42 (m, 1H), 7,05-7,17 (m, 1H), 5,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,69-4,81 (m, 2H), 4,034,12 (m, 2H), 2,44-2,48 (m, 1H), 2,35-2,40 (m, 2H), 2,272,35 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 2H), 1,55-1,76 (m, 1H); MS(ES+) m/z 421 (MH+).
164
OH ± teco H H 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((cis-3- hidroxiciclobutil)-sulfonil)fenil)-3- (ciclopent-2-en-1-il)urea Int 4 y 77, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,76 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,05-7,17 (m, 2H), 5,93 (dd, J = 1,9, 5,4 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 2,0, 5,5 Hz, 1H), 4,64-4,74 (m, 1H), 4,02-4,13 (m, 2H), 2,32-2,46 (m, 3H), 2,10-2,31 (m, 4H), 1,40-1,54 (m, 1H); MS(ES+) m/z 387 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material RMN-H y LCMS
de partida y método
165
OH 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((cis-3- Int 10 y RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)
A hidroxicidobutil)-sulfonil)fenil)-3-(2- 77, 6 ppm 10,75 (s, 1H), 8,32 (d, J
\> clorociclopent-2-en-1-il)urea método 1 = 8,8 Hz, 1H), 8,10-8,27 (m,
1 o=s=o 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
“'¿Cito 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s an., 1H), 4,73 (s an., 1H), 3,98-4,16 (m, 2H), 2,34-2,47
H H (m, 4H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 2H), 1,53-1,71 (m, 1H); MS(ES+) m/z 421 (MH+).
166
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)- Int 1 y 81, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
v tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3- método 1 6 ppm 10,72 (s an., 1H), 8,26
T O=S=O “te» H H ((R)-2-clorociclopent-2-en-1-il)urea (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,70-4,87 (m, 1H), 4,57-4,68 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 3,86-3,95 (m, 2H), 3,64-3,74 (m, 1H), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,09-2,23 (m, 2H), 1,57-1,73 (m, 1H); MS(ES+) m/z 421 (MH+).
167
/Ox 1-(4-cloro-3-((3-fluorotetrahidrofuran- Int 1 y 57, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
W~F O=S=O “tCCo 3-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-((R)-2- método 1 6 ppm 8,18-8,43 (m, 2H), 7,37
clorociclopent-2-en-1-il)urea (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,67-4,82 (m, 1H), 4,34-4,51 (m, 1H), 3,94-4,12
HH (m, 4H), 2,73-2,96 (m, 1H), 2,17-2,46 (m, 4H), 1,56-1,79 (m, 1H); MS(ES+) m/z 439 (MH+).
168
(R)-1-(4-cloro-3-((4-fluorotetrahidro- Int 1 y 58, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
co 2H-piran-4-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3- método 1 6 ppm 10,16 (s an., 1H), 8,39
T O=S=O “t» (2-clorociclopent-2-en-1-il)urea (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s an., 1H), 4,73 (s an., 1H), 3,98 (dd, J = 5,0, 11,5 Hz,
HH 2H), 3,48-3,56 (m, 3H), 2,162,45 (m, 5H), 1,91 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 1,54-1,70 (m, 1H); MS(ES+) m/z 453 (MH+).
169
rt ttF fj HO^So (R)-1-(4-cloro-3-((1-cidobutilpiperidin- Int 1 y 64, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
4-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2- método 1 6 ppm 10,66 (s an., 1H), 9,45
doroddopent-2-en-1-il)urea-dí, sal de (s an., 1H), 8,20-8,39 (m, 2H),
ácido trifluoroacético 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,95-6,03 (m, 1H), 4,66-4,83 (m, 1H), 3,45 (s an., 3H), 3,17 (s, 1H), 2,75-3,00 (m, 2H), 2,25-2,47 (m, 3H), 2,04-2,24 (m, 6H), 1,95 (s an., 2H), 1,60-1,83 (m, 3H); MS(ES+) m/z 489 (MH+).
r~D o=s=o “tCCo H H
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
170
? o=s=o “tCCo H H (R)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-(oxetan-3- NsulfonN)fenN)-3-(2-doroddopent-2- en-1-il)urea Int 1 y 126, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 3,3, 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s an., 1H), 4,65-4,92 (m, 3H), 3,98 (dd, J = 5,1, 11,2 Hz, 1H), 3,81-3,91 (m, 1H), 3,66-3,75 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 3H), 1,51-1,69 (m, 1H); MS(ES+) m/z 407 (MH+).
171
9 o=s=o “tOCto H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-(((S)- tetrahidrofuran-3-N)sulfoml)feml)-3- ((S)-2-clorocidopent-2-en-1-il)urea Int 5 y 81, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,71 (s an., 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,68-4,87 (m, 1H), 4,46-4,67 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 4,0, 10,3 Hz, 1H), 3,87-3,98 (m, 2H), 3,63-3,76 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,10-2,35 (m, 3H), 1,52-1,73 (m, 1H); MS(ES+) m/z 421 (MH+).
172
,0. CF J o=s=o H H (S)-1-(4-doro-3-((4-fluorotetrahidro- 2H-piran-4-N)sulfonN)-2-hidroxifenN)-3- (2-clorocidopent-2-en-1-il)urea Int 5 y 58, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,16 (s an., 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,65-4,80 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 5,3, 11,5 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 11,4 Hz, 3H), 2,17-2,47 (m, 5H), 1,91 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 1,55-1,73 (m, 1H); MS(ES+) m/z 453 (MH+).
173
O-S-O “'¿Oüo H H (S)-1-(4-doro-2-hidroxi-3-(oxetan-3- NsulfonN)fenN)-3-(2-doroddopent-2- en-1-il)urea Int 5 y 126, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,29 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 2,9, 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,29-5,43 (m, 1H), 4,77-4,88 (m, 2H), 4,66-4,76 (m, 1H), 3,99 (dt, J = 5,2, 10,9 Hz, 1H), 3,81-3,91 (m, 1H), 3,62-3,77 (m, 1H), 2,23-2,45 (m, 3H), 1,57-1,72 (m, 1H); MS(ES+) m/z 407 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
174
9 ± °t¡Xo H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((trans-3- (pirrolidin-1 -il)ciclobutil)sulfonil)-fenil)- 3-(ciclopent-2-en-1-il)urea Int 4 y 78, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,19-6,40 (m, 1H), 5,795,95 (m, 1H), 5,59-5,75 (m, 1H), 5,20-5,48 (m, 1H), 4,67 (s an., 1H), 4,57 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,61 (s an., 2H), 3,09 (s an., 3H), 2,87 (s an., 2H), 2,59-2,81 (m, 4H), 2,37 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07-2,25 (m, 2H), 1,81 (s an., 2H), 1,67 (s an., 3H), 1,38 (d, J = 15,3 Hz, 1H); MS(ES+) m/z 440 (MH+).
175
9 o=s=o “ta9 H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-(((S)- tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3- (ciclopent-2-en-1-il)urea Int 4 y 81, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,77 (s an., 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06-7,13 (m, 1H), 5,87-6,02 (m, 1H), 5,66-5,76 (m, 1H), 4,64-4,81 (m, 1H), 4,57 (td, J = 4,6, 8,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 4,1, 10,4 Hz, 1H), 3,88-3,99 (m, 2H), 3,62-3,74 (m, 1H), 2,332,46 (m, 1H), 2,06-2,32 (m, 4H), 1,50 (td, J = 4,9, 8,0 Hz, 1H); MS(ES+) m/z 387 (MH+).
176
P O=S=O “ta9 H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3-((tetrahidro-2H- piran-4-N)sulfonil)fenN)-3-(ddopent-2- en-1-il)urea Int 4 y 86, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,68 (s an., 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 5,935,95 (m, 1H), 5,71-5,73 (m, 1H), 4,69-4,71 (m, 1H), 3,943,97 (m, 3H), 3,30-3,45 (m, 2H), 2,37-2,44 (m, 1H), 2,212,29 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 4H), 1,25-1,53 (m, 1H); MS(ES+) m/z 401 (MH+).
177
O F N 1 f F—\—F HO^O o=s=o “tOCo H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-((trans-3- (pirrolidin-1 -il)ciclobutil)sulfonil)-fenil)- 3-(2-clorocidopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 10 y 78, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,25 (s an., 1H), 10,83 (s an., 1H), 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,52 (m, 1H), 7,107,25 (m, 1H), 5,99 (s an., 1H), 4,74 (s an., 1H), 4,62 (s an., 1H), 4,34-4,52 (m, 1H), 3,99 (s an., 1H), 2,93 (s an., 2H), 2,64-2,87 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 1,96 (s an., 4H), 1,66 (d, J = 5,8 Hz, 1H); MS(ES+) m/z 474 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
178
0 F A 4f HO^O O=S=O tOC» HH 1 -(3-((trans-4-(azetidin-1 - il)ddohexil)sulfonil)-4-doro-2- hidroxifenil)-3-(2-doroddopent-2-en- 1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético Int 10 y 79, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,74 (s an., 1H), 9,82 (s an., 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,99 (s an., 1H), 4,74 (s an., 1H), 3,92-4,18 (m, 4H), 3,69-3,79 (m, 1H), 2,252,46 (m, 5H), 2,16 (s an., 1H), 1,88 (s an., 2H), 1,79 (s an., 6H), 1,54-1,70 (m, 1H); MS(ES+) m/z 487 (MH+).
179
A O=S=O “tXo H H 1-(4-doro-2-hidroxi-3-(((S)- tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 10 y 81, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,71 (s an., 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,916,06 (m, 1H), 4,70-4,81 (m, 1H), 4,57 (dt, J = 4,3, 8,2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 4,0, 10,3 Hz, 1H), 3,87-3,99 (m, 2H), 3,69 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 2,342,46 (m, 2H), 2,10-2,34 (m, 3H), 1,49-1,73 (m, 1H); MS(ES+) m/z 421 (MH+).
180
0 o=s=o te» H H 1 -(4-doro-2-hidroxi-3-((tetrahidro-2H- piran-4-il)sulfonil)fenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 10 y 86, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,64 (s an., 1H), 8,338,43 (m, 1H), 8,20 (s an., 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,047,22 (m, 1H), 5,98 (s an., 1H), 4,73 (s an., 1H), 3,95 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 2,39 (dd, J = 1,9, 4,4 Hz, 2H), 2,19-2,35 (m, 1H), 1,74 (s an., 4H), 1,601,71 (m, 1H); MS(ES+) m/z 435 (MH+).
181
o=s=o toe» H H (R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((3- metiloxetan-3-il)sulfonil)fenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 1 y 127, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,30-8,39 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s an., 1H), 4,72 (s an., 1H), 4,63 (dd, J = 3,5, 12,8 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 5,9, 12,7 Hz, 1H), 3,67-3,77 (m, 3H), 2,25-2,45 (m, 3H), 1,59-1,72 (m, 1H), 1,35 (s, 3H); MS(ES+) m/z 421 (MH+).
182
O— L F O=S=O toe» HH (R)-1-(4-cloro-3-((3-fluorooxetan-3- il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2- clorociclopent-2-en-1-il)urea Int 1 y 128, método 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,24-8,45 (m, 2H), 7,18-7,34 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 5,04-5,15 (m, 1H), 4,905,04 (m, 1H), 4,72 (s an., 1H), 3,98-4,21 (m, 2H), 2,16-2,45 (m, 3H), 1,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H); MS(ES+) m/z 425 (MH+).
N°
Estructura
Nombre
RMN-H y LCMS
183
D-
D'
D
imagen592
O=S=O
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((3-(d3-
metil)tetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-
3-((R)-2-clorociclopent-2-en-1-il)urea
Int 1 129,
método 1
Cl
Xo
H H
y
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da)
6 ppm 10,48 (s an., 1H), 8,38 (s an., 1H), 8,25 (s an., 1H), 7,29-7,52 (m, 1H), 7,17 (s an., 1H), 5,99 (s an., 1H), 4,74 (s an., 1H), 4,34 (s an., 1H), 3,82 (s an., 3H), 2,66 (s an., 1H), 2,38 (s an., 3H), 1,96 (s an., 1H), 1,65 (s an., 1H); MS(ES+) m/z 438 (MH+).
184
O=S=O
"■*Xo
HH
F
FiF
HO^O
1-(4-cloro-3-((trans-3-(dimetilamino)- ciclobutil)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3- ((R)-2-clorociclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
Int 1 106,
método 1
y
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
6 ppm 10,40 (s an., 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,68-4,81 (m, 1H), 4,39-4,53 (m, 1H), 3,98 (quin, J = 7,9 Hz, 1H), 2,59-2,83 (m, 13H), 2,21-2,45 (m, 4H), 1,59-1,73 (m, 1H); MS(ES+) m/z 448 (MH+).
185
Cl
imagen593
1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((trans-3- Int 1 y 78;
(pirrolidin-1 -il)ciclobutil)sulfonil)-fenil)- método 1
3-((R)-2-clorociclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético
RMN 1H (400 MHz, DMSOds) 6 ppm 10,47 (s an., 1H), 8,30 (s an., 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
5.96- 6,06 (m, 1H), 4,69-4,81 (m, 1H), 4,52-4,65 (m, 1H),
3.96- 4,09 (m, 1H), 3,06 (s an., 2H), 2,60-2,84 (m, 5H), 2,242,47 (m, 4H), 1,94 (s an., 4H), 1,63-1,76 (m, 1H); MS(ES+) m/z 474 (MH+).
186
Cl
Y’’'
O=S=O
xXXX
HH
1- (4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-1- metoxipropan-2-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-
2- metilciclopent-2-en-1-il)urea
Int 2 130,
método 5
y
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)
6 ppm 10,66 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 10,8, 6,9 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,8, 4,9 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,13-2,32 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,45-1,56 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H); MS(ES+) m/z 403 (MH+).
N°
Estructura Nombre Material de partida y método RMN-H y LCMS
187y 188
0 ] 'CD3 o=s=o ciyVh° V\ ó PCD3 o=s=o V\ 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((R)-3-d3- metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)- 3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea y 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-d3- metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)- 3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea Int 2 y 129, método 1 Isómero 1: HPLC (columna OJ-H (4,6*250 mm, 5 uM), ACN/IPA 1:1 (que contiene DEA al 0,1%), caudal CO2: 2,4 ml/min; caudal co-disolvente: 0,6 ml/min; contrapresión: 123 bar); tr = 5,66 min; ee >99%; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,51 (s an., 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91-7,04 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,47-4,58 (m, 1H), 4,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,72-3,88 (m, 2H), 3,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,52-2,76 (m, 1H), 2,092,36 (m, 3H), 1,85-1,98 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,45-1,57 (m, 1H); MS(ES+) m/z 418 (MH+). Isómero 2: HPLC (columna OJ-H (4,6*250 mm, 5 uM), ACN/IPA 1:1 (que contiene DEA al 0,1%), caudal CO2: 2,4 ml/min; caudal co-disolvente: 0,6 ml/min; contrapresión: 123 bar); tr = 6,30 min; ee >99%; RMN 1H (400 MHz, DMSOds) 6 ppm 10,51 (s an., 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (s an., 1H), 5,50 (s, 1H), 4,49-4,57 (m, 1H), 4,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,74-3,86 (m, 2H), 3,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,69 (dt, J = 13,3, 7,9 Hz, 1H), 2,11-2,34 (m, 3H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,461,55 (m, 1H); MS(ES+) m/z 418 (MH+).
N°
Estructura Nombre Mater¡al de part¡da y método RMN-H y LCMS
189y 190
O. ' ['"CD3 O=S=O o ' (",iiCD3 O=S=O “tgío 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((R)-3-d3- met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fen¡l)- 3-((R)-2-cloroc¡clopent-2-en-1-¡l)urea y 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((S)-3-d3- met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fen¡l)- 3-((R)-2-cloroc¡clopent-2-en-1-¡l)urea Int 1 y 129, método 1 Isómero 1: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,49 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,87-6,07 (m, 1H), 4,694,82 (m, 1H), 4,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,77-3,91 (m, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,62 (s, 3H), 2,66 (dt, J = 7,9, 13,4 Hz, 1H), 2,23-2,43 (m, 3H), 1,96 (ddd, J = 5,1, 7,3, 13,0 Hz, 1H), 1,56-1,75 (m, 1H); MS(ES+) m/z 438 (MH+).
Isómero 2: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,48 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,90-6,07 (m, 1H), 4,664,84 (m, 1H), 4,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,69-3,99 (m, 10H), 3,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,66 (dt, J = 7,9, 13,3 Hz, 1H), 2,20-2,44 (m, 3H), 1,95 (ddd, J = 5,0, 7,4, 13,0 Hz, 1H), 1,56-1,73 (m, 1H); MS(ES+) m/z 438 (MH+).
Compuesto 191: (R)-1-(3-(terc-but¡lsulfon¡l)-4-c¡ano-2-h¡drox¡fen¡l)-3-(2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea
imagen594
A una soluc¡ón de 4-am¡no-2-(terc-but¡lsulfon¡l)-3-h¡drox¡benzon¡tr¡lo (compuesto ¡ntermed¡o 76, 450 mg) en p¡r¡d¡na 5 (20 ml) se añad¡ó (R)-5-¡soc¡anato-1-met¡lc¡clopent-1-eno rec¡ente (compuesto ¡ntermed¡o 2, 327 mg) en tolueno (20
ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante la noche. La mezcla se ¡nact¡vó con agua (5 ml) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por MDAP (cond¡c¡ones ác¡das) para dar la (R)-1-(3-(terc-but¡lsulfon¡l)-4-c¡ano-2-h¡drox¡fen¡l)-3-(2- met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea (120 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10,13 (s an., 1H), 8,51-8,64 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,11-2,37 (m, 3H), 1,66 (s, 10 3H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,30-1,46 (m, 9H); MS(ES+) m/z 378 (MH+).
5
10
15
20
25
30
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A una solución de 6-am¡no-3-cloro-2-((trans-3-(p¡rrolid¡n-1-¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)fenol (compuesto intermedio 78. 80 mg) en piridina (5 ml) se añadió gota a gota solución de (R)-5-isocianato-1-met¡lc¡clopent-1-eno (compuesto intermedio 2. 74 mg) en tolueno (5 ml). La mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en DMF (8 ml) y se purificó por MDAP para dar la 1-(4-cloro-2-hidrox¡-3-((trans-3-(p¡rrol¡d¡n-1- ¡l)c¡clobut¡l)sulfon¡l)fenil)-3-((R)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea como una sal de ácido trifluoroacético (21 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 8 ppm 10.44 (s an., 2H). 8.28 (s an., 1H). 8.18 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.13 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.10 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 5.52 (s. 1H). 4.49-4.62 (m. 2H). 4.02 (quin. J = 7.5 Hz. 1H). 2.82-3.23 (m. 2H). 2.64-2.80 (m. 5H). 2.11-2.36 (m. 3H). 1.80-2.08 (m. 4H). 1.67 (s. 3H). 1.45-1.64 (m. 1H); MS(ES+) m/z 454 (MH+).
Compuesto 193: 1-(4-cloro-3-((trans-3-(d¡met¡lam¡no)c¡clobut¡l)sulfonil)-2-h¡drox¡fen¡l)-3-((R)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1- il)urea. sal de ácido trifluoroacético
N
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A una solución de 6-amino-3-cloro-2-((trans-3-(d¡met¡lam¡no)c¡clobutil)sulfon¡l)fenol (compuesto intermedio 106. 100 mg) en piridina (5 ml) se añadió (R)-5-isocianato-1-met¡lc¡clopent-1-eno (compuesto intermedio 2. 40 mg) en tolueno (5 ml) reciente. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. y después se inactivó con agua (5 ml). Se separó el disolvente. El residuo se purificó por MDAP (condiciones ácidas) para dar la 1-(4-cloro-3-((trans-3- (d¡met¡lam¡no)ciclobut¡l)sulfon¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)-3-((R)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea como una sal de ácido trifluoroacético (40 mg). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 10.46 (s an.. 1H). 8.32 (s. 1H). 8.16 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.06-7.17 (m. 2H). 5.52 (s. 1H). 4.50-4.58 (m. 1H). 4.40-4.50 (m. 1H). 3.98 (quin. J = 7.9 Hz. 1H). 2.62-2.82 (m. 10H). 2.11-2.36 (m. 3H). 1.67 (s. 3H). 1.49-1.59 (m. 1H); MS(ES+) m/z 428 (MH+).
Compuesto 194: (R)-1-(4-cloro-3-((1.1-d¡fluoroet¡l)sulfon¡l)-2-hidrox¡fen¡l)-3-(2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea
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A una solución de 6-amino-3-cloro-2-((1.1-difluoroet¡l)sulfon¡l)fenol (compuesto intermedio 83. 84 mg) en piridina (5 ml) se añadió (R)-5-isocianato-1-met¡lc¡clopent-1-eno (compuesto intermedio 2. 0.15 M en tolueno. 4 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DMF (8 ml) y se purificó por MDAP para dar la (R)-1-(4-cloro-3-((1.1-difluoroet¡l)sulfon¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)-3-(2-met¡lc¡clopent-2-en-1- il)urea (15 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 10.53 (s an.. 1H). 8.28 (s. 1H). 8.26 (d. J = 9.0 Hz. 1H). 7.17 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.07 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 5.52 (s an.. 1H). 4.44-4.62 (m. 1H). 2.232.36 (m. 2H). 2.16-2.23 (m. 1H). 2.09 (t. J = 19.2 Hz. 3H). 1.67 (s. 3H). 1.47-1.59 (m. 1H); MS(ES+) m/z 395 (MH+).
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y compuesto 196: 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((R)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-((R)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1- ¡l)urea
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A una soluc¡ón de 6-am¡no-3-cloro-2-((3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fenol (compuesto ¡ntermed¡o 29, 3000 mg) en p¡r¡d¡na (20 ml) se añad¡ó (R)-5-¡soc¡anato-1-met¡lc¡clopent-1-eno (compuesto ¡ntermed¡o 2, 2279 mg). La mezcla resultante se ag¡tó a 40°C durante 12 horas. Se añad¡ó agua fría (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y concentraron para dar la 1-(4- cloro-2-h¡drox¡-3-((3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-((R)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea (4,1 g) en forma de un sól¡do oscuro. Una parte de este compuesto (3,0 g) se pur¡f¡có por SFC y MDAP en cond¡c¡ones ác¡das para dar los dos enant¡ómeros puros: 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((S)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-((R)-2-
met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea (compuesto 195, 666 mg) y 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((R)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3- ¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-((R)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea (compuesto 196, 626 mg).
Compuesto 195: HPLC (columna Ch¡ralpak IC (4,6*250 mm, 5 uM), ACN/IPA (que cont¡ene DEA al 0,5%) 1:1, caudal CO2: 2,55 ml/m¡n; caudal co-d¡solvente: 0,45 ml/m¡n; contrapres¡ón: 120 bar); tr = 16,9 m¡n; ee >93%; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,53 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,49-4,63 (m, 1H), 4,33 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,76-3,89 (m, 2H), 3,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,68 (dt, J = 13,3, 7,9 Hz, 1H), 2,10-2,35 (m, 3H), 1,91-2,02 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,44-1,58 (m, 4H); MS(ES+) m/z 415 (MH+);
Compuesto 196: HPLC (columna Ch¡ralpak IC (4,6*250 mm, 5 uM), ACN/IPA (que cont¡ene DEA al 0,5%) 1:1, caudal CO2: 2,55 ml/m¡n; caudal co-d¡solvente: 0,45 ml/m¡n; contrapres¡ón: 120 bar); tr = 14,3 m¡n; ee >99%; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,52 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,49-4,61 (m, 1H), 4,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,75-3,91 (m, 2H), 3,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,68 (dt, J = 13,3, 7,9 Hz, 1H), 2,09-2,37 (m, 3H), 1,90-2,02 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,42-1,59 (m, 4H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
Síntes¡s alternat¡va del compuesto 195
La 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((S)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-((R)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea
(compuesto 195) se puede preparar por una ruta s¡ntét¡ca alternat¡va como s¡gue:
a) Preparac¡ón de met¡lsulfonato de oxolan-3-¡lo
Etapa 1a:
A la soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo-agua de tetrah¡drofuran-3-ol (490,0 g, 5,57mol) en d¡clorometano (4 l¡tros) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (731,1 g, 7,24 mol) segu¡do de MsCl (701,3 g, 6,12 mol) gota a gota a lo largo de 30 m¡n. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo 3 veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron, secaron y concentraron para dar el compuesto del título (747 g) que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡car.
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b) Preparación de hidrocloruro de (R)-2-metilciclopent-2-enam¡na
O
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(COCl)2
etapa 1 b
O
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Cl
Zn/NH4Cl
etapa 2b
O
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(Z)
(R)
H2N"
Ti(OEt)4 etapa 3 b
(R)
O
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S>
(Z)
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l<
(Z)
O
(R) S
hn"s '
i(R^l HCl
DIBAL
etapa 4b
H VJf(Z
etapa 5b
NH HCl
(Z)
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N
Etapa 1b: 3-cloro-2-met¡lc¡clopent-2-en-1-ona
A una solución de 2-metilciclopentano-1,3-diona (245,0 g, 2,00 mol) y DMF (207 ml, 2,60 mol) en DCM (3 litros) enfriada a 0 °C se añadió (COCl)2 (212 ml, 2,40 mol) a lo largo de 30 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora con agitación y la mezcla se vertió en una mezcla de éter y agua (1:1, 4 litros). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. Después de separar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía a través de una columna corta de gel de sílice (PE/EA=4:1). Se separó el disolvente para dar el compuesto del título (267 g) en forma de un aceite marrón.
Etapa 2b: 2-Metilciclopent-2-en-1-ona (3)
A una solución del producto de la etapa 1b (250,0 g, 1,78 mol) en metanol (3 litros) se añadió zinc (870,0 g, 13,4 mol) y NH4Cl (1380,0 g, 25,79 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se filtró y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (154 g) en forma de un aceite incoloro, que se usó sin purificar en la siguiente etapa.
Etapa 3b: (R.Z)-2-met¡l-N-(2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l¡dene)propano-2-sulf¡nam¡da
Un matraz de tres bocas, de 500 ml, equipado con un aparato Dean-Stark se cargó con (R)-2-metil-2- propanosulfinamida (9,5 g, 78,4 mmol) y tolueno (95 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Se añadieron el producto de la etapa 2b (5 g, 52,0 mmol, 1,0 equiv) y Ti(OH)4 (17,8 g, 78,0 mmol,1,5 equiv) a la solución y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 h. Se añadió más Ti(OH)4 (4,8 g, 20,8 mmol, 0,4 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó con agua (3 ml) en MTBE (50 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el precipitado resultante se filtró. La torta de filtración se lavó con MTBE (50 ml) dos veces y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) dos veces, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto del título (8,1 g) en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4b: (R)-2-met¡l-N-((R)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l) propano-2-sulfinamida.
Un matraz de tres bocas, de 3 litros, equipado con un termómetro se cargó con el producto de la etapa 3b (64g, 320 mmol, 1,0 equiv.) y THF (640 ml) en atmósfera de N2 y se añadió gota a gota DIBAL-H (solución 1M en tolueno, 320 ml) a lo largo de 30 min a -70 °C. Se continuó agitando a -70 °C durante 1 h más hasta que no se observó más material de partida por HPLC. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) a -70 °C y se añadió una solución acuosa de tartrato de potasio y sodio tetrahidrato al 9% (1 litro) a 10 °C a lo largo de un periodo de 30 min. La mezcla se agitó durante 30 min adicionales. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se filtró. La torta de filtración se lavó solución acuosa de tartrato de potasio y sodio tetrahidrato al 9% (500 ml) y MTBE (200 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con MTBE (250 ml x 2). Se combinaron todas las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EA:n-heptano= de 1:9 a 1:2) para dar el producto del título (38 g).
Etapa 5b: hidrocloruro de (R)-2-metilciclopent-2-enamina
A una solución del producto de la etapa 4b (35 g, 155,4 mmol) en metanol (700 ml) se añadió gota a gota solución de HCl (4M en dioxano, 140 ml 3,2 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche hasta que la HPLC indicó que no había material de partida. La mezcla se concentró (aproximadamente 100 ml) y el residuo se purificó dos veces por destilación azeotrópica usando MTBE (200 ml x 2) para obtener un aceite. Se añadió MTBE (100 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a 40-50 °C. La mezcla resultante se enfrió a 20 °C. El precipitado resultante se filtró, se lavó con MTBE y la torta de filtración se secó para dar el
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producto del título (21,5 g).
SNa
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OMs
K2CO3, DMF . 80 oC, 1 noche
etapa 1c
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mCPBA
DCM, 0 oC-t.a. etapa 2c
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Cl
O=S=O
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L¡HMDS/MeI
THF, -70 oC-t.a. etapa 3c
O=S=O
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Separac¡ón qu¡ral
etapa 4c
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Cl
O=S=O
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1. HCl conc./D¡oxano reflujo, 1 noche,
2. NaHCO3
etapa 5c
n
( O
Cl
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NH2HCl
l(R)
OH
NH2
T r¡fosgeno etapa 6c
O=S=O
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\(Z)
(R)
Etapa 1c: 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-oxolan-3-¡lt¡obenzoxazol
A una soluc¡ón de 2-(terc-but¡l)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-t¡olato de sod¡o (para la preparac¡ón véase la sol¡c¡tud de patente de EE.UU. n° US 2007/02496782) (1185,7 g, 4,50 mol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (6 l¡tros), se añad¡ó carbonato potás¡co (745,0 g, 5,40 mol) y met¡lsulfonato de oxolan-3-¡lo (el producto de la etapa 1a anter¡or) (747,0 g, 4,50 mol) y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a 80°C durante la noche. La TLC mostró que la reacc¡ón se había completado. Después de enfr¡ar, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (3,5 l¡tros) y se extrajo con acetato de et¡lo 3 veces. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron y secaron, después se concentraron para dar el compuesto del título (1244 g) que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡car.
Etapa 2c: 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-(oxolan-3-¡lsulfon¡l)benzoxazol
A una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo-agua del producto de la etapa 1c (350,0 g, 1,12 mol) en d¡clorometano (3,5 l¡tros) se añad¡ó m-CPBA (500,0 g, 2,46 mol) lentamente en porc¡ones. La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La TLC mostró que el mater¡al de part¡da había desapareado. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NaHCÜ3 y soluc¡ón ac. de Na2S2Ü3 y se extrajo con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron y secaron, después se concentraron para dar el producto bruto que se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (PE/EA= de 100:1 a 3:1) para dar el producto del título.
Etapa 3c: 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-[(3-met¡loxolan-3-¡l)sulfon¡l1benzoxazol
A una soluc¡ón del producto de la etapa 2c (272,0 g, 0,79mol) y yodometano (280,7 g, 1,98 mol) en tetrah¡drofurano (2,7 l¡tros) enfr¡ada a -78 °C en una atmósfera de n¡trógeno se añad¡ó gota a gota L¡HMDS (1 mol/l, 1980 ml, 1,98 mol) lentamente y con cu¡dado a lo largo de 45 m¡n. La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a -70 °C durante 2 horas, después se calentó a temperatura amb¡ente lentamente y se ag¡tó durante la noche. La TLC mostró que el mater¡al de part¡da se había consum¡do completamente. Después de enfr¡ar, la mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón ac. de NH4Cl y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó, se f¡ltró y se concentró. La tr¡turac¡ón con pE/EA (20:1) d¡o el compuesto del título (254 g) en forma de un sól¡do blanquec¡no.
Etapa 4c: 2-(terc-but¡l)-6-cloro-7-[((3S)-3-met¡loxolan-3-¡l)sulfon¡l1benzoxazol
El producto racém¡co de la etapa 3c se separó en sus componentes qu¡rales usando cromatografía qu¡ral preparat¡va. El producto de la etapa 3c (100 g) se d¡solv¡ó en una mezcla 1:1 de DCM:IPA(1000 ml). El equ¡pam¡ento de separac¡ón y las cond¡c¡ones eran las s¡gu¡entes:
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Instrumento
Thar 200 Preparative SFC
Columna
ChiralPak IC, 300*50 mm D.I., 10 um Fase móvil A para CO2 y B para IPA
Gradiente
35% de B
Caudal
200 ml /min
Contrapresión
100 bar
Temperatura de la columna
40 °C
Longitud de onda
254 nm
Tiempo del ciclo
4 min
Inyección
6 ml por inyección
Este método dio el producto del título con 95,8% de rendimiento (47,9 g).
El producto de la etapa 3c se purificó usando cromatografía quiral analítica. El equipamiento de separación y las condiciones eran las siguientes:
Instrumento
Thar analytical SFC
Columna
Chiralpak IC 150*4,6 mm D.I., 3 um Fase móvil A para CO2 y B para IPA (DEA al 0,05%)
Gradiente
5~40% de B
Caudal
2,4 ml/min
Contrapresión
100 bar
Temperatura de la columna
35 °C
Longitud de onda
220 nm
La cromatografía analítica quiral dio el compuesto del título con el siguiente espectro de RMN 1H: RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 7,83 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,63 (d, J=10Hz, 1H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,62 (d, J=10Hz, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Etapa 5c: 2-r((3S)-3-metiloxolan-3-il)sulfonil1-6-amino-3-clorofenol
A una solución del producto de la etapa 4c (155,0 g, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso concentrado (1100 ml, 13,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EA y el pH se ajustó a 8 con solución ac. de NaHCO3. La mezcla se extrajo, se lavó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA=10:1) para dar el compuesto del título (114 g).
Etapa 6c: 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((S)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-((R)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea (compuesto 195)
A una solución del producto de la etapa 5b (1,1 g, 78,6% puro, 6,5 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió trifosgeno (1,6 g, 5,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 horas. Se añadió trifosgeno adicional (0,2 g, 0,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 5,5 horas a reflujo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución del producto de la etapa 5c (1,55 g, 4,7 mmol) en piridina (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 69 horas hasta que no se observó material de partida (de la etapa 5c) por HPLC. La reacción se inactivó con agua (10 ml) y se añadió acetato de etilo (20 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y la suspensión resultante se filtró. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3) 3 veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se
concentraron. El residuo se destiló azeotrópicamente con IPA (10 ml) para dar un producto bruto en forma de un sólido. Este sólido se disolvió en una solución mezcla de IPA (6 ml) y heptano (12 ml) a 60 °C. La mezcla resultante se agitó a 60 °C y después a 20 °C durante 1hora respectivamente para obtener una suspensión que se filtró para dar un sólido. Este sólido se disolvió en acetato de etilo/heptano (1:1) y se pasó a través de una almohadilla de 5 sílice. El filtrado se concentró para dar el producto deseado (1,7 g) en forma de un sólido amarillo. El producto se recristalizó disolviendo el sólido amarillo en isopropanol (15 ml) a 70 °C y agitando durante 30 min hasta obtener una solución transparente. La solución se enfrió a temperatura ambiente a lo largo de 30 min, y después a 0 °C a lo largo de 30 min. El precipitado resultante se filtró, se lavó y se secó para dar el producto del título (1,0 g, 99,2% puro, e.d. 95,2%) en forma de un sólido blanco.
10 La recristalización adicional dos veces proporcionó el producto (0,7 g, 99,95% puro, d.e 98,6%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz): 8 10,522 (s, 1H), 8,382 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,198 (s, 1H), 7,154 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,086(d, J=8,4Hz, 1H), 5,518(s, 1H), 4,538(d, J=6,8Hz, 1H), 4,339(d, J=10,4Hz, 1H), 3,854-3,794 (m, 2H), 3,612(d, J=10Hz, 1H), 2,716-2,663 (m, 1H), 2,289-2,243 (m,3H), 1,980-1,942 (m, 1H), 1,672(s,1H), 1,521-1,491 (m,4H); MS calc.: 414,9; MS encontrado: 415,1 (M+1)+.
15 Sal de piperazina del compuesto 195: 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2- metilciclopent-2-en-1-¡l)urea
,o.
Mil
o=s=o
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A un matraz de 50 ml equipado con un termómetro, refrigerante de reflujo, agitador magnético y entrada/salida de nitrógeno se añadió 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1- 20 il)urea (compuesto 195) (600 mg, pureza 97,7%) en metilisobutilcetona (5 ml) y la mezcla se calentó a 50 °C para formar una solución transparente. Se añadió piperazina (131 mg, 1,05 eq.) en una porción para obtener una suspensión. Se añadió metilisobutilcetona adicional (5 ml) y la suspensión se agitó durante 3 horas a 50 °C. La mezcla se enfrió a TA a lo largo de 1 hora y se filtró para dar un sólido blanco. El sólido blanco se lavó con TBME (1 ml) y se secó a vacío durante la noche a TA para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (657 mg) 25 (rendimiento del procedimiento de recuperación 89,0%; la pureza es 97,7%). La calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostró un solo máximo de magnitud 164,3 J/g a 194,05 °C, indicando una sola forma cristalina.
Compuesto 197 y 198: 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((S)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3-il)sulfon¡l)fen¡l)-3-((R)-2-cloroc¡clopent-2- en-1-il)urea y 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((R)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfonil)fen¡l)-3-((R)-2-cloroc¡clopent-2-en-1-¡l)urea
Cl
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30 A una solución de 6-amino-3-cloro-2-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenol (compuesto intermedio 29, 600 mg) en piridina (20 ml) se añadió (R)-1-cloro-5-isocianatociclopent-1-eno reciente (compuesto intermedio 1, 443 mg) en tolueno (20 ml). La mezcla se agitó a TA durante la noche. La solución resultante se inactivó con agua (5 ml) y se concentró. El residuo se purificó por MDAP (condiciones ácidas) para dar la 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((3- metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-clorociclopent-2-en-1-il)urea (205 mg). Una parte de este compuesto 35 (160 mg) se purificó por separación quiral (AD-H (4,6*250 mm,5 um), co-disolvente MeOH, DEA al 1%) y después
MDAP (condiciones ácidas) para dar la 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2- clorociclopent-2-en-1-il)urea y 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((R)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2- clorociclopent-2-en-1-il)urea (compuestos 197 y 198, 37 mg y 31 mg, respectivamente) en forma de sólidos violetas.
Isómero 1: HPLC (columna AD-H (4,6*250 mm, 5 uM), IPA (que contiene DEA al 0,1%), caudal CO2: 2,25 ml/min; 40 caudal co-disolvente: 0,75 ml/min; contrapresión: 149 bar); tr = 4,7 min; ee >99%; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,49 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,34 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,72-3,97 (m, 2H), 3,61 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,18-2,47 (m, 3H), 1,84-2,04 (m, 1H), 1,57-1,78 (m, 1H), 1,49 (s, 3H); MS(ES+) m/z 435 (MH+).
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Isómero 2: HPLC (columna AD-H (4,6*250 mm, 5 uM), IPA (que contiene DEA al 0,1%), caudal CO2: 2,25 ml/min; caudal co-disolvente: 0,75 ml/min; contrapresión: 149 bar); tr = 5,5 min; ee >93%; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,49 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,34 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,71-3,96 (m, 2H), 3,61 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,62-2,78 (m, 1H), 2,19-2,44 (m, 3H), 1,84-2,06 (m, 1H), 1,56-1,78 (m, 1H), 1,49 (s, 3H); MS(ES+) m/z 435 (MH+).
Compuesto 199: (R)-1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(p¡perazin-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)-3-(2-met¡lc¡clopent-2-en-1-¡l)urea. sal de ácido trifluoroacético
Cl
O=S=O
Boc
1
N
N
O=S=O
H
cN
N
O=S=O
Fmoc
1
N,
N
^fO etapa 1 ^^O etapa 2 O=fO etapa 3 O=S=°
tXH °X¡XH "xicK °'&U
Fmoc
1
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etapa 4
N
O=S=O
Cl
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N
etapa 5 O=S=O OH ^ Ck /L „OH
NH2
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etapa 6
X)0
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N^
O=S=O
HO ^O
Cl
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HH
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OH
N^N^^ HH
F
F
F
Etapa 1: Se añadió TEA (0,8 g) a una solución de cloruro de 2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-sulfonilo (2,5 g) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,2 g) en THF (50 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (50 ml), y se extrajo con EA (3*40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2Sü4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con PE:EA = 30:1) para dar el 4-((2-(terc- butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g) en forma de un aceite amarillo claro. MS(ES+) m/z 402 (M-t-Bu+H+).
Etapa 2: A una solución agitada de 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg) en DCM (20 ml) a TA se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadió agua fría (50 ml). La mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCÜ3. La capa acuosa se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(piperazin-1- ilsulfonil)benzo[d]oxazol (500 mg) en forma de un sólido amarillo claro. MS(ES+) m/z 358 (MH+).
Etapa 3: Se añadió 2-(terc-butil)-6-cloro-7-(piperazin-1-ilsulfonil)benzo[d]oxazol (500 mg) a una solución de hidrogenocarbonato sódico (141 mg) y cloroformiato de (9H-fluoren-9-il)metilo (380 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 horas. Se añadió agua fría (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 4-((2-(terc-butil)-6-cloro-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)piperazina-1- carboxilato de (9H-fluoren-9-il)metilo (320 mg) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 4: A una solución de 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)piperazina-1-carboxilato de(9H- fluoren-9-il)metilo (320 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió ácido sulfúrico (65% p/p, 0,05 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 100°C. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla resultante se neutralizó con solución saturada de NaHCÜ3. La mezcla se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el 4-((3-amino-6-cloro-2-hidroxifenil)sulfonil)piperazina- 1-carboxilato de (9H-fluoren-9-il)metilo (150 mg) en forma de un sólido amarillo claro. MS(ES+) m/z 514 (Mh+).
Etapa 5: A una solución de 4-((3-amino-6-cloro-2-hidroxifenil)sulfonil)piperazina-1-carboxilato de(9H-fluoren-9- il)metilo (130 mg) en piridina (1 ml) se añadió (R)-5-isocianato-1-metilciclopent-1-eno (compuesto intermedio 2, 62 mg). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a 40°C. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para dar el 4-((6-cloro-2-hidroxi-3-(3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)ureido)fenil)sulfonil)piperazina-1-carboxilato de (R)-(9H- fluoren-9-il)metilo (100 mg) en forma de un sólido blanco.
Etapa 6: A una solución de 4-((6-cloro-2-hidroxi-3-(3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)ureido)fenil)sulfonil)piperazina-1- carboxilato de(R)-(9H-fluoren-9-il)metilo (130 mg) en DMF (2 ml) se añadió piperidina (174 mg). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a TA. Se añadió agua fría (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2*100 ml). Las capas
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orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por MDAP en condiciones básicas para dar el compuesto del título (36 mg) en forma de un sólido blanco. rMn 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,22 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (s ancho, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,49-4,55 (m, 1H), 3,25-3,30 (s, 4H), 2,78-2,93 (m, 4H), 2,13-2,23 (m, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,44-1,50 (m, 1H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
Compuesto 200: (R)-1-(4-cloro-3-((1-et¡l-4-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)-2-h¡droxifen¡l)-3-(2-cloroc¡clopent-2-en-1-¡l)urea
Cl
NBoc
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etapa 1
Cl
Boc
N
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OH
NH2
etapa 2
Cl
Boc
N
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etapa 3
Cl
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etapa 4
Cl
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Etapa 1: A una solución de 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto intermedio 56, etapa 4, 2,6 g) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió solución ac. de HCl (37%, 15 ml). La mezcla se calentó a reflujo a 110°C durante 2 horas, y después se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (40 ml). El pH se ajustó a 8-9 usando TEA. Se añadió anhídrido de Boc (1,2 ml). La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura de baño de hielo. La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con un gradiente de EA en PE al 0-60%) para dar el 4-((3-amino-6-cloro-2-hidroxifenil)sulfonil)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (695 mg). MS(ES+) m/z 431 (MNa+).
Etapa 2: A una solución de 4-((3-amino-6-cloro-2-hidroxifenil)sulfonil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (220 mg) en piridina (5 ml) se añadió una solución de (R)-1-cloro-5-isocianatociclopent-1-eno (compuesto intermedio 1, 77 mg) en tolueno (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla se concentró. El residuo resultante se disolvió en DMF (8 ml) y se purificó por MDAP para dar el (R)-4-((6-cloro-3-(3-(2-clorociclopent- 2-en-1-il)ureido)-2-hidroxifenil)sulfonil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (188 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 574 (MNa+).
Etapa 3: A una solución de (R)-4-((6-cloro-3-(3-(2-clorociclopent-2-en-1-il)ureido)-2-hidroxifenil)sulfonil)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (188 mg) en DCM (10 ml) se añadió TFA (0,03 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora, y después se concentró para dar la (R)-1-(4-cloro-3-((4-fluoropiperidin-4- il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2-clorociclopent-2-en-1-il)urea, sal de ácido trifluoroacético (193 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 452 (MH+).
Etapa 4: A una solución de (R)-1-(4-cloro-3-((4-fluoropiperidin-4-il)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2-clorociclopent-2-en-1- il)urea, sal de ácido trifluoroacético (193 mg) en acetonitrilo (10 ml) se añadió acetaldehído (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (289 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió DCM (60 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó por MADP para dar el compuesto del título (75 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,34-6,44 (m, 1H), 5,94-5,98 (m, 1H), 4,72-4,82 (m, 1H), 3,45-3,65 (m, 2H), 2,74-2,94 (m, 5H), 2,59-2,73 (m, 1H), 2,15-2,45 (m, 6H), 1,58-1,73 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS(ES+) m/z 480 (MH+).
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Boc
Boc I H r
N^
N ,nn .N
F
F
F
J_ TFA
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O=S=O Ck /L ^OH
NH2
etapa 1 O=S=O etapa 2
Ck /L „OH Clx ^ Cl O
O=S=O
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etapa 3
Cl
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Etapa 1: A una solución de 4-((3-am¡no-6-cloro-2-h¡droxifen¡l)sulfon¡l)-4-fluorop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo (compuesto 200. etapa 1. 220 mg) en piridina (5 ml) se añadió una solución de (S)-1-cloro-5-isocianatoc¡clopent-1- eno (compuesto intermedio 5. 0.1 M en tolueno. 8 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla se concentró. El residuo resultante se disolvió en DMF (8 ml) y se purificó por MDAP para dar el (S)-4-((6- cloro-3-(3-(2-cloroc¡clopent-2-en-1-¡l)ureido)-2-h¡drox¡fen¡l)sulfon¡l)-4-fluorop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo (210 mg) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) m/z 574 (MNa+).
Etapa 2: A una solución de (S)-4-((6-cloro-3-(3-(2-cloroc¡clopent-2-en-1-il)ure¡do)-2-h¡drox¡fen¡l)sulfon¡l)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (210 mg) en DCM (10 ml) se añadió TFA (0.03 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. y después se concentró para dar (S)-1-(4-cloro-3-((4-fluoropiperidin-4- il)sulfon¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)-3-(2-clorociclopent-2-en-1-¡l)urea. sal de ácido trifluoroacético (215 mg) en forma de un sólido marrón. MS(ES+) m/z 452 (MH+).
Etapa 3: A una solución de (S)-1-(4-cloro-3-((4-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)sulfonil)-2-h¡drox¡fen¡l)-3-(2-cloroc¡clopent-2-en-1- il)urea. sal de ácido trifluoroacético (215 mg) en acetonitrilo (10 ml) se añadió acetaldehído (0.3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (322 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió DCM (60 ml). y la mezcla se lavó con solución saturada de salmuera. La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por MADP para dar la (S)-1-(4-cloro-3-((1-et¡l-4-fluoropiper¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)-2-h¡drox¡fen¡l)-3-(2-cloroc¡clopent-2-en-1- il)urea como una sal de ácido trifluoroacético (110 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 9.89 (s an.. 1H). 8.34 (s. 1H). 8.29 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.41 (d. J = 8.8 Hz. 1H). 7.16 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 5.976.02 (m. 1H). 4.70-4.79 (m. 1H). 3.63 (d. J = 11.8 Hz. 2H). 3.02-3.21 (m. 4H). 2.53-2.69 (m. 1H). 2.23-2.48 (m. 6H). 1.61-1.72 (m. 1H). 1.21 (t. J = 7.3 Hz. 3H); MS(ES+) m/z 480 (MH+).
Compuesto 202: 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-((1-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-il)et¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-(c¡clopent-2-en-1-¡l)urea. sal de ácido trifluoroacético
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A una solución de 6-amino-3-cloro-2-((1-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)etil)sulfon¡l)fenol (compuesto intermedio 25. 100 mg) en piridina (5 ml) se añadió solución reciente de 3-¡socianatociclopent-1-eno (compuesto intermedio 4. 0.08 M en tolueno. 4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. y después se inactivó con etanol (10 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. y después se purificó por MDAP (condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (22.1 mg). MS(ES+) m/z 425 (MH+).
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A una solución de 6-amino-3-cloro-2-((trans-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clobut¡l)sulfonil)fenol (compuesto intermedio 104, 20 mg) en piridina (5 ml) se añadió gota a gota solución reciente de 1-cloro-5-isocianatociclopent-1-eno (compuesto intermedio 1, 0,1 M en tolueno, 4,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo resultante se disolvió en DMF (8 ml) y se purificó por MDAP (condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (1,4 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-c^) 8 ppm 8,30 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,66-4,56 (m, 1H), 3,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,97-3,14 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,67-2,86 (m, 2H), 2,44-2,61 (m, 3H), 2,27-2,44 (m, 3H), 1,721,87 (m, 1H); RMN 19F (376 MHz, metanol^) 8 ppm -76,9 ; MS(ES+) m/z 462 (MH+).
Compuesto 204: 1-(4-cloro-3-((c¡s-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clobut¡l)sulfonil)-2-h¡drox¡fen¡l)-3-(2-cloroc¡clopent-2-en-1- il)urea, sal de ácido trifluoroacético
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TFA
O=S=O
Cl
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H H
A una solución de 6-amino-3-cloro-2-((c¡s-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)c¡clohex¡l)sulfon¡l)fenol (compuesto intermedio 131, 20 mg) en piridina (5 ml) se añadió gota a gota solución reciente de 5-¡socianato-1-metilc¡clopent-1-eno (compuesto intermedio 2, 0,1 M en tolueno, 4,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo resultante se disolvió en DMF (8 ml) y se purificó por MDAP (condiciones ácidas) para dar el compuesto del título (1,7 mg) en forma de un sólido blanco. RmN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,57 (s an., 1H), 4,66 (s an., 1H), 3,69-3,79 (m, 1H), 3,63 (s an., 2H), 3,08-3,28 (m, 3H), 2,10-2,45 (m, 9H), 1,92-2,09 (m, 2H), 1,77-1,90 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,51-1,70 (m, 3H); MS(ES+) m/z 482 (MH+).
Compuesto 205: 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((S)-3-met¡ltetrahidrofuran-3-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-((S)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1- il)urea
^ Q. O"' “XíH 'xc
O
O=S=O
Cl
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H H
Etapa 1: El 6-amino-3-cloro-2-((3-metiltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fenol (compuesto intermedio 25, 10,15 g) se purificó por HPLC quiral para dar el (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-metiltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)benzo[d]oxazol (6,77 g). HPLC (columna CHIRALCEL OJ-H (4,6*150 mm), Hexano/EtOH =95/5 (v/v), caudal: 1,0 ml/min); tr = 7,85 min; ee >99%; También se recogió el otro enantiómero (R)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-metiltetrahidrofuran-3-
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Etapa 2: A una solución de (S)-2-(terc-butil)-6-cloro-7-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (155,0 g) en 1,4-dioxano (150 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso concentrado (1100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc. El pH de la solución se ajustó a 8 con solución ac. de NaHCO3, se extrajo, se lavó y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para dar el (S)-6-amino-3- cloro-2-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenol (114 g).
Etapa 3: A una solución de (S)-2-metilciclopent-2-enamina, hidrocloruro (sintetizado usando un método similar al del compuesto intermedio 2, etapa 6, 1,1 g) en tolueno (20 ml) se añadió trifosgeno (2,44 g) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 6 horas. Después se enfrió el (S)-5-isocianato-1-metilciclopent-1-eno y se usó sin tratamiento. A una solución de (S)-6-amino-3-cloro-2-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenol (1,6 g) en piridina (20 ml) se añadió gota a gota el (S)-5-isocianato-1-metilciclopent-1-eno en tolueno recién preparado (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 0,1 M (50 ml*3), solución ac. saturada de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml*2), se secaron sobre Na2SO4. Después de filtrar, la solución se concentró y parte del residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (200 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,50 (ancho, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,08 (dd, 2H), 5,49 (ancho, 1H), 4,50(d, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,77-3,82 (m, 2H), 3,27 (d, 1H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,14-2,27 (m, 3H), 1,88-1,93 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
Compuesto 206: 1-(4-cloro-2-h¡drox¡-3-(((R)-3-met¡ltetrah¡drofuran-3-¡l)sulfon¡l)fen¡l)-3-((S)-2-met¡lc¡clopent-2-en-1- il)urea
,O.
O=S=O
O=S=O
Cl
OH Cl
NH2
OH>
n°n
HH
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A una solución de (S)-2-metilciclopent-2-enamina, hidrocloruro (sintetizado usando un método similar al del compuesto intermedio 2, etapa 6, 1,75 g) en tolueno (20 ml) se añadió trifosgeno (3,0 g, 10,28 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 6 horas. Después el producto (S)-5-isocianato-1-metilciclopent-1-eno se enfrió y se usó sin tratamiento. A una solución de (R)-6-amino-3-cloro-2-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenol (sintetizado usando un método similar al del compuesto 205, etapa 2, 2,0 g) en piridina (20 ml) se añadió gota a gota el (S)-5-isocianato-1-metilciclopent-1-eno en tolueno recién preparado (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml*2), las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 0,1 M (50 ml*3), solución saturada de solución ac. de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml*2), se secaron sobre Na2SO4. Después de filtrar, la solución se concentró y parte del residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (300 mg). RMN 1H (300 MHz, DMsO-cfe) 8 ppm 10,50 (ancho, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,08 (dd, 2H), 5,49 (ancho, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,77-3,82 (m, 2H), 3,27 (d, 1H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,14-2,27 (m, 3H), 1,88-1,93 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,48 (s, 4H); MS(ES+) m/z 415 (MH+).
Como se ha expuesto antes, los compuestos de la invención son antagonistas de CXCR2 y son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por el CXCR2. Las actividades biológicas de los compuestos de la invención se pueden determinar usando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como un antagonista del CXCR2, así como modelos de tejidos e in vivo.
Ensayos
a) Ensayo Tango de CXCR2
El ensayo mide la activación inducida por ligando del receptor CXCR2 en una línea celular estable que contiene el CXCR2 humano recombinante ligado a un sitio de proteasa TEV y un factor de transcripción Gal4-VP16 (Invitrogen). La unión del ligando al receptor da como resultado el reclutamiento de proteínas arrestinas (marcadas con proteasa) en el receptor y produce la liberación de un factor de transcripción conectado. El factor de transcripción entra en el núcleo y activa la transcripción del gen indicador. La capacidad de un compuesto para inhibir la activación del CXCR2 es evaluada indirectamente midiendo la actividad del gen indicador.
Se retiró un vial de células crioconservadas de nitrógeno líquido y se descongeló rápidamente en un baño de agua a
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37 °C con agitación suave. El contenido del vial se transfirió gota a gota a un medio de descongelación en un tubo cónico estéril de 15 ml y después se centrifugó a 1000 rpm durante 4~5 min. Después los sedimentos celulares se volvieron a suspender en medio de ensayo a una densidad de ~200.000 células/ml. Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO a una concentración 10 mM y se prepararon en DMSO al 100% para proporcionar curvas de respuesta a la dosis de 10 puntos. Se añadió un antagonista de CXCR2 de referencia a los pocillos en la fila 2, columnas 1-5 y 7-11. Se ensayaron los compuestos de ejemplo 1-4, 7, 8-10, 13-22, 24-26, 28-30, 32, 33, 36, 37, 40, 42-44. 95-110, 115-118, 120, 121, 125, 126, 129-134, 137, 138, 140, 142, 147-149, 153-157, 159-162, 163166, 168, 170, 172, 174-180 y 202 usando el antagonista de CXCR2 3-cloro-6-(3-(2,3-diclorofenil)ureido)-2- sulfamoilfenolate de sodio como compuesto de referencia (compuesto de referencia 1) (solicitud de patente internacional publicada WO2002/079122). Los compuestos de ejemplo 5-7, 11, 12, 23, 27, 31, 34, 35, 38-42, 45-94, 111-114, 117, 119, 122-124, 127, 128, 135, 136, 139, 141, 143-146, 150-152, 158, 163, 166, 167, 169, 171-173, 181-201, 205 y 206 se ensayaron usando el antagonista de CXCR2 1-(4-cloro-3-((1,4-dimetilpiperidin-4-il)sulfonil)-2- hidroxifenil)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)urea como compuesto de referencia (compuesto de referencia 2; el procedimiento para preparar el compuesto de referencia 2 se muestra a continuación). Los compuestos de ensayo se añadieron a los pocillos en la fila 2, columnas 13-17 y 19-23 y filas 3-15, columnas 1-5 y 7-11 /13-17 y 19-23 (columnas 6 y 18 como controles positivos y controles no estimulados respectivamente; columnas 12 y 24 como control sin células). Los compuestos en solución se añadieron a la placa de ensayo (Greiner 781090) usando un programa de concentración-respuesta Echo (Labcyte) (50 nl/pocillo). Los controles sin células, no estimulados y positivos se cargaron con 50 nl/pocillo de DMSO puro para asegurar que la concentración de DMSO era constante a lo largo de la placa para todos los ensayos. Usando un dispensador Multi-drop Combi (Thermo) con casete estándar, se añadieron 50 pl de medio de ensayo a cada pocillo en los controles sin células (columnas 12 y 24); se añadieron 50 |jl de la suspensión celular sin hcXCL1 (un ligando de CXCR2) a cada pocillo de la columna 18 de la placa (~10.000 células por pocillo); y se añadieron 50 jl de la suspensión celular con hCXCL1 80 nM al resto de los pocillos de la placa (~10.000 células por pocillo). Las células se incubaron durante la noche a 37 °C/5% de CO2. Se añadieron 10 pl de 6*mezcla de sustrato (sustrato LiveBLAzer™-FRET B/G (CCF4-AM) n° de cat. K1096 de Invitrogen, Inc.) a cada pocillo usando el Multi-drop Combi (Thermo) con casete de tubo pequeño y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 h en la oscuridad. Finalmente, la placa se leyó en EnVision usando un canal de excitación (409 nm) y dos canales de emisión (460 nm y 530 nm).
Se calculó para cada pocillo la relación de emisión azul/verde (460 nm/530 nm), dividiendo los valores de emisión en el azul con la señal de fondo restada entre los valores de emisión en el verde con la señal de fondo restada. La curva de respuesta a la dosis se basó en el modelo sigmoidal de respuesta a la dosis. Todos los datos de las relaciones se normalizaron basándose en la relación de emisión máxima del control positivo (hCXCL1) y la relación de emisión mínima del control negativo (DMSO) de cada placa. La actividad intrínseca (IA) de cada compuesto sería el porcentaje normalizado de su respuesta máxima después de ajuste de la curva.
Todos los compuestos ilustrados (excepto los compuestos 203 y 204) se ensayaron en el ensayo Tango de CXCR2 o un ensayo similar descrito antes. Los datos mencionados a continuación representan un valor medio de pCI50 de múltiples resultados de ensayo. Se entiende que los datos ilustrados a continuación pueden tener una variación razonable dependiendo de las condiciones específicas y los procedimientos usados por la persona que realiza el ensayo.
Todos los compuestos ensayados presentaban una pCI50 > 5,5 (excepto para el compuesto 181 que presentaba una pCI50 < 5). Los compuestos 1-6, 9, 10, 12, 14-18, 20-27, 29-31, 34, 36-41, 44-46, 48-52, 55-63, 65-70, 72-78, 80125, 127-134, 136, 137, 139-151, 153, 154, 156-158, 161, 162, 164-169, 174-180 y 183-200 presentaban una pCI50
> 8,0. Los compuestos 2, 6, 20, 21, 23, 31, 37-39, 41, 45, 46, 48-52, 57-63, 69, 70, 73-77, 81-83, 85, 88-91, 94, 95, 98, 101, 106, 119, 122-124, 127, 129, 130, 143, 144, 146, 162, 166-169, 186, 189-196 y 200 presentaban una pCI50
> 9,0. El compuesto 195 presentaba una pCI50 de 9,0. El compuesto 196 presentaba una pCI50 de 9,0.
b) Ensayo en sangre entera humana
En el ensayo en sangre entera se ensayó la capacidad de los compuestos para inhibir la regulación por exceso de CD11b en neutrófilos estimulados con GROa en sangre entera humana.
La sangre se extrajo por venopunción de adultos que dieron el consentimiento y se vertió en un tubo Sterilin que contenía un anticoagulante heparina (10 ul/ml de sangre). Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSo hasta 4 mM y se hicieron diluciones seriadas a lo largo de la placa, 1 en 3 para proporcionar curvas de respuesta a la dosis de 10 puntos. Los compuestos después se diluyeron 100 veces en -PBs [solución salina tamponada con fosfato (sin cloruro de calcio ni cloruro de magnesio)] después de lo cual, se dispensó 1 ul en placas Costar de 96 pocillos de fondo en U usando un FX. Esto se hico para reducir la concentración final en DMSO a 0,25% y para los compuestos que se iban a cribar a una concentración de ensayo final 10 uM, después de la adición de sangre.
Se transfirieron 10 ul de sangre a la placa de compuesto usando una pipeta de multicanales, se sacudió suavemente y se incubó durante 15 minutos a 37 °C. Después de 15 minutos, se diluyó el estimulante GROa a 100 nM en BSA (albúmina de suero bovino)-PBS al 0,1% y se dispensaron 5 ul a lo largo de la placa para una concentración final 33 nM. La placa se sacudió suavemente y se incubó 15 minutos más a 37 °C. La placa se puso sobre hielo durante 1 min antes de añadir 10 ul de un cóctel de anticuerpos que consistía en cD11b-FITC (40 ug/ml) adquirido en
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BioLegend (dirección: Cambridge Bioscience, Munro House, Trafalgar Way, Bar Hill, Cambridge, Reino Unido) y CD16-PE adquirido en BD Pharmingen (dirección: The Danby Building, Edmung Halley Road, Oxford Science Park, Oxford, Reino Unido) (100 ensayos de concentración madre, se diluye un volumen de solución madre de 2 ml 1 en 5). La placa se puso sobre hielo durante 1 hora en la oscuridad. Después, las células se fijaron usando 200 ul/pocillo 1x solución de lisis FACS (separador de células activadas por fluorescencia) (Becton and Dickinson-BD) y sobre hielo durante 20 min en la oscuridad. La placa se centrifugó a 1600 rpm durante 5 min y se volvió a suspender con 200 ul de PBS helado. Esta etapa se repitió dos veces y en la etapa final la placa se volvió a suspender con 50 ul de -PBS helado para análisis por citometría de flujo.
Las muestras se llevaron a un citómetro de flujo (BD) Acurri C6 de Becton and Dickinson usando un aparato de muestreo HyperCyt (IntelliCyt) con un caudal de 2 ul/s. La regulación por aumento de CD11b se controla en neutrófilos y se identifica usando una combinación tanto de dispersión lateral como de expresión de CD16.
Los compuestos 5, 20, 23, 27, 31, 39-42, 49, 56, 57, 59, 60, 62, 66, 68-70, 72, 75, 76, 78, 82, 83, 90, 92-94, 104, 107, 110, 112, 114, 119, 122, 123, 128, 136, 141, 142, 144, 146, 151, 158, 165, 184-186, 191-196, 199 y 200 se ensayaron en este ensayo y presentaban un valor de pCI50 entre 5,6 y 7,6. El compuesto 195 presentaba una pCI50 de 7,4. El compuesto 196 presentaba una pCI50 de 6,8.
c) Ensayo de diferenciación de OPC
En el ensayo de diferenciación in vitro de células precursoras de oligodendrocitos (OPC) se cultivan OPC purificadas o enriquecidas y se diferencian en oligodendrocitos inmaduros, oligodendrocitos maduros y oligodendrocitos mielinizantes (Watkins et al. (2008) Neuron 60:555-569). Se han identificado marcadores específicos para cada etapa específica de la diferenciación de OPC. Las proteínas básicas de mielina (MBP), un marcador específico para oligodendrocitos madurados y mielinizantes, se usa como un indicador para la diferenciación y maduración de OPC (Franklin et al. (2008) J Neurosa, 255 Suppl 1:19-25). El ensayo de diferenciación de OPC proporciona una herramienta para cribar los compuestos con la potencia de promover la diferenciación de OPC, que es una etapa inicial para la reparación de remielinización corriente abajo in vivo después de que se produzca la desmielinización en pacientes con esclerosis múltiple (EM).
Se obtuvieron células precursoras de oligodendrocitos (OPC) de rata de crías P1 y se cultivaron en medio DMEM/20S (DMEM con FBS al 20%, L-Glutamina 4 mM, piruvato sódico 1 mM y penicilina) (Zhang et al. (2007) Nature Protocol 2 (5):1044). Después de aislar las OPC enriquecidas de células gliales mixtas, se pusieron en cada pocillo 7000-10000 células viables en una placa de 96 pocillos de paredes opacas (Costar3603) en medio BDM de proliferación de OPC normal (DMEM con L-glutamina 4 mM, piruvato sódico 1 mM, BSA al 0,1%, Apo-transferrina 50 ug/ml, insulina 5 |jg/ml, selenito de sodio 30 nM, D-biotina 10 nM, hidrocortisona 10 nM y 1/100 n2 y penicilina) con PDGF 10 ng/ml y bFGF 10 ng/ml; el medio se cambió el día siguiente a medio de diferenciación basal (DMEM/F12 con glucosa 6 ng/ml, L-glutamina 2 mM, BSA 0,1 mg/ml, transferrina 50 ug/ml, triyodotironina 30 nM, hidrocortisona 20 nM, progesterona 20 nM, D-biotina 10 nM y selenito de sodio 30 nM e insulina 5 ug/ml y penicilina) (Mabie et al. 1999. J. Neurosci, 19 (16):9074-83) con o sin los compuestos de ensayo añadidos al medio. El grupo del blanco se llevó a cabo sin añadir los compuestos de ensayo al medio. Los medios de cultivo se cambiaron alrededor de 3-5 días después de la fijación de las células e inmunotinción para las MBP (Millipore n° de cat. LV1519581). La placa se leyó en un Cellomics (SN: 04080019LH; P/N n° 1-0117) usando el protocolo de activación de la diana para calcular el porcentaje de células MBP+ para reflejar la diferenciación de las OPC.
El compuesto 195 se ensayó en el ensayo de diferenciación de OPC y se encontró que promovía la diferenciación de OPC. El compuesto 195 presentaba una pCI50 en este ensayo de 5,2.
1-(4-Cloro-3-((1.4-d¡met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)-2-hidrox¡fen¡l)-3-(2-cloro-3-fluorofen¡l)urea [Compuesto de referencia 2 en el ensayo a)1
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A una solución de 6-am¡no-3-cloro-2-[(1,4-d¡met¡l-4-p¡perid¡n¡l)sulfon¡l]fenol, hidrocloruro (véase a continuación para la preparación de la base libre) (0,35 g) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se añadió NaHCO3 (0,225 g). La mezcla se agitó a t.a. durante 10 min. Después se añadió 2-cloro-1-fluoro-3-isocianatobenceno (0,153 g). Se continuó agitando durante 10 min adicionales. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EA (2x50 ml). La solución después se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se purificó por MDAP
para dar el producto del título como su sal de ácido trifluoroacético (130 mg). 6-Am¡no-3-cloro-2-((1.4-d¡metilp¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l)fenol
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Etapa 1: A una solución de 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 5 (0.35 g) (véase el compuesto intermedio 56. etapa 3) en tetrahidrofurano (THF) (25 ml) a -78 °C se añadió n-butil-litio
(0.383 ml. 1.6 M en n-hexano). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. Después se añadió Mel (0.048 ml). Se continuó agitando durante 4 ha -78°C. Después. la reacción se inactivó con solución ac. de N^Cl. se extrajo con EA (2*50 ml). La solución después se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anhidro. y se concentró para dar el 4-((2-(terc-butil)-6-clorobenzo[d]oxazol-7-il)sulfonil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.4 g).
10 Etapa 2: A una solución del producto de la etapa 1 (0.35 g) en diclorometano (DCM) (20 ml) se añadió TFA (0.572 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La solución resultante se concentró a vacío para dar el 2-(terc-butil)- 6-cloro-7-((4-metilpiperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol. sal de ácido trifluoroacético (0.35 g).
Etapa 3: A una solución del producto de la etapa 2 (0.35 g) en W,A/-dimetilformamida (DMF) (10 ml) se añadió AcOH (0.054 ml) y formaldehído (0.788 ml). Después la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. se agitó durante 10 min y se 15 añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.6 g) en porciones. Se continuó agitando durante 20 min adicionales. Después. la reacción se inactivó con solución ac. saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con DCM (2*50 ml). La solución después se lavó con salmuera. se secó sobre Na2SO4 anhidro. y se concentró para dar el 2-(terc-butil)-6-cloro-7- ((1.4-dimetilpiperidin-4-il)sulfonil)benzo[d]oxazol (0.3 g).
Etapa 4: A una solución del producto de la etapa 3 (0.35 g) en 1.4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se añadió HCl 20 (0.747 ml. 37% en agua). La mezcla se calentó a 120°C durante la noche. Después. la solución resultante se
concentró a vacío para dar el hidrocloruro de 6-amino-3-cloro-2-((1.4-dimetilpiperidin-4-il)sulfonil)fenol (0.3 g). que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
    R4
    °4^°
    OH R O
    JJ
    N^N H H
    en donde
    R1 es H, alquilo C1-3, halogenoalquilo C1-3 o halógeno;
    R2 es H, alquilo C1-3, halogenoalquilo C1-3 o halógeno;
    R3esfluoro, cloro o ciano; y
    R4 se selecciona del grupo que consiste en:
    a) alquilo C^g opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados
    del grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C1-3, fluoroalquilo C^, fluoroalcoxi C1-3 e hidroxi;
    b) -(CH2)n-N(R4a)(R4b); en donde
    n es 0, 1 o 2;
    el conector -(CH2)n- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; y
    en donde R4a y R4b son independientemente alquilo C^, o R4a y R4b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo
    i) puede contener un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno;
    ii) puede ser saturado, o cuando el anillo es de 5 o 6 miembros, puede ser insaturado o aromático;
    iii) puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con uno o más deuterios, fluoro, fluoroalquilo C^,
    hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3) y fluoroalcoxi C^; o
    iv) puede estar condensado en orto con un anillo de 5 o 6 miembros adicional, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático; cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo;
    c) -(CH2)p-heteroarilo; en donde
    p es 1 o 2;
    el conector -(CH2)p- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios;
    el heteroarilo es de 5 o 6 miembros y está unido a -(CH2)p- por un átomo de carbono del anillo; y
    en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3, fluoro,
    imagen1
    imagen2
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    fluoroalquilo C^; alcoxi C1-3, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3) y fluoroalcoxi Ci-3; o en donde dos sustituyentes en átomos del anillo adyacentes, junto con los átomos de interconexión, forman un anillo adicional de 5 o 6 miembros condensado en orto con el grupo heteroarilo; cuyo anillo adicional es saturado, insaturado o aromático; y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo;
    d) -(CH2)q-heterociclilo; en donde
    q es 0, 1 o 2;
    el conector -(CH2)q- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios;
    el grupo heterociclilo es de 3, 4, 5 o 6 miembros y está unido a -(CH2)q- por un átomo de carbono del anillo;
    el heterociclilo puede ser saturado o insaturado; y
    en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(Ci-3)-
    alquilo(Ci-3), fluoroalcoxi C^, cicloalquilo C3-6 y -(CH2)sNR4cR4d; o dos sustituyentes en el grupo heterociclilo junto con el o los átomos de interconexión, forman un anillo adicional de 5 o 6 miembros cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o
    más sustituyentes fluoro o metilo; en donde s es 0 o 1, y en donde R4c y R4d son independientemente alquilo Ci-3, o R4c y R4d junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; y
    e) -(CH2)r-cicloalquilo(C3-6); en donde
    r es 0, 1 o 2;
    el conector -(CH2)r- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; y
    en donde el grupo cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, alcoxi(C1-3)-alquilo(C1-3),
    fluoroalcoxi C1-3 y -(CH2)tNR4eR4f; o en donde dos sustituyentes en el grupo cicloalquilo junto con el o los átomos de interconexión forman un anillo adicional de 5 o 6 miembros, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o
    metilo; en donde t es 0 o 1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
  2. 2. El compuesto
    según cualquier reivindicación precedente, o una de sus sales farmacéuticamente
    aceptables, en donde R1
    es metilo, fluoro o cloro.
  3. 3. El compuesto
    según cualquier reivindicación precedente, o una de sus sales farmacéuticamente
    aceptables, en donde R2
    es H, fluoro o cloro.
  4. 4. El compuesto
    según cualquier reivindicación precedente, o una de sus sales farmacéuticamente
    aceptables, en donde R3
    es cloro o ciano.
  5. 5. El compuesto
    según cualquier reivindicación precedente, o una de sus sales farmacéuticamente
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    aceptables, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en:
    a) alquilo C^g opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^, fluoroalquilo C^, fluoroalcoxi C^3 e hidroxi;
    d) -(CH2)q-heterociclilo; en donde q es 0, 1 o 2;
    el conector -(CH2)q- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios;
    el grupo heterociclilo es de 3, 4, 5 o 6 miembros y está unido a -(CH2)q- por un átomo de carbono del anillo;
    el heterociclilo puede ser saturado o insaturado; y
    en donde el grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en deuterio, alquilo C^3
    (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi Ci-3, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3), fluoroalcoxi C^, cicloalquilo C3-g y - (CH2)sNR4cR4d; o dos sustituyentes en el grupo heterociclilo junto con el o los átomos de interconexión, forman un anillo adicional de 5 o 6 miembros, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido
    con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en donde s es 0 o 1, y en donde R4c y R4d son independientemente alquilo C^, o R4c y R4d junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; y
    e) -(CH2)r-cicloalquilo(C3-g); en donde r es 0, 1 o 2;
    el conector -(CH2)r- está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de fluoro y metilo opcionalmente sustituido con uno o más deuterios; y
    en donde el grupo cicloalquilo C3-g está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C^3 (opcionalmente sustituido con uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^, alcoxi(Ci-3)-alquilo(Ci-3), fluoroalcoxi
    Ci-3 y -(CH2)tNR4eR4f; o en donde dos sustituyentes en el grupo cicloalquilo junto con el o los átomos de interconexión forman un anillo adicional de 5 o 6 miembros, cuyo anillo adicional puede ser saturado, insaturado o aromático (cuando el anillo adicional está condensado en orto); y cuyo anillo adicional puede contener un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y cuyo anillo adicional puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro o metilo; en donde t es 0 o 1, y en donde
    R4e y R4f son independientemente alquilo C1-3, o R4e y R4f junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
  6. 6. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en:
    a) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: fluoro, alcoxi C^3 y fluoroalquilo C^;
    d) un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, directamente unido a la sulfona por un átomo de carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con
    uno o más deuterios), fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -NR4cR4d, en donde R4c y R4d son
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    independientemente alquilo C1-3; y cuyo grupo heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno; y
    e) un grupo cicloalquilo C4-3 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, fluoroalquilo C^, hidroxi, alcoxi C^3 y -(CH2)tNR4eR4f; en donde t es 0 o 1, y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
  7. 7. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en:
    a) alquilo C^4 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 fluoros;
    d) un heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros, unido directamente a la sulfona [véase la fórmula (I)] por un átomo de carbono del anillo, cuyo grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, deuterometilo y fluoro; y cuyo grupo heterociclilo contiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno y oxígeno; y
    e) un cicloalquilo C4-6 unido directamente a la sulfona; cuyo grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, hidroxi, metoxi y -NR4eR4f; y en donde R4e y R4f son independientemente alquilo C^, o
    R4e y R4f junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes fluoro.
  8. 8. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la fórmula (Ic)
    imagen3
    imagen4
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
    (R)-1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)fenil)-3-(2-clorociclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 40);
    (R)-1-(3-(terc-butilsulfonil)-4-ciano-2-hidroxifenil)-3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 191);
    1-(4-cloro-2-hidroxi-3-((trans-3-(pirrolidin-1-il)ciclobutil)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 192);
    1-(4-cloro-3-((trans-3-(dimetilamino)ciclobutil)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 193);
    (R)-1-(4-cloro-3-((1,1-difluoroetil)sulfonil)-2-hidroxifenil)-3-(2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 194);
    1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195);
    1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((R)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilciclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 196);
    1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-clorociclopent-2-en-1-il)urea (compuesto 197); y
    1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((R)-3-metiltetrahidrofuran-3-il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-clorociclopent-2-en-1-il)urea
    (compuesto 198);
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, que es la 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-(((S)-3- metiltetrahidrofuran-3- il)sulfonil)fenil)-3-((R)-2-metilcidopent-2-en-1-il)urea (compuesto 195) de fórmula (Id) o una de sus sales 5 farmacéuticamente aceptable
    imagen5
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la sal es la sal de piperazina.
  12. 12. El compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales
    10 farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia.
  13. 13. El compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales
    farmacéuticamente aceptables, para uso en tratar o prevenir una enfermedad o afección seleccionada de la lista que consiste en: enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN), lesión cerebral
    15 traumática y lesión de la médula espinal.
  14. 14. El compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales
    farmacéuticamente aceptables, para uso en tratar o prevenir la neuropatía periférica inducida por quimioterapia.
  15. 15. Una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y b) uno o más excipientes
    20 farmacéuticamente aceptables.
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