ES2908325T3 - Compuestos de 2-formil-3-hidroxifeniloximetilo capaces de modular la hemoglobina - Google Patents

Compuestos de 2-formil-3-hidroxifeniloximetilo capaces de modular la hemoglobina Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o un análogo enriquecido isotópicamente, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en el que: X es CH o N; Y es CH o N; Z está ausente, CH2, O o S; y R1 es mono-hidroxi-(alquilo C1-4), di-hidroxi-(alquilo C1-4), -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN, o **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 2-formil-3-hidroxifeniloximetilo capaces de modular la hemoglobina
[0001] (Eliminado)
CAMPO
[0002] En el presente documento se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas adecuados como moduladores de la hemoglobina, y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por la hemoglobina.
ANTECEDENTES
[0003] La enfermedad de células falciformes es un trastorno de los glóbulos rojos, que se encuentra particularmente entre los descendientes de africanos y mediterráneos. La base de la enfermedad de células falciformes se encuentra en la hemoglobina falciforme (HbS), que contiene una mutación puntual relativa a la secuencia peptídica prevalente de la hemoglobina A (HbA).
[0004] La hemoglobina (Hb) transporta moléculas de oxígeno desde los pulmones a diversos tejidos y órganos por todo el cuerpo. La hemoglobina se une y libera oxígeno a través de cambios conformacionales. La hemoglobina falciforme (HbS) contiene una mutación puntual en la que el ácido glutámico se reemplaza con valina, lo que hace que la HbS sea susceptible a la polimerización en condiciones hipóxicas para dar a los glóbulos rojos que contienen HbS su forma de hoz característica. Las células falciformes también son más rígidas que los glóbulos rojos normales y su falta de flexibilidad puede provocar el bloqueo de los vasos sanguíneos.
[0005] 2-hidroxi-6-((2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído (también conocido como voxelotor o GBT440), un modulador de la hemoglobina que aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y, en consecuencia, inhibe la polimerización de HbS cuando se somete a condiciones hipóxicas, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 3 para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes (NCT03036813).
[0006] El documento WO 2014/150268 describe moduladores de hemoglobina que están estructuralmente relacionados con los compuestos descritos en el presente documento.
[0007] Existe una necesidad de compuestos que pueden tratar trastornos que están mediados por Hb anormal tales como HbS y métodos de tratamiento de tales trastornos. Los compuestos que tienen un perfil farmacocinético mejorado en relación con los moduladores de hemoglobina conocidos mientras mantienen o mejoran la eficacia son de particular interés, ya que tales compuestos permitirían regímenes de dosificación favorables (por ejemplo, dosis más bajas y/o menos frecuentes).
RESUMEN
[0006] En el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o un análogo enriquecido isotópicamente, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en la que:
X es CH o N;
Y es CH o N;
Z está ausente, CH2 , O o S; y
R1 es mono-hidroxi-(alquilo C1-4), di-hidroxi-(alquilo C1-4), -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN,
Figure imgf000003_0001
[0009] Algunas formas de realización proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en el presente documento, o un análogo enriquecido isotópicamente, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Algunas formas de realización proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Algunas formas de realización proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0010] Los compuestos o composiciones farmacéuticas reivindicadas en el presente documento pueden usarse en métodos para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina (por ejemplo, hemoglobina S) en un sujeto en necesidad del mismo.
[0011] Los compuestos o composiciones farmacéuticas reivindicadas en el presente documento pueden usarse en métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por la hemoglobina en un sujeto en necesidad del mismo.
[0012] También se proporcionan en el presente documento son compuestos o composiciones farmacéuticas para uso en métodos para tratar la enfermedad de células falciformes en un sujeto en necesidad de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
[0013] Como se usan en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras, frases y símbolos generalmente tienen los significados que se establecen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario.
[0014] Un guión (''-'') que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 está unido a través del átomo de carbono. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada o una línea discontinua dibujada a través o perpendicular al final de una línea en una estructura indica un punto específico de unión de un grupo. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica direccionalidad ni estereoquímica.
[0015] El prefijo "Cu-v" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo Ci-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otro ejemplo, "alquilo C1-4" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
[0016] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) formas de realización que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. En ciertas formas de realización, el término "alrededor de" incluye la cantidad indicada ± 10 %. En otras formas de realización, el término "alrededor de" incluye la cantidad indicada ± 5 %. En ciertas otras formas de realización, el término "alrededor de" incluye la cantidad indicada ± 1 %. Además, el término "sobre x" incluye la descripción de "x". Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
[0017] "Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada. Como se usa en la presente memoria, alquilo tiene 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-12), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-8), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-6) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-4). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3- hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra por su nombre químico o se identifica por una fórmula molecular, todos los isómeros posicionales que tienen ese número de carbonos pueden estar incluidos; así, por ejemplo, "butilo" incluye n-butilo (es decir,-(CH2)3CH3), sec-butilo (es decir, -CH(CH3)CH2CH3), isobutilo (es decir, -CH2CH(CH3)2) y terc-butilo (es decir, -C(CH3)3); y "propilo" incluye n-propilo (es decir, -(CH2)2CH3) y de isopropilo (es decir, -CH(CH3)2).
[0018] Ciertos nombres químicos alternativos utilizados comúnmente pueden ser utilizados. Por ejemplo, un grupo divalente como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse grupo "alquileno" o grupo "alquilenilo", grupo "arileno" o grupo grupo "arilenilo", respectivamente. Además, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando las combinaciones de grupos se denominan aquí como un resto, por ejemplo, arilalquilo o aralquilo, el grupo mencionado en último lugar contiene el átomo mediante el cual el resto se une al resto de la molécula.
[0019] "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-20), 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-6) o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-4). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butadienilo (incluidos 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
[0020] "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene de triple al menos un enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-8), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-6) o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-4). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace.
[0021] "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
[0022] "Alquiltio" se refiere al grupo "alquil-S-". "Alquilsulfinilo" se refiere al grupo "alquil-S(O)-". "Alquilsulfonilo" se refiere al grupo "alquil-S(O)2- ".
[0023] "Acilo" se refiere a un grupo -C(O)R y, en el que R y es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Los ejemplos de acilo incluyen, por ejemplo, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo y benzoílo.
[0024] "Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido" que se refiere al grupo -C(O)NRyRz como a un grupo "N-amido" que se refiere al grupo -NRyC(O)Rz, donde Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define aquí, o Ry y Rz se toman juntos para formar un cicloalquilo o heterociclilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0025] "Amino" se refiere al grupo -NRyRz en el que Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0026] "Amidino" se refiere a -C(NRy)(NRz2), en donde Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0027] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (p. ej., monocíclico) o múltiples anillos (p. ej., bicíclicos o tricíclicos) que incluyen sistemas fusionados. Como se usa aquí, arilo tiene de 6 a 20 átomos de anillo de carbono (es decir, arilo C6-20), 6 a 12 átomos de anillo de carbono (es decir, arilo C6-12), o de 6 a 10 átomos de anillo de carbono (es decir, arilo C6-10). Los ejemplos de grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heteroarilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo independientemente del punto de unión. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heterociclilo, el sistema de anillo resultante es heterociclilo independientemente del punto de unión.
[0028] "Arilalquilo" o "aralquilo" se refiere al grupo "aril-alquil-".
[0029] "Carbamoílo" se refiere tanto a un grupo "O-carbamoílo" que se refiere al grupo -O-C(O)NRyRz como a un grupo "N-carbamoílo" que se refiere al grupo -NRyC(O)ORz, donde Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0030] "Éster carboxílico" o "éster" se refieren a tanto -OC(O)Rx y -C(O)ORx, en el que Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0031] "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o anillos múltiples que incluyen sistemas de anillos condensados, con puentes y espiro. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace) y sistemas de anillos condensados carbocíclicos que tienen al menos un átomo de carbono sp3 (es decir, al menos un anillo no aromático). Como se utiliza aquí, cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de anillo de carbono (es decir, cicloalquilo C3-20), 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-12), 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-10), 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-8), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-6 ). Los grupos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos policíclicos incluyen, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. Además, el término cicloalquilo pretende abarcar cualquier anillo no aromático que pueda fusionarse con un anillo de arilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Además, cicloalquilo también incluye "espirocicloalquilo" cuando hay dos posiciones para la sustitución en el mismo átomo de carbono, por ejemplo, espiro[2.5]octanilo, espiro[4.5]decanilo o espiro[5.5]undecanilo.
[0032] "Cicloalquilalquilo" se refiere al grupo "cicloalquil-alquil-".
[0033] "Guanidino" se refiere a -NRyC(=NRz)(NRy Rz), donde cada Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0034] "Imino" se refiere a un grupo -C(NRy )Rz , en el que Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0035] "Imido" se refiere a un grupo -C(O)NRyC(O)Rz , en el que Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0036] "Halógeno" o "halo" se refiere a átomos que ocupan el grupo VIIA de la tabla periódica, como flúor, cloro, bromo o yodo.
[0037] "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado o ramificado como se define anteriormente, en el que uno o más (p. ej., 1 a 6, o 1 a 3) átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. Por ejemplo, cuando un residuo se sustituye con más de un halógeno, se puede hacer referencia a él mediante el uso de un prefijo correspondiente al número de restos de halógeno unidos. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos grupos ("di") o tres ("tri") halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares.
[0038] "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, en el que uno o más (p. ej., 1 a 6, o 1 a 3) átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
[0039] "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, en el que uno o más (p. ej., 1 a 6, o 1 a 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo hidroxi. A "mono-hidroxi-(alquilo C1-4)" se refiere a un C1-4 grupo alquilo como se define anteriormente, en donde un átomo de hidrógeno se sustituye por un grupo hidroxi. Un "di-hidroxi-(alquilo C1-4)" se refiere a un grupo alquilo C1-4 como se define anteriormente, en el que dos átomos de hidrógeno están reemplazados por grupos hidroxi.
[0040] "Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico, siempre que el punto de unión al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono. El término "heteroalquilo" incluye cadenas saturadas no ramificadas o ramificadas que tienen carbono y heteroátomos. A modo de ejemplo, 1,2 ó 3 átomos de carbono pueden reemplazarse independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico. Grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a -NRy-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, y similares, en el que Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, por ejemplo, éteres (por ejemplo, -CH2OCH3 , -CH(CH3)OCH3 , -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2OCH2CH2OCH3 , etc.), tioéteres (por ejemplo, -CH2SCH3 , -CH(CH3) SCH3 , -CH2CH2 SCH3 , - CH2CH2 SCH2CH2SCH3 , etc.), sulfonas (por ejemplo, -CH2S(O)2CH3 , -CH(CH3) S(O)2CH3 , - CH2CH2S(O)2CH3 , -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3 , etc.) y aminas (p. ej., -CH2NRyCH3 , - CH(CH3)NRyCH3 , -CH2CH2 NRyCH3 , -CH2CH2 NRyCH2CH2 NRyCH3 , etc., donde Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define aquí). Como se usa aquí, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.
[0041] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un solo anillo, múltiples anillos o múltiples anillos condensados, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa aquí, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C1-20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C1-12) o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-8), y 1 a 5 heteroátomos en el anillo, 1 a 4 heteroátomos en el anillo, 1 a 3 heteroátomos en el anillo, 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertos casos, el heteroarilo incluye sistemas de anillos de 5 a 10 miembros, sistemas de anillos de 5 a 7 miembros o sistemas de anillos de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales tiene independientemente de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, 1 a 3 heteroátomos en el anillo, 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo de anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4.6]imidazo[1,2-a]piridilo, carbazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, 1-oxidopiridinilo, 1-oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1-oxidopiridazinilo, 1-oxidopiridazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y triazinilo. Los ejemplos de anillos heteroarilo fusionados incluyen, entre otros, benzo[d]tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzo[d]imidazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo e imidazo[1.5-a]piridinilo, donde el heteroarilo se puede unir a través de cualquiera de los anillos del sistema condensado. Cualquier anillo aromático, que tenga uno o varios anillos fusionados, que contenga al menos un heteroátomo, se considera un heteroarilo independientemente de la unión al resto de la molécula (es decir, a través de cualquiera de los anillos fusionados). Heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo como se define anteriormente.
[0042] "Heteroarilalquilo" se refiere al grupo "heteroaril-alquil-".
[0043] "Heterociclilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene al menos un doble enlace), grupos heterociclilo con puente, grupos heterociclilo fusionados y grupos espiroheterociclilo. Un heterociclilo puede ser un solo anillo o anillos múltiples en los que los anillos múltiples pueden estar fusionados, puenteados o espiro, y pueden comprender uno o más (p. ej., 1 a 3) restos oxo (=O) o N-óxido (-O-). Cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede unirse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo). Además, el término heterociclilo pretende abarcar cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo, cuyo anillo puede estar fusionado con un anillo arilo o heteroarilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Como se usa en el presente documento, el heterociclilo tiene 2 a 20 átomos de anillo de carbono (es decir, heterociclilo C2-20), 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-12), de 2 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-10), 2 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-8), 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, C1-12 heterociclilo), 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C3-8), o 3 a 6 átomos de carbono anulares (es decir, heterociclilo C3-6); que tiene de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, azetidinilo, azepinilo, benzodioxolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzopiranilo, benzodioxinilo, benzopiranonilo, benzofuranonilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, hidropiranilo, tienil[1.3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, furanonilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, indolizinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, oxiranilo, oxetanilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tritianilo, tetrahidroquinolinilo, piranilo, tetrahidrotiofenilo (es decir, hidrotiofenilo), tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. El término "heterociclilo" también incluye "espiroheterociclilo" cuando hay dos posiciones para la sustitución en el mismo átomo de carbono. Ejemplos de anillos de espiroheterociclilo incluyen, por ejemplo, sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, tales como 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptanilo. Los ejemplos de anillos heterociclilo fusionados incluyen, entre otros, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2.3-c]piridinilo, indolinilo e isoindolinilo, donde el heterociclilo puede ser unido a través de cualquiera de los anillos del sistema fusionado.
[0044] "Heterociclilalquilo" se refiere al grupo "heterociclil-alquil-".
[0045] "Oxima" se refiere al grupo -CRy(=NOH) en el que Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0046] "Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2 Ry, donde Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluenosulfonilo.
[0047] "Sulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R y, donde Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Ejemplos de sulfinilo son metilsulfinilo, etilsulfinilo, fenilsulfinilo y toluenosulfinilo.
[0048] "Sulfonamida" se refiere a los grupos -SO2NRyRz y -NRySO2 RZ, en donde Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0049] Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Además, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a uno cualquiera o más (p. ej., 1 a 5, o 1 a 3) átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado puede o no puede ser reemplazado por un resto distinto de hidrógeno.
[0050] El término "sustituido" se usa en este documento significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, y/o heteroalquilo) en el que al menos una (p. ej., de 1 a 5 o de 1 a 3) un átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo que no es de hidrógeno, como, entre otros, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, acilo, amido, amino, amidino, arilo, aralquilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, guanidino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -NHNH2 , = NNH2 , imino, imido, hidroxi, oxo, oxima, nitro, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tiocianato, -S(O)OH, -S(O)2OH, sulfonamido, tiol, tioxo, N-óxido o -Si(Ry)3, donde cada Ry es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo.
[0051] En ciertas formas de realización, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo anteriores en los que uno o más (por ejemplo, 1 a 5, o de 1 a 3) átomos de hidrógeno son independientemente reemplazados con deuterio, halo, ciano, nitro, azido, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgS(=O)1-2Rh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRgRh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2 Rg, -OS(=O)1-2 Rg, -S(=O)1-2ORg, -NRgS(=O)1-2NRgRh, = NSO2 Rg, =NORg, - S(=O)1-2NRgRh, -SF5, -SCF3 o -OCF3. En ciertas formas de realización, "sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más (p. ej., 1 a 5, o 1 a 3) átomos de hidrógeno se reemplazan con -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2 Rg, o -CH2SO2NRgRh. En lo anterior, Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y/o heteroarilalquilo. En ciertas formas de realización, "sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más (p. ej., 1 a 5 o 1 a 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un enlace a un amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y/o heteroarilalquilo, o dos de Rg y Rh y Ri se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, halo o alquilo opcionalmente sustituido con oxo, halo, amino, hidroxilo o alcoxi.
[0052] Se llega a polímeros o estructuras indefinidas similares definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales añadidos ad infinitum (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido por un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están pensados para su inclusión en este documento. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en este documento es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos se limitan a (arilo sustituido)arilo sustituido)arilo sustituido. De manera similar, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos de flúor o heteroarilo que tienen dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo). Dichos patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el experto en la materia. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento.
[0053] En ciertas formas de realización, tal como se utiliza aquí, la frase "uno o más" se refiere a uno a cinco. En ciertas formas de realización, como se usa en este documento, la frase "uno o más" se refiere a uno a tres.
[0054] Cualquier compuesto o estructura dada en este documento, está destinado a representar formas no etiquetadas como formas así como isotópicamente marcadas (isotopólogos) de los compuestos. Estas formas de compuestos también pueden denominarse e incluir "análogos enriquecidos isotópicamente". Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. Varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluye ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármacos o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0055] El término "análogos isotópicamente enriquecidos" incluye "análogos deuterados" de los compuestos descritos en este documento en el que uno o más hidrógenos es/son sustituido(s) por deuterio, tal como un hidrógeno en un átomo de carbono. Dichos compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto cuando se administra a un mamífero, particularmente a un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0056] El deuterio etiquetado o compuestos terapéuticos sustituidos de la divulgación pueden tener propiedades mejoradas de DMPK (metabolismo del fármaco y la farmacocinética), relativas a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media aumentada in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F, 3H, 11C puede ser útil para PET o SPECT u otros estudios de imágenes. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente fácilmente disponible. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en un compuesto descrito en el presente documento.
[0057] La concentración de un isótopo más pesado tal, específicamente deuterio, puede ser definido por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) pretende representar deuterio. Además, en algunas formas de realización, se proporciona el correspondiente análogo deuterado.
[0058] En muchos casos, los compuestos de esta descripción son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0059] También se proporcionan una sal farmacéuticamente aceptable, análogo de enriquecimiento isotópico, análogo deuterado, isómero (tal como un estereoisómero), y mezcla de isómeros (como una mezcla de estereoisómeros) de los compuestos descritos en el presente documento.
[0060] "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refieren a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
[0061] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. "Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Además, si los compuestos descritos en este documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Asimismo, se pueden preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, aluminio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas (es decir, NH2(alquilo)), dialquilaminas (es decir, HN(alquil)2), trialquilaminas (es decir, N(alquil)3), alquilaminas sustituidas (es decir, NH2(alquilo sustituido)), di(alquil sustituido) aminas (es decir, HN(alquilo sustituido^), tri(alquil)aminas sustituidas (es decir, N(alquilo sustituido^), alquenilaminas (es decir, NH2 (alquenilo)), dialquenilaminas (es decir, HN(alquenilo)2), trialquenilaminas (es decir, N(alquenil)3), alquenilaminas sustituidas (es decir, NH2 (alquenilo sustituido)), di(alquenil sustituido) aminas (es decir, HN(alquenil sustituido^), tri(alquenil sustituido) aminas (es decir, N(alquenil sustituido^, mono-, di-o tri-cicloalquilaminas (es decir, NH2(cicloalquilo), HN(cicloalquilo)2 , N(cicloalquilo)3), mono-, di-o tri-arilaminas (es decir, NH2 (arilo), HN(arilo)2 , N(arilo)3) o aminas mixtas, etc. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, sólo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. En algunas formas de realización, una sal farmacéuticamente aceptable no incluye una sal de una amina primaria.
[0062] El término "hidrato" se refiere al complejo formado por la combinación de un compuesto descrito en el presente documento y agua.
[0063] Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la divulgación. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.
[0064] Algunos de los compuestos existen como tautómeros. Los tautómeros están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amidas pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente del tautómero que se muestre e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre los tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por tanto, se entiende que los compuestos que contienen amidas incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
[0065] Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen un centro asimétrico y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o, como (D) o (L) para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) quiral. Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.
[0066] Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.
[0067] Los "diastereómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0068] Centros relativos de los compuestos tal como se representan en este documento se indican gráficamente usando el estilo de "unión gruesa" (líneas en negrita o en paralelo) y la estereoquímica absoluta se representa utilizando uniones de cuña (líneas en negrita o en paralelo).
[0069] (Eliminado)
[0070] El término "metabolito", como se usa aquí, se refiere a un producto resultante formado cuando un compuesto desvelado en este documento se metaboliza. Como se usa en el presente documento, el término "metabolizado" se refiere a la suma de procesos (que incluyen pero no se limitan a reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia particular, tal como un compuesto descrito en el presente documento. Por ejemplo, un resto aldehído (-C(O)H) de los compuestos de la invención puede reducirse in vivo a un resto -CH2OH.
[0071] El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un resto químico que se añade a, y más tarde se retira de, una funcionalidad hidroxi para obtener quimioselectividad en una reacción química subsiguiente. Los ejemplos de grupos protectores, así como los métodos para la desprotección, incluyen, pero no se limitan a acetilo (Ac) (eliminado por ácido o base), benzoílo (Bz) (eliminado por ácido o base), bencilo (Bn) (eliminado por hidrogenólisis), p-metoxietoximetil éter (MEM) (eliminado por ácido), dimetoxitritilo o [bis-(4-metoxifenil)fenilmetil](DMT) (eliminado por ácido débil), metoximetiléter (MOM) (eliminado por ácido), metoxitritilo o [(4-metoxifenil) difenilmetil](MMT) (eliminado por ácido e hidrogenólisis), p-metoxibencil éter (PMB) (eliminado por ácido, hidrogenólisis u oxidación), metiltiometil éter (eliminado por ácido), pivaloílo (Piv) (eliminado por ácido, base o agentes reductores), tetrahidropiranilo (THP) (eliminado por ácido), tetrahidrofurano (THF) (eliminado por ácido), tritilo (trifenilmetilo, Tr) (eliminado por ácido e hidrogenólisis), silil éter (p. ej., éteres de trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBDMS), tri-iso-propilsililoximetilo (TOM) y triisopropilsililo (TIPS)) (eliminado por ácido o ión de fluoruro, como NaF, TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio, HF-Py o HF-NEt3)), éteres metílicos (eliminados por escisión mediante TMSI en diclorometano o acetonitrilo o cloroformo, o BBr3 en DCM), etoxietilo éteres (EE) (eliminados con ácido clorhídrico 1N).
Compuestos
[0072] Se proporcionan aquí compuestos que son útiles como moduladores de la hemoglobina. Se contempla que los compuestos descritos en el presente documento tengan un perfil farmacocinético mejorado en relación con los moduladores de hemoglobina conocidos mientras mantienen o mejoran la eficacia. Se contempla además que los compuestos descritos en el presente documento tengan un perfil farmacológico de seguridad mejorado en relación con los moduladores de hemoglobina conocidos.
[0073] Aquí se incluye un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000010_0001
o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada de los mismos, en la que X, Y, Z, y R1 son como se definen en el presente documento.
[0074] En algunas formas de realización, X es CH o N. En algunas formas de realización, X es CH. En algunas formas de realización, X es N.
[0075] En algunas formas de realización, Y es CH o N. En algunas formas de realización, Y es CH. En algunas formas de realización, Y es N.
[0076] En algunas formas de realización, X es CH o N; e Y es CH. En algunas formas de realización, X es CH; e Y es CH. En algunas formas de realización, X es N; e Y es CH. En algunas formas de realización, X es CH; e Y es N. En algunas formas de realización, X es N; e Y es N.
[0077] En algunas formas de realización, Z está ausente, CH2 , O, o S. En algunas formas de realización, Z es CH2 , O o S. En algunas formas de realización, Z es O o S. En algunas formas de realización, Z está ausente, CH2 , o O. En algunas formas de realización, Z está ausente. En algunas formas de realización, Z es CH2. En algunas formas de realización, Z es O. En algunas formas de realización, Z es S.
[0078] En algunas formas de realización, R1 es mono-hidroxi-(alquilo C1-4), di-hidroxi-(alquilo C1-4), -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CN, o
Figure imgf000010_0002
En algunas formas de realización, R1 es mono-hidroxi-(alquilo C1-4), di-hidroxi-(alquilo C1-4), -CH2CH2CN, o
Figure imgf000010_0003
En algunas formas de realización, R1 es mono-hidroxi-(alquilo C1-4), di-hidroxi-(alquilo C1-4), -CH2CH2OCH3 o -CH2CH2CN. En algunas formas de realización, R1 es monohidroxi (alquilo C1-4), dihidroxi (alquilo C1-4) o -CH2CH2CN.
[0079] En algunas formas de realización, R1 es -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CN, o
Figure imgf000010_0004
En algunas formas de realización, R1 es -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, o
Figure imgf000010_0005
En algunas formas de realización, R1 es -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 , o -CH2CH2CN. En algunas formas de realización, R1 es -CH2OH, -CH2CH2OH o -CH2CH2CN. En algunas formas de realización, R1 es -CH2OH o -CH2CH2OH. En algunas formas de realización, R1 es -CH2OH. En algunas formas de realización, R1 es -CH2CH2OH. En algunas formas de realización, R1 es -CH2CH2OCH3. En algunas formas de realización, R1 es -CH2CH2CN. En algunas formas de realización, R1 es
Figure imgf000011_0001
[0080] En algunas formas de realización, R1 es mono-hidroxi-(alqu¡lo C1-4) o di-hidrox¡-(alqu¡lo C1-4). En algunas formas de realización, R1 es monohidroxi (alquilo C1-4). En algunas formas de realización, R1 es dihidroxi (alquilo C2-4). En algunas formas de realización, R1 es monohidroxi-(alquilo C1 -3) o di-hidroxi-(alquilo C1 -3). En algunas formas de realización, R1 es mono-hidroxi-(alquilo C1-3). En algunas formas de realización, R1 es-di hidroxi-(alquilo C2-3). En algunas formas de realización, R1 es mono-hidroxi-(alquilo C1-3) o di-hidroxi-(alquilo C1-2Q).
[0081] En algunas formas de realización, R1 es hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, o 2-hidroxi-2-metilpropilo. En algunas formas de realización, R1 es hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, o 2-hidroxipropilo. En algunas formas de realización, R1 es hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo o 2-hidroxipropilo.
[0082] En algunas formas de realización, R1 es hidroximetilo (es decir, -CH2OH) o 2-hidroxietilo (es decir, -CH2CH2OH). En algunas formas de realización, R1 es hidroximetilo.
[0083] En algunas formas de realización, R1 es 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo. En algunas formas de realización, R1 es 1-hidroxietilo. En algunas formas de realización, R1 es
OH
Y ^
En algunas formas de realización, R1 es
OH
Y ^
En algunas formas de realización, R1 es 2-hidroxietilo. En algunas formas de realización, R1 es 1,2-dihidroxietilo. En algunas formas de realización, R1 es
Figure imgf000011_0002
En algunas formas de realización, R1 es
Figure imgf000011_0003
[0084] En algunas formas de realización, R1 es 2-hidroxipropilo. En algunas formas de realización, R1 es
Figure imgf000011_0004
En algunas formas de realización, R1 es
Figure imgf000011_0005
[0085] En algunas formas de realización, R1 es 3-hidroxipropilo.
[0086] En algunas formas de realización, R1 es 2-hidroxi-2-met¡lprop¡lo.
[0087] En algunas formas de realización, R1 es
Ría R1c R1a
Figure imgf000012_0001
en el que R1a es hidrógeno o metilo; R1b es hidrógeno o metilo; y R1c es hidrógeno o hidroxi.
[0088] Cualquiera de las combinaciones de X, Y, Z, y R1 están abarcados y proporcionados por esta divulgación.
[0089] Algunas formas de realización proporcionan para un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000012_0002
o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada de los mismos, en donde:
X es CH o N;
Y es CH o N;
Z está ausente, CH2 , O, o S; y
R1 es -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CN, o
Figure imgf000012_0003
[0090] Algunas formas de realización proporcionan un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000012_0004
o un análogo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros enriquecidos isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos, en los que:
X es CH o N;
Y es CH o N;
Z está ausente, CH2 , o O; y
R1 es -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CN, o
Figure imgf000012_0005
[0091] En algunas formas de realización, Y es CH; y Z es CH2.
[0092] Algunas formas de realización proporcionan para un compuesto de fórmula Ia:
Figure imgf000013_0001
o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada de los mismos, en donde:
X es CH o N; y
R1 es -CH2OH, -CH2CH2OK-CH 2CH2OCH3, -CH2CH2CN, o
Figure imgf000013_0002
[0093] En algunas formas de realización, X es CH o N; Y es CH; Z es CH2 , O o S; y R1 es un resto mono-hidroxi-(alquilo C1-4) o dihidroxi-(alquilo C1-4) como se describe en el presente documento.
[0094] En algunas formas de realización, X es CH o N; Y es CH; Z es CH2 , O, o S; y R1 es un resto de mono-hidroxi-(alquilo C1-4) tal como se describe en el presente documento.
[0095] En algunas formas de realización, X es N; Y es CH; Z es CH2 , O, o S; y R1 es un resto monohidroxi (alquilo C1-4) como se describe en el presente documento.
[0096] En algunas formas de realización, X es N; Y es CH; Z es O o S; y R1 es un resto monohidroxi (alquilo C1-4) como se describe en el presente documento.
[0097] En algunas formas de realización, X es N; Y es CH; Z es CH2 , O, o S; y R1 es -CH2OH o -CH2CH2OH. En algunas formas de realización, X es N; Y es CH; Z es O o S; y R1 es -CH2OH o -CH2CH2OH. En algunas formas de realización, X es N; Y es CH; Z es CH2 ; y R1 es -CH2OH o -CH2CH2OH. En algunas formas de realización, X es N; Y es CH; Z es O; y R1 es -CH2OH o -CH2CH2OH. En algunas formas de realización, X es N; Y es CH; Z es S; y R1 es -CH2OH o -CH2CH2OH.
[0098] Algunas formas de realización proporcionan un compuesto de fórmula Ib:
Figure imgf000013_0003
o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada de los mismos, en donde:
Z es CH2 , O, o S; y
R1 es un resto monohidroxi (alquilo C1-4) como se describe en el presente documento.
[0099] En algunas formas de realización, X es CH o N; Y es CH; Z es CH2 , O, o S; y R1 es un resto de di-hidroxi-(alquilo C2-4) como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, X es CH; Y es CH; Z es CH2 , O, o S; y R1 es un resto de di-hidroxi-(alquilo C2-4) como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, X es CH; Y es CH; Z es O o S; y R1 es un resto de di-hidroxi(alquilo C2-4) como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, X es CH; Y es CH; Z es CH2 ; y R1 es un resto de di-hidroxi-(alquilo C2-4) como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, X es CH; Y es CH; Z es O; y R1 es un resto de di-hidroxi-(alquilo C2-4) como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, X es CH; Y es CH; Z es S; y R1 es un resto dihidroxi (alquilo C2-4) como se describe en el presente documento.
[0100] Algunas formas de realización proporcionan un compuesto de fórmula Ic:
Figure imgf000014_0001
o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada de los mismos, en donde:
Z es CH2 , O, o S; y
R1 es un resto di-hidroxi-(alquilo C1-4) como se describe en el presente documento.
Ċ
[0101] Se proporciona aquí un compuesto de fórmula:
Figure imgf000016_0001
o un análogo enriquecido isotópicamente, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos.
[0102] Aquí se incluye un compuesto de fórmula:
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada de uno de los mismos.
[0103] Se proporciona en este documento un compuesto de fórmula:
Figure imgf000017_0002
o un análogo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros enriquecidos isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos.
[0104] Aquí se incluye un compuesto de fórmula:
Figure imgf000018_0001
o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada de los mismos.
[0105] Aquí se incluye un compuesto de fórmula:
Figure imgf000018_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de cada de los mismos.
[0106] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000019_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0107] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000019_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0109] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000019_0003
[0110] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000020_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0111] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000020_0002
[0112] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000020_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0113] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000020_0004
[0114] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000021_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0115] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000021_0002
[0116] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000021_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0117] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000021_0004
[0118] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0119] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000022_0002
[0120] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000022_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0121] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000022_0004
[0122] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0123] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000023_0002
[0124] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000023_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0125] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000023_0004
[0126] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000024_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0127] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000024_0002
[0128] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000024_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0129] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000024_0004
[0130] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000025_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0131] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000025_0002
[0132] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000025_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0133] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000025_0004
[0134] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000026_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0135] En algunas formas de realización, el compuesto es:
Figure imgf000026_0002
[0136] Aquí se incluye un compuesto seleccionado de la Tabla 1, o un análogo isotópicamente enriquecido, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos. En el presente documento se proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En este documento se proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 1.
[0137] Aquí se incluye un compuesto seleccionado de la Tabla 2, o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada de los mismos. En el presente documento se proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En este documento se proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 2.
[0138] Los números de compuesto y los nombres de la IUPAC de compuestos descritos en la presente memoria se resumen en la Tabla 1 y la Tabla 2.
Tabla 1
Figure imgf000026_0003
(Continuación)
Figure imgf000027_0001
(Continuación)
Figure imgf000028_0001
(Continuación)
folin-
folin-
folin-
Figure imgf000029_0001
(Continuación)
folin-
Figure imgf000030_0001
(Continuación)
Figure imgf000031_0001
(Continuación)
Figure imgf000032_0001
(Continuación)
Figure imgf000033_0001
(Continuación)
Figure imgf000034_0001
(Continuación)
Figure imgf000035_0001
(Continuación)
Figure imgf000036_0001
(Continuación)
Figure imgf000037_0001
(Continuación)
Figure imgf000038_0001
Ċ
Tabla 2
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
(Continuación)
Figure imgf000040_0001
(Continuación)
Figure imgf000041_0001
(Continuación)
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0001
[0139] Se proporciona en este documento un compuesto seleccionado de la Tabla 6, o un análogo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros enriquecidos isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos, y excluyendo el Compuesto de Referencia A, B y C. Se proporciona aquí un compuesto seleccionado de la Tabla 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y excluyendo el Compuesto de Referencia A, B y C. Se proporciona en este documento un compuesto seleccionado de la Tabla 6 y excluyendo compuesto de referencia a, B, y C.
[0140] Aquí se incluye un compuesto seleccionado de la Tabla 7, o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos, y excluyendo el Compuesto de Referencia A y B. En el presente documento se proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y excluyendo el Compuesto de Referencia A y B. Se proporciona aquí un compuesto seleccionado de la Tabla 7 y excluyendo el Compuesto de Referencia A y B.
Métodos de tratamiento y usos
[0141] "Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección y/o prevenir o retrasar la propagación (p. ej., metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (p. ej., mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar una remisión parcial o total de la enfermedad o afección, mejorar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida, y/o prolongar la supervivencia.
[0142] "Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que da lugar a que no evolucionen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. Los compuestos pueden, en algunas formas de realización, administrarse a un sujeto (incluyendo un ser humano) que está en riesgo o tiene una historia familiar de la enfermedad o afección.
[0143] "Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero (incluyendo un ser humano), que tiene ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos aquí descritos pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas formas de realización, el sujeto es un mamífero. En una forma de realización, el sujeto es un humano.
[0144] El término "cantidad terapéuticamente eficaz "o cantidad eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico como la mejora de los síntomas o la desaceleración de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad de células falciformes. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar según el sujeto y la enfermedad o afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la forma de administración, que puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica.
[0145] Los métodos descritos en este documento pueden aplicarse a poblaciones de células in vivo o ex vivo. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o humano. En este contexto, los métodos descritos en este documento pueden usarse terapéuticamente en un individuo. "Ex vivo" significa fuera de un individuo vivo. Los ejemplos de poblaciones de células ex vivo incluyen cultivos de células in vitro y muestras biológicas que incluyen muestras de fluidos o tejidos obtenidas de individuos. Tales muestras pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las muestras de fluido biológico ejemplares incluyen sangre, fluido cerebroespinal, orina y saliva. En este contexto, los compuestos y composiciones descritos en este documento pueden usarse para una variedad de propósitos, incluidos propósitos terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, los compuestos y composiciones descritos en este documento pueden usarse ex vivo para determinar el programa y/o dosificación óptimos de administración de un compuesto de la presente divulgación para una indicación, tipo de célula, individuo y otros parámetros dados. La información obtenida de dicho uso se puede utilizar con fines experimentales o en la clínica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los que los compuestos y composiciones descritos en este documento pueden ser adecuados se describen a continuación o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos seleccionados pueden caracterizarse adicionalmente para examinar la dosis de seguridad o tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Estas propiedades pueden examinarse usando métodos comúnmente conocidos por los expertos en la técnica.
[0146] El término "hemoglobina" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier proteína de la hemoglobina, incluyendo la hemoglobina normal (HbA) y la hemoglobina anormal, tal como la hemoglobina falciforme (HbS).
[0147] El término "enfermedad de células falciformes" se refiere a enfermedades mediadas por la hemoglobina falciforme (HbS) que resulta de un único punto de mutación en la hemoglobina (Hb). Las enfermedades de células falciformes incluyen anemia de células falciformes (HbSS), enfermedad de la hemoglobina SC (HbSC), hemoglobina S beta más talasemia (HbS/p+) y hemoglobina S beta cero talasemia (HbS/p0).
[0148] En este documento se proporcionan los compuestos, o análogos isotópicamente enriquecidos, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los mismos, o composiciones farmacéuticas para uso en métodos para tratar la enfermedad de células falciformes (SCD). La hemoglobina falciforme (HbS) contiene una mutación puntual en la que el ácido glutámico se reemplaza por valina, lo que hace que la HbS sea susceptible de polimerización en condiciones hipóxicas para dar a los glóbulos rojos que contienen HbS su característica forma de hoz. Las células falciformes también son más rígidas que los glóbulos rojos normales y su falta de flexibilidad puede provocar la obstrucción de los vasos sanguíneos. Se contempla que un enfoque de la terapia sería mantener la HbS en el estado oxigenado, ya que la polimerización ocurre solo en el estado desoxigenado en condiciones hipóxicas.
[0149] Los compuestos o análogos isotópicamente enriquecidos, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los mismos, o las composiciones farmacéuticas que aquí se reivindican se pueden utilizar en un método para aumentar la afinidad al oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto en necesidad del mismo. Los compuestos o composiciones farmacéuticas reivindicados en este documento se pueden usar en un método para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto que lo necesite.
[0150] Los compuestos, o análogos isotópicamente enriquecidos, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los mismos, o las composiciones farmacéuticas que aquí se reivindican se pueden utilizar en un método para tratar un trastorno mediado por la hemoglobina en un sujeto en necesidad del mismo. Los compuestos o composiciones farmacéuticas reivindicadas en el presente documento se pueden usar en un método para tratar un trastorno mediado por hemoglobina en un sujeto que lo necesite. En algunos casos, el trastorno es una hemoglobinopatía.
[0151] En algunos casos, la hemoglobina es la hemoglobina falciforme.
[0152] En algunas formas de realización, en este documento se proporciona un compuesto o composición farmacéutica para uso en un método para tratar la enfermedad de células falciformes en un sujeto en necesidad del mismo.
Composiciones farmacéuticas y modos de administración
[0153] Los compuestos proporcionados en el presente documento se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en la presente también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos descritos en la presente o un análogo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros enriquecidos isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre vehículos, adyuvantes. y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y cargas sólidas inertes, diluyentes, incluida una solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pensilvania, 17a Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker y C.T. Rhodes, Eds.).
[0154] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples. La composición farmacéutica se puede administrar mediante varios métodos que incluyen, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En determinadas formas de realización, la composición farmacéutica se puede administrar mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.
[0155] Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden incorporarse para la administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas o oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares.
[0156] La administración oral puede ser otra vía de administración de los compuestos descritos en el presente documento. La administración puede ser a través de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o un análogo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros enriquecidos isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos, el ingrediente activo normalmente se diluye mediante un excipiente y/o se incluye en dicho portador que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0157] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0158] Las composiciones que incluyen al menos un compuesto descrito en este documento o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos pueden formularse a fin de proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de liberación de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen reservorios recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de Estados Unidos N° 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345. Otra formulación para usar en los métodos descritos en este documento emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos descritos en este documento en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nos 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches se pueden construir para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0159] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento o un análogo de enriquecimiento isotópico, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la composición de modo que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0160] Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en este documento pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago lo contrario. Por ejemplo, la tableta o píldora puede incluir un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, siendo este último en forma de un sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0161] Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe en este documento. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras formas de realización, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una carpa de mascarilla o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Dosificación
[0162] El nivel de dosis específico de un compuesto de la presente solicitud para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración. administración, vía de administración y velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosis puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto descrito en este documento por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser apropiadas dosis de entre aproximadamente 0,1 y 150 mg/kg. En algunas formas de realización, pueden ser apropiados aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg. En otras formas de realización, puede ser apropiada una dosis de entre 0,5 y 60 mg/kg. La normalización de acuerdo con el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan las dosis entre sujetos de tamaños muy dispares, como ocurre cuando se usa el fármaco tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosis eficaz en un sujeto no humano, como un perro, en una dosis adecuada para un sujeto humano.
Síntesis de los compuestos
[0163] Los compuestos se pueden preparar usando los métodos descritos en el presente documento y modificaciones rutinarias de los mismos, que serán evidentes dada la descripción del presente documento y los métodos bien conocidos en la técnica. Pueden usarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de la presente. La síntesis de compuestos típicos descritos en el presente documento se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos se pueden comprar comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
Síntesis general
[0164] Las formas de realización típicas de los compuestos descritos en este documento pueden sintetizarse usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en este documento, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida por otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. A continuación se describen las síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente se pueden determinar mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son formas de realización descritas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos aquí. En general, los compuestos descritos en el presente documento son típicamente estables y aislables a temperatura y presión ambiente.
[0165] En algunas formas de realización, un compuesto de la fórmula I pueden sintetizarse mediante rutas sintéticas ejemplares como se muestra en los Esquemas A y B.
[0166] En algunas formas de realización del Esquema A, R2 puede ser hidroxilo o cloro; R1 puede ser monohidroxi-(alquilo C1-4), CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CN, o
Figure imgf000046_0001
1 y X, Y y Z son como se describen en el presente documento. Como se muestra en el Esquema A, el compuesto A1 y el compuesto A2 se acoplan primero utilizando condiciones de acoplamiento estándar para dar el compuesto A3, que luego se puede ensamblar en 2,6-dihidroxibenzaldehído A4 para producir el compuesto de fórmula I. En algunas formas de realización, cuando R1 es monohidroxi (alquilo C1-4) de un compuesto de fórmula I, el grupo hidroxi del resto R1 de A1 incluye un grupo protector de hidroxi conocido en la técnica; el grupo protector puede eliminarse posteriormente después del acoplamiento A3 a A4 utilizando procedimientos estándar, produciendo de este modo un compuesto de fórmula I.
Esquema A
Figure imgf000046_0002
[0167] En algunas formas de realización del Esquema B, R3 puede ser un alqueno C2-4; R2 puede ser hidroxilo o cloro; R1 puede ser dihidroxi-(alquilo C2-4); Q es un halo; Pg es un grupo protector de hidroxi; y X, Y y Z son como se describen en el presente documento. Como se muestra en el esquema B, el compuesto B1 y el compuesto B2 se acoplan en primer lugar utilizando condiciones de acoplamiento estándar para dar el compuesto B3. Los procedimientos de desprotección estándar proporcionan el compuesto B4, que luego se puede ensamblar en 2,6-dihidroxibenzaldehído A4 para producir el compuesto B5. La introducción del alqueno (por ejemplo, mediante acoplamiento de Stille) proporciona el compuesto B6, que luego se puede convertir en un compuesto de fórmula I mediante procedimientos de dihidroxilación conocidos en la técnica.
Esquema B
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EJEMPLOS
[0168] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar formas de realización específicas de la divulgación. Los expertos en la técnica deben apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas que funcionan bien en la práctica de la divulgación y, por tanto, se puede considerar que constituyen modos específicos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deberían, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden realizar muchos cambios en las formas de realización específicas que se describen y todavía obtener un resultado similar o similar sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplos sintéticos
Ejemplo 1. Síntesis de (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído, Compuesto 1
[0169] Se sintetizó el Compuesto 1 según el Esquema 1A.
Esquema 1A
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Paso 1: Síntesis de 2-(3-bromopiridin-2-il)etan-1-ol (1b).
[0170] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó una solución de acetato de 2-(3-bromopiridin-2-il)acetato (1a) (4 g, 16,39 mmol, 1 equiv) en tetrahidrofurano ("THF") (40 ml). A esto le siguió la adición de hidruro de diisobutilaluminio ("DIBAL-H") en THF (16 ml, 32,00 mmol, 1,95 equiv.) gota a gota con agitación a -782C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más a 25°C. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 50 ml de NH4Cl saturado. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 2 x 100 ml de salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SÜ4, carbón activo, se filtró y luego se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 202,0.
Paso 2: Síntesis de 3-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridina (1c).
[0171] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una solución de 2-(3-bromopiridin-2-il)etan-1-ol (1,9 g, 9,40 mmol, 1 equiv) en dimetilformamida ("DMF") (20 ml), 1H-imidazol (1,3 g, 18,81 mmol, 2 equiv.), 4-dimetilaminopiridina ("DMAP") (0,1 g, 0,94 mmol, 0,1 equiv.), terc-butil(cloro)dimetilsilano (2,8 g, 18,81 mmol, 2 equiv.). La solución resultante se calentó a 50°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 50 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 316,1.
[0172] Alternativamente, un grupo protector terc-butildifenilsililo (TBDPS) se puede utilizar en lugar de terc- butil(cloro)dimetilsililo (TBS). En condiciones típicas, se añadieron imidazol (1,5 a 4 eq) y terc-butil(cloro)difenilsilano (TBDPSCl (aproximadamente 1 eq.) a una solución de alcohol 1b (1 eq) en DCM (3 a 15 V). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 48 horas. Esto dio el producto (1c2) después del tratamiento y purificación normales. El grupo TBDPS se puede eliminar usando TBAF (1 -3 eq) siguiendo las condiciones típicas de la literatura. Los compuestos 8 y 12 se pueden sintetizar utilizando TBDPS como grupo protector.
Paso 3: Síntesis de 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)nicotinato de metilo (1d).
[0173] En un tubo sellado de 250 ml, se colocó una solución de 3-bromo-2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina (2,0 g, 6,32 mmol, 1 equiv) en metanol (“MeOH", 100 ml), trietilamina (“TEA”, 1,3 g, 12,65 mmol, 2 equiv.) y [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (“Pd(dppf)Cl2 ,” 0,5 g, 0,63 mmol, 0,1 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 100°C y er atmósfera de CO (10 atm). Después de enfriar a ta, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. El residuo resultante se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 296,2.
Síntesis alternativa: Esquema 1B
[0174]
Esquema 1B
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[0175] Alternativamente, el formiato de fenilo se puede utilizar para reemplazar el gas CO como fuente de carbonilo, en presencia de trietilamina (2 eq), cantidades catalíticas de acetato de paladio (por ejemplo, 0,02 eq) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (p. ej., 0,08 eq), para convertir el bromuro 1c2 en carboxilato 1d2 en acetonitrilo (3 a 10 V) calentando (80°C) durante 2 a 48 horas, y luego directamente en ácido carboxílico 1e2 por hidrólisis del éster en condiciones acuosas básicas (K2CO32-8 eq en 3 a 10 V de agua; 50 a 80°C durante hasta 48 horas).
Paso 4: Síntesis de ácido 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)nicotínico (1e).
[0176] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxilato de metilo (1,7 g, 5,75 mmol, 1 equiv) en MeOH (20 ml) y una solución de LiOH (275,6 mg, 11,51 mmol, 2 equiv) en H2O (5 ml). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 25°C. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, el producto crudo como precipitado se recogió por filtración. A continuación, el producto bruto se purificó mediante Flash-Prep-HPLC usando las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, H2O: acetonitrilo ("ACN") = 10:1 aumentando a H2O: ACN = 3:1 en 10 min para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 282,1.
Paso 5. Síntesis de (S)-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (1f).
[0177] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico (1,4 g, 4,97 mmol, 1 equiv), [(2S)-piperidin-2-il]metanol (0,9 g, 7,46 mmol, 1,5 equiv.), W;A/-diisopropiletilamina ("DIEA", 1,3 g, 9,95 mmol, 2 equiv), 1- [bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4.5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato ("HATU", 2,8 g, 7,46 mmol, 1,5 equiv.) y 30 ml de diclorometano ("DCM"). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas a 25°C y después se diluyó con 60 ml de H2O. La fase orgánica se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 379,2.
Pasos 6 y 7: Síntesis de (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído (Compuesto 1).
[0178] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de [(2S)-1-(2-[2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)piperidin-2-il]metanol (900 mg, 2,38 mmol, 1 equiv.) en DCM (8 ml), 2,6-dihidroxibenzaldehído (656,7 mg, 4,75 mmol, 2 equiv.) y trifenilfosfina ("PPh3”, 1247,0 mg, 4,75 mmol, 2 equiv.). A esto le siguió la adición de una solución de azodicarboxilato de di-ferc-butilo ("DBAD", 1094,8 mg, 4,75 mmol, 2 equiv.) en DCM (2 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en 20 ml de THF. A esto se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio ("TBAF", 1243,1 mg, 4,75 mmol, 2 equiv). Se dejó agitar la mezcla resultante durante 2 horas a 25°C. La mezcla de reacción se concentró para dar un producto bruto, que se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-006): columna, columna XBridge Prep C18 ObD, 19 mm x 150 mm 5 um;fase móvil, Agua (10 mmoL/L NH4HCO3 0,1 %NH3.H2O) y aCn (14 % de fase B hasta 35 % en 8 min, mantener el 95 % en 1 min, bajar hasta el 14 % en 1 min, mantener el 14 % en 1 min); Detector, UV 254 nm. Esto proporcionó el compuesto del título. 1HTEM RMN (300 MHz, 353K, dimetilsulfóxido ("DMSO")- d e): 5 11,36 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51 -723 (m, 3H), 6,7-6,5 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,59 -3,98 (m, 3H), 3,78 (ancho, 2H), 3,17-2,86 (m, 4H), 1,83-1,37 (m, 6H). CLEM (ES) [M+1]+ m/z 385,2.
Ejemplo 2: (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-metoxietil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído, compuesto 2
[0179] El compuesto 2 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 2.
Esquema 2
Figure imgf000050_0001
Paso 1: Síntesis de 2-etenilpiridina-3-carboxilato de metilo (2b).
[0180] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una mezcla de 2-cloropir¡d¡na-3-carboxilato de metilo (3 g, 17,48 mmol, 1,00 equiv), dioxano (40 ml), agua (4 ml), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5,39 g, 34,99 mmol, 2,00 equiv.), CS2CO3 (11,40 g, 34,99 mmol, 2,00 equiv.) y tetraquis^rifenilfosfina^aladio^) (“Pd(PPh3)4”, 2,02 g, 1,75 mmol, 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100°C bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) para dar 2-eten¡lp¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de 2 metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 164,1.
Paso 2: Síntesis de 2-(2-metoxietil)piridin-3-carboxilato de metilo (2c).
[0181] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-eten¡lp¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de metilo (1,5 g, 9,19 mmol, 1,00 equiv), metanol (20 ml) y cloruro de hidrógeno acuoso (36 %, 2 mL). La solución resultante se agitó durante 48 ha 60°C. La mezcla se enfrió y luego se concentró al vacío para dar 2-(2-metox¡et¡l)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 196,1.
Paso 3: Síntesis del ácido 2-(2-metoxietil)piridin-3-carboxílico (2d).
[0182] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-(2-metox¡et¡l)p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo (2,50 g, 12,81 mmol, 1,00 equiv), metanol (30 ml), H2O (6 ml) y NaOH (2,56 g, 64,00 mmol, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 ha 50°C. La reacción se enfrió, se ajustó el pH a 6 con la adición de cloruro de hidrógeno acuoso (2 M). La mezcla se extrajo con 3 x 50 ml de DCM/MeOH (10/1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 x 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para producir ácido 2-(2-metoxietiOpiridin^-carboxílico (crudo). CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 182,1.
Paso 4: Síntesis de [(2S)-1-[[2-(2-metoxietil)piridin-3-il]carbonil]piperidin-2-il]metanol (2e).
[0183] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de ácido 2-(2-metox¡et¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (600 mg, 3,31 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (30 ml), ^S^piperidin^-ilmetanol (762 mg, 6,62 mmol, 2,00 equiv.), DIEA (855 mg, 6,62 mmol, 2,00 equiv.) y HATU (1,89 g, 4,97 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 ha ta. La mezcla de reacción bruta se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa inversa (Prep-C18, 20-45 gm, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de CH3CN al 15 % en agua a CH3CN al 40 % en agua durante un período de 12 min, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de amoniaco) para proporcionar [^SH-^-^-metoxietiOpiridin^-i^carboni^piperidin^-i^metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 279,1.
Paso 5: (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-metoxietil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído (Compuesto 2).
[0184] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se colocó una solución de [(2S)-1 -[[2-(2-metoxietM)piridin-3-i^carboni^piperidin-2-i^metanol (265 mg, 0,95 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 ml), 2,6-dihidroxibenzaldehído (263 mg, 1,90 mmol, 2,00 equiv) y PPh3 (499 mg, 1,90 mmol, 2,00 equiv). Se añadió la solución de azodicarboxilato de dibencilo ("DBAD") (438 mg, 1,90 mmol, 2,00 equiv) en DCM (5 ml) bajo N2 a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa inversa (Prep-C18, columna XBridge 5 mM, 19 x 150 mm, aguas; elución en gradiente de CH3CN al 22 % en agua a CH3CN al 42 % en agua durante un período de 6 minutos, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de ácido trifluoroacético ("TFA")) para proporcionar 2-hidroxi-6-[(1 -[hidroxi [2-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil]piperidin-2-il)metoxi] ciclohexano-1 -carbaldehído. 1HTEM RMN (300 MHz, 353 K, DMSO-afe) 5 11,64 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 5,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,78-7,59 (m, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39-7,21 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,33-4,21 (m, 3H), 3,83-3,57 (m, 2H), 3,30-3,08 (m, 4H), 3,04-2,84 (m, 2H), 2,01-1,82 (m, 1H), 1,82-1,55 (m, 4H), 1,55-1,28 (m, 1H). CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 399,1.
Ejemplo 3: (S)-3-(3-(2-((2-form¡l-3-h¡drox¡fenox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)propanon¡tr¡lo, Compuesto 3
[0185] Se sintetizó el Compuesto 3 según el Esquema 3.
Esquema 3
Figure imgf000051_0001
Paso 1: Síntes¡s de 2-form¡ln¡cot¡nato de met¡lo (3b).
[0186] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (5 g, 33,08 mmol, 1 equiv) en dioxano (50 ml), (oxo-lambda4-selanilideno)oxidano (dióxido de selenio) (5,5 g, 49,61 mmol, 1,5 equiv.). Después de agitar durante 16 horas a 110°C la mezcla de reacción se enfrió a ta, se concentró, y se diluyó con 100 ml de H2O. A continuación, se extrajo con 4x100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas. Las capas orgánicas se lavaron con 200 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 166,0.
Paso 2: Síntes¡s de (E)-2-(2-c¡anov¡n¡l)n¡cot¡nato de met¡lo (3c).
[0187] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-formilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,5 g, 15,14 mmol, 1 equiv) en THF (30 ml). A esto le siguió la adición de (cianometil)fosfonato de dietilo (3,2 g, 18,17 mmol, 1,2 equiv.) a 0°C y (terc-butoxi)potasio (2,5 g, 22,71 mmol, 1,5 equiv.), en porciones a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. El filtrado se diluyó con 100 ml de H2O y se extrajo con 2x80 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 100 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 189,1.
Paso 3: Síntes¡s de ác¡do (E)-2-(2-c¡anov¡n¡l)n¡cotín¡co (3d).
[0188] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-[(1 E)-2-cianoet-1 -en-1 -il]piridina-3-carboxilato de metilo (1,4 g, 7,44 mmol, 1 equiv.) en MeOH (20 ml), una solución de NaOH (0,6 g, 14,88 mmol, 2 equiv.) en H2O (4 ml). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 10 ml de H2O, pH ajustado a 6-7 con HCl (2 mol/L), y después se concentró. El producto en bruto se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H2O:ACN = 10:1 aumentando a H2O:ACN = 1:1 con 10 min. Esto proporcionó el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 175,0.
Paso 4: Síntesis de ácido 2-(2-cianoetil)nicotínico (3e).
[0189] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de ácido 2-[(1 E)-2-cianoet-1 -en-1 -il]piridin-3-carboxílico (600 mg, 3,45 mmol, 1 equiv.) en MeOH (20 ml), paladio sobre carbono (“Pd/C", 120 mg, 1,13 mmol, 0,33 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 (20 atm). Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró para dar el producto crudo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 177,1.
Paso 5: Síntesis de (S)-3-(3-(2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil)piridin-2-il)propanonitrilo (3f).
[0190] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de ácido 2-[(1 E)-2-cianoet-1 -en-1 -il]piridina-3-carboxílico (550 mg, 3,16 mmol, 1 equiv.) en DMF (6 ml), [(2S)-piperidin-2-il]metanol (545,6 mg, 4,74 mmol, 1,5 equiv.), DIEA (816,3 mg, 6,32 mmol, 2 equiv.), HATU (1801,2 mg, 4,74 mmol, 1,5 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El mxiture se diluyó con 40 ml de H2O y se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 x 30 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, H2O:ACN = 10:1 aumentando a H2O:ACN = 1:1 con 10 min. Esto proporcionó el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 274,1.
Paso 6: Síntesis de (S)-3-(3-(2-((2-formil-3-hidroxifenoxi)metil)piperidin-1-carbonil)piridin-2-il)propanonitrilo (Compuesto 3).
[0191] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 3-[3-[(2S)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil]piridin-2-il]propanonitrilo (200 mg, 0,73 mmol, 1 equiv) en DCM (3 ml), 2,6-dihidroxibenzaldehído (202,1 mg, 1,46 mmol, 2 equiv), PPh3 (383,8 mg, 1,46 mmol, 2 equiv). A esto le siguió la adición de DBAD (337,0 mg, 1,46 mmol, 2 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío; el residuo se diluyó con 5 mL de ACN y se filtró. El producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-007): columna, columna SunFire Prep C18 OBD, 150 mm 5 um 10 nm; fase móvil, agua (ácido fórmico al 0,1 %) y MeOH (40 % de la fase B hasta el 55 % en 7 min, mantener el 95 % en 1 min, hasta el 40 % en 1 min, mantener el 40 % en 1 min); Detector, UV. Esto proporcionó el compuesto del título. 1HTEM RMN (300 MHz, 353K, DMSO-afe): 511,60 (ancho, 1H), 10,27 (ancho, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,49 (ancho, 1H), 4,32 (dd, J = 10,3, 6,2 Hz, 1H), 3,21-2,89 (m, 6H), 1,91-1,46 (m, 6H). CLEM (ES) [M+1]+ m/z 394,1.
Ejemplo 4: (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído, Compuesto 4
[0192] Compuesto 4 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 4.
Esquema 4
Figure imgf000053_0001
Paso 1 : Síntesis de 2-etenilpiridin-3-carboxilato de metilo (4b).
[0193] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una mezcla de 2-cloropir¡d¡na-3-carboxilato de metilo (3 g, 17,48 mmol, 1,00 equiv), dioxano (40 ml), agua (4 ml), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5,39 g, 34,99 mmol, 2,00 equiv.), CS2CO3 (11,40 g, 34,99 mmol, 2,00 equiv.) y Pd(PPh3)4 (2,02 g, 1,75 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100°C bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) para dar 2-eten¡lp¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de 2 metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 164,1.
Paso 2: Síntesis del ácido 2-etenilpiridin-3-carboxílico (4c).
[0194] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-eten¡lp¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de metilo (3,0 g, 18,39 mmol, 1 equiv), MeOH (50 ml), H2O (5 ml) y NaOH (3,7 g, 91,93 mmol, 5,0 equiv.). Después de agitar durante 2 h a 50°C, la mezcla de reacción se enfrió y el pH se ajustó a 5 con la adición de HCl acuoso (2 M). La mezcla resultante se concentró y se diluyó con 100 mL de DCM. Los sólidos se filtraron. La mezcla se concentró. Esto dio como resultado ácido 2-eten¡lp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 150,1.
Paso 3: Síntesis de (2S)-2-[[(2,2-dimetil-4-oxo-2,4-dihidro-1,3-benzodioxin-5-il)oxi]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4e).
[0195] El compuesto 4d se puede sintetizar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
[0196] En un matraz de fondo redondo 1.000 ml, se colocó una solución de 5-h¡drox¡-2,2-dimet¡l-2,4-d¡hidro-1,3-benzodioxin-4-ona (4d, 10,0 g, 51,50 mmol, 1 equiv), THF (300 mL), (2S)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tercbutilo (22,2 g, 103,12 mmol, 2.00 equiv) y PPh3 (40,5 g, 154.49 mmol, 3 equiv). Se añadió gota a gota la solución de azodicarboxilato de diisopropilo ("DIAD", 31,2 g, 154,49 mmol, 3 equiv.) en THF (30 ml) a 0°C bajo N2. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). Esto dio como resultado (2S)-2-[[[(2,2 dimetil-4-oxo-2,4-dihidro-1,3-benzodioxin-5-il)oxi]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 392.2.
Paso 4: Síntesis de 2,2-dimetil-5-[[(2S)-piperidin-2-il]metoxi]-2,4-dihidro-1,3-benzodioxin-4-ona (4f).
[0197] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de (2S)-2-[[(2,2-dimetil-4-oxo-2,4-dihidro-1,3-benzodioxin-5-il)oxi]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 5,10 mmol, 1 equiv), DCM (15 ml) y HCl/dioxano (4 M, 5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 2,2-dimetil-5-[[(2S)-piperidin-2-il]metoxi]-2,4-dihidro-1,3-benzodioxin-4-ona. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 292.2.
Paso 5: Síntesis de 5-[[(2S)-1-(2-etenilpiridin-3-carbonil)piperidin-2-il]metoxi]-2,2-dimetil-2,4-dihidro-1,3-benzodioxina-4-ona (4 g).
[0198] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de clorhidrato de 2,2-dimetil-5-[[(2S)-piperidin-2-il]metoxi]-2,4- dihidro-1,3-benzodioxin-4-ona (1,0 g, 3.05 mmol, 1 equiv.), DCM (50 mL, 786,50 mmol, 257,82 equiv), ácido 2-etenilpiridin-3-carboxílico (910.0 mg, 6,10 mmol, 2.00 equiv), DiEA (2,0 g, 15,25 mmol, 5 equiv.) y HATU (2,3 g, 6,10 mmol, 2 equiv.) a 0°C. Después de agitar 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de DCM y se lavó con 3 x 50 mL de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Esto resultó en 5-[[(2S)-1 -(2-etenilpiridin-3-carbonil)piperidin-2-il]metoxi]-2,2-dimetil-2,4-dihidro-1,3-benzodioxin-4-ona. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 423,2.
Paso 6: Síntesis de 2,2-dimetil-5-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridin-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]-2,4-dihidro-1,3-benzodioxin-4-ona (4 h).
[0199] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de 5-[[(2S)-1-(2-etenilpiridina-3-carbonil)piperidin 2-il]metoxi]-2,2 dimetil-2,4-dihidro-1,3-benzodioxin-4-ona (650 mg, 1,54 mmol, 1 equiv.), etanol (20 ml), pirrolidina (218,8 mg, 3,08 mmol, 2,00 equiv.) y TEA (311,4 mg), 3,08 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 85°C, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (10/1). Esto resultó en 2,2-dimetil-5-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridin-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]-2, 4-dihidro-1,3-benzodioxin-4-ona. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 494,3.
Paso 7: Síntesis de 2-(hidroximetil)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridin-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]fenol (4i).
[0200] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se colocó una solución de 2,2-dimetil-5-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]piridin-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]-2,4-dihidro-1,3-benzodioxin-4-ona (500 mg, 1,01 mmol, 1 equiv) y Th F (10 ml). A esto se le añadió hidruro de litio y aluminio en una solución de THF ("solución de LiAlH4THF," 2,03 ml, 1 M, 2,03 mmol, 2 equiv.) gota a gota a -78°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó a 0°C, y luego a esto se le añadió, gota a gota, 0,07 ml de H2O, 0,07 ml de NaOH acuoso al 15 % y 0,21 ml de H2O. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó. por 30 minutos. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró. Esto dio como resultado 2-(hidroximetil)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridin-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi] fenol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 440,3.
Paso 8: Síntesis de (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído (4).
[0201] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una mezcla de 2-(hidroximetil)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-57 il)etil]piridin-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]fenol (200 mg, 0,46 mmol, 1 equiv), DCM (10 ml) y MnO2 (791,1 mg, 9,10 mmol, 20,00 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, columna de 5 XBridge mM, 19 x 150 mm, aguas; gradiente de elución de 15 % de MeCN en agua hasta 35 % de MeCN en agua durante un período de 6 min, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de TFA) para proporcionar 2-hidroxi-6-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1 -il)etil]piridin-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi] benzaldehído. 1H r Mn (300 MHz, DMSO-afe) 5 11,57 (s, 1 H), 10,26 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,61 - 6,52 (m, 1H), 4,61 -4,41 (m, 1H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 3,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 - 2,96 (m, 8H), 2,07 - 1,84 (m, 5H), 1,81-1,36 (m, 5H). CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 438,2.
Ejemplo 5: (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(hidroximetil)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído, Compuesto 5
[0202] El compuesto 5 se sintetizó de acuerdo con el esquema 5.
Esquema 5
Figure imgf000055_0001
[0203] En el Esquema 5, TBDMSCI se refiere a cloruro de terc-butildimetilsililo y MsCI se refiere a cloruro de mesilo. Compuesto 5: MS m/z 370,2 [M+H]+, 392,2 [M+Na]+.
Ejemplo 6: (R)-2-h¡drox¡-6-((4-(2-(2-h¡drox¡et¡l)n¡cot¡no¡l)t¡omorfol¡n-3-¡l)metox¡)benzaldehído y (S)-2-hidrox¡-6-((4-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldehído
[0204]
Figure imgf000055_0002
Enantiómeros 1 y 2 de 6b
Figure imgf000055_0003
Compuesto 10
Enantiómeros 1 y 2
Paso 1: Síntesis de [4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (6a).
[0205] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se addded 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico (2,00 g, 7,11 mmol, 1,00 equiv), tiomorfolin-3-ilmetanol (0,95 g, 7,13 mmol, 1,00 equiv.), DIEA (2,76 g, 21,32 mmol, 3,00 equiv.) y DCM (30,00 ml). A esta mezcla se le añadió HATU (3,24 g, 8,53 mmol, 1,20 equiv.), en porciones a 0°C. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se separaron, se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con THF/éter de petróleo ("PE") (30 %) como eluyente. Las fracciones combinadas se concentraron para producir [4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. CLEM(es) [M+H]+ m/z: 397.
Paso 2. Síntesis de 2-[[4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)tiomorfolina-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (6b).
[0206] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se añadió [4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (1,50 g, 3,78 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,63 g, 4,56 mmol, 1,21 equiv), PPh3 (1,19 g, 4,54 mmol, 1,20 equiv), y DCM (30,00 ml). A esta solución se le añadió DIAD (0,92 g, 4,54 mmol, 1,20 equiv) gota a gota durante 20 minutos con agitación a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se aplicó directamente sobre una columna de gel de sílice con THF/PE (25 %) como eluyente. Las fracciones combinadas se concentraron para dar 2-[[4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+H]+ m/z: 517.
Paso 3. Separación quiral-HPLC del Compuesto 6b.
[0207] El racemato se purificó por HPLC quiral para dar Enantiómero 1 y Enantiómero 2 del compuesto 6B con las siguientes condiciones: Columna, Lux Celulosa-4, 4,6*100 mm, 3 pm; fase móvil, A: n-Hexano B: Etanol (35 % de B en 18 min); Velocidad de flujo: 30 ml/min; Detector, 254. CLEM (ES) [M+H]+ m/z: 517 (para ambos compuestos).
Paso 4a. Eliminación del grupo TBS para dar el Compuesto 10, Enantiómero 1.
[0208] Se añadió HCl (~2 M) en 5 ml de acetato de etilo ("AE") al enantiómero 1 del compuesto 6b (335,00 mg, 0,65 mmol, 1,00 equiv.) en EA (3,00 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con NaHCÜ3 saturado. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, Agua (0,1 % de HCOOH) y CAN (30 % de fase B hasta 40 % en 10 min); Detector, 254. Esto dio como resultado el enantiómero 1 del compuesto 10 con un tiempo de retención = 4,06 min. CLEM (ES) [M+H]+ m Z 403,1; [M+Na]+ m Z 425,1.
Paso 4b. Eliminación del grupo TBS para dar el Compuesto 10, Enantiómero 2.
[0209] Se añadió HCl (~2 M) en 5 ml de EA al enantiómero 2 del compuesto 6b (335,00 mg, 0,65 mmol, 1,00 equiv.) en EA (3,00 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con NaHCO3 saturado. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (0,1 % de HCOOH) y CAN (30 % de fase B hasta 40 % en 10 min); Detector, 254. Esto dio como resultado el enantiómero 2 del compuesto 10 con un tiempo de retención = 5,40 min. CLEM (ES) [M+H]+ miz: 403,2; [M+Na]+ miz: 425,1.
Síntesis alternativa de (fí)-2-hidroxi-6-((4-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldehído
[0210] (R)-2-hidroxi-6-((4-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldehído se puede preparar directamente a partir de (R)-tiomorfolin-3-ilmetanol quiral como se representa en el Esquema 6B.
Esquema 6B
Figure imgf000057_0001
Paso 1
[0211] A una solución de L-cisteína (100,0 g, 825,4 mmol, 1,0 equiv) en H2O (1,0 L) se añadió NaOH (3,3 g, 82,5 mmol, 0,1 equiv.). Después de que la mezcla de reacción se enfriara a 0°C, se añadió gota a gota óxido de etileno (100,0 g, 2,26 mol, 2,75 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 0-25°C en un baño de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 500 ml de acetato de etilo para eliminar el óxido de etileno inalterado. La capa acuosa se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con EtOH (200 ml) durante 1 h y se filtró. Esto resultó en hidroxietilcisteína. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 166,2; Tiempo de retención 0,174 min. 1H-RMN: (300 MHz, D2O, ppm): 53,83 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 6,0, 2H), 3,04 (dd, J = 14,8, 4,4 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,8, 7,4 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 6,0, 2H).
Paso 2
[0212] A una mezcla de hidroxietilcisteína (130,0 g, 786,8 mmol, 1,0 equiv) y KHCO3 (165,4 g, 1,65 mol, 2,1 equiv) en dioxano (700 ml, 8,26 mol, 10,5 equiv) y H2O (700 ml) se añadió gota a gota CbzCl (147,6 g, 865 mmol, 1,1 equiv.) a 0°C durante 30 min. La solución resultante se agitó durante 5 horas a 0-25°C. Los disolventes por evaporación y el residuo se disolvió en DMF (1000 ml). Se añadió BnBr (148 g, 0,86 mol, 1,1 equiv) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 0-25°C. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 1000 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 1000 ml de EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:5). Esto dio como resultado (2R)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-3-[(2-hidroxietil)sulfanil]propanoato de bencilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 390,5; Tiempo de retención 1,146 min, 1H-RMN: (300 MHz, CDCI3 , ppm): 5 7,39-7,33 (m, 10H), 5,83 (ancho, 1H), 5,26 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,71-4,65 (m, 1H), 3,69-3,63 (m, 2H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,71-2,61 (m, 2H).
Paso 3
[0213] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2500 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se colocó (2R)-2-[[(benciloxi)carbonil]amino]-3-[(2-hidroxietil)sulfanil]propanoato de bencilo (90,0 g, 231 mmol, 1,0 equiv.), THF (1,0 L), DeAD (48,3 g, 277 mmol, 1,2 equiv). Después de la reacción se enfrió a 0°C, PPh3 (78,8 g, 300 mmol, 1,3 equiv) en THF (100 ml) se añadió gota a gota. La solución resultante se agitó durante 16 horas a 0-25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con THF/PE (1:100 a 1:5). Esto resultó en 3,4-dibencil (3R)-tiomorfolin-3,4-dicarboxilato. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 372,1; Tiempo de retención 1,312 min.
Paso 4
[0214] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2500 ml, se colocó 3,4-dibencil (3R)-tiomorfolina-3,4-dicarboxilato (100,0 g, 269 mmol, 1,0 equiv.), DCM (1,0 L). La reacción se enfrió a 0°C. 0 C, TMSI (161,6 g, 0,81 mol, 3 equiv) se añadió gota a gota. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0-25°C en un baño de agua/hielo. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró. El valor de pH de la solución se ajustó a 1 con HCl (2 mol/L). La solución resultante se extrajo con 2 x 500 ml de MTBE y las capas acuosas se combinaron. NaHCO3 (2 mol/L) fue empleado para ajustar el pH a 8. La solución resultante se extrajo con 3x500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado (3R)-tiomorfolin-3-carboxilato de bencilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 238,1; Tiempo de retención 1,026 min; 1H RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm): 57,43-7,33 (m, 5 H), 5,25 (s, 2H), 3,74 (dd, J = 8,6, 3,4 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J = 12,5, 4,9, 3,0 Hz, 1H), 3,04 (ddd, J = 12,5, 9,8, 2,7 Hz, 1H), 2,90 (ddd, J = 13,2, 3,4, 1,3 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,3, 8,6 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 12,9, 9,8, 3,0 Hz, 1H), 2,48 (dddd, J = 13,3, 4,9, 2,7, 1,3 Hz, 1H).
Paso 5
[0215] A una suspensión de LiAlH4 (13,2 g, 347 mmol, 1,5 equiv.) en THF (1000 ml) se le añadió (3R)-tiomorfolin-3-carboxilato de bencilo (55,0 g, 231,7 mmol, 1,0 equiv.) en THF (100 ml) gota a gota a 0°C. Después de que la solución resultante se agitó durante 3 horas a 0-25°C, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 g de Na2SO4-10H2O. la solución resultante se diluyó con 500 ml de THF y los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con THF/PE (1:50 a 2:1). Esto dio como resultado (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 134,1; Tiempo de retención 0,464 min; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-afe, ppm): 54,64 (ancho, 1H), 3,26-3,17 (m, 2H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,43-2,26 (m, 4H).
Paso 6
[0216] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 300 ml, se colocó ácido 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carboxílico (20,00 g, 71,06 mmol, 1,00 equiv.), (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol (10,41 g, 78,14 mmol, 1,10 equiv), DCM (300,00 ml) y DIEA (18,37 g, 142,13 mmol, 2,00 equiv). A esto le siguió la adición de HaTU (32,43 g, 85,28 mmol, 1,20 equiv.), en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con THF/PE (30 %). Esto dio como resultado [(3R)-4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+H]+ m/z: 397,30.
Paso 7
[0217] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2,6-dihidroxibenzaldehído (7,52 g, 54,45 mmol, 1,20 equiv), [(3R)-4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (18,00 g, 45,38 mmol, 1,00 equiv), PPIÍ3 (14,28 g, 54,46 mmol, 1,20 equiv.) y DcM (400,00 ml). A esto le siguió la adición de DIAD (11,01 g, 54,46 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con THF/PE (15 %). Esto dio como resultado 2-[[(3R)-4-(2-[2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+H]+ m/z: 517,35.
Paso 8
[0218] En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó 2-[[(3R)-4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (13,50 g, 26,13 mmol, 1,00 equiv) y EA (20,00 ml). A1HCl(g) anterior en AE (52,25 ml, 104,50 mmol, 4,00 equiv.) se le introdujo gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 80 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 7-8 con Na2CO3 saturado. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron en un horno a presión reducida y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (0,1 % de HCOOH) y ACN (30 % de fase B hasta 50 % en 11 min); Detector, 254. Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-[[(3R)-4-[2-(2-hidroxietil)piridin-3-carbonil]tiomorfolin-3-il]metoxi]benzaldehído.
[0219] Condiciones de HPLC quiral fueron como sigue: Instrumento: SHIMADZU LC-20AT; Fase móvil A: n-Hexano (TFA al 0,1 %); Fase móvil B: etanol; Conc. de la Fase B: 50,0 %; Tasa de flujo: 1.000 mL/min; Columna: Lux Celulosa-4, 4,6*100 mm, 3/pm. Tiempo de retención de HPLC quiral = 5,41 min.
[0220] CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 403,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 11,80 a 11,73 (m, 1H), 10,33 (br, 1H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,90-7,39 (m, 2H), 7,37-7,19 (m, 1H), 6,81 -6,63 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,49-4,60 (m, 1H), 4,60-4,05 (m, 2H), 3,88-3,36 (m, 4H), 3,20-2,61 (m, 6H), 2,43 (d, J = 12,6 Hz, 1H).
[0221] En base al producto del esquema 6B, se determinó que el Compuesto 10, Enantiómero 2 corresponde a (R)-2- hidroxi-6-((4-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldehído.
Ejemplo 7: (S)-2-hidroxi-6-((4-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)benzaldehído, Compuesto 8
[0222] El compuesto 8 se sintetizó de acuerdo con el esquema 7.
Esquema 7
Figure imgf000059_0001
Paso 1: Síntesis de (R)-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona (7a).
[0223] A una solución de ácido 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico (1,50 g, 5,33 mmol, 1,00 equiv) e hidrocloruro de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (0,98 g, 6,39 mmol, 1,20 equiv) en DCM (20 ml) se añadió DIEA (2,07 g, 15,99 mmol, 3,00 equiv.), seguido de la adición de HATU (2,43 g, 6,39 mmol, 1,20 equiv.) en porciones durante 5 minutos. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con 50 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 2x30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se separaron, se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/1) como eluyente. Esto dio como resultado (R)-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona. CLeM (ES) [M+H]+ m/z: 381,2.
Paso 2. Síntesis de (S)-2-((4-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (7b).
[0224] Una solución de (R)-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona (600 mg, 1,57 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (261 mg, 1,89 mmol, 1,20 equiv.) y PPh3 (496 mg, 1,89 mmol, 1,20 equiv.) en DCM (10 ml) se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno. A esta mezcla se le añadió DIAD (382 mg, 1,89 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C durante 5 min. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluyó con 20 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 2x20 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, H2O (HCOOH al 0,1 %)/acetonitrilo ("ACN") = 2/1 aumentando a H2O (HCOOH al 0,1 %)/ACN = 1/4 en 18 min; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado(s)-2-((4-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+H]+ m/z: 501,2.
Paso 3. Síntesis de (S)-2-hidroxi-6-((4-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)benzaldehído (8).
[0225] Se añadió ácido fórmico (HCOOH, 1 ml) a una solución de (S)-2-((4-(2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)nicotinoil)morfolin-3-ilo)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (450 mg, 0,89 mmol, 1,00 equiv.) en ACN (5,00 ml). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 40°C, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 5 ml de ACN. La mezcla se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones (2 # SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, Atlantis HILIC OBD columna, 19*150 mm*5 um; fase móvil, agua (0,1 % FA) y AcN (37 % FaseB hasta 45 % en 10 min); Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado (S)-2-hidroxi-6-((4-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)benzaldehído. ClEm (ES) [M+H]+ m/z: 387,1.
Ejemplo 8. (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(hidroximetil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído, Compuesto 11
[0226] El Compuesto 11 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 8.
Esquema 8
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Paso 1: Síntesis de 3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridina 1-óxido
[0227] A una solución de 2-metilpiridina-3-carboxilato de metilo (15,00 g, 99,23 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (150 ml) a 0°C se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (“m-CPBA", 34,4 g, 199,34 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con Na2CO3 acuoso saturado (100 ml) y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10/1), proporcionando 1-óxido de 3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridina. CLEM (ES) [M+H]+ mlz: 168.
Paso 2. Síntesis de 2-(acetoximetil)nicotinato de metilo
[0228] Una mezcla de 3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridina 1-óxido (8,00 g) en anhídrido acético (80 ml) se calentó durante 5 h a 140°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se eliminó el exceso de líquido a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (50 ml) y se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (15 %), proporcionando 2-(acetoximetil)nicotinato de metilo. CLEM (ES) [M+H]+ m/z: 210.
Paso 3. Síntesis de 2-(hidroximetil)nicotinato de metilo
[0229] En una solución de 2-(acetoximetil)nicotinato de metilo (7,90 g, 37,76 mmol, 1,0 equiv.), en MeOH (80 ml) se añadió cloruro de acetilo (3,60 g, 45,86 mmol, 1,2 equiv.). La solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente; luego, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en agua (20 ml). El pH se ajustó a 8 con NaHCO3 sólido y se extrajo con acetato de etilo (30 mL*3). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1), dando 2-(hidroximetil)piridin-3-carboxilato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 168.
Paso 4. Síntesis de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de metilo
[0230] En un fondo redondo de 3 bocas de 100 ml matraz, se colocó 2-(hidroximetil)piridin-3-carboxilato de metilo (2,80 g, 16,75 mmol, 1,0 equiv.), DCM (40 ml) e imidazol (2,27 g, 33,34 mmol, 2,0 equiv.). A esto le siguió la adición de tbutildimetilclorosilano (4,04 g, 26,81 mmol, 1,6 equiv.) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (30 ml) y se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10 %), dando 2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 282.
Paso 5. Síntesis de ácido 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotínico
[0231] En un fondo redondo de 3 bocas de 100 ml matraz, se colocó de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de metilo (4,20 g, 14,92 mmol, 1,0 equiv), MeOH (30 ml) y H2O (15 ml). Esto fue seguido por la adición de LiOHH 2O (1,25 g, 29,79 mmol, 2,0 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego se concentró para eliminar el disolvente y el valor de pH del residuo se ajustó a 7 con ácido cítrico. La solución se filtró y el sólido se secó bajo una lámpara de infrarrojos. Se obtuvo ácido 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotínico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 268.
Paso 6. Síntesis de (S)-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona
[0232] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 50 ml, se colocó ácido 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotínico (615 mg, 2,30 mmol, 1,0 equiv.), (2S)-piperidin-2-ilmetanol (318 mg, 2,76 mmol, 1,2 equiv.), DCM (10 ml), DIEA (594 mg, 4,60 mmol, 2,0 equiv.). A esto le siguió la adición de HATU (1,05 g, 2,76 mmol, 1,2 equiv.) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (80 %). Se obtuvo(s)-(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona. Cl Em (ES) [M+1]+ m/z: 365.
Paso 7. Síntesis de (S)-2-((1-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído
[0233] En un vial de 40 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó(s)-(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (316 mg, 0,87 mmol, 1,0 equiv.), 2,6-dihidroxibenzaldehído (143 mg, 1,04 mmol, 1,2 equiv.), PPh3 (340 mg, 1,30 mmol, 1,5 equiv.) y THF (15 ml). A esto le siguió la adición de DlAD (262 mg, 1,30 mmol, 1,5 equiv.) a 0°C. Después de la adición, la solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Se obtuvo (S)-2-((1-(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 485.
Paso 8. Síntesis de (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(hidroximetil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído
[0234] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (S)-2-((1 -(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoílo)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (250 mg, 0,52 mmol, 1,0 equiv.) en AE (3 ml). A la solución anterior se le añadió HCl (g) (2 M en AE) (5,0 ml) a 0°C, se dejó agitar la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se diluyó mediante la adición de agua (20 ml), y el valor pH de la solución se ajustó a 8 con NaHCO3 sólido y se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC preparativo con condiciones: (2 # SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, Columna Kinetex EVO C18, 21,2*150, 5 um, fase móvil, Agua (ácido fórmico al 0,1 %) y CH3CN (10 % Fase B hasta 90 % en 15 min), detector, UV 254 nm. Se obtuvo (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(hidroximetil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído. CLEM-PH-(EN, m/z): [M+H]+: 371,1; [M+Na]+: 393,1.
Ejemplo 9. (S)-2-h¡drox¡-6-((4-(2-(h¡drox¡met¡l)n¡cot¡no¡l)morfol¡n-3-il)metoxi)benzaldehído, Compuesto 12
[0235] El Compuesto 12 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 9A.
Esquema 9A
Figure imgf000062_0001
Paso 1: Síntes¡s de (R)-(2-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)(3-(h¡drox¡met¡l)morfol¡no)metanona [0236] A una solución de ácido 2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-3-carboxílico (530 mg, 1,98 mmol, 1,0 equiv.), clorhidrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (364 mg, 2,38 mmol, 1,2 equiv.) y DIEA (768 mg, 5,94 mmol, 3,0 equiv.) en Dc M (10 ml) se añadió HATU (905 mg, 2,38 mmol, 1,2 equiv.) a 0°C. La solución de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la solución se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (60 %). Se obtuvo (R)-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 367.
Paso 2. Síntes¡s de (S)-2-((4-(2-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)n¡cot¡no¡l)morfol¡n-3-¡l)metox¡)-6-h¡drox¡benzaldehído
[0237] En un vial de 40 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (R)-(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona (630 mg, 1,72 mmol, 1,0 equiv.), 2,6-dihidroxibenzaldehído (284 mg, 2,06 mmol, 1,2 equiv.), PPh3 (540 mg, 2,06 mmol, 1,2 equiv), THF (20 ml). A esto le siguió la adición de DBAD (474 mg, 2,06 mmol, 1,2 equiv.) a 0°C. La solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Se obtuvo (S)-2-((4-(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 487.
Paso 3. Síntes¡s de (S)-2-h¡drox¡-6-((4-(2-(h¡drox¡met¡l)n¡cot¡no¡l)morfol¡n-3-¡l)metox¡)benzaldehído
[0238] En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó (S)-2-((4-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (380 mg, 0,78 mmol, 1,0 equiv.). A lo anterior, se añadió HCl (g) (2 M) en a E (5 ml) a 0°C. La solución de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (10 ml), y el valor pH de la solución se ajustó a 8 con NaHCÜ3 sólido y se extrajo con 3x10 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (2 # SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, Columna Kinetex EVO C18, 21,2*150, 5 um, fase móvil, Agua (0,1 % de ácido fórmico) y CH3CN ( 10 % Fase B hasta 50 % en 15 min), detector, UV 254 nm. Se obtuvo (S)-2-hidroxi-6-((4-(2-(hidroximetil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)benzaldehído. CLEM: (EN, m/z): [M+H]+: 373,1; [M+Na]+: 395,1.
Síntes¡s alternat¡va: Esquema 9B.
[0239] Alternativamente, el Compuesto 12 puede sintetizarse como se muestra en el Esquema 9B usando procedimientos similares descritos en el Esquema 9A.
Esquema 9B
Figure imgf000063_0001
[0240] El Compuesto 9c se puede convertir en 9d usando métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, tetrahidroborato de sodio; ácido acético en tetrahidrofurano a 15°C; durante 4 h). Luego, usando un grupo protector sililo tal como TBDPS (terc-butildifenilsililo), el intermedio 8e2 se puede convertir en el compuesto 12 usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 9A.
Ejemplo 10. (S)-2-h¡drox¡-6-((4-(2-(h¡drox¡met¡l)n¡cot¡no¡l)t¡omorfolin-3-¡l)metox¡)benzaldehído y (R)-2-hidrox¡-6-((4-(2-(hidroximetil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldehído
[0241]
Figure imgf000063_0002
Paso 1. Síntesis de (2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)tiomorfolino)metanona
[0242] A una solución de ácido 2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-3-carboxílico (1,20 g, 4,50 mmol, 1,00 equiv.) E hidrocloruro de tiomorfolin-3-ilmetanol (912 mg, 5,40 mmol, 1,20 equiv.) en DMF bajo nitrógeno a 0°C se añadió DIEA (909 mg, 9,00 mmol, 2,00 equiv). A esto le siguió la adición de HATU (2,05 g, 5,40 mmol, 1,20 equiv.) en varios lotes a 0°C. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 3 x 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 0 % a 100 % de acetato de etilo). La eliminación de los disolventes produjo [4-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 383.
Paso 2. Síntesis de 2-((4-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído
[0243] A una mezcla de [4-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (1,20 g, 3,14 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (519 mg, 3,76 mmol, 1,20 equiv) y PPh3 (0,99 g, 3,76 mmol, 1,20 equiv) en THF (50,0 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió a una solución de DBAD (0,87 g, 3,76 mmol, 1,20 equiv) en THF (1 ml) gota a gota durante 15 min. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar los disolventes y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:0). Después de eliminar los disolventes, se produjeron 2-[[4-(2-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 503.
Paso 3. Separación de HPLC quiral del Compuesto 10b.
[0244] Ácido 2-[[4-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído se purificó por Quiral-Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Agela HP-Flash (modelo: HP-1000); Fase móvil: A:n-Hexano/DCM = 5/1; B: etanol; Velocidad de flujo: 30 ml/min; Columna: CHIRALPAK IG-3, 4,6*50 mm, 3 gm; y gradiente: 20 % de B en 15 min; 220 nm.
[0245] Esto dio lugar a cada uno de los enantiómeros 1 y 2 de Compuesto 10b (Tr = 10 min y 12 min, respectivamente). CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 503.
Paso 4a. La eliminación del grupo TBS para dar el compuesto 13, Enantiómero 1.
[0246] A una solución del enantiómero 1 del Compuesto 10b (119 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv.) en THF (10,0 ml) se añadió trihidrofluoruro de trietilamina ("TEA,3HF") (458 mg, 2,84 mmol, 12,0 equiv.). La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice C18 con Fase A: Agua/TFA al 0,05 %, Fase móvil B: Acetonitrilo; Velocidad de flujo: 1,5 ml/min; Gradiente: 5 % B a 100 % B en 1,2 min, mantener 0,6 min. Esto dio como resultado el compuesto 13, Enantiómero 1. TA = 3,614 min; CLEM (ES, m/z):
[MH]+ 389,1.
Paso 4b. La eliminación del grupo TBS para dar el Compuesto 13, Enantiómero 2.
[0247] A una solución del enantiómero 2 del compuesto 10b (120 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv.) en THF (10,0 ml) se añadió TEA.3HF (461 mg, 2,87 mmol, 12,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice C18 con Fase A: Agua/TFA al 0,05 %, Fase móvil B: Acetonitrilo; Velocidad de flujo: 1,5 ml/min; Gradiente: 5 % B a 100 % B en 1,2 min, mantener 0,6 min. Esto dio como resultado el compuesto 13, Enantiómero 2. TA = 4,387 minutos; CLEM (ES, m/z): [mH]+ 389,1; [MNa]+ 411,1.
Síntesis alternativa de (R)-2-hidroxi-6-((4-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldehído.
[0248] Alternativamente, (R)-2-hidroxi-6-((4-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldehído se puede preparar directamente a partir de (R)-tiomorfolin-3-ilmetanol quiral como se representa en el Esquema 10B.
Esquema 10B
Figure imgf000065_0001
Paso 1
[0249] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 L, se colocó una solución de (3-bromopir¡d¡n-2-il)metanol (50 g, 0,267 mol, 1,0 equiv.) en DCM (1,0 L) y IH-imidazol (36,4 g, 0,534 mol, 2,0 equiv.). Después de que la mezcla se enfriara a 0°C, se añadió terc-butil (cloro)dimetilsilano (48,1 g, 0,320 mol, 1,2 equiv.) en tres lotes. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (1,0 L) y se extrajo con 2x500 ml de DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 302.d
Paso 2
[0250] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridina (70,0 g, 0,233 mol, 1,0 equiv.) en THF (700 ml). A esto le siguió la adición de n- BuLi (2,5 M en hexano) (102,5 ml, 0,256 mol, 1,1 equiv.) gota a gota con agitación a -78°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 0,5 h, y se añadió carbonocloridato de etilo (37,8 g, 0,350 mol, 1,5 equiv.) a la misma temperatura y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 500 ml de NH4Cl acuoso y se extrajo con 2 x 600 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 296.
Paso 3
[0251] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 L, se colocó 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de etilo (38,6 g, 0,131 mol, 1,0 equiv), MeOH (400 ml) y H2O (200 ml). Esto fue seguido por la adición de L iO H -^O (11,0 g, 0,262 mol, 2,0 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el valor de pH del residuo se ajustó a 7 con ácido cítrico. La solución se filtró y el sólido se secó bajo una lámpara de infrarrojos. Se obtuvo ácido 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotínico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 268.
Paso 4
[0252] El Compuesto 6h se preparó como se describe en el esquema 6B. A una solución de ácido 2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-3-carboxílico (10,0 g, 37,3 mmol, 1,0 equiv.), DIPEA (12,1 g, 93,5 mmol, 2,5 equiv) y HaTU (17,06 g), se añadió 44,877 mmol, 1,20 equiv) en DMF (100 ml) (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol (4,98 g, 37,397 mmol, 1,00 equiv) a 00 C en porciones. La solución resultante se agitó durante 4 horas a 0-25°C. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:10). Esto dio como resultado [(3R)-4-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 383,2; Tiempo de retención 1,138 min. 1H-RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm): 58,60 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 7,67-7,53 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 5,37-4,90 (m, 2H), 4,86-4,74 (m, 1H), 4,38-4,22 (m, 1H), 3,90-3,61 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,25-3,12 (m, 1H)), 2,94-2,39 (m, 4H), 0,96-0,88 (m, 9H), 0,21­ 0,01 (m, 6H).
Paso 5
[0253] Una solución de [(3R)-4-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (11,0 g, 28,7 mmol, 1,0 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (4,7 g, 34,5 mmol, 1,2 equiv) y PPh3 (9,8 g, 37,3 mmol, 1,3 equiv) en DCM (1,1 L) se enfrió a 00 C en atmósfera de Ar. Se añadió gota a gota una solución de DBAD (7,28 g, 230,2 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (100 ml). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 0-25°C. La reacción se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:5). Esto dio como resultado 2-[[(3R)-4-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 503,2; Tiempo de retención 1,223 min. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-afe, ppm): 5 11,74 (ancho, 1H), 10,24 (ancho, 1H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,88-7,41 (m, 3H), 6,76-6,54 (m, 2H), 5,44-5,32 (m, 1H), 4,90-4,44 (m, 4H), 3,37-3,18 (m, 2H), 3,22-2,69 (m, 4H), 0,89-0,72 (m, 9 H), 0,13-0,11 (m, 6H).
Paso 6
[0254] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocaron 2-[[(3R)-4-(2-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]piridina-3-carbonilo)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (13,6 g, 27,0 mmol, 1,0 equiv) y THF (150 ml). Después de que la reacción se enfriara a 0°C, se añadió gota a gota una solución de TEA3HF (13,0 g, 80,9 mmol, 3,0 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 horas a 0-250 valor C. El pH de la solución se ajustó a 8 con NaHCO3 (2 mol/L). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3) y las capas orgánicas se combinaron y concentraron. El producto bruto se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN = 10/90 aumentando a MeCN = 90/10; Detector, 220. Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-[[(3R)-4-[2-(hidroximetil)piridin-3-carbonil]tiomorfolin-3-il]metoxi]benzaldehído. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 389,1; Tiempo de retención 1,060 min.
[0255] Tiempo de retención analítico de SFC: 3,641 min. Las condiciones para SFC fueron las siguientes: Nombre del instrumento: Shimadzu LC30AD SF; Columna: OD-3, 100*3,0 mm, 3 um; ID de columna: OD3SCK-TG002; Temperatura del horno: 35°C; Flujo total: 2,5000 mL/min; Iniciar Conc. de la bomba B: 10,0 %; Presión BPR: 15,00 MPa.
[0256] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm): 5 11,77 (br, 1H), 10,30 (br, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,76-7,36 (m, 3H), 6,75-6,52 (m, 2H), 5,45-4,07 (m, 6H), 3,46-2,72 (m, 5 H), 2,51-2,39 (m, 1H).
[0257] En base al producto del Esquema 10B, se determinó que el compuesto 13, Enantiómero 1 corresponde a (R)-2-hidroxi-6-((4-(2-(2-hidroxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldehído.
Ejemplo 11(s)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-metoxietil)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído, compuesto 14
[0258] El Compuesto 14 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 11.
Esquema 11
Figure imgf000067_0001
Paso 1. Síntesis de 1-bromo-2-(2-metoxietil)benceno
[0259] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 2-(2-bromofenil)etanol (10,0 g, 49,7 mmol, 1,00 equiv) y DMF (100 mL) enfriado a 0°C con agua helada, y luego NaH (2,39 g, 99,5 mmol, 2,00 equiv.) en varias porciones. La solución resultante se agitó durante 40 min a 0°C y luego se añadió gota a gota Mel (10,59 g, 74,610 mmol, 1,50 equiv.) Con agitación a 0°C durante 15 min. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 5 h más. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:3) como eluyentes. Esto resultó en 1-bromo-2-(2-metoxietil)benceno. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 215.
Paso 2. Síntesis de 2-(2-metoxietil)benzoato de etilo
[0260] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido con un En atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 1-bromo-2-(2-metoxietil)benceno (10,0 g, 46,5 mmol, 1,00 equiv) y THF (100 mL). La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota a la solución n-butillitio (39 ml, 97,7 mmol, 2,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 40 min a -78°C, luego se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (7,57 g, 69,757 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se llevó a temperatura ambiente con agitación durante 5 min más a -78°C y luego se agitó durante 16 h más a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente. Esto dio como resultado 2-(2-metoxietil)benzoato de etilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 209.
Paso 3. Síntesis de ácido 2-(2-metoxietil)benzoico
[0261] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó 2-(2-metoxietil)benzoato de metilo (1,20 g, 5,76 mmol, 1,00 equiv), LiOH (0,55 g, 23,0 mmol, 4,00 equiv) y THF (15,0 ml), y H2O (3,00 ml). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 50°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua/hielo. El pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (2 M). La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto resultó en ácido 2-(2-metoxietil)benzoico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 181.
Paso 4. Síntesis de [(2S)-1-[2-(2-metoxietil)benzoil]piperidin-2-il]metanol
[0262] En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó ácido 2-(2-metoxietil)benzoico (550 mg, 3,05 mmol, 1,00 equiv), (2S)-piperidin-2-ilmetanol (421 mg, 3,66 mmol, 1,20 equiv), HATU (2,32 g, 6,10 mmol, 2,00 equiv), DIEA (788 mg, 6,10 mmol, 2,00 equiv) y DCM (40,00 ml). La solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2: 5) como eluyentes. Esto dio como resultado [(2S)-1-[2-(2-metoxietil)benzoil]piperidin-2 iljmetanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 278.
Paso 5. Síntesis de (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-metoxietil)benzoil)piperidin-2-ilo)metoxi)benzaldehído
[0263] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [(2S)-1 -[2-(2-metoxietil)benzoil]piperidin-2-il]metanol (470 mg, 1,70 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (468 mg, 3,39 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (888 mg, 3,39 mmol, 2,00 equiv) y THF (30,0 ml). La solución resultante se agitó durante 15 min a 0°C y luego se añadió gota a gota DIAD (685 mg, 3,39 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 15 min a 0°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente con agitación durante 16 h más. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativo [Columna: Columna Atlantis HILIC OBD, 19*150 mm*5 um; fase móvil: agua (0,1 % AF) y ACN (10 % FaseB hasta 50 % en 10 min, hasta 90 % en 10 min)]. Esto dio como resultado (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-metoxietil)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 398. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 11,64 (br, 1H), 10,29 (br, 1H), 7,50-6,98 (m, 5H), 6,81 -6,65 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,25-5,11 (m, 1H), 4,48 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 10,2, 6,1 Hz, 1H), 3,65-3,31 (m, 2H), 3,29-2,99 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,88-2,63 (m, 2H), 1,92-1,34 (m, 6H).
Ejemplo 12. (S)-3-(2-(2-((2-formil-3-hidroxifenoxi)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)propanonitrilo, Compuesto 15 [0264] El Compuesto 15 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 12.
Esquema 12
Figure imgf000068_0001
Paso 1. Síntesis de 2-[(1E)-2-cianoet-1-en-1-il]benzoato de metilo
[0265] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-bromobenzoato de metilo (5,00 g, 23,251 mmol, 1,00 equiv), acrilonitrilo (12,34 g, 232,508 mmol, 10,00 equiv), DIEA (6,01 g, 46,502 mmol, 2,00 equiv), y bis(tributilfosfina)paladio(1,19 g, 2,325 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyentes. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron. Esto dio como resultado 2-[(1 E)-2-cianoet-1-en-1-il]benzoato de metilo. GCMS M+: 187.
Paso 2. Síntesis de 2-(2-cianoetil)benzoato de metilo
[0266] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-[(1 E)-2-cianoet-1 -en-1 -il]benzoato de metilo (2,40 g, 12,8 mmol, 1,00 equiv.), metanol (50 ml) y Pd/C (0,24 g). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 2-(2-cianoetil)benzoato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 190,1.
Paso 3. Síntesis de ácido 2-(2-cianoetil)benzoico
[0267] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó 2-(2-cianoetil)benzoato de metilo (2,20 g, 11,627 mmol, 1,00 equiv), metanol (20 ml), agua (20 ml) e hidróxido de sodio (0,93 g, 23,252 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 25°C. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración. Esto resultó en ácido 2-(2-cianoetil)benzoico. CLEM (ES) [M-1]- m/z 174,1.
Paso 4. Síntesis de 3-[2-[(2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina-1-carbonilo]fenil]propanonitrilo
[0268] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó ácido 2-(2-cianoetil)benzoico (1,80 g, 10,275 mmol, 1,00 equiv), DCM (30,00 ml), (2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina (2,36 g, 10,275 mmol, 1,00 equiv), HATU (5,86 g, 15,412 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (3,98 g, 30,824 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyentes. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron. Esto dio como resultado 3-[2-[(2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidin-1-carbonil]fenil]propanonitrilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 387,2.
Paso 5. Síntesis de 3-[2-[(2S)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil]fenil]propanonitrilo
[0269] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-[2-[(2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidin-1-carbonil]fenil]propanonitrilo (2,00 g, 5,173 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (20 ml) y TBAF (0,27 g, 1,035 mmol), 0,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyentes. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron. Esto dio como resultado 3-[2-[(2S)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil]fenil]propanonitrilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 273,2.
Paso 6. Síntesis de (S)-3-(2-(2-((2-formil-3-hidroxifenoxi)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)propanonitrilo
[0270] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 3-[2-[(2S)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil]fenil]propanonitrilo (100,00 mg, 0,367 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (8,00 ml), 2,6-dihidroxibenzaldehído (50,72 mg, 0,367 mmol, 1,00 equiv.), PPh3 (115,57 mg, 0,441 mmol, 1,20 equiv.) y DIAD (89,10 mg, 0,441 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 30 % en agua a MeCN al 40 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de AF) para proporcionar(s)-3-(2-(2-((2-formil-3-hidroxifenoxi)metil)piperidin-1-carbonil)fenil)propanonitrilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 393,2. 1H RMN (300 m Hz , DMSO-d6) 5 11,72 (ancho, 1H), 10,21 (m, 1H), 7,67-7,22 (m, 4H), 7,06-6,33 (m, 2H), 5,31 -5,15 (m, 1H), 4,70-4,12 (m, 2H), 3,39-3,12 (m, 2H), 2,86-2,67 (m, 4H), 1,93-1,25 (m, 6H).
Ejemplo 13. (S)-2-hidroxi-6-((1-(3-(2-hidroxietil)picolinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído, compuesto 16
[0271] El Compuesto 16 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 13.
Esquema 13
Figure imgf000070_0001
Paso 1. Síntesis de 3-[(E)-2-etoxietenil]piridin-2-carboxilato de metilo
[0272] En una ronda de 100 ml- matraz de fondo purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2- [(Z)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,13 g, 20,85 mmol, 1,50 equiv), 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (3,00 g, 13,89 mmol, 1,00 equiv.), dioxano (30,00 ml), H2O (6,00 ml), Na2CO3 (4,42 g, 41,66 mmol, 3,00 equiv.) y Pd(PPh3)4 (1,60 g, 1,39 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con THF/PE (30 %) como eluyente. Esto dio como resultado 3-[(E)-2-etoxietenil]piridin-2-carboxilato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 208.
Paso 2. Síntesis de 3-(2-etoxietil)piridina-2-carboxilato de metilo
[0273] En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado se colocó metilo 3-[(E)-2-etoxietenil]piridin-2-carboxilato (2,60 g, 12,55 mmol, 1,00 equiv), Pd/C (500,00 mg, 4,69 mmol, 0,37 equiv) y MeOH (30,00 ml). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. Esto dio como resultado 3-(2-etoxietil)piridin-2-carboxilato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 210.
Paso 3. Síntesis de ácido 3-(2-etoxietil)piridin-2-carboxílico
[0274] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó metil 3-(2-etoxietil)piridina-2-carboxilato (2,50 g, 11,95 mmol, 1,00 equiv.), THF (25,00 ml), H2O (5,00 ml) y LiOHH 2O (1,00 g, 23,83 mmol, 1,99 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró y se ajustó a pH 3-4 con HCl (1 mol/L). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado ácido 3-(2-etoxietil)piridin-2-carboxílico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 196.
Paso 4. Síntesis de 2-[(2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina-1-carbonil]-3-(2-etoxietil)piridina
[0275] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se colocó (2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina (2,12 g, 9,22 mmol, 1,00 equiv), ácido 3-(2-etoxietil)piridin-2-carboxílico (1,80 g, 9,22 mmol, 1,00 equiv), DCM (20,00 ml), Et3N (1,87 g, 18,44 mmol, 2,00 equiv), EDCI (2,12 g, 11,06 mmol, 1,20 equiv.) y HoBt (1,50 g, 11,06 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 2-[(2S)-2-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]piperidin-1-carbonil]-3-(2-etoxietil)piridina. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 407.
Paso 5. Síntesis de [(2S)-1-[3-(2-etoxietil)piridin-2-carbonil]piperidin-2-il]metanol
[0276] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-[(2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina-1 -carbonil]-3- (2-etoxietil)piridina (3.00 g, 7,38 mmol, 1,00 equiv.), THF (20,00 ml) y TBAF/THF (14,75 ml, 14,75 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con THF/PE (45 %) como eluyente. Esto dio como resultado [(2S)-1-[3-(2 etoxietil)piridin-2-carbonil]piperidin-2-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 293.
Paso 6. Síntesis de 2-[[(2S)-1-[3-(2-etoxietil)piridin-2-carbonil]piperidin-2-ilo]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído
[0277] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml, se colocó [(2S)-1 -[3-(2-etoxietil)piridin-2-carbonil]piperidin-2-ilo] metanol (1,70 g, 5,81 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,96 g, 6,95 mmol, 1,20 equiv), DCM (40,00 ml) y PPh3 (1,83 g, 6,98 mmol, 1,20 equiv). A esto le siguió la adición de DIAD (1,41 g, 6,98 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con THF/PE (30 %) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-[[(2S)-1-[3-(2-etoxietil)piridin-2-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 413.
Paso 7. Síntesis de (S)-2-hidroxi-6-((1-(3-(2-hidroxietil)picolinoil)piperidin-2-ilo)metoxi)benzaldehído
[0278] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocaron 2-[[(2S)-1-[3-(2-etoxietil)piridin-2-carbonil]piperidin-2-ilo]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (500,00 mg, 1,21 mmol, 1,00 equiv) y DCM (20,00 ml). A esto le siguió la adición de BBr3/DCM (12,12 ml, 12,12 mmol, 10,00 equiv.) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0°C. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 20 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa [columna, columna OBD XBridge Prep C18, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (0,1 % de HCOOH) y AcCn (30 % de fase B hasta 60 % en 11 min); Detector, 254. Esto dio como resultado(s)-2-hidroxi-6-((1-(3-(2-hidroxietil)picolinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído. CLEM: (EN, m/z): [M+1]+ 385,0. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,81 (s, 1H), 10,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,40 - 8,35 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 - 6,46 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,68 - 4,40 (m, 2H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,22 - 3,00 (m, 2H), 2,79 -2,59 (m, 2H), 1,92 -1,53 (m, 6H).
Ejemplo 14. (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído, Compuesto 17
[0279] El Compuesto 17 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 14.
Esquema 14
Figure imgf000071_0001
Paso 1. Síntesis de 2-bromo-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-etoxietenil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol
[0280] En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de [(2S)-1-[2-[(E)-2-etoxietenil]benzoil]piperidin-2-il]metanol (5,00 g, 0,017 mmol, 1,00 equiv.) en THF (50 ml), 2-bromobenceno-1,3-diol (3,27 g, 0,017 mmol, 1 equiv.), DIAD (4,19 g, 0,021 mmol, 1,2 equiv.) y Pph3 (5,44 g, 0,021 mmol, 1,2 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C en un baño de hielo/sal, luego se retiró del baño y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 100 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) como eluyente. Esto dio como resultado 2-bromo-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-etoxietenil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 460,2.
Paso 2. Síntesis de 2-[2-[(2S)-2-(2-bromo-3-hidroxifenoximetil)piperidin-1-carbonil]fenil]acetaldehído
[0281] Se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ml 2-bromo-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-etoxietenil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol (3,00 g, 6,517 mmol, 1,00 equiv) y HCl 1M en EtOAc (20 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 2-[2-[(2S)-2-(2-bromo-3-hidroxifenoximetil)piperidin-1-carbonil]fenil]acetaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 432,2.
Paso 3. Síntesis de 2-bromo-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol
[0282] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-[2-[(2S)-2-(2-bromo-3-hidroxifenoximetil)piperidin-1-carbonil]fenil]acetaldehído (2,20 g, 0,005 mmol, 1,00 equiv.) en MeOH (10 ml), pirrolidina (0,54 g, 0,008 mmol, 1,5 equiv.), MeOH (1 equiv.) y NaBH4 (0,48 g, 0,013 mmol, 2,5 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C en un baño de hielo/sal. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 100 ml de diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (1:10) como eluyentes. Esto resultó en 2-bromo-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzoil]piperidina-2-il]metoxi]fenol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 487,2.
Paso 4. Síntesis de 2-etenil-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol
[0283] En un matraz de fondo redondo de 25 mL purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromo-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzoilo]piperidin-2-il]metoxi]fenol (600,00 mg, 1,231 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (10 ml), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (189,59 mg, 1,231 mmol, 1 equiv.), K2CO3 (340,24 mg, 2,462 mmol, 2 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (45,03 mg, 0,062 mmol, 0,05 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 100 ml de diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) como eluyente. Esto dio como resultado 2-etenil-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 435,1.
Paso 5. Síntesis de (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído
[0284] En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se colocó una solución de 2-etenil-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol (120,00 mg, 0,276 mmol, 1,00 equiv.) en acetona (5 ml), una solución de NaIO4 (118,12 mg, 0,552 mmol, 2 equiv.) en H2O (2 ml) y K2OSO4 2 H2O (10,17 mg, 0,028 mmol, 0,1 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos y se concentró el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con ACN: H2O (1:4) como eluyente. Esto dio como resultado (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 437,3. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 5 12,02 (ancho, 1H), 10,46-10,32 (m, 1H), 7,53-7,29 (m, 3H), 7,28-7,12 (m, 2H), 6,64-6,38 (m, 2H), 5,66-5,21 (m, 1H), 4,49-3,99 (m, 2H), 3,58-2,36 (m, 10H), 2,16-1,16 (m, 10H).
Ejemplo 15 (S)-2-hidroxi-6-((1-(3-(2-hidroxietil)pirazin-2-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldehído, Compuesto 19
[0285] Se sintetizó el compuesto 19 según el Esquema 15.
Esquema 15
Figure imgf000073_0001
Paso 1. Síntesis de 3-etenilpirazina-2-carboxilato de metilo
[0286] En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-bromopirazina-2-carboxilato de metilo (5,00 g, 23,04 mmol, 1,00 equiv), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,26 g, 27,66 mmol, 1,20 equiv.), dioxano (60,00 ml), H2O (10,00 ml), K2CO3 (6,37 g, 46,08 mmol, 2,00 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (1,69 g, 2,30 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con THF/PE (15 %) como eluyente. Esto dio como resultado 3-etenilpirazin-2-carboxilato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 165.
Paso 2. Síntesis de ácido 3-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxílico
[0287] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó metil 3-etenilpirazin-2-carboxilato (3,50 g, 21,32 mmol, 1,00 equiv.), MeOH (40,00 ml) y NaOMe (3,46 g, 64,05 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla resultante se concentró. El valor de pH de la solución se ajustó a 2-3 con HCl (1 mol/L). La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con MeOH/DCM (10 %) como eluyente. Esto dio como resultado ácido 3-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxílico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 183.
Paso 3. Síntesis de [(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol
[0288] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml se colocó ácido 3-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxílico (1,50 g, 8,23 mmol, 1,00 equiv), prolinol (0,83 g, 8,21 mmol, 1,00 equiv), DIEA (3,19 g, 24,70 mmol, 3,00 equiv) y DMF (30,00 ml). A esto le siguió la adición de HATU (3,76 g, 9,88 mmol, 1,20 equiv.) en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (0,1 % de HCOOH) y MeCN (5 % de fase B hasta 20 % en 10 min); Detector, 254. Esto dio como resultado [(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 266.
Paso 4. Síntesis de 2-hidroxi-6-[[(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]pirrolidina-2-il]metoxi]benzaldehído
[0289] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol (1,00 g, 3,77 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,62 g, 4,49 mmol, 1,19 equiv), PPh3 (1,19 g, 4,52 mmol, 1,20 equiv) y DCM (30,00 ml). A esto le siguió la adición de DIAD (0,91 g, 4,52 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con AE/DCM (10 %) como eluyente. Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-[[(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]benzaldehído. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 386,2.
Paso 5. Síntesis de (S)-2-hidroxi-6-((1-(3-(2-hidroxietil)pirazin-2-carbonilo)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldehído
[0290] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó 2-hidroxi-6-[[(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]benzaldehído (360,00 mg, 0,93 mmol, 1,00 equiv) y Dc M (10,00 ml). A esto le siguió la adición de BBr3/DCM (9,34 ml, 9,34 mmol, 10,00 equiv.) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 20 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (0,1 % de HCOOH) y ACN (20 % de fase B hasta 50 % en 11 min); Detector, 254. Esto dio como resultado (S)-2-hidroxi-6-((1-(3-(2-hidroxietil)pirazin-2-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldehído. CLEM: (ES, m/z): [M+H]+: 372. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6) 511,77 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,66 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 - 8,46 (m, 1H), 7,57-7,40 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 - 6,33 (m, 1H), 4,61 - 4,54 (m, 1H), 4,34 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,93 - 3,63 (m, 3H), 3,38 - 3,19 (m, 2H), 3,06 -2,76 (m, 2H), 2,23 -1,87 (m, 3H), 1,84 -1,74 (m, 1H).
Ejemplo 16. 2-hidroxi-6- {[(3S)-4-[2-(2-metox¡et¡l)p¡r¡d¡n-3-carbon¡l]morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído, Compuesto 20
[0291] El Compuesto 20 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 16.
Esquema 16
Figure imgf000074_0001
Paso 1
[0292] En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó metilo 2-cloropiridina-3-carboxilato (10,0 g, 58,28 mmol, 1,0 equiv.), dioxano (100 ml), tributil (etenil) estannano (37,0 g, 116,56 mmol, 2,0 equiv.) y Pd(dppf)C12 (4,26 g, 5,83 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla se agitó durante 12 ha 80°C en un baño de aceite. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyentes. Se obtuvo 2-etenilpiridin-3-carboxilato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 164.
Paso 2
[0293] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 2-etenilpiridin-3-carboxilato de metilo (7,80 g, 47,90 mmol, 1,0 equiv.) y MeOH (50 ml), HCl (c) (8,0 ml). La solución de reacción se agitó durante 12 ha 90°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se obtuvo hidrocloruro de 2-(2-metoxietil)piridin-3-carboxilato de metilo y se usó en el siguiente paso directamente sin purificación adicional. CLEM (ES) [M-HCl 1]+ m/z: 196.
Paso 3
[0294] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó clorhidrato de 2-(2-metoxietil)piridin-3-carboxilato de metilo (7,0 g, 30,30 mmol, 1,0 equiv.), MeOH/H2O (1:2) (150 ml) y NaOH (2,40 g, 60,60 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h a 50°C en un baño de aceite. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución se concentró a presión reducida. El valor de pH del residuo se ajustó a 6 con HCl (6 M) y se purificó mediante una columna de C18-120 g con las condiciones: CH3CN/H2O aumentado del 5 % al 60 % en 12 min. Se obtuvo hidrocloruro de ácido 2-(2-metoxietil)piridin-3-carboxílico. CLEM (ES) [M-HC1+1]+ m/z: 182.
Paso 4
[0295] En una ronda de 3 cuellos de 50 ml matraz de fondo purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó clorhidrato de ácido 2-(2-metoxietil)piridin-3-carboxílico (1,0 g, 4,60 mmol, 1,0 equiv), DMF (20 mL), DIEA (2,38 g, 18,40 mmol, 4,0 equiv.) e hidrocloruro de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (0,85 g, 5,51 mmol, 1,2 equiv.). A esto le siguió la adición de HATU (2,10 g, 5,51 mmol, 1,2 equiv.) en varios lotes a 0°C. La solución de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con 30 ml de H2O y se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica combinada se lavó con 3 x 50 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Se obtuvo [(3R)-4-[2-(2-metoxietil)piridin-3-carbonil]morfolin-3-il]metanol. CLEM (ES)
[M+1]+ m/z: 281.
Paso 5
[0296] En un matraz de fondo redondo de 10 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó
[(2S)-1-[2-(2-metoxietil)piridin-3-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol (280 mg, 1,06 mmol, 1,0 equiv.), THF (10 ml), 2,6-dihidroxibenzaldehído (176 mg, 1,27 mmol, 1,2 equiv) y PPh3 (333 mg, 1,27 mmol, 1,2 equiv). La mezcla se enfrió a 0°C seguido de la adición de una solución de DBAD (293 mg, 1,27 mmol, 1,2 equiv.) en THF (2 ml) gota a gota con agitación.
Después de la adición, la solución de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar el disolvente, y el producto crudo se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: Ascentis Express C18, 50*3,0 mm, 2,7 um, Fase móvil A: Agua/0,05 % FA, Fase móvil B: CH3CN, Velocidad de flujo: 1,5 ml/min, Gradiente: 5 % B a 100 % B en 1,2 min, mantener 0,6 min. Esto dio como resultado el aislamiento de 2-hidroxi-6-[[(2S)-1-[2-(2-metoxietil)piridin-3-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]benzaldehído.
CLEM: (EN, m/z): [M+H]+: 401,2. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 5 11,76 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,8,
1,8 Hz, 1H), 7,73-7,31 (m, 3H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5.05-4,89 (m, 1H), 4,45-4,33 (m, 2H),
4,11-3,92 (m, 1H), 3,73-3,35 (m, 6H), 3,20-2,79 (m, 6H).
Ejemplo 17. 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-[3-(2-h¡drox¡et¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡l]morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído, Compuesto
21
[0297] Se sintetizó el Compuesto 21 de acuerdo con el Esquema 17.
Esquema 17
Figure imgf000075_0001
[0298] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó 2-hidroxi-6-[[(3S)-4-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonilo] morfolin-3-il]metoxi]benzaldehído (500,00 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv.), que se preparó como se describe en el Esquema 23, y DCM (10,00 ml). A esto le siguió la adición de BBr3/DCM (12,46 ml, 12,46 mmol, 10,00 equiv.) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18
OBD, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (0,1 % de HCOOH) y CAN (20 % de fase B hasta 50 % en 11 min); Detector,
254. Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-[[(3S)-4-[3-(2-hidroxietil)pirazin-2-carbonil]morfolin-3-il]metoxi]benzaldehído.
CLEM: (ES, m/z): [M+H]+: 388. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfej 5 11,77 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 10,26 (d, J = 13,1 Hz, 1H),
8,68 - 8,66 (m, 1H), 8,49 - 8,45 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 1H), 6,75 - 6,49 (m, 2H), 4,9 1H), 4,76 - 4,63 (m, 1H), 4,55 - 4,32 (m, 2H), 4,14 - 3,89 (m, 1H), 3,86 - 3,68 (
Figure imgf000075_0002
2H), 3,73 - 3,61
Figure imgf000075_0003
(m, 1H), 3,6 1H), 3,51 - 3,30 (m, 2H), 3,17 - 2,80 (m, 3H).
Ejemplo 18. 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-[2-(2-h¡drox¡et¡l)benzo¡l]morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído, Compuesto 22
[0299] El Compuesto 22 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 18.
Figure imgf000076_0001
Paso 1
[0300] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 2-bromobenzoato de metilo (5,00 g, 23,251 mmol, 1,00 equiv), dioxano (60,00 ml), agua (10 ml), 2-[(E)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,91 g, 34,876 mmol, 1,50 equiv.), metanoperoxoato de sodio (4,98 g, 46,502 mmol, 2,00 equiv.), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,69 g, 2,325 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 80°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyentes. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron. Esto dio como resultado 2-[(E)-2-etoxietenil]benzoato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 207,1.
Paso 2
[0301] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-[(E)-2-etoxietenil]benzoato de metilo (2,40 g, 11,637 mmol, 1,00 equiv.), metanol (30,00 ml) y Pd/C (240,00 mg). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de lavado con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se filtraron. El filtrado resultante se concentró para dar 2-(2-etoxietil)benzoato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 209.1.
Paso 3
[0302] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-(2-etoxietil)benzoato de metilo (2,00 g, 9,604 mmol, 1,00 equiv), metanol (10,00 ml), agua (10,00 ml), sosa cáustica (0,77 g, 19,251 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 25°C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración para dar ácido 2-(2-etoxietil)benzoico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 195.1.
Paso 4
[0303] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido 2-(2-etoxietil)benzoico (1,50 g, 7,723 mmol, 1,00 equiv), DCM (30,00 ml), (3R)-morfolin-3-ilmetanol (0,90 g, 7,723 mmol, 1,00 equiv), HaTU (4,40 g, 11,584 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (2,99 g, 23,168 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 252C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyentes. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron para dar [(3R)-4-[2-(2-etoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 294,2.
Paso 5
[0304] En un matraz de fondo redondo de 520 ml, se colocó [(3R)-4-[2-(2-etoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metanol (600,00 mg, 2,045 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (20 ml), 2,6-dihidroxibenzaldehído (282,49 mg, 2,045 mmol, 1,00 equiv.), trifenilfosfina (643,74 mg, 2,454 mmol, 1,20 equiv.) y DIAD (496,28 mg, 2,454 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyentes. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron. Esto dio como resultado 2-[[(3S)-4-[2-(2-etoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 414,2.
Paso 6
[0305] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-[[(3S)-4-[2-(2-etoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (200 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq), DCM (20 ml). Luego, se añadió gota a gota tribromuro de boro (2,4 ml, 2,4 mmol, 5,0 eq, 1 M) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a 0°C. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de diclorometano y se concentró. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 25 % en agua a MeCN al 35 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de AF) para proporcionar 2-hidroxi-6-{[(3S)-4-[2-(2-hidroxietil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 386,1. 1H RMN (300 MHz, DMsO-d6) 511,76 (ancho, 1H), 10,29 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H), 7,48-6,95 (m, 4H), 6,88-6,48 (m, 2H), 5,00-4,20 (m, 4H), 4,17-3,41 (m, 7H), 3,23-29,5 (m, 1H), 2,94-2,57 (m, 2H).
Ejemplo 19. 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-[2-(h¡drox¡met¡l)benzoil]morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído, Compuesto 23
[0306] El Compuesto 23 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 19.
Esquema 19
Figure imgf000077_0001
Paso 1
[0307] En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se colocó ftalida (11,00 g, 82,008 mmol, 1,00 equiv), H2O (200,00 mL, 11101,675 mmol, 135,37 equiv.) y NaOH (4,92 g, 123,009 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (6 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración. El sólido se secó en un horno. Esto resultó en ácido 2-hidroximetilbenzoico. CLEM (ES) [M-1]- m/z 151,1.
Paso 2
[0308] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó ácido 2-hidroximetilbenzoico (5,00 g, 32,863 mmol, 1,00 equiv), DCM (100,00 ml) e imidazol (4,47 g, 65,725 mmol, 2,00 equiv). A esto le siguió la adición de TBDPSCl (10,84 g, 39,435 mmol, 1,20 equiv.) en varios lotes a 0°C en 5 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 60 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de diclorometano y la capa orgánica se lavó con 1 x 60 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (10 % AE-20 % AE). Esto resultó en ácido 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 391,2.
Paso 3
[0309] En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico (2,00 g, 5,121 mmol, 1,00 equiv.), DCM (120 ml) y cloruro de oxalilo (1,30 g, 10,242 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. En otro matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó clorhidrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (0,94 g, 6,145 mmol, 1,20 equiv.) y TEA (1,55 g, 15,318 mmol, 2,99 equiv.). Esto fue seguido por la adición de una solución de cloruro de 2-[[(tercbutildifenilsilil)oxi]metil]benzoílo (2,00 g, 4,890 mmol, 1,00 equiv) en DCM (30 ml) gota a gota con agitación a 0°C en 30 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 200 mL de DCM. La mezcla resultante se lavó con 13 x 100 ml de HCl 1 M. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (AE al 50 %). Esto dio como resultado [(3R)-4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)morfolin-3-il]metanol. Cl Em (ES) [M+1]+ m/z 490,3.
Paso 4
[0310] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [(3R)-4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)morfolin-3-il]metanol (1,00 g, 2,042 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,56 g, 4,084 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (1,07 g, 4.084 mmol, 2,00 equiv) y THF (60,00 mL). La solución resultante se agitó durante 15 min a 0°C. A esto le siguió la adición de DIAD (825,87 mg, 4,084 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C en 5 min. La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 60 ml de diclorometano; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/THF (THF al 10 %). Esto dio como resultado 2-[[(3S)-4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)morfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 610,3.
Paso 5
[0311] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-[[(3S)-4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)morfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (0,80 g, 1,312 mmol, 1,00 equiv.), Th F (30,00 ml) y TBAF (1,32 ml, 2,0 equiv., 2 M). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 60 ml de diclorometano y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con PE/THF (55 % THF) como eluyentes. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante Flash-Prep-HPLC (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 35 % en agua a MeCN al 60 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos solventes contienen 0,1 % AF). Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-[[(3S)-4-[2-(hidroximetil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi]benzaldehído. Cl Em (ES) [M+1]+ m/z 372,1. 1H-RMN (300 MHz, Dm SO -d6, ppm) 5 11,78 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,70-7,21 (m, 5 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,32-5,15 (m, 1H), 5.03-4,21 (m, 5H), 4,18-3,84 (m, 2H), 3,78-3,55 (m, 2H), 3,42 -3,36 (m, 1H), 3,11 -2,98 (m, 1H).
Ejemplo 20. 2-hidroxi-6-{[(2S)-1-[2-(2-metoxietil)piridin-3-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi}benzaldehído, Compuesto 24
[0312] Se sintetizó el Compuesto 24 de acuerdo con el Esquema 20.
Esquema 20
Figure imgf000078_0001
Paso 1
[0313] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-(2-metoxietil)piridin-3-carboxílico (1,0 g, 5,52 mmol, 1,0 equiv.), DMF (20 ml), prolinol (670 mg, 6,62 mmol, 1,2 equiv.) y DIEA (2,85 g, 22,08 mmol, 4,0 equiv.). A esto le siguió la adición de HATU (2,52 g, 6,62 mmol, 1,2 equiv.) en varios lotes a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con 30 ml de H2O y se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con 3*50 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo. Se obtuvo [(2S)-1-[2-(2-metoxietil)piridin-3-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 265.
Paso 2
[0314] En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [(2S)-1-[2-(2-metoxietil)piridin-3-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol (380 mg, 1,44 mmol, 1,0 equiv), THF (20 ml), 2,6-dihidroxibenzaldehído (199 mg, 1,44 mmol, 1,0 equiv) y PPh3 (377 mg, 1,44 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 15 min. A esto le siguió la adición de una solución de DBAD (331 mg, 1,44 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2 ml) gota a gota con agitación. Después de la adición, la solución de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Después, la solución se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante FlashPrep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: Ascentis Express C18, 50*3,0 mm, 2,7 um, Fase móvil A: Agua/0,05 % FA, Fase móvil B: CH3CN, Velocidad de flujo: 1,5 ml/min, gradiente: 5 % B a 100 % B en 1,2 min, mantener 0,6 min. Se obtuvo 2-hidroxi-6-{[(2S)-1-[2-(2-metoxietil)piridin-3-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi}benzaldehído. CLEM: (ES, m/z): [M+H]+: 385. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO -de, ppm): 511,78 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,44-4,39 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,79- 3,52 (m, 2H), 3,31-3,11 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,04­ 2,79 (m, 2H), 2,24-1,89 (m, 3H), 1,84-1,76 (m, 1H).
Ejemplo 21 2-hidroxi-6-{[(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi}benzaldehído, Compuesto 25
[0315] Se sintetizó el Compuesto 25 de acuerdo con el Esquema 21.
Esquema 21
Figure imgf000079_0001
Paso 1
[0316] En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-bromopirazina-2-carboxilato de metilo (5,00 g, 23,04 mmol, 1,00 equiv), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,26 g, 27,66 mmol, 1,20 equiv.), dioxano (60,00 ml), H2O (10,00 ml), K2CO3 (6,37 g, 46,08 mmol, 2,00 equiv.) y Pd(dppf)Cl2 (1,69 g, 2,30 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con THF/PE (15 %) como eluyentes. Esto dio como resultado 3-etenilpirazin-2-carboxilato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 165.
Paso 2
[0317] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 3-etenilpirazina-2-carboxilato de metilo (3,50 g, 21,32 mmol, 1,00 equiv.), MeOH (40,00 ml) y NaOMe (3,46 g, 64,05 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla resultante se concentró. El valor de pH de la solución se ajustó a 2-3 con HCl (1 mol/L). La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con MeOH/DCM (10 %) como eluyentes. Esto dio como resultado ácido 3-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxílico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 183.
Paso 3
[0318] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, se colocó ácido 3-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxílico (1,50 g, 8,23 mmol, 1,00 equiv.), Prolinol (0,83 g, 8,21 mmol, 1,00 equiv.), DIEA (3,19 g, 24,70 mmol, 3,00 equiv.) y DMF (30,00 ml). A esto le siguió la adición de HATU (3,76 g, 9,88 mmol, 1,20 equiv.) en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (0,1 % de HCOOH) y MeCN (5 % de fase B hasta 20 % en 10 min); Detector, 254. Esto dio como resultado [(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 266.
Paso 4
[0319] Se colocó [(2S)-en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno 1-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol (1,00 g, 3,77 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,62 g, 4,49 mmol, 1,19 equiv), Pph3 (1,19 g, 4,52 mmol, 1,20 equiv.) y DCM (30,00 ml). A esto le siguió la adición de DIAD (0,91 g, 4,52 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con AE/DCM (10 %). Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-[[(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]benzaldehído. CLEM: (EN, m/z): [M+H]+: 386,2. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-afe) 55 11,77 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,57-7,40 (m, 1H), 6,72-6,33 (m, 2H), 4,58-4,24 (m, 3H), 3,83-3,43 (m, 2H), 3,39-3,19 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,10-2,86 (m, 2H), 2,23-1,73 (m, 4H).
Ejemplo 222-hidroxi-6-{[(2S)-1-[2-(hidroximetil)benzoil]pirrolidin-2-il]metoxi}benzaldehído, Compuesto 26
[0320] El Compuesto 26 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 22.
Esquema 22
Figure imgf000080_0001
Paso 1
[0321] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico (2,00 g, 5,121 mmol, 1,00 equiv.), DCM (60,00 ml) y DMF (0,05 ml, 0,646 mmol, 0,13 equiv.). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (1,30 g, 10,243 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado cloruro de 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoílo.
Paso 2
[0322] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó prolinol (0,59 g, 5,868 mmol, 1,2 equiv.), TEA (1,48 g, 14,670 mmol, 3 equiv) y DCM (100,00 ml). Esto fue seguido por la adición de una solución de cloruro de 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoílo (2,00 g, 4,890 mmol, 1,00 equiv) en DCM (30 ml) gota a gota con agitación a 0°C en 30 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 100 mL de DCM. La mezcla resultante se lavó con 1 x 70 ml de 1 M HCl. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (55 % AE) como eluyentes. Esto dio como resultado [(2S)-1-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)pirrolidin-2-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 474,2.
Paso 3
[0323] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [(2S)-1-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)pirrolidin-2-il]metanol (1,00 g, 2,111 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,58 g, 4,222 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (1,11 g, 4,222 mmol, 2,00 equiv) y THF (60 ml). La solución resultante se agitó durante 15 min a 0°C. A esto le siguió la adición de DIAD (0,85 g, 4,222 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C en 5 min. La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de diclorometano; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/THF (THF al 12 %) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-[[(2S)-1-(2-[[(tercbutildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)pirrolidin-2-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 594,3.
Paso 4
[0324] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-[[(2S)-1-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)pirrolidin-2-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (1,10 g, 1,852 mmol, 1,00 equiv), t Hf (30,00 ml) y TBAF (1,9 ml, 2 M). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 60 ml de diclorometano; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con PE/THF (52 % THF). El producto bruto se purificó mediante Flash-Prep-HPLC (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 35 % en agua a MeCN al 60 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de AF). Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-[[(2S)-1-[2-(hidroximetil)benzoil]pirrolidin-2-il]metoxi]benzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 356,1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO -de, ppm) 5 11,72 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,80-7,13 (m, 5 H), 6,78-6,41 (m, 2H), 5,22- 5,10 (m, 1H), 4,58-4,28 (m, 4H), 4,07-3,46 (m, 1H), 3,38-3,09 (m, 6,8 Hz, 2H), 2,18-1,70 (m, 4H).
Ejemplo 23. 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-[3-(2-metox¡et¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡l]morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído, Compuesto 27
[0325] Se sintetizó el Compuesto 27 de acuerdo con el Esquema 23.
Esquema 23
Figure imgf000082_0001
Paso 1
[0326] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó ácido 3-(2-metoxietil)pirazin-2-carboxílico (2,00 g, 10,98 mmol, 1,00 equiv), (3S)-3-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]morfolina (2,54 g, 10,98 mmol, 1,00 equiv.), Et3N (2,22 g, 21,94 mmol, 2,00 equiv.), DCm (30 ml) y EDCI (2,53 g, 13,17 mmol, 1,20 equiv.). A esto le siguió la adición de HOBt (1,78 g, 13,17 mmol, 1,20 equiv.) en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con THF/PE (40 %) como eluyentes. Esto dio como resultado (3S)-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-4-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]morfolina. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 396.
Paso 2
[0327] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3S)-3-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]-4-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]morfolina (4 g, 10,11 mmol, 1,00 equiv) y AE (20,00 ml). Al anterior HCl (g) en AE (10,11 ml, 20,22 mmol, 2,00 equiv.) Se le introdujo gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El valor pH de la solución se ajustó a 7-8 con saturado NaHCO3. La solución resultante se extrajo con 5 x 30 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (100/3) como eluyentes. Esto dio como resultado [(3R)-4-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]morfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 282.
Paso 3
[0328] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó [(3R)-4-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]morfolin-3-il]metanol (400,00 mg, 1,42 mmol, 1,00 equiv.), 2,6-dihidroxibenzaldehído (235,68 mg, 1,71 mmol, 1,20 equiv.), DCM (10,00 ml) y PPh3. (447,54 mg, 1,71 mmol, 1,20 equiv.). A esto le siguió la adición de DIAD (345,03 mg, 1,71 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (0,1 % de HCOOH) y CAN (30 % de fase B hasta 50 % en 11 min); Detector, 254. Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-{[(3S)-4-[3-(2-metoxietil)pirazin-2-carbonil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldehído. CLEM: (EN, m/z): [M+H]+: 402. 1H-RMN: (300 MHz, DMSo-afe) 5 11,79 (s, 1H), 10,31 - 10,20 (m, 1H), 8,69 - 8,66 (m, 1H), 8,52 - 8,47 (m, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 1H), 6,64 - 6,48 (m, 1H), 5,00 - 4,94 (m, 1H), 4,52 - 4,31 (m, 2H), 4,14 - 3,92 (m, 1H), 3,81-3,23 (m, 6H), 3,14 (s, 3H), 3,09-2,88 (m, 3H).
Ejemplo 24. 3-{3-[(3S)-3-[(2-form¡l-3-h¡drox¡fenox¡)met¡l]morfol¡n-4-carbon¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}propanon¡tr¡lo, Compuesto 28
[0329] Se sintetizó el Compuesto 28 de acuerdo con el Esquema 24.
Esquema 24
Figure imgf000083_0001
Paso 1
[0330] En un vial de 40 ml se colocó 2-cloropiridin-3-carboxilato de metilo (2,00 g, 11,66 mmol, 1,00 equiv), DMF (15,00 ml), NaOAc (1,91 g, 23,31 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (1,22 g, 4,66 mmol, 0,40 equiv), Pd(OAc)2 (0,26 g, 1,17 mmol, 0,10 equiv) y acrilonitrilo (3,09 g, 58,28 mmol, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 130°C en un baño de aceite. Después, la reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con AE (40 ml). La capa orgánica se lavó con agua (40 ml) dos veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-9,9 %) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-[(1 E)-2-cianoet-1-en-1-il]piridin-3-carboxilato de metilo. Cl Em : (EN, m/z): [M+H]+ 189,1.
Paso 2
[0331] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (E)-2-(2-cianovinil)nicotinato de metilo (1,40 g, 7,44 mmol, 1.00 equiv), CH3OH (20 ml), y Pd/C (140,0 mg, 10 %). Para lo anterior, H2 se introdujo. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y la mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-15 %) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-(2-cianoetil)nicotinato de metilo. CLEM: (EN, m/z): [M+H]+: 190,1.
Paso 3
[0332] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-(2-cianoetil)nicotinato de metilo (1,00 g, 5,26 mmol, 1,00 equiv) y THF (12 ml). Luego, se añadió una solución de LiOH (0,44 g, 10,49 mmol, 1,99 equiv) en H2O (6 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró. El valor de pH de la solución se ajustó a 5-6 con HCl (2 mol/L). El residuo se purificó con las siguientes condiciones: columna, C18; fase móvil, agua (0,05 % AF) y CH3CN (5 % hasta 80 % en 8 min); Detector, 220 y 254 nm; Tasa de flujo, 40 ml/min. Esto resultó en ácido 2-(2-cianoetil)nicotínico. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 177,1.
Paso 4
[0333] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó ácido 2-(2-cianoetil)piridin-3-carboxílico (300,0 mg, 1,70 mmol, 1.00 equiv), HATU (777,0 mg, 2,04 mmol, 1,20 equiv), DMF (10 ml), DIEA (550,2 mg, 4,26 mmol, 2,50 equiv) y (3S)-3-[[(tercbutildimetilsililo)oxi]metil]morfolina ciclohexano (430,0 mg, 1,86 mmol, 1,09 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-50 %) como eluyentes. Esto dio como resultado (S)-3-(3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)morfolin-4-carbonil)piridin-2-il)-propanonitrilo. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 390,2.
Paso 5
[0334] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (S)-3-(3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-morfolin-4-carbonil)piridin-2-ilo)-propanonitrilo (0,63 g, 1,62 mmol, 1,00 equiv.), THF (10 ml, 123,43 mmol, 76,3 equiv.) y TBAF (1,0 M) (2,43 ml, 2,43 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (94,6: 5,4) como eluyentes. Esto dio como resultado (R)-3-(3-(3-(hidroximetil)morfolin-4-carbonil)piridin-2-il)propanonitrilo. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 276,1.
Paso 6
[0335] En un vial de 40 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (R)-3-(3-(3-(hidroximetil)morfolin-4-carbonil)piridin-2-il)propanonitrilo (0,24 g, 0,87 mmol, 1,00 equiv.), THF (10 ml), PPh3 (274,4 mg, 1,05 mmol, 1,20 equiv.) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (156,5 mg, 1,13 mmol, 1,30 equiv.). Luego, DBa D (240,9 mg, 1,05 mmol, 1,20 equiv.) Se vertió gota a gota a 0°C. Después de 20 min, la solución resultante se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-80 %) como eluyentes. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones: columna, Kinetex EVO C18, 21,2*150 mm, 5 um; Fase móvil; agua (0,1 % AF) y CH3CN (35 % hasta 75 % en 14 min). Detector; 220 nm. Tasa de flujo, 20 ml/min. Esto dio como resultado 3-{3-[(3S)-3-[(2-formil-3-hidroxifenoxi)metil]morfolin-4-carbonil]piridin-2-il}propanonitrilo. CLEM: (EN, m/z): [M+H]+: 396,2. 1H-NM: (300 MHz, DMSO -de, ppm): 511,72 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,78-7,36 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,49-4,27 (m, 2H), 4,10-3,45 (m, 5 H), 3,16 -2,93 (m, 5 H).
Ejemplo 252-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-[2-(2-metox¡et¡l)benzo¡l]morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído, Compuesto 29
[0336] El Compuesto 29 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 25.
Esquema 25
Figure imgf000084_0001
Paso 1
[0337] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-(2-metoxietil)benzoico (500,00 mg, 2,775 mmol, 1,00 equiv), DCM (20,00 ml), (3R)-morfolin-3-ilmetanol (325,04 mg, 2,775 mmol, 1,00 equiv), h At U (1582,51 mg, 4,162 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (1075,81 mg, 8,324 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyentes. Las fracciones recogidas se combinaron y concentraron. Esto dio como resultado [(3R)-4-[2-(2-metoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 280,2.
Paso 2
[0338] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó [(3R)-4-[2-(2-metoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metanol (200,00 mg, 0,716 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (10 ml), 2,6-dihidroxibenzaldehído (98,89 mg, 0,716 mmol, 1,00 equiv.), trifenilfosfina (225,36 mg, 0,859 mmol, 1,20 equiv.) y Dia D (173,73 mg, 0,859 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró. La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 25 % en agua a MeCN al 35 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de AF) para proporcionar 2-hidroxi-6-{[(3S)-4-[2-(2-metoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 400,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,76 (ancho, 1H), 10,31 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-6,90 (m, 4H), 6,8-6,455 (m, 2H), 4,98-4,87 (m, 1H), 4,44-4,02 (m, 3H), 4,00-3,27 (m, 8 H), 3,15-2,55 (m, 4H).
Ejemplo 262-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-[2-(2-metox¡et¡l)benzo¡l]morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído, Compuesto 30
[0339] El Compuesto 30 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 26.
Esquema 26
Figure imgf000085_0001
Paso 1
[0340] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó ácido 2-(2-cianoetil)piridina-3-carboxílico (0,30 g, 1,70 mmol, 1,00 equiv), HATU (777,0 mg, 2,04 mmol, 1,20 equiv), DMF (10,0 ml), DIEA (550,2 mg, 4,26 mmol, 2,50 equiv) y (2S)-2-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]pirroMdina (403,50 mg, 1,87 mmol, 1,10 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml), se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-60 %) como eluyentes. Esto dio como resultado (S)-3-(3-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il)propanonitrilo. ClEM (ES, m/z): [M+H]+: 374,2.
Paso 2
[0341] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó (S)-3-(3-(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il)propanonitrilo (0,4 g, 1,07 mmol, 1,0 equiv.), THF (10 ml) y TBAF (1,2 ml, 1,20 mmol, 1,1 equiv.). La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con etil MeOH/DCM (6:94) como eluyentes. Esto dio como resultado (S)-3-(3-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carbonil)piridin-2-il)propanonitrilo. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 260,1.
Paso 3
[0342] En un vial de 40 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (S)-3-(3-(2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)propanonitrilo (120,00 mg, 0,46 mmol, 1,00 equiv.), PPh3 (145,6 mg, 0,56 mmol, 1,20 equiv.), THF (10 ml) y 1-(2,6-dihidroxifenil)etanona (91,5 mg, 0,60 mmol, 1,30 equiv). Luego, DBAD (127,9 mg, 0,56 mmol, 1,20 equiv.) Se vertió gota a gota a 0°C. Después de 20 min, la solución resultante se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-90 %) como eluyentes. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones: columna, Kinetex EVO C18, 21,2*150 mm, 5 um; Agua de fase móvil (0,1 % AF) y CH3CN (40 % hasta 70 % en 14 min); Detector, 220 nm. Tasa de flujo, 20 ml/min. Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-{[(3S)-4-[2-(2-metoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldehído. ClEM: (EN, m/z): [M+H]+: 380,2. 1H-RMN (300 MHz, dMsO -d6, ppm): 811,68 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,3-4,29 (m, 2H), 4,10­ 3,59 (m, 1H), 3,32-3,14 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,9-2,81 (m, 2H), 2,15-1,80 (m, 4H).
Ejemplo 27. 3-{2-[(3S)-3-[(2-form¡l-3-h¡drox¡fenox¡)met¡l]morfol¡n-4-carbon¡l]fen¡l}propanon¡tr¡lo, Compuesto 31
[0343] El Compuesto 31 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 27.
Esquema 27
Figure imgf000086_0001
Paso 1
[0344] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromobenzoato (3,00 g, 13,951 mmol, 1,00 equiv), acrilonitrilo (1,48 g, 27,901 mmol, 2,00 equiv), DIEA (5,41 g, 41,859 mmol, 3,00 equiv), dioxano (50,00 mL) y Pd(P (t-Bu)a) 2 (0,71 g, 1,389 mmol, 0,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (AE al 10 %) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-[(1E)-2-cianoet-1-en-1-il]benzoato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 188,0.
Paso 2
[0345] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-[(1 E)-2-cianoet-1 -en-1 -il]benzoato de metilo (1,90 g, 10,150 mmol, 1,00 equiv.), MeOH (40,00 ml, 987,956 mmol, 97,34 equiv) y Pd/C (0,80 g, 7,517 mmol, 0,74 equiv). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (globo). Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró. Esto dio como resultado 2-(2-cianoetil)benzoato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 190,1.
Paso 3
[0346] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-(2-cianoetil)benzoato de metilo (1,90 g, 10,042 mmol, 1,00 equiv) y MeOH (50,00 ml). A esto le siguió la adición de una solución de LiOH (0,72 g, 30,065 mmol, 2,99 equiv.) en H _ {2} O (10 ml) a 0°C en 5 min. La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con ácido cítrico (3 mol/L). La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de DCM/MeOH = 10: 1. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto resultó en ácido 2-(2-cianoetil)benzoico. CLEM (ES) [M-1]- m/z 174,3.
Paso 4
[0347] En un tubo sellado de 20 ml, se colocó ácido 2-(2-cianoetil)benzoico (0,50 g, 2,854 mmol, 1,00 equiv), (3R)-morfolin-3-ilmetanol clorhidrato (0,66 g, 4,281 mmol, 1,50 equiv.), HATU (1,63 g, 4,281 mmol, 1,50 equiv.), DiEa (1,11 g, 8,588 mmol, 3,01 equiv.) y DMF (10,00 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE: THF (THF al 45 %) como eluyentes. Esto dio como resultado 3-[2-[(3R)-3-(hidroximetil)morfolin-4-carbonil]fenil]propanonitrilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 275,1.
Paso 5
[0348] En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[2-[(3R)-3-(hidroximetil)morfolin-4-carbonil]fenil]propanonitrilo (0,40 g, 1,458 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,40 g, 2,916 mmol, 2 equiv), PPh3 (0,76 g, 2,916 mmol, 2 equiv), y THF (30,00 ml). La solución resultante se agitó durante 15 min a 0°C. A esto le siguió la adición de DIAD (0,59 g, 2,918 mmol, 2,00 equiv.) a 0°C en 3 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/THF (22 % THF) como eluyentes. El producto recolectado se purificó mediante Flash-Prep-HPLC (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; elución en gradiente de MeCN al 45 % en agua a MeCN al 65 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos disolventes contienen 0,1 % de AF). Esto dio como resultado 3-{2-[(3S)-3-[(2-formil-3-hidroxifenoxi)metil]morfolin-4-carbonil]fenil}propanonitrilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 395,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 11,73 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,63-7,03 (m, 5 H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,06-4,22 (m, 3H), 4,12-3,29 (m, 5 H), 3,15-2,66 (m, 5 H).
Ejemplo 28. 3-{3-[(3S)-3-[(2-form¡l-3-h¡drox¡fenox¡)met¡l]morfol¡n-4-carbon¡l]p¡raz¡n-2-¡l}propanon¡tr¡lo, Compuesto 32
[0349] Se sintetizó el Compuesto 32 de acuerdo con el Esquema 28.
Esquema 28
Figure imgf000087_0001
Paso 1
[0350] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-bromopirazina-2-carboxilato de metilo (6,00 g, 27,647 mmol, 1,00 equiv.), acrilonitrilo (4,40 g, 82,941 mmol, 3 equiv.), DIEA (10,72 g, 82,941 mmol, 3 equiv.), dioxano (60,00 ml), y Pd(P (t-Bu)3) 2 (1,41 g, 2,765 mmol, 0,1 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 h a 100°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con (10 % -20 % AE) como eluyentes. Esto dio como resultado 3-[(1E)-2-cianoet-1-en-1-il]pirazina-2-carboxilato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 190,2.
Paso 2
[0351] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-[(1E)-2-cianoet-1-en-1-il]pirazina-2-carboxilato de metilo (1,60 g, 8,458 mmol, 1,00 equiv), MeOH (20,00 ml) y Pd/C (0,60 g, 5,638 mmol, 0,67 equiv). El matraz se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (globo). Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró. Esto dio como resultado 3-(2-cianoetil)pirazin-2-carboxilato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 192,2.
Paso 3
[0352] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 3-(2-cianoetil)pirazin-2-carboxilato de metilo (0,70 g, 3,661 mmol, 1,00 equiv) y MeOH (50 ml). A esto le siguió la adición de una solución de LiOHH 2O (0,31 g, 7,387 mmol, 2,02 equiv.) en H2O (10 ml) gota a gota con agitación a 0°C en 5 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con ácido cítrico (2 mol/L). La solución resultante se extrajo con 20 3 x 100 ml de DCM/MeOH = 10:1 y la capa orgánica se concentró. Esto dio como resultado ácido 3-(2-cianoetil)pirazin-2- carboxílico. CLEM (ES) [M-1]- m/z 176,1.
Paso 4
[0353] En un vial de 20 ml, se colocó ácido 3-(2-cianoetil)pirazin-2-carboxílico (0,43 g, 2,427 mmol, 1,00 equiv), clorhidrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (0,34 g, 2,913 mmol, 1,2 equiv), HATU (1,11 g, 2,913 mmol, 1,20 equiv), DIEA (0,94 g, 7,281 mmol, 3,00 equiv), y DMF (10,00 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/THF (THF al 50 %) como eluyentes. Esto dio como resultado 3-[3-[(3R)-3-(hidroximetil)morfolin-4-carbonil]pirazin-2-il]propanonitrilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 277,1.
Paso 5
[0354] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[3-[(3R)-3-(hidroximetil)morfolin-4-carbonilo] pirazin-2-il]propanonitrilo (200,00 mg, 0,724 mmol, 1,00 equiv.), 2,6-dihidroxibenzaldehído (199,96 mg, 1,448 mmol, 2,00 equiv.), PPI13 (379,72 mg, 1,448 mmol, 2,00 equiv.) y THF (20,00 ml). La solución resultante se agitó durante 15 min a 0°C. A esto le siguió la adición de DIAD (292,74 mg, 1,448 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C en 5 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/THF (THF al 35 %) como eluyentes. El producto recolectado se purificó adicionalmente mediante Flash-Prep-HPLC (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; gradiente de elución de MeCN al 35 % en agua a MeCN al 60 % en agua durante un período de 10 minutos, donde ambos solventes contienen 0,1 % AF). Esto dio como resultado 3-[3-[(3S)-3- (2-formil-3-hidroxifenoximetil)morfolin-4-carbonil]pirazin-2-il]propanonitrilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 397,2. 1H r Mn (300 MHz, DMSO-afe, ppm) 5 11,75 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 13,7, 2,5 Hz, 1H), 7,62­ 7,51 (m, 1H), 6,80-6,48 (m, 2H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,53-4,31 (m, 2H), 4,12-3,38 (m, 5 H)), 3,21-3,04 (m, 3H), 2,99-2,90 (m, 2H).
Ejemplo 29 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-[3-(h¡drox¡met¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡l]morfolin-3-¡l]metox¡}benzaldehído, Compuesto 33
[0355] El Compuesto 33 se sintetizó de acuerdo con Esquema 29.
Esquema 29
Figure imgf000089_0001
[0356] En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó metil 3-bromopirazina-2-carboxilato de metilo (5,00 g, 23,039 mmol, 1,00 equiv), H2O (100,00 ml). A esto le siguió la adición de NaBH4 (4,36 g, 115,243 mmol, 5,00 equiv.) en varios lotes a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de 50 ml de EtOH y se diluyó con 150 ml de K2CO3 (ac.). Luego, la mezcla se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 3 x 150 mL de acetato de etilo y se extrajo con 3 x 150 mL de diclorometano; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado (3-bromopirazin-2-il)metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 189,1.
Paso 2
[0357] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (3-bromopirazin-2-il)metanol (3,00 g, 15,872 mmol, 1,00 equiv), DCM (60,00 ml), imidazol (2,16 g, 31,729 mmol, 2,00 equiv.) y TBSCl (2,87 g, 19,042 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3 x 150 ml de diclorometano; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (AE al 20 %) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-bromo-3-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]pirazina. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 303,1.
Paso 3
[0358] En un reactor de tanque a presión de 250 ml, se colocó 2-bromo-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina (6,00 g, 19,784 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (1,45 g, 1,978 mmol, 0,10 equiv.), t Ea (6,01 g, 59,352 mmol, 3,00 equiv.), MeOH (100,00 ml) y CO (gas). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con PE/THF (70 % THF) como eluyentes. Esto dio como resultado 3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carboxilato de metilo. CLEm (ES) [M+1]+ m/z 283,2.
Paso 4
[0359] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 3-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carboxilato de metilo (3,10 g, 10,977 mmol, 1,00 equiv), metanol (50,00 ml). A esto le siguió la adición de una solución de LiOHH 2O (0,92 g, 21,924 mmol, 2,00 equiv.) en H2O (10 ml) gota a gota con agitación a 0°C en 5 min. La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con ácido cítrico (2 mol/L). La solución resultante se extrajo con 53150 ml de diclorometano; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado ácido 3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazin-2-carboxílico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 269,2.
Paso 5
[0360] En un vial de 20 ml, se colocó ácido 3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carboxílico (1,00 g, 3,726 mmol, 1.00 equiv), clorhidrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (0,68 g, 4,471 mmol, 1,20 equiv), dimetilformamida (10,00 ml), HATU (1,70 g, 4,471 mmol, 1,20 equiv) y DIEA (1,95 ml, 15,064 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 50 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 4360 ml de diclorometano, y la capa orgánica se lavó con 23100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con PE/THF (60 % THF) como eluyentes. Esto dio como resultado [(3R)-4-(3-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carbonil)morfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 368,2.
Paso 6
[0361] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [(3R)-4-(3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metilo] pirazina-2-carbonil)morfolin-3-il]metanol (0,97 g, 2,639 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,73 g, 5,279 mmol, 2,00 equiv), PPIÍ3 (1,38 g, 5,261 mmol, 1,99 equivalente) y THF (60 ml). La solución resultante se agitó durante 15 min a 0°C. A esto le siguió la adición de DIAD (1,07 g, 5,279 mmol, 2.00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C en 2 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con PE/THF (50 % THF) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-[[(3S)-4-(3-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carbonil)morfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 488,2.
Paso 7
[0362] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-[[(3S)-4-(3-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carbonil)morfolin-3-ilo]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (0,8 g, 1,641 mmol, 1,00 equiv), THF (20,00 ml) y TBAF (2,5 ml, 1,5 equiv, 2 M). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con THF (60 %) como eluyentes. El producto recolectado se purificó aún más mediante Flash-Prep-HPLC (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; gradiente de elución de 30 % de MeCN en agua a 50 % de MeCN en agua durante un período de 10 min. donde ambos solventes contienen 0,1 % AF). Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-{[(3S)-4-[3-(hidroximetil)pirazina-2-carbonil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z 374,1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-afe, ppm) 5 11,79 (s, 1H), 10,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 12,2,2,6 Hz, 1H), 7,62-7,49 (m, 1H), 6,77-6,48 (m, 2H), 5,72-5,51 (m, 1H), 4,95-4,30 (m, 5H), 4,12-3,39 (m, 5H), 3,24-2,97 (m, 1H).
Ejemplo 30. 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-dihidroxietil)benzoil]piperidin-2-il]metoxi}-6-hidroxibenzaldehído, Compuesto 34
[0363] El Compuesto 34 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 30.
Esquema 30
Figure imgf000091_0001
Paso 1
[0364] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó ácido o-bromobenzoico (5,0 g, 24,87 mmol, 1,0 equivalente), (2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina (6,90 g, 30,07 mmol, 1,2 equivalente), DCM (50,0 ml) y DIEA (6,50 g, 50,29 mmol, 2,0 equivalente). A esto le siguió la adición de HATU (11,40 g, 29,98 mmol, 1,2 equivalentes) a 0°C. La solución de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (30 ml) y se extrajo con 2 x 50 ml de diclorometano. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10 %) como eluyentes. Se obtuvo (S)-(2-bromofenil)(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)metanona. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 412.
Paso 2
[0365] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó (S)-(2-bromofenil)(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)metanona (5,0 g, 12,12 mmol, 1,0 equiv), THF (50 ml) y TBAF 1 M en THF (12,1 ml, 12,12 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo (100 %) como eluyente. Esto dio como resultado (S)-(2-bromofenil)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 298.
Paso 3
[0366] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (S)-(2-bromofenil)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (2,0 g, 6,71 mmol, 1,0 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (1,12 g, 8,11 mmol, 1,2 equiv), THF (80 ml), y PPh3 (2,10 g, 8,01 mmol, 1,2 equiv). A esto le siguió la adición de DIAD (1,63 g, 8,05 mmol, 1,2 equivalentes) a 0°C. La solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (80 %) como eluyentes. Esto dio como resultado (S)-2-((1-(2-bromobenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 418.
Paso 4
[0367] En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (S)-2-((1-(2-bromobenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (1,57 g, 3,75 mmol, 1,0 equiv), dioxano (20 ml), tributil (etenil) estannano (2,40 g, 7,54 mmol, 2,0 equiv), y Pd(dppf)Cl2 (307 mg, 0,37 mmol, 0,10 equiv). La mezcla se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyentes. Esto dio como resultado (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-vinilbenzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído. CLEM (Es ) [M+1]+ m/z: 366.
Paso 5
[0368] En un vial de 20 ml, se colocó (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-vinilbenzoil)piperidina-2-il)metoxi)benzaldehído (604 mg, 1,65 mmol, 1,0 equiv), t-BuOH (4,0 ml), H2O (4,0 ml) y ad-mezcla-alfa (2,60 g, 4,96 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, Columna Kinetex EVO C18, 21,2*150, 5 um, fase móvil, Agua (0,1 % AF) y CH3CN (45 % Fase B hasta 65 % en 9 min), Detector, UV 254 nm. Se obtuvo 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-dihidroxietil)benzoil]piperidin-2-il]metoxi}-6-hidroxibenzaldehído. Cl Em : (ES, m/z): [M+H]+: 400,2. 1H-Rm N: (300 MHz, DMSO-afe, ppm): 5 11,73 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,59-7,20 (m, 5H), 6,88-6,53 (m, 2H), 5,26-4,27 (m, 6H), 3,55-3,05 (m, 4H), 1,94-1,43 (m, 6H).
Ejemplo 31.2-{[(3R)-4-{2-[(1 S)-1,2-dihidroxietil]benzoil}tiomorfolin-3-il]metoxi}-6-hidroxibenzaldehído y 2-{[(3R)-4-{2-[(1R)-1,2-dihidroxietil]benzoil}tiomorfolin-3-il]metoxi}-6-hidroxibenzaldehído
[0369] El Compuesto 35, Diastereómero 1 y el Compuesto 35, Diastereómero 2 se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 31.
Esquema 31
Figure imgf000092_0001
Paso 1
[0370] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoico (900 mg, 4,05 mmol, 1,00 equiv), DMF (10,0 ml), (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol (593 mg, 4,45 mmol, 1,10 equiv) y DiEA (1,05 g, 8,09 mmol, 2.00 equiv.). Esto fue seguido por la adición de HATU (2,31 g, 6,07 mmol, 1,50 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 50 ml de H2O y se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo, y se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) como eluyentes. Esto dio como resultado [(3R)-4-[2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoil]tiomorfolin-3-il]metanol. [M+1]+ m/z: 338,1.
Paso 2
[0371] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó [(3R)-4-[2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoil]tiomorfolina-3-il]metanol (620 mg, 1,83 mmol, 1,00 equiv), DcE (8,0 ml) y DiEA (1,42 g, 11,02 mmol, 6,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de MsCl (420 mg, 3,67 mmol, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió 2,6-dihidroxibenzaldehído (253 mg, 1,83 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 6 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. La solución resultante se diluyó con 5 ml de ACN. El producto bruto se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, H2O (0,1 % HCOOH)/ACN=1/1 aumentando a H2O (0,1 % HCOOH)/ACN=1/2 en 10 min; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 2-[[(3R)-4-[2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoil]tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. [M+1]+ m/z: 458,2.
Paso 3
[0372] Se purificó 2-hidroxi-6-[[(3R)-4-[2-(2-metil-1,3-dioxolan-4-il)benzoil]tiomorfolin-3-il]metoxi]benzaldehído por Quiral-Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Fase móvil A: n-Hexano; Fase móvil B:EtOH; Caudal: 20 ml/min; Columna: DAICEL CHIRALPAK ID, 250*20mm, 5um; Gradiente: 5 % B en 20 min; Detector, UV 254 nm. Los productos recolectados se sometieron a análisis HPLC quiral analítico (Nombre del instrumento: Shimadzu LC-20AD; Fase móvil A: n-Hexano; Fase móvil B: Etanol; Columna: CHIRALPAK IC-3, 50*4,6 mm, 3 um CI30CC-SC002) Esto dio como resultado el Compuesto 31d, Diastereómero 2 (Tiempo de Retención de HPLC Analítica = 2,188 min) y el Compuesto 31d, Diastereoisómero 1 (Tiempo de Retención de HPLC Analítica = 2,988 min).
Paso 4A: Compuesto 35, Diastereoisómero 1
[0373] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó el Compuesto 31, Diastereoisómero 1 (80 mg, 0,17 mmol, 1.00 equiv), ACN (2,0 mL), Yb(OTf)3 -H2O (54 mg, 0,08 mmol, 0,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 5 ml de ACN y se filtró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones (2 # SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, Welch Xtimate C18, 21,2*250 mm, 5 um; fase móvil, Agua y ACN (15 % Fase B hasta 70 % en 20 min); Detector, UV 254 nm. El producto se analizó por SFC quiral (Nombre del instrumento: Shimadzu LC-30AD SF; Columna: AS-3, 100*3 mm). Esto dio como resultado el Compuesto 35, Diastereoisómero 1. Tiempo de retención de SFC = 2,75 min. ClEM [M+1]+ m/z: 418,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,76 (br, 1H), 10,43 a 10,06 (m, 1H), 7,64-6,88 (m, 5H), 6,87-6,45 (m, 2H), 5,57-5,15 (m, 2H), 4,93­ 4,37 (m, 4H), 3,68-3,37 (m, 3H), 3,24-2,83 (m, 2H), 2,83-2,59 (m, 2H), 2,48-2,22 (m, 1H).
Paso 4B: Compuesto 35, Diastereómero 2
[0374] En un matraz de fondo redondo de 50 ml se colocó el Compuesto 31 d, Diastereómero 2 (90 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv), ACN (2,0 ml) e Yb(OTf)3-H2O (61 mg, 0,09 mmol, 0,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 5 ml de ACN y se filtró. El producto en bruto se purificó por PrepHPLC con las siguientes condiciones (2 # SHIMADZU (HPLC-01)): Columna, Welch Xtimate C18, 21,2*250 mm, 5 um; fase móvil, Agua y ACN (15 % Fase B hasta 70 % en 18 min); Detector, UV 254 nm. El producto se analizó por SFC quiral (Nombre del instrumento: Shimadzu LC-30AD SF; Columna: AS-3, 100*3 mm). Esto dio como resultado el Compuesto 35, Diastereoisómero 2. Tiempo de retención de SFC = 2,44 min. CLEM [M+1]+ m/z: 418,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,76 (br, 1H), 10,46 a 10,03 (m, 1H), 7,70-6,90 (m, 5H), 6,82-6,48 (m, 2H), 5,52-5,15 (m, 2H), 4,93­ 4,02 (m, 4H), 3,63-3,36 (m, 3H), 3,26-2,90 (m, 2H), 2,88-2,55 (m, 2H), 2,48-2,24 (m, 1H).
Ejemplo 32. 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-dihidroxietil)piridin-3-carbonil|piperidin-2-il]metoxi}-6-hidroxibenzaldehído, Compuesto 36
[0375] El Compuesto 36 se sintetizado de acuerdo con el Esquema 32.
Esquema 32
Figure imgf000094_0001
Paso 1
[0376] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico (4,0 g, 19,80 mmol, 1,0 equiv), (2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina (5,50 g, 23,97 mmol, 1,2 equiv), DCM (50 ml) y DIEA (5,13 g, 39,70 mmol, 2,0 equivalentes). A esto le siguió la adición de HATU (9,07 g, 23,85 mmol, 1,2 equivalentes) a 0°C. La solución de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 ml) y se extrajo con 2 x 50 ml de diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4). Se obtuvo (S)-(2-bromopiridin-3-il)(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)metanona. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 413.
Paso 2
[0377] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó (S)-(2-bromopiridin-3-il)(2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)metanona (8,0 g, 19,35 mmol, 1,0 equiv), THF (80 ml) y TBAF (1 M en tHf) (20 ml, 20,0 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró para eliminar el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo (100 %) como eluyente. Esto dio como resultado (S)-(2-bromopiridin-3-il)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 299.
Paso 3
[0378] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (S)-(2-bromopiridin-3-il)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (2,0 g, 6,69 mmol, 1,0 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (1,10 g, 7,96 mmol, 1,2 equiv), PPh3 (2,10 g, 8,01 mmol, 1,2 equivalentes) y ThF (80 ml). Esto fue seguido por la adición de DIAD (1,63 g, 8,06 mmol, 1,2 equiv) a 0°C. Después de la adición, la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-(S)-2-((1-(2-bromonicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. ClEm (ES) [M+1]+ m/z: 419.
Paso 4
[0379] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-(S)-2-((1-(2-bromonicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (3,20 g, 7,63 mmol, 1,0 equiv), dioxano (30 ml), tributil(etenil)estannano (4,85 g, 15,30 mmol, 2,0 equiv), y Pd(dppf)Cl2 -CH2Cl2 (624 mg, 0,76 mmol, 0,10 equiv). La mezcla se agitó durante la noche a 90°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró para eliminar el disolvente, y el residuo se purificó por columna de gel de sílice de cromatografía con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyentes. Esto dio como resultado (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-vinilnicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 367.
Paso 5
[0380] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-vinilnicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldehído (500 mg, 1,37 mmol, 1,0 equiv), f-BuOH (20,0 mL), H2O (20,0 mL) y AD-mezcla-alfa (5,31 g, 6,82 mmol, 5,0 equivalente). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para eliminar el solvente y el producto crudo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (SHIMADZU (HPLC 01): Columna, Columna Kinetex EVO C18, 21,2*150, 5 um, fase móvil, Agua (0,1 % AF) y CH3CN (45 % Fase B hasta 65 % en 9 min), Detector, UV 254 nm Esto resultó en 2-{[(2S)-1 -[2-(1,2-dihidroxietilo)piridina-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi}-6-hidroxibenzaldehído CLEM:. (ES, m/z): [M+H]+:. 401,2 1H-rMN (300 MHz, DMSO-afe, ppm): 5 11,82-11,66 (m, 1H), 10,34-10,14 (m, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,68-7,31 (m, 3H), 6,78-6,54 (m, 2H), 5,22-5,19 (m, 2H), 4,71-4,29 (m, 4H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,19-2,90(m, 2H), 2,08-1,50 (m, 6H).
Ejemplo 33. 2-h¡drox¡-6-{[(3R)-4-[2-(2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-3-carbon¡l]morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído, Compuesto 37
[0381] El Compuesto 37 se sintetizó de acuerdo con al Esquema 33.
Esquema 33
Figure imgf000095_0001
Paso 1
[0382] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se colocó ácido 2-[2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carboxílico (1,50 g, 5,33 mmol, 1,0 equiv), clorhidrato de (3S)-morfolin-3-ilmetanol ( 9 80 mg, 6,38 mmol, 1,2 equiv), DCM (15 ml) y DlEA (2,07 g, 16,02 mmol, 3,0 equiv.). Se añadió HATU (2,40 g, 6,31 mmol, 1,2 equiv) en 3 lotes a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml) y se extrajo con 3x20 ml de diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (80 %) como eluyentes. Esto dio como resultado (S)-(2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 381.
Paso 2
[0383] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (S)-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona (1,98 g, 5,20 mmol, 1,0 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (863 mg, 6,25 mmol, 1,2 equiv), PPh3 (1,64 g, 6,25 mmol, 1,2 equiv) y THF (80 ml). Después de enfriar a 0°C, se añadió DBAD (1,44 g, 6,25 mmol, 1,2 equiv) en una porción. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (80 %) como eluyentes. Esto dio como resultado (R)-2-((4-(2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 501.
Paso 3
[0384] En un vial de 20 ml, se colocó (R)-2-((4-(2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (300 mg, 0,60 mmol, 1,0 equiv), CH3CN (5,0 ml) y HCOOH (1,0 ml). La solución de reacción se agitó durante 1 hora a 50°C y luego se concentró para eliminar el solvente. El residuo se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna Kinetex EVO C18, 21,2*150, 5 um, fase móvil, Agua (0,1 % AF) y CH3CN (10 % Fase B hasta 50 % en 15 min), detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-{[(3R)-4-[2-(2-hidroxietil)piridin-3carbonil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldehído. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 387,1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-afe, ppm): 511,74 (br, 1H), 10,33 a 10,12 (m, 1H), 8,56 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,71-7,29 (m, 3H), 6,78-6,52 (m, 2H), 5,03-4,89 (m, 1H), 4,65-4,34 (m, 3H), 4,11-3,34 (m, 7H), 3,11-2,84 (m, 3H).
Ejemplo 34. 2-hidroxi-6-{[(2R)-1-[2-(2-hidroxietil)piridin-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi}benzaldehído, Compuesto 38
[0385] Se sintetizó el Compuesto 38 de acuerdo con el Esquema 34.
Esquema 34
Figure imgf000096_0001
Paso 1
[0386] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico (1,00 g, 3,55 mmol, 1,00 equiv), DMF (25,0 ml), (2R)-piperidin-2-ilmetanol (491 mg, 4,26 mmol, 1,20 equiv) y DIEA (551 mg, 4,26 mmol, 1,20 equivalentes). Este fue el documento seguido de la adición de HATU (1,62 g, 4,26 mmol, 1,2 equiv) en varios lotes a 0°C. La solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 30 ml de H2O y se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con 1 x 50 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyentes. Esto dio como resultado [(2R)-1-(2-[2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)piperidin-2-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 379.
Paso 2
[0387] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [(2R)-1-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)piperidin-2-il]metanol (1,20 g, 3,17 mmol, 1,00 equiv), THF (50,0 ml), 2, 6-dihidroxibenzaldehído (525 mg, 3,80 mmol, 1,20 equiv) y PPI13 (998 mg, 3,80 mmol, 1,20 equiv). Esto fue seguido por la adición de una solución de DIAD (769 mg, 3,80 mmol, 1,20 equiv) en THF (2,00 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-[[(2R)-1-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)piperidin-2-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 499.
Paso 3
[0388] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó 2-[[(2R)-1-(2-[2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)piperidin-2-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (300 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), CH3CN (5,00 ml) y HCoOh (1,00 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a 50°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna: Ascentis Express C18, 50*3,0 mm, 2,7 um, Fase móvil A: Agua/0,05 % FA, Fase móvil B: CH3CN; Caudal: 1,5 mL/min, Gradiente: 5 % B a 100 % B en 1,2 min, mantener 0,6 min. Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-{[(2R)-1-[2-(2-hidroxietil)piridin-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi}benzaldehído. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 385. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-afe, ppm): 5 11,73 (br, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,69-7,23 (m, 3H), 6,75 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,21 -5,20 (m, 1H), 4,65-4,27 (m, 3H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,20-2,68 (m, 4H), 1,95-1,39 (m, 6H).
Ejemplo 35. 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-[2-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-carbonil]morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído, Compuesto 39
[0389] El Compuesto 39 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 35.
Esquema 35
Figure imgf000097_0001
Paso 1
[0390] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-bromo-2-metilpiridina (20,0 g, 116,26 mmol, 1,0 equiv) y THF (400 mL). A esto le siguió la adición de LDA (2 M en THF) (69,8 ml, 139,51 mmol, 1,2 equivalentes) a -78°C y se agitó durante 0,5 h. A esto se le añadió acetona (7,46 g, 128,45 mmol, 1,1 equiv) a la misma temperatura. La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl (acuoso) (300 ml) y se extrajo con 3 x 500 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (15 %) como eluyentes. Esto dio como resultado 1-(3-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-2-ol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 230.
Paso 2
[0391] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 1-(3-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-2-ol (4,0 g, 17,38 mmol, 1,0 equiv), TBSC1 (3,10 g, 20,86 mmol, 1,2 eq), DMF (40 ml), imidazol (2,38 g, 34,76 mmol, 2,0 eq) y DMAP (212 mg, 1,74 mmol, 0,10 equiv.). La solución de reacción se agitó durante 24 h a 60°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 ml) y se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con 2 x 50 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20) como eluyentes. Esto dio como resultado 3-bromo-2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)piridina. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 344.
Paso 3
[0392] En un reactor de tanque a presión de 250 ml, se colocó 3-bromo-2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)piridina (4,18 g, 12,14 mmol, 1,0 equiv), MeOH (80 ml), TEA (2,45 g, 24,28 mmol, 2,0 equiv) y Pd(dppf)Cl2 -CH2Cl2 (495 mg, 0,61 mmol, 0,05 eq). La mezcla se agitó durante 12 h a 130°C en atmósfera de CO (g) a 30 atm. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente; el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/petróleo (1/3) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)nicotinato de metilo. CLEM (es) [M+1]+ m/z: 324.
Paso 4
[0393] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó metil 2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)nicotinato de metilo (2,0 g, 6,18 mmol, 1,0 equiv), MeOH (16 ml) y H2O (8 ml). Esto fue seguido por la adición de LiOH (520 mg, 12,26 mmol, 2,0 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a 50°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el valor de pH de la solución se ajustó a 7 con ácido cítrico. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron bajo una lámpara de infrarrojos. Esto dio como resultado ácido 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)nicotínico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 310.
Paso 5
[0394] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se colocó ácido 2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)nicotínico (1,60 g, 5,17 mmol, 1,0 equiv), clorhidrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (951 mg, 6,19 mmol, 1,2 equiv), DMF (16 ml) y DIEA (2,0 g, 15,48 mmol, 3,0 equivalente). A esto le siguió la adición de HaTU (2,36 g, 6,21 mmol, 1,20 equivalentes) a 0°C. La solución de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (30 ml) y se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml x 3) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyentes. Esto dio como resultado (R)-(2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 409.
Paso 6
[0395] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (R)-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona (1,0 g, 2,45 mmol, 1,0 equivalente), 2,6-dihidroxibenzaldehído (406 mg, 2,94 mmol, 1,2 equivalente), PPh3 (770 mg, 2,94 mmol, 1,2 equivalente) y THF (50 ml). A esto le siguió la adición de DIAD (594 mg, 2,94 mmol, 1,2 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1). Esto dio como resultado (S)-2-((4-(2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 529.
Paso 7
[0396] En un vial de 20 ml, se colocó (S)-2-((4-(2-(2-((tert- butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)nicotinoil)morfolin 3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (600 mg, 1,14 mmol, 1,0 equiv), CH3CN (5,0 ml) y HCOOH (1,0 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a 50°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se purificó directamente por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Columna, Ascentis Express C18, 50*3,0 mm, 2,7 um, Fase móvil A: Agua/0,05 % FA, Fase móvil B: CH3CN, Caudal: 1,5 ml/min, Gradiente: 5 % B a 100 % B en 1,2 min, mantener 0,6 min. Esto dio como resultado (S)-2-hidroxi-6-((4-(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)benzaldehído. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 415,2.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm): 5 11,75 (br, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,78-7,28 (m, 3H), 6,81-6,53 (m, 2H), 5,19-4,35 (m, 4H), 4,11-3,88 (m, 1H), 3,71-3,35 (m, 4H), 3,15-2,59 (m, 3H), 1,31-0,92 (m, 6H).
Ejemplo 36. 2-hidroxi-6-({4-[2-(hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3-il}metoxi)benzaldehído, Compuesto 40
[0397] El Compuesto 40 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 36.
Esquema 36
Figure imgf000099_0001
Paso 1
[0398] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó ácido 2-hidroximetilbenzoico (10,0 g, 65,7 mmol, 1,00 equiv), imidazol (8,95 g, 131 mmol, 2,00 equivalentes) y DCM (200 ml). A esta solución se le añadió gota a gota TBDPS-Cl (21,6 g, 78,8 mmol, 1,20 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 16 horas a 0-25°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:1) como eluyentes. Esto dio como resultado ácido 2-[[(tercbutildifenilsilil)oxi]metil]benzoico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 391,2.
Paso 2
[0399] A una solución de ácido 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico (2,00 g, 5,12 mmol, 1,00 equiv) en DCM (20,0 ml) se añadió (COCl)2 (1,30 g, 10,2 mmol, 2,00 equiv) gota a gota a 0°C. La solución resultante se calentó a 40°C durante 5 h. A continuación, la reacción se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió en THF (20,0 ml) y se añadió TEA (1,55 g, 15,3 mmol, 3,00 equiv). A esta solución se añadió tiomorfolin-3-ilmetanol (0,68 g, 5,12 mmol, 1,00 equiv) en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 16 horas a 0-25°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:5) como eluyentes. Esto dio como resultado [4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 506,7.
Paso 3
[0400] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml bajo atmósfera de N2 , se colocó [4-(2-[[(tercbutildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metanol (1,80 g, 3,55 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,74 g, 5,33 mmol, 1,50 equiv), PPh3 (1,40 g, 5,33 mmol, 1,50 equiv) y DCM (30,0 ml). A esta solución se añadió gota a gota una solución de DBAD (1,23 g, 5,33 mmol, 1,5,0 equivalentes) en DCM (3,0 ml) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 15 horas a 0-25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:1). Esto dio como resultado 2-[[4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxi-xibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 626,2.
Paso 4
[0401] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocó 2-[[4-(2-[[(tercbutildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (1,05 g, 1,67 mmol, 1,00 equiv), THF (5,00 mL) y TBAF (0,33 mL, 0,330 mmol, 0,20 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 0-25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (50:1-1:1) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-({4-[2-(hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3-il}metoxi)benzaldehído. CLEM (ES) [M+Na]+ m/z:410,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 512,00 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 7,51 -7,13 (m, 5H), 6,68-6,41 (m, 2H), 5,79-5,48 (m, 1H), 5,01-4,30 (m, 6H), 3,84-2,31 (m, 5H).
Ejemplo 37. 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-[2-(h¡drox¡met¡l)benzoil]t¡omorfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído y 2-hidroxi-6-{[(3R)-4-[2-(hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3-il]metoxi}benzaldehído
[0402]
Esquema 37
Figure imgf000100_0001
[0403] El Compuesto 40 se purificó por Quiral-Prep-HPLC (condiciones: columna: Lux Celulosa-4, 4,6*100 mm, 3 pm; fase móvil, A: n-Hexano B: Etanol (35 % B en 18 min); Caudal: 30 mL/min; Detector, 220 nm) y se analizó por HPLC quiral analítico (Condiciones: nombre del instrumento: Shimadzu LC- 20AD; Fase móvil A: n-Hexano/DCM=5/1; Fase móvil B: Etanol; Columna: CHIRALPAK IA-3, 50*4,6 mm, 3um IA30CC-UL005). Esto resultó en Enantiómero 1 y Enantiómero 2 del Compuesto 40.
[0404] Compuesto 40, Enantiómero 1: HPLC quiral analítico tiempo de retención = 2,42 min; CLEM (ES) [M+Na]+ m/z:410,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,81 a 11,70 (m, 1H), 10,32 a 10,16 (m, 1H), 7,59-7,22 (m, 5H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,42-4,41 (m, 6H), 3,47-3,32 (m, 1H), 3,32-2,90 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,50­ 2,40 (m, 1H).
[0405] Compuesto 40, Enantiómero 2: tiempo de retención de HPLC quiral analítico = 4,50 min. CLEM (ES) [M+Na]+ m/z:410,1; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 11,98-11,87 (m, 1H), 10,36 (br, 1H), 7,54-7,34 (m, 4H), 7,26-7,15 (m, 1H), 6,59­ 6,52 (m, 2H), 5,71-4,35 (m, 5H), 3,91-3,03 (m, 3H), 3,02-2,33 (m, 4H).
Ejemplo 38. 2-h¡drox¡-6-{[(3R)-4-[2-(h¡drox¡met¡l)benzo¡l]tiomorfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído
[0406]
Esquema 38
Figure imgf000101_0001
Paso 1
[0407] En un matraz de fondo redondo de 1 L, se colocó ftalida (25,0 g, 186,3 mmol, 1,0 equiv), H2O (250 mL) y NaOH (14,91 g, 372,762 mmol, 2 equivalente). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Los sólidos se precipitaron después de que el valor de pH de la solución se ajustara a 1 con HCl (12 mol/L). El producto sólido se recogió mediante filtrado. Esto resultó en ácido 2-hidroximetilbenzoico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 153,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,88 (br, 1H), 7,85 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,57 (td, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H).
Paso 2
[0408] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó ácido 2-hidroximetilbenzoico (15,0 g, 98,6 mmol, 1,0 equiv), DCM (200 ml) e imidazol (10,0 g, 147,8 mmol, 1,5 equivalentes). Después de que la reacción se enfriara a 0°C, se añadió gota a gota TBDPSCl (32,5 g, 118,3 mmol, 1,2 equiv) con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 16 h a 25°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 300 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 250 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:1) como eluyentes. Esto dio como resultado ácido 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 391,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 512,88 (s, 1H), 7,93 (td, J = 1,8, 7,8, Hz, 2H), 7,70-7,64 (m, 5H), 7,50-7,37 (m, 7H), 5,15 (s, 2H), 1,06 (s, 9H).
Paso 3
[0409] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó ácido 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico (15,0 g, 38,4 mmol, 1,0 equiv), DCM (250 ml) y dos gotas de DMF. Después de enfriar la reacción a 0°C, se añadió gota a gota (COCl)2 (5,8 g, 46,1 mmol, 1,2 equiv) con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 5 h a 40°C. La mezcla se concentró al vacío. Esto dio como resultado cloruro de 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoílo, que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso 4
[0410] A una solución de (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol (5,3 g, 40,3 mmol, 1,05 equiv) y TEA (7,8 g, 76,7 mmol, 2,0 equiv) en THF (250 ml) se le añadió cloruro de 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoílo (15,7 g, 38,3 mmol, 1,0 equiv) en THF (50 ml) gota a gota a 0°C. Después de la adición, la solución resultante se agitó durante 5 h a 0-25°C. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 150 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:5) como eluyentes. Esto dio como resultado [(3R)-4-(2-[[(tercbutildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 506; 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 57,65­ 7,63 (m, 5H), 7,62-7,27 (m, 9H), 4,84-4,53 (m, 4H), 3,80-3,52 (m, 3H), 3,30 -2,67 (m, 3H), 2,43-1,99 (m, 2H), 1,06 (s, 9H).
Paso 5
[0411] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2,5 L, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se colocó [(3R)-4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metilo]benzoil)tiomorfolin-3-il]metanol (18,0 g, 35,5 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (5,4 g, 39,1 mmol, 1,1 equiv), d Cm (900,00 ml) y PPh3 (14,0 g, 53,3 mmol, 1,5 equivalentes). A esto le siguió la adición de DBAD (9,8 g, 42,7 mmol, 1,2 equivalentes) en DCM (100 ml) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 15 horas a 0-25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:1) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-[[(3R)-4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 626,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 511,71 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,61-7,41 (m, 16H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23- 5,19 (m, 1H), 4,69-4,21 (m, 5H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,07-2,85 (m, 2H), 2,16-1,99 (m, 1H), 1,06 (s, 9H).
Paso 6
[0412] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó 2-[[(3R)-4-(2-[[(tercbutildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (14,0 g, 22,3 mmol, 1,0 equiv) y THF (140 ml). A esta solución se añadió gota a gota una solución de TBAF (4,5 ml, 4,50 mmol, 0,20 equivalentes, 1 M en THF) con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a 0-25°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50 a 1:1) para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN/H2O = 1:9 aumentando a MeCN/H2O = 1:1 dentro de 15; Detector, 220. Esto dio como resultado 2-hidroxi-6-{[(3R)-4-[2-(hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3-il]metoxi}benzaldehído, que se sometió a análisis HPLC analítico quiral con las siguientes condiciones: Nombre del instrumento: Shimadzu LC-20AD; Fase móvil A: n-Hexano/DCM=5/1; Fase Móvil B: Etanol; Columna: CHIRALPAK IA-3, 50*4,6 mm, 3um IA30CC-UL005. Tiempo de retención de HPLC quiral analítico: 4,540 min. CLEM (ES, m/z): [M+Na]+: 410,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 511,81-11,70 (m, 1H), 10,32-10,10 (m, 1H), 7,59-7,22 (m, 5H), 6,77-6,55 (m, 2H), 5,42-4,08 (m, 6H), 3,42-3,37 (m, 1H), 3,21-2,90 (m, 2H), 2,71-2,95 (m, 2H), 2,44-2,40 (m, 1H).
[0413] Basado en el producto del Esquema 38, se determinó que el Compuesto 40, Enantiómero 2 corresponde a 2-hidroxi-6-{[(3R)-4-[2-(hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3-il]metoxi}benzaldehído.
Ejemplo 39. 2-{[(2S)-1-{2-[(1R)-1,2-dihidroxietil]benzoil}piperidin-2-il]metoxi}-6-hidroxibenzaldehído y 2-{[(2S)-1-{2-[(1S)-1,2-dihidroxietil]benzoil}piperidin-2-il]metoxi}-6-hidroxibenzaldehído
[0414]
Esquema 39
Figure imgf000103_0001
Compuesto 39h
Enantiomero 1 y Enantiomero 2
Paso 9a o Paso 9b
Figure imgf000103_0002
Compuesto 34
Enantiomero 1 y Enantiomero 2
Paso 1
[0415] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se colocó 2-bromobenzaldehído (10,0 g, 54,05 mmol, 1,0 equiv), bromhidrato de metiltrifenil-lambda5-fosfano (23,20 g, 64,58 mmol, 1,2 equiv) y DMF (100 ml). Esto fue seguido por la adición de NaH (60 % en aceite mineral) (9,67 g, 241,69 mmol, 4,5 equivalentes) cuidadosamente a 0°C en cuatro lotes. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de agua/hielo (100 ml), se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (80 mLx3) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con PE (100 %) como eluyente. Esto resultó en 1-bromo-2-vinilbenceno. GCMS:182.
Paso 2
[0416] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 1-bromo-2-vinilbenceno (8,50 g, 46,43 mmol, 1,0 equiv), acetona (130 ml), H2O (13 ml), NMO (5,43 g, 46,35 mmol, 1,0 equiv), y K20s04-2H20 (730 mg, 2,32 mmol, 0,05 equiv). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con THF/PE (15 %) como eluyentes. Esto dio como resultado-(2-bromofenil)etano-1,2-diol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 217.
Paso 3
[0417] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó 1-(2-bromofenil)etano-1,2-diol (5,10 g, 23,50 mmol, 1,0 equiv), 2,2-dimetoxipropano (4,17 g, 40,04 mmol, 1,7 equiv), TsOH ( 8 12 mg, 4,72 mmol, 0,20 equiv) y DMF (75 ml). La solución de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (100 ml) y se extrajo con 3x100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml x 3) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con PE (100 %) como eluyente. Esto dio como resultado 4-(2-bromofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano. GCMS: 256.
Paso 4
[0418] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-(2-bromofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (2,50 g, 9,72 mmol, 1,0 equiv), THF (50 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en THF) (4,68 ml, 11,68 mmol, 1,2 equivalentes) a -78°C. La solución de reacción se agitó durante 30 min a 78°C. A esto se añadió cloroformiato de etilo (2,11 g, 19,44 mmol, 2,0 equiv) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl (acuoso) (60 ml) y se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) como eluyentes. Esto dio como resultado 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoato de etilo. GCMS: 250.
Paso 5
[0419] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoato de etilo (1,60 g, 6,39 mmol, 1,0 equiv), EtOH (10,0 ml), H2O (50,0 ml) y LiOHH 2O (538 mg, 12,82 mmol, 2,0 equiv). La solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el valor de pH del residuo se ajustó a 4 con HCl2N. El sólido se recogió por filtración y se secó bajo una lámpara de infrarrojos. Esto dio como resultado ácido 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoico. CLEM (ES) [M-1]+ m/z: 221.
Paso 6
[0420] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se colocó ácido 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)benzoico (865 mg, 3,89 mmol, 1,0 equiv), (2S)-piperidin-2-ilmetanol (537 mg, 4,66 mmol, 1,2 equiv), DMF (20 ml) y DiEa (1,0 g, 7,74 mmol, 2,0 equiv.). A esto le siguió la adición de HATU (1,78 g, 4,68 mmol, 1,2 equivalentes) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (30 ml) y se extrajo con 3x20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) como eluyentes. Esto resultó en (2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)fenil)((S)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona. CLEM (ES) [M+1 ]+ m/z:320.
Paso 7 y Paso 8
[0421] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)fenil)((S)-2-(hidroximetil)piperidin-1 -il)metanona (900 mg, 2,82 mmol, 1,0 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (467 mg, 3,38 mmol, 1,2 equiv), PPh3 (887 mg, 3,38 mmol, 1,20 equivalentes) y Th F (60 ml). Esto fue seguido por la adición de DIAD (684 mg, 3,38 mmol, 1,2 equiv) a 0°C. Después de la adición, la solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 / 1 ) como eluyentes.
[0422] El producto de racemato recogido se separó mediante Quiral-Prep-HPLC con las siguientes condiciones: Fase móvil: A: n-Hexano, B: Etanol, Caudal: 20 ml/min, Columna: CHIRALPAK IC-3, 4,6 x 50 mm, 3 gm, gradiente: 30 % de B en 18 min, 2 2 0 nm.
[0423] Los enantiómeros separados se sometieron a análisis HPLC quiral analítico (Nombre del instrumento: Shimadzu LC-20AD; Fase móvil A: n-hexano; Fase móvil B: Etanol; Columna: CHIRALPAK IC-3, 50 x 4,6 mm, 3 um IC30CC-SC002). Esto dio como resultado el Compuesto 39h, Diastereómero 1 (condiciones de análisis de HPLC quiral: TA = 2,03 min) y el Compuesto 39h, Diastereómero 2 (condiciones de análisis de HPLC quiral: TA = 2,89 min). CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 440.
Paso 9a
[0424] En un vial de 25 mL, se colocó el Compuesto 39h, Diastereoisómero 1 (288 mg, 0,66 mmol, 1,0 equiv), CH3CN (8,0 mL) e Yb(OTf)3 (203 mg, 0,33 mmol, 0,50 equiv). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó directamente por HPLc preparativo con las siguientes condiciones (Shimadzu (HPLC-01): Columna, XBridge C18 OBD Prep Columna, 10 gm, 19 mm X 250 mm, fase móvil, Agua (0,1 % AF) y CH3CN (5 % Fase B hasta 50 % en 12 min), Detector, UV 254 nm Esto dio como resultado el Compuesto 34, Diastereoisómero 1. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 400. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm): 5 11,83-11,73 (m, 1H), 10,30-10,19 (m, 1H), 7,57-7,21 (m, 5H), 6,79-6,53 (m, 2H), 5,25-4,56 (m, 6H), 3,47-2,88 (m, 4H), 1,93-1,37 (m, 6H).
Paso 9b
[0425] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó el Compuesto 39h, Diastereoisómero 2 (307 mg, 0,70 mmol, 1,0 equiv), CH3CN (8,0 ml), Yb(OTf)3 (203 mg, 0,35 mmol, 0,50 equiv). La solución de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. la solución de reacción se purificó directamente mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones (SHIMADZU (HPLC-01): columna, columna de preparación XBridge C18 OBD, 10 gm, 19 mm X 250 mm, fase móvil, agua (0,1 % AF) y CH3CN (5 % Fase B hasta 50 % en 12 min), Detector, UV 254 nm. Se obtuvo el Compuesto 34, Diastereoisómero 2. CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 400. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm): 5 11,83-11,73 (m, 1H), 10,33­ 10,10 (m, 1H), 7,59-7,20 (m, 5H), 6,79-6,53 (m, 2H), 5,25-4,56 (m, 6H), 3,47-2,88 (m, 4H), 1,94-1,37 (m, 6H).
Ejemplo 40. 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-{2-[(1S)-1-h¡drox¡et¡l]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l}morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído y 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-{2-[(1R)-1-h¡drox¡et¡l]p¡r¡d¡na-3-carbon¡l}morfolin-3-¡l]metox¡}benzaldehído
[0426] Compuesto 41, Diastereómero 1 y Compuesto 41, Diastereómero 2 se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 40.
Esquema 40
Figure imgf000105_0001
C o m p u e s t o 41
Enantiomero 1 y Enantiomero 2
Paso 1
[0427] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 3-bromopiridina-2-carbaldehído (10,0 g, 53,7 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (150 ml) y bromo(metil)magnesio (35,8 ml, 2,0 equiv) se gota a gota a -782C. La solución se agitó durante 30 minutos a -78°C y luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 ml. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1 x 100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 1-(3-bromopiridin-2-il)etanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 202.
Paso 2
[0428] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 1 -(3-bromopiridin-2-il)etanol (8,00 ml). g, 39,5 mmol, 1,00 equiv), DMF (80,0 ml), terc-butil(cloro)difenilsilano (16,3 g, 59,3 mmol, 1,50 equiv) e imidazol (5,39 g, 79,1 mmol, 2,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 500 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x150 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 1 x 150 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/9). Esto dio como resultado 3-bromo-2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 440,1.
Paso 3
[0429] En un reactor de tanque a presión de 1000 ml, se colocó una mezcla de 3-bromo-2-[1-[(tercbutildifenilsilil)oxi]etil]piridina (14,0 g, 31,7 mmol, 1,00 equiv), metanol (200 ml), Et3N (6,43 g, 63,5 mmol, 2,00 equiv) y PD(dppf)Cl2 (2,33 g, 3,18 mmol, 0,10 equiv). El reactor se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un lavado con 30 atm de CO. La solución resultante se agitó durante 16 horas a 110°C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/23) como eluyente. Esto dio como resultado 2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridin-3-carboxilato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 420,2.
Paso 4
[0430] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de 2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridin-3-carboxilato de metilo (10,0 g, 23,8 mmol, 1,00 equiv.), MeOH (100 ml) y LiOH (1,71 g, 71,4 mmol, 3,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 50°C. La mezcla resultante se concentró. La solución resultante se diluyó con 100 mL de H2O. El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con HCl (2 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado ácido 2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridin-3-carboxílico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 406,2.
Paso 5
[0431] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una mezcla de ácido 2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridin-3-carboxílico (7,00 g, 17,6 mmol, 1,00 equiv.), DCM (100 ml), clorhidrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (3,45 g, 22,4 mmol, 1,30 equiv), DiEa (6,69 g, 51,7 mmol, 3,0 equiv) y HATU (7,88 g, 20,7 mmol, 1,2 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3/2) como eluyente. Esto dio como resultado [(3R)-4-(2-[1-[(tercbutildifenilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)morfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 505,3.
Paso 6
[0432] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de [(3R)-4-[2-[(1S)-1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil]morfolin-3-il]metanol (2,0 g, 3,96 mmol, 1,00 equiv), DCM (100 ml), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,71 g, 5,15 mmol, 1,30 equiv) y PPh3 (1,56 g, 5,94 mmol, 1,50 equiv). Se añadió gota a gota DBAD (1,00 g, 4,35 mmol, 1,10 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) como eluyentes.
[0433] Esto dio lugar a Compuesto 40 g, diastereómero 1 (tiempo de CLEM, de retención: 1,896 min). y Compuesto 40 g, Diastereómero 2 (tiempo de retención de CLEM: 1,872 min,(es) [M+1]+ m/z: 625,2). Condiciones de análisis CLEM: Instrumento: Shimadzu LC2020; Columna: Kinetex XB-C18, 50*3,0 mm, tamaño de partícula 2,6 um; Fase móvil A: agua/TFA al 0,05 %; Fase móvil B: Acetonitrilo/TFA al 0,05 %; Gradiente: 5-100 % B en 3 min.
Paso 7a
[0434] En un vial de 20 ml, se colocó una solución de Compuesto 40 g, Diastereómero 1 (400 mg, 0,640 mmol, 1,00 equiv), THF (4,00 ml) y TBAF/THF (3,21 ml, 3,20 mmol, 5,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 45 grados C. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (99/1 ~ 1/9). La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a un preparativo de fase inversa. HPLC (XB-C18, 50-250 mm, 10 mM; elución en gradiente de MeCN al 10 % en agua a MeCN al 45 % en agua durante un período de 20 minutos, donde ambos disolventes contienen ácido fórmico al 0,1 %), y el producto se analizó mediante HPLC quiral analítico (Instrumento: Shimadzu LC-20AD; Fase móvil A: nHexano (TfA al 0,1 %); Fase móvil B: EtOH/MeOH = 1/1; Conc. de Fase B: 20,0 %; Columna: CHIRALPAK IC-3, 50 * 4,6 mm, 3um IC30CC-SC002; ID de columna: AY30CC-SK001; Velocidad de flujo: 1.000 ml/min). Esto dio como resultado el Compuesto 41, Diastereómero 1. Tiempo de retención de HPLC quiral analítico = 5,801 min. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 387,1.1H RMN (300 MHz, DMSO d 6) 511,84-11,69 (m, 1H), 10,35-10,14 (m, 1H), 8,58-8,54 (m, 1H), 7,69-7,32 (m, 3H), 6,75-6,54 (m, 2H), 5,33-4,21 (m, 5H), 4,20-3,63 (m, 4H), 3,60-3,35 (m, 1H), 3,23­ 2,91 (m, 1H), 1,51-1,25 (m, 3H).
Paso 7B
[0435] En un vial de 20 ml, se colocó una solución de Compuesto 40 g, diastereómero 2 (500 mg, 0,800 mmol, 1,00 equiv.), THF (5,00 ml) y TBAF (4,01 ml, 4,00 mmol, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 45 grados C. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (99/1 ~ 1/9). La mezcla de reacción bruta se filtró y se sometió a HPLC preparativa de fase inversa (XB-C18, 50-250 mm, 10 mM; gradiente de elución de MeCN al 10 % en agua a MeCN al 45 % en agua durante un período de 20 minutos, donde ambos disolventes contienen Ácido fórmico al 0,1 %) y el producto se analizó mediante HPLC quiral analítico (Instrumento: Shimadzu LC-20AD; Fase móvil A: n-Hexano (TFA al 0,1 %); Fase móvil B: EtOH/MeOH = 1/1; Conc. de la Fase B: 20,0 %; Columna: CHIRALPAK IC-3, 50 * 4,6 mm, 3um IC30CC-SC002; ID de columna: AY30CC-SK001; Velocidad de flujo: 1.000 ml/min). Esto dio como resultado el compuesto 41, diastereómero 2. Tiempo de retención de HPLC quiral analítico = 4,128 min. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 387,1.1H RMN (300 MHz, DMSO d 6) 511,84-11,20 (ancho, 1H), 10,38-10,15 (m, 1H), 8,58­ 8,53 (m, 1H), 7,70-7,30 (m, 3H), 6,77-6,51 (m, 2H), 5,33-4,75 (m, 3H), 4,55-3,63 (m, 7 H), 3,21-3,02 (m, 1H), 1,51-1,10 (m, 3H).
Ejemplo 41. 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-{2-[(2S)-2-h¡drox¡prop¡l]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l}morfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído y 2-h¡drox¡-6-{[(3S)-4-{2-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l}morfolin-3-¡l]metox¡}benzaldehído
[0436] Compuesto 42, Diastereómero 1 y Compuesto 42, diastereómero 2 se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 41.
Esquema 41
Figure imgf000108_0001
Compuesto 41g
Enantiómero 1 y Enantiómero 2
Paso 7a o Paso 7b
Figure imgf000108_0002
Compuesto 42
Enantiómero 1 y Enantiómero 2
Paso 1
[0437] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 3-bromo-2-metilpiridina (25 g, 145,33 mmol, 1,00 equiv) y tHf (500,00 mL). A esto le siguió la adición de LDA (87,20 ml, 174,40 mmol, 1,20 equiv.) gota a gota con agitación a -782C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78°C. A esta mezcla se le añadió acetaldehído (7,04 g, 159,81 mmol, 1,10 equiv.) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a -78°C. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 300 ml de una solución saturada de NH4CL La mezcla resultante se extrajo con 3 x 300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando THF/PE (20 %) como eluyente para producir 1-(3-bromopiridin-2-il)propan-2-ol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 216.
Paso 2
[0438] En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó 1-(3-bromopiridin-2-il)propan-2-ol (15,00 g, 69,42 mmol, 1,00 equiv), imidazol (9,45 g, 138,81 mmol, 2,00 equiv), DMF (300,00 ml), DMAP (0,85 g, 6,94 mmol, 0,1 equiv.) y TBDPSCl (22,90 g, 83,30 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 300 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando THF/PE (5 %) para producir 3-bromo-2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 454.
Paso 3
[0439] En un reactor de tanque de presión de 2000 ml se colocó 3-bromo-2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina (25,00 g, 55,00 mmol, 1,00 equiv), MeOH (800,00 ml), TEA (11,13 g, 110,01 mmol, 2,00 equiv) y Pd(dppf)Cl2 (4,02 g, 5,49 mmol, 0,10 equiv). El reactor se evacuó y se lavó tres veces con nitrógeno, seguido de un barrido con 30 atm de CO. La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice usando THF/PE (7 %) para producir 2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridin-3-carboxilato de metilo. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 434.
Paso 4
[0440] En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, se colocó 2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carboxilato de metilo (20,00 g, 46,12 mmol, 1,00 equiv), MeOH (400 ml), H2O (200 ml) y LiOHH 2O (3,87 g, 92,22 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. La solución resultante se extrajo con 200 ml de acetato de etilo y las capas acuosas se combinaron. El valor de pH de la solución se ajustó a 4-5 con HCl (1 mol/L). Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron bajo luz infrarroja. Esto dio como resultado ácido 2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridin-3 carboxílico. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 420.
Paso 5
[0440] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, se colocó ácido 2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propilo]piridin-3-carboxílico (4,00 g, 9,53 mmol, 1,00 equiv.), clorhidrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (1,76 g, 11,46 mmol, 1,20 equiv.), DCM (1 00 , 0 0 ml) y DIEA (3,70 g, 28,59 mmol, 3,00 equiv.). A esto le siguió la adición de HaTU (4,35 g, 1 1 ,44 mmol, 1 , 20 equiv.) en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice usando THF/PE (25 %) como eluyente para producir [(3R)-4-(2-[2-[(tercbutildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carbonilo)morfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 519.
Paso 6
[0441] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, se colocó 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,96 g, 6,94 mmol, 1.20 equiv.), [(3R)-4-(2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridin-3-carbonil)morfolin-3-il]metanol (3,00 g, 5,78 mmol, 1,00 equiv), PPh3 (1,82 g, 6,94 mmol, 1,20 equiv.) y dCm (100,00 ml). A esto le siguió la adición de DIAD (1,40 g, 6,92 mmol, 1.20 equiv.) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se purificó con una columna de gel de sílice usando THF/PE (30 %) como eluyente para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Welch XB-C18 50 * 250 mm, 10 um, fase móvil, agua (TFA al 0,1 %) y ACN (50 % en 100 min); Detector, 254. Esto dio como resultado el compuesto 41 g, diastereómero 1 (tiempo de retención = 70 min) y el compuesto 41g, diastereómero 2 (tiempo de retención = 90 min). CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 639.
Paso 7a
[0443] En un vial de 40 ml, se colocó el Compuesto 41g, Diastereómero 1 (1,2 g, 1,88 mmol, 1,00 equiv.), THF (9,00 ml) y TBAF/THF (9,39 ml, 9,39 mmol, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a 45°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 ObD, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (0,1 % HCOOH) y ACN (5 % a 55 % en 15 min); Detector, 254. Esto dio como resultado el compuesto 42, diastereómero 1. El compuesto final se analizó con HPLC quiral con estas condiciones: Instrumento: SHIMADZU LC-20AT; Fase móvil A: n-hexano; Fase móvil B: Fase móvil B; Conc. de la Fase B: 50,0 %, columna de caudal: 1.000 ml/min: CHIRALPAK AY-3, 4,6 x 50 mm, 3 gm; ID de columna: AY30CC-SK001; Tiempo de retención = 3,35 min. CLEM: (EN, m/z): [M+H]+: 401.1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm): 5 11,80-11,67 (m, 1H), 10,34-10,23 (m, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,5, 4,9 Hz, 1H), 5,04-4,89 (m, 1H), 4,49-4,29 (m, 4H), 4,09 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,99-3,63 (m, 3H), 3,57-3,07 (m, 3H), 2,94-2,60 (m, 1H), 1,19-0,81 (m, 3H).
Paso 7B
[0444] En un vial de 40 ml, se colocó el Compuesto 41 g, Diastereómero 2 (1,20 g, 1, 88 mmol, 1,00 equiv), THF (9,00 ml) y TBAF (9,39 ml, 9,39 mmol, 5,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 5 h a 45°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó mediante Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (0,1 % HCOOH) y ACN (5 % a 55 % en 15 min); Detector, 254. Esto dio como resultado el Compuesto 42, Diastereómero 2. El compuesto final se analizó con HPLC quiral con estas condiciones: Instrumento: SHIMADZU LC-20AT; Fase móvil A: n-hexano; Fase móvil B: Fase móvil B; Conc. de la Fase B: 50,0 %; Columna de caudal: 1.000 ml/min: CHIRALPAK AY-3, 4,6 x 50 mm, 3 gm; ID de columna: AY30CC-SK001; Tiempo de retención = 1,91 min. CLEM: (EN, m/z): [M+H]+: 401.1H-RMN: (300 MHz, DMSO-cfe, ppm): 5 11,82-11,69 (m, 1H), 10,33-10,23 (m, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1, 8 Hz, 1H), 7,84-7,26 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,45-4,15 (m, 4H), 4,09 -3,61 (m, 4H), 3,46-3,12 (m, 3H), 2,95-2,66 (m, 1H), 1,20-0,83 (m, 3H).
Ejemplo 42. 2-h¡drox¡-6-{[(3R)-4-{2-[(1S)-1-h¡drox¡et¡l]p¡r¡d¡n-3-carbonil}t¡omorfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído y 2-h¡drox¡-6-{[(3R)-4-{2-[(1R)-1-h¡drox¡et¡l]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l}t¡omorfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído
[0445] Compuesto 43, Diastereómero 1 y Compuesto 43, Diastereómero 2 se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 42.
Esquema 42
Figure imgf000110_0001
Paso 1
[0446] En una solución de ácido 2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridin-3-carboxílico (2,0 g, 4,93 mmol, 1,0 equiv.)) en DMF (20,0 ml) se añadió DIPEA (1,27 g, 9,8 mmol, 2,0 equiv.) y HATU (2,25 g, 5,9 mmol, 1,2 equiv.) a 0°C. Después de agitarse la mezcla de reacción a 0°C durante 20 min, (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol (720 mg, 5,42 mmol, 1,10 equiv) se añadió en porciones. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 80 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:1) como eluyente. Esto dio como resultado [(3R)-4-(2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 521,2; 1H-r Mn : (300 MHz, DMSO-ds, ppm): 58,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 -7,26 (m, 11 H), 4,98-4,44 (m, 3H), 4,07-3,54 (m, 2H), 3,12-2,97 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,59-1,10 (m, 3H), 0,92 (s, 9 H).
Paso 2
[0447] Una solución de [(3R)-4-(2-[1 -[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (1,3 g, 2,5 mmol, 1,0 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldehído (380 mg, 2,72 mmol, 1,1 equiv) y PPh3 (980 mg, 3,75 mmol, 1,5 equiv) en DCM (200 ml) se enfrió a 0°C bajo atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de DBAD (690 mg, 3,0 mmol, 1,2 equiv.) en DCM (30 ml). Después de la adición, la solución resultante se agitó durante 16 h a 0-252C. La reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:5) como eluyente. Esto dio como resultado 2-[[(3R)-4-(2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 641,2; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3, ppm): 5 11,96 (s, 1H), 10,25 (ancho, 1H), 8,89-8,78 (m, 1H), 7,81-7,19 (m, 13 H), 6,63-6,28 (m, 2H), 5,21-4,89 (m, 2H), 4,45-4,13 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,18-2,92 (m, 2H), 2,75-2,35 (m, 3H), 1,74-1,50 (m, 3H), 0,92 (s, 9 H).
Paso 3
[0448] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocaron 2-[[(3R)-4-(2-[1-[(tercbutildifenilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 3,12 mmol, 1,0 equiv) y THF (10 ml). Después de que la reacción se enfriara a 0°C, se añadió TBAF (1,63 g, 6,24 mmol, 2,0 equiv.) en porciones. La solución resultante se agitó durante 5 h a 45°C. La solución resultante se inactivó con NH4Cl (20 ml, 2 N) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3); las capas orgánicas se combinaron y concentraron. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice eluida con PE/AE = 100:1 a 1:1 para dar el producto racemato, que se purificó mediante HPLC quiral preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Lux Amilosa-1, 50*250 mm, 10um; Fase móvil: A: n-hexano B: etanol; Velocidad de flujo: 90 ml/min; Gradiente: 50 % de B en 50 min; 220 nm. Los diastereómeros aislados se analizaron mediante HPLC analítica usando las siguientes condiciones: Instrumento: SHIMADZU LC-20AT; Fase móvil A: nhexano; Fase móvil B: etanol; Conc. de la Fase B: 50,0 %; Tasa de flujo: 1.000 mL/min; Columna: Lux Amilosa-1,4,6*100 mm, 3 gm; ID de columna: H18-344853. Esto resultó en el Compuesto 43, Diastereómero 1 y el Compuesto 43, Diastereómero 2.
[0449] Datos para el Compuesto 43, Diastereómero 1: HPLC quiral tiempo de retención 8,31 min; CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 403,1; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-ds, ppm): 5 11,85 (ancho, 1H), 10,35-10,16 (m, 1H), 8,57-8,53 (m, 1H), 7,75-7,32 (m, 3H)), 6,77-6,55 (m, 2H), 5,42-5,27 (m, 2H), 4,88-4,03 (m, 3H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,21-2,73 (m, 3H), 2,50-2,44 (m, 1H), 1,43-1,34 (m, 3H).
[0450] Datos para el Compuesto 43, Diastereómero 2: HPLC quiral tiempo de retención 5,30 min; CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 403,1; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-ds, ppm): 5 11,79 (ancho, 1H), 10,32-10,16 (m, 1H), 8,60-8,53 (m, 1H), 7,77-7,28 (m, 3H)), 6,77-6,55 (m, 2H), 5,43-5,5,33 (m, 2H), 4,88-4,06 (m, 3H), 3,50-3,34 (m, 2H), 3,15-2,36 (m, 4H), 1,46-1,34 (m, 3H).
Ejemplo 43. 2-h¡drox¡-6-{[(3R)-4-{2-[(2S)-2-h¡drox¡prop¡l]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l}t¡omorfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído y 2-h¡drox¡-6-{[(3R)-4-{2-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l}t¡omorfol¡n-3-¡l]metox¡}benzaldehído
[0451] Se sintetizaron el Compuesto 44, Diastereómero 1 y el Compuesto 44, Diastereómero 2 según el Esquema 43.
Esquema 43
Figure imgf000112_0001
Compuesto 44
Diastereomero 1 y 2
Paso 1
[0452] A una solución de ácido 2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carboxílico (2,0 g, 4,76 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (20,0 ml) se añadió DIPEA (1,23 g, 9,5 mmol, 2 equiv.) y h At U (2,17 g, 5,720 mmol, 1,20 equiv.) a 0°C. Después de que la mezcla de reacción se agitara a 0°C durante 20 min, se añadió en porciones (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol (0,70 g, 5,243 mmol, 1,1 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 80 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:1) como eluyente. Esto dio como resultado [(3R)-4-(2-[2-[(tercbutildifenilsilil)oxi]propil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 535,2.
Paso 2
[0453] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se colocó [(3R)-4-(2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (1,5 g, 2,8 mmol, 1,0 equiv.), 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,43 g, 3,1 mmol, 1,1 equiv.), DCM (150,00 ml) y PPh3 (1,1 g, 4,2 mmol, 1,5 equiv.). Después de que la reacción se enfriara a 0°C, se añadió gota a gota una solución de DBAD (0,78 g, 3,36 mmol, 1,2 equiv.) en DCM (10 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h a 0 a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:5) como eluyente. Esto dio como resultado 1-[[(3R)-4-(2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridin-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído. CLEM (ES) [M+1]+ m/z: 655,2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-ds, ppm): 5 11,76 (br, 1H), 10,39 (br, 1H), 8,54-8,48 (m, 1H), 7,86-7,27 (m, 13H), 6,78-6,55 (m, 2H), 5,41 (ancho, 1H), 4,83­ 4,44 (m, 3H), 3,39-3,14 (m, 4H), 3,10-2,70 (m, 3H), 2,41-2,11 (m, 1H), 1,02-0,81 (m, 12H).
Paso 3
[0454] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se colocaron 2-[[(3R)-4-(2-[2-[(tercbutildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldehído (1,0 g, 1,52 mmol, 1,0 eq.) y THF (10 ml). Después de que la reacción se enfriara a 0°C, se añadió gota a gota una solución de TEA3HF (1,0 g, 80,9 mmol, 3,0 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a 45°C. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con NaHCO3 (2 mol/L). La reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) y las capas orgánicas se combinaron y concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluido con PE/AE = 100:1 a 1:1 para dar el producto racemato.
[0455] El producto racemato se purificó por HPLC quiral (condiciones: Columna: Lux amilosa-1,50 * 250 mm, 10um; Fase móvil: A: n-Hexano B: etanol; Velocidad de flujo: 90 ml/min; gradiente: 50 % B en 36 min; 220 nm) y se analizó mediante HPLC analítica (Condiciones: Instrumento: SHIMADZU LC-20AT; Fase móvil A: n-Hexano; Fase móvil B: Etanol; Conc. Fase B: 50,0 %; Velocidad de flujo: 1.000 ml/min; Columna: Lux Amilosa-1, 4,6*100 mm, 3 pm; ID de columna: H18-344853). Esto resultó en el Compuesto 44, Diastereómero 1 y el Compuesto 44, Diastereómero 2.
[0456] Datos para el Compuesto 44, Diastereómero 1: HPLC quiral tiempo de retención = 4,85 min; CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 417,2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-ds, ppm): 5 11,77 (ancho, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 7,76-7,29 (m, 3H), 6,75-6,55 (m, 2H), 5,43-5,41 (m, 1H), 4,81-4,13 (m, 4H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,11-2,41 (m, 6H), 1,08-0,92 (m, 3H).
[0457] Datos para el Compuesto 44, Diastereómero 2: HPLC quiral tiempo de retención 6,94 min; CLEM (ES, m/z): [M+H]+: 417,2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-ds, ppm): 5 10,33 (s, 1H), 8,57-8,48 (m, 1H), 7,80-7,27 (m, 3H), 6,75-6,54 (m, 2H)), 5,53-41 (m, 1H), 4,56-4,06 (m, 4H), 3,58-3,40 (m, 2H), 3,15-2,67 (m, 5H), 2,43-2,38 (m, 1H), 1,14-0,89 (m, 3H).
[0458] Los compuestos 6-9 y 18 de la Tabla 3 se sintetizaron de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento y las modificaciones apropiadas de los mismos.
Tabla 3
Figure imgf000113_0001
(Continuación)
Figure imgf000114_0001
Ensayos biológicos
[0459] Ensayo de sangre entera: Se recogieron curvas de equilibrio de oxígeno (OEC) utilizando un analizador TCS Hemox (TCS Scientific Company, New Hope, PA, EE. UU.) para medir los cambios en la afinidad de unión del O2 a Hb. La sangre entera se incubó durante 1 h a 37°C con los compuestos indicados en una proporción equimolar de hemoglobina a compuesto y se diluyó en TES ácido (2-[[1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il]amino]etanosulfónico)/tampón salino antes de las mediciones. Por ejemplo, para sangre entera al 20 % de hematocrito [Hct], que corresponde a 1 mM de Hb, se utilizó una concentración de compuesto de 1 mM (por ejemplo, para los compuestos 1-5) y la muestra incubada se diluyó de 50 a 100 pliegue. La concentración de los compuestos 6-44 (diastereómeros 1 y 2 ) varió pero permaneció en una relación equimolar con respecto a la hemoglobina. A continuación, las muestras diluidas se oxigenaron con aire comprimido dentro del analizador Hemox y se recogieron los OEC durante la desoxigenación como se describió anteriormente (Guarnone et al., Haematologica, 1995, 80, 426-430). Los valores de p50 (presión parcial de O 2 a la que la Hb está saturada al 50 % con O2) se obtuvieron utilizando un análisis de regresión no lineal. El cambio porcentual en p50 Ap50 (%)] se calculó de la siguiente manera: Ap50 (%) = [(p50 de control)-p50 con compuesto)/p50 control] x 100. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 4. Enantiómero 1 y el enantiómero 2 del compuesto 13 también exhibe un Ap50 de aproximadamente 61,0 % a aproximadamente 80,6 %.
Tabla 4
Figure imgf000114_0002
(Continuación)
Figure imgf000115_0001
[0460] Ensayo de CYP (PXR): Se sembró la activación del receptor nuclear PXR utilizando líneas celulares de hepatoma humano transfectadas de forma estable (DPX2) en una placa de 96 pocillos. Veinticuatro horas después de la siembra, las células se trataron con concentraciones seleccionadas de compuestos en pocillos duplicados y luego las células se devolvieron a la incubadora durante 24 h más. Al final de este período de incubación, se determinó el número de células viables/pocillo utilizando el ensayo de citotoxicidad Cell Titer Fluor de Promega. Posteriormente, se añadieron ONE-Glo de Promega a los mismos pocillos y se evaluó la actividad del gen informador. Las unidades luminiscentes promedio para cada dosis de compuesto de dos réplicas se dividieron por el promedio para el control de solvente DMSO para determinar el número de veces de inducción. De acuerdo con el estándar de la industria, se utilizó un umbral de >2,5 veces para señalar compuestos que tienen riesgo de inducción de CYP in vivo.
[0461] Las estructuras de los compuestos de referencia (Compuesto A, Compuesto B y Compuesto C) se muestran a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000116_0001
[0462] Los resultados de varios compuestos descritos en el presente documento y compuestos de referencia seleccionados se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000116_0002
[0463] Rata PK: Un grupo de ratas macho Sprague-Dawley en ayunas recibieron una dosis por sonda oral de 10 mg/kg con artículos de prueba formulados en suspensión de metilcelulosa al 0,5 %. Se recogieron muestras de sangre a través de la vena yugular en puntos de tiempo preseleccionados. Las muestras de sangre se prepararon mediante precipitación de proteínas con ACN, se agitaron y luego se centrifugaron antes de transferir los sobrenadantes para el bioanálisis. Las concentraciones del artículo de prueba se midieron por HPCL-MS-MS. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental. La relación sangre/plasma se calculó dividiendo el último AUC (es decir, el área bajo la curva calculada desde t = 0 hasta el último punto de tiempo detectable) en sangre por el último AUC en plasma. El T1/2 se calculó mediante una regresión lineal de la fase terminal del perfil de concentración de tiempo en sangre.
[0464] Los resultados de varios compuestos descritos en el presente documento y compuestos de referencia seleccionados (Compuesto A y Compuesto B) se resumen en la Tabla 7.
Tabla 7
Figure imgf000116_0003
[0465] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente se entiende por una persona de habilidad ordinaria en la técnica a la que pertenece esta invención.
[0466] Las invenciones ilustrativamente descritas en el presente documento pueden practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, que no se describan específicamente en el presente documento. Así, por ejemplo, los términos "comprende", "incluye", "contiene", etc. deben leerse de manera amplia y sin limitación. Además, los términos y expresiones empleados en este documento se han utilizado como términos de descripción y no de limitación, y el uso de dichos términos y expresiones no tiene la intención de excluir ningún equivalente de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, pero es reconoció que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reivindicada.
[0467] En caso de conflicto con cualquier publicación, solicitud de patente, patente y otras referencias mencionadas en este documento, prevalecerá la presente especificación, incluidas las definiciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    Figure imgf000118_0001
    o un análogo enriquecido isotópicamente, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en el que:
    X es CH o N;
    Y es CH o N;
    Z está ausente, CH2 , O o S; y
    R1 es mono-hidroxi-(alquilo C1-4), di-hidroxi-(alquilo C1-4), -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CN, o
    Figure imgf000118_0002
    2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es CH.
    3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es N.
    4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es CH.
    5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, donde Y es N.
    6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Z está ausente, CH2 u O.
    7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que Z está ausente.
    8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el que Z es CH2.
    9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, donde Z es O.
    10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde Z es S.
    11. El compuesto de la reivindicación 1, de fórmula Ia:
    Figure imgf000118_0003
    12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 es -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, o
    Figure imgf000118_0004
    13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es -CH2OH o -CH2CH2OH.
    14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R1 es mono-hidroxi-(alquilo C1-4) o di-hidroxi-(alquilo C1-4).
    15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R1 es hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo o 2-hidroxi-2-metilpropilo.
    16. Un compuesto de la reivindicación 1, o un análogo enriquecido isotópicamente, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, seleccionado de la Tabla 1:
    Tabla 1
    Figure imgf000119_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000120_0001
    (Continuación)
    folin-
    folin-
    folin-
    Figure imgf000121_0001
    (Continuación)
    folin-
    Figure imgf000122_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000123_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000124_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000125_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000126_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000127_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000128_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000129_0001
    (Continuación)
    Figure imgf000130_0001
    17. Un compuesto de la reivindicación 16, seleccionado de la Tabla 1.
    18. Un compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero análogo enriquecido isotópicamente, mezcla de estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, seleccionada de la Tabla 2:
    Ċ
    Tabla 2
    Figure imgf000131_0002
    Figure imgf000131_0001
    Ċ
    (Continuación)
    Figure imgf000132_0001
    Figure imgf000132_0002
    Ċ
    (Continuación)
    Figure imgf000133_0001
    Figure imgf000133_0002
    Ċ
    (Continuación)
    Figure imgf000134_0001
    Figure imgf000134_0002
    Ċ
    19. Un compuesto de la reivindicación 1, de fórmula:
    Figure imgf000136_0001
    o un análogo, estereoisomero, mezcla de estereoisomeros enriquecidos isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos.
    20. Un compuesto de la reivindicación 1, de fórmula:
    Figure imgf000136_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos.
    21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000136_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    22. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000137_0001
    23. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000137_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    24. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000137_0003
    25. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000137_0004
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    26. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000138_0001
    27. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000138_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    28. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000138_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    30. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000139_0001
    31. El compuesto de la reivindicación 20,
    Figure imgf000139_0002
    Figure imgf000139_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    32. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000139_0004
    33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o un isotópico análogo enriquecido, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    34. Una composición farmacéutica de la reivindicación 33 que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    35. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-32, o un análogo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros enriquecidos isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, o una composición farmacéutica de la reivindicación 33 para su uso en un método para tratar la enfermedad de anemia drepanocítica en un sujeto que lo necesite.
    36. El compuesto o composición farmacéutica para usar según la reivindicación 35, en el que el compuesto para uso es un compuesto según la reivindicación 17 o la composición farmacéutica para uso es una composición farmacéutica de la reivindicación 34.
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