TW202311255A - 製造血紅素調節劑之方法 - Google Patents

製造血紅素調節劑之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202311255A
TW202311255A TW111118077A TW111118077A TW202311255A TW 202311255 A TW202311255 A TW 202311255A TW 111118077 A TW111118077 A TW 111118077A TW 111118077 A TW111118077 A TW 111118077A TW 202311255 A TW202311255 A TW 202311255A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
under conditions
conditions sufficient
reaction conditions
Prior art date
Application number
TW111118077A
Other languages
English (en)
Inventor
祥 王
伸司 藤森
陶德 丹尼爾 尼爾森
安娜 克里斯提娜 帕拉 利貝拉
戴方 蒙達爾
班傑明 格雷茲
莫林 符利克
Original Assignee
美商全球血液治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商全球血液治療公司 filed Critical 美商全球血液治療公司
Publication of TW202311255A publication Critical patent/TW202311255A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本發明係關於用於製備式I化合物之方法：

Description

製造血紅素調節劑之方法
本發明大體上係關於用於製備調節血紅素之化合物及藉此製備之合成中間物的有機合成方法之領域。
鐮狀細胞疾病為紅血球之病症，尤其見於非洲及地中海血統之彼等者中。鐮狀細胞疾病之基礎發現於鐮狀血紅素(HbS)中，其含有相對於血紅素A (HbA)之普遍肽序列的點突變。
血紅素(Hb)將氧分子自肺轉運至全身之各種組織及器官。血紅素經由構形變化結合且釋放氧。鐮狀血紅素(HbS)含有一個點突變，其中麩胺酸經纈胺酸置換，使HbS在低氧條件下容易發生聚合，從而使含有紅血球的HbS得到其特徵性的鐮狀形狀。鐮狀之細胞亦比正常紅血球更為剛性，且其可撓性之缺乏可導致血管堵塞。
調節血紅素且適用於治療由異常Hb (諸如HbS)介導之病症的化合物揭示於美國專利第10,683,285號中，其之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
仍需要製備作為血紅素調節劑之化合物的經改良或替代方法。
本文提供用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image005
。
本文亦提供適用於製造式I化合物之方法中的中間物。
相關申請案之交叉參考
本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張2021年5月14日提交之美國臨時申請案第63/188,735號之權益，該案以全文引用之方式併入本文中。 定義
以下描述闡述本發明技術之例示性實施例。然而，應認識到此描述並不意欲限制本發明之範疇，而是替代地經提供作為例示性實施例之描述。
如本說明書中所使用，除了使用其之上下文另外指示之情況以外，以下字語、片語及符號一般意欲具有如下文所闡述之含義。
本文中對「約」一值或參數之提及包括(且描述)本身係關於彼值或參數之實施例。在其他實施例中，術語「約」包括指示值或參數±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示值或參數±2.5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示值或參數±2%。在一些其他實施例中，術語「約」包括指示值或參數±1%。在一些其他實施例中，術語「約」包括指示值或參數±0.5%。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數個參考物。因此，例如對「該化合物」之提及包括複數種此類化合物且對「該分析」之提及包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效物。
術語「視情況存在」或「視情況」意指隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形不發生之情況。
字首「C u-v」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C 1-6烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。
「烷基」係指未分支或分支飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至8個碳原子(亦即，C 1-8烷基)、1至6個碳原子(亦即，C 1-6烷基)或1至4個碳原子(亦即，C 1-4烷基)。烷基之實例包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基藉由化學名稱命名或藉由分子式鑑別時，可涵蓋具有該碳數之所有位置異構物；因此，例如，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH 2) 3CH 3)、二級丁基(亦即，-CH(CH 3)CH 2CH 3)、異丁基(亦即，-CH 2CH(CH 3) 2)及三級丁基(亦即，-C(CH 3) 3)；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH 2) 2CH 3)及異丙基(亦即，-CH(CH 3) 2)。
「芳基」係指包括稠合系統的具有單個環(例如，單環)或多個環(例如，雙環或三環)之芳族碳環基。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C 6-20芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C 6-12芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C 6-10芳基)。芳基之實例包括例如苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基，無論連接點如何。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基，無論連接點如何。
「環烷基」係指具有單個環或多個環之包括稠合、橋接及螺環系統之飽和或部分不飽和環烷基。術語「環烷基」包括具有至少一個sp 3碳原子(亦即，至少一個非芳族環)之環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環基)及碳環稠環系統。如本文所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C 3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C 3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C 3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C 3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C 3-6環烷基)。單環基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基(adamantyl)、降冰片烷基(norbornyl)、十氫萘基(decalinyl)、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及其類似基團。此外，術語環烷基意欲涵蓋任何可與芳族環稠合之非芳族環，無論與分子之其餘部分的連接如何。再者，當在同一碳原子上存在兩個取代位時，環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。
「鹵素」或「鹵基」係指佔據元素週期表之VIIA族的原子，諸如氟、氯、溴或碘。
「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠合環之芳族基團，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即，C 1-20雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即，C 3-12雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即，C 3-8雜芳基)，以及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。在某些情況下，雜芳基包括5-10員環系統、5-7員環系統或5-6員環系統，其各自獨立地具有獨立地選自氮、氧及硫之1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包括例如吖啶基(acridinyl)、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、㗁唑基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、啡𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、
Figure 111118077-A0304-1
啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基及三𠯤基。稠合雜芳族環之實例包括但不限於苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中該雜芳基可經由稠合系統之任一個環結合。將具有單個環或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳族環視為雜芳基，無論與分子之其餘部分之連接如何(亦即，經由該等稠合環中之任一者)。雜芳基不涵蓋如以上所定義之芳基或與其重疊。
「雜環」或「雜環基」或「雜環烷基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或部分不飽和環烷基。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋接雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為其中多個環可為稠環、橋接環或螺環的單個環或多個環，且可包含一或多個(例如，1至3個)側氧基(=O)部分或N-氧化物(-O-)部分。將含有至少一個雜原子之任何非芳族環視為雜環基，無論連接如何(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)。此外，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可與芳基或雜芳基環稠合，無論與分子其餘部分之連接如何。如本文中所使用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即，C 2-20雜環基)、2至12個環碳原子(亦即，C 2-12雜環基)、2至10個環碳原子(亦即，C 2-10雜環基)、2至8個環碳原子(亦即，C 2-8雜環基)、3至12個環碳原子(亦即，C 3-12雜環基)、3至8個環碳原子(亦即，C 3-8雜環基)或3至6個環碳原子(亦即，C 3-6雜環基)；具有獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基之實例包括例如吖呾基(azetidinyl)、氮呯基(azepinyl)、苯并二氧呃基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并哌喃基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧雜環戊烷基、二氫哌喃基、氫哌喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲吊基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、氧
Figure 111118077-A0304-2
基(oxiranyl)、氧呾基(oxetanyl)、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 111118077-A0304-1
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、苯硫基(亦即，噻吩基)、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基及1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基。當相同碳原子上存在兩個用於取代之位置時，術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。螺雜環基環之實例包括例如雙環及三環環系統，諸如2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮螺[3.4]辛烷基及6-氧雜-1-氮螺[3.3]庚烷基。稠合雜環基環之實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中該雜環基可經由稠合系統之任一環結合。
術語「反應條件」意欲係指進行化學反應之物理及/或環境條件。術語「在足以…之條件下」或「在足以…之反應條件下」意欲係指可進行所需化學反應之反應條件。反應條件之實例包括但不限於以下中之一或多者：反應溫度、溶劑、pH、壓力、反應時間、反應物之莫耳比、試劑之莫耳比、鹼或酸之存在或催化劑、輻射、濃度等。反應條件可以採用條件之特定化學反應命名，諸如偶合條件、氫化條件、醯化條件、還原條件、鹵化條件等。大部分反應之反應條件一般為熟習此項技術者已知的或可易於獲自文獻。足以進行本文中所提供之化學轉化的例示性反應條件可見於整個本發明且尤其以下實例中。亦經考慮，反應條件可包括除特定反應中列出之彼等以外的試劑。
術語「試劑」係指可添加以產生化學反應之物質或化合物。
術語「溶劑」或「惰性溶劑」係指與其結合描述的反應之條件下惰性的溶劑。
在一些實施例中，溶劑為「有機溶劑」或「惰性有機溶劑」，其包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、氯化甲烷(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶及其類似物。除非相反地說明，否則本發明之反應中所使用的溶劑為惰性有機溶劑，且反應係在惰性氣體，諸如氮氣下進行。
術語「偶合試劑」或「偶合劑」係指有助於引起反應以使一種化合物偶合至另一種化合物的化合物。
術語「金屬化試劑」係指通式X-M-R n之化合物，其中M為金屬，R為烷基或芳基，且X為相對離子，諸如鹵離子或鹼金屬，其可能存在或可能不存在。例示性金屬化試劑包括但不限於異丙基氯化鎂、甲基氯化鎂、正丁基氯化鎂、苯基氯化鎂、二甲基銅鋰、二乙基銅鋰及二正丁基銅鋰。
術語「還原劑(reducing agent)」或「還原劑(reductant)」係指在氧化還原反應中對氧化劑損失電子的元素或化合物。還原劑藉由碳與負電性較小之原子之間的鍵形成或藉由在碳與負電性較大之原子之間的鍵斷裂來增加碳中心上之電子密度。還原劑通常藉由添加氫或氫取代物碳中心上之負電性原子來實現電子密度之此改變。
術語「脫除保護試劑」係指有助於移除保護基(諸如羥基保護基或胺保護基)之化合物。
如本文所使用，術語「脫離基」係指在化學反應中與鍵結之電子一起置換為穩定物質的原子或原子群。脫離基之非限制性實例包括鹵基、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-三級丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基及其類似基團。
術語「羥基保護基」係指添加至羥基官能基且隨後自其移除以在後續化學反應中獲得化學選擇性的化學部分。例示性保護基以及脫除保護之方法包括但不限於乙醯基(Ac) (藉由酸或鹼移除)、苯甲醯基(Bz) (藉由酸或鹼移除)、苯甲基(Bn) (藉由氫解移除)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM) (藉由酸移除)、二甲氧基三苯甲基或[雙(4-甲氧基苯基)苯甲基] (DMT) (藉由弱酸移除)、甲氧基甲基醚(MOM) (藉由酸移除)、甲氧基三苯甲基或[(4-甲氧基苯基)二苯甲基] (MMT) (藉由酸及氫解移除)、對甲氧基苯甲基醚(PMB) (藉由酸、氫解或氧化移除)、甲硫基甲基醚(藉由酸移除)、特戊醯基(Piv) (藉由酸、鹼或還原劑移除)、四氫哌喃基(THP) (藉由酸移除)、四氫呋喃(THF) (藉由酸移除)、三苯甲基(三苯基甲基，Tr) (藉由酸及氫解移除)、矽基醚(例如，三甲基矽基(TMS)、三級丁基二甲基矽基(TBDMS)、三異丙基矽基氧基甲基(TOM)及三異丙基矽基(TIPS)醚) (藉由酸或氟離子，諸如NaF、TBAF (四正丁基氟化銨、HF-Py或Hf-NEt 3)移除)、甲基醚(藉由裂解移除，該裂解係利用TMSI/二氯甲烷或乙腈或氯仿或BBr 3/DCM)、乙氧基乙基醚(EE) (藉由1N鹽酸移除)。
術語「胺保護基」係指添加至胺官能基且隨後自其移除以在後續化學反應中獲得化學選擇性的化學部分。例示性保護基以及脫除保護之方法包括但不限於9-茀基甲氧基羰基(Fmoc) (藉由鹼移除)、三級丁氧基羰基(Boc) (藉由強酸移除)、羧基苯甲基(Cbz) (藉由氫解移除)、乙醯基(Ac) (藉由鹼移除)、苯甲基(Bn) (藉由氫解移除)、苯甲醯基(Bz) (藉由鹼移除)、胺基甲酸酯(藉由酸及溫和加熱移除)、對甲氧基苯甲基(PMB) (藉由氫解移除)、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPM) (藉由氫解移除)、對甲氧苯基(PMP) (藉由硝酸鈰(IV)銨(CAN)移除)、甲苯磺醯基(Ts) (藉由濃酸及強還原劑移除)及2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc) (在乙酸之存在下藉由Zn插入移除)。
本文中所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文給出之式所描繪的結構，不同之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於 2H (氘, D)、 3H (氚)、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl及 125I。本文提供各種本發明之經同位素標記之化合物，例如其中併入有諸如 3H及 14C之放射性同位素的彼等本發明之經同位素標記之化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
本發明亦包括式I化合物之「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始材料。
本發明之經氘標記或取代之治療化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性而產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經 18F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。應理解，在此情形下，將氘視為式I化合物之取代基。
可藉由同位素增濃因素來定義此類較重同位素(特定言之，氘)之濃度。在本發明化合物中，未特定指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置經特定指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，特定指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
在多數情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級、二級及三級胺之鹽。僅舉例而言，適合胺之特定實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、緩血酸胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可豆鹼(theobromine)、嘌呤、哌𠯤、哌啶、𠰌啉、N-乙基哌啶及其類似者。酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者之鹽。
在一些情況下，給定化合物之「鹽」為醫藥學上可接受之鹽。術語給定化合物之「醫藥學上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級、二級及三級胺之鹽。僅舉例而言，適合胺之特定實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌𠯤、哌啶、𠰌啉、N-乙基哌啶及其類似者。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者之鹽。
亦提供本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前驅藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物。
術語「固體形式」係指包括非晶形以及結晶形式的固態材料之類型。
術語「結晶形式」係指其中材料在分子層級上具有規則排序之內部結構且產生具有限定峰值之獨特的X射線繞射圖案的固相。此類材料在充分加熱時亦將展現液體之特性，但自固體至液體之變化的特徵在於相變，通常為一級(「熔點」)。 方法
本文提供用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
本發明方法可使用本文所揭示之方法及鑒於本文中之揭示內容及此項技術中熟知之方法將顯而易見的其常規修改來進行。除本文中之教示之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文所描述之典型化合物(例如，具有由式I或其他式中之一或多者描述之結構的化合物或本文所揭示之化合物(例如，化合物2a、3a、5a、7a、2-1、5-1、5-2等)之合成可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可在商業上購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。
根據本發明之化合物之典型實施例可使用下文所描述之一般反應流程合成。鑒於本文中之描述將顯而易見，可藉由用具有類似結構之其他材料取代起始材料來改變一般流程，從而產生對應不同的產物。隨後描述合成，以提供可如何改變起始材料來提供對應產物之眾多實例。鑒於已限定取代基之所需產物，必需起始材料一般可藉由檢查來確定。起始材料通常自商業來源獲得或使用公開方法合成。為合成作為本發明之實施例的化合物，待合成化合物之結構之檢查將提供各取代基之鑑別。鑒於本文中之實例，最終產物之鑑別一般將使得必需起始材料之屬性藉由簡單檢查方法而變得顯而易見。
本發明之化合物可使用例如以下通用方法及程序由可容易獲得之起始材料來製備。將瞭解，除非另行說明，否則在給定典型或較佳的製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常最佳化程序來確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。適用於各種官能基之保護基以及適用於保護特定官能基及使特定官能基脫除保護之條件在此項技術中為熟知的。舉例而言，眾多保護基描述於T. W. Greene及G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley, New York及其所引用之文獻中。
此外，本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，必要時，此類化合物可製備或分離為純立體異構物，亦即製備或分離為個別鏡像異構物或非鏡像異構物，或製備或分離為立體異構物增濃混合物。除非另外指示，否則所有此類立體異構物(及增濃混合物)均包括於本發明之範疇內。純立體異構物(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備。替代地，此類化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物來分離。
用於以下反應之起始材料為一般已知化合物或可藉由已知程序或其明顯修改來製備。舉例而言，許多起始材料可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他起始材料可藉由描述於標準參考文本中之程序或其明顯修改來製備，該等標準參考文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)、organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley, and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 第5版, 2001)，及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。
在例示性流程中之每一者中，使反應產物彼此分離及/或自起始材料分離可為有利的。各步驟或系列步驟之所需產物藉由此項技術中常見的技術分離及/或純化(在下文中分離)至所需均質性程度。典型地，此類分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及任何數目之方法，包括例如：逆相及正相；尺寸排阻；離子交換；高壓、中壓及低壓液相層析方法及裝置；小規模分析；模擬移動床(simulated moving bed；SMB)及製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層及急驟層析之技術。
另一類別之分離方法涉及用所選擇試劑處理混合物，該試劑結合於所需產物、未反應之起始材料、反應副產物或其類似物或使得可以其他方式分離該等物質。此類試劑包括吸附劑或吸收劑，諸如活性碳、分子篩、離子交換介質或其類似物。替代地，該等試劑在鹼性材料之情形下可為酸，在酸性材料之情形下可為鹼，可為結合試劑，諸如抗體、結合蛋白，選擇性螯合劑，諸如冠醚，液體/液體離子萃取試劑(LIX)或其類似物。
合適分離方法之選擇視所涉及材料之性質而定。舉例而言，蒸餾及昇華中之沸點及分子量、層析中極性官能基之存在或不存在、多相萃取中酸性及鹼性介質中之材料穩定性及其類似者。熟習此項技術者將應用最可能的技術來達成所需分離。
單一立體異構物(例如鏡像異構物(實質上不含其立體異構物))可藉由使用方法解析外消旋混合物來獲得，諸如使用光學活性解析劑形成非鏡像異構物(Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962), E. L. Eliel, McGraw Hill；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3) 283-302)。本發明之對掌性化合物之外消旋混合物可利用任何適合方法分離(separated/isolated)，包括：(1)與對掌性化合物形成離子非鏡像異構鹽且藉由分步結晶或其他方法分離，(2)與對掌性衍生試劑形成非鏡像異構化合物，分離非鏡像異構物且轉化為純立體異構物，及(3)在對掌性條件下直接分離大體上純或增濃之立體異構物。
在方法(1)下，非鏡像異構鹽可藉由鏡像異構性純對掌性鹼(諸如馬錢子鹼(brucine)、奎寧(quinine)、麻黃素(ephedrine)、番木鼈鹼(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他命(amphetamine))及其類似物)與攜有酸性官能基之不對稱化合物(諸如羧酸及磺酸)反應形成。非鏡像異構鹽可藉由分步結晶或離子層析誘導以分離。為分離胺基化合物之光學異構物，添加對掌性羧酸或磺酸(諸如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸)可使得形成非鏡像異構鹽。
替代地，藉由方法(2)，待解析之受質與對掌性化合物之一種鏡像異構物反應以形成非鏡像異構對(Eliel, E.及Wilen, S.  (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., 第322頁)。可藉由使不對稱化合物與鏡像異構純對掌性衍生試劑(諸如薄荷基(menthyl)衍生物)反應形成非鏡像異構化合物，隨後分離非鏡像異構物且水解，以獲得游離鏡像異構性增濃受質。測定光學純度之方法包括製造外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷基酯，例如氯甲酸(-)薄荷酯(在鹼之存在下)，或莫舍氏酯(Mosher ester ester)乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)，且分析NMR光譜中兩種滯轉異構性非鏡像異構物之存在。滯轉異構化合物之穩定非鏡像異構物可藉由正相層析及逆相層析遵照分離滯轉異構萘基-異喹啉之方法(Hoye, T., WO 96/15111)分離(separated/isolated)。藉由方法(3)，兩種鏡像異構物之外消旋混合物可藉由層析使用對掌性固定相分離(Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough編, Chapman及Hall, New York；Okamoto, (1990) J. of Chromatogr., 513:375-378)。可藉由用於辨別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子的方法(諸如旋光及圓二色性)來辨別增濃或純化鏡像異構物。
以下流程1a展示用於合成本文所描述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的通用方法之實施例。經考慮，本文中所提供之流程(諸如流程1a及2)中所示的例示性合成可為尤其有利的。此類優點可包括例如高產率及純度。 流程 1a
Figure 02_image007
在一些實施例中，X 1為鹵基；PG為羥基保護基；且X 2為鹵基、氫、羥基或-OC(O)CH 3。
在一些實施例中，X 1為氯。在一些實施例中，X 1為溴。在一些實施例中，X 1為碘。
在一些實施例中，PG-X 2為三級丁基(氯)二苯基矽烷。在一些實施例中，PG-X 2為三級丁基二甲基矽基氯。在一些實施例中，PG-X 2為乙酸酐。在一些實施例中，PG-X 2為苯甲基溴。在一些實施例中，PG-X 2為苯甲醯氯。在一些實施例中，PG-X 2為二氫哌喃。
在一些實施例中，PG為三級丁基二甲基矽基(TBS)、三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、四氫哌喃基(THP)或苯甲基(Bn)。在一些實施例中，PG為三級丁基二苯基矽基(TBDPS)。在一些實施例中，PG為苯甲基(Bn)。在一些實施例中，PG為苯甲醯基(Bz)。在一些實施例中，PG為乙醯基(Ac)。
在一些實施例中，X 2為氯、溴、氫、羥基或-OC(O)CH 3。在一些實施例中，X 2為鹵基。在一些實施例中，X 2為氯。
在一些實施例中，式3化合物亦可藉由首先保護羥基以形成式2b化合物且隨後引入羧酸以形成式3化合物而如流程1b (其中變數X 1、PG及X 2係如本文所描述)所示由化合物1來合成。此類方法可如本文所描述或根據此項技術中已知之方法進行。 流程 1b
Figure 02_image009
在一些實施例中，式3化合物亦可如流程1c (其中變數PG係如本文中所描述，X 3為鹵基，且R 4為C 1-3烷基)所示由式16化合物來合成。在一些實施例中，式17化合物係根據此項技術中已知且如本文所描述之方法由式16化合物來實現。式2a化合物或其鹽可在還原劑之存在下由式17化合物來實現。在一些實施例中，還原劑為硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化物、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鋰。在一些實施例中，還原劑為硼氫化鋰。式2a化合物之鹽或式2a化合物之游離鹼的分離可根據此項技術中已知之方法來實現。引入保護基以由化合物2a或其鹽形成式3化合物可根據此項技術中已知且如本文所描述之方法來實現。 流程 1c
Figure 02_image011
一些實施例提供一種用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image013
其包含： (i)使式1化合物：
Figure 02_image015
其中X 1為鹵基； 與金屬化試劑及二氧化碳在足以形成式2a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image017
(ii)使式2a化合物與下式化合物： PG- X 2 其中 PG為羥基保護基且 X 2 為鹵基； 在足以形成式3化合物之條件下接觸：
Figure 02_image019
(iii)使式3化合物與式4化合物：
Figure 02_image021
在足以形成式5化合物之條件下接觸：
Figure 02_image023
(iv)使式5化合物與式6化合物：
Figure 02_image025
在足以形成式7化合物之條件下接觸：
Figure 02_image027
；及 (v)使式7化合物脫除保護以形成式I化合物。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含金屬化試劑，其中該金屬化試劑為異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含金屬化試劑，其中該金屬化試劑為異丙基氯化鎂。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含選自2-甲基四氫呋喃及四氫呋喃之溶劑。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含溶劑，其中該溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-20℃至約20℃之溫度。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-15℃至約15℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含鹼及溶劑。鹼之非限制性實例包括咪唑、三乙胺、K 2CO 3及其類似物。溶劑之非限制性實例包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲基四氫呋喃、甲苯、二相溶劑系統及其類似物。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含羥基保護基，其中該羥基保護基為三級丁基(氯)二苯基矽烷。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含選自咪唑之鹼。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含選自四氫呋喃之溶劑。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約10℃至約50℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約15℃至40℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含偶合劑及鹼。在一些實施例中，偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)或丙烷磷酸酐(T3P)。在一些實施例中，鹼為三乙胺(TEA)或N,N-二異丙基乙胺(DIEA)。在一些實施例中，鹼為DIEA。
在一些實施例中，偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽，且鹼為二異丙基乙胺。
在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、甲基三級丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯(PhMe)、二㗁烷及乙腈(ACN)。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含約-15℃至45℃之溫度。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含約-10℃至30℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件提供式7化合物或其鹽。在一些實施例中，式7化合物之鹽為式7化合物之硫酸鹽。
在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含偶氮二甲酸酯，其中該偶氮二甲酸酯為偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)。在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含膦，其中該膦為三苯基膦。在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯。
在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含選自以下之溶劑：二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯(PhMe)及乙腈(ACN)。在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含約25℃至40℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含選自四丁基氟化銨(TBAF)及鹽酸(HCl)之脫除保護試劑。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)。在一些實施例中，將TBAF原位添加至式7化合物中。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為鹽酸(HCl)。在一些實施例中，將HCl原位添加至式7化合物中。
在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷(DCM)、甲基三級丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯(EtOAc)。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含約10℃至65℃之溫度。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含約15℃至50℃之溫度。
一些實施例提供一種用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image029
其包含： (i)使式1a化合物：
Figure 02_image031
與金屬化試劑及二氧化碳在足以形成式2a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image033
(ii)使式2a化合物與三級丁基(氯)二苯基矽烷及咪唑在足以形成式3a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image035
(iii)使式3a化合物與式4化合物
Figure 02_image037
在足以形成式5a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image039
(iv)使式5a化合物與式6化合物：
Figure 02_image041
在足以形成式7a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image043
；及 (v)使式7a化合物脫除保護以形成式I化合物。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含金屬化試劑，其中該金屬化試劑為異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含金屬化試劑，其中該金屬化試劑為異丙基氯化鎂。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含選自2-甲基四氫呋喃及四氫呋喃之溶劑。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含溶劑，其中該溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-20℃至約20℃之溫度。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-15℃至約15℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含選自四氫呋喃之溶劑。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約10℃至約50℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約15℃至40℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含偶合劑及鹼。在一些實施例中，偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)或丙烷磷酸酐(T3P)。在一些實施例中，鹼為三乙胺(TEA)或N,N-二異丙基乙胺(DIEA)。
在一些實施例中，偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽，且鹼為二異丙基乙胺。
在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、甲基三級丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯(PhMe)、二㗁烷及乙腈(ACN)。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含約-15℃至45℃之溫度。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含約-10℃至30℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯。在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含選自以下之溶劑：二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯(PhMe)及乙腈(ACN)。在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含約25℃至40℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含選自四丁基氟化銨(TBAF)及鹽酸(HCl)之脫除保護試劑。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)。在一些實施例中，將TBAF原位添加至式7a化合物中。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為鹽酸(HCl)。在一些實施例中，將HCl原位添加至式7a化合物中。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷(DCM)、甲基三級丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯(EtOAc)。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含約10℃至65℃之溫度。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含約15℃至50℃之溫度。
本文所描述之方法之一些實施例進一步包含使式I化合物結晶以形成特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖的結晶形式：18.3、23.4及26.1 °2θ ± 0.2 °2θ (化合物I形式I)，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。在一些實施例中，繞射圖進一步包含一或多個處於以下之峰：10.8或17.3 °2θ ± 0.2 °2θ。
在一些實施例中，使式I化合物結晶包含選自以下之溶劑：乙酸乙酯(EtOAc)、異丙醇(IPA)、丙酮、乙酸異丙酯(iPrOAC)及甲基三級丁基醚(MTBE)。在一些實施例中，使式I化合物結晶包含約45℃至75℃之第一溫度。在一些實施例中，使式I化合物結晶包含約10℃至30℃之第二溫度。在一些實施例中，使式I化合物結晶包含用化合物I形式I引晶。此類引晶法可根據本文所描述之方法進行。
一些實施例提供一種用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image045
其包含： (i)使式5a化合物：
Figure 02_image047
與式6化合物：
Figure 02_image049
在足以形成式7a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image051
； (ii)用TBAF使式7a化合物原位脫除保護以形成式I化合物；及 (iii)使式I化合物結晶以形成特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖的結晶形式：18.3、23.4及26.1 °2θ ± 0.2 °2θ (化合物I形式I)，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施例中，繞射圖進一步包含一或多個處於以下之峰：10.8或17.3 °2θ ± 0.2 °2θ。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含選自以下之溶劑：二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯(PhMe)及乙腈(ACN)。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約25℃至40℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含選自四丁基氟化銨(TBAF)及鹽酸(HCl)之脫除保護試劑。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)。在一些實施例中，用TBAF使式7a化合物原位脫除保護以形成式I化合物。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為鹽酸(HCl)。在一些實施例中，用HCl使式7a化合物原位脫除保護以形成式I化合物。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷(DCM)、甲基三級丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯(EtOAc)。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約10℃至65℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約15℃至50℃之溫度。
在一些實施例中，用於步驟(iii)之反應條件包含選自以下之溶劑：乙酸乙酯(EtOAc)、異丙醇(IPA)、丙酮、乙酸異丙酯(iPrOAc)及甲基三級丁基醚(MTBE)。在一些實施例中，用於步驟(iii)之反應條件包含約45℃至75℃之第一溫度。在一些實施例中，用於步驟(iii)之反應條件包含約10℃至30℃之第二溫度。在一些實施例中，用於步驟(iii)之反應條件包含用化合物I形式I引晶。
一些實施例提供一種用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image053
其包含： (i)使式1a化合物：
Figure 02_image055
與金屬化試劑及二氧化碳在足以形成式2a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image057
(ii)使式2a化合物與三級丁基(氯)二苯基矽烷及咪唑在足以形成式3a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image059
(iii)使式3a化合物與式4化合物
Figure 02_image061
在足以形成式5a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image063
(iv)使式5a化合物與式6化合物：
Figure 02_image065
在足以形成式7a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image067
； (v)用TBAF使式7a化合物原位脫除保護以形成式I化合物；及 (vi)使式I化合物結晶以形成特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖的結晶形式：18.3、23.4及26.1 °2θ ± 0.2 °2θ (化合物I形式I)，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含金屬化試劑，其中該金屬化試劑為異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含金屬化試劑，其中該金屬化試劑為異丙基氯化鎂。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含選自2-甲基四氫呋喃及四氫呋喃之溶劑。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含溶劑，其中該溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-20℃至約20℃之溫度。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-15℃至約15℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含選自四氫呋喃之溶劑。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約10℃至約50℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約15℃至40℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含偶合劑及鹼。在一些實施例中，偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)或丙烷磷酸酐(T3P)。在一些實施例中，鹼為三乙胺(TEA)或N,N-二異丙基乙胺(DIEA)。
在一些實施例中，偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽，且鹼為二異丙基乙胺。
在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、甲基三級丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯(PhMe)、二㗁烷及乙腈(ACN)。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含約-15℃至45℃之溫度。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含約-10℃至30℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯。在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含選自以下之溶劑：二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯(PhMe)及乙腈(ACN)。在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含約25℃至40℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含選自四丁基氟化銨(TBAF)及鹽酸之脫除保護試劑。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)。在一些實施例中，用TBAF使式7a化合物原位脫除保護以形成式I化合物。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為鹽酸(HCl)。在一些實施例中，用HCl使式7a化合物原位脫除保護以形成式I化合物。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷(DCM)、甲基三級丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯(EtOAc)。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含約10℃至65℃之溫度。在一些實施例中，步驟(v)之反應條件包含約15℃至50℃之溫度。
在一些實施例中，用於步驟(vi)之反應條件包含選自以下之溶劑：乙酸乙酯(EtOAc)、異丙醇(IPA)、丙酮、乙酸異丙酯(iPrOAC)及甲基三級丁基醚(MTBE)。在一些實施例中，用於步驟(vi)之反應條件包含約45℃至75℃之第一溫度。在一些實施例中，用於步驟(vi)之反應條件包含約10℃至30℃之第二溫度。在一些實施例中，用於步驟(vi)之反應條件包含用化合物I形式I引晶。
本文描述之一些實施例進一步包含使式I化合物結晶以形成特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖的結晶形式：18.3、23.4及26.1 °2θ ± 0.2 °2θ (化合物I形式I)，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。在一些實施例中，繞射圖進一步包含一或多個處於以下之峰：10.8或17.3 °2θ ± 0.2 °2θ。
一些實施例提供一種用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image069
其包含： (i)使式3d化合物：
Figure 02_image071
與式4化合物：
Figure 02_image073
在足以形成式5d化合物之條件下接觸：
Figure 02_image075
(ii)使式5d化合物與式6化合物：
Figure 02_image077
在足以形成式7d化合物之條件下接觸：
Figure 02_image079
(iii)在足以形成式I化合物之條件下使式7d化合物脫除保護；及 (iv)使式I化合物結晶以形成特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖的結晶形式：18.3、23.4及26.1 °2θ ± 0.2 °2θ (化合物I形式I)，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含偶合劑及鹼。在一些實施例中，偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)或丙烷磷酸酐(T3P)。在一些實施例中，鹼為三乙胺(TEA)或N,N-二異丙基乙胺(DIEA)。
在一些實施例中，偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽，且鹼為二異丙基乙胺。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、甲基三級丁基醚(MTBE)、二氯甲烷(DCM)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯(PhMe)、二㗁烷及乙腈(ACN)。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-15℃至45℃之溫度。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-10℃至30℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯。在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含選自以下之溶劑：二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯(PhMe)及乙腈(ACN)。在一些實施例中，步驟(iv)之反應條件包含約25℃至40℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(vii)之反應條件包含脫除保護試劑。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含酸或鹼。在一些實施例中，鹼為LiOH。
在一些實施例中，用於步驟(iv)之反應條件包含選自以下之溶劑：乙酸乙酯(EtOAc)、異丙醇(IPA)、丙酮、乙酸異丙酯(iPrOAC)及甲基三級丁基醚(MTBE)。在一些實施例中，用於步驟(iv)之反應條件包含約45℃至75℃之第一溫度。在一些實施例中，用於步驟(iv)之反應條件包含約10℃至30℃之第二溫度。在一些實施例中，用於步驟(iv)之反應條件包含用化合物I形式I引晶。
在一些實施例中，式3d化合物可如本文所描述製造。
在一些實施例中，式3d化合物可經由使式3a化合物(例如，在三乙胺三鹽酸鹽之存在下)脫除保護以形成式2a化合物且使式2a化合物與乙酸酐(例如，在DMAP及二異丙基乙胺之存在下)接觸以形成式3d化合物來達成。
在一些實施例中，式3d化合物可藉由水解以下流程2之式9化合物以形成式2a化合物且使式2a化合物與乙酸酐(例如，在DMAP及二異丙基乙胺之存在下)接觸以形成式3d化合物來達成。式9化合物可在CO及鈀催化劑之存在下由式1a化合物來合成。
以下流程2展示用於合成本文所描述之式I化合物的通用方法之另一實施例。 流程 2
Figure 02_image081
在一些實施例中，R 1為H或羥基保護基；R 2為H或脫離基；且R 3為H或胺保護基。
在一些實施例中，R 1為H或羥基保護基；R 2為H或脫離基；且R 3為H；R 2及R 3與其所連接之原子一起接合在一起以形成雜環。
在一些實施例中，R 1為氫、三級丁基二甲基矽基(TBS)、三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、四氫哌喃基(THP)或苯甲基(Bn)。在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 1為三級丁基二苯基矽基(TBDPS)。在一些實施例中，R 1為乙醯基(Ac)。
在一些實施例中，R 2為H、甲苯磺醯基(Ts)或甲磺醯基(Ms)。在一些實施例中，R 2為H。在一些實施例中，R 2為甲苯磺醯基(Ts)。在一些實施例中，R 2為甲磺醯基(Ms)。在一些實施例中，R 2為H或甲苯磺醯基。
在一些實施例中，R 3為H、-C(O)-O-C(CH 3) 3或-C(O)-O-CH 2-苯基。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為-C(O)-O-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，式12(i)化合物可代替化合物12用作起始材料，其中式12(i)化合物：
Figure 02_image083
其中R 5及R 6各自獨立地選自C 1-6烷基，或R 5及R 6與其所連接之碳一起接合在一起以形成3、4、5或6員環烷基或雜環烷基環。
在一些實施例中，R 5及R 6各自獨立地選自C 1-6烷基。在一些實施例中，R 5及R 6與其所連接之碳一起接合在一起以形成3、4、5或6員環烷基或雜環烷基環。
在一些實施例中，式13化合物為式13a化合物：
Figure 02_image085
。
在一些實施例中，式13化合物為式13g化合物：
Figure 02_image087
。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image089
其包含： (i)使式2化合物或式9化合物：
Figure 02_image091
其中R 1為H或羥基保護基； 與式10化合物：
Figure 02_image093
在足以形成式11化合物之條件下接觸：
Figure 02_image095
(ii)在足以提供式I化合物之條件下使式11化合物還原且脫除保護。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含使式9化合物與式10化合物在足以形成式11化合物之條件下接觸；及(ii)在足以提供式I化合物之條件下使式11化合物還原。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含使式2化合物與式10化合物在足以形成式11化合物之條件下接觸；及(ii)在足以提供式I化合物之條件下使式11化合物還原且脫除保護。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含金屬化試劑，其中該金屬化試劑為異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含金屬化試劑，其中該金屬化試劑為異丙基氯化鎂。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含選自2-甲基四氫呋喃及四氫呋喃之溶劑。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含溶劑，其中該溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-20℃至約20℃之溫度。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-15℃至約15℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件首先包含還原劑，其中該還原劑為二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含選自二氯甲烷(DCM)及乙酸乙酯(EtOAc)之溶劑。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約-80℃至30℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約-78℃至25℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件進一步包含選自四丁基氟化銨(TBAF)及鹽酸(HCl)之脫除保護試劑。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)。在一些實施例中，用TBAF使式11化合物原位脫除保護以形成式I化合物。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為鹽酸(HCl)。在一些實施例中，用HCl使式11化合物原位脫除保護以形成式I化合物。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件進一步包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷(DCM)、甲基三級丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯(EtOAc)。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件進一步包含約10℃至65℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件進一步包含約15℃至50℃之溫度。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image097
其包含： (i)使式2化合物：
Figure 02_image099
其中R 1為羥基保護基； 與式10化合物：
Figure 02_image101
或其鹽， 在足以形成式11化合物之條件下接觸：
Figure 02_image103
(ii)使式11化合物與還原劑在足以形成式15化合物之條件下接觸：
Figure 02_image105
；及 (iii)使式15化合物脫除保護以形成式I化合物。
在一些實施例中，羥基保護基為三級丁基二甲基矽基(TBS)、三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、四氫哌喃基(THP)或苯甲基(Bn)。在一些實施例中，羥基保護基為三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)或苯甲醯基(Bz)。在一些實施例中，羥基保護基為三級丁基二苯基矽基(TBDPS)。在一些實施例中，羥基保護基為乙醯基(Ac)。在一些實施例中，羥基保護基為苯甲醯基(Bz)。
在一些實施例中，式10化合物之鹽為式10化合物之甲磺酸鹽。在一些實施例中，式10化合物之鹽為式10化合物之HCl鹽。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含偶合劑及鹼。在一些實施例中，偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)或丙基膦酸酐。在一些實施例中，偶合劑為丙基膦酸酐。在一些實施例中，鹼為三乙胺或二異丙基乙胺。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約-5℃至室溫之溫度。
在一些實施例中，還原劑為DIBAL-H、二異丁基-三級丁氧基氫化鋁鋰(LDBBA)、三-三級丁氧基氫化鋁鋰(LTBA)、DIBAL-H及正丁基鋰、雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉(紅Al)與順式-2,6-二甲基𠰌啉、紅Al與乙醇、KBH 4或聚(甲基氫矽氧烷)及TiCp 2F 2。在一些實施例中，還原劑為LDBBA。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約-80℃至30℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約-70℃至30℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約-55℃至25℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件進一步包含選自以下之溶劑：環戊基甲基醚(CPME)、四氫呋喃(THF)及2-甲基四氫呋喃。
在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件進一步包含脫除保護試劑。
在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件進一步包含選自四丁基氟化銨(TBAF)及鹽酸(HCl)之脫除保護試劑。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件進一步包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷(DCM)、甲基三級丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯(EtOAc)。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件進一步包含約10℃至65℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件進一步包含約15℃至45℃之溫度。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image107
其包含： (i)使式2化合物：
Figure 02_image109
其中R 1為羥基保護基； 與式10化合物：
Figure 02_image111
或其鹽， 在足以形成式11化合物之條件下接觸：
Figure 02_image113
(ii)使式11化合物與還原劑在足以形成式18化合物之條件下接觸：
Figure 02_image115
；及 (iii)使式18化合物與還原劑在足以形成式I化合物之條件下接觸。
在此類實施例中，用於步驟(i)及(ii)之反應條件可如本文所描述。在一些實施例中，還原劑為DIBAL-H、二異丁基-三級丁氧基氫化鋁鋰(LDBBA)、三-三級丁氧基氫化鋁鋰(LTBA)、DIBAL-H及正丁基鋰、雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉(紅Al)與順式-2,6-二甲基𠰌啉、紅Al與乙醇、KBH 4或聚(甲基氫矽氧烷)及TiCp 2F 2。在一些實施例中，還原劑為LDBBA。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image117
其包含： (i)使式2化合物：
Figure 02_image119
其中R 1為羥基保護基； 與式10化合物：
Figure 02_image121
或其鹽， 在足以形成式11化合物之條件下接觸：
Figure 02_image123
(ii)使式11化合物與二異丁基-三級丁氧基氫化鋁鋰(LDBBA)在足以提供式I化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，羥基保護基為三級丁基二甲基矽基(TBS)、三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、四氫哌喃基(THP)或苯甲基(Bn)。在一些實施例中，羥基保護基為三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)或苯甲醯基(Bz)。在一些實施例中，羥基保護基為乙醯基(Ac)。在一些實施例中，羥基保護基為苯甲醯基(Bz)。
在一些實施例中，式10化合物之鹽為式10化合物之甲磺酸鹽。在一些實施例中，式10化合物之鹽為式10化合物之HCl鹽。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含偶合劑及鹼。在一些實施例中，偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)或丙基膦酸酐。在一些實施例中，偶合劑為丙基膦酸酐。在一些實施例中，鹼為三乙胺或二異丙基乙胺。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約-5℃至室溫之溫度。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件進一步包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃及環戊基甲基醚(CPME)。
在本文所描述之一些實施例中，式2化合物(其中R 1為羥基保護基)可根據流程1c合成。
用於製備如本文所描述之式I化合物之一些實施例進一步包含： (i)使式17化合物：
Figure 02_image125
其中R 4為C 1-3烷基； 與還原劑在足以形成式2a化合物：
Figure 02_image127
； 或其鹽之條件下接觸；及 (ii)使式2a化合物與R 1-X 2在足以形成式2化合物(其中R 1為羥基保護基)之條件下接觸。
在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。
在一些實施例中，R 1-X 2為三級丁基(氯)二苯基矽烷。在一些實施例中，R 1-X 2為三級丁基二甲基矽基氯。在一些實施例中，R 1-X 2為乙酸酐。在一些實施例中，R 1-X 2為苯甲基溴。在一些實施例中，R 1-X 2為苯甲醯氯。在一些實施例中，R 1-X 2為二氫哌喃。
在一些實施例中，還原劑為硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化物、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鋰。在一些實施例中，還原劑為硼氫化鋰。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件(用於形成化合物2a)包含溶劑，其中該溶劑為異丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、三級丁醇、甲醇、乙醇或其混合物。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約5℃至35℃之溫度。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約10℃至30℃之溫度。
在一些實施例中，式2a化合物之鹽為式2a化合物之HCl鹽。
在一些實施例中，式17化合物可根據此項技術中已知之方法由2-溴菸鹼酸或2-氯菸鹼酸製得。
在一些實施例中，式17化合物可藉由烷基化2-甲基菸鹼酸製得，其可根據此項技術中已知之方法製得。舉例而言，其中R 4為甲基或乙基，式17化合物可藉由使二甲基碳酸酯或碳酸二乙酯分別與2-甲基菸鹼酸接觸來製備。
用於製備如本文所描述之式I化合物之一些實施例進一步包含： (iii)使式12化合物：
Figure 02_image129
與式13化合物：
Figure 02_image131
其中： R 2為H或脫離基；及 R 3為H或胺保護基； 在足以形成式14化合物之條件下接觸：
Figure 02_image133
；及 (iv)在足以形成式10化合物之條件下使式14化合物脫除保護。
用於製備如本文所描述之式I化合物之一些實施例進一步包含： (iv)使式12化合物：
Figure 02_image135
與式13化合物：
Figure 02_image137
其中： R 2為H；及 R 3為胺保護基； 在足以形成式14化合物之條件下接觸：
Figure 02_image139
；及 (v)在足以形成式10化合物之條件下使式14化合物脫除保護。
在一些實施例中，步驟(ii)或步驟(iv)之反應條件(用於形成式14化合物)包含偶氮二甲酸酯，其中偶氮二甲酸酯為偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)。在一些實施例中，步驟(ii)或步驟(iv)之反應條件包含膦，其中該膦係選自三苯基膦及(2-羥基苯甲基)二苯基氧化膦。在一些實施例中，步驟(ii)或步驟(iv)之反應條件包含三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯。
在一些實施例中，步驟(ii)或步驟(iv)之反應條件(用於形成式14化合物)包含選自以下之鹼：三乙胺(TEA)、碳酸銫、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及碳酸鉀。在一些實施例中，鹼為三乙胺(TEA)。在一些實施例中，鹼為碳酸鉀。在一些實施例中，鹼為碳酸銫。在一些實施例中，鹼為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
在一些實施例中，步驟(ii)或步驟(iv)之反應條件(用於形成式14化合物)包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙酸乙酯(EtOAc)、二甲苯及2-甲基四氫呋喃(MeTHF)。在一些實施例中，步驟(ii)或步驟(iv)之反應條件包含約-5℃至85℃之溫度。在一些實施例中，步驟(ii)或步驟(iv)之反應條件包含約0℃至50℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(iii)或步驟(v)之反應條件(用於形成式10化合物)包含氫化催化劑，其中該氫化催化劑為5% Pd/C。在一些實施例中，步驟(iii)或步驟(v)之反應條件包含選自甲醇及乙醇之溶劑。在一些實施例中，步驟(iii)或步驟(v)之反應條件包含溶劑，其中該溶劑為乙醇。在一些實施例中，步驟(iii)或步驟(v)之反應條件包含約25℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(iii)或步驟(v)之反應條件(用於形成式10化合物)包含酸。在一些實施例中，酸為鹽酸、三氟乙酸或甲烷磺酸。在一些實施例中，酸為甲烷磺酸。在一些實施例中，步驟(iii)或步驟(v)之反應條件包含選自以下之溶劑：甲苯、四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙酸乙酯(EtOAc)、二甲苯及2-甲基四氫呋喃(MeTHF)。在一些實施例中，步驟(iii)或步驟(v)之反應條件包含約40℃至60℃之溫度。
本文所描述之一些實施例進一步包含： 使式12化合物：
Figure 02_image141
與式13化合物：
Figure 02_image143
其中： R 2為H或脫離基；且R 3為H；或 R 2及R 3與其所連接之原子一起接合在一起以形成雜環； 在足以形成式10化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，用於此轉化之反應條件包含偶氮二甲酸酯，其中該偶氮二甲酸酯為偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)。在一些實施例中，用於此轉化之反應條件包含膦，其中該膦係選自三苯基膦。在一些實施例中，此轉化之反應條件包含三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯。
在一些實施例中，此轉化之反應條件包含選自以下之鹼：三乙胺(TEA)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、碳酸鉀、碳酸氫銫及氫化鈉。在一些實施例中，鹼為三乙胺(TEA)。在一些實施例中，鹼為碳酸氫銫。在一些實施例中，鹼為氫化鈉。在一些實施例中，鹼為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。在一些實施例中，鹼為碳酸鉀。
在一些實施例中，此轉化之反應條件包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)及二氯甲烷(DCM)。在一些實施例中，此轉化之反應條件包含約-5℃至55℃之溫度。在一些實施例中，此轉化之反應條件包含約0℃至50℃之溫度。
以下流程3展示用於合成本文所描述之式I化合物的通用方法之另一例示性實施例。 流程 3
Figure 02_image145
在一些實施例中，PG為羥基保護基，且LG為脫離基。
在一些實施例中，PG為三級丁基二甲基矽基(TBS)、三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、四氫哌喃基(THP)或苯甲基(Bn)。在一些實施例中，PG為三級丁基二苯基矽基(TBDPS)。
在一些實施例中，LG為甲苯磺醯基(Ts)或甲磺醯基(Ms)。在一些實施例中，LG為甲苯磺醯基(Ts)。
在一些實施例中，本文提供一種用於製備式I化合物之方法：
Figure 02_image147
其包含： (i)將式5化合物：
Figure 02_image149
其中PG為羥基保護基； 在足以形成式15化合物之條件下轉化：
Figure 02_image151
其中LG為脫離基； (ii)使式15化合物與式12化合物：
Figure 02_image153
在足以形成式11a化合物之條件下接觸：
Figure 02_image155
； (iii)在足以提供式I化合物之條件下使式11a化合物還原且脫除保護。
在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含鹼，其中該鹼係選自1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)及吡啶。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含選自乙酸乙酯(EtOAc)及二氯甲烷(DCM)之溶劑。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約-5℃至30℃之溫度。在一些實施例中，步驟(i)之反應條件包含約0℃至25℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含鹼，其中該鹼為碳酸鉀。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含選自以下之溶劑：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)及乙酸乙酯(EtOAc)。在一些實施例中，步驟(ii)之反應條件包含約25℃至80℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件首先包含還原劑，其中該還原劑為二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含選自二氯甲烷(DCM)及乙酸乙酯(EtOAc)之溶劑。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含約-80℃至30℃之溫度。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含約-78℃至25℃之溫度。
在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件進一步包含選自四丁基氟化銨(TBAF)及鹽酸(HCl)之脫除保護試劑。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)。在一些實施例中，用TBAF使式11a化合物原位脫除保護以形成式I化合物。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為鹽酸(HCl)。在一些實施例中，用HCl使式11a化合物原位脫除保護以形成式I化合物。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件進一步包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷(DCM)、甲基三級丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯(EtOAc)。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件進一步包含約10℃至65℃之溫度。在一些實施例中，步驟(iii)之反應條件進一步包含約15℃至50℃之溫度。
以下流程4展示用於合成本文所描述之式I化合物的通用方法之另一例示性實施例。 流程 4
Figure 02_image157
在一些實施例中，R 7為鹵基或C 1-3烷基。在一些實施例中，R 7為鹵基。在一些實施例中，R 7為C 1-3烷基。在一些實施例中，R 7為甲基。在一些實施例中，式19化合物可根據如本文所描述之方法來實現。
在一些實施例中，使式19化合物與多聚甲醛在鹼之存在下在足以提供化合物I之條件下接觸。鹼之非限制性實例包括二異丙基醯胺鋰(LDA)、雙(三甲基矽基)醯胺鋰(LiHMDS)及雙(三甲基矽基)醯胺鈉(NaHMDS)。
在一些實施例中，使式19化合物與氧
Figure 111118077-A0304-2
(oxirane)在例如iPrMgCl之存在下在足以提供化合物I之條件下接觸。 中間物及其結晶形式
經考慮，本文中所提供之流程(諸如流程2)中所示的例示性合成可為尤其有利的，因為此類合成利用可以結晶形式獲得之中間物。
本文亦提供式10化合物之結晶形式：
Figure 02_image159
其特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖：8.2、20.3、22.3及25.1 °2θ，各自± 0.2 °2θ，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。在一些實施例中，式10化合物之結晶形式之特徵在於包含在約107.7℃ (峰值溫度)下之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在一些實施例中，式10化合物之結晶形式之特徵在於包含在約103.5℃ (起始溫度)下之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。
本文亦提供式10化合物之甲磺酸鹽之結晶形式，其特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖：11.5、15.4及20.2 °2θ，各自± 0.2 °2θ，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
本文亦提供式10化合物之HCl鹽之結晶形式，其特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖：7.5、13.0及17.3 °2θ，各自± 0.2 °2θ，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
本文亦提供式11d化合物之結晶形式：
Figure 02_image161
其特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖：7.2、14.5、15.5及19.0 °2θ，各自± 0.2 °2θ，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
在一些實施例中，式11d化合物之結晶形式之特徵在於包含在約121℃ (峰值溫度)下之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在一些實施例中，式11d化合物之結晶形式之特徵在於包含在約114.4℃ (起始溫度)下之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在一些實施例中，式11d化合物之結晶形式之特徵在於包含在約201.5℃ (峰值溫度)下之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在一些實施例中，式11d化合物之結晶形式之特徵在於包含在約190.0℃ (起始溫度)下之吸熱的差示掃描量熱法(DSC)曲線。 實例
包括以下實例以顯示本發明之特定實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示在實踐本發明中良好運行之技術，且因此可視為構成其實踐之特定模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例作出許多改變且仍獲得相似或類似結果。
包括中間物之化合物可使用本文中所揭示之方法及鑒於本文中之揭示內容及此項技術中熟知之方法將顯而易見的其常規修改來製備。除本文中之教示之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文所描述之化合物之合成可如以下實例中所描述實現。若可獲得，則試劑可在商業上購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。除非另外指出，否則用於以下反應之初始材料可獲自商業來源。 分析方法標準HPLC條件：
管柱 XBridge Shield RP18，3.5 μm粒徑，4.6×150 mm
流速 0.8 mL/min
注射體積 5 μL
管柱溫度 30 ℃
偵測器波長 220 nm
移動相 A，0.05%TFA/水；B，0.05%/MeCN
梯度程式 時間(min) A% B%
0.0 95 5
10.0 52 48
28.0 20 80
29.0 0 100
31.0 0 100
31.1 95 5
39.0 95 5
峰值分配係基於RRT。 儀器技術 X 射線粉末繞射 (XRPD 或 XRD)
使用SSCI Pattern Match 3.0.4，未經驗證之軟體產生XRPD圖。
用PANalytical X'Pert PRO MPD或PANalytical Empyrean繞射儀使用利用Optix長細焦源產生的Cu輻射之入射束來收集XRPD圖案。使用橢圓形階化多層鏡將Cu Kα X射線聚焦穿過試樣且達至偵測器上。在分析之前，對矽試樣(NIST SRM 640e或NIST SRM 640f)進行分析以驗證Si 111峰之所觀測位置與NIST證實之位置一致。將樣本之試樣夾在3 μm厚的膜之間且以透射幾何形狀進行分析。使用射束截捕器、短防散射延伸部分及防散射刀口來使藉由空氣產生的背景最小化。使用用於入射及繞射束之索勒狹縫(Soller slit)以使自軸向發散之變寬及不對稱性最小化。使用距離試樣240 mm之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及資料收集軟體v.2.2b或v.5.5來收集繞射圖案。 反射幾何結構
用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀使用利用長細焦源及鎳濾光器產生之Cu Kα輻射之入射束來收集XRPD圖案。繞射儀使用對稱布拉格-布倫塔諾幾何學(Bragg-Brentano geometry)組態。在分析之前，對矽試樣(NIST SRM 640e或NIST SRM 640f)進行分析以驗證Si 111峰之所觀測位置與NIST證實之位置一致。將樣本之試樣製備為薄的圓形層，置於零背景矽基板上之中央。使用抗散射狹縫(SS)以使藉由空氣產生之背景最小化。使用用於入射及繞射束的索勒狹縫以使自軸向發散之變寬最小化。使用距離試樣240 mm之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及資料收集軟體v.5.5來收集繞射圖案。 差示掃描量熱法 (DSC)
使用Mettler-Toledo DSC3+差示掃描量熱計進行DSC。用銦、錫及鋅進行tau滯後調節。用辛烷、水楊酸苯酯、銦、錫及鋅調節溫度及焓。接著用辛烷、水楊酸苯酯、銦、錫及鋅驗證調節。將樣本置放於密閉性密封之鋁DSC罐中，且精確記錄重量。接著將罐插入至DSC池中。將組態為樣本盤之稱量鋁盤置放於池之參考側面上。在樣本分析之前刺穿罐蓋。以10°/min自-30℃至250℃分析樣本。 實例 1A ： 化合物 I 形式 I 之製備方法
Figure 02_image163
步驟 1 ：製備化合物 1-2
將化合物1-1 (1.0 eq.)、碳酸二甲酯(1.2 eq.)及THF (5.0 V)添加反應器中。使所得混合物冷卻至約-5±5℃。接著將NaHMDS (2.0 eq.)添加反應器中，且將所得混合物在-5±5℃下攪拌約5小時。對反應混合物進行全程取樣以測定反應進程，其中3.0%或更少之化合物1-1的目標確定反應完成。完成後，在-5±5℃下用乙酸(2.0 eq.)淬滅反應混合物。接著將經淬滅之反應混合物添加正庚烷(5.0 V)及水(5.0 V)之混合物中。分離且收集有機相。用正庚烷(2.5 V)及THF (2.5 V)萃取剩餘水相。接著將有機相合併且用8% NaHCO 3水溶液(3.0 V)洗滌，接著濃縮至不超過3.0 V。化合物1-2之所得濃縮溶液直接用於下一步驟中。 步驟 2 ：製備化合物 1a
在N 2下向含有化合物1-2之濃縮溶液的反應器中添加EtOH (3.0 V)及CeCl 3·7H 2O (0.035 eq.)。使所得混合物冷卻至15±5℃且攪拌至少1小時，直至溶液清澈為止。接著在15±5℃下向清澈溶液中逐份添加NaBH 4(2.5 eq)，且將所得反應混合物攪拌至少8小時，同時維持15±5℃之溫度。對反應混合物進行全程取樣且藉由HPLC測定反應進程，其中不超過5.0%之化合物1-2或化合物1-2之類似乙酯的目標確定反應完成。完成後，用3 N HCl將反應混合物之pH緩慢調節至約1-3之pH，同時維持15±5℃之溫度。接著將所得溶液在15±5℃下攪拌至少1小時。接著向反應器中添加30% NaOH溶液(約0.8 V)以將混合物之pH調節至約7-8，同時維持15±5℃之溫度。接著在不超過60℃之溫度下將反應混合物濃縮至不超過4.0 V。接著將H 2O (5.0 V)添加反應器中。接著在不超過60℃之溫度下將所得混合物濃縮至約5-6 V。接著將MTBE (5.0 V)添加反應器中，且將所得混合物攪拌至少30分鐘並保持至少30分鐘。分離水相及有機相，且將水相用MTBE(5.0 V)萃取一次。合併經分離之有機相，且向其中添加2 N NaOH水溶液。將所得混合物在25±5℃下攪拌至少4小時。再次分離水相及有機相，且將有機相用10% NaCl水溶液(4.0 V)洗滌一次。接著將經洗滌之有機相濃縮至不超過2.0 V。接著向反應器中添加DCM (5.0 V)且將所得溶液濃縮至不超過2.0 V。接著將濃縮溶液冷卻至15±5℃，將正庚烷(2.0 V)緩慢添加反應器中，同時維持15±5℃之溫度。接著向反應器中添加根據本文所描述之方法製備的化合物1a之晶種(0.2% w/w)，且將所得混合物攪拌至少30分鐘。接著在15±5℃之溫度下向反應器中緩慢添加正庚烷(6.0 V)。接著將所得混合物在15±5℃下攪拌至少1小時。接著在不超過40℃之溫度下將混合物濃縮至5.0 V，且接著在0℃下攪拌至少2小時。接著過濾所得懸浮液，且將濾餅用正庚烷(2.0 V)洗滌一次並乾燥以得到化合物1a。LC/MS: m/z 202 (M+H)。 步驟 3 ：製備化合物 2a
向反應器中添加化合物1a (1.0 eq.)及THF (5.0 V)，且將所得混合物冷卻至-5±10℃。在-5±10℃下向經冷卻之混合物中添加 i-PrMgCl (3.0 eq.，2 M)。將所得反應混合物在0±5℃下攪拌約3-5小時。對反應物進行取樣以測定進程，其中5.0%或更少之化合物1a的目標確定反應完成。接著向第二反應器中添加THF (16.0 V)。在吹塑CO 2氛圍下，在0±10℃下向此第二反應器中添加格林納(Grignard)反應混合物。將所得混合物在0±10℃下攪拌約2-5小時。對反應進行取樣以測定進程，其中5.0%或更少之化合物1-2之脫溴類似物的目標確定反應完成。完成後，用HCl/EtOAc (1 eq.，4 M)淬滅反應混合物，以得到含有化合物2a之溶液。經淬滅之反應混合物直接用於下一步驟中。 步驟 4 ：製備化合物 3a
向含有化合物2a之溶液的反應器中添加TBDPSCl (3.0 eq.)及1H-咪唑(3.0 eq.)。將所得混合物在35±5℃下攪拌至少18小時。對反應物進行取樣以測定進程，其中5.0%或更少之化合物2a的目標確定反應完成。完成後，使反應混合物冷卻至20±5℃，且添加MTBE(10.0 V)及水(5.0 V)。將所得混合物攪拌至少30分鐘且在20±5℃下保持至少30分鐘。接著分離有機相及水相，且將經分離之有機相用水(5.0 V)、接著20% NaCl水溶液(5.0 V)洗滌。接著收集經洗滌之有機相且濃縮至約4-7 V。接著將正庚烷(5 V)添加至有機相，以便將溶劑自THF切換至正庚烷。重複濃縮及添加正庚烷(5 V)直至藉由GC在混合物中觀測到較少5.0% THF。接著向混合物中添加正庚烷(5 V)，將其在20±5℃下攪拌至少18小時。過濾所得懸浮液，且用正庚烷(3.0 V)洗滌濾餅並在約35-45℃下在真空(-0.08 MPa)下乾燥，以提供化合物3a。 1H NMR (DMSO-d6): 8.63 (dd, J = 4.6, 1.8, 1 H), 8.18 -(dd, J = 7.8, 1.8, 1 H), 7.57 - 7.54 (m, 4 H), 7.46 - 7.33 (m, 7 H), 4.05 (t, J = 6.8, 2 H), 3.52 ( t, J = 6.8, 2 H), 0.93 (s, 9 H)。 步驟 5 ：製備化合物 5a
向N 2下之反應器中添加化合物3a (1.0 kg)及化合物4 HCl鹽(0.45 kg，1.2 eq.)。向惰性反應器中添加5.2 kg (5.5 V)之DMF，且攪動所得混合物。接著向混合物中添加DIEA (0.96 kg，3.0 eq.)且用DMF (0.2 kg，0.2 V)沖洗轉移管線。接著使反應混合物冷卻至0±10℃。接著歷經不少於2小時向經冷卻之反應混合物中逐份添加HBTU (0.98 kg，1.05 eq.)，同時維持0±10℃之內部反應溫度。接著用DMF (0.3 kg，0.3 V)沖洗反應器。接著將所得反應混合物在0±10℃下攪動不少於1小時。在1小時之後對反應物進行取樣，且接著後續每2小時取樣一次直至完成，且藉由HPLC分析以測定反應進程，其中目標為相對於所需產物化合物5a不超過3.0%之化合物3a。完成後，向反應混合物中添加MTBE (3.7 kg，5.0 V)。接著向反應混合物中添加純化水(5.0 kg)，同時維持不超過30℃之內部反應溫度。接著將所得混合物在25±5℃下攪動不少於30分鐘。接著使反應混合物沈降不少於30分鐘，其後將水層轉移至新反應器中，僅在初始反應器中留下有機相。接著用MTBE (3.7 kg，5.0 V)萃取經分離之水相。將水相之MTBE萃取物轉移回至含有早先分離之有機相的初始反應器中，且丟棄剩餘水層。接著將合併之有機相用鹽水(0.05 kg NaCl/5.0 kg純化水)洗滌兩次，且分離並丟棄所得水相。對所得經洗滌之有機相進行取樣以測定產物及溶劑含量。若藉由HPLC測定殘餘DMF或HOBt含量超過0.5%，則完成進一步鹽水洗滌。
在單獨反應器中，在25±5℃下在攪動下製備20% NaCl水溶液(1.2 kg NaCl/4.6 kg純化水)。接著將此20% NaCl水溶液轉移至含有反應物之經合併之有機相的初始反應器中。接著將所得混合物在25±5℃下攪動不少於30分鐘。此外，使反應器之內含物沈降不少於30分鐘，接著分離且丟棄水相。接著在不超過40℃之溫度下在真空下將剩餘有機相濃縮至約2 L之體積。向所得經濃縮之有機相中添加DCM (4.0 kg，3.0 V)。接著在不超過40℃之溫度下在真空下將所得溶液濃縮至約2 L之體積。添加DCM (4.0 kg，3.0 V)，隨後接著重複濃縮。最後向所得經濃縮之有機混合物中添加DCM (4.0 kg，3.0 V)。對含有含化合物5a之DCM的所得混合物進行取樣以測定產物純度及溶劑含量。若藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)確定樣本之殘餘水含量超過0.1%或若藉由GC測定樣本之殘餘MTBE含量超過3.0%，則完成進一步的DCM添加及濃縮循環。產物溶液直接用於下一步驟中。 步驟 6 ：製備化合物 7a
向化合物5a於DCM中之混合物中添加化合物6 (0.34 kg，1.0 eq.)，且攪動所得混合物。接著向反應混合物中添加PPh 3(0.65 kg，1.0 eq.)，且經由噴射球用DCM (1.5 kg，1.1 V)沖洗反應器。接著將反應混合物之溫度調節至30±5℃。
向單獨反應器中添加DIAD (0.50 kg，1.0 eq.)及DCM (2.2 kg，1.7 V)，且將所得溶液攪動5分鐘。移除此DIAD溶液(0.26 kg)之一部分且儲存於適當容器中以供後續使用。接著歷經不少於2小時將剩餘DIAD溶液緩慢轉移至化合物5a及PPh 3於DCM中之混合物中，同時維持30±5℃之內部溫度。亦用DCM(0.3 kg，0.2 V)向前沖洗轉移管線。將所得混合物在30±5℃下攪動不少於30分鐘。對混合物進行取樣以測定反應進程，其中目標為相對於所需產物化合物7a不超過5.0%之化合物5a，經HPLC量測。若未觀測到起始材料與產物之所需比率，則可添加先前分配之DIAD溶液之等分試樣，且可將所得混合物進一步攪動30分鐘，直至反應完成為止。反應完成後，向反應混合物中添加純化水(0.02 kg)，同時維持30±5℃之反應溫度。將所得混合物在30±5℃下攪動不少於1小時。對反應混合物取樣以經由HPLC測定產物純度。接著在不超過40℃之溫度下在真空下將反應混合物濃縮至不超過2.8 L之體積。向經濃縮之反應混合物中添加THF (3.0 kg，3.4 V)。接著在不超過40℃之溫度下在真空下將所得溶液濃縮至不超過2.8 L之體積。再次向化合物7a之所得經濃縮反應混合物中添加THF (5.8 kg，6.5 V)，且將溫度調節至不超過30℃。對含有含化合物7a之THF的混合物進行取樣以測定產物純度及溶劑含量。藉由卡爾費歇爾分析檢查殘餘水含量。混合物立即用於下一步驟中。 步驟 7 ：製備化合物 I
向化合物7a於THF中之混合物中添加TBAF於THF (1.0 kg，0.45 eq.)中之1 M溶液，同時維持35℃之內部溫度。用THF (0.2 kg，0.2 V)向前沖洗轉移管線。接著調節反應溫度且維持處於30±5℃，且將反應物攪動不少於12小時。在12小時之後對反應物進行取樣，且接著後續每3小時取樣一次，且藉由HPLC分析以測定反應進程，其中相對於化合物I不超過2.0%之化合物7a的目標確定反應完成。完成後，在不超過50℃之溫度下在真空下將反應混合物濃縮至約2.8 L之體積。接著將經濃縮反應混合物之溫度調節至20±5℃。
在單獨反應器中，在20±5℃下製備1.2 M HCl水溶液(9.6 kg純化水及1.34 kg HCl)。接著將此1.2 M HCl水溶液轉移至含有粗化合物I之經濃縮反應混合物的反應器中。接著將所得混合物攪動不少於10分鐘，接著添加甲苯(4.9 kg，5.6 V)。接著將所得混合物在20±5℃下攪動不少於30分鐘。接著使反應器之內含物沈降不少於1小時，其後將水層轉移至新反應器中，且丟棄剩餘有機相。接著將經分離之水相用甲苯(4.9 kg，5.6 V)多洗滌兩次。接著向水相中添加DCM (22.3 kg，16.8 V)，且攪動所得混合物。接著藉由緩慢添加K 2CO 3將水相之pH調節至8.0-10.0，同時維持20±5℃之內部溫度。接著使反應器之內含物沈降不少於30分鐘，其後將有機層轉移至新反應器中，且丟棄剩餘水相。接著將經分離之有機相用純化水(5.6 kg)洗滌三次。接著藉由HPLC測定含於經分離有機相中的粗化合物I之純度。接著在不超過50℃之溫度下在真空下將有機相濃縮至約1.1 L之體積。接著向經濃縮有機相中添加EtOAc (2.0 kg，2.2 V)，且在不超過50℃之溫度下在真空下將所得溶液濃縮至約1.1 L之體積。接著重複此EtOAc添加，隨後重複濃度步驟。接著向經濃縮有機相中添加EtOAc (2.0 kg，2.2 V)，且將所得溶液攪動不少於5分鐘。對溶液進行取樣以藉由 1H NMR測定產物及相對溶劑含量。接著向含有粗化合物I之溶液中添加EtOAc (2.2 kg，2.5 V)及矽藻土(0.22 kg)。
在單獨容器中，混合EtOAc (3.3 kg，3.7 V)及Darco KB-G (0.45 kg)。接著將濕潤Darco KB-G添加至含矽藻土之混合物中，且用EtOAc (2.5 kg，2.8 V)向前沖洗容器及轉移管線。接著將所得混合物之溫度調節至60℃至65℃，且將反應器攪動不少於1小時。
在單獨反應器中，使EtOAc (10.2 kg，11.2 V)升溫至60℃至65℃。接著經由矽藻土墊將矽藻土/粗化合物I/Darco KB-G混合物過濾至單獨反應器中。接著將經過濾之廢餅用先前製備之熱EtOAc洗滌兩次，其中將洗液添加至含有濾液之反應器中。接著在不超過50℃之溫度下在真空下將經合併之濾液及洗液濃縮至12.0 L之體積。再次向經濃縮溶液中添加矽藻土(0.22 kg)及Darco KB-G (0.45 kg)，其用如先前所描述之EtOAc潤濕。接著將所得混合物之溫度調節至60℃至65℃，且將反應器攪動不少於1小時。
再次經由矽藻土墊將所得矽藻土/化合物I/Darco KB-G混合物過濾至單獨反應器中。再次將經過濾之廢餅用另外的如先前所製備之熱EtOAc洗滌兩次。再次將洗液添加至含有濾液之反應器中。對所得溶液進行取樣以經由HPLC測定化合物I之純度。接著在不超過50℃之溫度下在真空下將溶液濃縮至約1.1 L之體積。接著經由噴射球用EtOAc (0.3 kg，0.3 V)沖洗反應器，且將所得溶液之溫度調節至20±5℃。接著向溶液中添加使用如本文及美國臨時申請案第63/188,833號(2021年5月14日申請，且標題為「Solid Forms of a Modulator of Hemoglobin」)或PCT申請案(標題為「Solid Forms of a Modulator of Hemoglobin」) (其中之每一者以全文引用之方式併入本文中)中所描述之類似條件製備的化合物I材料II (亦稱為化合物I形式II)晶種(0.56 g，0.05 wt%)，且將反應器在20±5℃下攪動不少於5小時。化合物I形式II為特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖的結晶形式：14.9、16.7及22.9 °2θ ± 0.2 °2θ，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。在一些實施例中，化合物I材料II之繞射圖進一步包含一或多個處於以下之峰：18.4或19.2 °2θ ± 0.2 °2θ。
接著歷經不少於2小時將MTBE (5.0 kg，6.7 V)轉移至含有化合物I之溶液中，同時使溶液之內部溫度維持處於20±5℃。在完成MTBE轉移後，將所得混合物在20±5℃下攪動不少於5小時。接著對混合物進行取樣以藉由HPLC測定上清液中化合物I之含量。接著過濾混合物，且將所得濾液轉移至單獨反應器中。接著用MTBE (2.5 kg，3.4 V)洗滌轉移反應器及濕潤濾餅，且將洗液添加至濾液中。接著在真空下將濕潤濾餅去液體化不少於30分鐘，且接著在不超過50℃下在真空下乾燥不少於16小時，以提供化合物I。MS: m/z 387.15 (M+H)。在16小時乾燥之後，對固體產物進行取樣以測定殘餘溶劑含量，其中目標為不超過0.5%之各EtOAc及MTBE，經GC測定。若產物在16小時之後含有過量殘餘溶劑，則繼續乾燥製程且以4小時時間間隔對固體進行取樣直至確定乾燥完成為止。可視需要重複本文所描述之純化步驟以實現所需純度水準。 步驟 8 ：製備化合物 I 形式 I
向反應器中添加化合物I (1.0 kg)及EtOAc (2.7 kg，3.0 V)，且攪動所得混合物。調節所得混合物之溫度且維持處於60±10℃，且將混合物攪動不少於30分鐘直至所有固體完全溶解。在溶解完成後，經由筒式過濾器過濾反應器內含物且將濾液轉移至單獨反應器中。經由筒式過濾器用EtOAc (1.8 kg，2.0 V)向前沖洗第一反應器及轉移管線，且將所收集沖洗液添加至單獨反應器中之濾液中。將經合併沖洗液及濾液之溫度調節至不超過50℃，且接著在減壓下將混合物濃縮至約3 L之體積。接著用EtOAc (0.7 kg，0.8 V)沖洗反應器，且將內含物之溫度調節至65±5℃。接著在65±5℃下將所得混合物攪動不少於30分鐘。若觀測到任何固體，則使攪動繼續直至所有固體完全溶解為止。接著將所得溶液之溫度調節至26±3℃持續不少於1小時。接著向溶液中添加根據本文所描述之方法製備的化合物I形式I之晶種(0.01 kg，1.0 wt%)，同時維持26±3℃之溫度。接著在26±3℃下將所得混合物攪動不少於20小時。在攪動期間藉由HPLC監測化合物I之上清液濃度。在攪動期間，以5小時時間間隔獲取約2 mL之樣本。經由針筒過濾器過濾樣本，且分析所得濾液。在20小時攪動之後，自混合物取樣大約30 mL。使樣本在真空下穿過濾紙，且將所收集濕潤濾餅去液體化不少於1分鐘。接著測定濕潤濾餅材料之多晶型物。攪動完成後，將混合物之溫度調節至20±5℃持續不少於1小時。
接著歷經不少於3小時經由筒式過濾器將MTBE (5.9 kg，8.0 V)轉移至含有化合物I之混合物中，同時使混合物之內部溫度維持處於20℃±5℃。接著將所得混合物在20±5℃下攪動不少於18小時。在攪動約5分鐘之後，自混合物取樣大約30 mL。使樣本在真空下穿過濾紙，且將所收集濕潤濾餅去液體化不少於1分鐘。濕潤濾餅之多晶型物藉由XRD應為化合物I形式I。在多晶型物分析期間，應繼續攪動塊狀材料(bulk material)。若樣本之多晶型物經測定為化合物I形式I，則繼續攪動不少於18小時。若樣本之多晶型物經測定不為化合物I形式I，則反應器之內含物之溫度經調節且維持處於50±5℃，且將混合物攪動不少於2小時。接著，將混合物之溫度調節至20±5℃持續不少於2小時。接著將所得混合物在20±5℃下攪動不少於18小時。完成先前所描述之相同取樣及多晶型分析程序。若接著樣本之多晶型物經測定為化合物I形式I，則繼續攪動不少於18小時。若樣本之多晶型物經測定不為化合物I形式I，則可重複加熱-冷卻循環。
在濕潤濾餅之多晶形式經證實為化合物I形式I之後，經由HPLC檢查化合物I之上清液濃度，如先前所描述。攪動完成後，過濾混合物，且將所得濾液轉移至單獨反應器中。接著經由筒式過濾器用MTBE (最少2.2 kg，3.0 V)洗滌轉移反應器及濕潤濾餅，且將洗液添加至濾液中。接著將所得濕潤濾餅在真空下去液體化不少於1小時，且接著在不超過50℃下在真空下乾燥不少於16小時，以提供化合物I形式I。 實例 1B ： 化合物 I 形式 I 之製備方法 方法 A
可根據此項技術中已知之方法製造的非晶形化合物I於MeCN (＞540 mg/mL)中之溶液冷藏4天且接著置放於冷凍器中1天。將固體過濾且在氮氣下乾燥以得到化合物I形式I。 方法 B
亦如下製備化合物I形式I：將非晶形化合物I在醚中製成漿液，且在環境溫度下用來自另一實驗(如本文所描述製備)之化合物I形式I引晶1天，從而提供化合物I形式I。 方法 C
在50 L反應器中，置放(R)-(2-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)吡啶-3-基)(3-(羥甲基)(N-𠰌啉基))甲酮於THF (6.07 kg於約30 L THF中)、2,6-二羥基苯甲醛(1.2當量)及三苯基膦(1.3當量)中之溶液。使所得混合物升溫至30℃。向混合物中逐滴添加DIAD於THF (1.3當量於約9 L之THF中)中之溶液，使溫度維持在25℃與35℃之間。將反應混合物在30℃下攪拌30 min。向反應混合物中添加水(0.6當量)，且將混合物在30℃下攪拌額外1 h。
向反應混合物中添加TBAF於THF (0.5當量，1 M溶液於THF中)中之溶液，且將混合物攪拌18 h。濃縮反應混合物以在真空下移除大部分THF，使溫度維持低於50℃。向殘餘物中添加1.2 N HCl水溶液(約72 L)及甲苯(約30 L)。將混合物在20℃下攪拌15 min，且分離各層。將水層用甲苯萃取兩次(每次萃取約30 L)。向水溶液中添加DCM (約90 L)，且向混合物中添加碳酸鉀，直至pH在pH 8與pH 10之間為止。分離各層。將DCM溶液用水(約30 L)洗滌且在減壓下濃縮。
藉由矽膠層析(30 kg矽膠，乙酸乙酯:DCM:甲醇=100:20:8之混合物作為溶離劑)純化殘餘物。此產生粗物質(S)-2-羥基-6-((4-(2-(2-羥乙基)菸鹼醯基)𠰌啉-3-基)甲氧基)苯甲醛。
將呈油狀之粗物質(S)-2-羥基-6-((4-(2-(2-羥乙基)菸鹼醯基)𠰌啉-3-基)甲氧基)苯甲醛(4.4 kg，11.4 mol)溶解於EtOAc (9.11 L)中。向所得溶液中添加化合物I形式I之晶種(使用如本文及美國臨時申請案第63/188,833號(2021年5月14日申請，且標題為「Solid Forms of a Modulator of Hemoglobin」)及PCT申請案(標題為「Solid Forms of a Modulator of Hemoglobin」)中所描述之類似條件製備)，且將反應混合物在15℃至25℃下攪拌18 h。將所得漿液加熱至35℃至45℃且攪拌18 h。向漿液添加MTBE (52.8 L)，且將混合物攪拌18 h，使溫度維持處於35℃至45℃。使漿液冷卻至15℃至25℃且攪拌18 h。藉由過濾收集固體，用MTBE (2.2 L)洗滌，且在真空下在35℃至45℃下乾燥。此產生化合物I形式I。 實例 1C ： 化合物 I 形式 II 之製備方法
將化合物I形式I溶解於DCM中，且將溶液添加至庚烷中。將所得懸浮液在環境溫度下攪拌3天，接著在冷藏條件下攪拌8天，從而提供化合物I材料II。 實例 2 ：化合物 5a 之替代製備方法
亦可使用各種反應條件及如下文所描述之各種偶合條件來合成化合物5a。 採用 1,1'- 羰基二咪唑 (CDI) 之醯胺偶合
Figure 02_image165
亦使用1,1'-羰基二咪唑(CDI)作為提供經活化醯基咪唑中間物2-1的化合物3a之羧酸部分之活化劑來製備化合物5a。與化合物4 HCl鹽之後續偶合提供化合物5a及化合物5a酯，視所採用之反應溫度及溶劑而定，其呈不同比率(表1)。 表 1 ： CDI 介導之醯胺偶合
條件 溫度(℃) 時間(h) 結果(HPLC面積%) (中間物2-1:化合物5a:化合物5a酯) 注意
化合物3a (1.0 eq.，2.0 g) 化合物4 HCl (2.0 eq.) TEA (3.0 eq.) CDI (1.5 eq.) ACN (10 V) 40 - 80 23 0.1 : 76.3 : 0.2 17面積% RT 12.4 min (m/z 447)
化合物3a (1.0 eq.，2.0 g) 化合物4 HCl (1.2 eq.) TEA (3.0 eq.) CDI (1.2 eq.) ACN (10 V) 70 34 0.1 : 73.1 : 0.5 22面積% RT 12.4 min
化合物3a (1.0 eq.，2.0 g) 化合物4 HCl (1.2 eq.) TEA (3.0 eq.) CDI (1.2 eq.) THF (10 V) 60 N/A N/A 中間物2-1之緩慢形成
化合物3a (1.0 eq.，2.0 g) 化合物4 HCl (1.2 eq.) TEA (3.0 eq.) CDI (1.2 eq.) 二㗁烷(10 V) 60 N/A N/A 中間物2-1之緩慢形成
化合物3a (1.0 eq.，2.0 g) 化合物4 HCl (1.2 eq.) TEA (3.0 eq.) CDI (1.2 eq.) DMF (10 V) 60 N/A N/A 中間物2-1之緩慢形成
採用丙基膦酸酐 (T3P) 之醯胺偶合
Figure 02_image167
類似地，亦使用丙基膦酸酐(T3P)作為化合物3a之羧酸部分之活化劑來製備化合物5a。與化合物4 (HCl鹽及游離鹼形式兩者)之後續偶合提供化合物5a及副產物雜質，視反應溫度及持續時間而定，其呈不同比率(表2)。 表 2 ： T3P 介導之醯胺偶合
化合物3a 化合物4 HCl 鹼 T3P (50 wt% 於EA 中) 溶劑 T (℃ ) 時間 (h) 化合物3a : 化合物5a (HPLC 面積%)
0.5 g (1 eq.) 0.23 g (1.2 eq.) DIEA (5 eq.) 0.84 g (1.1 eq.) DMF (10 V) 20 1 7.22 : 66.97
0.5 g (1 eq.) 0.23 g (1.2 eq.) DIEA (5 eq.) 0.96 g (1.2 eq.) DMF (10 V) 20 1 5.94 : 64.64
0.5 g (1 eq.) 0.23 g (1.2 eq.) DIEA (5 eq.) 1.06 g (1.3 eq.) DMF (10 V) 20 1 4.16 : 70.24
0.5 g (1 eq.) 0.23 g (1.2 eq.) DIEA (5 eq.) 1.2 g (1.5 eq.) DMF (10 V) 0 16 3.8 : 71.24
0.5 g (1 eq.) 0.23 g (1.2 eq.) DIEA (5 eq.) 1.2 g (1.5 eq.) DMF (10 V) 40 16 2.29 : 78.03 : 11.39%副產物雜質
0.5 g (1 eq.) 0.17 g (1.2 eq.)游離鹼形式 DIEA (5 eq.) 1.2 g (1.5 eq.) DMF (10 V) 20 16 5.96 : 65.45 : 18.31%副產物雜質
研究改變化合物3a與化合物4 (HCl鹽及游離鹼形式兩者)之化學計量比率以減少副產物雜質形成(表3)。 表 3 ： T3P 介導之醯胺偶合中初始材料之化學計量比率之研究
化合物3a 化合物4 HCl 鹼 T3P (50 wt%於EA中) 溶劑 T (℃) 時間 (h) 化合物3a : 化合物5a : 副產物雜質 (HPLC面積%)
0.5 g (1 eq.) 0.23 g (1.2 eq.) DIEA (5 eq.) 1.2 g (1.5 eq.) DMF (10 V) 20 1 7.29 : 50.45 : 29.37
0.5 g (1 eq.) 0.38 g (2 eq.) DIEA (5 eq.) 1.2 g (1.5 eq.) DMF (10 V) 20 1 2.17 : 81.18 : 9.27
0.5 g (1 eq.) 0.23 g (1.2 eq.) DIEA (5 eq.) 1.2 g (1.5 eq.) DMF (10 V) 20 在添加一半T3P之後10 min 26.15 : 58.43 : 11.1
在添加所有T3P之後 6.70 : 68.81 : 15.86
0.5 g (1 eq.) 0.23 g (1.2 eq.) DIEA (5 eq.) 1.2 g (1.5 eq.) DMF (10 V) 40 0.5 4.59 : 70.35 : 15.39
0.5 g (1 eq.) 0.17 g (1.2 eq.)游離鹼形式 DIEA (5 eq.) 1.2 g (1.5 eq.) DMF (10 V) 20 16 7.63 : 71.6 : 16.25
採用 N,N,N′,N′- 四甲基 -O-(1H- 苯并三唑 -1- 基 ) 脲鎓六氟磷酸鹽 (HBTU) 之醯胺偶合
Figure 02_image169
亦使用N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)作為化合物3a之羧酸部分之活化劑來製備化合物5a。與化合物4 HCl鹽之後續偶合提供化合物5a及化合物5a酯，視反應溫度及持續時間而定，其呈不同比率(表4)。 表 4 ： HBTU 介導之醯胺偶合
化合物3a 化合物4 HCl 鹼 試劑 溶劑 T (℃) 時間 (h) 化合物3a : 化合物5a (HPLC面積%)
0.5 g (1 eq.) 0.23 g (1.2 eq.) DIEA (4 eq.) HATU (1.0 eq.) DMF (10 V) 20 1 0 : 89.18
0.5 g (1 eq.) 0.23 g (1.2 eq.) DIEA (4 eq.) HBTU g (1.0 eq.) DMF (10 V) 20 1 0 : 93.45 注意：9.158 min時，3.2% 5a酯異構物
5 g (1 eq.) 2.3 g (1.2 eq.) DIEA (4 eq.) HBTU g (1.0 eq.) DMF (10 V) 0 - 5 4 0.25 : 91.98 : 2.8% 5a酯異構物
50 g (1 eq.) 23 g (1.2 eq.) DIEA (4 eq.) HBTU g (1.0 eq.) DMF (10 V) 0 - 5 4 0 : 93.53 : 2.6% 5a酯異構物
100 g (1 eq.) 46 g (1.2 eq.) DIEA (4 eq.) HBTU g (1.0 eq.) (添加額外0.05 eq.) DMF (10 V) 0 - 5 1 h + 另外的HBTU添加之後1h 3.8 : 87.5 : 2.8% 5a酯異構物 0.2 : 92.5 : 2.5% 5a酯異構物
化合物5a低於-10℃為固體，且在-15℃下自EtOAc (2V)/庚烷(2 V)沈澱出來。
亦研究多種溶劑之HBTU介導之醯胺偶合反應，以便最佳化轉化率及產物純度(表5)。 表 5 ： HBTU 介導之醯胺偶合中溶劑之研究
溶劑 HPLC area% (化合物3a /化合物5a /化合物5a酯)
T = 2 h T = 24 h
DMF 0 / 97 / 3 NA
MeTHF 34 / 50 / 16 0 / 84 / 16
EtOAc 0 / 87 / 13 0 / 89 / 11
PhMe 30 / 51 / 19 0 / 78 / 22
MTBE 82 / 10 / 8 0 / 69 / 31
實例 3 ： 用於製備化合物 7a 之替代溶劑
Figure 02_image171
在光延(Mitsunobu)反應條件下由化合物5a及化合物6來製備化合物7a。亦觀測到化合物7a DIAD加合物及化合物7a酯作為光延反應之副產物。研究多種溶劑以最佳化用於光延轉化之所需產物轉化率及純度(表6)。 表 6 ： 用於光延反應的溶劑之研究
反應條件 HPLC資料(RRT，AN%)
溶劑 DIAD (eq.) 0.51 (化合物6) 0.62 (化合物5a酯) 0.68 (化合物5a) 1.00 (化合物7a) 1.04 (TBDPS-OH) 1.09 (DIAD加合物) 1.31 (化合物7a酯)
DCM 0.95 (1次助促進劑添加) 5.93 3.19 3.23 80.82 0.89 0.95 1.55
DCM 0.90 5.69 2.42 0.04 79.90 1.62 1.51 2.08
THF 0.90 5.95 1.92 1.19 79.09 1.81 3.30 2.08
EtOAc 0.90 6.49 2.31 2.23 76.35 1.66 1.29 2.08
甲苯 0.90 6.81 3.53 2.96 71.06 1.56 2.14 2.24
乙腈 0.90 5.97 2.01 0.61 77.43 1.59 1.38 2.04
實例 4 ： 化合物 I 之替代製備方法 1 經由化合物 3b 製備化合物 I
Figure 02_image173
步驟 1 ：製備化合物 2b-1
將化合物1a (5.0 g，24.75 mmol，1.0 eq)及苯甲基溴(6.3 g，37.13 mmol，1.5 eq)之混合物溶解於氫氧化鈉溶液(25%於水中，22 mL)中。添加四丁基溴化銨(800 mg，2.475 mmol，0.1 eq)，且將混合物在60℃下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=50:1~30:1~15:1~10:1~8:1~5:1)純化殘餘物以獲得化合物2b-1。LC/MS: m/z 293.9 (M+H)。 步驟 2 ：製備化合物 3b
將化合物2b-1 (5.57 g，19.1 mmol，1.0 eq)溶解於無水四氫呋喃(120 mL)中。向混合物中填充氮氣3次且冷卻至-70℃。接著，向混合物中緩慢添加正丁基鋰(2.5 M，9.2 mL，22.92 mmol，1.2 eq)。將混合物在-70℃下攪拌30 min。藉由LCMS/HPLC監測反應。將CO 2氣體(經濃H 2SO 4乾燥)鼓泡至反應混合物中。將混合物在-10℃下攪拌1 h。藉由LCMS/HPLC監測反應。用水(60 mL)逐滴淬滅反應混合物，且接著在室溫下攪拌10 min。向混合物中添加乙酸乙酯且分離。用水(60 mL)萃取有機相。用乙酸乙酯(40 mL)洗滌經合併之水相。在減壓下濃縮水相以得到粗產物。將粗產物藉由逆相管柱純化且凍乾以得到化合物3b。LC/MS: m/z 258.1 (M+H)。 步驟 3 及 4 ：製備化合物 5b 及 7b
根據本文所描述之方法合成化合物5b (LC/MS: m/z 357.2 (M+H))及7b (LC/MS: m/z 477.2 (M+H))。 步驟 5 ：製備化合物 I
向含化合物7b (4.0 g，1.0 eq.)之DCM (40 mL，10 V)中添加N 2且冷卻至0±5℃。向此混合物中添加含BCl 3之DCM (1M，2 eq.)。將反應混合物在0±5℃下攪拌約2 h。在0±5℃下添加額外含BCl 3之DCM (1M，2 eq.)，且將反應混合物在0±5℃下攪拌約2 h。在0 ±5℃下向混合物中添加水(10 V)。將混合物攪拌大約10 min (水相pH為1至2)且分離，且收集水相。用DCM (5 V)洗滌水相。向EtOAc中添加水相，且用Na 2CO 3將pH調節至8至9。將混合物攪拌約10 min且分離，且收集EtOAc相並用水(5 V*2)洗滌兩次。將EtOAc相用15% NaCl水溶液(5 V*2)洗滌一次且接著濃縮至約2 V，加熱至40 ±5℃，且添加化合物I (形式I晶種)。將此混合物在40 ±5℃下攪拌至少18 h。在40±5℃下添加MTBE (12 V)，將所得混合物在40±5℃下攪拌至少18 h，冷卻至20±5℃且攪拌至少18 h。過濾混合物，且將濾餅用MTBE (0.5 V)洗滌且在真空(P ≤ -0.08 MPa)下在40±5 ℃下乾燥直至LOD ≤ 1.0 %。LC/MS: m/z 387.2 (M+H)。 實例 5 ： 化合物 I 之替代製備方法 2 經由化合物 3c 製備化合物 I
Figure 02_image175
步驟 1 ：製備化合物 20
向化合物3a (21 g，51.7 mmol，1.0 eq)於乙腈(210 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(21.4 g，155.1 mmol，3.0 eq)。將所得混合物在80℃下攪拌15 min。接著向混合物中添加苯甲基溴(26.5 g，155.1 mmol，3.0 eq)，且將所得混合物在80℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊及燒結漏斗過濾。用乙酸乙酯洗滌濾餅且濃縮濾液以移除乙腈。向所提供之殘餘物添加水(200 mL)及乙酸乙酯(300 mL)，且分離各相。用乙酸乙酯(150 mL×2)萃取水相。將經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1~10:1~5:1)來純化所得殘餘物以提供化合物20。LC/MS: m/z 496.0 (M+H)。 步驟 2 ：製備化合物 21
在0℃下在氮氣氛圍下，向化合物20 (18.7 g，37.78 mmol，1.0 eq)於四氫呋喃(150 mL)中之混合物中逐滴添加吡啶氟化氫(16.8 g，170 mmol，4.5 eq)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。完成後，用水(100 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷~二氯甲烷:甲醇=200:1~150:1~100:1~50:1)來純化所得殘餘物以提供化合物 21。LC/MS: m/z 258.0 (M+H)。 步驟 3 ：製備化合物 22
在氮氣氛圍下，向化合物21 (4.6 g，17.8 mmol，1.0 eq)於二氯甲烷(40 mL)中之混合物中添加三乙胺(5.4 g，53.4 mmol，3.0 eq)。在0℃下，向所得混合物中逐滴添加苯甲醯氯(3.0 g，21.4 mmol，1.2 eq)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌過夜。藉由LCMS/HPLC監測反應。完成後，用水(40 mL)淬滅反應物且分離各相。用二氯甲烷(50 mL×2)萃取水相。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 50:1~20:1~10:1~5:1~3:1)來純化所得殘餘物以提供化合物22。LC/MS: m/z 362.0 (M+H)。 步驟 4 ：製備化合物 3c
在氮氣氛圍下，向化合物22 (5.5 g，15.2 mmol，1.0 eq)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.1 g，20% w/w)。將所得混合物抽真空且添加氫氣3次，接著在室溫下攪拌過夜。藉由TLC監測反應。完成後，將反應混合物經由矽藻土墊及燒結漏斗過濾。將濾餅用四氫呋喃洗滌3次。在減壓下濃縮濾液以提供化合物3c。LC/MS: m/z 272.1 (M+H)。 步驟 5 及 6 ：製備化合物 5c 及 7c
根據本文所描述之方法合成化合物5c (LC/MS: m/z 371.0 (M+H))及7c (LC/MS: m/z 491.4 (M+H))。 步驟 7 ：製備化合物 I
在N 2下向反應器中添加化合物7c (1.0當量)、MeOH (9 V)及H 2O (1 V)，且使所得混合物冷卻至0℃。接著在0℃下向反應器中添加LiOH (3當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌3 h。接著用1 NHCl水溶液將混合物之pH調節至6~7。濃縮混合物以移除MeOH，接著添加甲苯(5 V)及1 N HCl (5 V)。分離各層且用甲苯(2×5 V)洗滌水相。向水相中添加乙酸乙酯且用NaHCO 3將pH調節至8~9。在將二相混合物攪拌10 min之後，分離各層。用水(2×5 V)、接著用15% NaCl水溶液(2×5 V)洗滌乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層濃縮至大約2 V，加熱至40±5℃，且接著用化合物I形式I引晶。在40±5℃下攪拌18 h之後，添加MTBE (12 V)且將所得漿液在40±5℃下攪拌18 h。接著使混合物冷卻至20±5℃，攪拌18 h，接著過濾，且用MTBE (0.5 V)洗滌濾餅。將經分離之化合物I在真空(P ≤ -0.08 MPa)下在40 ±5℃下乾燥直至LOD ≤ 1.0%。LC/MS: m/z 387.3 (M+H)。 實例 6 ：化合物 I 之替代製備方法 3 經由化合物 3d 製備化合物 I
Figure 02_image177
步驟 1 ：製備化合物 23
在氮氣氛圍下，向如本文中所描述合成的化合物21 (8.0 g，31.0 mmol，1.0 eq)於二氯甲烷(80 mL)中之混合物中添加三乙胺(9.4 g，93.0 mmol，3.0 eq)。接著在0℃下向混合物中逐滴添加乙酸酐(6.33 g，62.0 mmol，2.0 eq)。接著向反應物中添加4-二甲胺基吡啶(756 mg，6.2 mmol，0.2 eq)，且將所得混合物在室溫下攪拌3 h。藉由TLC監測反應。完成後，用水(50 mL)淬滅反應物且分離各相。用二氯甲烷(50 mL×2)萃取有機相。將經合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=20:1~10:1~8:1~6:1~4:1~3:1~2:1)來純化所得殘餘物以提供化合物23。LCMS: m/z 300.2 (M+H)。 步驟 2 ：製備化合物 3d
在氮氣氛圍下，向化合物23 (5.3 g，17.7 mmol，1.0 eq)於無水四氫呋喃(60 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.07 g，20% w/w)。將所得混合物抽真空且添加氫氣3次，接著在室溫下攪拌過夜。藉由TLC監測反應。完成後，將反應混合物經由矽藻土墊及燒結漏斗過濾。將濾餅用四氫呋喃洗滌3次。在減壓下濃縮濾液以提供化合物3d。LC/MS: m/z 210.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.37 (s, 1H), 8.63 (dd, J= 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.42 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H)。 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.34, 167.83, 158.17, 151.59, 138.35, 126.77, 121.83, 62.95, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 34.99, 20.73。 步驟 3 及 4 ：製備化合物 5d 及 7d
根據本文所描述之方法合成化合物5d (LCMS: m/z 309.2 (M+H))及7d (LC/MS: m/z 429.3 (M+H))。 步驟 5 ：製備化合物 I
在N 2下將化合物7d (1.0當量)、MeOH (18 V)及H 2O (2 V)添加小瓶中且冷卻至0℃。接著在0℃下向反應小瓶中添加LiOH (2.0當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌2 h。對反應混合物進行取樣且藉由LC分析，其中觀測到至化合物I之99%轉化率。 實例 7 ：化合物 3d 之替代性製備
Figure 02_image179
步驟 1 ：製備化合物 17a
在20℃下在N 2下，向含有3-側氧基丁酸乙酯(12.2 g，1.5當量)及MeTHF (50 mL)的反應器中添加21 wt%乙醇鈉於乙醇(52.1 g，2.6當量)中之溶液。向反應器中添加乙酸銅(II) (0.99 g，0.09當量)及2-氯菸鹼酸(10.0 g，1.0當量)，且將反應混合物加熱至70℃至80℃持續4.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加MeTHF (50 mL，5 V)及20 wt%檸檬酸水溶液(30 mL，3 V)。將混合物在室溫下攪拌19小時，接著分離各相。濃縮有機層以得到粗化合物17a。向粗化合物17a中添加甲苯(60 mL，6 V)及MeTHF (5 mL，0.5 V)。將混合物加熱至85℃，接著冷卻至室溫以得到化合物17a之漿液。過濾漿液，且用甲苯(20 mL，2 V)洗滌餅。在真空下在50℃下乾燥固體以得到化合物17。LCMS: m/z 210.1 (M+H)。 步驟 2 ：製備化合物 2a
在15℃至25℃下在N 2下向化合物17a (1 g，1.0當量)於異丙醇(10 mL，10 V)中之溶液中添加2 M硼氫化鋰於THF (2.0當量，4.9mL)之溶液。在攪拌大約2天之後，用丙酮(2當量)淬滅反應混合物，接著添加濃HCl (1.1 mL，1.1 V)且使所得漿液冷卻至5℃。在老年3小時之後，過濾漿液且用MeCN (3 mL，3 V)洗滌餅並在真空下乾燥固體，以得到呈HCl鹽形式之化合物2a。LCMS: m/z 168.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.04 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J= 5.8, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 6.2, 5.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 5.9 Hz, 2H)。
可根據此項技術中已知之方法實現化合物2a之游離鹼之分離。向化合物2a (1當量)於MeTHF (5-10V)中之混合物中添加1 M氫氧化鈉水溶液(大約1當量)。將水層之pH調節至約4至5。在混合之後，分離各層，且將庚烷添加有機層中。過濾提供呈游離鹼形式之化合物2a。 步驟 3 ：製備化合物 3d
在N 2下將4-二甲基胺基吡啶(0.1當量)於THF (10 V，100 mL)中之溶液冷卻至-10℃。在-10℃下向其中添加乙酸酐(1.25當量，7.71 g)。接著在-10℃下逐份(2 g，10分鐘時間間隔)添加化合物2a (1.0當量，10g)。在添加後，將反應混合物在-10℃下攪拌大約4小時。形成漿液，向其中添加庚烷(20 mL，20 V)。藉由過濾收集固體，接著在室溫下與MTBE (10 V，10 mL)一起攪拌過夜。藉由過濾收集固體且用MTBE (1 mL，1 V)洗滌，接著在真空下乾燥以得到化合物3d。 實例 8 ：製備化合物式 13a
Figure 02_image181
將化合物4 HCl鹽(653 mg，4.3 mmol，1 eq)、DCM (5 mL，10 V)及吡啶(1.9 mL，17.1 mmol，4 eq)添加至具有減壓蓋之小瓶中。將反應混合物用N 2吹掃5分鐘且接著在乾冰-丙酮浴中冷卻至-78℃。將硫醯氯(0.3 mL，4.3 mmol，1 eq)溶解於5 mL DCM中，接著逐滴添加，同時維持-65℃之溫度。接著將所得反應混合物在-78℃下攪拌一小時，且接著在冰水浴中升溫至0℃且保持攪拌一小時。接著將反應混合物用30 mL庚烷稀釋且用20 mL水淬滅。分離各層且將經分離之水層用20 mL DCM萃取兩次。接著將經合併之有機層用20 mL鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供亦含有痕量吡啶雜質之粗磺醯胺化合物13a。 1H NMR (CDCl 3): 4.59 (dd, J = 1.2, 0.4, 1 H), 4.30 (t, J = 0.8, 1 H), 4.02 (dd, J -= 1.2, 0.4, 1 H), 3.90 - 3.72 (m, 3 H), 3.62 (dd, J = 1.2, 0.8, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H)。
亦經由類似路徑，採用亞硫醯氯且隨後氧化產物亞碸化合物13g來獲得化合物13a，以提供磺醯胺化合物13a。
Figure 02_image183
將化合物4 HCl鹽(153 mg，1 mmol，1 eq)、DCM (1.5 mL，10 V)及TEA (0.5 mL，4 mmol，4 eq)添加至具有減壓蓋之小瓶中。接著在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃。將亞硫醯氯(0.08 mL，1.1 mml，1.1 eq)溶解於0.6 mL DCM中，接著逐滴添加至反應混合物中，接著使其在0℃下保持攪拌1小時。藉由添加2 mL水淬滅反應物，且將所得混合物攪拌30分鐘。接著分離所得層，且用DCM(5 mL)萃取經分離之水層兩次。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供粗亞碸化合物13g。MS: m/z 163.2 (M+H)。
接著在小瓶中將所提供之粗亞碸化合物13g溶解於1.5 mL ACN中，且添加RuCl 3•3H 2O (7.8 mg，0.03 mmol，3 mol%)。接著在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃。將NaIO 4(267 mg，1.5 mmol，1.5 eq)溶解於1.5 mL水中，接著緩慢添加至反應混合物中，接著使其保持攪拌2小時直至反應完成。完成後，接著用5 mL DCM淬滅反應物且攪拌30分鐘。分離所得層，且用DCM (5 mL)萃取經分離之水層兩次。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供粗磺醯胺化合物13a。 1H NMR (CDCl 3): 4.59 (dd, J = 1.2, 0.4, 1 H), 4.30 (t, J = 0.8, 1 H), 4.02 (dd, J -= 1.2, 0.4, 1 H), 3.90 - 3.72 (m, 3 H), 3.62 (dd, J = 1.2, 0.8, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H)。
接著探究水在產生亞碸化合物13g及磺醯胺化合物13a中之影響。在先前關於製備亞碸化合物13g所報導之相同條件下，將1.0當量之Na 2SO 4作為乾燥劑添加至反應混合物中。反應混合物之卡爾費歇爾分析最初展示0.06%水含量，其中在添加鹼之後水含量增加至0.16%。亦對不具有Na 2SO 4之反應混合物進行卡爾費歇爾分析，從而展示類似水含量(初始為0.06%，在鹼添加之後為0.15%)。向反應物中添加Na 2SO 4會影響顏色，從而提供呈淡黃色油狀，而非來自其他反應物之深紅色油狀之亞碸化合物13g。接著分離亞碸化合物13g以看磺醯胺化合物13a之產率是否在下一步驟中得到改善。在矽膠層析之後，分離亞碸化合物13g。MS: m/z 163.2 (M+H)。嘗試磺醯胺化合物13a之合成。但未觀測到產物。
最後，將磺醯胺化合物13a之合成疊縮成用縮丙酮化物化合物12烷基化。將粗亞碸化合物13g (106 mg，粗物質)氧化成磺醯胺化合物13a，且使用Cs 2CO 3疊縮成用縮丙酮化物化合物12烷基化。在1小時之後，藉由GC分析未觀測到胺基磺酸酯中間物。
最後，接著探究用於自亞碸化合物13g產生磺醯胺化合物13a之替代氧化條件。在兩組不同氧化條件下以2 mmol標度嘗試亞碸化合物13g之氧化，一組使用mCPBA/DCM且另一組使用H 2O 2/AcOH。mCPBA定向氧化之GCMS展示間氯苯甲酸作為主峰。H 2O 2直接氧化之GCMS並未提供良好資料。處理兩種替代氧化反應，但未分離磺醯胺化合物13a。 實例 9 ： 製備式 13 化合物 製備化合物 13b 及化合物 13c
Figure 02_image185
將化合物4 HCl (1.0 g，6.5 mmol，1 eq)、DCM (20 mL，20 V)、DMAP (79 mg，0.6 mmol，10 mol%)及TEA (1 mL，7.2 mmol，1.1 eq)添加至圓底燒瓶中，隨後添加Boc 2O (1.5 mL，6.8 mmol，1.05 eq)。使反應混合物攪拌16小時。接著在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃，且用11 mL之1 M HCl淬滅。接著分離各層，且用DCM (5 mL)萃取經分離之水層兩次。接著用飽和NaHCO 3溶液(10 mL)洗滌經合併之有機層。接著將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。使用矽膠層析，用0-50% EtOAc:庚烷之溶劑梯度進行所得材料之純化，以提供受Boc保護之胺化合物13b。 1H NMR (CDCl 3): 4.04 (br s, 1 H), 3.96 - 3.75 (m, 5 H), 3.61 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.21 (br s, 1 H), 1.50 (s, 9 H)。
藉由合成對應甲苯磺酸酯來實現受Boc保護之胺化合物13b之醇之活化。將粗化合物13b (7.1 g，32.6 mmol，1 eq)、DABCO (7.3 g，65.3 mmol，2 eq)及EtOAc (5 mL，5 V)添加至圓底燒瓶中。在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃，接著以小份添加TsCl (9.3 g，48.9 mmol，1.5 eq)。使反應物在0℃下保持攪拌1小時，接著升溫至室溫持續3小時直至完成。用水(10 mL)淬滅反應混合物且分離所得層。用EtOAc (10 mL)萃取經分離之水層兩次。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。使用矽膠層析，用0-100% EtOAc:庚烷之溶劑梯度進行純化，以提供化合物13c。 1H NMR (CDCl 3): 7.82 (d, J = 8.4, 2 H), 7.38 (d, J = 8.4, 2 H), 4.19 - 4.12 (m, 4 H), 3.86 - 3.74 (m, 3 H), 3.56 - 3.40 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H)。 製備化合物 13d 及化合物 13e
Figure 02_image187
使用此項技術中已知之方法製備受Cbz保護之胺化合物13d。
藉由合成對應甲苯磺酸酯來實現受Cbz保護之胺化合物13d之醇之活化。將粗化合物13d (8.2 g，32.6 mmol，1 eq)、DABCO (7.3 g，65.3 mmol，2 eq)及EtOAc (5 mL，5 V)添加至圓底燒瓶中。在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃，接著以小份添加TsCl (9.3 g，48.9 mmol，1.5 eq)。使反應物在0℃下保持攪拌1小時，接著升溫至室溫持續3小時直至完成。用水(10 mL)淬滅反應混合物且分離所得層。用EtOAc (10 mL)萃取經分離之水層兩次。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。使用矽膠層析，用0-100% EtOAc:庚烷之溶劑梯度進行純化，得到化合物13e。 1H NMR (CDCl 3): 7.83 - 7.75 (m, 2 H), 7.42 - 7.33 (m, 7 H), 5.15 (s, 2 H), 4.28 - 4.21 (m, 2 H), 3.91 - 3.82 (m, 3 H), 3.56 - 3.44 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H)。 實例 10 ：製備化合物 12
Figure 02_image189
將化合物6-1 (7.7 g，50 mmol，1 eq)、DMAP (0.3 g，0.25 mmol，0.5 mol%)、丙酮(3.7 g，64.5 mmol，1.3 eq)及DME (37.5 mL，5 V)添加至三頸圓底燒瓶中且用N 2吹掃5分鐘。接著使用冰水浴使反應混合物冷卻至0℃。接著緩慢添加亞硫醯氯(8.4 g，70 mmol，1.4 eq)，以避免溫度升高超過5℃。接著使反應混合物保持攪拌以達至室溫，且使其繼續攪拌16小時。在18小時之後停止反應。完成後，濃縮反應混合物且添加EtOAc (100 mL)及水(100 mL)，且分離所得層。用EtOAc(100 mL)萃取水層兩次。接著將有機層合併且用飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥且濃縮。接著使用矽膠層析，用0-50% EtOAc:庚烷之溶劑梯度純化所得產物，以提供縮丙酮化物產物化合物12。 1H NMR (CDCl 3): 10.4 (s, 1 H), 7.44 (t, J = 8.2, 1 H), 6.66 (dd, J = 8.4, 0.6, 1 H), 6.47 (dd, J = 8.0, 0.8, 1 H), 1.78 (s, 6 H)。 實例 11 ： 製備化合物 10 及式 14 化合物 製備化合物 10
Figure 02_image191
在光延反應條件下合併縮丙酮化物化合物12及化合物4 HCl鹽。採用DIAD及PPh 3以0.5 mmol標度檢查兩個反應。反應中之一者具有額外1.1當量之TEA。使反應混合物在室溫下保持攪拌18小時且藉由HPLC監測。HPLC資料展示兩個峰，一個對應於縮丙酮化物化合物12 (8.7 min)且另一個對應於三苯基氧化膦(7.7 min)。產物化合物10不形成於任一反應中。 製備式化合物 14
Figure 02_image193
將縮丙酮化物化合物12 (167 mg，0.9 mmol，1.1 eq)、化合物13b (170 mg，0.78 mmol，1.0 eq)及PPh 3(225 mg，0.9 mmol，1.1 eq)添加至具有減壓蓋之小瓶中，且用N 2吹掃小瓶10分鐘。添加THF (2 mL，15 V)且用冰水浴使反應混合物冷卻至0℃。將DIAD (0.17 mL，0.9 mmol，1.1 eq)溶解於0.5 mL THF中，接著歷經15分鐘逐滴添加。接著自冰浴移除反應混合物且接著在室溫攪拌18小時。用水(10 mL)淬滅反應物且分離各層。接著用10 mL EtOAc萃取經分離之水層兩次。接著將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。使用矽膠層析，用0-100% EtOAc:庚烷之溶劑梯度進行純化，以提供化合物14a。 1H NMR (CDCl 3): 7.45 (t, J = 8.4, 1 H), 6.69 (d, J = 8.0, 1 H), 6.58 (d, J = 8.0, 1 H), 4.47 - 4.35 (m, 3 H), 4.15 - 4.08 (m, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 3.62 - 3.59 (m, 2 H), 3.16 (br s, 1 H), 1.72 (s, 6H), 1.50 (S, 9 H)。亦觀測到對應於DIAD之二羧酸肼的副產物(1.5:1，產物:DIAD)。
在50℃之反應溫度下用縮丙酮化物化合物12及化合物13b進行類似光延反應。使反應物保持攪拌24小時且使用矽膠層析類似地進行後續純化，以提供產率略微升高之化合物14a。然而，亦觀測到二羧酸肼副產物。
Figure 02_image195
類似地研究催化光延反應，在與縮丙酮化物化合物12及化合物13b之反應中使用(2-羥基苯甲基)二苯基氧化膦，但在回流下48小時之後未觀測到產物化合物14a。 用於製備化合物 10 之替代方法 1
Figure 02_image197
將縮丙酮化物化合物12 (103 mg，0.5 mmol，1 eq)、DMA(0.5 mL，5 V)及CsCO 3(207 mg，0.6 mmol，1.2 eq)添加至具有減壓蓋之小瓶中。將反應混合物用N 2吹掃5分鐘且在冰水浴中保持攪拌以達至0℃持續15分鐘。接著將磺醯胺化合物13a (95 mg，0.5 mmol，1 eq)溶解於DMA (0.5 mL，5 V)中且逐滴添加至反應混合物中。接著自冰浴移除反應混合物且在室溫下保持攪拌4小時。接著使反應溫度增加至50℃且保持攪拌16小時。反應展示，在5小時之後，藉由GCMS消耗磺醯胺化合物13a，但仍存在66.1%之縮丙酮化物化合物12。完成後，用5 mL水淬滅反應物且分離所得層。使胺磺酸中間物14b進入水層，其接著用3 M HCl處理。化合物10不自此反應分離。
接著檢查類似反應，改變所採用之鹼。將縮丙酮化物化合物12 (103 mg，0.5 mmol，1 eq)、DMA (0.5 mL，5 V)及NaH (25 mg，0.6 mmol，1.2 eq)添加至具有減壓蓋之小瓶中。將反應混合物用N 2吹掃5分鐘且在冰水浴中保持攪拌以達至0℃持續15分鐘。接著將磺醯胺化合物13a (95 mg，0.5 mmol，1 eq)溶解於DMA (0.5 mL，5 V)中且逐滴添加至反應混合物中。接著自冰浴移除反應混合物且在室溫下保持攪拌4小時。接著使反應溫度增加至50℃且保持攪拌16小時。接著添加含4 M HCl之二㗁烷(0.2 mL，0.8 mmol，1.7 eq)且使混合物保持攪拌1小時。用5 mL飽和Na 2CO 3溶液淬滅反應物，且分離所得層。接著用DCM (10 mL)萃取經分離之水層兩次。獲得粗化合物10。LC/MS: m/z 294.12 (M+H), 1H NMR (CDCl 3): 7.45 (m, 1 H), 6.58 (d, J = 8.4, 2 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.95 - 3.84 (m, 3 H), 3.62 - 3.38 (m, 3 H), 3.38 - 2.96 (m, 5 H), 1.73 (s, 6 H)。 用於製備化合物 10 之替代方法 2
Figure 02_image199
如先前所報導進行磺醯胺化合物13a之合成，且以疊縮方式用於後續烷基化中。在50℃下18小時之後未觀測到烷基化胺基磺酸酯中間物14b。 用於製備化合物 10 之替代方法 3
Figure 02_image201
在附接有回流冷凝器之三頸圓底燒瓶中，添加縮丙酮化物化合物12 (2 g，10.3 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(1.9 g，13.7 mmol，2 eq)及MeTHF (10 mL，5 V)且將混合物用N 2吹掃5分鐘。接著添加化合物13e，且將所得反應混合物設定成在80℃下回流，且保持攪拌18小時。在18小時之後觀測到甲苯磺酸酯材料完全耗盡。接著將反應混合物冷卻至室溫且用水(10 mL)淬滅。亦添加EtOAc (10 mL)。分離所得層，且用EtOAc (10 mL)萃取經分離之水層兩次。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供粗化合物14c，以及苯甲基醚副產物化合物7-1，其藉由LCMS及 1H NMR觀測到。使用矽膠層析，用0-100% EtOAc:庚烷之溶劑梯度進行粗材料之純化，以提供化合物14c。LC/MS: m/z 449.97 (M+Na)。
接著將化合物14c (600 mg，1.4 mmol，1 eq)添加至附接有EtOH (5 mL，10 V)、5% Pd/C (100 mg)及H 2氣囊之圓底燒瓶中。使反應物保持攪拌20小時，接著經由矽藻土塞過濾。接著用20 mL EtOH沖洗矽藻土塞且濃縮濾液，從而提供化合物10。LC/MS: m/z 294.12 (M+H), 1H NMR (CDCl 3): 7.45 (m, 1 H), 6.58 (d, J = 8.4, 2 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.95 - 3.84 (m, 3 H), 3.62 - 3.38 (m, 3 H), 3.38 - 2.96 (m, 5 H), 1.73 (s, 6 H)。 用於製備化合物 10 之替代方法 4
亦檢查用縮丙酮化物化合物12使化合物4之受保護衍生物烷基化的其他活化基團以獲得化合物10。
Figure 02_image203
亦使用化合物13f與縮丙酮化物化合物12進行親核取代反應，如上文所描述。使用此項技術中已知之方法製備化合物13f。使反應物保持攪拌總共40小時且藉由HPLC及LCMS監測。觀測到呈1:1.3 (產物:副產物)之比率的產物化合物14c (LC/MS: m/z 449.97 (M+Na))及副產物化合物7-1之形成。 用於製備化合物 10 之替代方法 5
Figure 02_image205
向50 mL圓底燒瓶中添加化合物14a (1.70 g，4.32 mmol，1.0當量)。添加二氯甲烷(17 mL，10體積)，且在N 2下使所得溶液冷卻至0℃。逐滴添加含HCl之二㗁烷(3.24 mL，13.0 mmol，3.0當量，4 M)，且接著使反應物逐漸升溫至環境溫度。在不同時間採集樣本以用於HPLC。在3.5 h時添加額外0.3當量之HCl，且使反應物攪拌過夜。觀測到化合物14a完全由HPLC耗盡。在真空中移除溶劑，從而提供呈HCl鹽形式之粗化合物10。添加MTBE (40 mL)以自製備化合物14a移除所存在之經還原DIAD雜質。將固體過濾且用MTBE (20 mL)洗滌。在真空中乾燥提供呈HCl鹽形式之化合物10。XRD：2θ (°) 7.5、11.5、13.0、14.9、16.5、17.3、19.7、22.5、24.0、25.2、25.8、27.6、30.2。 實例 12 ：製備式 11 化合物
Figure 02_image207
根據本文先前已描述之方法製備化合物5a。
將縮丙酮化物化合物12 (423 mg，2.2 mmol，1.1 eq)、化合物5a (1 g，2 mmol，1 eq)及PPh 3(572 mg，2.2 mmol，1.1 eq)添加至圓底燒瓶中且將混合物用N 2吹掃10分鐘。接著添加THF (10 mL，10 V)且在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃。接著將DIAD (0.4 mL，2.2 mmol，1.1 eq)溶解於5 mL THF中且歷經15分鐘逐滴添加至反應混合物中。自冰浴移除反應物且使其在室溫下保持攪拌18小時。完成後，將反應物用水(20 mL)淬滅且分離所得層。用10 mL EtOAc萃取經分離之水層兩次。接著將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。使用矽膠層析，用0-100% EtOAc:庚烷之溶劑梯度進行所得材料之純化，以提供化合物11b (LC/MS: m/z 681.11 (M+H))，亦觀測到三苯基氧化膦之雜質。
亦檢查用化合物5a之活化衍生物使縮丙酮化物化合物12烷基化以獲得化合物11b。
Figure 02_image209
將化合物5a (5 g，9.9 mmol，1 eq)添加至具有DABCO (2.2 g，19.8 mmol，2 eq)及EtOAc (5 mL，1 V)之圓底燒瓶中。在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃，接著以小份添加TsCl (2.8 g，14.8 mmol，1.5 eq)。使反應物在0℃下保持攪拌1小時，接著升溫至室溫持續3小時直至完成。用水(10 mL)淬滅反應物且分離所得層。接著用EtOAc (10 mL)萃取經分離之水層兩次。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。使用矽膠層析，用0-100% EtOAc:庚烷之溶劑梯度進行所獲得之材料之純化，以提供化合物15a。
在附接有回流冷凝器之三頸圓底燒瓶中，添加縮丙酮化物化合物12 (1.2 g，6 mmol，2 eq)、K 2CO 3(870 mg，6.3 mmol，2.1 eq)及MeTHF (20 mL，10 V)且用N 2吹掃5分鐘。接著添加甲苯磺酸酯化合物15a (2 g，3 mmol，1 eq)，且接著將反應溫度設定為在80℃下回流，且保持攪拌18小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且用水(10 mL)淬滅。分離所得層，且用EtOAc (10 mL)萃取經分離之水層三次。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。使用矽膠層析，用0-100% EtOAc:庚烷之溶劑梯度進行所得材料之純化，以得到化合物11b。LC/MS: m/z 681.17 (M+H)。亦觀測到化合物5a且以副產物形式分離。
接著，探究化合物10及化合物3a之醯胺偶合以形成化合物11b。
Figure 02_image211
將化合物10 (190 mg，0.6 mmol，1 eq)與化合物3a (311 mg，0.8 mmol，1.2 eq)及DMF (1 mL，5 V)一起添加至具有減壓蓋之小瓶中。接著在冰水浴中使反應混合物冷卻至0℃。接著添加HBTU (291 mg，0.8 mmol，1.2 eq)，隨後添加DIEA (0.44 mL，2.5 mmol，4 eq)。接著使反應物升溫至室溫且保持攪拌18小時。在4小時之後，反應進行至完成。用水(10 mL)淬滅反應物且分離所得層。用EtOAc (10 mL)萃取經分離之水層三次。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。使用矽膠層析，用0-100% EtOAc:庚烷之溶劑梯度進行所得材料之純化，以提供化合物11b。LC/MS: m/z 681.17 (M+H)。 實例 13 ：製備化合物 7a
Figure 02_image213
將化合物11b (500 mg，0.7 mmol，1 eq)與DCM (5 mL，10 V)一起添加至具有減壓蓋之小瓶中，且將所得混合物用N 2吹掃5分鐘。在乾冰丙酮浴中使反應混合物冷卻至-78℃。接著逐滴添加DIBAL-H (1M於DCM中，2.2 mL，2.2 mmol，3 eq)，觀測到氣體逸出，且使反應物在-78℃下保持攪拌一小時直至完成。接著用1 M HCl (5 mL)淬滅反應物且使其升溫至室溫。添加EtOAc (10 mL)且分離所得層。用EtOAc (10 mL)萃取經分離之水層兩次。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。使用矽膠層析，用0-100% EtOAc:庚烷之溶劑梯度進行所得材料之純化以獲得化合物7a (LC/MS: m/z 625.09 (M+H))，觀測到醛化合物9-1之副產物。
替代地，亦使用1.0當量之DIBAL-H，在上文報導之相同反應條件下進行化合物11b之還原。在-78℃下4小時之後停止反應。使反應物保持過夜且使其達至室溫，從而僅提供少量產物化合物7a。LC/MS: m/z 625.09 (M+H)。對此反應物不進行處理或純化。
Figure 02_image215
類似地，亦使用2.0當量之DIBAL-H，在上文所描述之相同反應條件下進行化合物11b之還原。在1小時之後，反應展示完成。當使用3.0 eq之DIBAL-H時觀測到類似反應性。LCMS展示存在所需產物化合物7a (LC/MS: m/z 625.09 (M+H，以及副產物醛化合物9-1及苯甲醇化合物9-2。不進行純化。 實例 14 ： 化合物 I 之替代製備方法 4 經由化合物 10 製備化合物 I
Figure 02_image217
步驟 1 ：製備化合物 13b
向反應器中添加化合物4 HCl (100.0 g，1.0當量)、DCM (9 V，900 mL)及Et 3N (138.3 g，2.1當量)。將反應器內含物冷卻至-2至2℃。歷經約0.5 h，在10℃下將Boc-酐(149.2 g，1.05當量)於DCM (100 mL，1 V)中之溶液轉移至反應器中。在Boc-酐添加後，將反應器內含物調節至大約25℃且攪動3小時。接著向反應器中添加水(200 mL，2 V)，且將所得混合物在20℃至25℃下攪動0.5 h。分離各相且用水(200 mL，2 V)洗滌有機層。向有機層中添加MgSO 4(100.0 g，1 S)，且過濾所得漿液以移除固體。在用DCM (200 mL，2 V)洗滌固體之後，將經合併之有機物在減壓下濃縮至大約2-3 V。向DCM溶液中添加庚烷(300 mL，3 V)，且將所得混合物在減壓下濃縮至大約3-5 V，從而產生漿液。再次向漿液中添加庚烷(300 mL，3 V)且再次將內含物在減壓下濃縮至大約3-5 V。再次向漿液中添加庚烷(250 mL，2.5 V)，且將所得混合物在20℃至25℃下攪動1 h。過濾漿液且用庚烷(200 mL，2 V)洗滌濕濾餅。將濕濾餅在真空下在環境溫度下乾燥18 h，得到化合物13b。 1H NMR (400 Mz, CDCl 3) δ 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.56 (dd, J= 11.9, 3.5 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 12.2, 11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.16 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (100 Mz, CDCl 3) δ 155.7, 80.6, 66.8, 66.5, 60.4, 52.4, 40.3, 28.5。LC/MS: m/z 118.1 (M-Boc + H)。 步驟 2 及 3 ：製備化合物 14a 及 10
在氮氣氛圍下，向1 L圓底燒瓶(RBF)中添加2-MeTHF (500 mL)、化合物12 (51.33 g，97.4 wt% = 50.0分析g，0.257 mol，1.0當量)、化合物13b (69.64 g，96.4 wt% = 67.13分析g，0.309 mol，1.2當量)及PPh 3(87.79 g，0.335 mmol，1.3當量)。在丙酮/冰浴中將所得溶液冷卻至-2℃。歷經35 min向混合物中逐滴添加DIAD (65.9 mL，0.335 mmol，1.3當量)，從而維持＜ 2℃之溫度。將反應物攪拌15 min，接著歷經45 min升溫至環境溫度且攪拌過夜。在17 h時，觀測到固體。使批料升溫至30℃以溶解所有固體且對反應物進行取樣以用於HPLC。完成後，使粗反應混合物升溫至50℃且歷經1.5 h逐滴添加MSA (相對於14a，66.2 mL，1.02 mmol，4.0當量)，從而維持＜ 52℃之溫度。將反應物在50℃下加熱4 h，接著冷卻至環境溫度過夜。藉由過濾收集所得固體且用2-MeTHF (100 mL接著50 mL，置換洗液)洗滌。在氮氣氛圍下在漏斗上乾燥固體2 h以獲得呈MSA鹽形式之化合物10。XRD：2θ (°) 11.5、13.0、13.5、15.4、16.3、17.5、18.2、20.2、20.7、21.5、22.7、23.1、24.5、25.2、27.2。
接著將呈MSA鹽形式之化合物10懸浮於IPAc (1.0 L)中且在冰浴中冷卻。添加K 2HPO 4水溶液(600 mL)，同時維持＜5℃之溫度，直至水溶液之pH = 8.2，然而，固體仍未溶解。添加H 2O (150 mL)以溶解所有固體(pH = 7.7)。添加額外K 2HPO 4水溶液(50 mL) (pH = 8.0)。使批料升溫至環境溫度且移除有機層。用額外IPAc (500 mL)萃取水溶液。將經合併之有機物經Na 2SO 4乾燥且過濾。將經合併之有機物在旋轉蒸發器(浴溫度-35℃)上在減壓下濃縮至350 mL。自旋轉蒸發器移除批料且在冷卻後，觀測到結晶。在攪拌下，經由加料漏斗添加庚烷(250 mL)且使所得懸浮液熟成1 h。將批料在旋轉蒸發器上濃縮至約350 mL。用額外庚烷(250 mL)重複此步驟。在濃縮至約350 mL之後，使批料在環境溫度下熟成過夜。將固體過濾(快速過濾)且用100 mL冷IPAc/庚烷(1:1，置換洗液)洗滌。液體之GC-HS，IPAc/庚烷之比率=26:74。在漏斗上在氮氣氛圍下乾燥固體化合物10。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.06 (dd, J= 8.8, 3.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.80 (dt, J= 11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J= 11.2, 9.9, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 10.8, 9.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.27  (m, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.80 (bs, 1H), 1.68 (d, J= 2.4 Hz, 7H)。 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 160.4, 158.0, 157.5, 136.3, 109.4, 106.4, 105.2, 103.3, 69.4, 68.6, 67.6, 53.3, 45.0, 25.7, 25.2。LC/MS: m/z 294.2 (M+H)。呈游離鹼形式之化合物10：DCS：在107.7℃下吸熱。XRD：2θ (°) 8.2、15.5、16.4、16.7、18.0、19.4、20.3、22.3、22.8、25.1、26.8、29.9。 步驟 4 ：製備化合物 11b
在大約0℃下，向化合物3a (28.3 g)及化合物10 (19.5 g，1.0當量)於EtOAc (196.7 mL)中之懸浮液中逐滴添加Et 3N (20.4 mL)於EtOAc (19.7 mL)中之溶液。接著歷經20 min逐滴添加T3P (≥50 wt%於EtOAc中，59.3 mL)，從而維持＜ 3℃之溫度。將反應物在大約0℃下攪拌30 min，接著升溫至環境溫度且攪拌1 h。將反應混合物冷卻至大約0℃且添加水(200 mL)。在混合之後，分離各層。用EtOAc (50 mL)萃取水層且接著將經合併之有機層用飽和NaHCO 3(150 mL)、接著鹽水(150 mL)洗滌。將有機料流經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以得到化合物11b。為移除剩餘EtOAc，將化合物11b溶解於THF (50 mL，無水)中且再次濃縮以得到化合物11b (44.09 g)。LC/MS m/z 681.4 (M+H)。 步驟 5 ：製備化合物 7a
將化合物11b (10.0 g，91.9 wt% qNMR，13.5 mmol，1.0當量)溶解於無水THF (135 mL，13.5 V)中且在N 2下冷卻至-50℃。歷經1.2 h用加料漏斗逐滴添加二異丁基-三級丁氧基氫化鋁鋰(LDBBA) (44.3 mL，21.6 mmol，1.6當量) (使溫度維持低於-45℃)。在添加完成後，在-45℃下藉由添加甲醇(4 mL，逐滴添加)淬滅反應物。使溶液逐漸升溫至環境溫度且取樣以用於HPLC溶液分析。向溶液中添加飽和Rochelle鹽水溶液(100 mL)，隨後添加IPAc (100 mL)。將混濁混合物劇烈攪拌過夜(約16 h)，接著轉移至分液漏斗。分離各層且用IPAc (50 mL)萃取水層。接著將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮至乾燥，從而提供化合物7a。LC/MS m/z 625.3 (M+H)。 步驟 6 ：製備化合物 I
在N 2下向具有頂部攪拌、熱電偶及加料漏斗之三頸1 L RBF中添加粗化合物7a(35.2分析g，56.3 mmol，1.0當量)於無水THF (440 mL，12.5 V)中之溶液。在單獨燒瓶中，藉由在N 2下歷經20 min將冰AcOH (3.30 mL，57.7 mmol，1.025當量)逐滴添加至TBAF (57.7 mL，57.7 mmol，1.025當量，1.0 M於THF中)之攪拌溶液中來製備緩衝TBAF，維持T internal= 0-5℃。歷經15 min向化合物7a之溶液中逐滴添加經緩衝TBAF，維持T internal= 0-5℃，接著使反應物升溫至環境溫度且使其攪拌過夜。在18 h時，藉由HPLC對反應物進行取樣，且其確定起始材料完全耗盡。藉由在真空中在30-35℃下移除溶劑將反應混合物濃縮至4.5 V。藉由歷經2 h逐滴添加0.1 M AcOH水溶液(350 mL，10 V)淬滅反應物，維持T internal= 0-5℃。添加庚烷(350 mL，10 v)，且將混合物在環境溫度下攪拌1 h。分配各層，且用庚烷洗滌水層兩次(2×175 mL，2×5 V)。將DCM (350 mL，10 V)添加至水層中，且將混合物冷卻至0-5℃。在混合下逐份添加固體K 2CO 3以達至pH = 7.5。分配各層，且用水(350 mL，10 V)洗滌有機層。收集有機層且再次用水(350 mL，10 V)洗滌。收集有機層且第三次用水(350 mL，10 V)洗滌。將有機層在5℃下經Na 2SO 4乾燥過夜，接著過濾且用DCM (35 mL，1 V)洗滌，以得到呈於DCM中之溶液形式的粗化合物I (21分析g，54.3 mmol)。
將粗化合物I (4.5 g)於DCM (100 mL)中之溶液在減壓下濃縮至乾燥，接著溶解於丙酮(100 mL)中，且再次濃縮至乾燥。在自丙酮進行2次額外蒸發(每次100 mL)之後，在50℃下將固體殘餘物溶解於丙酮/MTBE，50/50 (27 mL，6 V)中。接著歷經30分鐘將批料冷卻至30℃且用化合物I形式I(5 wt%)引晶並熟成5小時，在此時間期間週期性地超音波處理批料。接著歷經4小時將批料自30℃冷卻至5℃，接著熟成2小時。歷經8小時添加MTBE (18 mL，4 V)。歷經30分鐘將批料自5℃冷卻至0℃，接著在0℃下熟成6小時。濾出固體，且用MTBE (4 V，18 mL)洗滌餅。在真空下乾燥之後，藉由XRPD獲得呈形式I之化合物I。 實例 15 ： 化合物 I 之替代製備方法 5 經由化合物 11d 製備化合物 I
Figure 02_image219
步驟 1 及 2 ： 製備化合物 14a 及 10
根據本文所描述之方法合成化合物14a及10。 步驟 3-1 ：化合物 11d 之替代性製備
向反應器中添加化合物10 MSA鹽(0.2 g，1.0當量)、化合物3d (0.11 g，1.05 eq.)及EtOAc (20.0 mL，10 V)。將內含物冷卻至0℃至5℃，且歷經10分鐘添加Et 3N (0.17 g，0.23 mL，3.2 eq.)。接著歷經30分鐘在不超過5℃下向反應器中添加50% T3P於EtOAc (0.49 g，0.46 mL，1.5 eq.)中之溶液。將反應混合物調節至環境溫度(約19℃)且接著攪動過夜。
將反應混合物冷卻至2.5℃且接著用100.0 mL(10 V)之H 2O淬滅。接著將反應混合物之溫度調節至20℃至25℃，攪動且接著分離各相。用50.0 mL (5 V)之EtOAc萃取水相。將經合併之有機層用100.0 mL (10 V)之8% NaHCO 3水溶液、隨後100.0 mL (10 V)之20% NaCl水溶液洗滌。接著將經合併之有機層經5.0 g (0.5 S)之無水Na 2SO 4乾燥。濾出固體且接著用20.0 mL (2 V)之EtOAc洗滌。濃縮溶液以得到粗化合物11d。使含粗化合物11d之EtOH (5 V)蒸發超過48 h以獲得化合物11d晶種。 替代步驟 3-2 ：化合物 11d 之替代性製備
將DIPEA (2.0 g，2.6 mL，3 Eq，15mmol)添加至於DMF (10 mL)中含有HBTU (2.0 g，1.05 Eq，5.3 mmol)、化合物10 (1.5 g，99 wt%，1 Eq，5.1 mmol)及化合物3d (1.1 g，99 wt%，1 Eq，5.1mmol)之小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌20 h。完成後，添加H 2O (50 mL)及DCM (25 mL)，且分離各相。分離有機層且用DCM (2×25 mL)洗滌水相。將經合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(矽膠40 g，0-20% MeOH/DCM)純化粗物質以得到化合物11d。LC/MS: m/z 485.1 (M+H)。
化合物11d之結晶程序：將化合物11d (2 g)於EtOH (2 V)中之溶液加熱至55℃至60℃。向溶液中添加水(6 V)及根據本文所描述之方法製備的晶種(1 wt%結晶化合物11d)。在55℃至60℃下攪拌1小時之後，將混合物冷卻至40℃至45℃且攪拌2小時。接著使混合物冷卻至20℃至25℃且攪拌過夜。將所得漿液過濾且乾燥以得到結晶化合物11d形式I。DSC：在121.0℃，201.5℃下觀測到吸熱。XRD：2θ (°) 7.2、10.8、11.9、12.9、14.5、15.5、16.0、18.2、19.0、19.5、20.2、21.1、22.0、24.6、25.0、25.5、26.9、29.4、31.8。 步驟 4 ：製備化合物 I
向配備有頂部攪拌、熱電偶、回流冷凝器及氮氣入口之250 mL夾套反應器中添加化合物11d (1.0當量)及四氫呋喃(15 V)。在室溫下攪動所得溶液直至所有固體溶解。此時，將溶液冷卻至約-10℃，隨後向溶液中逐滴添加二異丁基-三級丁氧基氫化鋁鋰(LDBBA，3.0當量)及三級丁醇鋰(1.0當量)。將所得混合物在約-10℃下攪動大約1小時，隨後添加乙酸異丙酯(10 V)及1.0 M Rochelle鹽水溶液(10 V)。接著，將混合物在室溫下攪動過夜，隨後分離兩個所得層且排出水層。接著用水(5 V)洗滌有機料流，其後自反應器排出兩個層。此時，將水性料流合併且添加回至反應器中，隨後用乙酸乙酯(60 V，總計)洗滌水性料流三次。使所得有機料流返回至反應器中，隨後將所得溶液蒸餾至大約7 V，歷經約2小時添加化合物I形式I晶種(0.03當量)且接著添加甲基三級丁基醚(8 V)。將所得漿液在室溫下熟成過夜，隨後過濾。用MTBE (三次，總計20 V)洗滌固體，隨後在真空烘箱中乾燥以得到呈形式I之化合物I。 *        *        *
除非另外定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的技術人員通常所理解相同的含義。
本文中所說明性地描述之本發明可在不存在本文中未特定揭示之任何一或多個元件、一或多個限制之情況下合適地實踐。因此，舉例而言，術語「包含(comprising)」、「包括(including)」、「含有(containing)」等應解讀為廣泛性且非限制性。另外，本文中所採用之術語及表述已被用作描述而非限制之術語，且在使用此等術語及表述時不存在排除所展示及所描述之特徵或其部分之任何等效者物的意圖，但應認識到，各種修改可能在所主張的本發明之範疇內的各種修改為可能的。
本文中提及的所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以全文引用之方式明確併入，其程度如同各文獻以引用之方式個別地併入一般。在有矛盾的情況下，將以本發明(包括定義)為準。
Figure 111118077-A0101-11-0002-3

Claims (34)

  1. 一種製備式I化合物之方法：
    Figure 03_image221
    其包含： (i)使式1化合物：
    Figure 03_image223
    其中X 1為鹵基； 與金屬化試劑及二氧化碳在足以形成式2a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image225
    (ii)使式2a化合物與下式化合物： PG- X 2 其中 PG為羥基保護基且 X 2 為鹵基； 在足以形成式3化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image227
    (iii)使式3化合物與式4化合物：
    Figure 03_image229
    在足以形成式5化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image231
    (iv)使式5化合物與式6化合物：
    Figure 03_image233
    在足以形成式7化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image235
    ；及 (v)使式7化合物脫除保護以形成式I化合物。
  2. 一種製備式I化合物之方法：
    Figure 03_image237
    其包含： (i)使式1a化合物：
    Figure 03_image239
    與金屬化試劑及二氧化碳在足以形成式2a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image241
    (ii)使式2a化合物與三級丁基(氯)二苯基矽烷及咪唑在足以形成式3a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image243
    (iii)使式3a化合物與式4化合物
    Figure 03_image245
    在足以形成式5a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image247
    (iv)使式5a化合物與式6化合物：
    Figure 03_image249
    在足以形成式7a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image251
    ；及 (v)使式7a化合物脫除保護以形成式I化合物。
  3. 如請求項1至2中任一項之方法，其進一步包含使式I化合物結晶以形成特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖的結晶形式：18.3、23.4及26.1 °2θ ± 0.2 °2θ (化合物I形式I)，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
  4. 如請求項3之方法，其中該繞射圖進一步包含一或多個處於以下之峰：10.8或17.3 °2θ ± 0.2 °2θ。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該金屬化試劑為異丙基氯化鎂。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(iii)之反應條件包含偶合劑及鹼。
  7. 如請求項6之方法，其中該偶合劑為N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽，且該鹼為二異丙基乙胺。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(iv)之反應條件包含三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯。
  9. 如請求項2至8中任一項之方法，其中步驟(v)之反應條件包含四丁基氟化銨(TBAF)。
  10. 如請求項9之方法，其中將TBAF原位添加至式7a化合物中。
  11. 一種製備式I化合物之方法：
    Figure 03_image253
    其包含： (i)使式5a化合物：
    Figure 03_image255
    與式6化合物：
    Figure 03_image257
    在足以形成式7a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image259
    ； (ii)用TBAF使式7a化合物原位脫除保護以形成式I化合物；及 (iii)使式I化合物結晶以形成特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖的結晶形式：18.3、23.4及26.1 °2θ ± 0.2 °2θ (化合物I形式I)，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
  12. 一種製備式I化合物之方法：
    Figure 03_image261
    其包含： (i)使式1a化合物：
    Figure 03_image263
    與金屬化試劑及二氧化碳在足以形成式2a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image265
    (ii)使式2a化合物與三級丁基(氯)二苯基矽烷及咪唑在足以形成式3a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image267
    (iii)使式3a化合物與式4化合物
    Figure 03_image269
    在足以形成式5a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image271
    (iv)使式5a化合物與式6化合物：
    Figure 03_image273
    在足以形成式7a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image275
    ； (v)用TBAF使式7a化合物原位脫除保護以形成式I化合物；及 (vi)使式I化合物結晶以形成特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖的結晶形式：18.3、23.4及26.1 °2θ ± 0.2 °2θ (化合物I形式I)，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
  13. 一種製備式I化合物之方法：
    Figure 03_image277
    其包含： (i)使式2化合物或式9化合物：
    Figure 03_image279
    其中R 1為H或羥基保護基； 與式10化合物：
    Figure 03_image281
    在足以形成式11化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image283
    (ii)在足以提供式I化合物之條件下使式11化合物還原且脫除保護。
  14. 如請求項13之方法，其進一步包含： (iii)使式12化合物：
    Figure 03_image285
    與式13化合物：
    Figure 03_image287
    其中： R 2為H或脫離基；及 R 3為H或胺保護基； 在足以形成式14化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image289
    ；及 (iv)在足以形成式10化合物之條件下使式14化合物脫除保護。
  15. 如請求項14之方法，其中R 3為H、-C(O)-O-C(CH 3) 3或-C(O)-O-CH 2-苯基。
  16. 如請求項13之方法，其進一步包含： 使式12化合物：
    Figure 03_image291
    與式13化合物：
    Figure 03_image293
    其中： R 2為H或脫離基；且R 3為H；或 R 2及R 3與其所連接之原子一起接合在一起以形成雜環； 在足以形成式10化合物之條件下接觸。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中R 2為H或甲苯磺醯基。
  18. 一種製備式I化合物之方法：
    Figure 03_image295
    其包含： (i)將式5化合物：
    Figure 03_image297
    其中PG為羥基保護基； 在足以形成式15化合物之條件下轉化：
    Figure 03_image299
    其中LG為脫離基； (ii)使式15化合物與式12化合物：
    Figure 03_image301
    在足以形成式11a化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image303
    ； (iii)在足以提供式I化合物之條件下使式11a化合物還原且脫除保護。
  19. 一種製備式I化合物之方法：
    Figure 03_image305
    其包含： (i)使式2化合物：
    Figure 03_image307
    其中R 1為羥基保護基； 與式10化合物：
    Figure 03_image309
    或其鹽， 在足以形成式11化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image311
    (ii)使式11化合物與還原劑在足以形成式15化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image313
    ；及 (iii)使式15化合物脫除保護以形成式I化合物。
  20. 如請求項19之方法，其中步驟(i)之反應條件包含偶合劑及鹼。
  21. 如請求項20之方法，其中該偶合劑為丙基膦酸酐。
  22. 如請求項19至21中任一項之方法，其中該還原劑為二異丁基-三級丁氧基氫化鋁鋰(LDBBA)。
  23. 如請求項19至22中任一項之方法，其中步驟(iii)之反應條件包含脫除保護試劑，其中該脫除保護試劑為四丁基氟化銨(TBAF)。
  24. 一種製備式I化合物之方法：
    Figure 03_image315
    其包含： (i)使式2化合物：
    Figure 03_image317
    其中R 1為羥基保護基； 與式10化合物：
    Figure 03_image319
    或其鹽， 在足以形成式11化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image321
    (ii)使式11化合物與二異丁基-三級丁氧基氫化鋁鋰(LDBBA)在足以提供式I化合物之條件下接觸。
  25. 如請求項24之方法，其中步驟(i)之反應條件包含偶合劑及鹼。
  26. 如請求項25之方法，其中該偶合劑為丙基膦酸酐。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中步驟(ii)之反應條件進一步包含選自以下之溶劑：四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷(DCM)、甲基三級丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯(EtOAc)。
  28. 如請求項19至27中任一項之方法，其中該羥基保護基為三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)或苯甲醯基(Bz)。
  29. 如請求項19至28中任一項之方法，其進一步包含： (iv)使式12化合物：
    Figure 03_image323
    與式13化合物：
    Figure 03_image325
    其中： R 2為H；且R 3為胺保護基； 在足以形成式14化合物之條件下接觸：
    Figure 03_image327
    ；及 (v)在足以形成式10化合物之條件下使式14化合物脫除保護。
  30. 如請求項29之方法，其中步驟(iv)之反應條件包含三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯。
  31. 如請求項29至30中任一項之方法，其中步驟(v)之反應條件包含酸。
  32. 如請求項31之方法，其中該酸為甲烷磺酸。
  33. 如請求項19至32中任一項之方法，其進一步包含使式I化合物結晶以形成特徵在於包含以下峰之X射線粉末繞射圖的結晶形式：18.3、23.4及26.1 °2θ ± 0.2 °2θ (化合物I形式I)，經使用Cu-Kα輻射在繞射儀上測定。
  34. 如請求項33之方法，其中該繞射圖進一步包含一或多個處於以下之峰：10.8或17.3 °2θ ± 0.2 °2θ。
TW111118077A 2021-05-14 2022-05-13 製造血紅素調節劑之方法 TW202311255A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163188735P 2021-05-14 2021-05-14
US63/188,735 2021-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202311255A true TW202311255A (zh) 2023-03-16

Family

ID=82016260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111118077A TW202311255A (zh) 2021-05-14 2022-05-13 製造血紅素調節劑之方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11939323B2 (zh)
EP (1) EP4337658A1 (zh)
CN (1) CN117677616A (zh)
AR (1) AR126648A1 (zh)
AU (1) AU2022273544A1 (zh)
CA (1) CA3219784A1 (zh)
IL (1) IL307906A (zh)
TW (1) TW202311255A (zh)
WO (1) WO2022241286A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
CA3120380A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formyl-3-hydroxyphenyloxymethyl compounds capable of modulating hemoglobin
BR112021012311A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Crystal Pharma, S.A.U. Uso de um composto intermediário, processo para preparar voxelotor e composto intermediário

Also Published As

Publication number Publication date
US20220388996A1 (en) 2022-12-08
IL307906A (en) 2023-12-01
AU2022273544A1 (en) 2023-11-09
CA3219784A1 (en) 2022-11-17
CN117677616A (zh) 2024-03-08
US11939323B2 (en) 2024-03-26
WO2022241286A1 (en) 2022-11-17
EP4337658A1 (en) 2024-03-20
AR126648A1 (es) 2023-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI531572B (zh) 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶－４－基三亞甲亞胺衍生物
EP2991977B1 (en) C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
TW201311692A (zh) 三唑並嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP2016537369A (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
KR20180128404A (ko) 인테그린 길항제로서의 나프티리딘
CA2776028A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US20230265116A1 (en) Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2008139288A2 (en) Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
CN102702044A (zh) 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
EP4136084A1 (en) Bcl-2 inhibitor
JP2022141851A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤及びその使用方法
EP3126349A1 (en) 5,6-disubstituted pyridine-2-carboxamides as cannabinoid receptor agonists
CA3167641A1 (en) Process for the manufacturing of medicaments
JP2023539194A (ja) Ａｐｏｌ１の阻害剤およびこれを使用する方法
JP2021517573A (ja) 二つの４−｛［（２ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２ｈ）−イル｝ブタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド誘導体の調製方法
JP4823385B2 (ja) スピロケタール誘導体の結晶およびその製造方法
JP2017507185A (ja) オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体
TW202237573A (zh) 用於治療ｔｒｐｍ３介導病症之芳基衍生物
KR20220044573A (ko) (2-아세트아미딜)티오-베타-d-갈락토피라노시드 유도체
JP2019512534A (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
ES2893807T3 (es) Derivados de imidazol pentacíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF
TW202311255A (zh) 製造血紅素調節劑之方法
CN110248946B (zh) Menin-MLL相互作用的氮杂环庚烷抑制剂
JP2024520896A (ja) ヘモグロビンのモジュレーターを作製する方法
TW202134248A (zh) Sstr5拮抗劑