JP2017507185A - オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、任意に置換された3〜12員の環状炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基または環状炭化水素ヘテロ基から選ばれ、前記環状炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基または環状炭化水素ヘテロ基は単環、連結環、スピロ環、縮合環または稠合環の形態で存在してもよく、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
Xは、任意に置換された(CH2)r1(U)r2(CH2)r3から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
Uは、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のCH2、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
Mは、C(Y)(R1a)から選ばれ、この場合、Qは、C(R1b)(R1c)から選ばれ、あるいはMは、C(R1b)(R1c)から選ばれ、この場合、Qは、C(Y)(R1a)から選ばれる。
r4、r6は、それぞれ独立に0、1または2から選ばれ、r5は、0または1から選ばれ、r4、r5およびr6が同時に0である場合、相応の構造が連結の単結合であることを示す。
当該化合物またはその薬学的に許容される塩は、一つまたは複数のキラル中心を含む。)
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5は、それぞれ独立にハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のCHまたはCH2、またはC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NHまたはNH、C=N、N、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)O、C(=O)またはC(=S)から選ばれ、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
n4は、0、1、2、3、4から選ばれ、かつ
n6は、0、1、2、3から選ばれる。)
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、Yは、-CH2-O-Eまたは-O-Eから選ばれ、ここで、Eは式(I)における定義の通りである。
E1、E2、E3、E4は、それぞれ独立にハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のCH、Nから選ばれ、かつ
R8、R9は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。)
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、R1a、R1b、R1cは、それぞれ独立にH、メチル基またはフッ素から選ばれる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、R2、R3は、それぞれ独立にH、メチル基、フッ素またはシクロプロピル基から選ばれる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、R2、R3は、連結して3〜8員のシクロアルキル基になる。
好ましくは、上記化合物またはその薬学的に許容される塩において、C1-6アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基から選ばれ、ここで、前記プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基は任意に環化または部分的に環化する。
本発明のもう一つの目的は、不眠、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、眠気、不安、強迫、パニック、ニコチン依存または過食性障害を治療する薬物の製造における上記化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記薬物組成物の使用にある。
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。
そのうちの一つが単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、たとえばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
特に説明しない限り、用語の「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定した単環または二環または二環複素環で、飽和、部分飽和または不飽和(芳香族)のものでもよく、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意の複素環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。
特に説明しない限り、液相質量分析LCMSの測定の液相部分はアジレント1200(Xtimate C18 2.1*30mmカラム)が、質量分析部分はアジレント6110 (イオン源:ESI)が使用された。
特に説明しない限り、薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海HSGF254または青島GF254のシリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー法(TLC)に使用されたシリカゲル板に用いられた規格は0.15 mm〜0.2 mmで、薄層クロマトグラフィー法による製品の分離・精製に用いられた規格は0.4 mm〜0.5 mmである。
特に説明しない限り、本発明の既知の出発原料は本分野で既知の方法を使用し、またはそれに従って合成することができ、あるいはABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、TCI、Alfa、韶遠化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京偶合などの会社から購入された。
特に説明しない限り、実施例で特別な説明がない場合、反応はいずれもアルゴン雰囲気または窒素雰囲気で行われた。アルゴン雰囲気または窒素雰囲気とは、反応瓶が一つの約1Lの容積のアルゴンガスまたは窒素ガスの風船と連結している。
特に説明しない限り、加圧水素化反応は、Parr 3916EKX型の水素化装置および清藍QL-500型の水素ガス発生装置またはHC2-SS型の水素化装置が使用された。水素化反応は、通常、真空に吸引し、水素ガスを導入し、3回繰り返した。
特に説明しない限り、実施例で特別な説明がない場合、溶液とは水溶液である。
特に説明しない限り、実施例で特別な説明がない場合、反応の温度は室温で、20℃〜30℃である。
特に説明しない限り、HPLC分離に使用された装置はShimadzu LC-8A Prepで、分離カラムの型式はPhenomenex Luna C18 250*50mm, 10μmで、移動相はそれぞれA: 水(0.2 % FA)、B: CH3CNで、サンプルの極性によって移動の勾配を0〜100%Bと決め、分離時間は25 minで、流速は90mL/minで、検出波長は220/254nmであった。
特に説明しない限り、本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずにそのままで使用してもよい。
既存技術と比較すると、本発明の化合物は、効率的で、毒性が低く、活性、半減期、溶解度および薬物動態学などの面で予想できなかった顕著な進歩が得られ、より製薬に適する。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
化合物1-1 (10.0 g, 44.4 mmol) を55 mLのテトラヒドロフランに愉快させ、 -78 oCで、ゆっくりLDA(24.4 mL, 0.0488 mol)を滴下し、-78 oCで1時間撹拌した。温度を-78℃に維持しながら、化合物1-2を反応に滴下し、滴下終了後、温度がすこしずつ室温に上り、室温で一晩撹拌して反応させた。反応液を塩化アンモニウム水溶液(50 mL)に注ぎ、減圧で濃縮させて粗製品を得た。その中に50 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して黄色液体の産物1-3を得、収率が80%であった。(冷却して置いたら、固体が析出した。)
LC/MS:198.0(M-Boc+H+)
化合物1-3(1.5 g ,5.05 mmol)を15 mLのメタノールに溶解させ、NaBH4(192 mg ,5.05 mmol)を入れた。反応液を室温で12時間撹拌した。反応液に20 mLの水を入れてクエンチングし、混合物を濃縮させた後、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、産物1-4を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
粗製品の化合物1-4(1.4 g)を40 mLの塩化メチレンに溶解させ、0℃で、トリエチルアミン(1.01g , 10 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(1.12 g, 9.86 mmol)を入れ、30分間撹拌した後、室温に昇温させ、室温で10時間撹拌した。反応液を水に注いて塩化メチレン(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、産物1-5を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
粗製品の化合物1-5(約600 mg)を10 mLのDMFに溶解させ、DBU (4 g ,16 mmol)を入れ、100℃に加熱し、16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、50 mLの水を入れ、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出し、有機相を合併し、順に水(20 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して280 mgの産物1-6(黄色液体で、冷却して置いたら固体が析出し、3つのステップの合計収率が30%であった)を得た。
LC/MS:182.0(M-Boc+H+),226.0(M-56+H+),304.0(M+Na+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (s, 1H), 4.34〜4.32 (m, 1H), 4.10〜4.02 (m, 2H), 2.96〜2.90 (m, 1H), 2.08〜2.02 (m, 2H), 1.97〜1.91 (m, 2H), 1.63〜1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.42〜1.28 (m, 3H)。
化合物1-6(300 mg,1.06 mmol)を20 mLのメタノールに溶解させ、湿潤なPd(OH)2(50 mg, 5%)を入れ、水素雰囲気で16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮させて産物1-7(無色油状物)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物1-7(300 mg, 1.06 mmol) を30 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、 0℃で、数回ですこしずつLAH(80 mg, 2 mmol)を入れ、入れ終わった後、氷浴を取り、ゆっくり室温に昇温させ、室温で4時間反応させた。反応液に順に0.08 mLの水、0.08 mLの15%水酸化ナトリウムの水溶液および0.24 mLの水を入れ、少量の硫酸マグネシウムを入れ、10分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を回転乾燥して産物1-8を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
LC/MS: 237.0(M-Boc+H+),337.1(M+H+)
化合物1-8(280mg, 1.16 mmol)を14 mLのDMFに溶解させ、0℃で、数回ですこしずつNaH (139 mg, 3.48 mmol)を入れ、温度を維持しながら、30分間撹拌した後、ゆっくり化合物1-9を滴下し、添加終了後、室温に昇温させ、室温で10時間反応させ、反応液を30 mLの水に注ぎ、そしてその中に10 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得、粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して産物1-10(150 mg、3つのステップの収率:42%)を得た。
化合物1-10(300 mg)を分取HPLCによて分離してラセミ体の産物1-11(120 mg, 80%)を得たと同時に、ラセミ体の産物1-12(100 mg, 67%)が得られた。
ステップ9(1-13の合成)
化合物1-11(120 mg)を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸エチル溶液(4 mL,4M)を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物1-13(塩酸塩の形態)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物1-13(120 mg, 0.32 mmol)、化合物1-14(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48 mmol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、回転乾燥して製品1-15を得た(28 mg、白色固体、収率:16%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.93〜7.88 (m, 2H), 7.75〜7.73(m, 1H), 7.52〜7.45 (m, 2H), 7.41〜7.36(m, 1H), 6.86 (s, br, 0.5H), 6.41〜6.38 (m, 0.5H), 4.75〜4.66(m, 1H), 4.48〜4.33(m, 1H), 4.14〜4.04(m, 1H), 3.77〜3.72(m, 1H), 2.45〜2.42(m, 1H), 2.30〜225(m, 1H), 1.94(s, 3H), 1.87〜1.83(m, 4H), 1.67〜1.46(m, 3H).
化合物のラセミ体の産物1-15(28 mg)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II preparative SFC、分離カラム: phenomenex Lux C2, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エタノール(0.1%アンモニア水)、勾配:B 40%、流速:50mL/min、背圧: 100bar、カラム温度:38℃、検出紫外線波長:220nm)によって光学的に単一の化合物1-16(10 mg、白色固体、収率:71%)および光学的に単一の化合物2-1(10 mg、白色固体、収率:71%)を得た。1-16の絶対構造は単結晶X線によって確認された。
化合物1-12(100 mg)を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸エチル(4 mL,4M)を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物3-1(塩酸塩の形態)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物3-1(100 mg, 0.26 mmol)、化合物1-14(58 mg, 0.28 mmol)、HATU(150 mg, 0.39 mmol)およびDIEA(124 mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得た。粗製品から分取HPLCによって分離して化合物3-2を得た(30 mg、白色固体、収支率:20%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.14 (br. s., 1H), 8.00 - 7.61 (m, 4H), 7.49 (br. s., 0.5H), 7.33 (dd, J=8.0, 17.8 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.56 (br. s., 0.5H), 5.00 - 4.83 (m, 1H), 4.48 (br. s., 3H), 3.88 - 3.62 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 2.05 - 1.56 (m, 5H), 1.42-1.35 (m, 3H)
化合物のラセミ体の産物3-2(30 mg)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II preparative SFC、分離カラム: ChiralPak IC, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エタノール(0.1%アンモニア水)、勾配:B 50%、流速:45mL/min、背圧: 100bar、カラム温度:38℃、検出波長:220nm)によって光学的に単一の化合物3-3(12 mg、白色固体、収率:80%)および光学的に単一の化合物4-1(12 mg、白色固体、収率:80%)を得た。
(3-3および4-1は一対のエナンチオマーで、その相対構造は仮定構造で、絶対構造は確認されていない。)
化合物1-12(120 mg, 0.32 mmol)、化合物5-1(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48 mmol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し(10 mL×3)、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、粗製品を分取HPLCによって精製して産物5-2を得た(24 mg、白色固体、収率:14%)。
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) = 8.83 (br. s., 2H), 8.17-8.01(m, 2H), 7.49-7.33 (m, 3H), 6.86 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.11 (br. s, 1H), 3.79 (br. s., 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.35-2.11 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.63 - 1.43 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 2H)
化合物のラセミ体の産物5-2(24 mg)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II preparative SFC、分離カラム: ChiralPak IC, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エタノール(0.1%アンモニア水)、勾配:B 45%、流速:40mL/min、背圧: 100bar、カラム温度:38℃、検出波長:220nm)によって光学的に単一の化合物5-3(8 mg、白色固体)および6-1(8 mg、白色固体)を得、2つの化合物の合計収率が67%であった。
化合物3-1(100 mg, 0.26 mmol)、化合物3-1(58 mg, 0.28 mmol)、HATU(150 mg, 0.39 mmol)およびDIEA(124 mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得た。粗製品から分取HPLCによって分離して化合物7-1を得た(30 mg、白色固体、収支率:20%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.78 (dd, J=4.9, 9.7 Hz, 2H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 0.5H), 8.11 (d, J=7.9 Hz, 0.5H), 8.01 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 7.75 (br. s., 0.5H), 7.57 - 7.50 (m, 0.5H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 0.5H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 0.4H), 7.13 (s, 0.6H), 6.86 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 6.36 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 4.77 - 4.72 (m, 0.5H), 4.21 - 4.11 (m, 1.5H), 3.78 (br. s., 1H), 2.52 (br. s., 1H), 2.46 (s, 1.5H), 2.35 (s, 1.5H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.37 (m, 7H)
化合物のラセミ体の産物7-1(30 mg)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II preparative SFC、分離カラム: ChiralPak AS, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エタノール(0.1%アンモニア水)、勾配:B 15%、流速:60mL/min、背圧: 100bar、カラム温度:38℃、検出波長:220nm)によって光学的に単一の化合物7-2(12 mg、白色固体、収率:80%)および光学的に単一の化合物8-1(12 mg、白色固体、収率:80%)を得た。
(7-2および8-1は一対のエナンチオマーで、その相対構造は仮定構造で、絶対構造は確認されていない。)
化合物のラセミ体の産物1-11(280 mg)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II preparative SFC(SFC-1)、分離カラム: ChiralPak AD, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エタノール(0.1%アンモニア水)、勾配:B 25%、流速:60mL/min、背圧: 100bar、カラム温度:38℃、検出波長:220nm)によって光学的に単一の化合物9-1(100 mg、白色固体、収率:71%)を得た。
化合物9-1(120 mg)を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸エチル(4 mL,4M)を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物9-2(塩酸塩の形態)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物9-2(120 mg, 0.32 mmol)、化合物9-3(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48 mmol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得、粗製品を分取HPLCによって精製して産物9-4を得た(22 mg、白色固体、収率:21%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ= 8.20-7.98 (m, 3H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.17 (m, 1H), 7.03 - 6.75 (m, 1H), 4.87-4.66 (m, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 1H), 4.31-4.05 (m, 1H), 3.86 - 3.55 (m, 1H), 2.14 (br. s., 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.88 (td, J=7.2, 19.8 Hz, 2H), 1.77 (dd, J=11.3, 18.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 2H)
化合物9-2(120 mg, 0.32 mmol)、化合物10-1(77 mg, 0.38 mmol)、HATU(182 mg, 0.48 mmol)およびDIEA(124mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得、粗製品を分取HPLCによって精製して産物10-2を得た(41 mg、白色固体、収率:42%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.11 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 6.42 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 0.3H), 4.82 (br. s., 0.7H), 4.40 (br. s., 0.5H), 4.14 (br. s., 1H), 4.06 (br. s., 0.6H), 4.00 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 3.74 (br. s., 0.4H), 2.76 (br. s., 1H), 2.12 (br. s., 0.5H), 2.06 - 1.86 (m, 2.5H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.62 (br. s., 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (br. s., 1H), 1.12 (br. s., 1H), 0.67 (d, J=6.3 Hz, 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.55 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 0.5H), 8.03 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1.5H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.63 (m, 1H), 4.50 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=5.8, 10.8 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 - 1.93 (m, 4H), 1.84 (dt, J=7.3, 13.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) =7.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 2.5H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 1H), 3.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2.5H), 1.86 - 1.59 (m, 2.5H), 1.57 - 1.24 (m, 4H), 1.23 - 1.09 (m, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.64 (br. s., 2H), 8.13 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.53 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1.5H),7.40 - 7.29 (m, 0.5H), 7.24 (br. s., 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 6.27 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 4.95 - 4.74 (m, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.11 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 0.98 (m, 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.04 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.63 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1.5H), 7.15 - 6.93 (m, 1.5H), 6.80-6.76 (m, 0.5H), 6.32-6.30 (m, 0.5 H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 1H) 3.87 - 3.68 (m, 1H), 2.01 -1.86 (m, 6H), 1.70 - 1.38 (m, 2.5H), 1.36 - 1.05 (m, 0.5H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.01 (br. s., 1H), 7.94 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 2H), 6.77 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.24 (m, 1H), 4.99 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.52 -4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.44 (m, 1H), 2.53 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.76 (m, 4H), 1.68 (br. s., 1H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 0.62 (m, 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.30 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 3H), 6.78 - 6.38 (m, 1H), 4.94 - 4.66 (m, 1H), 4.53 - 4.21 (m, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 3.83 - 3.58 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 0.5H), 1.90-1.82 (m,1.5H), 1.81 - 1.45 (m, 5.5H), 1.27 (br. s., 0.5H),1.0- 0.91 (m, 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.76 (d, J=4.5 Hz, 1.5H), 8.39 - 8.12 (m, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.34 (t, J=6.7 Hz, 0.5H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 7.16 - 6.84 (m, 2H), 6.74 (d, J=5.8 Hz, 0.5H), 6.29 (br. s., 0.5H), 5.08 - 4.83 (m, 1H), 4.48 - 4.15 (m, 1.5H), 4.14 - 4.04 (m, 0.5H), 3.89 (br. s., 0.5H), 3.78 - 3.63 (m, 0.5H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1.5H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 1.5H), 1.25 (br. s., 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.94 - 8.74 (m, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.39 - 8.26 (m, 1.5H), 7.70 - 7.42 (m, 0.5H), 7.36- 7.25 (m, 1H), 7.14 (br. s., 1H), 6.92-6.8 (m, 0.5H), 6.79 (d, J=19.3 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 0.5H), 5.15 - 4.97 (m, 1H), 4.70 - 4.38 (m, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 1.6H), 3.80 (br. s., 0.4H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.35 (m, 3H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.28 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 1.5H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1.5H), 6.76 (dd, J=3.3, 9.0 Hz, 0.5H), 6.36 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 0.5H), 4.85 - 4.69 (m, 1H), 4.57 - 4.20 (m, 1H), 4.06 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2.5H), 1.76 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (d, J=8.0 Hz, 1.5H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.79 (d, J=5.3 Hz,0.4H), 6.42 - 6.27 (m, 1.6H), 4.97 - 4.73 (m, 1H), 4.50 -3.91 (m, 2H), 3.77 (d, J=6.0 Hz, 0.6H), 3.58 (br. s.,0.4H), 2.43 (br. s., 1H), 2.26 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H)
化合物9-2(50 mg, 0.18 mmol)を2 mLの塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン(56 mg, 0.55 mmol)および化合物21-1(48 mg, 0.28 mmol)を得た。室温で2時間撹拌した後、回転乾燥で溶媒を除去して粗製品を得、粗製品を分取HPLCによって精製して産物21-2を得た(31 mg、黄色固体、収率:9%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 7.96 (br. s., 1H), 7.50 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 6.94 (m, 2H), 6.78- 6.19 (m, 1H), 5.14 - 4.80 (m, 1H), 4.69 - 4.23 (m, 1.5H), 4.20 - 3.86 (m, 1.5H), 2.39 (br. s., 1H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.85 (br. s., 1H), 1.75 (br. s., 1H), 1.64 (s, 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.44 - 1.08 (m, 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 7.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 6.63 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 3H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 2.6H), 1.54 - 1.45 (m, 1.5H)
化合物1-7(48 g)を50 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸エチル(150 mL,4M)を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物23-1(塩酸塩の形態)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物23-1(33 g , 150 mmol)を300mLの塩化メチレンに溶解させ、氷浴の条件下で順にTEA (62.7 mL , 450 mmol)およびCbzCl (21.3 mL, 150 mmol)を入れた。半時間後、反応液を室温に上昇させ、一晩撹拌した。 反応液を水に注いで塩化メチレン(300 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(100 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得、粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して産物23-2(35 g、黄色液体で、冷却して置いたら固体が析出し、収率が74%であった)を得た。
化合物23-2(35 g)を分取HPLCによて分離してラセミ体の産物23-3(22 g, 62.8%)を得た。
ステップ4(23-4の合成)
化合物23-3(5 g,15.75 mmol)を100 mLのメタノールに溶解させ、湿潤なPd(OH)2(500 mg, 5%)を入れ、水素雰囲気で16時間撹拌した。反応液をろ過し、濃縮させて産物23-4(2.7 g、94%)(無色油状物)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物23-4(8 g, 43.7 mmol)、化合物5-1(11.2 g, 52.4 mmol)、HATU(24.9 g, 65.6 mmol)およびDIEA(16.9 g, 131.1 mmol)を200 mLのTHFに溶解させ、室温で16時間撹拌し、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(100 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(50 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(50 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、粗製品をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)によって精製して産物23-5を得た(13 g、淡黄色固体、収率:78%)。
化合物23-5(950 mg ,2.5 mmol)を25 mLのTHFに溶解させ、冷えたエタノール浴の条件下でLAH(100 mg ,2.5 mmol)を入れた。反応液をその温度で1時間撹拌した。20 mLの無水THFを入れて希釈し、順に0.1 mLの水、0.1 mLの15%の水酸化ナトリウム溶液および0.3 mLの水を滴下して反応をクエンチングし、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、産物23-6(800 mg、淡黄固体、収率:96%)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物23-6(80 mg,0.237 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、氷浴の条件下でNaH (38 mg,60%,0.984 mmol)を入れた。反応液をそのままの温度で0.5時間撹拌した後、化合物23-7(46 mg,0.474 mmol)を入れた。反応液を室温で16時間撹拌し、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、分取TLC板によって精製して産物23-8を得た(23.24 mg、白色固体、収率:23.7%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.75 (br. s., 2H), 8.22 - 8.06 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 6.34 (br. s., 1H), 5.01 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 1H), 4.16 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 5H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.33- 0.77 (m, 3H)
化合物23-6(80 mg,0.237 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、氷浴の条件下でNaH (38 mg,60%,0.984 mmol)を入れた。反応液をそのままの温度で0.5時間撹拌した後、化合物24-1(53 mg,0.474 mmol)を入れた。反応液を室温で16時間撹拌し、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、分取TLC板によって精製して産物24-2を得た(17.6 mg、白色固体、収率:19%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.75 (br. s., 2H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 6.71- 6.25 (m, 1H), 5.01 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.30 (m, 1H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 2.41 (s, 1.5H), 2.29 - 2.16 (m, 4H), 2.01 - 1.75 (m, 6H), 1.56 - 1.44 (m, 1.5H), 1.30 - 1.21 (m, 1.5H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 0.5H)
実施例25は、実施例24の合成経路を参照し、使用された試薬24-1を25-1:
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.74 (br. s., 2H), 8.16 (dd, J=7.7, 18.2 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 5.01 (br. s., 1H), 4.84 - 4.36 (m, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.80 (d, J=19.8 Hz, 1H), 2.42 (br. s., 2H), 2.09 (br. s., 2H), 1.86-1.8 (m, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.35 - 1.13 (m, 2H),
化合物1-7 (4.0 g, 14.13 mmol) を30 mLのテトラヒドロフランに愉快させ、 0℃で、ゆっくりLDA(14.4 mL, 28.26 mmol)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。温度を0℃に維持しながら、化合物NFSI(5.3 g, 16.96 mmol)を反応に入れ、添加終了後、温度がすこしずつ室温に上り、室温で一晩撹拌して反応させた。反応液を塩化アンモニウム水溶液(30 mL)に注ぎ、減圧で濃縮させ、得られた粗製品に20 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチル(40 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(40 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(40 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 60:1〜20:1)で精製して産物26-1(1.5 g、黄色油状液体、収率:40%)を得た。
LC/MS: 245.9(M-56+H+),323.9(M+Na+)
化合物26-1(1.8 g, 6.0 mmol) を30 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、 0℃で、数回ですこしずつLAH(500 mg, 13.15 mmol)を入れ、入れ終わった後、室温に昇温させ、室温で一晩反応させた。反応液に順に0.5 mLの水、0.5 mLの15%水酸化ナトリウムの水溶液および1.5 mLの水を入れ、少量の硫酸マグネシウムを入れ、10分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を回転乾燥して産物26-2を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物26-2(1.5 g, 5.88 mmol)を20 mLのDMFに溶解させ、0℃で、数回ですこしずつNaH (800 mg, 20.0 mmol)を入れ、温度を維持しながら、30分間撹拌した後、化合物1-9(676 mg, 5.88 mmol)を滴下し、添加終了後、室温に昇温させ、室温で10時間反応させ、反応液を30 mLの水に注ぎ、そしてその中に30 mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(30 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して産物26-3(500 mg、3つのステップの収率:25%)を得た。
LC/MS: 254.9(M-56+H+),254.9(M-Boc+H+), 354.9(M+H+)
化合物26-3(150 mg)を4 mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴の条件下で塩化水素の酢酸エチル(4 mL,4M)を滴下し、2時間撹拌し、減圧で濃縮させて産物26-4(塩酸塩の形態)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物26-4(120 mg, 0.37 mmol)、化合物5-1(94 mg, 0.38 mmol)、HATU(209 mg, 0.55 mmol)およびDIEA(143 mg, 0.96 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で3時間撹拌し、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮させて粗製品を得、分取HPLCによって精製して産物26-5を得た(14 mg、収率:7.8 %)。
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) = 8.91 - 8.78 (m, 2H), 8.21 - 8.00 (m, 2H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 6.92 (dd, J=3.8, 9.3 Hz, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.81 - 4.58 (m, 2H), 4.34 (br. s., 1H), 2.64 - 2.36 (m, 3H), 2.29 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.67 (m, 6H)
化合物23-5(190 mg)を10 mLのTHFに溶解させ、10 mLの0.48%のLiOH水溶液を入れ、加熱して3時間還流させ、弱酸性になるまで希塩酸を滴下し、酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧で濃縮させて産物27-1(160 mg, 94%)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物27-1(105.4 mg, 0.3 mmol)、化合物23-2(65.5 mg, 0.6 mmol)、HATU(171 mg, 0.45 mmol)およびDIEA(0.157 mL, 0.9 mmol)を5 mLのTHFに溶解させ、室温で16時間撹拌し、反応液を食塩水溶液に注いで酢酸エチルで(10 mL×3)抽出し、有機相を合併し、順に水(5 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(5 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、分取TLC板によって精製して100 mgの産物27-3を得た(100 mg、淡黄色固体)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 10.63 (br. s., 0.5H), 9.23 (br. s., 1H), 8.76 (br. s., 0.5H), 8.38 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1.5H), 7.14 - 6.92 (m, 5H), 6.76 - 6.54 (m, 1.5H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 3.99 (br. s., 0.5H), 3.83 (br. s., 0.5H), 2.80 (s, 5H), 2.46 - 2.42 (m, 3H), 2.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 3H)
化合物27-3(88 mg,0.2 mmol)およびトリフェニルホスフィン(52.4 mg, 0.2 mmol)を25mLのTHFに溶解させ、窒素ガスの保護下で注射器で2 mLのDIAD(40.4 mg,0.2 mmol)のTHF溶液を入れた。反応液を加熱して3時間還流させ、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(10 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮させて粗製品を得、粗製品を分取TLC板によって精製して産物28-1を得た(11.7 mg、白色固体、収率:13.37%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 10.51 (br. s., 0.4H), 10.03 (br. s., 0.1H), 9.15 (s, 1H), 8.74 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.26 - 8.10 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1.5H), 7.05 (br. s., 1.5H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1.5H), 6.74 (br. s., 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.99 - 4.81 (m, 2H), 4.01 (br. s., 0.6H), 3.78 (br. s., 0.4H), 2.78 (br. s., 1H), 2.43 (br. s., 4H), 2.25 (br. s., 1H), 2.11 - 1.93 (m, 3H), 1.81 (br. s., 1H)
化合物23-5(5 g)からSFC分離(分離方法:装置型式: MG II preparative SFC(SFC-1)、分離カラム: ChiralPak OD, 250×30mmI.D.、移動相:A:CO2,B:エタノール(0.1%アンモニア水)、勾配:B 30%、流速:55mL/min、背圧: 100bar、カラム温度:38℃、検出波長:220nm)によって光学的に単一の化合物29-1(2 g、白色固体、収率:80%)を得た。
化合物29-1(1.3 g ,3.426 mmol)を25 mLのTHFに溶解させ、冷えたエタノール浴の条件下でゆっくりLAH(100 mg ,2.5 mmol)を入れた。反応液をその温度で1時間撹拌した。20 mLの無水THFを入れて希釈し、順に0.1 mLの水、0.1 mLの15%の水酸化ナトリウム溶液および0.3 mLの水を滴下して反応をクエンチングし、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、産物29-2(1.1 g、淡黄色固体、収率:96%)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物29-2(200 mg, 0.6 mmol)を10 mLのDCMに溶解させ、順にトリエチルアミン(152 mg, 1.5 mmol)およびMsCl(103 mg, 0.9 mmol)を得た。反応液を室温で2時間撹拌し、食塩水溶液に注いて塩化メチレン(10 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、産物29-3(244 mg,収率:98%)を得、産物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
化合物29-3(98 mg, 0.237 mmol)および化合物29-4(53 mg, 0.474 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で炭酸セシウム(196 mg, 0.6 mmol)を入れた。反応液を80℃で16時間撹拌し、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、分取HPLCによって精製して産物29-5を得た(5.45 mg、白色固体、収率:5.3%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.76 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1.5H), 7.10 (br. s., 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.57 (br. s., 1H), 5.00 (d, J=7.3 Hz, 0.6H), 4.92 (br. s., 0.4H), 4.26 (br. s., 0.6H), 4.04 (br. s., 0.4H), 3.84 (br. s., 1.5H), 3.66 (dd, J=6.0, 8.5 Hz, 0.5H), 2.41 (s, 2H), 2.17 (br. s., 0.5H), 1.98 - 1.73 (m, 7H), 1.52 (d, J=8.5 Hz, 1.5H), 1.25 (br. s., 1H)
化合物29-3(98 mg, 0.237 mmol)および化合物30-1(63 mg, 0.474 mmol)を5 mLのDMFに溶解させ、室温で炭酸セシウム(196 mg, 0.6 mmol)を入れた。反応液を80℃で16時間撹拌し、食塩水溶液に注いて酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(10 mL×2)、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、分取HPLCによって精製して産物30-2を得た(19.63 mg、白色固体、収率:18.4%)。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 0.6H), 8.12 (d, J=7.8 Hz, 0.4H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 0.5H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.18 - 7.05 (m, 2.5H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (br. s., 1.5H), 5.01 (d, J=6.5 Hz, 0.5H), 4.92 (br. s., 0.5H), 4.32 (br. s., 0.6H), 4.12 (br. s., 0.4H), 4.03 - 3.68 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.21 (br. s., 1H), 2.02 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.25 (br. s., 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.84 - 8.61 (m, 2H), 8.47-8.26 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 0.5H), 8.02 (br. s., 0.5H), 7.37 (dd, J=1.5, 8.5 Hz, 0.5H), 7.33 - 7.27 (m, 1.5H), 7.22 - 7.04 (m, 3H), 5.02 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 0.5H), 4.17 - 4.06 (m, 0.5H), 3.92 (br. s., 1H), 3.80 (br. s., 0.5H), 3.74 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 0.5H), 2.41 (s, 1.5H), 2.26 - 2.21 (m, 0.5H), 1.99 - 1.73 (m, 6H), 1.67 (br. s., 1.5H), 1.51 (d, J=9.5 Hz, 1.5H), 0.98 -0.79 (m, 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.75 (d, J=4.5 Hz, 2H), 8.26 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (br. s., 2H), 6.60 (br. s., 2H), 4.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 2H), 2.45 (s, 3.5H), 2.07 (br. s., 3.5H), 1.77 (br. s., 1H), 1.63 (br. s., 2H), 1.52 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.34 (br. s., 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.87 - 8.68 (m, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 1H), 8.30 - 7.89 (m, 2H), 7.58 - 7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 0.4H), 6.30 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 0.6H), 4.95 - 4.71 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 1H), 3.38 (br. s., 1H), 2.44 (s, 1H), 2.29 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.59 - 1.20 (m, 5H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 9.31 - 9.12 (m, 1H), 9.06 - 8.74 (m, 2H), 8.07 - 7.88 (m, 1H), 7.43 - 7.10 (m, 4H), 6.78 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 0.4H), 6.28 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 0.6H), 4.98 - 4.73 (m, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.13 - 3.85 (m, 1H), 3.69 - 3.44 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.33 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.68 (br. s., 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.23 (m, 3H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.80 (br. s., 2H), 8.52 - 8.25 (m, 1H), 7.86 - 7.63 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.75 (dd, J=3.5, 9.0 Hz,0.5H), 6.26 (br. s., 0.5H), 5.02 (br. s., 1H), 4.65 - 4.38 (m, 1H), 4.28 - 3.98 (m, 1H), 3.78 (br. s., 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.79 (m, 3H), 1.59-1.56 (m, 4H), 1.25 (br. s., 1H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.06 - 7.79 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 2H), 6.29 (br. s., 1H), 5.09 - 4.93 (m, 1H), 4.54 (dd, J=7.8, 10.5 Hz, 0.5H), 4.34 (dd, J=7.7, 10.4 Hz, 0.5H), 4.22 - 4.14 (m, 0.5H), 4.06 (br. s., 1H), 3.73 (br. s.,0.5H), 2.44 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.60 (m, 3H), 1.60 - 0.90 (m, 3H)
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 8.30 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 6.95 (m, 4H), 6.79 (dd, J=3.5, 9.0 Hz, 0.5H), 6.33 (d, J=6.3 Hz, 0.5H), 5.11 - 4.76 (m, 1H), 4.69 - 4.24 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.55 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.27 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 3H), 1.63 (br. s., 1H), 1.56 - 1.39 (m, 2H), 1.27 - 0.80 (m, 2H)
実験目的:
FLIPRによって細胞内のカルシウムシグナルの変化を検出し、化合物のIC50値を指標とし、化合物のOX1およびOX2 GPCR受容体に対する抑制作用を評価した。
細胞系:HEK293-OX1およびOX2安定トランスフェクト細胞株
HEK293-OX1細胞培地(DMEM, Invitrogen#11960-044, 10%血清Gibco#10099141, L-Glutamine 1×, Gibco#25030,ピルビン酸ナトリウム1×, Gibco #11360,Geneticin 300μg/ml,Gibco #10131)
HEK293-OX2細胞培地(DMEM, Invitrogen#11960-044, 10%血清 Gibco#10099141, L-Glutamine 1×,Gibco#25030,ピルビン酸ナトリウム 1×, Gibco #11360,Geneticin 300μg /ml,Gibco #10131, Blasticin 2μg/ml, Invitrogen # R21001)
パンクレアチン(Invitrogen, #25200-072)
DPBS (Hyclone, #SH30028.01B)
Fluo-4 AM,Invitrogen# F14202
F-127,Invitrogen # P3000MP
Probenecid,Sigma # P8761
384細胞プレート,Greiner # 781946
384化合物プレート,Greiner # 781280
CO2インキュベーター,Thermo#371
遠心機,Eppendorf #5810R
Vi-cell細胞カウンター,Beckman Coulter
POD 810 Plate Assembler 全自動マイクロプレート前処理システム
Labcyte FLIPR,Molecular Device。
a)細胞接種 (HEK293-OX1およびHEK293-OX2細胞)
1) 37℃水浴で培地、パンクレアチン、DPBSを事前に温めた。細胞培養の培地を吸い取り、10mLD PBSで洗浄した。
2) 事前に温めたパンクレアチンを培養瓶に入れ、パンクレアチンが均一に培養瓶を覆うように培養瓶を回転させ、37℃、5% CO2のインキュベーターに置いて1-2分間消化させた。
3) 各T150は10-15mLの培地で細胞を懸濁させ、800rpmで5分間遠心し、10mLの培地で細胞を懸濁させ、1mLの細胞懸濁液を吸い取り、Vi-cellで計数した。
4) 5×105/mLになるように培地でOX1細胞を希釈し、4×105/mLになるように培地でOX2細胞を希釈し、ピペットで希釈した細胞を384プレート(Greiner. 781946)に入れた(50μL/ウェル, OX1細胞25000 細胞/ウェル,OX2細胞20000 細胞/ウェル)。細胞プレートを37℃、5% CO2のインキュベーターに一晩置いた。
1)20mMになるようにDMSOで化合物を希釈し、3倍希釈で、8段の勾配にし、重複ウェルを2つにし、Echo音波分注装置(Echo liquid handler)で化合物プレートに入れた。さらに、20μLの緩衝液を入れ、DMSOの最終濃度を0.1%にした。
1) 真空ポンプで384プレートにおける細胞培地を洗浄し、30μLのFluo4AM蛍光色素を入れ、37℃、5% CO2のインキュベーターで1時間インキュベートし、室温で10分間平衡化した。
2) EC50テスト:氷の上において人工的にOrexin Aを希釈し、3倍希釈で、8段の勾配にし、重複ウェルを2つにした。さらにDMSOプレートを用意し、DMSO濃度を0.5%とした。それぞれ細胞プレート、OrexinAプレートおよびDMSOプレートをFLIPRに置き、蛍光値を読み取った。
4) FLIPRにおいて、順に化合物プレート、5 × EC70プレート、細胞プレート、FLIPRチップを入れ、プログラムを起動し、蛍光値を読み取った。
d)データの分析: Prism5.0でデータを分析し、化合物のIC50値を計算した。
実験結果は表1に示す。
Claims (22)
- 式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
Aは、任意に置換された3〜12員の環状炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基または環状炭化水素ヘテロ基から選ばれ、前記環状炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基または環状炭化水素ヘテロ基は単環、連結環、スピロ環、縮合環または稠合環の形態で存在してもよく、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
Bは、C(=O)、S(=O)またはS(=O)2から選ばれる。
Xは、任意に置換された(CH2)r1(U)r2(CH2)r3から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
r1、r3は、それぞれ独立に0、1または2から選ばれ、r2は、0または1から選ばれ、r1、r2およびr3が同時に0である場合、Xが連結の単結合であることを示す。
Uは、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のCH2、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
D、Lは、それぞれ独立に任意に置換されたCH2から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
Tは、Cまたは連結の単結合から選ばれ、Tが単結合である場合、R2、R3は存在しない。
Mは、C(Y)(R1a)から選ばれ、この場合、Qは、C(R1b)(R1c)から選ばれ、あるいはMは、C(R1b)(R1c)から選ばれ、この場合、Qは、C(Y)(R1a)から選ばれる。
Yは、-(CH2)r4(G)r5(CH2)r6-Y1から選ばれ、Y1は、-O-Eまたは式(Y2)で表される構造から選ばれる。
r4、r6は、それぞれ独立に0、1または2から選ばれ、r5は、0または1から選ばれ、r4、r5およびr6が同時に0である場合、相応の構造が連結の単結合であることを示す。
Eは、任意に置換された5〜6員の環状炭化水素基またはヘテロシクロ基から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
Y2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y2e、Y2f、Y2gは、任意に置換されたCH2、CH、NH、またはN、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)またはC(=S)から選ばれ、かつY2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y2e、Y2f、Y2gの少なくとも一つは、任意に置換されたCH、CH2またはNHで、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミノ置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
R1a、R1b、R1c、R2、R3は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意で、あるいはR2、R3は任意に環を形成し、かつ
当該化合物またはその薬学的に許容される塩は、一つまたは複数のキラル中心を含む。) - Aは、式(A1)または(A2)で表される構造単位から選ばれる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5は、それぞれ独立にハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のCHまたはCH2、またはC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NHまたはNH、C=N、N、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)O、C(=O)またはC(=S)から選ばれ、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
V1、V2、V3、V4、V5は、それぞれ独立にハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のCHまたはCH2、またはC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NHまたはNH、C=N、C、N、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)O、C(=O)またはC(=S)から選ばれ、かつV1、V2、V3、V4、V5の少なくとも一つはCまたはNで、置換基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
R4、R6は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
R5、R7は、それぞれ独立に任意に置換された5〜6員の環状炭化水素基またはヘテロシクロ基から選ばれ、置換基はF、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。
n4は、0、1、2、3、4から選ばれ、かつ
n6は、0、1、2、3から選ばれる。) - 構造単位
- 式(A2)は(A21)で表される構造から選ばれる請求項2または3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Aは、(A22)で表される構造単位から選ばれる請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R5またはR7における5〜6員の環状炭化水素基またはヘテロシクロ基は、それぞれ独立にフェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基または1,2,5-トリアゾリル基から選ばれる請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記Aは、
- 式(Y2)は(Y21)で表される構造から選ばれる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(Y21)は任意に置換された(Y22)で表される構造から選ばれる請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Yは
- Yは、-CH2-O-Eまたは-O-Eから選ばれ、ここで、Eは式(I)における定義の通りである請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Eは、(Ea)で表される構造単位から選ばれる請求項1または11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
E1、E2、E3、E4は、それぞれ独立にハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のCH、Nから選ばれ、かつ
R8、R9は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基またはアルキルヘテロ基またはヘテロアルキルヘテロ基、ハロゲン置換またはヒドロキシ置換またはアミン置換または無置換のC3-8シクロ基またはヘテロシクロ基またはシクロヘテロ基またはヘテロシクロヘテロ基から選ばれ、ヘテロ原子またはヘテロ原子基はそれぞれ独立にC1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC(=O)NH、C(=O)O、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のNH、O、S、C1-6アルキル置換またはC3-8シクロアルキル置換または無置換のC=NH、C=O、C=S、S(=O)および/またはS(=O)2から選ばれ、置換基、ヘテロ原子またはヘテロ原子基の数は化学的に安定して実現できれば任意である。) - 構造単位
- Yは
- U、X、Gは、それぞれ独立にNHまたはN(C1-6アルキル基)から選ばれる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1a、R1b、R1cは、それぞれ独立にH、メチル基またはフッ素から選ばれる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2、R3は、それぞれ独立にH、メチル基、フッ素またはシクロプロピル基から選ばれる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2、R3は、連結して3〜8員のシクロアルキル基に、
具体的に、R2、R3は、連結してシクロプロピル基になる請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - C1-6アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基から選ばれ、ここで、前記プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基は任意に環化または部分的に環化する請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 以下のような構造を有する請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 治療有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
- 不眠、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、眠気、不安、強迫、パニック、ニコチン依存または過食性障害を治療する薬物の製造における請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項21に記載の薬物組成物の使用。
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