BR112021007044B1 - Compostos moduladores de hemoglobina, suas composições e seus usos - Google Patents

Compostos moduladores de hemoglobina, suas composições e seus usos Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS MODULADORES DE HEMOGLOBINA, SUAS COMPOSIÇÕES E SEUS USOS. A presente invenção refere-se, em geral, a compostos e composições farmacêuticas adequadas como moduladores de hemoglobina e métodos para seu uso no tratamento de transtornos mediados por hemoglobina.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. §119(e) do Pedido de Provisório dos Estados Unidos n° 62/769.196, depositado em 19 de novembro de 2018, Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 62/821.314, depositado em 20 de março de 2019, Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 62/848.773, depositado em 16 de maio de 2019 e Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 62/883.313, depositado em 6 de agosto de 2019, cada um dos quais é incorporado por meio da presente invenção a título de referência em sua totalidade.
CAMPO
[002] São fornecidos na presente invenção compostos e composições farmacêuticas adequadas como moduladores de hemoglobina, e métodos para seu uso no tratamento de transtornos mediados por hemoglobina.
ANTECEDENTES
[003] A anemia falciforme é um transtorno das hemácias, encontrado particularmente dentre os ascendentes dos povos africanos e mediterrâneos. A base para a anemia falciforme é encontrada em hemoglobina falciforme (HbS), que contém uma mutação de ponto relativa à sequência de peptídeos prevalecente de hemoglobina A (HbA).
[004] A hemoglobina (Hb) transporta as moléculas de oxigênio a partir dos pulmões para vários tecidos e órgãos por todo o corpo. A hemoglobina se liga e libera oxigênio através de alterações conformacionais. A hemoglobina falciforme (HbS) contém uma mutação de ponto onde o ácido glutâmico é substituído com valina, tornando a HbS suscetível à polimerização sob condições hipóxicas para dar às hemácias contendo HbS seu formato falciforme característico. As células falciformes são também mais rígidas que as hemácias normais e sua falta de flexibilidade pode levar ao bloqueio de vasos sanguíneos.
[005] 2-Hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)benzaldeído (também conhecido como voxelotor ou GBT440), um modulador de hemoglobina que aumenta a afinidade de hemoglobina por oxigênio e consequentemente inibe a polimerização de HbS quando submetido a condições hipóxicas, está atualmente em ensaios clínicos de Fase 3 para o tratamento de anemia falciforme (NCT03036813).
[006] O WO 2014/150268 descreve moduladores de hemoglobina que são estruturalmente relacionados aos compostos revelados na presente invenção.
[007] Existe uma necessidade por compostos que possam tratar transtornos que sejam mediados por Hb anormal tal como HbS e métodos de tratamento de tais transtornos. Os compostos que têm um perfil farmacocinético aprimorado em relação a moduladores de hemoglobina conhecidos enquanto mantêm ou aprimoram a eficácia são de interesse particular, tendo em vista que tais compostos permitiriam regimes de dosagem favoráveis (por exemplo, doses menores e/ou menos frequentes).
SUMÁRIO
[008] É fornecido na presente invenção um composto de fórmula I:
Figure img0001
ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que: X é CH ou N; Y é CH ou N; Z é ausente, CH2, O ou S; e R1 é mono-hidróxi-(C1-4 alquila), di-hidróxi-(C1-4 alquila), -CH2CH2OCH3, - CH2CH2CN ou
Figure img0002
.
[009] Algumas modalidades fornecem composições farmacêuticas que compreendem um composto como descrito na presente invenção, ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Algumas modalidades fornecem composições farmacêuticas que compreendem um composto como descrito na presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Algumas modalidades fornecem composições farmacêuticas que compreendem um composto como descrito na presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[010] Também são fornecidos na presente invenção métodos para aumentar afinidade de hemoglobina por oxigênio (por exemplo, hemoglobina S) em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreendem administrar ao indivíduo um composto como descrito na presente invenção ou uma composição farmacêutica como descrita na presente invenção.
[011] Também são fornecidos na presente invenção métodos para tratar um transtorno mediado por hemoglobina em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreendem administrar ao indivíduo um composto como descrito na presente invenção ou uma composição farmacêutica como descrita na presente invenção.
[012] Também são fornecidos na presente invenção métodos para tratar anemia falciforme em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreendem administrar ao indivíduo um composto como descrito na presente invenção ou uma composição farmacêutica como descrita na presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[013] Como usado no presente relatório descritivo, as seguintes palavras, frases e símbolos são em geral destinados a ter os significados como apresentado abaixo, exceto na medida em que o contexto no qual são usados indicar de outro modo.
[014] Um traço (“-”) que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -C(O)NH2 é ligado através do átomo de carbono. Um traço na frente ou na extremidade de um grupo químico é uma questão de conveniência; os grupos químicos podem ser retratados com ou sem um ou mais traços sem perder seu significado comum. Uma linha ondulada ou uma linha tracejada desenhada através de ou perpendicular à extremidade de uma linha em uma estrutura indica um ponto de ligação especificado de um grupo. Salvo se química ou estruturalmente exigido, nenhuma direcionalidade ou estereoquímica é indicada ou implicada pela ordem na qual um grupo químico é escrito ou designado.
[015] O prefixo “Cu-v” indica que o seguinte grupo tem de u a v átomos de carbono. Por exemplo, “C1-6 alquila” indica que o grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono. Em outro exemplo, “C1-4 alquila” indica que o grupo alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono.
[016] A referência a “cerca de” um valor ou parâmetro na presente invenção inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas àquele valor ou parâmetro per se. Em certas modalidades, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada ± 10%. Em outras modalidades, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada ± 5%. Em determinadas outras modalidades, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada ± 1%. Ademais, o termo “cerca de x” inclui a descrição de “x”. Ademais, as formas singulares “um(a)” e “o(a)” incluem referências no plural salvo se o contexto ditar claramente de outro modo. Desse modo, por exemplo, a referência a “o composto” inclui uma pluralidade de tais compostos e referência a “o ensaio” inclui referência a um ou mais ensaios e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos técnicos no assunto.
[017] “Alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto saturada não ramificada ou ramificada. Como usado na presente invenção, alquila tem 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-20 alquila), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-12 alquila), 1 a 8 átomos de carbono (isto é, C1-8 alquila), 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-6 alquila) ou 1 a 4 átomos de carbono (isto é, C1-4 alquila). Os exemplos de grupos alquila incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila e 3-metilpentila. Quando um resíduo de alquila que tem um número específico de carbonos é designado pelo nome químico ou identificado pela fórmula molecular, todos os isômeros de posição que têm aquele número de carbonos podem ser abrangidos; desse modo, por exemplo, “butila” inclui n- butila (isto é, -(CH2)3CH3), sec-butila (isto é, -CH(CH3)CH2CH3), isobutila (isto é, - CH2CH(CH3)2) e terc-butila (isto é, -C(CH3)3); e “propila” inclui n-propila (isto é, -(CH2)2CH3) e isopropila (isto é, -CH(CH3)2).
[018] Certos nomes químicos alternativos comumente usados podem ser usados. Por exemplo, um grupo divalente tal como um grupo “alquila” divalente, um grupo “arila” divalente, etc., também pode ser referido como um grupo “alquileno” ou um grupo “alquilenila”, um grupo “arileno” ou um grupo “arilenila”, respectivamente. Ademais, salvo se indicado expressamente de outro modo, onde combinações de grupos são referidas na presente invenção como uma fração, por exemplo, arilalquila ou aralquila, o grupo mencionado por último contém o átomo pelo qual a fração é ligada ao resto da molécula.
[019] “Alquenila” se refere a um grupo alquila contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que tem de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-20 alquenila), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-8 alquenila), 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-6 alquenila) ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, C2-4 alquenila). Os exemplos de grupos alquenila incluem, por exemplo, etenila, propenila, butadienila (incluindo 1,2-butadienila e 1,3-butadienila).
[020] “Alquinila” se refere a um grupo alquila contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que tem de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-20 alquinila), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-8 alquinila), 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-6 alquinila) ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, C2-4 alquinila). O termo “alquinila” também inclui aqueles grupos que têm uma ligação tripla e uma ligação dupla.
[021] “Alcóxi” se refere ao grupo “alquila-O-”. Os exemplos de grupos alcóxi incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi.
[022] “Alquiltio” se refere ao grupo “alquil-S-”. “Alquilsulfinila” se refere ao grupo “alquil-S(O)-”. “Alquilsulfonila” se refere ao grupo “alquil-S(O)2-”.
[023] “Acila” se refere a um grupo -C(O)Ry, em que Ry é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção. Os exemplos de acila incluem, por exemplo, formila, acetila, ciclo-hexilcarbonila, ciclo-hexilmetil-carbonila e benzoíla.
[024] “Amido” se refere tanto a um grupo “C-amido” que se refere ao grupo -C(O)NRyRz e um grupo “N-amido” que se refere ao grupo -NRyC(O)Rz, em que Ry e Rz são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção, ou Ry e Rz são tomados juntamente para formar uma cicloalquila ou heterociclila; cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída, como definido na presente invenção.
[025] “Amino” se refere ao grupo -NRyRz em que Ry e Rz são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída, como definido na presente invenção.
[026] “Amidino” se refere a -C(NRy)(NRz2), em que Ry e Rz são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída, como definido na presente invenção.
[027] “Arila” se refere a um grupo carbocíclico aromático que tem um único anel (por exemplo, monocíclico) ou múltiplos anéis (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) incluindo sistemas fundidos. Como usado na presente invenção, arila tem 6 a 20 átomos de carbono por anel (isto é, C6-20 arila), 6 a 12 átomos de carbono por anel (isto é, C6-12 arila) ou 6 a 10 átomos de carbono por anel (isto é, C6-10 aril). Os exemplos de grupos arila incluem, por exemplo, fenila, naftila, fluorenila e antrila. Arila, no entanto, não abrange ou sobrepõe de qualquer maneira a heteroarila definida abaixo. Se um ou mais grupos arila forem fundidos com uma heteroarila, o sistema de anel resultante é heteroarila independentemente do ponto de ligação. Se um ou mais grupos arila forem fundidos com uma heterociclila, o sistema de anel resultante é heterociclila independentemente do ponto de ligação.
[028] “Arilalquila” ou “Aralquila” se refere ao grupo “aril-alquila-”.
[029] “Carbamoíla” se refere tanto a um grupo “O-carbamoíla” que se refere ao grupo -O-C(O)NRyRz e um grupo “N-carbamoíla” que se refere ao grupo -NRyC(O)ORz, em que Ry e Rz são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção.
[030] “Éster carboxílico” ou “éster” se refere tanto a -OC(O)Rx quanto a - C(O)ORx, em que Rx é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída, como definido na presente invenção.
[031] “Cicloalquila” se refere a um grupo alquila cíclico saturado ou parcialmente insaturado que tem um único anel ou múltiplos anéis incluindo os sistemas de anel fundidos, em ponte e espiro. O termo “cicloalquila” inclui grupos cicloalquenila (isto é, o grupo cíclico que tem pelo menos uma ligação dupla) e sistemas de anel carbocíclicos fundidos que têm pelo menos um átomo de carbono sp3 (isto é, pelo menos um anel não aromático). Como usado na presente invenção, cicloalquila tem de 3 a 20 átomos de carbono por anel (isto é, C3-20 cicloalquila), 3 a 12 átomos de carbono por anel (isto é, C3-12 cicloalquila), 3 a 10 átomos de carbono por anel (isto é, C3-10 cicloalquila), 3 a 8 átomos de carbono por anel (isto é, C3-8 cicloalquila) ou 3 a 6 átomos de carbono por anel (isto é, C3-6 cicloalquila). Os grupos monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Os grupos policíclicos incluem, por exemplo, biciclo[2,2,1]heptanila, biciclo[2,2,2]octanila, adamantila, norbornila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptanila e semelhantes. Adicionalmente, o termo cicloalquila se destina a abranger qualquer anel não aromático que pode ser fundido a um anel arila, independentemente da ligação ao restante da molécula. Além disso, cicloalquila também inclui “espirocicloalquila” quando existem duas posições para a substituição no mesmo átomo de carbono, por exemplo, espiro[2,5]octanila, espiro[4,5]decanila ou espiro[5,5]undecanila.
[032] “Cicloalquilalquila” se refere ao grupo “cicloalquila-alquila-”.
[033] “Guanidino” se refere a -NRyC(=NRz)(NRyRz), em que cada Ry e Rz é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção.
[034] “Imino” se refere a um grupo -C(NRy)Rz, em que Ry e Rz são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção.
[035] “Imido” se refere a um grupo -C(O)NRyC(O)Rz, em que Ry e Rz são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção.
[036] “Halogênio” ou “halo” se refere a átomos que ocupam o grupo VIIA da tabela periódica, tais como flúor, cloro, bromo ou iodo.
[037] “Haloalquila” se refere a um grupo alquila não ramificado ou ramificado como definido acima, em que um ou mais (por exemplo, 1 a 6 ou 1 a 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. Por exemplo, onde um resíduo é substituído com mais que um halogênio, o mesmo pode ser referido pelo uso de um prefixo que corresponde ao número de frações de halogênio ligadas. Di-haloalquila e tri-haloalquila se referem à alquila substituída com dois (“di”) ou três (“tri”) grupos halo, que podem ser, mas não são necessariamente, o mesmo halogênio. Os exemplos de haloalquila incluem, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibromoetila e semelhantes.
[038] “Haloalcóxi” se refere a um grupo alcóxi como definido acima, em que um ou mais (por exemplo, 1 a 6 ou 1 a 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio.
[039] “Hidroxialquila” se refere a um grupo alquila como definido acima, em que um ou mais (por exemplo, 1 a 6 ou 1 a 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo hidróxi. Um “mono-hidróxi-(C1-4 alquila)” se refere a um grupo C1-4 alquila como definido acima, em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo hidróxi. Um “di-hidróxi-(C1-4 alquila)” se refere a um grupo C1-4 alquila como definido acima, em que dois átomos de hidrogênio são substituídos por grupos hidróxi.
[040] “Heteroalquila” se refere a um grupo alquila no qual um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são, cada um, independentemente substituídos com o mesmo ou diferente grupo heteroatômico, desde que o ponto de ligação ao restante da molécula seja através de um átomo de carbono. O termo “heteroalquila” inclui cadeia saturada não ramificada ou ramificada que tem carbono e heteroátomos. Por meio de exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de carbono podem ser independentemente substituídos com o mesmo ou diferente grupo heteroatômico. Os grupos heteroatômicos incluem, mas não são limitados a, -NRy-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- e semelhantes, em que Ry é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção. Os exemplos de grupos heteroalquila incluem, por exemplo, éteres (por exemplo, -CH2OCH3, - CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, etc.), tioéteres (por exemplo, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, etc.), sulfonas (por exemplo, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, - CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3, etc.) e aminas (por exemplo, -CH2NRyCH3, - CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3, etc., onde Ry é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção). Como usado na presente invenção, heteroalquila inclui 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono; e 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos ou 1 heteroátomo.
[041] “Heteroarila” se refere a um grupo aromático que tem um único anel, múltiplos anéis ou múltiplos anéis fundidos, com um ou mais heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado na presente invenção, heteroarila inclui 1 a 20 átomos de carbono por anel (isto é, C1-20 heteroarila), 3 a 12 átomos de carbono por anel (isto é, C312 heteroarila) ou 3 a 8 átomos de carbono por anel (isto é, C3-8 heteroarila) e 1 a 5 heteroátomos de anel, 1 a 4 heteroátomos de anel, 1 a 3 heteroátomos de anel, 1 a 2 heteroátomos de anel ou 1 heteroátomo de anel independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certos casos, heteroarila inclui sistemas de anel de 5-10 membros, sistemas de anel de 5-7 membros ou sistemas de anel de 5-6 membros, cada um tendo independentemente 1 a 4 heteroátomos de anel, 1 a 3 heteroátomos de anel, 1 a 2 heteroátomos de anel ou 1 heteroátomo independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos de grupos heteroarila incluem, por exemplo, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzofuranila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, isoquinolila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolila, 1- oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, fenazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila e triazinila. Os exemplos dos anéis de heteroarila fundidos incluem, mas não são limitados a, benzo[d]tiazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benzo[d]imidazolila, pirazolo[1,5-ona]piridinila e imidazo[1,5-ona]piridinila, em que a heteroarila pode ser ligada através de anel do sistema fundido. Qualquer anel aromático, tendo um único ou múltiplos anéis fundidos, contendo pelo menos um heteroátomo, é considerado uma heteroarila independentemente da ligação ao restante da molécula (isto é, através de qualquer um dos anéis fundidos). Heteroarila não abrange ou sobrepõe arila como definido acima.
[042] “Heteroarilalquila” se refere ao grupo “heteroaril-alquila-”.
[043] “Heterociclila” se refere a um grupo alquila cíclico saturado ou parcialmente insaturado, com um ou mais heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O termo “heterociclila” inclui grupos heterocicloalquenila (isto é, o grupo heterociclila que tem pelo menos uma ligação dupla), grupos heterociclila em ponte, grupos heterociclila fundidos e grupos heterociclila espiro. Uma heterociclila pode ser um único anel ou múltiplos anéis em que os múltiplos anéis podem ser fundidos, em ponte ou espiro, e podem compreender uma ou mais (por exemplo, 1 a 3) frações oxo (=O) ou N-óxido (-O-). Qualquer anel não aromático contendo pelo menos um heteroátomo é considerado uma heterociclila, independentemente da ligação (isto é, pode ser ligado através de um átomo de carbono ou um heteroátomo). Adicionalmente, o termo heterociclila pretende abranger qualquer anel não aromático contendo pelo menos um heteroátomo, cujo anel pode ser fundido a um anel arila ou heteroarila, independentemente da ligação ao restante da molécula. Como usado na presente invenção, heterociclila tem 2 a 20 átomos de carbono por anel (isto é, C2-20 heterociclila), 2 a 12 átomos de carbono por anel (isto é, C2-12 heterociclila), 2 a 10 átomos de carbono por anel (isto é, C2-10 heterociclila), 2 a 8 átomos de carbono por anel (isto é, C2-8 heterociclila), 3 a 12 átomos de carbono por anel (isto é, C3-12 heterociclila), 3 a 8 átomos de carbono por anel (isto é, C3-8 heterociclila) ou 3 a 6 átomos de carbono por anel (isto é, C3-6 heterociclila); que tem 1 a 5 heteroátomos de anel, 1 a 4 heteroátomos de anel, 1 a 3 heteroátomos de anel, 1 a 2 heteroátomos de anel ou 1 heteroátomo de anel independentemente selecionado a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Os exemplos de grupos heterociclila incluem, por exemplo, azetidinila, azepinila, benzodioxolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzopiranila, benzodioxinila, benzopiranonila, benzofuranonila, dioxolanila, di-hidropiranila, hidropiranila, tienil[1,3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, furanonila, imidazolinila, imidazolidinila, indolinila, indolizinila, isoindolinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa-hidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, oxiranila, oxetanila, fenotiazinila, fenoxazinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, tritianila, tetra-hidroquinolinila, tiofenila (isto é, tienila), tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. O termo “heterociclila” também inclui “espiro-heterociclila” quando existem duas posições para substituição no mesmo átomo de carbono. Os exemplos dos anéis espiro-heterociclila incluem, por exemplo, sistemas de anel bicíclicos e tricíclicos, tais como 2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonanila, 2-oxa-6-azaspiro[3,4]octanila e 6-oxa- 1-azaspiro[3,3]heptanila. Os exemplos dos anéis heterociclila fundidos incluem, mas não são limitados a, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridinila, indolinila e isoindolinila, em que a heterociclila pode ser ligado através do anel do sistema fundido.
[044] “Heterociclilalquila” se refere ao grupo “heterociclil-alquila-”.
[045] “Oxima” se refere ao grupo -CRy(=NOH) em que Ry é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção.
[046] “Sulfonila” se refere ao grupo -S(O)2Ry, em que Ry é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção. Os exemplos de sulfonila são metilsulfonila, etilsulfonila, fenilsulfonila e toluenossulfonila.
[047] “Sulfinila” se refere ao grupo -S(O)Ry, em que Ry é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção. Os exemplos de sulfinila são metilsulfinila, etilsulfinila, fenilsulfinila e toluenossulfinila.
[048] “Sulfonamido” se refere aos grupos -SO2NRyRz e -NRySO2Rz, em que Ry e Rz são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como definido na presente invenção.
[049] Os termos "opcional" ou "opcionalmente" significam que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Ademais, o termo “opcionalmente substituído” se refere a qualquer um ou mais (por exemplo, 1 a 5 ou 1 a 3) átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado podem ou podem não ser substituídos por uma fração além de hidrogênio.
[050] O termo “substituído” usado na presente invenção significa qualquer dos grupos acima (isto é, alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila e/ou heteroalquila) em que pelo menos um (por exemplo, 1 a 5 ou 1 a 3) átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a um átomo não hidrogênio tal como, mas não são limitados a, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, Alquiltio, acila, amido, amino, amidino, arila, aralquila, azido, carbamoíla, carboxila, éster carboxílico, ciano, cicloalquila, cicloalquilalquila, guanidino, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidroxialquila, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, -NHNH2, =NNH2, imino, imido, hidróxi, oxo, oxima, nitro, sulfonila, sulfinila, Alquilsulfonila, Alquilsulfinila, tiocianato, -S(O)OH, -S(O)2OH, sulfonamido, tiol, tioxo, N-óxido ou -Si(Ry)3, em que cada Ry é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila.
[051] Em certas modalidades, “substituído” inclui quaisquer dos grupos acima alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila nos quais um ou mais (por exemplo, 1 a 5 ou 1 a 3) átomos de hidrogênio são independentemente substituídos com deutério, halo, ciano, nitro, azido, oxo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgS(=O)1-2Rh, g g g g gh gh g -C(=O)R , -C(=O)OR , -OC(=O)OR , -OC(=O)R , -C(=O)NR R , -OC(=O)NR R , -OR , - SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -OS(=O)1-2Rg, -S(=O)1-2ORg, -NRgS(=O)1-2NRgRh, =NSO2Rg, =NORg, -S(=O)1-2NRgRh, -SF5, -SCF3 ou -OCF3. Em certas modalidades, “substituído” também significa quaisquer dos grupos acima nos quais um ou mais (por exemplo, 1 a 5 ou 1 a 3) átomos de hidrogênio são substituídos com -C(=O)Rg, - C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg ou -CH2SO2NRgRh. No supracitado, Rg e Rh são iguais ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e/ou heteroarilalquila. Em certas modalidades, “substituído” também significa quaisquer dos grupos acima nos quais um ou mais (por exemplo, 1 a 5 ou 1 a 3) átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação a um amino, ciano, hidroxila, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquila, alcóxi, alquilamino, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N-heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e/ou heteroarilalquila, ou dois de Rg e Rh e Ri são tomados juntamente com os átomos aos quais são ligados para formar um anel heterociclila opcionalmente substituído com oxo, halo ou alquila opcionalmente substituído com oxo, halo, amino, hidroxila ou alcóxi.
[052] Os polímeros ou estruturas indefinidas semelhantes alcançados pela definição de substituintes com substituintes adicionais anexos sem limite (por exemplo, uma arila substituída que tem uma alquila substituída que é propriamente substituída com um grupo arila substituído, que é adicionalmente substituído por um grupo heteroalquila substituído, etc.) não são destinados para inclusão na presente invenção. Salvo se observado de outro modo, o número máximo de substituições em série em compostos descritos na presente invenção é três. Por exemplo, as substituições em série de grupos arila substituídos com dois outros grupos arila substituídos são limitadas a arila((arila substituída)arila substituída)substituída. De modo semelhante, as definições acima não são destinadas a incluir padrões de substituição não permissíveis (por exemplo, metila substituída com 5 flúores ou grupos heteroarila tendo dos átomos de anel de oxigênio adjacente). Tais padrões de substituição não permissíveis são bem conhecidos pelo técnico no assunto. Quando usado para modificar um grupo químico, o termo “substituído” pode descrever outros grupos químicos definidos na presente invenção.
[053] Em certas modalidades, como usado na presente invenção, a frase “um ou mais” se refere a um a cinco. Em certas modalidades, como usado na presente invenção, a frase “um ou mais” se refere a um a três.
[054] Qualquer composto ou estrutura dado na presente invenção pretende representar formas não marcadas assim como formas isotopicamente marcadas (isotopólogos) dos compostos. Essas formas de compostos também podem ser referidas como e incluir “análogos isotopicamente enriquecidos”. Os compostos isotopicamente marcados têm estruturas retratadas na presente invenção, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos revelados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 31 32 35 18 cloro e iodo, como tais H, H, C, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, F, 36Cl, 123I e 125I, respectivamente. Vários compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos tais como 3H, 13C e 14C são incorporados. Tais compostos isotopicamente marcados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos de cinética de reação, técnicas de detecção ou imageamento, tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de fármaco ou substrato ou em tratamento radioativo de pacientes.
[055] O termo “análogos isotopicamente enriquecidos” inclui “análogos deuterados” de compostos descritos na presente invenção nos quais um ou mais hidrogênios é/são substituídos por deutério, tal como um hidrogênio em um átomo de carbono. Tais compostos exibem resistência aumentada a metabolismo e são, desse modo, úteis para aumentar a meia-vida de qualquer composto quando administrado a um mamífero, particularmente um humano. Ver, por exemplo, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12): 524 a 527(1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos no estado da técnica, por exemplo, pelo emprego de materiais de partida nos quais um ou mais hidrogênios foram substituídos por deutério.
[056] Os compostos terapêuticos marcados ou substituídos com deutério da presente invenção podem ter propriedades de DMPK aprimoradas (metabolismo de fármaco e farmacocinética), relacionadas à distribuição, ao metabolismo e à excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultante de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada, requisitos de dosagem reduzidos e/ou um aprimoramento em índice terapêutico. Um composto marcado com 18F, 3H, 11C pode ser útil para PET ou SPECT ou outros estudos de imageamento. Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção e pró-fármacos dos mesmos podem em geral ser preparados pela execução dos procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo pela substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível para um reagente não isotopicamente marcado. Entende-se que o deutério nesse contexto está relacionado a um substituinte em um composto descrito na presente invenção.
[057] A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos da presente invenção, qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular pretende representar qualquer isótopo estável daquele átomo. Salvo se estabelecido de outro modo, quando uma posição é designada especificamente como “H” ou “hidrogênio”, entende-se que a posição tenha hidrogênio como sua composição isotópica de abundância natural. Consequentemente, nos compostos da presente invenção qualquer átomo especificamente designado como um deutério (D) pretende representar deutério. Adicionalmente, em algumas modalidades, o análogo deuterado correspondente é fornecido.
[058] Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos semelhantes a isso.
[059] São também fornecidos um sal farmaceuticamente aceitável, análogo isotopicamente enriquecido, análogo deuterado, isômero (tal como um estereoisômero), mistura de isômeros (tal como uma mistura de estereoisômeros), pró-fármaco e metabólito dos compostos descritos na presente invenção.
[060] “Farmaceuticamente aceitável” ou “fisiologicamente aceitável” se refere a compostos, sais, composições, formas de dosagem e outros materiais que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica que é adequada para uso farmacêutico veterinário ou humano.
[061] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” de um dado composto se refere a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades do dado composto e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. “Sais farmaceuticamente aceitáveis” ou “sais fisiologicamente aceitáveis” incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos e sais com um ácido orgânico. Além disso, se os compostos descritos na presente invenção são obtidos como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida ao basificar uma solução do sal de ácido. Por outro lado, se o produto for uma base livre, um sal de adição, particularmente, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido ao dissolver a base livre em um solvente orgânico adequado e ao tratar a solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir de compostos-base. Aqueles técnicos no assunto reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais derivados de ácidos inorgânicos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. Sais derivados de ácidos orgânicos incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glucônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metassulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- tolueno-sulfônico, ácido salicílico e semelhantes. De modo semelhante, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, apenas a título de exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, alumínio, amônio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como alquila aminas (isto é, NH2(alquila)), dialquila aminas (isto é, HN(alquila)2), trialquila aminas (isto é, N(alquila)3), alquila aminas substituídas (isto é, NH2(alquila substituída)), di(alquila substituída) aminas (isto é, HN(alquila substituída)2), tri(alquila substituída) aminas (isto é, N(alquila substituída)3), alquenilaminas (isto é, NH2(alquenila)), dialquenilaminas (isto é, HN(alquenila)2), trialquenilaminas (isto é, N(alquenila)3), alquenilaminas substituídas (isto é, NH2(alquenila) substituída), di(alquenila substituída) aminas (isto é, HN(alquenila substituída)2), tri(alquenila substituída) aminas (isto é, N(alquenila substituída)3, mono, di ou tri- cicloalquilaminas (isto é, NH2(cicloalquila), HN(cicloalquila)2, N(cicloalquila)3), mono, di ou tri-arilaminas (isto é, NH2(arila), HN(arila)2, N(arila)3) ou aminas misturadas, etc. Exemplos específicos de aminas adequadas incluem, apenas a título de exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso- propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina e semelhantes. Em algumas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável não inclui um sal de uma amina primária.
[062] O termo “hidrato” se refere ao complexo formado ao combinar um composto descrito na presente invenção e água.
[063] Um “solvato” se refere a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto da presente invenção. Os exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não são limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etila, ácido acético e etanolamina.
[064] Alguns dos compostos existem como tautômeros. Tautômeros estão um em equilíbrio com um outro. Por exemplo, compostos contendo amida podem existir em equilíbrio com tautômeros de ácido imídico. Independentemente de qual tautômero é mostrado e independentemente da natureza do equilíbrio entre tautômeros, os compostos são entendidos por um técnico no assunto como compreendendo tanto tautômeros de amida quanto tautômeros de ácido imídico. Desse modo, os compostos contendo amida são entendidos como incluindo seus tautômeros de ácido imídico. De modo semelhante, os compostos contendo ácido imídico são entendidos como incluindo seus tautômeros de amida.
[065] Os compostos da presente invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis incluem um centro assimétrico e podem, desse modo, gerar enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção deve incluir todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e oticamente puras. Isômeros (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- oticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionada. Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor oticamente puro ou resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) quiral. Quando os compostos descritos na presente invenção contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e, salvo se especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E quanto Z.
[066] Um “estereoisômero” se refere a um composto constituído dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas que têm diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui “enantiômeros”, que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens de espelho não sobrepostas entre si.
[067] “Diastereômeros” são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelho entre si.
[068] Centros relativos dos compostos como retratado na presente invenção são indicados graficamente usando um estilo de “ligação espessa” (linhas em negrito ou paralelas) e a estereoquímica absoluta é retratada usando ligações em cunha (linhas em negrito ou paralelas).
[069] “Pró-fármaco” significa qualquer composto que libera um fármaco parental ativo de acordo com uma estrutura descrita na presente invenção in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos de um composto descritos na presente invenção são preparados ao modificar grupos funcionais presentes no composto descrito na presente invenção de tal forma que as modificações possam ser clivadas in vivo para liberar o composto parental. Pró-fármacos podem ser preparados ao modificar grupos funcionais presentes nos compostos de tal forma que as modificações sejam clivadas, tanto na manipulação de rotina ou in vivo, nos compostos parentais. Pró-fármacos incluem compostos descritos na presente invenção em que um grupo hidróxi, amino, carboxila ou sulfidrila em um composto descrito na presente invenção está ligado a qualquer grupo que pode ser clivado in vivo para regenerar respectivamente o grupo hidróxi, amino ou sulfidrila livre. Os exemplos de pró- fármacos incluem, mas não são limitados a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formato e benzoato), amidas, guanidinas, carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais hidróxi em compostos descritos na presente invenção e semelhantes. Preparação, seleção e uso de pró- fármacos são discutidos em T. Higuchi e V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series; “Design de Pro-drugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; e in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, cada um dos quais é incorporado na presente invenção em sua totalidade a título de referência.
[070] O termo “metabólito” como usado na presente invenção se refere a um produto resultante formado quando um composto revelado na presente invenção é metabolizado. Conforme usado na presente invenção, o termo “metabolizado” se refere à soma de processos (incluindo, mas não limitados a reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas) pela qual uma substância particular, tal como um composto revelado na presente invenção, é alterada por um organismo. Por exemplo, uma fração de aldeído (-C(O)H) dos compostos da presente invenção pode ser reduzida in vivo a uma fração de -CH2OH.
[071] O termo “grupo de proteção de hidróxi” se refere a uma fração química que é adicionada a, e, posteriormente, removida de, uma funcionalidade de hidróxi para obter quimiosseletividade em uma reação química subsequente. Grupos de proteção exemplificativos, bem como os métodos para desproteção incluem, mas não são limitados a, acetila (Ac) (removida por ácido ou base), benzoíla (Bz) (removida por ácido ou base), benzila (Bn) (removida por hidrogenólise), éter β-metoxietoximetilico (MEM) (removido por ácido), dimetoxitritila ou [bis-(4-metoxifenil)fenilmetila] (DMT) (removida por ácido fraco), éter metoximetilíco (MOM) (removido por ácido), metoxitritila ou [(4- metoxifenil)difenilmetila] (MMT) (removida por ácido e hidrogenólise), éter p- metoxibenzílico (PMB) (removido por ácido, hidrogenólise ou oxidação), éter metiltiometílico (removido por ácido), pivaloíla (Piv) (removida por ácido, base ou agentes redutores), tetra-hidropiranila (THP) (removida por ácido), tetra- hidrofurano (THF) (removido por ácido), tritila (trifenilmetila, Tr) (removida por ácido e hidrogenólise), éter silílico (por exemplo, trimetilsilila (TMS), terc- butildimetilsilila (TBDMS), tri-iso-propilsililoximetila (TOM) e éteres tri- isopropilsilila (TIPS)) (removidos por ácido ou íon fluoreto, tais como NaF, TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamônio, HF-Py ou HF-NEt3)), éteres metílicos (removidos por clivagem por TMSI em diclorometano ou acetonitrila ou clorofórmio ou BBr3 em DCM), éteres etoxietílicos (EE) (removidos por ácido clorídrico 1N).
Compostos
[072] São fornecidos na presente invenção compostos que são úteis como moduladores de hemoglobina. Contempla-se que os compostos revelados na presente invenção tenham um perfil farmacocinético aprimorado em relação a moduladores de hemoglobina conhecidos enquanto mantêm ou aprimoram a eficácia. Contempla-se adicionalmente que os compostos revelados na presente invenção tenham um perfil de segurança farmacológica aprimorado em relação a moduladores de hemoglobina conhecidos.
[073] É fornecido na presente invenção um composto de fórmula I:
Figure img0003
ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que X, Y, Z e R1 são como definidos na presente invenção.
[074] Em algumas modalidades, X é CH ou N. Em algumas modalidades, X é CH. Em algumas modalidades, X é N.
[075] Em algumas modalidades, Y é CH ou N. Em algumas modalidades, Y é CH. Em algumas modalidades, Y é N.
[076] Em algumas modalidades, X é CH ou N; e Y é CH. Em algumas modalidades, X é CH; e Y é CH. Em algumas modalidades, X é N; e Y é CH. Em algumas modalidades, X é CH; e Y é N. Em algumas modalidades, X é N; e Y é N.
[077] Em algumas modalidades, Z é ausente, CH2, O ou S. Em algumas modalidades, Z é CH2, O ou S. Em algumas modalidades, Z é O ou S. Em algumas modalidades, Z é ausente, CH2 ou O. Em algumas modalidades, Z é ausente. Em algumas modalidades, Z é CH2. Em algumas modalidades, Z é O. Em algumas modalidades, Z é S.
[078] Em algumas modalidades, R1 é mono-hidróxi-(C1-4 alquila), di-hidróxi- (Ci-4 alquila), -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN ou
Figure img0004
.Em algumas modalidades, R1 é mono-hidróxi-(C1-4 alquila), di-hidróxi-(C1-4 alquila), -CH2CH2CN ou
Figure img0005
. Em algumas modalidades, R1 é mono—hidróxi—(Ci—4 alquila), di-hidróxi-(C1-4 alquila), -CH2CH2OCH3 ou -CH2CH2CN. Em algumas modalidades, R1 é mono-hidróxi-(C1-4 alquila), di-hidróxi-(C1-4 alquila) ou -CH2CH2CN.
[079] Em algumas modalidades, R1 é -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, - CH2CH2CN ou
Figure img0006
. Em algumas modalidades, R1 é -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN ou
Figure img0007
. Em algumas modalidades, R1 é -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 ou -CH2CH2CN. Em algumas modalidades, R1 é -CH2OH, -CH2CH2OH ou -CH2CH2CN. Em algumas modalidades, R1 é -CH2OH ou -CH2CH2OH. Em algumas modalidades, R1 é -CH2OH. Em algumas modalidades, R1 é -CH2CH2OH. Em algumas modalidades, R1 é -CH2CH2OCH3. Em algumas modalidades, R1 é -CH2CH2CN. Em algumas modalidades, R1 é
Figure img0008
' .
[080] Em algumas modalidades, R1 é mono-hidróxi-(C1-4 alquila) ou di- hidróxi-(C1-4 alquila). Em algumas modalidades, R1 é mono-hidróxi-(C1-4 alquila). Em algumas modalidades, R1 é di-hidróxi-(C2-4 alquila). Em algumas modalidades, R1 é mono-hidróxi-(C1-3 alquila) ou di-hidróxi-(C1-3 alquila). Em algumas modalidades, R1 é mono-hidróxi-(C1-3 alquila). Em algumas modalidades, R1 é di- hidróxi-(C2-3 alquila). Em algumas modalidades, R1 é mono-hidróxi-(C1-3 alquila) ou di-hidróxi-(C1-2 alquila).
[081] Em algumas modalidades, R1 é hidroximetila, 1-hidróxietila, 2- hidróxietila, 1,2-di-hidróxietila, 2-hidróxipropila, 3-hidróxipropila ou 2-hidróxi-2- metilpropila. Em algumas modalidades, R1 é hidroximetila, 1-hidróxietila, 2- hidróxietila, 1,2-di-hidróxietila ou 2-hidróxipropila. Em algumas modalidades, R1 é hidroximetila, 1-hidróxietila, 2-hidróxietila ou 2-hidróxipropila.
[082] Em algumas modalidades, R1 é hidroximetila (isto é, -CH2OH) ou 2- hidróxietila (isto é, -CH2CH2OH). Em algumas modalidades, R1 é hidroximetila.
[083] Em algumas modalidades, R1 é 1-hidróxietila ou 2-hidróxietila. Em OH algumas modalidades, R1 é 1-hidróxietila. Em algumas modalidades, R1 é
Figure img0009
. OH Em algumas modalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é 2-hidróxietila. Em algumas modalidades, R1 é 1,2-
Figure img0010
OH di-hidróxietila. Em algumas modalidades, R1 é ' 0H. Em algumas modalidades,
Figure img0011
R1 é V
Figure img0012
[084] Em algumas modalidades, R1 é 2-hidróxipropila. Em algumas modalidades, R1 é
Figure img0013
. Em algumas modalidades, R1 é
Figure img0014
.
[085] Em algumas modalidades, R1 é 3-hidróxipropila.
[086] Em algumas modalidades, R1 é 2-hidróxi-2-metilpropila.
[087] Em algumas modalidades, R1 é V
Figure img0015
, em que R1a é hidrogênio ou metila; R1b é hidrogênio ou metila; e R1c é hidrogênio ou hidróxi.
[088] Quaisquer das combinações de X, Y, Z e R1 são abrangidas e fornecidas pela presente invenção.
[089] Algumas modalidades fornecem um composto de fórmula I:
Figure img0016
ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que: X é CH ou N; Y é CH ou N; Z é ausente, CH2, O ou S; e R1 é -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN ou
Figure img0017
[090] Algumas modalidades fornecem um composto de fórmula I:
Figure img0018
ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que: X é CH ou N; Y é CH ou N; Z é ausente, CH2 ou O; e R1 é -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN ou
Figure img0019
[091] Em algumas modalidades, Y é CH; e Z é CH2.
[092] Algumas modalidades fornecem um composto de fórmula Ia:
Figure img0020
Ia, ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que: X é CH ou N; e R1 é -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN ou X .
Figure img0021
[093] Em algumas modalidades, X é CH ou N; Y é CH; Z é CH2, O ou S; e R1 é uma fração de mono-hidróxi-(C1-4 alquila) ou di-hidróxi-(C1-4 alquila) como descrito na presente invenção.
[094] Em algumas modalidades, X é CH ou N; Y é CH; Z é CH2, O ou S; e R1 é uma fração de mono-hidróxi-(C1-4 alquila) como descrito na presente invenção.
[095] Em algumas modalidades, X é N; Y é CH; Z é CH2, O ou S; e R1 é uma fração de mono-hidróxi-(C1-4 alquila) como descrito na presente invenção.
[096] Em algumas modalidades, X é N; Y é CH; Z é O ou S; e R1 é fração de mono-hidróxi-(C1-4 alquila) como descrito na presente invenção.
[097] Em algumas modalidades, X é N; Y é CH; Z é CH2, O ou S; e R1 é -CH2OH ou -CH2CH2OH. Em algumas modalidades, X é N; Y é CH; Z é O ou S; e R1 é -CH2OH ou -CH2CH2OH. Em algumas modalidades, X é N; Y é CH; Z é CH2; e R1 é -CH2OH ou -CH2CH2OH. Em algumas modalidades, X é N; Y é CH; Z é O; e R1 é -CH2OH ou -CH2CH2OH. Em algumas modalidades, X é N; Y é CH; Z é S; e R1 é -CH2OH ou -CH2CH2OH.
[098] Algumas modalidades fornecem um composto de fórmula Ib:
Figure img0022
ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que: Z é CH2, O ou S; e R1 é uma fração de mono-hidróxi-(C1-4 alquila) como descrito na presente invenção.
[099] Em algumas modalidades, X é CH ou N; Y é CH; Z é CH2, O ou S; e R1 é uma fração de di-hidróxi-(C2-4 alquila) como descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, X é CH; Y é CH; Z é CH2, O ou S; e R1 é uma fração de di- hidróxi-(C2-4 alquila) como descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, X é CH; Y é CH; Z é O ou S; e R1 é uma fração de di-hidróxi-(C2-4 alquila) como descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, X é CH; Y é CH; Z é CH2; e R1 é uma fração de di-hidróxi-(C2-4 alquila) como descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, X é CH; Y é CH; Z é O; e R1 é uma fração de di-hidróxi-(C2-4 alquila) como descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, X é CH; Y é CH; Z é S; e R1 é fração de di-hidróxi-(C2-4 alquila) como descrito na presente invenção.
[0100] Algumas modalidades fornecem um composto de fórmula Ic:
Figure img0023
ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, em que: Z é CH2, O ou S; e R1 é uma fração de di-hidróxi-(C1-4 alquila) como descrito na presente invenção.
[0101] É fornecido na presente invenção um composto de fórmula:
Figure img0024
Figure img0025
ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos.
[0102] É fornecido na presente invenção um composto de fórmula:
Figure img0026
Figure img0027
ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos.
[0103] É fornecido na presente invenção um composto de fórmula:
Figure img0028
ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos.
[0104] É fornecido na presente invenção um composto de fórmula:
Figure img0029
Figure img0030
ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos.
[0105] É fornecido na presente invenção um composto de fórmula:
Figure img0031
ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos.
[0106] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0032
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0107] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0033
[0108] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0034
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0109] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0035
[0110] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0036
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0111] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0037
[0112] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0038
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0113] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0039
[0114] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0040
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0115] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0041
[0116] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0042
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0117] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0043
[0118] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0044
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0119] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0045
[0120] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0046
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0121] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0047
[0122] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0048
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0123] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0049
[0124] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0050
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0125] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0051
[0126] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0052
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0127] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0053
[0128] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0054
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0129] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0055
[0130] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0056
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0131] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0057
[0132] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0058
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0133] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0059
[0134] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0060
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0135] Em algumas modalidades, o composto é:
Figure img0061
[0136] É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 1, ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos. É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 1.
[0137] É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 2, ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos. É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 2.
[0138] Os números dos compostos e os nomes IUPAC de compostos descritos na presente invenção são resumidos nas Tabela 1 e Tabela 2. Tabela 1
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[0139] É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 6, ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, e excluindo o Composto de Referência A, B e C. É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e excluindo o Composto de Referência A, B e C. É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 6 e excluindo o Composto de Referência A, B e C.
[0140] É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 7, ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, e excluindo o Composto de Referência A e B. É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e excluindo o Composto de Referência A e B. É fornecido na presente invenção um composto selecionado a partir da Tabela 7 e excluindo o Composto de Referência A e B.
Métodos de Tratamento e Usos
[0141] “Tratamento” ou “tratar” é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir um ou mais dentre os seguintes: a) inibir a doença ou condição (por exemplo, diminuindo um ou mais sintomas resultantes da doença ou condição, e/ou diminuindo a extensão da doença ou condição); b) retardar ou interromper o desenvolvimento de um ou mais sintomas clínicos associados à doença ou condição (por exemplo, estabilizando a doença ou condição, prevenindo ou atrasando a piora ou progressão da doença ou condição e/ou prevenindo ou atrasando o espalhamento (por exemplo, metástase) da doença ou condição); e/ou c) aliviar a doença, ou seja, causando a regressão dos sintomas clínicos (por exemplo, melhorando o estado da doença, fornecendo remissão parcial ou total da doença ou condição, melhorando o efeito de outra medicação, atrasando o progresso da doença, aumentando a qualidade de vida e/ou sobrevivência prolongada.
[0142] “Prevenção” ou “prevenir” significa qualquer tratamento de uma doença ou condição que faz com que os sintomas clínicos da doença ou condição não se desenvolvam. Compostos podem ser, em algumas modalidades, administrados a um indivíduo (incluindo um ser humano) que está em risco ou tem um histórico familiar da doença ou condição.
[0143] “Indivíduo” se refere a um animal, tal como um mamífero (incluindo um ser humano) que foi ou será o objeto de tratamento, observação ou experimento. Os métodos descritos na presente invenção podem ser úteis na terapia humana e/ou aplicações veterinárias. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[0144] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” de um composto descrito na presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, pró-fármaco, ou análogo deuterado do mesmo significa uma quantidade suficiente para efetuar tratamento quando administrado a um indivíduo, fornecer um benefício terapêutico tal como melhora de sintomas ou retardo de progressão de doença. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir um sintoma de uma anemia falciforme. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo do indivíduo, e doença ou condição que é tratada, o peso e idade do indivíduo, a gravidade da doença ou condição e a maneira de administração, que pode ser determinada prontamente por um técnico no assunto.
[0145] Os métodos descritos na presente invenção podem ser aplicados a populações celulares in vivo ou ex vivo. “In vivo” significa em um indivíduo vivo, como em um animal ou ser humano. Nesse contexto, os métodos descritos na presente invenção podem ser usados terapeuticamente em um indivíduo. “Ex vivo” significa fora de um indivíduo vivo. Os exemplos de populações celulares ex vivo incluem culturas celulares in vitro e amostras biológicas incluindo amostras de fluido ou tecido obtidas de indivíduos. Tais amostras podem ser obtidas por métodos bem conhecidas no estado da técnica. Amostras de fluido biológico exemplificativas incluem sangue, líquido cefalorraquidiano, urina e saliva. Nesse contexto, os compostos e composições descritos na presente invenção podem ser usados para uma variedade de propósitos, incluindo propósitos terapêuticos e experimentais. Por exemplo, os compostos e composições descritos na presente invenção podem ser usadas ex vivo para determinar a programação e/ou dosagem de administração ideal de um composto da presente invenção para uma dada indicação, tipo celular, indivíduo e outros parâmetros. Informações obtidas a partir de tal uso podem ser usadas para propósitos experimentais ou na clínica para definir protocolos para tratamento in vivo. Outros usos ex vivo para os quais os compostos e composições descritos na presente invenção podem ser adequados são descritos abaixo ou se tornarão evidentes para os técnicos no assunto. Os compostos selecionados podem ser caracterizados adicionalmente por examinar a dosagem de segurança ou tolerância em indivíduos humanos ou não humanos. Tais propriedades podem ser examinadas usando métodos comumente conhecidos pelos técnicos no assunto.
[0146] O termo “hemoglobina” como usado na presente invenção se refere a qualquer proteína de hemoglobina, incluindo hemoglobina normal (HbA) e hemoglobina anormal, tal como hemoglobina falciforme (HbS).
[0147] O termo “anemia falciforme” se refere a doenças mediadas por hemoglobina falciforme (HbS) que resulta de uma única mutação de ponto na hemoglobina (Hb). Doença de células falciformes incluem anemia de célula falciforme (HbSS), doença de hemoglobina SC (HbSC), hemoglobina S beta-mais- talassemia (HbS/β+) e hemoglobina S beta-zero-talassemia (HbS/β0).
[0148] São fornecidos na presente invenção métodos para tratar anemia falciforme (SCD). A hemoglobina falciforme (HbS) contém uma mutação de ponto onde o ácido glutâmico é substituído com valina, tornando a HbS suscetível à polimerização sob condições hipóxicas para dar às hemácias contendo HbS seu formato falciforme característico. As células falciformes são também mais rígidas que as hemácias normais e sua falta de flexibilidade pode levar ao bloqueio de vasos sanguíneos. Contempla-se que uma abordagem terapêutica deveria manter a HbS no estado oxigenado, à medida que a polimerização ocorre apenas no estado desoxigenado em condições hipóxicas.
[0149] Em algumas modalidades, é fornecido na presente invenção um método para aumentar afinidade de hemoglobina S por oxigênio em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo um composto como descrito na presente invenção ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, ou uma composição farmacêutica como descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, é fornecido na presente invenção um método para aumentar afinidade de hemoglobina S por oxigênio em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo um composto como descrito na presente invenção ou uma composição farmacêutica como descrita na presente invenção.
[0150] Em algumas modalidades, é fornecido na presente invenção um método para tratar um transtorno mediado por hemoglobina em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo um composto como descrito na presente invenção ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, ou uma composição farmacêutica como descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, é fornecido na presente invenção um método para tratar um transtorno mediado por hemoglobina em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo um composto como descrito na presente invenção ou uma composição farmacêutica como descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, o transtorno é uma hemoglobinopatia.
[0151] Em algumas modalidades, a hemoglobina é hemoglobina falciforme.
[0152] Em algumas modalidades, é fornecido na presente invenção um método para tratar anemia falciforme em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo um composto como descrito na presente invenção ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, ou uma composição farmacêutica como descrita na presente invenção. Em algumas modalidades, é fornecido na presente invenção um método para tratar anemia falciforme em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo um composto como descrito na presente invenção ou uma composição farmacêutica como descrita na presente invenção.
Composições Farmacêuticas e Modos de Administração
[0153] Compostos fornecidos na presente invenção são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas. Desse modo, também são fornecidas na presente invenção composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dentre os compostos descritos na presente invenção ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir de carreadores, adjuvantes e excipientes. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir, por exemplo, diluentes sólidos e enchimentos inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, melhoradores de permeação, solubilizantes e adjuvantes. Tais composições são preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. Ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadélfia, Pa. 17^ Edição (1985); e Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3^ Edição (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
[0154] As composições farmacêuticas podem ser administradas em dose única ou doses múltiplas. A composição farmacêutica pode ser administrada por vários métodos incluindo, por exemplo, vias retal, bucal, intranasal e transdérmica. Em certas modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada por injeção intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutânea, oral, topicamente, ou como um inalador.
[0155] Um modo para administração é parenteral, por exemplo, por injeção. As formas nas quais as composições farmacêuticas descritas na presente invenção podem ser incorporadas para administração por injeção incluem, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril e veículos farmacêuticos similares.
[0156] A administração oral pode ser outra via para administração dos compostos descritos na presente invenção. A administração pode ser através de, por exemplo, cápsula ou comprimidos com revestimento entérico. Na fabricação das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito na presente invenção ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos, o ingrediente ativo é diluído geralmente por um excipiente e/ou envolvido em tal carreador que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, o mesmo pode estar na forma de um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatinas moles ou duras, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[0157] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes tal como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes tais como metil e propil- hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes.
[0158] As composições que incluem pelo menos um composto descrito na presente invenção ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos pode ser formulado com a finalidade de fornecer liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao indivíduo ao empregar procedimentos conhecidos no estado da técnica. Sistemas de entrega de fármaco de liberação controlada para administração oral incluem reservatórios revestidos com polímero contendo sistemas de bomba osmótica e sistemas dissolucionais ou formulações de matriz polimérica de fármaco. Os exemplos de sistemas de liberação controlada são dados nas Patentes n° US 3.845.770; US 4.326.525; US 4.902.514 e US 5.616.345. Outra formulação para uso nos métodos revelados na presente invenção emprega dispositivos de entrega transdérmica (“adesivos”). Tais adesivos transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos descritos na presente invenção em quantidades controladas. A construção e o uso de adesivos transdérmicos para a entrega de agentes farmacêuticos são bem conhecidos no estado da técnica. Ver, por exemplo, as Patentes US 5.023.252, US 4.992.445 e US 5.001.139. Tais adesivos podem ser construídos para entrega contínua, pulsátil e sob demanda de agentes farmacêuticos.
[0159] Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo pode ser misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto descrito na presente invenção ou um análogo isotopicamente enriquecido, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo pode ser dispersado uniformemente ao longo da composição de modo que a composição possa ser subdividida prontamente em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.
[0160] Os comprimidos ou pílulas dos compostos descritos na presente invenção podem ser revestidos ou, de outro modo, compostos para fornecer uma forma de dosagem que proporciona a vantagem de ação prolongada, ou proteger contra as condições ácidas do estomago. Por exemplo, o comprimido ou a pílula pode incluir uma dosagem interna e um componente de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o interior do duodeno ou para ser atrasado em liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo inúmeros ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[0161] As composições para inalação ou insuflação podem incluir soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, solventes aquosos ou orgânicos, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Em outras modalidades, as composições em solventes farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser ligado a um protetor facial ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas, preferencialmente oral ou nasalmente, a partir de dispositivos que entregam a formulação de uma maneira apropriada.
Dosagem
[0162] O nível de dose específico de um composto da presente invenção para qualquer indivíduo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração e taxa de excreção, combinação de fármaco e a gravidade da doença particular no indivíduo submetido à terapia. Por exemplo, uma dosagem pode ser expressa como um número de miligramas de um composto descrito na presente invenção por quilograma do peso corporal do indivíduo (mg/kg). As dosagens entre cerca de 0,1 e 150 mg/kg podem ser apropriadas. Em algumas modalidades, cerca de 0,1 e 100 mg/kg podem ser apropriados. Em outras modalidades, uma dosagem entre 0,5 e 60 mg/kg pode ser apropriada. A normalização de acordo com o peso corporal do indivíduo é particularmente útil quando se ajusta as dosagens entre os indivíduos de tamanho amplamente discrepante, tal como ocorre quando se usa o fármaco tanto em crianças quanto em adultos humanos ou quando se converte uma dosagem eficaz em um indivíduo não humano como cão a uma dosagem adequada para um indivíduo humano. Síntese dos Compostos
[0163] Os compostos podem ser preparados usando os métodos revelados na presente invenção e as modificações de rotina dos mesmos, que serão evidentes mediante a revelação na presente invenção e os métodos bem conhecidos no estado da técnica. Os métodos sintéticos convencionais e bem conhecidos podem ser usados além dos ensinamentos na presente invenção. A síntese de compostos típicos descritos na presente invenção pode ser realizada como descrito nos exemplos a seguir. Se disponíveis, os reagentes podem ser adquiridos comercialmente, por exemplo, junto à Sigma Aldrich ou outros fornecedores químicos. Síntese Geral
[0164] As modalidades típicas de compostos descritos na presente invenção podem ser sintetizadas usando os esquemas de reação gerais descritos abaixo. Será evidente dada a descrição na presente invenção que os esquemas gerais podem ser alterados pela substituição dos materiais de partida com outros materiais que têm estruturas similares para resultar em produtos que são correspondentemente diferentes. As descrições de sínteses a seguir fornecem inúmeros exemplos de como os materiais de partida podem variar para fornecer produtos correspondentes. Dado um produto desejado para o qual os grupos substituintes são definidos, os materiais de partida necessários podem, em geral, ser determinados por inspeção. Os materiais de partida são tipicamente obtidos a partir de fontes comerciais ou sintetizados usando os métodos publicados. Para sintetizar compostos que são modalidades descritas na presente invenção, a inspeção da estrutura do composto a ser sintetizado fornecerá a identidade de cada grupo substituinte. A identidade do produto final tornará em geral evidente a identidade dos materiais de partida necessários por um processo simples de inspeção, dados os exemplos na presente invenção. Em geral, os compostos descritos na presente invenção são tipicamente estáveis e isoláveis à temperatura e à pressão ambiente.
[0165] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I pode ser sintetizado por vias sintéticas exemplificativas como mostrado nos Esquemas A e B.
[0166] Em algumas modalidades do Esquema A, R2 pode ser hidroxila ou cloro; R1 pode ser mono-hidróxi-(C1-4 alquila), CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN, ou
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l e X, Y e Z são como descritos na presente invenção. Como mostrado no Esquema A, o composto A1 e o composto A2 são acoplados primeiramente utilizando condições de acoplamento padrão para gerar o composto A3, que pode ser, então, montado em 2,6-di-hidróxibenzaldeído A4 para produzir o composto de fórmula I. Em algumas modalidades, quando R1 é mono-hidróxi-(C1- 4 alquila) de um composto de fórmula I, o grupo hidróxi da fração R1 de A1 inclui um grupo de proteção hidróxi conhecido no estado da técnica; o grupo de proteção pode ser subsequentemente removido após o acoplamento de A3 a A4 utilizando procedimentos padrão, produzindo, por meio disso, um composto de fórmula I. Esquema A
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[0167] Em algumas modalidades do Esquema B, R3 pode ser um C2-4 alqueno; R2 pode ser hidroxila ou cloro; R1 pode ser di-hidróxi-(C2-4 alquila); Q é um halo; PG é um grupo de proteção hidróxi; e X, Y e Z são como descritos na presente invenção. Como mostrado no Esquema B, o composto B1 e o composto B2 são acoplados primeiramente utilizando condições de acoplamento padrão para gerar o composto B3. Os procedimentos de desproteção padrão fornecem o composto B4, que pode ser, então, montado no 2,6-di-hidróxibenzaldeído A4 para produzir o composto B5. A introdução do alqueno (por exemplo, através de acoplamento de Stille) fornece o composto B6, que pode, então, ser convertido em um composto de fórmula I através de procedimentos de di-hidróxilação conhecidos no estado da técnica.
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EXEMPLOS
[0168] Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar as modalidades específicas da presente invenção. Deve ser apreciado pelos técnicos no assunto que as técnicas reveladas nos exemplos a seguir representam técnicas que funcionam bem na prática da presente invenção e, desse modo, podem ser consideradas como constituintes de modos específicos para sua prática. No entanto, aqueles técnicos no assunto devem, à luz da presente invenção, apreciar que muitas alterações podem ser feitas nas modalidades específicas que são reveladas e ainda obtêm um resultado igual ou semelhante sem que se afaste do espírito e do escopo da presente invenção.
Exemplos Sintéticos Exemplo 1. Síntese de (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2- hidróxietil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído, Composto 1
[0169] Composto 1 foi sintetizado de acordo com o Esquema 1A. Esquema 1A
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Etapa 1: Síntese de 2-(3-bromopiridin-2-il)etan-1-ol (1b).
[0170] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-(3-bromopiridin-2-il)acetato de etila (1a) (4 g, 16,39 mmol, 1 equiv) em tetra-hidrofurano (“THF”) (40 mL). Isso foi seguido pela adição de hidreto de di-isobutilalumínio (“DIBAL-H”) em THF (16 mL, 32,00 mmol, 1,95 equiv) gota a gota com agitação a -78 oC. Permitiu-se que a mistura resultante fosse aquecida para rt e fosse agitada por mais 3 h a 25 oC. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 50 mL de NH4Cl saturado. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com 2x100 mL de salmoura. A camada orgânica separada foi seca em Na2SO4, carvão ativado, filtrada e, então, concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para fornecer o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 202,0. Etapa 2: Síntese de 3-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridina (1c).
[0171] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-(3-bromopiridin-2-il)etan-1-ol (1,9 g, 9,40 mmol, 1 equiv) em dimetilformamida (“DMF”) (20 mL), 1H-imidazol (1,3 g, 18,81 mmol, 2 equiv), 4- dimetilaminopiridina (“DMAP”) (0,1 g, 0,94 mmol, 0,1 equiv), terc- butil(cloro)dimetilsilano (2,8 g, 18,81 mmol, 2 equiv). A solução resultante foi aquecida para 50 oC e agitada por 2 h. A mistura reacional foi resfriada e extraída com 2x50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 mL de salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para fornecer o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 316,1.
[0172] Alternativamente, um grupo de proteção terc-butildifenilsilila (TBDPS) pode ser usado em vez de terc-butil(cloro)dimetilsilila (TBS). Em condições típicas, imidazol (1,5 a 4 eq) e terc-butil(cloro)difenilsilano (TBDPSCl (cerca de 1 eq.) foram adicionados a uma solução de álcool 1b (1 eq) em DCM (3 a 15 V). A mistura reacional foi agitada à RT por 1 a 48 horas. Isso gerou o produto (1c2) após processamento e purificação normais. O grupo TBDPS pode ser removido usando TBAF (1-3 eq) seguindo as condições de literatura típicas. Os compostos 8 e 12 podem ser sintetizados usando TBDPS como um grupo de proteção. Etapa 3: Síntese de 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)nicotinato de metila (1d).
[0173] Em um tubo vedado de 250 mL, foi colocada uma solução de 3- bromo-2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi] etil]piridina (2,0 g, 6,32 mmol, 1 equiv) em metanol (“MeOH,” 100 mL), trietilamina (“TEA,” 1,3 g, 12,65 mmol, 2 equiv), e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0,5 g, 0,63 mmol, 0,1 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h a 100 oC sob atmosfera de CO (10 atm). Após resfriamento para rt, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para fornecer o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 296,2. Síntese Alternativa: Esquema 1B Esquema 1B
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[0174] Alternativamente, formato de fenila pode ser usado para substituir gás CO como uma fonte de carbonila, na presença de trietilamina (2 eq), quantidades catalíticas de acetato de paládio (por exemplo, 0,02 eq) e tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio (por exemplo, 0,08 eq), para converter o brometo 1c2 em carboxilato 1d2 em acetonitrila (3 a 10 V) sob aquecimento (80 °C) por 2 a 48 horas, e, então, diretamente em ácido carboxílico 1e2 por hidrólise do éster sob condições aquosas básicas (K2CO3 2-8 eq em 3 a 10 V de água; 50 a 80 °C por até 48 horas). Etapa 4: Síntese de ácido 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)nicotínico (1e).
[0175] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-[2-[(terc-butildimetilsilil) oxi]etil]piridina-3-carboxilato de metila (1,7 g, 5,75 mmol, 1 equiv) em MeOH (20 mL) e uma solução de LiOH (275,6 mg, 11,51 mmol, 2 equiv) em H2O (5 mL). A solução resultante foi agitada por 4 h a 25 oC. Água (10 mL) foi adicionada à mistura reacional, o produto bruto como precipitado foi coletado por filtração. O produto bruto foi, então, purificado por HPLC Prep Flash usando as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, sílica gel C18; fase móvel, H2O:acetonitrila (“ACN”)=10:1 aumentando para H2O:ACN=3:1 dentro de 10 min para fornecer o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 282,1. Etapa 5. Síntese de (S)-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(2- (hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (If).
[0176] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocado ácido 2-[2- [(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico (1,4 g, 4,97 mmol, 1 equiv), [(2S)-piperidin-2-il]metanol (0,9 g, 7,46 mmol, 1,5 equiv), N,N-di- isopropiletilamina (“DIEA,” 1,3 g, 9,95 mmol, 2 equiv) hexafluorofosfato de 3- óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (“HATU,” 2,8 g, 7,46 mmol, 1,5 equiv) e 30 mL de diclorometano (“DCM”). A mistura reacional resultante foi agitada por 2 h a 25 oC e, então, diluída com 60 mL de H2O. A fase orgânica foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) para fornecer o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 379,2. Etapas 6 & 7: Síntese de (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2- hidróxietil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído (Composto 1).
[0177] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de [(2S)-1-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3- carbonil)piperidin-2-il]metanol (900 mg, 2,38 mmol, 1 equiv) em DCM (8 mL), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (656,7 mg, 4,75 mmol, 2 equiv), e trifenilfosfina (“PPh3,” 1247,0 mg, 4,75 mmol, 2 equiv). Isso foi seguido pela adição de uma solução de azodicarboxilato de di-terc-butila (“DBAD,” 1094,8 mg, 4,75 mmol, 2 equiv) em DCM (2 mL) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 oC. A mistura reacional foi concentrada e dissolvida em 20 mL de THF. A isso foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (“TBAF,” 1243,1 mg, 4,75 mmol, 2 equiv). Permitiu-se a agitação da mistura resultante por 2 h a 25 oC. A mistura reacional foi concentrada para gerar um produto bruto, que foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (HPLC Prep-006): Coluna, XBridge Prep C18 OBD Coluna, 19 mm x 150 mm 5 μm; fase móvel, Água (10 mmol/L de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (14% de Fase B até 35% em 8 min, manutenção a 95% em 1 min, descendo para 14% em 1 min, manutenção a 14% em 1 min); Detector, UV 254 nm. Isso forneceu o composto do título. 1HTEM RMN (300 MHz, 353K, dimetilsulfóxido (“DMSO”)-d6): δ 11,36 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51-7,23 (m, 3H), 6,7-6,5 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,59 - 3,98 (m, 3H), 3,78 (br, 2H), 3,17-2,86 (m, 4H), 1,83-1,37 (m, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385,2. Exemplo 2: (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2-metoxietil)nicotinoil)piperidin-2- il)metoxi)benzaldeído, Composto 2
[0178] Composto 2 foi sintetizado de acordo com o Esquema 2. Esquema 2
Figure img0083
Etapa 1: Síntese de 2-etenilpiridina-3-carboxilato de metila (2b).
[0179] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma mistura de 2-cloropiridina-3-carboxilato de metila (3 g, 17,48 mmol, 1,00 equiv), dioxano (40 mL), água (4 mL), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5,39 g, 34,99 mmol, 2,00 equiv), Cs2CO3 (11,40 g, 34,99 mmol, 2,00 equiv) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (“Pd(PPh3)4,” 2,02 g, 1,75 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 100 oC sob N2. A mistura reacional foi resfriada, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por uma coluna de sílica gel por eluição com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para gerar 2-etenilpiridina-3-carboxilato de 2-metila. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 164,1. Etapa 2: Síntese de 2-(2-metoxietil)piridina-3-carboxilato de metila (2c).
[0180] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-etenilpiridina-3-carboxilato de metila (1,5 g, 9,19 mmol, 1,00 equiv), metanol (20 mL) e cloreto de hidrogênio aquoso (36%, 2 mL). A solução resultante foi agitada por 48 h a 60 oC. A mistura foi resfriada e, então, concentrada sob vácuo para gerar 2-(2-metoxietil)piridina-3-carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 196,1. Etapa 3: Síntese de ácido 2-(2-metoxietil)piridina-3-carboxílico (2d).
[0181] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-(2-metoxietil)piridina-3-carboxilato de metila (2,50 g, 12,81 mmol, 1,00 equiv), metanol (30 mL), H2O (6 mL) e NaOH (2,56 g, 64,00 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 50 oC. A reação foi resfriada, pH ajustado para 6 com adição de cloreto de hidrogênio aquoso (2 M). A mistura foi extraída com 3x50 mL de DCM/MeOH (10/1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x100 mL de salmoura, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para produzir ácido 2-(2-metoxietil)piridina-3- carboxílico (bruto). LCMS (ES) [M+1] + m/z: 182,1. Etapa 4: Síntese de [(2S)-1-[[2-(2-metoxietil)piridin-3-il]carbonil]piperidin- 2-il]metanol (2e).
[0182] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de ácido 2-(2-metoxietil)piridina-3-carboxílico (600 mg, 3,31 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (30 mL), (2S)-piperidin-2-ilmetanol (762 mg, 6,62 mmol, 2,00 equiv), DIEA (855 mg, 6,62 mmol, 2,00 equiv) e HATU (1,89 g, 4,97 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 h à rt. A mistura reacional bruta foi filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa reversa (Prep-C18, 20-45 μM, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; eluição de gradiente de 15% de CH3CN em água para 40% de CH3CN em água por um período de 12 min, em que ambos os solventes contêm 0,1% de amônia) para fornecer [(2S)-1-[[2-(2-metoxietil)piridin-3-il]carbonil]piperidin-2- il]metanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 279,1. Etapa 5: (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2-metoxietil)nicotinoil)piperidin-2- il)metoxi)benzaldeído (Composto 2).
[0183] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL, foi colocada uma solução de [(2S)-1-[[2-(2-metoxietil)piridin-3-il]carbonil]piperidin-2- il]metanol (265 mg, 0,95 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 mL), 2,6-di- hidróxibenzaldeído (263 mg, 1,90 mmol, 2,00 equiv) e PPh3 (499 mg, 1,90 mmol, 2,00 equiv). Isso foi adicionado à solução de azodicarboxilato de dibenzila (“DBAD”) (438 mg, 1,90 mmol, 2,00 equiv) em DCM (5 mL) sob N2 a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa reversa (Prep-C18, coluna XBridge de 5 mM, 19 x 150 mm, Waters; eluição de gradiente de 22% de CH3CN em água para 42% de CH3CN em água por um período de 6 min, em que ambos os solventes contêm ácido trifluoroacético a 0,1% (“TFA”)) para fornecer 2- hidróxi-6-[(1-[hidroxi[2-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil]piperidin-2- il)metoxi]ciclo-hexano-1-carbaldeído. 1HTEM RMN (300 MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,56 (dd, J=5,1 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,78-7,59 (m, 1H), 7,52 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,39-7,21 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,55 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,33-4,21 (m, 3H), 3,83-3,57 (m, 2H), 3,30-3,08 (m, 4H), 3,04-2,84 (m ,2H), 2,01-1,82 (m, 1H), 1,82-1,55 (m, 4H), 1,55-1,28 (m, 1H). LCMS (ES) [M+1] + m/z: 399,1. Exemplo 3: (S)-3-(3-(2-((2-formil-3-hidróxifenoxi)metil)piperidina-1- carbonil)piridin-2-il)propanonitrila, Composto 3
[0184] Composto 3 foi sintetizado de acordo com o Esquema 3. Esquema 3
Figure img0084
Etapa 1: Síntese de 2-formilnicotinato de metila (3b).
[0185] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-metilpiridina-3-carboxilato de metila (5 g, 33,08 mmol, 1 equiv) em dioxano (50 mL), (oxo-lambda4-selanilideno)oxidano (dióxido de selênio) (5,5 g, 49,61 mmol, 1,5 equiv). Após agitação por 16 h a 110 oC, a mistura reacional foi resfriada para rt, concentrada e diluída com 100 mL de H2O. A mesma foi, então, extraída com 4x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com 200 mL de salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo resultante foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para fornecer o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 166,0. Etapa 2: Síntese de (E)-2-(2-cianovinil)nicotinato de metila (3c).
[0186] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-formilpiridina-3-carboxilato de metila (2,5 g, 15,14 mmol, 1 equiv) em THF (30 mL). Isso foi seguido pela adição de (cianometil)fosfonato de dietila (3,2 g, 18,17 mmol, 1,2 equiv) a 0 oC e (terc-butoxi)potássio (2,5 g, 22,71 mmol, 1,5 equiv), em porções a 0 oC. A mistura resultante foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi diluído com 100 mL de H2O e extraído com 2x80 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x100 mL de salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) para fornecer o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 189,1. Etapa 3: Síntese de ácido (E)-2-(2-cianovinil)nicotínico (3d).
[0187] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-[(1E)-2-cianoet-1-en-1-il]piridina-3-carboxilato de metila (1,4 g, 7,44 mmol, 1 equiv) em MeOH (20 mL), uma solução de NaOH (0,6 g, 14,88 mmol, 2 equiv) em H2O (4 mL). Após agitação por 2 h à temperatura ambiente, a reação foi diluída com 10 mL de H2O, pH ajustado para 6 a 7 com HCl (2 mol/L) e, então, concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep Flash com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, sílica gel C18; fase móvel, H2O:ACN=10:1 aumentando para H2O:ACN=1:1 com 10 min. Isso forneceu o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 175,0. Etapa 4: Síntese de ácido 2-(2-cianoetil)nicotínico (3e).
[0188] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de ácido 2-[(1E)-2-cianoet-1-en-1-il]piridina-3-carboxílico (600 mg, 3,45 mmol, 1 equiv) em MeOH (20 mL), paládio em carbono (“Pd/C,” 120 mg, 1,13 mmol, 0,33 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 (20 atm). Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado para gerar o produto bruto. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 177,1. Etapa 5: Síntese de (S)-3-(3-(2-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil)piridin- 2-il)propanonitrila (3f).
[0189] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de ácido 2-[(1E)-2-cianoet-1-en-1-il]piridina-3-carboxílico (550 mg, 3,16 mmol, 1 equiv) em DMF (6 mL), [(2S)-piperidin-2-il]metanol (545,6 mg, 4,74 mmol, 1,5 equiv), DIEA (816,3 mg, 6,32 mmol, 2 equiv), HATU (1801,2 mg, 4,74 mmol, 1,5 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 40 mL de H2O e extraída com 3x30 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30x30 mL de salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por HPLC Prep Flash com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, sílica gel C18; fase móvel, H2O:ACN=10:1 aumentando para H2O:ACN=1:1 com 10 min. Isso forneceu o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 274,1. Etapa 6: Síntese de (S)-3-(3-(2-((2-formil-3-hidróxifenoxi)metil)piperidina- 1-carbonil)piridin-2-il)propanonitrila (Composto 3).
[0190] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 3-[3-[(2S)-2-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il]propanonitrila (200 mg, 0,73 mmol, 1 equiv) em DCM (3 mL), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (202,1 mg, 1,46 mmol, 2 equiv), PPh3 (383,8 mg, 1,46 mmol, 2 equiv). Isso foi seguido pela adição de DBAD (337,0 mg, 1,46 mmol, 2 equiv) a 0 oC. A mistura resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e, então, concentrada sob vácuo; o resíduo foi diluído com 5 mL de ACN e filtrado. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (HPLC Prep-007): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 150 mm 5 μm 10 nm; fase móvel, Água (ácido fórmico a 0,1%) e MeOH (40% de Fase B até 55% em 7 min, manutenção a 95% em 1 min, descendo para 40% em 1 min, manutenção a 40% em 1 min); Detector, UV. Isso forneceu o composto do título. 1HTEM RMN (300 MHz, 353K, DMSO-d6): δ 11,60 (br, 1H), 10,27 (br, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,49 (br, 1H), 4,32 (dd, J = 10,3, 6,2 Hz, 1H), 3,21 -2,89 (m, 6H), 1,91-1,46 (m, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 394,1. Exemplo 4: (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído, Composto 4
[0191] Composto 4 foi sintetizado de acordo com o Esquema 4. Esquema 4
Figure img0085
Etapa 1: Síntese de 2-etenilpiridina-3-carboxilato de metila (4b).
[0192] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma mistura de 2-cloropiridina-3-carboxilato de metila (3 g, 17,48 mmol, 1,00 equiv), dioxano (40 mL), água (4 mL), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5,39 g, 34,99 mmol, 2,00 equiv), Cs2CO3 (11,40 g, 34,99 mmol, 2,00 equiv) e Pd(PPh3)4 (2,02 g, 1,75 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 100 oC sob N2. A mistura reacional foi resfriada, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por uma coluna de sílica gel por eluição com acetato de etila/éter de petróleo (1/2) para gerar 2-etenilpiridina-3- carboxilato de 2-metila. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 164,1. Etapa 2: Síntese de ácido 2-etenilpiridina-3-carboxílico (4c).
[0193] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-etenilpiridina-3-carboxilato de metila (3,0 g, 18,39 mmol, 1 equiv), MeOH (50 mL), H2O (5 mL) e NaOH (3,7 g, 91,93 mmol, 5,0 equiv). Após agitação por 2 h a 50oC, a mistura reacional foi resfriada, e pH foi ajustado para 5 com adição de HCl aquoso (2 M). A mistura resultante foi concentrada e diluída com 100 mL de DCM. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura foi concentrada. Isso resultou em ácido 2-etenilpiridina-3-carboxílico. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 150,1. Etapa 3: Síntese de (2S)-2-[[(2,2-dimetil-4-oxo-2,4-di-hidro-1,3- benzodioxin-5-il)oxi]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4e).
[0194] O Composto 4d pode ser sintetizado de acordo com métodos conhecidos no estado da técnica.
[0195] Em um frasco de fundo redondo de 1000 mL, foi colocada uma solução de 5-hidróxi-2,2-dimetil-2,4-di-hidro-1,3-benzodioxin-4-ona (4d, 10,0 g, 51,50 mmol, 1 equiv), THF (300 mL), (2S)-2-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (22,2 g, 103,12 mmol, 2,00 equiv) e PPh3 (40,5 g, 154,49 mmol, 3 equiv). Isso foi adicionado à solução de azodicarboxilato de di-isopropila (“DIAD,” 31,2 g, 154,49 mmol, 3 equiv) em THF (30 mL) gota a gota a 0oC sob N2. A solução resultante foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel por eluição com acetato de etila/éter de petróleo (1/3). Isso resultou em (2S)-2- [[(2,2-dimetil-4-oxo-2,4-di-hidro-1,3-benzodioxin-5-il)oxi]metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 392,2. Etapa 4: Síntese de 2,2-dimetil-5-[[(2S)-piperidin-2-il]metoxi]-2,4-di-hidro- 1,3-benzodioxin-4-ona (4f).
[0196] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de (2S)-2-[[(2,2-dimetil-4-oxo-2,4-di-hidro-1,3-benzodioxin-5- il)oxi]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 5,10 mmol, 1 equiv), DCM (15 mL) e HCl/dioxano (4 M, 5 mL). A solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. Isso resultou em 2,2-dimetil-5-[[(2S)-piperidin-2-il]metoxi]-2,4-di-hidro-1,3-benzodioxin-4-ona. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 292,2. Etapa 5: Síntese de 5-[[(2S)-1-(2-etenilpiridina-3-carbonil)piperidin-2- il]metoxi]-2,2-dimetil-2,4-di-hidro-1,3-benzodioxin-4-ona (4g).
[0197] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de cloridrato de 2,2-dimetil-5-[[(2S)-piperidin-2-il]metoxi]-2,4-di-hidro- 1,3-benzodioxin-4-ona (1,0 g, 3,05 mmol, 1 equiv), DCM (50 mL, 786,50 mmol, 257,82 equiv), ácido 2-etenilpiridina-3-carboxílico (910,0 mg, 6,10 mmol, 2,00 equiv), DIEA (2,0 g, 15,25 mmol, 5 equiv) e HATU (2,3 g, 6,10 mmol, 2 equiv) a 0 oC. Após agitação por 2 h à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com 50 mL de DCM e lavada com 3x50 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel por eluição com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). Isso resultou em 5-[[(2S)-1-(2-etenilpiridina-3-carbonil)piperidin-2-il]metoxi]-2,2- dimetil-2,4-di-hidro-1,3-benzodioxin-4-ona. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 423,2. Etapa 6: Síntese de 2,2-dimetil-5-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridina- 3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]-2,4-di-hidro-1,3-benzodioxin-4-ona (4h).
[0198] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 5-[[(2S)-1-(2-etenilpiridina-3-carbonil)piperidin-2-il]metoxi]-2,2-dimetil-2,4- di-hidro-1,3-benzodioxin-4-ona (650 mg, 1,54 mmol, 1 equiv), etanol (20 mL), pirrolidina (218,8 mg, 3,08 mmol, 2,00 equiv) e TEA (311,4 mg, 3,08 mmol, 2 equiv). A mistura reacional foi agitada por 16 h a 85oC, resfriada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por uma coluna de sílica gel por eluição com diclorometano/metanol (10/1). Isso resultou em 2,2-dimetil-5-[[(2S)-1-[2- [2-(pirrolidin-1-il)etil]piridina-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]-2,4-di-hidro-1,3- benzodioxin-4-ona. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 494,3. Etapa 7: Síntese de 2-(hidroximetil)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1- il)etil]piridina-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]fenol (4i).
[0199] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL, foi colocada uma solução de 2,2-dimetil-5-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridina-3- carbonil]piperidin-2-il]metoxi]-2,4-di-hidro-1,3-benzodioxin-4-ona (500 mg, 1,01 mmol, 1 equiv) e THF (10 mL). A isso foi adicionado hidreto de alumínio e lítio em solução de THF (“solução de LiAlH4 THF”, 2,03 mL, 1 M, 2,03 mmol, 2 equiv) gota a gota a -78 oC sob N2. A mistura resultante foi agitada a -78 oC para 1 h. A mistura reacional foi aquecida para 0 oC, e, então, a isso foi adicionado, gota a gota, 0,07 mL de H2O, 0,07 mL de NaOH aquoso a 15% e 0,21 mL de H2O. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado. Isso resultou em 2- (hidroximetil)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridina-3-carbonil]piperidin-2- il]metoxi]fenol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 440,3. Etapa 8: Síntese de (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído (4).
[0200] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma mistura de 2-(hidroximetil)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piridina-3- carbonil]piperidin-2-il]metoxi]fenol (200 mg, 0,46 mmol, 1 equiv), DCM (10 mL) e MnO2 (791,1 mg, 9,10 mmol, 20,00 equiv). A mistura resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, coluna XBridge de 5 mM, 19 x 150 mm, Waters; eluição de gradiente de 15% de MeCN em água para 35% de MeCN em água por um período de 6 min, em que ambos os solventes contêm 0,1% de TFA) para fornecer 2-hidróxi-6-[[(2S)-1-[2- [2-(pirrolidin-1-il)etil]piridina-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]benzaldeído. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,61 - 6,52 (m, 1H), 4,61-4,41 (m, 1H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 3,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 - 2,96 (m, 8H), 2,07-1,84 (m, 5H), 1,81-1,36(m, 5H). LCMS (ES) [M+1] + m/z: 438,2. Exemplo 5: (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(hidroximetil)benzoil)piperidin-2- il)metoxi)benzaldeído, Composto 5
[0201] Composto 5 foi sintetizado de acordo com o Esquema 5. Esquema 5
Figure img0086
[0202] No Esquema 5, TBDMSCl se refere a cloreto de terc-butildimetilsilila e MsCl se refere a cloreto de mesila. Composto 5: MS m/z 370,2 [M+H]+, 392,2 [M+Na]+. Exemplo 6: (R)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2-hidróxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3- il)metoxi)benzaldeído e (S)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2- hidróxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldeído Esquema 6A
Figure img0087
carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (6a).
[0203] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foi adicionado ácido 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico (2,00 g, 7,11 mmol, 1,00 equiv), tiomorfolin-3-ilmetanol (0,95 g, 7,13 mmol, 1,00 equiv), DIEA (2,76 g, 21,32 mmol, 3,00 equiv) e DCM (30,00 mL). A essa mistura foi adicionado HATU (3,24 g, 8,53 mmol, 1,20 equiv), em porções a 0 oC. Permitiu-se que a mistura reacional resultante aquecesse para temperatura ambiente e fosse agitada durante a noite. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram separadas, combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com THF/éter de petróleo (“PE”) (30%) como eluente. As frações combinadas foram concentradas para produzir [4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3- carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 397. Etapa 2. Síntese de 2-[[4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3- carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído (6b).
[0204] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foi adicionado [4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3- carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (1,50 g, 3,78 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di- hidróxibenzaldeído (0,63 g, 4,56 mmol, 1,21 equiv), PPh3 (1,19 g, 4,54 mmol, 1,20 equiv) e DCM (30,00 mL). A essa solução foi adicionado DIAD (0,92 g, 4,54 mmol, 1,20 equiv) gota a gota por 20 min com agitação a 0 oC. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi diretamente aplicado sobre uma coluna de sílica gel com THF/PE (25%) como eluente. As frações combinadas foram concentradas para gerar 2-[[4-(2-[2-[(terc- butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6- hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 517. Etapa 3. Separação de HPLC Quiral do Composto 6b.
[0205] O racemato foi purificado por HPLC Quiral para gerar Enantiômero 1 e Enantiômero 2 do Composto 6b com as seguintes condições: Coluna, Lux Cellulose-4, 4,6*100 mm, 3 μm; fase móvel, A: n-Hexano B: Etanol (35% de B em 18 min); Taxa de fluxo: 30 mL/min; Detector, 254. LCMS (ES) [M+H]+ m/z:517 (para ambos os compostos). Etapa 4a. Remoção de grupo TBS para gerar Composto 10, Enantiômero 1.
[0206] HCl (~2M) em 5 mL de acetato de etila (“EA”) foi adicionado a Enantiômero 1 do Composto 6b (335,00 mg, 0,65 mmol, 1,00 equiv) em EA (3,00 mL) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com NaHCO3 saturado. A solução resultante foi extraída com 3x10 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e CAN (30% de Fase B até 40% em 10 min); Detector, 254. Isso resultou em Enantiômero 1 do Composto 10 com tempo de retenção = 4,06 min. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 403,1; [M+Na]+ m/z: 425,1. Etapa 4b. Remoção de grupo TBS para gerar Composto 10, Enantiômero 2.
[0207] HCl (~2M) em 5 mL de EA foi adicionado a Enantiômero 2 do Composto 6b (335,00 mg, 0,65 mmol, 1,00 equiv) em EA (3,00 mL) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com NaHCO3 saturado. A solução resultante foi extraída com 3x10 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto (200 mg) foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e CAN (30% de Fase B até 40% em 10 min); Detector, 254. Isso resultou em Enantiômero 2 do Composto 10 com tempo de retenção = 5,40 min. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 403,2; [M+Na]+ m/z: 425,1. Síntese Alternativa de (R)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2- hidróxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldeído
[0208] (R)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2-hidróxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3- il)metoxi)benzaldeído pode ser produzido diretamente a partir de (R)- tiomorfolin-3-ilmetanol quiral como retratado no Esquema 6B. Esquema 6B
Figure img0088
Etapa 1
[0209] À uma solução de L-cisteína (100,0 g, 825,4 mmol, 1,0 equiv) em H2O (1,0 L) foi adicionado NaOH (3,3 g, 82,5 mmol, 0,1 equiv). Após a mistura reacional ter sido resfriada para 0 oC, óxido de etileno (100,0 g, 2,26 mol, 2,75 equiv) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada por 3 h a 0 a 25 0C em um banho de água/gelo. A solução resultante foi extraída com 3x500 mL de acetato de etila para remover óxido de etileno inalterado. A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com EtOH (200 mL) por 1 h e filtrado. Isso resultou em hidroxietilcisteína. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 166,2; Tempo de retenção 0,174 min. 1H-RMN: (300 MHz, D2O, ppm): δ 3,83 (dd, J =3,0, 6,0 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 6,0, 2H), 3,04(dd, J = 14,8, 4,4 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,8, 7,4 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 6,0, 2H). Etapa 2
[0210] À uma mistura de hidroxietilcisteína (130,0 g, 786,8 mmol, 1,0 equiv) e KHCO3 (165,4 g, 1,65 mol, 2,1 equiv) em dioxano (700 mL, 8,26 mol, 10,5 equiv) e H2O (700 mL) foi adicionado CbzCl (147,6 g, 865 mmol, 1,1 equiv) gota a gota a 0 °C por 30 min. A solução resultante foi agitada por 5 h a 0-25 0C. Os solventes foram evaporados e o resíduo dissolvido em DMF (1000 mL). BnBr (148 g, 0,86 mol, 1,1 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 16 h a 0 a 25 °C. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 1000 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x1000 mL de EtOAc, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50 a 1:5). Isso resultou em (2R)-2- [[(benziloxi)carbonil]amino]-3-[(2-hidróxietil)sulfanil]propanoato de benzila. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 390,5; Tempo de retenção 1,146 min, 1H-RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,39-7,33 (m, 10H), 5,83 (br, 1H), 5,26 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 5,17(s, 2H), 4,71-4,65 (m, 1H), 3,69-3,63(m, 2H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,71-2,61 (m, 2H). Etapa 3
[0211] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, foi colocado (2R)-2- [[(benziloxi)carbonil]amino]-3-[(2-hidróxietil)sulfanil]propanoato de benzila (90,0 g, 231 mmol, 1,0 equiv), THF (1,0 L), DEAD (48,3 g, 277 mmol, 1,2 equiv). Após a reação ter sido resfriada para 0 °C, PPh3 (78,8 g, 300 mmol, 1,3 equiv) em THF (100 mL) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada por 16 h a 0 a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com THF/PE (1:100 a 1:5). Isso resultou em (3R)- tiomorfolina-3,4-dicarboxilato de 3,4-dibenzila. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 372,1; Tempo de retenção 1,312 min. Etapa 4
[0212] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2500 mL, foi colocado (3R)-tiomorfolina-3,4-dicarboxilato de 3,4-dibenzila (100,0 g, 269 mmol, 1,0 equiv), DCM (1,0 l). A reação foi resfriada para 0 °C, TMSI (161,6 g, 0,81 mol, 3 equiv) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada por 1 h a 0 a 25 °C em um banho de água/gelo. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 100 mL de MeOH. A mistura resultante foi concentrada. O valor de pH da solução foi ajustado para 1 com HCl (2 mol/L). A solução resultante foi extraída com 2x500 mL de MTBE e as camadas aquosas foram combinadas. NaHCO3 (2 mol/L) foi empregado para ajustar o pH para 8. A solução resultante foi extraída com 3x500 mL de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. Isso resultou em (3R)-tiomorfolina-3- carboxilato de benzila. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 238,1; Tempo de retenção 1,026 min; 1H-RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7,43-7,33 (m, 5H), 5,25 (s, 2H), 3,74 (dd, J = 8,6, 3,4 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J = 12,5, 4,9, 3,0 Hz, 1H), 3,04 (ddd, J = 12,5, 9,8, 2,7 Hz, 1H), 2,90 (ddd, J = 13,2, 3,4, 1,3 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,3, 8,6 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 12,9, 9,8, 3,0 Hz, 1H), 2,48 (dddd, J = 13,3, 4,9, 2,7, 1,3 Hz, 1H). Etapa 5
[0213] À uma suspensão de LiAlH (13,2 g, 347 mmol, 1,5 equiv) em THF (1000 mL) foi adicionado (3R)-tiomorfolina-3-carboxilato de benzila (55,0 g, 231,7 mmol, 1,0 equiv) em THF (100 mL) gota a gota a 0 °C. Após a solução resultante ter sido agitada por 3 h a 0 a 25 °C, a reação foi, então, arrefecida pela adição de 100 g de Na?SO4^10H∑O. A solução resultante foi diluída com 500 mL de THF e os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com THF/PE (1:50 a 2:1). Isso resultou em (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 134,1; Tempo de retenção 0,464 min; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 4,64 (br, 1H), 3,26-3,17 (m, 2H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,43-2,26 (m, 4H). Etapa 6
[0214] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 300 mL, foi colocado ácido 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico (20,00 g, 71,06 mmol, 1,00 equiv), (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol (10,41 g, 78,14 mmol, 1,10 equiv), DCM (300,00 mL), e DIEA (18,37 g, 142,13 mmol, 2,00 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (32,43 g, 85,28 mmol, 1,20 equiv), em porções a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 200 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x200 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com THF/PE (30%). Isso resultou em [(3R)- 4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3- il]metanol. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 397,30. Etapa 7
[0215] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1000 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 2,6-di- hidróxibenzaldeído (7,52 g, 54,45 mmol, 1,20 equiv), [(3R)-4-(2-[2-[(terc- butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (18,00 g, 45,38 mmol, 1,00 equiv), PPh3 (14,28 g, 54,46 mmol, 1,20 equiv) e DCM (400,00 mL). Isso foi seguido pela adição de DIAD (11,01 g, 54,46 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com THF/PE (15%). Isso resultou em 2- [[(3R)-4-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3- il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 517,35. Etapa 8
[0216] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, foi colocado 2-[[(3R)-4- (2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]- 6-hidróxibenzaldeído (13,50 g, 26,13 mmol, 1,00 equiv) e EA (20,00 mL). Ao supracitado, HCl(g) em EA (52,25 mL, 104,50 mmol, 4,00 equiv) foi introduzido gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 80 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 a 8 com Na2CO3 saturado. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas em um forno sob pressão reduzida e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e ACN (30% de Fase B até 50% em 11 min); Detector, 254. Isso resultou em 2-hidróxi-6-[[(3R)-4-[2-(2-hidróxietil)piridina-3-carbonil]tiomorfolin-3- il]metoxi]benzaldeído.
[0217] As condições de HPLC quiral foram as seguintes: Instrumento: SHIMADZU LC-20AT; Fase Móvel A: n-Hexano(0,1% de TFA); Fase Móvel B: Etanol; Concentração de Fase B: 50,0%; Taxa de Fluxo: 1,000 mL/min; Coluna: Lux Cellulose-4, 4,6*100 mm, 3μm. HPLC Quiral tempo de retenção = 5,41 min.
[0218] LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 403,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,80-11,73 (m, 1H), 10,33 (br, 1H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,90-7,39 (m, 2H), 7,37-7,19 (m, 1H), 6,81-6,63 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,49-4,60 (m, 1H), 4,60-4,05 (m, 2H), 3,88-3,36 (m, 4H), 3,20-2,61 (m, 6H), 2,43 (d, J = 12,6 Hz, 1H).
[0219] Com base no produto do Esquema 6B, foi determinado que o Composto 10, Enantiômero 2 corresponde a (R)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2- hidróxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldeído. Exemplo 7: (S)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2-hidróxietil)nicotinoil)morfolin-3- il)metoxi)benzaldeído, Composto 8
[0220] Composto 8 foi sintetizado de acordo com o Esquema 7. Esquema 7
Figure img0089
Etapa 1: Síntese de (R)-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(3- (hidroximetil)morfolino)metanona (7a).
[0221] À uma solução de ácido 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina- 3-carboxílico (1,50 g, 5,33 mmol, 1,00 equiv) e cloridato de (3R)-morfolin-3- ilmetanol (0,98 g, 6,39 mmol, 1,20 equiv) em DCM (20 mL) foi adicionado DIEA (2,07 g, 15,99 mmol, 3,00 equiv), seguido pela adição de HATU (2,43 g, 6,39 mmol, 1,20 equiv) em porções por 5 min. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente, diluída com 50 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 2x30 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram separadas, combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para gerar um resíduo que foi purificado em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (2/1) como eluente. Isso resultou em (R)-(2-(2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil) morfolino)metanona. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 381,2. Etapa 2. Síntese de (S)-2-((4-(2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidróxibenzaldeído (7b).
[0222] Uma solução de (R)-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3- il)(3-(hidroximetil) morfolino)metanona (600 mg, 1,57 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di- hidróxibenzaldeído (261 mg, 1,89 mmol, 1,20 equiv) e PPh3 (496 mg, 1,89 mmol, 1,20 equiv) em DCM (10 mL) foi purgada e mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio. A essa mistura foi adicionado DIAD (382 mg, 1,89 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 oC por 5 min. A solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente, diluída com 20 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 2x20 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para gerar o produto bruto que foi purificado por HPLC Prep Flash com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, sílica gel C18; fase móvel, H2O (0,1% de HCOOH)/acetonitrila (“ACN”)=2/1 aumentando para H2O (0,1% de HCOOH)/ACN=1/4 dentro de 18 min; Detector, UV 254 nm. Isso resultou em (S)- 2-((4-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6- hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 501,2. Etapa 3. Síntese de (S)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2-hidróxietil)nicotinoil)morfolin- 3-il)metoxi)benzaldeído (8).
[0223] Ácido fórmico (HCOOH, 1 mL) foi adicionado a uma solução de (S)-2- ((4-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6- hidróxibenzaldeído (450 mg, 0,89 mmol, 1,00 equiv) em ACN (5,00 mL). A solução resultante foi agitada por 3 h a 40 °C, resfriada para temperatura ambiente e diluída com 5 mL de ACN. A mistura foi concentrada para gerar o produto bruto, que foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Coluna, Coluna Atlantis HILIC OBD, 19*150 mm*5 μm; fase móvel, Água (0,1% de FA) e ACN (37% de Fase B até 45% em 10 min); Detector, UV 254 nm. Isso resultou em (S)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2-hidróxietil)nicotinoil)morfolin-3- il)metoxi)benzaldeído. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 387,1. Exemplo 8. (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(hidroximetil)nicotinoil)piperidin-2- il)metoxi)benzaldeído, Composto 11
[0224] Composto 11 foi sintetizado de acordo com o Esquema 8. Esquema 8
Figure img0090
Etapa 1: Síntese de 1-óxido de 3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridina
[0225] À uma solução de 2-metilpiridina-3-carboxilato de metila (15,00 g, 99,23 mmol, 1,0 equiv) em DCM (150 mL) a 0 °C foi adicionado ácido 3- cloroperbenzoico (“m-CPBA”, 34,4 g, 199,34 mmol, 2,0 equiv). A mistura reacional foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com Na2CO3 aquoso saturado (100 mL), e a fase orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (10/1), fornecendo 1-óxido de 3-(metoxicarbonil)-2- metilpiridina. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 168. Etapa 2. Síntese de 2-(acetoximetil)nicotinato de metila
[0226] Uma mistura de 1-óxido de 3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridina (8,00 g) em anidrido acético (80 mL) foi aquecida por 5 h a 140 oC. Após ser resfriado para temperatura ambiente, o excesso de líquido foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água (50 mL) e extraído com 3x50 mL de diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (15%), fornecendo 2-(acetoximetil)nicotinato de metila. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 210. Etapa 3. Síntese de 2-(hidroximetil)nicotinato de metila
[0227] À uma solução de 2-(acetoximetil)nicotinato de metila (7,90 g, 37,76 mmol, 1,0 equiv), em MeOH (80 mL) foi adicionado cloreto de acetila (3,60 g, 45,86 mmol, 1,2 equiv). A solução reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente; então, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em água (20 mL). O pH foi ajustado para 8 com NaHCO3 sólido e extraído com acetato de etila (30 mL*3). A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1), gerando 2-(hidroximetil)piridina-3-carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 168. Etapa 4. Síntese de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de metila
[0228] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foi colocado 2-(hidroximetil)piridina-3-carboxilato de metila (2,80 g, 16,75 mmol, 1,0 equiv), DCM (40 mL) e imidazol (2,27 g, 33,34 mmol, 2,0 equiv). Isso foi seguido pela adição de t-butildimetilclorosilano (4,04 g, 26,81 mmol, 1,6 equiv) a 0 °C. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água (30 mL), extraída com 3x50 mL de diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (10%), gerando 2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 282. Etapa 5. Síntese de ácido 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotínico
[0229] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foi colocado 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de metila (4,20 g, 14,92 mmol, 1,0 equiv), MeOH (30 mL) e H2O (15 mL). Isso foi seguido pela adição de LiOH.H2O (1,25 g, 29,79 mmol, 2,0 equiv) a 0 °C. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente, então, concentrada para remover o solvente, e o valor de pH do resíduo foi ajustado para 7 com ácido cítrico. A solução foi filtrada e o sólido foi seco sob lâmpada infravermelha. Ácido 2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)nicotínico foi obtido. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 268. Etapa 6. Síntese de (S)-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(2- (hidroximetil)piperidin-1-il)metanona
[0230] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL, foi colocado ácido 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotínico (615 mg, 2,30 mmol, 1,0 equiv), (2S)-piperidin-2-ilmetanol (318 mg, 2,76 mmol, 1,2 equiv), DCM (10 mL), DIEA (594 mg, 4,60 mmol, 2,0 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (1,05 g, 2,76 mmol, 1,2 equiv) a 0 oC. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (80%). (S)-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(2- (hidroximetil)piperidin-1-il)metanona foi obtida. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 365. Etapa 7. Síntese de (S)-2-((1-(2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)-6- hidróxibenzaldeído
[0231] Em um frasco de 40 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada (S)-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin- 3-il)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (316 mg, 0,87 mmol, 1,0 equiv), 2,6- di-hidróxibenzaldeído (143 mg, 1,04 mmol, 1,2 equiv), PPh3 (340 mg, 1,30 mmol, 1,5 equiv) e THF (15 mL). Isso foi seguido pela adição de DIAD (262 mg, 1,30 mmol, 1,5 equiv) a 0 oC. Após adição, a solução reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, então, concentrada para remover o solvente. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). (S)-2-((1-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)piperidin- 2-il)metoxi)-6-hidróxibenzaldeído foi obtido. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 485. Etapa 8. Síntese de (S)-2-hidróxi-6-((1-(2- (hidroximetil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído
[0232] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado (S)-2-((1-(2- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)-6- hidróxibenzaldeído (250 mg, 0,52 mmol, 1,0 equiv) em EA (3ml). À solução acima foi adicionado HCl(g) (2 M em EA) (5,0 mL) adicionado a 0 oC, permitiu-se a agitação da mistura por 1 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, diluída pela adição de água (20 mL) e o valor de pH da solução foi ajustado para 8 com NaHCO3 sólido e extraída com 3x20 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC Prep com condições: (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Coluna, Coluna Kinetex EVO C18, 21,2*150, 5 μm, fase móvel, Água (0,1% de Ácido Fórmico) e CH3CN (10% de Fase B até 90% dentro de 15 min), detector, UV 254 nm. (S)-2-hidróxi-6- ((1-(2-(hidroximetil)nicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído foi obtido. LCMS-PH- (ES, m/z): [M+H]+: 371,1; [M+Na]+: 393,1. Exemplo 9. (S)-2-hidróxi-6-((4-(2-(hidroximetil)nicotinoil)morfolin-3- il)metoxi)benzaldeído, Composto 12
[0233] Composto 12 foi sintetizado de acordo com o Esquema 9A. Esquema 9A
Figure img0091
Etapa 1: Síntese de (R)-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(3- (hidroximetil)morfolino)metanona
[0234] À uma solução de ácido 2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridina- 3-carboxílico (530 mg, 1,98 mmol, 1,0 equiv), cloridrato de (3R)-morfolin-3- ilmetanol (364 mg, 2,38 mmol, 1,2 equiv), e DIEA (768 mg, 5,94 mmol, 3,0 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionado HATU (905 mg, 2,38 mmol, 1,2 equiv) a 0 °C. A solução reacional foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A solução foi, então, concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (60%). (R)-(2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona foi obtida. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 367. Etapa 2. Síntese de (S)-2-((4-(2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6- hidróxibenzaldeído
[0235] Em um frasco de 40 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada (R)-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin- 3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona (630 mg, 1,72 mmol, 1,0 equiv), 2,6-di- hidróxibenzaldeído (284 mg, 2,06 mmol, 1,2 equiv), PPh3 (540 mg, 2,06 mmol, 1,2 equiv), THF (20 mL). Isso foi seguido pela adição de DBAD (474 mg, 2,06 mmol, 1,2 equiv) a 0 °C. A solução reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi concentrada a vácuo para remover o solvente e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). (S)-2-((4-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6- hidróxibenzaldeído foi obtido. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 487. Etapa 3. Síntese de (S)-2-hidróxi-6-((4-(2-(hidroximetil)nicotinoil)morfolin- 3-il)metoxi)benzaldeído
[0236] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi colocado (S)-2-((4-(2- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6- hidróxibenzaldeído (380 mg, 0,78 mmol, 1,0 equiv). Ao supracitado, HCl (g) (2 M) em EA (5 mL) foi adicionado a 0 °C. A solução reacional foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água (10 mL), e o valor de pH da solução foi ajustado para 8 com NaHCO3 sólido e extraída com 3x10 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Coluna, Coluna Kinetex EVO C18 Coluna, 21,2*150, 5 μm, fase móvel, Água (0,1% de Ácido Fórmico) e CH3CN (10% de Fase B até 50% dentro de 15 min), detector, UV 254 nm. (S)-2-hidróxi-6-((4-(2- (hidroximetil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)benzaldeído foi obtido. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 373,1; [M+Na]+:395,1. Síntese Alternativa: Esquema 9B.
[0237] Alternativamente, o Composto 12 pode ser sintetizado como mostrado no Esquema 9B usando procedimentos semelhantes descritos no Esquema 9A. Esquema 9B
Figure img0092
[0238] O Composto 9c pode ser convertido em 9d usando métodos conhecidos no estado da técnica (por exemplo, tetra-hidroborato de sódio; ácido acético em tetra-hidrofurano a 15 °C; por 4 h). Então, usando um grupo de proteção silila como TBDPS (terc-butildifenilsilil), o intermediário 8e2 pode ser convertido no composto 12 usando condições semelhantes como descrito no Esquema 9A. Exemplo 10. (S)-2-hidróxi-6-((4-(2-(hidroximetil)nicotinoil)tiomorfolin-3- il)metoxi)benzaldeído e (R)-2-hidróxi-6-((4-(2- (hidroximetil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldeído Esquema 10A
Figure img0093
Etapa 1. Síntese de (2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)(3- (hidroximetil)tiomorfolino)metanona
[0239] À uma solução de ácido 2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridina- 3-carboxílico (1,20 g, 4,50 mmol, 1,00 equiv) e cloridrato de tiomorfolin-3- ilmetanol (912 mg, 5,40 mmol, 1,20 equiv) em DMF sob nitrogênio a 0 °C foi adicionado DIEA (909 mg, 9,00 mmol, 2,00 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (2,05 g, 5,40 mmol, 1,20 equiv) em várias bateladas a 0 °C. Permitiu-se que a mistura aquecesse lentamente para temperatura ambiente e fosse agitada por 16 h. A reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com 3 x 100 mL de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com 3 x 50 mL de salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (de 0% a 100% de acetato de etila). A remoção dos solventes produziu [4-(2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 383. Etapa 2. Síntese de 2-((4-(2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)-6- hidróxibenzaldeído
[0240] À uma mistura de [4-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridina-3- carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (1,20 g, 3,14 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di- hidróxibenzaldeído (519 mg, 3,76 mmol, 1,20 equiv) e PPh3 (0,99 g, 3,76 mmol, 1,20 equiv) em THF (50,0 mL) sob nitrogênio a 0 °C foi adicionada uma solução de DBAD (0,87 g, 3,76 mmol, 1,20 equiv) em THF (1 mL) gota a gota por 15 min. A mistura resultante foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada para remover os solventes e o resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel, eluída com acetato de etila/éter de petróleo (1:0). Após remover os solventes, isso produziu 2-[[4-(2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6- hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 503. Etapa 3. Separação de HPLC Quiral do Composto 10b.
[0241] 2-[[4-(2-[[(terc-Butildimetilsilil)oxi]metil]piridina-3- carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído racêmico foi purificado por HPLC Quiral Prep com as seguintes condições: Agela HP-Flash (modelo: HP- 1000); Fase móvel A: n-Hexano/DCM=5/1; B: Etanol; Taxa de fluxo: 30 mL/min; Coluna: CHIRALPAK IG-3, 4,6*50 mm, 3 μm; e Gradiente: 20% de B em 15 min; 220 nm.
[0242] Isso resultou em cada um dos Enantiômeros 1 e 2 do Composto 10b (Rt = 10 min e 12 min, respectivamente). LCMS (ES) [M+1] + m/z: 503. Etapa 4a. Remoção de grupo TBS para gerar Composto 13, Enantiômero 1.
[0243] À uma solução de Enantiômero 1 do Composto 10b (119 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv) em THF (10,0 mL) foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (“TEA.3HF”) (458 mg, 2,84 mmol, 12,0 equiv). A reação foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos e o resíduo foi aplicado sobre uma coluna C18 de sílica gel com Fase A: Água/0,05% de TFA, Fase Móvel B: Acetonitrila; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min; Gradiente: 5% de B a 100% de B em 1,2 min, manutenção a 0,6 min. Isso resultou em Composto 13, Enantiômero 1. RT = 3,614 min; LCMS (ES, m/z): [MH]+ 389,1. Etapa 4b. Remoção de grupo TBS para gerar Composto 13, Enantiômero 2.
[0244] À uma solução de Enantiômero 2 do Composto 10b (120 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv) em THF (10,0 mL) foi adicionado TEA.3HF (461 mg, 2,87 mmol, 12,0 equiv). A mistura foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos e o resíduo foi aplicado sobre uma coluna C18 de sílica gel com Fase A: Água/0,05% de TFA, Fase Móvel B: Acetonitrila; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min; Gradiente: 5% de B a 100% de B em 1,2 min, manutenção a 0,6 min. Isso resultou em Composto 13, Enantiômero 2. RT = 4,387 min; LCMS (ES, m/z): [MH]+ 389,1; [MNa]+ 411,1. Síntese Alternativa de (R)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2- hidróxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldeído
[0245] Alternativamente, (R)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2- hidróxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldeído pode ser produzido diretamente a partir de (R)-tiomorfolin-3-ilmetanol quiral como retratado no Esquema 10B. Esquema 10B
Figure img0094
Etapa 1
[0246] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 2 L, foi colocada uma solução de (3-bromopiridin-2-il)metanol (50 g, 0,267 mol, 1,0 equiv) em DCM (1,0 L) e 1H-imidazol (36,4 g, 0,534 mol, 2,0 equiv). Após a mistura ter sido resfriada para 0 °C, terc-butil(cloro)dimetilsilano (48,1 g, 0,320 mol, 1,2 equiv) foi adicionado em três bateladas. A solução reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 h. A mistura reacional foi diluída com H2O (1,0 L) e extraída com 2x500 mL de DCM. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10) para fornecer o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 302.d Etapa 2
[0247] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 2 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 3-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridina (70,0 g, 0,233 mol, 1,0 equiv) em THF (700 mL). Isso foi seguido pela adição de n-BuLi (2,5 M in hexano) (102,5 mL, 0,256 mol, 1,1 equiv) gota a gota com agitação a-78 °C. Após adição, a mistura foi agitada por 0,5 e carbonocloridato de etila (37,8 g, 0,350 mol, 1,5 equiv) foi adicionado à mesma temperatura e agitada por 1 h. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 500 mL de NH4Cl aquoso e extraída com 2x600 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:4) para fornecer o composto do título. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 296. Etapa 3
[0248] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1 L, foi colocado 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de etila (38,6 g, 0,131 mol, 1,0 equiv), MeOH (400 mL) e H2O (200 mL). Isso foi seguido pela adição de LiOH.H2O (11,0 g, 0,262 mol, 2,0 equiv) a 0 °C. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o valor de pH do resíduo foi ajustado para 7 com ácido cítrico. A solução foi filtrada e o sólido foi seco sob lâmpada infravermelha. Ácido 2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)nicotínico foi obtido. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 268. Etapa 4
[0249] O Composto 6h foi preparado como descrito no Esquema 6B. À uma solução de ácido 2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridina-3-carboxílico (10,0 g, 37,3 mmol, 1,0 equiv), DIPEA (12,1 g, 93,5 mmol, 2,5 equiv) e HATU (17,06 g, 44,877 mmol, 1,20 equiv) em DMF (100 mL) foi adicionado (3R)-tiomorfolin-3- ilmetanol (4,98 g, 37,397 mmol, 1,00 equiv) a 0 °C em porções. A solução resultante foi agitada por 4 h a 0 a 25 °C. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 200 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x200 mL de acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100 a 1:10). Isso resultou em [(3R)-4-(2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 383,2; Tempo de retenção 1,138 min. 1H-RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8,60 (dd, J =4,8,1,5 Hz, 1H), 7,67-7,53 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 5,37-4,90 (m, 2H), 4,86-4,74 (m, 1H), 4,38-4,22 (m, 1H), 3,90-3,61 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,25-3,12 (m, 1H), 2,94-2,39 (m, 4H), 0,96-0,88 (m, 9H), 0,21-0,01(m, 6H). Etapa 5
[0250] Uma solução de [(3R)-4-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridina- 3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (11,0 g, 28,7 mmol, 1,0 equiv), 2,6-di- hidróxibenzaldeído (4,7 g, 34,5 mmol, 1,2 equiv) e PPhs (9,8 g, 37,3 mmol, 1,3 equiv) em DCM (1,1 L) foi resfriada para 0 °C sob atmosfera de Ar. Uma solução de DBAD (7,28 g, 230,2 mmol, 1,1 equiv) em DCM (100 mL) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi agitada por 16 h a 0 a 25 °C. A reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100 a 1:5). Isso resultou em 2-[[(3R)-4-(2- [[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6- hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 503,2; Tempo de retenção 1,223 min. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,74 (br, 1H), 10,24 (br, 1H), 8,59 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,88-7,41(m, 3H), 6,76-6,54 (m, 2H), 5,44-5,32 (m, 1H), 4,904,44 (m, 4H), 3,37-3,18 (m, 2H), 3,22-2,69 (m, 4H), 0,89-0,72 (m, 9H), 0,13- 0,11(m, 6H). Etapa 6
[0251] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL, foi colocado 2-[[(3R)-4-(2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridina-3- carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído (13,6 g, 27,0 mmol, 1,0 equiv) e THF (150 mL). Após a reação ter sido resfriada para 0 °C, uma solução de TEA^3HF (13,0 g, 80,9 mmol, 3,0 equiv) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi agitada por 5 h a 0 a 25 °C. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com NaHCOs (2 mol/L). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (200 mLx3) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep Flash com as seguintes condições (IntelFlash- 1): Coluna, sílica gel C18; fase móvel, MeCN=10/90 aumentando para MeCN=90/10; Detector, 220. Isso resultou em 2-hidróxi-6-[[(3R)-4-[2- (hidroximetil)piridina-3-carbonil]tiomorfolin-3-il]metoxi]benzaldeído. LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 389,1; Tempo de retenção 1,060 min.
[0252] Tempo de retenção de SFC Analítico: 3,641 min. As condições para SFC foram as seguintes: Nome do Instrumento: Shimadzu LC30AD SF; Coluna: OD-3, 100*3,0 mm, 3 um; ID de Coluna: OD3SCK-TG002; Temperatura de Forno: 35 °C; Fluxo Total: 2,5000 mL/min; Conc. Inicial de Bomba B: 10,0%; Pressão BPR: 15,00 MPa.
[0253] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,77 (br, 1H), 10,30 (br, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,76-7,36 (m, 3H), 6,75-6,52 (m, 2H), 5,45-4,07 (m, 6H), 3,46-2,72 (m, 5H), 2,51-2,39(m, 1H).
[0254] Com base no produto do Esquema 10B, foi determinado que o Composto 13, Enantiômero 1 corresponde a (R)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2- hidróxietil)nicotinoil)tiomorfolin-3-il)metoxi)benzaldeído. Exemplo 11. (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2-metoxietil)benzoil)piperidin-2- il)metoxi)benzaldeído, Composto 14
[0255] Composto 14 foi sintetizado de acordo com o Esquema 11. Esquema 11
Figure img0095
Etapa 1. Síntese de 1-bromo-2-(2-metoxietil)benzeno
[0256] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 2-(2- bromofenil)etanol (10,0 g, 49,7 mmol, 1,00 equiv) e DMF (100 mL) resfriado para 0 °C por água com gelo, e, então, NaH (2,39 g, 99,5 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado em diversas porções. A solução resultante foi agitada por 40 min a 0 °C, e, então, MeI (10,59 g, 74,610 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado gota a gota com agitação a 0 °C por 15 min. Permitiu-se que a solução resultante fosse aquecida para temperatura ambiente com agitação por mais 5 h. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água/gelo. A solução resultante foi extraída com 3 x 100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/hexano (1:3) como eluentes. Isso resultou em 1-bromo-2-(2-metoxietil)benzeno. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 215. Etapa 2. Síntese de 2-(2-metoxietil)benzoato de etila
[0257] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados 1-bromo-2- (2-metoxietil)benzeno (10,0 g, 46,5 mmol, 1,00 equiv) e THF (100 mL). A mistura foi resfriada para -78 °C e n-butil-lítio (39 mL, 97,7 mmol, 2,10 equiv) foi adicionado gota a gota na solução. A solução resultante foi agitada por 40 min a -78 °C, então, cloroformato de etila (7,57 g, 69,757 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi trazida para temperatura ambiente com agitação por mais 5 min a -78 °C e, então, agitada por mais 16 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água/gelo. A solução resultante foi extraída com 3 x 100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) como eluente. Isso resultou em 2-(2-metoxietil)benzoato de etila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 209. Etapa 3. Síntese de ácido 2-(2-metoxietil)benzoico
[0258] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados 2-(2- metoxietil)benzoato de etila (1,20 g, 5,76 mmol, 1,00 equiv), LiOH (0,55 g, 23,0 mmol, 4,00 equiv) e THF (15,0 mL) e H2O (3,00 mL). A solução resultante foi agitada por 4 h a 50 °C em um banho de óleo. A mistura reacional foi resfriada com um banho de água/gelo. O pH da solução foi ajustado para 5 com HCl (2M). A solução resultante foi extraída com 3 x 50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isso resultou em ácido 2-(2-metoxietil)benzoico. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 181. Etapa 4. Síntese de [(2S)-1-[2-(2-metoxietil)benzoil]piperidin-2-il]metanol
[0259] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados ácido 2-(2-metoxietil)benzoico (550 mg, 3,05 mmol, 1,00 equiv), (2S)-piperidin-2- ilmetanol (421 mg, 3,66 mmol, 1,20 equiv), HATU (2,32 g, 6,10 mmol, 2,00 equiv), DIEA (788 mg, 6,10 mmol, 2,00 equiv) e DCM (40,00 mL). A solução resultante foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3 x 30 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (2:5) como eluentes. Isso resultou em [(2S)-1-[2-(2-metoxietil)benzoil]piperidin-2-il]metanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 278. Etapa 5. Síntese de (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2-metoxietil)benzoil)piperidin- 2-il)metoxi)benzaldeído
[0260] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados [(2S)-1-[2-(2- metoxietil)benzoil]piperidin-2-il]metanol (470 mg, 1,70 mmol, 1,00 equiv), 2,6- di-hidróxibenzaldeído (468 mg, 3,39 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (888 mg, 3,39 mmol, 2,00 equiv) e THF (30,0 mL). A solução resultante foi agitada por 15 min a 0 °C, e, então, DIAD (685 mg, 3,39 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada por 15 min a 0 °C. A solução resultante foi aquecida para temperatura ambiente com agitação por mais 16 h. A solução resultante foi extraída com 3 x 30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep [Coluna: Coluna Atlantis HILIC OBD, 19*150 mm*5 μm; fase móvel: Água (0,1% de FA) e ACN (10% de Fase B até 50% em 10 min, até 90% em 10 min)]. Isso resultou em (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2-metoxietil)benzoil)piperidin- 2-il)metoxi)benzaldeído. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 398. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) 11,64 (br, 1H), 10,29 (br, 1H), 7,50-6,98 (m, 5H), 6,81-6,65 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,25-5,11 (m, 1H), 4,48 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 10,2, 6,1 Hz, 1H), 3,65-3,31 (m, 2H), 3,29-2,99 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,88-2,63 (m, 2H), 1,92-1,34 (m, 6H). Exemplo 12. (S)-3-(2-(2-((2-formil-3-hidróxifenoxi)metil)piperidina-1- carbonil)fenil)propanonitrila, Composto 15
[0261] Composto 15 foi sintetizado de acordo com o Esquema 12. Esquema 12
Figure img0096
Etapa 1. Síntese de 2-[(1E)-2-cianoet-1-en-1-il]benzoato de metila
[0262] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2- bromobenzoato de metila (5,00 g, 23,251 mmol, 1,00 equiv), acrilonitrila (12,34 g, 232,508 mmol, 10,00 equiv), DIEA (6,01 g, 46,502 mmol, 2,00 equiv), e bis(tributilfosfina)paládio (1,19 g, 2,325 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h a 80 oC. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) como eluentes. As frações coletadas foram combinadas e concentradas. Isso resultou em 2-[(1E)-2-cianoet-1-en-1-il]benzoato de metila. GCMS M+: 187. Etapa 2. Síntese de 2-(2-cianoetil)benzoato de metila
[0263] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2-[(1E)- 2-cianoet-1-en-1-il]benzoato de metila (2,40 g, 12,8 mmol, 1,00 equiv), metanol (50 mL) e Pd/C (0,24 g). O frasco foi evacuado e purgado três vezes com nitrogênio, seguido por enxague com hidrogênio. A mistura foi agitada 16 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada. Isso resultou em 2-(2-cianoetil)benzoato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 190,1. Etapa 3. Síntese de ácido 2-(2-cianoetil)benzoico
[0264] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2-(2- cianoetil)benzoato de metila (2,20 g, 11,627 mmol, 1,00 equiv), metanol (20 mL), água (20 mL) e hidróxido de sódio (0,93 g, 23,252 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 h a 25 oC. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 100 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com HCl (1 mol/L). Os sólidos foram coletados por filtração. Isso resultou em ácido 2-(2- cianoetil)benzoico. LCMS (ES) [M-1]- m/z 174,1. Etapa 4. Síntese de 3-[2-[(2S)-2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina-1-carbonil]fenil]propanonitrila
[0265] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados ácido 2-(2-cianoetil)benzoico (1,80 g, 10,275 mmol, 1,00 equiv), DCM (30,00 mL), (2S)- 2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina (2,36 g, 10,275 mmol, 1,00 equiv), HATU (5,86 g, 15,412 mmol, 1,50 equiv) e DIEA (3,98 g, 30,824 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h a 25 oC. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) como eluentes. As frações coletadas foram combinadas e concentradas. Isso resultou em 3-[2-[(2S)-2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina-1-carbonil]fenil]propanonitrila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 387,2. Etapa 5. Síntese de 3-[2-[(2S)-2-(hidroximetil)piperidina-1- carbonil]fenil]propanonitrila
[0266] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocadas 3-[2- [(2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina-1- carbonil]fenil]propanonitrila (2,00 g, 5,173 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (20 mL) e TBAF (0,27 g, 1,035 mmol, 0,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 oC. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) como eluentes. As frações coletadas foram combinadas e concentradas. Isso resultou em 3-[2-[(2S)-2-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil]fenil]propanonitrila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 273,2. Etapa 6. Síntese de (S)-3-(2-(2-((2-formil-3-hidróxifenoxi)metil)piperidina- 1-carbonil)fenil)propanonitrila
[0267] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados 3-[2- [(2S)-2-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil]fenil]propanonitrila (100,00 mg, 0,367 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (8,00 mL), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (50,72 mg, 0,367 mmol, 1,00 equiv), PPh3 (115,57 mg, 0,441 mmol, 1,20 equiv) e DIAD (89,10 mg, 0,441 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; eluição de gradiente de 30% de MeCN em água para 40% de MeCN em água por um período de 10 min, em que ambos os solventes contêm 0,1% de FA) para fornecer (S)-3-(2-(2-((2-formil-3- hidróxifenoxi)metil)piperidina-1-carbonil)fenil)propanonitrila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 393,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (br, 1H), 10,21 (m, 1H), 7,67-7,22 (m, 4H), 7,06-6,33 (m, 2H), 5,31-5,15 (m, 1H), 4,70-4,12 (m, 2H), 3,39-3,12 (m, 2H), 2,86-2,67 (m, 4H), 1,93-1,25 (m, 6H). Exemplo 13. (S)-2-hidróxi-6-((1-(3-(2-hidróxietil)picolinoil)piperidin-2- il)metoxi)benzaldeído, Composto 16
[0268] Composto 16 foi sintetizado de acordo com o Esquema 13. Esquema 13
Figure img0097
Etapa 1. Síntese de 3-[(E)-2-etoxietenil]piridina-2-carboxilato de metila
[0269] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 2-[(Z)-2-etoxietenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,13 g, 20,85 mmol, 1,50 equiv), 3- bromopiridina-2-carboxilato de metila (3,00 g, 13,89 mmol, 1,00 equiv), dioxano (30,00 mL), H2O (6,00 mL), Na2CO3 (4,42 g, 41,66 mmol, 3,00 equiv) e Pd(PPh3)4 (1,60 g, 1,39 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com THF/PE (30%) como eluente. Isso resultou em 3-[(E)-2-etoxietenil]piridina-2-carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 208. Etapa 2. Síntese de 3-(2-etoxietil)piridina-2-carboxilato de metila
[0270] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado foram colocados 3-[(E)-2-etoxietenil]piridina-2-carboxilato de metila (2,60 g, 12,55 mmol, 1,00 equiv), Pd/C (500,00 mg, 4,69 mmol, 0,37 equiv) e MeOH (30,00 mL). O frasco foi evacuado e purgado três vezes com nitrogênio, seguido por enxague com hidrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. Isso resultou em 3-(2-etoxietil)piridina-2-carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 210. Etapa 3. Síntese de ácido 3-(2-etoxietil)piridina-2-carboxílico
[0271] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 3-(2- etoxietil)piridina-2-carboxilato de metila (2,50 g, 11,95 mmol, 1,00 equiv), THF (25,00 mL), H2O (5,00 mL) e LiOH.H2O (1,00 g, 23,83 mmol, 1,99 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada e foi ajustada para pH 3 a 4 com HCl (1 mol/L). A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. Isso resultou em ácido 3-(2-etoxietil)piridina-2-carboxílico. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 196. Etapa 4. Síntese de 2-[(2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina- 1-carbonil]-3-(2-etoxietil)piridina
[0272] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados (2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina (2,12 g, 9,22 mmol, 1,00 equiv), ácido 3-(2-etoxietil)piridina-2-carboxílico (1,80 g, 9,22 mmol, 1,00 equiv), DCM (20,00 mL), Et3N (1,87 g, 18,44 mmol, 2,00 equiv), EDCI (2,12 g, 11,06 mmol, 1,20 equiv) e HOBt (1,50 g, 11,06 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. Isso resultou em 2-[(2S)-2- [[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina-1-carbonil]-3-(2-etoxietil)piridina. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 407. Etapa 5. Síntese de [(2S)-1-[3-(2-etoxietil)piridina-2-carbonil]piperidin-2- il]metanol
[0273] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2-[(2S)- 2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina-1-carbonil]-3-(2-etoxietil)piridina (3,00 g, 7,38 mmol, 1,00 equiv), THF (20,00 mL) e TBAF/THF (14,75 mL, 14,75 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com THF/PE (45%) como eluente. Isso resultou em [(2S)-1-[3- (2-etoxietil)piridina-2-carbonil]piperidin-2-il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 293. Etapa 6. Síntese de 2-[[(2S)-1-[3-(2-etoxietil)piridina-2-carbonil]piperidin- 2-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído
[0274] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados [(2S)-1-[3-(2-etoxietil)piridina-2-carbonil]piperidin-2-il]metanol (1,70 g, 5,81 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (0,96 g, 6,95 mmol, 1,20 equiv), DCM (40,00 mL) e PPh3 (1,83 g, 6,98 mmol, 1,20 equiv). Isso foi seguido pela adição de DIAD (1,41 g, 6,98 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com THF/PE (30%) como eluentes. Isso resultou em 2-[[(2S)-1-[3-(2-etoxietil)piridina- 2-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413. Etapa 7. Síntese de (S)-2-hidróxi-6-((1-(3-(2- hidróxietil)picolinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído
[0275] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados 2-[[(2S)-1-[3-(2-etoxietil)piridina-2-carbonil]piperidin-2-il]metoxi]-6- hidróxibenzaldeído (500,00 mg, 1,21 mmol, 1,00 equiv) e DCM (20,00 mL). Isso foi seguido pela adição de BBr3/DCM (12,12 mL, 12,12 mmol, 10,00 equiv) gota a gota com agitação a -78 °C. A solução resultante foi agitada por 1 h a 0 oC. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 20 mL de água/gelo. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep [Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e AcCN (30% de Fase B até 60% em 11 min); Detector, 254. Isso resultou em (S)-2-hidróxi-6-((1-(3-(2- hidróxietil)picolinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído. LCMS: (ES, m/z): [M+1] + 385,0. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 10,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,40 - 8,35 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 - 6,46 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,68 - 4,40 (m, 2H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,22 - 3,00 (m, 2H), 2,79 - 2,59 (m, 2H), 1,92 - 1,53 (m, 6H). Exemplo 14. (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzoil)piperidin- 2-il)metoxi)benzaldeído, Composto 17
[0276] Composto 17 foi sintetizado de acordo com o Esquema 14. Esquema 14
Figure img0098
Etapa 1. Síntese de 2-bromo-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2- etoxietenil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol
[0277] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de [(2S)-1-[2-[(E)- 2-etoxietenil]benzoil]piperidin-2-il]metanol (5,00 g, 0,017 mmol, 1,00 equiv) em THF (50 mL), 2-bromobenzeno-1,3-diol (3,27 g, 0,017 mmol, 1 equiv), DIAD (4,19 g, 0,021 mmol, 1,2 equiv) e PPh3 (5,44 g, 0,021 mmol, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 h a 0 °C em um banho de gelo/sal, então, foi removida do banho e a agitação foi permitida durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água/gelo. A solução resultante foi extraída com 100 mL de acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:4) como eluente. Isso resultou em 2- bromo-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-etoxietenil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 460,2. Etapa 2. Síntese de 2-[2-[(2S)-2-(2-bromo-3-hidróxifenoximetil)piperidina- 1-carbonil]fenil]acetaldeído
[0278] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2- bromo-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-etoxietenil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol (3,00 g, 6,517 mmol, 1,00 equiv) e HCl a 1 M em EtOAc (20 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isso resultou em 2-[2-[(2S)-2-(2-bromo-3- hidróxifenoximetil)piperidina-1-carbonil]fenil]acetaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 432,2. Etapa 3. Síntese de 2-bromo-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1- il)etil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol
[0279] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-[2-[(2S)-2-(2-bromo-3-hidróxifenoximetil)piperidina-1- carbonil]fenil]acetaldeído (2,20 g, 0,005 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (10 mL), pirrolidina (0,54 g, 0,008 mmol, 1,5 equiv), MeOH (1 equiv) e NaBH4 (0,48 g, 0,013 mmol, 2,5 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 h a 0 °C em um banho de gelo/sal. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água/gelo. A solução resultante foi extraída com 100 mL de diclorometano, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (1:10) como eluentes. Isso resultou em 2- bromo-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 487,2. Etapa 4. Síntese de 2-etenil-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1- il)etil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol
[0280] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 2-bromo-3-[[(2S)-1-[2-[2- (pirrolidin-1-il)etil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol (600,00 mg, 1,231 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (10 mL), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (189,59 mg, 1,231 mmol, 1 equiv), K2CO3 (340,24 mg, 2,462 mmol, 2 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (45,03 mg, 0,062 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C em um banho de óleo. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com 100 mL de diclorometano, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (2:1) como eluente. Isso resultou em 2-etenil-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1- il)etil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 435,1. Etapa 5. Síntese de (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído
[0281] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL, foi colocada uma solução de 2-etenil-3-[[(2S)-1-[2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]benzoil]piperidin-2-il]metoxi]fenol (120,00 mg, 0,276 mmol, 1,00 equiv) em acetona (5 mL), uma solução de NaIO4 (118,12 mg, 0,552 mmol, 2 equiv) em H2O (2 mL) e K2OsO42H2O (10,17 mg, 0,028 mmol, 0,1 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ACN: H2O (1:4) como eluente. Isso resultou em (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)benzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 437,3. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ 12,02 (br, 1H), 10,46-10,32 (m, 1H), 7,53-7,29 (m, 3H), 7,28-7,12 (m, 2H), 6,64-6,38 (m, 2H), 5,66-5,21 (m, 1H), 4,49-3,99 (m, 2H), 3,58-2,36 (m, 10H), 2,16-1,16 (m, 10H). Exemplo 15. (S)-2-hidróxi-6-((1-(3-(2-hidróxietil)pirazina-2- carbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído, Composto 19
[0282] Composto 19 foi sintetizado de acordo com o Esquema 15. Esquema 15
Figure img0099
Etapa 1. Síntese de 3-etenilpirazina-2-carboxilato de metila
[0283] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 3-bromopirazina-2- carboxilato de metila (5,00 g, 23,04 mmol, 1,00 equiv), 2-etenil-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,26 g, 27,66 mmol, 1,20 equiv), dioxano (60,00 mL), H2O (10,00 mL), K2CO3 (6,37 g, 46,08 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (1,69 g, 2,30 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 h a 80 oC. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com THF/PE (15%) como eluente. Isso resultou em 3-etenilpirazina-2-carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 165. Etapa 2. Síntese de ácido 3-(2-metoxietil)pirazina-2-carboxílico
[0284] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados 3- etenilpirazina-2-carboxilato de metila (3,50 g, 21,32 mmol, 1,00 equiv), MeOH (40,00 mL) e NaOMe (3,46 g, 64,05 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 70 °C. A mistura resultante foi concentrada. O valor de pH da solução foi ajustado para 2 a 3 com HCl (1 mol/L). A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH/DCM (10%) como eluente. Isso resultou em ácido 3-(2- metoxietil)pirazina-2-carboxílico. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 183. Etapa 3. Síntese de [(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazina-2-carbonil]pirrolidin- 2-il]metanol
[0285] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL, foram colocados ácido 3-(2-metoxietil)pirazina-2-carboxílico (1,50 g, 8,23 mmol, 1,00 equiv), prolinol (0,83 g, 8,21 mmol, 1,00 equiv), DIEA (3,19 g, 24,70 mmol, 3,00 equiv) e DMF (30,00 mL). Isso foi seguido pela adição de HATU (3,76 g, 9,88 mmol, 1,20 equiv) em porções a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e MeCN (5% de Fase B até 20% em 10 min); Detector, 254. Isso resultou em [(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazina-2- carbonil]pirrolidin-2-il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 266. Etapa 4. Síntese de 2-hidróxi-6-[[(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazina-2- carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]benzaldeído
[0286] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados [(2S)-1-[3-(2- metoxietil)pirazina-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol (1,00 g, 3,77 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (0,62 g, 4,49 mmol, 1,19 equiv), PPh3 (1,19 g, 4,52 mmol, 1,20 equiv) e DCM (30,00 mL). Isso foi seguido pela adição de DIAD (0,91 g, 4,52 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EA/DCM (10%) como eluente. Isso resultou em 2-hidróxi-6- [[(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazina-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]benzaldeído. LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 386,2 Etapa 5. Síntese de (S)-2-hidróxi-6-((1-(3-(2-hidróxietil)pirazina-2- carbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído
[0287] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados 2-hidróxi-6-[[(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazina-2-carbonil]pirrolidin-2- il]metoxi]benzaldeído (360,00 mg, 0,93 mmol, 1,00 equiv) e DCM (10,00 mL). Isso foi seguido pela adição de BBr3/DCM (9,34 mL, 9,34 mmol, 10,00 equiv) gota a gota com agitação a -78 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 0 oC. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 20 mL de água/gelo. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e ACN (20% de Fase B até 50% em 11 min); Detector, 254. Isso resultou em (S)-2- hidróxi-6-((1-(3-(2-hidróxietil)pirazina-2-carbonil)pirrolidin-2- il)metoxi)benzaldeído. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 372. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO- d6) δ 11,77 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,66 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 - 8,46 (m, 1H), 7,577,40 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 - 6,33 (m, 1H), 4,61 - 4,54 (m, 1H), 4,34 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,93 - 3,63 (m, 3H), 3,38 - 3,19 (m, 2H), 3,06 - 2,76 (m, 2H), 2,23 - 1,87 (m, 3H), 1,84 - 1. 74 (m, 1H). Exemplo 16. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[2-(2-metoxietil)piridina-3- carbonil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído, Composto 20
[0288] Composto 20 foi sintetizado de acordo com o Esquema 16. Esquema 16
Figure img0100
Etapa 1
[0289] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 2-cloropiridina-3- carboxilato de metila (10,0 g, 58,28 mmol, 1,0 equiv), dioxano (100 mL), tributil(etenil)estanano (37,0 g, 116,56 mmol, 2,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (4,26 g, 5,83 mmol, 0,1 equiv). A mistura foi agitada por 12 h a 80 °C em banho de óleo. Após resfriada para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) como eluentes. 2-Etenilpiridina-3- carboxilato de metila foi obtido. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 164. Etapa 2
[0290] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados 2- etenilpiridina-3-carboxilato de metila (7,80 g, 47,90 mmol, 1,0 equiv)e MeOH (50 mL), HCl (c) (8,0 mL). A solução reacional foi agitada por 12 h a 90 °C em banho de óleo. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. Cloridrato de 2-(2-metoxietil)piridina-3-carboxilato de metila foi obtido e usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 196. Etapa 3
[0291] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados cloridrato de 2-(2-metoxietil)piridina-3-carboxilato de metila (7,0 g, 30,30 mmol, 1,0 equiv), MeOH /H2O (1:2) (150 mL) e NaOH (2,40 g, 60,60 mmol, 2,0 equiv). A mistura foi agitada por 2 h a 50 °C em banho de óleo. Após ser resfriada para temperatura ambiente, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 6 com (6 M) HCl e purificado por coluna C18-120 g com condições: CH3CN/H2O de 5% de aumento para 60% dentro de 12 min. Cloridrato de ácido 2-(2-metoxietil)piridina-3-carboxílico foi obtido. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 182. Etapa 4
[0292] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados cloridrato de ácido 2-(2-metoxietil)piridina-3-carboxílico (1,0 g, 4,60 mmol, 1,0 equiv), DMF(20 mL), DIEA (2,38 g, 18,40 mmol, 4,0 equiv), e cloridrato de (3R)-morfolin-3- ilmetanol (0,85 g, 5,51 mmol, 1,2 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (2,10 g, 5,51 mmol, 1,2 equiv) em várias bateladas a 0 °C. A solução reacional foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. A solução reacional foi diluída com 30 mL de H2O e extraída com 3x100 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com 3 x50 mL de salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). [(3R)-4-[2-(2-Metoxietil)piridina-3-carbonil]morfolin-3-il]metanol foi obtido. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 281. Etapa 5
[0293] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados [(2S)-1-[2-(2- metoxietil)piridina-3-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol (280 mg, 1,06 mmol, 1,0 equiv), THF (10 mL), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (176 mg, 1,27 mmol, 1,2 equiv) e PPh3 (333 mg, 1,27 mmol, 1,2 equiv). A mistura foi resfriada para 0 °C seguido pela adição de uma solução de DBAD (293 mg, 1,27 mmol, 1,2 equiv) em THF (2 mL) gota a gota com agitação. Após adição, a solução reacional foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada a vácuo para remover o solvente e o produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna: Ascentis Express C18, 50*3,0 mm, 2,7 um, Fase Móvel A: Água/0,05% de FA, Fase Móvel B: CH3CN, Taxa de fluxo: 1,5 mL/min, Gradiente: 5% de B a 100% de B dentro de 1,2 min, manutenção a 0,6 min. Isso resultou em isolamento de 2-hidróxi-6-[[(2S)-1-[2-(2- metoxietil)piridina-3-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]benzaldeído. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 401,2. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,76 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,73-7,31 (m, 3H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,05-4,89 (m, 1H), 4,45-4,33 (m, 2H), 4,11-3,92 (m, 1H), 3,73-3,35 (m, 6H), 3,20-2,79 (m, 6H). Exemplo 17. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[3-(2-hidróxietil)pirazina-2- carbonil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído, Composto 21
[0294] Composto 21 foi sintetizado de acordo com o Esquema 17. Esquema 17
Figure img0101
[0295] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados 2-hidróxi-6-[[(3S)-4-[3-(2-metoxietil)pirazina-2-carbonil]morfolin-3- il]metoxi]benzaldeído (500,00 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv), que foi preparado como descrito no Esquema 23 e DCM (10,00 mL). Isso foi seguido pela adição de BBr3/DCM (12,46 mL, 12,46 mmol, 10,00 equiv) gota a gota com agitação a -78 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 0 oC. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e CAN (20% de Fase B até 50% em 11 min); Detector, 254. Isso resultou em 2-hidróxi-6-[[(3S)-4-[3-(2- hidróxietil)pirazina-2-carbonil]morfolin-3-il]metoxi]benzaldeído. LCMS: (ES, m/z): [M+H] +: 388. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 10,26 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 8,68 — 8,66 (m, 1H), 8,49 - 8,45 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 1H), 6,75 - 6,49 (m, 2H), 4,99 - 4,93 (m, 1H), 4,76 - 4,63 (m, 1H), 4,55 - 4,32 (m, 2H), 4,14 - 3,89 (m, 1H), 3,86 - 3,68 (m, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 1H), 3,66 - 3,46 (m, 1H), 3,51 - 3,30 (m, 2H), 3,17 - 2,80 (m, 3H). Exemplo 18. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[2-(2-hidróxietil)benzoil]morfolin-3- il]metoxi}benzaldeído, Composto 22
[0296] Composto 22 foi sintetizado de acordo com o Esquema 18. Esquema 18
Figure img0102
Etapa 1
[0297] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados 2- bromobenzoato de metila (5,00 g, 23,251 mmol, 1,00 equiv), dioxano (60,00 mL), água (10 mL), 2-[(E)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,91 g, 34,876 mmol, 1,50 equiv), metanoperoxoato de sódio (4,98 g, 46,502 mmol, 2,00 equiv) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,69 g, 2,325 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h a 80 oC. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3) como eluentes. As frações coletadas foram combinadas e concentradas. Isso resultou em 2-[(E)-2- etoxietenil]benzoato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 207,1. Etapa 2
[0298] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2-[(E)- 2-etoxietenil]benzoato de metila (2,40 g, 11,637 mmol, 1,00 equiv), metanol (30,00 mL) e Pd/C (240,00 mg). O frasco foi evacuado e purgado três vezes com nitrogênio, seguido por enxague com hidrogênio. A mistura foi agitada 2 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado resultante foi concentrado para gerar 2-(2- etoxietil)benzoato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 209,1. Etapa 3
[0299] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados 2-(2- etoxietil)benzoato de metila (2,00 g, 9,604 mmol, 1,00 equiv), metanol (10,00 mL), água (10,00 mL), soda cáustica (0,77 g, 19,251 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 h a 25 oC. A solução resultante foi diluída com 50 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com HCl (1 mol/L). Os sólidos foram coletados por filtração para gerar ácido 2-(2-etoxietil)benzoico. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 195,1. Etapa 4
[0300] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados ácido 2-(2-etoxietil)benzoico (1,50 g, 7,723 mmol, 1,00 equiv), DCM (30,00 mL), (3R)- morfolin-3-ilmetanol (0,90 g, 7,723 mmol, 1,00 equiv), HATU (4,40 g, 11,584 mmol, 1,50 equiv) e DIEA (2,99 g, 23,168 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 oC. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) como eluentes. As frações coletadas foram combinadas e concentradas para gerar [(3R)-4-[2-(2-etoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 294,2. Etapa 5
[0301] Em um frasco de fundo redondo de 520 mL, foram colocados [(3R)- 4-[2-(2-etoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metanol (600,00 mg, 2,045 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (20 mL), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (282,49 mg, 2,045 mmol, 1,00 equiv), trifenilfosfina (643,74 mg, 2,454 mmol, 1,20 equiv) e DIAD (496,28 mg, 2,454 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) como eluentes. As frações coletadas foram combinadas e concentradas. Isso resultou em 2-[[(3S)-4-[2-(2- etoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 414,2. Etapa 6
[0302] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados 2-[[(3S)- 4-[2-(2-etoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído (200 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq), DCM(20ml).Então, tribrometo de boro (2,4 mL, 2,4 mmol, 5,0 eq, 1 M) foi adicionado gota a gota a -78 °C. A solução resultante foi agitada por 3 h a 0 °C. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2x20 mL de diclorometano e concentrada. A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; eluição de gradiente de 25% de MeCN em água para 35% de MeCN em água por um período de 10 min, em que ambos os solventes contêm 0,1% de FA) para fornecer 2- hidróxi-6-{[(3S)-4-[2-(2-hidróxietil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (br, 1H), 10,29 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H), 7,48-6,95 (m, 4H), 6,88-6,48 (m, 2H), 5,00-4,20 (m, 4H), 4,17-3,41 (m, 7H), 3,23-29,5(m, 1H),2,94-2,57 (m, 2H). Exemplo 19. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[2-(hidroximetil)benzoil]morfolin-3- il]metoxi}benzaldeído, Composto 23
[0303] Composto 23 foi sintetizado de acordo com o Esquema 19. Esquema 19
Figure img0103
Etapa 1
[0304] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, foram colocados ftalida (11,00 g, 82,008 mmol, 1,00 equiv), H2O (200,00 mL, 11101,675 mmol, 135,37 equiv) e NaOH (4,92 g, 123,009 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C em um banho de óleo. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C com um banho de água/gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com HCl (6 mol/L). Os sólidos foram coletados por filtração. O sólido foi seco em um forno. Isso resultou em ácido 2-hidróximetilbenzoico. LCMS (ES) [M-1]- m/z 151,1. Etapa 2
[0305] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados ácido 2-hidróximetilbenzoico (5,00 g, 32,863 mmol, 1,00 equiv), DCM (100,00 mL) e imidazol (4,47 g, 65,725 mmol, 2,00 equiv). Isso foi seguido pela adição de TBDPSCl (10,84 g, 39,435 mmol, 1,20 equiv) em várias bateladas a 0 °C em 5 min. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 60 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de diclorometano, e a camada orgânica foi lavada com 1x60 mL de salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com diclorometano/acetato de etila (10% de EA a 20% de EA). Isso resultou em ácido 2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 391,2. Etapa 3
[0306] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados ácido 2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico (2,00 g, 5,121 mmol, 1,00 equiv), DCM (120 mL) e cloreto de oxalila (1,30 g, 10,242 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Em outro frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados cloridrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (0,94 g, 6,145 mmol, 1,20 equiv) e TEA (1,55 g, 15,318 mmol, 2,99 equiv). Isso foi seguido pela adição de uma solução de cloreto de 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoíla (2,00 g, 4,890 mmol, 1,00 equiv) em DCM (30 mL) gota a gota com agitação a 0 °C em 30 min. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 200 mL de DCM. A mistura resultante foi lavada com 1 x 100 mL de HCl a 1 M. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (50%EA). Isso resultou em [(3R)-4-(2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)morfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 490,3. Etapa 4
[0307] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados [(3R)-4-(2- [[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)morfolin-3-il]metanol (1,00 g, 2,042 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (0,56 g, 4,084 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (1,07 g, 4,084 mmol, 2,00 equiv) e THF (60,00 mL). A solução resultante foi agitada por 15 min a 0 °C. Isso foi seguido pela adição de DIAD (825,87 mg, 4,084 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 °C em 5 min. A solução resultante foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x60 mL de diclorometano; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com PE/THF (10% de THF). Isso resultou em 2-[[(3S)-4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)morfolin-3- il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 610,3. Etapa 5
[0308] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2- [[(3S)-4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)morfolin-3-il]metoxi]-6- hidróxibenzaldeído (0,80 g, 1,312 mmol, 1,00 equiv), THF (30,00 mL) e TBAF (1,32 mL, 2,0 equiv, 2 M). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x60 mL de diclorometano, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com PE/THF (55% de THF) como eluentes. O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC Prep Flash (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; eluição de gradiente de 35% de MeCN em água para 60% de MeCN em água por um período de 10 min, em que ambos os solventes contêm 0,1% de FA). Isso resultou em 2-hidróxi-6-[[(3S)-4-[2- (hidroximetil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi]benzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372,1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11,78 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,70- 7,21 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,32-5,15(m, 1H), 5,03-4,21 (m, 5H), 4,18-3,84 (m, 2H), 3,78-3,55 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,112,98 (m, 1H). Exemplo 20. 2-hidróxi-6-{[(2S)-1-[2-(2-metoxietil)piridina-3- carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi}benzaldeído, Composto 24
[0309] Composto 24 foi sintetizado de acordo com o Esquema 20. Esquema 20
Figure img0104
Etapa 1
[0310] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados ácido 2-(2- metoxietil)piridina-3-carboxílico (1,0 g, 5,52 mmol, 1,0 equiv), DMF (20 mL), prolinol (670 mg, 6,62 mmol, 1,2 equiv) e DIEA (2,85 g, 22,08 mmol, 4,0 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (2,52 g, 6,62 mmol, 1,2 equiv) em várias bateladas a 0 °C. Após adição, a mistura foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. A solução reacional foi diluída com 30 mL de H2O e extraída com 3x100 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com 3*50 mL de salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila. [(2S)-1-[2-(2-Metoxietil)piridina-3-carbonil]pirrolidin-2- il]metanol foi obtido. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 265. Etapa 2
[0311] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados [(2S)-1-[2-(2- metoxietil)piridina-3-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol (380 mg, 1,44 mmol, 1,0 equiv), THF (20 mL), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (199 mg, 1,44 mmol, 1,0 equiv) e PPh3 (377 mg, 1,44 mmol, 1,0 equiv). A mistura foi resfriada para 0 °C e agitada por 15 min. Isso foi seguido pela adição de uma solução de DBAD (331 mg, 1,44 mmol, 1,0 equiv) em THF (2 mL) gota a gota com agitação. Após adição, a solução reacional foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. A solução foi, então, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado por HPLC Prep Flash com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna: Ascentis Express C18, 50*3,0 mm, 2,7 um, Fase Móvel A: Água/0,05% de FA, Fase Móvel B: CH3CN, Taxa de fluxo: 1,5 mL/min, Gradiente: 5% de B a 100% de B dentro de 1,2 min, manutenção a 0,6 min. 2-Hidroxi-6-{[(2S)-1-[2-(2- metoxietil)piridina-3-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi}benzaldeído foi obtido. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 385. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,78 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,44-4,39 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,79-3,52 (m, 2H), 3,313,11 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,04-2,79 (m, 2H), 2,24-1,89 (m, 3H), 1,84-1,76 (m, 1H). Exemplo 21. 2-hidróxi-6-{[(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazina-2- carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi}benzaldeído, Composto 25
[0312] Composto 25 foi sintetizado de acordo com o Esquema 21. Esquema 21
Figure img0105
Etapa 1
[0313] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 3-bromopirazina-2- carboxilato de metila (5,00 g, 23,04 mmol, 1,00 equiv), 2-etenil-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,26 g, 27,66 mmol, 1,20 equiv), dioxano (60,00 mL), H2O (10,00 mL), K2CO3 (6,37 g, 46,08 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (1,69 g, 2,30 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 h a 80 oC. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com THF/PE (15%) como eluentes. Isso resultou em 3-etenilpirazina-2-carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 165. Etapa 2
[0314] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados 3- etenilpirazina-2-carboxilato de metila (3,50 g, 21,32 mmol, 1,00 equiv), MeOH (40,00 mL) e NaOMe (3,46 g, 64,05 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 70 °C. A mistura resultante foi concentrada. O valor de pH da solução foi ajustado para 2 a 3 com HCl (1 mol/L). A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com MeOH/DCM (10%) como eluentes. Isso resultou em ácido 3-(2-metoxietil)pirazina-2- carboxílico. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 183. Etapa 3
[0315] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL, foram colocados ácido 3-(2-metoxietil)pirazina-2-carboxílico (1,50 g, 8,23 mmol, 1,00 equiv), prolinol (0,83 g, 8,21 mmol, 1,00 equiv), DIEA (3,19 g, 24,70 mmol, 3,00 equiv) e DMF (30,00 mL). Isso foi seguido pela adição de HATU (3,76 g, 9,88 mmol, 1,20 equiv) em porções a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e MeCN (5% de Fase B até 20% em 10 min); Detector, 254. Isso resultou em [(2S)-1-[3-(2-metoxietil)pirazina-2- carbonil]pirrolidin-2-il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 266. Etapa 4
[0316] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados [(2S)-1-[3-(2- metoxietil)pirazina-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metanol (1,00 g, 3,77 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (0,62 g, 4,49 mmol, 1,19 equiv), PPh3 (1,19 g, 4,52 mmol, 1,20 equiv) e DCM (30,00 mL). Isso foi seguido pela adição de DIAD (0,91 g, 4,52 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com EA/DCM (10%). Isso resultou em 2-hidróxi-6-[[(2S)-1-[3-(2- metoxietil)pirazina-2-carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]benzaldeído. LCMS: (ES, m/z): [M+H] +: 386,2. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δδ 11,77 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,57-7,40 (m, 1H), 6,72-6,33 (m, 2H), 4,58-4,24 (m, 3H), 3,83-3,43 (m, 2H), 3,39-3,19 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,10-2,86 (m, 2H), 2,23-1,73 (m, 4H). Exemplo 22. 2-hidróxi-6-{[(2S)-1-[2-(hidroximetil)benzoil]pirrolidin-2- il]metoxi}benzaldeído, Composto 26
[0317] Composto 26 foi sintetizado de acordo com o Esquema 22. Esquema 22
Figure img0106
Etapa 1
[0318] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados ácido 2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico (2,00 g, 5,121 mmol, 1,00 equiv), DCM (60,00 mL) e DMF (0,05 mL, 0,646 mmol, 0,13 equiv). Isso foi seguido pela adição de cloreto de oxalila (1,30 g, 10,243 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. Isso resultou em cloreto de 2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoíla. Etapa 2
[0319] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados prolinol (0,59 g, 5,868 mmol, 1,2 equiv), TEA (1,48 g, 14,670 mmol, 3 equiv) e DCM (100,00 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de cloreto de 2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoíla (2,00 g, 4,890 mmol, 1,00 equiv) em DCM (30 mL) gota a gota com agitação a 0 °C em 30 min. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 100 mL de DCM. A mistura resultante foi lavada com 1 x 70 mL de HCl a 1 M. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (55%EA) como eluentes. Isso resultou em [(2S)-1-(2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)pirrolidin-2-il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 474,2. Etapa 3
[0320] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados [(2S)-1-(2- [[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)pirrolidin-2-il]metanol (1,00 g, 2,111 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (0,58 g, 4,222 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (1,11 g, 4,222 mmol, 2,00 equiv) e THF (60 mL). A solução resultante foi agitada por 15 min a 0 °C. Isso foi seguido pela adição de DIAD (0,85 g, 4,222 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 °C em 5 min. A solução resultante foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de diclorometano; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com PE/THF (12% de THF) como eluentes. Isso resultou em 2-[[(2S)-1-(2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)pirrolidin-2-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 594,3. Etapa 4
[0321] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2- [[(2S)-1-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)pirrolidin-2-il]metoxi]-6- hidróxibenzaldeído (1,10 g, 1,852 mmol, 1,00 equiv), THF (30,00 mL) e TBAF (1,9 mL, 2 M). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x60 mL de diclorometano; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com PE/THF (52% de THF). O produto bruto foi purificado por HPLC Prep Flash (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; eluição de gradiente de 35% de MeCN em água para 60% de MeCN em água por um período de 10 min, em que ambos os solventes contêm 0,1% de FA). Isso resultou em 2- hidróxi-6-[[(2S)-1-[2-(hidroximetil)benzoil]pirrolidin-2-il]metoxi]benzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 356,1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11,72 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,80-7,13 (m, 5H), 6,78-6,41 (m, 2H), 5,22-5,10 (m, 1H), 4,58-4,28 (m, 4H), 4,07-3,46 (m, 1H), 3,38-3,09 (m, 6,8 Hz, 2H), 2,18-1,70 (m, 4H). Exemplo 23. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[3-(2-metoxietil)pirazina-2- carbonil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído, Composto 27
[0322] Composto 27 foi sintetizado de acordo com o Esquema 23. Esquema 23
Figure img0107
Etapa 1
[0323] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados ácido 3-(2-metoxietil)pirazina-2-carboxílico (2,00 g, 10,98 mmol, 1,00 equiv), (3S)-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]morfolina (2,54 g, 10,98 mmol, 1,00 equiv), Et3N (2,22 g, 21,94 mmol, 2,00 equiv), DCM (30 mL) e EDCI (2,53 g, 13,17 mmol, 1,20 equiv). Isso foi seguido pela adição de HOBt (1,78 g, 13,17 mmol, 1,20 equiv) em porções a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com THF/PE (40%) como eluentes. Isso resultou em (3S)-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-4-[3-(2- metoxietil)pirazina-2-carbonil]morfolina. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 396. Etapa 2
[0324] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados (3S)-3- [[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-4-[3-(2-metoxietil)pirazina-2- carbonil]morfolina (4 g, 10,11 mmol, 1,00 equiv) e EA (20,00 mL). Ao supracitado, HCl(g) em EA (10,11 mL, 20,22 mmol, 2,00 equiv) foi introduzido gota a gota com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 a 8 com NaHCO3 saturado. A solução resultante foi extraída com 5x30 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (100/3) como eluentes. Isso resultou em [(3R)-4-[3-(2- metoxietil)pirazina-2-carbonil]morfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 282. Etapa 3
[0325] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados [(3R)-4-[3-(2-metoxietil)pirazina-2-carbonil]morfolin-3-il]metanol (400,00 mg, 1,42 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (235,68 mg, 1,71 mmol, 1,20 equiv), DCM (10,00 mL) e PPh3 (447,54 mg, 1,71 mmol, 1,20 equiv). Isso foi seguido pela adição de DIAD (345,03 mg, 1,71 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e CAN (30% de Fase B até 50% em 11 min); Detector, 254. Isso resultou em 2-hidróxi-6- {[(3S)-4-[3-(2-metoxietil)pirazina-2-carbonil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído. LCMS: (ES, m/z): [M+H] +: 402. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 10,31 - 10,20 (m, 1H), 8,69 - 8,66 (m, 1H), 8,52 - 8,47 (m, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 1H), 6,64 - 6,48 (m, 1H), 5,00 - 4,94 (m, 1H), 4,52 - 4,31 (m, 2H), 4,14 - 3,92 (m, 1H), 3,81 - 3,23 (m, 6H), 3,14 (s, 3H), 3,09 - 2,88 (m, 3H). Exemplo 24. 3-{3-[(3S)-3-[(2-formil-3-hidróxifenoxi)metil]morfolina-4- carbonil]piridin-2-il}propanonitrila, Composto 28
[0326] Composto 28 foi sintetizado de acordo com o Esquema 24. Esquema 24
Figure img0108
Etapa 1
[0327] Em um frasco de 40 mL, foram colocados 2-cloropiridina-3- carboxilato de metila (2,00 g, 11,66 mmol, 1,00 equiv), DMF (15,00 mL), NaOAc (1,91 g, 23,31 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (1,22 g, 4,66 mmol, 0,40 equiv), Pd(OAc)2 (0,26 g, 1,17 mmol, 0,10 equiv) e acrilonitrila (3,09 g, 58,28 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 130 °C em um banho de óleo. A reação foi, então, diluída arrefecida por água (20 mL) e extraída com EA (40ml). A camada orgânica foi lavada por água (40 mL) duas vezes, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (0 a 9,9%) como eluentes. Isso resultou em 2-[(1E)-2-cianoet-1-en-1-il]piridina-3-carboxilato de metila. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+ 189,1. Etapa 2
[0328] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados (E)-2-(2- cianovinil)nicotinato de metila (1,40 g, 7,44 mmol, 1,00 equiv), CH3OH (20 mL) e Pd/C (140,0 mg, 10%). Ao supracitado, H2 foi introduzido. A solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (0 a 15%) como eluentes. Isso resultou em 2-(2-cianoetil)nicotinato de metila. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 190,1. Etapa 3
[0329] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados 2-(2- cianoetil)nicotinato de metila (1,00 g, 5,26 mmol, 1,00 equiv) e THF (12 mL). Então, uma solução de LiOH (0,44 g, 10,49 mmol, 1,99 equiv) em H2O (6 mL) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e concentrada. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 a 6 com HCl (2 mol/L). O resíduo foi purificado com as seguintes condições: coluna, C18; fase móvel, água (0,05% de FA) e CH3CN (5% até 80% em 8 min); Detector, 220 & 254 nm; Taxa de fluxo, 40 mL/min. Isso resultou em ácido 2-(2-cianoet-il)nicotínico. LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 177,1. Etapa 4
[0330] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados ácido 2-(2-cianoetil)piridina-3-carboxílico (300,0 mg, 1,70 mmol, 1,00 equiv), HATU (777,0 mg, 2,04 mmol, 1,20 equiv), DMF (10 mL), DIEA (550,2 mg, 4,26 mmol, 2,50 equiv) e (3S)-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]morfolina ciclo-hexano (430,0 mg, 1,86 mmol, 1,09 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (0 a 50%) como eluentes. Isso resultou em (S)-3-(3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)morfolina- 4-carbonil)piridin-2-il)-propanonitrila. LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 390,2. Etapa 5
[0331] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados (S)-3-(3- (3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-morfolina-4-carbonil)piridin-2-il)- propanonitrila (0,63 g, 1,62 mmol, 1,00 equiv), THF (10 mL, 123,43 mmol, 76,3 equiv) e TBAF(1,0 M) (2,43 mL, 2,43 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (94,6:5,4) como eluentes. Isso resultou em (R)-3-(3-(3-(hidroximetil)morfolina-4- carbonil)piridin-2-il)propanonitrila. LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 276,1. Etapa 6
[0332] Em um frasco de 40 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados (R)-3-(3-(3-(hidroximetil)morfolina-4- carbonil)piridin-2-il)propanonitrila (0,24 g, 0,87 mmol, 1,00 equiv), THF (10 mL), PPh3 (274,4 mg, 1,05 mmol, 1,20 equiv) e 2,6-di-hidróxibenzaldeído (156,5 mg, 1,13 mmol, 1,30 equiv). Então, DBAD (240,9 mg, 1,05 mmol, 1,20 equiv) foi adicionado gota a gota a 0 °C. Após 20 min, a solução resultante foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (0 a 80%) como eluentes. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Kinetex EVO C18, 21,2*150 mm, 5 μm; Fase móvel; água (0,1% de FA) e CH3CN (35% até 75% em 14 min). Detector; 220nm. Taxa de fluxo, 20 mL/min. Isso resultou em 3-{3-[(3S)-3-[(2-formil-3- hidróxifenoxi)metil]morfolina-4-carbonil]piridin-2-il}propanonitrila. LCMS: (ES, m/z): [M+H] +: 396,2. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,72 (s, 1H), 10,17 (s, 1H ), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,78-7,36 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,49-4,27 (m, 2H), 4,10-3,45 (m, 5H), 3,16 - 2,93 (m, 5H). Exemplo 25. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[2-(2-metoxietil)benzoil]morfolin-3- il]metoxi}benzaldeído, Composto 29
[0333] Composto 29 foi sintetizado de acordo com o Esquema 25. Esquema 25
Figure img0109
Etapa 1
[0334] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados ácido 2-(2-metoxietil)benzoico (500,00 mg, 2,775 mmol, 1,00 equiv), DCM (20,00 mL), (3R)-morfolin-3-ilmetanol (325,04 mg, 2,775 mmol, 1,00 equiv), HATU (1582,51 mg, 4,162 mmol, 1,50 equiv) e DIEA (1075,81 mg, 8,324 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h a 25 oC. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) como eluentes. As frações coletadas foram combinadas e concentradas. Isso resultou em [(3R)-4-[2-(2- metoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 280,2. Etapa 2
[0335] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados [(3R)-4- [2-(2-metoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metanol (200,00 mg, 0,716 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (10 mL), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (98,89 mg, 0,716 mmol, 1,00 equiv), trifenilfosfina (225,36 mg, 0,859 mmol, 1,20 equiv) e DIAD (173,73 mg, 0,859 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h a 25 oC. A mistura resultante foi concentrada. A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase reversa (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; eluição de gradiente de 25% de MeCN em água para 35% de MeCN em água por um período de 10 min, em que ambos os solventes contêm 0,1% de FA) para fornecer 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[2-(2- metoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 400,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (br, 1H), 10,31 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-6,90 (m, 4H), 6,8-6,455 (m, 2H), 4,98-4,87 (m, 1H), 4,44-4,02 (m, 3H), 4,00-3,27 (m, 8H), 3,15-2,55 (m, 4H). Exemplo 26. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[2-(2-metoxietil)benzoil]morfolin-3- il]metoxi}benzaldeído, Composto 30
[0336] Composto 30 foi sintetizado de acordo com o Esquema 26. Esquema 26
Figure img0110
Etapa 1
[0337] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados ácido 2- (2-cianoetil)piridina-3-carboxílico (0,30 g, 1,70 mmol, 1,00 equiv), HATU (777,0 mg, 2,04 mmol, 1,20 equiv), DMF (10,0 mL), DIEA (550,2 mg, 4,26 mmol, 2,50 equiv) e (2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirrolidina (403,50 mg, 1,87 mmol, 1,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água (20ml), extraída com 3 x 20 mL de acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (0-60%) como eluentes. Isso resultou em (S)-3-(3-(2- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)propanonitrila. LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 374,2. Etapa 2
[0338] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados (S)-3-(3- (2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-pirrolidina-1-carbonil)piridin-2- il)propanonitrila (0,4 g, 1,07 mmol, 1,0 equiv), THF (10 mL) e TBAF (1,2 mL, 1,20 mmol, 1,1 equiv). A solução reacional foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH de etila/DCM (6:94) como eluentes. Isso resultou em (S)- 3-(3-(2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil)piridin-2-il)propanonitrila. LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 260,1. Etapa 3
[0339] Em um frasco de 40 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados (S)-3-(3-(2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carbonil)piridin-2-il)propanonitrila (120,00 mg, 0,46 mmol, 1,00 equiv), PPh3 (145,6 mg, 0,56 mmol, 1,20 equiv), THF (10 mL) e 1-(2,6-di-hidróxifenil)etanona (91,5 mg, 0,60 mmol, 1,30 equiv). Então, DBAD (127,9 mg, 0,56 mmol, 1,20 equiv) foi gota a gota a 0 °C. Após 20 min, A solução resultante foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (0 a 90%) como eluentes. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Kinetex EVO C18, 21,2*150 mm, 5 μm; Fase móvel água (0,1% de FA) e CH3CN (40% até 70% em 14 min); Detector, 220nm. Taxa de fluxo, 20 mL/min. Isso resultou em 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[2-(2- metoxietil)benzoil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído. LCMS: (ES, m/z): [M+H] +: 380,2. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ11,68 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,3-4,29 (m, 2H), 4,10-3,59 (m, 1H), 3,32-3,14 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,9-2,81 (m, 2H), 2,15-1,80 (m, 4H). Exemplo 27. 3-{2-[(3S)-3-[(2-formil-3-hidróxifenoxi)metil]morfolina-4- carbonil]fenil}propanonitrila, Composto 31
[0340] Composto 31 foi sintetizado de acordo com o Esquema 27. Esquema 27
Figure img0111
Etapa 1
[0341] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 2- bromobenzoato de metila (3,00 g, 13,951 mmol, 1,00 equiv), acrilonitrila (1,48 g, 27,901 mmol, 2,00 equiv), DIEA (5,41 g, 41,859 mmol, 3,00 equiv), dioxano (50,00 mL) e Pd(P(t-Bu)3)2 (0,71 g, 1,389 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h a 100 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (10%EA) como eluentes. Isso resultou em 2-[(1E)-2- cianoet-1-en-1-il]benzoato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 188,0. Etapa 2
[0342] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2-[(1E)- 2-cianoet-1-en-1-il]benzoato de metila (1,90 g, 10,150 mmol, 1,00 equiv), MeOH (40,00 mL, 987,956 mmol, 97,34 equiv) e Pd/C (0,80 g, 7,517 mmol, 0,74 equiv). O frasco foi evacuado e purgado três vezes com nitrogênio, seguido por enxague com hidrogênio. A mistura foi agitada 4 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado. Isso resultou em 2-(2-cianoetil)benzoato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 190,1. Etapa 3
[0343] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2-(2- cianoetil)benzoato de metila (1,90 g, 10,042 mmol, 1,00 equiv) e MeOH (50,00 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de LiOH (0,72 g, 30,065 mmol, 2,99 equiv) em H2O (10 mL) a 0 °C em 5 min. A solução resultante foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com ácido cítrico (3 mol/L). A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de DCM/MeOH=10:1. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isso resultou em ácido 2-(2-cianoetil)benzoico. LCMS (ES) [M-1]- m/z 174,3. Etapa 4
[0344] Em um tubo vedado de 20 mL, foram colocados ácido 2-(2- cianoetil)benzoico (0,50 g, 2,854 mmol, 1,00 equiv), cloridrato de (3R)-morfolin- 3-ilmetanol (0,66 g, 4,281 mmol, 1,50 equiv), HATU (1,63 g, 4,281 mmol, 1,50 equiv), DIEA (1,11 g, 8,588 mmol, 3,01 equiv) e DMF (10,00 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com PE:THF (45% de THF) como eluentes. Isso resultou em 3-[2-[(3R)-3- (hidroximetil)morfolina-4-carbonil]fenil]propanonitrila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 275,1. Etapa 5
[0345] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 3-[2-[(3R)-3- (hidroximetil)morfolina-4-carbonil]fenil]propanonitrila (0,40 g, 1,458 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (0,40 g, 2,916 mmol, 2 equiv), PPh3 (0,76 g, 2,916 mmol, 2 equiv) e THF (30,00 mL). A solução resultante foi agitada por 15 min a 0 °C. Isso foi seguido pela adição de DIAD (0,59 g, 2,918 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C em 3 min. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com PE/THF (22% de THF) como eluentes. O produto coletado foi purificado por HPLC Prep Flash (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; eluição de gradiente de 45% de MeCN em água para 65% de MeCN em água por um período de 10 min, em que ambos os solventes contêm 0,1% de FA). Isso resultou em 3-{2-[(3S)-3-[(2-formil-3- hidróxifenoxi)metil]morfolina-4-carbonil]fenil}propanonitrila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 395,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11,73 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,63-7,03 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,06-4,22 (m, 3H), 4,12-3,29 (m, 5H), 3,15-2,66 (m, 5H). Exemplo 28. 3-{3-[(3S)-3-[(2-formil-3-hidróxifenoxi)metil]morfolina-4- carbonil]pirazin-2-il}propanonitrila, Composto 32
[0346] Composto 32 foi sintetizado de acordo com o Esquema 28. Esquema 28
Figure img0112
Etapa 1
[0347] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 3- bromopirazina-2-carboxilato de metila (6,00 g, 27,647 mmol, 1,00 equiv), acrilonitrila (4,40 g, 82,941 mmol, 3 equiv), DIEA (10,72 g, 82,941 mmol, 3 equiv), dioxano (60,00 mL) e Pd(P(t-Bu)3)2 (1,41 g, 2,765 mmol, 0,1 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h a 100 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com (10% a 20% de EA) como eluentes. Isso resultou em 3-[(1E)-2- cianoet-1-en-1-il]pirazina-2-carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 190,2. Etapa 2
[0348] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 3-[(1E)- 2-cianoet-1-en-1-il]pirazina-2-carboxilato de metila (1,60 g, 8,458 mmol, 1,00 equiv), MeOH (20,00 mL) e Pd/C (0,60 g, 5,638 mmol, 0,67 equiv). O frasco foi evacuado e purgado três vezes com nitrogênio, seguido por enxague com hidrogênio. A solução resultante foi agitada por 4 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado. Isso resultou em 3-(2-cianoetil)pirazina-2-carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 192,2. Etapa 3
[0349] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 3-(2- cianoetil)pirazina-2-carboxilato de metila (0,70 g, 3,661 mmol, 1,00 equiv) e MeOH (50 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de LiOH^O (0,31 g, 7,387 mmol, 2,02 equiv) em H2O (10 mL) gota a gota com agitação a 0 °C em 5 min. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com ácido cítrico (2 mol/L). A solução resultante foi extraída com 20x100 mL de DCM/MeOH=10:1 e a camada orgânica foi concentrada. Isso resultou em ácido 3-(2-cianoetil)pirazina-2-carboxílico. LCMS (ES) [M-1]- m/z 176,1. Etapa 4
[0350] Em um frasco de 20 mL, foram colocados ácido 3-(2- cianoetil)pirazina-2-carboxílico (0,43 g, 2,427 mmol, 1,00 equiv), cloridrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (0,34 g, 2,913 mmol, 1,2 equiv), HATU (1,11 g, 2,913 mmol, 1,20 equiv), DIEA (0,94 g, 7,281 mmol, 3,00 equiv) e DMF (10,00 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com PE/THF (50% de THF) como eluentes. Isso resultou em 3-[3- [(3R)-3-(hidroximetil)morfolina-4-carbonil]pirazin-2-il]propanonitrila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 277,1. Etapa 5
[0351] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 3-[3-[(3R)-3- (hidroximetil)morfolina-4-carbonil]pirazin-2-il]propanonitrila (200,00 mg, 0,724 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (199,96 mg, 1,448 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (379,72 mg, 1,448 mmol, 2,00 equiv) e THF (20,00 mL). A solução resultante foi agitada por 15 min a 0 °C. Isso foi seguido pela adição de DIAD (292,74 mg, 1,448 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 °C em 5 min. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com PE/THF (35% de THF) como eluentes. O produto coletado foi adicionalmente purificado por HPLC Prep Flash (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; eluição de gradiente de 35% de MeCN em água para 60% de MeCN em água por um período de 10 min, em que ambos os solventes contêm 0,1% de FA). Isso resultou em 3-[3-[(3S)-3-(2-formil-3- hidróxifenoximetil)morfolina-4-carbonil]pirazin-2-il]propanonitrila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 397,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11,75 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 13,7, 2,5 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 1H), 6,80-6,48 (m, 2H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,53-4,31 (m, 2H), 4,12-3,38 (m, 5H), 3,21-3,04 (m, 3H), 2,99-2,90 (m, 2H). Exemplo 29. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[3-(hidroximetil)pirazina-2- carbonil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído, Composto 33
[0352] Composto 33 foi sintetizado de acordo com o Esquema 29. Esquema 29
Figure img0113
Etapa 1
[0353] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 3-bromopirazina-2- carboxilato de metila (5,00 g, 23,039 mmol, 1,00 equiv) e H2O (100,00 mL). Isso foi seguido pela adição de NaBH4 (4,36 g, 115,243 mmol, 5,00 equiv) em várias bateladas a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida pela adição de 50 mL de EtOH e diluída com 150 mL de K2CO3(aq.). . A mistura foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3 x 150 mL de acetato de etila e extraída com 3 x 150 mL de diclorometano; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. Isso resultou em (3-bromopirazin-2-il)metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 189,1. Etapa 2
[0354] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados (3- bromopirazin-2-il)metanol (3,00 g, 15,872 mmol, 1,00 equiv), DCM (60,00 mL), imidazol (2,16 g, 31,729 mmol, 2,00 equiv) e TBSCl (2,87 g, 19,042 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e diluída com 50 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 3 x 150 mL de diclorometano; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (20%EA) como eluentes. Isso resultou em 2-bromo-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 303,1. Etapa 3
[0355] Em um tanque reator de pressão de 250 mL, foram colocados 2- bromo-3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina (6,00 g, 19,784 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (1,45 g, 1,978 mmol, 0,10 equiv), TEA (6,01 g, 59,352 mmol, 3,00 equiv), MeOH (100,00 mL) e CO (gás). A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 oC. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com PE/THF (70% de THF) como eluentes. Isso resultou em 3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2- carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 283,2. Etapa 4
[0356] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados 3- [[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carboxilato de metila (3,10 g, 10,977 mmol, 1,00 equiv) e metanol (50,00 mL). Isso foi seguido pela adição de uma solução de LiOH^O (0,92 g, 21,924 mmol, 2,00 equiv) em H2O (10 mL) gota a gota com agitação a 0 °C em 5 min. A solução resultante foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com ácido cítrico (2 mol/L). A solução resultante foi extraída com 5 x 150 mL de diclorometano; a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. Isso resultou em ácido 3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina- 2-carboxílico. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 269,2. Etapa 5
[0357] Em um frasco de 20 mL, foram colocados ácido 3-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carboxílico (1,00 g, 3,726 mmol, 1,00 equiv), cloridrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (0,68 g, 4,471 mmol, 1,20 equiv), dimetilformamida (10,00 mL), HATU (1,70 g, 4,471 mmol, 1,20 equiv) e DIEA (1,95 mL, 15,064 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 50 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 4 x 60 mL de diclorometano, e a camada orgânica foi lavada com 2 x 100 mL de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com PE/THF (60% de THF) como eluentes. Isso resultou em [(3R)-4-(3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carbonil)morfolin-3- il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 368,2. Etapa 6
[0358] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados [(3R)-4-(3- [[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carbonil)morfolin-3-il]metanol (0,97 g, 2,639 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (0,73 g, 5,279 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (1,38 g, 5,261 mmol, 1,99 equiv) e THF (60 mL). A solução resultante foi agitada por 15 min a 0 °C. Isso foi seguido pela adição de DIAD (1,07 g, 5,279 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 °C em 2 min. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com PE/THF (50% de THF) como eluentes. Isso resultou em 2-[[(3S)-4-(3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina- 2-carbonil)morfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 488,2. Etapa 7
[0359] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2- [[(3S)-4-(3-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]pirazina-2-carbonil)morfolin-3- il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído (0,8 g, 1,641 mmol, 1,00 equiv), THF (20,00 mL) e TBAF (2,5 mL, 1,5 equiv, 2M). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com (60% de THF) como eluentes. O produto coletado foi adicionalmente purificado por HPLC Prep Flash (Prep-C18, 20-45M, 120 g, Tianjin Bonna-Agela Technologies; eluição de gradiente de 30% de MeCN em água para 50% de MeCN em água por um período de 10 min, em que ambos os solventes contêm 0,1% de FA). Isso resultou em 2- hidróxi-6-{[(3S)-4-[3-(hidroximetil)pirazina-2-carbonil]morfolin-3- il]metoxi}benzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 374,1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 11,79 (s, 1H), 10,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 12,2, 2,6 Hz, 1H), 7,62-7,49 (m, 1H), 6,77-6,48 (m, 2H), 5,72-5,51 (m, 1H), 4,954,30 (m, 5H), 4,12-3,39 (m, 5H), 3,24-2,97 (m, 1H). Exemplo 30. 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-di-hidróxietil)benzoil]piperidin-2- il]metoxi}-6-hidróxibenzaldeído, Composto 34
[0360] Composto 34 foi sintetizado de acordo com o Esquema 30. Esquema 30
Figure img0114
Etapa 1
[0361] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados ácido o-bromobenzoico (5,0 g, 24,87 mmol, 1,0 equiv), (2S)-2-[[(terc- butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina (6,90 g, 30,07 mmol, 1,2 equiv), DCM (50,0 mL) e DIEA (6,50 g, 50,29 mmol, 2,0 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (11,40 g, 29,98 mmol, 1,2 equiv) a 0 oC. A solução reacional foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água (30 mL) e extraída com 2x50 mL de diclorometano. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (10%) como eluentes. (S)-(2-Bromofenil)(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)metanona foi obtida. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 412. Etapa 2
[0362] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados (S)-(2- bromofenil)(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)metanona (5,0 g, 12,12 mmol, 1,0 equiv), THF (50 mL) e TBAF a 1 M em THF (12,1 mL, 12,12 mmol, 1,0 equiv). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila (100%) como eluentes. Isso resultou em (S)-(2- bromofenil)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 298. Etapa 3
[0363] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados (S)-(2- bromofenil)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (2,0 g, 6,71 mmol, 1,0 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (1,12 g, 8,11 mmol, 1,2 equiv), THF (80 mL) e PPh3 (2,10 g, 8,01 mmol, 1,2 equiv). Isso foi seguido pela adição de DIAD (1,63 g, 8,05 mmol, 1,2 equiv) a 0 oC. A solução reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (80%) como eluentes. Isso resultou em (S)-2-((1-(2- bromobenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 418. Etapa 4
[0364] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados (S)-2-((1-(2- bromobenzoil)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidróxibenzaldeído (1,57 g, 3,75 mmol, 1,0 equiv), dioxano (20 mL), tributil(etenil)estanano (2,40 g, 7,54 mmol, 2,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (307 mg, 0,37 mmol, 0,10 equiv). A mistura foi agitada durante a noite a 90 °C. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) como eluentes. Isso resultou em (S)-2-hidróxi-6-((1- (2-vinilbenzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 366. Etapa 5
[0365] Em um frasco de 20 mL, foram colocados (S)-2-hidróxi-6-((1-(2- vinilbenzoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído (604 mg, 1,65 mmol, 1,0 equiv), t- BuOH (4,0 mL), H2O (4,0 mL) e ad-mix-alpha (2,60 g, 4,96 mmol, 3,0 equiv). A mistura foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (SHIMADZU (HPLC-01)): Coluna, Coluna Kinetex EVO C18, 21,2*150, 5 μm, fase móvel, Água (0,1% de FA) e CH3CN (45% de Fase B até 65% em 9 min), Detector, UV 254 nm. 2-{[(2S)-1-[2- (1,2-Di-hidróxietil)benzoil]piperidin-2-il]metoxi}-6-hidróxibenzaldeído foi obtido. LCMS: (ES, m/z): [M+H] +: 400,2. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ11,73 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,59-7,20 (m, 5H), 6,88-6,53(m, 2H), 5,26-4,27 (m, 6H), 3,553,05 (m, 4H), 1,94-1,43 (m, 6H). Exemplo 31. 2-{[(3R)-4-{2-[(1S)-1,2-di-hidróxietil]benzoil}tiomorfolin-3- il]metoxi}-6-hidróxibenzaldeído e 2-{[(3R)-4-{2-[(1R)-1,2-di- hidróxietil]benzoil}tiomorfolin-3-il]metoxi}-6-hidróxibenzaldeído
[0366] Composto 35, Diastereômero 1 e Composto 35, Diastereômero 2 foram sintetizados de acordo com o Esquema 31. Esquema 31
Figure img0115
Etapa 1
[0367] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados ácido 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoico (900 mg, 4,05 mmol, 1,00 equiv), DMF (10,0 mL), (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol (593 mg, 4,45 mmol, 1,10 equiv) e DIEA (1,05 g, 8,09 mmol, 2,00 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (2,31 g, 6,07 mmol, 1,50 equiv) a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 50 mL de H2O e extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/10) como eluentes. Isso resultou em [(3R)-4-[2-(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)benzoil]tiomorfolin-3-il]metanol. [M+1] + m/z: 338,1. Etapa 2
[0368] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados [(3R)-4- [2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoil]tiomorfolin-3-il]metanol (620 mg, 1,83 mmol, 1,00 equiv), DCE (8,0 mL) e DIEA (1,42 g, 11,02 mmol, 6,00 equiv). Isso foi seguido pela adição de MsCl (420 mg, 3,67 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A essa solução foi adicionado 2,6-di-hidróxibenzaldeído (253 mg, 1,83 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 6 h a 80 °C. A mistura reacional foi resfriada e concentrada. A solução resultante foi diluída com 5 mL de ACN. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep Flash com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, sílica gel C18; fase móvel, H2O (0,1% de HCOOH)/ACN=1/1 aumentando para H2O (0,1% de HCOOH)/ACN=1/2 dentro de 10 min; Detector, UV 254 nm. Isso resultou em 2-[[(3R)-4-[2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)benzoil]tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído. [M+1] + m/z: 458,2. Etapa 3
[0369] 2-hidróxi-6-[[(3R)-4-[2-(2-metil-1,3-dioxolan-4- il)benzoil]tiomorfolin-3-il]metoxi] benzaldeído foi purificado por HPLC Quiral Prep com as seguintes condições: Fase móvel A: n-Hexano; Fase móvel B: EtOH; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Coluna: DAICEL CHIRALPAK ID, 250*20 mm, 5 μm; Gradiente: 5% de B em 20 min; Detector, UV 254 nm. Os produtos coletados foram submetidos à análise de HPLC quiral analítica (Nome do Instrumento: Shimadzu LC-20AD; Fase Móvel A: n-Hexano; Fase Móvel B: Etanol; Coluna: CHIRALPAK IC-3, 50*4,6 mm, 3 um IC30CC-SC002). Isso resultou em Composto 31d, Diastereômero 2 (Tempo de Retenção de HPLC Analítica = 2,188 min) e Composto 31d, Diastereômero 1 (Tempo de Retenção de HPLC Analítica = 2,988 min). Etapa 4A: Composto 35, Diastereômero 1
[0370] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados Composto 31, Diastereômero 1 (80 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv), ACN (2,0 mL), Yb(OTf)3, H2O (54 mg, 0,08 mmol, 0,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 5 mL de ACN e filtrada. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Coluna, Welch Xtimate C18, 21,2*250 mm,5 μm; fase móvel, Água e ACN (15% de Fase B até 70% em 20 min); Detector, UV 254 nm. O produto foi analisado por SFC quiral (Nome do Instrumento: Shimadzu LC-30AD SF; Coluna: AS-3, 100*3mm). Isso resultou em Composto 35, Diastereômero 1. Tempo de retenção de SFC = 2,75 min. LCMS [M+1] + m/z: 418,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (br, 1H), 10,43-10,06 (m, 1H), 7,64-6,88 (m, 5H), 6,87-6,45 (m, 2H), 5,57-5,15 (m, 2H), 4,93-4,37 (m, 4H), 3,68-3,37 (m, 3H), 3,24-2,83 (m, 2H), 2,83-2,59 (m, 2H), 2,48-2,22 (m, 1H). Etapa 4B: Composto 35, Diastereômero 2
[0371] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados Composto 31d, Diastereômero 2 (90 mg, 0,19 mmol, 1,00 equiv), ACN (2,0 mL) e Yb(OTf)3 H2O (61 mg, 0,09 mmol, 0,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 5 mL de ACN e filtrada. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (2#SHIMADZU (HPLC-01)): Coluna, Welch Xtimate C18, 21,2*250 mm,5 μm; fase móvel, Água e ACN (15% de Fase B até 70% em 18 min); Detector, UV 254 nm. O produto foi analisado por SFC quiral (Nome do Instrumento: Shimadzu LC-30AD SF; Coluna: AS-3, 100*3mm). Isso resultou em Composto 35, Diastereômero 2. Tempo de retenção de SFC = 2,44 min. LCMS [M+1] + m/z: 418,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (br, 1H), 10,46-10,03 (m, 1H), 7,70-6,90 (m, 5H), 6,82-6,48 (m, 2H), 5,52-5,15 (m, 2H), 4,93-4,02 (m, 4H), 3,63-3,36 (m, 3H), 3,26-2,90 (m, 2H), 2,88-2,55 (m, 2H), 2,48-2,24 (m, 1H). Exemplo 32. 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-di-hidróxietil)piridina-3-carbonil]piperidin- 2-il]metoxi}-6-hidróxibenzaldeído, Composto 36
[0372] Composto 36 foi sintetizado de acordo com o Esquema 32. Esquema 32
Figure img0116
Etapa 1
[0373] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico (4,0 g, 19,80 mmol, 1,0 equiv), (2S)-2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piperidina (5,50 g, 23,97 mmol, 1,2 equiv), DCM (50 mL) e DIEA (5,13 g, 39,70 mmol, 2,0 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (9,07 g, 23,85 mmol, 1,2 equiv) a 0 oC. A solução reacional foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água (50 mL) e extraída com 2x50 mL de diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/4). (S)-(2-Bromopiridin-3-il)(2- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)metanona foi obtida. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 413. Etapa 2
[0374] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados (S)-(2- bromopiridin-3-il)(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piperidin-1-il)metanona (8,0 g, 19,35 mmol, 1,0 equiv), THF (80 mL) e TBAF (1 M em THF) (20 mL, 20,0 mmol, 1,0 eq). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e concentrada para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila (100%) como eluente. Isso resultou em (S)-(2-bromopiridin-3-il)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 299. Etapa 3
[0375] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados (S)-(2- bromopiridin-3-il)(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (2,0 g, 6,69 mmol, 1,0 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (1,10 g, 7,96 mmol, 1,2 equiv), PPh3 (2,10 g, 8,01 mmol, 1,2 equiv) e THF (80 mL). Isso foi seguido pela adição de DIAD (1,63 g, 8,06 mmol, 1,2 equiv) a 0 oC. Após adição, a solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) como eluentes. Isso resultou em 2- (S)-2-((1-(2-bromonicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 419. Etapa 4
[0376] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 2-(S)-2-((1-(2- bromonicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)-6-hidróxibenzaldeído (3,20 g, 7,63 mmol, 1,0 equiv), dioxano (30 mL), tributil(etenil)estanano (4,85 g, 15,30 mmol, 2,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (624 mg, 0,76 mmol, 0,10 equiv). A mistura foi agitada durante a noite a 90 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução reacional foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) como eluentes. Isso resultou em (S)-2-hidróxi-6-((1-(2-vinilnicotinoil)piperidin-2- il)metoxi)benzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 367. Etapa 5
[0377] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados (S)-2- hidróxi-6-((1-(2-vinilnicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído (500 mg, 1,37 mmol, 1,0 equiv), t-BuOH (20,0 mL), H2O (20,0 mL) e AD-mix-alpha (5,31 g, 6,82 mmol, 5,0 equiv). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (SHIMADZU (HPLC-01): Coluna, Coluna Kinetex EVO C18, 21,2*150, 5 μm, fase móvel, Água (0,1% de FA) e CH3CN (45% de Fase B até 65% em 9 min), Detector, UV 254 nm. Isso resultou em 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-di-hidróxietil)piridina-3-carbonil]piperidin-2-il]metoxi}-6- hidróxibenzaldeído. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 401,2. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 11,82-11,66 (m, 1H), 10,34-10,14 (m, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,68-7,31 (m, 3H), 6,78-6,54 (m, 2H), 5,22-5,19 (m, 2H), 4,71-4,29 (m, 4H), 3,683,58 (m, 2H), 3,19-2,90 (m, 2H), 2,08-1,50 (m, 6H). Exemplo 33. 2-hidróxi-6-{[(3R)-4-[2-(2-hidróxietil)piridina-3- carbonil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído, Composto 37
[0378] Composto 37 foi sintetizado de acordo com o Esquema 33. Esquema 33
Figure img0117
Etapa 1
[0379] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL, foram colocados ácido 2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico (1,50 g, 5,33 mmol, 1,0 equiv), cloridrato de (3S)-morfolin-3-ilmetanol (980 mg, 6,38 mmol, 1,2 equiv), DCM (15 mL) e DIEA (2,07 g, 16,02 mmol, 3,0 equiv). HATU (2,40 g, 6,31 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado em 3 bateladas a 0 °C. Após adição, a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água (20 mL), e extraída com 3x20 mL de diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (80%) como eluentes. Isso resultou em (S)-(2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 381. Etapa 2
[0380] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados (S)-(2-(2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)piridin-3-il)(3-(hidroximetil)morfolino)metanona (1,98 g, 5,20 mmol, 1,0 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (863 mg, 6,25 mmol, 1,2 equiv), PPh3 (1,64 g, 6,25 mmol, 1,2 equiv) e THF (80 mL). Após resfriamento para 0 °C, DBAD (1,44 g, 6,25 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (80%) como eluentes. Isso resultou em (R)-2-((4-(2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 501. Etapa 3
[0381] Em um frasco de 20 mL, foram colocados (R)-2-((4-(2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidróxibenzaldeído (300 mg, 0,60 mmol, 1,0 equiv), CH3CN (5,0 mL) e HCOOH (1,0 mL). A solução reacional foi agitada por 1 h a 50 °C e, então, concentrada para remover o solvente. O resíduo foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna Kinetex EVO C18, 21,2*150, 5 μm, fase móvel, Água (0,1% de FA) e CH3CN (10% de Fase B até 50% dentro de 15 min), detector, UV 254 nm. Isso resultou em 2-hidróxi-6-{[(3R)-4-[2-(2-hidróxietil)piridina-3-carbonil]morfolin-3- il]metoxi}benzaldeído. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 387,1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 11,74 (br, 1H), 10,33-10,12 (m, 1H), 8,56 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,717,29 (m, 3H), 6,78-6,52 (m, 2H), 5,03-4,89 (m, 1H), 4,65- 4,34 (m, 3H), 4,11-3,34 (m, 7H), 3,11-2,84 (m, 3H). Exemplo 34. 2-hidróxi-6-{[(2R)-1-[2-(2-hidróxietil)piridina-3- carbonil]piperidin-2-il]metoxi}benzaldeído, Composto 38
[0382] Composto 38 foi sintetizado de acordo com o Esquema 34. Esquema 34
Figure img0118
Etapa 1
[0383] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados ácido 2-[2- [(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico (1,00 g, 3,55 mmol, 1,00 equiv), DMF (25,0 mL), (2R)-piperidin-2-ilmetanol (491 mg, 4,26 mmol, 1,20 equiv) e DIEA (551 mg, 4,26 mmol, 1,20 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (1,62 g, 4,26 mmol, 1,2 equiv) em várias bateladas a 0 °C. A solução reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi diluída com 30 mL de H2O e extraída com 3 x 100 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com 1 x 50 mL de salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) como eluentes. Isso resultou em [(2R)-1-(2-[2-[(terc- butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)piperidin-2-il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 379. Etapa 2
[0384] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados [(2R)-1-(2-[2- [(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)piperidin-2-il]metanol (1,20 g, 3,17 mmol, 1,00 equiv), THF (50,0 mL), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (525 mg, 3,80 mmol, 1,20 equiv) e PPh3 (998 mg, 3,80 mmol, 1,20 equiv). Isso foi seguido pela adição de uma solução de DIAD (769 mg, 3,80 mmol, 1,20 equiv) em THF (2,00 mL) gota a gota com agitação a 0 °C. A solução reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1) como eluentes. Isso resultou em 2-[[(2R)-1-(2-[2- [(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)piperidin-2-il]metoxi]-6- hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 499. Etapa 3
[0385] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados 2-[[(2R)- 1-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)piperidin-2-il]metoxi]- 6-hidróxibenzaldeído (300 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), CH3CN (5,00 mL) e HCOOH (1,00 mL). A mistura foi agitada por 3 h a 50 °C em banho de óleo. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep Flash com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna: Ascentis Express C18, 50*3,0 mm, 2,7 um, Fase Móvel A: Água/0,05% de FA, Fase Móvel B: CH3CN; Taxa de fluxo: 1,5 mL/min, Gradiente: 5% de B a 100% de B em 1,2 min, manutenção a 0,6 min. Isso resultou em 2-hidróxi-6-{[(2R)-1-[2-(2-hidróxietil)piridina-3-carbonil]piperidin-2- il]metoxi}benzaldeído. LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 385. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 11,73 (br, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,69-7,23 (m, 3H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,21-5,20 (m, 1H), 4,65-4,27 (m, 3H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,20-2,68 (m, 4H), 1,95-1,39 (m, 6H). Exemplo 35. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[2-(2-hidróxi-2-metilpropil)piridina-3- carbonil]morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído, Composto 39
[0386] Composto 39 foi sintetizado de acordo com o Esquema 35. Esquema 35
Figure img0119
Etapa 1
[0387] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 3-bromo-2- metilpiridina (20,0 g, 116,26 mmol, 1,0 equiv) e THF (400 mL). Isso foi seguido pela adição de LDA (2 M em THF) (69,8 mL, 139,51 mmol, 1,2 equiv) a -78 °C e agitada por 0,5 h. A isso foi adicionada acetona (7,46 g, 128,45 mmol, 1,1 equiv) na mesma temperatura. A mistura foi agitada por 1 h a -78 °C. A reação foi, então, arrefecida pela adição de NH4Cl(aq) (300 mL) e extraída com 3x500 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (15%) como eluentes. Isso resultou em 1-(3-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-2-ol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 230. Etapa 2
[0388] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados 1-(3- bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-2-ol (4,0 g, 17,38 mmol, 1,0 equiv), TBSCl (3,10 g, 20,86 mmol, 1,2 eq), DMF (40 mL), imidazol (2,38 g, 34,76 mmol, 2,0 eq) e DMAP (212 mg, 1,74 mmol, 0,10 equiv). A solução reacional foi agitada 24 h a 60 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi, então, arrefecida pela adição de água (50 mL) e extraída com 3x50 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com 2x50 mL de salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/20) como eluentes. Isso resultou em 3-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)piridina. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 344. Etapa 3
[0389] Em um tanque reator de pressão de 250 mL, foram colocados 3- bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)piridina (4,18 g, 12,14 mmol, 1,0 equiv), MeOH (80 mL), TEA (2,45 g, 24,28 mmol, 2,0 equiv) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (495 mg, 0,61 mmol, 0,05 eq). A mistura foi agitada por 12 h a 130 °C sob atmosfera de CO(g) a 30 atm. A mistura foi concentrada para remover o solvente; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/petróleo (1/3) como eluentes. Isso resultou em 2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)nicotinato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 324. Etapa 4
[0390] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foram colocados 2-(2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)nicotinato de metila (2,0 g, 6,18 mmol, 1,0 equiv), MeOH (16 mL) e H2O (8 mL). Isso foi seguido pela adição de LiOH (520 mg, 12,26 mmol, 2,0 equiv) a 0 °C. A mistura foi agitada por 2 h a 50 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, o valor de pH da solução foi ajustado para 7 com ácido cítrico. Os sólidos foram coletados por filtração e secos sob lâmpada infravermelha. Isso resultou em ácido 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- metilpropil)nicotínico. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 310. Etapa 5
[0391] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL, foram colocados ácido 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)nicotínico (1,60 g, 5,17 mmol, 1,0 equiv), cloridrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (951 mg, 6,19 mmol, 1,2 equiv), DMF (16 mL) e DIEA (2,0 g, 15,48 mmol, 3,0 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (2,36 g, 6,21 mmol, 1,20 equiv) a 0 oC. A solução reacional foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água (30 mL) e extraída com 3x30 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mLx3) e seca em sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) como eluentes. Isso resultou em (R)-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)piridin-3-il)(3- (hidroximetil)morfolino)metanona. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 409. Etapa 6
[0392] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados (R)-(2-(2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)piridin-3-il)(3- (hidroximetil)morfolino)metanona (1,0 g, 2,45 mmol, 1,0 equiv), 2,6-di- hidróxibenzaldeído (406 mg, 2,94 mmol, 1,2 equiv), PPh3 (770 mg, 2,94 mmol, 1,2 equiv) e THF (50 mL). Isso foi seguido pela adição de DIAD (594 mg, 2,94 mmol, 1,2 equiv) a 0 oC. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). Isso resultou em (S)-2-((4-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- metilpropil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 529. Etapa 7
[0393] Em um frasco de 20 mL, foram colocados (S)-2-((4-(2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropil)nicotinoil)morfolin-3-il)metoxi)-6- hidróxibenzaldeído (600 mg, 1,14 mmol, 1,0 equiv), CH3CN (5,0 mL) e HCOOH (1,0 mL). A mistura foi agitada por 1 h a 50 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução reacional foi diretamente purificada por HPLC Prep com condições: Coluna, Ascentis Express C18, 50*3,0 mm, 2,7 um, Fase Móvel A: Água/0,05% de FA, Fase Móvel B: CH3CN, Taxa de fluxo: 1,5 mL/min, Gradiente: 5% de B a 100% de B em 1,2 min, manutenção a 0,6 min. Isso resultou em (S)-2-hidróxi-6-((4-(2-(2-hidróxi-2-metilpropil)nicotinoil)morfolin-3- il)metoxi)benzaldeído. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 415,2. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 11,75 (br, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,78-7,28 (m, 3H), 6,81-6,53 (m, 2H), 5,19-4,35 (m, 4H), 4,11-3,88 (m, 1H), 3,71-3,35 (m, 4H), 3,15-2,59 (m, 3H), 1,31-0,92 (m, 6H). Exemplo 36. 2-hidróxi-6-({4-[2-(hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3- il}metoxi)benzaldeído, Composto 40
[0394] Composto 40 foi sintetizado de acordo com o Esquema 36. Esquema 36
Figure img0120
Etapa 1
[0395] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL, foram colocados ácido 2-hidróximetilbenzoico (10,0 g, 65,7 mmol, 1,00 equiv), imidazol (8,95 g, 131 mmol, 2,00 equiv) e DCM (200 mL). A essa solução foi adicionado TBDPS-Cl (21,6 g, 78,8 mmol, 1,20 equiv) gota a gota a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 16 h a 0 a 25 °C. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de DCM. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50 a 1:1) como eluentes. Isso resultou em ácido 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 391,2. Etapa 2
[0396] À uma solução de ácido 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico (2,00 g, 5,12 mmol, 1,00 equiv) em DCM (20,0 mL) foi adicionado (COCl)2 (1,30 g, 10,2 mmol, 2,00 equiv) gota a gota a 0 °C. A solução resultante foi aquecida para 40 °C por 5 h. A reação foi, então, concentrada para gerar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em THF (20,0 mL) e TEA (1,55 g, 15,3 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado. A essa solução foi adicionado tiomorfolin-3-ilmetanol (0,68 g, 5,12 mmol, 1,00 equiv) em porções a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 16 h a 0 a 25 °C. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50 a 1:5) como eluentes. Isso resultou em [4- (2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 506,7. Etapa 3
[0397] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL sob atmosfera de N2, foram colocados [4-(2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metanol (1,80 g, 3,55 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (0,74 g, 5,33 mmol, 1,50 equiv), PPh3 (1,40 g, 5,33 mmol, 1,50 equiv) e DCM (30,0 mL). A essa solução foi adicionada uma solução de DBAD (1,23 g, 5,33 mmol, 1,5,0 equiv) em DCM (3,0 mL) gota a gota a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 15 h a 0 a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100 a 1:1). Isso resultou em 2-[[4-(2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 626,2 Etapa 4
[0398] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados 2-[[4-(2-[[(terc-butildifenilsilil) oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3- il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído (1,05 g, 1,67 mmol, 1,00 equiv), THF (5,00 mL) e TBAF (0,33 mL, 0,330 mmol, 0,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 0 a 25 oC. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (50:1-1:1) como eluentes. Isso resultou em 2-hidróxi-6-({4-[2-(hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3- il}metoxi)benzaldeído. LCMS (ES) [M+Na]+ m/z:410,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 7,51-7,13 (m, 5H), 6,68-6,41 (m, 2H), 5,79-5,48 (m, 1H), 5,01-4,30 (m, 6H), 3,84-2,31 (m, 5H). Exemplo 37. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-[2-(hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3- il]metoxi}benzaldeído e 2-hidróxi-6-{[(3R)-4-[2- (hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3-il]metoxi}benzaldeído Esquema 37
Figure img0121
[0399] Composto 40 foi purificado por HPLC Quiral Prep (Condições: Coluna: Lux Cellulose-4, 4,6*100 mm, 3 μm; fase móvel, A: n-Hexano B: Etanol (35% de B em 18 min); Taxa de fluxo: 30 mL/min; Detector, 220 nm) e foi analisado por HPLC quiral analítica (Condições: nome do instrumento: Shimadzu LC-20AD; Fase Móvel A: n-Hexano/DCM=5/1; Fase Móvel B: Etanol; Coluna: CHIRALPAK IA-3, 50*4,6 mm, 3 um IA30CC-UL005). Isso resultou em Enantiômero 1 e Enantiômero 2 do Composto 40.
[0400] Composto 40, Enantiômero 1: Tempo de retenção de HPLC quiral analítica = 2,42 min; LCMS (ES) [M+Na]+ m/z:410,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 11,81-11,70 (m, 1H), 10,32-10,16 (m, 1H), 7,59-7,22 (m, 5H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,42- 4,41 (m, 6H), 3,47-3,32 (m, 1H), 3,32-2,90 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H).
[0401] Composto 40, Enantiômero 2: Tempo de retenção de HPLC quiral analítica = 4,50 min. LCMS (ES) [M+Na]+ m/z:410,1; 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 11,98-11,87 (m, 1H), 10,36 (br, 1H), 7,54-7,34 (m, 4H), 7,26-7,15 (m, 1H), 6,596,52 (m, 2H), 5,71-4,35 (m, 5H), 3,91-3,03 (m, 3H), 3,02-2,33 (m, 4H). Exemplo 38. 2-hidróxi-6-{[(3R)-4-[2-(hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3- il]metoxi}benzaldeído Esquema 38
Figure img0122
Etapa 1
[0402] Em um frasco redondo de 1 L, foram colocados ftalida (25,0 g, 186,3 mmol, 1,0 equiv), H2O (250 mL) e NaOH (14,91 g, 372,762 mmol, 2 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h a 100 oC em um banho de óleo. A mistura reacional foi resfriada para 0 oC. Os sólidos foram precipitados após o valor de pH da solução ter sido ajustado para 1 com HCl (12 mol/L). O produto sólido foi coletado por filtração. Isso resultou em ácido 2-hidróximetilbenzoico. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 153,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (br, 1H), 7,85 (dd, J =1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J =1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,57 (td, J =1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,34 (td, J =1,5, 7,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H). Etapa 2
[0403] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL, foram colocados ácido 2-hidróximetilbenzoico (15,0 g, 98,6 mmol, 1,0 equiv), DCM (200 mL) e imidazol (10,0 g, 147,8 mmol, 1,5 equiv). Após a reação ter sido resfriada para 0 oC, TBDPSCl (32,5 g, 118,3 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 16 h a 25 oC. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 300 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3 x 250 mL de acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50 a 1:1) como eluentes. Isso resultou em ácido 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 391,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 7,93 (td, J = 1,8, 7,8, Hz, 2H), 7,70-7,64 (m, 5H), 7,50-7,37 (m, 7H), 5,15 (s, 2H), 1,06 (s, 9H). Etapa 3
[0404] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL, foram colocados ácido 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoico (15,0 g, 38,4 mmol, 1,0 equiv), DCM (250 mL) e duas gotas de DMF. Após a reação ter sido resfriada para 0 oC, (COCl)2 (5,8 g, 46,1 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 5 h a 40 oC. A mistura foi concentrada sob vácuo. Isso resultou em cloreto de 2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoíla, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 4
[0405] ]À uma solução de (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol (5,3 g, 40,3 mmol, 1,05 equiv) e TEA (7,8 g, 76,7 mmol, 2,0 equiv) em THF (250 mL) foi adicionado cloreto de 2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoíla (15,7 g, 38,3 mmol, 1,0 equiv) em THF (50 mL) gota a gota a 0 oC. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 5 h a 0 a 25 oC. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x150 mL de acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50 a 1:5) como eluentes. Isso resultou em [(3R)-4-(2-[[(terc- butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil) tiomorfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 506; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,65-7,63 (m, 5H), 7,62-7,27 (m, 9H), 4,84-4,53 (m, 4H), 3,80-3,52 (m, 3H), 3,30-2,67 (m, 3H), 2,43-1,99 (m, 2H), 1,06 (s, 9H). Etapa 5
[0406] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2,5 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, foram colocados [(3R)-4-(2- [[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3-il]metanol (18,0 g, 35,5 mmol, 1,00 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (5,4 g, 39,1 mmol, 1,1 equiv), DCM (900,00 mL) e PPh3 (14,0 g, 53,3 mmol, 1,5 equiv). Isso foi seguido pela adição de DBAD (9,8 g, 42,7 mmol, 1,2 equiv) em DCM (100 mL) gota a gota com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 15 h a 0 a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100 a 1:1) como eluentes. Isso resultou em 2-[[(3R)-4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3- il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 626,2; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,61-7,41 (m, 16H), 6,55 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,23-5,19 (m, 1H), 4,69-4,21 (m, 5H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,07-2,85 (m, 2H), 2,16-1,99 (m, 1H), 1,06 (s, 9H). Etapa 6
[0407] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL, foram colocados 2-[[(3R)-4-(2-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]benzoil)tiomorfolin-3- il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído (14,0 g, 22,3 mmol, 1,0 equiv) e THF (140 mL). A essa solução foi adicionado uma solução de TBAF (4,5 mL, 4,50 mmol, 0,20 equiv, 1 M em THF) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 3 h a 0 a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50 a 1:1) para gerar produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep Flash com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, sílica gel C18; fase móvel, MeCN/ H2O=1:9 aumentando para MeCN/ H2O=1:1 dentro de 15; Detector, 220. Isso resultou em 2-hidróxi-6-{[(3R)-4-[2-(hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3- il]metoxi}benzaldeído, que foi submetida à análise de HPLC quiral analítica com as seguintes condições: Nome do Instrumento: Shimadzu LC-20AD; Fase Móvel A: n-Hexano/DCM=5/1; Fase Móvel B: Etanol; Coluna: CHIRALPAK IA-3, 50*4,6 mm, 3 um IA30CC-UL005. Tempo de retenção de HPLC Quiral Analítica: 4,540 min. LCMS (ES, m/z): [M+Na] +: 410,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,81-11,70 (m, 1H), 10,32-10,10 (m, 1H), 7,59-7,22 (m, 5H), 6,77-6,55 (m, 2H), 5,42-4,08 (m, 6H), 3,42-3,37 (m, 1H), 3,21-2,90 (m, 2H), 2,71-2,95 (m, 2H), 2,44-2,40 (m, 1H).
[0408] Com base no produto do Esquema 38, foi determinado que o Composto 40, Enantiômero 2 corresponde a 2-hidróxi-6-{[(3R)-4-[2- (hidroximetil)benzoil]tiomorfolin-3-il]metoxi}benzaldeído. Exemplo 39. 2-{[(2S)-1-{2-[(1R)-1,2-di-hidróxietil]benzoil}piperidin-2- il]metoxi}-6-hidróxibenzaldeído e 2-{[(2S)-1-{2-[(1S)-1,2-di- hidróxietil]benzoil}piperidin-2-il]metoxi}-6-hidróxibenzaldeído Esquema 39 Etapa 1
Figure img0123
[0409] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL, foram colocados 2-bromobenzaldeído (10,0 g, 54,05 mmol, 1,0 equiv), bromidrato de metiltrifenil-lambda5-fosfano (23,20 g, 64,58 mmol, 1,2 equiv) e DMF (100 mL). Isso foi seguido pela adição de NaH (60% em óleo mineral) (9,67 g, 241,69 mmol, 4,5 equiv) cuidadosamente a 0 °C em quatro bateladas. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água/ice (100 mL), extraída com 3x100 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (80 mLx3) e seca em sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com PE (100%) como eluentes. Isso resultou em 1-bromo-2-vinilbenzeno. GCMS: 182. Etapa 2
[0410] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados 1- bromo-2-vinilbenzeno (8,50 g, 46,43 mmol, 1,0 equiv), acetona (130 mL), H2O (13 mL), NMO (5,43 g, 46,35 mmol, 1,0 equiv) e KzOsOr∑HzO (730 mg, 2,32 mmol, 0,05 equiv). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com THF/PE (15%) como eluentes. Isso resultou em -(2-bromofenil)etano-1,2-diol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 217. Etapa 3
[0411] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foram colocados 1-(2- bromofenil)etano-1,2-diol (5,10 g, 23,50 mmol, 1,0 equiv), 2,2-dimetoxipropano (4,17 g, 40,04 mmol, 1,7 equiv), TsOH (812 mg, 4,72 mmol, 0,20 equiv) e DMF (75 mL). A solução reacional foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água (100 mL) e extraída com 3x100 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL*3) e seca em sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com PE (100%) como eluentes. Isso resultou em 4-(2- bromofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano. GCMS: 256. Etapa 4
[0412] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 4-(2- bromofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (2,50 g, 9,72 mmol, 1,0 equiv) e THF (50 mL). Isso foi seguido pela adição de n-BuLi (2,5 M em THF) (4,68 mL, 11,68 mmol, 1,2 equiv) a -78 °C. A solução reacional foi agitada por 30 min a -78 °C. A isso, cloroformato de etila (2,11 g, 19,44 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado a -78 °C. A solução resultante foi agitada por mais 1 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de NH4Cl (aq) (60 mL) e extraída com 3x50 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo(1:10) como eluentes. Isso resultou em 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)benzoato de etila. GCMS: 250. Etapa 5
[0413] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram colocados 2-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoato de etila (1,60 g, 6,39 mmol, 1,0 equiv), EtOH (10,0 mL), H2O (50,0 mL) e LiOH.H2O (538 mg, 12,82 mmol, 2,0 equiv). A solução reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o valor de pH do resíduo foi ajustado para 4 com HCl a 2 N. O sólido foi coletado por filtração e seco sob lâmpada infravermelha. Isso resultou em ácido 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoico. LCMS (ES) [M-1]+ m/z: 221. Etapa 6
[0414] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 mL, foram colocados ácido 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)benzoico (865 mg, 3,89 mmol, 1,0 equiv), (2S)-piperidin-2-ilmetanol (537 mg, 4,66 mmol, 1,2 equiv), DMF (20 mL) e DIEA (1,0 g, 7,74 mmol, 2,0 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (1,78 g, 4,68 mmol, 1,2 equiv) a 0 oC. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de água (30 mL) e extraída com 3x20 mL de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/3) como eluentes. Isso resultou em (2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)fenil)((S)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 320. Etapa 7 e Etapa 8
[0415] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados (2-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)fenil)((S)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)metanona (900 mg, 2,82 mmol, 1,0 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (467 mg, 3,38 mmol, 1,2 equiv), PPh3 (887 mg, 3,38 mmol, 1,20 equiv) e THF (60 mL). Isso foi seguido pela adição de DIAD (684 mg, 3,38 mmol, 1,2 equiv) a 0 oC. Após adição, a solução reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para remover o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) como eluentes.
[0416] O produto de racemato coletado foi separado por HPLC Quiral Prep com as seguintes condições: Fase móvel: A: n-Hexano, B: Etanol, Taxa de fluxo: 20 mL/min, Coluna: CHIRALPAK IC-3, 4,6*50 mm, 3 μm, Gradiente: 30% de B em 18 min, 220 nm.
[0417] Os enantiômeros separados foram submetidos à análise de HPLC quiral analítica (Nome do Instrumento: Shimadzu LC-20AD; Fase Móvel A: n- Hexano; Fase Móvel B: Etanol; Coluna: CHIRALPAK IC-3, 50*4,6 mm, 3 um IC30CC- SC002). Isso resultou em Composto 39h, Diastereômero 1 (condições de análise de HPLC quiral: Rt = 2,03 min) e Composto 39h, Diastereômero 2 (condições de análise de HPLC quiral: Rt = 2,89 min). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 440. Etapa 9a
[0418] Em um frasco de 25 mL, foram colocados Composto 39h, Diastereômero 1 (288 mg, 0,66 mmol, 1,0 equiv), CH3CN (8,0 mL) e Yb(OTf)3 (203 mg, 0,33 mmol, 0,50 equiv). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A solução reacional foi diretamente purificada por HPLC Prep com as seguintes condições (SHIMADZU (HPLC-01): Coluna, Coluna XBridge C18 OBD Prep, 10 μm, 19 mm X 250 mm, fase móvel, Água (0,1% de FA) e CH3CN (5% de Fase B até 50% em 12 min), Detector, UV 254 nm. Isso resultou em Composto 34, Diastereômero 1. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 400. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,8311,73 (m, 1H), 10,30-10,19 (m, 1H), 7,57-7,21 (m, 5H), 6,79-6,53 (m, 2H), 5,254,56 (m, 6H), 3,47-2,88 (m, 4H), 1,93-1,37 (m, 6H). Etapa 9b
[0419] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foram colocados Composto 39h, Diastereômero 2 (307 mg, 0,70 mmol, 1,0 equiv), CH3CN (8,0 mL), Yb(OTf)3 (203 mg, 0,35 mmol, 0,50 equiv). A solução reacional foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A solução reacional foi diretamente purificada por HPLC Prep com as seguintes condições (SHIMADZU (HPLC-01): Coluna, Coluna XBridge C18 OBD Prep, 10 μm, 19 mm X 250 mm, fase móvel, Água (0,1% de FA) e CH3CN (5% de Fase B até 50% em 12 min), Detector, UV 254 nm. Composto 34, Diastereômero 2 foi obtido. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 400. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,83-11,73 (m, 1H), 10,33-10,10 (m, 1H), 7,59-7,20 (m, 5H), 6,79-6,53 (m, 2H), 5,25-4,56 (m, 6H), 3,47-2,88 (m, 4H), 1,94-1,37 (m, 6H). Exemplo 40. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-{2-[(1S)-1-hidróxietil]piridina-3- carbonil}morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído e 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-{2-[(1R)-1- hidróxietil]piridina-3-carbonil}morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído
[0420] Composto 41, Diastereômero 1 e Composto 41, Diastereômero 2 foram sintetizados de acordo com o Esquema 40. Esquema 40
Figure img0124
Etapa 1
[0421] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma mistura de 3-bromopiridina-2-carbaldeído (10,0 g, 53,7 mmol, 1,00 equiv), tetra- hidrofurano (150 mL), e bromo(metil)magnésio (35,8 mL, 2,0 equiv) gotejada a - 78 °C. A solução foi agitada por 30 minutos a -78 °C e, então, permitida a resfriar para temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 100 mL. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com 1 x 100 mL de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. Isso resultou em 1-(3- bromopiridin-2-il)etanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 202. Etapa 2
[0422] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma mistura de 1-(3-bromopiridin-2-il)etanol (8,00 g, 39,5 mmol, 1,00 equiv), DMF (80,0 mL), terc-butil(cloro)difenilsilano (16,3 g, 59,3 mmol, 1,50 equiv) e imidazol (5,39 g, 79,1 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 500 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x150 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com 1 x150 mL de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/9). Isso resultou em 3- bromo-2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 440,1. Etapa 3
[0423] Em um tanque reator de pressão de 1000 mL, foi colocada uma mistura de 3-bromo-2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina (14,0 g, 31,7 mmol, 1,00 equiv), metanol (200 mL), Et3N (6,43 g, 63,5 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (2,33 g, 3,18 mmol, 0,10 equiv). O reator foi evacuado e purgado três vezes com nitrogênio, seguido por enxague com CO a 30 atm. A solução resultante foi agitada por 16 horas a 110 °C. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (2/23) como eluente. Isso resultou em 2-[1-[(terc- butildifenilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 420,2. Etapa 4
[0424] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma mistura de 2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxilato de metila (10,0 g, 23,8 mmol, 1,00 equiv), MeOH (100 mL) e LiOH (1,71 g, 71,4 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 50 graus C. A mistura resultante foi concentrada. A solução resultante foi diluída com 100 mL de H2O. O valor de pH da solução foi ajustado para 3 com HCl (2 mol/L). Os sólidos foram coletados por filtração. Isso resultou em ácido 2-[1-[(terc- butildifenilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 406,2. Etapa 5
[0425] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma mistura de ácido 2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina-3-carboxílico (7,00 g, 17,6 mmol, 1,00 equiv), DCM (100 mL), cloridrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (3,45 g, 22,4 mmol, 1,30 equiv), DIEA (6,69 g, 51,7 mmol, 3,0 equiv) e HATU (7,88 g, 20,7 mmol, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (3/2) como eluente. Isso resultou em [(3R)-4-(2-[1-[(terc- butildifenilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil)morfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 505,3. Etapa 6
[0426] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma mistura de [(3R)-4-[2-[(1S)-1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina-3-carbonil]morfolin-3- il]metanol (2,0 g, 3,96 mmol, 1,00 equiv), DCM (100 mL), 2,6-di- hidróxibenzaldeído (0,71 g, 5,15 mmol, 1,30 equiv) e PPh3 (1,56 g, 5,94 mmol, 1,50 equiv). DBAD (1,00 g, 4,35 mmol, 1,10 equiv) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1) como eluentes.
[0427] Isso resultou em Composto 40g, Diastereômero 1 (LCMS, Tempo de retenção: 1,896 min). e Composto 40g, Diastereômero 2 (LCMS tempo de retenção : 1,872 min, (ES) [M+1] + m/z: 625,2). Condições de análise de LCMS: Instrumento: Shimadzu LC2020; Coluna: Kinetex XB-C18, 50*3,0 mm, Tamanho de partícula 2,6 um; Fase móvel A: Água/0,05% de TFA; Fase móvel B: Acetonitrila/0,05% de TFA; Gradiente: 5-100% de B em 3 min. Etapa 7A
[0428] Em um frasco de 20 mL, foi colocada uma solução de Composto 40g, Diastereômero 1 (400 mg, 0,640 mmol, 1,00 equiv), THF (4,00 mL) e TBAF/THF (3,21 mL, 3,20 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 45 graus C. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (99/1~1/9). A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase reversa (XB-C18, 50 a 250 mm,10 mM; eluição de gradiente de 10% de MeCN em água para 45% de MeCN em água por um período de 20 min, em que ambos os solventes contêm ácido fórmico a 0,1%), e o produto foi analisado por HPLC quiral analítica (Instrumento: Shimadzu LC- 20AD; Fase Móvel A: n-Hexano(0,1% de TFA); Fase Móvel B: EtOH/MeOH =1/1; Conc. de Fase B: 20,0%; Coluna: CHIRALPAK IC-3, 50*4,6 mm, 3 um IC30CC- SC002; ID de Coluna: AY30CC-SK001; Taxa de Fluxo: 1,000 mL/min). Isso resultou em Composto 41, Diastereômero 1. Tempo de retenção de HPLC quiral analítica = 5,801 min. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 387,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8411,69 (m, 1H), 10,35-10,14 (m, 1H), 8,58-8,54 (m, 1H), 7,69-7,32 (m, 3H), 6,756,54 (m, 2H), 5,33-4,21 (m, 5H), 4,20-3,63 (m, 4H), 3,60-3,35 (m, 1H), 3,23-2,91 (m, 1H), 1,51-1,25 (m ,3H). Etapa 7B
[0429] Em um frasco de 20 mL, foi colocada uma solução de Composto 40g, Diastereômero 2 (500 mg, 0,800 mmol, 1,00 equiv), THF (5,00 mL) e TBAF (4,01 mL, 4,00 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 45 graus C. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (99/1~1/9). A mistura reacional bruta foi filtrada e submetida à HPLC preparativa de fase reversa (XB-C18, 50 a 250 mm,10 mM; eluição de gradiente de 10% de MeCN em água para 45% de MeCN em água por um período de 20 min, em que ambos os solventes contêm ácido fórmico a 0,1%), e o produto foi analisado por HPLC quiral analítica (Instrumento: Shimadzu LC- 20AD; Fase Móvel A: n-Hexano(0,1% de TFA); Fase Móvel B: EtOH/MeOH =1/1; Conc. de Fase B: 20,0%; Coluna: CHIRALPAK IC-3, 50*4,6 mm, 3 um IC30CC- SC002; ID de Coluna: AY30CC-SK001; Taxa de Fluxo: 1,000 mL/min). Isso resultou em Composto 41, Diastereômero 2. Tempo de retenção de HPLC quiral analítica = 4,128 min. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 387,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,8411,20 (br, 1H), 10,38-10,15 (m, 1H), 8,58-8,53 (m, 1H), 7,70-7,30 (m, 3H), 6,776,51 (m, 2H), 5,33-4,75 (m, 3H), 4,55-3,63 (m, 7H), 3,21-3,02 (m, 1H), 1,51-1,10 (m, 3H). Exemplo 41. 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-{2-[(2S)-2-hidróxipropil]piridina-3- carbonil}morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído e 2-hidróxi-6-{[(3S)-4-{2-[(2R)-2- hidróxipropil]piridina-3-carbonil}morfolin-3-il]metoxi}benzaldeído
[0430] Composto 42, Diastereômero 1 e Composto 42, Diastereômero 2 foram sintetizados de acordo com o Esquema 41.
Figure img0125
[0431] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1000 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados 3-bromo-2- metilpiridina (25 g, 145,33 mmol, 1,00 equiv) e THF (500,00 mL). Isso foi seguido pela adição de LDA (87,20 mL, 174,40 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a-78 °C. A solução resultante foi agitada por 1 h a -78 oC. A essa mistura foi adicionado acetaldeído (7,04 g, 159,81 mmol, 1,10 equiv) gota a gota com agitação a-78 °C. A solução resultante foi agitada por 1 h a -78 oC. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 300 mL de solução saturada de NH4Cl. A mistura resultante foi extraída com 3x300 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando THF/PE (20%) como eluente para produzir 1-(3-bromopiridin-2-il)propan-2-ol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 216. Etapa 2
[0432] Em um frasco de fundo redondo de 1000 mL, foram colocados 1-(3- bromopiridin-2-il)propan-2-ol (15,00 g, 69,42 mmol, 1,00 equiv), imidazol (9,45 g, 138,81 mmol, 2,00 equiv), DMF (300,00 mL), DMAP (0,85 g, 6,94 mmol, 0,1 equiv) e TBDPSCl (22,90 g, 83,30 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 60 oC. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 300 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x300 mL de acetato de etila, e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando THF/PE (5%) para produzir 3-bromo-2-[2-[(terc- butildifenilsilil)oxi]propil]piridina. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 454. Etapa 3
[0433] Em um tanque reator de pressão de 2000 mL foram colocados 3- bromo-2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina (25,00 g, 55,00 mmol, 1,00 equiv), MeOH (800,00 mL), TEA (11,13 g, 110,01 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (4,02 g, 5,49 mmol, 0,10 equiv). O reator foi evacuado e purgado três vezes com nitrogênio, seguido por enxague com CO a 30 atm. A solução resultante foi agitada durante a noite a 110 oC. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel usando THF/PE (7%) para produzir 2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carboxilato de metila. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 434. Etapa 4
[0434] Em um frasco de fundo redondo de 1000 mL, foram colocados 2-[2- [(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carboxilato de metila (20,00 g, 46,12 mmol, 1,00 equiv), MeOH (400 mL), H2O (200 mL) e LiOH.H2O (3,87 g, 92,22 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 h a 50 oC. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. A solução resultante foi extraída com 200 mL de acetato de etila e as camadas aquosas combinadas. O valor de pH da solução foi ajustado para 4 a 5 com HCl (1 mol/L). Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos sob luz infravermelha. Isso resultou em ácido 2-[2-[(terc- butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carboxílico. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 420. Etapa 5
[0435] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL, foram colocados ácido 2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carboxílico (4,00 g, 9,53 mmol, 1,00 equiv), cloridrato de (3R)-morfolin-3-ilmetanol (1,76 g, 11,46 mmol, 1,20 equiv), DCM (100,00 mL) e DIEA (3,70 g, 28,59 mmol, 3,00 equiv). Isso foi seguido pela adição de HATU (4,35 g, 11,44 mmol, 1,20 equiv) em porções a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 100 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel usando THF/PE (25%) como eluente para produzir [(3R)-4-(2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3- carbonil)morfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 519. Etapa 6
[0436] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL, foram colocados 2,6-di-hidróxibenzaldeído (0,96 g, 6,94 mmol, 1,20 equiv), [(3R)-4-(2- [2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carbonil)morfolin-3-il]metanol (3,00 g, 5,78 mmol, 1,00 equiv), PPh3 (1,82 g, 6,94 mmol, 1,20 equiv) e DCM (100,00 mL). Isso foi seguido pela adição de DIAD (1,40 g, 6,92 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado com coluna de sílica gel usando THF/PE (30%) como eluente para gerar produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna: Welch XB-C18 50*250 mm, 10 um, fase móvel, Água (0,1% de TFA) e ACN (50% em 100 min); Detector, 254. Isso resultou em Composto 41g, Diastereômero 1 (Tempo de retenção = 70 min) e Composto 41g, Diastereômero 2 (Tempo de retenção = 90 min). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 639. Etapa 7A
[0437] Em um frasco de 40 mL, foram colocados Composto 41g, Diastereômero 1 (1,2 g, 1,88 mmol, 1,00 equiv), THF (9,00 mL) e TBAF/THF (9,39 mL, 9,39 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 h a 45 oC. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e ACN (5% a 55% em 15 min); Detector, 254. Isso resultou em Composto 42, Diastereômero 1. O composto final foi analisado com HPLC Quiral com essas condições: Instrumento: SHIMADZU LC-20AT; Fase Móvel A: n-Hexano; Fase Móvel B: Fase Móvel B; Conc. de Fase B: 50,0%, Taxa de Fluxo Coluna: 1,000 mL/min: CHIRALPAK AY-3, 4,6*50 mm, 3 μm; ID de Coluna: AY30CC-SK001; Tempo de retenção = 3,35 min. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 401. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 11,80-11,67 (m, 1H), 10,34-10,23 (m, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,5, 4,9 Hz, 1H), 5,04-4,89 (m, 1H), 4,49-4,29 (m, 4H), 4,09 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,99-3,63 (m, 3H), 3,57-3,07 (m, 3H), 2,94-2,60 (m, 1H), 1,19-0,81 (m, 3H). Etapa 7B
[0438] Em um frasco de 40 mL, foram colocados Composto 41g, Diastereômero 2 (1,20 g, 1,88 mmol, 1,00 equiv), THF (9,00 mL) e TBAF (9,39 mL, 9,39 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 h a 45 oC. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 cm, 150 mm, 5 μm; fase móvel, Água (0,1% de HCOOH) e ACN (5% a 55% em 15 min); Detector, 254. Isso resultou em Composto 42, Diastereômero 2. O composto final foi analisado com HPLC Quiral com essas condições: Instrumento: SHIMADZU LC-20AT; Fase Móvel A: n-Hexano; Fase Móvel B: Fase Móvel B; Conc. de Fase B: 50,0%; Taxa de Fluxo Coluna: 1,000 mL/min: CHIRALPAK AY-3, 4,6*50 mm, 3 μm; ID de Coluna: AY30CC-SK001; Tempo de retenção = 1,91 min. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 401. 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,82-11,69 (m, 1H), 10,33-10,23 (m, 1H), 8,58 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,84-7,26 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,45-4,15 (m, 4H), 4,09 -3,61 (m, 4H), 3,46-3,12 (m, 3H), 2,95-2,66 (m, 1H), 1,20-0,83 (m, 3H). Exemplo 42. 2-hidróxi-6-{[(3R)-4-{2-[(1S)-1-hidróxietil]piridina-3- carbonil}tiomorfolin-3-il]metoxi}benzaldeído e 2-hidróxi-6-{[(3R)-4-{2-[(1R)-1- hidróxietil]piridina-3-carbonil}tiomorfolin-3-il]metoxi}benzaldeído
[0439] Composto 43, Diastereômero 1 e Composto 43, Diastereômero 2 foram sintetizados de acordo com o Esquema 42. Esquema 42
Figure img0126
Etapa 1
[0440] À uma solução de ácido 2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina-3- carboxílico (2,0 g, 4,93 mmol, 1,0 equiv)) em DMF (20,0 mL) foram adicionados DIPEA (1,27 g, 9,8 mmol, 2,0 equiv) e HATU (2,25 g, 5,9 mmol, 1,2 equiv) a 0 oC. Após a mistura reacional ter sido agitada a 0 oC por 20 min, (3R)-tiomorfolin-3- ilmetanol (720 mg, 5,42 mmol, 1,10 equiv) foi adicionado em porções. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 oC. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x80 mL de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando acetato de etila/éter de petróleo (1:100 to 1:1) como eluente. Isso resultou em [(3R)-4-(2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina-3- carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 521,2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,75 (d, J =5,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71-7,26 (m, 11H), 4,98-4,44 (m, 3H), 4,07-3,54 (m, 2H), 3,12-2,97 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,742,70 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,59-1,10 (m, 3H), 0,92 (s, 9H). Etapa 2
[0441] Uma solução de [(3R)-4-(2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina- 3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (1,3 g, 2,5 mmol, 1,0 equiv), 2,6-di- hidróxibenzaldeído (380 mg, 2,72 mmol, 1,1 equiv) e PPhs (980 mg, 3,75 mmol, 1,5 equiv) em DCM (200 mL) foi resfriado para 0 oC sob atmosfera de argônio. Uma solução de DBAD (690 mg, 3,0 mmol, 1,2 equiv) em DCM (30 mL) foi adicionada gota a gota. Após a adição, a solução resultante foi agitada por 16 h a 0 a 25 oC. A reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel usando acetato de etila/éter de petróleo (1:100 a 1:5) como eluente. Isso resultou em 2-[[(3R)-4-(2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina- 3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 641,2; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 11,96 (s, 1H), 10,25 (br, 1H), 8,89-8,78 (m, 1H), 7,81-7,19 (m, 13H), 6,63-6,28 (m, 2H), 5,21-4,89 (m, 2H), 4,45-4,13 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,18-2,92 (m, 2H), 2,75-2,35 (m, 3H), 1,74-1,50 (m, 3H), 0,92 (s, 9H). Etapa 3
[0442] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados 2-[[(3R)-4-(2-[1-[(terc-butildifenilsilil)oxi]etil]piridina-3- carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído (2,0 g, 3,12 mmol, 1,0 equiv) e THF (10 mL). Após a reação ter sido resfriada para 0 oC, TBAF (1,63 g, 6,24 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado em porções. A solução resultante foi agitada por 5 h a 45 oC. A solução resultante foi arrefecida com NH4Cl (20 mL, 2 N) e extraída com acetato de etila (50 mLx3); as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EA=100:1 a 1:1 para gerar o produto de racemato, que foi purificado por HPLC Preparativa Quiral com as seguintes condições: Coluna: Lux Amilose-1, 50*250 mm, 10 um; Fase móvel: A: n-Hexano B: Etanol; Taxa de fluxo: 90 mL/min; Gradiente: 50% de B em 50 min; 220 nm. Os Diastereômeros isolados foram analisados por HPLC analítica usando as seguintes condições: Instrumento: SHIMADZU LC-20AT; Fase Móvel A: n-Hexano; Fase Móvel B: Etanol; Concentração de Fase B: 50,0%; Taxa de Fluxo: 1,000 mL/min; Coluna: Lux Amilose-1, 4,6*100 mm, 3 μm; ID de Coluna: H18-344853. Isso resultou em Composto 43, Diastereômero 1 e Composto 43, Diastereômero 2.
[0443] Dados para Composto 43, Diastereômero 1: Tempo de retenção de HPLC quiral 8,31 min; LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 403,1; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 11,85 (br, 1H), 10,35-10,16 (m, 1H), 8,57-8,53 (m, 1H), 7,75-7,32 (m, 3H), 6,77-6,55 (m, 2H), 5,42-5,27 (m, 2H), 4,88-4,03 (m, 3H), 3,47-3,44 (m, 2H) , 3,21-2,73 (m, 3H), 2,50-2,44 (m, 1H), 1,43-1,34 (m, 3H).
[0444] Dados para Composto 43, Diastereômero 2: Tempo de retenção de HPLC quiral 5,30 min; LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 403,1; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 11,79 (br, 1H), 10,32-10,16 (m, 1H), 8,60-8,53 (m, 1H), 7,77-7,28 (m, 3H), 6,77-6,55 (m, 2H), 5,43-5,5,33 (m, 2H), 4,88-4,06 (m, 3H), 3,50-3,34 (m, 2H) , 3,15-2,36 (m, 4H), 1,46-1,34 (m, 3H). Exemplo 43. 2-hidróxi-6-{[(3R)-4-{2-[(2S)-2-hidróxipropil]piridina-3- carbonil}tiomorfolin-3-il]metoxi}benzaldeídoand 2-hidróxi-6-{[(3R)-4-{2-[(2R)- 2-hidróxipropil]piridina-3-carbonil}tiomorfolin-3-il]metoxi}benzaldeído
[0445] Composto 44, Diastereômero 1 e Composto 44, Diastereômero 2 foram sintetizados de acordo com o Esquema 43. Esquema 43
Figure img0127
Etapa 1
[0446] À uma solução de ácido 2-[2-[(terc- butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carboxílico (2,0 g, 4,76 mmol, 1,0 equiv) em DMF (20,0 mL) foi adicionado DIPEA (1,23 g, 9,5 mmol, 2 equiv) e HATU (2,17 g, 5,720 mmol, 1,20 equiv) a 0 oC. Após a mistura reacional ter sido agitada a 0 oC por 20 min, (3R)-tiomorfolin-3-ilmetanol (0,70 g, 5,243 mmol, 1,1 equiv) foi adicionado em porções. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 oC. A reação foi, então, arrefecida pela adição de 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x80 mL de acetato de etila, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando acetato de etila/éter de petróleo (1:100 to 1:1) como eluente. Isso resultou em [(3R)-4-(2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3- carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 535,2. Etapa 2
[0447] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, foram colocados [(3R)-4-(2-[2- [(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metanol (1,5 g, 2,8 mmol, 1,0 equiv), 2,6-di-hidróxibenzaldeído (0,43 g, 3,1 mmol, 1,1 equiv), DCM (150,00 mL) e PPhs (1,1 g, 4,2 mmol, 1,5 equiv). Após a reação ter sido resfriada para 0 oC, uma solução de DBAD (0,78 g, 3,36 mmol, 1,2 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi agitada por 16 h a 0 a 25 oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100 a 1:5) como eluente. Isso resultou em 1-[[(3R)-4-(2-[2-[(terc- butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3-carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6- hidróxibenzaldeído. LCMS (ES) [M+1] + m/z: 655,2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 11,76 (br, 1H), 10,39 (br, 1H), 8,54-8,48 (m, 1H), 7,86-7,27(m, 13H), 6,786,55 (m, 2H), 5,41 (br, 1H), 4,83-4,44 (m, 3H), 3,39-3,14 (m, 4H), 3,10-2,70 (m, 3H), 2,41-2,11 (m, 1H), 1,02-0,81 (m, 12H). Etapa 3
[0448] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL, foram colocados 2-[[(3R)-4-(2-[2-[(terc-butildifenilsilil)oxi]propil]piridina-3- carbonil)tiomorfolin-3-il]metoxi]-6-hidróxibenzaldeído (1,0 g, 1,52 mmol, 1,0 eq.) e THF (10 mL). Após a reação ter sido resfriada para 0 oC, uma solução de TEA^3HF (1,0 g, 80,9 mmol, 3,0 equiv) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi agitada por 5 h a 45 oC. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com NaHCO3 (2 mol/L). A reação foi extraída com acetato de etila (50 mLx3) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluído com PE/EA=100:1 a 1:1 para gerar o produto de racemato.
[0449] O produto de racemato foi purificado por HPLC Quiral (Condições: Coluna: Lux Amilose-1, 50*250 mm, 10 um; Fase móvel: A: n-Hexano B: Etanol; Taxa de fluxo: 90 mL/min; Gradiente: 50% de B em 36min; 220 nm) e foi analisado por HPLC analítica (Condições: Instrumento: SHIMADZU LC-20AT; Fase Móvel A: n-Hexano; Fase Móvel B: Etanol; Concentração de Fase B: 50,0%; Taxa de Fluxo: 1,000 mL/min; Coluna: Lux Amilose-1, 4,6*100 mm, 3 μm; ID de Coluna: H18- 344853). Isso resultou em Composto 44, Diastereômero 1 e Composto 44, Diastereômero 2.
[0450] Dados para Composto 44, Diastereômero 1: Tempo de retenção de HPLC quiral = 4,85 min; LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 417,2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,77 (br, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 7,767,29 (m, 3H), 6,75-6,55 (m, 2H), 5,43-5,41 (m, 1H), 4,81-4,13 (m, 4H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,11-2,41(m, 6H) , 1,08-0,92 (m, 3H).
[0451] Dados para Composto 44, Diastereômero 2: Tempo de retenção de HPLC quiral 6,94 min; LCMS (ES, m/z): [M+H] +: 417,2; 1H-RMN: (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 10,33 (s, 1H), 8,57-8,48 (m, 1H), 7,80-7,27 (m, 3H), 6,75-6,54 (m, 2H), 5,53-41 (m, 1H), 4,56-4,06 (m, 4H), 3,58-3,40 (m, 2H), 3,15-2,67(m, 5H), 2,432,38 (m, 1H), 1,14-0,89 (m, 3H).
[0452] Os Compostos 6 a 9 e 18 na Tabela 3 foram sintetizados de acordo com os métodos descritos na presente invenção e as modificações apropriadas dos mesmos. Tabela 3
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Ensaios Biológicos
[0453] Ensaio de sangue total: As curvas de equilíbrio de oxigênio (OECs) foram coletadas usando um Analisador TCS Hemox (TCS Scientific Company, New Hope, PA, EUA) para medir as alterações na afinidade de ligação de O2 a Hb. O sangue total foi incubado por 1 h a 37 °C com os compostos indicados em uma razão equimolar de hemoglobina para composto e diluído em TES (ácido 2-[[1,3- di-hidróxi-2-(hidroximetil)propan-2-il]amino]etanossulfônico)/tampão salino antes das medições. Por exemplo, para sangue total a hematócrito 20% [Hct], que corresponde a 1 mM de Hb, uma concentração de composto de 1 mM foi usada (por exemplo, para os compostos 1 a 5), e a amostra incubada diluída em 50 a 100 vezes. A concentração para os compostos 6 a 44 (Diastereômeros 1 e 2) variou, mas permaneceu em razão equimolar para hemoglobina. As samples diluídas foram, então, oxigenadas com ar comprimido dentro do Analisador Hemox e as OECs foram coletadas durante desoxigenação como anteriormente descrito (Guarnone et al., Haematologica, 1995, 80, 426 a 430). Os valores p50 (pressão parcial de O2 na qual Hb é 50% saturado com O2) foram obtidos usando uma análise de progressão não linear. A alteração em porcentagem em p50 [Δp50 (%)] foi calculada da seguinte forma: Δp50 (%) = [(p50 de controle)-p50 com composto)/controle de p50] x 100. Os dados resultantes são mostrados na Tabela 4. O Enantiômero 1 e o Enantiômero 2 do Composto 13 também exibem uma Δp50 de cerca de 61,0% a cerca de 80,6%. Tabela 4
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Figure img0131
[0454] Ensaio de CYP (PXR): A ativação de receptor nuclear PXR que utiliza linhagens celulares de hepatoma humano estavelmente transfectadas (DPX2) foi semeada em uma placa de 96 poços. Vinte e quatro horas após a semeadura, as células foram tratadas com concentrações selecionadas de compostos em poços duplicados, e as células, então, retornaram para a incubadora por mais 24 h. No fim desse período de incubação, o número de células viáveis/poço foi determinado usando o ensaio de citotoxicidade Cell Titer Fluor da Promega. Subsequentemente, ONE-Glo da Promega foi adicionado aos mesmos poços e a atividade de gene repórter foi avaliada. As unidades luminescentes médias para cada dose de composto de duas replicatas foram divididas pela média para o controle de solvente DMSO para determinar a indução de dobras. De acordo com o padrão da indústria, um limite > 2,5 dobras foi usado para sinalizar os compostos que têm risco de indução de CYP in vivo.
[0455] As estruturas de compostos de referência (Composto A, Composto B e Composto C) são mostradas abaixo na Tabela 5.
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[0456] Os resultados para vários compostos revelados na presente invenção e compostos de referência selecionados são resumidos na Tabela 6. Tabela 6
Figure img0133
Sinalização de CYP (PXR) com base em ativação de PXR em dobra (humana, a 30 μM): Y, ativação de PXR > 2,5 dobras; N, ativação de PXR < 2,5 dobras. 1 a 25 μM.
[0457] PK de Rato: Um grupo de ratos Sprague-Dawley machos em jejum foi dosado através de gavagem oral a 10 mg/kg com artigos de teste formulados em suspensão de metilcelulose a 0,5%. As amostras sanguíneas foram coletadas através da veia jugular em pontos de tempo pré-selecionados. As amostras sanguíneas foram preparadas por precipitação de proteína com ACN, vortexadas e, então, centrifugadas antes de os sobrenadantes terem sido transferidos para bioanálise. As concentrações de artigo de teste foram medidas por HPLC-MS-MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando análise em compartimento. A proporção sangue/plasma foi calculada pela divisão da AUCúltima (isto é, a área sob a curva calculada a partir de t = 0 para o último ponto no tempo detectável) no sangue pela AUCúltima em plasma. O T1/2 foi calculado através de uma regressão linear da fase terminal do perfil concentração de sangue-tempo.
[0458] Os resultados para vários compostos revelados na presente invenção e compostos de referência (Composto A e Composto B) selecionados são resumidos na Tabela 7. Tabela 7
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* * *
[0459] Salvo se definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado como comumente entendidos por um técnico no assunto à qual esta invenção pertence.
[0460] As invenções descritas ilustrativamente na presente invenção podem ser adequadamente praticadas na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações, não especificamente revelados na presente invenção. Desse modo, por exemplo, os termos “compreendendo”, “incluindo”, “contendo”, etc. devem ser lidos de maneira expansiva e sem limitação. Adicionalmente, os termos e expressões empregados na presente invenção foram usados como termos de descrição e não de limitação, e não há intenção no uso de tais termos e expressões de excluir quaisquer equivalentes dos recursos mostrados e descritos ou porções dos mesmos, mas reconhece-se que várias modificações são possíveis no escopo da presente invenção reivindicada.
[0461] Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas na presente invenção são expressamente incorporadas por referência em sua totalidade, na mesma proporção como se cada uma fosse individualmente incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, controlará.

Claims (47)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula I:
Figure img0136
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é CH ou N; Y é CH ou N; Z é ausente, CH2, O ou S; e R1 é mono-hidróxi-(Ci-4 alquila), di-hidróxi-(C1-4 alquila), -CH2CH2OCH3, -
Figure img0137
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CH.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é N.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Y é CH.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Y é N.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z é ausente, CH2 ou O.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Z é ausente.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z é CH2.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z é O.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z é S.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser de fórmula Ia:
Figure img0138
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN ou .
Figure img0139
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 é -CH2OH ou -CH2CH2OH.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é mono-hidróxi-(C1-4 alquila) ou di-hidróxi-(C1-4 alquila).
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1 é hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 1,2-di-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila ou 2-hidróxi-2- metilpropila.
16. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula:
Figure img0140
Figure img0141
Figure img0142
Figure img0143
Figure img0144
17. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir da Tabela
Figure img0145
Figure img0146
Figure img0147
Figure img0148
Figure img0149
18. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula:
Figure img0150
Figure img0151
Figure img0152
Figure img0153
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
19. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula:
Figure img0154
Figure img0155
ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de se
Figure img0156
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de
Figure img0157
22. Composto de acordo com a reivindicarão 19, caracterizado pelo fato de
Figure img0158
23. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de
Figure img0159
24. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de
Figure img0160
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser:
Figure img0161
26. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser:
Figure img0162
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser:
Figure img0163
28. Composto de acordo com a reivindicarão 19, caracterizado pelo fato de ser:
Figure img0164
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de
Figure img0165
30. Composto de acordo com a reivindicarão 19, caracterizado pelo fato de
Figure img0166
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de
Figure img0167
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido na reivindicação 17 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 19 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso no aumento de afinidade de hemoglobina S por oxigênio.
36. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 19 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso no aumento de afinidade de hemoglobina S por oxigênio.
37. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica definida na reivindicação 32, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para aumentar afinidade de hemoglobina S por oxigênio.
38. Uso de um composto definido na reivindicação 17 ou 19 ou de uma composição farmacêutica definida na reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para aumentar afinidade de hemoglobina S por oxigênio.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso no tratamento de um transtorno mediado por hemoglobina.
40. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 19 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso no tratamento de um transtorno mediado por hemoglobina.
41. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica definida na reivindicação 32, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar um transtorno mediado por hemoglobina.
42. Uso de um composto definido na reivindicação 17 ou 19 ou de uma composição farmacêutica definida na reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar um transtorno mediado por hemoglobina.
43. Composto de acordo com a reivindicação 39 ou 40, ou uso de acordo com a reivindicação 41 ou 42, caracterizado pelo fato de que a hemoglobina é hemoglobina falciforme.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso no tratamento de anemia falciforme.
45. Composto de acordo com a reivindicação 17 ou 19 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso no tratamento de anemia falciforme.
46. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica definida na reivindicação 32, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar anemia falciforme.
47. Uso de um composto definido na reivindicação 17 ou 19 ou de uma composição farmacêutica definida na reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar anemia falciforme.
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