ES2962216T3 - Compuestos de pirazol, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso como inhibidores de IRAK4 - Google Patents

Compuestos de pirazol, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso como inhibidores de IRAK4 Download PDF

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Abstract

Se describen compuestos de pirazol representados por la fórmula (I), composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, un método para preparar dichos compuestos y el uso de los compuestos de pirazol y las composiciones farmacéuticas. Dichos compuestos son útiles para inhibir las quinasas de la familia IRAK y también útiles para tratar enfermedades causadas por quinasas de la familia IRAK, tales como enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y cánceres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazol, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso como inhibidores de IRAK4Campo técnico
La presente solicitud pertenece al campo de los medicamentos químicos y se refiere a compuestos de pirazol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y usos de tales compuestos o composiciones para preparar medicamentos.
Antecedentes
La familia de proteínas IRAK está formada por IRAK1, IRAK2, IRAK3 e IRAK4. IRAK1 e IRAK4 son serina/treonina quinasas activas y factores de señalización clave aguas abajo de la vía de señalización del receptor de interleucina-1 (IL-1 R)/receptor tipo Toll (TLR) y desempeñan un papel importante en la inmunidad innata. Por el contrario, IRAK2 e IRAK3 son pseudoquinasas. IRAK1 e IRAK4 están implicados en cáncer hematológico. En algunos linfomas de células B grandes, la activación de las vías TLR/IRAK generalmente se produce al mismo tiempo que la mutación de ganancia de función MYD88L265P. Este mecanismo se produce en la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), el linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL) y el linfoma primerio de efusiones (1-4). Algunos carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de hígado y cáncer de mama triple negativo también muestran una mayor concentración de IRAK1 (5-7). En modelos murinos de cáncer de hígado, el crecimiento de HCC es suprimido por un inhibidor de IRAK1/4; y el crecimiento del tumor se suprimió sinérgicamente cuando el inhibidor IRAK1/4 se administró en combinación con sorafenib (7). La señalización MYD88/IRAK desempeña un papel indispensable en la supervivencia de los linfocitos T de leucemia linfoblástica aguda (T-ALL) (8-9). La activación y sobreexpresión de IRAK1 afecta negativamente el pronóstico en el síndrome mielodisplásico (MDS) (8, 10). IRAK1 se sobrexpresa en la leucemia mieloide aguda (LMA) (11). Estudios demuestran que la inhibición de IRAK1/4 puede reducir el crecimiento de células leucémicas reordenadas de leucemia de linaje mixto (12). Estos estudios demuestran plenamente que IRAK1 e IRAK4 son objetivos para el tratamiento del cáncer.
IRAK1 e IRAK4 también son objetivos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Ratones genéticamente modificados con deleción de IRAK4 o expresión de IRAK4 sin actividad quinasa tienen una respuesta inmune deteriorada a la estimulación de TLR (tal como la producción de TNFa e IL-6 inducida por LPS) (13). Estos ratones son resistentes a la artritis inducida experimentalmente (14), la aterosclerosis (15) y la encefalomielitis inducida por MOG (16). Ratones que expresan IRAK4 sin actividad quinasa son resistentes al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (17). Un inhibidor de molécula pequeña de IRAK4 muestra la capacidad de inhibir la señalización inflamatoria inducida por TLRin vivoein vitro(18-19). La administración de un inhibidor de IRAK4 puede reducir la inflamación similar a la gota en un modelo de peritonitis inducida por ácido úrico (19) y puede aliviar enfermedades en un modelo de lupus en ratones (20).
La presente solicitud proporciona un inhibidor de IRAK con una nueva estructura. Tales inhibidores pueden inhibir la actividad quinasa de IRAK4 y usarse para tratar enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cáncer.
Referencias
1. Jimenez, C. et al.,Leukemia,2013, 27, 1722-1728.
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5. Wee, Z. N. et al.,Nat. Commun.2015, 6, 8746.
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7. Cheng, B. Y et al.,CancerRes.2018, 78, 2332-2342.
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9. Dussiau, C. et al.,Oncotarget,2015, 6, 18956-18965.
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11. Beverly, L. J. et al.,Oncotarget,2014, 5, 1699-1700.
12. Liang, K. et al.,Cell,2017, 168, 59-72 e13.
13. Kim, T. W. et al.,J. Exp. Med.2007, 204, 1025-1036.
14. Koziczak-Holbro, M.et a l, Arthritis Rheum.2009, 60, 1661-1671.
15. Rekhter, M. et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun.2008, 367, 642-648.
16. Staschke, K. A. et al.,J. Immunol.2009, 183, 568-577.
17. Cameron, B. et al.,J. Neurosci.2012, 32, 15112-15123.
18. Tumey, L. N. et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.2014, 24, 2066-2072.
19. Kelly, P. N. et al., J.Exp. Med.2015, 212, 2189-2201.
20. Dudhgaonkar, S. et al.,J. Immunol.2017, 198, 1308-1319.
Los documentos WO 2016/172560 A1 y WO 2018/081294 A1 se refieren a inhibidores de IRAK y a composiciones que comprenden tales inhibidores.
Compendio de la invención
La materia objeto de la invención es como se expone en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto representado por la Fórmula (IA) tiene la siguiente estructura:
donde
R4 está seleccionado de CORd, CONRbRc, CO2Rd, SO2Rd o SO2NRbRc;
R5 está seleccionado de H, D, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, CORd, CONRbRc, CO2Rd, SO2Rd, SO2NRbRc, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 R5a;
R5a está seleccionado de H, D, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ORa, SRa, NRbRc, CORd, CONRbRc, CO2Rd, SO2Rd o SO2NRbRc; donde el alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 R5b;
R5b está seleccionado de H, D, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, CORd, CONRbRc, CO2Rd, SO2Rd o SO2NRbRc; R8 está seleccionado de H, D, alquilo, halógeno, haloalquilo u ORa;
Ra, Rb, Rc y Rd están seleccionados cada uno de H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 R6;
R6 está seleccionado de H, D, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, NRbCORd, NRbCONRbRc, CONRbRc, CO2Rd, NRbSO2Rd, NRbSO2NRbRc, SORd, SO2Rd, SO2NRbRc, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; donde Rb y Rc en un grupo que contiene tanto Rb como Rc están unidos a un átomo de N en el grupo por un enlace sencillo o forman a heterocicloalquilo junto con el átomo de N al que están unidos y el heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 R7;
R7 está seleccionado de H, D, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, NRbCORd, NRbCONRbRc, CONRbRc, CO2Rd, NRbSO2Rd, NRbSO2NRbRc, SORd, SO2Rd, SO2NRbRc, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y z es 1 o 2.
Descripción detallada
El término "halo" o "halógeno" en la presente solicitud incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo y tbutilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo y neopentilo), hexilo (tal como n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 3-etilpentil-1), heptilo (tal como n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo y 3-etilpentil-1), octilo (tal como 1 -octilo, 2-octilo y 2-etilhexilo), nonilo (tal como 1-nonilo), decilo (tal como n-decilo) y grupos similares. En particular, alquilo se refiere a alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono, más específicamente se refiere a alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos y más preferiblemente, se refiere a alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos. A no ser que se especifique lo contrario, todos los grupos en la presente solicitud están definidos como se define en el presente documento.
El término "haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes halógeno. El grupo alquilo y el halo o halógeno son como se ha definido antes. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CH2F, CHF2, CF3, C2F5, CCl3 y grupos similares.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado que tiene uno o más dobles enlaces C=C. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, propenilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1,3-pentadienilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo y grupos similares.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado que tiene uno o más triples enlaces C=C. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, propargilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo y grupos similares.
El término "cicloalquilo” se refiere a un anillo carbocíclico no aromático e incluye grupos alquilo ciclados alquenilo ciclados y alquinilo ciclados. Grupos cicloalquilo pueden ser un sistema de anillo monocíclico o policíclico (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos condensados), incluyendo anillos espirocíclicos. En algunas formas de realización, un grupo cicloalquilo puede tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo puede tener adicionalmente 0, 1, 2 o 3 dobles enlaces C=C y/o 0, 1 o 2 triples enlaces C=C. También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (por ejemplo, que tienen un enlace común con) el anillo cicloalquilo, tal como benzo derivados de pentano, penteno hexano y hexano y compuestos similares. Un grupo cicloalquilo que tiene uno o más anillos aromáticos condensados puede estar unido a través de la parte aromática o la parte no aromática. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, adamantilo, dihidroindenilo, tetrahidronaftilo y grupos similares.
El término "heterocicloalquilo” se refiere a un anillo heterocíclico no aromático en el que uno o más átomos que forman el anillo son heteroátomos tales como O, N, P o S. Grupos heterocicloalquilo pueden incluir un sistema de anillo monocíclico o policíclico (por ejemplo con 2, 3 o 4 anillos condensados) y anillos espirocíclicos. Ejemplos de grupos "heterocicloalquilo” preferidos incluyen, aunque no están limitados a, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y grupos similares. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados con (por ejemplo, que tienen un enlace común con) el anillo heterocicloalquilo no aromático, tal como 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolenilo, benzo-1,4-dioxanilo, ftalimidilo, naftalimidilo y grupos similares. Un grupo heterocicloalquilo que tiene uno o más anillos aromáticos condensados puede estar unido a través de la parte aromática o la parte no aromática.
El término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos condensados), tal como fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrilo, indenilo y grupos similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo heterocíclico aromático que tiene al menos un heteroátomo tal como O, N o S. Grupos heteroarilo incluyen un sistema de anillo monocíclico o policíclico (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos condensados). Cualquier átomo de N que forme un anillo en el grupo heterocíclico puede oxidarse para formar un N-óxido. Ejemplos de grupos "heteroarilo" preferidos incluyen, pero sin limitarse a, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, pirrolopiridilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo y grupos similares.
El término "compuesto", tal como se usa en el presente documento, se pretende que incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos.
El compuesto de la presente solicitud puede ser asimétrico, por ejemplo, tener uno o más estereocentros. A menos que se defina de otro modo, todos los estereoisómeros pueden ser enantiómeros y diastereómeros. El compuesto de la presente solicitud que contiene átomos de carbono sustituidos asimétricamente se puede separar en una forma ópticamente pura o una forma racémica. La forma ópticamente pura se puede preparar mediante resolución de un racemato o utilizando un sintón quiral o un reactivo quiral.
El compuesto de la presente solicitud también puede incluir tautómeros. Los tautómeros se producen mediante el intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración de un protón.
El compuesto de la presente solicitud también puede incluir todas las formas isotópicas de átomos presentes en compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes masas. Por ejemplo, los isótopos del hidrógeno incluyen el deuterio y el tritio.
La presente solicitud incluye además sales farmacéuticamente aceptables de compuestos representados por la Fórmula (IA). La sal farmacéuticamente aceptable se refiere a un derivado de un compuesto modificado mediante la conversión de un compuesto original en su forma de sal a través de la parte base presente o un compuesto modificado mediante la conversión de un compuesto original en su forma de sal a través de la parte ácida presente. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin estar limitadas a, sales de ácidos inorgánicos u orgánicos de grupos básicos (tales como amoníaco) o sales de bases inorgánicas u orgánicas de grupos ácidos (tales como ácido carboxílico). La sal farmacéuticamente aceptable de la presente solicitud se puede sintetizar haciendo reaccionar las formas de base libre de los compuestos originales representados por la fórmula (IA) con un ácido apropiado en 1 a 4 en un sistema disolvente. Sales apropiadas se enumeran enRemington's Pharmaceutical Sciences,17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985, página 1418 yJournal of Pharmaceutical Science,66, 2 (1977).
El compuesto y su sal farmacéuticamente aceptable en la presente solicitud incluyen además formas solvato o formas hidrato. En términos generales, las formas solvato o las formas hidrato son equivalentes a las formas no solvato o no hidrato, las cuales están ambas incluidas en el ámbito de la presente solicitud. Algunos compuestos de la presente solicitud pueden existir en forma policristalina o forma amorfa. En general, en el ámbito de la presente solicitud están incluidas todas las formas físicas de los compuestos.
En algunas formas de realización, el compuesto de la presente solicitud está seleccionado de los siguientes compuestos:
N-(1-(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
6-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -et hil-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -cianociclopropil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -cianociclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -(aminometil)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2-cianopropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -amino-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -(hidroximetil)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -hidroxi-2-metilpropil-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
6-(1 -(1 -amino-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3- il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
4- (3-(4-(6-(1 -(1 -amino-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de metilo
N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
4-(3-(4-(6-(1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1- carboxilato de metilo
N-(1 -(1 -(1 -acriloilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acriloilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
4-(3-(4-(6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de metilo
N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -propionilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-( 1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -isobutirilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida (S)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1-(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
(R) -N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxi-2-metilpropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
(S) -6-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
(R) -6-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxi-2-metilpropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
(S) -N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1-(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
(R)-W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxi-2-metilpropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
6-(1 -(2-cianopropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida.
En otro aspecto de la presente solicitud, se proporciona además una composición. La composición consiste en el compuesto representado por la Fórmula (IA), un derivado N-óxido del mismo, un isómero individual del mismo o una mezcla de isómeros del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición de la presente solicitud se puede administrar por administración oral, administración parenteral (administración por inyección), inhalación por pulverización, administración tópica, administración rectal, administración nasal, administración vaginal, administración intraperitoneal o mediante un depósito implantado.
En otro aspecto de la presente solicitud, la presente solicitud proporciona el compuesto representado por la Fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
En otro aspecto de la presente solicitud, la presente solicitud proporciona el compuesto representado por la Fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una enfermedad causada por proteínas quinasas.
En algunas formas de realización, las proteínas quinasas son quinasas de la familia IRAK, especialmente la quinasa IRAK4.
En algunas formas de realización, el compuesto o la composición de la presente solicitud se puede usar para tratar enfermedades autoinmunitarias; enfermedades inflamatorias; trastornos del dolor; enfermedades del tracto respiratorio, de las vías respiratorias y de los pulmones; inflamación y lesión pulmonar; hipertensión pulmonar; enfermedades gastrointestinales; enfermedades alérgicas; enfermedades infecciosas; trastornos traumáticos y lesiones tisulares; enfermedades fibróticas; enfermedades de los ojos; enfermedades de las articulaciones, músculos y huesos; enfermedades de la piel; enfermedades renales; enfermedades hematopoyéticas; enfermedades hepáticas; enfermedades bucales; trastornos metabólicos y enfermedades cardíacas; enfermedades vasculares; enfermedades neuroinflamatorias; enfermedades neurodegenerativas; septicemia; y trastornos genéticos; que son causadas por las quinasas de la familia IRAK, especialmente la quinasa IRAK4.
En algunas formas de realización, las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades inflamatorias en la presente solicitud se seleccionan de lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, artritis, psoriasis, colitis, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, fibrosis hepática, enfermedad de Alzheimer, gota, síndrome periódico asociado a criopirina (CAPS), enfermedad renal crónica o lesión renal aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, espasmos bronquiales y enfermedad de injerto contra huésped.
En algunas formas de realización, el compuesto o la composición de la presente solicitud se puede usar para tratar enfermedades de proliferación celular anormal, especialmente cáncer, causadas por las quinasas de la familia IRAK, especialmente la quinasa IRAK4.
En algunas formas de realización, el cáncer en la presente solicitud incluye cáncer de mama, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer alveolar de bronquios, cáncer de próstata, colangiocarcinoma, cáncer de huesos, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de tejido gastrointestinal, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino y vaginal, leucemia, mieloma múltiple y linfoma.
En otro aspecto de la presente solicitud, el compuesto representado por la Fórmula (IA) y una sal farmacéuticamente aceptable de la presente solicitud se pueden usar en combinación con uno o más medicamentos diferentes. El compuesto de la presente solicitud y los medicamentos usados en combinación con el compuesto pueden lograr un efecto aditivo o sinérgico cuando se usan en combinación. Los medicamentos usados en combinación con el compuesto pueden ser un medicamento de molécula pequeña, un medicamento de anticuerpo monoclonal, un medicamento de proteína de fusión o un medicamento de<a>D<n>antisentido.
En otro aspecto de la presente solicitud, se proporciona un método para preparar el compuesto representado por la Fórmula (IA) o su sal farmacéuticamente aceptable descrita anteriormente. El método incluye las siguientes etapas: A. hacer reaccionar un éster de ácido carboxílico de nitro pirazolA-1con un sulfato de azetidina protegido con BocA-2para darA-3,donde R1 es alquilo and R2 es alquilo o arilo;
B. reducir el éster de ácido carboxílico enA-3con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) para dar un aldehídoB-1;
C. convertir el grupo aldehído enB-1en un grupo difluorometilo con un reactivo de flúor tal como trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) para darC-1;
D. retirar el Boc enC-1con un ácido tal como ácido trifluoroacético y llevar a cabo una aminación reductora con piperidona protegida con Boc para darD-1;
E. retirar el Boc enD-1con un ácido tal como ácido trifluoroacético y condensarD-1y un cloruro de ácido o condensarD-1y un ácido con un agente de condensación tal como HATU, para darE-1,donde L es cloro u OH;
F. reducir el grupo nitro en E-1 con un agente reductor tal como H2 y Pd/C para dar un compuesto de amino F-1;
G. acoplar un éster de ácido pirazolborónicoG-1y ácido 6-bromo-2-piridincarboxílico (X=H) o éster de ácido 6-bromo-2-piridincarboxílico (X = alquilo)G-2con un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4, seguido de hidrólisis con una base tal como NaOH (donde X = alquilo), para darG-3;
y
H. condensar el ácido carboxílicoG-3y el intermedio aminoF-1con un agente de condensación tal como HATU para dar un compuestoIAde la presente solicitud; donde si R5 enIAcontiene un grupo amino, entonces reducir el grupo ciano en R5 con un agente reductor tal como NaBH/CoCh/MeOH después de la condensación deG-3yF-1,para dar un compuestoIAcon R5 que contiene amino;
o
I. condensar el intermedio de aminoF-1y un ácido piridincarboxílicoG-2con un agente de condensación tal como HATU para darI-1y acoplarI-1y un éster de ácido borónicoG-1con un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4 para dar un compuestoIAde la presente solicitud
Ejemplo 1
W-(1-(1-(1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-6-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-4-il)-2-picolinamida
Etapa 1. 1-(2,2-Difluoroetil)-4-yodo-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvieron en THF (80 ml)4-yodopirazol (5,0 g, 25,7 mmol), trifenilfosfina (13,5 g, 51,4 mmol) y 2,2-difluoroetanol (2,1 g, 25,7 mmol). Se añadieron a la solución anterior tamices moleculares de 4A activados (10,0 g) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (10,4 g, 51,4 mmol) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 6 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 1: 1) para dar 4,6 g de producto con un rendimiento del 69 %. CLEM (ESI): m/z=259 (M+H)+.Etapa 2.6-(1-(2,2-difluoroetil)-1 W-pirazol-4-il)-2-picolinato de metilo
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml 1-(2,2-difluoroetil)-4-yodo-1H-pirazol (2,0 g, 7,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,0 g, 15,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (571 mg, 0,78 mmol), AcOK (2,3 g, 23,4 mmol) y dioxano (40 ml), se calentó hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos obtenidos se usaron directamente en la etapa siguiente.
Bajo protección de nitrógeno, los residuos obtenidos antes, 6-bromo-2-picolinato de metilo (1,7 g, 7,8 mmol), Pd(PPh3)4 (901 mg, 0,78 mmol), Na2CO3 (1,7 g, 15,6 mmol), dioxano (40 ml) y H2O (8 ml) se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml, se calentó hasta 80 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 1: 1) para dar 1,3 g de producto con un rendimiento del 62 %. CLEM (ESI): m/z=268 (M+H)+.
Etapa 3. Ácido 6-(1-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolínico
Se disolvió 6-(1-(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinato de metilo (1,3 g, 4,9 mmol) en MeOH (15 ml), añadido con una solución de NaOH (1M 15 ml) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, la solución se concentró para eliminar el MeOH, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se ajustó con ácido clorhídrico 4 M hasta un pH de 3. Los sólidos se precipitaron, se filtraron y se lavaron con H2O para dar 1,1 g de sólidos con un rendimiento del 89 %. CLEM (ESI): m/z=254 (M+H)+.
Etapa 4.4-Nitro- íH-pirazol-3-carboxilato de etilo
Se disolvió en EtOH (200 ml) ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 127,4 mmol) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente al mismo gota a gota SOCl2 (15 ml) y luego se calentó hasta reflujo durante 6 h. Después de completarse la reacción, la solución se ajustó para que fuera neutra con solución acuosa al 5 % de Na2CO3 y se destiló a presión reducida para eliminar etanol. Los residuos se diluyeron con agua y se extrajeron con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 3: 1) para dar 22,0 g de producto con un rendimiento del 93 %. CLEM (ESI): m/z=186 (M+H)+.
Etapa 5.3-(p-Toluenosulfoniloxi)azetidin-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió W-boc-3-hidroxiazetidina (10 g, 57,8 mmol) en CH2CI2 (40 ml) en un matraz de fondo redondo de 150 ml y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron a la solución anterior cloruro de p-toluenosulfonilo (11 g, 57,8 mmol) y piridina (5,5 g, 69,4 mmol), luego se calentó naturalmente hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 10 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron secuencialmente con solución al 5 % de NaHCÜ3 y una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 30: 1) para dar 13,5 g de producto con un rendimiento del 71 %. CLEM (ESI): m/z=328 (M+H)+.
Etapa 6. 1-(1-(t-Butilcarbonil)azetidin-3-il)-4-nitro-1 W-pirazol-3-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml, se añadieron 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (22,0 g, 118,9 mmol), DMSÜ (200 ml) y K2CO3 (19,7 g, 142,7 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y luego se calentó hasta 100 °C. A continuación, se añadió gota a gota a la solución de reacción anterior una solución de 3-(ptoluenosulfoniloxi)azetidin-1 -carboxilato de t-butilo (38,9 g, 118,9 mmol) en DMSÜ (40 ml) y se hizo reaccionar durante 6 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtÜAc (v/v) = 3: 1) para dar 20,5 g de producto con un rendimiento del 51 %. CLEM (ESI): m/z=341 (M+H)+.
Etapa 7. 3-(3-Formil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-carboxilato de t-butilo
Bajo protección de nitrógeno, en un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con un termómetro, se disolvió 1-(1-(t-butilcarbonil)azetidin-3-il)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (20,5 g, 60,3 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) y se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. La temperatura interna se mantuvo por debajo de -65 °C, una solución de 1M DIBAL-H en n-hexano (150 ml) se añadió lentamente gota a gota en la solución anterior y luego la solución de reacción anterior se vertió en una solución saturada de NH4Cl (500 ml), se agitó y se filtró. El filtrado se extrajo con EtÜAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtÜAc (v/v) = 2: 1) para dar 12,6 g de producto con un rendimiento del 71 %. CLEM (ESI): m/z=315 (M+H2Ü+H)+.
Etapa 8. 3-(3-(Difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 3-(3-formil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-carboxilato t-butilo (12,6 g, 42,6 mmol) en CH2G2 (150 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente gota a gota al mismo trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (17,1 g, 106,5 mmol) y se hizo reaccionar durante 1 h manteniéndose la temperatura. Después de completarse la reacción, la solución se ajustó para que fuera neutra con solución acuosa al 5 % de NaHCÜ3 y se extrajo con CH2G2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtÜAc (v/v) = 3: 1) para dar 7,5 g de producto con un rendimiento del 55 %. CLEM (ESI): m/z=319 (M+H)+.
Etapa 9.4-(3-(3-(Difluorometil)-4-nitro-1 W-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 3-(3-(difluorometil)-4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -carboxilato de t-butilo (5,0 g, 15,7 mmol) en CH2CI2 (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, añadido con ácido trifluoroacético (10 ml) y se hizo reaccionar durante 1 h a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la solución se destiló a presión reducida para eliminar el disolvente y el ácido trifluoroacético. Los residuos se disolvieron en CH2G2 (50 ml) y se ajustó con Et3N hasta un pH de 8. Se añadieron W-Boc-4-piperidona (3,4 g, 17,3 mmol) y Na(AcO)3BH (4,0 g, 18,8 mmol) a la solución anterior y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 3: 1) para dar 5,5 g de producto con un rendimiento del 87 %. CLEM (ESI): m/z=424 (M+Na)+.
Etapa 10. 1-(4-(3-(3-(Difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)pipendin-1-il)etanona
Se disolvió 4-(3-(3-(difluorometil)-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1- carboxilato de t-butilo (5,5 g, 13,7 mmol) en CH2G2 (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, añadido con ácido trifluoroacético (10 ml) y se hizo reaccionar durante 1 h a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la solución se destiló a presión reducida para eliminar el disolvente y ácido trifluoroacético. Los residuos se disolvieron en CH2G2 (50 ml), añadido secuencialmente con Ac2O (2,8 g, 27,4 mmol) y Et3N (6 ml) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 0,5 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2G2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 3: 1) para dar 4,1 g de producto con un rendimiento del 87 %. CLEM (ESI): m/z=344 (M+H)+.
Etapa 11. 1-(4-(3 -(4-Amino-3-(difluorometil)-1 W-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)etanona
Se disolvió 1-(4-(3-(3-(Difluorometil)-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)etanona (4,1 g, 11,9 mmol) en MeOH (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un balón de hidrógeno, añadido con Pd/C (polvo húmedo al 10 %, 50 % en peso de humedad, 2,0 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 3,2 g de producto que se usó directamente en la etapa siguiente. CLEM (ESI): m/z=314 (M+H)+.
Etapa 12. W-(1-(1-(1-acetilpipendin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Se añadieron en un matraz de fondo redondo de 25 ml 1-(4-(3-(4-Amino-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)etanona (120 mg, 0,38 mmol), ácido 6-(1-(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolínico (96 mg, 0,38 mmol), diisopropiletilamina (DIEA) (98 mg, 0,76 mmol), 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurea hexafluorofosfato (HATU) (175 mg, 0,46 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2G2: MeOH (v/v) = 20: 1) para dar 126 mg de producto con un rendimiento del 61 %. CLEM (ESI): m/z=549 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 10,47 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,88 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,64 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,88 (t,J =54,6 Hz, 1H), 6,15 (tt,J =55,4, 4,2 Hz, 1H), 5,00 - 4,90 (m, 1 H), 4,55 (td,J= 13,5, 4,2 Hz, 2H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 3,83 (t,J =7,6 Hz, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 3,03 - 2,94 (m, 1 H), 2,51 -2,42 (m, 1 H), 2,09 (s, 3H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,38 - 1,22 (m, 2H).
Ejemplo 2
6-(1 -(2,2-Difl uoroeti l )-1 H-pirazo l -4-i l )-H-(3-(difluorometi l )-1-(1-(1-(2-hidroxiaceti l )piperidin-4-i l )azetidin-3-i l )-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Etapa 1. 1 -(4-(3-(3-(Difluorometil)-4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -il)piperidin-1 -il)-2-hidroxietan-1 -ona
Se disolvió 4-(3-(3-(difluorometil)-4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (1,0 g, 2,5 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, añadido con ácido trifluoroacético (3 ml) y se hizo reaccionar durante 1 h a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la solución se destiló a presión reducida para eliminar el disolvente y el ácido trifluoroacético. Los residuos se disolvieron en CH2G2 (10 ml), añadido secuencialmente con ácido hidroxiacético (228 mg, 3,0 mmol), DIEA (645 mg, 5,0 mmol) y HATU (1,1 g, 3,0 mmol) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 0,5 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 1: 1) para dar 700 mg de producto con un rendimiento del 78 %. CLEM (ESI): m/z=360 (M+H)+.
Etapa 2. 1-(4-(3-(4-Amino-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)-2-hidroxietan-1-ona
Se disolvió 1 -(4-(3-(3-(difluorometil)-4-nitro-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -il)piperidin-1-il)-2-hidroxietan-1 -ona (700 mg, 1,9 mmol) en MeOH (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un balón de hidrógeno, añadido con Pd/C (polvo seco al 10 %, 50 % en peso de humedad, 300 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 580 mg de producto que se usó directamente en la etapa siguiente. CLEM (ESI): m/z=330 (M+H)+.
Etapa 3. 6-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-H-(3-(difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Se añadieron 1 -(4-(3-(4-Amino-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -il)piperidin-1 -il)-2-hidroxietan-1 -ona (125 mg, 0,38 mmol), ácido 6-(1-(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolínico (96 mg, 0,38 mmol), DIEA (98 mg, 0,76 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y CH2G2 (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCI, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2: MeÜH (v/v) = 40: 1) para dar 145 mg de producto con un rendimiento del 68 %. CLEM (ESI): m/z=565 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,48 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,11 (s, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,89 (t,J =7,8 Hz, 1 H), 7,64 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,89 (t,J =54,6 Hz, 1H), 6,16 (tt,J =55,4, 4,3 Hz, 1H), 5,00 - 4,91 (m, 1H), 4,56 (td,J =13,5, 4,3 Hz, 2H), 4,20 - 4,11 (m, 3H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,67 (s, 1 H), 3,56 - 3,45 (m, 3H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,42 - 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 3
W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Etapa 1.4-Yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 150 ml, se disolvió 4-yodopirazol (5,0 g, 25,7 mmol) en DMF (50 ml), añadido con trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (6,6 g, 28,3 mmol) y K2CO3 (7,1 g, 51,4 mmol) y luego se calentó hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 3 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 1: 1) para dar 4,3 g de producto con un rendimiento del 60 %. CLEM (ESI): m/z=281 (M+H)+.
Etapa 2. 6-(1-(2,2,2-Trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinato de metilo
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml, 4-yodo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol (4,3 g, 15,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,8 g, 30,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,1 g, 1,5 mmol), AcÜK (4,5 g, 46,2 mmol) y dioxano (50 ml), se calentó hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos obtenidos se usaron directamente en la etapa siguiente.
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml los residuos obtenidos antes, 6-bromo-2-picolinato de metilo (3,3 g, 15,4 mmol), Pd(PPh3)4 (1,7 g, 1,5 mmol), Na2CO3 (3,3 g, 30,8 mmol), dioxano (50 ml) y H2O (10 ml), se calentó hasta 80 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 1: 1) para dar 3,1 g de producto con un rendimiento del 71 %. CLEM (ESI): m/z=286 (M+H)+.
Etapa 3. Ácido 6-(1-(2,2,2-Trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolínico
Se disolvió 6-(1-(2,2,2-trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinato de metilo (3,1 g, 10,8 mmol) en MeOH (30 ml), añadido con una solución de NaOH (1M 30 ml) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, la solución se concentró para eliminar el MeOH, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se ajustó con ácido clorhídrico 4 M hasta un pH de 3. Los sólidos se precipitaron, se filtraron y se lavaron con H2O para dar 2,5 g de sólidos con un rendimiento del 85 %. CLEM (ESI): m/z=272 (M+H)+.
Etapa 4. W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Se añadieron en un matraz de fondo redondo de 25 ml 1-(4-(3-(4-amino-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)etanona (120 mg, 0,38 mmol), ácido 6-(1-(2,2,2-trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolínico (103 mg, 0,38 mmol), DIEA (98 mg, 0,76 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y CH2G2 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2: MeOH (v/v) = 40: 1) para dar 190 mg de producto con un rendimiento del 88 %. CLEM (ESI): m/z=567 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,47 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (d,J =7,5 Hz, 1H), 7,90 (t,J =7,8 Hz, 1 H), 7,66 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,88 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 5,00 - 4,90 (m, 1H), 4,80 (q,J =8,3 Hz, 2H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 3,83 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,51 (t,J= 6,5 Hz, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 3,04 - 2,94 (m, 1H), 2,52 - 2,42 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,39 - 1,22 (m, 2H).
Ejemplo 4
W-(3-(difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Se añadieron en un matraz de fondo redondo de 25 ml 1-(4-(3-(4-amino-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)-2-hidroxietan-1-ona (125 mg, 0,38 mmol), ácido 6-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolínico (103 mg, 0,38 mmol), DIEA (98 mg, 0,76 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2G2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2G2: MeOH (v/v) = 40: 1) para dar 130 mg de producto con un rendimiento del 59 %. CLEM (ESI): m/z=583 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,48 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,14 - 8,09 (m, 2H), 8,07 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,91 (t,J =7,7 Hz, 1 H), 7,66 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,88 (t,J =54,5 Hz, 1 H), 5,00 - 4,90 (m, 1 H), 4,80 (q,J =8,3 Hz, 2H), 4,19 - 4,12 (m, 3H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 3H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 3,09 - 2,99 (m, 1 H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 1,80 -1,71 (m, 2H), 1,42 - 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 5
W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Etapa 1. 1-(Difluorometil)-4-yodo-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 150 ml, se disolvió 4-yodopirazol (5,0 g, 25,7 mmol) en DMF (50 ml), añadido con 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (4,3 g, 28,3 mmol) y K2CO3 (7,1 g, 51,4 mmol) y luego se calentó hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante 16 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 3: 1) para dar 2,6 g de producto con un rendimiento del 41 %. CLEM (ESI): m/z=245 (M+H)+.
Etapa 2.6-(1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinato de metilo
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml 1-(difluorometil)-4-yodo-1 H-pirazol (2,6 g, 10,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,4 g, 21,2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (732 mg, 1,0 mmol), AcOK (3,1 g, 31,8 mmol) y dioxano (40 ml), se calentó hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante 6 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos obtenidos se usaron directamente en la etapa siguiente.
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml los residuos obtenidos antes, 6-bromo-2-picolinato de metilo (2,3 g, 10,6 mmol), Pd(PPh3)4 (1,1 g, 1,0 mmol), Na2CO3 (2,2 g, 21,2 mmol), dioxano (40 ml) y H2O (ml), se calentó hasta 80 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 1: 1) para dar 1,7 g de producto con un rendimiento del 63 %. CLEM (ESI): m/z=254 (M+H)+.
Etapa 3. Ácido 6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolínico
Se disolvió 6-(1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinato de metilo (1,7 g, 6,7 mmol) en MeOH (20 ml), añadido con una solución de NaOH (1M 20 ml) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, la solución se concentró para eliminar el MeOH, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se ajustó con ácido clorhídrico 4 M hasta un pH de 3. Los sólidos se precipitaron, se filtraron y se lavaron con H2O para dar 1,1 g de sólidos con un rendimiento del 69 %. CLEM (ESI): m/z=240 (M+H)+.
Etapa 4. W-(1-(1-(1-acetilpipendin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Se añadieron en un matraz de fondo redondo de 25 ml 1-(4-(3-(4-amino-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -il)piperidin-1-il)etanona (120 mg, 0,38 mmol), ácido 6-(1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolínico (91 mg, 0,38 mmol), DIEA (98 mg, 0,76 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2G2: MeOH (v/v) = 40: 1) para dar 117 mg de producto con un rendimiento del 58 %. CLEM (ESI): m/z=535 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,45 (s, 1H), 8,50 (s, 1 H), 8,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d,J =7,5 Hz, 1H), 7,94 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,70 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 60,3 Hz, 1 H), 6,89 (t,J =54,6 Hz, 1 H), 5,01 - 4,90 (m, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 3,83 (t,J =7,5 Hz, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,52 (t,J =6,6 Hz, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 1 H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,52 -2,43 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,39 - 1,22 (m, 2H).
Ejemplo 6
W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=499 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,49 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (t,J =7,8 Hz, 1 H), 7,62 (d,J =7,8 Hz, 1 H), 6,89 (t,J=54,6 Hz, 1H), 5,00 - 4,91 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (t,J =7,6 Hz, 2H), 3,79 -3,71 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1 H), 3,04 - 2,94 (m, 1H), 2,51 - 2,43 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,77 - 1,67 (m, 2H), 1,39 - 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 7
W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=513 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,52 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,08 - 7,97 (m, 3H), 7,86 (t,J=7,7 Hz, 1H), 7,63 (d,J=7,8 Hz, 1H), 6,89 (t,J=54,6 Hz, 1 H), 5,00 - 4,89 (m, 1H), 4,33 - 4,18 (m, 3H), 3,83 (t,J=7,5 Hz, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 2,52 - 2,41 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,58 (t,J=7,4 Hz, 3H), 1,40 -1,22 (m, 2H).
Ejemplo 8
W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=527 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,56 (s, 1H), 8,51 (s, 1 H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,86 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,64 (d,J =7,8 Hz, 1 H), 6,89 (t,J =54,6 Hz, 1H), 5,04 - 4,89 (m, 1H), 4,68 - 4,51 (m, 1 H), 4,31 - 4,18 (m, 1H), 3,84 (t,J=7,5 Hz, 2H), 3,79 - 3,71 (m, 1 H), 3,56 - 3,47 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 3,04 - 2,94 (m, 1H), 2,52 - 2,42 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,82 -1,72 (m, 2H), 1,60 (d,J= 6,7 Hz, 6H), 1,39 -1,23 (m, 2H).
Ejemplo 9
W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(1-cianociclopropil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Etapa 1.2-(4-Yodo-1 W-pirazol-1 -il)acetonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se disolvió 4-yodopirazol (10,0 g, 51,5 mmol) en DMF (100 ml), añadido con bromoacetonitrilo (6,8 g, 56,6 mmol) y K2CO3 (14 g, 103,0 mmol) y luego se calentó hasta 50 °C y se hizo reaccionar durante 3 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 5: 1) para dar 11,2 g de producto con un rendimiento del 93 %. CLEM (ESI): m/z=234 (M+H)+.
Etapa 2. 1-(4-Yodo-1 W-pirazol-1-il)ciclopropano-1-carbonitrilo
Se añadió DMSO (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 150 ml y se enfrió en un baño de hielo. A continuación, se añadió NaH (3,4 g, 85,6 mmol, 60 %) y se agitó durante 20 min. Se añadió a la solución de reacción anterior una solución mezclada de 2-(4-yodo-1 H-pirazol-1 -il)acetonitrilo (5,0 g, 21,4 mmol) y 1,2-dibromoetano (12,1 g, 64,2 mmol) en DMSO (10 ml), se calentó naturalmente hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 8 h. Después de completarse la reacción, la solución de reacción anterior se vertió en una solución acuosa saturada de NH4Cl en hielo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 10: 1) para dar 1,8 g de producto con un rendimiento del 32 %. CLEM (ESI): m/z=260 (M+H)+.
Etapa 3. Ácido 6-(1-(1-cianociclopropil)-1 W-pirazol-4-il)-2-picolínico
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml 1-(4-yodo-1 H-pirazol-1-il)ciclopropano-1-carbonitrilo (1,8 g, 6,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,5 g, 13,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,5 g, 0,7 mmol), AcOK (2,0 g, 20,7 mmol) y DMF (30 ml), se calentó hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos obtenidos se usaron directamente en la etapa siguiente.
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml los residuos obtenidos antes, ácido 6-bromo-2-picolínico (1,4 g, 6,9 mmol), Pd(PPh3)4 (0,8 g, 0,7 mmol), Na2CO3 (2,2 g, 20,7 mmol), dioxano (40 ml) y H2O (10 ml), se calentó hasta 80 °C y se hizo reaccionar durante 10 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se ajustó con 1M HCl hasta un pH de 1, se extrajo con EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 830 mg de producto con un rendimiento del 47 %. CLEM (ESI): m/z=255 (M+H)+.
Etapa 4. N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -cianociclopropil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Se añadieron en un matraz de fondo redondo de 25 ml 1-(4-(3-(4-amino-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)etanona (120 mg, 0,38 mmol), ácido 6-(1-(1-cianociclopropil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolínico (97 mg, 0,38 mmol), DIEA (98 mg, 0,76 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y CH2G2 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2: MeOH (v/v) = 40: 1) para dar 175 mg de producto con un rendimiento del 84 %. CLEM (ESI): m/z=550 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,46 (s, 1 H), 8,49 (s, 1H), 8,19 (s, 1 H), 8,10 - 8,05 (m, 2H), 7,91 (t,J =7,7 Hz, 1H), 7,64 (dd,J =7,9, 1,1 Hz, 1 H), 6,90 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1 H), 3,84 (t,J =7,5 Hz, 2H), 3,80 -3,71 (m, 1H), 3,52 (t,J =7,1 Hz, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1 H), 3,04 - 2,94 (m, 1 H), 2,53 - 2,43 (m, 1 H), 2,10 (s, 3H), 1,93 -1,87 (m, 4H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,39 - 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 10
N-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(1-cianociclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 9. CLEM (ESI): m/z=564 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,50 (s, 1 H), 8,49 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1 H), 8,06 (dd,J=7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,90 (t,J=7,8 Hz, 1H), 7,66 (dd,J=7,9, 1,1 Hz, 1 H), 6,88 (t,J=54,6 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 1 H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 3,84 (t,J=7,5 Hz, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 3H), 3,03 - 2,93 (m, 3H), 2,53 - 2,43 (m, 1 H), 2,43 - 2,30 (m, 1 H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,82 - 1,64 (m, 2H), 1,31 (m, 2H).
Ejemplo 11
N-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(1-(aminometil)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Se disolvióN-(1-(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -cianociclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida (150 mg, 0,27 mmol) en MeOH (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se enfrió en un baño de hielo. La solución anterior se añadió con CoCl2 anhidro (0,4 mg, 0,003 mmol) y NaBH4 (12 mg, 0,32 mmol) y se hizo reaccionar durante 20 min manteniéndose la temperatura. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2: MeOH (v/v) = 20: 1) para dar 120 mg de producto con un rendimiento del 79 %. CLEM (ESI): m/z=568 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (dd,J=7,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,86 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,63 (dd,J =7,8, 0,7 Hz, 1H), 6,87 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 5,01 - 4,87 (m, 1H), 4,29 - 4,15 (m, 1H), 3,82 (t,J =7,5 Hz, 2H), 3,78 - 3,69 (m, 1H), 3,50 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 1H), 3,02 - 2,92 (m, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 2H), 2,51 - 2,31 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 - 1,91 (m, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 2H), 1,38 - 1,20 (m, 2H).
Ejemplo 12
W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(2-cianopropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Etapa 1.2-(4-Yodo-1 W-pirazol-1-il)-2-metilpropionitrilo
Se añadió DMSO (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 150 ml y se enfrió en un baño de hielo. A continuación, se añadió NaH (3,4 g, 85,6 mmol, 60 %) y se agitó durante 20 min. Se añadió a la solución de reacción anterior una solución mezclada de 2-(4-yodo-1 H-pirazol-1-il)acetonitrilo (5,0 g, 21,4 mmol) y yodometano (9,1 g, 64,2 mmol) en DMSO (10 ml), se calentó naturalmente hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 8 h. Después de completarse la reacción, la solución de reacción anterior se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl y hielo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 5: 1) para dar 4,2 g de producto con un rendimiento del 75 %. CLEM (ESI): m/z=262 (M+H)+.
Etapa 2. Ácido 6-(1-(2-cianopropan-2-il)-1W-pirazol-4-il)-2-picolínico
Bajo protección de nitrógeno, 2-(4-yodo-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilpropionitrilo (2,0 g, 7,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,9 g, 15,4 mmol), se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml Pd(dppf)Cl2 (0,5 g, 0,7 mmol), AcOK (2,3 g, 23,1 mmol) y DMF (30 ml), se calentó hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos obtenidos se usaron directamente en la etapa siguiente.
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml los residuos obtenidos antes, ácido 6-bromo-2-picolínico (1,5 g, 7,7 mmol), Pd(PPh3)4 (0,8 g, 0,7 mmol), Na2CO3 (2,4 g, 23,1 mmol), dioxano (40 ml) y H2O (10 ml), se calentó hasta 80 °C y se hizo reaccionar durante 10 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se ajustó con 1M HCl hasta un pH de 1, se extrajo con EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 1,6 g de producto con un rendimiento del 81 %. CLEM (ESI): m/z=257 (M+H)+.
Etapa 3. W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1W-pirazol-4-il)-6-(1-(2-cianopropan-2-il)-1 W-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Se añadieron en un matraz de fondo redondo de 25 ml 1-(4-(3-(4-Amino-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)etanona (120 mg, 0,38 mmol), ácido 6-(1-(2-cianopropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-picolínico (97 mg, 0,38 mmol), DIEA (98 mg, 0,76 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y CH2G2 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2: MeOH (v/v) = 40: 1) para dar 132 mg de producto con un rendimiento del 63 %. CLEM (ESI): m/z=552 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,52 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (dd,J =7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,90 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7,66 (dd,J =7,9, 1,1 Hz, 1 H), 6,88 (t,J= 54,6 Hz, 1 H), 5,00 - 4,90 (m, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 3,83 (t,J=7,5 Hz, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 1 H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 3,04 - 2,94 (m, 1H), 2,51 - 2,42 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 1,41 - 1,22 (m, 2H).
Ejemplo 13
WL(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este Ejemplo se obtuvo reduciendo el Ejemplo 12 con referencia a las etapas del Ejemplo 11. CLEM (ESI): m/z=556 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,57 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (d,J=7,4 Hz, 1H), 7,86 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d,J=7,9 Hz, 1 H), 6,88 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 4,99 - 4,90 (m, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 3,83 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 1 H), 3,55 - 3,47 (m, 2H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 3,08 (s, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 1H), 2,51 - 2,42 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,39 - 1,21 (m, 2H).
Ejemplo 14
W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1-(1-(hidroximetil)ciclobutil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Etapa 1.2-(4-Yodo-1 H-pirazol-1-il)acetato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se disolvió 4-yodopirazol (10,0 g, 51,5 mmol) en DMF (100 ml), añadido con bromoacetato de etilo (9,4 g, 56,6 mmol) y K2CO3 (14,0 g, 103,0 mmol) y luego se calentó hasta 50 °C y se hizo reaccionar durante 3 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 5: 1) para dar 11,6 g de producto con un rendimiento del 80 %. CLEM (ESI): m/z=281 (M+H)+.
Etapa 2. 1-(4-Yodo-1 W-pirazol-1-il)ciclobutano-1-carboxilato de etilo
Se añadió DMSO (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 150 ml y se enfrió en un baño de hielo. A continuación, se añadió NaH (2,8 g, 71,4 mmol, 60 %) y se agitó durante 20 min. Se añadió a la solución de reacción anterior una solución mezclada de 2-(4-yodo-1 H-pirazol-1 -il)acetato de etilo (5,0 g, 17,8 mmol) y 1,3-dibromopropano (10,8 g, 53,4 mmol) en DMSO (10 ml), se calentó naturalmente hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 8 h. Después de completarse la reacción, la solución de reacción anterior se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl y hielo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 5: 1) para dar 3,6 g de producto con un rendimiento del 63 %. CLEM (ESI): m/z=321 (M+H)+.
Etapa 3. (1-(4-Yodo-1HLpirazol-1-il)ciclobutil)metanol
Bajo protección de nitrógeno, en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un termómetro, se disolvió 1-(1-(t-butilcarbonil)azetidin-3-il)-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3,6 g, 11,2 mmol) en CH2G2 (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo-sal. La temperatura interna se mantuvo por debajo de -10 °C, se añadió lentamente gota a gota en la solución anterior una solución de DIBAL-H 1M en n-hexano (33 ml) y luego se vertió la solución de reacción anterior en una solución saturada de NH4Cl (100 ml), se agitó y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 3: 1) para dar 1,7 g de producto con un rendimiento del 54 %. CLEM (ESI): m/z=279 (M+ H)+.
Etapa 4. 6-(1-(1-(Hidroximetil)ciclobutano)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinato de metilo
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml (1-(4-yodo-1 H-pirazol-1-il)ciclobutil)metanol (1,7 g, 6,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,1 g, 12,2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (439 mg, 0,6 mmol), AcOK (1,8 g, 18,3 mmol) y DMF (20 ml), se calentó hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos obtenidos se usaron directamente en la etapa siguiente.
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml los residuos obtenidos antes, 6-bromo-2-picolinato de metilo (1,3 g, 6,1 mmol), Pd(PPh3)4 (693 mg, 0,6 mmol), Na2CO3 (1,3 g, 12,2 mmol), dioxano (20 ml) y H2O (5 ml), se calentó hasta 80 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 2: 1) para dar 1,2 g de producto con un rendimiento del 68 %. CLEM (ESI): m/z=288 (M+H)+.
Etapa 5. Ácido 6-(1-(1-(hidroximetil)ciclobutano)-1H-pirazol-4-il)-2-picolínico
Se disolvió 6-(1 -(1 -(hidroximetil)ciclobutano)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinato de metilo (1,2 g, 4,2 mmol) en MeOH (20 ml), añadido con una solución de NaOH (1M 20 ml) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, la solución se concentró para eliminar el MeOH, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se ajustó con ácido clorhídrico 4 M hasta un pH de 3. Los sólidos se precipitaron, se filtraron y se lavaron con H2O para dar 1,0 g de sólidos con un rendimiento del 87 %. CLEM (ESI): m/z=274 (M+H)+.
Etapa 6. W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(1-(hidroximetil) ciclobutil-1 W-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Se añadieron en un matraz de fondo redondo de 25 ml 1-(4-(3-(4-Amino-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)etanona (120 mg, 0,38 mmol), ácido 6-(1-(1-(hidroximetil)ciclobutano)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolínico (104 mg, 0,38 mmol), DIEA (98 mg, 0,76 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y CH2G2 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2: MeOH (v/v) = 20: 1) para dar 110 mg de producto con un rendimiento del 51 %. CLEM (ESI): m/z=569 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,51 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 6,89 (t,J =54,6 Hz, 1H), 5,20 - 5,06 (m, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 1H), 4,43 - 4,16 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,90 - 3,81 (m, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 3,61 - 3,44 (m, 2H), 3,26 - 3,10 (m, 1 H), 3,04 - 2,91 (m, 1 H), 2,85 - 2,41 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,39 - 1,30 (m, 2H).
Ejemplo 15
W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Etapa 1. 1 -(4-Yodo-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilpropan-2-ol
En un matraz de fondo redondo de 150 ml, se disolvió 4-yodopirazol (5,0 g, 25,7 mmol) en DMF (50 ml), añadido con 1-cloro-2-metil-2-propanol (3,1 g, 28,3 mmol) y K3PO4 (10,9 g, 51,4 mmol) y luego se calentó hasta 50 °C y se hizo reaccionar durante 10 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 3: 1) para dar 4,2 g de producto con un rendimiento del 58 %. CLEM (ESI): m/z=281 (M+H)+.
Etapa 2. 6-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinato de metilo
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml 1-(4-yodo-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (4,2 g, 15,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,6 g, 30,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,1 g, 1,5 mmol), AcOK (4,4 g, 45 mmol) y DMF (50 ml), se calentó hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos obtenidos se usaron directamente en la etapa siguiente.
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron en un matraz de fondo redondo de 100 ml los residuos obtenidos antes, 6-bromo-2-picolinato de metilo (3,2 g, 15,0 mmol), Pd(PPh3)4 (1,7 g, 1,5 mmol), Na2CO3 (3,2 g, 30,0 mmol), dioxano (50 ml) y H2O (10 ml), se calentó hasta 80 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. Después de completarse la reacción, se filtró la solución y los residuos del filtro se lavaron con EtOAc. El filtrado se añadió con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc (v/v) = 3: 1) para dar 3,0 g de producto con un rendimiento del 73 %. CLEM (ESI): m/z=276 (M+H)+.
Etapa 3. Ácido 6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolínico
Se disolvió 6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinato de metilo (3,0 g, 10,9 mmol) en MeOH (30 ml), añadido con una solución de NaOH (1M 30 ml) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, la solución se concentró para eliminar el MeOH, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se ajustó con ácido clorhídrico 4 M hasta un pH de 3. Los sólidos se precipitaron, se filtraron y se lavaron con H2O para dar 2,5 g de sólidos con un rendimiento del 88 %. CLEM (ESI): m/z=262 (M+H)+.
Etapa 4. W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 W-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Se añadieron en un matraz de fondo redondo de 25 ml 1-(4-(3-(4-Amino-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-il)etanona (120 mg, 0,38 mmol), ácido 6-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolínico (99 mg, 0,38 mmol), DIEA (98 mg, 0,76 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y CH2G2 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completarse la reacción, se diluyó la solución con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2: MeOH (v/v) = 20: 1) para dar 160 mg de producto con un rendimiento del 76 %. CLEM (ESI): m/z=557 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,49 (s, 1 H), 8,50 (s, 1H), 8,08 (s, 1 H), 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,88 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,64 (dd,J =8,1, 1,1 Hz, 1H), 6,88 (t,J=54,7 Hz, 1H), 5,00 - 4,90 (m, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,83 (t,J=7,5 Hz, 2H), 3,75 (d,J=13,6 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,55 - 3,47 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 1 H), 3,03 - 2,94 (m, 1 H), 2,52 - 2,42 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,41 - 1,26 (m, 2H), 1,24 (s, 6H).
Ejemplo 16
W-(1-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1-(1-hidroxi-2-metilpropil-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este Ejemplo se preparó con referencia a las etapas del Ejemplo 14. CLEM (ESI): m/z=557 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,43 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,49 (s, 1 H), 8,16 (s, 1H), 8,06 - 7,94 (m, 2H), 7,89 (dd,J =7,2, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (t,J= 54,2 Hz, 1 H), 5,14 - 5,04 (m, 1 H), 5,00 (t,J=5,7 Hz, 1 H), 4,04 - 3,94 (m, 1 H), 3,75 - 3,64 (m, 3H), 3,62 (d,J=5,6 Hz, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 1 H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,45 - 2,36 (m, 1 H), 1,98 (s, 3H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,26 - 1,12 (m, 1H), 1,11 -1,00 (m, 1H).
Ejemplo 17
6-(1-(1-Amino-2-metilpropan-2-il)-1 W-pirazol-4-il)-W-(3-(difluorometil)-1-(1-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 13. CLEM (ESI): m/z=585 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1 H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (d,J=7,7 Hz, 1H), 7,86 (t,J=7,7 Hz, 1H), 7,64 (d,J=8,0 Hz, 1 H), 6,89 (t,J=54,6 Hz, 1 H), 5,00 - 4,91 (m, 1H), 3,83 (t,J=7,7 Hz, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 2H), 3,51 (t,J=7,6 Hz, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 8H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,39 - 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 18
4-(3-(4-(6-(1 -(1 -Amino-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de metilo
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 13. CLEM (ESI): m/z=572 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1 H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (d,J =7,5 Hz, 1H), 7,86 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,64 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,88 (t,J =54,6 Hz, 1 H), 5,00 - 4,91 (m, 1 H), 4,05 - 3,89 (m, 2H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,04 - 2,95 (m, 2H), 2,44 - 2,35 (m, 1 H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,65 (s, 6H), 1,35 -1,21 (m, 2H).
Ejemplo 19
W-(1-(1-(1-Acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=485 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,52 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,05 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,89 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,69 (d,J =7,9 Hz, 1H), 6,89 (t,J =54,6 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 3,84 (t,J =7,6 Hz, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,52 (t,J =7,3 Hz, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 3,04 - 2,94 (m, 1H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 2H), 1,39 - 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 20
W-(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=514 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,51 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,04 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,89 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d,J =8,0 Hz, 1H), 6,90 (t,J =54,6 Hz, 1 H), 5,01 - 4,92 (m, 1H), 3,84 (t,J=7,8 Hz, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,52 (t,J=7,6 Hz, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 8H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,40 - 1,25 (m, 2H).
Ejemplo 21
4-(3-(4-(6-(1H-Pirazol-4-il)-2-picolinamida)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de metilo
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=501 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,51 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,05 (d,J =7,5 Hz, 1H), 7,89 (t,J =7,7 Hz, 1H), 7,69 (d,J =7,9 Hz, 1H), 6,89 (t,J =54,7 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 1 H), 4,07 - 3,91 (m, 2H), 3,84 (t,J=7,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51 (d,J =7,6 Hz, 2H), 3,04 - 2,94 (m, 2H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 1,35 - 1,21 (m, 2H).
Ejemplo 22
W-(1-(1-(1-Acnloilpipendin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=497 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,51 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,04 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,89 (t,J =7,7 Hz, 1H), 7,68 (d,J =7,7 Hz, 1H), 6,89 (t,J =54,5 Hz, 1H), 6,59 (dd,J= 16,8, 10,6 Hz, 1 H), 6,27 (dd,J =16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,69 (dd,J =10,7, 1,9 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 1H), 4,34 - 4,21 (m, 1H), 3,96 - 3,77 (m, 3H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,29 - 2,94 (m, 2H), 2,56 - 2,43 (m, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 2H), 1,44 - 1,22 (m, 2H).
Ejemplo 23
W-(1-(1-(1-acriloilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)- 1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=497 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,45 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,11 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,97 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J =2,2 Hz, 1H), 7,03 - 7,01 (m, 1 H), 6,90 (t,J=54,7 Hz, 1H), 6,59 (dd,J= 16,9, 10,6 Hz, 1H), 6,27 (dd,J =16,8, 2,0 Hz, 1 H), 5,68 (dd,J =10,6, 1,9 Hz, 1H), 5,04 - 4,90 (m, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 3,96 - 3,77 (m, 3H), 3,54 (t,J=7,3 Hz, 2H), 3,30 - 3,02 (m, 2H), 2,58 - 2,44 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,43 - 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 24
W-(1-(1-(1-Acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=485 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,45 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (d,J =7,7 Hz, 1H), 8,11 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,97 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J =2,3 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 6,83 (d,J =54,6 Hz, 1 H), 5,03 - 4,90 (m, 1H), 4,35 - 4,19 (m, 1H), 3,85 (t,J =7,4 Hz, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,53 (t,J =7,2 Hz, 2H), 3,24 - 3,10 (m, 1H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,56 - 2,41 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 1,40 - 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 25
4-(3-(4-(6-(1H-Pirazol-3-il)-2-picolinamida)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)piperidin-1-carboxilato de metilo
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=501 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,50 (s, 1H), 8,55 (s, 1 H), 8,21 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,16 (d,J =7,9 Hz, 1H), 8,01 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,76 (d,J =2,3 Hz, 1H), 7,07 (d,J =2,3 Hz, 1H), 6,88 (t,J =54,8 Hz, 1H), 5,12 - 4,96 (m, 1H), 4,17 - 3,99 (m, 2H), 3,94 (t,J =7,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (t,J =7,5 Hz, 2H), 3,12 - 2,97 (m, 2H), 2,57 - 2,42 (m, 1 H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,43 - 1,32 (m, 2H).
Ejemplo 26
W-(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-propionilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=499 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,45 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d,J =7,5 Hz, 1H), 8,11 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,96 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J =2,3 Hz, 1H), 7,02 (d,J =2,3 Hz, 1 H), 6,90 (t,J =54,6 Hz, 1H), 5,10 - 4,91 (m, 1 H), 4,42 - 4,25 (m, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,68 - 3,50 (m, 2H), 3,19 - 2,89 (m, 2H), 2,65 - 2,45 (m, 1H), 2,36 (q,J= 7,5 Hz, 2H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,42 - 1,30 (m, 2H), 1,16 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 27
W-(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 W-pirazol-4-il)-6-(1HLpirazol-3-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=501 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,45 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (d,J =7,6 Hz, 1H), 8,11 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,97 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J =2,3 Hz, 1H), 7,02 (d,J =2,3 Hz, 1 H), 6,90 (t,J =54,6 Hz, 1H), 5,08 - 4,91 (m, 1 H), 4,27 - 4,09 (m, 3H), 3,98 - 3,79 (m, 2H), 3,66 - 3,44 (m, 3H), 3,27 - 2,94 (m, 2H), 2,67 - 2,47 (m, 1H), 1,87 - 1,68 (m, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 2H).
Ejemplo 28
W-(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=514 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,46 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 (d,J =7,8 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,96 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,90 (t,J= 54,7 Hz, 1H), 5,04 - 4,94 (m, 1H), 3,89 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 3,66 - 3,59 (m, 2H), 3,55 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 2,89 - 2,78 (m, 8H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,42 - 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 29
W-(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-isobutirilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=513 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,45 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 2H), 7,96 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,05 - 6,74 (m, 2H), 5,06 - 4,89 (m, 1H), 4,41 - 4,26 (m, 1H), 3,96 - 3,77 (m, 3H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 3,25 - 3,07 (m, 1 H), 3,02 - 2,89 (m, 1H), 2,87 - 2,74 (m, 1H), 2,60 - 2,45 (m, 1H), 1,86 - 1,66 (m, 2H), 1,44 - 1,20 (m, 2H), 1,13 (d,J= 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 30
(S)-W-(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 4. CLEM (ESI): m/z=597 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,48 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,07 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,91 (t,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,67 (d,J= 8,1 Hz, 1 H), 6,89 (t,J =54,6 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 1 H), 4,81 (q,J =8,3 Hz, 2H), 4,51 - 4,42 (m, 1 H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,94 - 3,81 (m, 3H), 3,72 - 3,63 (m, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 2,59 - 2,48 (m, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 1,33 (d,J=6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 31
(fl)-W-(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 W-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 4. CLEM (ESI): m/z=597 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,48 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,07 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,91 (t,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,66 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 6,88 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 5,01 - 4,89 (m, 1 H), 4,80 (q,J= 8,3 Hz, 2H), 4,52 - 4,41 (m, 1 H), 4,25 - 4,11 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,84 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 3,71 - 3,61 (m, 1 H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 3,25 - 3,08 (m, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 2H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 1,32 (d,J= 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 32
W-(3-(difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxi-2-metilpropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-6-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 4. CLEM (ESI): m/z=611 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,48 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,07 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,91 (t,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,66 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 6,89 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 1H), 4,80 (q,J= 8,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 1 H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,84 (t,J= 7,8 Hz, 2H), 3,53 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 3,26 - 3,13 (m, 2H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,37 (s, 2H).
Ejemplo 33
WL(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 4. CLEM (ESI): m/z=603 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,48 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,91 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,88 (t,J= 54,6 Hz, 1 H), 4,99 - 4,89 (m, 1H), 4,80 (q,J= 8,3 Hz, 2H), 3,81 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 4H), 3,08 - 2,98 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 2H), 1,58 - 1,46 (m, 2H).Ejemplo 34
(S)-6-(1-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-W-(3-(difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este Ejemplo se preparó siguiendo el método de la etapa 3 del Ejemplo 2. CLEM (ESI): m/z=579 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,48 (s, 1 H), 8,50 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,89 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,89 (t,J= 54,7 Hz, 1H), 6,16 (tt,J= 55,4, 4,3 Hz, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 1H), 4,56 (td,J= 13,5, 4,2 Hz, 2H), 4,50 - 4,41 (m, 1H), 4,25 - 4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 1 H), 3,83 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,25 - 3,08 (m, 2H), 2,59 - 2,47 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 1,32 (d,J= 6,4 Hz, 3H).Ejemplo 35
(fl)-6-(1-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-W-(3-(difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este Ejemplo se preparó siguiendo el método de la etapa 3 del Ejemplo 2. CLEM (ESI): m/z=579 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,48 (s, 1 H), 8,50 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,89 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 6,16 (tt,J= 55,3, 4,2 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 1H), 4,56 (td,J= 13,5, 4,3 Hz, 2H), 4,46 (q,J= 6,5 Hz, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 3,84 (t,J=7,4Hz, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 2H), 1,44 - 1,34 (m, 2H), 1,32 (d,J= 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 36
6-(1-(2,2-Difluoroetil)-1HLpirazol-4-il)-WL(3-(difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxi-2-metilpropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este Ejemplo se preparó siguiendo el método de la etapa 3 del Ejemplo 2. CLEM (ESI): m/z=593 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,49 (s, 1 H), 8,51 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,89 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 6,89 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 6,16 (tt,J= 55,3, 4,2 Hz, 1 H), 5,02 - 4,90 (m, 1H), 4,67 - 4,50 (m, 3H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,84 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 3,54 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 3,25 - 3,14 (m, 2H), 2,57 - 2,49 (m, 1H), 1,82 -1,74 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,42 - 1,30 (m, 2H).
Ejemplo 37
6-(1-(2,2-Difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(difluorometil)-1-(1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 33. CLEM (ESI): m/z=585 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,48 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,89 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 6,16 (tt,J= 55,3, 4,2 Hz, 1H), 5,03 - 4,89 (m, 1H), 4,56 (td,J= 13,5, 4,3 Hz, 2H), 3,85 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 3,61 - 3,48 (m, 4H), 3,10 - 2,97 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,54 - 2,43 (m, 1H), 1,88 -1,78 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 2H).
Ejemplo 38
6-(1-(2,2-Difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-W-(3-(difluorometil)-1-(1-(1-(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este Ejemplo se preparó siguiendo los métodos de las etapa 1 y 2 del Ejemplo 17 y la etapa 3 del Ejemplo 2. CLEM (ESI): m/z=578 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,47 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,89 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 6,16 (tt,J= 55,3, 4,2 Hz, 1H), 5,01 - 4,92 (m, 1 H), 4,55 (td,J= 13,5, 4,3 Hz, 2H), 3,85 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 2H), 3,53 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 8H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,42 - 1,26 (m, 2H).
Ejemplo 39
(S)-W-(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1HLpirazol-4-il)-6-(1 W-pirazol-3-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=515 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,45 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,96 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,3 Hz, 1 H), 6,90 (t,J= 54,7 Hz, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 1 H), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 1 H), 3,93 (s, 1H), 3,84 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 1 H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 3,24 - 3,08 (m, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,43 - 1,28 (m, 5H).
Ejemplo 40
(fí)-W-(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=515 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,45 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,96 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,3 Hz, 1 H), 6,90 (t,J= 54,7 Hz, 1H), 5,03 - 4,89 (m, 1 H), 4,54 - 4,41 (m, 1H), 4,27 - 4,09 (m, 1 H), 3,94 (s, 1H), 3,84 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,26 - 3,08 (m,2H), 2,59 - 2,46 (m, 1H), 1,87 - 1,71 (m, 2H), 1,44 - 1,27 (m, 5H).
Ejemplo 41
W-(3-(Difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxi-2-metilpropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=529 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,45 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (dd,J=7,6, 1,1 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,96 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 2,3 Hz, 1 H), 7,02 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 6,90 (t,J= 54,7 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,27 - 4,04 (m, 2H), 3,84 (t,J= 7,8 Hz, 2H), 3,54 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 3,28 - 3,11 (m, 2H), 2,58 - 2,47 (m, 1 H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,42 - 1,29 (m, 2H).
Ejemplo 42
W-(3-(Difluorometil)-1-(1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 W-pirazol-4-il)-6-(1HLpirazol-3-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 5. CLEM (ESI): m/z=521 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,45 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,15 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,97 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,06 - 6,72 (m, 2H), 5,04 - 4,90 (m, 1 H), 3,83 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 3,60 - 3,43 (m, 4H), 3,11 -2,97 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,53 - 2,40 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,59 - 1,48 (m, 2H).
Ejemplo 43
6-(1-(2-Cianopropan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-W-(3-(difluorometil)-1-(1-(1-(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida
Este ejemplo se preparó siguiendo el método del Ejemplo 12. CLEM (ESI): m/z=568 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 10,52 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (dd,J= 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,90 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 7,9, 1,1 Hz, 1 H), 6,88 (t,J= 54,6 Hz, 1H), 5,08 - 4,91 (m, 1H), 4,27 - 4,09 (m, 3H), 3,98 - 3,79 (m, 2H), 3,66 - 3,44 (m, 3H), 3,27 - 2,94 (m, 2H), 2,67 - 2,47 (m, 1H), 2,08 (s, 6H), 1,87 - 1,68 (m, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 2H).
Ejemplo de prueba A: Ensayo de actividad de la quinasa IRAK4
La actividad inhibidora (CI50) de los compuestos contra la quinasa IRAK4 bajo Km ATP se detectó mediante análisis del espectro de movilidad (MSA). La quinasa IRAK4 se adquirió de Carna (n.° de catálogo: 09-145, n.° de lote: 14CBS-0020H) y el sustrato de quinasa 8 se adquirió de GL Biochem (n.° de catálogo: 112396, n.° de lote: P171207-MJI112396).
Los compuestos se prepararon con DMSO hasta 100 veces la concentración de reacción final y se diluyeron hasta 10 concentraciones secuencialmente a una relación de dilución a la tercera parte partiendo de 1 pM. Seguidamente, se transfirieron 0,25 pl a una placa de 384 pocillos usando Echo550. Se usó un tampón de quinasa 1x (HEPES 50 mM, pH = 7,5, Brij-35 al 0,0015 %, MgCl 10 mM2, DTT 2 mM) para preparar una solución de quinasa de 2,5 veces la concentración final. A continuación, se añadieron 10 pl de la solución de quinasa de 2,5 veces la concentración final a cada pocillo del compuesto, se agitó y se mezcló uniformemente y se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se usó un tampón de quinasa 1x para preparar una solución mixta de ATP y sustrato de quinasa 8 con una concentración de 25/15 veces la concentración final. Se añadieron a cada pocillo 15 pl de la solución mixta de ATP y el sustrato con una concentración de 25/15 veces la concentración final (la concentración final de quinasa IRAK4 fue 1 nM, la concentración final del sustrato fue 3 pM y la concentración final de ATP fue 15,6 pM), se agitó y se mezcló uniformemente y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 60 min. Finalmente, se añadieron 30 pl de solución de parada (HEPES 100 mM, pH = 7,5, Brij-35 al 0,0015 %, reactivo de recubrimiento n.° 3 al 0,2 %, EDTA 50 mM) para terminar la reacción. Se utilizó CaliperEZ Reader II para leer datos relativos a las tasas de conversión que luego se convirtieron en datos sobre tasas de inhibición. De acuerdo con los datos sobre la tasa de inhibición en cada concentración, la concentración inhibidora máxima a la mitad (CI50) (Tabla 1) se calculó mediante un método Logit.
Tabla 1 Actividad de los compuestos de la presente solicitud en la inhibición de la quinasa IRAK4
Ejemplo de prueba B: Ensayo de actividad celular
La inhibición de IRAK4 por los compuestos de la presente solicitud se evaluó en células THP-1 para determinar su actividad celular. El estímulo utilizado en este experimento fue LPS. El LPS es un agonista de TLR4 que estimula la secreción de TNFa a través de la vía de señalización TLR-IRAK4 en las células THP-1. Una vez que los inhibidores de IRAK4 inhiben la vía de señalización, se inhibe la producción de TNFa. En este experimento, la secreción de TNFa se detectó por ensayo ELISA.
Se añadieron 150 pl de solución de medio RPMI-1640 (Gibco, número de catálogo: 11875-085) que contenía 10000 células THP-1 a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y luego 25 pl de una solución del compuesto de prueba de 8 veces la concentración final (partiendo de 10 pM, dilución a la tercera parte, 8 concentraciones, conteniendo cada concentración 4 % de medio DMSO RPMI-1640) y se mezclaron uniformemente y se incubaron a 37 °C durante 30 min. Se añadieron a cada pocillo 25 pl de solución de medio RPMI-1640 que contenía LPS (la concentración final de LPS fue 1 pg/ml y la concentración final de DMSO fue 0,5 %), se mezclaron uniformemente y se incubaron a 37 °C durante 4,5 h. La placa de 96 pocillos se hizo girar a 2000 rpm durante 5 min, luego se tomaron 50 pl de líquido sobrenadante y se determinó el contenido de TNFa en el líquido sobrenadante con un kit ELISA humano (Life Technologies, número de catálogo: KHC3011). Se calculó la CI50 (Tabla 2) del compuesto mediante XL-Fit.
Tabla 2 Actividad de los compuestos de la presente solicitud para inhibir la secreción de TNFa en células THP-1 estimuladas por LPS
Los resultados de la Tabla 1 y la Tabla 2 muestran que los compuestos de la presente solicitud pueden inhibir de forma efectiva la actividad de la quinasa IRAK4 y pueden inhibir de forma efectiva la secreción de TNFa estimulada por LPS en células THP-1.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la Fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto representado por la Fórmula (IA) tiene la siguiente estructura:
    donde R4 está seleccionado de CORd, CONRbRc, CO2Rd, SO2Rd o SO2NRbRc; R5 está seleccionado de H, D, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, CORd, CONRbRc, CO2Rd, SO2Rd, SO2NRbRc, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 R5a; R5a está seleccionado de H, D, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ORa, SRa, NRbRc, CORd, CONRbRc, CO2Rd, SO2Rd o SO2NRbRc; donde el alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 R5b; R5b está seleccionado de H, D, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, CORd, CONRbRc, CO2Rd, SO2Rd o SO2NRbRc; R8 está seleccionado de H, D, alquilo, halógeno, haloalquilo u ORa; Ra, Rb, Rc y Rd están seleccionados cada uno de H, D, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 R6; R6 está seleccionado de H, D, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, NRbCORd, NRbCONRbRc, CONRbRc, CO2Rd, NRbSO2Rd, NRbSO2NRbRc, SORd, SO2Rd, SO2NRbRc, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; donde Rb y Rc en un grupo que contiene tanto Rb como Rc están unidos a un átomo de N en el grupo por un enlace sencillo o forman a heterocicloalquilo junto con el átomo de N al que están unidos y el heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 R7; R7 está seleccionado de H, D, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, NRbCORd, NRbCONRbRc, CONRbRc, CO2Rd, NRbSO2Rd, NRbSO2NRbRc, SORd, SO2Rd, SO2NRbRc, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y z es 1 o 2.
  2. 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1, donde el compuesto está seleccionado de: N-(1-(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida 6-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -cianociclopropil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -cianociclobutil)-1 N-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -(aminometil)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2-cianopropan-2-il)-1 N-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -amino-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -(hidroximetil)ciclobutil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(1 -hidroxi-2-metilpropil-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida 6-(1 -(1 -amino-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3- il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida 4- (3-(4-(6-(1 -(1 -amino-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de metilo N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida 4-(3-(4-(6-(1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de metilo N-(1 -(1 -(1 -acriloilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acriloilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3 -il)-2-picolinamida N-(1 -(1 -(1 -acetilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3 -il)-2-picolinamida 4-(3-(4-(6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)azetidin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de metilo N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -propionilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -isobutirilpiperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3 -il)-2-picolinam ida (S)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida (R)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxi-2-metilpropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida (S)-6-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-2-picolinamida (R) -6-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida 6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxi-2-metilpropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida 6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida 6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il)-A/-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(dimetilcarbamoil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida (S) -W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1-(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida (R)-W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxipropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxi-2-metilpropionil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida W-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-6-(1 H-pirazol-3-il)-2-picolinamida 6-(1 -(2-cianopropan-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-N-(3-(difluorometil)-1 -(1 -(1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-2-picolinamida.
  3. 3. Una composición farmacéutica, que consiste en el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2 y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2 o la composición farmacéutica según la reivindicación 3, para su uso como un medicamento.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o la composición farmacéutica según la reivindicación 3, para su uso en un método para tratar una enfermedad mediada por la familia de quinasas IRAK.
  6. 6. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, donde la enfermedad está seleccionada de enfermedades autoinmunitarias; enfermedades inflamatorias; trastornos del dolor; enfermedades del tracto respiratorio, de las vías respiratorias y de los pulmones; inflamación y lesión pulmonar; hipertensión pulmonar; enfermedades gastrointestinales; enfermedades alérgicas; enfermedades infecciosas; trastornos traumáticos y lesiones tisulares; enfermedades fibróticas; enfermedades de los ojos; enfermedades de las articulaciones, músculos y huesos; enfermedades de la piel; enfermedades renales; enfermedades hematopoyéticas; enfermedades hepáticas; enfermedades bucales; trastornos metabólicos y enfermedades cardíacas; enfermedades vasculares; enfermedades neuroinflamatorias; enfermedades neurodegenerativas; septicemia; trastornos genéticos; y cáncer.
  7. 7. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, donde las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades inflamatorias están seleccionadas de lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, artritis, psoriasis, colitis, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, fibrosis hepática, enfermedad de Alzheimer, gota, síndrome periódico asociado a criopirina, enfermedad renal crónica o lesión renal aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, espasmos bronquiales y enfermedad de injerto contra huésped; y el cáncer está seleccionado de cáncer de mama, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer alveolar de bronquios, cáncer de próstata, colangiocarcinoma, cáncer de huesos, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de tejido gastrointestinal, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino y vaginal, leucemia, mieloma múltiple y linfoma.
  8. 8. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5 o 6, donde el medicamento se usa solo o en combinación con otros medicamentos; donde los otros medicamentos son uno cualquiera o una combinación de al menos dos de un medicamento de molécula pequeña, un medicamento de anticuerpo monoclonal, un medicamento de proteína de fusión o un medicamento de ADN antisentido.
  9. 9. Un método para preparar el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, que comprende: A. hacer reaccionar un éster de ácido carboxílico de nitro pirazolA-1con un sulfato de azetidina protegido con BocA-2para darA-3,donde R1 es alquilo and R2 es alquilo o arilo;
    B. reducir el éster de ácido carboxílico enA-3con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) para dar un aldehídoB-1;
    C. convertir el grupo aldehído enB-1en un grupo difluorometilo con un reactivo de flúor tal como trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) para darC-1;
    D. retirar el Boc enC-1con un ácido tal como ácido trifluoroacético y llevar a cabo una aminación reductora con piperidona protegida con Boc para darD-1;
    E. retirar el Boc enD-1con un ácido tal como ácido trifluoroacético y condensarD-1y un cloruro de ácido o condensarD-1y un ácido con un agente de condensación tal como HATU, para darE-1,donde L es cloro u OH;
    F. reducir el grupo nitro enE-1con un agente reductor tal como H2 y Pd/C para dar un compuesto de aminoF-1;
    G. acoplar un éster de ácido pirazolborónicoG-1y ácido 6-bromo-2-piridincarboxílico (X=H) o éster de ácido 6-bromo-2-piridincarboxílico (X = alquilo)G-2con un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4, seguido de hidrólisis con una base tal como NaOH (donde X = alquilo), para darG-3;
    y H. condensar el ácido carboxílicoG-3y el intermedio aminoF-1con un agente de condensación tal como HATU para dar un compuestoIA; donde si R5 enIAcontiene un grupo amino, entonces reducir el grupo ciano en R5 con un agente reductor tal como NaBH4/CoCl2/MeOH después de la condensación deG-3yF-1,para dar un compuestoIAcon R5 que contiene amino;
    o I. condensar el intermedio de aminoF-1y un ácido piridincarboxílicoG-2con un agente de condensación tal como HATU para darI-1y acoplarI-1y un éster de ácido borónicoG-1con un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4 para dar un compuestoIAde la presente solicitud
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