TWI728439B - 吡唑化合物及其藥物組合物及應用 - Google Patents

吡唑化合物及其藥物組合物及應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI728439B
TWI728439B TW108130486A TW108130486A TWI728439B TW I728439 B TWI728439 B TW I728439B TW 108130486 A TW108130486 A TW 108130486A TW 108130486 A TW108130486 A TW 108130486A TW I728439 B TWI728439 B TW I728439B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyrazol
difluoromethyl
azetidin
alkyl
diseases
Prior art date
Application number
TW108130486A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202024057A (zh
Inventor
黃立曄
李華
李濤
劉華斌
Original Assignee
大陸商深圳鉑立健醫藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商深圳鉑立健醫藥有限公司 filed Critical 大陸商深圳鉑立健醫藥有限公司
Publication of TW202024057A publication Critical patent/TW202024057A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI728439B publication Critical patent/TWI728439B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本發明係關於吡唑化合物及其藥物組合物及應用，前述吡唑化合物具有式(I)所示結構。此類化合物可用於抑制IRAK家族激酶，也可用於治療由IRAK家族激酶引起的疾病，例如自身免疫性疾病，炎症疾病及癌症。本發明進一步關於含有此類化合物的藥物組合物，製備此類化合物的方法以及此類化合物或藥物組合物在製備用於治療由IRAK家族激酶引起的疾病的藥物中的應用。

Description

吡唑化合物及其藥物組合物及應用
本發明屬於化學藥物領域，關於一類吡唑化合物及其藥學上可接受的鹽，含有此類化合物的藥物組合物及此等化合物或組合物在製備藥物中的應用。
IRAK蛋白質家族由四個成員組成：IRAK1、IRAK2、IRAK3、及IRAK4。IRAK1及IRAK4是有活性的絲胺酸/蘇胺酸激酶，是白細胞介素受體-1(IL-1R)及Toll樣受體(TLR)訊號傳導通路下游的關鍵訊號傳導因子，在先天免疫中起重要的作用，而IRAK2及IRAK3是假激酶。IRAK1及IRAK4與血癌有牽連。在部分B細胞淋巴瘤，TLR/IRAK通路的活化通常與MYD88L265P功能獲得型突變同時發生。此一機理在瓦爾登斯特羅氏巨球蛋白血症(WM)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、及原發性滲出性淋巴瘤中發生(非專利文獻1至4)。IRAK1的濃度在部分頭頸部鱗狀細胞癌、肝癌、及三陰性乳腺癌中也有升高(非專利文獻5至7)。在小鼠肝癌模型中，IRAK1/4抑制劑能夠抑制HCC腫瘤的生長，與索拉非尼(sorafenib)聯合用藥時對腫瘤的抑制 起到協同的作用(非專利文獻7)。MYD88/IRAK訊號轉導在T-細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)細胞的生存起到了不可缺少的作用(非專利文獻8至9)。IRAK1的活化與過量表現在骨髓增生異常綜合徵(MDS)中有負面預後影響(非專利文獻8、10)。IRAK1在急性髓系白血病(AML)中有過量表現(非專利文獻11)。研究證明，IRAK1/4的抑制能減少混合譜系白血病重排白血病細胞的增長(非專利文獻12)。此等研究充分證明，IRAK1及IRAK4是治療癌症的靶標。
IRAK1及IRAK4也是治療自身免疫性疾病的靶標。IRAK4刪除或者表現沒有激酶活性的IRAK4的基因修飾小鼠對TLR刺激(例如LPS誘導的TNFα及IL6的產生)有受損的免疫反應(非專利文獻13)。此等小鼠對實驗誘導的關節炎(非專利文獻14)，動脈粥樣硬化(非專利文獻15)，及MOG-誘導的腦脊髓炎有抵抗作用(非專利文獻16)。IRAK4激酶沒有活性的小鼠對老年癡呆症疾病的發展有抵抗作用(非專利文獻17)。IRAK4小分子抑制劑在體內及體外顯示能抑制TLR-誘導的炎症訊號傳導(非專利文獻18至19)。IRAK4抑制劑的服用在尿酸誘導的腹膜炎模型中能夠減少痛風樣的炎症(非專利文獻19)，在狼瘡小鼠模型中能夠減輕疾病(非專利文獻20)。
本發明提供一種新型結構的IRAK抑制劑，此類抑制劑能抑制IRAK4激酶活性，可用於治療自身免疫性疾病、炎症疾病及癌症。
【先前技術文獻】 【非專利文獻】
【非專利文獻1】 Jimenez, C. et al., Leukemia, 2013, 27, 1722-1728.
【非專利文獻2】 Yang, G. et al., Blood, 2013, 122, 1222-1232.
【非專利文獻3】 Ngo, V. N. et al., Nature, 2011, 470, 115-119.
【非專利文獻4】 Yang, D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014, 111, E4762-4768.
【非專利文獻5】 Wee, Z. N. et al., Nat. Commun. 2015, 6, 8746.
【非專利文獻6】 Adams, A. K. et al., Oncotarget, 2015, 6, 43395-43407.
【非專利文獻7】 Cheng, B. Y. et al., Cancer Res. 2018, 78, 2332-2342.
【非專利文獻8】 Li, Z. et al., J. Clin. Invest. 2015, 125, 1081-1097.
【非專利文獻9】 Dussiau, C. et al., Oncotarget, 2015, 6, 18956-18965.
【非專利文獻10】 Rhyasen, G. W. et al., Cancer Cell, 2013, 24, 90-104.
【非專利文獻11】 Beverly, L. J. et al., Oncotarget, 2014, 5, 1699-1700.
【非專利文獻12】 Liang, K. et al., Cell, 2017, 168, 59-72 e13.
【非專利文獻13】 Kim, T. W. et al., J. Exp. Med. 2007, 204, 1025-1036.
【非專利文獻14】 Koziczak-Holbro, M. et al., Arthritis Rheum. 2009, 60, 1661-1671.
【非專利文獻15】 Rekhter, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 367, 642-648.
【非專利文獻16】 Staschke, K. A. et al., J. Immunol. 2009, 183, 568-577.
【非專利文獻17】 Cameron, B. et al., J. Neurosci. 2012, 32, 15112-15123.
【非專利文獻18】 Tumey, L. N. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 2066-2072.
【非專利文獻19】 Kelly, P. N. et al., J. Exp. Med. 2015, 212, 2189-2201.
【非專利文獻20】 Dudhgaonkar, S. et al., J. Immunol. 2017, 198, 1308-1319.
本發明提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，前述式(I)化合物具有如下結構：
Figure 108130486-A0202-12-0004-2
其特徵係，
Het環是一個五元或六元環的雜芳環；
R1選自：H、D；
R2及R3各選自：H、D、烷基、鹵素、或ORa；
R4選自：CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、或SO2NRbRc；
R5選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基，其中前述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基為未取代的或 者被1至3個R5a取代；
R5a選自：H、D、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc。其中前述烷基、環烷基及雜環烷基為未取代的或者被1至3個R5b取代；
R5b選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc；
Ra、Rb、Rc、及Rd各選自：H、D、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中前述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基為未取代的或者被1至4個R6取代；
R6選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、NRbCORd、NRbCONRbRc、CONRbRc、CO2Rd、NRbSO2Rd、NRbSO2NRbRc、SORd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；
同時含有Rb及Rc的基團中Rb及Rc以單鍵的形式與基團中的N原子連接或者與其連接的氮原子形成一個雜環烷基，且前述雜環烷基為未取代的或者被1至3個R7取代；
R7選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、NRbCORd、NRbCONRbRc、CONRbRc、CO2Rd、NRbSO2Rd、NRbSO2NRbRc、SORd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；
m、n、p、q、及y各自獨立地為1、2、或3。
理想地，本發明提供的化合物具有式(IA)所示結構：
Figure 108130486-A0202-12-0006-3
其中，
R4選自：CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、或SO2NRbRc；
R5選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基，其中前述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基為未取代的或者被1至3個R5a取代；
R5a選自：H、D、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc，其中前述烷基、環烷基及雜環烷基為未取代的或者1至3個R5b取代；
R5b選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc；
R8選自：H、D、烷基、鹵素、鹵代烷基、或ORa；
Ra、Rb、Rc、及Rd各選自：H、D、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中前述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基為未取代的或者被1至4個R6取代；
R6選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、NRbCORd、 NRbCONRbRc、CONRbRc、CO2Rd、NRbSO2Rd、NRbSO2NRbRc、SORd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；
同時含有Rb及Rc的基團中Rb及Rc以單鍵的形式與基團中的N原子連接或者與其連接的氮原子形成一個雜環烷基，並且前述雜環烷基為未取代的或者被1至3個R7取代；
R7選自：H、D、鹵素、氰基、0Ra、SRa、NRbRc、NRbCORd、NRbCONRbRc、CONRbRc、CO2Rd、NRbSO2Rd、NRbSO2NRbRc、SORd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；
z為1或2。
本發明的術語「鹵基」或「鹵素」包含氟、氯、溴、及碘。
術語「烷基」是指直鏈或支鏈的飽和烴基團。烷基的實例包含甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、己基(例如正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3-乙基戊基-1等)、庚基(例如正庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基-1等)、辛基(例如1-辛基、2-辛基、2-乙基己基等)、壬基(如1-壬基)、癸基(如正癸基等)，以及類似基團。尤其是指碳原子數為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20的直鏈或支鏈的烷基，更具體是指原子數為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的直鏈或支鏈烷基，進一步理想是指原子數為1、2、3、4、5、6的直鏈或支鏈的烷基。除非有相反定義，本發明中的所有基團定義如在本說明書中所定義。
術語「鹵代烷基」是指具有一個或多個鹵素取代基的烷基基團。其中烷基基團及鹵基或鹵素的定義如上。鹵代烷基基團的實例包含CH2F、CHF2、CF3、C2F5、CCl3，以及類似基團。
術語「烯基」是指具有一個或多個C=C雙鍵的烴基基團。烯基基團的實例包含乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1,3-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基等，以及類似基團。
術語「炔基」是指具有一個或多個C≡C三鍵的烴基基團。炔基基團的實例包含乙炔基、丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基等，以及類似基團。
術語「環烷基」是指非芳香碳環，包含環化的烷基、環化的烯基、及環化的炔基基團。環烷基基團可以是單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)的環系統，包含螺環。在部分實施方式中，環烷基基團可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個碳原子。環烷基基團可以進一步具有0、1、2或3個C=C雙鍵及/或0、1或2個C≡C三鍵。同時被包含在環烷基的定義中的還有那些具有一個或多個稠合於環烷基環的芳香環(例如具有共用的鍵)的部分，例如戊烷、戊烯、己烷、己烯的苯並衍生物等，以及類似 化合物。具有一個或多個稠合芳環的環烷基可以藉由芳香部分或非芳香部分連接。環烷基基團的實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、金剛烷基，二氫茚基，四氫萘基以及類似基團。
術語「雜環烷基」是指其中一個或多個形成環的原子是如O、N，P或S之類的雜原子的非芳香雜環。雜環基基團可以包含單環或多環(如具有2、3或4個稠合環)的環系統以及螺環。理想的「雜環烷基」基團的實例包含但不限於：氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、哌啶基，以及類似基團。同時被包含在雜環烷基的定義中還有那些具有一個或多個稠合於非芳香雜環烷基環的芳香環(例如具有共用的鍵)的部分，例如2,3-二氫苯並呋喃基、1,3-苯並二氧雜環戊烯基、苯並-1,4-二氧雜環己基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基，以及類似基團。具有一個或多個稠合芳環的雜環烷基基團可以藉由芳香部分或非芳香部分連接。
術語「芳基」是指單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)的芳烴，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基，以及類似基團。
術語「雜芳基」是指具有至少一個如O、N或S之類的雜原子環成員的芳香雜環。雜芳基基團包含單環或多環(如具有2、3或4個稠合環)的環系統。任何在雜環基團中成環的N原子也可以被氧化以形成N-氧化物。理想的「雜芳基」基團的實例包含但不限於：吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,4-噻二唑基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯並咪唑基、吡咯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基，以及類似基團。
術語「化合物」，如在本說明書中所使用，是指包含所有的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、同位素。
本發明的化合物可為非對稱，例如具有一個或多個立體中心。除非有另外的限定，所有的立體異構體，可以是對映異構體及非對映異構體。含有非對稱取代的碳原子的本發明的化合物可以被分離成光學純或外消旋形式。光學純形式可以藉由外消旋體的拆分來製備，或者藉由使用手性合成子(synthon)或手性試劑來製備。
本發明的化合物亦可包含互變異構體形式。互變異構體新形式由單鍵及相鄰的雙鍵一起伴隨質子的遷移而互換所產生。
本發明的化合物亦可包含存在於中間體或最終化合物中的原子的所有同位素形式。同位素包含具有相同原子序數但不同質量數的原子。例如，氫的同位素包含氘及氚。
本發明進一步包含式(I)及式(IA)化合物的藥用鹽。藥用鹽是指其中母體化合物藉由所存在的鹼部分轉化成其之鹽形式而進行改性的化合物的衍生物，或者其中母體化合物藉由所存在的酸部分轉化成其之鹽形式而進行改性的化合物的衍生物。藥用鹽的實例包含但不限 於：鹼性基團(如胺)的無機或有機酸的鹽，或者酸性基團(如羧酸)的無機或有機鹼的鹽。本發明的藥用鹽可以由式(I)及式(IA)的母體化合物藉由在溶劑體系中使此等化合物的游離鹼形式與1~4當量適當的酸反應而合成。合適的鹽被在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中列出。
本發明的化合物、以及其藥用鹽進一步包含溶劑化物形式或水合物形式。一般而言，溶劑化物形式或水合物形式與非溶劑化物形式或非水合物形式是等同的，均包含在本發明的範圍內。本發明的部分化合物能以多種晶型形式或非晶型形式存在。總體而言，化合物的所有的物理形式都包含在本發明的範圍內。
本發明進一步包含式(I)及式(IA)化合物的前藥。前藥是一種由母體藥物衍生的藥理學物質(即藥物)。一旦給藥之後，前藥在體內被代謝成為母體藥物。前藥可以藉由取代在化合物中存在的一個或多個官能團來製備。關於前藥的製備及使用可以在T.Higuchi and V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series及Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中找到。
在部分實施方式中，本發明所記載之化合物選自如下化合物：
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑- 4-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基環丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(胺甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑- 4-基)-6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(羥甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-羥基-2-甲基丙基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
6-(1-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
甲基4-(3-(4-(6-(1-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
N-(1-(1-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-丙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-異丁醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
(S)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
(R)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺。
本發明的另一方面，進一步提供一種組合物，其由式(I)及式(IA)化合物或其N-氧化物衍生物、單獨的異構體、或其異構體的 混合物、以及藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體或賦形劑組成。本發明的組合物可以藉由口服給藥、胃腸外給藥(注射給藥)、噴霧吸入、局部給藥、經直腸給藥、經鼻腔給藥、陰道給藥、腹膜內給藥或經由植入的儲庫給藥。
在本發明的另一方面，本發明提供一種式(I)及式(IA)化合物及藥學上可接受的鹽用於抑制蛋白質激酶。
在部分實施方式中，蛋白質激酶是IRAK家族激酶，尤其是IRAK4激酶。
在本發明的另一方面，本發明提供式(I)及式(IA)化合物及藥學上可接受的鹽用於治療由蛋白質激酶引起的疾病。
在部分實施方式中，本發明化合物或組合物可用於治療由IRAK家族激酶，尤其是IRAK4激酶而引起的自身免疫性疾病；炎症疾病；疼痛病；呼吸道、氣道及肺疾病；肺炎症及損傷；肺動脈高壓；胃腸道疾病；過敏性疾病；感染疾病；創傷及組織損傷疾病；纖維化疾病；眼疾病；關節、肌肉及骨疾病；皮膚疾病；腎臟疾病；造血系統疾病；肝臟疾病；口腔疾病；代謝疾病、心臟疾病；血管疾病；神經炎性疾病；神經變性疾病；膿毒症；基因疾病。
在部分實施方式中，本發明所記載之自身免疫性疾病及炎症疾病選自：系統性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、關節炎、牛皮癬、結腸炎、克羅恩氏病、特應性皮炎、肝纖維化、老年癡呆症、痛風、蛋白相關的週期性綜合徵(CAPS)、慢性腎臟病或急性腎臟損傷、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣、及移植物抗宿主病。
在部分實施方式中，本發明化合物或組合物可用於治療由IRAK家族激酶，尤其是IRAK4激酶而引起的細胞異常增殖的疾病，尤其是癌症。
在部分實施方式中，本發明所記載之癌症包含乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、支氣管肺泡癌、前列腺癌、膽小管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸及陰道癌、白血病、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。
本發明的另一方面，本發明的式(I)及式(IA)化合物及藥學上可接受的鹽可以與一個或多個其他藥物聯合使用。聯合用藥時，本發明的化合物與聯合使用的藥物可能起到疊加的作用或協同的作用。前述聯合使用的藥物可以是小分子藥物、單體選殖藥物、融合蛋白藥物及抗感DNA藥物。
本發明的另一方面，提供一種製備如上所記載之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其特徵係其包含以下步驟：
A.硝基吡唑羧酸酯A-1跟Boc保護的氮雜環丁烷磺酸酯A-2反應得到A-3，其中R1為烷基，R2為烷基或芳基；
Figure 108130486-A0202-12-0017-4
B.A-3中的羧酸酯用一種還原劑，例如二異丁基氫化鋁DIBAL-H，還原得到醛B-1；
Figure 108130486-A0202-12-0018-5
C.B-1中的醛基用一種氟試劑，例如二乙胺基三氟化硫DAST，轉化為二氟甲基得到C-1；
Figure 108130486-A0202-12-0018-6
D.C-1中的Boc用一種酸，例如三氟乙酸，除掉後，與Boc保護的哌啶酮還原胺基化得到D-1；
Figure 108130486-A0202-12-0018-7
E.D-1中的Boc用一種酸，例如三氟乙酸，去掉後，與一種醯氯縮合，或者與一種酸用一種縮合劑HATU縮合得到E-1，其中L為氯或者OH；
Figure 108130486-A0202-12-0018-8
F.E-1中的硝基用一種還原劑，例如H2及Pd/C，還原得到胺基化合物F-1；
Figure 108130486-A0202-12-0018-9
G.吡唑硼酸酯G-1與6-溴-2-吡啶羧酸(X=H)或羧酸酯(X=烷 基)G-2用一種鈀催化劑，例如Pd(PPh3)4，偶合，接著用一種鹼(當X=烷基時)，例如NaOH水解，得到G-3；
Figure 108130486-A0202-12-0019-12
H.羧酸G-3與胺基中間體F-1用一種縮合劑，例如HATU，縮合得到本發明化合物IA；如果IA中的R5有個胺基時，G-3與F-1縮合後，其R5中的氰基用一種還原劑，例如NaBH4/CoCl2/MeOH，還原即得到R5含有胺基的化合物IA；或者
Figure 108130486-A0202-12-0019-11
I.胺基中間體F-1與吡啶羧酸G-2用一種縮合劑，例如HATU，縮合得到I-1；接著I-1與硼酸酯G-1用一種鈀催化劑，例如Pd(PPh3)4，偶合即得到本發明化合物IA；
Figure 108130486-A0202-12-0019-10
【實施例】
實施例1
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
步驟1
1-(2,2-二氟乙基)-4-碘-1H-吡唑
Figure 108130486-A0202-12-0020-13
於一100mL圓底燒瓶中，4-碘吡唑(5.0g，25.7mmol)、三苯基膦(13.5g，51.4mmol)、2,2-二氟乙醇(2.1g，25.7mmol)溶於THF(80mL)。往上溶液加入活化4A分子篩(10.0g)及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，10.4g，51.4mmol)，室溫反應6h。反應完成後，加水稀釋，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=1：1)，得4.6g產物，產率69%。LCMS(ESI)：m/z=259(M+H)+。
步驟2
甲基6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0020-14
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入1-(2,2-二氟乙基)-4-碘-1H-吡唑(2.0g，7.8mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(4.0g，15.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2(571mg，0.78mmol)、AcOK(2.3g，23.4mmol)、二氧六環(40mL)，升溫到100℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物直接下步反應。
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入上所得餘物、6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(1.7g，7.8mmol)、Pd(PPh3)4(901mg，0.78mmol)、Na2CO3(1.7g，15.6mmol)、二氧六環(40mL)、H2O(8mL)，升溫到80℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=1：1)，得1.3g產物，產率62%。LCMS(ESI)：m/z=268(M+H)+。
步驟3
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure 108130486-A0202-12-0021-15
甲基6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯(1.3g，4.9mmol)溶於MeOH(15mL)，加入NaOH(1M 15mL)溶液，室溫反應1h。反應完成後，濃縮除去MeOH，加水稀釋，以EtOAc萃取。水相以4M鹽酸調pH=3，析出固體，過濾，以H2O洗滌，得固體1.1g，產率89%。LCMS(ESI)：m/z=254(M+H)+。
步驟4
乙基4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0022-17
4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(20.0g，127.4mmol)溶於EtOH(200mL)，置於冰浴下冷卻，緩滴入SOCl2(15mL)，接著加熱回流反應6h。反應完成後，以5% Na2CO3水溶液調到中性，減壓蒸餾除去乙醇，餘物加水稀釋，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=3：1)，得22.0g產物，產率93%。LCMS(ESI)：m/z=186(M+H)+。
步驟5
叔丁基3-(對甲苯磺醯氧)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0022-16
於一150mL圓底燒瓶中，N-Boc-3-羥基氮雜環丁烷(10g，57.8mmol)溶於CH2Cl2(40mL)，置於冰浴中冷卻。往上溶液加入對甲苯磺醯氯(11g，57.8mmol)及吡啶(5.5g，69.4mmol)，接著自然升至室溫反應10h。反應完成後，加水稀釋，分液，水相以CH2Cl2萃取。合併有機相，依次以5% NaHCO3溶液及飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=30：1)，得13.5g產物，產率71%。LCMS(ESI)：m/z=328(M+H)+。
步驟6
乙基1-(1-(叔丁基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0023-18
於一500mL三口圓底燒瓶中，加入乙基4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯(22.0g，118.9mmol)、DMSO(200mL)及K2CO3(19.7g，142.7mmol)，室溫攪拌反應0.5h，接著加熱升溫到100℃。接著，往上反應液中滴入叔丁基3-(對甲苯磺醯氧)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(38.9g，118.9mmol)的DMSO(40mL)溶液，反應6h。反應完成後，加水稀釋，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=3：1)，得20.5g產物，產率51%。LCMS(ESI)：m/z=341(M+H)+。
步驟7
叔丁基3-(3-醛基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0023-19
氮氣保護下，於一裝有溫度計的500mL三口圓底燒瓶中，乙基1-(1-(叔丁基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯(20.5g，60.3mmol)溶於CH2Cl2(200mL)，置於乾冰/丙酮浴冷卻。維持內溫低於-65℃下，往上溶液中緩滴入1M DIBAL-H正己烷溶液(150mL)，滴完後將上反應液倒入飽和NH4Cl溶液(500mL)中，攪 拌後過濾，濾液以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=2：1)，得12.6g產物，產率71%。LCMS(ESI)：m/z=315(M+H2O+H)+。
步驟8
叔丁基3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0024-21
於一250mL圓底燒瓶中，叔丁基3-(3-醛基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(12.6g，42.6mmol)溶於CH2Cl2(150mL)，置於冰水浴中冷卻。緩滴入二乙胺基三氟化硫(DAST，17.1g，106.5mmol)，維持溫度反應1h。反應完畢後，以5% NaHCO3水溶液調到中性，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=3：1)，得7.5g產物，產率55%。LCMS(ESI)：m/z=319(M+H)+。
步驟9
叔丁基4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0024-20
於一100mL圓底燒瓶中，叔丁基3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(5.0g，15.7mmol)溶於CH2Cl2(50 mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室溫反應1h。反應完成後，減壓蒸餾除去溶劑及三氟乙酸。餘物溶於CH2Cl2(50mL)，以Et3N調pH=8。往上溶液中加入N-Boc-4-哌啶酮(3.4g，17.3mmol)及Na(AcO)3BH(4.0g，18.8mmol)，室溫反應1h。反應完成後，加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=3：1)，得5.5g產物，產率87%。LCMS(ESI)：m/z=424(M+Na)+。
步驟10
1-(4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮
Figure 108130486-A0202-12-0025-24
於一100mL圓底燒瓶中，叔丁基4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯(5.5g，13.7mmol)溶於CH2Cl2(50mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室溫反應1h。反應完成後，減壓蒸餾除去溶劑及三氟乙酸。餘物溶於CH2Cl2(50mL)，依次加入Ac2O(2.8g，27.4mmol)及Et3N(6mL)，室溫反應0.5h。反應完成後加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=3：1)，得4.1g產物，產率87%。LCMS(ESI)：m/z=344(M+H)+。
步驟11
1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1- 基)乙酮
Figure 108130486-A0202-12-0026-25
於一裝有氫氣球的100mL圓底燒瓶中，1-(4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(4.1g，11.9mmol)溶於MeOH(50mL)，加入Pd/C(10%濕粉，50wt%水分，2.0g)，室溫攪拌反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以MeOH洗滌。濾液減壓濃縮得3.2g產物，直接用於下步反應。LCMS(ESI)：m/z=314(M+H)+。
步驟12
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0026-26
於一25mL圓底燒瓶中，加入1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)、6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(96mg，0.38mmol)、二異丙基乙基胺(DIEA，98mg，0.76mmol)、2-(7-氮雜-1H-苯並三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU，175mg，0.46mmol)及CH2Cl2(5mL)，室溫攪拌反應1h。反應完成後，加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘 物以矽膠柱層析純化(CH2Cl2：MeOH(v/v)=20：1)，得126mg產物，產率61%。LCMS(ESI)：m/z=549(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.47(s,1H),8.49(s,1H),8.10(s,1H),8.07-8.02(m,2H),7.88(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),6.88(t,J=54.6Hz,1H),6.15(tt,J=55.4,4.2Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.55(td,J=13.5,4.2Hz,2H),4.28-4.19(m,1H),3.83(t,J=7.6Hz,2H),3.79-3.70(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.21-3.11(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.09(s,3H),1.78-1.67(m,2H),1.38-1.22(m,2H).
實施例2
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
步驟1
1-(4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙烷-1-酮
Figure 108130486-A0202-12-0027-27
於一50mL圓底燒瓶中，叔丁基4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1.0g，2.5mmol)溶於CH2Cl2(10mL)，加入三氟乙酸(3mL)，室溫反應1h。反應完成後，減壓蒸餾除去溶劑及三氟乙酸。餘物溶於CH2Cl2(10mL)，依次加入羥基乙酸(228mg，3.0mmol)、DIEA(645mg，5.0mmol)及HATU(1.1g，3.0mmol)，室溫反應0.5h。反應完成後加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機 相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=1：1)，得700mg產物，產率78%。LCMS(ESI)：m/z=360(M+H)+。
步驟2
1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙烷-1-酮
Figure 108130486-A0202-12-0028-28
於一裝有氫氣球的25mL圓底燒瓶中，1-(4-(3-(3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙烷-1-酮(700mg，1.9mmol)溶於MeOH(10mL)，加入Pd/C(10%濕粉，50wt%水分，300mg)，室溫攪拌反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以MeOH洗滌。濾液減壓濃縮得580mg產物，直接用於下步反應。LCMS(ESI)：m/z=330(M+H)+。
步驟3
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0028-29
於一25mL圓底燒瓶中，加入1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙烷-1-酮(125mg，0.38mmol)、6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(96mg，0.38mmol)、DIEA(98mg，0.76mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)及CH2Cl2(5mL)，室溫攪拌反應1h。反應完成後，加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(CH2Cl2：MeOH(v/v)=40：1)，得145mg產物，產率68%。LCMS(ESI)：m/z=565(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.11(s,1H),8.08-8.03(m,2H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),6.16(tt,J=55.4,4.3Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),4.56(td,J=13.5,4.3Hz,2H),4.20-4.11(m,3H),3.87-3.79(m,2H),3.67(s,1H),3.56-3.45(m,3H),3.25-3.16(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.57-2.48(m,1H),1.81-1.71(m,2H),1.42-1.29(m,2H).
實施例3
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
步驟1
4-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
Figure 108130486-A0202-12-0029-30
於一150mL圓底燒瓶中，4-碘吡唑(5.0g，25.7mmol)溶於DMF(50mL)，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(6.6g，28.3mmol)及K2CO3(7.1g，51.4mmol)，接著加熱到90℃反應3h。反應完成後， 加水稀釋，分液，水相以EtOAc萃取。合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=1：1)，得4.3g產物，產率60%。LCMS(ESI)：m/z=281(M+H)+。
步驟2
甲基6-(1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0030-31
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入4-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(4.3g，15.4mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(7.8g，30.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1g，1.5mmol)、AcOK(4.5g，46.2mmol)、二氧六環(50mL)，升溫到100℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物直接下步反應。
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入上所得餘物、6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(3.3g，15.4mmol)、Pd(PPh3)4(1.7g，1.5mmol)、Na2CO3(3.3g，30.8mmol)、二氧六環(50mL)、H2O(10mL)，升溫到80℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=1：1)，得3.1g產物，產率71%。LCMS(ESI)：m/z=286(M+H)+。
步驟3
6-(1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure 108130486-A0202-12-0031-32
甲基6-(1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯(3.1g，10.8mmol)溶於MeOH(30mL)，加入NaOH(1M 30mL)溶液，室溫反應1h。反應完成後，濃縮除去MeOH，加水稀釋，以EtOAc萃取。水相以4M鹽酸調pH=3，析出固體，過濾，以H2O洗滌，得固體2.5g產物，產率85%。LCMS(ESI)：m/z=272(M+H)+。
步驟4
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0031-33
於一25mL圓底燒瓶中，加入1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)、6-(1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(103mg，0.38mmol)、DIEA(98mg，0.76mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)及CH2Cl2(5mL)，室溫攪拌反應1h。反應完成後，加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(CH2Cl2：MeOH(v/v)=40：1)，得190mg產物，產率88%。LCMS(ESI)：m/z=567(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.47(s, 1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J=7.5Hz,1H),7.90(t,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),6.88(t,J=54.6Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.80(q,J=8.3Hz,2H),4.28-4.19(m,1H),3.83(t,J=7.4Hz,2H),3.79-3.71(m,1H),3.51(t,J=6.5Hz,2H),3.21-3.11(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.09(s,3H),1.80-1.69(m,2H),1.39-1.22(m,2H).
實施例4
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0032-35
於一25mL圓底燒瓶中，加入1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙烷-1-酮(125mg，0.38mmol)、6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(103mg，0.38mmol)、DIEA(98mg，0.76mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)及CH2Cl2(5mL)，室溫攪拌反應1h。反應完成後，加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(CH2Cl2：MeOH(v/v)=40：1)，得130mg產物，產率59%。LCMS(ESI)：m/z=583(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.14-8.09(m,2H),8.07(d,J=7.6Hz,1H), 7.91(t,J=7.7Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),6.88(t,J=54.5Hz,1H),5.00-490(m,1H),4.80(q,J=8.3Hz,2H),4.19-4.12(m,3H),3.87-3.79(m,2H),3.57-3.44(m,3H),3.25-3.16(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.56-2.48(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.42-1.29(m,2H).
實施例5
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
步驟1
1-(二氟甲基)-4-碘-1H-吡唑
Figure 108130486-A0202-12-0033-36
於一150mL圓底燒瓶中，4-碘吡唑(5.0g，25.7mmol)溶於DMF(50mL)，加入2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(4.3g，28.3mmol)及K2CO3(7.1g，51.4mmol)，接著加熱到100℃反應16h。反應完成後，加水稀釋，分液，水相以EtOAc萃取。合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=3：1)，得2.6g產物，產率41%。LCMS(ESI)：m/z=245(M+H)+。
步驟2
甲基6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0033-37
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入1-(二氟甲基)-4- 碘-1H-吡唑(2.6g，10.6mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(5.4g，21.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(732mg，1.0mmol)、AcOK(3.1g，31.8mmol)、二氧六環(40mL)，升溫到100℃反應6h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物直接下步反應。
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入上所得餘物、6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(2.3g，10.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.1g，1.0mmol)、Na2CO3(2.2g，21.2mmol)、二氧六環(40mL)、H2O(mL)升溫到80℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=1：1)，得1.7g產物，產率63%。LCMS(ESI)：m/z=254(M+H)+。
步驟3
6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure 108130486-A0202-12-0034-38
甲基6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯(1.7g，6.7mmol)溶於MeOH(20mL)，加入NaOH(1M 20mL)溶液，室溫反應1h。反應完成後，濃縮除去MeOH，加水稀釋，以EtOAc萃取。水相以4M鹽酸調pH=3，析出固體，過濾，以H2O洗滌，得固體產物1.1g，產率69%。LCMS(ESI)：m/z=240(M+H)+。
步驟4
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0035-39
於一25mL圓底燒瓶中，加入1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)、6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(91mg，0.38mmol)、DIEA(98mg，0.76mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)及CH2Cl2(5mL)，室溫攪拌反應1h。反應完成後，加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(CH2Cl2：MeOH(v/v)=40：1)，得117mg產物，產率58%。LCMS(ESI)：m/z=535(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.45(s,1H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.22(s,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),7.94(t,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=60.3Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),5.01-4.90(m,1H),4.29-4.19(m,1H),3.83(t,J=7.5Hz,2H),3.79-3.70(m,1H),3.52(t,J=6.6Hz,2H),3.21-3.12(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.10(s,3H),1.81-1.68(m,2H),1.39-1.22(m,2H).
實施例6
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑- 4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0036-40
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=499(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.49(s,1H),8.50(s,1H),8.05-7.99(m,2H),7.96(s,1H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.00(s,3H),3.83(t,J=7.6Hz,2H),3.79-3.71(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.21-3.11(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.10(s,3H),1.77-1.67(m,2H),1.39-1.23(m,2H).
實施例7
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0036-41
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=513(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.52(s,1H),8.50(s,1H),8.08-7.97(m,3H),7.86(t,J=7.7Hz,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),5.00-4.89(m,1H),4.33-4.18(m,3H),3.83(t,J=7.5 Hz,2H),3.79-3.70(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.22-3.11(m,1H),3.04-2.93(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.10(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.58(t,J=7.4Hz,3H),1.40-1.22(m,2H).
實施例8
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0037-42
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=527(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.56(s,1H),8.51(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),5.04-4.89(m,1H),4.68-4.51(m,1H),4.31-4.18(m,1H),3.84(t,J=7.5Hz,2H),3.79-3.71(m,1H),3.56-3.47(m,2H),3.21-3.12(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.10(s,3H),1.82-1.72(m,2H),1.60(d,J=6.7Hz,6H),1.39-1.23(m,2H).
實施例9
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基環丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
步驟1
2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙腈
Figure 108130486-A0202-12-0038-43
於一250mL圓底燒瓶中，4-碘吡唑(10.0g，51.5mmol)溶於DMF(100mL)，加入溴乙腈(6.8g，56.6mmol)及K2CO3(14g，103.0mmol)，接著加熱到50℃反應3h。反應完成後，加水稀釋，分液，水相以EtOAc萃取。合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=5：1)，得11.2g產物，產率93%。LCMS(ESI)：m/z=234(M+H)+。
步驟2
1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲腈
Figure 108130486-A0202-12-0038-44
於一150mL圓底燒瓶中，加入DMSO(50mL)，置於冰水浴冷卻。接著加入NaH(3.4g，85.6mmol，60%)，攪拌反應20min。往上反應液中滴入2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙腈(5.0g，21.4mmol)及1,2-二溴乙烷(12.1g，64.2mmol)的DMSO(10mL)混合液，自然升到室溫反應8h。反應完成後，將上反應液倒到冰的飽和NH4Cl水溶液中，水相以EtOAc萃取。合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=10：1)，得1.8g產物，產率32%。LCMS(ESI)：m/z=260(M+H)+。
步驟3
6-(1-(1-氰基環丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure 108130486-A0202-12-0039-45
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲腈(1.8g，6.9mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(3.5g，13.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.7mmol)、AcOK(2.0g，20.7mmol)、DMF(30mL)，升溫到100℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物直接下步反應。
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入上所得餘物、6-溴-2-吡啶甲酸(1.4g，6.9mmol)、Pd(PPh3)4(0.8g，0.7mmol)、Na2CO3(2.2g，20.7mmol)、二氧六環(40mL)、H2O(10mL)升溫到80℃反應10h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取。水相以1M HCl調pH=1，再以EtOAc萃取，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，得830mg產物，產率47%。LCMS(ESI)：m/z=255(M+H)+。
步驟4
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基環丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0039-47
於一25mL圓底燒瓶中，加入1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)、6-(1-(1-氰基環丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(97mg，0.38mmol)、DIEA(98mg，0.76mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)及CH2Cl2(5mL)，室溫攪拌反應1h。反應完成後，加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(CH2Cl2：MeOH(v/v)=40：1)，得175mg產物，產率84%。LCMS(ESI)：m/z=550(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.46(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),8.10-8.05(m,2H),7.91(t,J=7.7Hz,1H),7.64(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),6.90(t,J=54.6Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.84(t,J=7.5Hz,2H),3.80-3.71(m,1H),3.52(t,J=7.1Hz,2H),3.21-3.11(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.53-2.43(m,1H),2.10(s,3H),1.93-1.87(m,4H),1.80-1.69(m,2H),1.39-1.23(m,2H).
實施例10
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0040-48
本實施例根據實施例9的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=564(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.50(s,1H),8.49(s, 1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),8.06(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.90(t,J=7.8Hz,1H),7.66(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),6.88(t,J=54.6Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.84(t,J=7.5Hz,2H),3.80-3.71(m,1H),3.56-3.49(m,2H),3.20-3.05(m,3H),3.03-2.93(m,3H),2.53-2.43(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.27-2.15(m,1H),2.09(s,3H),1.82-1.64(m,2H),1.31(m,2H).
實施例11
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(胺甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0041-49
於一25mL圓底燒瓶中，N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺(150mg，0.27mmol)溶於MeOH(10mL)，置於冰水浴中冷卻。往上溶液加入無水CoCl2(0.4mg，0.003mmol)及NaBH4(12mg，0.32mmol)，維持溫度反應20min，反應完成後，加水稀釋，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(CH2Cl2：MeOH(v/v)=20：1)，得120mg產物，產率79%。LCMS(ESI)：m/z=568(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.56(s,1H),8.49(s,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),8.00(dd, J=7.6,0.8Hz,1H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.63(dd,J=7.8,0.7Hz,1H),6.87(t,J=54.6Hz,1H),5.01-4.87(m,1H),4.29-4.15(m,1H),3.82(t,J=7.5Hz,2H),3.78-3.69(m,1H),3.50(t,J=6.4Hz,2H),3.21(s,2H),3.19-3.11(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.69-2.56(m,2H),2.51-2.31(m,3H),2.09(s,3H),2.07-1.91(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.38-1.20(m,2H).
實施例12
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
步驟1
2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈
Figure 108130486-A0202-12-0042-50
於一150mL圓底燒瓶中，加入DMSO(50mL)，置於冰水浴冷卻。接著加入NaH(3.4g，85.6mmol，60%)，攪拌反應20min。往上反應液中滴入2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙腈(5.0g，21.4mmol)及碘甲烷(9.1g，64.2mmol)的DMSO(10mL)混合液，自然升到室溫反應8h。反應完成後，將上反應液倒到冰的飽和NH4Cl水溶液中，水相以EtOAc萃取。合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=5：1)，得4.2g產物，產率75%。LCMS(ESI)：m/z=262(M+H)+。
步驟2
6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure 108130486-A0202-12-0043-51
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈(2.0g，7.7mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(3.9g，15.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.7mmol)、AcOK(2.3g，23.1mmol)、DMF(30mL)，升溫到100℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物直接下步反應。
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入上所得餘物、6-溴-2-吡啶甲酸(1.5g，7.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.8g，0.7mmol)、Na2CO3(2.4g，23.1mmol)、二氧六環(40mL)、H2O(10mL)升溫到80℃反應10h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取。水相以1M HCl調pH=1，再以EtOAc萃取，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，得1.6g產物，產率81%。LCMS(ESI)：m/z=257(M+H)+。
步驟3
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0043-52
於一25mL圓底燒瓶中，加入1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)、6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(97mg，0.38mmol)、DIEA(98mg，0.76mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)及CH2Cl2(5mL)，室溫攪拌反應1h。反應完成後，加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(CH2Cl2：MeOH(v/v)=40：1)，得132mg產物，產率63%。LCMS(ESI)：m/z=552(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.52(s,1H),8.49(s,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),8.05(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.90(t,J=7.8Hz,1H),7.66(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),6.88(t,J=54.6Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.28-4.19(m,1H),3.83(t,J=7.5Hz,2H),3.79-3.70(m,1H),3.55-3.48(m,2H),3.21-3.11(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.09(s,3H),2.08(s,6H),1.81-1.67(m,2H),1.41-1.22(m,2H).
實施例13
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0044-53
本實施例參照實施例11的步驟從實施例12還原得到。LCMS(ESI)：m/z=556(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.57(s, 1H),8.49(s,1H),8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.99(d,J=7.4Hz,1H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),6.88(t,J=54.6Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),4.28-4.19(m,1H),3.83(t,J=7.6Hz,2H),3.78-3.70(m,1H),3.55-3.47(m,2H),3.20-3.11(m,1H),3.08(s,2H),3.03-2.93(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.09(s,3H),1.81-1.68(m,2H),1.63(s,6H),1.39-1.21(m,2H).
實施例14
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(羥甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
步驟1
乙基2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0045-54
於一250mL圓底燒瓶中，4-碘吡唑(10.0g，51.5mmol)溶於DMF(100mL)，加入溴乙酸乙酯(9.4g，56.6mmol)及K2CO3(14.0g，103.0mmol)，接著加熱到50℃反應3h。反應完成後，加水稀釋，分液，水相以EtOAc萃取。合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=5：1)，得11.6g產物，產率80%。LCMS(ESI)：m/z=281(M+H)+。
步驟2
乙基1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0046-55
於一150mL圓底燒瓶中，加入DMSO(50mL)，置於冰水浴冷卻。接著加入NaH(2.8g，71.4mmol，60%)，攪拌反應20min。往上反應液中滴入乙基2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙酸酯(5.0g，17.8mmol)及1,3-二溴丙烷(10.8g，53.4mmol)的DMSO(10mL)混合液，自然升到室溫反應8h。反應完成後，將上反應液倒到冰的飽和NH4Cl水溶液中，水相以EtOAc萃取。合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=5：1)，得3.6g產物，產率63%。LCMS(ESI)：m/z=321(M+H)+。
步驟3
(1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲醇
Figure 108130486-A0202-12-0046-56
氮氣保護下，於一裝有溫度計的250mL三口圓底燒瓶中，乙基1-(1-(叔丁基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸酯(3.6g，11.2mmol)溶於CH2Cl2(50mL)，置於冰鹽浴冷卻。維持內溫低於-10℃下，往上溶液中緩滴入1M DIBAL-H正己烷溶液(33mL)，滴完後將上反應液倒入飽和NH4Cl溶液(100mL)中，攪拌後過濾，濾液以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=3：1)，得1.7g產物，產率54%。LCMS(ESI)：m/z=279(M+H)+。
步驟4
甲基6-(1-(1-(羥甲基)環丁烷)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0047-58
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入(1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)環丁基)甲醇(1.7g，6.1mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(3.1g，12.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(439mg，0.6mmol)、AcOK(1.8g，18.3mmol)、DMF(20mL)，升溫到100℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物直接下步反應。
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入上所得餘物、6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(1.3g，6.1mmol)、Pd(PPh3)4(693mg，0.6mmol)、Na2CO3(1.3g，12.2mmol)、二氧六環(20mL)、H2O(5mL)升溫到80℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=2：1)，得1.2g產物，產率68%。LCMS(ESI)：m/z=288(M+H)+。
步驟5
6-(1-(1-(羥甲基)環丁烷)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure 108130486-A0202-12-0047-59
甲基6-(1-(1-(羥甲基)環丁烷)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯 (1.2g，4.2mmol)溶於MeOH(20mL)，加入NaOH(1M 20mL)溶液，室溫反應1h。反應完成後，濃縮除去MeOH，加水稀釋，以EtOAc萃取。水相以4M鹽酸調pH=3，析出固體，過濾，以H2O洗滌，得固體產物1.0g，產率87%。LCMS(ESI)：m/z=274(M+H)+。
步驟6
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(羥甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0048-60
於一25mL圓底燒瓶中，加入1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)、6-(1-(1-(羥甲基)環丁烷)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(104mg，0.38mmol)、DIEA(98mg，0.76mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)及CH2Cl2(5mL)，室溫攪拌反應1h。反應完成後，加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(CH2Cl2：MeOH(v/v)=20：1)，得110mg產物，產率51%。LCMS(ESI)：m/z=569(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.51(s,1H),8.51(s,1H),8.09(s,1H),8.07-8.00(m,2H),7.92-7.84(m,1H),7.67-7.61(m,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),5.20-5.06(m,1H),5.03-4.91(m,1H),4.43-4.16(m,2H),4.04(s,2H),3.90-3.81(m,2H),3.80-3.69 (m,1H),3.61-3.44(m,2H),3.26-3.10(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.85-2.41(m,4H),2.11(s,3H),2.06-1.95(m,1H),1.83-1.67(m,2H),1.39-1.30(m,2H).
實施例15
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
步驟1
1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
Figure 108130486-A0202-12-0049-61
於一150mL圓底燒瓶中，4-碘吡唑(5.0g，25.7mmol)溶於DMF(50mL)，加入1-氯-2-甲基-2-丙醇(3.1g，28.3mmol)及K3PO4(10.9g，51.4mmol)，接著加熱到50℃反應10h。反應完成後，加水稀釋，分液，水相以EtOAc萃取。合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=3：1)，得4.2g產物，產率58%。LCMS(ESI)：m/z=281(M+H)+。
步驟2
甲基6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0049-62
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入1-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(4.2g，15.0mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(7.6g，30.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1g，1.5mmol)、AcOK(4.4g，45mmol)、DMF (50mL)，升溫到100℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物直接下步反應。
氮氣保護下，於100mL圓底燒瓶中，加入上所得餘物、6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(3.2g，15.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.7g，1.5mmol)、Na2CO3(3.2g，30.0mmol)、二氧六環(50mL)、H2O(10mL)升溫到80℃反應2h。反應完成後，過濾，濾渣以EtOAc洗滌。濾液加H2O，以EtOAc萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(PE：EtOAc(v/v)=3：1)，得3.0g產物，產率73%。LCMS(ESI)：m/z=276(M+H)+。
步驟3
6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸
Figure 108130486-A0202-12-0050-63
甲基6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸酯(3.0g，10.9mmol)溶於MeOH(30mL)，加入NaOH(1M 30mL)溶液，室溫反應1h。反應完成後，濃縮除去MeOH，加水稀釋，以EtOAc萃取。水相以4M鹽酸調pH=3，析出固體，過濾，以H2O洗滌，得固體產物2.5g，產率88%。LCMS(ESI)：m/z=262(M+H)+。
步驟4
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0051-64
於一25mL圓底燒瓶中，加入1-(4-(3-(4-胺基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，0.38mmol)、6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶甲酸(99mg，0.38mmol)、DIEA(98mg，0.76mmol)、HATU(175mg，0.46mmol)及CH2Cl2(5mL)，室溫攪拌反應1h。反應完成後，加水稀釋，以CH2Cl2萃取，合併有機相，以飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾後濃縮，所得餘物以矽膠柱層析純化(CH2Cl2：MeOH(v/v)=20：1)，得160mg產物，產率76%。LCMS(ESI)：m/z=557(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.49(s,1H),8.50(s,1H),8.08(s,1H),8.05-8.00(m,2H),7.88(t,J=7.8Hz,1H),7.64(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),6.88(t,J=54.7Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.16(s,2H),3.83(t,J=7.5Hz,2H),3.75(d,J=13.6Hz,1H),3.62(s,1H),3.55-3.47(m,2H),3.21-3.11(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.09(s,3H),1.80-1.72(m,2H),1.41-1.26(m,2H),1.24(s,6H).
實施例16
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-羥基-2-甲基丙基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0052-65
本實施例參照實施例14的步驟製備得到。LCMS(ESI)：m/z=557(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.43(s,1H),8.51(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),8.06-7.94(m,2H),7.89(dd,J=7.2,1.3Hz,1H),7.27(t,J=54.2Hz,1H),5.14-5.04(m,1H),5.00(t,J=5.7Hz,1H),4.04-3.94(m,1H),3.75-3.64(m,3H),3.62(d,J=5.6Hz,2H),3.45-3.36(m,2H),3.17-3.06(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.45-2.36(m,1H),1.98(s,3H),1.74-1.59(m,2H),1.54(s,6H),1.26-1.12(m,1H),1.11-1.00(m,1H).
實施例17
6-(1-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0052-66
本實施例根據實施例13的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=585(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.58(s,1H),8.50(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J=7.7Hz,1H),7.86(t,J=7.7Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),3.83(t, J=7.7Hz,2H),3.64-3.56(m,2H),3.51(t,J=7.6Hz,2H),3.09(s,2H),2.90-2.79(m,8H),2.42-2.33(m,1H),1.79-1.71(m,2H),1.65(s,6H),1.39-1.24(m,2H).
實施例18
甲基4-(3-(4-(6-(1-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0053-67
本實施例根據實施例13的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=572(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.58(s,1H),8.50(s,1H),8.21(s,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J=7.5Hz,1H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),6.88(t,J=54.6Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),4.05-3.89(m,2H,3.87-3.79(m,2H),3.70(s,3H),3.53-3.46(m,2H),3.09(s,2H),3.04-2.95(m,2H),2.44-2.35(m,1H),1.76-1.67(m,2H),1.65(s,6H),1.35-1.21(m,2H).
實施例19
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0054-68
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=485(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.52(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,2H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.29-4.21(m,1H),3.84(t,J=7.6Hz,2H),3.80-3.71(m,1H),3.52(t,J=7.3Hz,2H),3.21-3.12(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.11(s,3H),1.82-1.68(m,2H),1.39-1.23(m,2H).
實施例20
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0054-69
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=514(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.51(s,1H),8.51(s,1H),8.18(s,2H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),6.90(t,J=54.6Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),3.84(t,J=7.8Hz,2H),3.65-3.58(m,2H),3.52(t,J=7.6Hz,2H),2.90-2.79(m,8H),2.44- 2.34(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.40-1.25(m,2H).
實施例21
甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0055-70
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=501(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.51(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,2H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),6.89(t,J=54.7Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.07-3.91(m,2H),3.84(t,J=7.6Hz,2H),3.70(s,3H),3.51(d,J=7.6Hz,2H),3.04-2.94(m,2H),2.47-2.36(m,1H),1.79-1.67(m,2H),1.35-1.21(m,2H).
實施例22
N-(1-(1-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0055-71
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)： m/z=497(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.51(s,1H),8.51(s,1H),8.18(s,2H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),6.89(t,J=54.5Hz,1H),6.59(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.27(dd,J=16.8,1.9Hz,1H),5.69(dd,J=10.7,1.9Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.34-4.21(m,1H),3.96-3.77(m,3H),3.58-3.49(m,2H),3.29-2.94(m,2H),2.56-2.43(m,1H),1.83-1.68(m,2H),1.44-1.22(m,2H).
實施例23
N-(1-(1-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0056-73
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=497(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.97(t,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=2.2Hz,1H),7.03-7.01(m,1H),6.90(t,J=54.7Hz,1H),6.59(dd,J=16.9,10.6Hz,1H),6.27(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.68(dd,J=10.6,1.9Hz,1H),5.04-4.90(m,1H),4.35-4.20(m,1H),3.96-3.77(m,3H),3.54(t,J=7.3Hz,2H),3.30-3.02(m,2H),2.58-2.44(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.43-1.29(m,2H).
實施例24
N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0057-74
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=485(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),8.11(d,J=7.9Hz,1H),7.97(t,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.83(d,J=54.6Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),4.35-4.19(m,1H),3.85(t,J=7.4Hz,2H),3.80-3.71(m,1H),3.53(t,J=7.2Hz,2H),3.24-3.10(m,1H),3.06-2.93(m,1H),2.56-2.41(m,1H),2.11(s,3H),1.83-1.69(m,2H),1.40-1.29(m,2H).
實施例25
甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯
Figure 108130486-A0202-12-0057-75
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=501(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.50(s,1H),8.55(s, 1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),8.16(d,J=7.9Hz,1H),8.01(t,J=7.8Hz,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.07(d,J=2.3Hz,1H),6.88(t,J=54.8Hz,1H),5.12-4.96(m,1H),4.17-3.99(m,2H),3.94(t,J=7.5Hz,2H),3.76(s,3H),3.60(t,J=7.5Hz,2H),3.12-2.97(m,2H),2.57-2.42(m,1H),1.87-1.71(m,2H),1.43-1.32(m,2H).
實施例26
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-丙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0058-76
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=499(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.45(s,1H),8.50(s,1H),8.16(d,J=7.5Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.96(t,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),6.90(t,J=54.6Hz,1H),5.10-4.91(m,1H),4.42-4.25(m,1H),4.02-3.87(m,2H),3.87-3.76(m,1H),3.68-3.50(m,2H),3.19-2.89(m,2H),2.65-2.45(m,1H),2.36(q,J=7.5Hz,2H),1.84-1.71(m,2H),1.42-1.30(m,2H),1.16(t,J=7.4Hz,3H).
實施例27
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0059-77
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=501(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J=7.6Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.97(t,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),6.90(t,J=54.6Hz,1H),5.08-4.91(m,1H),4.27-4.09(m,3H),3.98-3.79(m,2H),3.66-3.44(m,3H),3.27-2.94(m,2H),2.67-2.47(m,1H),1.87-1.68(m,2H),1.48-1.33(m,2H).
實施例28
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0059-78
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=514(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.46(s,1H),8.50(s,1H),8.15(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.96(t,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),6.90(t,J=54.7Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),3.89(t,J=7.4Hz,2H),3.66-3.59(m,2H),3.55(t,J=7.5Hz, 2H),2.89-2.78(m,8H),2.47-2.38(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.42-1.29(m,2H).
實施例29
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-異丁醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0060-79
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=513(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.45(s,1H),8.50(s,1H),8.18-8.07(m,2H),7.96(t,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.05-6.74(m,2H),5.06-4.89(m,1H),4.41-4.26(m,1H),3.96-3.77(m,3H),3.63-3.48(m,2H),3.25-3.07(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.60-2.45(m,1H),1.86-1.66(m,2H),1.44-1.20(m,2H),1.13(d,J=6.8Hz,6H).
實施例30
(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0060-80
本實施例根據實施例4的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=597(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.13(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.91(t,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.81(q,J=8.3Hz,2H),4.51-4.42(m,1H),4.26-4.12(m,1H),3.94-3.81(m,3H),3.72-3.63(m,1H),3.59-3.49(m,2H),3.23-3.09(m,2H),2.59-2.48(m,1H),1.84-1.72(m,2H),1.44-1.35(m,2H),1.33(d,J=6.6Hz,3H).
實施例31
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0061-81
本實施例根據實施例4的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=597(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),8.11(s,1H),8.07(d,J=7.5Hz,1H),7.91(t,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),6.88(t,J=54.6Hz,1H),5.01-4.89(m,1H),4.80(q,J=8.3Hz,2H),4.52-4.41(m,1H),4.25-4.11(m,1H),3.90(s,1H),3.84(t,J=7.4Hz,2H),3.71-3.61(m,1H),3.58-3.47(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.59-2.46(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.44-1.35(m,2H),1.32(d,J=6.5Hz,3H).
實施例32
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0062-82
本實施例根據實施例4的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=611(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.91(t,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.80(q,J=8.4Hz,2H),4.61(s,1H),4.23-4.07(m,2H),3.84(t,J=7.8Hz,2H),3.53(t,J=7.5Hz,2H),3.26-3.13(m,2H),2.57-2.48(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.50(s,6H),1.37(s,2H).
實施例33
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0062-83
本實施例根據實施例4的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=603(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.48(s,1H),8.52(s, 1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.91(t,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),6.88(t,J=54.6Hz,1H),4.99-4.89(m,1H),4.80(q,J=8.3Hz,2H),3.81(t,J=7.7Hz,2H),3.59-3.46(m,4H),3.08-2.98(m,2H),2.82(s,3H),2.48-2.40(m,1H),1.88-1.77(m,2H),1.58-1.46(m,2H).
實施例34
(S)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0063-84
本實施例根據實施例2步驟3的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=579(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.11(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),6.89(t,J=54.7Hz,1H),6.16(tt,J=55.4,4.3Hz,1H),5.01-4.90(m,1H),4.56(td,J=13.5,4.2Hz,2H),4.50-4.41(m,1H),4.25-4.10(m,1H),3.90(s,1H),3.83(t,J=7.4Hz,2H),3.72-3.61(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.59-2.47(m,1H),1.84-1.71(m,2H),1.43-1.34(m,2H),1.32(d,J=6.4Hz,3H).
實施例35
(R)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0064-85
本實施例根據實施例2步驟3的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=579(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.48(s,1H),8.50(s,1H),8.11(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),6.16(tt,J=55.3,4.2Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.56(td,J=13.5,4.3Hz,2H),4.46(q,J=6.5Hz,1H),4.24-4.11(m,1H),3.84(t,J=7.4Hz,2H),3.72-3.61(m,1H),3.57-3.48(m,2H),3.23-3.08(m,2H),2.58-2.48(m,1H),1.83-1.70(m,2H),1.44-1.34(m,2H),1.32(d,J=6.5Hz,3H).
實施例36
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0064-86
本實施例根據實施例2步驟3的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=593(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.49(s,1H),8.51(s,1H),8.11(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),6.16(tt,J=55.3,4.2Hz,1H),5.02-4.90 (m,1H),4.67-4.50(m,3H),4.23-4.07(m,2H),3.84(t,J=7.7Hz,2H),3.54(t,J=7.5Hz,2H),3.25-3.14(m,2H),2.57-2.49(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.50(s,6H),1.42-1.30(m,2H).
實施例37
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0065-87
本實施例根據實施例33的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=585(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.48(s,1H),8.52(s,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),6.16(tt,J=55.3,4.2Hz,1H),5.03-4.89(m,1H),4.56(td,J=13.5,4.3Hz,2H),3.85(t,J=7.4Hz,2H),3.61-3.48(m,4H),3.10-2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.54-2.43(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.59-1.47(m,2H).
實施例38
6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0066-88
本實施例根據實施例17步驟1及2以及實施例2步驟3的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=578(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.47(s,1H),8.49(s,1H),8.10(s,1H),8.07-8.02(m,2H),7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=54.6Hz,1H),6.16(tt,J=55.3,4.2Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),4.55(td,J=13.5,4.3Hz,2H),3.85(t,J=7.6Hz,2H),3.64-3.56(m,2H),3.53(t,J=7.4Hz,2H),2.90-2.75(m,8H),2.45-2.33(m,1H),1.81-1.69(m,2H),1.42-1.26(m,2H).
實施例39
(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0066-89
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=515(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.96(t,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),6.90(t,J=54.7Hz,1H),5.01-4.90(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.24-4.11(m,1H),3.93(s,1H),3.84(t,J =7.5Hz,2H),3.72-3.60(m,1H),3.58-3.47(m,2H),3.24-3.08(m,2H),2.59-2.46(m,1H),1.84-1.71(m,2H),1.43-1.28(m,5H).
實施例40
(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0067-90
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=515(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.96(t,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),6.90(t,J=54.7Hz,1H),5.03-4.89(m,1H),4.54-4.41(m,1H),4.27-4.09(m,1H),3.94(s,1H),3.84(t,J=7.4Hz,2H),3.72-3.61(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.26-3.08(m,2H),2.59-2.46(m,1H),1.87-1.71(m,2H),1.44-1.27(m,5H).
實施例41
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0067-91
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=529(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.45(s,1H),8.51(s,1H),8.16(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),8.11(d,J=7.9Hz,1H),7.96(t,J=7.7Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),6.90(t,J=54.7Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.63(s,1H),4.27-4.04(m,2H),3.84(t,J=7.8Hz,2H),3.54(t,J=7.6Hz,2H),3.28-3.11(m,2H),2.58-2.47(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.50(s,6H),1.42-1.29(m,2H).
實施例42
N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0068-92
本實施例根據實施例5的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=521(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.45(s,1H),8.53(s,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.97(t,J=7.8Hz,1H),7.71(d,J=2.4Hz,1H),7.06-6.72(m,2H),5.04-4.90(m,1H),3.83(t,J=7.4Hz,2H),3.60-3.43(m,4H),3.11-2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.53-2.40(m,1H),1.89-1.78(m,2H),1.59-1.48(m,2H).
實施例43
6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥 基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺
Figure 108130486-A0202-12-0069-93
本實施例根據實施例12的方法製備得到。LCMS(ESI)：m/z=568(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 10.52(s,1H),8.49(s,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),8.05(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.90(t,J=7.8Hz,1H),7.66(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),6.88(t,J=54.6Hz,1H),5.08-4.91(m,1H),4.27-4.09(m,3H),3.98-3.79(m,2H),3.66-3.44(m,3H),3.27-2.94(m,2H),2.67-2.47(m,1H),2.08(s,6H),1.87-1.68(m,2H),1.48-1.33(m,2H).
測試實施例A：IRAK4激酶活性的測試
用遷移率變動檢測法(MSA)，檢測化合物對IIRAK4激酶在Km ATP下的抑制活性(IC50)。IR-AK4激酶購自Carna公司(貨號：09-145，批號：14CBS-0020H)，Kinase Substrate 8購自GL Biochem(貨號：112396，批號：P171207-MJI112396)。
將化合物用DMSO配製成最終反應濃度的100倍，從1μM開始，以3倍稀釋比例依次稀釋10個濃度。接著用Echo550轉移0.25μL到384孔反應板中。用1倍激酶緩衝液(50mM HEPES，pH=7.5，0.0015% Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT)配製2.5倍終濃度的激酶溶液，接著往每個化合物孔中加入10μL的2.5倍終濃度的激酶 溶液，震盪混勻後室溫培養10分鐘。用1倍激酶緩衝液配製25/15倍終濃度的ATP與底物Kinase Substrate 8的混合溶液，加入15μL的25/15倍終濃度的ATP與底物的混合溶液到每個孔中(IRAK4激酶最終濃度為1nM，底物最終濃度為3μM，ATP最終濃度為15.6μM)，震盪混勻後室溫反應60分鐘。最後加30μL終止液(100mM HEPES，pH=7.5，0.0015% Brij-35，0.2% Coating Reagent #3，50mM EDTA)終止反應。用CaliperEZ Reader II讀取轉化率數據，再把轉化率轉化成抑制率數據。根據各濃度的抑制率數據，採用Logit法計算半數抑制濃度的IC50(表1)。
表1、本發明化合物抑制IRAK4激酶的活性
Figure 108130486-A0202-12-0070-94
測試實施例B：細胞活性測試
本發明化合物抑制IRAK4的細胞活性是在THP-1細胞中測試。本實驗使用的刺激物是LPS。LPS是一個TLR4激動劑，在THP-1細胞中藉由TLR-IRAK4訊號通路刺激TNFα的分泌。一旦此訊號通路被IRAK4抑制劑抑制，TNFα的產生就被抑制。本實驗TNFα的分泌用ELISA方法檢測。
往96孔板中每孔加入含有10000個THP-1細胞的150μL RPMI-1640培養基(Gibco，目錄號：11875-085)溶液，接著加入含有8倍最終濃度的25μL測試化合物(從10μM開始，3倍稀釋，8個濃度，每個濃度含4% DMSO的RPMI-1640培養基)溶液，混合均勻後，在37℃培養30分鐘。往每個測試孔中加入25μL含有LPS的RPMI-1640培養基溶液(最終LPS的濃度是1μg/mL，最終DMSO濃度是0.5%)，混勻，在37℃下培養4.5小時。96孔板在2000rpm旋轉5分鐘，接著取50μL上清液，用人的ELISA試劑盒(Life Technologies，目錄號：KHC3011)測定上清液中的TNFα含量，經XL-Fit計算得化合物的IC50值(表2)。
表2、本發明化合物在THP-1細胞中抑制LPS刺激的TNFα分泌的活性
Figure 108130486-A0202-12-0071-95
Figure 108130486-A0202-12-0072-96
表1及表2結果表明，本發明化合物能有效地抑制IRAK4激酶的活性，也能在THP-1細胞中有效地抑制LPS刺激的TNFα分泌。

Claims (11)

  1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，前述式(I)化合物具有如下結構：
    Figure 108130486-A0305-02-0074-1
     其特徵係，Het環係一個五元或六元環的雜芳環；R1選自：H、D；R2及R3各選自：H、D、烷基、鹵素、或ORa；R4選自：CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、或SO2NRbRc；R5選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基，其中前述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基為未取代的或者被1至3個R5a取代；R5a選自：H、D、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc，其中前述烷基、環烷基及雜環烷基為未取代的或者被1-3個R5b取代； R5b選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc；Ra、Rb、Rc、及Rd各選自：H、D、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中前述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基為未取代的或者被1至4個R6取代；R6選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、NRbCORd、NRbCONRbRc、CONRbRc、CO2Rd、NRbSO2Rd、NRbSO2NRbRc、SORd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；同時含有Rb及Rc的基團中Rb及Rc以單鍵的形式與基團中的N原子連接或者與其連接的氮原子形成一個雜環烷基，並且前述雜環烷基為未取代的或者被1至3個R7取代；R7選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、NRbCORd、NRbCONRbRc、CONRbRc、CO2Rd、NRbSO2Rd、NRbSO2NRbRc、SORd，SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；m、n、及y各自獨立地為1、2、或3；p及q均為2。
  2. 如申請專利範圍第1項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，前述化合物具有式(IA)的結構：
    Figure 108130486-A0305-02-0075-2
     (IA)且，R4選自：CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、或SO2NRbRc；R5選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基，其中前述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基為未取代的或者被1至3個R5a取代；R5a選自：H、D、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc，其中前述烷基、環烷基及雜環烷基為未取代的或者被1至3個R5b取代；R5b選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、CORd、CONRbRc、CO2Rd、SO2Rd、SO2NRbRc；R8選自：H、D、烷基、鹵素、鹵代烷基、或ORa；Ra、Rb、Rc、及Rd各選自：H、D、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中前述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基為未取代的或者被1至4個R6取代；R6選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、NRbCORd、NRbCONRbRc、CONRbRc、CO2Rd、NRbSO2Rd、NRbSO2NRbRc、SORd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基； 同時含有Rb及Rc的基團中Rb及Rc以單鍵的形式與基團中的N原子連接或者與其連接的氮原子形成一個雜環烷基，並且前述雜環烷基為未取代的或者被1至3個R7取代；R7選自：H、D、鹵素、氰基、ORa、SRa、NRbRc、NRbCORd、NRbCONRbRc、CONRbRc、CO2Rd、NRbSO2Rd、NRbSO2NRbRc、SORd、SO2Rd、SO2NRbRc、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；z為1或2。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，前述化合物選自：N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺 N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基環丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-氰基環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(胺甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-(羥甲基)環丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(1-羥基-2-甲基丙基-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺 6-(1-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺甲基4-(3-(4-(6-(1-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯N-(1-(1-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺N-(1-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺甲基4-(3-(4-(6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-丙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺 N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-異丁醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺(S)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺(R)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺 6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺(S)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺(R)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶醯胺6-(1-(2-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(二氟甲基)-1-(1-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶醯胺。
  4. 一種藥用組合物，其特徵係，其由申請專利範圍第1至3項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種藥用載體或賦形劑組成。
  5. 一種申請專利範圍第1至3項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或申請專利範圍第4項所記載之藥用組合物在製備用於抑制IRAK家族激酶的藥物中的應用。
  6. 一種申請專利範圍第1至3項中任一項所記載之化合物或申請專利範圍第4項所記載之藥用組合物用於製備治療由IRAK家族激酶介導的疾病的藥物中的應用。
  7. 如申請專利範圍第6項所記載之應用，其中，前述疾病選自自身免疫性疾病；炎症疾病；呼吸道、氣道及肺疾病；胃腸道疾病；過敏性疾病；感染疾病；創傷及組織損傷疾病；纖維化疾病；眼疾病；關節、肌肉及骨疾病；皮膚疾病；腎臟疾病；造血系統疾病；肝臟疾病；口腔疾病；代謝疾病、心臟疾病；血管疾病；神經變性疾病；膿毒症；及癌症。
  8. 如申請專利範圍第7項所記載之應用，其中，前述疾病選自肺炎症及損傷；肺動脈高壓；神經炎性疾病。
  9. 如申請專利範圍第7項所記載之應用，其中，前述自身免疫性疾病及炎症疾病選自：系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、關節炎、牛皮癬、結腸炎、克羅恩氏病、特應性皮炎、肝纖維化、老年癡呆症、痛風、蛋白相關的週期性綜合徵、慢性腎臟病或急性腎臟損傷、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支氣管痙攣、及移植物抗宿主病；前述癌症選自：乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、支氣管肺泡癌、前列腺癌、膽小管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸及陰道癌、白血病、多發性骨髓瘤及淋巴瘤。
  10. 如申請專利範圍第6至8項中任一項所記載之應用，其中，前述藥物單獨使用或者聯合其他藥物使用；且前述其他藥物是小分子藥物、單體選殖藥物、融合蛋白藥物及抗感DNA藥物中的任意一種或至少兩種的組合。
  11. 一種製備申請專利範圍第1至3項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其特徵係其包含以下步驟： A. 硝基吡唑羧酸酯A-1跟Boc保護的氮雜環丁烷磺酸酯A-2反應得到A-3，其中R1為烷基，R2為烷基或芳基；
    Figure 108130486-A0305-02-0083-3
     B. A-3中的羧酸酯用一種還原劑，例如二異丁基氫化鋁DIBAL-H，還原得到醛B-1；
    Figure 108130486-A0305-02-0083-4
     C. B-1中的醛基用一種氟試劑，例如二乙胺基三氟化硫DAST，轉化為二氟甲基得到C-1；
    Figure 108130486-A0305-02-0083-5
     D. C-1中的Boc用一種酸，例如三氟乙酸，除掉後，與Boc保護的哌啶酮還原胺基化得到D-1；
    Figure 108130486-A0305-02-0083-6
     E. D-1中的Boc用一種酸，例如三氟乙酸，去掉後，與一種醯氯縮合，或者與一種酸用一種縮合劑例如HATU縮合得到E-1，其中L為氯或者OH；
    Figure 108130486-A0305-02-0084-7
     F. E-1中的硝基用一種還原劑，例如H2及Pd/C，還原得到胺基化合物F-1；
    Figure 108130486-A0305-02-0084-8
     G. 吡唑硼酸酯G-1與6-溴-2-吡啶羧酸(X=H)或羧酸酯(X=烷基)G-2用一種鈀催化劑，例如Pd(PPh3)4，偶合，接著用一種鹼(當X=烷基時)，例如NaOH水解，得到G-3；
    Figure 108130486-A0305-02-0084-9
    ；及H. 羧酸G-3與胺基中間體F-1用一種縮合劑，例如HATU，縮合得到化合物IA；如果IA中的R5有個胺基時，G-3與F-1縮合後，其R5中的氰基用一種還原劑，例如NaBH4/CoCl2/MeOH，還原即得到R5含有胺基的化合物IA；或者
    Figure 108130486-A0305-02-0084-10
     I.胺基中間體F-1與吡啶羧酸G-2用一種縮合劑，例如HATU，縮合得到I-1；接著I-1與硼酸酯G-1用一種鈀催化劑，例如Pd(PPh3)4，偶合即得到化合物IA；
    Figure 108130486-A0305-02-0085-11
TW108130486A 2018-08-27 2019-08-26 吡唑化合物及其藥物組合物及應用 TWI728439B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810992017 2018-08-27
CN201810992017.8 2018-08-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202024057A TW202024057A (zh) 2020-07-01
TWI728439B true TWI728439B (zh) 2021-05-21

Family

ID=69643914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108130486A TWI728439B (zh) 2018-08-27 2019-08-26 吡唑化合物及其藥物組合物及應用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11958831B2 (zh)
EP (1) EP3845528B1 (zh)
JP (1) JP7164248B2 (zh)
KR (1) KR102657786B1 (zh)
CN (1) CN110862375B (zh)
AU (1) AU2019328154B2 (zh)
CA (1) CA3110270C (zh)
ES (1) ES2962216T3 (zh)
RU (1) RU2770835C1 (zh)
TW (1) TWI728439B (zh)
WO (1) WO2020043008A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024092011A1 (en) * 2022-10-25 2024-05-02 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107438603A (zh) * 2015-04-22 2017-12-05 里格尔药品股份有限公司 吡唑化合物以及制备和使用该化合物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2604062C2 (ru) 2010-07-13 2016-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ТИЕНО[3,2-b]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ IRAK-4
US9586948B2 (en) * 2012-10-08 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
UY36749A (es) * 2015-06-24 2016-12-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Compuestos de aminopiridina sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4, y composiciones farmacéuticas que los contienen
JP7170634B2 (ja) * 2016-10-26 2022-11-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ阻害剤としての使用のためのオキサゾール誘導体およびその調製のための方法
WO2018081294A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole amide compounds as irak inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107438603A (zh) * 2015-04-22 2017-12-05 里格尔药品股份有限公司 吡唑化合物以及制备和使用该化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2962216T3 (es) 2024-03-18
RU2770835C1 (ru) 2022-04-22
EP3845528A1 (en) 2021-07-07
KR20210049151A (ko) 2021-05-04
AU2019328154A8 (en) 2021-05-13
US20210340124A1 (en) 2021-11-04
JP7164248B2 (ja) 2022-11-01
EP3845528A4 (en) 2022-05-11
CN110862375A (zh) 2020-03-06
EP3845528C0 (en) 2023-10-11
TW202024057A (zh) 2020-07-01
CN110862375B (zh) 2022-10-25
US11958831B2 (en) 2024-04-16
AU2019328154B2 (en) 2022-08-04
CA3110270C (en) 2023-07-25
AU2019328154A1 (en) 2021-03-25
EP3845528B1 (en) 2023-10-11
KR102657786B1 (ko) 2024-04-15
CA3110270A1 (en) 2020-03-05
JP2022500363A (ja) 2022-01-04
WO2020043008A1 (zh) 2020-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100567293C (zh) N-取代的非芳基-杂环nmda/nr2b拮抗剂
CA3117927A1 (en) 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
EP3967695B1 (en) 1-(7-(quinazolin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)prop-2-en-1-one derivatives as kras inhibitors for the treatment of cancer
BR112016016158B1 (pt) Derivados de heterociclila bicíclicos como inibidores de irak4, sua composição farmacêutica e seus usos
PT2307409E (pt) Pirrolpiridinas como inibidores de cinase
TW200815417A (en) New compounds II
KR20150020228A (ko) 아미노퀴나졸린 및 피리도피리미딘 유도체
JP2023530838A (ja) 置換されたピラジン化合物、当該化合物を含む医薬組成物、及びその使用
TW201333005A (zh) １,５－萘啶衍生物與含此之ｍｅｌｋ抑制劑
BR112020022114A2 (pt) tetrazol contendo inibidores de quinase-1 reguladora de sinal de apoptose e métodos de uso do mesmo
KR20230047458A (ko) 항종양 활성을 갖는 화합물 및 이의 용도
CA3188258A1 (en) Compound for targeting and degrading protein, and preparation method therefor and use thereof
US20230099344A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
TWI728439B (zh) 吡唑化合物及其藥物組合物及應用
JP2019529413A (ja) Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのピリジンおよびピラジン化合物
KR20230043955A (ko) 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물
CN112457296B (zh) 嘧啶类化合物及其制备方法
EP3853225B1 (en) N-(5-(3-(1-((thiazol-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)pyridin-2-yl)acrylamide derivatives as cdk7 inhibitors for the treatment of cancer
CN114793435A (zh) 用于治疗例如自身免疫性疾病的作为lrrk2、nuak1和/或tyk2激酶调节剂的1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓衍生物和相关化合物
CN115103844A (zh) 用于治疗例如自身免疫性疾病的作为lrrk2、nuak1和/或tyk2激酶调节剂的1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓衍生物和相关化合物
CN115215861B (zh) 一种芳杂环取代的炔烃类化合物及其制备方法和用途
CN116082307A (zh) Hpk1抑制剂及其在医药上的应用
CN116262749A (zh) 一类芳杂环取代的化合物及其制备方法和用途