CN116082307A - Hpk1抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents

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CN116082307A CN202211366963.4A CN202211366963A CN116082307A CN 116082307 A CN116082307 A CN 116082307A CN 202211366963 A CN202211366963 A CN 202211366963A CN 116082307 A CN116082307 A CN 116082307A
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Abstract

本发明涉及HPK1抑制剂及其在医药上的应用，一种式(I)所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其具有癌症治疗活性，本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

Description

HPK1抑制剂及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种HPK1抑制剂，其具有癌症治疗活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
造血祖细胞激酶1(HPK1)，又称丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1,MAP4K1)，是丝/苏氨酸激酶亚家族Ste20中的一员，其家族成员还包括MAP4K2(GCK)、MAP4K3(GLK)、MAP4K4(HGK)、MAP4K5(KHS)和MAP4K6(MINK)。HPK1是B细胞、T细胞、树突状细胞活化反应的负调节因子，抑制其表达可以针对性的提高机体抗肿瘤免疫力，其主要表达在造血细胞中，如T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞中。
在T细胞中，HPK1通过TCR信号通路调控T细胞激活方面的作用。TCR活化之后，HPK1与T细胞受体蛋白相互作用，被酪氨酸激酶Zap70和Lck磷酸化，同时会磷酸化SLP-76受体蛋白，负调节TCR信号，从而抑制T细胞激活和增殖。研究发现HPK1可以参与许多信号级联反应，包括MAKP信号通路、Fas诱导的细胞凋亡通路及NF-κB信号通路。而且，HPK1还能抑制AP-1，AP-1在肿瘤形成和发展中促进细胞的增殖、抑制分化、促进肿瘤细胞侵袭与转移等方面发挥作用。
因此，靶向HPK1的药物成为当前药物研发热点领域之一，已有品种进入临床阶段。但目前针对造血祖细胞激酶(HPK1)靶点尚未有上市药物。本发明将提供一种新型结构的小分子HPK1抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，所述式(I)结构为：
Figure BDA0003921667480000011
其中，
环A选自C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、-NHCH3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或环丙基；
R3选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure BDA0003921667480000021
所述C1-6烷基、C2-6烷基、C2-6炔基、-C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基任选地被一个或多个R6所取代；所述R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
L选自键、-O(CH2)0-3-、-S(CH2)0-3-、-S(O)(CH2)0-3-、-S(O)2(CH2)0-3-、-NR7(CH2)0-3-、-NR7C(O)(CH2)0-3-、-C(O)NR7(CH2)0-3-；所述R7选自H或C1-6烷基；
R5选自C6-14芳基、5-14元杂芳基、
Figure BDA0003921667480000022
所述C6-14芳基或5-14元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure BDA0003921667480000023
Figure BDA0003921667480000031
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
m或n各自独立地选自0、1、2或3。
在本发明一些实施方式中，式(I)中所述R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或环丙基。
在本发明一些实施方式中，式(I)中所述R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或环丙基；
所述R3选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烷基、C2-6炔基、-C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基任选地被一个或多个R6所取代；所述R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
所述R5选自C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述C6-14芳基或5-14元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure BDA0003921667480000041
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代。
在本发明一些实施方式中，式(I)中所述R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基。
在本发明一些实施方式中，式(I)中所述R3选自H或C1-3烷基，优选为甲基。
在本发明一些实施方式中，式(I)中所述L选自键、O、-OCH2-或-C(O)NH-。
在本发明一些实施方式中，式(I)中所述R5选自苯基或5-6元杂芳基；所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure BDA0003921667480000042
Figure BDA0003921667480000043
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基。
在本发明一些实施方式中，式(I)中所述R5选自5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述5-6元杂芳基选自
Figure BDA0003921667480000051
Figure BDA0003921667480000052
Figure BDA0003921667480000053
所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-N(Ra)2-、-C0-6亚烷基-ORa、C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure BDA0003921667480000054
Figure BDA0003921667480000055
Figure BDA0003921667480000056
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
在本发明一些实施方式中，式(I)化合物选自式(IA)化合物：
Figure BDA0003921667480000057
优选为(IA-1)化合物，
Figure BDA0003921667480000058
         
Figure BDA0003921667480000061
其中，
R1-R5如式(I)中所定义。
在本发明一些实施方式中，式(I)化合物选自式(IA)化合物：
其中，所述R1选自H、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
所述R3选自H或C1-3烷基；
所述R4为H；
所述L选自键、O、-OCH2-或-C(O)NH-；
所述R5选自5-6元杂芳基或苯基；所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述5-6元杂芳基选自
Figure BDA0003921667480000062
Figure BDA0003921667480000063
所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-N(Ra)2-、-C0-6亚烷基-ORa、C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure BDA0003921667480000064
Figure BDA0003921667480000065
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
在本发明一些实施方式中，式(I)选自以下化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
Figure BDA0003921667480000071
Figure BDA0003921667480000081
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式(I)所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明提供一种式(I)所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，或其药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述应用为制备用于治疗由HPK1介导的疾病的药物的应用；所述疾病优选为癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。本发明提供一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的式(I)所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐或其药物组合物；本发明优选提供一种治疗和/或预防癌症的方法。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-6烷基”中的“1-6”是指包含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“杂烷基”是指烷基上的一个碳原子被一个杂原子取代，杂原子包括N、S或O。
“亚烷基”是指包括直链或支链的二价饱和烃基。例如亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或1,2-亚异丙基。类似的，“C1-6亚烷基”中的“1-6”是指包含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到14元的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括但不限于苯并环戊基。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的稳定环系统，其为饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至14个碳原子，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元至14元稠合苯并杂芳族环系统或多杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“环烷基”是指具有3-14个碳原子的环状饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述环烷基可以稠合于芳基、杂环基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure BDA0003921667480000111
Figure BDA0003921667480000112
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代。每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-表示该连接基团为键。
术语“药用盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。
当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。能够衍生成药学上可接受的盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、氯普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、草酸、丙酸、乙醇酸、氢碘酸、高氯酸、环己氨磺酸、水杨酸、2-萘磺酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药用盐。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药用盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物用较重的同位素(例如氘)替代可能提供某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其药用盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的辅料组成的混合物可以被解释为表示该药物组合物包括“一种或多种”药学上可接受的辅料。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本发明的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或其药用盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
合成方案：
Figure BDA0003921667480000131
步骤：化合物(IB)与
Figure BDA0003921667480000132
在金属催化剂如[PdCl2(dppf)]CH2Cl2作用下，经过Suzuki偶联反应引入相应基团即可得到目标化合物(I)；
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
NaH：氢化钠；
叔丁醇钾：t-BuOK；
[PdCl2(dppf)]CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
EA：乙酸乙酯；
PE：石油醚；
DCM：二氯甲烷；
NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠；
TEA：三乙胺；
TFAA：三氟乙酸酐；
n-BuLi：正丁基锂；
HATU：N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲；
BH3.THF：硼烷-四氢呋喃溶液；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
NaBH4：硼氢化钠；
TfOH：三氟甲磺酸；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；
AIBN：偶氮二异丁腈；
TMSCN：三甲基氰硅烷；
TBAF：四丁基氟化铵；
PPTS：对甲苯磺酸吡啶盐；
Al(Me)3：三甲基铝；
i-PrMgCl：异丙基氯化镁；
PTSA：对甲苯磺酸；
DMA：N,N-二甲基乙酰胺；
中间体N的合成：
Figure BDA0003921667480000151
步骤1：化合物N-1的合成
在室温下，将NaH(2.86g)加入到DMF(100.00mL)中，然后N2置换，冰水浴条件下，滴加入2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈(5.00g)溶于10mL的DMF溶液，继续保温反应15min，滴加入1,2-二溴乙烷(6.71g)溶于10mL的DMF溶液，撤去冰水浴，室温反应2h。将反应液加入300mL冰水中，然后再用150mL萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩，浓缩物经柱层析(PE：EA＝95:5～90:10)分离纯化得到黄色固体状目标化合物N-1(4.25g，75.63％)。ESI-MS m/z:236.0[M+H]+。
步骤2：化合物N-2的合成
在室温下，将化合物N-1(26.84g)溶于THF/四氢呋喃(270.00mL)中，氮气置换，氮气保护、冰水浴条件下，缓慢滴加BH3.THF(568.38mL)，继续保温反应15min，撤去冰水浴，回流反应5h。将反应液冷却，用1M的HCl调节PH至2～3，然后将反应液继续回流反应1h，然后用饱和碳酸氢钠调节PH至8～9，之后用EA萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到目标化合物N-2(28.80g)。ESI-MS m/z:240.0[M+H]+。
步骤3：化合物N-3的合成
在室温下，将化合物N-2(25.50g)溶于二氯甲烷(300.00mL)中，氮气保护条件下，冰水浴条件下加入三乙胺(44.28mL)，之后缓慢滴加TFAA(22.14mL)，室温反应3h。将反应液加入一定量的冰水中，用DCM萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得粗品，拌样，柱层析(PE:EA＝95:5～91:9)得到黄色固体状目标化合物N-3(20.60g，产率57.71％)。ESI-MS m/z:336.1[M+H]+。
步骤4：化合物N-4的合成
在室温下，将化合物N-3(15.60g)溶于HOAc(206.00mL)中，氮气保护条件下，冰水浴条件下缓慢滴加浓硫酸(138.00mL)，保温反应0.5h，之后分批次加入多聚甲醛(2.09g)，回温至室温反应16h。将反应液缓慢倒入一定量的冰水中，用EA萃取3次，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得粗品，拌样，柱层析(PE:EA＝100:0～91:9)得到淡黄色油状目标化合物N-4(6.00g，产率37.13％)。ESI-MS m/z:348.0[M+H]+。
步骤5：化合物N-5的合成
在室温下，将化合物N-4(8.20g)溶于EtOH(147.00mL)和H2O(49.00mL)中，加入碳酸钾(16.28g)，80℃反应1h。反应液冷却至室温，旋蒸除去乙醇，之后用EA萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得黄色固体状目标化合物N-5(5.70g，产率95.98％)。ESI-MS m/z:252.0[M+H]+。
步骤6：化合物N-6的合成
在室温下，将化合物N-5(5.70g)溶于甲醇(57.00mL)和HOAc(38.00mL)中，氮气保护条件下，冰水浴条件下缓慢滴加甲醛水溶液37％(2.75g)，保温反应1h，之后分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.37g)，然后回温至室温反应2h。将反应液PH用饱和碳酸氢钠溶液调节至8～9，然后用EA萃取2～3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到粗品，粗品经柱层析(DCM:MeOH＝100:0～95:5)纯化得到黄色固体状目标化合物N-6(4.80g，79.77％)。ESI-MS m/z:266.1[M+H]+。
步骤7：化合物N的合成
在室温下，将化合物N-6(2.75g)溶于四氢呋喃(38.00mL)中，氮气置换，-78℃条件下，缓慢滴加正丁基锂(2.5M in Hexane)(6.20mL)，保温反应1h，之后缓慢滴加入硼酸三异丙酯(3.81mL)，-78℃下反应1h，回温至0℃反应1h。向反应液中加入40mL水淬灭反应，用2M的NaOH调节PH＝14，用EA萃取，之后再用1M的HCl调节PH＝8～9，再用EA:THF＝1:1萃取若干次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到黄色固体状目标中间体化合物N(2.15g，产率90.05％)。ESI-MS m/z:232.1[M+H]+。
中间体L的合成：
Figure BDA0003921667480000161
中间体L的具体合成步骤参考中间体N的合成。中间体L ESI-MS m/z:300.2[M+H]+。
实施例1：化合物3-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)-5-(2'-甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-胺的合成
Figure BDA0003921667480000171
步骤1：化合物1-1的合成
在室温下，将1-丙烷-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)吡唑(2.10g)加入到四氢呋喃(40.00mL)中，N2保护条件下，冰水浴条件下缓慢加入溶于水(5.00mL)的氢氧化钠(0.71g)，继续加入双氧水(2.02g,30％)，回温至室温继续反应2h。向反应液中加入30mL水，然后再用30mL(EA:THF＝1:1)萃取3次，合并有机相，饱和硫代硫酸钠洗涤，饱和氯化钠洗涤，有机相浓干得目标产物粗品，粗品经柱层析(PE：EA＝10:1～1:2)分离纯化得到淡黄色液体状目标化合物1-1(1.20g)。ESI-MS m/z:127.1[M+H]+。
步骤2：化合物1-2的合成
在室温下，将3,5-二溴吡嗪-2-胺(1443.32mg)，化合物1-1(600.00mg)，碳酸钾(1971.98mg)加入到二甲亚砜(20.00mL)中，N2保护条件下，70℃继续反应8h。缓慢加入25mL水淬灭反应，然后再用25mL(EA:THF＝1:1)萃取3次，饱和氯化钠洗涤，有机相浓干得到粗品，粗品经柱层析(PE：EA＝90:10～50:50)分离纯化得到黄色固体状目标化合物1-2(1210.00mg,85.33％)。ESI-MS m/z:127.1[M+H]+。
步骤3：化合物1的合成
在室温下，将化合物1-2(150.00mg)，[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(41.16mg)，K2CO3(139.07mg)，加入到1,4-二氧六环(4.00mL)和水(2.00mL)中，然后N2保护条件下，90℃反应1h。反应液直接浓缩得到粗品，粗品经柱层析(DCM：MeOH＝95:5～90:10)分离纯化得到目标产物粗品，二次柱层析(DCM：MeOH＝95:5～90:10)分离纯化得到化合物1(188.30mg，产率95.85％)。ESI-MS m/z:391.2[M+H]+。
实施例2：化合物1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000181
步骤1：化合物2-1的合成
在室温下，将化合物1H-吡唑-4-羧酸乙酯(11.64g)，3,5-二溴吡嗪-2-胺(20.00g)，叔丁醇钾(11.54g)加入到N-甲基吡咯烷酮(150.00mL)中，然后N2置换，100℃反应2h；静置冷却72h，析出固体。冰水浴条件下，将反应液缓慢加入冰水中，有固体析出，过滤，湿品用50mL水洗涤固体3次；将固体溶于200mL的DMF，再加入水析出固体，然后再过滤烘干得到淡灰色固体状目标化合物2-1(18.50g，产率74.95％)。ESI-MS m/z:312.2[M+H]+。
步骤2：化合物2-2的合成
在室温下，将化合物2-1(1.00g)加入到异丙醇(8.00mL)和水(8.00mL)中，再加入氢氧化钠(0.51g)。然后N2置换，80℃反应1.5h。向反应混合物中加入乙酸乙酯，萃取2次，合并有机相，浓缩即可得到淡灰色固体状目标化合物2-2(0.85g，产率93.40％)。ESI-MS m/z:283.9[M+H]+。
步骤3：化合物2-3的合成
在室温下，将上述化合物2-2(5.00g)，HATU(10.04g)，DIPEA(11.37g)加入到DMF(100.00mL)中，然后N2置换，室温反应0.5h，加入二甲胺盐酸盐(0.17g)，室温反应继续1h。将反应液加入到200mL冰水中，有淡黄色固体析出，过滤烘干得到黄色固体状目标化合物2-3(3.20g，产率58.43％)。ESI-MS m/z:311.0[M+H]+。
步骤4：化合物2的合成
在室温下，将(二甲基溴)硼酸(289.68mg)，[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(78.72mg)，碳酸钠(306.59mg)，1-(3-氨基-6-溴代吡嗪-2-基)-N，N-二甲基吡唑-4-甲酰胺(300.00mg)加入到DMF(8.00mL)和水(1.00mL)中，然后N2置换，85℃反应1h。将反应液粗品直接浓干得到粗品，粗品经柱层析(DCM：MeOH＝95:5～88:12)分离得到目标产物，然后目标产物用MTBE打浆，过滤烘干得到化合物2(312.00mg，产率77.50％)。ESI-MS m/z:418.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.65(s,1H),8.15(s,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.46(s,2H),4.01(s,2H),3.21(s,3H),3.01(s,3H),2.67(s,2H),2.53(s,3H),2.33(s,3H),1.58-1.55(m,2H),0.85-0.82(m,2H).
实施例3：化合物1-(3-氨基-6-(2'-甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000191
步骤1：化合物3-1的合成
在室温下，将化合物2-2(0.30g)，HATU(0.60g)，DIPEA (0.68g)加入到DMF(10.00mL)中，然后N2置换，室温反应0.5h，加入环丙烷胺(0.12g)，室温反应继续1h。将反应液加入到50mL水，然后再用EA 30mL萃取4次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，有机相浓干得到粗品，粗品MTBE 15mL打浆，过滤，红外灯干燥得到白色固体状目标化合物3-1(240.00g)。ESI-MS m/z:323.0[M+H]+。
步骤2：化合物3的合成
在室温下，将中间体L(138.93mg)，[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(25.23mg)，Na2CO3(98.41mg)化合物3-1(100.00mg)加入到DMF(5.00mL)和水(0.50mL)中，然后N2置换，85℃反应0.5h。将反应液粗品直接浓干得到粗品，粗品柱层析(DCM：MeOH＝95:5～88:12)分离得到目标化合物3(117.80mg，产率91.61％)。ESI-MS m/z:416.2[M+H]+。
实施例4：化合物(1-(3-氨基-6-(2'-甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)(吗啉基)甲酮的合成
Figure BDA0003921667480000192
化合物4的具体合成步骤参考化合物3的合成。ESI-MS m/z:446.2[M+H]+。
实施例5：化合物1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000201
化合物5的具体合成步骤参考化合物3的合成。ESI-MS m/z:444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.64(s,1H),8.25(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),7.46(s,2H),3.89(s,2H),3.22-3.18(m,1H),3.01(s,3H),2.55(s,2H),2.44(s,3H),2.31(s,3H),1.56(s,2H),0.89-0.77(m,4H),0.67-0.63(m,2H)。
实施例6：化合物1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000202
化合物6的具体合成步骤参考化合物3的合成。ESI-MS m/z:468.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),9.58(s,1H),9.22(s,2H),8.95(s,1H),8.72(s,1H),8.46(s,1H),7.85(s,1H),7.79(s,1H),7.55(s,2H),4.40(s,2H),3.06(s,2H),2.80(s,3H),2.39(s,3H),1.62-1.52(m,2H),1.01-0.97(m,2H)。
实施例7：化合物1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000203
步骤1：化合物7-1的合成
在室温下，将DIPEA(0.89mL)加至二甲胺(2M/THF)(10.00mL)溶液中，分批加入1H-吡唑-4-磺酰氯(300.00mg)，常温反应6小时。将反应混合物浓缩，加水和二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水和饱和氯化铵溶液洗涤，浓缩得到目标化合物的粗品7-1(164.00mg，产率51.98％)。ESI-MS m/z:176.0[M+H]+。
步骤2：化合物7-2的合成
在室温下，将化合物7-1(164.00mg)，3,5-二溴吡嗪-2-胺(236.71mg)，叔丁醇钾(157.54mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(5.00mL)，升温至100℃，反应2小时。将反应液冷却，加至水中，固体析出，抽滤，滤饼用5mL EA打浆，抽滤，滤饼干燥即可得到目标化合物7-2(136.00mg，纯度95.00％，产率39.76％)。ESI-MS m/z:347.0[M+H]+。
步骤3的具体合成步骤参考实施例3的合成。目标化合物7ESI-MS m/z:454.2[M+H]+。
实施例8：化合物(1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)(3-甲氧基氮杂丁-1-基)甲酮的合成
Figure BDA0003921667480000211
化合物8的具体合成步骤参考化合物3的合成。ESI-MS m/z:460.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.65(s,1H),8.18(s,1H),7.63–7.57(m,2H),7.40(s,2H),4.67–4.60(m,1H),4.35-4.27(m,2H),4.25-4.20(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.75(s,2H),3.26(s,3H),2.39(s,2H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),1.57-1.54(m,2H),0.73-0.70(m,2H).
实施例9：化合物1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000212
化合物9的具体合成步骤参考化合物3的合成。ESI-MS m/z:474.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.63(s,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.59(s,2H),7.45(s,2H),4.03-3.95(m,1H),3.93-3.86(m,2H),3.74(s,2H),3.42-3.37(m,2H),2.38(s,2H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),1.82-1.78(m,2H),1.61-1.51(m,4H),0.74-0.70(m,2H)。
实施例10：化合物1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000221
化合物10的具体合成步骤参考化合物3的合成。ESI-MS m/z:444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.63(s,1H),8.53(t,J＝6.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.59(d,J＝3.5Hz,2H),7.46(s,2H),3.74(s,2H),3.15(t,J＝6.0Hz,2H),2.38(s,2H),2.33(s,3H),2.32(s,3H),1.57-1.55(m,2H),1.04-0.99(m,1H),0.74-0.70(m,2H),0.48-0.44(m,2H),0.28-0.23(m,2H)。
实施例11：化合物1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺环[1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡唑基[4,3-c]吡啶-4-酮和2-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺环[1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑基[4,3-c]吡啶-4-酮的合成
Figure BDA0003921667480000222
步骤1：化合物11-1的合成
在室温下，将哌啶-2,4-二酮(5.00g)加入到DMF.DMA(50.00mL)中，然后N2置换，室温反应继续18h。反应液反应过程中有固体析出，过滤，15mL乙醚洗涤2次，红外灯干燥得到黄色固体状目标化合物11-1(3.65g，产率49.09％)。
步骤2：化合物11-2的合成
在室温下，将化合物11-1(2.00g)加入到乙二醇单甲醚(20.00mL)中然后再加入水合肼(0.95g)，然后N2置换，130℃反应继续6h。将反应液直接浓缩得到粗品，粗品经柱层析(DCM：MeOH＝96:4～85:15)分离纯化得到淡黄色固体状目标化合物11-2(1.58g，产率96.89％)。
步骤3和步骤4的具体合成步骤参考化合物2的合成。化合物11ESI-MS m/z:416.2[M+H]+。甲酸盐，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.09(s,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.57-7.56(m,1H),7.26(s,2H),4.64-4.59(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.36–3.26(m,4H),3.16-3.10(m,1H),2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.37(s,3H),1.81-1.77(m,1H),1.40-1.36(m,1H),1.14-1.09(m,1H),1.02-0.99(m,1H)。化合物11A ESI-MSm/z:416.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.15(s,1H),7.72(s,1H),7.71(s,1H),7.68(s,1H),7.50(s,2H),4.06(s,2H),3.50-3.47(m,2H),2.97-2.93(m,2H),2.71(s,2H),2.56(s,3H),2.33(s,3H),1.59-1.55(m,2H),0.87-0.83(m,2H)。
实施例12：化合物1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000231
化合物12的具体合成步骤参考化合物3的合成。ESI-MS m/z:430.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.63(s,1H),8.43(d,J＝3.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.59-7.58(m,2H),7.45(s,2H),3.74(s,2H),2.83-2.77(m,1H),2.38(s,2H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),1.57-1.54(m,2H),0.73-0.69(m,4H),0.58-0.54(m,2H)。
实施例13：化合物5-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-3-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-胺的合成
Figure BDA0003921667480000232
步骤1：化合物13-1的合成
在室温下，将3-羟基吡啶-4-羧酸甲酯(0.50g)，K2CO3(0.90g)溶于DMF(30.00mL)，加入4-碘氧烷(0.76g)，升温至70℃，反应3小时，补加4-碘氧烷(0.76g)和碳酸钾，反应过夜。冷却，加水稀释，EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，浓缩，浓缩物经柱层析(10-15％EA in PE)分离纯化得到化合物13-1(0.28g，产率35.63％)。ESI-MS m/z:238.1[M+H]+。
步骤2：化合物13-2的合成
在冰浴下，将化合物13-1(276.00mg)溶于四氢呋喃(5.00mL)，分批加入四氢铝锂(88.30mg)，搅拌5分钟后撤去冰浴，常温反应2小时。加水淬灭，EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，浓缩即可得到目标化合物13-2的粗品(187.00mg，产率76.82％)。ESI-MS m/z:210.1[M+H]+。
步骤3：化合物13-3的合成
在冰浴下，向化合物13-2(187.00mg)和3,5-二溴吡嗪-2-胺(226.00mg)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中分批加入氢化钠(42.90mg)，搅拌5分钟，升温至70℃，反应5小时。冷却，加甲醇淬灭过量氢化钠，浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得到目标化合物13-3(173.00mg，50.78％)。ESI-MS m/z:381.1[M+H]+。
步骤4的具体合成步骤参考化合物3的合成。ESI-MS m/z:488.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.21(d,J＝4.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),6.55(s,2H),5.57(s,2H),4.85-4.81(m,1H),3.87-3.74(m,4H),3.55-3.49(m,3H),2.47(s,3H),2.39(s,2H),2.25(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.71-1.64(m,3H),1.54-1.50(m,2H),0.76-0.72(m,2H)。
实施例14：化合物5-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-3-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)吡嗪-2-胺的合成
Figure BDA0003921667480000241
化合物14的具体合成步骤参考化合物13的合成。ESI-MS m/z:502.2[M+H]+。
实施例15：化合物1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000251
步骤1：化合物15-1的合成
在冰水浴下，将NaH/氢化钠(5.71g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40.00mL)中，N2置换，冰浴下加入2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈(10.00g)的DMF(40.00mL)溶液，冰浴反应30min，再加入1,3-二溴丙烷(11.53g)的N,N-二甲基甲酰胺(40.00mL)溶液，室温反应过夜。将反应体系加到200ml冰水中，再加入EA/THF萃取，分离，饱和食盐水洗涤，分离，有机相浓缩后，经柱层析(PE:EA＝35％)分离纯化得到目标化合物15-1(5.20g，产率43.67％)。ESI-MS m/z:250.2[M+H]+。
后续合成步骤参考中间体N的和化合物3的合成。目标化合物15ESI-MS m/z:432.2[M+H]+。
实施例16：化合物1-(3-氨基-6-(5'-甲氧基-2'-甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000252
化合物16的具体合成步骤参考化合物15的合成。ESI-MS m/z:434.2[M+H]+。
实施例24：化合物(1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)二甲基氧化膦的合成
Figure BDA0003921667480000261
步骤1：化合物24-1的合成
在室温下，将3,5-二溴吡嗪-2-胺(1.00g)，4-碘代-1H-吡唑(0.92g)，t-BuOK(1.33g)溶于NMP(10.00mL)中，N2置换，100℃反应1h。向反应液中加入水与EA萃取，分离，饱和食盐水洗涤，合并有机相，干燥，浓缩。浓缩物经柱层析(PE:EA＝0～30％)分离纯化得到目标化合物24-1(0.69g，产率47.89％)。ESI-MS m/z:365.9[M+H]+。
步骤2：化合物24-2的合成
在室温下，将化合物24-1(653.00mg)，甲基膦酰基甲烷(139.27mg)，Pd2(dba)3(163.36mg)，XantPhos(103.23mg)，K3PO4(1136.30mg)溶于DMF(10.00mL)中，N2置换，70℃反应2h。将反应液直接浓缩，浓缩物经硅胶柱分离纯化得到目标化合物24-2(66.00mg，产率11.70％)。ESI-MS m/z:316.0[M+H]+。
步骤3：化合物24的合成
在室温下，将化合物24-2(66.00mg)，(二甲基溴)硼酸(57.91mg)，[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(17.07mg)，Na2CO3(66.39mg)溶于水(0.50mL)和DMF(3.00mL)中，N2置换，90℃反应2h。将反应液直接浓缩，浓缩物经硅胶柱分离纯化得到目标化合物24(41.3mg，产率45.21％，纯度96.56％)。ESI-MS m/z:423.2[M+H]+。
实施例55：化合物1-(3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000262
步骤1：化合物55-1的合成
在室温下，将化合物15-2(3.80g)溶于甲酸乙酯(30.00mL)中，70℃反应2h。将反应液直接浓缩得到目标化合物55-1的粗品(4.42g)，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:282.0[M+H]+。
步骤2：化合物55-2的合成
在室温下，将化合物55-1(4.42g)溶于TFA(40.00mL)中，加入多聚甲醛(4.70g)，50℃反应过夜。将反应液直接浓缩，加入EA溶解，加入饱和碳酸氢钠中和酸，萃取，分离，饱和食盐水洗涤，分离，干燥，浓缩得到目标化合物55-2(4.72g)。ESI-MS m/z:294.0[M+H]+。
步骤3：化合物55-3的合成
在室温下，将化合物55-2(4.62g)溶于乙醇(20.00mL)中，再加入氢氧化钠(3.14g)的水(20.00mL)溶液，80℃反应4h。将反应液直接浓缩，加入水与EA/THF萃取，分离，饱和食盐水洗涤，分离，干燥，浓缩得到目标化合物55-3(3.83g，产率91.62％)。ESI-MS m/z:266.1[M+H]+。
后续合成步骤参考实施例15的合成。目标化合物55ESI-MS m/z:432.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.63(s,1H),8.14(s,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(s,2H),3.52(s,2H),3.21(s,3H),3.01(s,3H),2.73(s,3H),2.69-2.62(m,4H),2.37(s,3H),2.20-2.09(m,2H),1.94-1.85(m,2H)。
实施例57：化合物3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000271
步骤1：化合物57-1的合成
在室温下，将3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸(1.00g)，1-甲基吡唑-4-胺(0.58g)，HATU(2.62g)，DIEA(2.27mL)溶于DMF(10.00mL)中，N2置换，室温反应2h。加入EA与水萃取，分离，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，浓缩。浓缩物经柱层析(PE:EA＝0～75％)分离纯化得到目标化合物57-1(1.32g，产率96.86％)。ESI-MS m/z:267.0[M+H]+。
步骤2：化合物57的合成
在室温下，将上述化合物57-1(60.00mg)，中间体N(56.00mg)，[PdCl2(dppf)]CH2Cl2(16.50mg)，Na2CO3(64.20mg)溶于DMF(3.00mL)和水(0.50mL)中，N2置换，90℃反应1h。将反应液直接浓缩，浓缩物经柱层析(DCM:MeOH＝5％)分离纯化得到目标化合物57(39.00mg，纯度99.22％，产率47.50％)。ESI-MS m/z:404.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.85(d,J＝1.7Hz,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝6.6Hz,2H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(s,2H),4.16-4.03(m,2H),3.85(s,3H),2.86-2.72(m,2H),2.61(s,3H),2.36(s,3H),1.67-1.52(m,2H),0.93-0.83(m,2H)。
实施例59：化合物1-(3-氨基-6-(5'-甲氧基-2'-甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000281
步骤1：化合物59-1的合成
在室温下，将2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(20g)溶于10％的硫酸水溶液(200mL)中，0℃滴加亚硝酸钠(7.1g)的水溶液(40mL)，滴加完毕后，室温反应1小时，加入50％的硫酸水溶液(50mL)，升温至100℃反应1小时后室温反应过夜。过滤反应液得到固体，将固体溶解在EA中，加水稀释，萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，浓缩，浓缩得到化合物59-1(11.8g，产率58％)直接用于下一步。
步骤2：化合物59-2的合成
在室温下，将化合物59-1(11.8g)，碳酸钾(35.3g)溶于丙酮中(120mL)中，滴加碘甲烷(36.2g)，常温反应2小时。加水，EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得到目标化合物59-2(11.8g，产率89％)。
步骤3：化合物59-3的合成
在室温下，将化合物59-2(8.0g)，NBS(6.6g)和AIBN(0.51g)加入到四氯化碳(60mL)中，氮气保护下升温至80℃，反应2小时。冷却，加入饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，加水，DCM萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得到目标化合物59-3(9.2g，产率88％)。
步骤4：化合物59-4的合成
在室温下，将化合物59-3(13.0g)，TBAF(57ml,1M)加入到乙腈(100mL)中，0℃滴加TMSCN(7.69mL),自然升温至室温反应2小时。加水，EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得到目标化合物59-4(6.5g，产率62％)。
步骤5：化合物59-5的合成
在室温下，将氢化钠(3.8g,60％)加入到DMF(150mL)，0℃滴加化合物59-4(9.0g)的DMF(20mL)溶液中，保持温度反应1小时，0℃滴加化合物1，2-二溴乙烷(4.1mL)溶液，继续反应15分钟。加水，EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得到目标化合物59-5(7.2g，产率73％)。
步骤6：化合物59-6的合成
在室温下，将化合物59-5(7.2g)加入到四氢呋喃(50mL)，0℃滴加硼烷二甲硫醚溶液(7.06mL,10M)，升温至回流继续反应18小时。冷却反应液体，滴加氯化氢甲醇溶液淬灭反应，完毕后升温回流反应1小时，旋干反应液体，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8,加水，DCM萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得到目标化合物59-6(1.0g，产率16％)。
步骤7：化合物59-7的合成
在室温下，将化合物59-6(1.0g)，醋酸(1mL)，37％的甲醛水溶液(2mL)加入到甲醇(10mL)中，反应1小时，0℃分批次加入氰基硼氢化钠(1.2g)，然升温至室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，加水，DCM萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，浓缩，浓缩物经柱层析分离纯化得到目标化合物59-7(1.0g，产率95％)。
步骤8：化合物59-8的合成
在室温下，氮气保护下将化合物59-7(0.3g)，醋酸钾(0.21g),联硼酸频那醇酯(0.33g),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(90mg)加入到无水二氧六环(10mL)中，升温至100℃反应3小时，浓缩反应液体，浓缩物经柱层析分离纯化得到目标化合物59-8(0.29g，产率82％)。
步骤9：化合物59-9的合成
在冰浴下，将NaH(1.84g)加入到DMF(50mL)中，加入1-吡唑-4-羧酸乙酯(4.3g)，搅拌10分钟，加入3,5-二溴吡嗪-2-胺(7.76g)，加热至70℃反应4小时，LC-MS监测反应完全。待反应液冷却后，加入到水(100mL)中，抽滤得固体59-9(4.5g,47％)直接投下一步。
步骤10：化合物59-10的合成
在室温下，将59-9(4.5g)加入到乙醇(40mL)和水(40mL)中，然后往反应体系中加入氢氧化钠(2.31g)，加热至80℃反应1小时，LC-MS监测反应完全。将反应液加入到水(100mL)中，EA洗两遍取水相，将水相的pH调节至酸性，析出固体，过滤得到固体59-10(3.2g，78.13％)。
步骤11：化合物59-11的合成
在室温下，将59-10(200mg)，三氟乙胺(139.5mg)，HATU(401.6mg)加入到DMF(10mL)中，然后在搅拌下加入DIPEA(455mg)，室温反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液加入到水(50mL)中，用EA萃取水相两遍，用饱和食盐水洗有机相两遍，将有机相浓缩过柱(1-5％MeOH in DCM)纯化得到固体59-11(210mg，产率81.69％)。
步骤12：化合物59的合成
在室温下，将化合物59-11(158mg)，59-8(135mg)和碳酸钾(119mg)，[Pd(dppf)Cl2]CH2Cl2(71mg)加入到DMF(10mL)和水(2mL)中，加热至80℃并反应1小时，LC-MS监测反应完全。待反应液冷却后，直接浓缩过柱(5-10％MeOH in DCM)得到粗品，粗品经制备HPLC分离纯化得到目标化合物59(三氟乙酸盐)(29mg，产率14％)。ESI-MS m/z:488.4[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.30(s,1H),9.09(t,J＝6.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.36(s,1H),7.57(s,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),4.62(s,1H),4.47(d,J＝15.2Hz,1H),4.12(td,J＝9.9,6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.44(s,1H),3.10(s,1H),2.93(s,3H),2.12(s,1H),1.57(s,1H),0.94(s,1H),0.77(s,1H).
实施例72：化合物4-(4-((3-氨基-6-(2'-((2,2-二氟环丙基)甲基)-5'-甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺环[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-3-炔-2-醇的合成
Figure BDA0003921667480000311
步骤1：化合物72-1的合成
在室温下，将1,1-二甲基丙炔-1-醇(10g)，(2-溴吡啶-4-基)甲醇(6.71g)，碘化亚铜(2.03g)，PdCl2(PPh3)(3.73g)溶于THF(60.00mL)中，加入三乙胺(20mL)，升温至70℃，反应2小时，LC-MS监测反应完全。待反应液冷却后，将反应液浓缩，并用DCM溶解过滤，得到滤液，滤液浓缩物后经柱层析(50％EA/PE)分离纯化得到化合物72-1(8.2g，产率80.63％)。
步骤2：化合物72-2的合成
在室温下，将化合物72-1(6.5g)，3,5-二溴吡嗪-2-胺(8.6g),叔丁醇钾(4.96g)溶于N-甲基吡咯烷酮(60mL)中，加热至60度反应2小时，LC-MS监测反应完全。待反应完全后，加入到1mol/L的稀盐酸中，取水相并用碳酸氢钠调节pH至中性，EA萃取水相两次，将有机相浓缩后，在DCM/PE的混合体系中重结晶，得到化合物72-2(3.2g，产率25.9％)。
步骤3：化合物72-3的合成
在室温下，将中间体N-5(300mg)，2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(202mg)和碳酸钾(330mg)加入到乙腈(10mL)中，加热至80℃并反应2小时，LC-MS监测反应完全。待反应液冷却后，旋去溶剂，经柱层析(1-5％MeOH/DCM)分离纯化得到目标化合物72-3(398mg，产率97％)。
步骤4：化合物72-4的合成
在室温下，将化合物72-3(398mg)，联硼酸频那醇酯(297mg)和醋酸钾(229mg)，[Pd(dppf)Cl2]CH2Cl2(95mg)加入到1,4-二氧六环(10mL)中，加热至100℃并反应1小时，LC-MS监测反应完全。待反应液冷却后，直接浓缩过柱(1-5％MeOH/DCM)分离纯化得到目标化合物72-4(360mg，79％)。
步骤5：化合物72的合成
在室温下，将化合物72-4(210mg)，72-2(200mg)和碳酸钾(152mg)，[Pd(dppf)Cl2]CH2Cl2(89mg)加入到DMF(10mL)和水(2mL)中，加热至80℃并反应1小时，LC-MS监测反应完全。待反应液冷却后，直接浓缩过柱(5-8％MeOH/DCM)得到粗品，粗品经制备HPLC分离纯化得到目标化合物72(三氟乙酸盐，76mg，产率23％)。ESI-MS m/z:546.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.66–7.58(m,3H),7.55(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),6.77(s,2H),5.55(s,2H),4.61(d,J＝14.5Hz,1H),4.48(dd,J＝22.9,15.3Hz,1H),3.51(s,1H),3.38(d,J＝25.1Hz,3H),3.18(d,J＝12.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.22(s,1H),1.87(t,J＝6.3Hz,1H),1.67(s,2H),1.47(s,6H),1.40(s,1H),1.18–0.98(m,1H).
实施例74：化合物3-氨基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺环[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0003921667480000321
步骤1：化合物74-1的合成
在室温下，把1-(二氟甲基)-4-硝基吡唑(1.00g)、Pd/C(0.13g)加到甲醇(10.00mL)中，置换氢气，在室温下搅拌1h。将反应混合物过滤，滤除Pd/C，将滤液浓缩即可得到化合物74-1(0.74g，产率90.68％)。ESI-MS m/z:134.1[M+H]+。
后续具体合成步骤参考实施例57的合成。目标化合物74ESI-MS m/z:440.2[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.89(s,1H),8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.97-7.66(m,5H),3.99(s,2H),2.65(s,2H),2.54(s,3H),2.35(s,3H),1.63-1.54(m,2H),0.86-0.81(m,2H)。
实施例98：化合物5-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-3-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺的合成
Figure BDA0003921667480000331
步骤1：化合物98-1的合成
在室温下，将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑(5.00g)，4-甲基磺酰氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.80g)加入到四氢呋喃(50.00mL)中，然后N2置换，加入NaH(2.06g)，60℃反应60h；将反应液冷却，加入到200mL的冰水中，然后再用EA 50mL萃取4次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，柱层析(PE：EA＝90:10～75:25)，分离的得到目标产物粗品，经二次柱层析(PE：EA＝90:10～85:15)分离纯化得到淡黄色液体状目标化合物98-1(3.20g，产率32.92％)。ESI-MS m/z:378.3[M+H]+。
步骤2：化合物98-2的合成
在室温下，将化合物98-1(2.60g)的NaOH(4.59mL)加入到THF(15.00mL)和H2O(4.60mL)中，然后N2置换，加入H2O2(1.56g)，25℃反应1h。向反应液中加入1M的HCl调节PH至6～7，EA 50mL萃取3次，饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩，浓缩物经柱层析(DCM：MeOH＝97:3～96:4)分离得到淡黄色液体状目标产物98-2(0.54g，产率29.10％)。ESI-MS m/z:268.2[M+H]+。
步骤3：化合物98-3的合成
在室温下，将化合物98-2(0.44g)加入到THF(10.00mL)中，然后N2置换，冰水浴条件下加入LiAlH4(0.99mL)，75℃反应1h，冰水浴条件下，缓慢滴加入饱和氯化铵淬灭反应，然后再加硅藻土过滤，滤液浓缩，浓缩物经柱层析(DCM：MeOH(7M-NH3))分离纯化得到淡黄色油状目标化合物98-3(0.13g，产率43.58％)。ESI-MS m/z:182.2[M+H]+。
后续具体合成步骤参考实施例13的合成。目标化合物98ESI-MS m/z:460.3[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.57(s,1H),7.36(s,2H),6.65(s,2H),4.13(d,J＝10.6Hz,1H),3.62(s,2H),2.88(d,J＝11.0Hz,2H),2.31(s,2H),2.28(s,3H),2.23(s,6H),2.14 -1.94(m,6H),1.53-1.48(m,2H),0.68-0.67(m,1H).
实施例99：化合物(1s，4s)-4-(4-((3-氨基-6-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-醇的合成
Figure BDA0003921667480000341
步骤1：化合物99-1的合成
在室温下，将4-羟基环己酮乙二醇缩醛(10.00g)，三乙胺(26.36mL)加入到DCM(150.00mL)中，然后N2置换，冰水浴条件下，分批次加入TosCl(14.46g)，室温反应16h；将反应液过滤，滤液浓缩，浓缩物经柱层析(PE：EA＝90:10～60:40)分离的得到白色固体状目标化合物99-1(12.54g，产率63.50％)。ESI-MS m/z:313.1[M+H]+。
步骤2：化合物99-2的合成
在室温下，将化合物99-1(11.51g)，Cs2CO3(21.84g)加入到DMF(50.00mL)中，然后N2置换，100℃反应2h；静置冷却。过滤除去不溶物，然后将反应液加入到200mL的H2O中，再用EA 70mL萃取3次，饱和氯化钠洗涤，有机相柱层析(PE：EA＝90:10～75:25)分离得到白色固体状目标化合物99-2(9.28g，产率82.88％)。ESI-MS m/z:335.1[M+H]+。步骤3：化合物99-3的合成
在室温下，将化合物99-2(9.40g)，PPTS(14.14g)加入到ACN(70.00mL)和H2O(70.00mL)中，然后N2置换，60℃反18h，静置冷却。冰水浴条件下，将反应液100mL水中，然后再用EA 70mL萃取3次，饱和氯化钠洗涤，有机相干燥，浓缩，浓缩物经柱层析(DCM：EA＝95:5～85:15)分离得到白色固体状目标化合物99-3(0.75g，产率86.39％)。ESI-MS m/z:291.0[M+H]+。
步骤4：化合物99-4的合成
在室温下，将化合物99-3(6.80g)加入到DCM(100.00mL)中，然后N2置换，冰水浴条件下；将Al(Me)3/三甲基铝(23.44mL)缓慢滴加入反应液，回温至室温反应3h，静置冷却。将反应液缓慢滴加入200mL的饱和氯化铵中，然后再用DCM 50mL萃取3次，饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩得到白色固体状目标化合物99-4(2.80g，产率39.02％)。ESI-MS m/z:307.0[M+H]+。
步骤5：化合物99-5的合成
在室温下，将化合物99-4(2.30g)加入到THF(60.00mL)中，然后N2置换，0℃缓慢滴加入i-PrMgCl(2M)(20.23mL)，然后保温0℃反应1.5h，再加入甲氧基硼酸频哪醇酯(6.16mL)，保温反应1h。冰水浴条件下，缓慢滴加入100mL的饱和氯化铵淬灭反应，然后再用50mL萃取4次，饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩后经柱层析(DCM：MeOH＝10:1)分离得到淡黄色液体状目标化合物99-5(3.30g)。ESI-MS m/z:307.2[M+H]+。
步骤6：化合物99-6的合成
在室温下，将化合物99-5(3.50g)，NaOH(7.62mL，3.00mol/L)加入到THF(50.00mL)和H2O(7.50mL)中，然后N2置换，加入H2O2(2.59g，30％)，25℃反应1h。加入3M的盐酸调节PH至7，然后再用50mL EA萃取6次，有机相浓缩后经柱层析(DCM：MeOH＝95:5～90:10)分离得到黄色固体状目标化合物99-6(0.79g，产率35.22％)。ESI-MS m/z:197.1[M+H]+。
后续具体合成步骤参考实施例13的合成。目标化合物99ESI-MS m/z:475.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝4.0Hz,2H),6.71(s,2H),4.23(s,1H),4.13-4.08(m,1H),3.88(s,2H),2.61-2.57(m,1H),2.47(s,3H),2.26(s,3H),2.16 -2.07(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.67(d,J＝13.1Hz,2H),1.57-1.45(m,4H),1.16(s,3H),0.80-0.77(m,2H)。
实施例109：化合物5-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)-3-((1-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)吡嗪-2-胺的合成
Figure BDA0003921667480000361
步骤1：化合物109-1的合成
在室温下，将(4-氟代-4-基)甲醇(0.80g)，TEA(2.49mL)溶于DCM(20.00mL)中，然后N2保护条件下，冰水浴条件下，缓慢分批次加入PTSA(1.33g)，25℃反应15h。反应液过滤，除去三乙胺盐，5mL洗涤固体2次，合并有机相，浓缩。浓缩物经柱层析(PE：EA＝90:10～75:25)分离得到白色固体状目标化合物109-1(1.22g，产率70.95％)。ESI-MS m/z:289.1[M+H]+。
步骤2：化合物109-2的合成
在室温下，将化合物109-1(1.10g)、Cs2CO3(2.49g)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑(0.89g)溶于DMA(10.00mL)中，然后N2保护条件下，100℃反应18h。反应液直接浓缩，浓缩物经柱层析(PE：EA＝10：1～2:1)分离纯化得到淡黄色油状目标化合物109-2(0.59g，产率49.86％)。ESI-MS m/z:311.2[M+H]+。
后续具体合成步骤参考实施例99的合成。目标化合物109ESI-MS m/z:479.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝6.6Hz,2H),8.05(s,1H),7.62(s,1H),7.39(s,2H),6.72(s,2H),4.45(s,1H),4.41(s,1H),3.78-3.73(m,4H),3.54(t,J＝11.3Hz,2H),2.51(s,2H),2.37(s,3H),2.25(s,3H),1.87-1.73(m,2H),1.61-1.50(m,4H),0.75-0.73(m,2H)。
实施例117：化合物(S)-3-((2-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-4-基)甲氧基)-5-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺环[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-胺的合成
Figure BDA0003921667480000371
步骤1：化合物117-1的合成
在室温下，将2-氯-3-氟吡啶-4-羧酸(3.00g)，(3S)-恶唑烷-3-醇(1.51g)加入到DMF(40.00mL)中，N2保护条件下，冰水浴条件下，批次缓慢加入NaH(1.71g，60％)，升温至室温反应2h。停止反应后，冰水浴条件下，缓慢加入水淬灭反应，然后浓缩，再用100mL(DCM:MeOH＝10:1)洗涤，过滤，合并有机相浓缩得到淡黄色固体状目标化合物117-1(4.20g)。ESI-MS m/z:244.0[M+H]+。
步骤2：化合物117-2的合成
在室温下，将上述化合物117-1(4.20g)溶于MeOH(100.00mL)和H2SO4(3.00mL)中中，N2保护条件下，升温至回流反应40h。停止反应后，反应液浓缩，用50mL的EA稀释，加入饱和碳酸氢钠调节PH至8～9，然后再用EA 50mL萃取4次，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥浓缩得到淡黄色液体状目标化合物117-2(3.80g)。ESI-MS m/z:258.1[M+H]+。
步骤3：化合物117-3的合成
在室温下，将二苯甲酮亚胺(3.04g)，化合物117-2(3.60g)，Cs2CO3(9.10g)，Pd2(dba)3(0.64g)和XantPhos(0.81g)溶于甲苯(30.00mL)和1,4-二氧六环(30.00mL)中，然后N2保护条件下，100℃反应18h。将反应液过滤，用50mL的DCM洗涤固体3次，合并有机相浓缩得到红色油状目标化合物117-3(6.20g)。ESI-MS m/z:403.2[M+H]+。
步骤4：化合物117-4的合成
在室温下，将化合物117-3(6.00g)溶于HCl(4M/二氧六环)(29.82mL，3.00mol/L)和甲醇(30mL)中，N2保护条件下，升温室温反应20min。停止反应后，反应液浓缩除去甲醇，50mL的EA稀释，加入饱和碳酸氢钠调节PH至8～9，然后再用EA 50mL萃取4次，有机相干燥浓缩，浓缩物经柱层析(DCM：MeOH＝96:4～90:10)纯化得到淡黄色粉末状目标化合物117-4(1.90g，产率53.49％)。ESI-MS m/z:239.1[M+H]+。
步骤5：化合物117-5的合成
在室温下，将化合物117-4(1.40g)溶于THF(20.00mL)中，N2保护条件下，冰盐浴控温0℃，加入LiAlH4(4.70mL，2.50mol/L)，回温至室温反应1h。冰水浴条件下向反应液中缓慢加入3ml H2O，再加入3mL 15％NaOH，再加入9mL水，然后加入无水硫酸钠干燥，有机相浓缩。浓缩物经柱层析(DCM：MeOH＝96:4～90：10)分离纯化得到黄色液体状目标化合物117-5(1.18g，产率95.52％)。
后续具体合成步骤参考实施例13的合成。目标化合物117ESI-MS m/z:489.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.71(d,J＝5.1Hz,1H),7.45(s,2H),6.77(d,J＝5.2Hz,1H),6.51(s,2H),5.80(s,2H),5.55-5.42(m,2H),4.92(t,J＝4.6Hz,1H),4.06-4.00(m,2H),3.90(d,J＝10.4Hz,1H),3.83-3.78(m,3H),3.62(dd,J＝10.4,3.7Hz,1H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),2.18-2.14(m,1H),2.09-2.03(m,2H),1.54-1.52(m,2H),0.77-0.75(m,2H).
实施例123：化合物3-((2-氨基吡啶-4-基)甲氧基-d2)-5-(2'，5'-二甲基-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-异喹啉]-7'-基)吡嗪-2-胺的合成
Figure BDA0003921667480000381
步骤1：化合物123-1的合成
将原料2-氨基吡啶-4-羧酸甲酯(500.00mg)溶于四氢呋喃(10.00mL)中，冰浴条件下，分批次加入氘代四氢铝锂(275.91mg)，室温反应3h。冰水浴条件下，缓慢加入与氘代四氢铝锂质量相等的水、15％的氢氧化钠和水，之后用硅藻土抽滤，有机相浓缩得白色油状目标化合物123-1(396.00mg，产率95.52％)。ESI-MS m/z:127.1[M+H]+。
步骤2：化合物123-2的合成
将氢化钠(150.67mg)溶于四氢呋喃(7.00mL)中，氮气置换，冰水浴条件下缓慢加入溶于THF的123-1(396.00mg)，室温反应0.5h，然后冰水浴条件下加入溶于THF的3,5-二溴吡嗪-2-胺(714.45mg)，70℃回流反应2小时。反应液冷却至室温，用EA萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，浓缩物经柱层析(DCM:MeOH＝100:0～95:5)分离纯化得到目标化合物123-2(400.00mg，产率42.74％)。ESI-MS m/z:298.0[M+H]+。
步骤3的具体合成步骤参考化合物3的合成实施例。目标化合物123ESI-MS m/z:405.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.88(d,J＝5.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.35(s,1H),6.61(d,J＝5.3,1H),6.52(s,1H),6.41(s,2H),5.87(s,2H),3.62(s,2H),2.30(s,2H),2.27(s,3H),2.24(s,3H),1.51-1.49(m,2H),0.67-0.65(m,2H).
下述的实施例采用上述方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
Figure BDA0003921667480000391
Figure BDA0003921667480000401
Figure BDA0003921667480000411
Figure BDA0003921667480000421
实施例20：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07-9.01(m,1H),8.63(s,1H),8.17-8.09(m,1H),7.60(s,1H),7.58(s,1H),7.47-7.41(m,2H),3.72(s,2H),3.66-3.55m,4H),3.30-2.99(m,6H),2.37(s,2H),2.31(s,3H),2.30(s,3H),1.56-1.53(m,2H),0.74-0.69(m,2H).
实施例23：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.64(s,1H),8.42(t,J＝5.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.60(s,1H),7.59(s,1H),7.46(s,2H),3.74(s,2H),3.59-3.57(m,4H),3.39(q,J＝6.6Hz,2H),2.48-2.45(m,2H),2.44-2.41(m,4H),2.38(s,2H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),1.56-1.51(m,2H),0.74-0.70(m,2H).
实施例25：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.70(s,2H),7.67(s,1H),7.36(s,2H),3.87(s,2H),2.53(s,2H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),1.58-1.55(m,2H),0.79-0.76(m,2H).
实施例28：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.63(s,1H),8.45(t,J＝6.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.46(s,2H),3.88–3.76(m,4H),3.29-2.23(m,2H),3.18-3.15(m,2H),2.44(s,2H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),1.81-1.75(m,1H),1.65–1.54(m,4H),1.24-1.21(m,2H),0.76-0.72(m,2H).
实施例29：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.63(s,1H),8.52(d,J＝6.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.60(s,2H),7.45(s,2H),4.49-4.43(m,1H),3.92-3.83(m,2H),3.79(s,2H),3.74-3.68(m,1H),3.63-3.59(m,1H),2.44(s,2H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.24-2.13(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.57-1.54(m,2H),0.76-0.73(m,2H).
实施例30：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.62(s,1H),8.23(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(s,2H),7.44(s,2H),4.56(d,J＝4.4Hz,1H),3.74-3.67(m,3H),3.44-3.41(m,1H),2.38(s,2H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),1.90-1.83(m,4H),1.56(s,2H),1.40-1.30(m,2H),1.30-1.19(m,2H),0.74-0.71(m,2H).
实施例37：1H NMR(500MHz,MeCD3)δ8.30(s,1H),8.15-8.13(m,1H),7.52-7.49(m,3H),5.63(s,2H),4.83-4.80(m,1H),4.32(s,2H),3.34(s,2H),3.04(s,2H),2.84(s,3H),2.37(s,3H),1.61-1.58(m,2H),1.39(d,J＝5.9Hz,6H),1.06-1.01(m,2H).
实施例38：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.56(m,2H),8.12(s,1H),7.59-7.54(m,2H),7.51(d,J＝3.5Hz,2H),6.61(s,2H),5.55(s,2H),4.20(s,2H),2.92(s,2H),2.70(s,3H),2.30(s,3H),1.57-1.52(m,2H),0.95-0.89(m,2H).
实施例51：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.24(s,1H),8.64(s,1H),8.22(s,1H),7.95(s,1H),7.61(s,1H),7.60(s,1H),7.47(s,2H),7.35(s,1H),3.73(s,3H),2.37(s,2H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),1.57-1.53(m,2H),0.73-0.69(m,2H).
实施例56：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.63(s,1H),8.16(d,J＝9.9Hz,2H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(s,2H),3.55(s,2H),3.21(s,3H),3.01(s,3H),2.45(s,3H),2.33(d,J＝2.7Hz,5H),2.03-1.95(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.81-1.69(m,4H).
实施例58：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.84(s,1H),8.14(s,1H),7.73(d,J＝53.0Hz,5H),4.14(s,2H),3.83(s,2H),2.47(s,2H),2.40(s,3H),2.33(s,3H),1.68-1.51(m,2H),1.28-1.15(m,2H),0.72(t,3H).
实施例60：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),10.27(s,1H),8.89(s,1H),8.15(s,1H),7.97(s,2H),7.74(s,3H),4.60(d,J＝13.4Hz,1H),4.47(dd,J＝15.0,7.6Hz,1H),3.75(dq,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.38(dd,J＝12.2,7.9Hz,1H),3.13(d,J＝11.9Hz,1H),2.95(d,J＝4.4Hz,3H),2.40(s,3H),1.88-1.82(m,1H),1.44-1.38(m,1H),1.16-1.09(m,1H),1.06-0.99(m,3H),0.99-0.95(m,2H).
实施例61：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.85(s,1H),8.30(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,J＝13.0Hz,2H),7.65(s,2H),5.17(q,J＝9.1Hz,2H),3.70(s,2H),2.33(s,2H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),1.58-1.54(m,2H),0.73-0.68(m,2H).
实施例62：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),10.31(s,1H),8.89(s,1H),8.14(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,2H),7.78(s,3H),4.60(d,J＝14.7Hz,1H),4.47(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),4.15(t,J＝5.5Hz,2H),3.74(t,J＝5.5Hz,2H),3.38(d,J＝4.6Hz,1H),3.13(d,J＝12.3Hz,1H),2.94(d,J＝4.2Hz,3H),2.40(s,3H),1.90-1.81(m,1H),1.47-1.36(m,1H),1.17-1.09(m,1H),1.05-0.97(m,1H).
实施例64：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.92(s,1H),8.37(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,4H),3.97(s,3H),3.68(s,2H),2.34(s,2H),2.30(s,6H),1.62-1.51(m,2H),0.76-0.65(m,2H).
实施例66：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.31(s,1H),8.93(s,1H),8.88(s,1H),8.22(s,1H),7.74(d,J＝10.1Hz,2H),7.65(s,2H),3.71(s,2H),2.35(s,2H),2.32(d,J＝7.8Hz,6H),1.59-1.54(m,2H),0.75-0.69(m,2H).
实施例67：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.90(s,1H),8.69(s,1H),8.07(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(s,2H),3.72(s,2H),2.35(s,2H),2.32(d,J＝8.0Hz,6H),1.60-1.55(m,2H),0.74-0.69(m,2H).
实施例71：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),10.23(s,1H),8.83(s,1H),7.76-7.60(m,4H),7.56(s,1H),7.35(s,1H),3.93(s,2H),2.58(s,2H),2.46(s,3H),2.34(s,3H),1.61-1.53(m,2H),0.85-0.77(m,2H).
实施例76：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.90(s,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.62(s,3H),6.88(s,1H),3.69(s,2H),3.51(s,3H),2.33(s,2H),2.30(s,3H),2.29(s,3H),1.59-1.52(m,2H),0.73-0.67(m,2H).
实施例77：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.89(s,1H),8.59(s,1H),8.33(s,1H),7.79(d,J＝9.8Hz,2H),7.67(s,2H),3.86(s,2H),3.55(s,3H),2.46(s,2H),2.42(s,3H),2.34(s,3H),1.61-1.55(m,2H),0.81-0.76(m,2H).
实施例80：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.83(s,1H),8.20(s,1H),7.83(s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.64(s,2H),7.36(dd,J＝8.1,6.6Hz,2H),7.32-7.28(m,1H),7.28-7.23(m,2H),5.34(s,2H),3.79(s,2H),2.44(s,2H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),1.61-1.52(m,2H),0.78-0.70(m,2H).
实施例81：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.84(s,1H),8.22(s,1H),7.86(s,1H),7.79(d,J＝10.5Hz,2H),7.65(s,2H),7.52(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.25(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,6.2Hz,1H),5.43(s,2H),3.87(s,2H),2.51(s,2H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),1.62-1.53(m,2H),0.82-0.70(m,2H).
实施例93：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),9.07(t,J＝6.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.28(s,1H),7.63–7.58(m,2H),7.48(s,2H),7.44–7.37(m,2H),7.21-7.18(m,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),3.77(s,2H),2.41(s,2H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),1.57-1.54(m,2H),0.75-0.72(m,2H).
实施例100：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.39(s,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),7.80(d,J＝5.8Hz,2H),7.61–7.54(m,4H),7.44-7.40(m,1H),7.36–7.30(m,1H),4.47(s,2H),3.16(s,2H),2.87(s,3H),2.49(s,3H),2.39(s,3H),1.05-0.98(m,2H).
实施例101：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.42(s,1H),8.68(s,1H),8.40(s,1H),7.67(s,2H),7.61-7.58(m,2H),7.50(s,2H),7.33-7.28(m,1H),3.96(s,2H),2.61(s,2H),2.48(s,3H),2.33(s,3H),1.59-1.54(m,2H),0.86-0.77(m,2H).
实施例102：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.61(s,1H),7.53(dd,J＝18.6,5.9Hz,3H),6.66(s,2H),5.58(s,1H),5.54(s,2H),4.22(s,2H),2.94(s,2H),2.72(s,3H),2.31(s,3H),1.58-1.54(m,2H),1.47(s,6H),0.95-0.88(m,2H).
实施例103：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.36(d,J＝4.6Hz,2H),6.62(d,J＝5.2Hz,1H),6.52(s,1H),6.46(s,2H),5.90(s,2H),5.36(s,2H),3.61(s,2H),2.29(s,2H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.52-1.49(m,2H),0.67-0.65(m,2H).
实施例104：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.13(s,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),6.74(s,2H),4.46-4.40(m,1H),4.16(s,2H),4.00-3.96(m,2H),3.52-3.47(m,2H),2.89(s,2H),2.67(s,3H),2.29(s,3H),2.06-1.95(m,5H),1.56-1.54m,2H),0.92-0.89(m,2H).
实施例105：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.44(s,1H),8.67(s,1H),8.40(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(s,2H),7.50(s,2H),7.38(t,J＝7.7Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),3.87(s,2H),2.42(s,3H),2.34(s,3H),1.59-1.56(m,2H),0.79-0.77(m,2H).
实施例106：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.42(s,1H),8.67(s,1H),8.39(s,1H),7.82–7.74(m,2H),7.66(s,2H),7.50(s,2H),7.22(t,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,2H),2.45(s,3H),2.34(s,3H),1.59-1.55(m,2H),0.79-0.77(m,2H).
实施例107：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.44(s,1H),8.69(s,1H),8.40(s,1H),7.70(s,2H),7.66-7.61(m,2H),7.52(s,2H),7.42-7.37(m,1H),7.17-7.13(m,1H),4.08(s,2H),2.73(s,2H),2.57(s,3H),2.35(s,3H),1.59-1.57(m,2H),0.87-0.85(m,2H).
实施例108：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.41(s,1H),8.68(s,1H),8.38(s,1H),7.71(s,2H),7.57(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),7.51(s,2H),7.05(dd,J＝11.0,2.8Hz,1H),6.82-6.77(m,1H),4.11(s,2H),3.85(s,3H),2.77(s,2H),2.59(s,3H),2.35(s,3H),1.59-1.57(m,2H),0.89-0.87(m,2H).
实施例110：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.93(s,1H),7.64–7.25(m,9H),3.93(s,2H),2.58(s,2H),2.34(s,3H),1.59-1.57(m,2H),0.82-0.80(m,2H).
实施例111：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.49(s,1H),8.70(d,J＝6.7Hz,2H),8.53(d,J＝5.4Hz,1H),8.45(s,1H),7.86(d,J＝5.5Hz,1H),7.66(s,2H),7.48(s,2H),3.91(s,2H),2.56(s,2H),2.45(s,3H),2.33(s,3H),1.59-1.56(m,2H),0.81-0.79(m,2H).
实施例113：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.45(s,1H),8.68(s,1H),8.41(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.65(s,2H),7.52(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.50(s,2H),7.42(q,J＝7.8Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),3.81(s,2H),2.45(s,2H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),1.58-1.55(m,2H),0.76-0.74(m,2H).
药理实验
实施例1：酶学活性检测(5uM ATP体系)
(1)取ADP-GloTM Kinase Assay试剂盒(Promega,Cat.No.V9102)，配制4×kinasebuffer。
(2)化合物梯度稀释：待测化合物，3倍稀释，设置11个梯度浓度，每个浓度设置复孔检测。在384孔dilution板中梯度稀释成相应100倍终浓度的溶液，然后用Echo转移0.1μL到384孔反应板中待测。Min孔和Max孔中转移0.1μL的100％DMSO。
(3)用4×kinase buffer配制HPK1酶工作液。
(4)在各孔中加5μL的HPK1酶工作液，Min孔中加5μL的1×kinase buffer，1000rpm离心1min，25℃孵育15min。
(5)孵育期间，用4×kinase buffer配置底物工作液。
(6)反应板各孔中加入5μL含有5μM ATP的底物工作液，1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(7)孵育结束，每孔加入5μL ADP Glo试剂。1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(8)每孔加入10μL检测液，1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(9)用EnVision读数。
抑制率计算公式：
Figure BDA0003921667480000471
Single_max：DMSO对照孔的读值
Single_min:无酶孔读值
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出化合物对激酶结合抑制的IC50值。
实施例化合物对HPK1的酶学IC50数据参见表1。
表1
Figure BDA0003921667480000472
Figure BDA0003921667480000481
实施例2：酶学活性检测(1mM ATP体系)
(1)取ADP-GloTM Kinase Assay试剂盒(Promega,Cat.No.V9102)，配制4×kinasebuffer。
(2)化合物梯度稀释：待测化合物，3倍稀释，设置11个梯度浓度，每个浓度设置复孔检测。在384孔dilution板中梯度稀释成相应100倍终浓度的溶液，然后用Echo转移0.1μL到384孔反应板中待测。Min孔和Max孔中转移0.1μL的100％DMSO。
(3)用4×kinase buffer配制HPK1酶工作液。
(4)在各孔中加5μL的HPK1酶工作液，Min孔中加5μL的1×kinase buffer，1000rpm离心1min，25℃孵育15min。
(5)孵育期间，用4×kinase buffer配置底物工作液。
(6)反应板各孔中加入5μL含有1mM ATP的底物工作液，1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(7)孵育结束，每孔加入5μL ADP Glo试剂。1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(8)每孔加入10μL检测液，1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(9)用EnVision读数。
抑制率计算公式：
Figure BDA0003921667480000482
Single_max：DMSO对照孔的读值
Single_min:无酶孔读值
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出化合物对激酶结合抑制的IC50值。
实施例化合物对HPK1的酶学IC50数据参见表2。
表2
Figure BDA0003921667480000483
Figure BDA0003921667480000491
实施例3：GLK激酶试验
用DMSO将测试化合物和阳性对照sunitinib稀释至所需浓度，取50μL转移至384孔板中，连续3倍梯度稀释，共10个浓度，并设置空白DMSO和10μM sunitinib对照孔。用Echo从各梯度稀释孔(包括对照孔)中取0.1μL化合物到新的384孔板中，加入5μL的GLK激酶，1000rpm离心1min混匀，25℃孵育15min。孵育结束后，每孔加入5μL的MBP底物溶液，25℃孵育60min。最终的反应体系中各组分浓度分别为：GLK 5nM，ATP 20μM，MBP 0.05mg/ml，1％DMSO；待测化合物终浓度为：3000，1000，333.3，111.1，37.04，12.35，4.115，1.372，0.457，0.152，0nM；阳性对照sunitinib终浓度为：10000，3333，1111，370.4，123.5，41.15，13.72，4.57，1.52，0.508，0nM。
孵育结束后，每孔加入5μL ADP Glo试剂，1000rpm离心1min混匀，25℃孵育60min，然后加入10μL检测试剂，1000rpm离心1min混匀，25℃孵育60min。孵育结束后，利用多功能酶标仪读取Luminescence发光值：
高信号值对照组：空白DMSO
低信号值对照组：10μM sunitinib
抑制率％＝100*(高信号值对照孔-化合物孔)/(高信号值对照孔-低信号值对照孔)
通过XLfit 5.3.1非线性回归方程拟合化合物对GLK抑制的IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度log值
Y：抑制率％
表3
化合物编号 <![CDATA[IC<sub>50</sub>(nM)]]>
1 71.61
2 123.48
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (14)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述式(I)结构为：
Figure FDA0003921667470000011
其中，
环A选自C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、-NHCH3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或环丙基；
R3选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或
Figure FDA0003921667470000012
所述C1-6烷基、C2-6烷基、C2-6炔基、-C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基任选地被一个或多个R6所取代；所述R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
L选自键、-O(CH2)0-3-、-S(CH2)0-3-、-S(O)(CH2)0-3-、-S(O)2(CH2)0-3-、-NR7(CH2)0-3-、-NR7C(O)(CH2)0-3-、-C(O)NR7(CH2)0-3-；所述R7选自H或C1-6烷基；
R5选自C6-14芳基、5-14元杂芳基、
Figure FDA0003921667470000013
所述C6-14芳基或5-14元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure FDA0003921667470000021
Figure FDA0003921667470000022
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；
每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
m或n各自独立地选自0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，其特征在于：所述R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或环丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，其特征在于：
所述R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基或环丙基；
所述R3选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烷基、C2-6炔基、-C3-14环烷基、3-14元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基任选地被一个或多个R6所取代；所述R6各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)；
R5选自C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述C6-14芳基或5-14元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure FDA0003921667470000031
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R1、R2或R4各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R3选自H或C1-3烷基，优选为甲基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述L选自键、O、-OCH2-或-C(O)NH-。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R5选自苯基或5-6元杂芳基；所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-C(O)Ra、-C0-6亚烷基-C(O)ORa、-C0-6亚烷基-C(O)N(Ra)2、-C(O)NRa-C1-6亚烷基-Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(O)Ra、-C0-6亚烷基-S(O)2N(Ra)2、-C0-6亚烷基-P(O)(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure FDA0003921667470000041
Figure FDA0003921667470000042
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰胺基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基。
8.根据权利要求6所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R5选自5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述5-6元杂芳基选自
Figure FDA0003921667470000043
Figure FDA0003921667470000044
所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-N(Ra)2-、-C0-6亚烷基-ORa、C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure FDA0003921667470000045
Figure FDA0003921667470000046
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，选自式(IA)化合物：
Figure FDA0003921667470000051
优选为(IA-1)化合物，
Figure FDA0003921667470000052
其中，
R1-R5如权利要求1、2或3中所定义。
10.根据权利要求9中所述的化合物(IA)，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于：
所述R1选自H、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
所述R3选自H或C1-3烷基；
所述R4为H；
所述L选自键、O、-OCH2-或-C(O)NH-；
所述R5选自5-6元杂芳基或苯基；所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个R8所取代；所述5-6元杂芳基选自
Figure FDA0003921667470000053
Figure FDA0003921667470000054
所述R8各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-N(Ra)2-、-C0-6亚烷基-ORa、C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基、-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)、
Figure FDA0003921667470000061
Figure FDA0003921667470000062
所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
11.一种化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自：
Figure FDA0003921667470000063
Figure FDA0003921667470000071
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-11任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐。
13.权利要求1-11任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐或权利要求12所述的药物组合物在制备药物中的应用；优选地在制备治疗和/或预防由HPK1介导的疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述疾病优选为癌症，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
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