KR20210093990A - 헤모글로빈을 조정할 수 있는 2-포르밀-3-히드록시페닐옥시메틸 화합물 - Google Patents

헤모글로빈을 조정할 수 있는 2-포르밀-3-히드록시페닐옥시메틸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 헤모글로빈의 조정제로서 적합한 화합물 및 제약 조성물, 및 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 있어서의 그의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

헤모글로빈을 조정할 수 있는 2-포르밀-3-히드록시페닐옥시메틸 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119 (e) 하에 2018년 11월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/769,196, 2019년 3월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 62/821,314, 2019년 5월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/848,773, 및 2019년 8월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 62/883,313의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
헤모글로빈의 조정제로서 적합한 화합물 및 제약 조성물, 및 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 있어서의 그의 사용 방법이 본원에 제공된다.
겸상 적혈구 질환은 특히 아프리카계 및 지중해계 혈통에서 발견되는 적혈구 장애이다. 겸상 적혈구 질환에 대한 근거는 겸상 헤모글로빈 (HbS)에서 발견되며, 이는 우세한 헤모글로빈 A (HbA)의 펩티드 서열에 비해 점 돌연변이를 함유한다.
헤모글로빈 (Hb)은 폐로부터 신체 전반의 다양한 조직 및 기관으로 산소 분자를 수송한다. 헤모글로빈은 입체형태적 변화를 통해 산소에 결합하고 산소를 방출한다. 겸상 헤모글로빈 (HbS)은 글루탐산이 발린으로 대체된 점 돌연변이를 함유하며, 이는 HbS가 저산소 조건 하에 중합되기 쉽게 하여 HbS 함유 적혈구에 그의 특징적인 겸상 형상을 제공한다. 겸상 적혈구는 또한 정상 적혈구보다 더 경질이고, 그의 가요성의 결여는 혈관의 차단으로 이어질 수 있다.
산소에 대한 헤모글로빈의 친화도를 증가시키고 결과적으로 저산소 조건에 적용될 때 HbS의 중합을 억제하는 헤모글로빈의 조정제인 2-히드록시-6-((2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데히드 (또한 복셀로터(voxelotor) 또는 GBT440으로도 공지됨)는 현재 겸상 적혈구 질환의 치료용으로 3상 임상 시험 중이다 (NCT03036813).
WO 2014/150268은 본원에 개시된 화합물과 구조적으로 관련된 헤모글로빈의 조정제를 기재한다.
비정상적 Hb, 예컨대 HbS에 의해 매개되는 장애를 치료할 수 있는 화합물 및 이러한 장애를 치료하는 방법에 대한 필요가 존재한다. 효능을 유지 또는 개선시키면서 헤모글로빈의 공지된 조정제에 비해 개선된 약동학적 프로파일을 갖는 화합물은, 이러한 화합물이 유리한 투여 요법 (예를 들어, 보다 낮은 및/또는 보다 덜 빈번한 용량)을 가능하게 할 것이기 때문에, 특히 관심 대상이다.
화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며, 여기서:
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 부재하거나, CH2, O, 또는 S이고;
R1은 모노-히드록시-(C1-4알킬), 디-히드록시-(C1-4 알킬), -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN, 또는
Figure pct00002
이다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 헤모글로빈 (예를 들어, 헤모글로빈 S)의 산소 친화도의 증가를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤모글로빈 (예를 들어, 헤모글로빈 S)의 산소 친화도를 증가시키는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 겸상 적혈구 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 겸상 적혈구 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
정의
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 경우를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선의 말단을 통해 그려지거나 그를 가로질러 수직인 파상선 또는 파선은 기의 명시된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 방향성 또는 입체화학은 화학적 기가 기록되거나 명명된 순서에 의해 나타내어지거나 암시되지 않는다.
접두어 "Cu-v"는 다음의 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 또 다른 예에서, "C1-4 알킬"은 알킬 기가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 x"는 기재된 "x"를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그러한 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸 (즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸 (즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
특정의 통상적으로 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기의 조합이 본원에서 하나의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬 또는 아르알킬로 지칭되는 경우에, 마지막에 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 그러한 기를 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.
"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 지칭한다. "알킬술피닐"은 기 "알킬-S(O)-"를 지칭한다. "알킬술포닐"은 기 "알킬-S(O)2-"를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(O)Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아실의 예는, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일을 포함한다.
"아미도"는 기 -C(O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있거나, 또는 Ry 및 Rz는 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아미디노"는 -C(NRy)(NRz 2)를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 융합된 시스템을 포함한, 단일 고리 (예를 들어, 모노시클릭) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴을 어떠한 방식으로든 포괄하거나 그와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 부착 지점에 관계없이 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로시클릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 부착 지점에 관계없이 헤테로시클릴이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 기 "아릴-알킬-"을 지칭한다.
"카르바모일"은 기 -O-C(O)NRyRz를 지칭하는 "O-카르바모일" 기 및 기 -NRyC(O)ORz를 지칭하는 "N-카르바모일" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"카르복실 에스테르" 또는 "에스테르"는 -OC(O)Rx 및 -C(O)ORx 둘 다를 지칭하며, 여기서 Rx는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 포함한, 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기) 및 적어도 1개의 sp3 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 융합된 고리계 (즉, 적어도 1개의 비-방향족 고리)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 모노시클릭 기는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 기는, 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 추가로, 용어 시클로알킬은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계없이, 아릴 고리에 융합될 수 있는 임의의 비-방향족 고리를 포괄하는 것으로 의도된다. 추가로, 시클로알킬은 또한 동일한 탄소 원자 상에 2개의 치환 위치가 존재하는 경우에 "스피로시클로알킬", 예를 들어 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐, 또는 스피로[5.5]운데카닐을 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 기 "시클로알킬-알킬-"을 지칭한다.
"구아니디노"는 -NRyC(=NRz)(NRyRz)를 지칭하며, 여기서 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"이미노"는 기 -C(NRy)Rz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"이미도"는 기 -C(O)NRyC(O)Rz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 VIIA 기를 차지하는 원자, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용하여 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 반드시는 아니지만 동일한 할로겐일 수 있는 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.
"히드록시알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 6개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 히드록시 기에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "모노-히드록시-(C1-4 알킬)"은 1개의 수소 원자가 히드록시 기에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬 기를 지칭한다. "디-히드록시-(C1-4 알킬)"은 2개의 수소 원자가 히드록시 기에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 C1-4 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 중 1개 이상 (및 임의의 회합된 수소 원자)이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬 기를 지칭하며, 단 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NRy-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는, 예를 들어, 에테르 (예를 들어, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3 등), 티오에테르 (예를 들어, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3 등), 술폰 (예를 들어, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3 등) 및 아민 (예를 들어, -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3 등, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음)을 포함한다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는, 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-8 헤테로아릴), 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 경우에, 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는, 5-10원 고리계, 5-7원 고리계, 또는 5-6원 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는, 예를 들어 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딜, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 페나지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 융합된-헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로아릴은 융합된 시스템의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 단일 또는 다중 융합된 고리를 갖는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지에 대한 부착 (즉, 융합된 고리 중 어느 하나를 통함)과 관계없이 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하거나 그와 중첩되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 기 "헤테로아릴-알킬-"을 지칭한다.
"헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴 기), 가교된-헤테로시클릴 기, 융합된-헤테로시클릴 기 및 스피로-헤테로시클릴 기를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 여기서 다중 고리는 융합, 가교 또는 스피로일 수 있고, 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개)의 옥소 (=O) 또는 N-옥시드 (-O-) 모이어티를 포함할 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리는 부착에 관계없이 헤테로시클릴로 간주된다 (즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음). 추가로, 용어 헤테로시클릴은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계없이, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는, 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-20 헤테로시클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-12 헤테로시클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-10 헤테로시클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-8 헤테로시클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로시클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 헤테로시클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 헤테로시클릴)를 갖고; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴 기의 예는, 예를 들어, 아제티디닐, 아제피닐, 벤조디옥솔릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조피라닐, 벤조디옥시닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라노닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라닐, 히드로피라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 푸라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 트리티아닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티오페닐 (즉, 티에닐), 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한 동일한 탄소 원자 상에 2개의 치환 위치가 존재하는 경우에 "스피로헤테로시클릴"을 포함한다. 스피로-헤테로시클릴 고리의 예는, 예를 들어, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 융합된-헤테로시클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 이소인돌리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로시클릴은 융합된 시스템의 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 기 "헤테로시클릴-알킬-"을 지칭한다.
"옥심"은 기 -CRy(=NOH)를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"술포닐"은 기 -S(O)2Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐 및 톨루엔술포닐이다.
"술피닐"은 기 -S(O)Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 술피닐의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 페닐술피닐 및 톨루엔술피닐이다.
"술폰아미도"는 기 -SO2NRyRz 및 -NRySO2Rz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 상기 기재는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 또는 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 적어도 1개 (예를 들어, 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 비-수소 원자, 예컨대 비제한적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아르알킬, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -NHNH2, =NNH2, 이미노, 이미도, 히드록시, 옥소, 옥심, 니트로, 술포닐, 술피닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오시아네이트, -S(O)OH, -S(O)2OH, 술폰아미도, 티올, 티옥소, N-옥시드 또는 -Si(Ry)3에 대한 결합에 의해 대체된 것인, 상기 기 (즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로알킬) 중 임의의 것을 의미하며, 여기서 각각의 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, "치환된"은 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, 니트로, 아지도, 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgS(=O)1-2Rh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRgRh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -OS(=O)1-2Rg, -S(=O)1-2ORg, -NRgS(=O)1-2NRgRh, =NSO2Rg, =NORg, -S(=O)1-2NRgRh, -SF5, -SCF3 또는 -OCF3으로 대체된 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, "치환된"은 또한 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, 또는 -CH2SO2NRgRh로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬이다. 특정 실시양태에서, "치환된"은 또한 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 5개, 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 아미노, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬에 대한 결합에 의해 대체되거나, 또는 Rg 및 Rh 및 Ri 중 2개가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소, 할로, 또는 옥소, 할로, 아미노, 히드록실, 또는 알콕시로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한 것인, 상기 기 중 임의의 것을 의미한다.
무한히 부가된 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 무한 구조 (예를 들어, 치환된 알킬을 갖고, 그 자체는 치환된 아릴 기로 치환되고, 이는 치환된 헤테로알킬 기에 의해 추가로 치환되는 등의, 치환된 아릴)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서 연속 치환의 최대 횟수는 3회이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴)치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 변형시키는데 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 사용된 어구 "1 이상"은 1 내지 5를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 어구 "1 이상"은 1 내지 3을 지칭한다.
본원에 주어진 임의의 화합물 또는 구조는 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태 (동위원소체)를 나타내는 것으로 의도된다. 이들 형태의 화합물은 또한 "동위원소 농축 유사체"로 지칭될 수 있고, 이를 포함할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고, 본원에 도시된 구조를 갖는다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
용어 "동위원소 농축 유사체"는 1개 이상의 수소가 중수소, 예컨대 탄소 원자 상의 수소에 의해 대체된 본원에 기재된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내고, 따라서 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F, 3H, 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 다른 영상화 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본원에 기재된 화합물에서의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 그 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다. 추가로, 일부 실시양태에서, 상응하는 중수소화 유사체가 제공된다.
많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 중수소화 유사체, 이성질체 (예컨대 입체이성질체), 이성질체의 혼합물 (예컨대 입체이성질체의 혼합물), 전구약물, 및 대사물이 또한 제공된다.
"제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은, 예를 들어, 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민 (즉, NH2(알킬)), 디알킬 아민 (즉, HN(알킬)2), 트리알킬 아민 (즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민 (즉, NH2(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민 (즉, HN(치환된 알킬)2), 트리(치환된 알킬) 아민 (즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민 (즉, NH2(알케닐)), 디알케닐 아민 (즉, HN(알케닐)2), 트리알케닐 아민 (즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민 (즉, NH2(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민 (즉, HN(치환된 알케닐)2), 트리(치환된 알케닐) 아민 (즉, N(치환된 알케닐)3, 모노-, 디- 또는 트리-시클로알킬 아민 (즉, NH2(시클로알킬), HN(시클로알킬)2, N(시클로알킬)3), 모노-, 디- 또는 트리-아릴아민 (즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3) 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 1급 아민의 염을 포함하지 않는다.
용어 "수화물"은 본원에 기재된 화합물 및 물의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 개시내용의 화합물의 회합물 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형 상태이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형으로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 나타나는지에 관계없이 및 호변이성질체 사이의 평형의 성질에 관계없이, 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비대칭 중심을 포함하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 상호교환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
본원에 도시된 바와 같은 화합물의 상대 중심은 "두꺼운 결합" 스타일 (볼드체 또는 평행선)을 사용하여 선명하게 나타내고, 절대 입체화학은 쐐기형 결합 (볼드체 또는 평행선)을 사용하여 도시한다.
"전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 본원에 기재된 구조에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본원에 기재된 화합물에 존재하는 관능기를, 변형이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 변형이 상용 조작에 의해 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 전구약물은 본원에 기재된 화합물 내의 히드록시, 아미노, 카르복실, 또는 술프히드릴 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록시, 아미노, 또는 술프히드릴 기를 재생성할 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는, 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본원에 기재된 화합물 내의 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 제조, 선택 및 사용은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "대사물"은 본원에 개시된 화합물이 대사되는 경우에 형성되는 결과적인 생성물을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대사된"은 특정한 물질, 예컨대 본원에 개시된 화합물이 유기체에 의해 변화되는 과정 (가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않음) 전체를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 알데히드 모이어티 (-C(O)H)는 생체내에서 -CH2OH 모이어티로 환원될 수 있다.
용어 "히드록시 보호기"는 후속 화학 반응에서 화학선택성을 수득하기 위해 히드록시 관능기에 부가되고, 이후에 그로부터 제거되는 화학적 모이어티를 지칭한다. 예시적인 보호기, 뿐만 아니라 탈보호 방법은 아세틸 (Ac) (산 또는 염기에 의해 제거됨), 벤조일 (Bz) (산 또는 염기에 의해 제거됨), 벤질 (Bn) (가수소분해에 의해 제거됨), β-메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM) (산에 의해 제거됨), 디메톡시트리틸 또는 [비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸] (DMT) (약산에 의해 제거됨), 메톡시메틸 에테르 (MOM) (산에 의해 제거됨), 메톡시트리틸 또는 [(4-메톡시페닐)디페닐메틸] (MMT) (산 및 가수소분해에 의해 제거됨), p-메톡시벤질 에테르 (PMB) (산, 가수소분해, 또는 산화에 의해 제거됨), 메틸티오메틸 에테르 (산에 의해 제거됨), 피발로일 (Piv) (산, 염기 또는 환원제에 의해 제거됨), 테트라히드로피라닐 (THP) (산에 의해 제거됨), 테트라히드로푸란 (THF) (산에 의해 제거됨), 트리틸 (트리페닐메틸, Tr) (산 및 가수소분해에 의해 제거됨), 실릴 에테르 (예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸 (TOM), 및 트리이소프로필실릴 (TIPS) 에테르) (산 또는 플루오라이드 이온, 예컨대 NaF, TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, HF-Py, 또는 HF-NEt3)에 의해 제거됨), 메틸 에테르 (디클로로메탄 또는 아세토니트릴 또는 클로로포름 중 TMSI, 또는 DCM 중 BBr3에 의해 절단에 의해 제거됨), 에톡시에틸 에테르 (EE) (1N 염산에 의해 제거됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화합물
헤모글로빈의 조정제로서 유용한 화합물이 본원에 제공된다. 본원에 개시된 화합물은 효능을 유지 또는 개선시키면서 헤모글로빈의 공지된 조정제에 비해 개선된 약동학적 프로파일을 갖는 것으로 고려된다. 추가로 본원에 개시된 화합물은 헤모글로빈의 공지된 조정제에 비해 개선된 안전성 약리학적 프로파일을 갖는 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물:
Figure pct00003
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며, 여기서 X, Y, Z, 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, X는 CH 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다.
일부 실시양태에서, Y는 CH 또는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 CH이다. 일부 실시양태에서, Y는 N이다.
일부 실시양태에서, X는 CH 또는 N이고; Y는 CH이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 CH이다. 일부 실시양태에서, X는 N이고; Y는 CH이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 N이고; Y는 N이다.
일부 실시양태에서, Z는 부재하거나, CH2, O, 또는 S이다. 일부 실시양태에서, Z는 CH2, O, 또는 S이다. 일부 실시양태에서, Z는 O 또는 S이다. 일부 실시양태에서, Z는 부재하거나, CH2, 또는 O이다. 일부 실시양태에서, Z는 부재한다. 일부 실시양태에서, Z는 CH2이다. 일부 실시양태에서, Z는 O이다. 일부 실시양태에서, Z는 S이다.
일부 실시양태에서, R1은 모노-히드록시-(C1-4 알킬), 디-히드록시-(C1-4 알킬), -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN, 또는
Figure pct00004
이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-히드록시-(C1-4 알킬), 디-히드록시-(C1-4 알킬), -CH2CH2CN, 또는
Figure pct00005
이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-히드록시-(C1-4 알킬), 디-히드록시-(C1-4 알킬), -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CH2CN이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-히드록시-(C1-4 알킬), 디-히드록시-(C1-4 알킬), 또는 -CH2CH2CN이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN, 또는
Figure pct00006
이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, 또는
Figure pct00007
이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CH2CN이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2CN이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2OH이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH2OH이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH2OCH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH2CN이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00008
이다.
일부 실시양태에서, R1은 모노-히드록시-(C1-4 알킬) 또는 디-히드록시-(C1-4 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-히드록시-(C1-4 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R1은 디-히드록시-(C2-4 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-히드록시-(C1-3 알킬) 또는 디-히드록시-(C1-3 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-히드록시-(C1-3 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R1은 디-히드록시-(C2-3 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-히드록시-(C1-3 알킬) 또는 디-히드록시-(C1-2 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R1은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 또는 2-히드록시-2-메틸프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 또는 2-히드록시프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 또는 2-히드록시프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 히드록시메틸 (즉, -CH2OH) 또는 2-히드록시에틸 (즉, -CH2CH2OH)이다. 일부 실시양태에서, R1은 히드록시메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-히드록시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00009
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00010
이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 1,2-디히드록시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00011
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00012
이다.
일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00013
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00014
이다.
일부 실시양태에서, R1은 3-히드록시프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은 2-히드록시-2-메틸프로필이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00015
이고, 여기서, R1a는 수소 또는 메틸이고; R1b는 수소 또는 메틸이고; R1c는 수소 또는 히드록시이다.
X, Y, Z, 및 R1의 임의의 조합이 본 개시내용에 의해 포괄되고 제공된다.
일부 실시양태는 화학식 I의 화합물:
Figure pct00016
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서:
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 부재하거나, CH2, O, 또는 S이고;
R1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN, 또는
Figure pct00017
이다.
일부 실시양태는 화학식 I의 화합물:
Figure pct00018
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서:
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 부재하거나, CH2, 또는 O이고;
R1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN, 또는
Figure pct00019
이다.
일부 실시양태에서, Y는 CH이고; Z는 CH2이다.
일부 실시양태는 화학식 Ia의 화합물:
Figure pct00020
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서:
X는 CH 또는 N이고;
R1은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN, 또는
Figure pct00021
이다.
일부 실시양태에서, X는 CH 또는 N이고; Y는 CH이고; Z는 CH2, O, 또는 S이고; R1은 본원에 기재된 바와 같은 모노-히드록시-(C1-4 알킬) 또는 디-히드록시-(C1-4 알킬) 모이어티이다.
일부 실시양태에서, X는 CH 또는 N이고; Y는 CH이고; Z는 CH2, O, 또는 S이고; R1은 본원에 기재된 바와 같은 모노-히드록시-(C1-4 알킬) 모이어티이다.
일부 실시양태에서, X는 N이고; Y는 CH이고; Z는 CH2, O, 또는 S이고; R1은 본원에 기재된 바와 같은 모노-히드록시-(C1-4 알킬) 모이어티이다.
일부 실시양태에서, X는 N이고; Y는 CH이고; Z는 O 또는 S이고; R1은 본원에 기재된 바와 같은 모노-히드록시-(C1-4 알킬) 모이어티이다.
일부 실시양태에서, X는 N이고; Y는 CH이고; Z는 CH2, O, 또는 S이고; R1은 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다. 일부 실시양태에서, X는 N이고; Y는 CH이고; Z는 O 또는 S이고; R1은 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다. 일부 실시양태에서, X는 N이고; Y는 CH이고; Z는 CH2이고; R1은 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다. 일부 실시양태에서, X는 N이고; Y는 CH이고; Z는 O이고; R1은 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다. 일부 실시양태에서, X는 N이고; Y는 CH이고; Z는 S이고; R1은 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다.
일부 실시양태는 화학식 Ib의 화합물:
Figure pct00022
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서:
Z는 CH2, O, 또는 S이고;
R1은 본원에 기재된 바와 같은 모노-히드록시-(C1-4 알킬) 모이어티이다.
일부 실시양태에서, X는 CH 또는 N이고; Y는 CH이고; Z는 CH2, O, 또는 S이고; R1은 본원에 기재된 바와 같은 디-히드록시-(C2-4 알킬) 모이어티이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 CH이고; Z는 CH2, O, 또는 S이고; R1은 본원에 기재된 바와 같은 디-히드록시-(C2-4 알킬) 모이어티이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 CH이고; Z는 O 또는 S이고; R1은 본원에 기재된 바와 같은 디-히드록시-(C2-4 알킬) 모이어티이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 CH이고; Z는 CH2이고; R1은 본원에 기재된 바와 같은 디-히드록시-(C2-4 알킬) 모이어티이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 CH이고; Z는 O이고; R1은 본원에 기재된 바와 같은 디-히드록시-(C2-4 알킬) 모이어티이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이고; Y는 CH이고; Z는 S이고; R1은 본원에 기재된 바와 같은 디-히드록시-(C2-4 알킬) 모이어티이다.
일부 실시양태는 화학식 Ic의 화합물:
Figure pct00023
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서:
Z는 CH2, O, 또는 S이고;
R1은 본원에 기재된 바와 같은 디-히드록시-(C1-4 알킬) 모이어티이다.
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00024
Figure pct00025
;
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00026
Figure pct00027
;
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00028
;
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00029
;
또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
하기 화학식의 화합물:
Figure pct00030
,
또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00031
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00032
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00033
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00034
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00035
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00036
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00037
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00038
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00039
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00040
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00041
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00042
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00043
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00044
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00045
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00046
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00047
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00048
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00049
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00050
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00051
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00052
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00053
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00054
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00055
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00056
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00057
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00058
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00059
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은:
Figure pct00060
이다.
표 1로부터 선택된 화합물, 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 표 1로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 표 1로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다.
표 2로부터 선택된 화합물, 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 표 2로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 표 2로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 화합물의 화합물 번호 및 IUPAC 명칭이 표 1 및 표 2에 요약되어 있다.
표 1
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
표 2
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
표 6으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며, 참조 화합물 A, B, 및 C는 제외된다. 표 6으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며, 참조 화합물 A, B, 및 C는 제외된다. 표 6으로부터 선택된 화합물이 본원에 제공되며, 참조 화합물 A, B, 및 C는 제외된다.
표 7로부터 선택된 화합물, 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며, 참조 화합물 A 및 B는 제외된다. 표 7로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며, 참조 화합물 A 및 B는 제외된다. 표 7로부터 선택된 화합물이 본원에 제공되며, 참조 화합물 A 및 B는 제외된다.
치료 방법 및 용도
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯한 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 발생한 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 둔화 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체 완화를 제공하는 것, 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험이 있거나 또는 그의 가족력을 갖는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 전구약물, 또는 중수소화 유사체의 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 실시하여 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 둔화를 제공하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 겸상 적혈구 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 및 치료될 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외에서 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내와 같은, 살아있는 개체 내를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물, 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 비롯한 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변, 및 타액을 포함한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 치료 및 실험 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체, 및 다른 파라미터에 대한 본 개시내용의 화합물의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투여를 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적을 위해 또는 임상에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내성 투여량을 검사하기 위해 추가로 특징화될 수 있다. 이러한 특성은 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 방법을 사용하여 검사될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤모글로빈"은 정상 헤모글로빈 (HbA) 및 비정상 헤모글로빈, 예컨대 겸상 헤모글로빈 (HbS)을 포함한 임의의 헤모글로빈 단백질을 지칭한다.
용어 "겸상 적혈구 질환"은 헤모글로빈 (Hb)에서의 단일 점 돌연변이로부터 발생한 겸상 헤모글로빈 (HbS)에 의해 매개되는 질환을 지칭한다. 겸상 적혈구 질환은 겸상 적혈구 빈혈 (HbSS), 헤모글로빈 SC 질환 (HbSC), 헤모글로빈 S 베타-플러스-지중해빈혈 (HbS/β+) 및 헤모글로빈 S 베타-제로-지중해빈혈 (HbS/β0)을 포함한다.
겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 겸상 헤모글로빈 (HbS)은 글루탐산이 발린으로 대체된 점 돌연변이를 함유하며, 이는 HbS가 저산소 조건 하에 중합되기 쉽게 하여 HbS 함유 적혈구에 그의 특징적인 겸상 형상을 제공한다. 겸상 적혈구는 또한 정상 적혈구보다 더 경질이고, 그의 가요성의 결여는 혈관의 차단으로 이어질 수 있다. 중합은 저산소 조건 하에 단지 탈산소화 상태에서만 일어나기 때문에, 요법에 대한 접근법은 HbS를 산소화 상태로 유지하는 것일 것으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 헤모글로빈 S의 산소 친화도의 증가를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈 S의 산소 친화도의 증가를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 장애는 혈색소병증이다.
일부 실시양태에서, 헤모글로빈은 겸상 헤모글로빈이다.
일부 실시양태에서, 겸상 적혈구 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 겸상 적혈구 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 겸상 적혈구 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 겸상 적혈구 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
제약 조성물 및 투여 방식
본원에 제공된 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 및 담체, 아주반트 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 비롯한 희석제, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.
제약 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 비롯한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.
하나의 투여 방식은 비경구, 예를 들어, 주사에 의한 것이다. 주사에 의한 투여를 위해 본원에 기재된 제약 조성물이 혼입될 수 있는 형태는, 예를 들어 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 함유하는 수성 또는 유성 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
경구 투여는 본원에 기재된 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅된 정제를 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서의 역할을 하는 경우에, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가적으로 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 적어도 1종의 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용하여 대상체에게의 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 제공되어 있다. 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본원에 기재된 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제어된 양으로 제공하는데 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속형, 펄스형, 또는 요구 시 전달을 위해 구축될 수 있다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본원에 기재된 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 지칭하는 경우에, 활성 성분은 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 또는 달리 배합되어 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있거나, 또는 위의 산 조건으로부터 보호할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 2종의 성분은 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장 내로 무손상으로 통과하게 하거나 또는 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 연무화될 수 있다. 연무화된 용액은 연무화 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 연무화 장치는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
투여
임의의 특정한 대상체에 대한 본 출원의 화합물의 구체적 용량 수준은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합, 및 요법을 받고 있는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 본원에 기재된 화합물의 밀리그램 수 (mg/kg)로서 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.1 및 100 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 실시양태에서, 0.5 내지 60 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는, 예컨대 소아 및 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우 또는 비-인간 대상체, 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 전환시키는 경우에서와 같이, 광범위하게 다른 크기의 대상체 사이에서 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하다.
화합물의 합성
화합물은 본원에 개시된 방법 및 그의 상용 변형을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 본원의 개시내용 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 고려하여 명백할 것이다. 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 본원의 교시에 더하여 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학 공급업체로부터 구입할 수 있다.
일반적 합성
본원에 기재된 화합물의 전형적 실시양태는 하기 기재된 일반 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 고려하면, 일반 반응식은 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환하는 것에 의해 변경되어 상응하게 상이한 생성물을 생성할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 상응하는 생성물을 제공하기 위해 출발 물질이 어떻게 달라질 수 있는지에 대한 수많은 예를 제공하기 위해 합성에 대한 설명이 이어진다. 치환기가 정의된 목적 생성물을 고려하여, 필요한 출발 물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 수득되거나 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용에 기재된 실시양태인 화합물을 합성하기 위해, 합성될 화합물의 구조의 검사는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로 본원의 실시예를 고려하여 간단한 검사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 명백하게 할 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 전형적으로 실온 및 압력에서 안정하고 단리가능하다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 A 및 B에 제시된 바와 같은 예시적인 합성 경로에 의해 합성될 수 있다.
반응식 A의 일부 실시양태에서, R2는 히드록실 또는 클로로일 수 있고; R1은 모노-히드록시-(C1-4 알킬), CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN, 또는
Figure pct00077
일 수 있고, X, Y, 및 Z는 본원에 기재된 바와 같다. 반응식 A에 제시된 바와 같이, 화합물 A1 및 화합물 A2는 먼저 표준 커플링 조건을 이용하여 커플링되어 화합물 A3을 제공한 다음, 2,6-디히드록시벤즈알데히드 A4에 어셈블리되어 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, R1이 화학식 I의 화합물의 모노-히드록시-(C1-4 알킬)인 경우에, A1의 R1 모이어티의 히드록시 기는 관련 기술분야에 공지된 히드록시 보호기를 포함하고; 보호기는 후속적으로 표준 절차를 이용하여 A3을 A4에 커플링시킨 후에 제거되어, 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
반응식 A
Figure pct00078
반응식 B의 일부 실시양태에서, R3은 C2-4알켄일 수 있고; R2는 히드록실 또는 클로로일 수 있고; R1은 디-히드록시-(C2-4 알킬)일 수 있고; Q는 할로이고; PG는 히드록시 보호기이고; X, Y, 및 Z는 본원에 기재된 바와 같다. 반응식 B에 제시된 바와 같이, 화합물 B1 및 화합물 B2는 먼저 표준 커플링 조건을 이용하여 커플링되어 화합물 B3을 제공한다. 표준 탈보호 절차는 화합물 B4를 제공하고, 이는 이어서 2,6-디히드록시벤즈알데히드 A4에 어셈블리되어 화합물 B5를 생성할 수 있다. 알켄의 도입 (예를 들어 스틸 커플링을 통함)은 화합물 B6을 제공하고, 이는 이어서 관련 기술분야에 공지된 디히드록실화 절차를 통해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 B
Figure pct00079
실시예
하기 실시예는 개시내용의 구체적 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 개시내용을 실시하는데 있어서 잘 기능하는 기술을 나타내고, 따라서 그의 실시를 위한 구체적 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되어야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고, 여전히 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인지하여야 한다.
합성 실시예
실시예 1. (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 1의 합성
화합물 1을 반응식 1A에 따라 합성하였다.
반응식 1A
Figure pct00080
단계 1: 2-(3-브로모피리딘-2-일)에탄-1-올 (1b)의 합성.
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 ("THF") (40mL) 중 에틸 2-(3-브로모피리딘-2-일)아세테이트 (1a) (4g, 16.39mmol, 1당량)의 용액을 넣었다. 이어서, -78℃에서 교반하면서 THF 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드 ("DIBAL-H") (16mL, 32.00mmol, 1.95당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 25℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 50mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x100mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 2x100mL로 세척하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4, 활성탄 상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 202.0.
단계 2: 3-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피리딘 (1c)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 디메틸포름아미드 ("DMF") (20mL) 중 2-(3-브로모피리딘-2-일)에탄-1-올 (1.9g, 9.40mmol, 1당량)의 용액, 1H-이미다졸 (1.3g, 18.81mmol, 2당량), 4-디메틸아미노피리딘 ("DMAP") (0.1g, 0.94mmol, 0.1당량), tert-부틸(클로로)디메틸실란 (2.8g, 18.81mmol, 2당량)을 넣었다. 생성된 용액을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 2x50mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 2x50mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 316.1.
대안적으로, tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 보호기가 tert-부틸(클로로)디메틸실릴 (TBS) 대신에 사용될 수 있다. 전형적인 조건에서, 이미다졸 (1.5당량 내지 4당량) 및 tert-부틸(클로로)디페닐실란 (TBDPSCl (약 1당량)을 DCM (3V 내지 15V) 중 알콜 1b (1당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 내지 48시간 동안 교반하였다. 이로써 통상 후처리 및 정제 후에 생성물 (1c2)을 수득하였다. TBDPS 기는 전형적인 문헌 조건에 따라 TBAF (1-3당량)를 사용하여 제거할 수 있다. 화합물 8 및 화합물 12는 보호기로서 TBDPS를 사용하여 합성될 수 있다.
단계 3: 메틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)니코티네이트 (1d)의 합성.
250-mL 밀봉된 튜브에 메탄올 ("MeOH," 100mL) 중 3-브로모-2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시] 에틸]피리딘 (2.0g, 6.32mmol, 1당량), 트리에틸아민 ("TEA," 1.3g, 12.65mmol, 2당량), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) ("Pd(dppf)Cl2," 0.5g, 0.63mmol, 0.1당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 CO 분위기 (10atm) 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 296.2.
대안적 합성: 반응식 1B
반응식 1B
Figure pct00081
대안적으로, 페닐 포르메이트를 사용해 카르보닐 공급원으로서의 CO 기체를 대체하여, 트리에틸아민 (2당량), 촉매량의 아세트산팔라듐 (예를 들어, 0.02당량) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (예를 들어, 0.08당량)의 존재 하에, 2시간 내지 48시간 동안 가열 (80℃) 하에 아세토니트릴 (3V 내지 10V) 중에서 브로마이드 1c2를 카르복실레이트 1d2로 전환시킨 후, 염기성 수성 조건 (3V 내지 10V 물 중 K2CO3 2-8당량; 최대 48시간 동안 50℃ 내지 80℃) 하에 에스테르의 가수분해에 의해 카르복실산 1e2로 직접 전환시킬 수 있다.
단계 4: 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)니코틴산 (1e)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (20mL) 중 메틸 2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴) 옥시]에틸]피리딘-3-카르복실레이트 (1.7g, 5.75mmol, 1당량)의 용액 및 H2O (5mL) 중 LiOH (275.6mg, 11.51mmol, 2당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (10ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물로서의 조 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬(IntelFlash)-1)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 10분 내에 H2O:아세토니트릴 ("ACN")=10:1에서 H2O:ACN=3:1로 상승. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 282.1.
단계 5: (S)-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피리딘-3-일)(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논 (1f)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실산 (1.4g, 4.97mmol, 1당량), [(2S)-피페리딘-2-일]메탄올 (0.9g, 7.46mmol, 1.5당량), N,N-디이소프로필에틸아민 ("DIEA," 1.3g, 9.95mmol, 2당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 ("HATU," 2.8g, 7.46mmol, 1.5당량) 및 디클로로메탄 ("DCM") 30mL를 넣었다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, H2O 60mL로 희석하였다. 유기 상을 에틸 아세테이트 3x50mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 379.2.
단계 6 & 7: (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 1)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (8mL) 중 [(2S)-1-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)피페리딘-2-일]메탄올 (900mg, 2.38mmol, 1당량)의 용액, 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (656.7mg, 4.75mmol, 2당량), 및 트리페닐포스핀 ("PPh3," 1247.0mg, 4.75mmol, 2당량)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 DCM (2mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 ("DBAD," 1094.8mg, 4.75mmol, 2당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, THF 20mL에 용해시켰다. 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 ("TBAF," 1243.1mg, 4.75mmol, 2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-006)으로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지(XBridge) 정제용 C18 OBD 칼럼, 19mmx150mm 5μm; 이동상, 물(10mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O) 및 ACN (8분 내에 14% 상 B에서 35%로 상승, 1분 동안 95% 유지, 1분 동안 14%로 하강, 1분 동안 14% 유지); 검출기, UV 254nm. 이로써 표제 화합물을 수득하였다. 1HTEM NMR (300MHz, 353K, 디메틸술폭시드 ("DMSO")-d6): δ 11.36 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51-723 (m, 3H), 6.7-6.5 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.59 - 3.98 (m, 3H), 3.78 (br, 2H), 3.17-2.86 (m, 4H), 1.83-1.37 (m, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 385.2.
실시예 2: (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-메톡시에틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 2
화합물 2를 반응식 2에 따라 합성하였다.
반응식 2
Figure pct00082
단계 1: 메틸 2-에테닐피리딘-3-카르복실레이트 (2b)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (3g, 17.48mmol, 1.00당량), 디옥산 (40mL), 물 (4mL), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.39g, 34.99mmol, 2.00당량), Cs2CO3 (11.40g, 34.99mmol, 2.00당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) ("Pd(PPh3)4," 2.02g, 1.75mmol, 0.10당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/2)로 용리시켜 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 2 메틸 2-에테닐피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 164.1.
단계 2: 메틸 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실레이트 (2c)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-에테닐피리딘-3-카르복실레이트 (1.5g, 9.19mmol, 1.00당량)의 용액, 메탄올 (20mL) 및 수성 염화수소 (36%, 2mL)를 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 진공 하에 농축시켜 메틸 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 196.1.
단계 3: 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실산 (2d)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실레이트 (2.50g, 12.81mmol, 1.00당량), 메탄올 (30mL), H2O (6mL) 및 NaOH (2.56g, 64.00mmol, 5.00당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 염화수소 (2M)를 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 DCM/MeOH (10/1) 3x50mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 1x100mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (조 물질) 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 182.1.
단계 4: [(2S)-1-[[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일]카르보닐]피페리딘-2-일]메탄올 (2e)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실산 (600mg, 3.31mmol, 1.00당량), 디클로로메탄 (30mL), (2S)-피페리딘-2-일메탄올 (762mg, 6.62mmol, 2.00당량), DIEA (855mg, 6.62mmol, 2.00당량) 및 HATU (1.89g, 4.97mmol, 1.50당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45μM, 120g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스(Tianjin Bonna-Agela Technologies); 12분의 기간에 걸쳐 물 중 15% CH3CN에서 물 중 40% CH3CN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% 암모니아를 함유함)에 의해 정제하여 [(2S)-1-[[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일]카르보닐]피페리딘-2-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 279.1.
단계 5: (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-메톡시에틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드 (화합물 2).
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(2S)-1-[[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-일]카르보닐]피페리딘-2-일]메탄올 (265mg, 0.95mmol, 1.00당량), 디클로로메탄 (10mL), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (263mg, 1.90mmol, 2.00당량) 및 PPh3 (499mg, 1.90mmol, 2.00당량)의 용액을 넣었다. 여기에 DCM (5mL) 중 디벤질 아조디카르복실레이트 ("DBAD") (438mg, 1.90mmol, 2.00당량)의 용액을 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)로 용리시켜 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역 정제용 HPLC (정제용-C18, 5mM 엑스브릿지 칼럼, 19×150mm, 워터스; 6분의 기간에 걸쳐 물 중 22% CH3CN에서 물 중 42% CH3CN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% 트리플루오로아세트산 ("TFA")을 함유함)에 적용하여 2-히드록시-6-[(1-[히드록시[2-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일]메틸]피페리딘-2-일)메톡시]시클로헥산-1-카르브알데히드를 수득하였다. 1HTEM NMR (300MHz, 353 K, DMSO-d6) δ 11.64(s, 1H), 10.28(s, 1H), 8.56(dd, J=5.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.78-7.59(m, 1H), 7.52(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.21(m, 1H), 6.72(s, 1H), 6.55(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.19(s, 1H), 4.33-4.21(m, 3H), 3.83-3.57(m, 2H), 3.30-3.08(m, 4H), 3.04-2.84(m ,2H), 2.01-1.82(m, 1H), 1.82-1.55(m, 4H), 1.55-1.28(m, 1H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 399.1.
실시예 3: (S)-3-(3-(2-((2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)프로판니트릴, 화합물 3
화합물 3을 반응식 3에 따라 합성하였다.
반응식 3
Figure pct00083
단계 1: 메틸 2-포르밀니코티네이트 (3b)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (50mL) 중 메틸 2-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (5g, 33.08mmol, 1당량) 및 (옥소-람다4-셀라닐리덴)옥시단(이산화셀레늄) (5.5g, 49.61mmol, 1.5당량)의 용액을 넣었다. 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, H2O 100mL로 희석하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 4x100mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 염수 200ml로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 166.0.
단계 2: 메틸 (E)-2-(2-시아노비닐)니코티네이트 (3c)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (30mL) 중 메틸 2-포르밀피리딘-3-카르복실레이트 (2.5g, 15.14mmol, 1당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 (3.2g, 18.17mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 0℃에서 (tert-부톡시)칼륨 (2.5g, 22.71mmol, 1.5당량)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 H2O 100mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 2x80mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 2x100mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 189.1.
단계 3: (E)-2-(2-시아노비닐)니코틴산 (3d)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (20mL) 중 메틸 2-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (1.4g, 7.44mmol, 1당량)의 용액 및 H2O (4mL) 중 NaOH(0.6g, 14.88mmol, 2당량)의 용액을 넣었다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O 10mL로 희석하고, HCl (2mol/L)을 사용하여 pH를 6-7로 조정한 후, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC를 사용하여 하기 조건 (인텔플래쉬-1)으로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 10분 내에 H2O:ACN=10:1에서 H2O:ACN=1:1로 상승. 이로써 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 175.0.
단계 4: 2-(2-시아노에틸)니코틴산 (3e)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (20mL) 중 2-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]피리딘-3-카르복실산 (600mg, 3.45mmol, 1당량) 및 탄소상 팔라듐 ("Pd/C," 120mg, 1.13mmol, 0.33당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 H2 분위기 (20atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 177.1.
단계 5: (S)-3-(3-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)프로판니트릴 (3f)의 합성.
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (6mL) 중 2-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]피리딘-3-카르복실산 (550mg, 3.16mmol, 1당량)의 용액, [(2S)-피페리딘-2-일]메탄올 (545.6mg, 4.74mmol, 1.5당량), DIEA (816.3mg, 6.32mmol, 2당량) 및 HATU (1801.2mg, 4.74mmol, 1.5당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O 40mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3x30mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 30x30mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)으로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 10분 내에 H2O:ACN=10:1에서 H2O:ACN=1:1로 상승. 이로써 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 274.1.
단계 6: (S)-3-(3-(2-((2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)프로판니트릴 (화합물 3)의 합성.
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3mL) 중 3-[3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일]프로판니트릴 (200mg, 0.73mmol, 1당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (202.1mg, 1.46mmol, 2당량) 및 PPh3 (383.8mg, 1.46mmol, 2당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 0℃에서 DBAD (337.0mg, 1.46mmol, 2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 ACN 5mL로 희석하고, 여과하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (정제용 HPLC-007)으로 정제하였다: 칼럼, 선파이어(SunFire) 정제용 C18 OBD 칼럼, 150mm 5μm 10nm; 이동상, 물 (0.1% 포름산) 및 MeOH (7분 내에 40% 상 B에서 55%로 상승, 1분 내에 95% 유지, 1분 내에 40%로 하강, 1분 내에 40% 유지); 검출기, UV. 이로써 표제 화합물을 수득하였다. 1HTEM NMR (300MHz, 353K, DMSO-d6): δ 11.60 (br, 1H), 10.27 (br, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.49 (br, 1H), 4.32 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 3.21 -2.89 (m, 6H), 1.91-1.46(m, 6H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z 394.1.
실시예 4: (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 4
화합물 4를 반응식 4에 따라 합성하였다.
반응식 4
Figure pct00084
단계 1: 메틸 2-에테닐피리딘-3-카르복실레이트 (4b)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (3g, 17.48mmol, 1.00당량), 디옥산 (40mL), 물 (4mL), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.39g, 34.99mmol, 2.00당량), Cs2CO3 (11.40g, 34.99mmol, 2.00당량) 및 Pd(PPh3)4 (2.02g, 1.75mmol, 0.10당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/2)로 용리시켜 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 2 메틸 2-에테닐피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 164.1.
단계 2: 2-에테닐피리딘-3-카르복실산 (4c)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-에테닐피리딘-3-카르복실레이트 (3.0g, 18.39mmol, 1당량), MeOH (50mL), H2O (5mL) 및 NaOH (3.7g, 91.93mmol, 5.0당량)의 용액을 넣었다. 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 HCl (2M)을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, DCM 100mL로 희석하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 농축시켰다. 이로써 2-에테닐피리딘-3-카르복실산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 150.1.
단계 3: tert-부틸 (2S)-2-[[(2,2-디메틸-4-옥소-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-5-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (4e)의 합성.
화합물 4d는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다.
1000-mL 둥근 바닥 플라스크에 5-히드록시-2,2-디메틸-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온 (4d, 10.0g, 51.50mmol, 1당량), THF (300mL), tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (22.2g, 103.12mmol, 2.00당량) 및 PPh3 (40.5g, 154.49mmol, 3당량)의 용액을 넣었다. 여기에 THF (30ml) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 ("DIAD," 31.2g, 154.49mmol, 3당량)의 용액을 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)로 용리시켜 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 (2S)-2-[[(2,2-디메틸-4-옥소-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-5-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 392.2.
단계 4: 2,2-디메틸-5-[[(2S)-피페리딘-2-일]메톡시]-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온 (4f)의 합성.
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (2S)-2-[[(2,2-디메틸-4-옥소-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-5-일)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0g, 5.10mmol, 1당량), DCM (15mL) 및 HCl/디옥산 (4M, 5mL)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 2,2-디메틸-5-[[(2S)-피페리딘-2-일]메톡시]-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 292.2.
단계 5: 5-[[(2S)-1-(2-에테닐피리딘-3-카르보닐)피페리딘-2-일]메톡시]-2,2-디메틸-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온 (4g)의 합성.
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 0℃에서 2,2-디메틸-5-[[(2S)-피페리딘-2-일]메톡시]-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온 히드로클로라이드 (1.0g, 3.05mmol, 1당량), DCM (50mL, 786.50mmol, 257.82당량), 2-에테닐피리딘-3-카르복실산 (910.0mg, 6.10mmol, 2.00당량), DIEA (2.0g, 15.25mmol, 5당량) 및 HATU (2.3g, 6.10mmol, 2당량)의 용액을 넣었다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM 50mL로 희석하고, 염수 3x50ml로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)로 용리시켜 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 이로써 5-[[(2S)-1-(2-에테닐피리딘-3-카르보닐)피페리딘-2-일]메톡시]-2,2-디메틸-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 423.2.
단계 6: 2,2-디메틸-5-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온 (4h)의 합성.
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 5-[[(2S)-1-(2-에테닐피리딘-3-카르보닐)피페리딘-2-일]메톡시]-2,2-디메틸-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온 (650mg, 1.54mmol, 1당량), 에탄올 (20mL), 피롤리딘 (218.8mg, 3.08mmol, 2.00당량) 및 TEA (311.4mg, 3.08mmol, 2당량)의 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 용리시켜 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 이로써 2,2-디메틸-5-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 494.3.
단계 7: 2-(히드록시메틸)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]페놀 (4i)의 합성.
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2,2-디메틸-5-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]-2,4-디히드로-1,3-벤조디옥신-4-온 (500mg, 1.01mmol, 1당량) 및 THF (10mL)의 용액을 넣었다. 여기에 THF 중 수소화알루미늄리튬의 용액("LiAlH4 THF 용액," 2.03mL, 1M, 2.03mmol, 2당량)을 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온한 후, 여기에 H2O 0.07mL, 15% 수성 NaOH 0.07mL 및 H2O 0.21mL를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 이로써 2-(히드록시메틸)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]페놀을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 440.3.
단계 8: (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드 (4)의 합성.
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(히드록시메틸)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]페놀 (200mg, 0.46mmol, 1당량), DCM (10mL) 및 MnO2 (791.1mg, 9.10mmol, 20.00당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 5mM 엑스브리지 칼럼, 19x150mm, 워터스; 6분의 기간에 걸쳐 물 중 15% MeCN에서 물 중 35% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% TFA를 함유함)에 의해 정제하여 2-히드록시-6-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]벤즈알데히드를 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 1H), 4.61-4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 - 2.96 (m, 8H), 2.07-1.84 (m, 5H), 1.81-1.36(m, 5H). LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 438.2.
실시예 5: (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(히드록시메틸)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 5
화합물 5를 반응식 5에 따라 합성하였다.
반응식 5.
Figure pct00085
반응식 5에서, TBDMSCl는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 지칭하고, MsCl는 메실 클로라이드를 지칭한다. 화합물 5: MS m/z 370.2 [M+H]+, 392.2 [M+Na]+.
실시예 6: (R)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드 및 (S)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드
반응식 6A
Figure pct00086
단계 1: [4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올 (6a)의 합성.
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실산 (2.00g, 7.11mmol, 1.00당량), 티오모르폴린-3-일메탄올 (0.95g, 7.13mmol, 1.00당량), DIEA (2.76g, 21.32mmol, 3.00당량) 및 DCM (30.00mL)을 첨가하였다. 0℃에서 이 혼합물에 HATU (3.24g, 8.53mmol, 1.20당량)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 30mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x30mL로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. THF/석유 에테르 ("PE") (30%)를 용리액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 합한 분획을 농축하여 4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 397.
단계 2: 2-[[4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (6b)의 합성.
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올 (1.50g, 3.78mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.63g, 4.56mmol, 1.21당량), PPh3 (1.19g, 4.54mmol, 1.20당량), 및 DCM (30.00mL)을 첨가하였다. 0℃에서 교반하면서, 이 용액에 DIAD (0.92g, 4.54mmol, 1.20당량)를 20분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. THF/PE (25%)을 용리액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 직접 적용하였다. 합한 분획을 농축시켜 2-[[4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z:517.
단계 3: 화합물 6b의 키랄-HPLC 분리.
라세미체를 키랄-HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하여 화합물 6b의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 수득하였다: 칼럼, 룩스 셀룰로스(Lux Cellulose)-4, 4.6*100mm, 3μm; 이동상, A: n-헥산 B: 에탄올 (18분 내 35% B); 유량: 30mL/분; 검출기, 254. LCMS (ES) [M+H]+ m/z:517 (두 화합물 모두에 대해).
단계 4a. TBS 기의 제거로 화합물 10, 거울상이성질체 1을 수득한다.
에틸 아세테이트("EA") 5ml 중 HCl (~2M)을 EA (3.00mL) 중 화합물 6b의 거울상이성질체 1(335.00mg, 0.65mmol, 1.00당량)에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3을 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x10mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 CAN (10분 내에 30% 상 B에서 40%로 상승); 검출기, 254. 이로써 체류 시간 = 4.06분을 갖는 화합물 10의 거울상이성질체 1을 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 403.1; [M+Na]+ m/z: 425.1.
단계 4b. TBS 기의 제거로 화합물 10, 거울상이성질체 2를 수득한다.
EA 5ml 중 HCl (~2M)을 EA (3.00mL) 중 화합물 6b의 거울상이성질체 2(335.00mg, 0.65mmol, 1.00당량)에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3을 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x10mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (200mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 CAN (10분 내에 30% 상 B에서 40%로 상승); 검출기, 254. 이로써 체류 시간 = 5.40분을 갖는 화합물 10의 거울상이성질체 2를 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 403.2; [M+Na]+ m/z: 425.1.
(R)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드의 대안적 합성
(R)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드는 반응식 6B에 도시된 바와 같이 키랄 (R)-티오모르폴린-3-일메탄올로부터 직접 제조할 수 있다.
반응식 6B
Figure pct00087
단계 1
H2O (1.0 L) 중 L-시스테인 (100.0g, 825.4mmol, 1.0당량)의 용액에 NaOH (3.3g, 82.5mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 에틸렌 옥시드 (100.0g, 2.26mol, 2.75당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 물/빙조에서 0-25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x500mL로 추출하여 미변화 에틸렌 옥시드를 제거하였다. 수성 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOH (200mL)로 1시간 동안 연화처리하고, 여과하였다. 이로써 히드록시에틸시스테인을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 166.2; 체류 시간 0.174분. 1H NMR: (300MHz, D2O, ppm): δ 3.83 (dd, J =3.0, 6.0 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.0, 2H), 3.04(dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.0, 2H).
단계 2
디옥산 (700mL, 8.26mol, 10.5당량) 및 H2O (700mL) 중 히드록시에틸시스테인 (130.0g, 786.8mmol, 1.0당량) 및 KHCO3 (165.4g, 1.65mol, 2.1당량)의 혼합물에 CbzCl (147.6g, 865mmol, 1.1당량)을 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF (1000mL)에 용해시켰다. BnBr (148g, 0.86mol, 1.1당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 1000mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 3x1000mL로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 (2R)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-3-[(2-히드록시에틸)술파닐]프로파노에이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 390.5; 체류 시간 1.146분, 1H NMR: (300MHz, CDCl3, ppm): δ 7.39-7.33 (m, 10H), 5.83 (br, 1H), 5.26 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.69-3.63(m, 2H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 2H).
단계 3
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징하여 유지된 2500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (2R)-2-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-3-[(2-히드록시에틸)술파닐]프로파노에이트 (90.0g, 231mmol, 1.0당량), THF (1.0 L), DEAD (48.3g, 277mmol, 1.2당량)를 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, THF (100mL) 중 PPh3 (78.8g, 300mmol, 1.3당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (1:100에서 1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 3,4-디벤질 (3R)-티오모르폴린-3,4-디카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 372.1; 체류 시간 1.312분.
단계 4
2500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3,4-디벤질 (3R)-티오모르폴린-3,4-디카르복실레이트 (100.0g, 269mmol, 1.0당량), DCM (1.0L)을 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, TMSI (161.6g, 0.81mol, 3당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 물/빙조에서 0-25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 MeOH 100mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 용액의 pH 값을 HCl (2mol/L)을 사용하여 1로 조정하였다. 생성된 용액을 MTBE 2x500mL로 추출하고, 수성 층을 합하였다. NaHCO3 (2mol/L)을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x500mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 벤질 (3R)-티오모르폴린-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 238.1; 체류 시간 1.026분; 1H NMR: (300MHz, CDCl3, ppm): δ 7.43-7.33 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 12.5, 4.9, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 12.5, 9.8, 2.7 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 13.2, 3.4, 1.3 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 12.9, 9.8, 3.0 Hz, 1H), 2.48 (dddd, J = 13.3, 4.9, 2.7, 1.3 Hz, 1H).
단계 5
THF (1000mL) 중 LiAlH4 (13.2g, 347mmol, 1.5당량)의 현탁액에 THF (100mL) 중 벤질 (3R)-티오모르폴린-3-카르복실레이트 (55.0g, 231.7mmol, 1.0당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이어서 Na2SO4·10H2O 100g을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 THF 500mL로 희석하고, 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 THF/PE (1:50에서 2:1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 (3R)-티오모르폴린-3-일메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 134.1; 체류 시간 0.464분; 1H NMR: (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 4.64 (br, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.43-2.26 (m, 4H).
단계 6
300-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실산 (20.00g, 71.06mmol, 1.00당량), (3R)-티오모르폴린-3-일메탄올 (10.41g, 78.14mmol, 1.10당량), DCM (300.00mL), 및 DIEA (18.37g, 142.13mmol, 2.00당량)을 넣었다. 이어서, HATU (32.43g, 85.28mmol, 1.20당량)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 200mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x200mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (30%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 [(3R)-4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 397.30.
단계 7
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 1000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (7.52g, 54.45mmol, 1.20당량), [(3R)-4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올 (18.00g, 45.38mmol, 1.00당량), PPh3 (14.28g, 54.46mmol, 1.20당량), 및 DCM (400.00mL)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 DIAD (11.01g, 54.46mmol, 1.20당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (15%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 2-[[(3R)-4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 517.35.
단계 8
500-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(3R)-4-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (13.50g, 26.13mmol, 1.00당량) 및 EA (20.00mL)를 넣었다. 상기에 EA 중 HCl (g) (52.25mL, 104.50mmol, 4.00당량)을 0℃에서 교반하면서 적가하여 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 80mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 포화 Na2CO3을 사용하여 7-8로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x100mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 오븐에서 감압 하에 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 ACN (11분 내에 30% 상 B에서 50%로 상승); 검출기, 254. 이로써 2-히드록시-6-[[(3R)-4-[2-(2-히드록시에틸)피리딘-3-카르보닐]티오모르폴린-3-일]메톡시]벤즈알데히드를 수득하였다.
키랄 HPLC 조건은 하기와 같았다: 기기: 시마즈(SHIMADZU) LC-20AT; 이동상 A: n-헥산(0.1%TFA); 이동상 B: 에탄올; 상 B의 농도: 50.0%; 유량: 1.000mL/분; 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 4.6*100mm, 3μm. 키랄 HPLC 체류 시간 = 5.41분.
LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 403.2; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 11.80-11.73 (m, 1H), 10.33 (br, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.90-7.39 (m, 2H), 7.37-7.19 (m, 1H), 6.81-6.63 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49-4.60 (m, 1H), 4.60-4.05 (m, 2H), 3.88-3.36 (m, 4H), 3.20-2.61 (m, 6H), 2.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H).
반응식 6B의 생성물에 기초하여, 화합물 10, 거울상이성질체 2가 (R)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드에 상응하는 것으로 결정되었다.
실시예 7: (S)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 8
화합물 8을 반응식 7에 따라 합성하였다.
반응식 7
Figure pct00088
단계 1: (R)-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸) 모르폴리노)메타논 (7a)의 합성.
DCM (20mL) 중 2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실산 (1.50g, 5.33mmol, 1.00당량) 및 (3R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (0.98g, 6.39mmol, 1.20당량)의 용액에 DIEA (2.07g, 15.99mmol, 3.00당량)를 첨가하고, 이어서 HATU (2.43g, 6.39mmol, 1.20당량)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O 50mL로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x30mL로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1)를 용리액으로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. 이로써 (R)-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸) 모르폴리노)메타논을 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 381.2.
단계 2: (S)-2-((4-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드 (7b)의 합성.
DCM (10mL) 중 (R)-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸) 모르폴리노)메타논 (600mg, 1.57mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (261mg, 1.89mmol, 1.20당량), 및 PPh3 (496mg, 1.89mmol, 1.20당량)의 용액을 불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지했다. 이 혼합물에 DIAD (382mg, 1.89mmol, 1.20당량)를 0℃에서 교반하면서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O 20mL로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)으로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 18분 내에 H2O (0.1% HCOOH)/아세토니트릴 ("ACN")=2/1에서 H2O (0.1% HCOOH)/ACN=1/4로 상승; 검출기, UV 254nm. 이로써 (S)-2-((4-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 501.2.
단계 3. (S)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시) 벤즈알데히드 (8)의 합성.
포름산 (HCOOH, 1ml)을 ACN (5.00mL) 중 (S)-2-((4-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드 (450mg, 0.89mmol, 1.00당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 냉각하고, ACN 5mL로 희석하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))으로 정제하였다: 칼럼, 아틀란티스(Atlantis) HILIC OBD 칼럼, 19*150mm*5μm; 이동상, 물(0.1% FA) 및 ACN (10분 내에 37% 상 B에서 45%로 상승); 검출기, UV 254nm. 이로써 (S)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시) 벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 387.1.
실시예 8. (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(히드록시메틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 11
화합물 11을 반응식 8에 따라 합성하였다.
반응식 8
Figure pct00089
단계 1: 3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘 1-옥시드의 합성
0℃에서 DCM (150mL) 중 메틸 2-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (15.00g, 99.23mmol, 1.0당량)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 ("m-CPBA," 34.4g, 199.34mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (100mL)으로 켄칭하고, 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘 1-옥시드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 168.
단계 2: 메틸 2-(아세톡시메틸)니코티네이트의 합성
아세트산 무수물(80mL) 중 3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘 1-옥시드 (8.00g)의 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 액체를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (50mL) 중에 현탁시키고, 디클로로메탄 3x50mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (15%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 메틸 2-(아세톡시메틸)니코티네이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+H]+ m/z: 210.
단계 3: 메틸 2-(히드록시메틸)니코티네이트의 합성
MeOH (80mL) 중 메틸 2-(아세톡시메틸)니코티네이트 (7.90g, 37.76mmol, 1.0당량)의 용액에 아세틸 클로라이드 (3.60g, 45.86mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물 (20mL)에 용해시켰다. NaHCO3 고체를 사용하여 pH를 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 메틸 2-(히드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 168.
단계 4: 메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티네이트의 합성
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(히드록시메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (2.80g, 16.75mmol, 1.0당량), DCM (40mL), 및 이미다졸 (2.27g, 33.34mmol, 2.0당량)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 t-부틸디메틸클로로실란 (4.04g, 26.81mmol, 1.6당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (30mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 3x50mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (10%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티네이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 282.
단계 5: 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코틴산의 합성
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티네이트 (4.20g, 14.92mmol, 1.0당량), MeOH (30mL), 및 H2O (15mL)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 LiOH.H2O (1.25g, 29.79mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물의 pH 값을 시트르산을 사용하여 7로 조정하였다. 용액을 여과하고, 고체를 적외선 램프 하에 건조시켰다. 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코틴산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 268.
단계 6: (S)-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논의 합성
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코틴산 (615mg, 2.30mmol, 1.0당량), (2S)-피페리딘-2-일메탄올 (318mg, 2.76mmol, 1.2당량), DCM (10mL), DIEA (594mg, 4.60mmol, 2.0당량)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 HATU (1.05g, 2.76mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (80%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. (S)-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 365.
단계 7: (S)-2-((1-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 40-mL 바이알에 (S)-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논 (316mg, 0.87mmol, 1.0당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (143mg, 1.04mmol, 1.2당량), PPh3 (340mg, 1.30mmol, 1.5당량), 및 THF (15mL)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 DIAD (262mg, 1.30mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다. (S)-2-((1-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 485.
단계 8: (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(히드록시메틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 EA (3ml) 중 (S)-2-((1-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드 (250mg, 0.52mmol, 1.0당량)를 넣었다. 0℃에서 상기 용액에 HCl (g) (EA 중 2M) (5.0mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 물 (20mL)의 첨가에 의해 희석하고, 용액의 pH 값을 NaHCO3 고체를 사용하여 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 3x20mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건(2#시마즈 (HPLC-01))으로 정제하였다: 칼럼, 키네텍스(Kinetex) EVO C18 칼럼, 21.2*150, 5μm; 이동상, 물 (0.1% 포름산) 및 CH3CN (15분 내에 10% 상 B에서 90%로 상승); 검출기, UV 254nm. (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(히드록시메틸)니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS-PH- (ES, m/z): [M+H]+: 371.1; [M+Na]+: 393.1.
실시예 9. (S)-2-히드록시-6-((4-(2-(히드록시메틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 12
화합물 12를 반응식 9A에 따라 합성하였다.
반응식 9A
Figure pct00090
단계 1: (R)-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸)모르폴리노)메타논의 합성
DCM (10mL) 중 2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르복실산 (530mg, 1.98mmol, 1.0당량), (3R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (364mg, 2.38mmol, 1.2당량), 및 DIEA (768mg, 5.94mmol, 3.0당량)의 용액에 0℃에서 HATU (905mg, 2.38mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (60%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. (R)-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸)모르폴리노)메타논을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 367.
단계 2. (S)-2-((4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 40-mL 바이알에 (R)-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸)모르폴리노)메타논 (630mg, 1.72mmol, 1.0당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (284mg, 2.06mmol, 1.2당량), PPh3 (540mg, 2.06mmol, 1.2당량), THF (20mL)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 DBAD (474mg, 2.06mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. (S)-2-((4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 487.
단계 3. (S)-2-히드록시-6-((4-(2-(히드록시메틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-2-((4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드 (380mg, 0.78mmol, 1.0당량)를 넣었다. 상기에 0℃에서 EA (5mL) 중 HCl (g) (2M)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (10mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액의 pH 값을 NaHCO3 고체를 사용하여 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 3x10mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))으로 정제하였다: 칼럼, 키네텍스 EVO C18 칼럼, 21.2*150, 5μm; 이동상, 물 (0.1% 포름산) 및 CH3CN (15분 내에 10% 상 B에서 50%로 상승); 검출기, UV 254 nm. (S)-2-히드록시-6-((4-(2-(히드록시메틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 373.1; [M+Na]+: 395.1.
대안적 합성: 반응식 9B.
대안적으로, 화합물 12를 반응식 9A에 기재된 유사한 절차를 사용하여 반응식 9B에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다.
반응식 9B
Figure pct00091
관련 기술분야에 공지된 방법(예를 들어, 소듐 테트라히드로보레이트; 15℃에서 테트라히드로푸란 중 아세트산; 4시간 동안)을 사용하여 화합물 9c를 화합물 9d로 전환시킬 수 있다. 이어서, TBDPS (tert-부틸디페닐실릴)와 같은 실릴 보호기를 사용하여, 반응식 9A에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 중간체 8e2를 화합물 12로 전환시킬 수 있다.
실시예 10. (S)-2-히드록시-6-((4-(2-(히드록시메틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드 및 (R)-2-히드록시-6-((4-(2-(히드록시메틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드
반응식 10A
Figure pct00092
단계 1. (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸)티오모르폴리노)메타논의 합성
DMF 중 2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르복실산 (1.20g, 4.50mmol, 1.00당량) 및 티오모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (912mg, 5.40mmol, 1.20당량)의 용액에 DIEA (909mg, 9.00mmol, 2.00당량)을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 여러 배치로 HATU (2.05g, 5.40mmol, 1.20당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 3x100mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 3x50mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0%에서 100% 에틸 아세테이트)로 용리시켰다. 용매를 제거하여 [4-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 383.
단계 2. 2-((4-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드의 합성
0℃에서 질소 하에 THF (50.0mL) 중 [4-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올 (1.20g, 3.14mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (519mg, 3.76mmol, 1.20당량), 및 PPh3 (0.99g, 3.76mmol, 1.20당량)의 혼합물에 THF (1mL) 중 DBAD (0.87g, 3.76mmol, 1.20당량)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:0)로 용리시켰다. 용매를 제거하여 2-[[4-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 503.
단계 3. 화합물 10b의 키랄-HPLC 분리.
라세미 2-[[4-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 아겔라(Agela) HP-플래쉬 (모델: HP-1000); 이동상: A:n-헥산/DCM=5/1; B:에탄올; 유량: 30mL/분; 칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) IG-3, 4.6*50mm, 3μm; 및 구배: 15분 내에 20% B; 220nm.
이로써 화합물 10b의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2 (각각 Rt=10분 및 Rt=12분)를 각각 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 503.
단계 4a. TBS 기의 제거로 화합물 13, 거울상이성질체 1을 수득한다.
THF (10.0mL) 중 화합물 10b의 거울상이성질체 1(119mg, 0.24mmol, 1.00당량)의 용액에 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 ("TEA.3HF") (458mg, 2.84mmol, 12.0당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 C18 실리카 겔 칼럼에 하기 조건으로 적용하였다: 상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 1.5mL/분; 구배: 1.2분 내에 5%B에서 100%B, 0.6분 유지. 이로써 화합물 13, 거울상이성질체 1을 수득하였다. RT = 3.614분; LCMS (ES, m/z): [MH]+ 389.1.
단계 4b. TBS 기의 제거로 화합물 13, 거울상이성질체 2를 수득한다.
THF (10.0mL) 중 화합물 10b의 거울상이성질체 2(120mg, 0.24mmol, 1.00당량)의 용액에 TEA.3HF (461mg, 2.87mmol, 12.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 C18 실리카 겔 칼럼에 의해 하기 조건으로 적용하였다: 상 A: 물/0.05% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 1.5mL/분; 구배: 1.2분 내에 5%B에서 100%B, 0.6분 유지. 이로써 화합물 13, 거울상이성질체 2를 수득하였다. RT = 4.387분. LCMS (ES, m/z): [MH]+ 389.1; [MNa]+ 411.1.
(R)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드의 대안적 합성
대안적으로, (R)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드는 반응식 10B에 도시된 바와 같이 키랄 (R)-티오모르폴린-3-일메탄올로부터 직접 제조될 수 있다.
반응식 10B
Figure pct00093
단계 1
2-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (1.0L) 중 (3-브로모피리딘-2-일)메탄올 (50g, 0.267 mol, 1.0당량) 및 1H-이미다졸 (36.4g, 0.534 mol, 2.0당량)의 용액을 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, tert-부틸(클로로)디메틸실란 (48.1g, 0.320 mol, 1.2당량)을 3개 배치에 의해 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (1.0L)로 희석하고, DCM 2x500mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 302.d
단계 2
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 2-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF (700mL) 중 3-브로모-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피리딘 (70.0g, 0.233 mol, 1.0당량)의 용액을 넣었다. 이어서, -78℃에서 교반하면서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M) (102.5mL, 0.256 mol, 1.1당량)을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 에틸 카르보노클로리데이트 (37.8g, 0.350 mol, 1.5당량)를 동일한 온도에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 NH4Cl 500mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 2x600mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 296.
단계 3
1-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코티네이트 (38.6g, 0.131mol, 1.0당량), MeOH (400mL), 및 H2O (200mL)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 LiOH.H2O (11.0g, 0.262 mol, 2.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물의 pH 값을 시트르산을 사용하여 7로 조정하였다. 용액을 여과하고, 고체를 적외선 램프 하에 건조시켰다. 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)니코틴산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 268.
단계 4
화합물 6h를 반응식 6B에 기재된 바와 같이 제조하였다. DMF (100mL) 중 2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르복실산 (10.0g, 37.3mmol, 1.0당량), DIPEA (12.1g, 93.5mmol, 2.5당량) 및 HATU (17.06g, 44.877mmol, 1.20당량)의 용액에 (3R)-티오모르폴린-3-일메탄올 (4.98g, 37.397mmol, 1.00당량)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 200mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x200mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100에서 1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 [(3R)-4-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 383.2; 체류 시간 1.138분. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.60 (dd, J =4.8,1.5 Hz, 1H), 7.67-7.53 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 5.37-4.90 (m, 2H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 3.90-3.61 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.94-2.39 (m, 4H), 0.96-0.88 (m, 9H), 0.21-0.01(m, 6H).
단계 5
DCM (1.1L) 중 [(3R)-4-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올 (11.0g, 28.7mmol, 1.0당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (4.7g, 34.5mmol, 1.2당량) 및 PPh3 (9.8g, 37.3mmol, 1.3당량)의 용액을 Ar 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. DCM (100mL) 중 DBAD (7.28g, 230.2mmol, 1.1당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100에서 1:5)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 2-[[(3R)-4-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 503.2; 체류 시간 1.223분. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.74 (br, 1H), 10.24 (br, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.88-7.41(m, 3H), 6.76-6.54 (m, 2H), 5.44-5.32 (m, 1H), 4.90-4.44 (m, 4H), 3.37-3.18 (m, 2H), 3.22-2.69 (m, 4H), 0.89-0.72 (m, 9H), 0.13-0.11(m, 6H).
단계 6
500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(3R)-4-(2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (13.6g, 27.0mmol, 1.0당량) 및 THF (150mL)을 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, TEA·3HF (13.0g, 80.9mmol, 3.0당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 NaHCO3 (2mol/L)을 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (200mLx3)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)으로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, MeCN=10/90에서 MeCN=90/10로 상승; 검출기, 220. 이로써 2-히드록시-6-[[(3R)-4-[2-(히드록시메틸)피리딘-3-카르보닐]티오모르폴린-3-일]메톡시]벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 389.1; 체류 시간 1.060분.
분석용 SFC 체류 시간: 3.641분. SFC에 대한 조건은 하기와 같았다: 기기 명칭: 시마즈 LC30AD SF; 칼럼: OD-3, 100*3.0mm, 3μm; 칼럼 ID: OD3SCK-TG002; 오븐 온도: 35℃; 총 유량: 2.5000mL/분; 펌프 B의 출발 농도: 10.0%; BPR 압력: 15.00 MPa.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.77 (br, 1H), 10.30 (br, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.76-7.36 (m, 3H), 6.75-6.52 (m, 2H), 5.45-4.07 (m, 6H), 3.46-2.72 (m, 5H), 2.51-2.39(m, 1H).
반응식 10B의 생성물에 기반하여, 화합물 13, 거울상이성질체 1이 (R)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시에틸)니코티노일)티오모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드에 상응하는 것으로 결정되었다.
실시예 11. (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-메톡시에틸)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 14
화합물 14를 반응식 11에 따라 합성하였다.
반응식 11
Figure pct00094
단계 1. 1-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤젠의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-브로모페닐)에탄올 (10.0g, 49.7mmol, 1.00당량) 및 DMF (100mL)를 넣고, 빙수에 의해 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaH (2.39g, 99.5mmol, 2.00당량)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 40분 동안 교반한 후, MeI (10.59g, 74.610mmol, 1.50당량)를 0℃에서 15분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 추가로 5시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x 100mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 1-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤젠을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 215.
단계 2. 에틸 2-(2-메톡시에틸)벤조에이트의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-2-(2-메톡시에틸)벤젠 (10.0g, 46.5mmol, 1.00당량) 및 THF (100mL)를 넣었다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (39mL, 97.7mmol, 2.10당량)을 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 40분 동안 교반한 후, 에틸 클로로포르메이트 (7.57g, 69.757mmol, 1.50당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 5분 동안 교반하여 실온이 되게 한 후, 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x100mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 에틸 2-(2-메톡시에틸)벤조에이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 209.
단계 3. 2-(2-메톡시에틸)벤조산의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(2-메톡시에틸)벤조에이트 (1.20g, 5.76mmol, 1.00당량), LiOH (0.55g, 23.0mmol, 4.00당량) 및 THF (15.0mL), 및 H2O (3.00mL)를 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 4시간 동안 오일 조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/빙조로 냉각시켰다. 용액의 pH을 HCl (2M)을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x50mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 2-(2-메톡시에틸)벤조산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 181.
단계 4. [(2S)-1-[2-(2-메톡시에틸)벤조일]피페리딘-2-일]메탄올의 합성
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-메톡시에틸)벤조산 (550mg, 3.05mmol, 1.00당량), (2S)-피페리딘-2-일메탄올 (421mg, 3.66mmol, 1.20당량), HATU (2.32g, 6.10mmol, 2.00당량), DIEA (788mg, 6.10mmol, 2.00당량) 및 DCM (40.00mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x30mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:5)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 [(2S)-1-[2-(2-메톡시에틸)벤조일]피페리딘-2-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 278.
단계 5. (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-메톡시에틸)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 [(2S)-1-[2-(2-메톡시에틸)벤조일]피페리딘-2-일]메탄올 (470mg, 1.70mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (468mg, 3.39mmol, 2.00당량), PPh3 (888mg, 3.39mmol, 2.00당량) 및 THF (30.0mL)를 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였고, DIAD (685mg, 3.39mmol, 2.00당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 추가로 16시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x30mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: 아틀란티스 HILIC OBD 칼럼, 19*150mm*5μm; 이동상: 물(0.1%FA) 및 ACN (10분 내에 10% 상 B에서 50%로, 10분 내에 90%로 상승)]에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-메톡시에틸)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 398. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.64 (br, 1H), 10.29 (br, 1H), 7.50-6.98 (m, 5H), 6.81-6.65 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25-5.11 (m, 1H), 4.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 1H), 3.65-3.31 (m, 2H), 3.29-2.99 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.88-2.63 (m, 2H), 1.92-1.34 (m, 6H).
실시예 12. (S)-3-(2-(2-((2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)프로판니트릴, 화합물 15
화합물 15를 반응식 12에 따라 합성하였다.
반응식 12
Figure pct00095
단계 1. 메틸 2-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]벤조에이트의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-브로모벤조에이트 (5.00g, 23.251mmol, 1.00당량), 아크릴로니트릴 (12.34g, 232.508mmol, 10.00당량), DIEA (6.01g, 46.502mmol, 2.00당량), 및 비스(트리부틸포스핀) 팔라듐 (1.19g, 2.325mmol, 0.10당량)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. 이로써 메틸 2-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]벤조에이트를 수득하였다. GCMS M+: 187.
단계 2. 메틸 2-(2-시아노에틸)벤조에이트의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]벤조에이트 (2.40g, 12.8mmol, 1.00당량), 메탄올 (50mL), 및 Pd/C (0.24g)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 질소로 3회 플러싱한 후, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 메틸 2-(2-시아노에틸)벤조에이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 190.1.
단계 3. 2-(2-시아노에틸)벤조산의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(2-시아노에틸)벤조에이트 (2.20g, 11.627mmol, 1.00당량), 메탄올 (20mL), 물 (20mL) 및 수산화나트륨 (0.93g, 23.252mmol, 2.00당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 100mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1mol/L)을 사용하여 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이로써 2-(2-시아노에틸)벤조산을 수득하였다. LCMS (ES) [M-1]- m/z 174.1.
단계 4. 3-[2-[(2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]페닐]프로판니트릴의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-시아노에틸)벤조산 (1.80g, 10.275mmol, 1.00당량), DCM (30.00mL), (2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피페리딘 (2.36g, 10.275mmol, 1.00당량), HATU (5.86g, 15.412mmol, 1.50당량) 및 DIEA (3.98g, 30.824mmol, 3.00당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. 이로써 3-[2-[(2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]페닐]프로판니트릴을 수득하였다.
LCMS (ES) [M+1]+ m/z 387.2.
단계 5. 3-[2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐]페닐]프로판니트릴의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-[2-[(2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]페닐]프로판니트릴 (2.00g, 5.173mmol, 1.00당량), 테트라히드로푸란 (20mL) 및 TBAF (0.27g, 1.035mmol, 0.20당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. 이로써 3-[2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐]페닐]프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 273.2.
단계 6. (S)-3-(2-(2-((2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)프로판니트릴의 합성
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-[2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐]페닐]프로판니트릴 (100.00mg, 0.367mmol, 1.00당량), 테트라히드로푸란 (8.00mL), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (50.72mg, 0.367mmol, 1.00당량), PPh3 (115.57mg, 0.441mmol, 1.20당량), 및 DIAD (89.10mg, 0.441mmol, 1.20당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분에 걸쳐 물 중 30% MeCN에서 물 중 40% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% FA를 함유함)에 적용하여 (S)-3-(2-(2-((2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 393.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (br, 1H), 10.21 (m, 1H), 7.67-7.22 (m, 4H), 7.06-6.33 (m, 2H), 5.31-5.15 (m, 1H), 4.70-4.12 (m, 2H), 3.39-3.12 (m, 2H), 2.86-2.67 (m, 4H), 1.93-1.25 (m, 6H).
실시예 13. (S)-2-히드록시-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)피콜리노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 16
화합물 16을 반응식 13에 따라 합성하였다.
반응식 13
Figure pct00096
단계 1. 메틸 3-[(E)-2-에톡시에테닐]피리딘-2-카르복실레이트의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[(Z)-2-에톡시에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.13g, 20.85mmol, 1.50당량), 메틸 3-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (3.00g, 13.89mmol, 1.00당량), 디옥산 (30.00mL), H2O (6.00mL), Na2CO3 (4.42g, 41.66mmol, 3.00당량), 및 Pd(PPh3)4 (1.60g, 1.39mmol, 0.10당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 THF/PE (30%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 3-[(E)-2-에톡시에테닐]피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 208.
단계 2. 메틸 3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르복실레이트의 합성
퍼징된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-[(E)-2-에톡시에테닐]피리딘-2-카르복실레이트 (2.60g, 12.55mmol, 1.00당량), Pd/C (500.00mg, 4.69mmol, 0.37당량), 및 MeOH (30.00mL)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 질소로 3회 플러싱한 후, 이어서 수소로 플러싱하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 메틸 3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 210.
단계 3. 3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르복실산의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르복실레이트 (2.50g, 11.95mmol, 1.00당량), THF (25.00mL), H2O (5.00mL), 및 LiOH.H2O (1.00g, 23.83mmol, 1.99당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, HCl (1mol/L)을 사용하여 pH를 3-4로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x20mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르복실산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 196.
단계 4. 2-[(2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-(2-에톡시에틸)피리딘의 합성
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피페리딘 (2.12g, 9.22mmol, 1.00당량), 3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르복실산 (1.80g, 9.22mmol, 1.00당량), DCM (20.00mL), Et3N (1.87g, 18.44mmol, 2.00당량), EDCI (2.12g, 11.06mmol, 1.20당량), 및 HOBt (1.50g, 11.06mmol, 1.20당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 10mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x20mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 2-[(2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-(2-에톡시에틸)피리딘을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 407.
단계 5. [(2S)-1-[3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르보닐]피페리딘-2-일]메탄올의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[(2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-3-(2-에톡시에틸)피리딘 (3.00g, 7.38mmol, 1.00당량), THF (20.00mL), 및 TBAF/THF (14.75mL, 14.75mmol, 2.00당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (45%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 [(2S)-1-[3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르보닐]피페리딘-2-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 293.
단계 6. 2-[[(2S)-1-[3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드의 합성
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(2S)-1-[3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르보닐]피페리딘-2-일]메탄올 (1.70g, 5.81mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.96g, 6.95mmol, 1.20당량), DCM (40.00mL), 및 PPh3 (1.83g, 6.98mmol, 1.20당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 DIAD (1.41g, 6.98mmol, 1.20당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (30%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 2-[[(2S)-1-[3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 413.
단계 7. (S)-2-히드록시-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)피콜리노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(2S)-1-[3-(2-에톡시에틸)피리딘-2-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (500.00mg, 1.21mmol, 1.00당량) 및 DCM (20.00mL)을 넣었다. 이어서, -78℃에서 교반하면서 BBr3/DCM (12.12mL, 12.12mmol, 10.00당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음 20mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x20mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물(0.1% HCOOH) 및 AcCN (11분 내에 30% 상 B에서 60%로 상승); 검출기, 254]에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-2-히드록시-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)피콜리노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+1]+ 385.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 - 6.46 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.68 - 4.40 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 1.92 - 1.53 (m, 6H).
실시예 14. (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 17
화합물 17을 반응식 14에 따라 합성하였다.
반응식 14
Figure pct00097
단계 1. 2-브로모-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-에톡시에테닐]벤조일]피페리딘-2-일]메톡시]페놀의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (50mL) 중 [(2S)-1-[2-[(E)-2-에톡시에테닐]벤조일]피페리딘-2-일]메탄올 (5.00g, 0.017mmol, 1.00당량)의 용액, 2-브로모벤젠-1,3-디올 (3.27g, 0.017mmol, 1당량), DIAD (4.19g, 0.021mmol, 1.2당량), 및 PPh3 (5.44g, 0.021mmol, 1.2당량)를 넣었다. 생성된 용액을 얼음/염 조에서 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 조로부터 제거하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서 반응물을 물/얼음의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 100mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-브로모-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-에톡시에테닐]벤조일]피페리딘-2-일]메톡시]페놀을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 460.2.
단계 2. 2-[2-[(2S)-2-(2-브로모-3-히드록시페녹시메틸)피페리딘-1-카르보닐]페닐]아세트알데히드의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-에톡시에테닐]벤조일]피페리딘-2-일]메톡시]페놀 (3.00g, 6.517mmol, 1.00당량) 및 EtOAc (20mL) 중 1M HCl을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이로써 2-[2-[(2S)-2-(2-브로모-3-히드록시페녹시메틸)피페리딘-1-카르보닐]페닐]아세트알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 432.2.
단계 3. 2-브로모-3-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]벤조일]피페리딘-2-일]메톡시]페놀의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (10mL) 중 2-[2-[(2S)-2-(2-브로모-3-히드록시페녹시메틸)피페리딘-1-카르보닐]페닐]아세트알데히드 (2.20g, 0.005mmol, 1.00당량)의 용액, 피롤리딘 (0.54g, 0.008mmol, 1.5당량), MeOH (1당량), 및 NaBH4 (0.48g, 0.013mmol, 2.5당량)를 넣었다. 생성된 용액을 얼음/염 조에서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 100mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (1:10)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-브로모-3-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]벤조일]피페리딘-2-일]메톡시]페놀을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 487.2.
단계 4. 2-에테닐-3-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]벤조일]피페리딘-2-일]메톡시]페놀의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (10mL) 중 2-브로모-3-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]벤조일]피페리딘-2-일]메톡시]페놀 (600.00mg, 1.231mmol, 1.00당량), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (189.59mg, 1.231mmol, 1당량), K2CO3 (340.24mg, 2.462mmol, 2당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (45.03mg, 0.062mmol, 0.05당량)을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 오일 조 내에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 100mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-에테닐-3-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]벤조일]피페리딘-2-일]메톡시]페놀을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 435.1.
단계 5. (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성
10-mL 둥근 바닥 플라스크에 아세톤 (5mL) 중 2-에테닐-3-[[(2S)-1-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]벤조일]피페리딘-2-일]메톡시]페놀 (120.00mg, 0.276mmol, 1.00당량)의 용액, H2O (2mL) 중 NaIO4 (118.12mg, 0.552mmol, 2당량)의 용액 및 K2OsO4.2H2O (10.17mg, 0.028mmol, 0.1당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 ACN: H2O (1:4)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-2-히드록시-6-((1-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 437.3. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 12.02 (br, 1H), 10.46-10.32 (m, 1H), 7.53-7.29 (m, 3H), 7.28-7.12 (m, 2H), 6.64-6.38 (m, 2H), 5.66-5.21 (m, 1H), 4.49-3.99 (m, 2H), 3.58-2.36 (m, 10H), 2.16-1.16 (m, 10H).
실시예 15. (S)-2-히드록시-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)피라진-2-카르보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드, 화합물 19
화합물 19를 반응식 15에 따라 합성하였다.
반응식 15
Figure pct00098
단계 1. 메틸 3-에테닐피라진-2-카르복실레이트의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-브로모피라진-2-카르복실레이트 (5.00g, 23.04mmol, 1.00당량), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.26g, 27.66mmol, 1.20당량), 디옥산 (60.00mL), H2O (10.00mL), K2CO3 (6.37g, 46.08mmol, 2.00당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (1.69g, 2.30mmol, 0.10당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF/PE (15%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 3-에테닐피라진-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 165.
단계 2. 3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르복실산의 합성
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-에테닐피라진-2-카르복실레이트 (3.50g, 21.32mmol, 1.00당량), MeOH (40.00mL), 및 NaOMe (3.46g, 64.05mmol, 3.00당량)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 용액의 pH 값을 HCl (1mol/L)을 사용하여 2-3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM (10%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르복실산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 183.
단계 3. [(2S)-1-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]피롤리딘-2-일]메탄올의 합성
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르복실산 (1.50g, 8.23mmol, 1.00당량), 프롤린올 (0.83g, 8.21mmol, 1.00당량), DIEA (3.19g, 24.70mmol, 3.00당량), 및 DMF (30.00mL)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 HATU (3.76g, 9.88mmol, 1.20당량)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 MeCN (10분 내에 5% 상 B에서 20%로 상승); 검출기, 254. 이로써 [(2S)-1-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]피롤리딘-2-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 266.
단계 4. 2-히드록시-6-[[(2S)-1-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]피롤리딘-2-일]메톡시]벤즈알데히드의 합성
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(2S)-1-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]피롤리딘-2-일]메탄올 (1.00g, 3.77mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.62g, 4.49mmol, 1.19당량), PPh3 (1.19g, 4.52mmol, 1.20당량), 및 DCM (30.00mL)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 DIAD (0.91g, 4.52mmol, 1.20당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EA/DCM (10%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-히드록시-6-[[(2S)-1-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]피롤리딘-2-일]메톡시]벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 386.2
단계 5. (S)-2-히드록시-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)피라진-2-카르보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드의 합성
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-히드록시-6-[[(2S)-1-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]피롤리딘-2-일]메톡시]벤즈알데히드 (360.00mg, 0.93mmol, 1.00당량) 및 DCM (10.00mL)을 넣었다. 이어서, -78℃에서 교반하면서 BBr3/DCM (9.34mL, 9.34mmol, 10.00당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음 20mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x20mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 ACN (11분 내에 20% 상 B에서 50%로 상승); 검출기, 254. 이로써 (S)-2-히드록시-6-((1-(3-(2-히드록시에틸)피라진-2-카르보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 372. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.66 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 7.57- 7.40 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 - 6.33 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.34 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.93 - 3.63 (m, 3H), 3.38 - 3.19 (m, 2H), 3.06 - 2.76 (m, 2H), 2.23 - 1.87 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H).
실시예 16. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 20
화합물 20을 반응식 16에 따라 합성하였다.
반응식 16
Figure pct00099
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (10.0g, 58.28mmol, 1.0당량), 디옥산 (100mL), 트리부틸(에테닐)스탄난 (37.0g, 116.56mmol, 2.0당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (4.26g, 5.83mmol, 0.1당량)을 넣었다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 오일 조에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 메틸 2-에테닐피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 164.
단계 2
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-에테닐피리딘-3-카르복실레이트 (7.80g, 47.90mmol, 1.0당량) 및 MeOH (50mL), HCl (c) (8.0mL)을 넣었다. 반응 용액을 90℃에서 12시간 동안 오일 조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 메틸 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드를 수득하고, 후속 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 196.
단계 3
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (7.0g, 30.30mmol, 1.0당량), MeOH /H2O (1:2) (150mL), 및 NaOH (2.40g, 60.60mmol, 2.0당량)를 넣었다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 오일 조에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물의 pH 값을 (6 M) HCl을 사용하여 6으로 조정하고 C18-120g 칼럼에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 12분 내에 5%에서 60%로 상승하는 CH3CN/H2O. 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드를 수득하였다. LCMS (ES) [M-HCl+1]+ m/z: 182.
단계 4
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드 (1.0g, 4.60mmol, 1.0당량), DMF(20mL), DIEA (2.38g, 18.40mmol, 4.0당량), 및 (3R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (0.85g, 5.51mmol, 1.2당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 여러 배치로 HATU (2.10g, 5.51mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O 30mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3x100mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 3x50mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. [(3R)-4-[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르보닐]모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 281.
단계 5
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 [(2S)-1-[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-2-일]메탄올 (280mg, 1.06mmol, 1.0당량), THF (10mL), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (176mg, 1.27mmol, 1.2당량), 및 PPh3 (333mg, 1.27mmol, 1.2당량)을 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 THF (2mL) 중 DBAD (293mg, 1.27mmol, 1.2당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)으로 정제하였다: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18, 50*3.0mm, 2.7μm, 이동상 A: 물/0.05% FA, 이동상 B: CH3CN, 유량: 1.5mL/분, 구배: 1.2분 내에 5% B에서 100% B, 유지 0.6분. 이로써 2-히드록시-6-[[(2S)-1-[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-2-일]메톡시]벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 401.2. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.76 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.73-7.31 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05-4.89 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.11-3.92 (m, 1H), 3.73-3.35 (m, 6H), 3.20-2.79 (m, 6H).
실시예 17. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[3-(2-히드록시에틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 21
화합물 21을 반응식 17에 따라 합성하였다.
반응식 17
Figure pct00100
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 반응식 23에 기재된 바와 같이 제조된 2-히드록시-6-[[(3S)-4-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시]벤즈알데히드 (500.00mg, 1.25mmol, 1.00당량), 및 DCM (10.00mL)을 넣었다. 이어서, -78℃에서 교반하면서 BBr3/DCM (12.46mL, 12.46mmol, 10.00당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x20mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 CAN (11분 내에 20% 상 B에서 50%로 상승); 검출기, 254. 이로써 2-히드록시-6-[[(3S)-4-[3-(2-히드록시에틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시]벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 388. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 10.26 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 1H), 6.75 - 6.49 (m, 2H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 4.14 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.66 - 3.46 (m, 1H), 3.51 - 3.30 (m, 2H), 3.17 - 2.80 (m, 3H).
실시예 18. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[2-(2-히드록시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 22
화합물 22를 반응식 18에 따라 합성하였다.
반응식 18
Figure pct00101
단계 1
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-브로모벤조에이트 (5.00g, 23.251mmol, 1.00당량), 디옥산 (60.00mL), 물 (10mL), 2-[(E)-2-에톡시에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.91g, 34.876mmol, 1.50당량), 소듐 메탄퍼옥소에이트 소듐 (4.98g, 46.502mmol, 2.00당량), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.69g, 2.325mmol, 0.10당량)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. 이로써 메틸 2-[(E)-2-에톡시에테닐]벤조에이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 207.1.
단계 2
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-[(E)-2-에톡시에테닐]벤조에이트 (2.40g, 11.637mmol, 1.00당량), 메탄올 (30.00mL), 및 Pd/C (240.00mg)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 질소로 3회 플러싱한 후, 이어서 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 여과물을 농축시켜 메틸 2-(2-에톡시에틸)벤조에이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 209.1.
단계 3
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(2-에톡시에틸)벤조에이트 (2.00g, 9.604mmol, 1.00당량), 메탄올 (10.00mL), 물 (10.00mL), 가성 소다 (0.77g, 19.251mmol, 2.00당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 50mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1mol/L)을 사용하여 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 2-(2-에톡시에틸)벤조산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 195.1.
단계 4
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-에톡시에틸)벤조산 (1.50g, 7.723mmol, 1.00당량), DCM (30.00mL), (3R)-모르폴린-3-일메탄올 (0.90g, 7.723mmol, 1.00당량), HATU (4.40g, 11.584mmol, 1.50당량), 및 DIEA (2.99g, 23.168mmol, 3.00당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 [(3R)-4-[2-(2-에톡시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 294.2.
단계 5
520-mL 둥근 바닥 플라스크에 [(3R)-4-[2-(2-에톡시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메탄올 (600.00mg, 2.045mmol, 1.00당량), 테트라히드로푸란 (20mL), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (282.49mg, 2.045mmol, 1.00당량), 트리페닐포스핀 (643.74mg, 2.454mmol, 1.20당량), 및 DIAD (496.28mg, 2.454mmol, 1.20당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. 이로써 2-[[(3S)-4-[2-(2-에톡시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 414.2.
단계 6
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(3S)-4-[2-(2-에톡시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (200mg, 0.48mmol, 1.0당량), DCM(20mL)을 넣었다. 이어서, 삼브로민화붕소 (2.4mL, 2.4mmol, 5.0당량, 1M)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 10mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2x20mL로 추출하고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분의 기간에 걸쳐 물 중 25% MeCN에서 물 중 35% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% FA를 함유함)에 적용하여 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[2-(2-히드록시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 386.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (br, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.48-6.95 (m, 4H), 6.88-6.48 (m, 2H), 5.00-4.20 (m, 4H), 4.17-3.41 (m, 7H), 3.23-29.5(m, 1H),2.94-2.57 (m, 2H).
실시예 19. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[2-(히드록시메틸)벤조일]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 23
화합물 23을 반응식 19에 따라 합성하였다.
반응식 19
Figure pct00102
단계 1
500-mL 둥근 바닥 플라스크에 프탈리드 (11.00g, 82.008mmol, 1.00당량), H2O (200.00mL, 11101.675mmol, 135.37당량), 및 NaOH (4.92g, 123.009mmol, 1.50당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/빙조에 의해 0℃로 냉각시켰다. 용액의 pH 값을 HCl (6mol/L)을 사용하여 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 오븐에서 건조시켰다. 이로써 2-히드록시메틸벤조산을 수득하였다. LCMS (ES) [M-1]- m/z 151.1.
단계 2
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-히드록시메틸벤조산 (5.00g, 32.863mmol, 1.00당량), DCM (100.00mL), 및 이미다졸 (4.47g, 65.725mmol, 2.00당량)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 5분 내에 TBDPSCl (10.84g, 39.435mmol, 1.20당량)을 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 오일 조에서 교반하였다. 생성된 용액을 물 60mL로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x100mL로 추출하고, 유기 층을 염수 1x60mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (10%EA-20%EA)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 391.2.
단계 3
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조산 (2.00g, 5.121mmol, 1.00당량), DCM (120mL), 및 옥살릴 클로라이드 (1.30g, 10.242mmol, 2.00당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 또 다른 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (3R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (0.94g, 6.145mmol, 1.20당량) 및 TEA (1.55g, 15.318mmol, 2.99당량)를 넣었다. 이어서, DCM (30mL) 중 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일 클로라이드 (2.00g, 4.890mmol, 1.00당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 30분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DCM 200mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1M HCl 1x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (50%EA)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 [(3R)-4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 490.3.
단계 4
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(3R)-4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)모르폴린-3-일]메탄올 (1.00g, 2.042mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.56g, 4.084mmol, 2.00당량), PPh3 (1.07g, 4.084mmol, 2.00당량), 및 THF (60.00mL)를 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 5분 동안 교반하면서 DIAD (825.87mg, 4.084mmol, 2.00당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 30mL로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x60mL로 추출하고; 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/THF (10%THF)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-[[(3S)-4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 610.3.
단계 5
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(3S)-4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (0.80g, 1.312mmol, 1.00당량), THF (30.00mL), 및 TBAF (1.32mL, 2.0당량, 2 M)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 10mL로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x60mL로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/THF (55%THF)을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 조 생성물을 추가로 플래쉬-정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분의 기간에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 60% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% FA를 함유함)에 의해 정제하였다. 이로써 2-히드록시-6-[[(3S)-4-[2-(히드록시메틸)벤조일]모르폴린-3-일]메톡시]벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 372.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.78 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.70-7.21 (m, 5H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32-5.15(m, 1H), 5.03-4.21 (m, 5H), 4.18-3.84 (m, 2H), 3.78-3.55 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 1H).
실시예 20. 2-히드록시-6-{[(2S)-1-[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-2-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 24
화합물 24를 반응식 20에 따라 합성하였다.
반응식 20
Figure pct00103
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르복실산 (1.0g, 5.52mmol, 1.0당량), DMF (20mL), 프롤린올 (670mg, 6.62mmol, 1.2당량), 및 DIEA (2.85g, 22.08mmol, 4.0당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 여러 배치로 HATU (2.52g, 6.62mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O 30mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3x100mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수의 3*50mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. [(2S)-1-[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-2-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 265.
단계 2
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 [(2S)-1-[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-2-일]메탄올 (380mg, 1.44mmol, 1.0당량), THF (20mL), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (199mg, 1.44mmol, 1.0당량), 및 PPh3 (377mg, 1.44mmol, 1.0당량)을 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2mL) 중 DBAD (331mg, 1.44mmol, 1.0당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)으로 정제하였다: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18, 50*3.0mm, 2.7μm, 이동상 A: 물/0.05% FA, 이동상 B: CH3CN, 유량: 1.5mL/분, 구배: 1.2분 내에 5% B에서 100% B, 유지 0.6분. 2-히드록시-6-{[(2S)-1-[2-(2-메톡시에틸)피리딘-3-카르보닐]피롤리딘-2-일]메톡시}벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 385. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.78 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.79-3.52 (m, 2H), 3.31-3.11 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.04-2.79 (m, 2H), 2.24-1.89 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 1H).
실시예 21. 2-히드록시-6-{[(2S)-1-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]피롤리딘-2-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 25
화합물 25를 반응식 21에 따라 합성하였다.
반응식 21
Figure pct00104
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-브로모피라진-2-카르복실레이트 (5.00g, 23.04mmol, 1.00당량), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.26g, 27.66mmol, 1.20당량), 디옥산 (60.00mL), H2O (10.00mL), K2CO3 (6.37g, 46.08mmol, 2.00당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (1.69g, 2.30mmol, 0.10당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (15%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 3-에테닐피라진-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 165.
단계 2
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-에테닐피라진-2-카르복실레이트 (3.50g, 21.32mmol, 1.00당량), MeOH (40.00mL), 및 NaOMe (3.46g, 64.05mmol, 3.00당량)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 용액의 pH 값을 HCl (1mol/L)을 사용하여 2-3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM (10%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르복실산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 183.
단계 3
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르복실산 (1.50g, 8.23mmol, 1.00당량), 프롤린올 (0.83g, 8.21mmol, 1.00당량), DIEA (3.19g, 24.70mmol, 3.00당량), 및 DMF (30.00mL)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 HATU (3.76g, 9.88mmol, 1.20당량)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 MeCN (10분 내에 5% 상 B에서 20%로 상승); 검출기, 254. 이로써 [(2S)-1-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]피롤리딘-2-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 266.
단계 4
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(2S)-1-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]피롤리딘-2-일]메탄올 (1.00g, 3.77mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.62g, 4.49mmol, 1.19당량), PPh3 (1.19g, 4.52mmol, 1.20당량), 및 DCM (30.00mL)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 DIAD (0.91g, 4.52mmol, 1.20당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EA/DCM (10%)으로 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 2-히드록시-6-[[(2S)-1-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]피롤리딘-2-일]메톡시]벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 386.2. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δδ 11.77 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 1H), 6.72-6.33 (m, 2H), 4.58-4.24 (m, 3H), 3.83-3.43 (m, 2H), 3.39-3.19 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.10-2.86 (m, 2H), 2.23-1.73 (m, 4H).
실시예 22. 2-히드록시-6-{[(2S)-1-[2-(히드록시메틸)벤조일]피롤리딘-2-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 26
화합물 26을 반응식 22에 따라 합성하였다.
반응식 22
Figure pct00105
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조산 (2.00g, 5.121mmol, 1.00당량), DCM (60.00mL), 및 DMF (0.05mL, 0.646mmol, 0.13당량)를 넣었다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 (1.30g, 10.243mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하루 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이로써 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일 클로라이드를 수득하였다.
단계 2
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 프롤린올 (0.59g, 5.868mmol, 1.2당량), TEA (1.48g, 14.670mmol, 3당량), 및 DCM (100.00mL)을 넣었다. 이어서, DCM (30mL) 중 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일 클로라이드 (2.00g, 4.890mmol, 1.00당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 30분 내에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DCM 100mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1M HCl 1x70mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (55%EA)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 [(2S)-1-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)피롤리딘-2-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 474.2.
단계 3
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(2S)-1-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)피롤리딘-2-일]메탄올 (1.00g, 2.111mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.58g, 4.222mmol, 2.00당량), PPh3 (1.11g, 4.222mmol, 2.00당량), 및 THF (60mL)을 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 5분 내에 DIAD (0.85g, 4.222mmol, 2.00당량)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 30mL로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x100mL로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/THF (12%THF)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-[[(2S)-1-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)피롤리딘-2-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 594.3.
단계 4
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(2S)-1-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)피롤리딘-2-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (1.10g, 1.852mmol, 1.00당량), THF (30.00mL), 및 TBAF (1.9mL, 2 M)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 10mL로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x60mL로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/THF (52%THF)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분의 기간에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 60% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% FA를 함유함)에 의해 정제하였다. 이로써 2-히드록시-6-[[(2S)-1-[2-(히드록시메틸)벤조일]피롤리딘-2-일]메톡시]벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 356.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.72 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.80-7.13 (m, 5H), 6.78-6.41 (m, 2H), 5.22-5.10 (m, 1H), 4.58-4.28 (m, 4H), 4.07-3.46 (m, 1H), 3.38-3.09 (m, 6.8 Hz, 2H), 2.18-1.70 (m, 4H).
실시예 23. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 27
화합물 27을 반응식 23에 따라 합성하였다.
반응식 23
Figure pct00106
단계 1
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르복실산 (2.00g, 10.98mmol, 1.00당량), (3S)-3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]모르폴린 (2.54g, 10.98mmol, 1.00당량), Et3N (2.22g, 21.94mmol, 2.00당량), DCM (30mL), 및 EDCI (2.53g, 13.17mmol, 1.20당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 HOBt (1.78g, 13.17mmol, 1.20당량)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 30mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x30mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (40%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 (3S)-3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-4-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 396.
단계 2
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 (3S)-3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-4-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린 (4g, 10.11mmol, 1.00당량) 및 EA (20.00mL)를 넣었다. 상기에 EA 중 HCl (g)(10.11mL, 20.22mmol, 2.00당량)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 용액의 pH 값을 포화 NaHCO3을 사용하여 7-8로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 5x30mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/3)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 [(3R)-4-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 282.
단계 3
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(3R)-4-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린-3-일]메탄올 (400.00mg, 1.42mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (235.68mg, 1.71mmol, 1.20당량), DCM (10.00mL), 및 PPh3 (447.54mg, 1.71mmol, 1.20당량)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 DIAD (345.03mg, 1.71mmol, 1.20당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 CAN (11분 내에 30% 상 B에서 50%로 상승); 검출기, 254. 이로써 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[3-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 402. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 10.31 - 10.20 (m, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 6.64 - 6.48 (m, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 1H), 3.81 - 3.23 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.09 - 2.88 (m, 3H).
실시예 24. 3-{3-[(3S)-3-[(2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸]모르폴린-4-카르보닐]피리딘-2-일}프로판니트릴, 화합물 28
화합물 28을 반응식 24에 따라 합성하였다.
반응식 24
Figure pct00107
단계 1
40-mL 바이알에 메틸 2-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (2.00g, 11.66mmol, 1.00당량), DMF (15.00mL), NaOAc (1.91g, 23.31mmol, 2.00당량), PPh3 (1.22g, 4.66mmol, 0.40당량), Pd(OAc)2 (0.26g, 1.17mmol, 0.10당량), 및 아크릴로니트릴 (3.09g, 58.28mmol, 5.00당량)을 넣었다. 생성된 용액을 130℃에서 오일 조에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (20mL)에 의해 켄칭하고, EA (40mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (40mL)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0-9.9%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 2-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z):[M+H]+ 189.1.
단계 2
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (E)-2-(2-시아노비닐)니코티네이트 (1.40g, 7.44mmol, 1.00당량), CH3OH (20mL), 및 Pd/C (140.0mg, 10%)를 넣었다. 상기에 H2를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0-15%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 2-(2-시아노에틸)니코티네이트를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 190.1.
단계 3
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(2-시아노에틸)니코티네이트 (1.00g, 5.26mmol, 1.00당량) 및 THF (12mL)를 넣었다. 이어서, H2O (6mL) 중 LiOH (0.44g, 10.49mmol, 1.99당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 용액의 pH 값을 HCl (2mol/L)을 사용하여 5-6으로 조정하였다. 잔류물을 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, C18; 이동상, 물 (0.05% FA) 및 CH3CN (8분 내에 5%에서 80%); 검출기, 220 & 254nm; 유량, 40mL/분. 이로써 2-(2-시아노에트-일)니코틴산을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 177.1.
단계 4
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-시아노에틸)피리딘-3-카르복실산 (300.0mg, 1.70mmol, 1.00당량), HATU (777.0mg, 2.04mmol, 1.20당량), DMF (10mL), DIEA (550.2mg, 4.26mmol, 2.50당량), 및 (3S)-3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]모르폴린 시클로헥산 (430.0mg, 1.86mmol, 1.09당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x20mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0-50%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-3-(3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일)-프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 390.2.
단계 5
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-(3-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일)-프로판니트릴 (0.63g, 1.62mmol, 1.00당량), THF (10mL, 123.43mmol, 76.3당량), 및 TBAF(1.0 M) (2.43mL, 2.43mmol, 1.50당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올 (94.6:5.4)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (R)-3-(3-(3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일)프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 276.1.
단계 6
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 40-mL 바이알에 (R)-3-(3-(3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일)프로판니트릴 (0.24g, 0.87mmol, 1.00당량), THF (10mL), PPh3 (274.4mg, 1.05mmol, 1.20당량), 및 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (156.5mg, 1.13mmol, 1.30당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 DBAD (240.9mg, 1.05mmol, 1.20당량)을 적가하였다. 20분 후, 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0-80%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 키네텍스 EVO C18, 21.2*150mm, 5μm; 이동상, 물(0.1% FA) 및 CH3CN(14분 내에 35%에서 75%로 상승). 검출기; 220nm. 유량, 20mL/분. 이로써 3-{3-[(3S)-3-[(2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸]모르폴린-4-카르보닐]피리딘-2-일}프로판니트릴을 생성하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 396.2. 1H-NM: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.72 (s, 1H), 10.17 (s, 1H ), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.78-7.36 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.49-4.27 (m, 2H), 4.10-3.45 (m, 5H), 3.16 - 2.93 (m, 5H).
실시예 25. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[2-(2-메톡시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 29
화합물 29를 반응식 25에 따라 합성하였다.
반응식 25
Figure pct00108
단계 1
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-메톡시에틸)벤조산 (500.00mg, 2.775mmol, 1.00당량), DCM (20.00mL), (3R)-모르폴린-3-일메탄올 (325.04mg, 2.775mmol, 1.00당량), HATU (1582.51mg, 4.162mmol, 1.50당량), 및 DIEA (1075.81mg, 8.324mmol, 3.00당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켰다. 이로써 [(3R)-4-[2-(2-메톡시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 280.2.
단계 2
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 [(3R)-4-[2-(2-메톡시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메탄올 (200.00mg, 0.716mmol, 1.00당량), 테트라히드로푸란 (10mL), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (98.89mg, 0.716mmol, 1.00당량), 트리페닐포스핀 (225.36mg, 0.859mmol, 1.20당량), 및 DIAD (173.73mg, 0.859mmol, 1.20당량)를 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분의 기간에 걸쳐 물 중 25% MeCN에서 물 중 35% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% FA를 함유함)에 적용하여 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[2-(2-메톡시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 400.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (br, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-6.90 (m, 4H), 6.8-6.455 (m, 2H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.44-4.02 (m, 3H), 4.00-3.27 (m, 8H), 3.15-2.55 (m, 4H).
실시예 26. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[2-(2-메톡시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 30
화합물 30을 반응식 26에 따라 합성하였다.
반응식 26
Figure pct00109
단계 1
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-시아노에틸)피리딘-3-카르복실산 (0.30g, 1.70mmol, 1.00당량), HATU (777.0mg, 2.04mmol, 1.20당량), DMF (10.0mL), DIEA (550.2mg, 4.26mmol, 2.50당량), 및 (2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피롤리딘 (403.50mg, 1.87mmol, 1.10당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (20mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3x20mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0-60%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-3-(3-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 374.2.
단계 2
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-(3-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)프로판니트릴 (0.4g, 1.07mmol, 1.0당량), THF (10mL), 및 TBAF (1.2mL, 1.20mmol, 1.1당량)를 넣었다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 에틸 MeOH/DCM (6:94)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-3-(3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 260.1.
단계 3
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 40-mL 바이알에 (S)-3-(3-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2-일)프로판니트릴 (120.00mg, 0.46mmol, 1.00당량), PPh3 (145.6mg, 0.56mmol, 1.20당량), THF (10mL), 및 1-(2,6-디히드록시페닐)에타논 (91.5mg, 0.60mmol, 1.30당량)을 넣었다. 이어서, DBAD (127.9mg, 0.56mmol, 1.20당량)을 0℃에서 적가하였다. 20분 후, 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0-90%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 키네텍스 EVO C18, 21.2*150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (14분 내에 40%에서 70%로 상승; 검출기, 220nm. 유량, 20mL/분. 이로써 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[2-(2-메톡시에틸)벤조일]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 380.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ11.68 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.3-4.29 (m, 2H), 4.10-3.59 (m, 1H), 3.32-3.14 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.9-2.81 (m, 2H), 2.15-1.80 (m, 4H).
실시예 27. 3-{2-[(3S)-3-[(2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸]모르폴린-4-카르보닐]페닐}프로판니트릴, 화합물 31
화합물 31을 반응식 27에 따라 합성하였다.
반응식 27
Figure pct00110
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-브로모벤조에이트 (3.00g, 13.951mmol, 1.00당량), 아크릴로니트릴 (1.48g, 27.901mmol, 2.00당량), DIEA (5.41g, 41.859mmol, 3.00당량), 디옥산 (50.00mL), 및 Pd(P(t-Bu)3)2 (0.71g, 1.389mmol, 0.10당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 오일 조에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (10%EA)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 2-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]벤조에이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 188.0.
단계 2
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]벤조에이트 (1.90g, 10.150mmol, 1.00당량), MeOH (40.00mL, 987.956mmol, 97.34당량), 및 Pd/C (0.80g, 7.517mmol, 0.74당량)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 질소로 3회 플러싱한 후, 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 수소 (풍선)의 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 이로써 메틸 2-(2-시아노에틸)벤조에이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 190.1.
단계 3
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(2-시아노에틸)벤조에이트 (1.90g, 10.042mmol, 1.00당량) 및 MeOH (50.00mL)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 H2O (10mL) 중 LiOH (0.72g, 30.065mmol, 2.99당량)의 용액을 5분 내에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 시트르산 (3mol/L)을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM/MeOH=10:1 3x100mL로 추출하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 2-(2-시아노에틸)벤조산을 수득하였다. LCMS (ES) [M-1]- m/z 174.3.
단계 4
20-mL 밀봉된 튜브에 2-(2-시아노에틸)벤조산 (0.50g, 2.854mmol, 1.00당량), (3R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (0.66g, 4.281mmol, 1.50당량), HATU (1.63g, 4.281mmol, 1.50당량), DIEA (1.11g, 8.588mmol, 3.01당량), 및 DMF (10.00mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 PE:THF (45%THF)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 3-[2-[(3R)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐]페닐]프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 275.1.
단계 5
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-[2-[(3R)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐]페닐]프로판니트릴 (0.40g, 1.458mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.40g, 2.916mmol, 2당량), PPh3 (0.76g, 2.916mmol, 2당량), 및 THF (30.00mL)를 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, DIAD (0.59g, 2.918mmol, 2.00당량)를 0℃에서 3분 내에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 PE/THF (22%THF)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분의 기간에 걸쳐 물 중 45% MeCN에서 물 중 65% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% FA을 함유함)에 의해 정제하였다. 이로써 3-{2-[(3S)-3-[(2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸]모르폴린-4-카르보닐]페닐}프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 395.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.73 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.63-7.03 (m, 5H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.06-4.22 (m, 3H), 4.12-3.29 (m, 5H), 3.15-2.66 (m, 5H).
실시예 28. 3-{3-[(3S)-3-[(2-포르밀-3-히드록시페녹시)메틸]모르폴린-4-카르보닐]피라진-2-일}프로판니트릴, 화합물 32
화합물 32를 반응식 28에 따라 합성하였다.
반응식 28
Figure pct00111
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-브로모피라진-2-카르복실레이트 (6.00g, 27.647mmol, 1.00당량), 아크릴로니트릴 (4.40g, 82.941mmol, 3당량), DIEA (10.72g, 82.941mmol, 3당량), 디옥산 (60.00mL), 및 Pd(P(t-Bu)3)2 (1.41g, 2.765mmol, 0.1당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 (10%-20%EA)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 3-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]피라진-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 190.2.
단계 2
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-[(1E)-2-시아노에트-1-엔-1-일]피라진-2-카르복실레이트 (1.60g, 8.458mmol, 1.00당량), MeOH (20.00mL), 및 Pd/C (0.60g, 5.638mmol, 0.67당량)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 질소로 3회 플러싱한 후, 수소로 플러싱하였다. 생성된 용액을 수소 (풍선)의 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 이로써 메틸 3-(2-시아노에틸)피라진-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 192.2.
단계 3
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(2-시아노에틸)피라진-2-카르복실레이트 (0.70g, 3.661mmol, 1.00당량) 및 MeOH (50mL)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 5분 동안 교반하면서 H2O (10mL) 중 LiOH·H2O (0.31g, 7.387mmol, 2.02당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 시트르산 (2mol/L)을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM/MeOH=10:1 20x100mL로 추출하고, 유기 층을 농축시켰다. 이로써 3-(2-시아노에틸)피라진-2-카르복실산를 수득하였다. LCMS (ES) [M-1]- m/z 176.1.
단계 4
20-mL 바이알에 3-(2-시아노에틸)피라진-2-카르복실산 (0.43g, 2.427mmol, 1.00당량), (3R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드(0.34g, 2.913mmol, 1.2당량), HATU (1.11g, 2.913mmol, 1.20당량), DIEA (0.94g, 7.281mmol, 3.00당량), 및 DMF (10.00mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 PE/THF (50%THF)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 3-[3-[(3R)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐]피라진-2-일]프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 277.1.
단계 5
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-[3-[(3R)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르보닐]피라진-2-일]프로판니트릴 (200.00mg, 0.724mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (199.96mg, 1.448mmol, 2.00당량), PPh3 (379.72mg, 1.448mmol, 2.00당량), 및 THF (20.00mL)를 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 5분 동안 교반하면서 DIAD (292.74mg, 1.448mmol, 2.00당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 PE/THF (35%THF)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분의 기간에 걸쳐 물 중 35% MeCN에서 물 중 60% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% FA을 함유함)에 의해 추가로 정제하였다. 이로써 3-[3-[(3S)-3-(2-포르밀-3-히드록시페녹시메틸)모르폴린-4-카르보닐]피라진-2-일]프로판니트릴을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 397.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.75 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 1H), 6.80-6.48 (m, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.53-4.31 (m, 2H), 4.12-3.38 (m, 5H), 3.21-3.04 (m, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H).
실시예 29. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[3-(히드록시메틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 33
화합물 33을 반응식 29에 따라 합성하였다.
반응식 29
Figure pct00112
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-브로모피라진-2-카르복실레이트 (5.00g, 23.039mmol, 1.00당량), H2O (100.00mL)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 여러 배치로 NaBH4 (4.36g, 115.243mmol, 5.00당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOH 50mL의 첨가에 의해 켄칭하고, K2CO3(수성) 150mL로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x150mL로 추출하고, 디클로로메탄 3x150mL로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 (3-브로모피라진-2-일)메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 189.1.
단계 2
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 (3-브로모피라진-2-일)메탄올 (3.00g, 15.872mmol, 1.00당량), DCM (60.00mL), 이미다졸 (2.16g, 31.729mmol, 2.00당량), 및 TBSCl (2.87g, 19.042mmol, 1.20당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, H2O 50mL로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x150mL로 추출하고; 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (20%EA)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-브로모-3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피라진 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 303.1.
단계 3
250-mL 압력 탱크 반응기에 2-브로모-3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피라진 (6.00g, 19.784mmol, 1.00당량), Pd(dppf)Cl2 (1.45g, 1.978mmol, 0.10당량), TEA (6.01g, 59.352mmol, 3.00당량), MeOH (100.00mL), 및 CO (기체)를 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 PE/THF (70%THF)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피라진-2-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 283.2.
단계 4
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피라진-2-카르복실레이트 (3.10g, 10.977mmol, 1.00당량), 메탄올 (50.00mL)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 5분 동안 교반하면서 H2O (10mL) 중 LiOH·H2O (0.92g, 21.924mmol, 2.00당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 시트르산 (2mol/L)을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 5x150mL로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피라진-2-카르복실산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 269.2.
단계 5
20-mL 바이알에 3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피라진-2-카르복실산 (1.00g, 3.726mmol, 1.00당량), (3R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (0.68g, 4.471mmol, 1.20당량), 디메틸포름아미드 (10.00mL), HATU (1.70g, 4.471mmol, 1.20당량), 및 DIEA (1.95mL, 15.064mmol, 3.00당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 50mL로 희석하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 4x60mL로 추출하고, 유기 층을 염수 2x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/THF (60%THF)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 [(3R)-4-(3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피라진-2-카르보닐)모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 368.2.
단계 6
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(3R)-4-(3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피라진-2-카르보닐)모르폴린-3-일]메탄올 (0.97g, 2.639mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.73g, 5.279mmol, 2.00당량), PPh3 (1.38g, 5.261mmol, 1.99당량), 및 THF (60mL)를 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 2분 동안 교반하면서 DIAD (1.07g, 5.279mmol, 2.00당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 PE/THF (50%THF)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 2-[[(3S)-4-(3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피라진-2-카르보닐)모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 488.2.
단계 7
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(3S)-4-(3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피라진-2-카르보닐)모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (0.8g, 1.641mmol, 1.00당량), THF (20.00mL), 및 TBAF (2.5mL, 1.5당량, 2M)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 (60%THF)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC (정제용-C18, 20-45M, 120g, 티안진 본나-아겔라 테크놀로지스; 10분의 기간에 걸쳐 물 중 30% MeCN에서 물 중 50% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% FA을 함유함)로 추가로 정제하였다. 이로써 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[3-(히드록시메틸)피라진-2-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z 374.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.79 (s, 1H), 10.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 12.2, 2.6 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 1H), 6.77-6.48 (m, 2H), 5.72-5.51 (m, 1H), 4.95-4.30 (m, 5H), 4.12-3.39 (m, 5H), 3.24-2.97 (m, 1H).
실시예 30. 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-디히드록시에틸)벤조일]피페리딘-2-일]메톡시}-6-히드록시벤즈알데히드, 화합물 34
화합물 34를 반응식 30에 따라 합성하였다.
반응식 30
Figure pct00113
단계 1
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 o-브로모벤조산 (5.0g, 24.87mmol, 1.0당량), (2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피페리딘 (6.90g, 30.07mmol, 1.2당량), DCM (50.0mL), 및 DIEA (6.50g, 50.29mmol, 2.0당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 HATU (11.40g, 29.98mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (30mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 2x50mL로 추출하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (10%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. (S)-(2-브로모페닐)(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메타논을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 412.
단계 2
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-(2-브로모페닐)(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메타논 (5.0g, 12.12mmol, 1.0당량), THF (50mL), 및 THF 중 1M TBAF (12.1mL, 12.12mmol, 1.0당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-(2-브로모페닐)(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 298.
단계 3
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-(2-브로모페닐)(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논 (2.0g, 6.71mmol, 1.0당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (1.12g, 8.11mmol, 1.2당량), THF (80mL), 및 PPh3 (2.10g, 8.01mmol, 1.2당량)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 DIAD (1.63g, 8.05mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (80%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-2-((1-(2-브로모벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 418.
단계 4
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-2-((1-(2-브로모벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드 (1.57g, 3.75mmol, 1.0당량), 디옥산 (20mL), 트리부틸(에테닐)스탄난 (2.40g, 7.54mmol, 2.0당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (307mg, 0.37mmol, 0.10당량)를 넣었다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-2-히드록시-6-((1-(2-비닐벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 366.
단계 5
20-mL 바이알에 (S)-2-히드록시-6-((1-(2-비닐벤조일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드 (604mg, 1.65mmol, 1.0당량), t-BuOH (4.0mL), H2O (4.0mL), 및 ad-mix-알파 (2.60g, 4.96mmol, 3.0당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (시마즈 (HPLC-01))으로 정제하였다: 칼럼, 키네텍스 EVO C18 칼럼, 21.2*150, 5μm; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (9분 내에 45% 상 B에서 65%로 상승); 검출기, UV 254 nm. 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-디히드록시에틸)벤조일]피페리딘-2-일]메톡시}-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 400.2. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ11.73 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.59-7.20 (m, 5H), 6.88-6.53(m, 2H), 5.26-4.27 (m, 6H), 3.55-3.05 (m, 4H), 1.94-1.43 (m, 6H).
실시예 31. 2-{[(3R)-4-{2-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]벤조일}티오모르폴린-3-일]메톡시}-6-히드록시벤즈알데히드 및 2-{[(3R)-4-{2-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]벤조일}티오모르폴린-3-일]메톡시}-6-히드록시벤즈알데히드
화합물 35, 부분입체이성질체 1 및 화합물 35, 부분입체이성질체 2를 반응식 31에 따라 합성하였다.
반응식 31
Figure pct00114
단계 1
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤조산 (900mg, 4.05mmol, 1.00당량), DMF (10.0mL), (3R)-티오모르폴린-3-일메탄올 (593mg, 4.45mmol, 1.10당량), 및 DIEA (1.05g, 8.09mmol, 2.00당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 HATU (2.31g, 6.07mmol, 1.50당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 50mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3x30mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/10)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 [(3R)-4-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤조일]티오모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. [M+1]+ m/z: 338.1
단계 2
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 [(3R)-4-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤조일]티오모르폴린-3-일]메탄올 (620mg, 1.83mmol, 1.00당량), DCE (8.0mL), 및 DIEA (1.42g, 11.02mmol, 6.00당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 MsCl (420mg, 3.67mmol, 2.00당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (253mg, 1.83mmol, 1.00당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 용액을 ACN 5mL로 희석하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)으로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 10분 내에 H2O (0.1%HCOOH)/ACN=1/1에서 H2O(0.1%HCOOH)/ACN=1/2로 상승; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-[[(3R)-4-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤조일]티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. [M+1]+ m/z: 458.2
단계 3
2-히드록시-6-[[(3R)-4-[2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤조일]티오모르폴린-3-일]메톡시] 벤즈알데히드를 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 이동상 A: n-헥산; 이동상 B: EtOH; 유량: 20mL/분; 칼럼: 다이셀 키랄팩 ID, 250*20mm, 5μm; 구배: 20분 내에 5%B; 검출기, UV 254 nm. 수집된 생성물을 분석용 키랄 HPLC 분석 (기기 명칭: 시마즈 LC-20AD; 이동상 A: n-헥산; 이동상 B: 에탄올; 칼럼: 키랄팩 IC-3, 50*4.6mm, 3μm IC30CC-SC002)에 적용하였다. 이로써 화합물 31d, 부분입체이성질체 2 (분석용 HPLC 체류 시간 = 2.188분) 및 화합물 31d, 부분입체이성질체 1 (분석용 HPLC 체류 시간 = 2.988분)을 수득하였다.
단계 4A: 화합물 35, 부분입체이성질체 1
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 31, 부분입체이성질체 1 (80mg, 0.17mmol, 1.00당량), ACN (2.0mL), Yb(OTf)3.H2O (54mg, 0.08mmol, 0.50당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 ACN 5mL로 희석하고, 여과하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))으로 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250mm, 5μm; 이동상, 물 및 ACN (20분 내에 15% 상 B에서 70%로 상승); 검출기, UV 254 nm. 생성물을 키랄 SFC (기기 명칭: 시마즈 LC-30AD SF; 칼럼: AS-3, 100*3mm)에 의해 분석하였다. 이로써 화합물 35, 부분입체이성질체 1을 수득하였다. SFC 체류 시간 = 2.75분. LCMS [M+1]+ m/z: 418.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (br, 1H), 10.43-10.06 (m, 1H), 7.64-6.88 (m, 5H), 6.87-6.45 (m, 2H), 5.57-5.15 (m, 2H), 4.93-4.37 (m, 4H), 3.68-3.37 (m, 3H), 3.24-2.83 (m, 2H), 2.83-2.59 (m, 2H), 2.48-2.22 (m, 1H).
단계 4B: 화합물 35, 부분입체이성질체 2
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 31d, 부분입체이성질체 2 (90mg, 0.19mmol, 1.00당량), ACN (2.0mL), 및 Yb(OTf)3.H2O (61mg, 0.09mmol, 0.50당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 ACN 5mL로 희석하고, 여과하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (2#시마즈 (HPLC-01))으로 정제하였다: 칼럼, 웰치 엑스티메이트 C18, 21.2*250mm, 5μm; 이동상, 물 및 ACN (18분 내에 15% 상 B에서 70%로 상승); 검출기, UV 254 nm. 생성물을 키랄 SFC (기기 명칭: 시마즈 LC-30AD SF; 칼럼: AS-3, 100*3mm)에 의해 분석하였다. 이로써 화합물 35, 부분입체이성질체 2를 수득하였다. SFC 체류 시간 = 2.44분. LCMS [M+1]+ m/z: 418.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (br, 1H), 10.46-10.03 (m, 1H), 7.70-6.90 (m, 5H), 6.82-6.48 (m, 2H), 5.52-5.15 (m, 2H), 4.93-4.02 (m, 4H), 3.63-3.36 (m, 3H), 3.26-2.90 (m, 2H), 2.88-2.55 (m, 2H), 2.48-2.24 (m, 1H).
실시예 32. 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-디히드록시에틸)피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시}-6-히드록시벤즈알데히드, 화합물 36
화합물 36을 반응식 32에 따라 합성하였다.
반응식 32
Figure pct00115
단계 1
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모피리딘-3-카르복실산 (4.0g, 19.80mmol, 1.0당량), (2S)-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]피페리딘 (5.50g, 23.97mmol, 1.2당량), DCM (50mL), 및 DIEA (5.13g, 39.70mmol, 2.0당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 HATU (9.07g, 23.85mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (50mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 2x50mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/4)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. (S)-(2-브로모피리딘-3-일)(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메타논을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 413.
단계 2
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-(2-브로모피리딘-3-일)(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메타논 (8.0g, 19.35mmol, 1.0당량), THF (80mL), 및 TBAF (THF 중 1M) (20mL, 20.0mmol, 1.0당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-(2-브로모피리딘-3-일)(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 299.
단계 3
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-(2-브로모피리딘-3-일)(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논 (2.0g, 6.69mmol, 1.0당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (1.10g, 7.96mmol, 1.2당량), PPh3 (2.10g, 8.01mmol, 1.2당량), 및 THF (80mL)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 DIAD (1.63g, 8.06mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-(S)-2-((1-(2-브로모니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 419.
단계 4
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(S)-2-((1-(2-브로모니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드 (3.20g, 7.63mmol, 1.0당량), 디옥산 (30mL), 트리부틸(에테닐)스탄난 (4.85g, 15.30mmol, 2.0당량), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (624mg, 0.76mmol, 0.10당량)를 넣었다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-2-히드록시-6-((1-(2-비닐니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 367.
단계 5
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-2-히드록시-6-((1-(2-비닐니코티노일)피페리딘-2-일)메톡시)벤즈알데히드 (500mg, 1.37mmol, 1.0당량), t-BuOH (20.0mL), H2O (20.0mL), 및 AD-mix-알파 (5.31g, 6.82mmol, 5.0당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (시마즈 (HPLC-01))으로 정제하였다: 칼럼, 키네텍스 EVO C18 칼럼, 21.2*150, 5μm; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (9분 내에 45% 상 B에서 65%로 상승); 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-디히드록시에틸)피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시}-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 401.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.82-11.66 (m, 1H), 10.34-10.14 (m, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.68-7.31 (m, 3H), 6.78-6.54 (m, 2H), 5.22-5.19 (m, 2H), 4.71-4.29 (m, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.19-2.90(m, 2H), 2.08-1.50(m, 6H).
실시예 33. 2-히드록시-6-{[(3R)-4-[2-(2-히드록시에틸)피리딘-3-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 37
화합물 37을 반응식 33에 따라 합성하였다.
반응식 33
Figure pct00116
단계 1
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실산 (1.50g, 5.33mmol, 1.0당량), (3S)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (980mg, 6.38mmol, 1.2당량), DCM (15mL), 및 DIEA (2.07g, 16.02mmol, 3.0당량)을 넣었다. HATU (2.40g, 6.31mmol, 1.2당량)를 0℃에서 3개의 배치에 의해 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (20mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 3x20mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (80%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸)모르폴리노)메타논을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 381.
단계 2
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸)모르폴리노)메타논 (1.98g, 5.20mmol, 1.0당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (863mg, 6.25mmol, 1.2당량), PPh3 (1.64g, 6.25mmol, 1.2당량), 및 THF (80mL)를 넣었다. 0℃로 냉각시킨 후, DBAD (1.44g, 6.25mmol, 1.2당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (80%)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (R)-2-((4-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 501.
단계 3
20-mL 바이알에 (R)-2-((4-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드 (300mg, 0.60mmol, 1.0당량), CH3CN (5.0mL), 및 HCOOH (1.0mL)를 넣었다. 반응 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 키네텍스 EVO C18 칼럼, 21.2*150, 5μm; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (15분 내에 10% 상 B에서 50%로 상승); 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-히드록시-6-{[(3R)-4-[2-(2-히드록시에틸)피리딘-3-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 387.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.74 (br, 1H), 10.33-10.12 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.71-7.29 (m, 3H), 6.78-6.52 (m, 2H), 5.03-4.89 (m, 1H), 4.65- 4.34 (m, 3H), 4.11-3.34 (m, 7H), 3.11-2.84 (m, 3H).
실시예 34. 2-히드록시-6-{[(2R)-1-[2-(2-히드록시에틸)피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 38
화합물 38을 반응식 34에 따라 합성하였다.
반응식 34
Figure pct00117
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실산 (1.00g, 3.55mmol, 1.00당량), DMF (25.0mL), (2R)-피페리딘-2-일메탄올 (491mg, 4.26mmol, 1.20당량), 및 DIEA (551mg, 4.26mmol, 1.20당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 여러 배치로 HATU (1.62g, 4.26mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O 30mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3x100mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 1x50mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 [(2R)-1-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)피페리딘-2-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 379.
단계 2
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(2R)-1-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)피페리딘-2-일]메탄올 (1.20g, 3.17mmol, 1.00당량), THF (50.0mL), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (525mg, 3.80mmol, 1.20당량), 및 PPh3 (998mg, 3.80mmol, 1.20당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 THF (2.00mL) 중 DIAD (769mg, 3.80mmol, 1.20당량)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-[[(2R)-1-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)피페리딘-2-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 499.
단계 3
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(2R)-1-(2-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)피페리딘-2-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (300mg, 0.60mmol, 1.00당량), CH3CN (5.00mL), 및 HCOOH (1.00mL)를 넣었다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 오일 조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)으로 정제하였다: 칼럼: 아센티스 익스프레스 C18, 50*3.0mm, 2.7μm; 이동상 A: 물/0.05% FA, 이동상 B: CH3CN; 유량: 1.5mL/분, 구배: 1.2분 내에 5%B에서 100%B, 0.6분 동안 유지. 이로써 2-히드록시-6-{[(2R)-1-[2-(2-히드록시에틸)피리딘-3-카르보닐]피페리딘-2-일]메톡시}벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 385. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.73 (br, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69-7.23 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21-5.20 (m, 1H), 4.65-4.27 (m, 3H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.20-2.68 (m, 4H), 1.95-1.39 (m, 6H).
실시예 35. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[2-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-카르보닐]모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드, 화합물 39
화합물 39를 반응식 35에 따라 합성하였다.
반응식 35
Figure pct00118
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 1-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-2-메틸피리딘 (20.0g, 116.26mmol, 1.0당량) 및 THF (400mL)를 넣었다. 이어서, LDA (THF 중 2M) (69.8mL, 139.51mmol, 1.2당량)을 -78℃에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 동일한 온도에서 아세톤 (7.46g, 128.45mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl(수성) (300mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3x500mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (15%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 1-(3-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 230.
단계 2
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판-2-올 (4.0g, 17.38mmol, 1.0당량), TBSCl (3.10g, 20.86mmol, 1.2당량), DMF (40mL), 이미다졸 (2.38g, 34.76mmol, 2.0당량), 및 DMAP (212mg, 1.74mmol, 0.10당량)를 넣었다. 반응 용액을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이어서 반응물을 물 (50mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3x50mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 2x50mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/20)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 3-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)피리딘을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 344.
단계 3
250-mL 압력 탱크 반응기에 3-브로모-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)피리딘 (4.18g, 12.14mmol, 1.0당량), MeOH (80mL), TEA (2.45g, 24.28mmol, 2.0당량), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (495mg, 0.61mmol, 0.05당량)를 넣었다. 혼합물을 30atm에서 CO (g) 분위기 하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 (1/3)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)니코티네이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 324.
단계 4
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)니코티네이트 (2.0g, 6.18mmol, 1.0당량), MeOH (16mL), 및 H2O (8mL)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 LiOH (520mg, 12.26mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액의 pH 값을 시트르산을 사용하여 7로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 적외선 램프 하에 건조시켰다. 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)니코틴산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 310.
단계 5
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)니코틴산 (1.60g, 5.17mmol, 1.0당량), (3R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (951mg, 6.19mmol, 1.2당량), DMF (16mL), 및 DIEA (2.0g, 15.48mmol, 3.0당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 HATU (2.36g, 6.21mmol, 1.20당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (30mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3x30mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (R)-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸)모르폴리노)메타논을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 409.
단계 6
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (R)-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)피리딘-3-일)(3-(히드록시메틸)모르폴리노)메타논 (1.0g, 2.45mmol, 1.0당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (406mg, 2.94mmol, 1.2당량), PPh3 (770mg, 2.94mmol, 1.2당량), 및 THF (50mL)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 DIAD (594mg, 2.94mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (S)-2-((4-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 529.
단계 7
20-mL 바이알에 (S)-2-((4-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)-6-히드록시벤즈알데히드 (600mg, 1.14mmol, 1.0당량), CH3CN (5.0mL), 및 HCOOH (1.0mL)를 넣었다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 직접 정제하였다: 칼럼, 아센티스 익스프레스 C18, 50*3.0mm, 2.7μm, 이동상 A: 물/0.05% FA, 이동상 B: CH3CN, 유량: 1.5mL/분, 구배: 1.2분 내에 5%B에서 100% B, 0.6분 유지. 이로써 (S)-2-히드록시-6-((4-(2-(2-히드록시-2-메틸프로필)니코티노일)모르폴린-3-일)메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 415.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.75 (br, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.78-7.28 (m, 3H), 6.81-6.53 (m, 2H), 5.19-4.35 (m, 4H), 4.11-3.88 (m, 1H), 3.71-3.35 (m, 4H), 3.15-2.59 (m, 3H), 1.31-0.92 (m, 6H).
실시예 36. 2-히드록시-6-({4-[2-(히드록시메틸)벤조일]티오모르폴린-3-일}메톡시)벤즈알데히드, 화합물 40
화합물 40을 반응식 36에 따라 합성하였다.
반응식 36
Figure pct00119
단계 1
500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-히드록시메틸벤조산 (10.0g, 65.7mmol, 1.00당량), 이미다졸 (8.95g, 131mmol, 2.00당량), 및 DCM (200mL)을 넣었다. 0℃에서 이 용액에 TBDPS-Cl (21.6g, 78.8mmol, 1.20당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM 3x100mL로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 391.2.
단계 2
DCM (20.0mL) 중 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조산 (2.00g, 5.12mmol, 1.00당량)의 용액에 (COCl)2 (1.30g, 10.2mmol, 2.00당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 40℃로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 THF (20.0mL)에 용해시키고, TEA (1.55g, 15.3mmol, 3.00당량)를 첨가하였다. 이 용액에 티오모르폴린-3-일메탄올 (0.68g, 5.12mmol, 1.00당량)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 10mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x20mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 1:5)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 에틸 [4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)티오모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 506.7.
단계 3
N2 분위기 하에, 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)티오모르폴린-3-일]메탄올 (1.80g, 3.55mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.74g, 5.33mmol, 1.50당량), PPh3 (1.40g, 5.33mmol, 1.50당량), 및 DCM (30.0mL)을 넣었다. 이 용액에 DCM (3.0mL) 중 DBAD (1.23g, 5.33mmol, 1.5.0당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100에서 1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 2-[[4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 626.2
단계 4
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[[4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴) 옥시]메틸]벤조일)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (1.05g, 1.67mmol, 1.00당량), THF (5.00mL) 및 TBAF (0.33mL, 0.330mmol, 0.20당량)를 넣었다. 생성된 용액을 0-25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (50:1-1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 2-히드록시-6-({4-[2-(히드록시메틸)벤조일]티오모르폴린-3-일}메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+Na]+ m/z:410.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.51-7.13 (m, 5H), 6.68-6.41 (m, 2H), 5.79-5.48 (m, 1H), 5.01-4.30 (m, 6H), 3.84-2.31 (m, 5H).
실시예 37. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-[2-(히드록시메틸)벤조일]티오모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드 및 2-히드록시-6-{[(3R)-4-[2-(히드록시메틸)벤조일]티오모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드
반응식 37
Figure pct00120
화합물 40을 키랄-정제용 HPLC (조건: 칼럼: 룩스 셀룰로스-4, 4.6*100mm, 3μm; 이동상, A: n-헥산 B: 에탄올 (18분 내에 35% B); 유량: 30mL/분; 검출기, 220nm)에 의해 정제하고, 분석용 키랄 HPLC (조건: 기기 명칭: 시마즈 LC-20AD; 이동상 A: n-헥산/DCM=5/1; 이동상 B: 에탄올; 칼럼: 키랄팩 IA-3, 50*4.6mm, 3μm IA30CC-UL005)에 의해 분석하였다. 이로써 화합물 40의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2를 수득하였다.
화합물 40, 거울상이성질체 1: 분석용 키랄 HPLC 체류 시간 = 2.42분;
LCMS (ES) [M+Na]+ m/z:410.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81-11.70 (m, 1H), 10.32-10.16 (m, 1H), 7.59-7.22 (m, 5H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42- 4.41 (m, 6H), 3.47-3.32 (m, 1H), 3.32-2.90 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H).
화합물 40, 거울상이성질체 2: 분석용 키랄 HPLC 체류 시간 = 4.50분.
LCMS (ES) [M+Na]+ m/z:410.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.98-11.87 (m, 1H), 10.36 (br, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 5.71-4.35 (m, 5H), 3.91-3.03 (m, 3H), 3.02-2.33 (m, 4H).
실시예 38. 2-히드록시-6-{[(3R)-4-[2-(히드록시메틸)벤조일]티오모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드
반응식 38
Figure pct00121
단계 1
1-L 둥근 바닥 플라스크에 프탈리드 (25.0g, 186.3mmol, 1.0당량), H2O (250mL) 및 NaOH (14.91g, 372.762mmol, 2당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 오일 조에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 용액의 pH 값을 HCl (12mol/L)을 사용하여 1로 조정한 후, 고체를 침전시켰다. 고체 생성물을 여과물에 의해 수집하였다. 이로써 2-히드록시메틸벤조산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 153.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br, 1H), 7.85 (dd, J =1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J =1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.57 (td, J =1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (td, J =1.5, 7.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H).
단계 2
500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-히드록시메틸벤조산 (15.0g, 98.6mmol, 1.0당량), DCM (200mL), 및 이미다졸 (10.0g, 147.8mmol, 1.5당량)을 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, TBDPSCl (32.5g, 118.3mmol, 1.2당량)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 300mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x250mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 391.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.93 (td, J = 1.8, 7.8, Hz, 2H), 7.70-7.64 (m, 5H), 7.50-7.37 (m, 7H), 5.15 (s, 2H), 1.06 (s, 9H).
단계 3
500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조산 (15.0g, 38.4mmol, 1.0당량), DCM (250mL) 및 두 방울의 DMF를 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, (COCl)2 (5.8g, 46.1mmol, 1.2당량)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이로써 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일 클로라이드를 생성하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4
THF (250mL) 중 (3R)-티오모르폴린-3-일메탄올 (5.3g, 40.3mmol, 1.05당량) 및 TEA (7.8g, 76.7mmol, 2.0당량)의 용액에 THF (50mL) 중 2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일 클로라이드 (15.7g, 38.3mmol, 1.0당량)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 용액을 0-25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x150mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 1:5)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 [(3R)-4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일) 티오모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 506; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.63 (m, 5H), 7.62-7.27 (m, 9H), 4.84-4.53 (m, 4H), 3.80-3.52 (m, 3H), 3.30-2.67 (m, 3H), 2.43-1.99 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
단계 5
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징하여 유지된 2.5-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(3R)-4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)티오모르폴린-3-일]메탄올 (18.0g, 35.5mmol, 1.00당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (5.4g, 39.1mmol, 1.1당량), DCM (900.00mL) 및 PPh3 (14.0g, 53.3mmol, 1.5당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 DCM (100mL) 중 DBAD (9.8g, 42.7mmol, 1.2당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100에서 1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 2-[[(3R)-4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 626.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.61-7.41 (m, 16H), 6.55 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.69-4.21 (m, 5H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.07-2.85 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 1H), 1.06 (s, 9H).
단계 6
500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(3R)-4-(2-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]벤조일)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (14.0g, 22.3mmol, 1.0당량) 및 THF (140mL)를 넣었다. 이 용액에 TBAF (4.5mL, 4.50mmol, 0.20당량, THF 중 1M)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 0-25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:50에서 1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (인텔플래쉬-1)으로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 15분 내에 MeCN/ H2O=1:9에서 MeCN/ H2O=1:1로 상승; 검출기, 220. 이로써 2-히드록시-6-{[(3R)-4-[2-(히드록시메틸)벤조일]티오모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드를 생성하였고, 이를 키랄 분석용 HPLC 분석으로 하기 조건으로 처리하였다: 기기 명칭: 시마즈 LC-20AD; 이동상 A: n-헥산/DCM=5/1; 이동상 B: 에탄올; 칼럼: 키랄팩 IA-3, 50*4.6mm, 3μm IA30CC-UL005. 분석용 키랄 HPLC 체류 시간: 4.540분. LCMS (ES, m/z): [M+Na]+: 410.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81-11.70 (m, 1H), 10.32-10.10 (m, 1H), 7.59-7.22 (m, 5H), 6.77-6.55 (m, 2H), 5.42-4.08 (m, 6H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.21-2.90 (m, 2H), 2.71-2.95 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 1H).
반응식 38의 생성물에 기반하여, 화합물 40, 거울상이성질체 2가 2-히드록시-6-{[(3R)-4-[2-(히드록시메틸)벤조일]티오모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드에 상응하는 것으로 결정되었다.
실시예 39. 2-{[(2S)-1-{2-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]벤조일}피페리딘-2-일]메톡시}-6-히드록시벤즈알데히드 및 2-{[(2S)-1-{2-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]벤조일}피페리딘-2-일]메톡시}-6-히드록시벤즈알데히드
반응식 39
Figure pct00122
단계 1
500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모벤즈알데히드 (10.0g, 54.05mmol, 1.0당량), 메틸트리페닐-람다5-포스판 히드로브로마이드 (23.20g, 64.58mmol, 1.2당량), 및 DMF (100mL)를 넣었다. 이어서, NaH (미네랄 오일 중 60%) (9.67g, 241.69mmol, 4.5당량)를 0℃에서 4개의 배치에 의해 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음 (100mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3x100mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (80mLx3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE (100%)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 1-브로모-2-비닐벤젠을 수득하였다. GCMS:182.
단계 2
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-2-비닐벤젠 (8.50g, 46.43mmol, 1.0당량), 아세톤 (130mL), H2O (13mL), NMO (5.43g, 46.35mmol, 1.0당량), 및 K2OsO4·2H2O (730mg, 2.32mmol, 0.05당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 THF/PE (15%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 -(2-브로모페닐)에탄-1,2-디올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 217.
단계 3
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-브로모페닐)에탄-1,2-디올 (5.10g, 23.50mmol, 1.0당량), 2,2-디메톡시프로판 (4.17g, 40.04mmol, 1.7당량), TsOH (812mg, 4.72mmol, 0.20당량), 및 DMF (75mL)를 넣었다. 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (100mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3x100mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100mL*3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE (100%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 4-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 수득하였다. GCMS: 256.
단계 4
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (2.50g, 9.72mmol, 1.0당량), THF (50mL)를 넣었다. 이어서, -78℃에서 n-BuLi (THF 중 2.5 M) (4.68mL, 11.68mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 에틸 클로로포르메이트 (2.11g, 19.44mmol, 2.0당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl (수성) (60mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3x50mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 에틸 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤조에이트를 수득하였다. GCMS: 250.
단계 5
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤조에이트 (1.60g, 6.39mmol, 1.0당량), EtOH (10.0mL), H2O (50.0mL), 및 LiOH.H2O (538mg, 12.82mmol, 2.0당량)를 넣었다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물의 pH 값을 2N HCl을 사용하여 4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 적외선 램프 하에 건조시켰다. 이로써 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤조산을 수득하였다. LCMS (ES) [M-1]+ m/z: 221.
단계 6
50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)벤조산 (865mg, 3.89mmol, 1.0당량), (2S)-피페리딘-2-일메탄올 (537mg, 4.66mmol, 1.2당량), DMF (20mL), 및 DIEA (1.0g, 7.74mmol, 2.0당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 HATU (1.78g, 4.68mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (30mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 3x20mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 (2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)페닐)((S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z:320.
단계 7 및 단계 8
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 (2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)페닐)((S)-2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논 (900mg, 2.82mmol, 1.0당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (467mg, 3.38mmol, 1.2당량), PPh3 (887mg, 3.38mmol, 1.20당량), 및 THF (60mL)를 넣었다. 이어서, DIAD (684mg, 3.38mmol, 1.2당량)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수집된 라세미체 생성물을 키랄-정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 분리하였다: 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올, 유량: 20mL/분, 칼럼: 키랄팩 IC-3, 4.6*50mm, 3μm, 구배: 18분 내에 30% B, 220 nm.
분리된 거울상이성질체를 분석용 키랄 HPLC 분석(기기 명칭: 시마즈 LC-20AD; 이동상 A: n-헥산; 이동상 B: 에탄올; 칼럼: 키랄팩 IC-3, 50*4.6mm, 3μm IC30CC-SC002)에 의해 처리하였다. 이로써 화합물 39h, 부분입체이성질체 1 (키랄-HPLC 분석 조건: Rt = 2.03분) 및 화합물 39h, 부분입체이성질체 2(키랄-HPLC 분석 조건: Rt = 2.89분)를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 440
단계 9a
25-mL 바이알에 화합물 39h, 부분입체이성질체 1 (288mg, 0.66mmol, 1.0당량), CH3CN (8.0mL), 및 Yb(OTf)3 (203mg, 0.33mmol, 0.50당량)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (시마즈 (HPLC-01)으로 직접 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 10μm, 19mmx250mm; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 CH3CN (12분 내에 5% 상 B에서 50%로 상승); 검출기, UV 254 nm. 이로써 화합물 34, 부분입체이성질체 1을 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 400. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.83-11.73 (m, 1H), 10.30-10.19 (m, 1H), 7.57-7.21 (m, 5H), 6.79-6.53 (m, 2H), 5.25-4.56 (m, 6H), 3.47-2.88 (m, 4H), 1.93-1.37 (m, 6H).
단계 9b
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 39h, 부분입체이성질체 2 (307mg, 0.70mmol, 1.0당량), CH3CN (8.0mL), Yb(OTf)3 (203mg, 0.35mmol, 0.50당량)를 넣었다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (시마즈 (HPLC-01))으로 직접 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 10μm, 19mmx250mm; 이동상, 물 (0.1%FA) 및 CH3CN (12분 내에 5% 상 B에서 50%로 상승); 검출기, UV 254 nm. 화합물 34, 부분입체이성질체 2를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 400. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.83-11.73 (m, 1H), 10.33-10.10 (m, 1H), 7.59-7.20 (m, 5H), 6.79-6.53 (m, 2H), 5.25-4.56 (m, 6H), 3.47-2.88 (m, 4H), 1.94-1.37 (m, 6H).
실시예 40. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-{2-[(1S)-1-히드록시에틸]피리딘-3-카르보닐}모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드 및 2-히드록시-6-{[(3S)-4-{2-[(1R)-1-히드록시에틸]피리딘-3-카르보닐}모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드
화합물 41, 부분입체이성질체 1 및 화합물 41, 부분입체이성질체 2를 반응식 40에 따라 합성하였다.
반응식 40
Figure pct00123
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모피리딘-2-카르브알데히드 (10.0g, 53.7mmol, 1.00당량), 테트라히드로푸란 (150mL)의 혼합물을 넣고, 브로모(메틸)마그네슘 (35.8mL, 2.0당량)을 -78℃에서 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 30분에 걸쳐 실온이 되도록 하였다. 이어서, 반응물을 100mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x100mL로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수 1x100mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 202.
단계 2
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올 (8.00g, 39.5mmol, 1.00당량), DMF (80.0mL), tert-부틸(클로로)디페닐실란 (16.3g, 59.3mmol, 1.50당량), 및 이미다졸 (5.39g, 79.1mmol, 2.00당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 500mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x150mL로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수 1x150mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/9)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써 3-브로모-2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘 에틸을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 440.1.
단계 3
1000mL 압력 탱크 반응기에 3-브로모-2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘 (14.0g, 31.7mmol, 1.00당량), 메탄올 (200mL), Et3N (6.43g, 63.5mmol, 2.00당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (2.33g, 3.18mmol, 0.10당량)의 혼합물을 넣었다. 반응기를 배기시키고, 질소로 3회 플러싱한 후, 30 atm CO로 플러싱하였다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/23)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 메틸 2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 420.2.
단계 4
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실레이트 (10.0g, 23.8mmol, 1.00당량), MeOH (100mL), 및 LiOH (1.71g, 71.4mmol, 3.00당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 H2O 100mL로 희석하였다. 용액의 pH 값을 HCl (2mol/L)을 사용하여 3으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이로써 2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 406.2.
단계 5
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실산 (7.00g, 17.6mmol, 1.00당량), DCM (100mL), (3R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (3.45g, 22.4mmol, 1.30당량), DIEA (6.69g, 51.7mmol, 3.0당량), 및 HATU (7.88g, 20.7mmol, 1.2당량)의 혼합물을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3/2)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 [(3R)-4-(2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 505.3.
단계 6
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(3R)-4-[2-[(1S)-1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐]모르폴린-3-일]메탄올 (2.0g, 3.96mmol, 1.00당량), DCM (100mL), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.71g, 5.15mmol, 1.30당량), 및 PPh3 (1.56g, 5.94mmol, 1.50당량)의 혼합물을 넣었다. DBAD(1.00g, 4.35mmol, 1.10당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이로써 화합물 40g, 부분입체이성질체 1 (LCMS, 체류 시간: 1.896분) 및 화합물 40g, 부분입체이성질체 2 (LCMS 체류 시간: 1.872분, (ES) [M+1]+ m/z: 625.2)을 수득하였다. LCMS 분석 조건: 기기: 시마즈 LC2020; 칼럼: 키네텍스 XB-C18, 50*3.0mm, 입자 크기 2.6μm; 이동상 A: 물/0.05%TFA; 이동상 B: 아세토니트릴/0.05%TFA; 구배: 3분 내에 5-100% B.
단계 7A
20-mL 바이알에 화합물 40g, 부분입체이성질체 1 (400mg, 0.640mmol, 1.00당량), THF (4.00mL), 및 TBAF/THF (3.21mL, 3.20mmol, 5.00당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (99/1~1/9)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC(XB-C18, 50-250mm,10mM; 20분의 기간에 걸쳐 물 중 10% MeCN에서 물 중 45% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% 포름산을 함유함)로 처리하였고, 생성물을 분석용 키랄 HPLC (기기: 시마즈 LC-20AD; 이동상 A: n-헥산(0.1%TFA), 이동상 B:EtOH/MeOH =1/1; 상 B의 농도: 20.0%; 칼럼: 키랄팩 IC-3, 50*4.6mm, 3μm IC30CC-SC002; 칼럼 ID: AY30CC-SK001; 유량: 1.000mL/분)에 의해 분석하였다. 이로써 화합물 41, 부분입체이성질체 1을 수득하였다. 분석용 키랄 HPLC 체류 시간 = 5.801분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 387.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84-11.69 (m, 1H), 10.35-10.14 (m, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 7.69-7.32 (m, 3H), 6.75-6.54 (m, 2H), 5.33-4.21 (m, 5H), 4.20-3.63 (m, 4H), 3.60-3.35 (m, 1H), 3.23-2.91 (m, 1H), 1.51-1.25 (m ,3H).
단계 7B
20-mL 바이알에 화합물 40g, 부분입체이성질체 2 (500mg, 0.800mmol, 1.00당량), THF (5.00mL), 및 TBAF (4.01mL, 4.00mmol, 5.00당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (99/1~1/9)를 사용하여 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 역상 정제용 HPLC (XB-C18, 50-250mm,10mM; 20분의 기간에 걸쳐 물 중 10% MeCN에서 물 중 45% MeCN의 구배 용리, 여기서 두 용매 모두 0.1% 포름산을 함유함)에 의해 처리하고, 생성물을 분석용 키랄 HPLC (기기: 시마즈 LC-20AD; 이동상 A: n-헥산(0.1%TFA); 이동상 B: EtOH/MeOH =1/1; 상 B의 농도: 20.0%; 칼럼: 키랄팩 IC-3, 50*4.6mm, 3μm IC30CC-SC002; 칼럼 ID: AY30CC-SK001; 유량: 1.000mL/분)에 의해 분석하였다. 이로써 화합물 41, 부분입체이성질체 2를 수득하였다. 분석용 키랄 HPLC 체류 시간 = 4.128분. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 387.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84-11.20 (br, 1H), 10.38-10.15 (m, 1H), 8.58-8.53 (m, 1H), 7.70-7.30 (m, 3H), 6.77-6.51 (m, 2H), 5.33-4.75 (m, 3H), 4.55-3.63 (m, 7H), 3.21-3.02 (m, 1H), 1.51-1.10 (m, 3H).
실시예 41. 2-히드록시-6-{[(3S)-4-{2-[(2S)-2-히드록시프로필]피리딘-3-카르보닐}모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드 및 2-히드록시-6-{[(3S)-4-{2-[(2R)-2-히드록시프로필]피리딘-3-카르보닐}모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드
화합물 42, 부분입체이성질체 1 및 화합물 42, 부분입체이성질체 2를 반응식 41에 따라 합성하였다.
반응식 41
Figure pct00124
단계 1
불활성 질소 분위기로 퍼징하여 유지된 1000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-2-메틸피리딘 (25g, 145.33mmol, 1.00당량) 및 THF (500.00mL)를 넣었다. 이어서, -78℃에서 교반하면서 LDA (87.20mL, 174.40mmol, 1.20당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 -78℃에서 교반하면서 아세트알데히드 (7.04g, 159.81mmol, 1.10당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 300mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 3x300mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (20%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 216.
단계 2
1000-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올 (15.00g, 69.42mmol, 1.00당량), 이미다졸 (9.45g, 138.81mmol, 2.00당량), DMF (300.00mL), DMAP (0.85g, 6.94mmol, 0.1당량) 및 TBDPSCl (22.90g, 83.30mmol, 1.20당량)을 넣었다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 물 300mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x300mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (5%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 454.
단계 3
2000-mL 압력 탱크 반응기에 3-브로모-2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘 (25.00g, 55.00mmol, 1.00당량), MeOH (800.00mL), TEA (11.13g, 110.01mmol, 2.00당량), 및 Pd(dppf)Cl2 (4.02g, 5.49mmol, 0.10당량)를 넣었다. 반응기를 배기시키고 질소로 3회 플러싱한 후, 이어서 30 atm CO로 플러싱하였다. 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (7%)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 434.
단계 4
1000-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르복실레이트 (20.00g, 46.12mmol, 1.00당량), MeOH (400mL), H2O (200mL), 및 LiOH.H2O (3.87g, 92.22mmol, 2.00당량)를 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 200mL로 추출하고, 수성 층을 합하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1mol/L)을 사용하여 4-5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 적외선 광 하에 건조시켰다. 이로써 2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르복실산을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 420.
단계 5
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르복실산 (4.00g, 9.53mmol, 1.00당량), (3R)-모르폴린-3-일메탄올 히드로클로라이드 (1.76g, 11.46mmol, 1.20당량), DCM (100.00mL), 및 DIEA (3.70g, 28.59mmol, 3.00당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 HATU (4.35g, 11.44mmol, 1.20당량)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 100mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 3x100mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (25%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [(3R)-4-(2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르보닐)모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 519.
단계 6
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.96g, 6.94mmol, 1.20당량), [(3R)-4-(2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르보닐)모르폴린-3-일]메탄올 (3.00g, 5.78mmol, 1.00당량), PPh3 (1.82g, 6.94mmol, 1.20당량), 및 DCM (100.00mL)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 DIAD (1.40g, 6.92mmol, 1.20당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF/PE (30%)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 웰치(Welch) XB-C18 50*250mm, 10μm; 이동상, 물 (0.1% TFA) 및 ACN (100분 내에 50%); 검출기, 254. 이로써 화합물 41g, 부분입체이성질체 1 (체류 시간 = 70분) 및 화합물 41g, 부분입체이성질체 2 (체류 시간 = 90분)을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 639.
단계 7A
40-mL 바이알에 화합물 41g, 부분입체이성질체 1 (1.2g, 1.88mmol, 1.00당량), THF (9.00mL), 및 TBAF/THF (9.39mL, 9.39mmol, 5.00당량)를 넣었다. 생성된 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 ACN (15분 내에 5%에서 55%); 검출기, 254. 이로써 화합물 42, 부분입체이성질체 1를 수득하였다. 최종 화합물을 키랄 HPLC를 사용하여 하기 조건으로 분석하였다: 기기: 시마즈 LC-20AT; 이동상 A: n-헥산; 이동상 B: 이동상 B; 상 B의 농도: 50.0%; 유량 칼럼: 1.000mL/분: 키랄팩 AY-3, 4.6*50mm, 3μm; 칼럼 ID: AY30CC-SK001; 체류 시간 = 3.35분. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 401. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.80-11.67 (m, 1H), 10.34-10.23 (m, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 5.04-4.89 (m, 1H), 4.49-4.29 (m, 4H), 4.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.99-3.63 (m, 3H), 3.57-3.07 (m, 3H), 2.94-2.60 (m, 1H), 1.19-0.81 (m, 3H).
단계 7B
40-mL 바이알에 화합물 41g, 부분입체이성질체 2 (1.20g, 1.88mmol, 1.00당량), THF (9.00mL), 및 TBAF (9.39mL, 9.39mmol, 5.00당량)를 넣었다. 생성된 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼, 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 19cm, 150mm, 5μm; 이동상, 물 (0.1% HCOOH) 및 ACN (15분 내에 5%에서 55%); 검출기, 254. 이로써 화합물 42, 부분입체이성질체 2를 수득하였다. 최종 화합물을 키랄 HPLC를 사용하여 하기 조건으로 분석하였다: 기기: 시마즈 LC-20AT; 이동상 A: n-헥산; 이동상 B: 이동상 B; 상 B의 농도: 50.0%; 유량 칼럼: 1.000mL/분; 키랄팩 AY-3, 4.6*50mm, 3μm; 칼럼 ID: AY30CC-SK001; 체류 시간 = 1.91분. LCMS: (ES, m/z): [M+H]+: 401. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.82-11.69 (m, 1H), 10.33-10.23 (m, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.26 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.45-4.15 (m, 4H), 4.09 -3.61 (m, 4H), 3.46-3.12 (m, 3H), 2.95-2.66 (m, 1H), 1.20-0.83 (m, 3H).
실시예 42. 2-히드록시-6-{[(3R)-4-{2-[(1S)-1-히드록시에틸]피리딘-3-카르보닐}티오모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드 및 2-히드록시-6-{[(3R)-4-{2-[(1R)-1-히드록시에틸]피리딘-3-카르보닐}티오모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드
화합물 43, 부분입체이성질체 1 및 화합물 43, 부분입체이성질체 2를 반응식 42에 따라 합성하였다.
반응식 42
Figure pct00125
단계 1
DMF (20.0mL) 중 2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르복실산 (2.0g, 4.93mmol, 1.0당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA (1.27g, 9.8mmol, 2.0당량) 및 HATU (2.25g, 5.9mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, (3R)-티오모르폴린-3-일메탄올 (720mg, 5.42mmol, 1.10당량)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x80mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100에서 1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 [(3R)-4-(2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 521.2; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.75 (d, J =5.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71-7.26 (m, 11H), 4.98-4.44 (m, 3H), 4.07-3.54 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.59-1.10 (m, 3H), 0.92 (s, 9H).
단계 2
DCM (200mL) 중 [(3R)-4-(2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올 (1.3g, 2.5mmol, 1.0당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (380mg, 2.72mmol, 1.1당량) 및 PPh3 (980mg, 3.75mmol, 1.5당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. DCM (30mL) 중 DBAD (690mg, 3.0mmol, 1.2당량)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 생성된 용액을 0-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100에서 1:5)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 이로써 2-[[(3R)-4-(2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 641.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 11.96 (s, 1H), 10.25 (br, 1H), 8.89-8.78 (m, 1H), 7.81-7.19 (m, 13H), 6.63-6.28 (m, 2H), 5.21-4.89 (m, 2H), 4.45-4.13 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.18-2.92 (m, 2H), 2.75-2.35 (m, 3H), 1.74-1.50 (m, 3H), 0.92 (s, 9H).
단계 3
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(3R)-4-(2-[1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]에틸]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (2.0g, 3.12mmol, 1.0당량) 및 THF (10mL)를 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, TBAF (1.63g, 6.24mmol, 2.0당량)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 NH4Cl (20mL, 2N)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50mLx3)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA=100:1에서 1:1로 용리시켜 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 라세미체 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 키랄-HPLC에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 룩스 아밀로스-1, 50*250mm, 10μm; 이동상: A: n-헥산 B: 에탄올; 유량: 90mL/분; 구배: 50분 내에 50%B; 220nm. 단리된 부분입체이성질체를 분석용 HPLC에 의해 하기 조건으로 분석하였다: 기기: 시마즈 LC-20AT; 이동상 A: n-헥산; 이동상 B: 에탄올; 상 B의 농도: 50.0%; 유량: 1.000mL/분; 칼럼: 룩스 아밀로스-1, 4.6*100mm, 3μm; 칼럼 ID: H18-344853. 이로써 화합물 43, 부분입체이성질체 1 및 화합물 43, 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
화합물 43, 부분입체이성질체 1에 대한 데이터: 키랄 HPLC 체류 시간 8.31분; LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 403.1; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.85 (br, 1H), 10.35-10.16 (m, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 7.75-7.32 (m, 3H), 6.77-6.55 (m, 2H), 5.42-5.27 (m, 2H), 4.88-4.03 (m, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.21-2.73 (m, 3H), 2.50-2.44 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 3H).
화합물 43, 부분입체이성질체 2에 대한 데이터: 키랄 HPLC 체류 시간 5.30분; LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 403.1; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.79 (br, 1H), 10.32-10.16 (m, 1H), 8.60-8.53 (m, 1H), 7.77-7.28 (m, 3H), 6.77-6.55 (m, 2H), 5.43-5.5.33 (m, 2H), 4.88-4.06 (m, 3H), 3.50-3.34 (m, 2H), 3.15-2.36 (m, 4H), 1.46-1.34 (m, 3H).
실시예 43. 2-히드록시-6-{[(3R)-4-{2-[(2S)-2-히드록시프로필]피리딘-3-카르보닐}티오모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드 및 2-히드록시-6-{[(3R)-4-{2-[(2R)-2-히드록시프로필]피리딘-3-카르보닐}티오모르폴린-3-일]메톡시}벤즈알데히드
화합물 44, 부분입체이성질체 1 및 화합물 44, 부분입체이성질체 2를 반응식 43에 따라 합성하였다.
반응식 43
Figure pct00126
단계 1
DMF (20.0mL) 중 2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르복실산 (2.0g, 4.76mmol, 1.0당량)의 용액에 0℃에서 DIPEA (1.23g, 9.5mmol, 2당량) 및 HATU (2.17g, 5.720mmol, 1.20당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, (3R)-티오모르폴린-3-일메탄올 (0.70g, 5.243mmol, 1.1당량)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 50mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x80mL로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100에서 1:1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 [(3R)-4-(2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올을 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 535.2.
단계 2
아르곤의 불활성 분위기로 퍼징하여 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 [(3R)-4-(2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메탄올 (1.5g, 2.8mmol, 1.0당량), 2,6-디히드록시벤즈알데히드 (0.43g, 3.1mmol, 1.1당량), DCM (150.00mL) 및 PPh3 (1.1g, 4.2mmol, 1.5당량)을 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, DCM (10mL) 중 DBAD (0.78g, 3.36mmol, 1.2당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 25℃로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100에서 1:5)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 1-[[(3R)-4-(2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. LCMS (ES) [M+1]+ m/z: 655.2; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.76 (br, 1H), 10.39 (br, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 7.86-7.27(m, 13H), 6.78-6.55 (m, 2H), 5.41 (br, 1H), 4.83-4.44 (m, 3H), 3.39-3.14 (m, 4H), 3.10-2.70 (m, 3H), 2.41-2.11 (m, 1H), 1.02-0.81 (m, 12H).
단계 3
100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-[[(3R)-4-(2-[2-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로필]피리딘-3-카르보닐)티오모르폴린-3-일]메톡시]-6-히드록시벤즈알데히드 (1.0g, 1.52mmol, 1.0당량) 및 THF (10mL)를 넣었다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, TEA·3HF(1.0g, 80.9mmol, 3.0당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 NaHCO3 (2mol/L)을 사용하여 8로 조정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50mLx3)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 조 생성물을 PE/EA=100:1에서 1:1로 용리시켜 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미체 생성물을 수득하였다.
라세미체 생성물을 키랄-HPLC (조건: 칼럼:룩스 아밀로스-1, 50*250mm, 10μm; 이동상: A: n-헥산 B: 에탄올; 유량: 90mL/분; 구배: 36분 내에 50% B; 220nm)에 의해 정제하고, 분석용 HPLC (조건: 기기: 시마즈 LC-20AT; 이동상 A: n-헥산; 이동상 B: 에탄올; 상 B의 농도: 50.0%; 유량: 1.000mL/분; 칼럼: 룩스 아밀로스-1, 4.6*100mm, 3μm; 칼럼 ID: H18-344853)에 의해 분석하였다. 이로써 화합물 44, 부분입체이성질체 1 및 화합물 44, 부분입체이성질체 2를 수득하였다.
화합물 44, 부분입체이성질체 1에 대한 데이터: 키랄 HPLC 체류 시간 = 4.85분;
LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 417.2; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.77 (br, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.76-7.29 (m, 3H), 6.75-6.55 (m, 2H), 5.43-5.41 (m, 1H), 4.81-4.13 (m, 4H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.11-2.41(m, 6H), 1.08-0.92 (m, 3H).
화합물 44, 부분입체이성질체 2에 대한 데이터: 키랄 HPLC 체류 시간 6.94분; LCMS (ES, m/z): [M+H]+: 417.2; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.33 (s, 1H), 8.57-8.48 (m, 1H), 7.80-7.27 (m, 3H), 6.75-6.54 (m, 2H), 5.53-41 (m, 1H), 4.56-4.06 (m, 4H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.15-2.67(m, 5H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.14-0.89 (m, 3H).
표 3 중 화합물 6-9, 및 18을 본원에 기재된 방법 및 그의 적절한 변형에 따라 합성하였다.
표 3
Figure pct00127
생물학적 검정
전혈 검정: TCS 헤목스 분석기 (TCS 사이언티픽 캄파니(TCS Scientific Company), 미국 펜실베니아주 뉴 호프)를 사용하여 산소 평형 곡선 (OEC)을 수집하여 Hb에 대한 O2의 결합 친화도에서의 변화를 측정하였다. 전혈을 표시된 화합물과 함께 동몰비의 헤모글로빈 대 화합물로 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, TES (2-[[1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-일]아미노]에탄술폰산)/염수 완충제로 희석한 후에 측정하였다. 예를 들어, 1 mM Hb에 상응하는 20% 적혈구용적률 [Hct]의 전혈의 경우, 1 mM의 화합물 농도를 사용하고 (예를 들어, 화합물 1-5의 경우), 인큐베이션된 샘플을 50- 내지 100-배 희석하였다. 화합물 6-44 (부분입체이성질체 1 및 2)의 경우 농도는 달라졌지만, 헤모글로빈에 대해 등몰비로 유지되었다. 이어서, 희석된 샘플을 헤목스 분석기 내에서 압축 공기로 산소화하고, OEC를 이전에 기재된 바와 같이 탈산소화 동안 수집하였다 (Guarnone et al., Haematologica, 1995, 80, 426-430). p50 (Hb가 O2로 50% 포화 시 O2의 분압) 값을 비-선형 회귀 분석을 사용하여 수득하였다. p50에서의 백분율 변화 [Δp50 (%)]를 하기와 같이 계산하였다: Δp50 (%) = [(대조군의 p50)-화합물에 의한 p50)/p50 대조군] x 100. 생성된 데이터를 표 4에 제시한다. 화합물 13의 거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2는 또한 약 61.0% 내지 약 80.6%의 Δp50을 나타낸다.
표 4
Figure pct00128
Figure pct00129
CYP (PXR) 검정: 안정하게-형질감염된 인간 간세포암 세포주 (DPX2)를 사용한 PXR 핵 수용체 활성화를 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 시딩 24시간 후, 세포를 선택된 농도의 화합물로 이중 웰에서 처리한 다음, 세포를 추가로 24시간 동안 인큐베이터로 복귀시켰다. 이 인큐베이션 기간의 말미에, 프로메가(Promega)의 셀 타이터 플루오르(Cell Titer Fluor) 세포독성 검정을 사용하여 생존 세포의 수/웰을 결정하였다. 후속적으로, 프로메가의 원-글로(ONE-Glo)를 동일한 웰에 첨가하고, 리포터 유전자 활성을 평가하였다. 2회 반복된 각각의 화합물 용량에 대한 평균 발광 단위를 DMSO 용매 대조군에 대한 평균으로 나누어 배수-유도를 결정하였다. 산업 표준에 따라, ≥ 2.5-배의 역치를 사용하여 생체내 CYP 유도 위험을 갖는 화합물을 플래깅하였다.
참조 화합물 (화합물 A, 화합물 B, 및 화합물 C)의 구조를 하기 표 5에 제시한다.
표 5
Figure pct00130
본원에 개시된 다양한 화합물 및 선택된 참조 화합물에 대한 결과를 표 6에 요약한다.
표 6
Figure pct00131
배수 PXR 활성화에 기초한 CYP (PXR) 플래그 (인간, 30 μM):
Y, PXR 활성화 ≥ 2.5-배;
N, PXR 활성화 < 2.5-배.
1 25 μM.
래트 PK: 공복 수컷 스프라그-돌리 래트의 군에 0.5% 메틸셀룰로스 현탁액 중에 제제화된 시험 물품을 10 mg/kg으로 경구 위관영양을 통해 투여하였다. 혈액 샘플을 미리-선택된 시점에 경정맥을 통해 수집하였다. 혈액 샘플을 ACN을 사용한 단백질 침전에 의해 제조하고, 볼텍싱한 다음, 원심분리한 후, 상청액을 생물분석을 위해 옮겼다. 시험 물품 농도를 HPLC-MS-MS에 의해 측정하였다. 약동학적 파라미터를 비-구획 분석을 사용하여 계산하였다. 혈액 중 AUC최종 (즉, t = 0에서 최종 검출가능한 시점까지 계산된 곡선하 면적)을 혈장 중 AUC최종으로 나누어 혈액/혈장 비를 계산하였다. 혈액-시간 농도 프로파일의 말기의 선형 회귀를 통해 T1/2를 계산하였다.
본원에 개시된 다양한 화합물 및 선택된 참조 화합물 (화합물 A 및 화합물 B)에 대한 결과를 표 7에 요약한다.
표 7
Figure pct00132
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "비롯한", "함유하는" 등은 광범위하게 제한 없이 해석될 것이다. 추가적으로, 본원에 사용된 용어 및 표현은 설명적 용어로 사용된 것이고 제한적 용어로 사용된 것이 아니며, 이러한 용어 및 표현의 사용은 제시되고 기재된 특색 또는 그의 일부의 임의의 균등물을 제외하려는 의도가 아니며, 청구되는 본 발명의 범주 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다.
본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 각각이 개별적으로 참조로 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전문이 명백하게 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.

Claims (41)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00133

    여기서:
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는 부재하거나, CH2, O, 또는 S이고;
    R1은 모노-히드록시-(C1-4 알킬), 디-히드록시-(C1-4 알킬), -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CN, 또는
    Figure pct00134
    이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 부재하거나, CH2, 또는 O인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 부재하는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 S인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물:
    Figure pct00135
    .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, 또는
    Figure pct00136
    인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH2OH 또는 -CH2CH2OH인 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 모노-히드록시-(C1-4 알킬) 또는 디-히드록시-(C1-4 알킬)인 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 또는 2-히드록시-2-메틸프로필인 화합물.
  16. 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염.
  17. 표 1로부터 선택된 화합물.
  18. 표 2로부터 선택된 화합물, 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염.
  19. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00137
    .
  20. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00138
    .
  21. 제20항에 있어서,
    Figure pct00139

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제20항에 있어서,
    Figure pct00140

    인 화합물.
  23. 제20항에 있어서,
    Figure pct00141

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제20항에 있어서,
    Figure pct00142

    인 화합물.
  25. 제20항에 있어서,
    Figure pct00143

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제20항에 있어서,
    Figure pct00144

    인 화합물.
  27. 제20항에 있어서,
    Figure pct00145

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제20항에 있어서,
    Figure pct00146

    인 화합물.
  29. 제20항에 있어서,
    Figure pct00147

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제20항에 있어서,
    Figure pct00148

    인 화합물.
  31. 제20항에 있어서,
    Figure pct00149

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제20항에 있어서,
    Figure pct00150

    인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  34. 제17항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  35. 헤모글로빈 S의 산소 친화도의 증가를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 또는 제33항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법.
  36. 헤모글로빈 S의 산소 친화도의 증가를 필요로 하는 대상체에게 제17항에 따른 화합물 또는 제34항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤모글로빈 S의 산소 친화도를 증가시키는 방법.
  37. 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 또는 제33항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
  38. 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제17항에 따른 화합물 또는 제34항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤모글로빈에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 헤모글로빈이 겸상 헤모글로빈인 방법.
  40. 겸상 적혈구 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염, 또는 제33항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 겸상 적혈구 질환을 치료하는 방법.
  41. 겸상 적혈구 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제17항에 따른 화합물 또는 제34항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 겸상 적혈구 질환을 치료하는 방법.
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