CN113316568A - 能够调节血红蛋白的2-甲酰基-3-羟基苯基氧基甲基化合物 - Google Patents
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Abstract
本公开文本总体上涉及适合作为血红蛋白调节剂的化合物和药物组合物以及它们用于治疗由血红蛋白介导的障碍的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年11月19日提交的美国临时申请号62/769,196、2019年3月20日提交的美国临时申请号62/821,314、2019年5月16日提交的美国临时申请号62/848,773、和2019年8月6日提交的美国临时申请号62/883,313的根据35U.S.C.§119(e)的权益，将其中的每一个均通过引用以其整体并入。
技术领域
本文提供了适合作为血红蛋白调节剂的化合物和药物组合物以及它们用于治疗由血红蛋白介导的障碍的方法。
背景技术
镰状细胞疾病是一种红血细胞的障碍，特别是在非洲和地中海血统中被发现。在镰状血红蛋白(HbS)中发现了镰状细胞疾病的基础，所述镰状血红蛋白含有相对于血红蛋白A(HbA)的普遍的肽序列的点突变。
血红蛋白(Hb)将氧分子从肺部转运到全身的各种组织和器官。血红蛋白通过构象变化结合并且释放氧。镰状血红蛋白(HbS)含有其中谷氨酸被缬氨酸替代的点突变，使得HbS在低氧条件下易于聚合，从而赋予含有HbS的红血细胞它们的特征性镰状形状。镰状细胞也比正常的红血细胞更具有刚性，并且它们的弹性的缺乏可能导致血管阻塞。
2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(也称为沃塞洛托(voxelotor)或GBT440)(一种血红蛋白调节剂，其增加血红蛋白对氧的亲和力并且因此当经受缺氧条件时抑制HbS的聚合)当前处于用于治疗镰状细胞疾病的3期临床试验(NCT03036813)中。
WO 2014/150268描述了与本文公开的化合物结构上相关的血红蛋白调节剂。
存在能够治疗由异常Hb(诸如HbS)介导的障碍的化合物和治疗此类障碍的方法的需求。相对于已知的血红蛋白调节剂具有改善的药代动力学曲线同时维持或改善功效的化合物是特别令人感兴趣的，因为此类化合物将允许有利的给药方案(例如，较低和/或较不频繁的剂量)。
发明内容
本文提供了一种式I的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，其中：
X是CH或N；
Y是CH或N；
Z是不存在的、CH2、O、或S；并且
R1是单羟基-(C1-4烷基)、二羟基-(C1-4烷基)、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、或
一些实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。一些实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。一些实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
本文还提供了用于增加有需要的受试者的血红蛋白(例如，血红蛋白S)的氧亲和力的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。
本文还提供了用于治疗有需要的受试者的由血红蛋白介导的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。
本文还提供了用于治疗有需要的受试者的镰状细胞疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。
具体实施方式
定义
如在本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所陈述的含义，但使用它们的上下文另有说明除外。
不位于两个字母或符号之间的划线(“-”)用于指示取代基的附接点。例如，-C(O)NH2是通过碳原子附接。化学基团前端或末端的划线是为了方便起见；化学基团可以用或不用一个或多个划线描绘，而不丧失它们的普通含义。结构中通过线的末端或垂直于线的末端绘制的波浪线或虚线指示基团的指定附接点。除非在化学或结构上要求，否则书写或命名化学基团的顺序不指示或暗示方向性或立体化学。
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基具有1至6个碳原子。在另一个例子中，“C1-4烷基”指示烷基具有1至4个碳原子。
本文对“约”某一值或参数的提及包括(并且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示的量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示的量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示的量±1％。此外，关于术语“约x”包括对“x”的描述。此外，单数形式“一个”和“所述”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“所述化合物”包括多个此类化合物，并且提及“所述测定”包括提及本领域技术人员已知的一个或多个测定及其等效物。
“烷基”是指无支链的饱和烃链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的例子包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称来命名或通过分子式来鉴定时，具有所述碳数的所有位置异构体都可以包括涵盖在内；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
可以使用某些常用的可替代的化学名称。例如，二价基团诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等也可以分别称为“亚烷基”基团(或“alkylenyl”基团)、“亚芳基”基团(或“arylenyl”基团)。此外，除非另有明确说明，否则基团的组合在本文称为一个部分，例如芳基烷基或芳烷基，后面提及的基团含有这样的原子，通过所述原子所述部分与分子的其余部分附接。
“烯基”是指这样的烷基，其含有至少一个碳碳双键，并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基的例子包括例如，乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指这样的烷基，其含有至少一个碳碳三键，并且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的例子包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。“烷基亚磺酰基”是指基团“烷基-S(O)-”。“烷基磺酰基”是指基团“烷基-S(O)2-”。
“酰基”是指基团-C(O)Ry，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。酰基的例子包括例如，甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰胺基”是指“C-酰胺基”基团(其是指基团-C(O)NRyRz)和“N-酰胺基”基团(其是指基团-NRyC(O)Rz)，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代，或Ry和Rz一起形成环烷基或杂环基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“脒基”是指-C(NRy)(NRz 2)，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“芳基”是指具有单环(例如单环)或多环(例如双环或三环)的芳族碳环基团，包括稠合体系。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)、或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的例子包括例如，苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖以下定义的杂芳基或与以下定义的杂芳基重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所得的环体系是杂芳基，而不管附接点如何。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则所得的环体系是杂环基，而不管附接点如何。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。
“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团(其是指基团-O-C(O)NRyRz)和“N-氨基甲酰基”基团(其是指基团-NRyC(O)ORz)，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“羧基酯”或“酯”是指-OC(O)Rx和-C(O)ORx二者，其中Rx是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“环烷基”是指具有单环或多环的饱和或部分不饱和的环状烷基，包括稠合、桥接和螺环体系。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3碳原子的碳环稠环体系(即，至少一个非芳族环)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)、或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如，双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。此外，术语环烷基旨在涵盖可以与芳基环稠合的任何非芳族环，而不管与分子的其余部分的附接情况如何。此外，当在相同碳原子上具有两个取代位置时，环烷基还包括“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基、或螺[5.5]十一烷基。
“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。
“胍基”是指-NRyC(＝NRz)(NRyRz)，其中每个Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“亚氨基”是指基团-C(NRy)Rz，其中Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“酰亚胺基”是指基团-C(O)NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“卤素”或“卤基”是指占据周期表VIIA族的原子，诸如氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指如上定义的无支链烷基或支链烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被卤素替代。例如，当残基被多于一个卤素取代时，可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的烷基，所述卤代基团可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的例子包括例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指如上定义的烷氧基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被卤素替代。
“羟基烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被羟基替代。“单羟基-(C1-4烷基)”是指如上定义的C1-4烷基，其中一个氢原子被羟基替代。“二羟基-(C1-4烷基)”是指如上定义的C1-4烷基，其中两个氢原子被羟基替代。
“杂烷基”是指烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代，条件是与分子的其余部分的附接点是通过碳原子的。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链的饱和链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。杂烷基的例子包括例如，醚(例如，-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3等)、硫醚(例如，-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3等)、砜(例如，-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)和胺(例如，-CH2NRyCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3等，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基、或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代)。如本文所用，杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子；以及1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单环、多环或多个稠环的芳族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)、或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)；以及1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些情况下，杂芳基包括5-10元环体系、5-7元环体系、或5-6元环体系，各自独立地具有1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基的例子包括例如，吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl(苯并噻吩基))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合杂芳环的例子包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以经由稠合体系的任何一个环结合。具有含有至少一个杂原子的单个或多个稠环的任何芳族环被认为是杂芳基，而不管与分子其余部分的附接情况(即，通过任何一个稠环)如何。杂芳基不涵盖如上定义的芳基或与如上定义的芳基重叠。
“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。
“杂环基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥接的杂环基、稠合的杂环基和螺杂环基。杂环基可以是单环或多环，其中多环可以是稠合的、桥接的或螺环的，并且可以包括一个或多个(例如，1至3个)氧代(＝O)或N-氧化物(N-O-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳族环被认为是杂环基，而不管附接情况(即，可以通过碳原子或杂原子结合)如何。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环，所述环可以与芳基或杂芳基环稠合，而不管与分子其余部分的附接情况如何。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即，C2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即，C2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即，C2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即，C2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即，C3-8杂环基)、或3至6个环碳原子(即，C3-6杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或氧。杂环基的例子包括例如，氮杂环丁烷基、氮杂卓基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二噁英基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二噁烷基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基、四氢喹啉基、噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧-硫代吗啉基和1,1-二氧-硫代吗啉基。当在相同碳原子上有两个取代位置时，术语“杂环基”还包括“螺杂环基”。螺-杂环基环的例子包括例如，双环的环体系和三环的环体系，诸如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的例子包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、二氢吲哚基和异吲哚基，其中杂环基可以经由稠合体系的任何一个环结合。
“杂环基烷基”是指基团“杂环基-烷基-”。
“肟”是指基团-CRy(＝NOH)，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“磺酰基”是指基团-S(O)2Ry，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。磺酰基的例子是甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基。
“亚磺酰基”是指基团-S(O)Ry，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。亚磺酰基的例子是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基和甲苯磺酰基。
“磺酰胺基”是指基团-SO2NRyRz和-NRySO2Rz，其中Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。此外，术语“任选地经取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子可以或可以不被除氢之外的部分替代。
本文使用的术语“经取代的”意指以上任何基团(即，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、和/或杂烷基)，其中至少一个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被与非氢原子的键替代，所述非氢原子诸如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、氨基、脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NHNH2、＝NNH2、亚氨基、酰亚胺基、羟基、氧代基、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸盐、-S(O)OH、-S(O)2OH、磺酰胺基、巯基、硫酮基(thioxo)、N-氧化物或-Si(Ry)3，其中每个Ry独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，“经取代的”包括以上任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中一个或多个(例如，1至5个，或1至3个)氢原子独立地被以下基团替代：氘、卤基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgS(＝O)1-2Rh、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)Rg、-C(＝O)NRgRh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg、-OS(＝O)1-2Rg、-S(＝O)1-2ORg、-NRgS(＝O)1-2NRgRh、＝NSO2Rg、＝NORg、-S(＝O)1-2NRgRh、-SF5、-SCF3或-OCF3。在某些实施方案中，“经取代的”还意指以上任何基团，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、或-CH2SO2NRgRh替代。在前述中，Rg和Rh是相同的或不同的并且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、和/或杂芳基烷基。在某些实施方案中，“经取代的”还意指以上任何基团，其中一个或多个(例如，1至5个，或1至3个)氢原子被与以下基团的键替代：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫酮基、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、和/或杂芳基烷基，或Rg和Rh和Ri中的两个与他们附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基环：氧代基、卤基或任选地被氧代基、卤基、氨基、羟基、或烷氧基取代的烷基。
通过定义具有无限附加的其他取代基的取代基而得到的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，所述取代的烷基自身被取代的芳基取代，所述取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代，等)并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述的化合物中的最大连续取代数为三。例如，被两个其他取代的芳基取代的芳基的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟或具有两个相邻氧环原子的杂芳基取代的甲基)。此类不允许的取代模式是技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“经取代的”可以描述本文定义的其他化学基团。
在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指1至5个。在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指1至3个。
本文给出的任何化合物或结构旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式(同位素体)。这些形式的化合物也可以称为并且包括“同位素富集的类似物”。同位素标记的化合物具有由本文描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可以并入所公开的化合物的同位素的例子分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯以及碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I以及125I。并入本公开文本的各种同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素如3H、13C和14C的那些化合物。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基底组织分布测定)中，或者用于患者的放射性治疗中。
术语“同位素富集的类似物”包括本文所述的化合物的“氘代类似物”，其中一个或多个氢被氘替代(诸如碳原子上的氢)。这些化合物展现出增加的代谢抗性，并且因此当施用于哺乳动物(特别是人时)可用于增加任何化合物的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects inStudies of Drug Metabolism,”TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域众所周知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢被氘替代的起始材料。
本公开文本的氘标记或取代的治疗化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素如氘取代因为代谢稳定性更高而可以提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长、剂量需求减少和/或治疗指数改善。18F、3H、11C标记的化合物可以用于PET或SPECT或其他成像研究。本公开文本的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过实施在方案中或在下述的实施例和制备中公开的程序来制备。应当理解，在此上下文中的氘被认为是本文所述的化合物中的取代基。
这种较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本公开文本的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意在代表所述原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开文本的化合物中，被具体指定为氘(D)的任何原子意在代表氘。此外，在一些实施方案中，提供了相应的氘代类似物。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本公开文本的化合物能够形成酸性和/或碱性盐。
还提供了药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、氘代类似物、异构体(诸如立体异构体)、异构体的混合物(诸如立体异构体的混合物)、前药、和本文所述的化合物的代谢物。
“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和可用于制备适于兽医或人药物用途的药物组合物的其他物质。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且在生物学上或其他方面不是不希望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。另外，如果作为酸加成盐获得本文所述的化合物，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液来产生加成盐(特别是药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员会认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铝盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺，诸如烷基胺(即NH2(烷基))、二烷基胺(即HN(烷基)2)、三烷基胺(即N(烷基)3)、经取代的烷基胺(即NH2(经取代的烷基))、二(经取代的烷基)胺(即HN(经取代的烷基)2)、三(经取代的烷基)胺(即N(经取代的烷基)3)、烯基胺(即NH2(烯基))、二烯基胺(即HN(烯基)2)、三烯基胺(即N(烯基)3)、经取代的烯基胺(即NH2(经取代的烯基))、二(经取代的烯基)胺(即HN(经取代的烯基)2)、三(经取代的烯基)胺(即N(经取代的烯基)3)、单-、二-或三-环烷基胺(即NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)、单-、二-或三-芳基胺(即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)、或混合胺等。合适的胺的具体例子仅举例来说包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。在一些实施方案中，药学上可接受的盐不包括伯胺的盐。
术语“水合物”是指通过本文所述的化合物和水的组合形成的复合物。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本公开文本的化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的例子包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
化合物中的一些以互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含有酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡地存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将化合物理解为包括酰胺和亚氨酸互变异构体二者。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括它们的亚氨酸互变异构体。同样，含有亚氨酸的化合物应理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，所述对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式可以定义为(R)-或(S)-或者针对氨基酸而言定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术(例如色谱法和分级结晶)拆分。用于制备/分离单独对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称性中心时，并且除非另有说明，否则所述化合物旨在包括E和Z几何异构体。
“立体异构体”是指由通过相同键键合但具有不同的不可互换的三维结构的相同原子构成的化合物。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，所述对映异构体是指两种立体异构体，这两种立体异构体的分子是彼此不可重叠的镜像。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是所述立体异构体不是彼此的镜像。
如本文所描绘的化合物的相对中心使用“厚键”样式(粗线或平行线)以图形方式指示，并且使用楔形键(粗线或平行线)描绘绝对立体化学。
“前药”意指当将这种前药向哺乳动物受试者施用时，在体内释放根据本文所述的结构的活性母体药物的任何化合物。本文所述的化合物的前药是通过如下方式制备的：修饰本文所述的化合物中存在的官能团，使得可以在体内裂解修饰以释放母体化合物。前药可以通过如下方式制备：修饰化合物中存在的官能团，使得在常规操作中或在体内将修饰裂解成母体化合物。前药包括本文所述的化合物，其中本文所述的化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基键合至任何基团，前药可在体内裂解以分别再生游离羟基、氨基或巯基。前药的例子包括但不限于本文所述的化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)等。前药的制备、选择和使用论述于以下文献中：T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷；“Design of Prodrugs,”编辑H.Bundgaard,Elsevier,1985；和Bioreversible Carriers in Drug Design,编辑Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，将每一篇文献均通过引用以其整体并入。
如本文所用，术语“代谢物”是指当本文公开的化合物被代谢时形成的所得产物。如本文所用，术语“代谢的”是指特定物质(诸如本文公开的化合物)被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总和。例如，本发明的化合物的醛部分(-C(O)H)可以在体内被还原为-CH2OH部分。
术语“羟基保护基团”是指被添加到羟基官能团中并且随后在随后的化学反应中从所述羟基官能团中除去以获得化学选择性的化学部分。示例性保护基团以及用于脱保护的方法包括但不限于乙酰基(Ac)(通过酸或碱去除)、苯甲酰基(Bz)(通过酸或碱去除)、苄基(Bn)(通过氢解去除)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)(通过酸去除)、二甲氧基三苯甲基或[双-(4-甲氧基苯基)苯基甲基](DMT)(通过弱酸去除)、甲氧基甲基醚(MOM)(通过酸去除)、甲氧基三苯甲基或[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基](MMT)(通过酸和氢解去除)、对甲氧基苄基醚(PMB)(通过酸、氢解、或氧化去除)、甲基硫代甲基醚(通过酸去除)、新戊酰基(Piv)(通过酸、碱或还原剂去除)、四氢吡喃基(THP)(通过酸去除)、四氢呋喃(THF)(通过酸去除)、三苯甲基(三苯基甲基，Tr)(通过酸和氢解去除)、甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)、和三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚)(通过酸或氟离子，诸如NaF、TBAF(四正丁基氟化铵、HF-Py或HF-NEt3)去除)、甲基醚(通过在二氯甲烷或乙腈或氯仿中的TMSI或在DCM中的BBr3的裂解去除)、乙氧基乙基醚(EE)(通过1N盐酸去除)。
化合物
本文提供了可用作血红蛋白调节剂的化合物。考虑了本文公开的化合物相对于已知的血红蛋白调节剂具有改善的药代动力学曲线，同时维持或改善功效。进一步考虑了，相对于已知的血红蛋白调节剂，本文公开的化合物具有改善的安全性药理学曲线。
本文提供了一种式I的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，其中X、Y、Z、和R1如本文所定义。
在一些实施方案中，X是CH或N。在一些实施方案中，X是CH。在一些实施方案中，X是N。
在一些实施方案中，Y是CH或N。在一些实施方案中，Y是CH。在一些实施方案中，Y是N。
在一些实施方案中，X是CH或N；并且Y是CH。在一些实施方案中，X是CH；并且Y是CH。在一些实施方案中，X是N；并且Y是CH。在一些实施方案中，X是CH；并且Y是N。在一些实施方案中，X是N；并且Y是N。
在一些实施方案中，Z是不存在的、CH2、O、或S。在一些实施方案中，Z是CH2、O、或S。在一些实施方案中，Z是O或S。在一些实施方案中，Z是不存在的、CH2、或O。在一些实施方案中，Z是不存在。在一些实施方案中，Z是CH2。在一些实施方案中，Z是O。在一些实施方案中，Z是S。
在一些实施方案中，R1是单羟基-(C1-4烷基)、二羟基-(C1-4烷基)、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、或
在一些实施方案中，R1是单羟基-(C1-4烷基)、二羟基-(C1-4烷基)、-CH2CH2CN、或
在一些实施方案中，R1是单羟基-(C1-4烷基)、二羟基-(C1-4烷基)、-CH2CH2OCH3、或-CH2CH2CN。在一些实施方案中，R1是单羟基-(C1-4烷基)、二羟基-(C1-4烷基)、或-CH2CH2CN。
在一些实施方案中，R1是-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、或
在一些实施方案中，R1是-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、或
在一些实施方案中，R1是-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、或-CH2CH2CN。在一些实施方案中，R1是-CH2OH、-CH2CH2OH、或-CH2CH2CN。在一些实施方案中，R1是-CH2OH或-CH2CH2OH。在一些实施方案中，R1是-CH2OH。在一些实施方案中，R1是-CH2CH2OH。在一些实施方案中，R1是-CH2CH2OCH3。在一些实施方案中，R1是-CH2CH2CN。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是单羟基-(C1-4烷基)或二羟基-(C1-4烷基)。在一些实施方案中，R1是单羟基-(C1-4烷基)。在一些实施方案中，R1是二羟基-(C2-4烷基)。在一些实施方案中，R1是单羟基-(C1-3烷基)或二羟基-(C1-3烷基)。在一些实施方案中，R1是单羟基-(C1-3烷基)。在一些实施方案中，R1是二羟基-(C2-3烷基)。在一些实施方案中，R1是单羟基-(C1-3烷基)或二羟基-(C1-2烷基)。
在一些实施方案中，R1是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、或2-羟基-2-甲基丙基。在一些实施方案中，R1是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、或2-羟基丙基。在一些实施方案中，R1是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、或2-羟基丙基。
在一些实施方案中，R1是羟基甲基(即，-CH2OH)或2-羟基乙基(即，-CH2CH2OH)。在一些实施方案中，R1是羟基甲基。
在一些实施方案中，R1是1-羟基乙基或2-羟基乙基。在一些实施方案中，R1是1-羟基乙基。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是2-羟基乙基。在一些实施方案中，R1是1,2-二羟基乙基。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是2-羟基丙基。在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是3-羟基丙基。
在一些实施方案中，R1是2-羟基-2-甲基丙基。
在一些实施方案中，R1是
其中R1a是氢或甲基；R1b是氢或甲基；并且R1c是氢或羟基。
本公开文本涵盖并且提供了X、Y、Z、和R1的任何组合。
一些实施方案提供了一种式I的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，其中：
X是CH或N；
Y是CH或N；
Z是不存在的、CH2、O、或S；并且
R1是-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、或
一些实施方案提供了一种式I的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，其中：
X是CH或N；
Y是CH或N；
Z是不存在的、CH2、或O；并且
R1是-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、或
在一些实施方案中，Y是CH；并且Z是CH2。
一些实施方案提供了一种式Ia的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，其中：
X是CH或N；并且
R1是-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、或
在一些实施方案中，X是CH或N；Y是CH；Z是CH2、O、或S；并且R1是如本文所述的单羟基-(C1-4烷基)或二羟基-(C1-4烷基)部分。
在一些实施方案中，X是CH或N；Y是CH；Z是CH2、O、或S；并且R1是如本文所述的单羟基-(C1-4烷基)部分。
在一些实施方案中，X是N；Y是CH；Z是CH2、O、或S；并且R1是如本文所述的单羟基-(C1-4烷基)部分。
在一些实施方案中，X是N；Y是CH；Z是O或S；并且R1是如本文所述的单羟基-(C1-4烷基)部分。
在一些实施方案中，X是N；Y是CH；Z是CH2、O、或S；并且R1是-CH2OH或-CH2CH2OH。在一些实施方案中，X是N；Y是CH；Z是O或S；并且R1是-CH2OH或-CH2CH2OH。在一些实施方案中，X是N；Y是CH；Z是CH2；并且R1是-CH2OH或-CH2CH2OH。在一些实施方案中，X是N；Y是CH；Z是O；并且R1是-CH2OH或-CH2CH2OH。在一些实施方案中，X是N；Y是CH；Z是S；并且R1是-CH2OH或-CH2CH2OH。
一些实施方案提供了一种式Ib的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，其中：
Z是CH2、O、或S；并且
R1是如本文所述的单羟基-(C1-4烷基)部分。
在一些实施方案中，X是CH或N；Y是CH；Z是CH2、O、或S；并且R1是如本文所述的二羟基-(C2-4烷基)部分。在一些实施方案中，X是CH；Y是CH；Z是CH2、O、或S；并且R1是如本文所述的二羟基-(C2-4烷基)部分。在一些实施方案中，X是CH；Y是CH；Z是O或S；并且R1是如本文所述的二羟基-(C2-4烷基)部分。在一些实施方案中，X是CH；Y是CH；Z是CH2；并且R1是如本文所述的二羟基-(C2-4烷基)部分。在一些实施方案中，X是CH；Y是CH；Z是O；并且R1是如本文所述的二羟基-(C2-4烷基)部分。在一些实施方案中，X是CH；Y是CH；Z是S；并且R1是如本文所述的二羟基-(C2-4烷基)部分。
一些实施方案提供了一种式Ic的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，其中：
Z是CH2、O、或S；并且
R1是如本文所述的二羟基-(C1-4烷基)部分。
本文提供了一种下式的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐。
本文提供了一种下式的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐。
本文提供了一种下式的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐。
本文提供了一种下式的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐。
本文提供了一种下式的化合物：
或其各自的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
在一些实施方案中，所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
本文提供了一种选自表1的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐。本文提供了一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。本文提供了一种选自表1的化合物。
本文提供了一种选自表2的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐。本文提供了一种选自表2的化合物或其药学上可接受的盐。本文提供了一种选自表2的化合物。
本文所述的化合物的化合物编号和IUPAC名称总结于表1和表2中。
表1
表2
本文提供了一种选自表6的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，或其各自的药学上可接受的盐，并且不包括参考化合物A、B和C。本文提供了选自一种表6的化合物，或其药学上可接受的盐，并且不包括参考化合物A、B和C。本文提供了一种选自表6的化合物，并且不包括参考化合物A、B和C。
本文提供了一种选自表7的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，或其各自的药学上可接受的盐，并且不包括参考化合物A和B。本文提供了一种选自表7的化合物，或其药学上可接受的盐，并且不包括参考化合物A和B。本文提供了一种选自表7的化合物，并且不包括参考化合物A和B。
治疗方法与用途
“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益的或所希望的结果(包括临床结果)的途径。有益或所希望的临床结果可以包括以下中的一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如减少由疾病或病症引起的一种或多种症状和/或减小疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种临床症状的发展(例如稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟疾病或病症的扩展(例如转移))；和/或c)缓解疾病，即引起临床症状消退(例如改善疾病状态，提供疾病或病症的部分或完全减轻，增强另一种药物的作用，延迟疾病的进展，提高生活质量和/或延长存活期。
“预防”(“prevention”或“preventing”)意指导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，可以将化合物施用于有风险或具有疾病或病症的家族史的受试者(包括人)。
“受试者”是指已经或将要成为治疗、观察或实验对象的动物，诸如哺乳动物(包括人)。本文所述的方法可用于人疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药、或氘代类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”意指当向受试者施用时足以实现治疗以提供治疗益处(诸如症状的改善或疾病进展的减缓)的量。例如，治疗有效量可以是足以减少镰状细胞疾病的症状的量。治疗有效量可以根据受试者和所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度、以及施用方式而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。
本文所述的方法可以在体内或离体应用于细胞群。“体内”意指在活个体内，如在动物或人体内。在此背景中，本文所述的方法可以在个体中治疗性地使用。“离体”意指在活个体外。离体细胞群的例子包括体外细胞培养物和生物样品(包括从个体获得的流体或组织样品)。可以通过本领域众所周知的方法获得此类样品。示例性生物流体样品包括血液、脑脊液、尿液和唾液。在此背景中，本文所述的化合物和组合物可用于多种目的，包括治疗和实验目的。例如，可以离体使用本文所述的化合物和组合物，以确定针对给定的适应症、细胞类型、个体和其他参数而言的本公开文本化合物的施用最佳时间表和/或剂量。从这种用途中收集的信息可用于实验目的或在临床中用于设定体内治疗方案。本文所述的化合物和组合物可适用的其他离体用途描述于下文或对本领域技术人员而言将变得显而易见。可以进一步表征选定的化合物以检查在人类受试者或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。可以使用本领域技术人员公知的方法检查这些特性。
如本文所用，术语“血红蛋白”是指任何血红蛋白的蛋白质，包括正常血红蛋白(HbA)和异常血红蛋白，诸如镰状血红蛋白(HbS)。
术语“镰状细胞疾病”是指由镰状血红蛋白(HbS)介导的疾病，所述镰状血红蛋白是由血红蛋白(Hb)中的单点突变引起的。镰状细胞疾病包括镰状细胞贫血(HbSS)、血红蛋白SC疾病(HbSC)、血红蛋白Sβ-+-地中海贫血(HbS/β+)和血红蛋白Sβ-0-地中海贫血(HbS/β0)。
本文提供了一种用于治疗镰状细胞疾病(SCD)的方法。镰状血红蛋白(HbS)含有其中谷氨酸被缬氨酸替代的点突变，使得HbS在低氧条件下易于聚合，从而赋予含有HbS的红血细胞它们的特征性镰状形状。镰状细胞也比正常的红血细胞更具有刚性，并且它们的弹性的缺乏可能导致血管阻塞。考虑了，疗法的方法将是将HbS维持在氧化状态，因为聚合仅在缺氧条件下在脱氧状态下发生。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于增加有需要的受试者的血红蛋白S的氧亲和力的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种用于增加有需要的受试者的血红蛋白S的氧亲和力的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的由血红蛋白介导的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，或其各自的药学上可接受的盐，或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的由血红蛋白介导的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，障碍是血红蛋白病。
在一些实施方案中，血红蛋白是镰状血红蛋白。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的镰状细胞疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，或其各自的药学上可接受的盐，或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的镰状细胞疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。
药物组合物和施用模式
本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本文所述的化合物或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，或其各自的药学上可接受的盐，以及选自载体、佐剂和赋形剂的一种或多种药学上可接受的媒介物。合适的药学上可接受的媒介物可以包括，例如，惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物是以药学领域众所周知的方式制备的。参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,费城,宾夕法尼亚州第17版(1985)；和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes,编辑)。
所述药物组合物可以以单一剂量或多剂量施用。所述药物组合物可以通过各种方法施用，包括例如直肠、颊、鼻内和透皮途径。在某些实施方案中，所述药物组合物可以通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
一种施用模式是肠胃外，例如通过注射。可以掺入本文所述的药物组合物用于注射施用的形式包括，例如，具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露糖醇、葡萄糖、或无菌水溶液、和相似的药物媒介物的水性悬浮液或油性悬浮液或乳液。
口服施用可以是用于施用本文所述的化合物的另一种途径。施用可以经由例如胶囊或肠溶片剂。在制造包含至少一种本文所述的化合物或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，或其各自的药学上可接受的盐的药物组合物时，活性成分通常通过赋形剂稀释和/或封装在可以呈胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的此类载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以呈固体、半固体或液体材料的形式，所述赋形剂充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、软膏(含有例如以活性化合物的重量计至多10％)、软和硬明胶胶囊、无菌注射溶液、和无菌包装粉剂的形式。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。配制品可以另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基-苯甲酸甲酯和羟基-苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
包含至少一种本文所述的化合物或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药，或其各自的药学上可接受的盐的组合物可以被配制，以便通过采用本领域已知的程序向受试者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物包被的储器或药物-聚合物基质配制品的溶解系统。控释系统的例子在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。用于本文公开的方法中的另一种配制品采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可以用于以受控量提供本文所述的化合物的连续或不连续输注。用于递送药用药剂的透皮贴剂的构造和用途在本领域中是众所周知的。参见例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可以被构造用于药用药剂的连续递送、脉冲递送或按需递送。
为了制备固体组合物(诸如片剂)，可以将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预配制组合物，所述固体预配制组合物含有本文所述的化合物或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐的均匀混合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，活性成分可以均匀地分散在整个组合物中，使得所述组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
可以将本文所述的化合物的片剂或丸剂包被或以其他方式配混以提供具有延长作用的优点的剂型或以保护所述片剂或丸剂免受胃的酸性条件的影响。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者呈在前者上的包膜的形式。所述两种组分可以被肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并且允许内部组分完整地进入十二指肠中或延迟释放。可以将多种材料用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、十六烷基醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可以包括在药学上可接受的、水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如本文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，将组合物通过口服或鼻呼吸途径施用，以产生局部或全身作用。在其他实施方案中，在药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体被雾化。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或者可以将雾化装置附接到面罩帷幕或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以以适当的方式从递送配制品的装置中施用，优选口服或鼻内施用。
给药
本申请的化合物对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、经受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可以表示为本文所述的化合物的毫克数/千克受试者的体重(mg/kg)。在约0.1与150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，约0.1和100mg/kg可能是适当的。在其他实施方案中，在0.5与60mg/kg之间的剂量可能是适当的。当在大小大不相同的受试者之间调整剂量时，根据受试者的体重进行标准化是特别有用的，诸如当在儿童和成人两者中使用所述药物时或当将非人类受试者(诸如狗)中的有效剂量转换为适合于人类受试者的剂量时进行。
化合物的合成
可以使用本文公开的方法及其常规修饰来制备化合物，鉴于本文的公开文本和本领域众所周知的方法，所述常规修饰将是显而易见的。除了本文的教导之外，还可以使用常规的和众所周知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可以如以下实施例中所述完成。如果可用，则试剂可以商购，例如从Sigma Aldrich或其他化学供应商。
通用合成
本文所述的化合物的典型实施方案可以使用以下所述的通用反应方案来合成。鉴于本文的描述，显而易见的是，可以通过将起始材料用具有类似结构的其他材料替代来改变通用方案，从而产生相应不同的产物。以下合成的描述提供了关于起始材料可以如何变化以提供相应的产物的许多实施例。鉴于定义了取代基团的所希望的产物，通常可以通过检查确定必需的起始原料。起始材料通常从商业来源获得或使用公开的方法合成。为了合成作为本公开文本中所述的实施方案的化合物，对待合成的化合物的结构的检查将提供每个取代基团的身份。鉴于本文的实施例，通过简单的检查过程，最终产物的身份通常将使必需的起始材料的身份显而易见。通常，本文所述的化合物在室温和压力下典型地是稳定的和可分离的。
在一些实施方案中，式I的化合物可以通过如方案A和B所示的示例性合成途径合成。
在方案A的一些实施方案中，R2可以是羟基或氯基；R1可以是单羟基-(C1-4烷基)、CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、或
l并且X、Y、和Z是如本文所述的。如方案A所示，首先利用标准偶联条件使化合物A1和化合物A2偶联以得到化合物A3，然后将化合物A3组装到2,6-二羟基苯甲醛A4上以产生式I的化合物。在一些实施方案中，当R1是式I的化合物的单羟基-(C1-4烷基)时，则A1的R1部分的羟基包括本领域已知的羟基保护基团；在利用标准程序使A3与A4偶联之后，可以随后去除所述保护基团，从而产生式I的化合物。
方案A
在方案B的一些实施方案中，R3可以是C2-4烯烃；R2可以是羟基或氯基；R1可以是二羟基-(C2-4烷基)；Q是卤基；PG是羟基保护基团；并且X、Y、和Z是如本文所述的。如方案B所示，首先利用标准偶联条件使化合物B1和化合物B2偶联以得到化合物B3。标准脱保护程序提供化合物B4，然后可以将所述化合物B4装配到2,6-二羟基苯甲醛A4上以产生化合物B5。烯烃的引入(例如经由施蒂乐偶联(Stille coupling))提供化合物B6，然后将化合物B6经由本领域已知的二羟基化程序转化为式I的化合物。
方案B
实施例
包括以下实施例以展示本公开文本的具体实施方案。本领域技术人员应理解，以下实施例中公开的技术代表在本公开文本的实践中很好地起作用的技术，并且因此可以被认为是构成其实践的具体模式。然而，根据本公开文本，本领域技术人员应理解，在不脱离本公开文本的精神和范围的情况下，可以在所公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。
合成实施例
实施例1.(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛，化合物1的合成
根据方案1A合成化合物1。
方案1A
步骤1：2-(3-溴吡啶-2-基)乙-1-醇(1b)的合成。
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(3-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(1a)(4g，16.39mmol，1当量)在四氢呋喃(“THF”)(40mL)中的溶液。这随后是在-78℃下在搅拌的情况下逐滴添加在THF中的二异丁基氢化铝(“DIBAL-H”)(16mL，32.00mmol，1.95当量)。允许将所得的混合物温热至室温并且在25℃下搅拌另外的3h。然后通过添加50mL的饱和NH4Cl将反应淬灭。将所得的溶液用3x100mL的乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并，用2x100mL的盐水洗涤。将分离的有机层经Na2SO4、活性炭干燥，过滤并且然后浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并且用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱以提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 202.0。
步骤2：3-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶(1c)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(3-溴吡啶-2-基)乙-1-醇(1.9g，9.40mmol，1当量)在二甲基甲酰胺(“DMF”)(20mL)中的溶液、1H-咪唑(1.3g，18.81mmol，2当量)、4-二甲基氨基吡啶(“DMAP”)(0.1g，0.94mmol，0.1当量)、叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(2.8g，18.81mmol，2当量)。将所得的溶液加热至50℃并且搅拌2h。将反应混合物冷却并且用2x50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x50mL的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并且用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱以提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 316.1。
可替代地，可以使用叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)保护基团代替叔丁基(氯)二甲基甲硅烷基(TBS)。在典型的条件下，将咪唑(1.5至4当量)和叔丁基(氯)二苯基甲硅烷(TBDPSCl(约1当量)添加到醇1b(1当量)在DCM(3至15V)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1至48小时。这在正常后处理和纯化后得到产物(1c2)。可以根据典型的文献条件使用TBAF(1-3当量)将TBDPS基团去除。可以使用TBDPS作为保护基团合成化合物8和12。
步骤3：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)烟酸甲酯(1d)的合成。
向250-mL密封管中放入3-溴-2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶(2.0g，6.32mmol，1当量)在甲醇(“MeOH”，100mL)中的溶液、三乙基胺(“TEA”，1.3g，12.65mmol，2当量)、和[1,1’-双(二苯基磷烷基)二茂铁]二氯化钯(II)(“Pd(dppf)Cl2”，0.5g，0.63mmol，0.1当量)。将所得的溶液在CO气氛(10atm)下在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物过滤并且将滤液浓缩。将所得的残余物应用到硅胶柱上并且用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱以提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 296.2。
可替代合成：方案1B
方案1B
可替代地，在三乙基胺(2当量)、催化量的乙酸钯(例如，0.02当量)和三叔丁基鏻四氟硼酸盐(例如，0.08当量)的存在下，可以使用甲酸苯酯代替CO气体作为羰基源，以在加热(80℃)下在2至48小时内在乙腈(3至10V)中将溴化物1c2转化为甲酸酯1d2，并且然后通过在碱性水性条件(在3至10V水中的2-8当量K2CO3；50℃至80℃持续多达48小时)下酯的水解直接转化为羧酸1e2。
步骤4：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)烟酸(1e)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸甲酯(1.7g，5.75mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液和LiOH(275.6mg，11.51mmol，2当量)在H2O(5mL)中的溶液。将所得的溶液在25℃下搅拌4h。将水(10ml)添加到反应混合物中，通过过滤收集作为沉淀物的粗产物。然后将粗产物使用以下条件(IntelFlash-1)通过快速-制备型-HPLC纯化：柱，C18硅胶；流动相，H2O:乙腈(“ACN”)＝10:1在10min内增加至H2O:ACN＝3:1，以提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 282.1。
步骤5.(S)-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-3-基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮(1f)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸(1.4g，4.97mmol，1当量)、[(2S)-哌啶-2-基]甲醇(0.9g，7.46mmol，1.5当量)、N,N-二异丙基乙基胺(“DIEA”，1.3g，9.95mmol，2当量)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(“HATU”，2.8g，7.46mmol，1.5当量)和30mL的二氯乙烷(“DCM”)。将所得的反应混合物在25℃下搅拌2h并且然后用60mL的H2O稀释。将有机相用3x50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并且用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱以提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 379.2。
步骤6和7：(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(化合物1)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入[(2S)-1-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)哌啶-2-基]甲醇(900mg，2.38mmol，1当量)在DCM(8mL)中的溶液、2,6-二羟基苯甲醛(656.7mg，4.75mmol，2当量)、和三苯基膦(“PPh3”，1247.0mg，4.75mmol，2当量)。这随后是在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加偶氮二甲酸二叔丁酯(“DBAD”，1094.8mg，4.75mmol，2当量)在DCM(2mL)中的溶液。将所得的溶液在25℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩并且溶解于20mL THF中。向此溶液中添加四丁基氟化铵(“TBAF”，1243.1mg，4.75mmol，2当量)。允许将所得的混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩以得到粗产物，将所述粗产物用以下条件(制备型-HPLC-006)通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19mm x150mm 5um；流动相，水(10mmoL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(14％相B在8min内达到35％，在1min内保持95％，在1min内降至14％，在1min内保持14％)；检测器，UV 254nm。这提供标题化合物。1HTEM NMR(300MHz,353K,二甲基亚砜(“DMSO”)-d6):δ11.36(s,1H),10.25(s,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.51-723(m,3H),6.7-6.5(m,2H),5.15(s,1H),4.59-3.98(m,3H),3.78(br,2H),3.17-2.86(m,4H),1.83-1.37(m,6H)。LCMS(ES)[M+1]+m/z385.2。
实施例2：(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-甲氧基乙基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛，化合物2
根据方案2合成化合物2。
方案2
步骤1：2-乙烯基吡啶-3-甲酸甲酯(2b)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(3g，17.48mmol，1.00当量)、二噁烷(40mL)、水(4mL)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.39g，34.99mmol，2.00当量)、Cs2CO3(11.40g，34.99mmol，2.00当量)和四(三苯基膦)钯(0)(“Pd(PPh3)4”，2.02g，1.75mmol，0.10当量)的混合物。将所得的溶液在N2下在100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，过滤，并且在真空下浓缩。将所得的残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱通过硅胶柱纯化以得到2 2-乙烯基吡啶-3-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：164.1。
步骤2：2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸甲酯(2c)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-乙烯基吡啶-3-甲酸甲酯(1.5g，9.19mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)和氯化氢水溶液(36％，2mL)的溶液。将所得的溶液在60℃下搅拌48h。将混合物冷却并且然后在真空下浓缩以得到2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸甲酯)。LCMS(ES)[M+1]+m/z：196.1。
步骤3：2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸(2d)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.50g，12.81mmol，1.00当量)、甲醇(30mL)、H2O(6mL)和NaOH(2.56g，64.00mmol，5.00当量)的溶液。将所得的溶液在50℃下搅拌2h。将反应冷却，将pH用添加氯化氢水溶液(2M)调节至6。将混合物用3x50mL的DCM/MeOH(10/1)萃取。将合并的有机层用1x100mL的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以产生(粗品)2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：182.1。
步骤4：[(2S)-1-[[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]羰基]哌啶-2-基]甲醇(2e)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸(600mg，3.31mmol，1.00当量)、二氯乙烷(30mL)、(2S)-哌啶-2-基甲醇(762mg，6.62mmol，2.00当量)、DIEA(855mg，6.62mmol，2.00当量)和HATU(1.89g，4.97mmol，1.50当量)的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌1h。将粗反应混合物过滤并且浓缩。将所得的残余物通过反相制备型HPLC纯化(制备型-C18，20-45μM，120g，Tianjin Bonna-Agela Technologies；经12min的时间在水中的15％CH3CN至在水中的40％CH3CN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％氨)，以提供[(2S)-1-[[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]羰基]哌啶-2-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：279.1。
步骤5：(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-甲氧基乙基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(化合物2)。
向50-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(2S)-1-[[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-基]羰基]哌啶-2-基]甲醇(265mg，0.95mmol，1.00当量)、二氯乙烷(10mL)、2,6-二羟基苯甲醛(263mg，1.90mmol，2.00当量)和PPh3(499mg，1.90mmol，2.00当量)的溶液。在0℃下在N2下添加偶氮二甲酸二苄酯(“DBAD”)(438mg，1.90mmol，2.00当量)在DCM(5mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱硅胶柱来将残余物纯化。将粗反应混合物过滤并且使其经受反相制备型HPLC(Prep-C18，5mMXBridge柱，19×150mm，waters；经6min的时间在水中的22％CH3CN至在水中的42％CH3CN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％三氟乙酸(“TFA”))以提供2-羟基-6-[(1-[羟基[2-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基]哌啶-2-基)甲氧基]环己烷-1-甲醛。1HTEM NMR(300MHz,353K,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),10.28(s,1H),8.56(dd,J＝5.1Hz,1.8Hz,1H),7.78-7.59(m,1H),7.52(t,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.21(m,1H),6.72(s,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.19(s,1H),4.33-4.21(m,3H),3.83-3.57(m,2H),3.30-3.08(m,4H),3.04-2.84(m,2H),2.01-1.82(m,1H),1.82-1.55(m,4H),1.55-1.28(m,1H)。LCMS(ES)[M+1]+m/z:399.1。
实施例3：(S)-3-(3-(2-((2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)丙腈，化合物3
根据方案3合成化合物3。
方案3
步骤1：2-甲酰基烟酸甲酯(3b)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(5g，33.08mmol，1当量)在二噁烷(50mL)中的溶液、(氧代-λ4-硒化(selanylidene))氧烷(二氧化硒)(5.5g，49.61mmol，1.5当量)。在110℃下搅拌16h后将反应混合物冷却至室温，浓缩，并且用100mL的H2O稀释。然后将其用4x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将有机层用200ml的盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将所得的残余物应用到硅胶柱上并且用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱以提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 166.0。
步骤2：(E)-2-(2-氰基乙烯基)烟酸甲酯(3c)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-甲酰基吡啶-3-甲酸甲酯(2.5g，15.14mmol，1当量)在THF(30mL)中的溶液。这随后是在0℃下添加(氰基甲基)膦酸二乙酯(3.2g，18.17mmol，1.2当量)和在0℃下分批添加(叔丁氧基)钾(2.5g，22.71mmol，1.5当量)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。将固体滤出。将滤液用100mL的H2O稀释并且用2x80mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x100mL的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将所得的残余物应用到硅胶柱上并且用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱以提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 189.1。
步骤3：(E)-2-(2-氰基乙烯基)烟酸(3d)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯(1.4g，7.44mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液、NaOH(0.6g，14.88mmol，2当量)在H2O(4mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，将反应用10mL的H2O稀释，将pH用HCl(2mol/L)调节至6-7，并且然后浓缩。将粗产物用以下条件(IntelFlash-1)通过快速-制备型-HPLC纯化：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝10:1在10min内增加至H2O:ACN＝1:1。这提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 175.0。
步骤4：2-(2-氰基乙基)烟酸(3e)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]吡啶-3-甲酸(600mg，3.45mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液、钯碳(“Pd/C”，120mg，1.13mmol，0.33当量)。将所得的溶液在H2气氛(20atm)下在室温下搅拌16h。将固体滤出。将滤液浓缩以得到粗产物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 177.1。
步骤5：(S)-3-(3-(2-(羟基甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)丙腈(3f)的合成。
向50-mL圆底烧瓶中放入2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]吡啶-3-甲酸(550mg，3.16mmol，1当量)在DMF(6mL)中的溶液、[(2S)-哌啶-2-基]甲醇(545.6mg，4.74mmol，1.5当量)、DIEA(816.3mg，6.32mmol，2当量)、HATU(1801.2mg，4.74mmol，1.5当量)。将所得的溶液在室温下搅拌4h。将混合物用40mL的H2O稀释并且用3x30mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用30x30mL的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将所得的残余物用以下条件(IntelFlash-1)通过快速-制备型-HPLC纯化：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝10:1在10min内增加至H2O:ACN＝1:1。这提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 274.1。
步骤6：(S)-3-(3-(2-((2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)丙腈(化合物3)的合成。
向50-mL圆底烧瓶中放入3-[3-[(2S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]丙腈(200mg，0.73mmol，1当量)在DCM(3mL)中的溶液、2,6-二羟基苯甲醛(202.1mg，1.46mmol，2当量)、PPh3(383.8mg，1.46mmol，2当量)。这随后是在0℃下添加DBAD(337.0mg，1.46mmol，2当量)。将所得的混合物在室温下搅拌2h并且然后在真空下浓缩；将残余物用5mL的ACN稀释并且过滤。将粗产物用以下条件(制备型-HPLC-007)通过制备型-HPLC纯化：柱，SunFirePrep C18 OBD柱，150mm 5um 10nm；流动相，水(0.1％甲酸)和MeOH(40％相B在7min内达到55％，在1min内保持95％，在1min内降至40％，在1min内保持40％)；检测器，UV。这提供标题化合物。1HTEM NMR(300MHz,353K,DMSO-d6):δ11.60(br,1H),10.27(br,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.61(m,2H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.16(s,1H),4.49(br,1H),4.32(dd,J＝10.3,6.2Hz,1H),3.21-2.89(m,6H),1.91-1.46(m,6H)。LCMS(ES)[M+1]+m/z 394.1。
实施例4：(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛，化合物4
根据方案4合成化合物4。
方案4
步骤1：2-乙烯基吡啶-3-甲酸甲酯(4b)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(3g，17.48mmol，1.00当量)、二噁烷(40mL)、水(4mL)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.39g，34.99mmol，2.00当量)、Cs2CO3(11.40g，34.99mmol，2.00当量)和Pd(PPh3)4(2.02g，1.75mmol，0.10当量)的混合物。将所得的溶液在N2下在100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，过滤，并且在真空下浓缩。将所得的残余物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱通过硅胶柱纯化以得到2 2-乙烯基吡啶-3-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：164.1。
步骤2：2-乙烯基吡啶-3-甲酸(4c)的合成。
向100-mL圆底烧瓶中放入2-乙烯基吡啶-3-甲酸甲酯(3.0g，18.39mmol，1当量)、MeOH(50mL)、H2O(5mL)和NaOH(3.7g，91.93mmol，5.0当量)的溶液。在50℃下搅拌2h后，将反应混合物冷却，并且将pH用添加HCl水溶液(2M)调节至5。将所得的混合物浓缩并且用100mL的DCM稀释。将固体滤出。将混合物浓缩。这得到2-乙烯基吡啶-3-甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：150.1。
步骤3：(2S)-2-[[(2,2-二甲基-4-氧代-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-5-基)氧基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4e)的合成。
可以根据本领域已知的方法合成化合物4d。
向1000-mL圆底烧瓶中放入5-羟基-2,2-二甲基-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-4-酮(4d，10.0g，51.50mmol，1当量)、THF(300mL)、(2S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22.2g，103.12mmol，2.00当量)和PPh3(40.5g，154.49mmol，3当量)的溶液。在N2下在0℃下逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(“DIAD”，31.2g，154.49mmol，3当量)在THF(30ml)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌4h。将所得的混合物浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱通过硅胶柱将残余物纯化。这得到(2S)-2-[[(2,2-二甲基-4-氧代-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-5-基)氧基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：392.2。
步骤4：2,2-二甲基-5-[[(2S)-哌啶-2-基]甲氧基]-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-4-酮(4f)的合成。
向50-mL圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(2,2-二甲基-4-氧代-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-5-基)氧基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.10mmol，1当量)、DCM(15mL)和HCl/二噁烷(4M，5mL)的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌1h。将所得的混合物浓缩。这得到2,2-二甲基-5-[[(2S)-哌啶-2-基]甲氧基]-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-4-酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：292.2。
步骤5：5-[[(2S)-1-(2-乙烯基吡啶-3-羰基)哌啶-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-4-酮(4g)的合成。
在0℃下向100-mL圆底烧瓶中放入2,2-二甲基-5-[[(2S)-哌啶-2-基]甲氧基]-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-4-酮盐酸盐(1.0g，3.05mmol，1当量)、DCM(50mL，786.50mmol，257.82当量)、2-乙烯基吡啶-3-甲酸(910.0mg，6.10mmol，2.00当量)、DIEA(2.0g，15.25mmol，5当量)和HATU(2.3g，6.10mmol，2当量)的溶液。在室温下搅拌2h后，将反应混合物用50mL的DCM稀释并且用3x50ml的盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱通过硅胶柱将残余物纯化。这得到5-[[(2S)-1-(2-乙烯基吡啶-3-羰基)哌啶-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-4-酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：423.2。
步骤6：2,2-二甲基-5-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基]-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-4-酮(4h)的合成。
向50-mL圆底烧瓶中放入5-[[(2S)-1-(2-乙烯基吡啶-3-羰基)哌啶-2-基]甲氧基]-2,2-二甲基-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-4-酮(650mg，1.54mmol，1当量)、乙醇(20mL)、吡咯烷(218.8mg，3.08mmol，2.00当量)和TEA(311.4mg，3.08mmol，2当量)的溶液。将反应混合物在85℃下搅拌16h，冷却并且在真空中浓缩。将所得的残余物通过用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱通过硅胶柱纯化。这得到2,2-二甲基-5-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基]-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-4-酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：494.3。
步骤7：2-(羟基甲基)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚(4i)的合成。
向50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2,2-二甲基-5-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基]-2,4-二氢-1,3-苯并二噁英-4-酮(500mg，1.01mmol，1当量)和THF(10mL)的溶液。在N2下在-78℃下向其中逐滴添加氢化铝锂在THF中的溶液(“LiAlH4 THF溶液”，2.03mL，1M，2.03mmol，2当量)。将所得的混合物在-78℃下搅拌1h。将反应混合物温热至0℃，并且然后向此混合物中逐滴添加0.07mL的H2O，0.07mL的15％NaOH水溶液和0.21mL的H2O。将混合物温热至室温并且搅拌30分钟。将固体滤出。将滤液浓缩。这得到2-(羟基甲基)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚。LCMS(ES)[M+1]+m/z：440.3。
步骤8：(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(4)的合成。
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(羟基甲基)-3-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚(200mg，0.46mmol，1当量)、DCM(10mL)和MnO2(791.1mg，9.10mmol，20.00当量)的混合物。将所得的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物过滤并且浓缩。将所得的残余物通过反相制备型HPLC纯化(制备型-C18，5mM XBridge柱，19×150mm，waters；经6min的时间在水中的15％MeCN至在水中的35％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％TFA)以提供2-羟基-6-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯甲醛。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.26(s,1H),9.48(s,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.53(t,J＝8.3Hz,1H),7.38(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.73(s,1H),6.61-6.52(m,1H),4.61-4.41(m,1H),4.41-4.25(m,1H),3.60(t,J＝7.2Hz,2H),3.51-2.96(m,8H),2.07-1.84(m,5H),1.81-1.36(m,5H)。LCMS(ES)[M+1]+m/z:438.2。
实施例5：(S)-2-羟基-6-((1-(2-(羟基甲基)苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛，化合物5
根据方案5合成化合物5。
方案5
在方案5中，TBDMSCl是指叔丁基二甲基甲硅烷基氯，并且MsCl是指甲烷磺酰氯。化合物5：MS m/z 370.2[M+H]+，392.2[M+Na]+。
实施例6：(R)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛和(S)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛
方案6A
步骤1：[4-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇(6a)的合成。
向100-mL 3颈圆底烧瓶中添加2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸(2.00g，7.11mmol，1.00当量)、硫代吗啉-3-基甲醇(0.95g，7.13mmol，1.00当量)、DIEA(2.76g，21.32mmol，3.00当量)和DCM(30.00mL)。在0℃下向此混合物中分批添加HATU(3.24g，8.53mmol，1.20当量)。允许将所得的反应混合物温热至室温并且搅拌过夜。然后将反应通过添加30mL的水淬灭。将所得的溶液用3x30mL的二氯甲烷萃取并且将有机层分离，合并并且经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用THF/石油醚(“PE”)(30％)作为洗脱剂应用到硅胶柱上。将合并的级分浓缩以产生[4-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+H]+m/z：397。
步骤2. 2-[[4-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(6b)的合成。
向100-mL 3颈圆底烧瓶中添加[4-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇(1.50g，3.78mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(0.63g，4.56mmol，1.21当量)、PPh3(1.19g，4.54mmol，1.20当量)、和DCM(30.00mL)。在0℃下在搅拌的情况下经20min向此溶液中逐滴添加DIAD(0.92g，4.54mmol，1.20当量)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩。将残余物用THF/PE(25％)作为洗脱剂直接应用到硅胶柱上。将合并的级分浓缩以得到2-[[4-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+H]+m/z：517。
步骤3.化合物6b的手性-HPLC分离。
将外消旋体用以下条件通过手性-HPLC纯化以得到化合物6b的对映异构体1和对映异构体2：柱，Lux Cellulose-4，4.6*100mm，3μm；流动相，A：正己烷B：乙醇(在18min内35％B)；流速：30mL/min；检测器，254。LCMS(ES)[M+H]+m/z：517(对于两种化合物)。
步骤4a.去除TBS基团以得到化合物10，对映异构体1。
在0℃下在搅拌的情况下将在5ml的乙酸乙酯(“EA”)中的HCl(约2M)逐滴添加到在EA(3.00mL)中的化合物6b的对映异构体1(335.00mg，0.65mmol，1.00当量)中。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将溶液的pH值用饱和的NaHCO3调节至8。将所得的溶液用3x10mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和CAN(30％相B在10min内达到40％)；检测器，254。这得到化合物10的对映异构体1，保留时间＝4.06min。LCMS(ES)[M+H]+m/z：403.1；[M+Na]+m/z：425.1。
步骤4b.去除TBS基团以得到化合物10，对映异构体2。
在0℃下在搅拌的情况下将在5ml的EA中的HCl(约2M)逐滴添加到在EA(3.00mL)中的化合物6b的对映异构体2(335.00mg，0.65mmol，1.00当量)中。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将溶液的pH值用饱和的NaHCO3调节至8。将所得的溶液用3x10mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物(200mg)用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和CAN(30％相B在10min内达到40％)；检测器，254。这得到化合物10的对映异构体2，保留时间＝5.40min。LCMS(ES)[M+H]+m/z：403.2；[M+Na]+m/z：425.1。
(R)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛的可替代合成
如方案6B所描绘的，(R)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛可以直接从手性(R)-硫代吗啉-3-基甲醇制造。
方案6B
步骤1
向L-半胱氨酸(100.0g，825.4mmol，1.0当量)在H2O(1.0L)中的溶液中添加NaOH(3.3g，82.5mmol，0.1当量)。将反应混合物冷却至0℃后，逐滴添加环氧乙烷(100.0g，2.26mol，2.75当量)。将所得的溶液在水/冰浴中在0℃-25℃下搅拌3h。将所得的溶液用3x500mL的乙酸乙酯萃取以去除未改变的环氧乙烷。将水层在减压下浓缩。将粗产物与EtOH(200mL)一起研磨1h并且过滤。这得到羟基乙基半胱氨酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：166.2；保留时间0.174min。1H-NMR:(300MHz,D2O,ppm):δ3.83(dd,J＝3.0,6.0Hz,1H),3.67(t,J＝6.0,2H),3.04(dd,J＝14.8,4.4Hz,1H),2.97(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),2.68(t,J＝6.0,2H)。
步骤2
经30min在0℃下向羟基乙基半胱氨酸(130.0g，786.8mmol，1.0当量)和KHCO3(165.4g，1.65mol，2.1当量)在二噁烷(700mL，8.26mol，10.5当量)和H2O(700mL)中的混合物中逐滴添加CbzCl(147.6g，865mmol，1.1当量)。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌5h。将溶剂蒸发掉并且将残余物溶解于DMF(1000mL)中。添加BnBr(148g，0.86mol，1.1当量)并且将所得的混合物在0℃-25℃下搅拌16h。然后将反应通过添加1000mL的水淬灭。将所得的溶液用3x1000mL的EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物应用到用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:5)的硅胶柱上。这得到(2R)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-[(2-羟基乙基)硫烷基]丙酸苄酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：390.5；保留时间1.146min，1H-NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.39-7.33(m,10H),5.83(br,1H),5.26(d,J＝4.7Hz,2H),5.17(s,2H),4.71-4.65(m,1H),3.69-3.63(m,2H),3.09-2.98(m,2H),2.71-2.61(m,2H)。
步骤3
向用氩气的惰性气氛吹扫并且维持的2500-mL 3颈圆底烧瓶中放入(2R)-2-[[(苄氧基)羰基]氨基]-3-[(2-羟基乙基)硫烷基]丙酸苄酯(90.0g，231mmol，1.0当量)、THF(1.0L)、DEAD(48.3g，277mmol，1.2当量)。将反应冷却至0℃后，逐滴添加在THF(100mL)中的PPh3(78.8g，300mmol，1.3当量)。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌16h。将所得的混合物浓缩。将残余物应用到用THF/PE(1:100至1:5)的硅胶柱上。这得到(3R)-硫代吗啉-3,4-二甲酸3,4-二苄酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：372.1；保留时间1.312min。
步骤4
向2500-mL 3颈圆底烧瓶中放入(3R)-硫代吗啉-3,4-二甲酸3,4-二苄酯(100.0g，269mmol，1.0当量)、DCM(1.0L)。将反应冷却至0℃，逐滴添加TMSI(161.6g，0.81mol，3当量)。将所得的溶液在水/冰浴中在0℃-25℃下搅拌1h。然后将反应通过添加100mL的MeOH淬灭。将所得的混合物浓缩。将溶液的pH值用HCl(2mol/L)调节至1。将所得的溶液用2x500mL的MTBE萃取，并且将水层合并。采用NaHCO3(2mol/L)将pH调节至8。将所得的溶液用3x500mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。这得到(3R)-硫代吗啉-3-甲酸苄酯LCMS(ES)[M+1]+m/z:238.1；保留时间1.026min；1H-NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.43-7.33(m,5H),5.25(s,2H),3.74(dd,J＝8.6,3.4Hz,1H),3.40(ddd,J＝12.5,4.9,3.0Hz,1H),3.04(ddd,J＝12.5,9.8,2.7Hz,1H),2.90(ddd,J＝13.2,3.4,1.3Hz,1H),2.82(dd,J＝13.3,8.6Hz,1H),2.70(ddd,J＝12.9,9.8,3.0Hz,1H),2.48(dddd,J＝13.3,4.9,2.7,1.3Hz,1H)。
步骤5
在0℃下向LiAlH4(13.2g，347mmol，1.5当量)在THF(1000mL)中的悬浮液中逐滴添加在THF(100mL)中的(3R)-硫代吗啉-3-甲酸苄酯(55.0g，231.7mmol，1.0当量)。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌3h后，然后通过添加100g的Na2SO4·10H2O将反应淬灭。将所得的溶液用500mL的THF稀释，并且将固体滤出。将所得的混合物浓缩，并且将残余物应用到用THF/PE(1:50至2:1)的硅胶柱上。这得到(3R)-硫代吗啉-3-基甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z:134.1；保留时间0.464min；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ4.64(br,1H),3.26-3.17(m,2H),2.81-2.68(m,4H),2.43-2.26(m,4H)。
步骤6
向300-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸(20.00g，71.06mmol，1.00当量)、(3R)-硫代吗啉-3-基甲醇(10.41g，78.14mmol，1.10当量)、DCM(300.00mL)、和DIEA(18.37g，142.13mmol，2.00当量)。这随后是在0℃下分批添加HATU(32.43g，85.28mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌3h。然后将反应通过添加200mL的水淬灭。将所得的溶液用3x200mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物应用到用THF/PE(30％)的硅胶柱上。这得到[(3R)-4-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+H]+m/z：397.30。
步骤7
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的1000-mL 3颈圆底烧瓶中放入2,6-二羟基苯甲醛(7.52g，54.45mmol，1.20当量)、[(3R)-4-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇(18.00g，45.38mmol，1.00当量)、PPh3(14.28g，54.46mmol，1.20当量)、和DCM(400.00mL)。这随后是在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(11.01g，54.46mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将残余物应用到用THF/PE(15％)的硅胶柱上。这得到2-[[(3R)-4-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+H]+m/z：517.35。
步骤8
向500-mL圆底烧瓶中放入2-[[(3R)-4-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(13.50g，26.13mmol，1.00当量)和EA(20.00mL)。在0℃下在搅拌的情况下向以上逐滴引入在EA中的HCl(g)(52.25mL，104.50mmol，4.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加80mL的水淬灭。将溶液的pH值用饱和的Na2CO3调节至7-8。将所得的溶液用3x100mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层合并并且在减压下在烘箱中干燥，并且浓缩。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和ACN(30％相B在11min内达到50％)；检测器，254。这得到2-羟基-6-[[(3R)-4-[2-(2-羟基乙基)吡啶-3-羰基]硫代吗啉-3-基]甲氧基]苯甲醛。
手性HPLC条件如下：仪器：SHIMADZU LC-20AT；流动相A：正己烷(0.1％TFA)；流动相B：乙醇；相B的浓度：50.0％；流速：1.000mL/min；柱：Lux Cellulose-4，4.6*100mm，3μm。手性HPLC保留时间＝5.41min。
LCMS(ES,m/z):[M+H]+:403.2；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.80-11.73(m,1H),10.33(br,1H),8.56(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.90-7.39(m,2H),7.37-7.19(m,1H),6.81-6.63(m,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.49-4.60(m,1H),4.60-4.05(m,2H),3.88-3.36(m,4H),3.20-2.61(m,6H),2.43(d,J＝12.6Hz,1H)。
基于方案6B的产物，确定的是，化合物10对映异构体2对应于(R)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛。
实施例7：(S)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛，化合物8
根据方案7合成化合物8。
方案7
步骤1：(R)-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)吗啉代)甲酮(7a)的合成。
向2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸(1.50g，5.33mmol，1.00当量)和(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.98g，6.39mmol，1.20当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加DIEA(2.07g，15.99mmol，3.00当量)，然后经5min分批添加HATU(2.43g，6.39mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，用50mL的H2O稀释。将所得的溶液用2x30mL的二氯甲烷萃取并且将有机层分离，合并，经无水硫酸钠干燥，并且过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将所述残余物用乙酸乙酯/石油醚(2/1)作为洗脱剂在硅胶柱上纯化。这得到(R)-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)吗啉代)甲酮。LCMS(ES)[M+H]+m/z：381.2。
步骤2.(S)-2-((4-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(7b)的合成。
将(R)-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)吗啉代)甲酮(600mg，1.57mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(261mg，1.89mmol，1.20当量)、和PPh3(496mg，1.89mmol，1.20当量)在DCM(10mL)中的溶液用氮气的惰性气氛吹扫并且维持。经5min在0℃下在搅拌的情况下向此混合物中逐滴添加DIAD(382mg，1.89mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌1h，用20mL的H2O稀释。将所得的溶液用2x20mL的二氯甲烷萃取并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且过滤。将滤液浓缩以得到粗产物，将所述粗产物用以下条件(IntelFlash-1)通过快速-制备型-HPLC纯化：柱，C18硅胶；流动相，H2O(0.1％HCOOH)/乙腈(“ACN”)＝2/1在18min内增加至H2O(0.1％HCOOH)/ACN＝1/4；检测器，UV 254nm。这得到(S)-2-((4-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+H]+m/z：501.2。
步骤3.(S)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛(8)的合成。
将甲酸(HCOOH，1ml)添加到(S)-2-((4-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(450mg，0.89mmol，1.00当量)在ACN(5.00mL)中的溶液中。将所得的溶液在40℃下搅拌3h，冷却至室温并且用5mL的ACN稀释。将混合物浓缩以得到粗产物，将所述粗产物用以下条件(2#SHIMADZU(HPLC-01))通过制备型-HPLC纯化：柱，Atlantis HILIC OBD柱，19*150mm*5um；流动相，水(0.1％FA)和ACN(37％相B在10min内达到45％)；检测器，UV 254nm。这得到(S)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛。LCMS(ES)[M+H]+m/z：387.1。
实施例8.(S)-2-羟基-6-((1-(2-(羟基甲基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛，化合物11
根据方案8合成化合物11。
方案8
步骤1：3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物的合成
在0℃下向2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(15.00g，99.23mmol，1.0当量)在DCM(150mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(“m-CPBA”，34.4g，199.34mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应用饱和的Na2CO3水溶液(100mL)淬灭，并且将有机相分离出来并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(10/1)通过硅胶柱纯化，提供3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物。LCMS(ES)[M+H]+m/z：168。
步骤2.2-(乙酰氧基甲基)烟酸甲酯的合成
将3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物(8.00g)在乙酸酐(80mL)中的混合物在140℃下加热5h。冷却至室温后，将过量的液体在减压下去除，并且将残余物悬浮于水(50mL)中并且用3x50mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(15％)通过硅胶柱纯化，提供2-(乙氧基甲基)烟酸甲酯。LCMS(ES)[M+H]+m/z：210。
步骤3.2-(羟基甲基)烟酸甲酯的合成
向2-(乙氧基甲基)烟酸甲酯(7.90g，37.76mmol，1.0当量)在MeOH(80mL)中的溶液中添加乙酰氯(3.60g，45.86mmol，1.2当量)。将反应溶液在室温下搅拌过夜；然后，将溶剂在减压下去除，并且将所得的残余物溶解于水(20mL)中。将pH用NaHCO3固体调节至8并且用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)通过硅胶柱纯化，得到2-(羟基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：168。
步骤4.2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酸甲酯的合成
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(羟基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.80g，16.75mmol，1.0当量)、DCM(40mL)、和咪唑(2.27g，33.34mmol，2.0当量)。这随后是在0℃下添加叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.04g，26.81mmol，1.6当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加水(30mL)淬灭，用3x50mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机相经无水硫酸盐干燥并且过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(10％)通过硅胶柱纯化，得到2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：282。
步骤5.2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酸的合成
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酸甲酯(4.20g，14.92mmol，1.0当量)、MeOH(30mL)、和H2O(15mL)。这随后是在0℃下添加LiOH.H2O(1.25g，29.79mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩以去除溶剂，并且将残余物的pH值用柠檬酸调节至7。将溶液过滤，并且将固体在红外线灯下干燥。获得2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：268。
步骤6.(S)-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮的合成
向50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酸(615mg，2.30mmol，1.0当量)、(2S)-哌啶-2-基甲醇(318mg，2.76mmol，1.2当量)、DCM(10mL)、DIEA(594mg，4.60mmol，2.0当量)。这随后是在0℃下添加HATU(1.05g，2.76mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(80％)通过硅胶柱纯化。获得(S)-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：365。
步骤7.(S)-2-((1-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛的合成
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的40-mL小瓶中放入(S)-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮(316mg，0.87mmol，1.0当量)、2,6-二羟基苯甲醛(143mg，1.04mmol，1.2当量)、PPh3(340mg，1.30mmol，1.5当量)、和THF(15mL)。这随后是在0℃下添加DIAD(262mg，1.30mmol，1.5当量)。添加后，将反应溶液在室温下搅拌过夜并且然后浓缩以去除溶剂。将所得的残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)通过硅胶柱纯化。获得(S)-2-((1-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：485。
步骤8.(S)-2-羟基-6-((1-(2-(羟基甲基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛的合成
向50-mL圆底烧瓶中放入在EA(3ml)中的(S)-2-((1-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(250mg，0.52mmol，1.0当量)。在0℃下向以上溶液中添加HCl(g)(在EA中的2M)(5.0mL)，允许将混合物在室温下搅拌1h。然后将反应通过添加水(20mL)稀释，并且将溶液的pH值用NaHCO3固体调节至8并且用3x20mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，并且将残余物用以下条件(2#SHIMADZU(HPLC-01))通过制备型-HPLC纯化：柱，Kinetex EVO C18柱，21.2*150，5um，流动相，水(0.1％甲酸)和CH3CN(10％相B在15min内达到90％)，检测器，UV 254nm。获得(S)-2-羟基-6-((1-(2-(羟基甲基)烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛。LCMS-PH-(ES,m/z)：[M+H]+：371.1；[M+Na]+：393.1。
实施例9.(S)-2-羟基-6-((4-(2-(羟基甲基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛，化合物12
根据方案9A合成化合物12。
方案9A
步骤1：(R)-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)吗啉代)甲酮的合成
在0℃下向2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-甲酸(530mg，1.98mmol，1.0当量)、(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(364mg，2.38mmol，1.2当量)、和DIEA(768mg，5.94mmol，3.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加HATU(905mg，2.38mmol，1.2当量)。将反应溶液在室温下搅拌3h。然后将溶液浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(60％)通过硅胶柱纯化。获得(R)-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)吗啉代)甲酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：367。
步骤2.(S)-2-((4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛的合成
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的40-mL小瓶中放入(R)-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)吗啉代)甲酮(630mg，1.72mmol，1.0当量)、2,6-二羟基苯甲醛(284mg，2.06mmol，1.2当量)、PPh3(540mg，2.06mmol，1.2当量)、THF(20mL)。这随后是在0℃下添加DBAD(474mg，2.06mmol，1.2当量)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将溶液在真空中浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)通过硅胶柱纯化。获得(S)-2-((4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：487。
步骤3.(S)-2-羟基-6-((4-(2-(羟基甲基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛的合成
向25-mL圆底烧瓶中放入(S)-2-((4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(380mg，0.78mmol，1.0当量)。在0℃下向以上中添加在EA(5mL)中的HCl(g)(2M)。将反应溶液在室温下搅拌1h。然后将反应通过添加水(10mL)淬灭，并且将溶液的pH值用NaHCO3固体调节至8并且用3x10mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物用以下条件(2#SHIMADZU(HPLC-01))通过制备型-HPLC纯化：柱，Kinetex EVO C18柱，21.2*150，5um，流动相，水(0.1％甲酸)和CH3CN(10％相B在15min内达到50％)，检测器，UV 254nm。获得(S)-2-羟基-6-((4-(2-(羟基甲基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛。LCMS：(ES,m/z)：[M+H]+：373.1；[M+Na]+：395.1。
可替代合成：方案9B.
可替代地，可以使用方案9A中所述的相似程序如方案9B中所示合成化合物12。
方案9B
可以使用本领域已知的方法(例如，四氢硼酸钠；在15℃下在四氢呋喃中的乙酸；持续4h)将化合物9c转化为9d。然后，可以使用甲硅烷基保护基团(诸如TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基))，使用如方案9A中所述的相似的条件将中间体8e2转化为化合物12。
实施例10.(S)-2-羟基-6-((4-(2-(羟基甲基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛和(R)-2-羟基-6-((4-(2-(羟基甲基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛方案10A
步骤1.(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)硫代吗啉代)甲酮的合成
在氮气下在0℃下向2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-甲酸(1.20g，4.50mmol，1.00当量)和硫代吗啉-3-基甲醇盐酸盐(912mg，5.40mmol，1.20当量)在DMF中的溶液中添加DIEA(909mg，9.00mmol，2.00当量)。这随后是在0℃下分若干批添加HATU(2.05g，5.40mmol，1.20当量)。允许将混合物缓慢温热至室温并且搅拌16h。将反应用水(100mL)稀释并且用3x100mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x50mL的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物应用到硅胶柱上并且用乙酸乙酯/石油醚(从0％至100％乙酸乙酯)洗脱。去除溶剂产生[4-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：383。
步骤2. 2-((4-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛的合成
经15min向[4-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇(1.20g，3.14mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(519mg，3.76mmol，1.20当量)、和PPh3(0.99g，3.76mmol，1.20当量)在THF(50.0mL)中的混合物中在氮气下在0℃下逐滴添加DBAD(0.87g，3.76mmol，1.20当量)在THF(1mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物应用到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:0)洗脱。去除溶剂后，这产生2-[[4-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：503。
步骤3.化合物10b的手性-HPLC分离。
将外消旋2-[[4-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛用以下条件通过手性-制备型-HPLC纯化：Agela HP-Flash(模型：HP-1000)；流动相：A：正己烷/DCM＝5/1；B：乙醇；流速：30mL/min；柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*50mm，3μm；和梯度：在15min内20％B；220nm。
这得到化合物10b的对映异构体1和2的每一种(各自的Rt＝10min和12min)。LCMS(ES)[M+1]+m/z：503。
步骤4a.去除TBS基团以得到化合物13，对映异构体1。
向化合物10b的对映异构体1(119mg，0.24mmol，1.00当量)在THF(10.0mL)中的溶液中添加三乙基胺三氢氟酸盐(“TEA.3HF”)(458mg，2.84mmol，12.0当量)。将反应在室温下搅拌16h。去除溶剂，并且将残余物应用到C18硅胶柱上，其中相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈；流速：1.5mL/min；梯度：在1.2min内5％B至100％B，保持0.6min。这得到化合物13，对映异构体1。RT＝3.614min；LCMS(ES,m/z)：[MH]+389.1。
步骤4b.去除TBS基团以得到化合物13，对映异构体2。
向化合物10b的对映异构体2(120mg，0.24mmol，1.00当量)在THF(10.0mL)中的溶液中添加TEA.3HF(461mg，2.87mmol，12.0当量)。将混合物在室温下搅拌16h。去除溶剂，并且将残余物应用到C18硅胶柱上，其中相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈；流速：1.5mL/min；梯度：在1.2min内5％B至100％B，保持0.6min。这得到化合物13，对映异构体2。RT＝4.387min；LCMS(ES,m/z)：[MH]+389.1；[MNa]+411.1。
(R)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛的可替代合成
可替代地，如方案10B所描绘的，(R)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛可以直接从手性(R)-硫代吗啉-3-基甲醇制造。
方案10B
步骤1
向2-L三颈圆底烧瓶中放入(3-溴吡啶-2-基)甲醇(50g，0.267mol，1.0当量)在DCM(1.0L)中的溶液和1H-咪唑(36.4g，0.534mol，2.0当量)。将混合物冷却至0℃后，分三批添加叔丁基(氯)二甲基甲硅烷(48.1g，0.320mol，1.2当量)。将反应溶液温热至室温并且搅拌4h。将反应混合物用H2O(1.0L)稀释并且用2x500mL的DCM萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)通过硅胶柱纯化以提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 302.d
步骤2
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的2-L三颈圆底烧瓶中放入3-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(70.0g，0.233mol，1.0当量)在THF(700mL)中的溶液。这随后是在-78℃下在搅拌的情况下逐滴添加n-BuLi(在己烷中的2.5M)(102.5mL，0.256mol，1.1当量)。添加后，将混合物搅拌0.5h，并且在相同的温度下添加氯甲酸乙酯(37.8g，0.350mol，1.5当量)并且搅拌1h。然后将反应通过添加500mL的NH4Cl水溶液淬灭并且用2x600mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:4)通过硅胶柱纯化以提供标题化合物。LCMS(ES)[M+1]+m/z 296。
步骤3
向1-L三颈圆底烧瓶中放入2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酸乙酯(38.6g，0.131mol，1.0当量)、MeOH(400mL)、和H2O(200mL)。这随后是在0℃下添加LiOH.H2O(11.0g，0.262mol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物的pH值用柠檬酸调节至7。将溶液过滤，并且将固体在红外线灯下干燥。获得2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)烟酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：268。
步骤4
如方案6B中所述制备化合物6h。在0℃下向2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-甲酸(10.0g，37.3mmol，1.0当量)、DIPEA(12.1g，93.5mmol，2.5当量)和HATU(17.06g，44.877mmol，1.20当量)在DMF(100mL)中的溶液中分批添加(3R)-硫代吗啉-3-基甲醇(4.98g，37.397mmol，1.00当量)。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌4h。然后将反应通过添加200mL的水淬灭。将所得的溶液用3x200mL的乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物应用到用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:10)的硅胶柱上。这得到[(3R)-4-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z:383.2；保留时间1.138min。1H-NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.60(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.67-7.53(m,1H),7.29-7.25(m,1H),5.37-4.90(m,2H),4.86-4.74(m,1H),4.38-4.22(m,1H),3.90-3.61(m,1H),3.58-3.42(m,2H),3.25-3.12(m,1H),2.94-2.39(m,4H),0.96-0.88(m,9H),0.21-0.01(m,6H)。
步骤5
在Ar气氛下将[(3R)-4-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇(11.0g，28.7mmol，1.0当量)、2,6-二羟基苯甲醛(4.7g，34.5mmol，1.2当量)和PPh3(9.8g，37.3mmol，1.3当量)在DCM(1.1L)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加DBAD(7.28g，230.2mmol，1.1当量)在DCM(100mL)中的溶液。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌16h。将反应在真空下浓缩。将残余物应用到用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:5)的硅胶柱上。这得到2-[[(3R)-4-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：503.2；保留时间1.223min。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.74(br,1H),10.24(br,1H),8.59(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.88-7.41(m,3H),6.76-6.54(m,2H),5.44-5.32(m,1H),4.90-4.44(m,4H),3.37-3.18(m,2H),3.22-2.69(m,4H),0.89-0.72(m,9H),0.13-0.11(m,6H)。
步骤6
向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[[(3R)-4-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(13.6g，27.0mmol，1.0当量)和THF(150mL)。将反应冷却至0℃后，逐滴添加TEA·3HF(13.0g，80.9mmol，3.0当量)的溶液。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌5h。将溶液的pH值用NaHCO3(2mol/L)调节至8。将所得的溶液用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，并且将有机层合并并且浓缩。将粗产物用以下条件(IntelFlash-1)通过快速-制备型-HPLC纯化：柱，C18硅胶；流动相，MeCN＝10/90增加至MeCN＝90/10；检测器，220。这得到2-羟基-6-[[(3R)-4-[2-(羟基甲基)吡啶-3-羰基]硫代吗啉-3-基]甲氧基]苯甲醛。LCMS(ES,m/z)：[M+H]+：389.1；保留时间1.060min。
分析型SFC保留时间：3.641min。针对SFC的条件如下：仪器名称：Shimadzu LC30ADSF；柱：OD-3，100*3.0mm，3um；柱ID：OD3SCK-TG002；烘箱温度：35C；总流量：2.5000mL/min；泵B的起始浓度：10.0％；BPR压力：15.00MPa。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.77(br,1H),10.30(br,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.76-7.36(m,3H),6.75-6.52(m,2H),5.45-4.07(m,6H),3.46-2.72(m,5H),2.51-2.39(m,1H)。
基于方案10B的产物，确定的是，化合物13对映异构体1对应于(R)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基乙基)烟酰基)硫代吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛。实施例11.(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛，化合物14
根据方案11合成化合物14。
方案11
步骤1.1-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯的合成
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入通过冰水冷却至0℃的2-(2-溴苯基)乙醇(10.0g，49.7mmol，1.00当量)和DMF(100mL)，并且然后分若干批添加NaH(2.39g，99.5mmol，2.00当量)。将所得的溶液在0℃下搅拌40min，并且然后经15min在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加MeI(10.59g，74.610mmol，1.50当量)。允许将所得的溶液温热至室温并且搅拌另外的5h。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得的溶液用3x100mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷(1:3)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到1-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：215。
步骤2.2-(2-甲氧基乙基)苯甲酸乙酯的合成
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入1-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯(10.0g，46.5mmol，1.00当量)和THF(100mL)。将混合物冷却至-78℃，并且将正丁基锂(39mL，97.7mmol，2.10当量)逐滴添加到溶液中。将所得的溶液在-78℃下搅拌40min，然后逐滴添加氯甲酸乙酯(7.57g，69.757mmol，1.50当量)。将所得的溶液在-78℃下搅拌另外的5min而达到室温并且然后在室温下搅拌另外的16h。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得的溶液用3x100mL的乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-(2-甲氧基乙基)苯甲酸乙酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：209。
步骤3.2-(2-甲氧基乙基)苯甲酸的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基乙基)苯甲酸乙酯(1.20g，5.76mmol，1.00当量)、LiOH(0.55g，23.0mmol，4.00当量)和THF(15.0mL)、和H2O(3.00mL)。将所得的溶液在油浴中在50℃下搅拌4h。将反应混合物用水/冰浴冷却。将溶液的pH用HCl(2M)调节至5。将所得的溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这得到2-(2-甲氧基乙基)苯甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：181。
步骤4.[(2S)-1-[2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基]哌啶-2-基]甲醇的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基乙基)苯甲酸(550mg，3.05mmol，1.00当量)、(2S)-哌啶-2-基甲醇(421mg，3.66mmol，1.20当量)、HATU(2.32g，6.10mmol，2.00当量)、DIEA(788mg，6.10mmol，2.00当量)和DCM(40.00mL)。将所得的溶液在室温下搅拌4h。将所得的溶液用3x30mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2:5)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到[(2S)-1-[2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基]哌啶-2-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：278。
步骤5.(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛的合成
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL圆底烧瓶中放入[(2S)-1-[2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基]哌啶-2-基]甲醇(470mg，1.70mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(468mg，3.39mmol，2.00当量)、PPh3(888mg，3.39mmol，2.00当量)和THF(30.0mL)。将所得的溶液在0℃下搅拌15min，并且然后逐滴添加DIAD(685mg，3.39mmol，2.00当量)。将所得的溶液在0℃下搅拌15min。在搅拌另外的16h的情况下将所得的溶液温热至室温。将所得的溶液用3x30mL的乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥。将粗产物通过制备型-HPLC纯化[柱：Atlantis HILIC OBD柱，19*150mm*5um；流动相：水(0.1％FA)和ACN(10％相B在10min内达到50％，在10min内达到90％)]。这得到(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z:398。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.64(br,1H),10.29(br,1H),7.50-6.98(m,5H),6.81-6.65(m,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),5.25-5.11(m,1H),4.48(d,J＝11.3Hz,1H),4.29(dd,J＝10.2,6.1Hz,1H),3.65-3.31(m,2H),3.29-2.99(m,2H),3.06(s,3H),2.88-2.63(m,2H),1.92-1.34(m,6H)。
实施例12.(S)-3-(2-(2-((2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)丙腈，化合物15
根据方案12合成化合物15。
方案12
步骤1.2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-溴苯甲酸甲酯(5.00g，23.251mmol，1.00当量)、丙烯腈(12.34g，232.508mmol，10.00当量)、DIEA(6.01g，46.502mmol，2.00当量)、和双(三丁基膦)钯(1.19g，2.325mmol，0.10当量)。将所得的溶液在80℃下搅拌16h。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱剂应用到硅胶柱上。将收集的级分合并并且浓缩。这得到2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯。GCMS M+：187。
步骤2.2-(2-氰基乙基)苯甲酸甲酯的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯(2.40g，12.8mmol，1.00当量)、甲醇(50mL)、和Pd/C(0.24g)。将烧瓶排空并且用氮气冲洗三次，然后用氢气冲洗。将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16h。将固体滤出。将所得的混合物浓缩。这得到2-(2-氰基乙基)苯甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z 190.1。
步骤3.2-(2-氰基乙基)苯甲酸的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2-氰基乙基)苯甲酸甲酯(2.20g，11.627mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)、水(20mL)和氢氧化钠(0.93g，23.252mmol，2.00当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌4h。然后将反应通过添加100mL的水淬灭。将溶液的pH值用HCl(1mol/L)调节至5。通过过滤收集固体。这得到2-(2-氰基乙基)苯甲酸。LCMS(ES)[M-1]-m/z 174.1。
步骤4.3-[2-[(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]丙腈的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2-氰基乙基)苯甲酸(1.80g，10.275mmol，1.00当量)、DCM(30.00mL)、(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]哌啶(2.36g，10.275mmol，1.00当量)、HATU(5.86g，15.412mmol，1.50当量)和DIEA(3.98g，30.824mmol，3.00当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌16h。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。将收集的级分合并并且浓缩。这得到3-[2-[(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]丙腈。LCMS(ES)[M+1]+m/z 387.2。
步骤5.3-[2-[(2S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-羰基]苯基]丙腈的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入3-[2-[(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]丙腈(2.00g，5.173mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)和TBAF(0.27g，1.035mmol，0.20当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌2h。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。将收集的级分合并并且浓缩。这得到3-[2-[(2S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-羰基]苯基]丙腈。LCMS(ES)[M+1]+m/z 273.2。
步骤6.(S)-3-(2-(2-((2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)丙腈的合成
向50-mL圆底烧瓶中放入3-[2-[(2S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-羰基]苯基]丙腈(100.00mg，0.367mmol，1.00当量)、四氢呋喃(8.00mL)、2,6-二羟基苯甲醛(50.72mg，0.367mmol，1.00当量)、PPh3(115.57mg，0.441mmol，1.20当量)、和DIAD(89.10mg，0.441mmol，1.20当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌16h。将所得的混合物在真空下浓缩。将粗反应混合物过滤并且使其经受反相制备型HPLC(制备型-C18，20-45M，120g，TianjinBonna-Agela Technologies；经10min的时间在水中的30％MeCN至在水中的40％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％FA)以提供(S)-3-(2-(2-((2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)丙腈。LCMS(ES)[M+1]+m/z 393.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.72(br,1H),10.21(m,1H),7.67-7.22(m,4H),7.06-6.33(m,2H),5.31-5.15(m,1H),4.70-4.12(m,2H),3.39-3.12(m,2H),2.86-2.67(m,4H),1.93-1.25(m,6H)。
实施例13.(S)-2-羟基-6-((1-(3-(2-羟基乙基)吡啶甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛，化合物16
根据方案13合成化合物16。
方案13
步骤1. 3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-2-甲酸甲酯的合成
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.13g，20.85mmol，1.50当量)、3-溴吡啶-2-甲酸甲酯(3.00g，13.89mmol，1.00当量)、二噁烷(30.00mL)、H2O(6.00mL)、Na2CO3(4.42g，41.66mmol，3.00当量)、和Pd(PPh3)4(1.60g，1.39mmol，0.10当量)。将所得的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将固体滤出，并且将滤液浓缩。将残余物用THF/PE(30％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z 208。
步骤2. 3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-甲酸甲酯的合成
向吹扫的100-mL圆底烧瓶中放入3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-2-甲酸甲酯(2.60g，12.55mmol，1.00当量)、Pd/C(500.00mg，4.69mmol，0.37当量)、和MeOH(30.00mL)。将烧瓶排空并且用氮气冲洗三次，然后用氢气冲洗。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出，并且将滤液浓缩。这得到3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z210。
步骤3. 3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-甲酸的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-甲酸甲酯(2.50g，11.95mmol，1.00当量)、THF(25.00mL)、H2O(5.00mL)、和LiOH.H2O(1.00g，23.83mmol，1.99当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物浓缩并且用HCl(1mol/L)调节至pH 3-4。将所得的溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥并且浓缩。这得到3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z 196。
步骤4. 2-[(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-(2-乙氧基乙基)吡啶的合成
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]哌啶(2.12g，9.22mmol，1.00当量)、3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-甲酸(1.80g，9.22mmol，1.00当量)、DCM(20.00mL)、Et3N(1.87g，18.44mmol，2.00当量)、EDCI(2.12g，11.06mmol，1.20当量)、和HOBt(1.50g，11.06mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加10mL的水淬灭。将所得的溶液用3x20mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥并且浓缩。这得到2-[(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-(2-乙氧基乙基)吡啶。LCMS(ES)[M+1]+m/z 407。
步骤5.[(2S)-1-[3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-羰基]哌啶-2-基]甲醇的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-(2-乙氧基乙基)吡啶(3.00g，7.38mmol，1.00当量)、THF(20.00mL)、和TBAF/THF(14.75mL，14.75mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将残余物用THF/PE(45％)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到[(2S)-1-[3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-羰基]哌啶-2-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z 293。
步骤6. 2-[[(2S)-1-[3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-羰基]哌啶-2-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛的合成
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(2S)-1-[3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-羰基]哌啶-2-基]甲醇(1.70g，5.81mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(0.96g，6.95mmol，1.20当量)、DCM(40.00mL)、和PPh3(1.83g，6.98mmol，1.20当量)。这随后是在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(1.41g，6.98mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌4h。将所得的混合物浓缩。将残余物用THF/PE(30％)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到2-[[(2S)-1-[3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-羰基]哌啶-2-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z 413。
步骤7.(S)-2-羟基-6-((1-(3-(2-羟基乙基)吡啶甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛的合成
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[[(2S)-1-[3-(2-乙氧基乙基)吡啶-2-羰基]哌啶-2-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(500.00mg，1.21mmol，1.00当量)和DCM(20.00mL)。这随后是在-78℃下在搅拌的情况下逐滴添加BBr3/DCM(12.12mL，12.12mmol，10.00当量)。将所得的溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应通过添加20mL的水/冰淬灭。将所得的溶液用3x20mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物通过制备型-HPLC纯化[柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和AcCN(30％相B在11min内达到60％)；检测器，254。这得到(S)-2-羟基-6-((1-(3-(2-羟基乙基)吡啶甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛。LCMS:(ES,m/z):[M+1]+385.0。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.29(d,J＝6.6Hz,1H),8.40-8.35(m,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.57-7.44(m,1H),7.36(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.63-6.46(m,1H),5.20(s,1H),4.68-4.40(m,2H),4.33-4.20(m,1H),3.67-3.56(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.22-3.00(m,2H),2.79-2.59(m,2H),1.92-1.53(m,6H)。
实施例14.(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛，化合物17
根据方案14合成化合物17。
方案14
步骤1. 2-溴-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚的合成
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL圆底烧瓶中放入[(2S)-1-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲酰基]哌啶-2-基]甲醇(5.00g，0.017mmol，1.00当量)在THF(50mL)中的溶液、2-溴苯-1,3-二醇(3.27g，0.017mmol，1当量)、DIAD(4.19g，0.021mmol，1.2当量)、和PPh3(5.44g，0.021mmol，1.2当量)。将所得的溶液在冰/盐浴中在0℃下搅拌1h，然后从浴中移出并且允许在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得的溶液用100mL的乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-溴-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚。LCMS(ES)[M+1]+m/z 460.2。
步骤2. 2-[2-[(2S)-2-(2-溴-3-羟基苯氧基甲基)哌啶-1-羰基]苯基]乙醛的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-溴-3-[[(2S)-1-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚(3.00g，6.517mmol，1.00当量)和在EtOAc中的1M HCl(20mL)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物在真空下浓缩。这得到2-[2-[(2S)-2-(2-溴-3-羟基苯氧基甲基)哌啶-1-羰基]苯基]乙醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z 432.2。
步骤3. 2-溴-3-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚的合成
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[2-[(2S)-2-(2-溴-3-羟基苯氧基甲基)哌啶-1-羰基]苯基]乙醛(2.20g，0.005mmol，1.00当量)在MeOH(10mL)中的溶液、吡咯烷(0.54g，0.008mmol，1.5当量)、MeOH(1当量)、和NaBH4(0.48g，0.013mmol，2.5当量)。将所得的溶液在冰/盐浴中在0℃下搅拌1h。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得的溶液用100mL的二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(1:10)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-溴-3-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚。LCMS(ES)[M+1]+m/z 487.2。
步骤4. 2-乙烯基-3-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚的合成
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的25-mL圆底烧瓶中放入在二噁烷(10mL)中的2-溴-3-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚(600.00mg，1.231mmol，1.00当量)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(189.59mg，1.231mmol，1当量)、K2CO3(340.24mg，2.462mmol，2当量)、和Pd(dppf)Cl2(45.03mg，0.062mmol，0.05当量)。将所得的溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜。然后将反应通过添加水淬灭。将所得的溶液用100mL的二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-乙烯基-3-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚。LCMS(ES)[M+1]+m/z 435.1。
步骤5.(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛的合成
向10-mL圆底烧瓶中放入2-乙烯基-3-[[(2S)-1-[2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基]苯酚(120.00mg，0.276mmol，1.00当量)在丙酮(5mL)中的溶液、NaIO4(118.12mg，0.552mmol，2当量)在H2O(2mL)中的溶液、和K2OsO4.2H2O(10.17mg，0.028mmol，0.1当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤出，并且将滤液浓缩。将残余物用ACN:H2O(1:4)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(S)-2-羟基-6-((1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z437.3。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.02(br,1H),10.46-10.32(m,1H),7.53-7.29(m,3H),7.28-7.12(m,2H),6.64-6.38(m,2H),5.66-5.21(m,1H),4.49-3.99(m,2H),3.58-2.36(m,10H),2.16-1.16(m,10H)。
实施例15.(S)-2-羟基-6-((1-(3-(2-羟基乙基)吡嗪-2-羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛，化合物19
根据方案15合成化合物19。
方案15
步骤1. 3-乙烯基吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL圆底烧瓶中放入3-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(5.00g，23.04mmol，1.00当量)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.26g，27.66mmol，1.20当量)、二噁烷(60.00mL)、H2O(10.00mL)、K2CO3(6.37g，46.08mmol，2.00当量)、和Pd(dppf)Cl2(1.69g，2.30mmol，0.10当量)。将所得的溶液在80℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温。将固体滤出。将滤液浓缩，并且将所得的残余物用THF/PE(15％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到3-乙烯基吡嗪-2-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：165。
步骤2. 3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酸的合成
向250-mL圆底烧瓶中放入3-乙烯基吡嗪-2-甲酸甲酯(3.50g，21.32mmol，1.00当量)、MeOH(40.00mL)、和NaOMe(3.46g，64.05mmol，3.00当量)。将所得的溶液在70℃下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将溶液的pH值用HCl(1mol/L)调节至2-3。将所得的混合物浓缩。将残余物用MeOH/DCM(10％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：183。
步骤3.[(2S)-1-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吡咯烷-2-基]甲醇的合成
向250-mL 3颈圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酸(1.50g，8.23mmol，1.00当量)、脯氨醇(0.83g，8.21mmol，1.00当量)、DIEA(3.19g，24.70mmol，3.00当量)、和DMF(30.00mL)。这随后是在0℃下分批添加HATU(3.76g，9.88mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和MeCN(5％相B在10min内达到20％)；检测器，254。这得到[(2S)-1-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吡咯烷-2-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：266。
步骤4. 2-羟基-6-[[(2S)-1-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛的合成
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(2S)-1-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吡咯烷-2-基]甲醇(1.00g，3.77mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(0.62g，4.49mmol，1.19当量)、PPh3(1.19g，4.52mmol，1.20当量)、和DCM(30.00mL)。这随后是在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(0.91g，4.52mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将残余物用EA/DCM(10％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-羟基-6-[[(2S)-1-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛。LCMS(ES,m/z)：[M+H]+：386.2
步骤5.(S)-2-羟基-6-((1-(3-(2-羟基乙基)吡嗪-2-羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛的合成
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-羟基-6-[[(2S)-1-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛(360.00mg，0.93mmol，1.00当量)和DCM(10.00mL)。这随后是在-78℃下在搅拌的情况下逐滴添加BBr3/DCM(9.34mL，9.34mmol，10.00当量)。将所得的溶液在0℃下搅拌2h。然后将反应通过添加20mL的水/冰淬灭。将所得的溶液用3x20mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和ACN(20％相B在11min内达到50％)；检测器，254。这得到(S)-2-羟基-6-((1-(3-(2-羟基乙基)吡嗪-2-羰基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:372。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),10.34(s,1H),8.66(t,J＝2.4Hz,1H),8.51-8.46(m,1H),7.57–7.40(m,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.55-6.33(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.34(d,J＝4.9Hz,2H),3.93-3.63(m,3H),3.38-3.19(m,2H),3.06-2.76(m,2H),2.23-1.87(m,3H),1.84-1.74(m,1H)。
实施例16. 2-羟基-6-{[(3S)-4-[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-羰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，化合物20
根据方案16合成化合物20。
方案16
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL圆底烧瓶中放入2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(10.0g，58.28mmol，1.0当量)、二噁烷(100mL)、三丁基(乙烯基)锡烷(37.0g，116.56mmol，2.0当量)、和Pd(dppf)Cl2(4.26g，5.83mmol，0.1当量)。将混合物在油浴中在80℃下搅拌12h。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。获得2-乙烯基吡啶-3-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：164。
步骤2
向250-mL圆底烧瓶中放入2-乙烯基吡啶-3-甲酸甲酯(7.80g，47.90mmol，1.0当量)和MeOH(50mL)、HCl(c)(8.0mL)。将反应溶液在油浴中在90℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温。获得2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐并且不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS(ES)[M-HCl+1]+m/z：196。
步骤3
向250-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(7.0g，30.30mmol，1.0当量)、MeOH/H2O(1:2)(150mL)、和NaOH(2.40g，60.60mmol，2.0当量)。将混合物在油浴中在50℃下搅拌2h。冷却至室温后，将溶液在减压下浓缩。将残余物的pH值用(6M)HCl调节至6并且用以下条件通过C18-120g柱纯化：CH3CN/H2O在12min内从5％增加至60％。获得2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸盐酸盐。LCMS(ES)[M-HCl+1]+m/z：182。
步骤4
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸盐酸盐(1.0g，4.60mmol，1.0当量)、DMF(20mL)、DIEA(2.38g，18.40mmol，4.0当量)、和(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.85g，5.51mmol，1.2当量)。这随后是在0℃下分若干批添加HATU(2.10g，5.51mmol，1.2当量)。将反应溶液在室温下搅拌12h。将反应溶液用30mL的H2O稀释并且用3x100mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用3x50mL的盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)通过硅胶柱纯化。获得[(3R)-4-[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-羰基]吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：281。
步骤5
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的10-mL圆底烧瓶中放入[(2S)-1-[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-2-基]甲醇(280mg，1.06mmol，1.0当量)、THF(10mL)、2,6-二羟基苯甲醛(176mg，1.27mmol，1.2当量)、和PPh3(333mg，1.27mmol，1.2当量)。将混合物冷却至0℃，然后在搅拌的情况下逐滴添加DBAD(293mg，1.27mmol，1.2当量)在THF(2mL)中的溶液。添加后，将反应溶液在室温下搅拌12h。将所得的混合物在真空中浓缩以去除溶剂，并且将粗产物用以下条件(IntelFlash-1)通过制备型-HPLC纯化：柱：Ascentis ExpressC18，50*3.0mm，2.7um，流动相A：水/0.05％FA，流动相B：CH3CN，流速：1.5mL/min，梯度：在1.2min内5％B至100％B，保持0.6min。这导致2-羟基-6-[[(2S)-1-[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛的分离。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:401.2。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.76(s,1H),10.12(s,1H),8.57(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.73-7.31(m,3H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.1Hz,1H),5.05-4.89(m,1H),4.45-4.33(m,2H),4.11-3.92(m,1H),3.73-3.35(m,6H),3.20-2.79(m,6H)。
实施例17.2-羟基-6-{[(3S)-4-[3-(2-羟基乙基)吡嗪-2-羰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，化合物21
根据方案17合成化合物21。
方案17
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-羟基-6-[[(3S)-4-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吗啉-3-基]甲氧基]苯甲醛(500.00mg，1.25mmol，1.00当量)(如方案23中所述制备)、和DCM(10.00mL)。这随后是在-78℃下在搅拌的情况下逐滴添加BBr3/DCM(12.46mL，12.46mmol，10.00当量)。将所得的溶液在0℃下搅拌2h。将所得的溶液用3 x 20 mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和CAN(20％相B在11min内达到50％)；检测器，254。这得到2-羟基-6-[[(3S)-4-[3-(2-羟基乙基)吡嗪-2-羰基]吗啉-3-基]甲氧基]苯甲醛。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:388。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ11.77(d,J＝11.9Hz,1H),10.26(d,J＝13.1Hz,1H),8.68-8.66(m,1H),8.49-8.45(m,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.43(m,1H),6.75-6.49(m,2H),4.99-4.93(m,1H),4.76-4.63(m,1H),4.55-4.32(m,2H),4.14-3.89(m,1H),3.86-3.68(m,2H),3.73-3.61(m,1H),3.66-3.46(m,1H),3.51-3.30(m,2H),3.17-2.80(m,3H)。
实施例18. 2-羟基-6-{[(3S)-4-[2-(2-羟基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，化合物22
根据方案18合成化合物22。
方案18
步骤1
向250-mL圆底烧瓶中放入2-溴苯甲酸甲酯(5.00g，23.251mmol，1.00当量)、二噁烷(60.00mL)、水(10mL)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.91g，34.876mmol，1.50当量)、钠甲烷过氧化钠(peroxoate)(4.98g，46.502mmol，2.00当量)、和四(三苯基膦)钯(0)(2.69g，2.325mmol，0.10当量)。将所得的溶液在80℃下搅拌16h。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。将收集的级分合并并且浓缩。这得到2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z 207.1。
步骤2
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯甲酸甲酯(2.40g，11.637mmol，1.00当量)、甲醇(30.00mL)、和Pd/C(240.00mg)。将烧瓶排空并且用氮气冲洗三次，然后用氢气冲洗。将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌2h。将固体滤出。将所得的溶液浓缩以得到2-(2-乙氧基乙基)苯甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z 209.1。
步骤3
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(2-乙氧基乙基)苯甲酸甲酯(2.00g，9.604mmol，1.00当量)、甲醇(10.00mL)、水(10.00mL)、苛性钠(0.77g，19.251mmol，2.00当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌4h。将所得的溶液用50mL的水稀释。将溶液的pH值用HCl(1mol/L)调节至5。将固体通过过滤收集以得到2-(2-乙氧基乙基)苯甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z 195.1。
步骤4
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2-乙氧基乙基)苯甲酸(1.50g，7.723mmol，1.00当量)、DCM(30.00mL)、(3R)-吗啉-3-基甲醇(0.90g，7.723mmol，1.00当量)、HATU(4.40g，11.584mmol，1.50当量)、和DIEA(2.99g，23.168mmol，3.00当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌2h。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。将收集的级分合并并且浓缩以得到[(3R)-4-[2-(2-乙氧基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z 294.2。
步骤5
向520-mL圆底烧瓶中放入[(3R)-4-[2-(2-乙氧基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲醇(600.00mg，2.045mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)、2,6-二羟基苯甲醛(282.49mg，2.045mmol，1.00当量)、三苯基膦(643.74mg，2.454mmol，1.20当量)、和DIAD(496.28mg，2.454mmol，1.20当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌16h。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。将收集的级分合并并且浓缩。这得到2-[[(3S)-4-[2-(2-乙氧基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z 414.2。
步骤6
向50-mL圆底烧瓶中放入2-[[(3S)-4-[2-(2-乙氧基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(200mg，0.48mmol，1.0当量)、DCM(20mL)。然后在-78℃下逐滴添加三溴化硼(2.4mL，2.4mmol，5.0当量，1M)。将所得的溶液在0℃下搅拌3h。然后将反应通过添加10mL的水淬灭。将所得的溶液用2x20mL的二氯甲烷萃取并且浓缩。将粗反应混合物过滤并且使其经受反相制备型HPLC(制备型-C18，20-45M，120g，Tianjin Bonna-AgelaTechnologies；经10min的时间在水中的25％MeCN至在水中的35％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％FA)以提供2-羟基-6-{[(3S)-4-[2-(2-羟基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z 386.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.76(br,1H),10.29(s,1H),7.62-7.50(m,1H),7.48-6.95(m,4H),6.88-6.48(m,2H),5.00-4.20(m,4H),4.17-3.41(m,7H),3.23-29.5(m,1H),2.94-2.57(m,2H)。
实施例19. 2-羟基-6-{[(3S)-4-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，化合物23
根据方案19合成化合物23。
方案19
步骤1
向500-mL圆底烧瓶中放入苯酞(11.00g，82.008mmol，1.00当量)、H2O(200.00mL，11101.675mmol，135.37当量)、和NaOH(4.92g，123.009mmol，1.50当量)。将所得的溶液在油浴中在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水/冰浴冷却至0℃。将溶液的pH值用HCl(6mol/L)调节至5。通过过滤收集固体。将固体在烘箱中干燥。这得到2-羟基甲基苯甲酸。LCMS(ES)[M-1]-m/z 151.1。
步骤2
向250-mL圆底烧瓶中放入2-羟基甲基苯甲酸(5.00g，32.863mmol，1.00当量)、DCM(100.00mL)、和咪唑(4.47g，65.725mmol，2.00当量)。这随后是在5min内在0℃下分若干批添加TBDPSCl(10.84g，39.435mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的溶液用60mL的水稀释。将所得的溶液用3x100mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层用1x60mL的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物用二氯甲烷/乙酸乙酯(10％EA -20％EA)通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z 391.2。
步骤3
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL圆底烧瓶中放入2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酸(2.00g，5.121mmol，1.00当量)、DCM(120mL)、和草酰氯(1.30g，10.242mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌4h。将所得的混合物在真空下浓缩。向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的另一个250-mL 3颈圆底烧瓶中放入(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.94g，6.145mmol，1.20当量)和TEA(1.55g，15.318mmol，2.99当量)。这随后是在30min内在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰氯(2.00g，4.890mmol，1.00当量)在DCM(30mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的溶液用200mL的DCM稀释。将所得的混合物用1x100mL的1M HCl洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(50％EA)通过硅胶柱色谱法纯化。这得到[(3R)-4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z 490.3。
步骤4
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(3R)-4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)吗啉-3-基]甲醇(1.00g，2.042mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(0.56g，4.084mmol，2.00当量)、PPh3(1.07g，4.084mmol，2.00当量)、和THF(60.00mL)。将所得的溶液在0℃下搅拌15min。这随后是在5min内在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(825.87mg，4.084mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌5h。将所得的溶液用30mL的水稀释。将所得的溶液用3x60mL的二氯甲烷萃取；将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用PE/THF(10％THF)通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-[[(3S)-4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z 610.3。
步骤5
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[[(3S)-4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(0.80g，1.312mmol，1.00当量)、THF(30.00mL)、和TBAF(1.32mL，2.0当量，2M)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的溶液用10mL的水稀释。将所得的溶液用3x60mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用PE/THF(55％THF)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。将粗产物通过快速-制备型-HPLC进一步纯化(制备型-C18，20-45M，120g，Tianjin Bonna-AgelaTechnologies；经10min的时间在水中的35％MeCN至在水中的60％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％FA)。这得到2-羟基-6-[[(3S)-4-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲氧基]苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z 372.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.78(s,1H),10.21(s,1H),7.70-7.21(m,5H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.32-5.15(m,1H),5.03-4.21(m,5H),4.18-3.84(m,2H),3.78-3.55(m,2H),3.42-3.36(m,1H),3.11-2.98(m,1H)。
实施例20. 2-羟基-6-{[(2S)-1-[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲醛，化合物24
根据方案20合成化合物24。
方案20
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-甲酸(1.0g，5.52mmol，1.0当量)、DMF(20mL)、脯氨醇(670mg，6.62mmol，1.2当量)、和DIEA(2.85g，22.08mmol，4.0当量)。这随后是在0℃下分若干批添加HATU(2.52g，6.62mmol，1.2当量)。添加后，将混合物在室温下搅拌12h。将反应溶液用30mL的H2O稀释并且用3x100mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用3*50mL的盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯通过硅胶柱纯化。获得[(2S)-1-[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-2-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：265。
步骤2
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的50-mL圆底烧瓶中放入[(2S)-1-[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-2-基]甲醇(380mg，1.44mmol，1.0当量)、THF(20mL)、2,6-二羟基苯甲醛(199mg，1.44mmol，1.0当量)、和PPh3(377mg，1.44mmol，1.0当量)。将混合物冷却至0℃并且搅拌15min。这随后是在搅拌的情况下逐滴添加DBAD(331mg，1.44mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液。添加后，将反应溶液在室温下搅拌12h。然后将溶液在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用以下条件(IntelFlash-1)通过快速-制备型-HPLC纯化：柱：Ascentis Express C18，50*3.0mm，2.7um，流动相A：水/0.05％FA，流动相B：CH3CN，流速：1.5mL/min，梯度：在1.2min内5％B至100％，保持0.6min。获得2-羟基-6-{[(2S)-1-[2-(2-甲氧基乙基)吡啶-3-羰基]吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲醛。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:385。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.78(s,1H),10.33(s,1H),8.55(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),7.64(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.32-7.28(m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.53(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.79-3.52(m,2H),3.31-3.11(m,2H),3.11(s,3H),3.04-2.79(m,2H),2.24-1.89(m,3H),1.84-1.76(m,1H)。
实施例21. 2-羟基-6-{[(2S)-1-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲醛，化合物25
根据方案21合成化合物25。
方案21
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL圆底烧瓶中放入3-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(5.00g，23.04mmol，1.00当量)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.26g，27.66mmol，1.20当量)、二噁烷(60.00mL)、H2O(10.00mL)、K2CO3(6.37g，46.08mmol，2.00当量)、和Pd(dppf)Cl2(1.69g，2.30mmol，0.10当量)。将所得的溶液在80℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温。将固体滤出。将所得的混合物浓缩。将残余物用THF/PE(15％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到3-乙烯基吡嗪-2-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：165。
步骤2
向250-mL圆底烧瓶中放入3-乙烯基吡嗪-2-甲酸甲酯(3.50g，21.32mmol，1.00当量)、MeOH(40.00mL)、和NaOMe(3.46g，64.05mmol，3.00当量)。将所得的溶液在70℃下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将溶液的pH值用HCl(1mol/L)调节至2-3。将所得的混合物浓缩。将残余物用MeOH/DCM(10％)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：183。
步骤3
向250-mL 3颈圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酸(1.50g，8.23mmol，1.00当量)、脯氨醇(0.83g，8.21mmol，1.00当量)、DIEA(3.19g，24.70mmol，3.00当量)、和DMF(30.00mL)。这随后是在0℃下分批添加HATU(3.76g，9.88mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和MeCN(5％相B在10min内达到20％)；检测器，254。这得到[(2S)-1-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吡咯烷-2-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：266。
步骤4
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(2S)-1-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吡咯烷-2-基]甲醇(1.00g，3.77mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(0.62g，4.49mmol，1.19当量)、PPh3(1.19g，4.52mmol，1.20当量)、和DCM(30.00mL)。这随后是在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(0.91g，4.52mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将残余物应用到用EA/DCM(10％)的硅胶柱上。这得到2-羟基-6-[[(2S)-1-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:386.2。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δδ11.77(s,1H),10.34(s,1H),8.67(d,J＝2.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.57-7.40(m,1H),6.72-6.33(m,2H),4.58-4.24(m,3H),3.83-3.43(m,2H),3.39-3.19(m,2H),3.13(s,3H),3.10-2.86(m,2H),2.23-1.73(m,4H)。
实施例22. 2-羟基-6-{[(2S)-1-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]甲氧基}苯甲醛，化合物26
根据方案22合成化合物26。
方案22
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酸(2.00g，5.121mmol，1.00当量)、DCM(60.00mL)、和DMF(0.05mL，0.646mmol，0.13当量)。这随后是添加草酰氯(1.30g，10.243mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌1个过夜。将所得的混合物浓缩。这得到2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰氯。
步骤2
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入脯氨醇(0.59g，5.868mmol，1.2当量)、TEA(1.48g，14.670mmol，3当量)、和DCM(100.00mL)。这随后是在30min内在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰氯(2.00g，4.890mmol，1.00当量)在DCM(30mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的溶液用100mL的DCM稀释。将所得的混合物用1x70mL的1M HCl洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(55％EA)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到[(2S)-1-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z 474.2。
步骤3
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(2S)-1-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲醇(1.00g，2.111mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(0.58g，4.222mmol，2.00当量)、PPh3(1.11g，4.222mmol，2.00当量)、和THF(60mL)。将所得的溶液在0℃下搅拌15min。这随后是在5min内在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(0.85g，4.222mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌5h。将所得的溶液用30mL的水稀释。将所得的溶液用3x100mL的二氯甲烷萃取；将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用PE/THF(12％THF)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-[[(2S)-1-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z 594.3。
步骤4
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[[(2S)-1-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(1.10g，1.852mmol，1.00当量)、THF(30.00mL)、和TBAF(1.9mL，2M)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的溶液用10mL的水稀释。将所得的溶液用3x60mL的二氯甲烷萃取；将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物应用到用PE/THF(52％THF)的硅胶柱上。将粗产物通过快速-制备型-HPLC纯化(制备型-C18，20-45M，120g，Tianjin Bonna-Agela Technologies；经10min的时间在水中的35％MeCN至在水中的60％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％FA)。这得到2-羟基-6-[[(2S)-1-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z356.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.72(s,1H),10.22(s,1H),7.80-7.13(m,5H),6.78-6.41(m,2H),5.22-5.10(m,1H),4.58-4.28(m,4H),4.07-3.46(m,1H),3.38-3.09(m,6.8Hz,2H),2.18-1.70(m,4H)。
实施例23. 2-羟基-6-{[(3S)-4-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，化合物27
根据方案23合成化合物27。
方案23
步骤1
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-甲酸(2.00g，10.98mmol，1.00当量)、(3S)-3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吗啉(2.54g，10.98mmol，1.00当量)、Et3N(2.22g，21.94mmol，2.00当量)、DCM(30mL)、和EDCI(2.53g，13.17mmol，1.20当量)。这随后是在0℃下分批添加HOBt(1.78g，13.17mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加30mL的水淬灭。将所得的溶液用3x30mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物用THF/PE(40％)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到(3S)-3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吗啉。LCMS(ES)[M+1]+m/z：396。
步骤2
向100-mL圆底烧瓶中放入(3S)-3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吗啉(4g，10.11mmol，1.00当量)和EA(20.00mL)。在0℃下在搅拌的情况下向以上逐滴引入在EA中的HCl(g)(10.11mL，20.22mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物浓缩。将溶液的pH值用饱和的NaHCO3调节至7-8。将所得的溶液用5x30mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(100/3)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到[(3R)-4-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：282。
步骤3
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(3R)-4-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吗啉-3-基]甲醇(400.00mg，1.42mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(235.68mg，1.71mmol，1.20当量)、DCM(10.00mL)、和PPh3(447.54mg，1.71mmol，1.20当量)。这随后是在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(345.03mg，1.71mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和CAN(30％相B在11min内达到50％)；检测器，254。这得到2-羟基-6-{[(3S)-4-[3-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-羰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:402。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),10.31-10.20(m,1H),8.69-8.66(m,1H),8.52-8.47(m,1H),7.58-7.45(m,1H),6.79-6.70(m,1H),6.64-6.48(m,1H),5.00-4.94(m,1H),4.52-4.31(m,2H),4.14-3.92(m,1H),3.81-3.23(m,6H),3.14(s,3H),3.09-2.88(m,3H)。
实施例24. 3-{3-[(3S)-3-[(2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基]吗啉-4-羰基]吡啶-2-基}丙腈，化合物28
根据方案24合成化合物28。
方案24
步骤1
向40-mL小瓶中放入2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(2.00g，11.66mmol，1.00当量)、DMF(15.00mL)、NaOAc(1.91g，23.31mmol，2.00当量)、PPh3(1.22g，4.66mmol，0.40当量)、Pd(OAc)2(0.26g，1.17mmol，0.10当量)、和丙烯腈(3.09g，58.28mmol，5.00当量)。将所得的溶液在油浴中在130℃下搅拌过夜。然后将反应通过水(20mL)淬灭并且用EA(40mL)萃取。将有机层通过水(40mL)洗涤两次，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(0-9.9％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯。LCMS：(ES,m/z)：[M+H]+189.1。
步骤2
向50-mL圆底烧瓶中放入(E)-2-(2-氰基乙烯基)烟酸甲酯(1.40g，7.44mmol，1.00当量)、CH3OH(20mL)、和Pd/C(140.0mg，10％)。向以上中引入H2。将所得的溶液在室温下搅拌1h。将固体滤出，并且将混合物浓缩并且用乙酸乙酯/石油醚(0-15％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-(2-氰基乙基)烟酸甲酯。LCMS：(ES,m/z)：[M+H]+：190.1。
步骤3
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(2-氰基乙基)烟酸甲酯(1.00g，5.26mmol，1.00当量)和THF(12mL)。然后，添加LiOH(0.44g，10.49mmol，1.99当量)在H2O(6mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌1h并且浓缩。将溶液的pH值用HCl(2mol/L)调节至5-6。将残余物用以下条件纯化：柱，C18；流动相，水(0.05％FA)和CH3CN(5％在8min内达到80％)；检测器，220和254nm；流速，40mL/min。这得到2-(2-氰基乙-基)烟酸。LCMS(ES,m/z)：[M+H]+：177.1。
步骤4
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(2-氰基乙基)吡啶-3-甲酸(300.0mg，1.70mmol，1.00当量)、HATU(777.0mg，2.04mmol，1.20当量)、DMF(10mL)、DIEA(550.2mg，4.26mmol，2.50当量)、和(3S)-3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吗啉环己烷(430.0mg，1.86mmol，1.09当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得的溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(0-50％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(S)-3-(3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-丙腈。LCMS(ES,m/z)：[M+H]+：390.2。
步骤5
向50-mL圆底烧瓶中放入(S)-3-(3-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-丙腈(0.63g，1.62mmol，1.00当量)、THF(10mL，123.43mmol，76.3当量)、和TBAF(1.0M)(2.43mL，2.43mmol，1.50当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物浓缩并且用二氯甲烷/甲醇(94.6:5.4)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(R)-3-(3-(3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)丙腈。LCMS(ES,m/z)：[M+H]+：276.1。
步骤6
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的40-mL小瓶中放入(R)-3-(3-(3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)丙腈(0.24g，0.87mmol，1.00当量)、THF(10mL)、PPh3(274.4mg，1.05mmol，1.20当量)、和2,6-二羟基苯甲醛(156.5mg，1.13mmol，1.30当量)。然后，在0℃下逐滴DBAD(240.9mg，1.05mmol，1.20当量)。20min后，将所得的溶液在40℃下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(0-80％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，Kinetex EVO C18，21.2*150mm，5um；流动相；水(0.1％FA)和CH3CN(35％在14min内达到75％)。检测器；220nm。流速，20mL/min。这得到3-{3-[(3S)-3-[(2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基]吗啉-4-羰基]吡啶-2-基}丙腈。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:396.2。1H-NM:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.72(s,1H),10.17(s,1H),8.62(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.78-7.36(m,3H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),4.94-4.89(m,1H),4.49-4.27(m,2H),4.10-3.45(m,5H),3.16-2.93(m,5H)。
实施例25. 2-羟基-6-{[(3S)-4-[2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，化合物29
根据方案25合成化合物29。
方案25
步骤1
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基乙基)苯甲酸(500.00mg，2.775mmol，1.00当量)、DCM(20.00mL)、(3R)-吗啉-3-基甲醇(325.04mg，2.775mmol，1.00当量)、HATU(1582.51mg，4.162mmol，1.50当量)、和DIEA(1075.81mg，8.324mmol，3.00当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌3h。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。将收集的级分合并并且浓缩。这得到[(3R)-4-[2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z 280.2。
步骤2
向50-mL圆底烧瓶中放入[(3R)-4-[2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲醇(200.00mg，0.716mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)、2,6-二羟基苯甲醛(98.89mg，0.716mmol，1.00当量)、三苯基膦(225.36mg，0.859mmol，1.20当量)、和DIAD(173.73mg，0.859mmol，1.20当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌16h。将所得的混合物浓缩。将粗反应混合物过滤并且使其经受反相制备型HPLC(制备型-C18，20-45M，120g，Tianjin Bonna-AgelaTechnologies；经10min的时间在水中的25％MeCN至在水中的35％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％FA)以提供2-羟基-6-{[(3S)-4-[2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z 400.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.76(br,1H),10.31(s,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.46-6.90(m,4H),6.8-6.455(m,2H),4.98-4.87(m,1H),4.44-4.02(m,3H),4.00-3.27(m,8H),3.15-2.55(m,4H)。
实施例26. 2-羟基-6-{[(3S)-4-[2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，化合物30
根据方案26合成化合物30。
方案26
步骤1
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(2-氰基乙基)吡啶-3-甲酸(0.30g，1.70mmol，1.00当量)、HATU(777.0mg，2.04mmol，1.20当量)、DMF(10.0mL)、DIEA(550.2mg，4.26mmol，2.50当量)、和(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡咯烷(403.50mg，1.87mmol，1.10当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加水(20mL)淬灭，用3x20mL的乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(0-60％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(S)-3-(3-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)丙腈。LCMS(ES,m/z)：[M+H]+：374.2。
步骤2
向50-mL圆底烧瓶中放入(S)-3-(3-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)丙腈(0.4g，1.07mmol，1.0当量)、THF(10mL)、和TBAF(1.2mL，1.20mmol，1.1当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物浓缩并且用乙基MeOH/DCM(6:94)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(S)-3-(3-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)丙腈。LCMS(ES,m/z)：[M+H]+：260.1。
步骤3
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的40-mL小瓶中放入(S)-3-(3-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)丙腈(120.00mg，0.46mmol，1.00当量)、PPh3(145.6mg，0.56mmol，1.20当量)、THF(10mL)、和1-(2,6-二羟基苯基)乙酮(91.5mg，0.60mmol，1.30当量)。然后，在0℃下逐滴DBAD(127.9mg，0.56mmol，1.20当量)。20min后，将所得的溶液在40℃下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(0-90％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，Kinetex EVO C18，21.2*150mm，5um；流动相水(0.1％FA)和CH3CN(40％在14min内达到70％)；检测器，220nm。流速，20mL/min。这得到2-羟基-6-{[(3S)-4-[2-(2-甲氧基乙基)苯甲酰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:380.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.68(s,1H),10.34(s,1H),8.61(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.72(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.54(t,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.53(m,1H),4.3-4.29(m,2H),4.10-3.59(m,1H),3.32-3.14(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.9-2.81(m,2H),2.15-1.80(m,4H)。
实施例27. 3-{2-[(3S)-3-[(2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基]吗啉-4-羰基]苯基}丙腈，化合物31
根据方案27合成化合物31。
方案27
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-溴苯甲酸甲酯(3.00g，13.951mmol，1.00当量)、丙烯腈(1.48g，27.901mmol，2.00当量)、DIEA(5.41g，41.859mmol，3.00当量)、二噁烷(50.00mL)、和Pd(P(t-Bu)3)2(0.71g，1.389mmol，0.10当量)。将所得的溶液在油浴中在100℃下搅拌16h。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(10％EA)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z 188.0。
步骤2
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯(1.90g，10.150mmol，1.00当量)、MeOH(40.00mL，987.956mmol，97.34当量)、和Pd/C(0.80g，7.517mmol，0.74当量)。将烧瓶排空并且用氮气冲洗三次，然后用氢气冲洗。将混合物在氢气气氛(气球)下在室温下搅拌4h。将固体滤出。将滤液浓缩。这得到2-(2-氰基乙基)苯甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z 190.1。
步骤3
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2-氰基乙基)苯甲酸甲酯(1.90g，10.042mmol，1.00当量)和MeOH(50.00mL)。这随后是在5min内在0℃下添加LiOH(0.72g，30.065mmol，2.99当量)在H2O(10mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌16h。将溶液的pH值用柠檬酸(3mol/L)调节至5。将所得的溶液用3x100mL的DCM/MeOH＝10:1萃取。将混合物经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。这得到2-(2-氰基乙基)苯甲酸。LCMS(ES)[M-1]-m/z 174.3。
步骤4
向20-mL密封管中放入2-(2-氰基乙基)苯甲酸(0.50g，2.854mmol，1.00当量)、(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.66g，4.281mmol，1.50当量)、HATU(1.63g，4.281mmol，1.50当量)、DIEA(1.11g，8.588mmol，3.01当量)、和DMF(10.00mL)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物浓缩。将残余物用PE:THF(45％THF)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到3-[2-[(3R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基]苯基]丙腈。LCMS(ES)[M+1]+m/z275.1。
步骤5
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL圆底烧瓶中放入3-[2-[(3R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基]苯基]丙腈(0.40g，1.458mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(0.40g，2.916mmol，2当量)、PPh3(0.76g，2.916mmol，2当量)、和THF(30.00mL)。将所得的溶液在0℃下搅拌15min。这随后是在3min内在0℃下添加DIAD(0.59g，2.918mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物浓缩。将残余物用PE/THF(22％THF)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。将收集的产物通过快速-制备型-HPLC纯化(制备型-C18，20-45M，120g，Tianjin Bonna-Agela Technologies；经10min的时间在水中的45％MeCN至在水中的65％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％FA)。这得到3-{2-[(3S)-3-[(2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基]吗啉-4-羰基]苯基}丙腈。LCMS(ES)[M+1]+m/z 395.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.73(s,1H),10.28(s,1H),7.63-7.03(m,5H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),5.06-4.22(m,3H),4.12-3.29(m,5H),3.15-2.66(m,5H)。
实施例28. 3-{3-[(3S)-3-[(2-甲酰基-3-羟基苯氧基)甲基]吗啉-4-羰基]吡嗪-2-基}丙腈，化合物32
根据方案28合成化合物32。
方案28
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入3-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(6.00g，27.647mmol，1.00当量)、丙烯腈(4.40g，82.941mmol，3当量)、DIEA(10.72g，82.941mmol，3当量)、二噁烷(60.00mL)、和Pd(P(t-Bu)3)2(1.41g，2.765mmol，0.1当量)。将所得的溶液在油浴中在100℃下搅拌16h。将所得的混合物浓缩。将残余物用(10％-20％EA)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到3-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]吡嗪-2-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z 190.2。
步骤2
向100-mL圆底烧瓶中放入3-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]吡嗪-2-甲酸甲酯(1.60g，8.458mmol，1.00当量)、MeOH(20.00mL)、和Pd/C(0.60g，5.638mmol，0.67当量)。将烧瓶排空并且用氮气冲洗三次，然后用氢气冲洗。将所得的溶液在氢气气氛(气球)下在室温下搅拌4h。将固体滤出。将滤液浓缩。这得到3-(2-氰基乙基)吡嗪-2-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z 192.2。
步骤3
向100-mL圆底烧瓶中放入3-(2-氰基乙基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.70g，3.661mmol，1.00当量)和MeOH(50mL)。在这随后是在5min内在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加LiOH·H2O(0.31g，7.387mmol，2.02当量)在H2O(10mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将溶液的pH值用柠檬酸(2mol/L)调节至5。将所得的溶液用20x100mL的DCM/MeOH＝10:1萃取，并且将有机层浓缩。这得到3-(2-氰基乙基)吡嗪-2-甲酸。LCMS(ES)[M-1]-m/z 176.1。
步骤4
向20-mL小瓶中放入3-(2-氰基乙基)吡嗪-2-甲酸(0.43g，2.427mmol，1.00当量)、(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.34g，2.913mmol，1.2当量)、HATU(1.11g，2.913mmol，1.20当量)、DIEA(0.94g，7.281mmol，3.00当量)、和DMF(10.00mL)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物浓缩。将残余物用PE/THF(50％THF)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到3-[3-[(3R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基]吡嗪-2-基]丙腈。LCMS(ES)[M+1]+m/z277.1。
步骤5
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入3-[3-[(3R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基]吡嗪-2-基]丙腈(200.00mg，0.724mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(199.96mg，1.448mmol，2.00当量)、PPh3(379.72mg，1.448mmol，2.00当量)、和THF(20.00mL)。将所得的溶液在0℃下搅拌15min。这随后是在5min内在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(292.74mg，1.448mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物浓缩。将残余物用PE/THF(35％THF)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。将收集的产物通过快速-制备型-HPLC进一步纯化(制备型-C18，20-45M，120g，Tianjin Bonna-AgelaTechnologies；经10min的时间在水中的35％MeCN至在水中的60％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％FA)。这得到3-[3-[(3S)-3-(2-甲酰基-3-羟基苯氧基甲基)吗啉-4-羰基]吡嗪-2-基]丙腈。LCMS(ES)[M+1]+m/z 397.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.75(s,1H),10.32(s,1H),8.72(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),8.55(dd,J＝13.7,2.5Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),6.80-6.48(m,2H),5.03-4.94(m,1H),4.53-4.31(m,2H),4.12-3.38(m,5H),3.21-3.04(m,3H),2.99-2.90(m,2H)。
实施例29. 2-羟基-6-{[(3S)-4-[3-(羟基甲基)吡嗪-2-羰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，化合物33
根据方案29合成化合物33。
方案29
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL圆底烧瓶中放入3-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(5.00g，23.039mmol，1.00当量)、H2O(100.00mL)。这随后是在0℃下分若干批添加NaBH4(4.36g，115.243mmol，5.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将反应通过添加50mL的EtOH淬灭并且用150mL的K2CO3(水溶液)稀释。然后，将混合物在室温下搅拌0.5h。将所得的溶液用3x150mL的乙酸乙酯萃取并且用3x150mL的二氯甲烷萃取；将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。这得到(3-溴吡嗪-2-基)甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z 189.1。
步骤2
向100-mL圆底烧瓶中放入(3-溴吡嗪-2-基)甲醇(3.00g，15.872mmol，1.00当量)、DCM(60.00mL)、咪唑(2.16g，31.729mmol，2.00当量)、和TBSCl(2.87g，19.042mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌3h并且用50mL的H2O稀释。将所得的溶液用3x150mL的二氯甲烷萃取；将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(20％EA)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-溴-3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡嗪。LCMS(ES)[M+1]+m/z 303.1。
步骤3
向250-mL压力罐式反应器中放入2-溴-3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡嗪(6.00g，19.784mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(1.45g，1.978mmol，0.10当量)、TEA(6.01g，59.352mmol，3.00当量)、MeOH(100.00mL)、和CO(气体)。将所得的溶液在90℃下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将残余物用PE/THF(70％THF)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡嗪-2-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z 283.2。
步骤4
向250-mL圆底烧瓶中放入3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡嗪-2-甲酸甲酯(3.10g，10.977mmol，1.00当量)、甲醇(50.00mL)。这随后是在5min内在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加LiOH·H2O(0.92g，21.924mmol，2.00当量)在H2O(10mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌5h。将溶液的pH值用柠檬酸(2mol/L)调节至5。将所得的溶液用5x150mL的二氯甲烷萃取；将有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩。这得到3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡嗪-2-甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z 269.2。
步骤5
向20-mL小瓶中放入3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡嗪-2-甲酸(1.00g，3.726mmol，1.00当量)、(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(0.68g，4.471mmol，1.20当量)、二甲基甲酰胺(10.00mL)、HATU(1.70g，4.471mmol，1.20当量)、和DIEA(1.95mL，15.064mmol，3.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌3h。将所得的溶液用50mL的H2O稀释。将所得的溶液用4x60mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层用2x100mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物用PE/THF(60％THF)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到[(3R)-4-(3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡嗪-2-羰基)吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z 368.2。
步骤6
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(3R)-4-(3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡嗪-2-羰基)吗啉-3-基]甲醇(0.97g，2.639mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(0.73g，5.279mmol，2.00当量)、PPh3(1.38g，5.261mmol，1.99当量)、和THF(60mL)。将所得的溶液在0℃下搅拌15min。这随后是在2min内在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(1.07g，5.279mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物浓缩。将残余物用PE/THF(50％THF)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到2-[[(3S)-4-(3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡嗪-2-羰基)吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z 488.2。
步骤7
向100-mL圆底烧瓶中放入2-[[(3S)-4-(3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]吡嗪-2-羰基)吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(0.8g，1.641mmol，1.00当量)、THF(20.00mL)、和TBAF(2.5mL，1.5当量，2M)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的混合物浓缩。将残余物用(60％THF)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。将收集的产物通过快速-制备型-HPLC进一步纯化(制备型-C18，20-45M，120g，Tianjin Bonna-AgelaTechnologies；经10min的时间在水中的30％MeCN至在水中的50％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％FA)。这得到2-羟基-6-{[(3S)-4-[3-(羟基甲基)吡嗪-2-羰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z 374.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.79(s,1H),10.29(d,J＝3.6Hz,1H),8.64(t,J＝2.4Hz,1H),8.54(dd,J＝12.2,2.6Hz,1H),7.62-7.49(m,1H),6.77-6.48(m,2H),5.72-5.51(m,1H),4.95-4.30(m,5H),4.12-3.39(m,5H),3.24-2.97(m,1H)。
实施例30. 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-二羟基乙基)苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基}-6-羟基苯甲醛，化合物34
根据方案30合成化合物34。
方案30
步骤1
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入邻溴苯甲酸(5.0g，24.87mmol，1.0当量)、(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]哌啶(6.90g，30.07mmol，1.2当量)、DCM(50.0mL)、和DIEA(6.50g，50.29mmol，2.0当量)。这随后是在0℃下添加HATU(11.40g，29.98mmol，1.2当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加水(30mL)淬灭，并且用2x50mL的二氯甲烷萃取。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(10％)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。获得(S)-(2-溴苯基)(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：412。
步骤2
向250-mL圆底烧瓶中放入(S)-(2-溴苯基)(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(5.0g，12.12mmol，1.0当量)、THF(50mL)、和在THF中的1M TBAF(12.1mL，12.12mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯(100％)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到(S)-(2-溴苯基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：298。
步骤3
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入(S)-(2-溴苯基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮(2.0g，6.71mmol，1.0当量)、2,6-二羟基苯甲醛(1.12g，8.11mmol，1.2当量)、THF(80mL)、和PPh3(2.10g，8.01mmol，1.2当量)。这随后是在0℃下添加DIAD(1.63g，8.05mmol，1.2当量)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(80％)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到(S)-2-((1-(2-溴苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：418。
步骤4
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的50-mL圆底烧瓶中放入(S)-2-((1-(2-溴苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(1.57g，3.75mmol，1.0当量)、二噁烷(20mL)、三丁基(乙烯基)锡烷(2.40g，7.54mmol，2.0当量)、和Pd(dppf)Cl2(307mg，0.37mmol，0.10当量)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(S)-2-羟基-6-((1-(2-乙烯基苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：366。
步骤5
向20-mL小瓶中放入(S)-2-羟基-6-((1-(2-乙烯基苯甲酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(604mg，1.65mmol，1.0当量)、t-BuOH(4.0mL)、H2O(4.0mL)、和ad-mix-α(2.60g，4.96mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌3h。将粗产物用以下条件(SHIMADZU(HPLC-01))通过制备型-HPLC纯化：柱，Kinetex EVO C18柱，21.2*150，5um，流动相，水(0.1％FA)和CH3CN(45％相B在9min内达到65％)，检测器，UV 254nm。获得2-{[(2S)-1-[2-(1,2-二羟基乙基)苯甲酰基]哌啶-2-基]甲氧基}-6-羟基苯甲醛。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:400.2。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.73(s,1H),10.26(s,1H),7.59-7.20(m,5H),6.88-6.53(m,2H),5.26-4.27(m,6H),3.55-3.05(m,4H),1.94-1.43(m,6H)。
实施例31. 2-{[(3R)-4-{2-[(1S)-1,2-二羟基乙基]苯甲酰基}硫代吗啉-3-基]甲氧基}-6-羟基苯甲醛和2-{[(3R)-4-{2-[(1R)-1,2-二羟基乙基]苯甲酰基}硫代吗啉-3-基]甲氧基}-6-羟基苯甲醛
根据方案31合成化合物35非对映异构体1和化合物35非对映异构体2。
方案31
步骤1
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯甲酸(900mg，4.05mmol，1.00当量)、DMF(10.0mL)、(3R)-硫代吗啉-3-基甲醇(593mg，4.45mmol，1.10当量)、和DIEA(1.05g，8.09mmol，2.00当量)。这随后是在0℃下添加HATU(2.31g，6.07mmol，1.50当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将所得的溶液用50mL的H2O稀释并且用3x30mL的乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到[(3R)-4-[2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基]甲醇。[M+1]+m/z：338.1。
步骤2
向50-mL圆底烧瓶中放入[(3R)-4-[2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基]甲醇(620mg，1.83mmol，1.00当量)、DCE(8.0mL)、和DIEA(1.42g，11.02mmol，6.00当量)。这随后是在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加MsCl(420mg，3.67mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌1h。向此溶液中添加2,6-二羟基苯甲醛(253mg，1.83mmol，1.00当量)。将所得的溶液在80℃下搅拌6h。将反应混合物冷却并且浓缩。将所得的溶液用5mL的ACN稀释。将粗产物用以下条件(IntelFlash-1)通过快速-制备型-HPLC纯化：柱，C18硅胶；流动相，H2O(0.1％HCOOH)/ACN＝1/1在10min内增加至H2O(0.1％HCOOH)/ACN＝1/2；检测器，UV 254nm。这得到2-[[(3R)-4-[2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。[M+1]+m/z：458.2。
步骤3
将2-羟基-6-[[(3R)-4-[2-(2-甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基]甲氧基]苯甲醛用以下条件通过手性-制备型-HPLC纯化：流动相A：正己烷；流动相B：EtOH；流速：20mL/min；柱：DAICEL CHIRALPAK ID，250*20mm，5um；梯度：在20min内5％B；检测器，UV 254nm。使收集的产物经受分析型手性HPLC分析(仪器名称：Shimadzu LC-20AD；流动相A：正己烷；流动相B：乙醇；柱：CHIRALPAK IC-3，50*4.6mm，3um IC30CC-SC002)。这得到化合物31d非对映异构体2(分析型HPLC保留时间＝2.188min)和化合物31d非对映异构体1(分析型HPLC保留时间＝2.988min)。
步骤4A：化合物35非对映异构体1
向50-mL圆底烧瓶中放入化合物31非对映异构体1(80mg，0.17mmol，1.00当量)、ACN(2.0mL)、Yb(OTf)3.H2O(54mg，0.08mmol，0.50当量)。将所得的溶液在室温下搅拌5h。将所得的溶液用5mL的ACN稀释并且过滤。将粗产物用以下条件(2#SHIMADZU(HPLC-01))通过制备型-HPLC纯化：柱，Welch Xtimate C18，21.2*250mm，5um；流动相，水和ACN(15％相B在20min内达到70％)；检测器，UV 254nm。将产物通过手性SFC(仪器名称：Shimadzu LC-30ADSF；柱：AS-3，100*3mm)分析。这得到化合物35非对映异构体1。SFC保留时间＝2.75min。LCMS[M+1]+m/z:418.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.76(br,1H),10.43-10.06(m,1H),7.64-6.88(m,5H),6.87-6.45(m,2H),5.57-5.15(m,2H),4.93-4.37(m,4H),3.68-3.37(m,3H),3.24-2.83(m,2H),2.83-2.59(m,2H),2.48-2.22(m,1H)。
步骤4B：化合物35非对映异构体2
向50-mL圆底烧瓶中放入化合物31d非对映异构体2(90mg，0.19mmol，1.00当量)、ACN(2.0mL)、和Yb(OTf)3.H2O(61mg，0.09mmol，0.50当量)。将所得的溶液在室温下搅拌5h。将所得的溶液用5mL的ACN稀释并且过滤。将粗产物用以下条件(2#SHIMADZU(HPLC-01))通过制备型-HPLC纯化：柱，Welch Xtimate C18，21.2*250mm，5um；流动相，水和ACN(15％相B在18min内达到70％)；检测器，UV 254nm。将产物通过手性SFC(仪器名称：Shimadzu LC-30AD SF；柱：AS-3，100*3mm)分析。这得到化合物35非对映异构体2。SFC保留时间＝2.44min。LCMS[M+1]+m/z:418.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.76(br,1H),10.46-10.03(m,1H),7.70-6.90(m,5H),6.82-6.48(m,2H),5.52-5.15(m,2H),4.93-4.02(m,4H),3.63-3.36(m,3H),3.26-2.90(m,2H),2.88-2.55(m,2H),2.48-2.24(m,1H)。
实施例32. 2-{[(2S)-1-[2-(1,2-二羟基乙基)吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基}-6-羟基苯甲醛，化合物36
根据方案32合成化合物36。
方案32
步骤1
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-溴吡啶-3-甲酸(4.0g，19.80mmol，1.0当量)、(2S)-2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]哌啶(5.50g，23.97mmol，1.2当量)、DCM(50mL)、和DIEA(5.13g，39.70mmol，2.0当量)。这随后是在0℃下添加HATU(9.07g，23.85mmol，1.2当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加水(50mL)淬灭，并且用2x50mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/4)通过硅胶柱纯化。获得(S)-(2-溴吡啶-3-基)(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：413。
步骤2
向250-mL圆底烧瓶中放入(S)-(2-溴吡啶-3-基)(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(8.0g，19.35mmol，1.0当量)、THF(80mL)、和TBAF(在THF中的1M)(20mL，20.0mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h并且浓缩以去除溶剂。将残余物用乙酸乙酯(100％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(S)-(2-溴吡啶-3-基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：299。
步骤3
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入(S)-(2-溴吡啶-3-基)(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮(2.0g，6.69mmol，1.0当量)、2,6-二羟基苯甲醛(1.10g，7.96mmol，1.2当量)、PPh3(2.10g，8.01mmol，1.2当量)、和THF(80mL)。这随后是在0℃下添加DIAD(1.63g，8.06mmol，1.2当量)。添加后，将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-(S)-2-((1-(2-溴烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：419。
步骤4
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL圆底烧瓶中放入2-(S)-2-((1-(2-溴烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(3.20g，7.63mmol，1.0当量)、二噁烷(30mL)、三丁基(乙烯基)锡烷(4.85g，15.30mmol，2.0当量)、和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(624mg，0.76mmol，0.10当量)。将混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应溶液浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(S)-2-羟基-6-((1-(2-乙烯基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：367。
步骤5
向100-mL圆底烧瓶中放入(S)-2-羟基-6-((1-(2-乙烯基烟酰基)哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(500mg，1.37mmol，1.0当量)、t-BuOH(20.0mL)、H2O(20.0mL)、和AD-mix-α(5.31g，6.82mmol，5.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将粗产物用以下条件(SHIMADZU(HPLC-01)通过制备型-HPLC纯化：柱，Kinetex EVO C18柱，21.2*150，5um，流动相，水(0.1％FA)和CH3CN(45％相B在9min内达到65％)，检测器，UV254nm。这得到2-{[(2S)-1-[2-(1,2-二羟基乙基)吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基}-6-羟基苯甲醛。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:401.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.82-11.66(m,1H),10.34-10.14(m,1H),8.56(d,1H,J＝1.8Hz),7.68-7.31(m,3H),6.78-6.54(m,2H),5.22-5.19(m,2H),4.71-4.29(m,4H),3.68-3.58(m,2H),3.19-2.90(m,2H),2.08-1.50(m,6H)。
实施例33. 2-羟基-6-{[(3R)-4-[2-(2-羟基乙基)吡啶-3-羰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，化合物37
根据方案33合成化合物37。
方案33
步骤1
向50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸(1.50g，5.33mmol，1.0当量)、(3S)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(980mg，6.38mmol，1.2当量)、DCM(15mL)、和DIEA(2.07g，16.02mmol，3.0当量)。在0℃下分3批添加HATU(2.40g，6.31mmol，1.2当量)。添加后，将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加水(20mL)淬灭，并且用3x20mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(80％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(S)-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)吗啉代)甲酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：381。
步骤2
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入(S)-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)吗啉代)甲酮(1.98g，5.20mmol，1.0当量)、2,6-二羟基苯甲醛(863mg，6.25mmol，1.2当量)、PPh3(1.64g，6.25mmol，1.2当量)、和THF(80mL)。冷却至0℃后，一次性添加DBAD(1.44g，6.25mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(80％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(R)-2-((4-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：501。
步骤3
向20-mL小瓶中放入(R)-2-((4-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(300mg，0.60mmol，1.0当量)、CH3CN(5.0mL)、和HCOOH(1.0mL)。将反应溶液在50℃下搅拌1h并且然后浓缩以去除溶剂。将残余物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：Kinetex EVO C18柱，21.2*150，5um，流动相，水(0.1％FA)和CH3CN(10％相B在15min内达到50％)，检测器，UV 254nm。这得到2-羟基-6-{[(3R)-4-[2-(2-羟基乙基)吡啶-3-羰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛。LCMS(ES,m/z):[M+H]+:387.1。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.74(br,1H),10.33-10.12(m,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.71-7.29(m,3H),6.78-6.52(m,2H),5.03-4.89(m,1H),4.65-4.34(m,3H),4.11-3.34(m,7H),3.11-2.84(m,3H)。
实施例34. 2-羟基-6-{[(2R)-1-[2-(2-羟基乙基)吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基}苯甲醛，化合物38
根据方案34合成化合物38。
方案34
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸(1.00g，3.55mmol，1.00当量)、DMF(25.0mL)、(2R)-哌啶-2-基甲醇(491mg，4.26mmol，1.20当量)、和DIEA(551mg，4.26mmol，1.20当量)。这随后是在0℃下分若干批添加HATU(1.62g，4.26mmol，1.2当量)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将反应用30mL的H2O稀释并且用3x100mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用1x50mL的盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到[(2R)-1-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)哌啶-2-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：379。
步骤2
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(2R)-1-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)哌啶-2-基]甲醇(1.20g，3.17mmol，1.00当量)、THF(50.0mL)、2,6-二羟基苯甲醛(525mg，3.80mmol，1.20当量)、和PPh3(998mg，3.80mmol，1.20当量)。这随后是在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(769mg，3.80mmol，1.20当量)在THF(2.00mL)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩后，将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-[[(2R)-1-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)哌啶-2-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：499。
步骤3
向50-mL圆底烧瓶中放入2-[[(2R)-1-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)哌啶-2-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(300mg，0.60mmol，1.00当量)、CH3CN(5.00mL)、和HCOOH(1.00mL)。将混合物在油浴中在50℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将粗产物用以下条件(IntelFlash-1)通过快速-制备型-HPLC纯化：柱：AscentisExpress C18，50*3.0mm，2.7um，流动相A：水/0.05％FA，流动相B：CH3CN；流速：1.5mL/min，梯度：在1.2min内5％B至100％B，保持0.6min。这得到2-羟基-6-{[(2R)-1-[2-(2-羟基乙基)吡啶-3-羰基]哌啶-2-基]甲氧基}苯甲醛。LCMS(ES,m/z):[M+H]+:385。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.73(br,1H),10.22(s,1H),8.54(s,1H),7.69-7.23(m,3H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),5.21-5.20(m,1H),4.65-4.27(m,3H),3.78-3.65(m,2H),3.20-2.68(m,4H),1.95-1.39(m,6H)。
实施例35. 2-羟基-6-{[(3S)-4-[2-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-羰基]吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，化合物39
根据方案35合成化合物39。
方案35
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的1-L 3颈圆底烧瓶中放入3-溴-2-甲基吡啶(20.0g，116.26mmol，1.0当量)和THF(400mL)。这随后是在-78℃下添加LDA(在THF中的2M)(69.8mL，139.51mmol，1.2当量)并且搅拌0.5h。在相同的温度下向其中添加丙酮(7.46g，128.45mmol，1.1当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h。然后将反应通过添加NH4Cl(水溶液)(300mL)淬灭并且用3x500mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(15％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到1-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：230。
步骤2
向250-mL圆底烧瓶中放入1-(3-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇(4.0g，17.38mmol，1.0当量)、TBSCl(3.10g，20.86mmol，1.2当量)、DMF(40mL)、咪唑(2.38g，34.76mmol，2.0当量)、和DMAP(212mg，1.74mmol，0.10当量)。将反应溶液在60℃下搅拌24h。冷却至室温后，然后将反应通过添加水(50mL)淬灭并且用3x50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用2x50mL的盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩；将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/20)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到3-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)吡啶。LCMS(ES)[M+1]+m/z：344。
步骤3
向250-mL压力罐式反应器中放入3-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)吡啶(4.18g，12.14mmol，1.0当量)、MeOH(80mL)、TEA(2.45g，24.28mmol，2.0当量)、和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(495mg，0.61mmol，0.05当量)。将混合物在30atm下的CO(g)气氛下在130℃下搅拌12h。将混合物浓缩以去除溶剂；将残余物用乙酸乙酯/石油(1/3)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)烟酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：324。
步骤4
向50-mL圆底烧瓶中放入2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)烟酸甲酯(2.0g，6.18mmol，1.0当量)、MeOH(16mL)、和H2O(8mL)。这随后是在0℃下添加LiOH(520mg，12.26mmol，2.0当量)。将混合物在50℃下搅拌2h。冷却至室温后，将溶液的pH值用柠檬酸调节至7。将固体通过过滤收集并且在红外线灯下干燥。这得到2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)烟酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：310。
步骤5
向50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)烟酸(1.60g，5.17mmol，1.0当量)、(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(951mg，6.19mmol，1.2当量)、DMF(16mL)、和DIEA(2.0g，15.48mmol，3.0当量)。这随后是在0℃下添加HATU(2.36g，6.21mmol，1.20当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加水(30mL)淬灭并且用3x30mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水(30mL x 3)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(R)-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)吗啉代)甲酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：409。
步骤6
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入(R)-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)吡啶-3-基)(3-(羟基甲基)吗啉代)甲酮(1.0g，2.45mmol，1.0当量)、2,6-二羟基苯甲醛(406mg，2.94mmol，1.2当量)、PPh3(770mg，2.94mmol，1.2当量)、和THF(50mL)。这随后是在0℃下添加DIAD(594mg，2.94mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(S)-2-((4-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：529。
步骤7
向20-mL小瓶中放入(S)-2-((4-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(600mg，1.14mmol，1.0当量)、CH3CN(5.0mL)、和HCOOH(1.0mL)。将混合物在50℃下搅拌1h。冷却至室温后，将反应溶液用以下条件通过制备型-HPLC直接纯化：柱，Ascentis Express C18，50*3.0mm，2.7um，流动相A：水/0.05％FA，流动相B：CH3CN，流速：1.5mL/min，梯度：在1.2min内5％B至100％，保持0.6min。这得到(S)-2-羟基-6-((4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)烟酰基)吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛。LCMS(ES,m/z):[M+H]+:415.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.75(br,1H),10.20(s,1H),8.57(s,1H),7.78-7.28(m,3H),6.81-6.53(m,2H),5.19-4.35(m,4H),4.11-3.88(m,1H),3.71-3.35(m,4H),3.15-2.59(m,3H),1.31-0.92(m,6H)。
实施例36. 2-羟基-6-({4-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基}甲氧基)苯甲醛，化合物40
根据方案36合成化合物40。
方案36
步骤1
向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-羟基甲基苯甲酸(10.0g，65.7mmol，1.00当量)、咪唑(8.95g，131mmol，2.00当量)、和DCM(200mL)。在0℃下向此溶液中逐滴添加TBDPS-Cl(21.6g，78.8mmol，1.20当量)。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌16h。然后将反应通过添加50mL的水淬灭。将所得的溶液用3x100mL的DCM萃取。将有机层干燥并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：391.2。
步骤2
在0℃下向2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酸(2.00g，5.12mmol，1.00当量)在DCM(20.0mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(1.30g，10.2mmol，2.00当量)。将所得的溶液加热至40℃持续5h。然后将反应浓缩以得到残余物。将残余物溶解于THF(20.0mL)中，并且添加TEA(1.55g，15.3mmol，3.00当量)。在0℃下向此溶液中一次性添加硫代吗啉-3-基甲醇(0.68g，5.12mmol，1.00当量)。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌16h。然后将反应通过添加10mL的水淬灭。将所得的溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:5)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到[4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)硫代吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：506.7。
步骤3
向在N2气氛下的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入[4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)硫代吗啉-3-基]甲醇(1.80g，3.55mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(0.74g，5.33mmol，1.50当量)、PPh3(1.40g，5.33mmol，1.50当量)、和DCM(30.0mL)。在0℃下向此溶液中逐滴添加DBAD(1.23g，5.33mmol，1.5.0当量)在DCM(3.0mL)中的溶液。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌15h。将所得的混合物浓缩。将残余物应用到用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:1)的硅胶柱上。这得到2-[[4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z：626.2
步骤4
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[[4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(1.05g，1.67mmol，1.00当量)、THF(5.00mL)和TBAF(0.33mL，0.330mmol，0.20当量)。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌2h。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(50:1-1:1)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到2-羟基-6-({4-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基}甲氧基)苯甲醛。LCMS(ES)[M+Na]+m/z:410.1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),10.38(s,1H),7.51-7.13(m,5H),6.68-6.41(m,2H),5.79-5.48(m,1H),5.01-4.30(m,6H),3.84-2.31(m,5H)。
实施例37. 2-羟基-6-{[(3S)-4-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛和2-羟基-6-{[(3R)-4-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛
方案37
将化合物40通过手性-制备型-HPLC纯化(条件：柱：LuxCellulose-4，4.6*100mm，3μm；流动相，A：正己烷，B：乙醇(在18min内35％B)；流速：30mL/min；检测器，220nm)并且通过分析型手性HPLC分析(条件：仪器名称：Shimadzu LC-20AD；流动相A：正己烷/DCM＝5/1；流动相B：乙醇；柱：CHIRALPAK IA-3，50*4.6mm，3um IA30CC-UL005)。这得到化合物40的对映异构体1和对映异构体2。
化合物40对映异构体1：分析型手性HPLC保留时间＝2.42min；LCMS(ES)[M+Na]+m/z:410.1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81-11.70(m,1H),10.32-10.16(m,1H),7.59-7.22(m,5H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.42-4.41(m,6H),3.47-3.32(m,1H),3.32-2.90(m,2H),2.63-2.51(m,2H),2.50-2.40(m,1H)。
化合物40对映异构体2：分析型手性HPLC保留时间＝4.50min。LCMS(ES)[M+Na]+m/z:410.1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.98-11.87(m,1H),10.36(br,1H),7.54-7.34(m,4H),7.26-7.15(m,1H),6.59-6.52(m,2H),5.71-4.35(m,5H),3.91-3.03(m,3H),3.02-2.33(m,4H)。
实施例38. 2-羟基-6-{[(3R)-4-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛
方案38
步骤1
向1-L圆底烧瓶中放入苯酞(25.0g，186.3mmol，1.0当量)、H2O(250mL)和NaOH(14.91g，372.762mmol，2当量)。将所得的溶液在油浴中在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃。将溶液的pH值用HCl(12mol/L)调节至1后，沉淀出固体。将固体产物通过过滤收集。这得到2-羟基甲基苯甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z:153.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.88(br,1H),7.85(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.72(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.57(td,J＝1.5,7.5Hz,1H),7.34(td,J＝1.5,7.8Hz,1H),4.84(s,2H)。
步骤2
向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-羟基甲基苯甲酸(15.0g，98.6mmol，1.0当量)、DCM(200mL)、和咪唑(10.0g，147.8mmol，1.5当量)。将反应冷却至0℃后，在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加TBDPSCl(32.5g，118.3mmol，1.2当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌16h。然后将反应通过添加300mL的水淬灭。将所得的溶液用3x250mL的乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z:391.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),7.93(td,J＝1.8,7.8,Hz,2H),7.70-7.64(m,5H),7.50-7.37(m,7H),5.15(s,2H),1.06(s,9H)。
步骤3
向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酸(15.0g，38.4mmol，1.0当量)、DCM(250mL)和两滴DMF。将反应冷却至0℃后，在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加(COCl)2(5.8g，46.1mmol，1.2当量)。将所得的溶液在40℃下搅拌5h。将混合物在真空下浓缩。这得到2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰氯，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤4
在0℃下向(3R)-硫代吗啉-3-基甲醇(5.3g，40.3mmol，1.05当量)和TEA(7.8g，76.7mmol，2.0当量)在THF(250mL)中的溶液中逐滴添加在THF(50mL)中的2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰氯(15.7g，38.3mmol，1.0当量)。添加后，将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌5h。然后将反应通过添加50mL的水淬灭。将所得的溶液用3x150mL的乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:5)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到[(3R)-4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)硫代吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z:506；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.63(m,5H),7.62-7.27(m,9H),4.84-4.53(m,4H),3.80-3.52(m,3H),3.30-2.67(m,3H),2.43-1.99(m,2H),1.06(s,9H)。
步骤5
向用氩气的惰性气氛吹扫并且维持的2.5-L 3颈圆底烧瓶中放入[(3R)-4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)硫代吗啉-3-基]甲醇(18.0g，35.5mmol，1.00当量)、2,6-二羟基苯甲醛(5.4g，39.1mmol，1.1当量)、DCM(900.00mL)和PPh3(14.0g，53.3mmol，1.5当量)。这随后是在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加在DCM(100mL)中的DBAD(9.8g，42.7mmol，1.2当量)。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌15h。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-[[(3R)-4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z:626.2；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),10.19(s,1H),7.61-7.41(m,16H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.23-5.19(m,1H),4.69-4.21(m,5H),3.41-3.37(m,2H),3.07-2.85(m,2H),2.16-1.99(m,1H),1.06(s,9H)。
步骤6
向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[[(3R)-4-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]苯甲酰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(14.0g，22.3mmol，1.0当量)和THF(140mL)。在0℃下在搅拌的情况下向此溶液中逐滴添加TBAF(4.5mL，4.50mmol，0.20当量，在THF中的1M)的溶液。将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌3h。将所得的混合物浓缩。将残余物应用到用乙酸乙酯/石油醚(1:50至1:1)的硅胶柱上以得到粗产物。将粗产物用以下条件(IntelFlash-1)通过快速-制备型-HPLC纯化：柱，C18硅胶；流动相，MeCN/H2O＝1:9在15内增加至MeCN/H2O＝1:1；检测器，220。这得到2-羟基-6-{[(3R)-4-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛，用以下条件使其经受手性分析型HPLC分析：仪器名称：Shimadzu LC-20AD；流动相A：正己烷/DCM＝5/1；流动相B：乙醇；柱：CHIRALPAK IA-3，50*4.6mm，3um IA30CC-UL005。分析型手性HPLC保留时间：4.540min。LCMS(ES,m/z):[M+Na]+:410.1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81-11.70(m,1H),10.32-10.10(m,1H),7.59-7.22(m,5H),6.77-6.55(m,2H),5.42-4.08(m,6H),3.42-3.37(m,1H),3.21-2.90(m,2H),2.71-2.95(m,2H),2.44-2.40(m,1H)。
基于方案38的产物，确定的是，化合物40对映异构体2对应于2-羟基-6-{[(3R)-4-[2-(羟基甲基)苯甲酰基]硫代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛。
实施例39. 2-{[(2S)-1-{2-[(1R)-1,2-二羟基乙基]苯甲酰基}哌啶-2-基]甲氧基}-6-羟基苯甲醛和2-{[(2S)-1-{2-[(1S)-1,2-二羟基乙基]苯甲酰基}哌啶-2-基]甲氧基}-6-羟基苯甲醛
方案39
步骤1
向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-溴苯甲醛(10.0g，54.05mmol，1.0当量)、甲基三苯基-λ5-磷烷氢溴酸盐(23.20g，64.58mmol，1.2当量)、和DMF(100mL)。这随后是分四批在0℃下小心添加NaH(在矿物油中的60％)(9.67g，241.69mmol，4.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加水/冰(100mL)淬灭，用3x100mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水(80mL x 3)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用PE(100％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到1-溴-2-乙烯基苯。GCMS：182。
步骤2
向250-mL圆底烧瓶中放入1-溴-2-乙烯基苯(8.50g，46.43mmol，1.0当量)、丙酮(130mL)、H2O(13mL)、NMO(5.43g，46.35mmol，1.0当量)、和K2OsO4·2H2O(730mg，2.32mmol，0.05当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物用THF/PE(15％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到-(2-溴苯基)乙烷-1,2-二醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：217。
步骤3
向250-mL圆底烧瓶中放入1-(2-溴苯基)乙烷-1,2-二醇(5.10g，23.50mmol，1.0当量)、2,2-二甲氧基丙烷(4.17g，40.04mmol，1.7当量)、TsOH(812mg，4.72mmol，0.20当量)、和DMF(75mL)。将反应溶液在室温下搅拌5h。然后将反应通过添加水(100mL)淬灭并且用3x100mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水(100mL*3)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用PE(100％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到4-(2-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷。GCMS：256。
步骤4
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入4-(2-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷(2.50g，9.72mmol，1.0当量)、THF(50mL)。这随后是在-78℃下添加n-BuLi(在THF中的2.5M)(4.68mL，11.68mmol，1.2当量)。将反应溶液在-78℃下搅拌30min。在-78℃下向此反应溶液中添加氯甲酸乙酯(2.11g，19.44mmol，2.0当量)。将所得的溶液在室温下搅拌另外的1h。然后将反应通过添加NH4Cl(水溶液)(60mL)淬灭并且用3x50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯甲酸乙酯。GCMS：250。
步骤5
向100-mL圆底烧瓶中放入2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯甲酸乙酯(1.60g，6.39mmol，1.0当量)、EtOH(10.0mL)、H2O(50.0mL)、和LiOH.H2O(538mg，12.82mmol，2.0当量)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物的pH值用2NHCl调节至4。将固体通过过滤收集并且在红外线灯下干燥。这得到2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯甲酸。LCMS(ES)[M-1]+m/z：221。
步骤6
向50-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯甲酸(865mg，3.89mmol，1.0当量)、(2S)-哌啶-2-基甲醇(537mg，4.66mmol，1.2当量)、DMF(20mL)、和DIEA(1.0g，7.74mmol，2.0当量)。这随后是在0℃下添加HATU(1.78g，4.68mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加水(30mL)淬灭并且用3x20mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并且过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/3)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到(2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯基)((S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮。LCMS(ES)[M+1]+m/z：320。
步骤7和步骤8
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入(2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)苯基)((S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮(900mg，2.82mmol，1.0当量)、2,6-二羟基苯甲醛(467mg，3.38mmol，1.2当量)、PPh3(887mg，3.38mmol，1.20当量)、和THF(60mL)。这随后是在0℃下添加DIAD(684mg，3.38mmol，1.2当量)。添加后，将反应溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以去除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。
将收集的外消旋体产物用以下条件通过手性-制备型-HPLC纯化：流动相：A：正己烷，B：乙醇，流速：20mL/min，柱：CHIRALPAK IC-3，4.6*50mm，3μm，梯度：在18min内30％B，220nm。
使分离的对映异构体经受分析型手性HPLC分析(仪器名称：Shimadzu LC-20AD；流动相A：正己烷；流动相B：乙醇；柱：CHIRALPAK IC-3，50*4.6mm，3um IC30CC-SC002)。这得到化合物39h非对映异构体1(手性-HPLC分析条件：Rt＝2.03min)和化合物39h非对映异构体2(手性-HPLC分析条件：Rt＝2.89min)。LCMS(ES)[M+1]+m/z：440
步骤9a
向25-mL小瓶中放入化合物39h非对映异构体1(288mg，0.66mmol，1.0当量)、CH3CN(8.0mL)、和Yb(OTf)3(203mg，0.33mmol，0.50当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应溶液用以下条件(SHIMADZU(HPLC-01)通过制备型-HPLC直接纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，10μm，19mm X 250mm，流动相，水(0.1％FA)和CH3CN(5％相B在12min内达到50％)，检测器，UV 254nm。这得到化合物34非对映异构体1。LCMS(ES,m/z):[M+H]+:400。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.83-11.73(m,1H),10.30-10.19(m,1H),7.57-7.21(m,5H),6.79-6.53(m,2H),5.25-4.56(m,6H),3.47-2.88(m,4H),1.93-1.37(m,6H)。
步骤9b
向25-mL圆底烧瓶中放入化合物39h非对映异构体2(307mg，0.70mmol，1.0当量)、CH3CN(8.0mL)、Yb(OTf)3(203mg，0.35mmol，0.50当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h。将反应溶液用以下条件(SHIMADZU(HPLC-01)通过制备型-HPLC直接纯化：柱，XBridge C18 OBDPrep柱，10μm，19mm X 250mm，流动相，水(0.1％FA)和CH3CN(5％相B在12min内达到50％)，检测器，UV 254nm。获得化合物34非对映异构体2。LCMS(ES,m/z):[M+H]+:400。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.83-11.73(m,1H),10.33-10.10(m,1H),7.59-7.20(m,5H),6.79-6.53(m,2H),5.25-4.56(m,6H),3.47-2.88(m,4H),1.94-1.37(m,6H)。
实施例40. 2-羟基-6-{[(3S)-4-{2-[(1S)-1-羟基乙基]吡啶-3-羰基}吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛和2-羟基-6-{[(3S)-4-{2-[(1R)-1-羟基乙基]吡啶-3-羰基}吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛
根据方案40合成化合物41非对映异构体1和化合物41非对映异构体2。
方案40
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入3-溴吡啶-2-甲醛(10.0g，53.7mmol，1.00当量)、四氢呋喃(150mL)的混合物，并且在-78℃下逐滴滴加溴(甲基)镁(35.8mL，2.0当量)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟并且然后允许经30分钟至室温。然后将反应通过添加100mL淬灭。将所得的溶液用3x100mL的乙酸乙酯萃取。将反应混合物用1x100mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且浓缩。这得到1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：202。
步骤2
向250-mL圆底烧瓶中放入1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(8.00g，39.5mmol，1.00当量)、DMF(80.0mL)、叔丁基(氯)二苯基甲硅烷(16.3g，59.3mmol，1.50当量)、和咪唑(5.39g，79.1mmol，2.00当量)的混合物。将所得的溶液在室温下搅拌16小时。然后将反应通过添加500mL的水淬灭。将所得的溶液用3x150mL的乙酸乙酯萃取。将所得的混合物用1x150mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物应用到用乙酸乙酯/石油醚(1/9)的硅胶柱上。这得到3-溴-2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶。LCMS(ES)[M+1]+m/z：440.1。
步骤3
向1000mL压力罐式反应器中放入3-溴-2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶(14.0g，31.7mmol，1.00当量)、甲醇(200mL)、Et3N(6.43g，63.5mmol，2.00当量)、和Pd(dppf)Cl2(2.33g，3.18mmol，0.10当量)的混合物。将反应器排空并且用氮气冲洗三次，然后用30atm CO冲洗。将所得的溶液在110℃下搅拌16小时。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2/23)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：420.2。
步骤4
向250-mL圆底烧瓶中放入2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸甲酯(10.0g，23.8mmol，1.00当量)、MeOH(100mL)、和LiOH(1.71g，71.4mmol，3.00当量)的混合物。将所得的溶液在50℃下搅拌3小时。将所得的混合物浓缩。将所得的溶液用100mL的H2O稀释。将溶液的pH值用HCl(2mol/L)调节至3。通过过滤收集固体。这得到2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：406.2。
步骤5
向250-mL圆底烧瓶中放入2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸(7.00g，17.6mmol，1.00当量)、DCM(100mL)、(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(3.45g，22.4mmol，1.30当量)、DIEA(6.69g，51.7mmol，3.0当量)、和HATU(7.88g，20.7mmol，1.2当量)的混合物。将所得的溶液在室温下搅拌3小时。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(3/2)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到[(3R)-4-(2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：505.3。
步骤6
向用氮气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(3R)-4-[2-[(1S)-1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基]吗啉-3-基]甲醇(2.0g，3.96mmol，1.00当量)、DCM(100mL)、2,6-二羟基苯甲醛(0.71g，5.15mmol，1.30当量)、和PPh3(1.56g，5.94mmol，1.50当量)的混合物。在0℃下逐滴添加DBAD(1.00g，4.35mmol，1.10当量)。将所得的溶液在室温下搅拌16小时。将所得的混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。
这得到化合物40g非对映异构体1(LCMS，保留时间：1.896min)和化合物40g非对映异构体2(LCMS保留时间：1.872min，(ES)[M+1]+m/z：625.2)。LCMS分析条件：仪器：ShimadzuLC2020；柱：Kinetex XB-C18，50*3.0mm，粒度2.6um；流动相A：水/0.05％TFA；流动相B：乙腈/0.05％TFA；梯度：在3min内5％-100％B。
步骤7A
向20-mL小瓶中放入化合物40g非对映异构体1(400mg，0.640mmol，1.00当量)、THF(4.00mL)、和TBAF/THF(3.21mL，3.20mmol，5.00当量)的溶液。将所得的溶液在45℃下搅拌3小时。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(99/1至1/9)用到硅胶柱上。将粗反应混合物过滤并且使其经受反相制备型HPLC(XB-C18，50-250mm，10mM；经20min的时间在水中的10％MeCN至在水中的45％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％甲酸)，并且将产物通过分析型手性HPLC分析(仪器：Shimadzu LC-20AD；流动相A：正己烷(0.1％TFA)；流动相B：EtOH/MeOH＝1/1；相B的浓度：20.0％；柱：CHIRALPAK IC-3，50*4.6mm，3um IC30CC-SC002；柱ID：AY30CC-SK001；流速：1.000mL/min)。这得到化合物41非对映异构体1。分析型手性HPLC保留时间＝5.801min。LCMS(ES)[M+1]+m/z:387.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84-11.69(m,1H),10.35-10.14(m,1H),8.58-8.54(m,1H),7.69-7.32(m,3H),6.75-6.54(m,2H),5.33-4.21(m,5H),4.20-3.63(m,4H),3.60-3.35(m,1H),3.23-2.91(m,1H),1.51-1.25(m,3H)。
步骤7B
向20-mL小瓶中放入化合物40g非对映异构体2(500mg，0.800mmol，1.00当量)、THF(5.00mL)、和TBAF(4.01mL，4.00mmol，5.00当量)的溶液。将所得的溶液在45℃下搅拌3小时。将残余物应用到的用乙酸乙酯/石油醚(99/1至1/9)硅胶柱上。将粗反应混合物过滤并且使其经受反相制备型HPLC(XB-C18，50-250mm，10mM；经20min的时间在水中的10％MeCN至在水中的45％MeCN的梯度洗脱，其中两种溶剂均含有0.1％甲酸)，并且将产物通过分析型手性HPLC分析(仪器：Shimadzu LC-20AD；流动相A：正己烷(0.1％TFA)；流动相B：EtOH/MeOH＝1/1；相B的浓度：20.0％；柱：CHIRALPAK IC-3，50*4.6mm，3um IC30CC-SC002；柱ID：AY30CC-SK001；流速：1.000mL/min)。这得到化合物41非对映异构体2。分析型手性HPLC保留时间＝4.128min。LCMS(ES)[M+1]+m/z:387.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84-11.20(br,1H),10.38-10.15(m,1H),8.58-8.53(m,1H),7.70-7.30(m,3H),6.77-6.51(m,2H),5.33-4.75(m,3H),4.55-3.63(m,7H),3.21-3.02(m,1H),1.51-1.10(m,3H)。
实施例41. 2-羟基-6-{[(3S)-4-{2-[(2S)-2-羟基丙基]吡啶-3-羰基}吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛和2-羟基-6-{[(3S)-4-{2-[(2R)-2-羟基丙基]吡啶-3-羰基}吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛
根据方案41合成化合物42非对映异构体1和化合物42非对映异构体2。
方案41
步骤1
向用氮气的惰性气氛吹扫并且保持的1000-mL 3颈圆底烧瓶中放入3-溴-2-甲基吡啶(25g，145.33mmol，1.00当量)和THF(500.00mL)。然后在-78℃下在搅拌的情况下逐滴添加LDA(87.20mL，174.40mmol，1.20当量)。将所得的溶液在-78℃下搅拌1h。在-78℃下在搅拌的情况下向此混合物中逐滴添加乙醛(7.04g，159.81mmol，1.10当量)。将所得的溶液在-78℃下搅拌1h。然后将反应通过添加300mL的饱和的NH4Cl溶液淬灭。将所得的混合物用3x300mL的乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物使用THF/PE(20％)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化以产出1-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：216。
步骤2
向1000-mL圆底烧瓶中放入1-(3-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(15.00g，69.42mmol，1.00当量)、咪唑(9.45g，138.81mmol，2.00当量)、DMF(300.00mL)、DMAP(0.85g，6.94mmol，0.1当量)和TBDPSCl(22.90g，83.30mmol，1.20当量)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。然后将反应通过添加300mL的水淬灭。将所得的溶液用3x300mL的乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物使用THF/PE(5％)通过硅胶柱色谱法纯化以产出3-溴-2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶。LCMS(ES)[M+1]+m/z：454。
步骤3
向2000-mL压力罐式反应器中放入3-溴-2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶(25.00g，55.00mmol，1.00当量)、MeOH(800.00mL)、TEA(11.13g，110.01mmol，2.00当量)、和Pd(dppf)Cl2(4.02g，5.49mmol，0.10当量)。将反应器排空并且用氮气冲洗三次，然后用30atm CO冲洗。将所得的溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将所得的混合物浓缩。将残余物使用THF/PE(7％)用硅胶柱色谱法纯化以产出2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-甲酸甲酯。LCMS(ES)[M+1]+m/z：434。
步骤4
向1000-mL圆底烧瓶中放入2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-甲酸甲酯(20.00g，46.12mmol，1.00当量)、MeOH(400mL)、H2O(200mL)、和LiOH.H2O(3.87g，92.22mmol，2.00当量)。将所得的溶液在50℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温。将所得的混合物浓缩。将所得的溶液用200mL的乙酸乙酯萃取，并且将水层合并。将溶液的pH值用HCl(1mol/L)调节至4-5。将所得的沉淀物通过过滤收集并且在红外线光下干燥。这得到2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-甲酸。LCMS(ES)[M+1]+m/z：420。
步骤5
向250-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-甲酸(4.00g，9.53mmol，1.00当量)、(3R)-吗啉-3-基甲醇盐酸盐(1.76g，11.46mmol，1.20当量)、DCM(100.00mL)、和DIEA(3.70g，28.59mmol，3.00当量)。这随后是在0℃下分批添加HATU(4.35g，11.44mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌3h。然后将反应通过添加100mL的水淬灭。将所得的溶液用3x100mL的二氯甲烷萃取，并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物使用THF/PE(25％)作为洗脱剂用硅胶柱色谱法纯化以产出[(3R)-4-(2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-羰基)吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：519。
步骤6
向250-mL 3颈圆底烧瓶中放入2,6-二羟基苯甲醛(0.96g，6.94mmol，1.20当量)、[(3R)-4-(2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-羰基)吗啉-3-基]甲醇(3.00g，5.78mmol，1.00当量)、PPh3(1.82g，6.94mmol，1.20当量)、和DCM(100.00mL)。这随后是在0℃下在搅拌的情况下逐滴添加DIAD(1.40g，6.92mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物浓缩。将残余物使用THF/PE(30％)作为洗脱剂用硅胶柱纯化以得到粗产物。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱：Welch XB-C18 50*250mm，10um，流动相，水(0.1％TFA)和ACN(在100min内50％)；检测器，254。这得到化合物41g非对映异构体1(保留时间＝70min)和化合物41g非对映异构体2(保留时间＝90min)。LCMS(ES)[M+1]+m/z：639。
步骤7A
向40-mL小瓶中放入化合物41g非对映异构体1(1.2g，1.88mmol，1.00当量)、THF(9.00mL)、和TBAF/THF(9.39mL，9.39mmol，5.00当量)。将所得的溶液在45℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和ACN(在15min内5％至55％)；检测器，254。这得到化合物42非对映异构体1。将最终化合物用这些条件用手性HPLC分析：仪器：SHIMADZU LC-20AT；流动相A：正己烷；流动相B：流动相B；相B的浓度：50.0％，流速柱：1.000mL/min：CHIRALPAK AY-3，4.6*50mm，3μm；柱ID：AY30CC-SK001；保留时间＝3.35min。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:401。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.80-11.67(m,1H),10.34-10.23(m,1H),8.58(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝5.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(dd,J＝8.5,4.9Hz,1H),5.04-4.89(m,1H),4.49-4.29(m,4H),4.09(d,J＝12.1Hz,1H),3.99-3.63(m,3H),3.57-3.07(m,3H),2.94-2.60(m,1H),1.19-0.81(m,3H)。
步骤7B
向40-mL小瓶中放入化合物41g非对映异构体2(1.20g，1.88mmol，1.00当量)、THF(9.00mL)、和TBAF(9.39mL，9.39mmol，5.00当量)。将所得的溶液在45℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温。将粗产物用以下条件通过制备型-HPLC纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19cm，150mm，5um；流动相，水(0.1％HCOOH)和ACN(在15min内5％至55％)；检测器，254。这得到化合物42非对映异构体2。将最终化合物用这些条件用手性HPLC分析：仪器：SHIMADZU LC-20AT；流动相A：正己烷；流动相B：流动相B；相B的浓度：50.0％；流速柱：1.000mL/min：CHIRALPAK AY-3，4.6*50mm，3μm；柱ID：AY30CC-SK001；保留时间＝1.91min。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:401。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.82-11.69(m,1H),10.33-10.23(m,1H),8.58(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.84-7.26(m,3H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.95(s,1H),4.45-4.15(m,4H),4.09-3.61(m,4H),3.46-3.12(m,3H),2.95-2.66(m,1H),1.20-0.83(m,3H)。
实施例42. 2-羟基-6-{[(3R)-4-{2-[(1S)-1-羟基乙基]吡啶-3-羰基}硫代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛和2-羟基-6-{[(3R)-4-{2-[(1R)-1-羟基乙基]吡啶-3-羰基}硫代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛
根据方案42合成化合物43非对映异构体1和化合物43非对映异构体2。
方案42
步骤1
在0℃下向2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-甲酸(2.0g，4.93mmol，1.0当量))在DMF(20.0mL)中的溶液中添加DIPEA(1.27g，9.8mmol，2.0当量)和HATU(2.25g，5.9mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20min后，分批添加(3R)-硫代吗啉-3-基甲醇(720mg，5.42mmol，1.10当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌2h。然后将反应通过添加50mL的水淬灭。将所得的溶液用3x80mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到[(3R)-4-(2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z:521.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.75(d,J＝5.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.71-7.26(m,11H),4.98-4.44(m,3H),4.07-3.54(m,2H),3.12-2.97(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.74-2.70(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.59-1.10(m,3H),0.92(s,9H)。
步骤2
在氩气气氛下将[(3R)-4-(2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇(1.3g，2.5mmol，1.0当量)、2,6-二羟基苯甲醛(380mg，2.72mmol，1.1当量)和PPh3(980mg，3.75mmol，1.5当量)在DCM(200mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加DBAD(690mg，3.0mmol，1.2当量)在DCM(30mL)中的溶液。添加后，将所得的溶液在0℃-25℃下搅拌16h。将反应在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:5)作为洗脱剂通过硅胶柱纯化。这得到2-[[(3R)-4-(2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z:641.2；1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ11.96(s,1H),10.25(br,1H),8.89-8.78(m,1H),7.81-7.19(m,13H),6.63-6.28(m,2H),5.21-4.89(m,2H),4.45-4.13(m,2H),3.71-3.66(m,1H),3.18-2.92(m,2H),2.75-2.35(m,3H),1.74-1.50(m,3H),0.92(s,9H)。
步骤3
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[[(3R)-4-(2-[1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]乙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(2.0g，3.12mmol，1.0当量)和THF(10mL)。将反应冷却至0℃后，分批添加TBAF(1.63g，6.24mmol，2.0当量)。将所得的溶液在45℃下搅拌5h。将所得的溶液用NH4Cl(20mL，2N)淬灭并且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取；将有机层合并并且浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化用PE/EA ＝100:1至1:1洗脱以得到外消旋体产物，将所述外消旋体产物用以下条件通过制备型手性-HPLC纯化：柱：LuxAmylose-1，50*250mm，10um；流动相：A：正己烷B：乙醇；流速：90mL/min；梯度：在50min内50％B；220nm。将分离的非对映异构体使用以下条件通过分析型HPLC分析：仪器：SHIMADZULC-20AT；流动相A：正己烷；流动相B：乙醇；相B的浓度：50.0％；流速：1.000mL/min；柱：LuxAmylose-1，4.6*100mm，3μm；柱ID：H18-344853。这得到化合物43非对映异构体1和化合物43非对映异构体2。
针对化合物43非对映异构体1的数据：手性HPLC保留时间8.31min；LCMS(ES,m/z):[M+H]+:403.1；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.85(br,1H),10.35-10.16(m,1H),8.57-8.53(m,1H),7.75-7.32(m,3H),6.77-6.55(m,2H),5.42-5.27(m,2H),4.88-4.03(m,3H),3.47-3.44(m,2H),3.21-2.73(m,3H),2.50-2.44(m,1H),1.43-1.34(m,3H)。
针对化合物43非对映异构体2的数据：手性HPLC保留时间5.30min；LCMS(ES,m/z):[M+H]+:403.1；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.79(br,1H),10.32-10.16(m,1H),8.60-8.53(m,1H),7.77-7.28(m,3H),6.77-6.55(m,2H),5.43-5.5.33(m,2H),4.88-4.06(m,3H),3.50-3.34(m,2H),3.15-2.36(m,4H),1.46-1.34(m,3H)。
实施例43. 2-羟基-6-{[(3R)-4-{2-[(2S)-2-羟基丙基]吡啶-3-羰基}硫代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛和2-羟基-6-{[(3R)-4-{2-[(2R)-2-羟基丙基]吡啶-3-羰基}硫代吗啉-3-基]甲氧基}苯甲醛
根据方案43合成化合物44非对映异构体1和化合物44非对映异构体2。
方案43
步骤1
在0℃下向2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-甲酸(2.0g，4.76mmol，1.0当量)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加DIPEA(1.23g，9.5mmol，2当量)和HATU(2.17g，5.720mmol，1.20当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20min后，分批添加(3R)-硫代吗啉-3-基甲醇(0.70g，5.243mmol，1.1当量)。将所得的溶液在25℃下搅拌2h。然后将反应通过添加50mL的水淬灭。将所得的溶液用3x80mL的乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物使用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:1)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到[(3R)-4-(2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇。LCMS(ES)[M+1]+m/z：535.2。
步骤2
向用氩气的惰性气氛吹扫并且维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入[(3R)-4-(2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲醇(1.5g，2.8mmol，1.0当量)、2,6-二羟基苯甲醛(0.43g，3.1mmol，1.1当量)、DCM(150.00mL)和PPh3(1.1g，4.2mmol，1.5当量)。将反应冷却至0℃后，逐滴添加DBAD(0.78g，3.36mmol，1.2当量)在DCM(10mL)中的溶液。将所得的溶液在0℃至25℃下搅拌16h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:100至1:5)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化。这得到1-[[(3R)-4-(2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛。LCMS(ES)[M+1]+m/z:655.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.76(br,1H),10.39(br,1H),8.54-8.48(m,1H),7.86-7.27(m,13H),6.78-6.55(m,2H),5.41(br,1H),4.83-4.44(m,3H),3.39-3.14(m,4H),3.10-2.70(m,3H),2.41-2.11(m,1H),1.02-0.81(m,12H)。
步骤3
向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入2-[[(3R)-4-(2-[2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙基]吡啶-3-羰基)硫代吗啉-3-基]甲氧基]-6-羟基苯甲醛(1.0g，1.52mmol，1.0当量)和THF(10mL)。将反应冷却至0℃后，逐滴添加TEA·3HF(1.0g，80.9mmol，3.0当量)的溶液。将所得的溶液在45℃下搅拌5h。将溶液的pH值用NaHCO3(2mol/L)调节至8。将反应用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，并且将有机层合并并且浓缩。将粗产物用PE/EA＝100:1至1:1洗脱通过硅胶柱色谱法纯化以得到外消旋体产物。
将外消旋体产物通过手性-HPLC纯化(条件：柱：Lux Amylose-1，50*250mm，10um；流动相：A：正己烷B：乙醇；流速：90mL/min；梯度：在36min内50％B；220nm)并且通过分析型HPLC分析(条件：仪器：SHIMADZU LC-20AT；流动相A：正己烷；流动相B：乙醇；相B的浓度：50.0％；流速：1.000mL/min；柱：Lux Amylose-1，4.6*100mm，3μm；柱ID：H18-344853)。这得到化合物44非对映异构体1和化合物44非对映异构体2。
针对化合物44非对映异构体1的数据：手性HPLC保留时间＝4.85min；LCMS(ES,m/z):[M+H]+:417.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.77(br,1H),10.33(s,1H),8.56(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),7.76-7.29(m,3H),6.75-6.55(m,2H),5.43-5.41(m,1H),4.81-4.13(m,4H),3.49-3.41(m,2H),3.11-2.41(m,6H),1.08-0.92(m,3H)。
针对化合物44非对映异构体2的数据：手性HPLC保留时间6.94min；LCMS(ES,m/z):[M+H]+:417.2；1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.33(s,1H),8.57-8.48(m,1H),7.80-7.27(m,3H),6.75-6.54(m,2H),5.53-41(m,1H),4.56-4.06(m,4H),3.58-3.40(m,2H),3.15-2.67(m,5H),2.43-2.38(m,1H),1.14-0.89(m,3H)。
根据本文所述的方法和其相应的修饰合成表3中的化合物6-9和18。
表3
生物学测定
全血测定：使用TCS Hemox分析仪(TCS Scientific Company，美国宾夕法尼亚州纽霍普)收集氧平衡曲线(OEC)以测量O2与Hb的结合亲和力的变化。将全血与所指示的化合物以血红蛋白与化合物的等摩尔比率在37℃下一起孵育1h并且稀释至TES(2-[[1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基]氨基]乙烷磺酸)/盐水缓冲液中，然后进行测量。例如，对于20％红细胞比容[Hct](对应于1mM Hb)的全血，使用1mM的化合物浓度(例如，针对化合物1-5)并且将孵育的样品稀释50至100倍。化合物6-44(非对映异构体1和2)的浓度是变化的，但是保持与血红蛋白的等摩尔比率。然后将稀释的样品在Hemox分析仪内用压缩空气氧化，并且如前所述在脱氧化期间收集OEC(Guarnone等人,Haematologica,1995,80,426-430)。使用非线性回归分析获得p50(O2的分压，其中Hb是用O2 50％饱和的)值。如下计算p50的百分比变化[Δp50(％)]：Δp50(％)＝[(对照p50)-具有的化合物p50)/p50对照]x 100。所得的数据示出于表4中。化合物13的对映异构体1和对映异构体2还展现出约61.0％至约80.6％的Δp50。
表4
CYP(PXR)测定：利用稳定转染的人肝细胞瘤细胞系(DPX2)的PXR核受体活化(PXRnuclear receptor activation)接种于96孔板中。接种后24小时，将细胞用选定的浓度的化合物在重复的孔中处理，并且然后将细胞返回到培养箱中持续另外的24h。孵育时间结束后，使用Promega的Cell Titer Fluor细胞毒性测定确定活细胞的数量/孔。随后，将Promega的ONE-Glo添加到相同的孔中并且评估报告基因活性。将两个重复的每种化合物剂量的平均发光单位除以DMSO溶剂对照的平均值以确定倍数诱导。根据工业标准，将≥2.5倍的阈值用于标记具有体内CYP诱导风险的化合物。
参考化合物(化合物A、化合物B、和化合物C)的结构示出于下表5中。
表5
针对本文所公开的多种化合物的结果和选择的参考化合物总结于表6中。
表6
CYP(PXR)标记基于倍数PXR活化(人，以30μM)
Y，PXR活化≥2.5倍；
N，PXR活化<2.5倍。
1处于25μM。
大鼠PK：将一组禁食的雄性Sprague-Dawley大鼠经由口服强饲以10mg/kg给药，其中测试物品被配制在0.5％甲基纤维素悬浮液中。在预先选定的时间点通过颈静脉收集血液样品。通过用ACN进行蛋白质沉淀来制备血液样品，涡旋并且然后离心，然后将上清液转移用于生物分析。通过HPLC-MS-MS测量测试物品浓度。使用非区室分析计算药代动力学参数。通过将血液中的AUC最后(即，从t＝0至最后可测量的时间点计算曲线下面积)除以血浆中的AUC最后来计算血液/血浆比率。经由血液-时间浓度曲线的终末阶段的线性回归计算T1/2。
针对本文所公开的多种化合物和选定的参考化合物(化合物A和化合物B)的结果总结于表7中。
表7
***
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
可以在不存在本文没有明确公开的任一种要素和多种要素、任何一种限制或多种限制的情况下适当地实践本文说明性描述的本发明。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应当被可扩张地阅读而不受限制。另外，本文采用的术语和表达已经被用作具有描述性而没有限制性的术语，并且在使用此类术语和表达时并非意图排除所示和所述特征或其部分的任何等效物，而是认为在要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。
将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用以其整体明确地并入，其程度如同将每一个通过引用单独并入。在矛盾的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。
Claims (41)
1.一种式I的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，
或其各自的药学上可接受的盐，其中：
X是CH或N；
Y是CH或N；
Z是不存在的、CH2、O、或S；并且
R1是单羟基-(C1-4烷基)、二羟基-(C1-4烷基)、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、或
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是CH。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y是N。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是不存在的、CH2、或O。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是不存在的。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Z是CH2。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Z是O。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Z是S。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、或
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是-CH2OH或-CH2CH2OH。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1是单羟基-(C1-4烷基)或二羟基-(C1-4烷基)。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、或2-羟基-2-甲基丙基。
16.一种选自表1的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐。
17.一种选自表1的化合物。
18.一种选自表2的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐。
19.一种下式的化合物：
或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，
或其各自的药学上可接受的盐。
20.一种下式的化合物：
或其各自的药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
23.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
25.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
27.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
29.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
31.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：
33.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
34.一种药物组合物，其包含根据权利要求17所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
35.一种用于增加有需要的受试者的血红蛋白S的氧亲和力的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，或根据权利要求33所述的药物组合物。
36.一种用于增加有需要的受试者的血红蛋白S的氧亲和力的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求17所述的化合物或根据权利要求34所述的药物组合物。
37.一种用于治疗有需要的受试者的由血红蛋白介导的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，或根据权利要求33所述的药物组合物。
38.一种用于治疗有需要的受试者的由血红蛋白介导的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求17所述的化合物或根据权利要求34所述的药物组合物。
39.根据权利要求37或权利要求38所述的方法，其中所述血红蛋白是镰状血红蛋白。
40.一种用于治疗有需要的受试者的镰状细胞疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，或根据权利要求33所述的药物组合物。
41.一种用于治疗有需要的受试者的镰状细胞疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求17所述的化合物或根据权利要求34所述的药物组合物。
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