EA031477B1 - Производные 1-(циклопент-2-ен-1-ил)-3-(2-гидрокси-3-(арилсульфонил)фенил)мочевины в качестве ингибиторов cxcr2 - Google Patents

Производные 1-(циклопент-2-ен-1-ил)-3-(2-гидрокси-3-(арилсульфонил)фенил)мочевины в качестве ингибиторов cxcr2 Download PDF

Info

Publication number
EA031477B1
EA031477B1 EA201692474A EA201692474A EA031477B1 EA 031477 B1 EA031477 B1 EA 031477B1 EA 201692474 A EA201692474 A EA 201692474A EA 201692474 A EA201692474 A EA 201692474A EA 031477 B1 EA031477 B1 EA 031477B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ring
solution
mixture
optionally substituted
tert
Prior art date
Application number
EA201692474A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692474A1 (ru
Inventor
Вэйчунь Чэнь
Ибер Ф Игбоко
Сичэнь Линь
Хунфу Лу
Фэн Жэнь
Пол Брайан Рен
Чжунмяо Сюй
Тин Ян
Линдун Чжу
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of EA201692474A1 publication Critical patent/EA201692474A1/ru
Publication of EA031477B1 publication Critical patent/EA031477B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
    • C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/52—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/08—Preparation of tetrahydrofuran
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным 1-(3-сульфонилфенил)-3-(циклопент-2-ен-1-ил)мочевины и их применению для лечения или профилактики заболеваний и состояний, опосредованных рецептором CXCR2. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим производные, и к способам их приготовления.

Description

Изобретение относится к производным 1-(3-сульфонилфенил)-3-(циклопент-2-ен-1-ил)мочевины и их применению для лечения или профилактики заболеваний и состояний, опосредованных рецептором CXCR2. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим производные, и к способам их приготовления.
R4
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к производным 1-(циклопент-2-ен-1-ил)-3-(2-гидрокси-3-(арилсульфонил) фенил)мочевины и их применению для лечения или профилактики заболеваний и состояний, опосредованных рецептором CXCR2. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим производные, и к способам их приготовления.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Хемокины представляют собой семейство низкомолекулярных хемотаксических цитокинов, секретируемых клетками. Хемокины регулируют широкий спектр клеточных функций и оказывают свои эффекты посредством связывания с хемокиновыми рецепторами, которые представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белком. Хемокины подразделяют на различные классы, исходя из положений Ν’концевых цистеиновых остатков внутри белка (Charo et al. (2006) N. Engl. J. Med. 354: 610-621). Класс хемокинов СХС содержит мотив СХС, в котором первые два цистеина разделены неконсервативной аминокислотой. Хемокины СХС можно далее подразделить на подклассы ELR+ и ELR-, исходя из наличия или отсутствия мотива ELR (глутаминовая кислота-лейцин-аргинин) перед первым цистеином в мотиве СХС. Хемокины ELR+ СХС включают в себя интерлейкин-8 (IL-8; также известный как CXCL8), GROa (CXCL1), GROf> (CXCL2), GROy (CXCL3), нейтрофил-активирующий белок-2 (NAP-2 или CXCL7), нейтрофил-активирующий пептид-78, полученный из эпителиальных клеток, (ENA-78 или CXCL5) и гранулоцитарный хемотаксический белок-2 (GCP-2 или CXCL6). Важной функцией хемокинов ELR+ СХС является рекрутирование нейтрофилов к местам воспаления и индукция экзоцитоза гранул и респираторного взрыва. Все хемокины ELR+ СХС связываются с хемокиновым рецептором CXCR2 (также известным как рецептор β IL-8), тогда как IL-8 и GCP-2 связываются с CXCR1 (также известным как рецептор β IL-8).
CXCR2 экспрессируется в целом ряде клеток, включая нейтрофилы, кератиноциты, тучные клетки, эозинофилы, макрофаги, эндотелиальные клетки и нейроны, включая сенсорные нейроны. CXCR2 вовлечен в патологию различных заболеваний, включая воспалительные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные миопатии и атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, нейродегенеративные инфекционные заболевания, такие как HIV и злокачественная опухоль (Liu et al. (2010) Nat. Neurosci. 13:19-26; Mihara et al. (2005) Eur. J. Immunol. 35: 2573-82; Ono et al. (2003) J. Allergy Clin. Immunol. 111:1185-99; Xia & Hyman (2002) J. Neuroimmunol. 122: 55-64; Edman et al. (2008) Stem Cells 26:1891-1900; Dorsam & Gutkind (2007) Nature Rev. Cancer 7:79-94, Manjavachi et al. (2010), European Journal of Pain, 14: 23-31, Langford et al., J Neurovirol. (2002), 8(6): 625-38, De Paepe et al., Acta Neuropathol. (2005), 109 (6): 576-82.)
Индуцированную химиотерапией периферическую нейропатию (CIPN) определяют как повреждение периферической нервной системы, возникающее у получающих химиотерапевтическое лечение пациентов. CIPN представляет собой наиболее важный распространенный побочный эффект, ограничивающий дозу для многих химиотерапевтических средств, включая соединения платины (например, оксалиплатин), таксаны, алкалоиды барвинка, талидомид и более новые средства, такие как бортезомиб [Balayssac, Expert Opin. Drug Saf., 10, 407-417, 2011)]. Это является значительным ограничением при лечении различных видов злокачественных опухолей, поскольку нейротоксичность в отношении органамишени и нейропатия могут требовать прекращения эффективной терапии со значительным падением качества жизни пациента.
Например, схемы лечения с применением оксалиплатина (например, 85 мг/м2 каждые 2 недели) вызывают немедленную транзиторную парестезию, ощущаемую как холод, и мышечный спазм в конечностях у 95% пациентов, которые развиваются в симметричную, аксональную, сенсорную дистальную первичную нейропатию без вовлечения мотонейронов [Argyriou, Cancer Treatment Reviews, 43, 368-377 (2008)].
Поглощение оксалиплатина и накопление платины внутри ганглия заднего корешка (DRG) и в его сенсорных нейронах представляет собой основную детерминанту нейротоксичности оксалиплатина (Jong, J. Pharmacol. Exp. Ther., 338(2):537-47 (2011)). Кроме того, активация воспалительного каскада играет роль в инициации и прогрессировании CIPN с инфильтрацией иммунных клеток в окружение поврежденного нейрона [Wang, Cytokine, 59, 3-9 (2012)].
Провоспалительный хемокиновый рецептор CXCR2 экспрессируется в сенсорных нейронах, и его лиганды вовлечены в регуляторное увеличение натриевых и калиевых токов, которые определяют возбудимость нейронов [Wang, Mol. Pain, 24, 38 (2008); Yang, Mol. Pain, 5, 26 (2009)]. При повреждениях периферических нейронов, также известно, что рекрутирование иммунных клеток, секретирующих провоспалительный CXCR2+, вовлечено в развитие как острой боли, так и персистирующей боли, и блокируется антагонистическим воздействием на CXCR2 [Manjavachi, Eur. J. Pain, 14, 23-31 (2010); Kiguchi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 340, 577-587 (2012); Stadtmann & Zarbock, Front. Immunol., 3, 263 (2012)]. Было показано, что лиганды CXCR2 регулируют функцию каналов TRPv1 [Dong, Neurosci. Bull., 28, 155-164 (2012)], вовлеченных в ноцицептивный процессинг, и стимулируют приток кальция и высвобождение
- 1 031477 опосредующего боль пептида (кодируемый геном кальцитонина пептид, CGRP) в сенсорных нейронах (Qin, J. Neurosci. Res., 82, 51-62 (2005). Эксплантаты периферических нервов человека и культуры шванновских клеток экспрессируют [Ozaki, NeuroReport, 19, 31-35 (2008)] и секретируют провоспалительные цитокины CXCR2, такие как IL-8 [Rutkowski, J. Neuroimmunol., 101, 47-60 (1999)], уровни которых значительно повышены при диабетических и алкогольных нейропатиях и при зависимой от длины нейропатии тонких волокон [AboElAsar, Cytokine, 59, 86-93 (2012)]; (Michalowska-Wender, Folia Neuropathol., 45, 78-81 (2007); ODeyler, Neurology, 74, 1806 (2010)]. Было показано, что нейрональная рецепторная система CXCR2 регулирует процессы ремиелинизации [Veenstra & Ransohoff, J. Neuroimmunol., 246, 1-9 (2012)] и синаптической пластичности (Xiong, J. Neurosci. Res., 71, 600-607 (2003), которые определяют взаимодействие нейронов.
Рецептор CXCR2 и его лиганды также повышенно экспрессируются при колоректальной злокачественной опухоли и вовлечены в химиорезистентность [Acharyya, Cell, 150, 165-178 (2012)], рост опухоли, формирование сосудов, пролиферацию клеток злокачественной опухоли и рекрутинг нейтрофилов в опухолевое микроокружение [Verbeke, Cytokine & Growth Factor Review,. 22, 345-358 (2012)].
В свете роли, которую CXCR2 играет в патогенезе различных заболеваний, желательно получение соединений, ингибирующих активность CXCR2, которые могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных CXCR2.
Сущность настоящего изобретения
Согласно первому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
где значения R1, R2, R3 и R4 определены в настоящем документе.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают в себя:
i) способы лечения или профилактики заболеваний, опосредованных CXCR2, с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; иллюстративные заболевания включают в себя без ограничения аутоиммунные и воспалительные заболевания (например, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, хроническая обструктивная болезнь легких), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона), злокачественную опухоль, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), индуцированную химиотерапией периферическую нейропатию (CIPN), травматическое повреждение головного мозга и повреждение спинного мозга;
ii) фармацевтические композиции, содержащие а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и b) фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель; и iii) способы применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных CXCR2.
Подробное описание настоящего изобретения
Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
R4
где R1 представляет собой Н, Ci-;^K^, Cl-3галогеналкил или галоген;
R2 представляет собой Н, Cl-3алкил, Cl-3галогеналкил или галоген;
R3 представляет собой фтор, хлор или циано; и
R4 выбирают из группы, состоящей из:
a) С1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: фтора, ^^алкокси, Cl-3фторалкила, C1-3фторалкокси и гидрокси;
b) -(CH2)n-N(R4a)(R4b); где n равно 0, 1 или 2;
линкер -(СН2)п- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия; и где R4a и R4b независимо представляют собой Сц3алкил, или R4a и R4b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное кольцо, причем кольцо
i) может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода;
ii) может быть насыщенным или, если кольцо является 5- или 6-членным, может быть ненасыщенным или ароматическим;
iii) может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Cl-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из дейтерия, фтора, ^^фторалкила, гидрокси, Cl-3алкокси, Cl-3алкоксиСl-3 алкила и ^^фторалко^^ или
- 2 031477 iv) может быть конденсировано по орто-положению с дополнительным 5- или 6-членным кольцом, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями;
c) -(СН2)р-гетероарила; где р равно 1 или 2;
линкер -(СН2)р- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия;
гетероарил является 5- или 6-членным и присоединен к (СН2)р- через кольцевой атом углерода; и где гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, фтора, С1-3фторалкила; С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила и С1-3фторалкокси; или где два заместителя на смежных кольцевых атомах образуют вместе со связующими атомами дополнительное 5-или 6-членное кольцо, конденсированное по орто-положению с гетероарильной группой; причем дополнительное кольцо является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; и причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями;
d) -(СН2)ч-гетероциклила; где q равно 0, 1 или 2;
линкер -(CH2)q- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия;
гетероциклильная группа является 3-, 4-, 5- или 6-членной и присоединена к -(CH2)q- через кольцевой атом углерода;
гетероциклил может быть насыщенным или ненасыщенным; и где гетероциклильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3 алкила, С1-3фторалкокси, С3-6циклоалкила и -(СН2)8МК4сИ4<1; или два заместителя на гетероциклильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по орто-положению); и причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где s равно 0 или 1, и где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил, или R4c и R4d могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями; и
e) -(СН2)г-С3-6циклоалкила; где r равно 0, 1 или 2;
линкер -(СН2)г- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия; и где С3-6циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила, С1-3фторалкокси и (СН2)tNR4eR4f; или где два заместителя на циклоалкильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по ортоположению); и причем дополнительное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где t равно 0 или 1, и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Если не указано иное, то используемый в настоящем документе алкильный заместитель представляет собой одновалентный радикал, полученный путем удаления атома водорода из ациклического алкана. Например, С1-халкил относится к такому алкильному заместителю, который содержит 1-Х атомов углерода. Такие алкильные заместители включают в себя метил и этил, могут характеризоваться неразветвленной цепью (т.е. н-пропил, н-бутил, н-пентил и н-гексил) или разветвленной цепью (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил и неопентил). Согласно варианту осуществления, если не указано иное, то такой алкильный заместитель представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил.
Используемый в настоящем документе галоген-заместитель относится к радикалам фтора, хлора, брома и йода. Согласно варианту осуществления, если не указано иное, то такой галоген-заместитель представляет собой фтор или хлор.
- 3 031477
Если не указано иное, то используемый в настоящем документе галогеналкильный заместитель представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими галоген-заместителями, причем галоген-заместители могут быть одинаковыми или разными. Например, С1-хгалогеналкил относится к такому галогеналкильному заместителю, который содержит от 1 до X атомов углерода. Такие галогеналкильные заместители включают в себя монофторметил, дифторметил, трифторметил и 1-хлор2-фторэтил. Согласно варианту осуществления, если не указано иное, то такой галогеналкильный заместитель представляет собой монофторметил, дифторметил или трифторметил.
Если не указано иное, то используемый в настоящем документе фторалкильный заместитель представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими фтор-заместителями. Например, С1-хфторалкил относится к такому фторалкильному заместителю, который содержит от 1 до X атомов углерода. Такие фторалкильные заместители включают в себя монофторметил, дифторметил и трифторметил. Согласно варианту осуществления, если не указано иное, то такой фторалкильный заместитель представляет собой монофторметил, дифторметил или трифторметил.
Если не указано иное, то используемый в настоящем документе алкокси-заместитель представляет собой группу формулы R-O-, где R представляет собой алкил, определенный выше. Например, С1-х алкокси относится к такому алкокси-заместителю, который содержит от 1 до X атомов углерода. Такие алкокси-заместители включают в себя метокси и этокси, и могут характеризоваться неразветвленной цепью (т. е. н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси и н-гексилокси) или разветвленной цепью (например, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентокси и неопентокси). Согласно варианту осуществления, если не указано иное, то такой алкокси-заместитель представляет собой метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси.
Если не указано иное, то используемый в настоящем документе галогеналкокси-заместитель представляет собой группу формулы R-O-, где R представляет собой галогеналкил, определенный выше. Например, С1-хгалогеналкокси относится к такому галогеналкокси-заместителю, который содержит от 1 до X атомов углерода. Такие галогеналкокси-заместители включают в себя монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 1-хлор-2-фторэтокси и могут характеризоваться неразветвленной цепью или разветвленной цепью. Согласно варианту осуществления, если не указано иное, то такой галогеналкокси-заместитель представляет собой монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси.
Если не указано иное, то используемый в настоящем документе фторалкокси-заместитель представляет собой группу формулы R-O-, где R представляет собой фторалкил. Например, С1-хфторалкокси относится к такому фторалкокси-заместителю, который содержит от 1 до X атомов углерода. Такие фторалкокси-заместители включают в себя монофторметокси, дифторметокси и трифторметокси и могут быть с неразветвленной цепью или разветвленной цепью. Согласно варианту осуществления, если не указано иное, то такой галогеналкокси-заместитель представляет собой монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси.
Если не указано иное, то используемый в настоящем документе гетероарил представляет собой одновалентный радикал, полученный удалением атома водорода из моноциклического 5- или 6-членного гетероароматического кольца, причем кольцо состоит из кольцевых атомов углерода и кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и причем кольцо является ароматическим. Например, гетероарил представляет собой моноциклический гетероарил, состоящий из 5или 6 кольцевых атомов, от 1 до 3 из которых являются кольцевыми гетероатомами. Примерами гетероарила являются фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил и диазепинил. Согласно варианту осуществления, гетероарил представляет собой пиридил, пиримидинил или имидазолил.
Если не указано иное, то используемый в настоящем документе гетероциклил представляет собой одновалентный радикал, полученный путем удаления атома водорода из 3-, 4-, 5- или 6-членного моноциклического гетероциклического кольца, причем кольцо состоит из кольцевых атомов углерода и кольцевых гетероатомов, выбранных из группы азота, кислорода и серы; и причем кольцо является насыщенным или ненасыщенным. Например, гетероциклил представляет собой моноциклический насыщенный гетероциклил, состоящий из 3-6 кольцевых атомов, 1 или 2 из которых представляют собой кольцевые гетероатомы. Примеры моноциклического насыщенного гетероциклила представляют собой пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолино, дитианил, тиоморфолино и пиперазинил, и причем кольцо содержит одну или две двойные связи. Например, моноциклический ненасыщенный гетероциклил представляет собой моноциклический ненасыщенный гетероциклил, состоящий из 3-6 кольцевых атомов, 1 или 2 из которых представляют собой кольцевые гетероатомы. Примеры моноциклического ненасыщенного гетероциклила представляют собой 2Н-пирролил, 2пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, 2Н-пиранил и 4Н-пиранил. Согласно варианту осуществления, гетероциклил представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или пиперидинил.
Используемый в настоящем документе С3-6циклоалкил представляет собой одновалентный радикал, полученный удалением атома водорода из 3-, 4-, 5- или 6-членного моноциклического циклоалкана. Например, С3-6циклоалкил представляет собой циклоалкил, состоящий из 3-6 кольцевых атомов углеро
- 4 031477 да. Примеры циклоалкила представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Как используется в настоящем документе, если два заместителя на кольце объединены вместе с их связующим(и) атомом(ами) с образованием дополнительного кольца, то это кольцо может быть спироконденсированным или конденсированным по орто-положению. Спироконденсированная кольцевая система состоит из двух колец, которые содержат только один общий атом углерода. Конденсированная по орто-положению кольцевая система состоит из двух колец, которые содержат только два общих атома и одну общую связь, например, нафталин.
Согласно варианту осуществления R1 представляет собой метил, фтор или хлор. Согласно дополнительному варианту осуществления, R1 представляет собой метил или хлор.
Согласно варианту осуществления R2 представляет собой Н, фтор или хлор. Согласно дополнительному варианту осуществления, R2 представляет собой Н.
Согласно варианту осуществления R3 представляет собой хлор или циано.
Согласно варианту осуществления R3 представляет собой хлор.
Согласно варианту осуществления R3 представляет собой циано.
Согласно варианту осуществления если R4 представляет собой альтернативный вариант а), то R4 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3алкокси и С1-3фторалкила.
Согласно дополнительному варианту осуществления, если R4 представляет собой альтернативный вариант а), то R4 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора.
Согласно варианту осуществления, если R4 представляет собой альтернативный вариант b), то R4 представляет собой -N(R4a)(R4b), присоединенный непосредственно к сульфону, где R4a и R4b независимо представляют собой С1-3алкил, или R4a и R4b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, причем кольцо i) может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; ii) может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; iii) может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила; гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила и С1-3фторалкокси; или iv) может быть конденсировано по орто-положению с дополнительным 6-членным кольцом, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный кольцевой атом азота; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями.
Согласно дополнительному варианту осуществления, если R4 представляет собой альтернативный вариант b), то R4 представляет собой -N(R4a)(R4b), присоединенный непосредственно к сульфону; где R4a и R4b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или пиперазиновое кольцо, причем любое из указанных колец может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила и С1-3фторалкокси.
Согласно варианту осуществления, если R4 представляет собой альтернативный вариант с), то R4 представляет собой -(СН2)-гетероарил; где линкер -(СН2)- необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и метила; и где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила и фтора.
Согласно дополнительному варианту осуществления, если R4 представляет собой альтернативный вариант с), то R4 представляет собой -(СН2)-гетероарил; причем линкер -(СН2)- необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и метила; и где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила и фтора; и где гетероарил представляет собой пиридил, пиримидинил или имидазолил.
Согласно варианту осуществления, если R4 представляет собой альтернативный вариант d), то R4 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклильную группу, непосредственно присоединенную к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и -NR4cR4d, где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил; и причем гетероциклильная группа содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода.
Согласно дополнительному варианту осуществления, если R4 представляет собой альтернативный вариант d), то R4 представляет собой 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, непосредственно присоединенный к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, дейтеро
- 5 031477 метила и фтора; и причем гетероциклильная группа содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода.
Согласно еще одному варианту осуществления, если R4 представляет собой альтернативный вариант d), то R4 представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или пиперидинил, непосредственно присоединенный к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, дейтерометила и фтора.
Согласно варианту осуществления, если R4 представляет собой альтернативный вариант е), то R4 представляет собой С4-6циклоалкильную группу, непосредственно присоединенную к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и (СНгХКИ4^4^ причем t равно 0 или 1, и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно дополнительному варианту осуществления, если R4 представляет собой альтернативный вариант е), то R4 представляет собой С4-6циклоалкил, непосредственно присоединенный к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метокси и -NR4eR4f; и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-2алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно варианту осуществления, соединение характеризуется формулой (Ic)
R4
Согласно варианту осуществления, R4 выбирают из группы, состоящей из:
a) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: фтора, С1-3алкокси и C1-3фторалкила;
b) -N(R4a)(R4b), присоединенного непосредственно к сульфону, где R4a и R4b независимо представляют собой С1-3алкил, или R4a и R4b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, причем кольцо i) может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; ii) может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; iii) может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила; гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила и С1-3фторалкокси; или iv) может быть конденсировано по орто-положению с дополнительным 6-членным кольцом, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный кольцевой атом азота; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями;
c) -(СН2)-гетероарила; причем линкер -(СН2)- необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и метила; и где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила и фтора;
d) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и -NR4cR4d, где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил; и где гетероциклильная группа содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и (СН2)рМК4^4^ где t равно 0 или 1, и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно дополнительному варианту осуществления, R4 выбирают из группы, состоящей из:
a) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора;
b) -N(R4a)(R4b), присоединенного непосредственно к сульфону; где R4a и R4b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или пиперазиновое кольцо, причем любое из указанных колец может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необяза
- 6 031477 тельно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1_зфторалкила, гидрокси, С1-3 алкокси, С1_3алкоксиС1_3алкила и С1-3фторалкокси;
c) -(СН2)-гетероарила; причем линкер -(СН2)- необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и метила; и где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила и фтора; и где гетероарил представляет собой пиридил, пиримидинил или имидазолил;
d) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила, непосредственно присоединенного к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, дейтерометила и фтора; и причем гетероциклильная группа содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкила, непосредственно присоединенного к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метокси и -NR4eR4f; и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-2алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фторзаместителями.
Согласно варианту осуществления, R4 выбирают из группы, состоящей из:
а) С1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: фтора, С1-3алкокси, С1-3фторалкила, С1-3фторалкокси и гидрокси;
d) -(СН2)д-гетероциклила; где q равно 0, 1 или 2;
линкер -(CH2)q- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия;
гетероциклильная группа является 3-, 4-, 5- или 6-членной и присоединена к -(CH2)q- через кольцевой атом углерода;
гетероциклил может быть насыщенным или ненасыщенным; и где гетероциклильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3 алкила, С1-3фторалкокси, С3-6циклоалкила и -(СН2)sNR4cR4d; или два заместителя на гетероциклильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по орто-положению); и причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где s равно 0 или 1, и где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил, или R4c и R4d могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями; и
e) -(СЩХ-Щщиклоалкила; где r равно 0, 1 или 2;
линкер -(СН2)г- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия; и где С3-6циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила, С13фторалкокси и (СН2)tNR4eR4f; или где два заместителя на циклоалкильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по орто-положению); и причем дополнительное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где t равно 0 или 1, и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно варианту осуществления, R4 выбирают из группы, состоящей из:
а) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: фтора, С1-3алкокси и С1-3фторалкила;
d) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и -NR4cR4d, где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил; и причем гетероциклильная группа содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; и
- 7 031477
e) С4-6циклоалкильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С!-3алкокси и (ΟΉ^^'Ή4'; где t равно 0 или 1, и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно дополнительному варианту осуществления, R4 выбирают из группы, состоящей из:
а) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора;
d) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила, непосредственно присоединенного к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, дейтерометила и фтора; и причем гетероциклильная группа содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкила, непосредственно присоединенного к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метокси и -NR4eR4f; и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-2алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фторзаместителями.
Согласно варианту осуществления,
R1 представляет собой метил, фтор или хлор;
R2 представляет собой Н, фтор или хлор;
R3 представляет собой хлор или циано; и
R4 выбирают из группы, состоящей из:
a) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, ^^алкокси и C1-3фторалкила;
b) -N(R4a)(R4b), присоединенного непосредственно к сульфону, где R4a и R4b независимо представляют собой ^^алкил, или R4a и R4b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членое кольцо, причем кольцо i) может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; ii) может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; iii) может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ^^алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, C1-3фторалкила; гидрокси, ^^алкокси, C1-3алкоксиС1-3алкила и C1-3фторалкокси; или iv) может быть конденсировано по орто-положению с дополнительным 6-членным кольцом, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный кольцевой атом азота; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями;
c) -(СН2)-гетероарила; причем линкер -(СН2)- необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и метила; и где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила и фтора;
d) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, ^^тералинла, гидрокси, ^^алкокси и -NR4cR4d, где R4c и R4d независимо представляют собой ^^алкил; и причем гетероциклильная группа содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, C1-3фторалкнла, гидрокси, C1-3алкокси и ^H^NR^rE где t равно 0 или 1, и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно дополнительному варианту осуществления,
R1 представляет собой метил, фтор или хлор;
R2 представляет собой Н, фтор или хлор;
R3 представляет собой хлор или циано; и
R4 выбирают из группы, состоящей из:
a) C1-4алкнла, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора;
b) -N(R4a)(R4b), присоединенного непосредственно к сульфону; где R4a и R4b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или пиперазиновое кольцо, причем любое из указанных колец может быть замещено одним
- 8 031477 или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1_залкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3 алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила и С1-3фторалкокси;
c) -(СН2)-гетероарила; причем линкер -(СН2)- необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и метила; и где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила и фтора; и где гетероарил представляет собой пиридил, пиримидинил или имидазолил;
d) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила, непосредственно присоединенного к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, дейтерометила и фтора; и причем гетероциклильная группа содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкила, непосредственно присоединенного к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси, метокси и -NR4eR4f; и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-2алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно варианту осуществления
R1 представляет собой метил, фтор или хлор;
R2 представляет собой Н, фтор или хлор;
R3 представляет собой хлор или циано и
R4 выбирают из группы, состоящей из:
а) С1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3алкокси, С1-3фторалкила, С1-3фторалкокси и гидрокси;
d) -(СН2)ч-гетероциклила; где q равно 0, 1 или 2;
линкер -(CH2)q- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия;
гетероциклильная группа является 3-, 4-, 5- или 6-членной и присоединена к -(CH2)q- через кольцевой атом углерода;
гетероциклил может быть насыщенным или ненасыщенным; и где гетероциклильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3 алкила, С1-3фторалкокси, С3-6циклоалкила и -(СН2)sNR4cR4d; или два заместителя на гетероциклильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по орто-положению); и причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где s равно 0 или 1, и где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил, или R4c и R4d могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями; и
e) -(СНД-С^циклоалкила; где r равно 0, 1 или 2;
линкер -(СН2)г- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия; и где С3-6циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила, С13фторалкокси и (СН2)tNR4eR4f; или где два заместителя на циклоалкильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по орто-положению); и причем дополнительное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где t равно 0 или 1, и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно варианту осуществления,
R1 представляет собой метил, фтор или хлор;
R2 представляет собой Н, фтор или хлор;
R3 представляет собой хлор или циано и
R4 выбирают из группы, состоящей из:
- 9 031477
а) С1_4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3алкокси и С1-3фторалкила;
d) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и -NR4cR4d, где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил; и причем гетероциклильная группа содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и (СН2)tNR4eR4f; где t равно 0 или 1, и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно дополнительному варианту осуществления
R1 представляет собой метил, фтор или хлор;
R2 представляет собой Н, фтор или хлор;
R3 представляет собой хлор или циано; и
R4 выбирают из группы, состоящей из:
а) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора;
d) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила, непосредственно присоединенного к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, дейтерометила и фтора; и причем гетероциклильная группа содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкила, непосредственно присоединенного к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метокси и -NR4eR4f; и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-2алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фторзаместителями.
Согласно варианту осуществления,
R1 представляет собой метил или хлор;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой хлор или циано; и
R4 выбирают из группы, состоящей из
a) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3алкокси и С1-3фторалкила;
b) -N(R4a)(R4b), присоединенного непосредственно к сульфону, где R4a и R4b независимо представляют собой С1-3алкил, или R4a и R4b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, причем кольцо i) может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; ii) может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; iii) может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила; гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила и С1-3фторалкокси; или iv) может быть конденсировано по орто-положению с дополнительным 6-членным кольцом, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный кольцевой атом азота; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями;
c) -(СН2)-гетероарила; причем линкер -(СН2)- необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и метила; и где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила и фтора;
d) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и -NR4cR4d, где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил; и причем гетероциклильная группа содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и (СН2)tNR4eR4f; где t равно 0 или 1, и
- 10 031477 где R4e и R4f независимо представляют собой С1_залкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно дополнительному варианту осуществления,
R1 представляет собой метил или хлор;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой хлор или циано; и
R4 выбирают из группы, состоящей из:
a) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора;
b) -N(R4a)(R4b), присоединенного непосредственно к сульфону; где R4a и R4b образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо или пиперазиновое кольцо, причем любое из указанных колец может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3 алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила и С1-3фторалкокси;
c) -(СН2)-гетероарила; причем линкер -(СН2)- необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из фтора и метила; и где гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила и фтора; и где гетероарил представляет собой пиридил, пиримидинил или имидазолил;
d) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила, непосредственно присоединенного к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, дейтерометила и фтора; и причем гетероциклильная группа содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкила, непосредственно присоединенного к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метокси и -NR4eR4f; и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-2алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фторзаместителями.
Согласно варианту осуществления,
R1 представляет собой метил или хлор;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой хлор или циано; и
R4 выбирают из группы, состоящей из:
а) С1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: фтора, С1-3алкокси, С1-3фторалкила, С1-3фторалкокси и гидрокси;
d) -(СЩ^-гетероциклила; где q равно 0, 1 или 2;
линкер -(CH2)q- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия;
гетероциклильная группа является 3-, 4-, 5- или 6-членной и присоединена к -(CH2)q- через кольцевой атом углерода;
гетероциклил может быть насыщенным или ненасыщенным; и где гетероциклильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3 алкила, С1-3фторалкокси, С3-6циклоалкила и -(СН2)sNR4cR4d; или два заместителя на гетероциклильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по орто-положению); и причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где s равно 0 или 1, и где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил, или R4c и R4d могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями; и
e) -(СЩХ-С^циклоалкила; где r равно 0, 1 или 2;
линкер -(СН2)г- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия; и где С3-6циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила, С13фторалкокси и (СН2)tNR4eR4f; или где два заместителя на циклоалкильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо
- 11 031477 может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по орто-положению); и причем дополнительное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где t равно 0 или 1, и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-залкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно варианту осуществления
R1 представляет собой метил или хлор;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой хлор или циано; и R4 выбирают из группы, состоящей из:
а) С1-4 алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: фтора, С1-3алкокси и С1-3фторалкила;
d) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и -NR4cR4d, где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил; и причем гетероциклильная группа содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону;
причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и (СН2)tNR4eR4f; где t равно 0 или 1, и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
Согласно дополнительному варианту осуществления
R1 представляет собой метил или хлор;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой хлор или циано; и
R4 выбирают из группы, состоящей из:
а) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора;
d) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила, непосредственно присоединенного к сульфону, через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, дейтерометила и фтор; и причем гетероциклильная группа содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и
e) С4-6циклоалкила, непосредственно присоединенного к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метокси и -NR4eR4f; и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-2алкил, или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фторзаместителями.
Согласно варианту осуществления, соединение выбирают из группы, состоящей из:
(R)-1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)фенил)-3-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 40);
(R)-1-(3-(трет-бутилсульфонил)-4-циано-2-гидроксифенил)-3- 12 031477 (2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 191);
1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((транс-3-(пирролидин-1ил)циклобутил)сульфонил)фенил)-3-((R)-2-метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины (соединение 192);
1-(4-хлор-З-((транс-3-(диметиламино)циклобутил)сульфонил)2-гидроксифенил)-3-((R)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 193);
(R)-1-(4-хлор-З-((1,1-дифторэтил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 194);
1-(4-хлор-2-гидрокси-3-(((S)-З-метилтетрагидрофуран-Зил)сульфонил)фенил)-3-((R)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 195);
1-(4-хлор-2-гидрокси-3-(((R)-З-метилтетрагидрофуран-Зил)сульфонил)фенил)-3-((R)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 196);
1-(4-хлор-2-гидрокси-3-(((S)-З-метилтетрагидрофуран-Зил)сульфонил)фенил)-3-((R)-2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 197) и
1-(4-хлор-2-гидрокси-3-(((R)-З-метилтетрагидрофуран-Зил)сульфонил)фенил)-3-((R)-2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 198);
или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно варианту осуществления соединение представляет собой 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-(((Я)-3метилтетрагидрофуран-3 -ил)сульфонил)фенил)-3 -((Я)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевину (соединение 196) формулы (Ib) или ее фармацевтически приемлемую соль
о=$=о
Согласно варианту осуществления соединение представляет собой 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-(((8)-3метилтетрагидрофуран-3 -ил)сульфонил)фенил)-3 -((Я)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевину (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемую соль o=s=o
Соединения, определенные согласно первому аспекту, могут образовывать кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, йодистоводородная, серная и фосфорная кислота, с карбоновыми кислотами или с органосульфоновыми кислотами. Примеры включают в себя HCl, HBr, HI, сульфатные или бисульфатные, нитратные, фосфатные или гидрофосфатные, ацетатные, бензоатные, сукцинатные, сахаратные, фумаратные, малеатные, лактатные, цитратные, тартратные, глюконатные, камсилатные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, паратолуолсульфонатные и памоатные соли. В качестве альтернативы, соединения, определенные в первом аспекте, могут образовывать основно-аддитивные соли, образованные солями металлов (таких как натрий, калий, алюминий, кальций, магний и цинк) и солями аммония (такими как соли изопропиламина, диэтиламина, диэтаноламина). Для обзора подходящих фармацевтических солей, см. Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; и Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497.
Согласно варианту осуществления, фармацевтически приемлемая соль представляет собой пиперазиновую соль. Согласно дополнительному варианту осуществления предусмотрена пиперазиновая соль
- 13 031477
1- (4-хлор-2-гидрокси-3-(((8)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(Щ)-2-метилциклопент-
2- ен-1-ил)мочевины (соединение 195) формулы (Id)
0=3=0
Cl Me
Специалистами в данной области техники следует понимать, что определенные защищенные производные соединений, определенных согласно первому аспекту, которые могут быть получены перед конечной стадией удаления защиты, могут сами по себе не обладать фармакологической активностью, но в определенных обстоятельствах могут вводиться перорально или парентерально, а затем метаболизироваться в организме с образованием соединений, определенных согласно первому аспекту, которые являются фармакологически активными. Поэтому, такие производные могут быть описаны как пролекарства. Все защищенные производные и пролекарства соединений, определенных согласно первому аспекту, подпадают под объем настоящего изобретения. Примеры подходящих пролекарств для соединений согласно настоящему изобретению описаны в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 и в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316 и в Design of Prodrugs by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (раскрытия которых включены в настоящий документ посредством ссылки). Специалистами в данной области техники также следует понимать, что определенные фрагменты, известные специалистам в данной области техники как профрагменты, например, как описано Н. Bundgaard в Design of Prodrugs (раскрытие которого включено в настоящий документ посредством ссылки), могут быть размещены на соответствующих функциональных группах, если такие функциональные группы присутствуют в соединениях, определенных согласно первому аспекту. Поэтому, согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к пролекарству соединения, определенного согласно первому аспекту.
Соединения, определенные согласно первому аспекту, их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства могут существовать в сольватированной или гидратированной форме. Поэтому, согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к сольвату или гидрату соединения, определенного согласно первому аспекту, или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения, определенные согласно первому аспекту, их фармацевтически приемлемые соли или сольваты или гидраты могут существовать в одной или нескольких полиморфных формах. Поэтому, согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к полиморфу соединения, определенного согласно первому аспекту, или его фармацевтически приемлемых солей, или к полиморфу сольвата или гидрата соединения, определенного согласно первому аспекту, или его фармацевтически приемлемой соли.
Здесь и далее в настоящем документе, соединения, определенные согласно первому аспекту, их соли и пролекарства; любые сольваты или гидраты любой соли или пролекарства; и любой полиморф любого соединения, соли, сольвата или гидрата называются соединениями согласно настоящему изобретению. Термин соединения согласно настоящему изобретению также включает в себя все варианты осуществления, описанные для первого аспекта.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и, соответственно, существовать в виде множества стереоизомерных форм. Все стереоизомеры и их смеси подпадают под объем настоящего изобретения. Рацемические соединения могут быть либо разделены с использованием препаративной HPLC и колонки с хиральной неподвижной фазой, либо разделены с получением отдельных энантиомеров с использованием способов, известных специалистам в данной области техники. Кроме того, хиральные промежуточные соединения могут быть разделены и использованы для получения хиральных соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, хиральные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством хирального синтеза.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Все таутомеры и их смеси подпадают под объем настоящего изобретения. Например, притязание на 2-гидроксихинолинил будет также охватывать его таутомерную форму, a-хинолинонил.
Настоящее изобретение также включает в себя все подходящие изотопные варианты соединения согласно настоящему изобретению. Изотопный вариант соединения согласно настоящему изобретению определяют как вариант, при котором, по меньшей мере, один атом замещен атомом с тем же атомным номером, но с отличной атомной массой в сравнении с атомной массой, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора,
анты согласно настоящему изобретению, например, варианты, в состав которых включен радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С, применимы для исследований распределения лекарства и/или субстрата в
- 14 031477 тканях. Меченые тритием, т.е., 3Н, и углеродом-14, т.е., 14С, изотопы являются особенно предпочтительными по причине простоты их получения и определения. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, т.е., 2Н, может дать определенные терапевтические преимущества, возникающие вследствие большей метаболической стабильности, например, увеличенное время полужизни in vivo или сниженная потребность дозирования, а потому может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, как правило, могут быть получены посредством общепринятых процедур, как например, посредством иллюстративных способов или посредством способов получения, описанных далее в настоящем документе в разделе Экспериментальная часть, с использованием соответствующих изотопных вариантов подходящих реагентов.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены целым рядом способов. Если не указано иное, то на последующих схемах реакции и далее в настоящем документе, значения R1-R4 соответствуют определению, приведенному в первом аспекте. Эти способы формируют дополнительные аспекты настоящего изобретения.
По всему описанию, общие формулы обозначают римскими цифрами (I), (II), (III), (IV) и т.п. Подгруппы этих общих формул обозначают как (Ia), (Ib), (Ic) и т.п. ... (IVa), (IVb), (IVc) и т.п.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены путем осуществления взаимодействия изоцианатных соединений общей формулы (II) с анилинами общей формулы (III) в соответствии со схемой реакций 1. Типичные условия проведения реакции включают в себя осуществление взаимодействия соединения (II) с соединением (III) в DCM или пиридине при температуре от 0 до 80°С приблизительно в течение 12-72 ч.
Схема 1
R4
04^0 ,0Н (III)
В качестве альтернативы, могут быть получены защищенные варианты соединений общей формулы (I), с последующим удалением защитных групп с получением соединений общей формулы (I). Например, соединения формулы (Ia), т.е. соединения общей формулы (I), где R4 представляет собой пиперидин-4ил, могут быть получены из трет-бутоксикарбонильного соединения (IV) путем осуществления взаимодействия в трифторуксусной кислоте (см. схему реакции 2). Соединения формулы (Ia) могут быть преобразованы до других соединений формулы (I), например, путем алкилирования по атому азота пиперидина. Типичные условия проведения реакции включают в себя обработку основанием с последующим добавлением алкилирующего агента. Преобразование до соединения формулы (I), где атом азота пиперидина замещен этилом, может быть выполнено путем осуществления взаимодействия с ацетальдегидом с последующим добавлением восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия.
Схема 2 ,й.
н н (la)
Соединения общей формулы (II) могут быть получены из соединений общей формулы (V) путем осуществления взаимодействия с трифосгеном или бис(трихлорметил)карбонатом в соответствии со схемой реакций 3. Типичные условия проведения реакции включают в себя осуществление взаимодействия соединения (V) с бис(трихлорметил)карбонатом в DCM в присутствии водного раствора бикарбоната натрия или осуществление взаимодействия соединения (V) с трифосгеном в толуоле при повышенной температуре (например, 80°С).
Схема 3
В качестве альтернативы, изоцианат (II) может образовываться in situ путем осуществления взаимодействия соединения (V) с 4-нитрофенилхлорформиатом, с последующим осуществлением взаимодействия с соединениями формулы (III) (см. схему реакции 1).
Соединения общей формулы (V) могут быть получены из соединений общей формулы (VI) путем осуществления взаимодействия с изоиндолин-1,3-дионом с получением соединения (VII), с последующей обработкой гидразином в соответствии со схемой реакций 4. Типичные условия реакции представляют собой обработку соединения (VI) трифенилфосфином, изоиндолин-1,3-дионом и диизопропилазо
- 15 031477 дикарбоксилатом (DIAD), предпочтительно при 0°С с последующим нагреванием до комнатной температуры, с получением соединения (VII). Затем, соединения формулы (V) получают путем обработки соединения (VII) гидразином при повышенной температуре.
Схема 4
Соединения формулы (VI) могут быть получены целым рядом методик, хорошо известных квалифицированному химику. Например, спирты формулы (VI) могут быть получены путем восстановления соответствующего кетона. Типичные условия проведения реакции включают в себя обработку боргидридом натрия в присутствии хлорида церия(Ш). В качестве альтернативы, условия восстановления описаны в экспериментальном разделе далее в настоящем документе.
Соединения формулы (III) могут быть получены из соединений формулы (VIII) в соответствии со схемой реакций 5. Типичные условия включают в себя осуществление взаимодействия соединения VIII с протонсодержащей кислотой (такой как серная кислота или соляная кислота) в смеси диоксана и воды при повышенной температуре.
Схема 5
R4 о
//—
N
(VIII) (III)
Соединения формулы (VIII) могут быть получены из соединений формулы (IX) в соответствии со схемой реакций 6 путем обработки окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота.
Схема 6
R4 ο=έ=ο
ίΐΧ) <νιιι>
Соединения формулы (IX) могут быть получены из соединений формулы (X) в соответствии со схемой реакций 7 путем осуществления взаимодействия с алкилирующим агентом, таким как R4-X, где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как бром или метилсульфонил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия или триэтиламин.
Схема 7
R4
О RUVO
/)— iBj----Τ |T ;wbu
N %.>-N
(X) (IX)
Соединение формулы (X), где R3 представляет собой хлор, может быть получено методиками, описанными в публикации патента США № US20070249672A1.
Соединения формулы (X), где R3 представляет собой циано, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (X), где R3 представляет собой хлор, путем осуществления взаимодействия с цианидом меди(П) при повышенной температуре.
Соединения формулы (X), где R3 представляет собой фтор, могут быть получены методиками, описанными в патентной публикации США № US20070249672A1, номер опубликованной международной патентной заявки WO0168033, и в Busch-Petersen et al [Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 16 (2006), 5513-5516].
Соединения формулы (IX) могут быть преобразованы до других соединений формулы (IX) с использованием методик, известных квалифицированному химику. Например, соединения формулы (IXa) с незамещенным или частично замещенным sp3-атомом углерода, присоединенным к сульфоновому фрагменту, могут быть алкилированы в соответствии со схемой реакций 8. Типичные условия реакции включают в себя обработку соединения (IXa) сильным основанием (таким как лития бис(триметилсилил)амид, н-бутиллитий или лития диизопропиламид), с последующим добавлением алкилирующего агента, такого как Rx-Y, где Y представляет собой хорошую уходящую группу.
Схема 8
(IXa) (IXt>) (IXc)
- 16 031477
Квалифицированному химику следует понимать, что соединения формулы (I) могут быть преобразованы до других соединений формулы (I) способами, известными в данной области техники.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных CXCR2. Примеры таких заболеваний включают в себя аутоиммунные или воспалительные заболевания (такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, синдром Шегрена, неврит зрительного нерва, хроническая обструктивная болезнь легких и сахарный диабет I типа, нейромиелит зрительного нерва, миастения гравис, увеит, синдром Гийена-Барре, псориатический артрит, болезнь Грейвса, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и аллергия), нейродегенеративные заболевания (такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона) и злокачественную опухоль. Дополнительными примерами заболеваний, опосредованных CXCR2, являются COPD, индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия (CIPN), травматическое повреждение головного мозга и повреждение спинного мозга.
Используемые в настоящем документе применительно к заболеванию термины лечить, осуществление лечения или лечение означают: (1) облегчать интенсивность заболевания или одного или нескольких из биологических проявлений заболевания, (2) препятствовать (а) одной или нескольким стадиям биологического каскада, который приводит к или отвечает за заболевание или (b) одному или нескольким биологическим проявлениям заболевания, (3) частично снимать один или несколько симптомов или эффектов, ассоциированных с заболеванием, (4) замедлять прогрессирование заболевания или одного или нескольких биологических проявлений заболевания и/или (5) снижать вероятность тяжелого течения заболевания или биологических проявлений заболевания.
Используемые в настоящем документе термины предупреждать, предупреждение или профилактика означают профилактическое введение лекарства для снижения вероятности возникновения или отсрочки начала заболевания или его биологического проявления.
Соединения согласно настоящему изобретению обычно, но необязательно, включают в состав фармацевтических композиций перед введением пациенту посредством соответствующего пути. Соответственно, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый наполнитель означает любое фармацевтически приемлемое вещество, присутствующее в составе фармацевтической композиции или дозированной формы, отличное от соединения или соединений согласно настоящему изобретению. Обычно, такое вещество придает фармацевтической композиции форму, консистенцию и функциональность.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению обычно содержат одно соединение согласно настоящему изобретению. Однако согласно определенным вариантам осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат несколько соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений.
Следует понимать, что соединения сочетания или композиции могут быть введены одновременно (в одном и том же или в разных фармацевтических составах), раздельно или последовательно.
Согласно одному варианту осуществления, соединения согласно настоящему изобретению предупреждают или лечат CIPN, обусловленную введением химиотерапевтических средств.
Соответственно, при профилактике или лечении CIPN, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в сочетании с химиотерапевтическим средством. Согласно варианту осуществления, при профилактике или лечении CIPN, соединения согласно настоящему изобретению сочетают с одним или несколькими первичными химиотерапевтическими средствами, причем активное средство выбирают из следующего перечня: соединения платины (например оксалиплатин), таксаны, алкалоиды барвинка, талидомид и бортезомиб. Согласно дополнительному варианту осуществления, первичное химиотерапевтическое средство представляет собой оксалиплатин.
Химиотерапевтические средства часто вводят в сочетании с дополнительными средствами (например, другими химиотерапевтическими средствами, ингибиторами ангиогенеза), которые обеспечивают усиленные варианты лечения для эффективного совместимого с пациентом противоопухолевого лечения, в том числе трудно поддающихся лечению людей. Согласно дополнительному варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению вводят вместе с а) первичным химиотерапевтическим средством и b) дополнительным средством, выбранным из группы, состоящей из бевацизумаба, иринотекана, капецитабина, цетуксимаба, панитумумаба, регорафениба и зивафлиберцепта.
Такие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены и упакованы в виде нерасфасованной лекарственной формы, где безопасное и эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может быть отмерено, а затем введено пациенту, как например, с порошками или сиропами. В качестве альтернативы, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены и упакованы в виде дозированных форм, где каждая
- 17 031477 физически дискретная дозированная форма содержит безопасное и эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению. Соответственно, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к дозированным формам, содержащим фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению. Каждая дискретная дозированная форма обычно содержит от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно настоящему изобретению.
Композиции согласно настоящему изобретению, как правило, составляют в виде дозированных форм, адаптированных для введения пациенту посредством желаемого пути введения. Например, дозированные формы включают в себя формы, адаптированные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии, импланты и порошки для разведения; (3) чрескожного введения, такие как чрескожные пластыри; (4) ректального и вагинального введения, такие как суппозитории, пессарии и пены; (5) ингаляционного и интраназального введения, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии и растворы (спреи и капли); (6) местного введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, капли, спреи, пены и гели; (7) глазного введения, такие как капли, мазь, спреи, суспензии и вкладки; (8) буккального и подъязычного введения, такие как пастилки, пластыри, спреи, капли, жевательные резинки и таблетки.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители будут варьировать в зависимости от конкретной выбранной дозированной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны за их способность облегчать получение однородных дозированных форм. Определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны за их способность облегчать получение стабильных дозированных форм. Определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны за их способность облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений согласно настоящему изобретению, введенных пациенту, от одного органа или части тела к другому органу или к другой части тела.
Определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны за их способность усиливать комплаентность пациента. Определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны за их способность облегчать высвобождение соединения согласно настоящему изобретению с подходящей скоростью для лечения или профилактики состояния.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают в себя следующие типы наполнителей: разбавители, начинки, связующие вещества, разрыхлители, смазки, глиданты, гранулирующие средства, покровные средства, увлажнители, растворители, сорастворители, способствующие суспендированию средства, эмульгаторы, подсластители, вкусоароматизаторы, маскирующие вкус средства, красители, антислеживающие средства, увлажнители, хелатирующие средства, пластификаторы, повышающие вязкость средства, модификаторы дозы, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные средства. Специалисту в данной области техники следует понимать, что определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут служить нескольким функциям и могут служить альтернативным функциям в зависимости от того, насколько много наполнителя присутствует в составе и какие другие ингредиенты присутствуют в составе.
Специалисты в данной области техники обладают знаниями и опытом, которые делают возможным определение ими подходящих фармацевтически приемлемых наполнителей в подходящих количествах для использования вместе с соединениями согласно настоящему изобретению. Кроме того, существует ряд источников, которые доступны специалисту в данной области техники, которые описывают фармацевтически приемлемые наполнители, и могут быть применимы при выборе подходящих фармацевтически приемлемых наполнителей. Примеры включают в себя Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) и The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press). Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с использованием методик и способов, известных специалистам данной области техники. Некоторые из способов, обычно используемых в данной области техники, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к твердой пероральной дозированной форме, такой как таблетка или капсула, содержащей безопасное и эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и разбавитель или заполнитель. Подходящие разбавители и заполнители включают в себя лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и гидрофосфат кальция. Пероральная твердая дозированная форма может дополнительно содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают в себя крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, акацию, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, гидроксипропилметилцеллюлозу). Пероральная твердая дозированная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие
- 18 031477 разрыхлители включают в себя крахмалы, кросповидон, гликолят крахмала натрия, кросскармелозу, альгиновую кислоту и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Пероральная твердая дозированная форма может дополнительно содержать смазку. Подходящие смазки включают в себя стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и додецилсульфат натрия. Пероральная твердая дозированная форма может дополнительно содержать глидант, такой как тальк и коллоидный диоксид кремния. Пероральная твердая дозированная форма может дополнительно включать в себя наружную оболочку, которая может характеризоваться косметическими или функциональными свойствами.
Следует понимать, что настоящее изобретение включает в себя следующие дополнительные аспекты. Описанные выше заболевания и состояния распространяются, при необходимости, на указанные дополнительные аспекты. Кроме того, варианты осуществления, определенные выше в связи с первым аспектом, распространяются на указанные дополнительные аспекты.
i) Применение соединения согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного антагонизмом рецептора CXCR2. Согласно варианту осуществления, применение представляет собой лечение или профилактику заболевания или состояния, выбранного из перечня, состоящего из: аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, злокачественной опухоли, хронической обструктивной болезни легких (COPD), индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN), травматического повреждения головного мозга и повреждения спинного мозга. Согласно варианту осуществления применение представляет собой лечение болезни Альцгеймера. Согласно другому варианту осуществления применение представляет собой лечение рассеянного склероза. Согласно другому варианту осуществления применение представляет собой лечение COPD. Согласно другому варианту осуществления применение представляет собой лечение индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN). Согласно другому варианту осуществления применение представляет собой профилактику CIPN. Согласно варианту осуществления, предусмотрено использование 1-(4-хлор-2гидрокси-3 -(((S)-3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)сульфонил)фенил)-3 -(^)-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил) мочевины (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики CIPN. Согласно варианту осуществления предусмотрено использование 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)сульфонил) фенил)3-(^)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для профилактики CIPN.
0=3=0
ii) Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного антагонизмом рецептора CXCR2 у человека, включающий в себя введение соединения согласно настоящему изобретению. Согласно варианту осуществления способ представляет собой лечение или профилактику заболевания или состояния, выбранного из перечня, состоящего из: аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, злокачественной опухоли, хронической обструктивной болезни легких (COPD), индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN), травматического повреждения головного мозга и повреждения спинного мозга. Согласно варианту осуществления способ представляет собой лечение болезни Альцгеймера. Согласно другому варианту осуществления способ представляет собой лечение рассеянного склероза. Согласно другому варианту осуществления способ представляет собой лечение COPD. Согласно другому варианту осуществления способ представляет собой лечение индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN). Согласно другому варианту осуществления способ представляет собой профилактику CIPN. Согласно другому варианту осуществления способ представляет собой профилактику CIPN. Согласно варианту осуществления предусмотрен способ лечения или профилактики CIPN у человека, включающий в себя введение 1-(4-хлор2-гидрокси-3-((^)-3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2-метилциклопент-2-ен-1 ил)мочевины (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемой соли. Согласно варианту осуществления предусмотрен способ профилактики CIPN у человека, включающий в себя введение
1- (4-хлор-2-гидрокси-3 -(((S)-3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2-метилциклопент-
2- ен-1-ил)мочевины (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемой соли.
iii) Фармацевтическая композиция, содержащая а) соединение согласно настоящему изобретению и b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Согласно варианту осуществления соединение представляет собой 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-(((S)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил) фенил)-3-(^)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевину (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемую соль.
iv) Фармацевтическая композиция, содержащая а) от 0,05 до 1000 мг соединения согласно настоящему изобретению и b) от 0,1 до 2 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполните
- 19 031477 лей. Согласно варианту осуществления соединение представляет собой 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-(((Б)-3метилтетрагидрофуран-3 -ил)сульфонил)фенил)-3 -(Щ)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевину (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемую соль.
v) Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболевания, опосредованного антагонизмом рецептора CXCR2, содержащая соединение согласно настоящему изобретению. Согласно варианту осуществления композиция предназначена для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из перечня, состоящего из: аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, злокачественной опухоли, хронической обструктивной болезни легких (COPD), индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN), травматического повреждения головного мозга и повреждения спинного мозга. Согласно варианту осуществления, композиция предназначена для лечения болезни Альцгеймера. Согласно другому варианту осуществления композиция предназначена для лечения рассеянного склероза. Согласно другому варианту осуществления композиция предназначена для лечения COPD. Согласно другому варианту осуществления композиция предназначена для лечения индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN). Согласно другому варианту осуществления, композиция предназначена для профилактики CIPN. Согласно варианту осуществления, предусмотрена композиция для лечения или профилактики CIPN, содержащая
1- (4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(Щ)-2-метилциклопент-
2- ен-1-ил)мочевину (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемую соль. Согласно варианту осуществления предусмотрена композиция для профилактики CIPN, содержащая 1-(4-хлор-2гидрокси-3 -(((S)-3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)сульфонил)фенил)-3 -(Щ)-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил) мочевину (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемую соль.
vi) Соединение согласно настоящему изобретению для применения в терапии. Согласно варианту осуществления, соединение представляет собой 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3-(Щ)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевину (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемую соль.
vii) Соединение согласно настоящему изобретению для применения при лечении или профилактике заболевания, опосредованного антагонизмом рецептора CXCR2. Согласно варианту осуществления применение представляет собой лечение или профилактику заболевания или состояния, выбранного из перечня, состоящего из: аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, злокачественной опухоли, хронической обструктивной болезни легких (COPD), индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN), травматического повреждения головного мозга и повреждения спинного мозга. Согласно варианту осуществления применение представляет собой лечение болезни Альцгеймера. Согласно другому варианту осуществления применение представляет собой лечение рассеянного склероза. Согласно другому варианту осуществления применение представляет собой лечение COPD. Согласно другому варианту осуществления применение представляет собой лечение индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN). Согласно другому варианту осуществления применение представляет собой профилактику CIPN. Согласно варианту осуществления предусмотрена 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(Щ)-2метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевина (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении или профилактике CIPN. Согласно варианту осуществления предусмотрена 1-(4-хлор-2-гидрокси-3 -(((S)-3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)сульфонил)фенил)-3 -((R)-2метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевина (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемая соль, для применения при профилактике CIPN.
Подтверждающие соединения
Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные продукты наименовали с использованием программного продукта для присвоения химического наименования ACD/Name PRO 6,02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada).
Сокращения:
водн. - водный;
конц. - концентрированный;
DAST - диэтиламиносеры трифторид;
DCM - дихлорметан;
DIAD - диизопропилазодикарбоксилат;
DIPEA - Ы-этил-М-изопропилпропан-2-амин;
DMAP - Ы,М-диметилпиридин-4-амин;
DMF - N.N-диметилформамид;
DMSO - диметилсульфоксид;
DEA - диэтиламин;
DEAD - диэтилазодикарбоксилат;
DIBAL-H - диизобутилалюминия гидрид;
DMAP - 4-диметиламинопиридин;
ЕА - этилацетат;
- 20 031477
EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;
ES - электрораспыление;
НМРА - гексаметилфосфорамид;
IPA - изопропиловый спирт;
LCMS - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;
LDA - лития диизопропиламид;
LHMDS - лития бис(триметилсилил)амид;
mCPBA - мета-хлорпероксибензойная кислота;
MDAP - масс-направленная автоматизированная препаративная жидкостная хроматография;
MS - масс-спектрометрия;
MsCl - метансульфонилхлорид;
NMP - №метил-2-пирролидон;
РСС - пиридиния хлорхромат;
РЕ - петролейный эфир;
PPTS - пиридиния пара-толуолсульфонат;
к. т. - комнатная температура;
SFC - сверхкритическая жидкостная хроматография;
нас. - насыщенный;
TBAF - тетрабутиламмония фторид;
ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир;
TEA - триэтиламин;
TFA - трифторуксусная кислота;
THF - тетрагидрофуран;
НМРА - гексаметилфосфорамид.
Условия проведения LCMS:
1) Кислые условия:
Подвижная фаза: вода с 0,05% TFA/ацетонитрил.
Колонка: XBridge™ С18 30x100 мм - 5 мкм.
Обнаружение: MS и диодно-матричный детектор (PDA).
2) Щелочные условия:
Подвижная фаза: вода с 0,08% NH4CO3/ацетонитрил.
Колонка: XBridge™ С18 30x100 мм - 5 мкм.
Обнаружение: MS и диодно-матричный детектор (PDA).
Условия проведения MDAP:
1) Кислые условия:
Прибор: Waters
Колонка: Sunfire Prep С18 (5 мкм, 19x50 мм).
Подвижная фаза: вода с 0,05% TFA/ацетонитрил.
2) Щелочные условия:
Прибор: Waters.
Колонка: Xbridge Prep С18 (5 мкм, 19x50 мм).
Подвижная фаза: вода с 0,04% аммиака/ацетонитрил.
Условия проведения аналитической SFC:
Прибор: SFC Method Station (Thar, Waters).
Другие условия - см. каждый случай.
Условия проведения препаративной SFC:
Прибор: SFC-80 (Thar, Waters).
Колонка:
Chiralpak AD-H 50x250 мм, 5 мкм (Daicel);
Chiralpak AS-H 50x250 мм, 5 мкм (Daicel);
Chiralpak OJ-H 50x250 мм, 5 мкм (Daicel);
Chiralpak OZ-H 50x250 мм, 5 мкм (Daicel);
Chiralpak IC 30x250 мм, 5 мкм (Daicel);
Температура колонки: 40°С.
Подвижная фаза: органические растворители: метанол, EtOH или iPrOH.
Добавка: DEA (0~1%).
Органические растворители/CON 10~50%.
Поток: 50~80 г/мин.
Обратное давление: 100 бар.
Продолжительность цикла при стэковом введении: 6~20 мин.
Подтверждающие соединения/промежуточные продукты
- 21 031477
В последующих методиках, после каждого исходного вещество обычно приводится ссылка на промежуточный продукт. Это сделано исключительно для содействия опытному химику. Исходное вещество необязательно может быть получено из партии, на которую приводится ссылка.
Стадия 1. К раствору циклопент-2-енона (1,2 г) в метаноле (10 мл) добавляли раствор пероксида водорода (30%, 0,5 г).
Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл) и нейтрализовали полученную смесь добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 6-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она (1,3 г) в виде желтого масла.
Стадия 2. К раствору 6-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-она (25 г) в метаноле (10 мл) и воде (3 мл) добавляли хлорида церия(Ш) гептагидрат (95 г). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Добавляли холодную воду (30 мл) и нейтрализовали полученную смесь добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-хлорциклопент-2-енон (29 г) в виде желтого масла.
Стадия 3. К раствору 2-хлорциклопент-2-енона (600 мг) в метаноле (20 мл) добавляли хлорида церия(Ш) гептагидрат (1918 мг) и NaBH4 (195 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли холодную воду (30 мл) и нейтрализовали полученную смесь добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-хлорциклопент-2-енола (400 мг) в виде желтого масла.
Стадия 4. К раствору 2-хлорциклопент-2-енола (20,0 г) и изоиндолин-1,3-диона (37,2 г) в THF (200 мл) при 0°С добавляли Ph3P (66,4 г) и DIAD (49,2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях вакуума, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1), с получением 2-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил) изоиндолин-1,3-диона (18,0 г) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 248 (МН+).
Стадия 5. 2-(2-Хлорциклопент-2-ен-1-ил) изоиндолин-1,3-дион (14 г) очищали методом SFC с получением ^)-2-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (5,0 г) в виде белого твердого вещества и ^)-2-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (5,5 г) в виде желтого масла. ^)-2-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-дион: Хиральная HPLC (Колонка: AD-H (250x4,6 мм, 5 мкм); подвижная фаза: МеОН/СО2=15%; скорость потока: 3,0 мл/мин; температура: 40°С): tR=2,54 мин, э.и. %=100%; Ή-ЯМР (400 МГц, CDCh) δ м.д. 7,74-7,98 (м, 4Н), 6,04 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 5,32 (дд, J=9,3, 1,9 Гц, 1Н), 2,77 (ддд, J=9,4, 8,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,41-2,62 (м, 2Н), 2,22-2,39 (м, 1н); ^)-2-(2-хлорциклопент-2-ен-1ил)изоиндолин-1,3-дион: хиральная HPLC (Колонка: AD-H (250x4,6 мм, 5 мкм); подвижная фаза: МеОН/СО2=15%; скорость потока: 3,0 мл/мин; температура: 40°С) : tR=3,04 мин, э.и. %=100%; Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,32-8,36 (м, 4Н), 6,03 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 5,31 (дд, J=9,3, 1,8 Гц, 1Н), 2,77 (ддд, J=9,4, 8,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,40-2,64 (м, 2Н), 2,32 (ддд, J=14,2, 8,7, 3,8 Гц, 1Н).
Стадия 6. К раствору ^)-2-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (3,5 г) в этаноле (100 мл) добавляли гидразин (85% в воде, 0,7 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 3 ч, реакционную смесь охлаждали до к.т. Осадок фильтровали и промывали EtOH (10 мл). Фильтрат концентрировали для удаления части растворителя. К раствору добавляли HCl в эфире (1 М, 2 0 мл) и концентрировали с получением да-2-хлорциклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (2,0 г). Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,53 (с, 3H), 6,22 (с, 1Н), 4,19 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 2,49-2,54 (м, 1Н), 2,26-2,45 (м, 2Н), 1,90-2,04 (м, 1Н).
Стадия 7. К раствору да-2-хлорциклопент-2-енамина гидрохлорида (600 мг) в толуоле (15 мл) добавляли бис(трихлорметил)карбонат (694 мг). Смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Затем, смесь охлаждали до к.т. с получением раствора ^)-1-хлор-5-изоцианатоциклопент-1-ена в толуоле. Этот раствор каждый раз должен быть свежесинтезированным.
Промежуточный продукт 2. ^)-5-Изоцианато-1-метилциклопент-1-ен
- 22 031477
Стадия 1. Раствор 2-метилциклопентан-1,3-диона (27,0 г), 2-метилпропан-1-ола (62,5 г) и TsOH (4,6 г) в бензоле (500 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях вакуума, и подвергали остаток перегонке в условиях вакуума с получением 3-изобутокси-2метилциклопент-2-енона (34,5 г) в виде желтого масла. Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,92 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 2,53-2,70 (м, 2Н), 2,32-2,52 (м, 2Н), 2,04 (dp, J=13,3, 6,7 Гц, 1Н), 1,64 (т, J=1,5 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6Н); MS(ES+) m/z 169 (МН+).
Стадия 2. К раствору 3-изобутокси-2-метилциклопент-2-енона (34,5 г) в DCM (300 мл) при 0°С по каплям добавляли DIBAL-H (1М в гексане, 250 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили добавлением воды, а затем распределяли между DCM (200 мл) и раствором HCl (1М, 100 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали нас. раствором бикарбоната натрия (100 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением смеси 2метилциклопент-2-енола и 2-метилциклопент-2-енона (27,0 г) в виде желтого масла.
Стадия 3. Смесь 2-метилциклопент-2-енола и 2-метилциклопент-2-енона (27,0 г), полученную на стадии 2, и оксид марганца (IV)(5,0 г) в диэтиловом эфире (200 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Остаток подвергали перегонке в условиях вакуума с получением 2-метилциклопент-2-енона (16,5 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 4. К раствору (R)-1-метил-3,3-дифенилгексагидропирроло[1,2-c][1,3,2]оксазоборола (1М в толуоле, 31,8 мл) в абсолютном THF (20 мл) осторожно добавляли 2-метилциклопент-2-енон (15,3 г) и ВН3 (1М в THF, 111 мл), и перемешивали смесь в течение 1 часа. Добавляли метанол (150 мл), а затем солевой раствор, и экстрагировали водный слой DCM (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением ^)-2-метилциклопент-2-енола (неизвестный % э.и., 16,0 г) в виде желтого масла.
Стадия 5. К раствору ^)-2-метилциклопент-2-енола (16,0 г) и изоиндолин-1,3-диона (36,0 г) в THF (240 мл) в атмосфере N2 добавляли трифенилфосфин (77,0 г). Смесь охлаждали до 0°С. К смеси по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (63,4 мл). После перемешивания в течение 30 мин, смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Растворитель удаляли и очищали остаток методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением неочищенного продукта, который очищали методом SFC с получением ^)-2-(2-метилциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (10,6 г, э.и.>98%) в виде белого твердого вещества. Хиральная HPLC (Колонка: AD-H, 4,6x250 мм, 5 мкм, МеОН/СО2=10%, Температура колонки: 40°С, Скорость потока СО2: 2,7 мл/мин) : tR=2,17 мин, э.и.>98%; Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,83 (дд, J=5,4, 3,1 Гц, 2Н), 7,76-7,61 (м, 2Н), 5,68 (с, 1Н), 5,21 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 2,69 (дд, J=5,7, 3,5 Гц, 1Н), 2,42-2,30 (м, 2Н), 2,22-2,12 (м, 1Н), 1,61 (с, 3H); MS (ES+) m/z 228 (MH+).
Стадия 6. К раствору ^)-2-(2-метилциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (10,7 г) в этаноле (150 мл) добавляли гидразин (85% в воде, 3,0 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 3 ч, реакционную смесь охлаждали до к.т. Осадок фильтровали, и промывали осадок на фильтре EtOH (10 мл). К фильтрату добавляли HCl в диоксане (4М, 5 мл), и концентрировали смесь. Полученный остаток растворяли в воде, затем лиофилизировали с получением ^)-2-метилциклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (6,3 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 7. К раствору ^)-2-метилциклопент-2-енамина гидрохлорида (420 мг) в толуоле (30 мл) добавляли трифосген (560 мг). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 6 ч. Затем, смесь охлаждали до к.т. с получением в толуоле раствора ^)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ена. Этот раствор каждый раз должен быть свежесинтезированным.
Стадия 8. К раствору ^)-2-метилциклопент-2-енамина гидрохлорида (23 мг) в DCM (3 мл) и нас. водном растворе NaHCO3 (3 мл) при 0°С добавляли бис(трихлорметил)карбонат (18 мг). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С-25°С. Полученные два слоя разделяли, и экстрагировали водный слой DCM (60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (R)-5изоцианато-1-метилциклопент-1-ена (20 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS(ES+) m/z 141 (МН+)(М: производное мочевины с гидроксидом аммония).
Промежуточный продукт 3. 5-Изоцианато-1-метилциклопент-1-ен
- 23 031477
Стадия 1. К раствору 2-метилциклопент-2-енона (промежуточный продукт 2, стадия 3, 20,0 г) в метаноле (20 мл) добавляли церия (III) хлорида гептагидрат (78,0 г) и натрия тетрагидроборат (7,9 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-метилциклопент-2-енола (18,0 г) в виде желтого масла.
Стадия 2. К раствору 2-метилциклопент-2-енола (3,0 г) и изоиндолин-1,3-диона (6,8 г) в THF (5 мл) в атмосфере N2 добавляли Ph3P (14,4 г). Смесь охлаждали до 0°С. В смесь по каплям добавляли DIAD (11,9 мл). После перемешивания в течение 30 мин, смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток очищали методом препаративной TLC (РЕ) с получением 2(2-метилциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (2,4 г) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 228 (мн+).
Стадия 3. К раствору 2-(2-метилциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (2,0 г) в этаноле (50 мл) добавляли гидразин (85% в воде, 0,5 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч, реакционную смесь охлаждали до к.т. Осадок фильтровали, и промывали осадок на фильтре Et2O (10 мл). К фильтрату добавляли раствор HCl (4М в диоксане, 5 мл). Полученную смесь концентрировали с получением 2-метилциклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (2,1 г), который использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 4. К раствору 2-метилциклопент-2-енамина гидрохлорида (0,8 г) в толуоле (40 мл) добавляли трифосген (0,4 г). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до к.т. с получением в толуоле раствора 5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ена. Этот раствор использовали непосредственно на следующей стадии без концентрирования и очистки. Этот раствор каждый раз должен быть свежесинтезированным.
Промежуточный продукт 4. 3-Изоцианатоциклопент-1-ен
О NCD но-0 Ж-2 QA.-0 2=2 н2ь-р (А, о
Стадия 1. К перемешанному раствору циклопент-2-енона (10,0 г) и CeCl3 (47,7 г) в метаноле (80 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (5,1 г). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали ЕА (4x100 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование гексан/ЕА=10/1) с получением циклопент-2-енола (8,8 г) в виде желтого масла. Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 6,10-5,73 (м, 2Н), 4,86 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 2,60-2,40 (м, 1Н), 2,37-2,12 (м, 2Н), 1,74-1,60 (м, 1Н).
Стадия 2. К раствору циклопент-2-енола (8,8 г) и изоиндолин-1,3-диона (23,1 г) в THF (150 мл) в атмосфере N2 добавляли Ph3P (41,2 г). После охлаждения до 0°С, к смеси по каплям добавляли DIAD (30,5 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях вакуума, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (элюирование гексан/ЕА=30/1) с получением 2(циклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (6,1 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 214,2 (МН+).
Стадия 3. 2-(Циклопент-2-ен-1-ил) изоиндолин-1,3-дион (4,0 г) растворяли в THF (20 мл) и гидразине (85% в воде, 1,1 г). Затем, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 23 ч. После охлаждения до к.т., смесь фильтровали и промывали холодным Et2O. К фильтрату добавляли раствор HCl (2М в диоксане, 10 мл), и концентрировали раствор в условиях вакуума. Остаток промывали Et2O (50 мл) с получением циклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (0,9 г) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,26 (с, 5Н), 6,34-6,00 (м, 2Н), 5,77 (дд, J=5,3, 2,3 Гц, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 2,51-2,46 (м, 2Н), 2,39-2,25 (м, 2Н), 2,25-2,10 (м, 2Н), 1,77 (ддт, J=13,5, 8,8, 4,3 Гц, 2Н).
Стадия 4. К суспензии циклопент-2-енамина гидрохлорида (320 мг) в толуоле (20 мл) добавляли трифосген (476 мг). После перемешивания при 110°С в течение 4 ч, реакционная смесь становилась прозрачной. Реакционную смесь охлаждали с получением раствора 3-изоцианатоциклопент-1-ена в толуоле. Этот раствор каждый раз должен быть свежесинтезированным.
Промежуточный продукт 5. ^)-1-Хлор-5-изоцианатоциклопент-1-ен
- 24 031477
Стадия 1. К раствору (8)-2-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (промежуточный продукт 1, стадия 5, 5,5 г) в этаноле (120 мл) добавляли гидразин (85% в воде, 1,4 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 3 ч, реакционную смесь охлаждали до к.т. Осадок фильтровали, и промывали осадок на фильтре EtOH (10 мл). К фильтрату добавляли раствор HCl (4,0М в диоксане, 5 мл), и концентрировали смесь. Полученный остаток растворяли в воде и лиофилизировали с получением (8)-2-хлорциклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (3,0 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. MS(ES+) m/z 118 (МН+).
Стадия 2. К раствору Щ)-2-хлорциклопент-2-енамина гидрохлорида (0,3 г) в толуоле (20 мл) добавляли бис(трихлорметил)карбонат (0,4 г), и перемешивали смесь при 110°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до к.т. с получением раствора Щ)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ена в толуоле. Этот раствор каждый раз должен быть свежесинтезированным.
Промежуточный продукт 6. 1-Хлор-3-изоцианато-2-метилциклопент-1-ен
Стадия 1. К перемешанному раствору 2-метилциклопентан-1,3-диона (5,0 г) и DMF (0,3 мл) в DCM (80 мл) при 0°С добавляли оксалилдихлорид (5,7 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч, смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением 3-хлор-2-метилциклопент-2-енона (4,6 г) в виде желтого масла. Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,72-2,86 (м, 2Н), 2,45-2,60 (м, 2Н), 1,79 (т, J=2,1 Гц, 3H).
Стадия 2. К перемешанному раствору 3-хлор-2-метилциклопент-2-енона (4,6 г) и CeCl3 (13,8 г) в метаноле (180 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (1,5 г). Смесь перемешивали при той же температуре до завершения реакции. Смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование гексан/ЕА=10/1) с получением 3-хлор-2метилциклопент-2-енола (2,6 г) в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4,51 (м, 1Н), 3,782,29 (м, 4Н), 1,78 (с, 3H).
Стадия 3. К раствору 3-хлор-2-метилциклопент-2-енола (2,6 г) и изоиндолин-1,3-диона (4,3 г) в THF (100 мл) в атмосфере N2 добавляли трифенилфосфин (7,7 г). Смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. К смеси по каплям добавляли DIAD (5,7 мл), и перемешивали смесь при 0°С в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях вакуума, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ) с получением 2-(3-хлор-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (1,7 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 262 (МН^).
Стадия 4. К раствору 2-(3-хлор-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (1,7 г) в THF (20 мл) добавляли гидразин (85% в воде, 0,3 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч, реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. К фильтрату добавляли раствор HCl (4М в диоксане) для получения кислых условий. Смесь концентрировали с получением 3-хлор-2-метилциклопент-2енамина в виде гидрохлорида (1,0 г), который использовали на следующей стадии без очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,42 (с, 2Н), 4,10 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 2,77-2,64 (м, 1Н), 2,48 (д, J=18,4 Гц, 2Н), 2,41-2,24 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 1Н), 1,78 (с, 3H).
Стадия 5. К раствору 3-хлор-2-метилциклопент-2-енамина гидрохлорида (980 мг) в толуоле (10 мл) при к.т. добавляли бис(трихлорметил)карбонат (884 мг), и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к.т. с получением раствора 1-хлор-3-изоцианато-2метилциклопент-1-ена в толуоле. Этот раствор каждый раз должен быть свежесинтезированным.
Промежуточный продукт 7. 1-Фтор-3-изоцианато-2-метилциклопент-1-ен
Стадия 1: К перемешанному раствору трифенилфосфина (15,2 г) в ацетонитриле (120 мл) при к.т. добавляли йод (14,7 г), и продолжали перемешивание в течение 15 мин. Добавляли TEA (8,1 мл). После перемешивания еще в течение 5 мин, добавляли 2-метилциклопентан-1,3-дион (5,0 г). Раствор нагревали
- 25 031477 с обратным холодильником до завершения реакции. Растворитель выпаривали в условиях вакуума, и добавляли к остатку диэтиловый эфир. Затем, растворитель декантировали. Эту процедуру повторяли трижды. Объединенные органические слои фильтровали через силикагель, промывая диэтиловым эфиром. Затем, растворитель выпаривали в условиях вакуума с получением 3-йод-2-метилциклопент-2-енона (9,4 г) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,00 (дд, J=4,6, 2,2 Гц, 2Н), 2,53 (дд, J=5, 9, 3,4 Гц, 2Н), 1, 81 (с, 3H).
Стадия 2. К перемешанному раствору 3-йод-2-метилциклопент-2-енона (9,4 г) и хлорида церия (16,5 г) в метаноле (80 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (1,8 г). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре до завершения реакции. Смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование гексан/ЕА=10/1) с получением 3-йод-2-метилциклопент-2-енола (9,8 г) в виде желтого масла.
Стадия 3. К раствору 3-йод-2-метилциклопент-2-енола (9,8 г) и изоиндолин-1,3-диона (9,6 г) в THF (220 мл) в атмосфере N2 добавляли трифенилфосфин (17,2 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, и по каплям добавляли к смеси DIAD (12,7 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях вакуума, и очищали остаток методом препаративной TLC (РЕ) с получением 2-(3-йод-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (5,3 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 354 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(3-йод-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (5,3 г) в этаноле (30 мл) добавляли гидразин (85% в воде, 0,5 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. К фильтрату добавляли раствор HCl (4М в диоксане) для корректировки значения рН до кислых условий. Смесь концентрировали с получением 3йод-2-метилциклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (2,1 г). Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,44 (с, 3H), 4,00 (с, 1Н), 2,67-2,98 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,20-2,42 (м, 1Н), 1,70-1,99 (м, 4Н).
Стадия 5. К перемешанному раствору 3-йод-2-метилциклопент-2-енамина гидрохлорида (2,1 г) в DCM (30 мл) при к.т. добавляли TEA (3,4 мл), и продолжали перемешивание в течение 15 мин. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,3 мл). После завершения реакции, добавляли воду (10 мл), и экстрагировали полученную смесь DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=15/1) с получением трет-бутил (3-йод-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)карбамата (1,0 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 268 (МН+).
Стадия 6. К раствору трет-бутил(3-йод-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)карбамата (500 мг) и N-фтор^(фенилсульфонил)бензолсульфонамида (732 мг) в THF (50 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляли раствор бутиллития (2,5М в гексанах, 1,9 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Добавляли раствор NH4Cl (15 мл), и экстрагировали полученную смесь DCM (2x40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ) с получением третбутил (3-фтор-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)карбамата (160 мг) в виде бесцветного масла.
Стадия 7. К перемешанному раствору HCl (4М в 1,4-диоксане, 10 мл) при к.т. добавляли третбутил(3-фтор-2-метилциклопент-2-ен-1-ил) карбамат (160 мг). После перемешивания в течение ночи, смесь концентрировали в условиях вакуума с получением 3-фтор-2-метилциклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (130 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 8. К раствору 3-фтор-2-метилциклопент-2-енамина гидрохлорида (83 мг) в смеси DCM (3 мл) и нас. раствора NaHCO3 (3 мл) при 0°С добавляли бис (трихлорметил) карбонат (46 мг). Смесь перемешивали в течение 50 мин. Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали с получением 1фтор-3-изоцианато-2-метилциклопент-1-ена (63 мг) в виде светло-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 8. 1-Фтор-5-изоцианатоциклопент-1-ен
о
Стадия 1: К перемешанному раствору циклопент-2-енона (25,0 г) в THF-H2O (1/1 об./об., 1000 мл) добавляли K2CO3 (50,5 г), затем йод (116,0 г), а затем DMAP (37,2 г). После завершения реакции, смесь разбавляли ЕА (600 мл) и промывали нас. раствором Na2S2O3 (600 мл), а затем HCl (0,1 М, 600 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-йодциклопент-2-енона (25,8 г) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 209 (МН+).
- 26 031477
Стадия 2. К раствору 2-йодциклопент-2-енона (25,8 г) в метаноле (450 мл) и THF (450 мл) добавляли церия (III) хлорида гептагидрат (55,5 г). Затем, при 0°С в течение 30 мин порциями добавляли боргидрид натрия (4,7 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора HCl (0,5М, 80 мл) до рН~5, а затем экстрагировали ЕА (2x300 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (150 мл), нас. NaHCO3 (150 мл), а затем снова солевым раствором (150 мл). Полученную смесь сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-йодциклопент-2-енола (18,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества. ‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ м.д. 6,33-6,26 (м, 1Н), 4,74-4,65 (м, 1Н), 2,55-2,44 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 2Н), 1,93 (с, 1Н), 1,90-1,84 (м, 1Н).
Стадия 3. К смеси 2-йодциклопент-2-енола (18,0 г) в THF (120 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (14,4 г) и TsOH (1,3 г).
Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до
k. т., смесь разбавляли ЕА (80 мл). Смесь промывали нас. раствором NaHCO3 (80 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=18/1) с получением 2-((2-йодциклопент2-ен-1-ил) окси) тетрагидро-2Н-пирана (19,0 г) в виде светло-желтого масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 6,32 (д, J=33,6 Гц, 1Н), 4,77-4,82 (м, 1Н), 3,84-3,97 (м, 1Н), 3,46-3,60 (м, 1Н), 2,43-2,55 (м, 1Н), 2,172,39 (м, 2Н), 1,91-2,05 (м, 1Н), 1,76-1,91 (м, 2Н), 1,62-1,75 (м, 2Н), 1,52-1,61 (м, 3H).
Стадия 4. К раствору 2-((2-йодциклопент-2-ен-1-ил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (9,0 г) и №фтор-№ (фенилсульфонил)бензолсульфонамида (11,6 г) в THF (200 мл) добавляли nBuLi (2,5М в гексанах, 24,5 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение ночи. Добавляли нас. раствор NH4Cl (40 мл), и экстрагировали полученную смесь ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=18/1) с получением 2-((2-фторциклопент-2-ен-1-ил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (4,0 г) в виде желтого масла. Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 5,12-5,23 (м, 1Н), 4,694,75 (м, 1Н), 3,79-3,86 (м, 1Н), 3,43-3,47 (м, 1Н), 2,25-2,31 (м, 1Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 1,84-1,93 (м, 1Н), l, 73-1,81 (м, 2Н), 1,63-1,68 (м, 1Н), 1,46-1,57 (м, 5Н); MS(ES+) m/z 187 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-((2-фторциклопент-2-ен-1-ил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (8,0 г) в метаноле (30 мл) добавляли PPTS (5,4 г). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения, смесь разбавляли водой (30 мл), а затем экстрагировали DCM (2x80 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование DCM) с получением 2-фторциклопент-2-енола (2,1 г) в виде светложелтого масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ м.д. 5,22 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 4,71-4,76 (м, 1Н), 2,32-2,43 (м, 2Н), 2,14-2,24 (м, 1Н), 2,10 (с, 1Н), 1,78-1,81 (м, 1Н).
Стадия 6. К раствору 2-фторциклопент-2-енола (2,0 г) и изоиндолин-1,3-диона (3,0 г) в THF (300 мл) в атмосфере N2 добавляли Ph3P (6,5 г) Реакционную смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли DIAD (5,3 мл), и перемешивали смесь при 0°С в течение ночи. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=15/1) с получением 2-(2-фторциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (1,1 г) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 232 (МН+).
Стадия 7. К раствору 2-(2-фторциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (1,8 г) в абсолютном THF (20 мл) осторожно добавляли гидразин (98% в Н2О, 0,4 г). Смесь нагревали до 75°С в течение 18 ч. После охлаждения до к.т., смесь фильтровали, и добавляли к фильтрату раствор HCl (4М в 1,4-диоксане, 2,2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали диэтиловым эфиром (3x30 мл) с получением 2-фторциклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (1,1 г) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,65 (с, 3H), 5,55 (с, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 2,27-2,43 (м, 2Н), 2,16-2,26 (м, 1Н), 1,84-1,95 (м, 1Н).
Стадия 8. К раствору 2-фторциклопент-2-енамина гидрохлорида (300 мг) в толуоле (20 мл) добавляли трифосген (388 мг). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 6 ч. Затем, смесь охлаждали до к. т. и непосредственно использовали на следующей стадии без концентрирования и очистки.
Стадия 9. К раствору 2-фторциклопент-2-енамина гидрохлорида (450 мг) в смеси DCM (15 мл) и нас. раствора NaHCO3 (15 мл) при 0°С добавляли бис(трихлорметил)карбонат (340 мг), и перемешивали смесь в течение 50 мин. Органическую фазу отделяли, сушили, и удаляли половину растворителя. Полученный раствор использовали без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 9. 1-Фтор-5-изоцианатоциклопент-1-ен.
- 27 031477
Стадия 1. К раствору трифенилфосфина (2,5 г), 2-йодциклопент-2-енола (промежуточный продукт 8, стадия 2, 1,0 г) и изоиндолин-1,3-диона (1,4 г) в безводном THF (30 мл) при 0°С по каплям добавляли DIAD (1,8 мл). Затем, полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли ЕА (50 мл), органическую фазу промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=8/1) с получением 2-(2-йодциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (460 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 340 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(2-йодциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (1500 мг), карбоната калия (917 мг) и комплекса 2,4,6-тривинил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана с пиридином (1/1, 426 мг) в смеси толуола (20 мл), этанола (15 мл) и воды (10 мл) добавляли тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (102 мг) в атмосфере N2. Полученную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЕА (20 мл), органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=25/1) с получением 2-(2-винилциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (700 мг) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 240 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(2-винилциклопент-2-ен-1-ил) изоиндолин-1,3-диона (600 мг) в THF (50 мл) в атмосфере азота добавляли Pd/C (267 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере водорода в течение 15 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат с получением 2-(2-этилциклопент2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (500 мг) в виде бесцветного масла. MS (ES+) m/z 242 (MH+).
Стадия 4. Смесь 2-(2-этилциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (450 мг), этанола (25 мл) и гидразина (85% в воде, 0,07 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до к. т., смесь фильтровали и добавляли к фильтрату соляную кислоту (4М в диоксане, 1,0 мл). Смесь концентрировали в условиях вакуума, остаток промывали холодной водой (100 мл) и сушили в условиях вакуума с получением 2-этилциклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (180 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. К раствору 2-этилциклопент-2-енамина гидрохлорида (80 мг) и трифосгена (75 мг) добавляли толуол (9 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до к. т., раствор использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 10. 1-Хлор-5-изоцианатоциклопент-1-ен
Стадия 1. 2-(2-Хлорциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (промежуточный продукт 5, стадия 2, 9,0 г) растворяли в абсолютном THF (100 мл), а затем осторожно добавляли гидразин (95% в Н2О, 2,5 г). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до к.т., смесь фильтровали и промывали холодным THF. Объединенные фильтрат и смывы концентрировали в условиях вакуума с получением 2-хлорциклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (2,2 г) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 118 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-хлорциклопент-2-енамина гидрохлорид (0,6 г) в толуоле (32 мл) добавляли трифосген (0,6 г), и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до к.т. с получением раствора указанного в заголовке соединения в толуоле, который использовали непосредственно на следующей стадии. Этот раствор каждый раз должен быть свежесинтезированным.
Промежуточный продукт 11. 1-Фтор-5-изоцианатоциклопент-1-ен н 1
РэС стадия 5 ----OCN
Стадия 1. К раствору 2-(2-йодциклопент-2-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (промежуточный продукт 9, стадия 1, 700 мг) в метаноле (15 мл) в атмосфере азота добавляли гидразингидрат (155 мг). После перемешивания при 75°С в течение ночи, реакционную смесь охлаждали до к.т. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Остаток обрабатывали МеОН (5 мл) и упаривали. Эту процедуру повторяли несколько раз с получением 2-йодциклопент-2-енамина (410 мг). MS(ES+) m/z 210 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-йодциклопент-2-енамина (930 мг) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли TEA (0,3 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (971 мг), и перемешивали смесь в течение ночи. Смесь концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/20) с получением трет
- 28 031477 бутил(2-йодциклопент-2-ен-1-ил)карбамата (1,0 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 332 (МН+).
Стадия 3. Раствор трет-бутил (2-йодциклопент-2-ен-1-ил)карбамата (50 мг), НМРА (0,2 мл), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (124 мг) и йодида меди (I) (185 мг) перемешивали в DMF (2 мл) при 80°С в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл), и экстрагировали водный слой DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением трет-бутил (2-(трифторметил)циклопент-2-ен-1-ил)карбамата (30 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 196 (М+Н+Н4Ви+).
Стадия 4. Раствор трет-бутил(2-(трифторметил)циклопент-2-ен-1-ил) карбамата (657 мг) и НС1 (4М в диоксане, 2,6 мл) перемешивали в метаноле (6 мл) при к.т. в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях вакуума с получением 2-(трифторметил) циклопент-2-енамина в виде гидрохлорида (450 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 152 (МН+).
Стадия 5. Раствор 2-(трифторметил)циклопент-2-енамина гидрохлорида (49 мг) и бис(трихлорметил)карбоната (31 мг) перемешивали в толуоле (5 мл) при 110°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде масла.
Промежуточный продукт 12. 6-Амино-3-хлор-2-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-тиола (7,0 г)(для получения см. публикацию патента США US2007/0249672) в DMF (70 мл), перемешивали при к.т., и добавляли 1, 1, 1трифтор-2-йодэтан (6,7 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь промывали водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(третбутил)-6-хлор-7-((2,2,2-трифторэтил)тио)бензо^]оксазола (9,0 г). MS(ES+) m/z 324 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2,2,2-трифторэтил)тио)бензоВДоксазола (9,0 г) в безводном DCM (90 мл) перемешивали при к.т., добавляли mCPBA (14,4 г), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали, и промывали фильтрат водн. раствором Na2S2O3, а затем раствором NaOH. Органический слой сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2,2,2-трифторэтил)сульфонил)бензоИоксазола (7,0 г), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2,2,2-трифторэтил)сульфонил)бензо^]оксазола (3,2 г) и йодметана (12,8 г) в THF (50 мл) и НМРА (45 мл) добавляли диизопропиламид лития (2М в THF, 13,5 мл), и перемешивали смесь при -78°С в течение 10 мин. Смесь гасили добавлением ЫН4С1, а затем водн. раствора НС1 (10%). Полученный раствор экстрагировали ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением остатка, который очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)сульфонил)бензоИоксазола (3,0 г). MS(ES+) m/z 384 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)бензо |Д]оксазола (3,0 г) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли конц. НС1 (7,5 мл), и перемешивали смесь при 100°С в течение 24 ч. При охлаждении до к.т., значение рН корректировали до рН~8. Смесь концентрировали и очищали остаток методом колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г). MS(ES+) m/z 318 (МН+).
Промежуточный продукт 13. 6-Амино-2-(трет-бутилсульфонил)-3-хлорфенола трифторуксуснокислая соль
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (3,0 г) в DMF (30 мл) добавляли 2-йодпропан (2,1 г). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет
- 29 031477 бутил)-6-хлор-7-(изопропилтио)бензо^] оксазола (3,5 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(изопропилтио)бензо^] оксазола (3,5 г) в DCM (40 мл) при 15°С добавляли mCPBA (5,3 г). Смесь перемешивали при 15°С в течение 48 ч, а затем гасили добавлением нас. раствора Na2SO3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(изопропилсульфонил) бензо [d] оксазола (3,6 г). MS(ES+) m/z 316 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(изопропилсульфонил)бензо^]оксазола (3,0 г) в THF (10 мл) добавляли LiHMDS (1,2М в THF, 31,7 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Добавляли йодметан (6,7 г). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и раствора HCl (10%). Смесь экстрагировали ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет-бутил)-7-(трет-бутилсульфонил)-6-хлорбензо^]оксазола (2,8 г). MS(ES+) m/z 330 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-7-(трет-бутилсульфонил)-6-хлорбензо^]оксазола (2,7 г) в 1,4диоксане (10 мл) при 60°С добавляли конц. раствор HCl (3 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали, а затем растворяли в DCM. Корректировали до рН~9 и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC (кислые условия) с получением указанного в заголовке соединения (430 мг). MS(ES +) m/z 264 (МН+).
Промежуточный продукт 14. 6-Амино-3-хлор-2-((2-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 1-(пиридин-2-ил)этанона (5,0 г) в метаноле (100 мл) при 0°С добавляли боргидрид натрия (3,1 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°С до к.т. в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением воды, а затем экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-(пиридин-2-ил)этанола (5,1 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. К охлажденному на льду раствору 1-(пиридин-2-ил)этанола (5,1 г) в DCM (80 мл) добавляли TEA (11,5 мл), а затем MsCl (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли воду (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-(пиридин-2-ил)этилметансульфоната (7,8 г) в виде желтого жидкого масла. MS(ES+) m/z 202 (МН+).
Стадия 3. К раствору 1-(пиридин-2-ил)этилметансульфоната (2,8 г) и 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^] оксазол-7-тиола (3,0 г) в DMF (40 мл) добавляли карбонат калия (2,7 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Добавляли ЕА (100 мл), и трижды промывали смесь солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(пиридин-2-ил)этил)тио)бензо^]оксазола (4,3 г) в виде желтой вязкой жидкости. MS(ES+) m/z 347 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(пиридин-2-ил)этил)тио)бензо^]оксазола (4,7 г) в DCM (100 мл) при 0°С добавляли TFA (4,2 мл), а затем порциями mCPBA (6,1 г). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Добавляли водн. раствор NaHCO3 и водн. раствор Na2SO3. Смесь распределяли между DCM и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-50% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(пиридин-2ил)этил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,2 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 379 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(пиридин-2-ил)этил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,9 г) в THF (6 мл) при -70°С по каплям добавляли LiHMDS (l,0M в THF, 4,1 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин, а затем добавляли йодметан (0,3 мл). Продолжали перемешивание еще в течение часа. Затем, смесь гасили добавлением нас. раствора хлорида аммония и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях вакуума. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование градиентом 0-40% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(пиридин-2ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,7 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 393 (МН+).
Стадия 6. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо^]
- 30 031477 оксазола (1,5 г) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли конц. соляную кислоту (8 мл). После перемешивания при 110°С в течение 4 ч, реакционную смесь концентрировали до указанного в заголовке соединения (1,7 г) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 327 (МН+).
Стадия 1. К охлажденному (вода со льдом) раствору оксетан-3-илметанолу (0,9 г) в DCM (50 мл) добавляли TEA (2,9 мл), а затем по каплям MsCl (1,2 мл). Полученную смесь нагревали медленно до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3, а затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Органическую фазу промывали, сушили и концентрировали с получением оксетан-3илметилметансульфоната (1,3 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (2,0 г) и оксетан-3илметилметансульфоната (1,3 г) в DMF (50 мл) добавляли карбонат калия (1,0 г). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь вливали в воду. Смесь экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((оксетан-3-илметил)тио)бензо^]оксазола (2,3 г). MS(ES+) m/z 312 (МН+).
Стадия 3. К охлажденному (вода со льдом) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((оксетан-3-илметил) тио)бензо^]оксазола (2,3 г) в DCM (50 мл) добавляли mCPBA (3,6 г). Полученную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и раствора Na2S2O3, а затем экстрагировали ЕА (2-100 мл). Органическую фазу промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((оксетан-3-илметил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,0 г).
Стадия 4. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору йодметана (0,4 мл) и 2-(трет-бутил)-6-хлор7-((оксетан-3-илметил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,8 г) в THF (50 мл) по каплям добавляли LiHMDS (1М в THF, 9,3 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl. Смесь экстрагировали ЕА (2-100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(оксетан-3-ил) пропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,8 г).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо^] оксазола (300 мг) в смеси этанол (5 мл)/вода (5 мл) добавляли гидроксид натрия (161 мг).
Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции, смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл), подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Органическую фазу промывали, сушили и концентрировали с получением №(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил) фенил) пиваламида (0,3 г). MS(ES+) m/z 390 (МН+).
Стадия 6. К раствору №(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (0,3 г) в THF (10 мл) добавляли Boc2O (0,4 мл) и DMAP (9,4 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После расходования исходного вещества, смесь охлаждали до к.т. Добавляли гидразин (0,1 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. После завершения реакции, смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Органическую фазу промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(оксетан-3-ил)пропан-2ил)сульфонил)фенил)карбамата (0,2 г). MS(ES+) m/z 428 (MNa+).
Стадия 7. К раствору трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил) фенил)карбамата (200 мг) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем разбавляли водой (20 мл), осторожно подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали ЕА (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (150 мг). MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Промежуточный продукт 16. 6-Амино-3-хлор-2-((4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)сульфонил)фенол
- 31 031477
Стадия 1. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоЩоксазол-7-тиола (7,0 г), 3-бромпропан-1-ола (4,0 г) и карбоната цезия (9,4 г) в THF (5 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоЩоксазол-7-ил)тио)пропан-1-ола (4,6 г). MS(ES+) m/z 300 (МН+).
Стадия 2. К раствору 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоЩоксазол-7-ил)тио)пропан-1-ола (1,0 г) в DCM (2 мл) при 0°С добавляли mCPBA (1,7 г). Смесь перемешивали при 30°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора Na2SO3 (50 мл). Органическую фазу промывали водн. раствором NaOH (1M, 20 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоЩоксазол-7-ил)сульфонил)пропан-1-ола (1,0 г). MS(ES+) m/z 332 (МН+).
Стадия 3. Смесь 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пропан-1-ола (4,9 г), трет-бутилхлордиметилсилана (4,5 г) и 1Н-имидазола (2,0 г) в DCM (50 мл) перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Смесь очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением 2-(трет-бутил)-7-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)сульфонил)-6-хлорбензо^]оксазола (5,0 г). MS(ES+) m/z 446 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-7-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)сульфонил)-6хлорбензо^]оксазола (4,0 г) в THF (10 мл) при -70°С добавляли NaHMDS (1М в THF, 90 мл), и перемешивали смесь при этой температуре в течение 30 мин. Добавляли MeI (5,6 мл), и перемешивали смесь при -70°С дополнительно в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением раствора NH4Cl (5 мл), а затем экстрагировали ЕА (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением 2-(трет-бутил)-7-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилбутан-2-ил) сульфонил)-6-хлорбензоИоксазола (3,9 г). MS (ES+) m/z 474 (МН+).
Стадия 5. Раствор 2-(трет-бутил)-7-((4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилбутан-2-ил)сульфонил)-6-хлорбензо^]оксазола (5,0 г) в 1,4-диоксане (25 мл) и водн. растворе HCl (37%, 25 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Добавляли водн. раствор NaOH для коррекции до рН~8. Смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=2/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г). MS(ES+) m/z 316 (MNa+).
Промежуточный продукт 17. 6-Амино-3-хлор-2-((1-фтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (15,0 г), этил 2-бром-2метилпропаноата (12,1 г) и карбоната калия (17,2 г) в DMF (300 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Добавляли воду (200 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3x100 мл), сушили и концентрировали с получением этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)-2-метилпропаноата (20,0 г). MS(ES+) m/z 356 (МН+).
Стадия 2. К раствору этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоЩоксазол-7-ил)тио)-2-метилпропаноата (20,0 г) в DCM (200 мл) при 0°С добавляли mCPBA (28,5 г). После перемешивания при 25°С в течение 18 ч, смесь фильтровали и гасили добавлением водн. раствора Na2SO3 (100 мл). Органическую фазу промывали водн. раствором NaOH (1M, 2x50 мл) и водой (3x50 мл). Полученный органический раствор сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропаноата (12,0 г). MS(ES+) m/z 388 (МН+).
Стадия 3. К раствору этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропаноата (7,5 г) в THF (150 мл) при -70°С добавляли DIBAL-H (1М в гексане, 97 мл). Реакционную смесь
- 32 031477 перемешивали при 30°С в течение 4 ч. Медленно добавляли МеОН (10 мл). Затем, смесь концентрировали. Добавляли воду (200 мл) и ЕА (300 мл). Смесь фильтровали, и экстрагировали водную фазу ЕА (2x200 мл). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 2-((2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропан-1-ола (5,0 г). MS(ES+) m/z 346 (МН+).
Стадия 4. К перемешанному при -10°С раствору 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7ил)сульфонил)-2-метилпропан-1-ола (4,5 г) и пиридина (5,2 г) в DCM (100 мл) по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (7,4 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, а затем гасили добавлением воды. Смесь промывали водой и HCl (1М). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропилтрифторметансульфоната (7,4 г).
Стадия 5. Раствор 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропилтрифторметансульфоната (7,2 г) и трехводного тетрабутиламмония фторида (9,5 г) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Раствор концентрировали, и вливали остаток в воду. Смесь фильтровали. После трехкратной промывки водой, твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-фтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)бензо|Д]оксазола (4,2 г). MS(ES+) m/z 348 (МН+).
Стадия 6. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-фтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (4,0 г) в 1,4-диоксане (40 мл) и конц. растворе HCl (20 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Значение рН раствора корректировали до рН~7 добавлением водн. раствора NaOH. Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/5) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г). MS(ES+) m/z 282 (МН+).
Промежуточный продукт 18. 6-Амино-3-хлор-2-((2-метил-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. Этил 2-бром-2-метилпропаноат (4,4 г) при к.т. добавляли к раствору 2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-тиола (5,0 г) и карбоната калия (5,7 г) в ацетонитриле (100 мл). После перемешивания при 80°С в течение 4 ч, смесь фильтровали и концентрировали фильтрат. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=15/1) с получением этил 2-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)-2-метилпропаноата (5,5 г) в виде коричневого масла. MS(ES+) m/z 356 (МН+).
Стадия 2. К раствору этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)-2-метилпропаноата (5,5 г) в DCM (200 мл) при 0°С добавляли mCPBA (9,5 г). После перемешивания при 25°С в течение 12 ч, реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и раствора Na2S2O3. Смесь экстрагировали DCM (2x200 мл). Органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1-4/1) с получением этил 2-((2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропаноата (4,4 г) в виде коричневого масла. MS(ES+) m/z 388 (МН+).
Стадия 3. К раствору этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропаноата (4,4 г) в DCM (200 мл) при -78°С добавляли DIBAL-H (1М в гексане, 25,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч. Добавляли водн. раствор HCl (1М). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением 2-((2(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропаналя (2,5 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 344 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропаналя (2,0 г) и пирролидина (1,2 г) в DCE (15 мл) при к.т. добавляли уксусную кислоту (1,7 мл). После перемешивания при 25°С в течение 1 ч, при 0°С добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,8 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Реакционный раствор объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2метилпропаналя (0,5 г) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь разбавляли ЕА (100 мл). Органическую фазу промывали нас. раствором NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии
- 33 031477 (элюирование РЕ/ЕА=12/1-4/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-метил-1-(пирролидин-1-ил) пропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (620 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 399 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-метил-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензоИоксазола (550 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (5 мл) при к.т. добавляли водн. раствор HCl (35%, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Реакционный раствор объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-(трет-бутил)-6-хлор-7((2-метил-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (50 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь концентрировали, и растворяли остаток в МеОН. Добавляли водн. раствор NaHCO3 до рН 8. Смесь фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (400 мг) в виде серого твердого вещества. MS(ES+) m/z 333 (МН+).
Промежуточный продукт 19. 6-Амино-3-хлор-2-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенол
0=5=0
Смесь 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропан-1-ола (промежуточный продукт 17, стадия 3, 2,0 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и водн. растворе HCl (37%, 10 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 4 ч. После завершения реакции, значение рН корректировали до рН=8. Полученную смесь очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (410 мг). MS(ES+) m/z 280 (МН+).
Промежуточный продукт 20. 6-Амино-3-хлор-2-((2-фторпропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К перемешанному при к.т. раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (10,0 г) и Cs2CO3 (16,2 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли бромфторметан (5,6 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат. Остаток разбавляли DCM (300 мл), и промывали смесь водой (3x100 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((фторметил)тио)бензо^]оксазола (11,0 г).
Стадия 2. К перемешанному при к.т. раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((фторметил)тио)бензо^] оксазола (11,0 г) в DCM (200 мл) порциями добавляли mCPBA (24,5 г). После перемешивания при к.т. в течение ночи, смесь фильтровали и промывали фильтрат нас. раствором Na2S2O3, затем водн. раствором NaOH (1M), сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((фторметил) сульфонил)бензо^] оксазола (10,3 г). MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Стадия 3. К раствору диизопропиламина (7,1 г) в THF (100 мл), перемешанному в атмосфере азота при -78°С, по каплям добавляли nBuLi (2,5M в гексане, 28 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем, этот раствор при -78°С по каплям добавляли к раствору 2-(трет-бутил)-6хлор-7-((фторметил)сульфонил)бензо^]оксазола (10,7 г) в THF (200 мл). Смесь перемешивали при -78°С дополнительно в течение 1 ч. По каплям добавляли MeI (6,6 мл). Полученный раствор нагревали до к.т., а затем гасили добавлением нас. раствора NH4Cl. Смесь экстрагировали ЕА. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет-бутил)6-хлор-7-((2-фторпропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,1 г). MS(ES+) m/z 334 (МН+).
Стадия 4. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-фторпропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,1 г) в 1,4-диоксане (20 мл) и конц. растворе HCl (5 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. Значение рН раствора корректировали до рН~7 добавлением раствора NaOH, и экстрагировали DCM. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г). MS(ES+) m/z 268 (МН+).
Промежуточный продукт 21. 6-Амино-3-хлор-2-(изопропилсульфонил)фенол
Стадия 1. К перемешанной на воздухе при к.т. суспензии 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7тиола (50,0 г) и 2-йодпропана (42,2 г) в ацетонитриле (1 л) добавляли K2CO3 (42,9 г). После перемешивания при к.т. в течение 3 ч, реакционную смесь концентрировали. Затем, добавляли DCM (500 мл) и Н2О
- 34 031477 (500 мл). Органический слой отделяли, и экстрагировали водную фазу DCM (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7(изопропилтио)бензо^] оксазола (52,0 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (15,0 г) и 2-бромпропана (5,8 мл) в DMF (100 мл) добавляли K2CO3 (17,2 г). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После завершения реакции, смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические фазы промывали и сушили. Растворитель удаляли с получением 2-(трет-бутил)6-хлор-7-(изопропилтио)бензо^]оксазола (16,0 г).
Стадия 3. К перемешанной на воздухе при к.т. суспензии 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(изопропилтио) бензо [d] оксазола (50,0 г) в DCM (1000 мл) порциями добавляли mCPBA (89,0 г). После перемешивания при к.т. в течение 16 ч, смесь фильтровали. Фильтрат обрабатывали водн. раствором Na2SO3 и промывали водн. раствором NaOH. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением 6хлор-2-изопропил-7-(изопропилсульфонил)бензо^]оксазола (50,0 г). MS(ES+) m/z 316 (МН+).
Стадия 4. К перемешанному на воздухе при к.т. раствору 6-хлор-2-изопропил-7-(изопропилсульфонил)бензо^]оксазола (40,0 г) в 1,4-диоксане (500 мл) порциями добавляли конц. раствор HCl (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. После охлаждения, смесь экстрагировали DCM. Значение рН корректировали до рН~8 добавлением водн. раствора NaOH. Водную фазу экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем кристаллизации с получением 6-амино-3-хлор-2-(изопропилсульфонил)фенола (20,0 г). MS(ES+) m/z 250 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(изопропилсульфонил)бензо^]оксазола (18,0 г) в 1,4диоксане (500 мл) и воде (500 мл) добавляли конц. раствор HCl (34,6 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель удаляли. Остаток подщелачивали до рН 9 добавлением водн. раствора NH3-H2O, а затем экстрагировали ЕА (2x500 мл). Объединенные органические фазы промывали и сушили. Растворитель удаляли с получением 6-амино-3-хлор-2-(изопропилсульфонил)фенола (10,0 г). MS(ES+) m/z 250 (МН+).
Стадия 6. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(изопропилсульфонил)бензо^]оксазола (2,8 г) в 1,4диоксане (20 мл) и воде (5 мл) добавляли серную кислоту (4,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Добавляли холодную воду (10 мл), и промывали смесь DCM (2x100 мл). К водному слою добавляли водн. NaOH раствор (2М) для корректировки до рН 9. Водный слой экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом препаративной HPLC (C8, подвижная фаза 0,01% NH4HCO3/H2O, CH3OH, 30 мл/мин)(0%~60%, 6 мин; 60-70%, 6 мин; 70%~95%, 1 мин; 95%~95%, 1 мин) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г) в виде темного твердого вещества. MS(ES+) m/z 250 (МН+).
Промежуточный продукт 22. 6-Амино-3-хлор-2-((1-(пиридин-2-ил)этил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 1-(пиридин-2-ил)этилметансульфоната (промежуточный продукт 14, стадия 2, 3,7 г) и 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (4,0 г) в DMF (40 мл) добавляли карбонат калия (3,7 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Добавляли ЕА (100 мл). Смесь трижды промывали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(пиридин-2ил)этил)тио)бензоИ оксазола (5,7 г) в виде желтой вязкой жидкости. MS(ES+) m/z 347 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(пиридин-2-ил)этил)тио)бензо^]оксазола (5,5 г) в DCM (100 мл) при 0°С добавляли TFA (5 мл), а затем порциями mCPBA (7,2 г). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Добавляли водн. раствор NaHCO3 и водн. раствор Na2SO3. Смесь распределяли между DCM и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-50% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(пиридин-2ил)этил)сульфонил)бензо^]оксазола (4,2 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 379 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(пиридин-2-ил)этил)сульфонил)бензоИ оксазола (1,5 г) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли водн. раствор HCl (37%, 8 мл). После перемешивания при 110°С в течение 4 ч, реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 313 (МН+).
Промежуточный продукт 23. 6-Амино-3-хлор-2-((1-(пиримидин-2-ил)этил)сульфонил)фенол
- 35 031477
Стадия 1. К смеси 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[б]оксазол-7-тиолята натрия (3,2 г) в DMF (25 мл) добавляли 2-(хлорметил)пиримидина гидрохлорид (2,0 г) и карбонат калия (3,4 г). После перемешивания при 60°С в течение 2 ч, реакционную смесь вливали в воду (250 мл), а затем экстрагировали ЕА (2x75 мл). Объединенные органические слои концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/3) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((пиримидин-2илметил)тио)бензо[б] оксазола (2,6 г) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 334 (МН+).
Стадия 2. К перемешанному раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((пиримидин-2-илметил)тио)бензо [б]оксазола (2,6 г) и TFA (3,0 мл) в DCM (100 мл) при 0°С медленно добавляли раствор mCPBA (5,9 г) в DCM (120 мл). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение ночи. Добавляли водн. Na2S2O3 раствор (150 мл) и водн. раствор Na2CO3 (200 мл). Смесь экстрагировали DCM (3x140 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((пиримидин-2-илметил)сульфонил)бензо[б]оксазола (660 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 366 (MH+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((пиримидин-2-илметил)сульфонил)бензо[б]оксазола (660 мг) в THF (20 мл) при к.т. добавляли калия трет-бутоксиид (211 мг). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли MeI (0,1 мл). Смесь перемешивали при к.т. дополнительно в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=4/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1(пиримидин-2-ил)этил)сульфонил)бензо[б] оксазола (490 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 380 (МН+).
Стадия 4. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)сульфонил)бензо[б]оксазола (490 мг) и конц. раствора HCl (3 мл) в 1,4-диоксане (8 мл) нагревали 85°С в течение ночи. Добавляли нас. раствор NaHCO3 (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/1) с получением указанного в заголовке соединения (333 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 314 (МН+).
Промежуточный продукт 24. 4-Амино-3-гидрокси-2-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) сульфонил)бензонитрил
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)бензо [б]оксазола (промежуточный продукт 12, стадия 3, 1000 мг) в NMP (10 мл) добавляли цианид меди (I) (2334 мг). Смесь перемешивали при 200°С в течение 12 ч. Добавляли ЕА (100 мл). Органический слой промывали нас. раствором аммиаком (3x100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением 2-(трет-бутил)-7-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил) бензо[б]оксазол-6-карбонитрила (340 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 375 (МН+).
Стадия 2. К перемешанному раствору 2-(трет-бутил)-7-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)бензо[б]оксазол-6-карбонитрила (300 мг) в этаноле (2 мл) и воде (2 мл) при 50°С добавляли гидроксид натрия (160 мг). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Добавляли холодную воду (50 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и кон
- 36 031477 центрировали в условиях вакуума с получением №(4-циано-2-гидрокси-3-((1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (300 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 393 (МН+).
Стадия 3. К раствору №(4-циано-2-гидрокси-3-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (380 мг) в THF (5 мл) добавляли Boc2O (0,5 мл) и DMAP (11,8 мг). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения, добавляли гидразин (85% в воде, 0,4 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученный раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-50% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил(4-циано-2-гидрокси-3-((1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенил)карбамата (270 мг). MS(ES+) m/z 409 (МН+).
Стадия 4. К раствору трет-бутил(4-циано-2-гидрокси-3-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенил)карбамата (270 мг) в DCM (10 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 до рН 8. Полученный раствор экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (110 мг). MS(ES+) m/z 309 (МН+).
Промежуточный продукт 25. 6-Амино-3-хлор-2-((1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К раствору 1-метил-1 Н-имидазол-2-карбальдегида (10,0 г) в THF (100 мл) при 0°С добавляли MeI (l,0M в диэтиловом эфире, 182 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, а затем гасили добавлением раствора NH4Cl (2 50 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (5x400 мл). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 1-(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)этанола (11,0 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (5,9 г), 1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этанола (6,5 г) и Ph3P (13,4 г) в THF (65 мл) при 0°С добавляли DEAD (8,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=2/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(1-метил-1 Нимидазол-2-ил)этил)тио)бензо^]оксазола (10,0 г). MS(ES+) m/z 350 (МН+).
Стадия 3. К раствору TFA (2,4 мл) и 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил) тио)бензо^]оксазола (6,0 г) в DCM (60 мл) при 0°С добавляли mCPBA (3,9 г). После перемешивания при 25°С в течение 18 ч, реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора NaHSO3 (20 мл), а затем экстрагировали DCM (3x100 мл). После концентрирования, остаток очищали методом препаративной HPLC с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,5 г).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)этил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,0 г) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (2 мл) добавляли водн. раствор HCl (37%, 4 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч, а затем концентрировали. Значение рН корректировали до рН 78. Полученную смесь очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (375 мг). MS(ES+) m/z 316 (МН+).
Промежуточный продукт 26. 6-Амино-3-хлор-2-((1-гидроксипропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (1,2 г) в ацетонитриле (30 мл) добавляли этил 2-бромпропаноат (1,0 г) и K2CO3 (1,4 г). После добавления, раствор перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь вливали в воду и экстрагировали ЕА (2x80 мл). Объединенные органические
- 37 031477 фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ ЕА=8/1) с получением этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)пропаноата (1,5 г). MS(ES+) m/z 342 (МН4).
Стадия 2. К раствору этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)пропаноата (1,4 г) в DCM (50 мл) добавляли mCPBA (2,5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. раствора Na2S2O3. Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1-10/3) с получением этил 2-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил) пропаноата (1,3 г). MS(ES+) m/z 374 (МН4).
Стадия 3. Раствор этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пропаноата (1,3 г) в толуоле (20 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли DIBAL-H (1М в гексане, 6,7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем гасили добавлением МеОН. Добавляли нас. раствор NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=6/1-4/1) с получением 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил) сульфонил)пропан-1-ола (800 мг). MS(ES+) m/z 332 (МН+).
Стадия 4. 2-((2-(трет-Бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пропан-1-ол (260 мг) растворяли в конц. растворе HCl (5 мл) и воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С. Растворитель выпаривали с получением неочищенного вещества, которое объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пропан-1-ола (165 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь очищали методом хроматографии с обращенной фазой, элюируя водой и ацетонитрилом, с получением указанного в заголовке соединения (90 мг). MS(ES+) m/z 266 (МН+).
Промежуточный продукт 27. 6-Амино-3-хлор-2-((1,1-дифторэтил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К перемешанному при -78°С раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (6,0 г) и гидроксида калия (13,9 г) в ацетонитриле (80 мл) и воде (80 мл) одной порцией добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат (11,9 г). Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли ЕА (200 мл). Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((дифторметил)тио)бензо^]оксазола (7,2 г) в виде бесцветной жидкости. MS(ES+) m/z 292 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((дифторметил)тио)бензо^]оксазола (7,2 г) в DCM (200 мл) при 0°С добавляли mCPBA (19,5 г). Методом LCMS обнаруживали образование только сульфоксида. Дополнительно добавляли mCPBA (19,5 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Наблюдали целевой продукт при полном преобразовании согласно методу LCMS. Добавляли водн. раствор Na2SO3. Органическую фазу отделяли и промывали нас. раствором карбоната натрия, а затем солевым раствором. Полученный раствор сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (элюирование градиентом 060% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((дифторметил)сульфонил)бензо^]оксазола (3,2 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 324 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((дифторметил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,2 г) и MeI (4,2 мл) в THF (30 мл) и НМРА (27,0 мл) добавляли LDA (2М в гептане, 13,5 мл). После перемешивания при -50°С в течение 30 мин, смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора NH4Cl и водн. раствора HCl (10%). Смесь экстрагировали ЕА (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях вакуума. Остаток объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((дифторметил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,0 г) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-40% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1,1дифторэтил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,0 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 338 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1,1-дифторэтил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,0 г)
- 38 031477 в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли водн. соляную кислоту (37%, 20 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 4 ч, а затем концентрировали. Остаток растворяли в ЕА (20 мл). Значение рН смеси корректировали до рН 8 добавлением TEA. Растворитель удаляли. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-80% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 272 (МН+).
Промежуточный продукт 28. 6-Амино-3-хлор-2-((3-гидрокси-1-метилциклобутил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиол (25,0 г) в DMF (250 мл) добавляли 4-бромбут-1-ен (16,8 г), а затем K2CO3 (21,4 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения, ее вливали в воду (1л) и экстрагировали ЕА (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором. После сушки над Na2SO4, органический слой концентрировали с получением 7-(бут-3-ен-1-илтио)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазола (27,6 г). MS(ES+) m/z 296 (МН+).
Стадия 2. К охлажденному (вода со льдом) раствору 7-(бут-3-ен-1-илтио)-2-(трет-бутил)-6хлорбензоИоксазола (27,6 г) в DCM (400 мл) порциями добавляли mCPBA (84,0 г). После перемешивания при к.т. в течение ночи, добавляли водн. раствор NaHCO3 и водн. раствор Na2S2O3. Смесь экстрагировали DCM (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-7/3) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(оксиран-2ил)этил)сульфонил)бензоИоксазола (26,0 г).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(оксиран-2-ил)этил)сульфонил)бензо^]оксазола (10,0 г) в THF (200 мл) при -70°С добавляли метилмагнийбромид (3M в эфире, 38,8 мл). Смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь вливали в водн. раствор NH4Cl, и экстрагировали ЕА (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя, неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=4/1-3/2) с получением цис-3-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанола (7,2 г).
Стадия 4. К раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанола (1,0 г) в DCM (50 мл) добавляли DMAP (0,036 г) и имидазол (0,4 г). После перемешивания в течение 10 мин, добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (0,9 г). Реакционную смесь гасили добавлением нас. раствора NaHCO3 (30 мл), и трижды экстрагировали ЕА. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=0/1-9/1) с получением 2-(трет-бутил)-7((цис-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутил)сульфонил)-6-хлорбензо^]оксазола (1,2 г). MS(ES+) m/z 458 (МН+).
Стадия 5. К охлажденному (сухой лед/этанол, -70°С) раствору 2-(трет-бутил)-7-((цис-3-((третбутилдиметилсилил)окси)-циклобутил)сульфонил)-6-хлорбензо^]оксазола (1,2 г) и MeI (0,2 мл) в THF (25 мл) при -70°С по каплям добавляли LiHMDS (1М в THF, 3,9 мл). Смесь медленно нагревали, и перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-7-((-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-метилциклобутил)сульфонил)-6-хлорбензо^]оксазола (1,2 г). MS (ES+) m/z 472 (МН+).
Стадия 6. К раствору 2-(трет-бутил)-7-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-метилциклобутил) сульфонил)-6-хлорбензо^]оксазола (1,2 г) в THF (5 мл) по каплям добавляли TBAF (1М в THF, 5,1 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере азота. Растворитель удаляли. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=9/1-7/3) с получением 3-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-3-метилциклобутанола (0,9 г).
Стадия 7. К раствору 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-3-метилциклобутанола (570 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (20 мл) по каплям добавляли конц. H2SO4 (0,8 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи, а затем подщелачивали до рН~9 добавлением водн. раствора N^-Н^ раствор (7М). Смесь очищали методом хроматографии с обращенной фазой (кислые условия), а
- 39 031477 затем подщелачивали с получением указанного в заголовке соединения (280 мг). MS(ES+) m/z 292 (МН+). Промежуточный продукт 29. 6-Амино-3-хлор-2-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К охлажденному (вода со льдом) раствору тетрагидрофуран-3-ола (5,0 г) в DCM (100 мл) добавляли TEA (11,9 мл) и MsCl (4,9 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили, фильтровали и концентрировали с получением тетрагидрофуран-3-илметансульфоната (6,2 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-тиолята натрия (11,8 г) в DMF (100 мл) добавляли тетрагидрофуран-3-илметансульфонат (6,2 г) и K2CO3 (7,7 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения, смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидрофуран-3-ил)тио)бензоИоксазола (11,4 г).
Стадия 3. К охлажденному (вода со льдом) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидрофуран-3нл)тио)бензоИоксазола (7,4 г) в DCM (200 мл) добавляли mCPBA (11,7 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. раствора Na2S2O3. Смесь экстрагировали ЕА (2x200 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-40% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутнл)-6-хлор-7-((тетрагндрофуран-3-нл)сульфоннл)бензо[d]оксазола (4,3 г). MS (ES+) m/z 344 (МН+).
Стадия 4. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидрофуран3-нл)сульфоннл)бензо[d]оксазола (4,3 г) и MeI (2,0 мл) в THF (100 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 31,3 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли водн. раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метилтетрагидрофуран-3нл)сульфоннл)бензо[d]оксазола (4,4 г). MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутнл)-6-хлор-7-((3-метнлтетрагндрофуран-3-нл)сульфоннл)бензо[d] оксазола (4,4 г) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляли водн. раствор HCl (37%, 30,3 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником при 120°С в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток растворяли в воде (100 мл). Значение рН раствора корректировали до рН 8 добавлением водн. раствора NaHCO3, и экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование градиентом 0-80% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г). MS(ES+) m/z 292 (МН+).
Промежуточный продукт 30. 6-Амино-3-хлор-2-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (10,0 г) в DCM (200 мл) добавляли TEA (12,9 г) и метансульфонилхлорид (11,3 г). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем промывали Н2О. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением тетрагидро-2Н-пиран-4илметансульфоната (15,5 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутнл)-6-хлорбензо[d]оксазол-7-тнола (18,0 г) и Cs2CO3 (12,1 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-илметансульфонат (14,8 г). Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до к.т., смесь концентрировали. Остаток распределяли между ЕА (100 мл) и Н2О (100 мл). Органический слой сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6хлор-7-((тетрагндро-2Н-пнран-4-нл)тно)бензо[d]оксазола (24,0 г). MS(ES+) m/z 326 (МН+).
- 40 031477
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тио)бензо^]оксазола (24,0 г) в DCM (1000 мл) добавляли mCPBA (31,8 г). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч, а затем гасили добавлением водн. раствора Na2SO3. Значение рН корректировали до рН~7. Органический слой сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)бензо^]оксазола (18,0 г).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (5,0 г) в THF (50 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли BuLi (2,5M в гексанах, 6,2 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Добавляли MeI (2,2 г). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем гасили добавлением водн. раствора NH4Cl. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет-бутил)-6хлор-7-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (4,8 г). MS(ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо ^]оксазола (1,0 г) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли водн. раствор HCl (37%, 10 мл). После нагревания с обратным холодильником при 110°С в течение 4 ч, смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г) в виде серого твердого вещества. MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Промежуточный продукт 31. 6-Амино-3-хлор-2-((4^3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К смеси NaOH (3,9 г) и [d^-метанола (1,0 г) в THF (10 мл) и воде (10 мл) по каплям при температуре бани со льдом добавляли раствор TsCl (10,6 г) в THF (16 мл). Реакционную температуру поддерживали при -5-0°С в течение 4 ч. Смесь вливали в воду со льдом, а затем экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением [d3] -метил-пара-толуолсульфоната (4,5 г). MS(ES+) m/z 190 (МН+).
Стадия 2. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (промежуточный продукт 30, стадия 3, 0,9 г) и [d^-метилпаратолуолсульфоната (0,7 г) в THF (50 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 3,77 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли водн. раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6хлор-7-((4^3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,4 г). MS(ES+) m/z 375 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4^3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (0,4 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10 мл) добавляли конц. раствор H2SO4 (0,6 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Растворитель удаляли. Остаток подщелачивали добавлением водн. раствора NH3-H2O, а затем очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 10-40% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г). MS(ES+) m/z 309 (МН+).
Промежуточный продукт 32. (±)-транс-6-Амино-3-хлор-2-((3-гидроксициклопентил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К раствору циклопент-2-енон (0,5 г) в хлороформе (30 мл) добавляли 2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-тиол (1,3 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли диэтиловый эфир (50 мл). Органическую фазу затем промывали водн. раствором NaOH (5% мас./мас, 2x20 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Полученный раствор сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклопентанона (1,4 г) в виде светло-желтого геля. MS(ES+) m/z 324 (МН+).
Стадия 2. К раствору 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклопентанона (1,4 г) в
- 41 031477
DCM (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (1,6 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь промывали нас. раствором K2CO3 (2x10 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=2/1) с получением 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо ^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентанона (800 мг) в виде бесцветного геля. MS(ES+) m/z 356 (МН+).
Стадия 3. К раствору 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентанона (200 мг) в THF (6 мл) при -78°С медленно шприцем добавляли L-селектрид (1,0 мл).
Смесь перемешивали в атмосфере азота при -78°С в течение 2 ч. Затем, смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 18 ч. Осторожно добавляли воду (5 мл). Смесь корректировали до рН 6 добавлением водн. раствора HCl (4М). Смесь экстрагировали ЕА (2x15 мл). Органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=3/2) с получением (±)-транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил) циклопентанола (120 мг) в виде бесцветного геля. MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 4. (±)-транс-3-((2-(трет-Бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентанол (560 мг) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл), а затем добавляли конц. раствор HCl (4,8 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к.т. и упаривали в условиях пониженного давления. Смесь обрабатывали на бане со льдом нас. раствором NaHCO3 до рН 8. Полученную смесь экстрагировали DCM (5x20 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=2/1) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг) в виде светло-желтого геля. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,49 (с, 1Н), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,414,27 (м, 2Н), 3,79-3,62 (м, 1Н), 2,33-2,14 (м, 3H), 2,01-1,89 (м, 2Н), 1,89-1,77 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 292 (МН+).
Промежуточный продукт 33. (±)-транс-6-Амино-3-хлор-2-((2-гидроксициклогексил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (350 мг) добавляли 7оксабицикло[4.1.0]гептан (143 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. После концентрирования, остаток объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (30 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь обрабатывали водн. раствором HCl (4М) для корректировки до рН 6, а затем экстрагировали DCM (4x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением (±)-транс-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклогексанола (320 мг) в виде светло-желтого геля. MS(ES+) m/z 340 (МН+).
Стадия 2. К раствору (±)-транс-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклогексанола (300 мг) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (335 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. После завершения реакции, смесь промывали нас. раствором K2CO3 (2x10 мл) и водой (2x10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=2/1) с получением (±)транс-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклогексанола (150 мг) в виде бесцветного геля. MS(ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 3. (±)-транс-2-((2-(трет-Бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклогексанол (150 мг) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), а затем добавляли конц. раствор HCl (1,2 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч с получением коричневого раствора. После концентрирования смесь охлаждали до к.т. и обрабатывали на бане со льдом нас. раствором NaHCO3 до рН 8. Смесь экстрагировали DCM (5x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (130 мг) в виде коричневого геля. MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Промежуточный продукт 34. 6-Амино-3-хлор-2-(((3R,4R)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил)сульфонил) фенол
- 42 031477
Стадия 1. К смеси (2R,3R)-диэтил-2,3-дигидроксисукцината (100,0 г) и DIPEA (157,0 г) в DCM (200 мл) при 0°С добавляли раствор хлор (метокси) метана (98,0 г) в DCM (100 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч, а затем добавляли t-BuOMe (1л). Смесь фильтровали, и упаривали фильтрат с получением (2R,3R)-диэтил-2,3-бис(метоксиметокси)сукцината (130,0 г) в виде желтого масла.
Стадия 2. К суспензии LiAlH4 (23 г) в THF (900 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор (2R,3R)диэтил-2,3-бис (метоксиметокси) сукцината (120,0 г) в THF (100 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды (25 мл). Добавляли водн. раствор NaOH (15% мас./мас., 25 мл), а затем воду (75 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрат упаривали с получением (28,38)-2,3-бис(метоксиметокси)бутан-1,4-диола (70,0 г) в виде белого твердого веще ства.
Стадия 3. Смесь (28,38)-2,3-бис(метоксиметокси)бутан-1,4-диола (60,0 г), трифенилфосфина (90,0 г), DEAD (49,2 мл), THF (200 мл) и толуола (800 мл) перемешивали при 20°С в течение 36 ч. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=4/1) с получением неочищенного продукта (11,0 г) в виде желтого масла. Неочищенное масло подвергали вакуумной перегонке, и собирали фракции при 75°С с получением (38,48)-3,4-бис(метоксиметокси)тетрагидрофурана (7,5 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 4. Смесь (38,48)-3,4-бис(метоксиметокси)тетрагидрофурана (6,3 г), конц. раствора HCl (4 мл) и метанола (12 мл) перемешивали при 30°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали с получением (38,48)-тетрагидрофуран-3,4-диола (3,3 г) в виде бесцветного масла, которое отверждалось спустя не сколько минут.
Стадия 5. К перемешанному при 0°С раствору (38,48)-тетрагидрофуран-3,4-диола (1,5 г) в пиридине (15 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли DCM (50 мл). Значение рН корректировали до рН 4 добавлением водн. раствора HCl (2М). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (38,48)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил-4-метилбензолсульфоната (2,6 г) в виде масла. MS(ES+) m/z 281 (МН+).
Стадия 6. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (2,6 г) и (3S,4S)-4гидрокситетрагидрофуран-3-ил-4-метилбензолсульфоната (2,6 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли Cs2CO3 (1,6 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением (3S,4R)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[d]оксазол-7-ил)тио)тетрагидрофуран-3ола (3,3 г) в виде бесцветного масла. MS(ES+) m/z 328 (МН+).
Стадия 7. К перемешанному в атмосфере азота при -78°С раствору ^,4Н)-4-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)тетрагидрофуран-3-ола (600 мг) в DCM (10 мл) добавляли DAST (0,5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Смесь промывали нас. раствором карбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((3R,4R)-4фтортетрагидрофуран-3-ил)тио)бензо^]оксазола (604 мг) в виде бесцветного масла. MS(ES+) m/z 330 (МН+).
Стадия 8. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((3R,4R)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил)тио)бензо[d] оксазола (604 мг) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (1231 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. раствора Na2S2O3. Смесь экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=7/3-1/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((3R,4R)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензо[d]оксазола (660 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 362 (МН+).
Стадия 9. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((3R,4R)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (320 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли конц. раствор HCl (2 мл). После нагревания с обратным холодильником при 110°С в течение ночи, смесь концентрировали, и очищали полученный остаток методом хроматографии с обращенной фазой (элюирование MeCN/H2O (с 0,1% TFA)=0/1-3/2) с
- 43 031477 получением указанного в заголовке соединения (128 мг) в виде серого твердого вещества. MS(ES+) m/z 296 (МН+).
Промежуточный продукт 35. транс-6-Амино-3-хлор-2-((3-(дифторметил)циклобутил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К раствору цис-этил-3-гидроксициклобутанкарбоксилата (4,5 г), DMAP (0,4 г) и пиридина (15,2 мл) в DMF (20 мл) добавляли TsCl (7,7 г) в DMF (20 мл). После добавления, смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (300 г) и экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенные органические слои концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=6/1) с получением цис-этил-3-(тозилокси)циклобутанкарбоксилата (6,0 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Смесь цис-этил-3-(тозилокси) циклобутан-карбоксилата (2,7 г) и 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (3,6 г) в DMF (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь вливали в воду со льдом (400 мл) и экстрагировали ЕА (2x80 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/10) с получением транс-этил-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклобутанкарбоксилата (2,4 г) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 368 (МН+).
Стадия 3. К перемешанному раствору транс-этил-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил) тио)циклобутанкарбоксилата (2,1 г) в DCM (60 мл) при 0°С порциями добавляли mCPBA (3,1 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли водн. раствор Na2S2O3 (100 мл) и водн. раствор Na2CO3 (150 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением транс-этил-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанкарбоксилата (2,4 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 400 (МН+).
Стадия 4. К раствору транс-этил-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил) циклобутанкарбоксилата (800 мг) в THF (8 мл) при -78°С добавляли DIBAL-H (341 мг). После перемешивания в течение 1 ч, добавляли воду (15 мл). Органический слой отделяли и нейтрализовали добавлением водн. раствора HCl (2М). Полученную смесь экстрагировали DCM (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением транс-(3((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо|Д]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)метанола (660 мг) в виде коричневого масла. MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 5. Раствор транс-(3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил) метанола (800 мг) и РСС (578 мг) перемешивали в DCM (12 мл) при к.т. в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл), и экстрагировали водный слой DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=2/1) с получением транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанкарбальдегида (400 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 356 (МН+).
Стадия 6. К перемешанному раствору транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо|Д]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанкарбальдегида (400 мг) в DCE (10 мл), охлажденному до -100°С, в течение 30 мин добавляли DAST (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, а затем при к. т. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением смеси колотого льда и NaHCO3. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением транс-2-(третбутил)-6-хлор-7-((3-(дифторметил)циклобутил)сульфонил)бензо^]оксазола (401 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 378 (МН+).
Стадия 7. Раствор транс-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-(дифторметил)циклобутил)сульфонил)бензо
- 44 031477
^]оксазола (400 мг) в серной кислоте (65%, 2 мл) и диоксане (4 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали методом препаративной HPLC (С8, подвижная фаза 0,01% CF3COOH/ H2O, CH3OH, 30 мл/мин) (10%~55%, 5 мин; 55~55%, 6 мин; 40%~95%, 1 мин; 95%~95%, 1 мин) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 312 (МН+).
Промежуточный продукт 36. транс-^)-6-Амино-3-хлор-2-((3-(3-фторпирролидин-1-ил)циклобутил) сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанола (промежуточный продукт 28, стадия 3, 1,0 г) и ^№диэтилпропан-2-амина (0,9 мл) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,3 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Затем, реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7ил)сульфонил)циклобутилметансульфоната (1,3 г) в виде бесцветного твердого вещества. MS(ES+) m/z 422 (МН+).
Стадия 2. Раствор цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутилметансульфоната (2,2 г), карбоната калия (1,1 г) и ^)-3-фторпирролидина (0,7 г) в DMF (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 суток. Добавляли холодную воду (30 мл), и нейтрализовали полученную смесь добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом препаративной TLC (силикагель, GF254 10-40 мкм, 25x25 см) с элюированием CHCl3-AcOEt (8/1, дважды) с получением транс-^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-(3-фторпирролидин-1-ил)циклобутил) сульфонил)бензоИоксазола (460 мг) в виде желтого твердого вещества без дополнительной очистки. MS(ES+) m/z 415 (МН+).
Стадия 3. транс-^)-2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((3-(3-фторпирролидин-1-ил)циклобутил)сульфонил) бензо [d] оксазол (460 мг) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл). Добавляли конц. серную кислоту (1,0 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т. Растворитель удаляли. Затем, остаток обрабатывали на бане со льдом 6М NaOH до рН 12. Смесь экстрагировали ЕА (4x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 349 (МН+).
Промежуточный продукт 37. 6-Амино-3-хлор-2-((транс-3-фторциклобутил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанола (промежуточный продукт 28, стадия 3, 2,0 г) в DCM (8 мл) при -20°С добавляли пиридин (0,9 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (11,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при -20°С-10°С в течение 2 ч. Добавляли ЕА (50 мл). Смесь промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7ил)сульфонил)циклобутилтрифторметансульфоната (2,8 г). MS(ES+) m/z 476 (МН+).
Стадия 2. К перемешанному при -15°С раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил) сульфонил)циклобутилтрифторметансульфоната (2,8 г) в DCM (15 мл) добавляли фторид тетра-нбутиламмония (3,0 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученную смесь промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((транс-3-фторциклобутил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,0 г). MS(ES+) m/z 346 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((транс-3-фторциклобутил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,0 г) в 1,4-диоксане (20 мл) медленно добавляли конц. серную кислоту (4,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли ЕА. Органическую фазу отделяли, трижды промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентри
- 45 031477 ровали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-40% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 280 (МН+).
Промежуточный продукт 38. (±)-транс-6-Амино-3-хлор-2-((2-гидроксициклопентил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (300 мг) в этаноле (10 мл) добавляли 6-окса-бицикло [3.1.0] гексан (144 мг). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом ТЬС (РЕ/ЕА=3/1) с получением (±)-транс-2-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклопентанола (174 мг) в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13) δ м.д. 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,02 (дд, J=11,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,66 (дд, J=11,6, 6,9 Гц, 1Н), 2,10-2,40 (м, 2Н), 1,76-1,84 (м, 2Н), 1,58-1,67 (м, 2Н), 1,52 (с, 9Н); MS(ES+) m/z 326 (МН+).
Стадия 2. К раствору (±)-транс-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклопентанола (214 мг) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли mCPBA (283 мг). После перемешивания при 20°С в течение ночи, смесь гасили добавлением водн. Раствора Na2S2O3 и водн. раствора NaHCO3, а затем экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ТЬС (РЕ/ЕА=3/1) с получением (±)-транс-2-((2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентанола (180 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13) δ м.д. 7,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,82 (кв, J=6,5 Гц, 1Н), 3,83-3,99 (м, 1Н), 1,95-2,22 (м, 3Н), 1,70-1,85 (м, 3Н), 1,52 (с, 9Н); MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 3: К раствору (±)-транс-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентанола (230 мг) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли водн. раствор НС1 (12М, 3 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали. Добавляли водн. раствор Nal 1СХ)3 до рН 7. Смесь экстрагировали DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (180 мг) в виде красно-коричневого масла. 1Н-ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ м.д. 6,79 (с, 2Н), 4,48 (дд, J=10,2, 4,3 Гц, 1Н), 3,93-4,09 (м, 1Н), 1,602,00 (м, 6Н); MS(ES+) m/z 292 (МН+).
Промежуточный продукт 39. (±)-транс-6-Амино-3-хлор-2-((2-гидроксициклопентил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору циклогекс-2-енона (0,5 г) и 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (1,2 г) в хлороформе (5 мл) при 0°С добавляли TEA (0,07 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл). Органическую фазу промывали 5% водным NaOH (2x10 мл), водой (2x15 мл) и солевым раствором (15 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклогексанона (1,3 г) в виде светло-желтого геля. MS(ES+) m/z 338 (МН+).
Стадия 2. К раствору 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклогексанона (1,3 г) в DCM (25 мл) при 0°С добавляли mCPBA (1,5 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем, смесь промывали нас. раствором 1<2СХ)3 (2x10 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=3/1) с получением 3-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклогексанона (900 мг) в виде светло-желтого геля. MS(ES+) m/z 370 (МН+).
Стадия 3. К раствору 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклогексанона (900 мг) в ΊΉ1·' (30 мл) при -78°С шприцем медленно добавляли L-селектрид (1М в ΊΉ1·', 4,4 мл), и перемешивали в атмосфере азота при -78°С в течение 2 ч. Полученную смесь затем оставляли нагреваться до
- 46 031477
к.т., и дополнительно перемешивали в течение 18 ч. Осторожно добавляли воду (10 мл). Значение рН корректировали до рН 6 добавлением водн. раствора HCl (4М). Смесь экстрагировали ЕА (2x25 мл). Органические слои промывали солевым раствором (2x15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил) циклогексанона (170 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=3/1) с получением (±)-транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^] оксазол-7-ил)сульфонил)циклогексанола (350 мг) в виде бесцветного геля. MS(ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 4. (±)-транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклогексанол (270 мг) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), а затем добавляли конц. раствор HCl (2,2 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и упаривали в условиях пониженного давления. Затем, остаток обрабатывали на бане со льдом нас. раствором NaHCO3 до рН 8. Смесь экстрагировали DCM (5x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 305 (МН+).
Промежуточный продукт 40. (±)-транс-6-Амино-3-хлор-2-((2-гидроксициклопентил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору ^)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г) в DCM (20 мл) добавляли уксусный ангидрид (2,7 г). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение ночи и концентрировали в условиях вакуума. Добавляли холодную воду (30 мл), и экстрагировали водный слой DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением ^)-1-ацетилпирролидин-2карбоновой кислоты (500 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 158 (МН+).
Стадия 2. К раствору ^)-1-ацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты (10,0 г) и 4-метилморфолина (12,9 г) в DCM (100 мл) при к.т. по каплям добавляли изобутилкарбонохлоридат (9,6 г). Спустя 20 мин, добавляли НО-диметилгидроксиламина гидрохлорид (9,3 г). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали в условиях вакуума. Добавляли солевой раствор (50 мл), и экстрагировали водн. слой DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование DCM/метанол=20/1) с получением ^)-1-ацетил-П-метокси-И-метилпирролидин-2-карбоксамида (8,1 г) в виде бесцветного масла. MS(ES+) m/z 201 (МН+).
Стадия 3. К раствору ^)-1-ацетил-П-метокси-П-метилпирролидин-2-карбоксамида (8,0 г) в THF (10 мл) при -78°С по каплям добавляли LiHMDS (1М в THF, 8 0 мл). Спустя 2 ч, по каплям добавляли водн. раствор HCl (1М, 5 мл), и нагревали смесь до температуры окружающей среды. Водный слой экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением ^)-тетрагидро-1Н-пирролизин-1,3(2Н)-диона (6,0 г) в виде бесцветного масла.
Стадия 4. К раствору ^)-тетрагидро-1Н-пирролизин-1,3(2Н)-диона (7,0 г) в этаноле (3 мл) и DCM (3 мл) добавляли боргидрид натрия (1,6 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли холодную воду (10 мл), и экстрагировали полученную смесь ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением (1R,7aS)-1гидрокситетрагидро-1Н-пирролизин-3(2Н)-она (2,7 г) в виде светло-желтого масла.
Стадия 5. К раствору (1R,7aS)-1-гидрокситетрагидро-1Н-пирролизин-3(2Н)-она (3,2 г) в THF (50 мл) добавляли LiAlH4 (0,9 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до к.т., по каплям добавляли воду (50 мл), и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Твердое вещество фильтровали, и концентрировали органический слой. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование DCM/MeOH=10/1) с получением (1R,7aS)-гексагидро-1Н-пирролизин-1-ола (1,5 г) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 128 (МН+).
Стадия 6. К раствору (1R,7aS)-гексагидро-1Н-пирролизин-1-ола (1,8 г) и DIPEA (1,8 г) в THF (50
- 47 031477 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (2,7 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. После охлаждения до к.т., по каплям добавляли воду (50 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением (1R,7aS)-гексагидро-1Н-пирролизин-1-ил-4-метилбензолсульфоната (1,1 г) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 282 (МН+).
Стадия 7. Раствор (1R,7aS)-гексагидро-1Н-пирролизин-1-ил-4-метилбензолсульфоната (1,1 г) и 2(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (421 мг) в DMF (10 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((1S,7aS)гексагидро-1Н-пирролизин-1-ил)тио)бензо|Д] оксазола (500 мг) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 282 (МН+). MS(ES+) m/z 351 (MH+).
Стадия 8. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((1S,7aS)-гексагидро-1Н-пирролизин-1-ил)тио)бензо[d] оксазола (500 мг), дигидрата вольфрамата натрия (470 мг) и водн. раствора Н2О2 (30%, 1 мл) в метаноле (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой (элюирование 0,01% CF3COOH/H2O, СН3ОН, 30 мл/мин)(10%~55%, 5 мин; 55~55%, 6 мин; 40%~95%, 1 мин; 95%~95%, 1 мин) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((( 1S,7aS)-гексагидро-1Н-пирролизин-1ил)сульфонил)бензо^]оксазола (130 мг) в виде желтого масла. MS (ES+) m/z 383 (МН).
Стадия 9. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((1S,7aS)-гексагидро-1Н-пирролизин-1-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (130 мг) в серной кислоте (65%, 2 мл) и диоксане (4 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали методом хроматографии с обращенной фазой (подвижная фаза 0,01% CF3COOH/H2O, СН3ОН, 30 мл/мин) (10%~55%, 5 мин; 55~55%, 6 мин; 40%~95%, 1 мин; 95%~95%, 1 мин) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 317 (МН).
Промежуточный продукт 41. 6-Амино-3-хлор-2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. Смесь (3S,4R,5R)-тетрагидро-2Н-пиран-2,3,4,5-тетраола (50,0 г) и DMAP (4,1 г) в пиридине (1000 мл) и Ас2О (500 мл) перемешивали при 28°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, а затем растворяли в толуоле (200 мл). Смесь промывали водн. раствором HCl (1М, 2x100 мл), сушили и концентрировали с получением (3S,4R,5R)-тетрагидро-2Н-пиран-2,3,4,5-тетраилтетраацетата (92,0 г).
Стадия 2. К раствору 3S,4R,5R)-тетрагидро-2Н-пиран-2,3,4,5-тетраилтетраацетата (60,0 г) в DCM (600 мл) при 0°С добавляли трибромфосфин (28,6 мл) и воду (20,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды (500 мл). Смесь экстрагировали DCM (3x200 мл). Объединенные органические фазы промывали водн. раствором NaHCO3 (2x300 мл), сушили и концентрировали с получением (3S,4R,5R)-2-бромтетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата (58,0 г).
Стадия 3. К раствору (3S,4R,5R)-2-бромтетрагидро-2Н-пиран-3, 4,5-триилтриацетата (58,7 г) в уксусной кислоте (880 мл) при 0°С добавляли сульфат меди (П)-5Н2О (11,7 г) в воде (100 мл) и цинк (113 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли DCM (200 мл). После фильтрования, смесь экстрагировали DCM (2x400 мл). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением (3R,4S)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диилдиацетата (28,0 г).
Стадия 4. Раствор (3R,4S)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диилдиацетата (23,0 г) в метаноле гидрировали с использованием Н-куба (режим: 20°С, 50 psi) и 17,5 г 10% Pd/C в качестве катализатора. Смесь фильт
- 48 031477 ровали и концентрировали с получением (3R,4S)-тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диилдиацетата (19,0 г).
Стадия 5. Смесь (3R,4S)-тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диилдиацетата (19,0 г) и метоксида натрия (20,3 г) в метаноле (190 мл) перемешивали при 17°С в течение 18 ч, а затем гасили добавлением водн. раствора HCl (1М, 10 мл). Смесь концентрировали и обрабатывали ЕА (3x300 мл) при 45°С в течение 30 мин. Объединенные органические фазы промывали нас. раствором NaHCO3 (500 мл), сушили и концентрировали с получением (3R,4S)-тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диола (8,0 г).
Стадия 6. К смеси (3R,4S)-тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диола (8,7 г) в пиридине (90 мл) при 0°С добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (14,0 г). Смесь перемешивали при 15°С в течение 8 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора HCl (6М), а затем экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением (3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4ил-4-метилбензолсульфоната (11,0 г).
Стадия 7. К раствору DAST (10,9 мл) в DCM (100 мл) при -30°С по каплям добавляли раствор (3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метилбензолсульфоната (4,5 г) в DCM (50 мл). Смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин, а затем перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили добавлением МеОН, а затем концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/4) с получением ^^)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метилбензолсульфоната (850 мг) в виде бесцветного масла. MS(ES+) m/z 275 (МН+).
Стадия 8. Смесь ^^)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метилбензолсульфоната (800 мг), 2(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-тиолята натрия (923 мг), Cs2CO3 (665 мг) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/10) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тио)бензо[d]оксазола (750 мг) в виде бесцветного масла, которое спустя сутки отверждалось. MS(ES+) m/z 344 (МН+).
Стадия 9. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тио)бензо[d] оксазола (500 мг) и mCPBA (753 мг) в DCM (20 мл) перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Смесь гасили добавлением раствора NaHSO3. Органическую фазу промывали водн. раствором NaOH (1M), сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо[0] оксазола (520 мг) в виде бесцветного масла, которое спустя сутки отверждалось. MS(ES+) m/z 376 (МН+).
Стадия 10. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (500 мг) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (9 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли, и нейтрализовали смесь добавлением водн. Раствора NaOH. После концентрирования, остаток очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (106 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 310 (МН+).
Промежуточный продукт 42. ^)-6-Амино-3-хлор-2-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К охлажденному (вода со льдом, 0°С) раствору ^)-(тетрагидрофуран-3-ил)метанола (1,0 г) в DCM (50 мл) добавляли TEA (2,7 мл) и MsCl (1,1 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением (R)(тетрагидрофуран-3-ил)метилметансульфоната (1,7 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[б]оксазол-7-тиолята натрия (3,0 г) в DMF (100 мл) добавляли да-(тетрагидрофуран-3-ил)метилметансульфонат (1,7 г) и K2CO3 (2,0 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения, смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)тио)бензо[б]оксазола (1,8 г). MS (ES+) m/z 326 (МН+).
Стадия 3. К охлажденному (вода со льдом) раствору ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)тио)бензо[б] оксазола (1,8 г) в DCM (50 мл) добавляли mCPBA (2,7 г). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к. т. в течение ночи. После завершения реакции, смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и води. раствора Na2S2O3. Полученную смесь экстрагировали ЕА
- 49 031477 (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением (R)2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагндрофуран-3-ил)метил)сульфонил)бензо[d]оксазола (1,9 г). MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 4. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,9 г) и MeI (0,7 мл) в THF (50 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 13,3 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. После завершения реакции, смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl. Смесь экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением (R)2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(тетрагндрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо[d]оксазола (2,0 г). MS(ES+) m/z 386 (МН+).
Стадия 5. К раствору (R)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(тетрагндрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,0 г) в этаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляли NaOH (1,0 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, а затем концентрировали. Остаток растворяли в воде (50 мл) и подкисляли до рН=6 добавлением водн. раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением (R)-N-(4хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (2,0 г).
MS(ES+) m/z 404 (МН+).
Стадия 6. К раствору (R)-N-(4-хлор-2-гндрокси-3-((2-(тетрагндрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (2,0 г) в THF (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,3 мл) и DMAP (0,06 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляли гидразин (0,8 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением ^)-третбутил (4-хлор-2-гндрокси-3-((2-(тетрагндрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)карбамата (1,0 г). MS(ES+) m/z 442 (MNa+).
Стадия 7. К раствору (R)-трет-бутил(4-хлор-2-гндрокси-3-((2-(тетрагндрофуран-3-ил)пропан-2-ил) сульфонил)фенил)карбамата (1,0 г) в DCM (30 мл) добавляли TFA (1,8 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Смесь осторожно подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г). MS(ES+) m/z 342 (MNa+).
Промежуточный продукт 43. ^)-6-Амино-3-хлор-2-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К охлажденному (вода со льдом, 0°С) раствору ^)-(тетрагидрофуран-3-ил)метанола (1,0 г) в DCM (50 мл) добавляли TEA (2,7 мл) и MsCl (1,1 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением ^)-(тетрагидрофуран-3-ил)метилметансульфоната (1,5 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-тиолята натрия (2,6 г) в DMF (100 мл) добавляли ^)-(тетрагидрофуран-3-ил)метилметансульфонат (1,5 г) и K2CO3 (1,7 г). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения, смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением (S)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагндрофуран-3-ил)метил)тио)бензо[d]оксазола (2,5 г). MS(ES+) m/z 326 (МН+).
Стадия 3. К охлажденному (вода со льдом) раствору ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)тио)бензо^]оксазола (2,5 г) в DCM (50 мл) добавляли mCPBA (2,9 г). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение ночи. После завершения реакции, смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. раствора Na2S2O3, а затем экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением ^)-2-(третбутил)-6-хлор-7-(((тетрагндрофуран-3-ил)метил)сульфонил)бензо[d]оксазола (2,7 г). MS(ES+) m/z 358
- 50 031477 (МН+).
Стадия 4. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору (Б)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,7 г) в THF (100 мл) добавляли MeI (1,0 мл) и LiHMDS (1М в THF, 16, 6 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. После завершения реакции, смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl, а затем экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением (S)2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,8 г), который использовали на следующей стадии без очистки. MS(ES+) m/z 386 (МН+).
Стадия 5. К раствору ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,8 г) в этаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляли NaOH (1,5 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После концентрирования смеси, остаток растворяли в воде (50 мл). Смесь подкисляли до рН 6 добавлением водн. раствора лимонной кислоты, а затем экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением ^)-№-(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (2,5 г). MS(ES+) m/z 404 (МН+).
Стадия 6. К раствору ^)-№-(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (2,5 г) в THF (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,9 мл) и DMAP (0,08 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения, добавляли гидразин (1,0 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем разбавляли водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением ^)-трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил) карбамата (1,0 г). MS(ES+) m/z 442 (MNa+).
Стадия 7. К раствору ^)-трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил) сульфонил)фенил)карбамата (1,0 г) в DCM (25 мл) добавляли TFA (1,8 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Смесь осторожно подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г). MS(ES+) m/z 342 (MNa+).
Промежуточный продукт 44. 6-Амино-2-(трет-бутилсульфонил)-3-хлорфенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (3,0 г) в DMF (30 мл) добавляли 2-йодпропан (2,1 г). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения, растворитель удаляли. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7(изопропилтио)бензо^] оксазола (3,5 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(изопропилтио)бензо^] оксазола (3,5 г) в DCM (40 мл) при 15°С добавляли mCPBA (5,3 г). Смесь перемешивали при 15°С в течение 48 ч, а затем гасили добавлением нас. раствора Na2SO3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(изопропилсульфонил)бензо^] оксазола (3,6 г). MS(ES+) m/z 316 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(изопропилсульфонил)бензо^]оксазола (3,0 г) в THF (10 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 31,7 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем добавляли йодметан (6,74 г). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и водн. раствора HCl (10%). Смесь экстрагировали ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет-бутил)-7-(трет-бутилсульфонил)-6-хлорбензо ^]оксазола (2,8 г). MS(ES+) m/z 330 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-7-(трет-бутилсульфонил)-6-хлорбензо^]оксазола (2,7 г) в 1,4диоксане (10 мл) при 60°С добавляли конц. раствор HCl (3 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали, а затем растворяли в DCM. Значение рН корректировали до рН~9. Полученную смесь концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC (кислые условия с TFA) с получением указанного в заголовке соединения (430 мг). MS(ES+) m/z 263 (МН+).
Промежуточный продукт 45. 6-Амино-3-хлор-2-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил) фенол
- 51 031477
Стадия 1. К охлажденному (вода со льдом) раствору (тетрагидрофуран-3-ил)метанола (2,0 г) в DCM (50 мл) добавляли TEA (5,5 мл), а затем по каплям MsCl (2,3 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением (тетрагидрофуран-3-ил)метилметансульфоната (3,2 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (4,5 г) и (тетрагидрофуран-3-ил)метилметансульфоната (3,1 г) в DMF (50 мл) добавляли карбонат калия (2,4 г). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения, смесь вливали в воду и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)тио)бензо^]оксазола (5,0 г). MS (ES+) m/z 326 (МН+).
Стадия 3: К охлажденному (вода со льдом) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидрофуран-3ил)метил)тио)бензо|Д]оксазола (5,0 г) в DCM (50 мл) добавляли mCPBA (9,5 г). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)сульфонил)бензо |Д]оксазола (3,6 г). MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 4. К охлажденному (-70°С) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,2 г) и MeI (0,4 мл) в THF (50 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 8,4 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(тетрагидрофуран-3ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо|Д]оксазола (1,2 г). MS(ES+) m/z 386 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил) бензо|Д]оксазола (1,2 г) в этаноле (15 мл) и воде (15 мл) добавляли гидроксид натрия (0,6 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли. Остаток разбавляли водой (50 мл), подкисляли до рН 6 добавлением водн. раствора лимонной кислоты, а затем экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением №(4-хлор2-гидрокси-3-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (1,2 г). MS(ES+) m/z 404 (МН+).
Стадия 6. К раствору №(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил) фенил)пиваламида (1,2 г) в THF (10 мл) добавляли Boc2O (1,4 мл) и DMAP (0,04 г). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь разбавляли водой (10 мл). К смеси добавляли гидразин (0,5 г). Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч, разбавляли водой (100 мл), а затем экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил(4хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)карбамата (0,9 г). MS(ES+) m/z 442 (MNa+).
Стадия 7. К раствору трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидрофуран-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)карбамата (0,9 г) в DCM (20 мл) добавляли TFA (1,7 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь подщелачивали до рН 8 добавлением водн. раствора NaHCO3, а затем экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г). MS(ES+) m/z 320 (МН+).
Промежуточный продукт 46. 6-Амино-3-хлор-2-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенол
- 52 031477
Стадия 1. К охлажденному (вода со льдом, 0°С) раствору (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (2,0 г) в DCM (50 мл) добавляли TEA (4,8 мл) и MsCl (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метилметансульфоната (3,0 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоВДоксазол-7-тиолята натрия (3,3 г) в DMF (100 мл) добавляли (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилметансульфонат (2,0 г) и K2CO3 (2,1 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения, смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)тио)бензоЩоксазола (3,4 г).
Стадия 3. К охлажденному (вода со льдом) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)тио)бензоЩоксазола (3,4 г) в DCM (100 мл) добавляли mCPBA (4,9 г). Полученную смесь нагревали и перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и раствора Na2S2O3, а затем экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)сульфонил)бензоЩоксазола (3,3 г). MS(ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 4. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)сульфонил)бензоЩоксазола (2,0 г) и MeI (0,7 мл) в THF (50 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 13,5 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензоЩоксазола (2,0 г). MS(ES+) m/z 400 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензоЩоксазола (2,0 г) в этаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляли гидроксид натрия (1,0 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли. Остаток разбавляли водой (100 мл), подкисляли до рН 6 добавлением водн. раствора лимонной кислоты, а затем экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением N(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (1,5 г).
Стадия 6. К раствору ^(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (1,5 г) в THF (25 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,7 мл) и DMAP (0,04 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляли гидразин (0,6 г). Смесь продолжали перемешивать при к.т. в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)сульфонил) фенил)карбамата (0,8 г). MS(ES+) m/z 456 (MNa+).
Стадия 7. К раствору трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил) сульфонил)фенил)карбамата (0,8 г) в DCM (20 мл) добавляли TFA (1,4 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Полученную смесь осторожно вливали в водн. раствор NaHCO3 и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г). MS(ES+) m/z 356 (MNa+).
Промежуточный продукт 47. 6-Амино-3-хлор-2-((2-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенол
- 53 031477
Стадия 1. К охлажденному (вода со льдом) раствору оксетан-3-илметанола (0,9 г) в DCM (50 мл) добавляли TEA (2,9 мл), а затем по каплям MsCl (1,2 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением оксетан-3-илметилметансульфоната (1,3 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[ё]оксазол-7-тиолята натрия (2,0 г) и оксетан-3илметилметансульфоната (1,3 г) в DMF (50 мл) добавляли карбонат калия (1,0 г). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения, смесь вливали в воду и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением 2(трет-бутил)-6-хлор-7-((оксетан-3-илметил)тио)бензо[ё]оксазола (2,3 г). MS(ES+) m/z 312 (МН+).
Стадия 3. К охлажденному (вода со льдом) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((оксетан-3-илметил) тио)бензо[ё] оксазола (2,3 г) в DCM (50 мл) добавляли mCPBA (3,6 г). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем, смесь гасили добавлением водн. раствора растворов NaHCO3 и Na2S2O3, и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-7/3) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((оксетан-3-илметил)сульфонил)бензо[ё]оксазола (2,0 г). MS(ES+) m/z 344 (МН+).
Стадия 4. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору йодметана (0,4 мл) и 2-(трет-бутил)-6-хлор7-((оксетан-3-илметил)сульфонил)бензо[ё] оксазола (0,8 г) в THF (50 мл) по каплям добавляли LiHMDS (1 М в THF, 9,3 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(оксетан-3-ил)пропан2-ил)сульфонил)бензо[ё]оксазола (0,8 г).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо[ё] оксазола (600 мг) в этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавляли NaOH (323 мг). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), а затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением N-(4хлор-2-гидрокси-3-((2-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (600 мг). MS(ES+) m/z 390 (МН+).
Стадия 6. К раствору №(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (400 мг) в THF (5 мл) добавляли DMAP (125 мг) и Boc2O (0,2 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли гидразин (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-7/3) с получением трет-бутил (4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(оксетан-3ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенил)карбамата (200 мг). MS(ES+) m/z 428 (MNa+).
Стадия 7. К раствору трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((2-(оксетан-3-ил)пропан-2-ил)сульфонил) фенил)карбамата (200 мг) в DCM (10 мл) добавляли TFA (0,4 мл). После перемешивания при к.т. в течение ночи, реакционную смесь осторожно подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=9/1-3/2) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг). MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Промежуточный продукт 48. 6-Амино-3-хлор-2-((1-фтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[ё]оксазол-7-тиолята натрия (11,0 г) в DMF (80 мл) добавляли этил 2-бром-2-метилпропаноат (9,0 г) и K2CO3 (2,9 г). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Добавляли ЕА (200 мл), и промывали смесь солевым раствором (3x150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением этил 2-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо [ё]оксазол-7-ил)тио)-2-метилпропаноата (14,8 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. К раствору этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[ё]оксазол-7-ил)тио)-2-метилпропаноата (14,8 г) в DCM (200 мл) добавляли mCPBA (20,6 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли водн. раствор Na2SO3. Органическую фазу отделяли, а затем промывали нас. раствором карбоната натрия и солевым раствором. Полученную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование
- 54 031477
РЕ/ЕА=1/0-3/2) с получением этил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2метилпропаноата (10,3 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. К перемешанному в атмосфере азота при -50°С раствору этил 2-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропаноата (5,0 г) в THF (130 мл) добавляли DIBAL-H (1М в гексане, 64,5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением нас. хлорида аммония, а затем распределяли между ЕА (150 мл) и раствором гидроксида натрия (2М, 150 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (150 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях вакуума с получением 2-((2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропан-1-ола (4,5 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. К перемешанному в атмосфере азота при к.т. раствору 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо ^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропан-1-ола (5,2 г) в DCM (100 мл) добавляли пиридин (2,1 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (1М в DCM, 19,4 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем распределяли между DCM (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях вакуума с получением 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропилтрифторметансульфоната (6,5 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. К раствору 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропилтрифторметансульфоната (6,5 г) в THF (100 мл) при -15°С по каплям добавляли TBAF (1М в THF, 27,2 мл). Смесь оставляли постепенно нагреваться до 30°С и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, и распределяли остаток между ЕА (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях вакуума. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-1/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1фтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)бензо^] оксазола (2,4 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-фтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,4 г) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли конц. раствор HCl (20 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 4 ч, а затем концентрировали. Остаток растворяли в ЕА (20 мл). Значение рН раствора корректировали до рН 8 добавлением TEA. Смесь концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-1/4) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 282 (МН+).
Промежуточный продукт 49. 6-Амино-3-хлор-2-((дифтор(пиридин-2-ил)метил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(хлорметил)пиридина гидрохлорида (1,8 г) и 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо ^]оксазол-7-тиолята натрия (2,6 г) в DMF (30 мл) добавляли K2CO3 (4,2 г). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, а затем вливали в воду со льдом. Неочищенный продукт экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=3/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((пиридин-2-илметил)тио)бензо^]оксазола (2,4 г). MS(ES+) m/z 333 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((пиридин-2-илметил)тио)бензо^]оксазола (2,4 г) в TFA (10 мл) добавляли Н2О2 (0,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили добавлением водн. раствора растворов NaHCO3 и Na2S2O3, a затем экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали методом колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10/1-10/3) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7((пиридин-2-илметил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,2 г). MS(ES+) m/z 365 (МН+).
Стадия 3. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((пиридин-2-илметил)сульфонил)бензо^]оксазола (2,0 г) в THF (30 мл) охлаждали до -78°С. Медленно добавляли LiHMDS (1М в THF, 24,1 мл). Смесь продолжали перемешивать в течение 1,5 ч. По каплям добавляли №фтор-М-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид (3,8 г) в THF (20 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, а затем гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали методом колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=2/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((дифтор(пиридин-2-ил)метил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,8 г). MS(ES+) m/z 401 (МН+).
- 55 031477
Стадия 4. 2-(трет-Бутнл)-6-хлор-7-((днфтор(пнрнднн-2-нл)метнл)сульфоннл)бензо[d]оксазол (1,8 г) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (15 мл). Добавляли конц. раствор HCl (8 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли. Остаток промывали смесью диоксана и диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г). MS(ES+) m/z 335 (МН+).
Промежуточный продукт 50. 6-Амино-3-хлор-2-((фтор(пиридин-2-ил)метил)сульфонил)фенол
Стадия 1. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((пиридин-2-илметил)сульфонил)бензо^]оксазола (промежуточный продукт 49, стадия 2, 1,2 г) в THF (30 мл) охлаждали до -78°С. По каплям добавляли LiHMDS (0,5 г). Смесь продолжали перемешивать в течение 1,5 ч. По каплям добавляли N-фтор-Л(фенилсульфонил)бензолсульфонамид (0,9 г). Смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, а затем гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((пиридин-2-илметил) сульфонил)бензо^]оксазола (305 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=2/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7((фтор(пиридин-2-ил)метил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,9 г). MS(ES+) m/z 383 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((фтор (пиридин-2-ил)метил)сульфонил)бензо ^]оксазола (1,0 г) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (10 мл) добавляли конц. раствор HCl (8 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 110°С. Растворитель упаривали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (450 мг). MS(ES+) m/z 317 (МН+).
Промежуточный продукт 51. 6-Амино-3-хлор-2-((6-метил-2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К охлажденному (вода со льдом) раствору 2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ола (2,0 г) в DCM (50 мл) добавляли TEA (4,9 мл), а затем по каплям добавляли MsCl (2,0 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 2-оксаспиро[3.3]гептан-6-илметансульфоната (3,0 г).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (4,0 г) в DMF (150 мл) добавляли 2-оксаспиро[3.3]гептан-6-илметансульфонат (2,9 г) и карбонат калия (2,1 г). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения, смесь вливали в воду (300 мл) и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 7-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-илтио)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазола (5,0 г). MS(ES+) m/z 338 (МН+).
Стадия 3. К перемешанному при 0°С раствору 7-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-илтио)-2-(трет-бутил)-6хлорбензо^] оксазола (5,0 г) в DCM (100 мл) порциями добавляли mCPBA (6,4 г). Смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и нас. раствора Na2S2O3, а затем экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением 7-(2-оксаспиро [3.3] гептан-6-илсульфонил)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^] оксазола (4,6 г).
Стадия 4. К охлажденному (-70°С) раствору 7-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-илсульфонил)-2-(третбутил)-6-хлорбензоИоксазола (1,1 г) и MeI (0,3 мл) в THF (50 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 4,5 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 60 мин. Смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы
- 56 031477 промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((6-метил-2-оксаспиро [3.3]гептан-6-ил)сульфонил)бензо[0]оксазола (1,0 г). MS(ES+) m/z 384 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((6-метил-2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (1,0 г) в этаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли NaOH (0,5 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 60 мин. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой (50 мл), подкисляли до рН 6 добавлением водн. раствора лимонной кислоты, а затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением №(4-хлор-2-гидрокси-3-((6-метил-2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)сульфонил) фенил) пиваламида (1,0 г). MS(ES+) m/z 402 (МН+).
Стадия 6. К раствору №(4-хлор-2-гидрокси-3-((6-метил-2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)сульфонил) фенил)пиваламида (1,0 г) в THF (10 мл) добавляли Boc2O (1,2 мл) и DMAP (0,03 г). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь разбавляли водой (10 мл). Добавляли гидразин (0,4 г). Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 5 ч. Затем, смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил (4-хлор-2-гидрокси-3-((6-метил-2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)сульфонил)фенил)карбамата (0,6 г). MS(ES+) m/z 418 (МН+).
Стадия 7. К раствору трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((6-метил-2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил) сульфонил)фенил)карбамата (0,6 г) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1,1 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь осторожно вливали в водн. раствор NaHCO3 и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г). MS(ES+) m/z 318 (МН+).
Промежуточный продукт 52. 6-Амино-3-хлор-2-((3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)сульфонил) фенол
Стадия 1. 3-Бромтетрагидро-2Н-пиран (1,9 г) при к.т. добавляли к раствору 2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (3,0 г) и карбоната калия (3,1 г) в ацетонитриле (50 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=15/1) с получением 2-(трет-бутил)-6хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)тио)бензо^]оксазола (2,0 г) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 326 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)тио)бензо^]оксазола (0,6 г) в DCM (50 мл) при 0°С добавляли mCPBA (1,1 г). Смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Полученный раствор объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием
2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)тио)бензо^]оксазола (300 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь гасили добавлением нас. раствора NaHCO3 и раствора Na2S2O3. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=8/1-4/1) с получением 2(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)сульфонил)-бензо^]оксазола (0,5 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (500 мг) и йодметана (793 мг) в THF (50 мл) при -78°С по каплям добавляли LiHMDS (1М в TFA, 1,7 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем гасили добавлением воды (30 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (80 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метилтетрагидро-2Нпиран-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (500 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)сульфонил)бензо ^оксазола (500 мг) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (3 мл) при к.т. добавляли водн. раствор HCl (35%, 3 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч, а затем концентрировали. Остаток промывали смесью диоксана и диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (250 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Промежуточный продукт 53. 6-Амино-3-хлор-2-((3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)сульфонил) фенола гидрохлорид
- 57 031477
Стадия 1. К раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (10,0 г) в DCM (100 мл) добавляли TEA (13,9 мл), а затем на бане со льдом добавляли MsCl (4,7 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли воду (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1карбоксилата (13,9 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 302 (MNa+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (12,0 г) и трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (13,9 г) в DMF (100 мл) добавляли карбонат калия (6,3 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Добавляли ЕА (200 мл). Раствор промывали солевым раствором (4x200 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)пиперидин-1-карбоксилата (19,3 г) в виде желтой жидкости. MS(ES+) m/z 369 (М-tBu+H+H+).
Стадия 3. К раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)пиперидин-1карбоксилата (19,3 г) в DCM (50 мл) при 0°С добавляли mCPBA (20,4 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. раствора Na2S2O3, а затем экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали путем перекристаллизации из смеси метанол/^O с получением трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (14,0 г). MS(ES+) m/z 479 (МН+).
Стадия 4. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо Иоксазол-7-ил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (3,0 г) и MeI (0,6 мл) в THF (50 мл) добавляли LiHMDS (1 М в THF, 9,9 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-40% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (2,7 г). MS(ES+) m/z 415 (M-tBu+H+H+).
Стадия 5. К охлажденному (вода со льдом) раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИ оксазол-7-ил)сульфонил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (2,7 г) в DCM (50 мл) добавляли TFA (4,4 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь осторожно гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4метилпиперидин-4-ил)сульфонил)бензоИоксазола (2,0 г). MS(ES+) m/z 371 (МН+).
Стадия 6. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метилпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,4 г) и циклобутанона (0,3 мл) в DCM (8 мл) и ацетонитриле (8 мл) перемешивали в течение 1 ч. Порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,7 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Добавляли ЕА (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-40% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-циклобутил-4-метилпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^оксазола (0,4 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 425 (MH+).
Стадия 7. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-циклобутил-4-метилпиперидин-4-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (0,4 г) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли конц. раствор HCl (10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 359 (МН+).
Промежуточный продукт 54. Амино-3-хлор-2-((4-(2-фторэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)фенол
- 58 031477
Стадия 1. К охлажденному (-70°С) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)бензо[б]оксазола (промежуточный продукт 30, стадия 3, 2,0 г) и 1-бром-2-фторэтана (1,1 г) в THF (50 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 8,4 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 2(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-(2-фторэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо[б]оксазола (2,2 г), который использовали на следующей стадии без очистки. MS(ES+) m/z 404 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-(2-фторэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (2,2 г) в этаноле (15 мл) и воде (15 мл) добавляли гидроксид натрия (1,1 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, а затем концентрировали. Остаток разбавляли водой (50 мл), подкисляли до рН 6 добавлением водн. раствора лимонной кислоты и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением N-(4хлор-3-((4-(2-фторэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил) пиваламида (2,0 г). MS(ES+) m/z 444 (MNa+).
Стадия 3. К раствору №(4-хлор-3-((4-(2-фторэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)пиваламида (2,0 г) в THF (10 мл) добавляли Boc2O (2,2 мл) и DMAP (0,06 г). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, а затем разбавляли водой (10 мл). Добавляли гидразин (0,8 г). Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 5 ч. Добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил(4-хлор-3-((4-(2-фторэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил) карбамата (0,6 г). MS(ES+) m/z 460 (MNa+).
Стадия 4. К раствору трет-бутил (4-хлор-3-((4-(2-фторэтил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)2-гидроксифенил)карбамата (0,6 г) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1,1 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем подщелачивали до рН 8 добавлением водн. раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г). MS(ES+) m/z 360 (MNa+).
Промежуточный продукт 55. 6-Амино-3-хлор-2-((4-(фторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (промежуточный продукт 30, стадия 3, 2,5 г) и бромхлорметана (0,7 мл) в THF (100 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 10,5 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 10-30% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6хлор-7-((4-(хлорметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,6 г). MS(ES+) m/z 406 (МН+).
Стадия 2. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-(хлорметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (3,0 г) и ацетат калия (7,3 г) в DMSO (50 мл) перемешивали при 120°С в течение 3 суток. Смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением (4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7ил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тэтилацетата (1,3 г). MS(ES+) m/z 430 (МН+).
Стадия 3. К суспензии (4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)тетрагидро-2Нпиран-4-ил) тэтилацетата (1,0 г) в метаноле (25 мл) добавляли K2CO3 (0,3 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением (4-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (0,9 г). MS(ES+) m/z 388 (МН+).
Стадия 4. К охлажденному (сухой лед/этанол, -70°С) раствору (4-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанола (1,0 г) в DCM (30 мл) по кап
- 59 031477 лям добавляли DAST (2,7 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 8 суток, а затем осторожно вливали в водн. раствор NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-(фторметил)тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)бензо|Ч]оксазола (0,3 г). MS(ES+) m/z 390 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-(фторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (250 мг) в этаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавляли гидроксид натрия (128 мг). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли. Остаток разбавляли водой (25 мл), подкисляли до рН 7 добавлением водн. раствора лимонной кислоты и экстрагировали ЕА (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением N-0-хлор-
3-((4-(фторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил) пиваламида (0,2 г). MS(ES+) m/z 408 (МН+).
Стадия 6. К раствору №(4-хлор-3-((4-(фторметил) тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-2гидроксифенил)пиваламида (220 мг) в THF (10 мл) добавляли Boc2O (0,3 мл) и DMAP (6,6 мг). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения, добавляли гидразин (86 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем разбавляли водой (50 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил(4хлор-3-((4-(фторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил) карбамата (150 мг). MS(ES+) m/z 446 (MNa+).
Стадия 7. К раствору трет-бутил (4-хлор-3-((4-(фторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-2гидроксифенил)карбамата (150 мг) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,3 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь осторожно подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3, а затем экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг). MS(ES+) m/z 324 (МН+).
Промежуточный продукт 56. 6-Амино-3-хлор-2-((1-циклобутил-4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил) фенол, гидрохлорид
Стадия 1. К раствору трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (10,0 г) в DCM (100 мл) добавляли TEA (13,9 мл), а затем на бане со льдом добавляли MsCl (4,7 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли воду (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1карбоксилата (13,9 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 302 (M+Na+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-тиолята натрия (12,0 г) и трет-бутил
4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (13,9 г) в DMF (100 мл) добавляли карбонат калия (6,3 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Добавляли ЕА (200 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (4x200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7ил)тио)пиперидин-1-карбоксилата (19,3 г) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 369 (M-t-Bu+H+H+).
Стадия 3. К раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-ил)тио)пиперидин-1карбоксилата (19,3 г) в DCM (50 мл) при 0°С добавляли mCPBA (20,4 г). После перемешивания при к.т. в течение ночи, смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. раствора Na2S2O3, а затем экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем перекристаллизации из смеси метанол/^O с получением третбутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-ил)сульфонил)-пиперидин-1-карбоксилата (14,0 г). MS(ES+) m/z 479 (MNa+).
Стадия 4. К раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-ил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (3,0 г) в THF (60 мл) при -78°С по каплям добавляли BuLi (1,6М в н-гексане, 12,3 мл). Спустя 1 ч, по каплям добавляли раствор N-фторбензолсульфонимида (4,1 г) в THF (8 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Затем, смесь гасили добавлением воды (0,5 мл). Смесь распределяли между нас. раствором NH4Cl и ЕА. Органическую фазу про
- 60 031477 мывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-3/2) с получением трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (1,5 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 475 (МН+).
Стадия 5. К раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (1,5 г) в DCM (20 мл) добавляли TFA (4 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь корректировали до рН~8 добавлением нас. раствора карбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,2 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 375 (МН+).
Стадия 6. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,5 г) и циклобутанона (0,3 мл) в DCM (8 мл) и ацетонитриле (8 мл) перемешивали в течение 1 ч. Порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,8 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Добавляли ЕА (50 мл). Смесь промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-3/2) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-циклобутил-4фторпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,5 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 429 (МН+).
Стадия 7. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-циклобутил-4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (0,5 г) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли раствор HCl (10М, 10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (470 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 363 (МН+).
Промежуточный продукт 57. 6-Амино-3-хлор-2-((3-фтортетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К охлажденному (сухой лед/этанол, -70°С) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7((тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (промежуточный продукт 29, стадия 3, 0,8 г) и Nфтор-Л-(фенилсульфонил)бензолсульфонамида (1,1 г) в THF (25 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 3,5 мл). Полученную смесь перемешивали и медленно нагревали. После перемешивания в течение 1 ч, смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-фтортетрагидрофуран-3-ил) сульфонил)бензоИ оксазола (0,8 г). MS(ES+) m/z 362 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-фтортетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензо ^]оксазола (0,8 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10 мл) добавляли конц. H2SO4 (1,2 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток подщелачивали добавлением водн. раствора NH3-H2O и очищали методом хроматографии с обращенной фазой (кислые условия). Собранные фракции подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3 с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г). MS(ES+) m/z 296 (МН+).
Промежуточный продукт 58. 6-Амино-3-хлор-2-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (промежуточный продукт 30, стадия 3, 2,3 г) в THF (50 мл) при -78°С по каплям добавляли LiHMDS (1М в THF, 9,4 мл). Спустя 1 ч, по каплям добавляли раствор N-фторбензолсульфонимида (3,0 г) в THF (8 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь гасили добавлением воды (0,5 мл), а затем распределяли между нас. раствором NH4Cl и ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=0/100-40/60) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил) сульфонил)бензоИ оксазола (1,4 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 376 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (1,4 г) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли водн. раствор HCl (37%, 10 мл). После нагревания с обратным холодильником при 110°С в течение ночи, смесь концентрировали с получением указан- 61 031477 ного в заголовке соединения (1,2 г) в виде серого твердого вещества. MS(ES+) m/z 310 (МН+). Промежуточный продукт 59. 6-Амино-3-хлор-2-((3,3-дифторциклобутил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К перемешанному при к.т. раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил) сульфонил)циклобутанола (промежуточный продукт 28, стадия 3, 1,0 г) в воде (2 мл), ацетонитриле (1 мл) и DCM (1 мл) добавляли хлорид рутения (III) (6,0 мг). Затем, в течение 5 мин добавляли перйодат натрия (1,9 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли холодную воду (20 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали нас. раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанона (900 мг) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 342 (МН+).
Стадия 2. К перемешанному раствору 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-ил)сульфонил) циклобутанона (800 мг) в 1,2-дихлорэтане (10 мл), охлажденному до -100°С, в течение 30 мин добавляли DAST (0,9 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, а затем гасили добавлением колотого льда (30 г) и твердого NaHCO3 (5 г). Водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3,3-дифторциклобутил)сульфонил)бензо^]оксазола (500 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 364 (МН+).
Стадия 3. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3,3-дифторциклобутил)сульфонил)бензо^]оксазола (500 мг) в серной кислоте (65%, 2 мл) и диоксане (4 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Смесь очищали методом хроматографии с обращенной фазой (С 18, подвижная фаза 0,01% CF3COOH/H2O, CH3OH, 30 мл/мин, 10%~55%, 5 мин; 55~55%, 6 мин; 40%~95%, 1 мин; 95%~95%, 1 мин) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 298 (МН+).
Промежуточный продукт 60. 2-(2-Оксаспиро[3.3]гептан-6-илсульфонил)-6-амино-3-хлорфенол
ООО о
Стадия 1. К раствору 7-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-илсульфонил)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазола (промежуточный продукт 51, стадия 3, 1,0 г) в этаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли гидроксид натрия (0,5 г). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой (100 мл) и подкисляли до рН 5 добавлением водн. раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили, фильтровали и концентрировали с получением №(3-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6илсульфонил)-4-хлор-2-гидроксифенил)пиваламида (1,0 г). MS(ES+) m/z 388 (MH+).
Стадия 2. К раствору №(3-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-илсульфонил)-4-хлор-2-гидроксифенил)пиваламида (1,0 г) в THF (10 мл) добавляли Boc2O (1,2 мл) и DMAP (0,03 г). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, а затем разбавляли водой (10 мл). К смеси добавляли гидразин (0,4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч, а затем разбавляли водой (100 мл). Смесь экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-7/3) с получением трет-бутил(3-(2оксаспиро[3.3]гептан-6-илсульфонил)-4-хлор-2-гидроксифенил)карбамата (450 мг). MS(ES+) m/z 404 (МН+).
Стадия 3. К раствору трет-бутил(3-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-илсульфонил)-4-хлор-2-гидроксифенил)карбамата (450 мг) в DCM (20 мл) добавляли TFA (0,9 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Смесь подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (250 мг). MS(ES+) m/z 304 (МН+).
Промежуточный продукт 61. 6-Амино-3-хлор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)сульфонил)фенол
- 62 031477
Стадия 1. К раствору тетрагидро-2Н-пиран-3-ола (2,0 г) в DCM (100 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли TEA (4,0 г) и метансульфонилхлорид (2,7 г). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением тетрагидро-2Н-пиран-3-илметансульфоната (3,2 г) в виде коричневого масла.
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (2,6 г) и карбоната калия (2,7 г) в DMF (30 мл) при к.т. добавляли тетрагидро-2Н-пиран-3-илметансульфонат (2,0 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (0,1 г) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь разбавляли ЕА (200 мл), промывали водой (2x40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=15/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)тио)бензоИоксазола (1,0 г) в виде бесцветного масла. MS(ES+) m/z 326 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)тио)бензо^]оксазола (800 мг) в DCM (50 мл) при 0°С добавляли mCPBA (1513 мг). Смесь перемешивали при 25°С в течение ночи, а затем объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)тио)бензо^]оксазола (150 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь гасили добавлением нас. раствора NaHCO3 и раствора Na2S2O3. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=8/1-4/1) с получением 2(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (900 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 310 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (400 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (1 мл) при к.т. добавляли водн. раствор HCl (35%, 1 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч, а затем объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)сульфонил) бензо^]оксазола (50 мг) в качестве исходного вещества.
Объединенный раствор концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC (аппарат: Gilson 281; Колонка: Shimadzu Shim-Pack, PRC-ODS, 20x250 мм, 15 мкм, две последовательно соединенные; Подвижная фаза: ACN, вода (0,05% TFA); Скорость потока: 30 мл/мин; Длина волны обнаружения (нм) : 214/254; Время удерживания (мин) : 8,5 мин) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 292 (МН+).
Промежуточный продукт 62. 6-Амино-3-хлор-2-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)сульфонил) фенола гидрохлорид
Стадия 1. К раствору пиперидин-4-ола (1,0 г) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (1,6 мл) в DMF (50 мл) добавляли Cs2CO3 (6,4 г). Раствор перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали с получением раствора 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ола (0,2М в DMF, 50 мл). MS(ES+) m/z 184 (МН+).
Стадия 2. К раствору 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ола (0,2М в DMF, 50 мл) добавляли TEA (2,1 мл), а затем при температуре бани со льдом добавляли MsCl (0,8 мл). После перемешивания при к.т. в течение 4 ч, смесь концентрировали с получением 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-илметансульфоната (2,6 г) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 262 (МН+).
Стадия 3. К раствору 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-илметансульфоната (2,6 г) и 2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (3,1 г) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (2,1 г). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Добавляли ЕА (150 мл). Смесь трижды промывали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)тио)бензо^]оксазола (4,0 г). MS(ES+) m/z 407 (МН+).
Стадия 4. К перемешанному при 0°С раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)тио)бензоЩоксазола (6,3 г) и TFA (7 мл) в DCM (30 мл) порциями добавляли mCPBA (3,5 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель удаляли. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (элюирование ACN и водой) с получением 2-(трет-бутил)-6хлор-7-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (751 мг). MS(ES+) m/z 439 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)сульфонил)
- 63 031477 бензо|Д]оксазола (751 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли конц. раствор HCl (10 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (320 мг). MS(ES+) m/z 373 (МН+).
Промежуточный продукт 63. 6-Амино-3-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К перемешанному раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил) сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 56, стадия 3, 1100 мг) в DCM (20 мл) при к.т. добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Добавляли холодную воду (50 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-(трет-бутил)-6хлор-7-(пиперидин-4-илсульфонил)бензо^]оксазола (650 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 357 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пиперидин-4-илсульфонил)бензо^]оксазола (0,3 г) и 1,1-дифтор-2-йодэтана (0,2 г) в DMF (4 мл) при к.т. добавляли карбонат калия (0,1 г). Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)сульфонил) бензо ^оксазола (270 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 421 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)сульфонил)бензо ^оксазола (0,3 г) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли серную кислоту (65%, 0,06 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (170 мг) в виде темного твердого вещества. MS(ES+) m/z 355 (МН+).
Промежуточный продукт 64. 6-Амино-3-хлор-2-((1-циклобутилпиперидин-4-ил)сульфонил)фенолаdi гидрохлорид
Стадия 1. К раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил) пиперидин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 56, стадия 3, 3,0 г) в THF (45 мл) при -70°С по каплям добавляли BuLi (1,6М в н-гексане, 12,3 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Добавляли метанол^4 (0,9 г). Полученную смесь продолжали перемешивать дополнительно в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением нас. раствора хлорида аммония и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование градиентом 0-40% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пиперидин-1карбоксилата^ (2,3 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 402 (M-tBu+H+H+).
Стадия 2. К раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил) пиперидин-1-карбоксилата^ (2,3 г) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь промывали нас. раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пиперидин-4илсульфонил)бензо|Д]оксазола^ (1,8 г) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 3. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пиперидин-4-илсульфонил)бензо^]оксазола^ (0,4 г) и циклобутанона (0,3 мл) в DCM (8 мл) и ацетонитриле (8 мл) перемешивали в течение 1 ч. Порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,7 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Добавляли ЕА (50 мл). Смесь промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-циклобутил-4-метилпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола^ (0,5 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 412 (МН+).
- 64 031477
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-циклобутилпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо[0] оксазола-di (0,5 г) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли водн. раствор HCl (10M, 10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (470 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 346 (МН+).
Промежуточный продукт 65. 6-Амино-3-хлор-2-((1-циклобутилпиперидин-4-ил)сульфонил)фенола гидрохлорид
Стадия 1 К раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил) пиперидин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 56, стадия 3, 1,1 г) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 часа. Добавляли DCM (40 мл). Значение рН смеси корректировали до рН 8 добавлением нас. раствора карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пиперидин-4-илсульфонил)бензо^] оксазола (0,9 г) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 357 (МН+).
Стадия 2. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пиперидин-4-илсульфонил)бензо^]оксазола (0,4 г) и циклобутанона (0,3 мл) в DCM (8 мл) и ацетонитриле (8 мл) перемешивали в течение 1 ч. Порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,7 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли ЕА (50 мл). Смесь промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-циклобутилпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (450 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 411 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-циклобутилпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо ^]оксазола (0,5 г) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли водн. раствор HCl (10M, 10 мл).
Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (630 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 345 (МН+).
Промежуточный продукт 66. 6-Амино-3-хлор-2-((1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)сульфонил)фенол
F F
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пиперидин-4-илсульфонил)бензо^]оксазола (промежуточный продукт 65, стадия 1, 0,3 г) и 1-бром-2-фторэтана (0,1 г) в DMF (3 мл) при к.т. добавляли карбонат калия (0,1 г). Смесь перемешивали при 30°С в течение 3 ч. Смесь вливали в воду со льдом (50 мл) и экстрагировали ЕА (4x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/0) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(2фторэтил)пиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (230 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 403 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^] оксазола (220 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли серную кислоту (65%, 0,05 мл).
Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. После охлаждения до к.т., добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора Na2CO3. Водный слой экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (120 мг) в виде темного твердого вещества. MS(ES+) m/z 337 (МН+).
Промежуточный продукт 67. 6-Амино-3-хлор-2-((октагидроиндолизин-7-ил)сульфонил) фенола трифторуксуснокислая соль
- 65 031477
Стадия 1. К перемешанному раствору 4,4-диэтоксибутан-1-амина (16,0 г) в диэтиловом эфире (60 мл) при 0°С по каплям добавляли свеже перегнанный бут-3-ен-2-он (9,0 г). Смесь поддерживали при 0°С в течение 1 ч. Амин экстрагировали введением в водн. раствор HCl (2,5М, 250 мл). Водн. фазу нагревали на паровой бане в течение 2 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток подвергали перегонке в условиях вакуума (70°С при 2 мм Hg) с получением гексагидроиндолизин-7(1Н)-она (2,6 г) в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 3,33 (дд, J=9,5, 7,6 Гц, 1Н), 3,16 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 2,67-2,56 (м, 1Н), 2,53 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 2,40-2,18 (м, 5Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,89-1,77 (м, 1Н), 1,60-1,47 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 140 (МН+).
Стадия 2. К суспензии LiAlH4 (1,2 г) в THF (50 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор гексагидроиндолизин-7(1Н)-она (2,6 г) в THF (50 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После охлаждения, избыток реагента разрушали добавлением воды (0,3 мл). Смесь перемешивали при к.т. дополнительно в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой целита, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением октагидроиндолизин-7-ола (2,5 г) в виде светло-желтого масла. MS(ES+) m/z 142 (МН+).
Стадия 3. К раствору октагидроиндолизин-7-ола (2,5 г) в DCM (40 мл) добавляли TEA (4,9 мл), а затем на бане со льдом добавляли MsCl (1,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли воду (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением октагидроиндолизин-7-илметансульфоната (3,7 г) в виде желтого масла.
Стадия 4. К раствору октагидроиндолизин-7-илметансульфоната (3,6 г) и 2-(трет-бутил)-6хлорбензо [й]оксазол-7-тиола (2,0 г) в DMF (25 мл) добавляли карбонат калия (2,3 г). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Добавляли ЕА (150 мл). Смесь трижды промывали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование MeOH/DCM=0/l-15/85) с получением 2-(трет-бутил)-6хлор-7-((октагидроиндолизин-7-ил)тио)бензо[й] оксазола (1,7 г) в виде желтой вязкой жидкости. MS(ES+) m/z 365 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((октагидроиндолизин-7-ил)тио)бензо[й] оксазола (200 мг) и Н2О2 (0,3 мл) в метаноле (4 мл) добавляли дигидрат вольфрамата натрия (9 мг). После перемешивания при к.т. в течение ночи, реакционную смесь гасили добавлением нас. гипосульфита натрия и распределяли между ЕА (25 мл) и нас. карбонатом натрия (25 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой (С18, 0-50% MeCN в Н2О (0,1% TFA) : 0/1-1/1) с получением №(4-хлор-2-гидрокси-3-((октагидроиндолизин-7-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (150 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 415 (МН+).
Стадия 6. К раствору №(4-хлор-2-гидрокси-3-((октагидроиндолизин-7-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (150 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли конц. HCl (2 мл) в 1,4-диоксане (4 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи и концентрировали. Полученный остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой (С18, MeCN/H2O (0,1% TFA) : 0/1-1/1) с получением указанного в заголовке соединения (144 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES) m/z 331 (МН).
Промежуточный продукт 68. 6-Амино-3-хлор-2-((3-фторазетидин-1-ил)сульфонил)фенол
F
Стадия 1. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[й]оксазол-7-сульфонилхлорида (600 мг), 3-фторазетидина гидрохлорида (174 мг) и DIPEA (504 мг) в THF (6 мл) перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=3/1) с получением 2-(третбутил)-6-хлор-7-((3-фторазетидин-1-ил)сульфонил)бензо[й] оксазола (220 мг) в виде желтого геля. MS(ES+) m/z 347 (МН+).
Стадия 2. Раствор серной кислоты (65%, 1 мл) и 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-фторазетидин-1-ил)
- 66 031477 сульфонил)бензо^] оксазола (200 мг) в диоксане (4 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (150 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 281 (МН+).
Промежуточный продукт 69. ^)-6-Амино-3-хлор-2-((3-фторпирролидин-1-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорида (600 мг), (R)-3фторпирролидина (173 мг) и DIPEA (0,7 мл) перемешивали в THF (6 мл) при к.т. в течение 6 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7((3-фторпирролидин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (500 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 361 (МН+).
Стадия 2. да-2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((3-фторпирролидин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазол (50 мг) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл). Добавляли конц. серную кислоту (0,1 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. Смесь охлаждали до к.т., упаривали в условиях вакуума, а затем обрабатывали на бане со льдом водн. раствором NaOH (6M) до рН 12. Смесь экстрагировали ЕА (4x~50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (20 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 295 (МН+).
Промежуточный продукт 70. 6-Амино-3-хлор-2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)сульфонил)фенол п о Σ
0=^=0 ст«иа1 О^=° СТ..ИЯ2 <^=°
Cl О ~ *01 о 01 он
N N NH2
Стадия 1. К раствору TEA (0,8 мл) и 3,3-дифторпирролидина (215 мг) в THF (10 мл) при к.т. малыми порциями добавляли 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорид (618 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (253 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 379 (МН+).
Стадия 2. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (253 мг) в серной кислоте (65%, 2 мл) и 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой (С8, подвижная фаза 0,01% CF3COOH/ H2O, CH3OH, 30 мл/мин) (10%~55%, 5 мин; 55~55%, 6 мин; 40%~95%, 1 мин; 95%~95%, 1 мин) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 313 (МН+).
Промежуточный продукт 71. 1-((3-Амино-6-хлор-2-гидроксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ол он
он nh2
Стадия 1. К раствору TEA (0,8 мл) и пиперидин-4-ола (203 мг) в THF (10 мл) при к.т. малыми порциями добавляли 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорид (618 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением 1-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пиперидин-4-ола (300 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 373 (МН+).
Стадия 2. Раствор 1-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пиперидин-4-ола (300 мг) в серной кислоте (65%, 2 мл) и 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой (С8, подвижная фаза 0,01% CF3COOH/H2O, СН3ОН, 30 мл/мин)(10%~55%, 5 мин; 55~55%, 6 мин; 40%~95%, 1 мин; 95%~95%, 1 мин) с получением
- 67 031477 указанного в заголовке соединения (153 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 307 (МН+).
Промежуточный продукт 72. 2-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)сульфонил)-6-амино-3-хлорфенол
Стадия 1. К смеси гидрида натрия (244 мг) в TI IF (5 мл) в атмосфере азота при 0°С медленно добавляли раствор 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (600 мг) в TI IF (8 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Медленно добавляли раствор 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорид (1565 мг) в TIF (15 мл). После добавления, смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли ХН4С1 (воды., 75 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x40 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/5) с получением 7-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин1-ил)сульфонил)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазола (1,5 г) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 390 (МН+).
Стадия 2. 7-((1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)сульфонил)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол (1,3 г) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10 мл). Добавляли конц. серную кислоту (4,4 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения, смесь объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 7-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил)сульфонил)-2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазола (200 мг) в качестве исходного вещества. Смесь обрабатывали карбонатом натрия до рН=8 на бане со льдом. Смесь экстрагировали ЕА (4x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (350 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 324 (МН+).
Промежуточный продукт 73. 6-Амино-3-хлор-2-(пиперидин-1-илсульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору TEA (303 мг) и пиперидина (204 мг) в TIIF (30 мл) добавляли 2-(трет-бутил)6-хлорбензоЩоксазол-7-сульфонилхлорид (616 мг). Смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7(пиперидин-1-илсульфонил)бензо^]оксазола (300 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 357 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пиперидин-1-илсульфонил)бензо^]оксазола (300 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли серную кислоту (65%, 2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100° С. После охлаждения до к.т., добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь ней трализовали добавлением нас. раствора Na^O3. Водный слой экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (150 мг) в виде темного твердого вещества. MS(ES+) m/z 291 (МН+).
Промежуточный продукт 74. 6-Амино-3-хлор-2-(((7S,8aS)-7-фторгексагидропирроло[1,2-а]пиразин2(1 Н)-ил)сульфонил)фенол
С r_-N □
МП
О Н '%0 N О □ стадия! __-Ν О стаАия 2 Г \.....//
,.оч + >
г /
F л
Стадия 1. К перемешанному раствору (2S,4R)-1-трет-бутил 2-метил-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоксилата (1,0 г) в DCE (30 мл), охлажденному до -100°С, добавляли DAST (0,6 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, а затем при к.т. в течение 16 ч. Смесь гасили добавлением колотого льда (30 г) и твердого Nal 1С(')3 (5 г). Органический слой отделяли. Водный
- 68 031477 слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением (2S,4S)-1трет-бутил 2-метнл-4-фторпнрролнднн-1,2-днкарбокснлата (526 мг) в виде белого твердого вещества. 1HЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 5,20 (д, J=52,8 Гц, 1Н), 4,49 (дд, J=46,7, 9,4 Гц, 1Н), 3,98-3,49 (м, 5Н), 2,602,22 (м, 2Н), 1,45 (дд, J=22,4, 10,7 Гц, 9Н).
Стадия 2. Смесь (2S,4S)-1-трет-бутнл 2-метнл-4-фторпнрролнднн-1,2-днкарбокснлата (52 6 мг) и раствора HCl (1М в 1,4-диоксане, 20 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли в условиях вакуума с получением (2S,4S)-метнл-4-фторпнрролнднн-2-карбокснлата гидрохлорида (400 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMS0-d6) δ м.д. 10,02 (с, 1Н), 5,45 (дт, J=52,4, 3,8 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3H), 3,67-3,42 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н).
Стадия 3. Раствор (2S,4S)-метнл-4-фторпнрролнднн-2-карбокснлата гидрохлорида (370 мг), TEA (0,3 мл) и 2-(((бензилокси)карбонил)амино)уксусной кислоты (422 мг) перемешивали в DCM (20 мл) при к.т. в течение 10 мин. Затем, добавляли бнс(2-оксооксазолнднн-3-нл)фосфннхлорнд (513 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/1) с получением (2S,4S)-метнл-1 -(2-(((бензилокси)карбонил)амино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбоксилата (570 мг) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 339 (МН+).
Стадия 4. Раствор (2S,4S)-метuл-1-(2-(((бензuлоксu)карбонuл)амuно)ацетuл)-4-фторпuрролuдuн-2карбоксилата (620 мг) и Pd/C (20 мг) перемешивали в метаноле (40 мл) в атмосфере Н2 при к.т. в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл), водн. слой промывали DCM (2x100 мл), а затем концентрировали в условиях вакуума с получением (7S,8aS)-7-фторгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,4-диона (300 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 173 (МН+).
Стадия 5. К суспензии LiAlH4 (55 мг) в THF (20 мл) при 0°С по каплям добавляли (7S, 8aS)-7фторгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,4-дион (250 мг) в THF (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и медленно добавляли воду (2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем сушили над MgSO4. Полученную смесь фильтровали через слой целита и промывали THF (20 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением (7S,8aS)-7-фтороктагидропирроло[1,2-а]пиразина (100 мг) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 145 (МН+).
Стадия 6. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорида (1385 мг), (7S,8aS)-7фтороктагидропирроло[1,2-а] пиразина (700 мг) и DIPEA (1,7 мл) перемешивали в THF (15 мл) при к.т. в течение 6 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением 2-(третбутил)-6-хлор-7-(((7S,8aS)-7-фторгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)сульфонил)бензо[d]оксазола (400 мг) в виде коричневого масла. MS(ES+) m/z 412 (МН+).
Стадия 7. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((^, 8aS)-7-фторгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил)сульфонил)бензо^]оксазол (130 мг) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл). Добавляли конц. H2SO4 (0,02 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и упаривали в условиях вакуума. Остаток обрабатывали водн. раствором NaOH (6M) до рН 12 на бане со льдом. Полученную смесь экстрагировали ЕА (4x~50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (96 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 350 (МН+).
Промежуточный продукт 75. ^)-6-Амино-3-хлор-2-((8а-метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-
Стадия 1. К раствору ^)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г) в метаноле (10 мл) добавляли дихлорид серы (4,6 г). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель концентрировали в условиях вакуума с получением ^)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (1,1 г) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 10,56 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 3,86 (с, 3H), 3,69-3,51 (м, 2Н), 2,50-2,32 (м, 1Н), 2,28-1,92 (м, 3H), 1,86 (д, J=6,5 Гц, 3H); MS(ES+) m/z 144 (МН+).
- 69 031477
Стадия 2. Раствор (8)-метил-2-метилпирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (840 мг), TEA (2,3 мл) и 2-(((бензилокси)карбонил)амино)уксусной кислоты (1467 мг) перемешивали в DCM (20 мл) при к.т. в течение 10 мин. Затем, добавляли бис(2-оксооксазолидин-3-ил)фосфинхлорид (1785 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/1) с получением (8)-метил-1 -(2-(((бензилокси)карбонил)амино)ацетил)-2-метилпирролидин-2-карбоксилата (1,3 г) в виде масла. MS(ES+) m/z 335 (МН+).
Стадия 3. Раствор ^)-метил-1-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)ацетил)-2-метилпирролидин-2карбоксилата (1,3 г) и Pd/C (0,404 г) перемешивали в метаноле (46 мл) в атмосфере водорода при к.т. в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой промывали DCM (2x100 мл), а затем концентрировали в условиях вакуума с получением ^)-8а-метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,4-диона (1,1 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 169 (МН+).
Стадия 4. К суспензии LiAlH4 (812 мг) в THF (15 мл) при 0°С по каплям добавляли ^)-8аметилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,4-дион (900 мг) в THF (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли медленно воду (2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем сушили над MgSO4. Полученную смесь фильтровали через слой целита и промывали THF (20 мл). Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением ^)-8а-метилоктагидропирроло[1,2-а]пиразина (580 мг) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 141 (МН+).
Стадия 5. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорида (1385 мг), ^)-8аметилоктагидропирроло[1,2-а]пиразина (700 мг) и DIPEA (1,7 мл) перемешивали в THF (15 мл) при к.т. в течение 6 ч. Добавляли холодную воду (30 мл), и экстрагировали водн. слой DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением (S)-2(трет-бутил)-6-хлор-7-((8а-метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (400 мг) в виде коричневого масла. MS(ES+) m/z 412 (МН+).
Стадия 6. ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((8а-метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)сульфонил)бензо^]оксазол (320 мг) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5 мл). Добавляли конц. H2SO4 (0,04 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и упаривали в условиях вакуума. Остаток обрабатывали водн. раствором NaOH (6M) до рН 12 на бане со льдом. Смесь экстрагировали ЕА (4x~50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (260 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 346 (МН+).
Промежуточный продукт 76. 4-Амино-2-(трет-бутилсульфонил)-3-гидроксибензонитрил
Стадия 1. Реакцию проводили пятью партиями (по 600 мг каждая) для синтеза в условиях микроволнового воздействия, а затем объединяли для очистки: Смесь 2-(трет-бутил)-7-(трет-бутилсульфонил)6-хлорбензо^]оксазола (промежуточный продукт 44, стадия 3, 0,6 г) и цианида меди (I) (1,6 г) в NMP (4 мл) перемешивали при 180°С в микроволновом реакторе в течение 90 мин. После охлаждения, пять партий объединяли и разбавляли ЕА (100 мл) и водой (100 мл). После фильтрования, органический слой отделяли, промывали, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-7/3) с получением 2-(трет-бутил)-7-(трет-бутилсульфонил)бензо^]оксазол-6-карбонитрила (1,0 г). MS(ES+) m/z 321 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-7-(трет-бутилсульфонил)бензо^]оксазол-6-карбонитрила (1,0 г) в этаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляли гидроксид натрия (0,3 г).
Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой (50 мл), подкисляли до рН 6 добавлением водн. раствора лимонной кислоты и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили, фильтровали и концентрировали с получением №(3-(трет-бутилсульфонил)-4-циано-2-гидроксифенил)пиваламида (1,1 г). MS(ES+) m/z 361 (МН+).
Стадия 3. К раствору ^(3-(трет-бутилсульфонил)-4-циано-2-гидроксифенил) пиваламида (1,2 г) в THF (30 мл) добавляли DMAP (0,04 г) и Boc2O (1,6 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К смеси добавляли гидразин-^O (1,6 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали,
- 70 031477 сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-7/3) с получением трет-бутил(3-(трет-бутилсульфонил)-4-циано-2-гидроксифенил) карбамата (1,2 г). MS(ES+) m/z 355 (МН+).
Стадия 4. К раствору трет-бутил(3-(трет-бутилсульфонил)-4-циано-2-гидроксифенил)карбамата (1,2 г) в DCM (25 мл) добавляли TFA (2,6 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. DCM удаляли. Остаток подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3 (pH 8) и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г). MS(ES+) m/z 255 (MH+).
Промежуточный продукт 77. 6-Амино-3-хлор-2-((цис-3-гидроксициклобутил)сульфонил)фенол
Смесь цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанола (промежуточный продукт 28, стадия 3, 1,2 г) и конц. H2SO4 (1,9 мл) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток обрабатывали водн. раствором NaHCO3 до рН 8, а затем экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г). MS(ES+) m/z 278 (МН+).
Промежуточный продукт 78. 6-Амино-3-хлор-2-(((1г,3г)-3-(пирролидин-1-ил)цикло6утил) сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанола (промежуточный продукт 28, стадия 3, 3,0 г) в DCM (30 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли TEA (2,6 г) и метансульфонилхлорид (1,2 г). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали DCM (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением цис-3-((2-(третбутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-ил)сульфонил)циклобутилметансульфоната (2,6 г). MS(ES+) m/z 422 (МН+).
Стадия 2. К раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутилметансульфоната (2,4 г) в DMF (30 мл) добавляли карбонат калия (1,6 г) и пирролидин (0,5 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду (20 мл). Неочищенный продукт экстрагировали ЕА (3x80 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=2/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((транс-3-(пирролидин-1ил)циклобутил)-сульфонил)бензоИоксазола (2,0 г). MS(ES+) m/z 397 (МН+).
Стадия 3. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((транс-3-(пирролидин-1-ил)циклобутил)сульфонил)бензоИоксазол (2,0 г) растворяли в растворе HCl в диоксане (50 мл) и воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта (1,5 г), который объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-(третбутил)-6-хлор-7-((транс-3-(пирролидин-1-ил)циклобутил)сульфонил)бензоИоксазола (1,3 г) в качестве исходного вещества. Смесь очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (614 мг). MS(ES+) m/z 331 (МН+).
Промежуточный продукт 79. хлорфенол
6-Амино-2-(((1r,4r)-4-(азетидин-1 -ил)циклогексил)сульфонил)-3-
- 71 031477
Стадия 1. К раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (1,0 г) в метаноле (3 мл) добавляли NaBH4 (0,2 г). Смесь перемешивали при 30°С в течение 1 часа, а затем вливали в Н2О (20 мл). Смесь экстрагировали ЕА (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (750 мг).
Стадия 2. К раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (750 мг) в DCM (5 мл) добавляли TEA (959 мг) и метансульфонилхлорид (652 мг). Смесь перемешивали при 5°С в течение 16 ч, а затем промывали Н2О. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илметансульфоната (1,0 г).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (270 мг) в DMF (5 мл) добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илметансульфонат (264 мг). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения, смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии с получением 7-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илтио)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазола (350 мг). MS(ES+) m/z 382 (МН+).
Стадия 4. К раствору 7-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илтио)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазола (200 мг) в DCM (4 мл) при 15°С добавляли mCPBA (226 мг). Смесь перемешивали при 15°С в течение 48 ч, а затем гасили добавлением нас. раствора Na2SO3.
Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 7-(1,4-диоксаспиро[4.5] декан-8-илтио)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазола (220 мг). MS(ES+) m/z 398 (МН+).
Стадия 5. К раствору 7-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илсульфонил)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^] оксазола (6,8 г) в 1,4-диоксане (30 мл) при 60°С добавляли води, раствор HCl (1 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч, а затем концентрировали. Остаток растворяли в DCM, и корректировали до рН~9. После концентрирования, неочищенный остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 4-((3-амино-6-хлор-2-гидроксифенил)сульфонил)циклогексанона (3,2 г). MS(ES+) m/z 304 (МН+).
Стадия 6. К раствору 4-((3-амино-6-хлор-2-гидроксифенил)сульфонил)циклогексанона (1,2 г) в DCM (50 мл) добавляли азетидина гидрохлорид (1,8 г). Смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,5 г). Смесь перемешивали при 30°С в течение 3 ч, а затем концентрировали. Остаток очищали методом SFC с получением указанного в заголовке соединения (560 мг). MS(ES +) m/z 345 (МН+).
Промежуточные продукты 80 и 131. 6-Амино-3-хлор-2-((транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил) сульфонил)фенола трифторуксуснокислая соль и 6-амино-3-хлор-2-((цис-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)сульфонил)фенола трифторуксуснокислая соль
К раствору 4-((3-амино-6-хлор-2-гидроксифенил)сульфонил)циклогексанона (промежуточный продукт 79, стадия 5, 3,0 г) в DCM (50 мл) добавляли пирролидин (0,7 г). Смесь перемешивали при 30°С в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,3 г). Смесь перемешивали при 30°С в течение 3 ч, а затем концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, SFC и препаративной HPLC (кислые условия) с получением 6-амино-3-хлор-2-((транс-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)сульфонил)фенола трифторуксуснокислой соли (промежуточный продукт 80, 460 мг) и 6-амино3-хлор-2-((цис-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)сульфонил)фенола трифторуксуснокислой соли (промежуточный продукт 131, 2 0 мг). MS(ES+) m/z 359 (МН+).
Промежуточный продукт 81. ^)-6-Амино-3-хлор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору Щ)-тетрагидрофуран-3-ола (0,5 г) и TEA (1,7 мл) в DCM (10 мл) на бане со льдом в воде добавляли MsCl (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли воду (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Щ)-тетрагидрофуран-3-илметансульфоната (1,0 г) в виде желтого масла.
Стадия 2. К раствору Щ)-тетрагидрофуран-3-илметансульфоната (1,0 г), 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо ^]оксазол-7-тиола (1,3 г) в DMF (15 мл) добавляли карбонат калия (1,5 г). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Добавляли ЕА (50 мл). Смесь трижды промывали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидрофуран-3-ил)тио)бензо^]оксазола (1,7 г) в
- 72 031477 виде желтой вязкой жидкости. MS(ES+) m/z 312 (МН+).
Стадия 3. К раствору ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидрофуран-3-ил)тио)бензоИоксазола (1,7 г) в DCM (40 мл) добавляли mCPBA (2,7 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли водн. раствор NaHCO3 и водн. Раствор Na2SO3. Органическую фазу отделяли, промывали нас. раствором карбоната натрия и сушили над сульфатом натрия. Раствор фильтровали, и концентрировали фильтрат с получением ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензоИоксазола (1,9 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 344 (МН+).
Стадия 4. К раствору ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензоИоксазола (1,9 г) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли конц. HCl (8 мл). После перемешивания при 110°С в течение 4 ч, реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Промежуточный продукт 82. 6-Амино-3-хлор-2-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-тиола (2,0 г) в DMF (20 мл) добавляли 4-(бромметил)тетрагидро-2Н-пиран (1,5 г) и карбонат калия (2,3 г). Смесь перемешивали при 95°С в течение 16 ч, а затем концентрировали. Остаток распределяли между ЕА и водой. Органический слой сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)тио) бензо|Э]оксазола (2,8 г). MS(ES+) m/z 340 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)тио)бензо^]оксазола (2,6 г) в DCM (30 мл) при 15°С добавляли mCPBA (3,3 г). Смесь перемешивали при 15°С в течение 48 ч. Смесь гасили добавлением нас. раствора Na2SO3. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,4 г). MS(ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)сульфонил)бензо ^оксазола (750 мг) в THF (10 мл) добавляли LiHMDS (1,2M в THF, 13,5 мл). Смесь перемешивали при 78°С в течение 10 мин. Добавляли йодметан (2863 мг). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем гасили добавлением NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали ЕА. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензоИоксазола (800 мг). MS(ES+) m/z 400 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)сульфонил) бензо [d] оксазола (1,0 г) в 1,4-диоксане (10 мл) при 100°С добавляли водн. раствор HCl (37%, 3 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 6 ч. После охлаждения, значение рН корректировали до рН~8. Смесь концентрировали и растворяли в DCM. Органическую фазу промывали водой (2x30 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC (кислые условия) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг). MS(ES+) m/z 356 (MNa+).
Промежуточный продукт 83. 6-Амино-3-хлор-2-((1,1-дифторэтил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К перемешанному при -78°С раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-тиола (6,0 г) и гидроксида калия (13,9 г) в ацетонитриле (80 мл) и воде (80 мл) одной порцией добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат (11,9 г). Смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли ЕА (200 мл). Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали ЕА (2x100 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((дифторметил)тио)-бензоИоксазола (7,2 г) в виде бесцветного масла. MS(ES+) m/z 292 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((дифторметил)тио)бензоИоксазола (7,2 г) в DCM (200 мл) при 0°С добавляли mCPBA (19,5 г) и перемешивали в течение 2 ч. Поскольку исходное вещество не расходовалось полностью, дополнительно добавляли mCPBA (19,5 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем, добавляли водн. раствор Na2SO3. Органическую фазу отделяли, промывали нас. раствором карбоната натрия и солевым раствором. Полученный раствор сушили над сульфатом натрия,
- 73 031477 фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-2/3) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((дифторметил)сульфонил)бензо[б]оксазола (3,2 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 324 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((дифторметил)сульфонил)бензо[б]оксазола (2,2 г) и йодметана (4,2 мл) в THF (30 мл) и НМРА (27 мл) добавляли LDA (2M в THF, 13,5 мл). Смесь перемешивали при -50°С в течение 30 мин. Затем смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора NH4Cl и 10% раствора HCl. Добавляли ЕА (50 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-(трет-бутил)-6-хлор-7((дифторметил)сульфонил)бензо[б] оксазола (1,0 г) в качестве исходного вещества. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-3/2) с получением 2-(третбутил)-6-хлор-7-((1,1-дифторэтил)сульфонил)бензо[б] оксазола (1,0 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 338 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1,1-дифторэтил)сульфонил)бензо[б]оксазола (1,0 г) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли конц. раствор HCl (20 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 4 ч, а затем концентрировали. Полученный остаток растворяли в ЕА (20 мл). Значение рН раствора корректировали до рН=8 добавлением TEA. Смесь концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/0-1/4) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 272 (МН+).
Промежуточный продукт 84. 6-Амино-3-хлор-2-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) сульфонил)фенола трифторуксуснокислая соль о
Стадия 1. К раствору 2-бромпиридин-3-ола (40,0 г) в метаноле (400 мл) и DCM (800 мл) добавляли (диазометил)-триметилсилан (2М в гексане, 230 мл). Смесь перемешивали при 13°С в течение 3 ч, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в Et2O. Смесь фильтровали и концентрировали с получением 2-бром-3-метоксипиридина (35,0 г). MS(ES+) m/z 188 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-бром-3-метоксипиридина (0,1 г) в конц. серной кислоте (2 мл) добавляли азотную кислоту (0,1 г). Смесь перемешивали при 55°С в течение 3 ч. После охлаждения, смесь вливали в воду (10 мл). Смесь фильтровали. Твердое вещество промывали водой, а затем снова растворяли в DCM. Раствор сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-бром-3метокси-6-нитропиридина (60 мг). MS(ES+) m/z 233 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-бром-3-метокси-6-нитропиридина (33,0 г) в метаноле (400 мл) и ЕА (100 мл) добавляли ацетат калия (15,3 г) и Pd/C (1,5 г). Смесь перемешивали при 50°С в течение 48 ч в атмосфере Н2 (50 psi). Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением 5метоксипиридин-2-амина (16,0 г).
Стадия 4. К раствору 5-метоксипиридин-2-амина (15,0 г) в метаноле (40 мл) и воде (20 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (25,0 г) и бикарбонат натрия (10,2 г). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали. Остаток распределяли между ЕА и водн. раствором NaHCO3. Органический слой концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии с получением 6-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина (15,0 г).
Стадия 5. К раствору 6-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина (15,0 г) в метаноле (200 мл) добавляли Pd(OH)2 (1,4 г) и АсОН (0,6 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере Н2 (40 psi). Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением 6-метокси-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина (16,0 г). MS(ES+) m/z 153 (МН+).
Стадия 6. 6-Метокси-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин (3,8 г) добавляли к водн. раствору НВг (48%, 1,4 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 72 ч, а затем концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-ола (3,6 г).
Стадия 7. К раствору 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а] пиридин-6-ола (100 мг) в DCM (5 мл) добавляли TEA (146 мг) и метансульфонилхлорид (99 мг). Смесь перемешивали при 5°С в течение 16 ч, а затем промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 5,6,7,8- 74 031477 тетрагидроимидазо [1,2-а]пиридин-6-илметансульфоната (125 мг). MS(ES+) m/z 217 (МН+).
Стадия 8. К раствору 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-илметансульфоната (2,0 г) в DMF (20 мл) добавляли 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиол (2,2 г) и карбонат калия (2,6 г). Смесь перемешивали при 95°С в течение 16 ч, а затем концентрировали. Полученную смесь распределяли между ЕА и водой. Органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной HPLC с получением №(4-хлор-2-гидрокси-3-((5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)тио)фенил)пиваламида (950 мг). MS(ES+) m/z 380 (МН+).
Стадия 9. К перемешанному на воздухе раствору №(4-хлор-2-гидрокси-3-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)тио)фенил)пиваламида (800 мг) в толуоле (5 мл) одной порцией добавляли пара-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (401 мг). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 20 ч, а затем концентрировали. Остаток растворяли в ЕА. Полученную смесь промывали нас. раствором NaHCO3, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)тио)бензоУ]оксазола (880 мг). MS(ES+) m/z 362 (МН+).
Стадия 10. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)тио)бензо^]оксазола (400 мг) в DCM (10 мл) при 30°С добавляли mCPBA (477 мг). Смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Полученную смесь гасили добавлением нас. раствора Na2SO3. Значение рН корректировали до рН~10. Смесь промывали водой (2x30 мл). Органический слой сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (270 мг). MS(ES+) m/z 394 (МН+).
Стадия 11. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил) сульфонил)бензо^]оксазола (270 мг) в 1,4-диоксане (6 мл) при 100° С добавляли водн. раствор HCl (37%, 2 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. После охлаждения, значение рН смеси корректировали до рН~8. Полученную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC (кислые условия) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг). MS(ES+) m/z 328 (МН+).
Промежуточный продукт 85. 6-Амино-3-хлор-2-((октагидроиндолизин-7-ил)сульфонил)фенола гидрохлорид
Стадия 1. К раствору 4,4-диэтоксибутан-1-амина (50,0 г) в диэтиловом эфире (120 мл), перемешанному в атмосфере азота при 0°С, по каплям добавляли бут-3-ен-2-он (21,7 г). После перемешивания в течение 1 часа, по каплям добавляли водн. раствор HCl (37%, 127 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения, смесь концентрировали. Добавляли воду. Значение рН корректировали до рН 8-10 добавлением нас. раствора K2CO3. Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток подвергали перегонке с получением гексагидроиндолизин-7(1Н)-она (10,5 г) в виде бесцветной жидкости.
Стадия 2. К раствору гексагидроиндолизин-7(1Н)-она (10,0 г) в метаноле (80 мл), перемешанному на воздухе при 0°С, порциями добавляли NaBH4 (1,4 г). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали DCM (4x30 мл). Органические слои сушили и концентрировали с получением октагидроиндолизин-7-ола (8,2 г). MS(ES+) m/z 142 (МН+).
Стадия 3. К раствору октагидроиндолизин-7-ола (2,0 г) в DCM (20 мл) добавляли TEA (2,0 мл), а затем при температуре бани со льдом добавляли MsCl (1,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли воду (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением октагидроиндолизин-7илметансульфоната (1,6 г) в виде желтого жидкого масла. MS(ES+) m/z 220 (МН+).
Стадия 4. К раствору октагидроиндолизин-7-илметансульфоната (3,1 г) и 2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (3,4 г) в DMF (25 мл) добавляли карбонат калия (2,2 г). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Добавляли ЕА (150 мл). Смесь трижды промывали солевым раствором. Органический слой сушили на сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (элюирование 0-15% метанол в DCM) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((октагидроиндолизин-7-ил)тио)бензо^]оксазола (0,6 г) в виде желтой вязкой жидкости. MS(ES+) m/z 365 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((октагидроиндолизин-7-ил)сульфонил)бензо^] оксазола (0,1 г) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли водн. раствор HCl (37%, 6 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения
- 75 031477 (107 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 331 (МН+).
Промежуточный продукт 86. 6-Амино-3-хлор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)фенол
К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензоИоксазола (промежуточный продукт 30, стадия 3, 3,0 г) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли водн. раствор HCl (37%, 20 мл). После нагревания с обратным холодильником при 110°С в течение 4 ч, смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 292 (МН+).
Промежуточный продукт 87. 6-Аамино-3-хлор-2-((3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорида (600 мг), 3,3дифторазетидина (362 мг) и DIPEA (0,3 мл) перемешивали в THF (10 мл) при к.т. в течение 2 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3,3дифторазетидин-1-ил)сульфонил)бензоВД оксазола (495 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 365 (МН+).
Стадия 2. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((3,3-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (395 мг) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл). Добавляли конц. серную кислоту (1,0 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. После охлаждения, смесь концентрировали, а затем обрабатывали водн. раствором NaOH (6M) до рН 12 на бане со льдом. Смесь экстрагировали ЕА (4x~50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (257 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 299 (МН+).
Промежуточный продукт 88. 6-Амино-3-хлор-2-((3-фторазетидин-1-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-сульфонилхлорида (600 мг), 3-фторазетидина гидрохлорида (174 мг) и DIPEA (503 мг) в THF (6 мл) перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=3/1) с получением 2-(третбутил)-6-хлор-7-((3-фторазетидин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (550 мг) в виде желтого геля. MS(ES+) m/z 347 (МН+).
Стадия 2. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((3-фторазетидин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазол (450 мг) растворяли в 1,4-диоксане (35 мл) и воде (7 мл). Добавляли конц. серную кислоту (1,2 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. После охлаждения, смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток обрабатывали водн. раствором NaOH (6M) до рН 12 на бане со льдом. Полученную смесь экстрагировали ЕА (4x~50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (333 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 281 (МН +).
Промежуточный продукт 89. ^)-6-Амино-3-хлор-2-((3-фторпирролидин-1-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-сульфонилхлорида (600 мг), (R)-3фторпирролидина (173 мг) и DIPEA (503 мг) перемешивали в THF (6 мл) при к.т. в течение 6 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7- 76 031477 ((3-фторпирролидин-1-ил)сульфонил)бензоУ]оксазола (344 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 361 (МН+).
Стадия 2. ^)-2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((3-фторпирролидин-1-ил)сульфонил)бензоИоксазол (290 мг) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (3 мл). Добавляли конц. серную кислоту (0,8 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. После охлаждения, смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток обрабатывали водн. раствором NaOH (6M) до рН 12 на бане со льдом. Полученную смесь экстрагировали ЕА (4x~50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 295 (МН+).
Промежуточный продукт 90. 6-Амино-3-хлор-2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)сульфонил)фенол FJ F‘F ъ
О—S-О стадия 2
CI О
С' оА-о С| он nh2
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутнл)-6-хлорбензоИоксазол-7-сульфонилхлорида (616 мг) в THF (12 мл) добавляли DIPEA (1,0 мл). После охлаждения, порциями в течение 2 мин добавляли 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (287 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕА (4x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)сульфонил)бензо^] оксазола (410 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 379 (МН+).
Стадия 2. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)сульфонил)бензоИоксазол (410 мг) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (3 мл). Добавляли конц. серную кислоту (1,2 мл).
Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. После охлаждения, смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток обрабатывали водн. раствором NaOH (6M) до рН 12 на бане со льдом. Смесь экстрагировали ЕА (4x~50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (330 мг) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 313 (МН+).
Промежуточный продукт 91. 6-Амино-3-хлор-2-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-сульфонилхлорида (616 мг) в THF (20 мл) добавляли DIPEA (1,0 мл). После охлаждения до 0°С, порциями в течение 2 мин добавляли 4,4дифторпиперидина гидрохлорид (315 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил)бензоИоксазола (620 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 393 (МН+).
Стадия 2. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил)бензоУ]оксазол (620 мг) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (3 мл). Добавляли конц. серную кислоту (1,7 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. После охлаждения, смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток обрабатывали водн. раствором NaOH (6M) до рН 12 на бане со льдом. Смесь экстрагировали ЕА (3x~50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (500 мг) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 327 (МН+).
Промежуточный продукт 92. 6-Аамино-3-хлор-2-(пирролидин-1-илсульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору TEA (0,6 мл) и пирролидина (142 мг) в THF (10 мл) при к.т. малыми порциями добавляли 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоУ]оксазол-7-сульфонилхлорид (616 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пирролидин-1-илсульфонил)бензоИоксазола (600 мг) в
- 77 031477 виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 343 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пирролидин-1-илсульфонил)бензо[й]оксазола (520 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли HCl (37%, 6 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при 100°С. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,45-3,39 (м, 4Н), 1,96-1,91 (м, 4Н); MS(ES+) m/z 277 (МН+).
Промежуточный продукт 93. 6-Амино-3-хлор-2-((5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил) сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору TEA (0,7 мл) и 5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразина (200 мг) в THF (10 мл) при к.т. малыми порциями добавляли 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-сульфонилхлорид (500 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)сульфонил)бензо[0]оксазола (562 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 395 (МН+).
Стадия 2. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)сульфонил) бензо [0]оксазол (520 мг) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл). Добавляли конц. раствор HCl (2,4 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч с получением коричневого раствора. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток обрабатывали нас. раствором NaHCO3 до рН 8 на бане со льдом. Смесь экстрагировали DCM (5x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (32 0 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 329 (МН+).
Промежуточный продукт 94. 6-Амино-3-хлор-2-(морфолиносульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору TEA (0,5 мл) и морфолина (113 мг) в THF (10 мл) при к.т. малыми порциями добавляли 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-сульфонилхлорид (400 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением 2(трет-бутил)-6-хлор-7-(морфолиносульфонил)бензо[0]оксазола (370 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 359 (МН+).
Стадия 2. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-(морфолиносульфонил)бензо[0]оксазол (540 мг) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (3 мл). Добавляли конц. серную кислоту (1,6 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. После охлаждения, смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток обрабатывали водн. раствором NaOH (6M) до рН 12 на бане со льдом. Смесь экстрагировали ЕА (4x~50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (440 мг) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 293 (МН+).
Промежуточный продукт 95. 6-Амино-3-хлор-2-((4-этилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)бензо[0]оксазола (промежуточный продукт 30, стадия 3, 0,8 г) и йодэтана (0,3 мл) в THF (25 мл) добавляли LiHMDS (1М в THF, 4,5 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl, a затем экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 2(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-этилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо[0]оксазола (0,8 г). MS(ES+)
- 78 031477 m/z 386 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-этилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо ^оксазола (0,8 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10 мл) добавляли конц. H2SO4 (1,1 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 10-40% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг). MS(ES+) m/z 342 (MNa+).
Промежуточный продукт 96. 3-Амино-6-хлор-^№диэтил-2-гидроксибензолсульфонамид и
О_£_О стадия 2
CI о *
N ' ci o=s=o d стадия 1 ci
N \
'' 'Ν 'o=s=o
Cl OH
nh2
Стадия 1. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорида (400 мг), TEA (263 мг) и диэтиламина (114 мг) перемешивали в THF (6 мл) при к.т. в течение 6 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-Н^диэтилбензо^]оксазол-7-сульфонамида (263 мг) в виде масла. MS(ES+) m/z 345 (МН+).
Стадия 2. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-Н^диэтилбензо^]оксазол-7-сульфонамид (300 мг) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (3 мл). Добавляли конц. серную кислоту (0,8 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем обрабатывали водн. раствором NaOH (6M) до рН 12 на бане со льдом. Смесь экстрагировали ЕА (4x~50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=6/1) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг) в виде белого масла. MS(ES+) m/z 279 (МН+).
Промежуточный продукт 97. ^)-6-Амино-3-хлор-2-((1-метоксипропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору ^)-1-метоксипропан-2-ола (5,4 г) и TEA (12,1 г) в THF (20 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (8,3 г). Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Полученный раствор вливали в воду и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением ^)-1-метоксипропан-2-илметансульфоната (10,8 г) в виде светло-желтой жидкости. ‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ м.д. 4,86-4,90 (м, 1Н), 3,46-3,53 (м, 2Н), 3,39 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,5 Гц, 3H).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (5,0 г) и (S)-1метоксипропан-2-илметансульфоната (3,2 г) в DMF (25 мл) при к.т. добавляли K2CO3 (2,6 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Полученный раствор вливали в воду со льдом (50 мл) и экстрагировали ЕА (4x30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (8 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/30) с получением ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1метоксипропан-2-ил)тио)бензо^]оксазола (4,1 г) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 314 (МН+).
Стадия 3. К раствору ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-метоксипропан-2-ил)тио)бензо^]оксазола (4,0 г) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли mCPBA (8,8 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Раствор нейтрализовали добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x80 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-метоксипропан-2ил)сульфонил)бензо^]оксазола (4,0 г) в виде бесцветной жидкости. MS(ES+) m/z 346 (МН+).
Стадия 4. К раствору водн. серной кислоты (65%, 0,6 мл) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли (R)-2(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-метоксипропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазол (2,0 г). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Добавляли холодную воду (50 мл). Раствор нейтрализовали добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г) в виде темного твердого вещества. MS(ES+) m/z 280 (МН+).
Промежуточный продукт 98. 4-Амино-2-((2-фторпропан-2-ил)сульфонил)-3-гидроксибензонитрил
- 79 031477
Стадия 1. Суспензию цианида меди (I) (2,5 г) в NMP (10 мл) нагревали до 200°С. Добавляли раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-фторпропан-2-ил)сульфонил)бензоЩоксазола (промежуточный продукт 20, стадия 3, 1,2 г) в NMP (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 200°С в течение 2 ч. После охлаждения, смесь разбавляли ЕА (150 мл), а затем промывали гидроксидом аммония (2x100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=6/1) с получением 2-(третбутил)-7-((2-фторпропан-2-ил)сульфонил)бензоЩ оксазол-6-карбонитрила (220 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 1,86 (с, 3H), 1,81 (с, 3H), 1,54 (с, 8Н); MS(ES+) m/z 342 (MNH4+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-7-((2-фторпропан-2-ил)сульфонил)бензоЩоксазол-6-карбонитрила (510 мг) в этаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли NaOH (126 мг). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли до рН=6 добавлением водн. раствора лимонной кислоты и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением №(4-циано-3-((2-фторпропан-2ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)пиваламида (530 мг). MS(ES+) m/z 343 (МН+).
Стадия 3. К раствору №(4-циано-3-((2-фторпропан-2-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)пиваламида (330 мг) в THF (25 мл) добавляли DMAP (11,8 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (421 мг). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения, добавляли гидразин-^O (241 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученный раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-50% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил (4-циано-3-((2-фторпропан-2-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил) карбамата (230 мг). MS(ES+) m/z 359 (МН+).
Стадия 4. К раствору трет-бутил(4-циано-3-((2-фторпропан-2-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил) карбамата (0,2 г) в DCM (10 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. После концентрирования в условиях пониженного давления, остаток разбавляли водой (50 мл), подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (130 мг). MS(ES+) m/z 259 (МН+).
Промежуточный продукт 99. 6-Амино-3-хлор-2-((цис-3-этоксициклобутил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоЩоксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанола (промежуточный продукт 28, стадия 3, 52 0 мг) в THF (50 мл) при 0°С добавляли NaH (73 мг). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли йодэтан (0,2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl, а затем экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=4/13/2) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((цис-3-этоксициклобутил)сульфонил)-бензоЩоксазола (100 мг). MS(ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((цис-3-этоксициклобутил)сульфонил) бензо^оксазола (100 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли конц. раствор HCl (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение ночи. Раствор охлаждали до к.т. и очищали методом хроматографии с обращенной фазой (элюирование ACN и водой) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг). MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Промежуточный продукт 100. 6-Амино-3-хлор-2-((1-этокси-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоЩоксазол-7-ил)сульфонил)-2-метилпропан-1ола (промежуточный продукт 17, стадия 3, 2,0 г) и йодэтана (1,8 г) в THF (15 мл) при 0°С добавляли NaH
- 80 031477 (0,7 г). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 4 ч, а затем гасили добавлением МеОН (5 мл). Полученную смесь концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-этокси-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)бензо|^]оксазола (2,0 г). MS(ES+) m/z 374 (МН+).
Стадия 2. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-этокси-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)бензоИ оксазола (2,0 г) в 1,4-диоксане (20 мл) и водн. растворе HCl (37%, 20 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали. Значение рН корректировали до рН 8. Полученную смесь очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (620 мг). MS(ES+) m/z 308 (МН+).
Промежуточный продукт 101. цис-6-Амино-3-хлор-2-((3-(диметиламино)циклопентил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К раствору циклопент-2-енона (0,5 г) в хлороформе (30 мл) добавляли 2-(трет-бутил)-6хлорбензо|^]оксазол-7-тиол (1,3 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли диэтиловый эфир (50 мл). Смесь промывали водн. раствором NaOH (5%, 2x20 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо|^]оксазол-7-ил)тио)циклопентанона (1,4 г) в виде светло-желтого геля. MS(ES+) m/z 324 (МН+).
Стадия 2. К раствору 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклопентанона (1,4 г) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (1,6 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем промывали нас. раствором K2CO3 (2x10 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=2/1) с получением 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7ил)сульфонил) циклопентанона (800 мг) в виде бесцветного геля. MS(ES+) m/z 356 (МН+).
Стадия 3. К раствору 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентанона (6,8 г) в THF (6 мл) при -78°С шприцем медленно добавляли L-селектрид (1М в THF, 34,4 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота при -78°С в течение 2 ч. Смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 18 ч. Осторожно добавляли воду (5 мл). Значение рН корректировали до рН 6 добавлением водн. раствора HCl (4М). Полученную смесь экстрагировали ЕА (2x15 мл). Органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=3/2) с получением транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентанола (5,0 г) в виде бесцветного геля. MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 4. К раствору транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо|^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентанола (1,0 г), изоиндолин-1,3-диона (0,5 г) и трифенилфосфин (1,1 г) в THF при 0°С добавляли DIAD (1,1 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=40/1) с получением 2-(цис-3-((2-(трет-бутил)-6- хлорбензо^]оксазол-7ил)сульфонил)циклопентил)изоиндолин-1,3-диона (1,1 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 487 (МН+).
Стадия 5. 2-(цис-3-((2-(трет-Бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентил)изоиндолин-1,3-дион (900 мг) растворяли в абсолютном этаноле (12 мл) и THF (12 мл), а затем осторожно добавляли гидразин (98% в воде, 69 мг). Затем, колбу нагревали до 80°С в течение 18 ч. После охлаждения до
k. т., полученное твердое вещество фильтровали. Фильтрат добавляли к раствору HCl (4М в 1,4-диоксане, l, 9 мл), а затем перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток промывали Et2O (3x3 мл) с получением цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол7-ил)сульфонил)циклопентанамина гидрохлорида (275 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 357 (МН+).
Стадия 6. К перемешанному раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентанамина гидрохлорида (265 мг), уксусной кислоты (0,04 мл) и формальдегида (0,5 мл) в DMF (8 мл) при 0°С добавляли триацетоксиборгидрид натрия (157 мг). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 (75 мл). Смесь экстрагировали ЕА (5x55 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над
- 81 031477
MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование MeOH/DCM=1/20) с получением цис-3-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо[б]оксазол-7-ил)сульфонил)-^№диметилциклопентанамина (80 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 385 (МН+).
Стадия 7. цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[б]оксазол-7-ил)сульфонил)-Х^-диметилциклопентанамин (91 мг) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл). Добавляли конц. серную кислоту (0,2 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до к.т., смесь концентрировали в условиях вакуума. Добавляли водн. раствор NaOH (6M) до рН 12 на бане со льдом. Смесь экстрагировали ЕА (4x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (77 мг) в виде масла. MS(ES ) m/z 319 (МН ).
Промежуточный продукт 102. (±)-цис-6-Амино-3-хлор-2-((2-(диметиламино)циклопентил)сульфонил)фенол
стадияД
стадия^ i О стадия 3 но
CI
Стадия 1. К предварительно охлажденному раствору формальдегида (25,5 мл) и муравьиной кислоты (25,5 мл) добавляли (±)-транс-2-аминоциклопентанола гидрохлорид (1,2 г). Раствор нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения, добавляли водн. раствор HCl (6М, 50 мл). Раствор затем концентрировали для удаления избытка формальдегида и муравьиной кислоты. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывали из ЕА и этанола. Остаток обрабатывали водн. раствором NaOH, экстрагировали эфиром, сушили над K2CO3 и концентрировали с получением (±)-транс-2-(диметиламино)циклопентанола (874 мг) в виде светло-желтого масла. Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 4,06 (дд, J=12,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 2,44-2,52 (м, 1Н), 2,29 (с, 6Н), 1,41-1,98 (м, 6Н); MS(ES+) m/z 130 (МН+).
Стадия 2. К раствору (±)-транс-2-(диметиламино)циклопентанола (874 мг) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (3,4 мл) и метансульфонилхлорид (0,8 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Добавляли воду. Смесь экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением (±)-транс-2-(диметиламино)циклопентилметансульфоната (884 мг) в виде краснокоричневой вязкой жидкости. Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4,15 (дт, J=7,4, 4,5 Гц, 1Н), 2,87 (тд, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 2,30 (д, J=5,8 Гц, 9Н), 2,16 (дд, J=13,8, 8,4 Гц, 1Н), 1,98-1,92 (м, 2Н), 1,79-1,84 (м, 1Н), 1,671,73 (м, 1Н), 1,47-1,56 (м, 1Н).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[б]оксазол-7-тиола (824 мг) в DMF (20 мл) добавляли K2CO3 (589 мг) и (±)-транс-2-(диметиламино)циклопентилметансульфонат (884 мг). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Добавляли ЕА (20 мл). Смесь промывали солевым раствором (3x10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (С18, подвижная фаза 0,01% CF3COOH/H2O, CH3OH, 30 мл/мин)(5%~50%, 5 мин; 50~50%, 10 мин; 50%~95%, 5 мин; 95%~95%, 1 мин) с получением (±)-цис-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[б]оксазол-7-ил)тио)-Х,№диметилциклопентанамина (1,3 г) в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=7,1, 4,0 Гц, 1Н), 3,21 (д, J=4,8
Стадия 4. К раствору (±)-цис-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[б]оксазол-7-ил)тио)-Х,№диметилциклопентанамина (320 мг) в DCM (10 мл) добавляли mCPBA (313 мг) и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (207 мг). Смесь перемешивали при 18°С в течение 2 суток. Смесь гасили добавлением водн. раствора Na2S2O3 и водн. раствора NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали DCM (3x4 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование DCM/MeOH=10/1) с получением (±)-цис-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[б]оксазол-7-ил)сульфонил)-^№ диметилциклопентанамина (145 мг) в виде пурпурного масла. Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,12 (дд, J=14,3, 7,1 Гц, 1Н), 3,68 (с, 1Н), 2,24 (д, J=19,5 Гц, 6Н), 2,05 (с, 2Н), 1,93 (с, 2Н), 1,79 (с, 2Н), 1,52 (с, 9Н); MS(ES+) m/z 385 (МН+).
Стадия 5. К раствору (±)-цис-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[б]оксазол-7-ил)сульфонил)-Н№диметилциклопентанамина (180 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли водн. раствор HCl (12М, 4 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч, а затем концентрировали. Добавляли водн. раствор NaHCO3 до рН 7. Полученную смесь экстрагировали DCM (3x2 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (130 мг) в виде коричневого
- 82 031477 масла. ’Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,20 (д, J=16,7 Гц, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 1,97-2,06 (м, 3h), 1,79 (д, J=6,3 Гц, 3H); MS(ES+) m/z 319 (МН+).
Промежуточный продукт 103. 6-Амино-3-хлор-2-(((1з,4з)-4-(диметиламино)циклогексил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К перемешанной смеси (1г,4г)-4-аминоциклогексанола (3,0 г) и DIPEA (5,0 мл) в DCM (100 мл) медленно добавляли Вос2О (6,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением трет-бутил ((1г,4г)-4гидроксициклогексил)карбамата (5,7 г) в виде розового твердого вещества. MS(ES+) m/z 160 (M-tBu+H+H+).
Стадия 2. К перемешанному раствору трет-бутил((1г,4г)-4-гидроксициклогексил) карбамата (5,0 г) и DIPEA (6,1 мл) в DCM (80 мл) при 0°С медленно добавляли метансульфонилхлорид (2,4 мл). Реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 1 часа. Раствор гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 (60 мл). Смесь экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (1г,4г)-4((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексилметансульфоната (8,4 г) в виде желтого твердого вещества. ’Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4,62 (м, 1Н), 3,47 (с, 1Н), 2,71 (с, 3H), 2,11 (м, 4Н), 1,68 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,25 (м, 2Н).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (3,1 г) и (1г,4г)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексилметансульфоната (3,7 г) в DMF (80 мл) при к.т. добавляли K2CO3 (3,5 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор объединяли с другой партией продукта, полученной с использованием (1г,4г)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино) циклогексилметансульфоната (293 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь вливали в воду со льдом (400 мл) и экстрагировали ЕА (4x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением трет-бутил((18,48)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклогексил)карбамата (6,2 г) в виде коричневого масла. MS(ES+) m/z 383 (M-t-Bu+H+H+).
Стадия 4. К перемешанному раствору трет-бутил((18,48)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол7-ил)тио)циклогексил)карбамата (6,0 г) в DCM (100 мл) при 0°С добавляли раствор mCPBA (4,7 г) в DCM (80 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли нас. раствор Na2S2O3 и нас. раствор Na2CO3. Реакционную смесь экстрагировали DCM (4x100 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением трет-бутил((18,48)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил) циклогексил)карбамата (4,8 г) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 415 (M-t-Bu+H+H+).
Стадия 5: К перемешанному раствору трет-бутил((18,48)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол7-ил)сульфонил)циклогексил)карбамата (4,4 г) в DCM (25 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (7,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием трет-бутил((1з,4з)-4-((2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклогексил)карбамата (400 мг) в качестве исходного вещества. Смесь добавляли в воду со льдом (60 мл). Добавляли водн. раствор NaHCO3 до рН 8. Смесь экстрагировали DCM (3x35 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование MeOH/DCM=1/30) с получением (18,4з)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоУ]оксазол7-ил)сульфонил)циклогексанамина (2,5 г) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 371 (МН+).
Стадия 6. К перемешанному раствору (18,4з)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-ил) сульфонил)циклогексанамина (2,0 г), уксусной кислоты (0,3 мл) и формальдегида (4,0 мл) в метаноле (40 мл) при 0°С добавляли цианборгидрид натрия (0,5 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 (75 мл). Смесь объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием (18,48)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7ил)сульфонил)циклогексанамина (500 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь экстрагировали ЕА (5x55 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над
- 83 031477
MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование MeOH/DCM=1/20) с получением (^^)-4-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-№,№ диметилциклогексанамина (1,8 г) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 399 (МН+).
Стадия 7. Смесь (^^)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[й]оксазол-7-ил)сульфонил)-Н№диметилциклогексанамина (1,6 г) и конц. HCl (10 мл) в 1,4-диоксане (40 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием (1s,4s)-4((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[й]оксазол-7-ил)сульфонил)-М^-диметилциклогексанамина (200 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли нас. раствор NaHCO3 (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (5x35 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование MeOH/DCM=1/10) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц,
DMSO-d6) δ м.д. 6,84 (м, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 2,17 (с, 6Н), 2,03 (м, 3H), 1,90 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н); MS(ES+) m/z 333 (МН+).
Промежуточный продукт 104. 6-Амино-3-хлор-2-((транс-3-((диметиламино)метил)циклобутил) сульфонил)фенол
Стадия 1. Смесь 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (10,0 г), МеОН (3,6 мл), DMAP (1,1 г) и
EDC (25,2 г) в DCM (100 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь промывали водой (8x200 мл). Объединенные водные фазы экстрагировали DCM (3x300 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали до метил 3-оксоциклобутанкарбоксилата (10,0 г).
Стадия 2. К раствору метил 3-оксоциклобутанкарбоксилата (5,0 г) в метаноле (30 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (1,5 г). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, а затем гасили до бавлением раствора NH4Cl (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x150 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали с получением цис-метил-3-гидроксициклобутанкарбоксилата (4,3 г).
Стадия 3. К раствору цис-метил-3-гидроксициклобутанкарбоксилата (4,3 г) и TEA (9,2 мл) в DCM (40 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (4,5 г). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды (100 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением цис-метил-3((метилсульфонил)окси)циклобутанкарбоксилата (6,0 г).
Стадия 4. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (5,2 г), цис-метил-3-((метилсульфонил)окси)циклобутанкарбоксилата (4,9 г) и Cs2CO3 (7,0 г) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом MDAP с получением транс-метил-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклобутанкарбоксилата (2,0 г).
Стадия 5. К раствору транс-метил-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклобутанкарбоксилата (2,0 г) в дихлорметане (DCM) (20 мл) при 0°С добавляли mCPBA (2,9 г). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь гасили добавлением водн. раствора Na2SO3 (50 мл), а затем экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водн. раствором NaOH (1M, 2x10 мл) и водой (50 мл), сушили, фильтровали и концентрировали с получением трансметил-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-циклобутанкарбоксилата (1,1 г). MS(ES+) m/z 386 (МН+).
Стадия 6. К смеси LiAlH4 (79 мг) в THF (8 мл) добавляли раствор транс-метил-3-((2-(трет-бутил)-6хлорбензоИоксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанкарбоксилата (400 мг) в THF (4 мл). Затем, смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 30 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (3 мл). Органическую фазу фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=2/1) с получением (транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо Иоксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил) метанола (300 мг). MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 7. К раствору (транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)
- 84 031477 метанола (200 мг) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли перйодинан Десс-Мартина (474 мг). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 18 ч. Полученную смесь фильтровали и концентрировали с получением транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-циклобутанкарбальдегида (200 мг). MS(ES+) m/z 356 (МН+).
Стадия 8. Смесь транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанкарбальдегида (200 мг) и диметиламина (307 мг) в DCM (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг). Смесь перемешивали при 30°С на воздухе в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением 1-(транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7ил)сульфонил)циклобутил)-П/П-диметилметанамина (200 мг). MS(ES+) m/z 385 (МН+).
Стадия 9. Смесь 1-(транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)^№диметилметанамина (200 мг) и конц. HCl (0,4 мл) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли. Значение рН корректировали до рН 8-9. Полученную смесь очищали методом препаративной TLC (DCM/MeOH=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг). MS(ES+) m/z 319 (MH+).
Промежуточный продукт 105. 6-Амино-3-хлор-2-(((18,3Б)-3-((диметиламино)метил)циклобутил) сульфонил)фенол
Стадия 1. Смесь (1г,3г)-3-(аминометил)циклобутанола (900 мг), Boc2O (2,1 мл) и DIEA (3,9 мл) в этаноле (45 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием (1г,3г)-3-(аминометил) циклобутанола (100 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, сушили в условиях вакуума с получением трет-бутил(((1г,3г)-3-гидроксициклобутил)метил)-карбамата (2,0 г) в виде бесцветного масла. MS(ES+) m/z 146 (M-t-Bu+H+H+).
Стадия 2. К перемешанному раствору трет-бутил(((1г,3г)-3-гидроксициклобутил)метил)карбамата (1,8 г) и DIEA (2,3 мл) в DCM (80 мл) при 0°С медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,9 мл). После добавления, реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 1 ч. Раствор гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 (60 мл). Смесь объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием трет-бутил(((1г,3г)-3-гидроксициклобутил) метил) карбамата (100 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением (1г,3г)-3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)циклобутилметансульфоната (3,3 г) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 224 (M-t-Bu+H+H+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (2,6 г) и (1г,3г)-3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)-метил)циклобутилметансульфоната (3,0 г) в DMF (30 мл) при к.т. добавляли K2CO3 (3,0 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием (1г,3г)-3-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил) циклобутилметансульфоната (300 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь вливали в воду со льдом (200 мл) и экстрагировали ЕА (4x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением трет-бутил(((18,3з)-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклобутил)метил) карбамата (5,0 г) в виде коричневого масла. MS(ES+) m/z 369 (M-t-Bu+H+H+).
Стадия 4. К перемешанному раствору трет-бутил(((18,3з)-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол7-ил)тио)циклобутил)-метил) карбамата (4,5 г) в DCM (100 мл) при 0°С в течение 10 мин добавляли раствор mCPBA (3,7 г) в DCM (50 мл). После добавления, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли водн. раствор Na2S2O3 и водн. раствор Na2CO3. Реакционную смесь объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием трет-бутил(((18,3Б)-3-((2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклобутил)метил)карбамата (500 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь экстрагировали DCM (4x80 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали мето- 85 031477 дом колоночной хроматографии (элюирование ЕА/РЕ=1/5) с получением трет-бутил(((Н^)-3-((2-(третбутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)метил)карбамата (2,2 г) в виде белого твердого вещества. MS(ES) m/z 401 (M-t-BuHH).
Стадия 5. К перемешанному раствору трет-бутил(((Н^)-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол7-ил)сульфонил)циклобутил)метил)карбамата (1,8 г) в DCM (30 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл). После добавления, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием трет-бутил (((1s,3s)-3 -((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо [0]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)метил) карбамата (350 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. К остатку добавляли воду со льдом (100 мл). Добавляли NaHCO3 для корректировки до рН 7-8. Смесь экстрагировали ЕА (3x35 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением ((Н^)-3-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо[0]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)метанамина (2,0 г) в виде желтого твердого вещества. MS(ES) m/z 357 (МН).
Стадия 6. К перемешанному раствору ((Н^)-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)-метанамина (1,9 г) и формальдегида (1,4 мл) в метаноле (30 мл) при 0°С порциями добавляли цианборгидрид натрия (0,4 г). После добавления, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь гасили добавлением NaHCO3, а затем объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием ((Н^)-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)метанамина (150 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь экстрагировали ЕА (4x40 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением l-((1s,3s)-3-((2(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)-Х^-диметилметанамина (2,2 г) в виде желтого твердого вещества. MS(ES) m/z 385 (МН).
Стадия 7. Смесь 1-((Н^)-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)Н^диметилметанамина (2,2 г) и конц. раствора HCl (6 мл) в 1,4-диоксане (30 мл) нагревали 90°С в течение ночи. После охлаждения, добавляли воду со льдом (40 мл). Значение рН смеси корректировали до рН=8 добавлением нас. раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали ЕА (6x30 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование метанол/DCM=1/10) с получением указанного в заголовке соединения (375 мг) в виде серого твердого вещества. MS(ES) m/z 319 (МН).
Промежуточный продукт 106. 6-Амино-3-хлор-2-((транс-3-(диметиламино)циклобутил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-ил)сульфонил) циклобутилметансульфоната (промежуточный продукт 36, стадия 1, 200 мг) и диметиламина гидрохлорида (77 мг) в DMF (3 мл) при к.т. добавляли карбонат калия (262 мг). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч, а затем объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутилметансульфоната (200 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь разбавляли ЕА (50 мл). Органическую фазу промывали водой (2x20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-ил)сульфонил)-Х^-диметилциклобутанамина (250 мг) в виде коричневого масла. MS(ES) m/z 371 (МН).
Стадия 2. К раствору транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[0]оксазол-7-ил)сульфонил)-Н^диметилциклобутанамина (550 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10 мл) при к.т. добавляли водн. раствор HCl (35%, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч, а затем объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием транс-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо [0]оксазол-7-ил)сульфонил)-Х^-диметилциклобутанамина (400 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь концентрировали. Остаток растворяли в МеОН. Добавляли водн. раствор NaHCO3 до рН 8. Смесь концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование DCM/MeOH=50/1) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг) в виде черного масла. MS(ES ) m/z 305 (МН ).
Промежуточный продукт 107. 6-Амино-3-хлор-2-((1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенола трифторуксуснокислая соль
- 86 031477
Стадия 1. 2-Хлор-№^-диметилэтанамина гидрохлорид (1,6 г) при к.т. добавляли к раствору 2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (2,6 г) и карбоната калия (4,1 г) в ацетонитриле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Растворитель удаляли. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=8/1-1/1) с получением 2-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)-№,№диметилэтанамина (1,5 г) в виде коричневого масла. MS(ES+) m/z 313 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)-№,№диметилэтанамина (800 мг) в TFA (10 мл) при 0°С добавляли Н2О2 (30%, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционный раствор объединяли с двумя другими партиями продукта той же реакции, полученными с использованием 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо|Д]оксазол-7-ил)тио)-№^-диметилэтанамина (100 мг и 300 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь гасили добавлением водн. раствора NaOH (10%) до рН=8. Добавляли води. Na2S2O3. Смесь экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-№^-диметилэтанамина (500 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 345 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоУ]оксазол-7-ил)сульфонил)-№,№диметилэтанамина (500 мг) в THF (50 мл) при -78°С по каплям добавляли LiHMDS (1М в THF, 4,4 мл). Спустя 1 час, по каплям добавляли йодметан (823 мг). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч, реакционную смесь гасили добавлением нас. раствора NH4Cl (30 мл). Смесь экстрагировали ЕА (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоУ]оксазол-7-ил)сульфонил)-№^,2-триметилпропан-1-амина (400 мг) в виде коричневого масла. MS(ES+) m/z 373 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоУ]оксазол-7-ил)сульфонил)-№,Н2-триметилпропан-1-амина (300 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (2 мл) при к.т. добавляли водн. раствор HCl (35%, 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч, а затем концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (170 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 307 (МН+).
Промежуточный продукт 108. 6-Амино-3-хлор-2-((2-(диметиламино)-1,1-дифторэтил)сульфонил)фенола трифторуксуснокислая соль
Стадия 1. К раствору 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоУ]оксазол-7-ил)сульфонил)-№^-диметилэтанамина (0,8 г) в THF (20 мл) при -78°С по каплям добавляли LiHMDS (1М в THF, 7,0 мл). Спустя 1 ч, по каплям добавляли №фтор-№-(фенилсульфонил) бензолсульфонамид (1,8 г) в THF (5 мл). После перемешивания при -78°С в течение 1 часа, реакционную смесь гасили добавлением нас. раствора NH4Cl (30 мл). Смесь экстрагировали ЕА (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=15/1) с получением 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-2,2-дифторН^диметилэтанамина (600 мг) в виде коричневого масла. MS(ES+) m/z 381 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-ил)сульфонил)-2,2-дифтор-№^диметилэтанамина (600 мг) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (3 мл) при к.т. добавляли водн. раствор HCl (35%, 3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч, а затем объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-((2-(трет-бутил)-6хлорбензоУ]оксазол-7-ил)сульфонил)-2,2-дифтор-№^-диметилэтанамина (300 мг) в качестве исходного вещества. Объединенный раствор концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (390 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 307 (МН+).
Промежуточный продукт 109. 3-Амино-6-хлор-2-гидрокси-№^-диметилбензолсульфонамид
- 87 031477
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорида (250 мг) в THF (10 мл) добавляли TEA (0,3 мл). После охлаждения до 0°С, порциями в течение 2 мин добавляли диметиламина гидрохлорид (66 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением 2-(третбутил)-6-хлор-№,№диметилбензо^]оксазол-7-сульфонамида (140 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 317 (МН+).
Стадия 2. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-№,№диметилбензо|й]оксазол-7-сульфонамид (140 мг) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл). Добавляли конц. серную кислоту (0,5 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи с получением коричневого раствора. После охлаждения до к.т., смесь концентрировали в условиях пониженного давления, а затем обрабатывали водн. раствором NaOH (6M) до рН 10 на бане со льдом. Смесь экстрагировали ЕА (4x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (73 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 251 (МН+).
Промежуточный продукт 110. 6-Амино-3-хлор-2-(((^^^)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)сульфонил)фенола трифторуксуснокислая соль
Стадия 1. К раствору (^,3г^)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола (5,0 г) в этаноле (100 мл) добавляли TEA (11,0 мл) и Boc2O (10,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением (^,3г^)-трет-бутил 3-гидрокси-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (9,0 г).
Стадия 2. К раствору (^,3г^)-трет-бутил 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (9,0 г) в DCM (200 мл) добавляли TEA (11,0 мл) и MsCl (3,7 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем разбавляли водой (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением (1R,3r,5S)трет-бутил 3-((метилсульфонил)окси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (12,0 г).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (9,5 г) в DMF (150 мл) добавляли K2CO3 (10,9 г) и (^,3г^)-трет-бутил 3-((метилсульфонил)окси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат (12,0 г). Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. После охлаждения, добавляли воду. Смесь экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором. После концентрирования, остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением (^^^)-трет-бутил 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо ^]оксазол-7-ил)тио)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (10,2 г). MS(ES+) m/z 395 (M-t-Bu+H+H+).
Стадия 4. К раствору (1И^^)-трет-бутил 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (10,2 г) в DCM (200 мл) при 0°С добавляли mCPBA (12,7 г). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. раствора Na2S2O3. Смесь экстрагировали DCM (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором. После концентрирования, остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 10-30% ЕА в РЕ) с получением (^^^)-трет-бутил3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (5,0 г). MS(ES+) m/z 427 (M-t-Bu+H+H+).
Стадия 5. К раствору (1 НХ^)-трет-бутил 3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (5,0 г) в DCM (100 мл) добавляли TFA (8,0 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 7-((^^^)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илсульфонил)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо У]оксазола трифторуксуснокислой соли (5,0 г). MS(ES+) m/z 383 (МН+).
Стадия 6. К охлажденному (вода со льдом) раствору 7-((^^^)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илсульфонил)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазола трифторуксуснокислой соли (5,0 г), формальдегида (2,8 мл) и АсОН (0,6 мл) в DMF (50 мл) порциями добавляли натрия триацетоксиборгидрид (4,3 г). Реакционную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы
- 88 031477 промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((^^^)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)сульфонил)бензоИоксазола (3,7 г). MS(ES+) m/z 397 (МН+).
Стадия 7. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((^^^)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил) сульфонил)бензоИоксазола (3,7 г) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (100 мл) добавляли конц. раствор HCl (2,8 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой (кислые условия) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г). MS(ES+) m/z 331 (МН+).
Промежуточный продукт 111. 6-Амино-3-хлор-2-((4-метил-1^3-метилпиперидин-4-ил)сульфонил) фенола трифторуксуснокислая соль
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метилпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (промежуточный продукт 53, стадия 5, 0,8 г) в DMF (10 мл) добавляли Cs2CO3 (1,3 г) и ^3]метилпара-толуолсульфонат (промежуточный продукт 31, стадия 1, 0,6 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем разбавляли водой (50 мл). Смесь экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/вода (1/1, об./об.) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1^3-метил-метилпиперидин-4ил) сульфонил) бензо [d] оксазола (0,4 г). MS(ES+) m/z 388 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1^3-метил-метилпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо ^оксазола (0,4 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10 мл) добавляли конц. H2SO4 (0,6 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи и концентрировали. Остаток подщелачивали добавлением водн. раствора NH3-H2O, а затем очищали методом хроматографии с обращенной фазой (кислые условия) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг). MS(ES+) m/z 322 (МН+).
Промежуточный продукт 112. 6-Амино-3-хлор-2-((7-метил-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)сульфонил) фенола трифторуксуснокислая соль
Стадия 1. К раствору трет-бутил 2-гидрокси-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,9 г) и TEA (2,2 мл) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (1,1 г). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды (50 мл). Смесь экстрагировали DCM (3x200 мл). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением трет-бутил 2-((метилсульфонил)окси)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (2,4 г).
Стадия 2. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-тиола (2,2 г), трет-бутил 2-((метилсульфонил)окси)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (2,4 г) и Cs2CO3 (1,0 г) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч, а затем фильтровали. После концентрирования, остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=20/1) с получением трет-бутил 2-((2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (2,6 г). MS(ES+) m/z 409 (Mt-Bu+H+H+).
Стадия 3. К раствору трет-бутил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-ил)тио)-7-азаспиро [3.5]нонан-7-карбоксилата (2,4 г) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли mCPBA (2,4 г). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч, а затем гасили добавлением водн. раствора Na2SO3 (50 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенные органические фазы концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением трет-бутил 2-((2(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-7-азаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (2,3 г). MS(ES+) m/z 441 (M-t-Bu+H+H+).
Стадия 4. Раствор трет-бутил 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-ил)сульфонил)-7-азаспиро
- 89 031477 [3.5]нонан-7-карбоксилата (2,3 г) в МеОН/HCl (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали и сушили с получением 7-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-илсульфонил)-2-(трет-бутил)-6хлорбензо^оксазола гидрохлорида (1,4 г). MS(ES+) m/z 397 (МН+).
Стадия 5. Смесь 7-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-илсульфонил)-2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазола гидрохлорида (1,0 г) и формальдегида (0,7 мл) в DCM (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 30 мин. При 10°С добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,0 г). Реакционную смесь объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 7-(7-азаспиро[3.5]нонан-2-илсульфонил)-2(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазола гидрохлорида (200 мг) в качестве исходного вещества. Объединенную смесь очищали методом колоночной хроматографии (элюирование DCM/MeOH=10/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((7-метил-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,3 г). MS(ES+) m/z 411 (МН+).
Стадия 6. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((7-метил-7-азаспиро|3.5]нонан-2-ил)сульфонил)бензо У]оксазола (1,3 г) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (3 мл), и водн. раствор HCl (37%, 6 мл) перемешивали при 120°С в течение 18 ч, а затем концентрировали. Значение рН корректировали до рН 7-8 добавлением TEA. Полученную смесь очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (420 мг). MS(ES+) m/z 345 (МН+).
Промежуточный продукт 113. 6-Амино-3-хлор-2-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору TEA (0,8 мл) и 1-метилпиперазина (241 мг) в THF (10 мл) при к.т. порциями добавляли 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорид (618 мг). Смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование DCM/метанол=50/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (540 мг) в виде желтого твердого вещества. MS (ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (500 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли води, раствор серной кислоты (65%, 0,1 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения, добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора Na2CO3. Водный слой экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (310 мг) в виде темного твердого вещества. MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Промежуточный продукт 114. транс-6-Амино-3-хлор-2-((3-метоксициклопентил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К суспензии NaH (33 мг) в DMF (4 мл) при 0°С добавляли транс-3-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклопентанол (промежуточный продукт 101, стадия 3, 200 мг). После перемешивания при к.т. в течение 2 ч, при 0°С по каплям добавляли йодметан (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением транс-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метоксициклопентил) сульфонил)бензо^]оксазола (30 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 2. транс-2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((3-метоксициклопентил)сульфонил)бензо^]оксазол (30 мг) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл). Добавляли конц. раствор HCl (0,3 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч с получением коричневого раствора. Реакционную смесь охлаждали до к.т., а затем обрабатывали нас. раствором NaHCO3 до рН 8 на бане со льдом. Смесь экстрагировали DCM (5x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (25 мг) в виде коричневого геля. MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Промежуточный продукт 115. транс-6-Амино-3-хлор-2-((2-метоксициклопентил)сульфонил)фенол
- 90 031477
Стадия 1. К суспензии транс-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)циклопентанола (промежуточный продукт 38, стадия 1, 220 мг) в DMF (3 мл) при 0°С добавляли йодметан (0,1 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Одной порцией добавляли NaH (29 мг). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем оставляли нагреваться до к.т., и перемешивали в течение ночи. Добавляли холодную воду (10 мл), и экстрагировали полученную смесь DCM (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением транс-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-метоксициклопентил)тио)бензо^]оксазола (200 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 340 (МН+).
Стадия 2. К раствору транс-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-метоксициклопентил)тио)бензоИоксазола (220 мг) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (349 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 48 ч, а затем разбавляли DCM (20 мл). Смесь гасили добавлением нас. раствора Na2S2O3 (10 мл) и промывали водой (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=4/1) с получением транс-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-метоксициклопентил) сульфонил)бензо^]оксазола (200 мг) в виде бесцветного геля. MS(ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 3. транс-2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((2-метоксициклопентил)сульфонил)бензоИоксазол (200 мг) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл). Добавляли конц. раствор HCl (2,0 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч с получением коричневого раствора. После охлаждения, смесь обрабатывали нас. раствором NaHCO3 до рН 8 на бане со льдом, а затем экстрагировали DCM (5x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде коричневого геля. MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Промежуточный продукт 116. 6-Амино-3-хлор-2-(((3R,4S)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил) сульфонил)фенол
Стадия 1. Смесь (3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метилбензолсульфоната (промежуточный продукт 41, стадия 6, 5,0 г), 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоИоксазол-7-тиолята натрия (3,0 г) и Cs2CO3 (1,496 г) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 6 ч. После фильтрования, смесь концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением (3R,4S)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[d]оксазол-7-ил)тио)тетрагидро2Н-пиран-3-ола (1,1 г). MS(ES+) m/z 342 (МН+).
Стадия 2. Смесь гидрида натрия (0,4 г) в DMF (10 мл) перемешивали при 10°С в атмосфере азота в течение 10 мин. Добавляли (3R,4S)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо[d]оксазол-7-ил)тио)тетрагидро-2Нпиран-3-ол (1,0 г). Спустя 20 мин добавляли йодметан (1,2 г). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2x20 мл), сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6хлор-7-(((3R,4S)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тио)бензо[d]оксазола (900 мг). MS(ES+) m/z 356 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((3R,4S)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тио) бензо [d] оксазола (1,1 г) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли mCPBA (1,3 г). Смесь перемешивали при 10°С в течение 18 ч. После фильтрования, смесь промывали водн. раствором NaHSO3 (100 мл) и водн. раствором NaOH (1M, 100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали с получением 2-(третбутил)-6-хлор-7-(((3R,4S)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо[d]оксазола (1,0 г). MS(ES+) m/z 388 (МН+).
Стадия 4. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(((3R,4S)-3-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,0 г) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч, а затем концентрировали. Значение рН корректировали до рН 8-9. Полученную смесь очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (220 мг). MS(ES+) m/z 322 (МН+).
Промежуточный продукт 117. 6-Амино-3-хлор-2-((цис-3-метоксициклобутил)сульфонил)фенол он Ό л
Стадия 1. К раствору цис-3-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутанола (промежуточный продукт 28, стадия 3, 1,5 г) в THF (20 мл) добавляли NaH (0,2 г) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин, добавляли MeI (0,4 мл). Реакционную смесь медленно нагревали и пере
- 91 031477 мешивали при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции, смесь вливали в водн. раствор NH4Cl и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 20-40% ЕА в РЕ) с получением 2(трет-бутил)-6-хлор-7-((цис-3-метоксициклобутил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,7 г).
Стадия 2. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((цис-3-метоксициклобутил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,7 г) и конц. раствора H2SO4 (1,0 мл) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г). MS(ES+) m/z 292 (МН+).
Промежуточный продукт 118. (±)-транс-6-Амино-3-хлор-2-((2-метоксициклогексил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору (±)-транс-2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклогексанола (промежуточный продукт 33, стадия 2, 400 мг) в DMF (3 мл) при 0°С добавляли йодметан (0,2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. При 0°С одной порцией добавляли NaH (69 мг). Полученную смесь перемешивали при 0°С дополнительно в течение 1 ч. Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=4/1) с получением (±)-транс-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((2-метоксициклогексил)сульфонил)бензо^] оксазола (100 мг) в виде светло-желтого геля. MS(ES+) m/z 386 (МН+).
Стадия 2. (±)-транс-2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-((2-метоксициклогексил)сульфонил)бензо^]оксазол (100 мг) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл). Добавляли конц. раствор HCl (8 мкл). Смесь нагревали до 100°С в течение 2,5 ч с получением коричневого раствора. После охлаждения, смесь концентрировали в условиях пониженного давления, а затем обрабатывали нас. раствором NaHCO3 до рН 8 на бане со льдом. Смесь экстрагировали DCM (5x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде коричневого геля. MS(ES+) m/z 320 (МН+).
Промежуточный продукт 119. 6-Амино-3-хлор-2-((^^)-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенол.
Промежуточный продукт ил)сульфонил)фенол
120. 6-Амино-3-хлор-2-(((3R,4S)-4-метокситетрагидрофуран-3-
промежуточный продукт 119 промежуточный продукт 120
Стадия 1: К раствору ^)-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)тио)тетрагидрофуран-3ола (промежуточный продукт 34, стадия 6, 600 мг) и метилйодида (0,3 мл) в DMF (8 мл), перемешанному при 0°С, добавляли гидрид натрия (73 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением нас. раствора хлорида аммония. Добавляли ЕА (20 мл). Смесь промывали солевым раствором (3x20 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-(третбутил)-6-хлор-7-((^)-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)тио)бензо^]оксазола (626 мг) в виде жидкого масла. MS(ES+) m/z 342 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((^)-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)тио)бензо У]оксазола (626 мг) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли mCPBA (626 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. раствора Na2S2O3. Смесь экстрагировали ЕА (2x150 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 30-50% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((^)-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (684 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 374 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((^)-4-метокситетрагидрофуран-3-ил)сульфонил) бензоУ]оксазола (342 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли водн. раствор HCl (36%, 519 мг). После нагревания с обратным холодильником при 110°С в течение ночи, смесь концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой (элюирование 0-60% MeCN в Н2О (с 0,1% TFA)) с полу
- 92 031477 чением указанных в заголовке соединений (86 мг (промежуточный продукт 119) и 140 мг (промежуточный продукт 120)) в виде белых твердых веществ. Промежуточный продукт 119: MS(ES+) m/z 308 (МН+).
Промежуточный продукт 120. MS(ES+) m/z 308 (МН+).
Промежуточный продукт 121. 6-Амино-3-хлор-2-((транс-3-(метоксиметил)циклобутил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К смеси Nall (22 мг) в DMF (3 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли (транс-3-((2(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)циклобутил)метанол (промежуточный продукт 104, стадия 6, 200 мг). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли MeI (0,04 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем гасили добавлением воды (5 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((транс-3-(метоксиметил)циклобутил)сульфонил)бензо^]оксазола (60 мг). MS(ES+) m/z 372 (МН+).
Стадия 2. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((транс-3-(метоксиметил)циклобутил)сульфонил)бензо^] оксазола (60 мг) и водн. раствора НС1 (37%, 0,1 мл) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали. Значение рН корректировали до рН 8~9. Органическую фазу концентрировали и очищали методом препаративной 'П.С (элюирование РЕ/ЕА=3/1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг). MS(ES+) m/z 306 (МН+).
Промежуточный продукт 122. 6-Амино-3-хлор-2-((4-метоксипиперидин-1-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору TEA (0,7 мл) и 4-метоксипиперидина (187 мг) в Till· (10 мл) при к.т. порциями добавляли 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорид (500 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метоксипиперидин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (310 мг) в виде желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 387 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метоксипиперидин-1-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (391 мг) в воде (1 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) добавляли серную кислоту (1982 мг). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток очищали методом HPLC (С8, подвижная фаза 0,01% CF3COOH, СН3ОН, 30 мл/мин)(10%~55%, 5 мин; 55~55%, 6 мин; 40%~95%, 1 мин; 95%~95%, 1 мин) с получением указанного в заголовке соединения (272 мг) в виде белого твердого вещества. MS (ES+) m/z 321 (MI+).
Промежуточный продукт 123. 6-Амино-3-хлор-2-((1-метокси-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К смеси Nall (0,2 г) в Till· (15 мл) добавляли 2-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7ил)сульфонил)-2-метилпропан-1-ол (промежуточный продукт 17, стадия 3, 1,4 г). После перемешивания в течение 10 мин, добавляли MeI (0,3 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 2 ч, а затем гасили добавлением воды (10 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-метокси-2метилпропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,0 г). MS(ES+) m/z 360 (МН+).
Стадия 2. Раствор 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-метокси-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (900 мг) и водн. раствора НС1 (37%, 4,1 мл) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч, а затем концентрировали. Значение рН корректировали до рН 8, а затем очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг). MS(ES+) m/z 294 (МН+).
Промежуточный продукт 124. 6-Амино-3-хлор-2-((1-метоксипропан-2-ил)сульфонил)фенол
- 93 031477
Стадия 1. К раствору 1-метоксипропан-2-ола (4,2 г) в DCM (50 мл) добавляли TEA (7,1 г). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин, по каплям добавляли метансульфонилхлорид (6,9 г). Смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 1-метоксипропан-2-илметансульфоната (4,0 г).
Стадия 2. 1-Метоксипропан-2-илметансульфонат (1,0 г) при к.т. добавляли к раствору 2-(третбутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (1,5 г) и K2CO3 (1,6 г) в DMF (50 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения, смесь вливали в воду (100 мл), а затем экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=20/1) с получением 2-(трет-бутил)6-хлор-7-((1-метоксипропан-2-ил)тио)бензоИоксазола (1,1 г) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 314 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-метоксипропан-2-ил)тио)бензоИоксазола (3,0 г) в DCM (70 мл) при 0°С добавляли mCPBA (4,7 г). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, а затем гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. раствора Na2S2O3. Полученную смесь экстрагировали DCM (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1-4/1) с получением 2-(третбутил)-6-хлор-7-((1-метоксипропан-2-ил)сульфонил)бензоИоксазола (3,1 г) в виде желтого масла. MS(ES+) m/z 346 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-метоксипропан-2-ил)сульфонил)бензоИ оксазола (1,0 г) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (20 мл) добавляли водн. раствор HCl (12М, 25 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, а затем концентрировали. Остаток промывали РЕ с получением указанного в заголовке соединения (500 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 280 (МН+).
Промежуточный продукт 125. 6-Амино-3-хлор-2-((4-метокси-2-метилбутан-2-ил)сульфонил)фенол сУ о''
Стадия 1. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиола (6,0 г), 1-бром-3-метоксипропана (4,8 г) и Cs2CO3 (3,4 г) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=100/1) с получением 2(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метоксипропил)тио)бензоИ оксазола (6,4 г). MS(ES+) m/z 314 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метоксипропил)тио)бензоИоксазола (6,4 г) в DCM (60 мл) при 0°С добавляли mCPBA (10,4 г). Смесь перемешивали при 30°С в течение 18 ч, а затем фильтровали. Добавляли водн. раствор Na2SO3 (100 мл). Органическую фазу промывали водн. раствором NaOH (1M, 50 мл) и водой (2x100 мл), сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7((3-метоксипропил)сульфонил)-бензоИ оксазола (5,2 г). MS(ES+) m/z 346 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метоксипропил)сульфонил)бензоИоксазола (4,3 г) в THF (15 мл) при -70°С добавляли NaHMDS (1 М в THF, 62,2 мл). После перемешивания при -70°С в течение 30 мин, добавляли MeI (3,9 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин, а затем гасили добавлением водн. раствора NH4Cl (5 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕА (3x5 мл). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=10/1) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метокси-2-метилбутан-2-ил) сульфонил)бензо^]оксазола (4,0 г). MS(ES+) m/z 374 (МН+).
Стадия 4. Смесь 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метокси-2-метилбутан-2-ил)сульфонил)бензоИоксазола (1,0 г) и водн. раствора HCl (37%, 5 мл) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч, а затем концентрировали. Остаток объединяли с другой партией продукта той же реакции, полученной с использованием 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метокси-2-метилбутан-2-ил)сульфонил)бензоИоксазола (1,0 г) в качестве исходного вещества. Значение рН объединенной смеси корректировали до рН 8, а затем очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (260 мг). MS(ES+) m/z 308 (МН+).
Промежуточный продукт 126. 6-Амино-3-хлор-2-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил) фенол
- 94 031477
Стадия 1. Раствор трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (2,0 г) в ацетонитриле (50 мл) обрабатывали K2CO3 (4,5 г) и 1-бром-2-метоксиэтаном (1,6 г). Смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч. После охлаждения, смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 5% МеОН в DCM) с получением трет-бутил 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (2,4 г) в виде бесцветного масла. MS(ES+) m/z 245 (МН+).
Стадия 2. трет-Бутил 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (2,4 г) растворяли в HCl (4М в диоксане, 24 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 3 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Добавляли этанол. Растворитель упаривали. Добавляли этанол и эфир. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 1-(2-метоксиэтил)пиперазина гидрохлорида (1,8 г) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) δ м.д. 11,82 (с, 1Н), 9,90 (с, 2Н), 3,72-3,76 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,32-3,50 (м, 8Н), 3,29 (с, 3H); MS(ES+) m/z 145 (МН+).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-сульфонилхлорида (600 мг) в THF (20 мл) добавляли TEA (0,8 мл). После охлаждения до 0°С, в течение 2 мин порциями добавляли 1-(2метоксиэтил) пиперазина гидрохлорид (528 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=1/2) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензоУ]оксазола (465 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 416 (МН+).
Стадия 4. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)сульфонил)бензо У]оксазола (465 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли конц. раствор HCl (2,0 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч с получением коричневого раствора. После охлаждения, смесь концентрировали в условиях пониженного давления, а затем обрабатывали нас. раствором NaHCO3 до рН 8 на бане со льдом. Полученную смесь экстрагировали DCM (5x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (400 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 350 (МН+).
Промежуточный продукт 126. 6-Амино-3-хлор-2-(оксетан-3-илсульфонил)фенол стадия^ Н стаДия2 |__jA?. стаАия j стадия 5 стадия 4
Стадия 1. К суспензии оксетан-3-она (1,2 г) в THF (20 мл) добавляли NaBH4 (0,8 г). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, а затем гасили добавлением води, раствора NH4Cl (10 мл). Полученный раствор сушили над Na2SO4 в течение ночи. После фильтрования, растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением оксетан-3-ола (1,0 г).
Стадия 2. К охлажденному (вода со льдом) раствору оксетан-3-ола (1,0 г) в DCM (50 мл) добавляли TEA (3,8 мл). Затем, по каплям добавляли MsCl (1,6 мл). Полученную смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем, смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением оксетан-3-илметансульфоната (1,2 г).
Стадия 3. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензоУ]оксазол-7-тиолята натрия (2,0 г) и оксетан-3илметансульфоната (1,2 г) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (1,0 г). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения, смесь вливали в воду и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор7-(оксетан-3-илтио)бензоУ]оксазола (2,0 г). MS(ES+) m/z 298 (МН+).
Стадия 4. К охлажденному (вода со льдом) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(оксетан-3-илтио)бензо^]оксазола (10,0 г) в DCM (250 мл) добавляли mCPBA (15,9 г). После добавления, смесь медленно нагревали и перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. раствора Na2S2O3. Полученную смесь экстрагировали ЕА (2x200 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(оксетан-3-илсуль
фонш1)бензо|с1|оксазола (7,7 г). MS(ES+) m/z 330 (МН+).
Стадия 5. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(оксетан-3-илсульфонил)бензо^]оксазола (2,3 г) в 1,4-диоксане (25 мл) и воде (50 мл) добавляли конц. H2SO4 (3,7 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи, а затем концентрировали в условиях пониженного давления для удаления диоксана. Остаток подщелачивали до рН 8 добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г). MS(ES+) m/z 264 (МН+).
Промежуточный продукт 127. 6-Амино-3-хлор-2-((3-метилоксетан-3-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(оксетан-3-илсульфонил)бензо|^]оксазола (промежуточный продукт 126, стадия 4, 1,5 г) в THF (50 мл) при -78°С по каплям добавляли LiHMDS (l,0M в нгексане, 9,1 мл). Спустя 1 ч, по каплям добавляли раствор метилйодида (0,4 мл) в THF (8 мл). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь гасили добавлением воды (0,5 мл), а затем распределяли между нас. раствором NH4Cl и ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 1030% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метилоксетан-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (200 мг). MS(ES+) m/z 344 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метилоксетан-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,2 г) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (10 мл) по каплям добавляли конц. H2SO4 (0,3 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток подщелачивали добавлением водн. раствора NaHCO3 и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (70 мг). MS(ES+) m/z 278 (МН+).
Промежуточный продукт 128. 6-Амино-3-хлор-2-((3-фтороксетан-3-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(оксетан-3-илсульфонил)бензо|^]оксазола (промежуточный продукт 126, стадия 4, 1,5 г) в THF (50 мл) при -78°С по каплям добавляли LiHMDS (l,0M в нгексане, 9, 1 мл). Спустя 1 ч, по каплям добавляли раствор №фтор<№-(фенилсульфонил) бензолсульфонамида (1,4 г) в THF (8 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением воды (0,5 мл) и распределяли между нас. раствором NH4Cl и ЕА. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 10-30% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-фтороксетан-3-ил)сульфонил)бензо ^оксазола (0,5 г). MS(ES+) m/z 348 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-фтороксетан-3-ил)сульфонил)бензо|^]оксазола (0,5 г) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (10 мл) добавляли конц. H2SO4 (0,8 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи, а затем концентрировали. Полученную смесь подщелачивали добавлением водн. раствора NH3-H2O, а затем очищали методом хроматографии с обращенной фазой (кислые условия) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг).
Промежуточный продукт 129. 6-Амино-3-хлор-2-((3-^3-метил)тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил) фенол
Стадия 1. К охлажденному (сухой лед/этанол) раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((тетрагидрофуран3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (промежуточный продукт 29, стадия 3, 1,5 г) и [d^-метилпаратолуолсульфоната (промежуточный продукт 31, стадия 1, 1,2 г) в THF (15 мл) и НМРА (13,5 мл) по каплям добавляли LDA (2М в THF, 3,3 мл). После перемешивания в течение 10 мин, смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl при низкой температуре, а затем экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хрома
- 96 031477 тографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-^3-метил)тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (1,0 г). MS(ES+) m/z 361 (МН+).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-^3-метил)тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензо [d] оксазола (2,5 г) в этаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли гидроксид натрия (1,4 г). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, а затем концентрировали. Остаток растворяли в воде (50 мл), подкисляли до рН 6 добавлением водн. раствора лимонной кислоты и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением №(4-хлор-2-гидрокси-3-((3-^3метил)тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)пиваламида (2,5 г). MS(ES+) m/z 379 (МН4).
Стадия 3. К раствору №(4-хлор-2-гидрокси-3-((3-^3-метил) тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил) фенил) пиваламида (2,5 г) в THF (50 мл) добавляли DMAP (0,08 г) и Boc2O (3,1 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли гидразин·! 12O (1,6 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем разбавляли водой (50 мл). Раствор экстрагировали ЕА (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование 0-30% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((3-^3-метил) тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)карбамата (1,4 г). MS(ES+) m/z 417 (MNa+).
Стадия 4. К раствору трет-бутил(4-хлор-2-гидрокси-3-((3-^3-метил)тетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)карбамата (1,4 г) в DCM (20 мл) добавляли TFA (2,7 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем гасили осторожным добавлением водн. раствора NaHCO3. Раствор экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г). MS(ES+) m/z 295 (МН+).
Промежуточный продукт 130. ^)-6-Амино-3-хлор-2-((1-метоксипропан-2-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору ^)-1-метоксипропан-2-ола (5,4 г) и TEA (12,1 г) в THF (20 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (8,3 г). Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Раствор вливали в воду и экстрагировали ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали, сушили, фильтровали и концентрировали с получением ^)-1-метоксипропан-2-илметансульфоната (10,6 г) в виде светложелтого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 4,87-4,90 (м, 1Н), 3,42-3,55 (м, 2Н), 3,39 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,05 (д, J=1,4 Гц, 3H), 1,39 (дд, J=6,5, 1,5 Гц, 3H).
Стадия 2. К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (5,0 г) и (R)-1метоксипропан-2-илметансульфоната (3,2 г) в DMF (20 мл) при к.т. добавляли K2CO3 (2,6 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Раствор вливали в воду со льдом (50 мл) и экстрагировали ЕА (4x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (8 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=30/1) с получением ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1метоксипропан-2-ил)тио)бензо^]оксазола (4,0 г) в виде светло-желтой жидкости. MS(ES+) m/z 314 (МН+).
Стадия 3. К раствору ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((1-метоксипропан-2-ил)тио)бензо^]оксазола (4,0 г) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (8,8 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (2x80 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=5/1) с получением ^)-2-(трет-бутил)-6хлор-7-((1-метоксипропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (4,0 г) в виде бесцветной жидкости. MS(ES+) m/z 346 (МН+).
Стадия 4. К раствору серной кислоты (0,5 мл) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли ^)-2-(трет-бутил)-6хлор-7-((1-метоксипропан-2-ил)сульфонил)бензо^]оксазол (2,0 г). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Добавляли холодную воду (50 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г) в виде темного твердого вещества. MS (ES+) m/z 280 (МН+).
Подтверждающие соединения/Соединения
Способ 1.
Соединение 1. 1 -(4-Хлор-2-гидрокси-3-((1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенил)-3(циклопент-2-ен-1-ил)мочевина
- 97 031477
К раствору 6-амино-3-хлор-2-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)сульфонил)фенола (промежуточный продукт 12, 120 мг) в пиридине (5 мл) добавляли свежий раствор 3-изоцианатоциклопент-1-ена (промежуточный продукт 4, 0,08М в толуоле, 5 мл), и перемешивали полученную смесь при к.т. в течение ночи. Смесь гасили добавлением этанола (10 мл) и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом MDAP (кислые условия) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг); Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,35 (ушир.с, 1Н), 8,31 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,89-5,96 (м, 1Н), 5,66-5,75 (м, 1Н), 4,64-4,74 (м, 1Н), 2,162,45 (м, 3H), 1,63 (с, 6Н), 1,43-1,57 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 427 (МН+).
Способ 2.
Соединение 17. 1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(3-фтор-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил)мочевина
CI
К раствору 1-фтор-3-изоцианато-2-метилциклопент-1-ена (промежуточный продукт 7, 63 мг) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли 6-амино-3-хлор-2-(изопропилсульфонил)фенол (промежуточный про дукт 21, 111 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь очищали методом препаративной HPLC (C8, подвижная фаза 0,01% NH4HCO3/H2O, СН3ОН, 30 мл/мин)(10%~40%, 5 мин; 40~40%, 6 мин; 40%~95%, 1 мин; 95%~95%, 1 мин) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,18 (с, 2Н), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,06 (с, 1Н), 2,32 (т, J=14,6 Гц, 3H), 1,54 (с, 1Н), 1,53 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6Н); MS(ES+) m/z 391 (МН+).
Способ 3.
Соединение 107. 1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)фенил)-3(2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевина o=s=o
К раствору 2-метилциклопент-2-енамина дигидрохлорида (промежуточный продукт 3, стадия 3, 400 мг) и пиридина (0,6 мл) в DCM (5 мл) добавляли 4-нитрофенилкарбонохлоридат (391 мг). После перемешивания при к.т. в течение ночи, смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток повторно растворяли в DMF (5 мл). Описанную выше смесь добавляли к раствору пиридина (0,6 мл) и 6-амино-3-хлор-2-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)фенола (промежуточный продукт 30, 350 мг) в DMF (5 мл). После перемешивания при 80°С в течение 2 суток, смесь концентрировали и очищали методом MDAP с получением указанного в заголовке соединения (16 мг) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,29 (ушир.с, 1Н), 8,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,50 (ушир.с, 1Н), 4,47-4,60 (м, 1Н), 3,84 (дд, J=11,7, 4,1 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=11,5 Гц, 2Н), 2,10-2,35 (м, 3H), 2,04 (тд, J=12,4, 5,0 Гц, 2Н), 1,67 (с, 3H), 1,43-1,62 (м, 6Н); MS(ES+) m/z 429 (МН+).
Способ 4.
Соединение 45. (±)-транс-1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-((3-гидроксициклопентил)сульфонил)фенил)-3((Я)-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил)мочевина он
О=5=О
К раствору (±)-транс-6-амино-3-хлор-2-((3-гидроксициклопентил)сульфонил)фенола (промежуточный продукт 32, 100 мг) в DCM (1 мл) при 0°С добавляли (Я)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ен (промежуточный продукт 2, 80 мг) и пиридин (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 72 ч. Растворитель удаляли. Остаток очищали методом MDAP (элюирование 0,01% CF3COOH/H2O и СН3ОН) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг) в виде серого твердого вещества. 1НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,81 (с, 1Н), 8,35 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,10 (дд, J=18,7, 8,6 Гц, 2Н), 5,51 (с, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,53 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,22-4,13 (м, 2Н), 2,38-1,92 (м, 5Н), 1,81-1,72 (м, 3H), 1,67 (с, 3H), 1,64-1,45 (м, 2Н); MS(ES+) m/z 415 (МН+).
- 98 031477
Способ 5.
Соединение 53. 1 -(4-Хлор-3-(((1S,7aS)-гексагидро-1Н-пирролизин-1 -ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(^)-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил)мочевина
К раствору ^)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ена (промежуточный продукт 2, 58 мг) в пиридине (3 мл) при 0°С добавляли 6-амино-3-хлор-2-(((1S,7aS)-гексагидро-1Н-пирролизин-1-ил)сульфонил) фенол (промежуточный продукт 40, 100 мг). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной HPLC (подвижная фаза 0,01% TFA/H2O, CH3CN, 50 мл/мин)(10%~40%, 6 мин; 40%~60%, 6 мин; 60%~95%, 3 мин; 95%~95%, 3 мин) с получением неочищенного продукта (110 мг), который снова методом препаративной HPLC (подвижная фаза 0,01% NH4HCO3/H2O, CH3CN, 50 мл/мин)(10%~40%, 6 мин; 40%~60%, 6 мин; 60%~95%, 3 мин; 95%~95%, 3 мин) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 мг) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,59-8,26 (м, 2Н), 6,18-6,58 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,56-4,00 (м, 4Н), 2,10-2,31 (м, 5Н), 1,70-2,04 (м, 5Н), 1,64 (с, 3H), 1,39-1,59 (м, 2Н); MS(ES+) m/z 440 (МН+).
Следующие соединения (см. таблицу 1) получали с использованием методик, сходных с описанными для описанных выше соединений, из представленных исходных веществ.
Таблица 1
метилпропан-2(циклопент-2-ен-1)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3метилпропан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина бутилсульфонил)-4-хлор-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3((2-(пиридин-2-ил)пропан2-ил)сульфонил)фенил)-3(2-хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль (R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3-((2-(оксетан-3ил)пропан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина (R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3- ( (4-гидрокси-2тилбутан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина ( S)-1- ( 4-хлор-2-гидрокси3- ( (4-гидрокси-2тилбутан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((4-гидрокси-2тилбутан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2фторциклопент-2-ен-1ил)мочевина ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 ) δ м.д. 10,26 (ушир.с, 1Н), 8,36
(д, J=8, 8 Гц, 1Н) , 8,29 (с, 1Н), 7,36 (д, J=8, 8 Гц, 1Н) ,
7,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , 5,93-6,03 (м, 1Н), 4,67-4,80 (м,
1Н), 2,22-2,45 (м, ЗН) , 1,56-1,73 (м, 7Н); MS(ES+) m/z 461
(МН+) .
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 ) δ м.д. 10,43 (ушир.с, 1Н), 8,39
(д, J=8, 8 Гц, 1Н) , 8,19 (с, 1Н), 7,33 (Д, J=8,8 Гц, 1Н),
7,13 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 5,98 (ушир.с, 1Н), 4,74 (ушир.с,
1Н), 2,22-2,47 (м, ЗН) , 1,60-1,73 (м, 1Н), 1,34 (С, 9Н);
MS(ES+) m/z 407 (ΜΗ + )
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м ί. д. 9,99 (ушир.с, 1Н), 8,43 (д,
J=3,8 Гц, 1Н) , , 8,31 (д, J=8, 8 Гц , 1Н) , 7,97 (с, 1Н), 7,76-
7,83 (м, 1Н) , 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,38 (дд, J=7,3, 5,0
Гц, 1Н), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 6, 97 (Д, J=8,8 Гц, 1Н),
5,95-6,04 (м, 1Н), 4,67-4,78 (м, 1Н) , 2,23-2,46 (м, ЗН),
1,88 (с, 6Н) , 1,59-1,73 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 470 (МН+)
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 ) δ м.д. 10,31 (ушир.с,
8,43 (м, . 1Н), 8,01-8,18 (м, 1Н), . 7,01-7,21 (м,
6, 03 (м, . 1Н), 5,61-5,83 (м, 1Н), . 4,54-4,83 (м,
2,45 (м, . ЗН), 1,29-1,54 (м, 7Н) ; ·, MS(ES+) m/z 39:
- 99 031477
1- (4-хлор-З-( ( ил) мочевина метилпропан-23-((2-метил-1ил)мочевина метилпропан-2ил)мочевина метилпропан-2ил)мочевина
фторциклопент-2-ен-1ил)мочевина ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-IL(R)-1-(4-хлор-2-гидрокси(пирролидин-1-ил)пропан2-ил)сульфонил)фенил)-3(2-хлорциклопент-2-ен-1(R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3- ( (1-гидрокси-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1(S)-1-(4-хлор-2-гидрокси3- ( (1-гидрокси-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1фторпропан-2ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3(циклопент-2-ен-1ил)мочевина фторпропанил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3(изопропилсульфонил)фенил)-3-(З-хлор-2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3(изопропилсульфонил)фенил)-3-(циклопент-2-ен1-ил)мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3(изопропилсульфонил)(трифторметил)-циклопент2-ен-1-ил)мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3(изопропилсульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-11-(4-хлор-2-гидрокси-3(изопропилсульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-11-(4-хлор-2-гидрокси-3(изопропилсульфонил)-
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,12 (с, 1Н), 8,00 (д,
J=8,5 Гц, 1Н) , 7,37 (д, J=9,0 Гц, 1Н) , , 6,42-6,56 (м, , 1Н)
5,93-6,00 (м, 1Н), 4,62-4,81 (м, 1Н), 3,25-3,10 (м, 4Н) ,
2,18-2,45 (м,- 4Н), 1,91-2,02 (м, 4Н) , 1,54-1,71 (м,- 1Н) ,
1,42 (с, ЗН) , 1,41 (с, ЗН); MS(ES+) т/ z 47 6 (МН+)
(Д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н) , 6,! 58
5,15-5,21 (м, 1Н), 4,82-4,88 (м, 1Н ), 3,85-
2,44-2,66 (м, ЗН), 1,85-1,94 (м, 1Н ), 1,39
ЗН), 1,37 (д, J=6,9 Гц, ЗН); MS ( ES + ) m/z 427
ХН-ЯМР (4 00 МГц, DMSO-d6) δ М.д. 10,72 (с, 1Н), 8,32
J=8, 8 Гц, 1Н) , 8,18 (с, 1Н) , 7, 39 (д, J=8,4 Гц, . 1Н)
(д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,32 (с, 1Н) , 4,80-4,71 (м, 1Н) ,
3,84 (м, 1Н), 2,41-2,13 (м, ЗН) , 1,66-1,56 (м, 1Н) ,
(д, J=6,8 Гц, 6Н); MS(ES + ) т/ ζ 377 (МН+) .
- 100 031477
L-(4-хлор-2-гидрокси-3-
' (1-(пиридин-2-ил)этил)оульфонил)фенил)-3-((R)2-метилпиклопент-2-ен-1ил мочевины трифторуксуснокислая соль
1-(4-хлор-2-гидрокси-3; (1-(пиридин-2ил)этил)сульфонил)фенил)3- циклопент-2-ен-1ил мочевины трифторуксуснокислая соль
L-(4-хлор-2-гидрокси-3; (1-(пиридин-2ил)этил)сульфонил)фенил)3- 2-метилциклопент-2-ен1-ил мочевины трифторуксуснокислая соль
1-(4-хлор-2-гидрокси-3( (1-(пиридин-2ил)этил)сульфонил)фенил)3-(2-хлорциклопент-2-ен1-ил мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3DMSO-cL) о м.д.
( (1-(пиримидин-2(ушир.с, ил этил сульфонил фенил 3- R -2-метилциклопент1-(4-хлор-2-гидрокси-3( (1-(пиримидин-2ил)этил)сульфонил)фенил)3- циклопент-2-ен-1ил мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3' (1-(пиримидин-2ил)этил)сульфонил)фенил)3- 2-метилциклопент-2-енL-ил мочевины
1- (4-хлор-2-гидрокси-3; (1-(пиримидин-2ил этил сульфонил)фенил 3- (2-хлорциклопент-2-енL-ил мочевина
R -1- 4-циано-2гидрокси-3-((1,1,1трифтор-2-метилпропан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилпиклопент-2-ен-1ил мочевина
- 101 031477
1-(4-хлор-2-гидрокси-3Д.
8,44 (ушир.с, ил)мочевины ((1-(1-метил-1Н-имидазол2-ил)этил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1трифторуксуснокислая соль
1-(4-хлор-2-гидрокси-3((1-(1-метил-1Н-имидазол2-ил)этил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
1-(4-хлор-2-гидрокси-3((1-гидроксипропан-2ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-метилциклопент-2ен-1-ил)мочевина (S)-1-(4-хлор-З-((1,1дифторэтил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
дифторэтил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-( хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина (R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3-((З-гидрокси-1метилциклобутил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((3-метилтетрагидрофуран3-ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-хлорциклопент-2ен-1-ил)мочевина (R) -1- (4-хлор-2-гидрокси3- ( (4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1Н) , 7,61 (ушир.с,
1Н), 7,05-7,18 (м, 2Н) , 5,56-5,65 (м, 1Н) , 5,50-5,56
1Н), 4,49-4,59 (м, 1Н) , 3,77-3,85 (м, ЗН) , 2,11-2,39
ЗН), 1,63-1,73 (м, 6Н) , 1,48-1,63 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z
(МН+)
дифторэтил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3(циклопент-2-ен-1ил)мочевина (R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3- ( ( 4-d3метил)тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
Int 1 и
31, способ 1 ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,39 (с, 1Н), 8,41 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,96-6,01 (м, 1Н), 4,69-4,79 (м, 1Н), 3,84 (дд, J=ll,7, 4,4 Гц, 2Н), 3,49-3,54 (м, 2Н), 2,23-2,45 (м, ЗН), 2,03 (тд, J=12,5, 5,0 Гц, 2Н), 1,61-1,71 (м, 1Н), 1,59 (с, 1Н), 1,56 (с, 1Н); MS(ES+) m/z 452 (МН+) .
- 102 031477 (S)-1-(4-хлор-2-гидрокси3-((4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-ILил) мочевина
Int 5 и
30, способ 1
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)фенил)-3-(циклопент-2-ен1-ил)мочевина
Int 4 и
30, способ 1
Int 2 и
34, способ 1
1-(4-хлор-З-((транс-3-
фторциклобутил)сульфонил)
-2-гидроксифенил)-3-( (R) —
2-метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина (±)-транс-1-(4-хлор-2гидрокси-3-((2гидроксициклопентил)сульфонил)фенил)-3- ( (R)2-метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3- ( (транс-2гидроксициклогексил)сульфонил)фенил)-3-((R)-
2- метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-З-(((3R,4R)-4фтортетрагидрофуран-3ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина (дифторметил)циклобутил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина транс-1-(4-хлор-З-((3((R)-З-фторпирролидин-1ил)циклобутил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,38 (с, 1Н) , 8,41 (д,
J=8,8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 5,99 (ушир.с, 1Н), 4,67-4,83 (м, 1Н),
3,84 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 3,47-3,55 (м, 2Н), 2,22-2,45 (м, ЗН), 2,03 (дд, J=ll,8, 7,8 Гц, 2Н), 1,54-1,72 (м, ЗН), 1,50 (с, ЗН) ; MS(ES+) m/z 449 (МН+) .
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,38 (с, 1Н) , 8,39 (д,
J=8,8 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,087,13 (м, 1Н), 5,93 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1Н) , 5,71 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1Н), 4,69 (дд, J=5,0, 2,3 Гц, 1Н), 3,84 (дд, J=ll,7, 4,1 Гц, 2Н), 3,49 (т, J=ll,3 Гц, 2Н), 2,31-2,45 (м, 1Н), 2,14-2,31 (м, 2Н), 2,03 (тд, J=12,5, 4,9 Гц, 2Н), 1,40-1,63 (м, 6Н) ; MS(ES+) m/z 415 (МН+) .
30, способ 1
J=8,8 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 4,68-4,82 (м, 1Н), 3,84 (дд, J=ll,8, 4,3 Гц, 2Н), 3,49 (т, J=ll,5 Гц, 2Н), 2,342,46 (м, 2Н), 2,24-2,34 (м, 1Н), 2,04 (тд, J=12,4, 4,8 Гц, 2Н), 1,54-1,73 (м, ЗН), 1,50 (с, ЗН); MS(ES+) m/z 449 (МН+) .
ц, DMSO-d6 ) δ м.д. 8,13 (с, 1Н), 8,05 (с, ιη:
1 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,48 (с, 1Н) , 4,48-
3,67-3,77 (м, 1Н), 3,25-3,40 (м, 2Н) , 2,06-
1,82-1,91 (м, 1Н), 1,70-1,78 (м, 1Н) , 1, δδ-
1,43-1,54 (м, 1Н), 1,28-1,39 (м, 1Н) , Ι, 11-
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,0 (ушир.с, 1Н), 8,32 (с,
1Н), 8,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,08 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,52-5,70 (м, 2Н), 4,64-4,81 (м, 1Н) , 4,55 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,36 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 3,85-4,14 (м, ЗН), 2,13-2,37 (м, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,49-1,61 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 419 (МН+) .
- 103 031477
L-(4-хлор-2-гидрокси-3-
' ( транс-3гидроксициклогексил) сульфонил)фенил)-3-((R)2-метилциклопент-2-ен-1ил мочевина фтортетрагидро-2Н-пиран4-ил сульфонил -2гидроксифенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1ил мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3; (2- ( (R) -тетрагидрофуран3-ил)пропан-2ил сульфонил -фенил -3R -2-метилциклопент-2ен-1-ил мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3( (2- ( (S)-тетрагидрофуран3-ил)пропан-2ил сульфонил -фенил -3[(R)-2-метилциклопент-2ен-1-ил мочевина (R)-1-(3-(третоутилсульфонил)-4-хлор-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил мочевина (R)-1-(4-хлор-2-гидроксиметилпропан-2-ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3; (2-(тетрагидрофуран-3ил)пропан-2ил сульфонил -фенил -3R -2-метилциклопент-2ен-1-ил мочевина
J R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3- ( (2-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропан-2ил)сульфонил)-фенил)-32-метилциклопент-2-ен-1ил мочевина ;R)-1-(4-хлор-2-гидроксиил)пропан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил мочевина
J=8, 8 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,14 (д,
> (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 5,51 (ушир.с, 1Н)
1Н) , 4,49-4,59 (м, 1Н), 4,07-4,25 (м,
2Н) , 3,44-3,66 (м, 2Н), 2,10-2,35 (м,
1Н) , 1,66 (с, ЗН) , 1,47-1,58 (м, 1Н) ;
2,37 (м, ЗН) , 1,93-
Гц, 1Н) , 1,67 (с,
1,30 (с, ЗН) ; MS ( es+:
- 104 031477 (R)-1-(4-хлор-З2-метилпропан-2ил)сульфонил)-2ил)мочевина (R)-1-(4-хлор-Зил)мочевины
(R)-1-(4-хлор-2-гидрокси1-(4-хлор-З((фтор(пиридин-2ил)метил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1((дифтор(пиридин-2ил)метил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1-
1Н), 8,19- -8,32 (м, 2Н) ,
7=7, 8 Гц, 1Н), 7,7С 1 (дд,
Гц, 1Н) , 7,06 (д, j=8,;
4,48 -4,67 (м, 1Н) , 2,09-
3-((6-метил-2ил)мочевина фенил)-3-((R)-2ил)мочевина циклобутил-4метилпиперидин-4ил)сульфонил)-2ил)мочевины ен-1-ил)мочевина
оксаспиро[3.3]гептан-6ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-11-(4-хлор-2-гидрокси-3((3-метилтетрагидро-2Нпиран-3-ил)сульфонил)метилциклопент-2-ен-1(R)-1-(4-хлор-3-( (1 — гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1трифторуксуснокислая соль
1- (4-хлор-2-гидрокси-3( (3-метилтетрагидрофуран3-ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-метилциклопент-2(R) -1-(4-хлор-2-гидрокси3-((4-метилтетрагидро-2Нил)мочевина (R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3- ( (4-б3-метил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)-фенил)-3(2-метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
метилциклопент-2-ен-1пиран-4-ил)сульфонил)-
DMSO-cL) б м.д.
- 105 031477 (R)-1- (4-хлор-З- ( (4- (2фторэтил)тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина (R)-1-(4-хлор-З-((4(фторметил)тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
-(
(R)-1-(4-хлор-З-((1-(2,2дифторэтил)пиперидин-4ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль мочевина
циклобутил-4фторпиперидин-4ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины фтортетрагидрофуран-3ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1(R)-1-(4-хлор-З-((4фтортетрагидро-2Н-пиран4-ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина (R)-1-(4-хлор-З-((3,3дифторциклобутил)сульфони метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль илсульфонил)-4-хлор-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3( (тетрагидро-2Н-пиран-3ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-метилциклопент-2ен-1-ил)мочевина (R)-1-(4-хлор-2-гидрокситрифторэтил)пиперидин-4ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1-
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м.д. 10, 71 (с, 1Н) , θ. , 44
Гц, 1Н) , 7,04 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 6,94 (с, 1Н), 5,5
1Н), 4, 68 (с, 2Н), 4,30-4,42 (м, 1Н), 3,12 (м, 2H)
3,01 (м , 2Н) , 2,35-2,49 (м, 2Н), 2,15-2,35 (m, 1H)
1,72 (м , 4Н) ; MS(ES+) m/z 421 (ΜΗ + ) ·
6,93-7,17 (m,
4,67 (m, 1H) ,
3,65 (m, 1H) ,
2,01 (m, 3H) ,
LH) , 8,21 (
) (c, 1H) ,
) (m, 1H) ,
) (m, 3H) ,
2H) ; MS (ES-
1Н) , 7,87 (ушир.с,
1Н), 5,46 (ушир.с,
- 106 031477
циклобутилпиперидин-4ил сульфонил -2Ь,52 (ушир.с гидроксифенил)-3- (2метилниклопент-2-ен-1ил мочевины-di трифторуксуснокислая соль (R)-1-(4-хлор-З-((1циклобутилпиперидин-4ил сульфонил -2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил мочевины трифторуксуснокислая соль циклобутилпиперидин-4ил сульфонил -2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1трифторуксуснокислая соль ил сульфонил фенил -3трифторуксуснокислая соль (ушир.с (ушир.с, 1Н) и 1-(4-хлор-2-гидрокси-33,7 0 (ушир.с, 1Н) (ушир.с, 1Н) октагидроиндолизин-7ил сульфонил фенил -3Зоединение 85: Хиральная HPLC (колонка AD-H ен-1-ил мочевины
2,25 мл/мин трифторуксуснокислая соль фторазетидин-1ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилниклопент-2-ен-1ил мочевины трифторуксуснокислая соль фторпирролидин-1ил сульфонил -2гидроксифенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1ил мочевины трифторуксуснокислая соль цифторпирролидин-1ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1DMSO-d6) о м.д.
:р.с , 1Н), 8,25 (д, J=8, 0 Гц, 2Н), 7,15 (д, J=i
7, 09 (д, J=8,3 Гц, . 1Н) , 5,52 (ушир.с, 1Н), 4
1Н) , 3,95-4,09 (м, 1Н) , 3,42-3,64 (м, 4Н), 2,'
2Н) , 2,05-2,37 (м, 9Н) , 1,85-2,04 (м, 2Н) , Ι,ι
5Н) , 1,44-1,60 (м. 1Н) ; MS(ES+) m/z 468 (МН+) .
(уш: ир. с , 1Н), 8,25 (д, J=8, . 0 Гц, 2Н) , 7,15 ' (д, J=l
1Н) , 7, 09 (д, J=8,3 Гц, . 1Н) , 5,52 (ушир.с, 1Н) , 4
(м, 1Н) , 3,95-4,09 (м, 1Н) , . 3,42-3,64 (м, 4Н) , 2,'
(м, 2Н) , 2,05-2,37 (м, 9Н) , . 1,85-2,04 (м, 2Н) , Ι,ι
(м, 5Н) , 1,44-1,60 (м, 1Н) ; i MS(ES+) m/z 46 8 (МН + ) ·
ЯМР (400 Mi 'ц, МеОГ-сц) □ м.д . 8,24-8,41 (м, 1Н) , 7,14 (д,
J=9, 0 Гц, . 1Н), , 5,53-5,57 (м, 1Н), 4,65 (ушир.с, 1Н), 4,10-
4,22 (м, 1Н), 3,86-4,10 (м, 1Н), 3,59-3, ,86 (м, 1Н), 3,41-
3,59 (м, 2Н) , 2,71-3,25 (м, 2Н), 1,97-2, , 60 (м, 10Н), 1,73
(с, ЗН) , 1,58- -1,69 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 454 (МН + ) ·
- 107 031477 (R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3-((4-гидроксипиперидин1-ил)сульфонил)фенил)-3(2-метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
(2-метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль пирроло L2,3-Ь]пиридин-1ил)сульфонил)-4-хлор-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина (R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3- (пиперидин-1илсульфонил)-фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины соль
1- (4-хлор-2-гидрокси-3метилгексагидропирроло[1,
2-а]пиразин-2 (1Н) —
ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-метилциклопент-2ен-1-ил)мочевины (R)-1-(3-(третсоль бутилсульфонил)-4-циано2-гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3гидроксициклобутил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3( ( (1г,Зг)-3-(пирролидин1-ил)циклобутил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины (азетидин-1-ил)соль циклогексил)сульфонил)-4-
(Д, J=8,8 Гц, 1Н)
4,10-4,22 (м, 4Н)
2,52-2,68 (м, 1Н)
1,85-2,03 (м, 6Н)
!+) m/z 468 (МН + ) ·
5,54 (ушир.с
3,81 (ушир.с
- 108 031477
1- (4-хлор-2-гидрокси-3(((1R,4R)-4-(пирролидин1-ил)циклогексил)сульфонил
тетрагидроимидазо[1,2а]пиридин-6ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль ме тилциклопент-2-ен-ILил) мочевины
1- (4-хлор-2-гидрокси-3( ( (S)-тетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1бутилсульфонил)-4-хлор-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3( (1,1,1-трифтор-2метилпропан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3( (2- (пиридин-2-ил)пропан2-ил)сульфонил)фенил)-3(2-метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
1-(4-хлор-2-гидрокси-3((2-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина метилпропан-2ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-З-((2фторпропан-2ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-З-((1,1— дифторэтил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3109
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((октагидроиндолизин-7ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
Int 3 и
85, способ 1
00 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,83 (ушир.с, 1Н) , 9,50
1Н) , 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 8,24 (с, 1Н) , 7,10
5 Гц, 1Н) , 7,15 (д, J=8, 8 Гц, 1Н), 5,52 (с, 1Н) ,
3 (м, 1Н) , 3,73-3,87 (м, 1Н) , 3,56-3,68 (м, 2Н) ,
5 (м, 1Н) , 2,95-3,08 (м, 2Н) , 2,12-2,36 (м, ЗН) ,
3 (м, ПН) , . 1,66 (с, ЗН) , 1,39 |-1,59 (м, 1Н)
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 ) δ м.д. 10,18 (ушир.с, 1Н)
(д, J=9,0 Гц, 1Н) , 8,17 (с, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц,
7,06 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 5,51 (ушир.с, 1Н), 4,49-4,!
1Н) , 2,09-2,36 (м, ЗН) , 1,76 (д, J=21, .6 Гц, 6Н), 1,
ЗН) , 1,43-1,58 (м, 1Н) ; MS (ES+) m/z 391 (MH+) .
^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,18-8,29 (м, 2Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,09 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,52 (ушир.с, 1Н), 4,50-4,58 (м, 1Н), 4,06-4,16 (м, 1Н), 3,90 (ушир.с, 1Н), 3,04-3,45 (м, 4Н), 1,78-2,38 (м, 11Н), 1,67 (с, ЗН) , 1,481,59 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 454 (МН+) .
- 109 031477
1- (4-хлор-2-гидрокси-3( (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)фенил)-3- (2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
мочевина
1- (4-хлор-З-( (3Int 3 и
88, способ 5 ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,27 (с, 1Н), 8,28 (д,
J=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 5,26-5,50 (м, 1Н) , 4,54 (д, J=7,2 Гц,1Н), 4,33 (м,2Н), 4,08 (м, 2Н), 2,13-2,39 (м, ЗН) , 1,67 (с, ЗН), 1,51 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 404 (МН+) .
дифторазетидин-1ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1-
фторазетидин-1ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-З-(((R)-3фторпирролидин-1ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1Int 3 и
89, способ 5
-Н) , 8,17
ГЦ, 1Н) ,
(м, ЗН) ,
(м, 4Н) ,
(МН + ) ·
0 МГц, DMSO-d6 ) δ м.д. 10,42 (с, 1Н) ,
(д, J=8,9 Гц, 1Н) , 7,13 (д, J=8, 8 Гц,
ГЦ, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,52 (т, J=12,
(м, ЗН), 1,67 (с, ЗН), 1,42- -1, 62 (м,
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,50 (ушир., 1Н), 8,27 (д,
J=8,8 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 5,51 (с, 1Н), 5,23-5,45 (м, 1Н), 4,41-4,59 (м, 1Н), 3,36-3,71 (м, 4Н), 2,01-2,36 (м, 5Н), 1,67 (с, ЗН), 1,43-1,58 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 418 (МН+) .
1-(4-хлор-З-((3,3 — дифторпирролидин-1ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
Int 3 и
90, способ 5 ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,48 (с, 1Н), 8,23 (д,
J=12,5 Гц, 2Н), 7,10 (дд, J=13,4, 8,6 Гц, 2Н), 5,52 (с,
1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,80 (т, J=12,6 Гц, 2Н), 3,59 (т, J=7,3
Гц, 2Н), 2,11-2,47 (м, 5Н), 1,67 (с, ЗН), 1,51 (д, J=3,8
Гц, 1Н) ; MS(ES+) m/z 436 (МН+) .
Int 3 и
91, ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,43 (с, 1Н), 8,26 (д,
J=8,9 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,10 (т, J=8,9 Гц, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,40-3,53 (м, 4Н), 3,29 (с, 1Н)
2,00-2,31 (м, 7Н), 1,67 (с, ЗН), 1,51 (д, J=4,l Гц, 1Н);
MS (ES+) m/z 450 (МН+) .
1- (4-хлор-2-гидрокси-3(пирролидин-1илсульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
Int 3 и
92, способ 5 ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,59 (с, 1Н), 8,30 (д,
J=8,8 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 6, 87-7,34 (м, 2Н) , 5,52 (с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 3,34 (м, 4Н), 2,25 (м, ЗН), 1,86 (т, J=6,4 Гц, 4Н), 1,67 (с, ЗН), 1,45-1,58 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 400 (МН+) .
Int 3 и !Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,27 (с, 1Н) , 8,12 (д,
93, способ 5
J=9,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н) , 7,14 (с, 1Н) , 7,10 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 4,48-4,60 (м, ЗН), 3,99 (т, J=4,7 Гц, 2Н), 3,80 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 2,14-2,33 (м, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,45-1,55 (м, 1Н); MS(ES~) m/z 450 ((М-Н)-).
мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3(морфолиносульфонил)метилциклопент-2-ен-1(R)-1-(4-хлор-З-((4этилтетрагидро-2Н-пирангидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-11-(4-хлор-2-гидрокси-3(изопропилсульфонил)этилциклопент-2-ен-1б-хлор-N, 14-диэтил-2метилциклопент-2-ен-1ил)уреидо)бензолсульфонам
1- (4-хлор-З-((4,4 — дифторпиперидин-1ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1- (4-хлор-З-( (5,6дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7 ( 8Н) — ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина фенил)-3- (2ил)мочевина
4-ил)сульфонил)-2ил)мочевина фенил)-3- (2ил)мочевина гидрокси-3-(3-(2-
Гц, 1Н) , 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1Н)
1Н), . 4,76 (с, 1Н), 3,89 (м, 1Н)
(м, 6Н), 1,62 (м, 6Н) , 1,10 (т,
387 (МН+) .
110 031477
1-(4-хлор-2-гидрокси-3-
(((R)-1-метоксипропан-2ил)сульфонил)фенил)-3R -2-метилциклопент-2R -1- 4-циано-З- 2фторпропан-2ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил мочевина этоксициклобутил сульфонил -2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил мочевина
1- (4-хлор-З-( ( (Is ,3s)-3этоксициклобутил сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1(S)-1-(4-хлор-З-((1этокси-2-метилпропан-2ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1цис-1-(4-хлор-З-((3диметиламино циклопентил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1цис-1-(4-хлор-З-((3диметиламино циклопентил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1ил мочевина
1-(4-хлор-З-(((Is,4s)-4диметиламино циклогексил сульфонил -2метилциклопент-2-ен-1ил мочевины
1- (4-хлор-З-( (цис-4диметиламино циклогексил сульфонил -2хлорциклопент-2-ен-1ил мочевины диметиламино метил циклобутил сульфонил -2метилциклопент-2-ен-1ил мочевины трифторуксуснокислая соль
Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 ) δ м.д. 10,22 (ушир.с, 1Н), 8,62
(с, 1Н), 8,55 (д, J=8,6 ГЦ, 1Н) , 7,55-7,66 (м, 1Н), 7,34
(д, J=8,3 Гц, 1Н) , . 5,52 (с, 1Н) , 4,54 (д, J=6,9 Гц, 1Н) ,
2,12-2,39 (м, ЗН) , . 1,78 (с, ЗН) , 1,72 (с, ЗН), 1,66 (с,
ЗН), 1,47-1,59 (м, • 1Н) ; MS (ES + ) m/z 382 (МН+) .
(с, 1Н), 7,36 (д,
5,97-6,01 (м, 1Н) ,
3,19-3,35 (м, 1Н) ,
2,19 (м, 2Н) , 1,82-
- 111 031477
1-(4-хлор-З-((цис-3((диметиламино)метил)циклобутил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
1- (4-хлор-З-( (транс-3(диметиламино)циклобутил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-З-((транс-3(диметиламино)циклобутил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
азабицикло[3.2.1]октан-3ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
139
140
метилпропан-2ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина (R)-1-(4-хлор-З-((2(диметиламино)-1,1дифторэтил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
6-хлор-2-гидрокси-Ы,Nдиметил-3-(3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)уреидо)бензолсульфонам
1-(4-хлор-2-гидрокси-3(R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3-((4-метил-1-(обметил) пиперидин-4ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
1-(4-хлор-2-гидрокси-3((7-метил-7азаспиро[3.5]нонан-2ил)сульфонил)фенил)-3- (2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
Int 2 и
111, способ 1
(Д, J=9,0 Гц, 1Н)
4,03-4,16 (м, 1Н)
2,15-2,45 (м, 7Н)
1,60-1,73 (м, 1Н)
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,34 (с, 1Н), 8,40 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,17 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,86 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 4,74 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 4,49-4,59 (м, 1Н), 3,79-3,90 (м, 2Н), 3,55 (т, J=ll,2 Гц, 2Н) , 2,43-2,58 (м, 1Н), 2,10-2,36 (м, ЗН), 1,91 (тд, J=12,4, 5,0 Гц, 2Н), 1,74-1,84 (м, 2Н), 1,67 (с, ЗН), 1,46-1,59 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 445 (МН+) .
J=8,3 Гц , 1Н)
1Н) , 5,46 (уш
4,58 (м, 1Н) ,
2,04 (м, 2Н) ,
т/ z 468 (МН+)
(R)-1-(4-хлор-2-гидрокси-
3-((4-метилпиперазин-1ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
8,15 (Д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,11-7,18 (м, 2Н) , 5,52 (с,
4,54 (д, J=6,5 Гц, 1Н) , 3,63-3,78 (м, 8Н) , 2,84 (с.
2,07- -2,41 (м, ЗН), 1,67 (с, ЗН), 1,42- -1,60 (м, 1Н)
- 112 031477
1-(4-хлор-2-гидрокси-3-
((цис-3метоксициклобутил)сульфонил)фенил)-3(циклопент-2-ен-1ил)мочевина
-гидрокси-гидроксиил)сульфонил)фенил)-3-(2ме тилциклопент-2-ен-ILил) мочевины трифторуксуснокислая соль транс-1-(4-хлор-2гидрокси-3-((3сульфонил)фенил)-3-((R)ил)мочевина гидрокси-3-((2сульфонил)фенил)-3-( (R) -метилциклопентил)мочевины трифторуксуснокислая соль
1-(4-хлор-2-гидрокси-3пиран-4-ил)сульфонил)фенил)-3-((R)-2метилциклопент-2-ен-1((цис-3метоксициклобутил)сульфонил)фенил)-3- ( (R) 2-метилциклопент-2-ен-1-
8,17 (с, 1Н) , , 7,13 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , . 7,0
1Н) , 5,52 (с, 1Н) , 4,59- -4,47 (м, 1Н), 4,30
3,90-3,77 (м, 1Н) , 3,18 (с, ЗН) , 2,36-2,12
1,91 (м, 1Н) , 1,87- 1,72 (м, 4Н) , 1,67 (с,
δ м.д. 10,74 (с, 1Н), 8,33 (дд,
(с, 1Н ), 7,14 (д, J=8, 9 Гц, 1Η),
5,52 (с , 1Н), 4,47- 4,58 (м, 1Η) ,
(с, ЗН) , 2,13-2,36 (м, ЗН) , 1,99-
(м, 2Н) , 1,69-1,78 (μ, ЗН) , 1,67
Н) ; MS С ES+) m/z 429 (мн- 4 ·
10,74 (ушир.c, 1Н) , 8,30
7,10 (Д, J=8,8 Гц, 1Н) ,
4,53 (Д, J=6,5 Гц, 1Н) ,
J=6, 9 Гц, 1Н), 3,14 (с,
ЗН) , 1,45-1,59 (м, 1Н) ;
1-(4-хлор-2-гидрокси-3((цис-3метоксициклобутил)сульфонил)фенил)-3- (2метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((цис-3метоксициклобутил)сульфонил)фенил)-3- (2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина (±)-транс-1-(4-хлор-2гидрокси-3-((2метоксициклогексил)сульфонил)фенил)-3-((R)2-метилциклопент-2-ен-1ил)мочевина
Int 3 и
117, способ 1
Int 10 и
117, способ 1 ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,74 (ушир.с, 1Н) , 8,31 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н) , 7,08 (д, J=8,5 Гц, 1Н),
7,11 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,51 (ушир.с, 1Н), 4,53 (ушир.с,
1Н), 4,22 (квинт, J=8,5 Гц, 1Н), 3,85 (квинт, J=7,0 Гц,
1Н), 3,02-3,21 (м, ЗН), 2,10-2,38 (м, 5Н), 1,66 (с, ЗН),
1,40-1,58 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 415 (МН+) .
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,70 (ушир.с, 1Н) , 8,31 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н),
7,13 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,99 (ушир.с, 1Н), 4,73 (ушир.с,
1Н), 4,14-4,31 (м, 1Н), 3,85 (квинт, J=7,0 Гц, 1Н), 3,033,18 (м, ЗН), 2,33-2,45 (м, 2Н), 2,30 (д, J=9,0 Гц, 1Н),
2,21 (кв, J=9,5 Гц, 2Н), 1,54-1,75 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 435 (МН+) .
(ушир.с (ушир.с (м,
1,66
03-1,16
МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,68 (с, 1Н), 8,29 (т,
1Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 6,93-7,14 (м, 2Н), 5,51
1Н) , 4,53 (ушир.с, 1Н), 3,62-3,70 (м, 1Н) , 3,52-
1Н) , 3,42 (ушир.с, 1Н), 2,22-2,37 (м, 2Н) , 2,21
1Н) , 2,17 (ушир.с, ЗН), 1,81 (д, J =12,3 Гц, 1Н),
р.с, 4Н) , 1,40-1,58 (м, 2Н), 1,18- 1,37 (м, 2Н) ,
(м, 1Н) ; MS (ES+) m/z 443 (МН+) .
- 113 031477
1-(4-хлор-2-гидрокси-3-
метокситетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3R -2-метилциклопент-2ен-1-ил мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3DMSO-cL) о м.д.
метокситетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3R -2-метилциклопент-2ен-1-ил мочевина
L-(4-хлор-2-гидрокси-3;(транс-3-(метоксиметил)циклобутил сульфонил метилциклопент-2-ен-1ил мочевина
L- (4-хлор-2-гидрокси-3; (4-метоксипиперидин-1ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-1ил мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3(ушир.с, метилпропан-2(ушир.с, ил сульфонил фенил -3циклопент-2-ен-1ил мочевина
L- (4-хлор-2-гидрокси-31-метокси-2метилпропан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилииклопент-2-ен-1ил мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-31-метокси-2метилпропан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((1-метоксипропан-2ил)сульфонил)фенил)-3R -2-метилциклопент-2ен-1-ил мочевина (S)-1-(4-хлор-2-гидроксиметилбутан-2ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-34-метокси-2-метилбутан2-ил сульфонил фенил -3(2-фторциклопент-2-ен-1ил мочевина (ушир.с,
CDClo) δ м.д.
1Н), 7,04 (ушир.с, 2Н) , 5,99 (ушир.с, 1Н) , 5,76
1Н), 4,90 (ушир.с, 1Н) , 4,73 (ушир.с, 1Н) , 3,48-
2Н) , 3,12-3,42 (м, ЗН) , 2,39 (ушир.с, ЗН) , 1,61
5Н) , 1,27-1,57 (м, 8Н) ; MS (ES + ) m/z 4 03 (МН + ) ·
1Н) , 8,16 (с, ih:
Гц, 1Н) , 5,98 (д,
(с, 2Н) , 3,17 (с,
1Н) , 1,37 (с, 6Н) ,
- 114 031477
1-(4-хлор-2-гидрокси-310,48 (ушир.с,
6,92 (ушир.с
43-3,48 (м,
161
162
163
164
165
166 ил)мочевина
пиперазин-1ил)сульфонил)фенил)-3-(2метилциклопент-2-ен-12-хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3((цис-3гидроксициклобутил)2-хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((цис-3гидроксициклобутил)сульфонил)фенил)-3ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((цис-3гидроксициклобутил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3ен-1-ил)мочевина ( ( (S)-тетрагидрофуран-3((R)-2-хлорциклопент-2((4-(2-метоксиэтил)1- (4-хлор-2-гидрокси-3гидроксициклобутил)сульфонил)фенил)-3-((R)сульфонил)фенил)-3- ( ( S ) — (циклопент-2-ен-1)сульфонил (ушир.с, 2Н) ,
7,10 (д, J=8,0 Гц,
1Н) , 4,58 (ушир.с,
4Н) , 3,25 (С, 4Н),
1,64- -1,75 (м, 4Н) ,
ц, DMSO-d6 ) § м.д. 10,75 (с, 1Н) , 8,32 (Д,
8,22 (с, 1Н) , 7,33-7,42 (м, 1Η) , 7,05 >-7,17
(Д, J=l,8 Гц, 1Η), 4,69-4,81 (м, 2Η) , 4,03-
2,44-2,48 (м, 1Η), 2,35-2,40 (μ, 2Η) , 2,27-
2,14-2,26 (μ, 2Η), 1,55-1,76 (μ, 1Η) ; MS (ES+)
(R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3-(оксетан-3илсульфонил)-фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-З- ( (3фтортетрагидрофуран-3)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-((R)-2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина фтортетрагидро-2Н-пиран4-ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина циклобутилпиперидин-4ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина-сГ
ι Гц, 1Η), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 1Η)
4,67-4,82 (μ, 1Η), 4,34-4,51 (м,
2,73-2,96 (μ, 1Η), 2,17-2,46 (μ,
- 115 031477
171 o=s=o
CI
1- (4-хлор-2-гидрокси-3( ( (S)-тетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3((S)-2-хлорциклопент-2ен-1-ил)мочевина
Int 5 и
81, способ 1 ХН-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,71 (ушир.с, 1Н), 8,31 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 8,24 (с, 1Н), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1Н),
7,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,68-4,87 (м, 1Н),
4,46-4,67 (м, 1Н), 4,04 (дд, J=4,0, 10,3 Гц, 1Н), 3,87-3,98 (м, 2Н), 3,63-3,76 (м, 1Н), 2,35-2,46 (м, 2Н), 2,10-2,35 (м, ЗН) , 1,52-1,73 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 421 (МН+) .
172
173
174
175
o=s=o
(S)-1- (4-хлор-З- ( (4фтортетрагидро-2Н-пиран4-ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
Int 5 и
58, способ 1 o=s=o
o=s=o
( S)-1-(4-хлор-2-гидрокси- Int 5 и
3-(оксетан-3- 126, илсульфонил)-фенил)-3-(2- способ 1 хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((транс-3-(пирролидин-1ил)циклобутил)сульфонил)ф енил)-3-(циклопент-2-ен1-ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3( ( ( S)-тетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3(циклопент-2-ен-1ил)мочевина
Int 4 и
78, способ 1
Int 4 и
81, способ 1 ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,16 (ушир.с, 1Н), 8,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 8,25 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,65-4,80 (м, 1Н), 3,97 (дд, J=5,3, 11,5 Гц, 2Н), 3,49 (т, J=ll,4 Гц, ЗН), 2,17-2,47 (м, 5Н), 1,91 (т, J=12,3 Гц, 2Н), 1,55-1,73 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 453 (МН+) .
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,29 (дд, J=l,5, 8,8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,25 (дд, J=2,9, 8,7 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,29-5,43 (м, 1Н), 4,77-4,88 (м, 2Н), 4,66-4,76 (м, 1Н), 3,99 (дт, J=5,2, 10,9 Гц, 1Н), 3,81-3,91 (м, 1Н), 3,62-3,77 (м, 1Н), 2,23-2,45 (м, ЗН), 1,57-1,72 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 407 (МН+) .
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1Н)
6,19-6,40
5,20-5,48
1Н), 3,61 (м, 1Н), 5,79-5,95 (м, 1Н)
5,59-5,75 (м, 1Н) (м, 1Н), 4,67 (ушир.с, 1Н)
4,57 (т, J=8,5 Гц, (ушир.с, 2Н)
3,09 (ушир.с,
ЗН)
2,87 (ушир.с,
2Н), 2,59-2,81 (м, 4Н)
2,37 (д, J=7,3 Гц,
ЗН), 2,07-2,25 (м, 2Н), 1,81 (ушир.с, 2Н), 1,67 (ушир.с, ЗН) , 1,38 (д,
J=15,3 Гц, 1Н) ; MS(ES+) m/z 440 (МН+) .
^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,77 (ушир.с, 1Н), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1Н) (м, 1Н), 5,87-6,02 (м, 1Н), 4,57
10,4
Гц, 1Н) (тд,
8,16 (с, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 5,66-5,76
J=4,6, 8,6 Гц,
3,88-3,99 (м, 2Н) (с, 1Н), 7,06-7,13 (м, 1Н), 4,64-4,81
4,04 (дд, J=4,1,
3,62-3,74 (м, 1Н) , 2,332,46 (м, 1Н)
2,06-2,32 (м, 4Н)
1,50 (тд, J=4,9, 8,0 Гц,
1- (4-хлор-2-гидрокси-3( (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)фенил)(циклопент-2-ен-1ил)мочевина )
(ушир.с, 1Н)
1-(3-( (транс-4-(азетидин1-ил)циклогексил)сульфонил)-4-хлор-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-11,88 (ушир.с, ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
1-(4-хлор-2-гидрокси-3( ( (S)-тетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
69-3,79 (м,
1- (4-хлор-2-гидрокси-3((транс-3-(пирролидин-1ил)циклобутил)сульфонил)хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевины , /4 (ушир.с,
3,99 (ушир.с,
1Н), 4,74 (ушир.с,
25-2,46 (м,
1,79 (ушир.с,
1Н), 4,62 (ушир.с
1Н), 2,93 (ушир.с
5,99 (ушир.с,
- 116 031477
1-(4-хлор-2-гидрокси-3DMSO-d6) δ м.д.
( (тетрагидро-2Н-пиран-4(ушир.с ил)сульфонил)фенил)-3- (2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина (R)-1-(4-хлор-2-гидрокси3-((З-метилоксетан-Зил)сульфонил)фенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
-ЯМР
(ушир.с )мочевина ил)сульфонил)-2гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевина
1-(4-хлор-2-гидрокси-3метил)тетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-хлорциклопент-2ен-1-ил)мочевина
1-(4-хлор-З- ( (транс-3(диметиламино)циклобутил)
-сульфонил)-2гидроксифенил)-3-((R)-2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
1-(4-хлор-2-гидрокси-3((транс-3-(пирролидин-1ил)циклобутил)сульфонил)фенил)-3-((R)-2хлорциклопент-2-ен-1ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
1-(4-хлор-2-гидрокси-3( ( (S)-1-метоксипропан-2ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-метилциклопент-2ен-1-ил)мочевина
1- (4-хлор-2-гидрокси-3метилтетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-метилциклопент-2(ушир.с (ушир.с (ушир.с, (ушир.с, (ушир.с, (ушир.с
100 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,48 (ушир.с, 1Н) , 8,38
1Н) , 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,29-7,52 (м, 1Н) , 7,17
1Н) , 5,99 (ушир.с, 1Н), 4,74 (ушир.с, 1Н) , 4,34
1Н) , 3,82 (ушир.с, ЗН), 2,66 (ушир.с, 1Н) , 2,38
ЗН) , 1,96 (ушир.с, 1Н), 1,65 (ушир.с, 1Н) ; MS (ES
(МН+) .
10,40 (ушир.с
Изомер 1: HPLC (колонка OJ-H (4,6x250 мм
ACN/IPA (с 0,1% DEA), скорость скорость потока сорастворителя:
давление:
МГц, DMSO-d6)
ен-1-ил)мочевина и 1—(4— хлор-2-гидрокси-З-(((S)метилтетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-метилциклопент-2Изомер 2:
ACN/IPA (с 0,1% DEA), скорость потока СО2: 2,4 мл/мин;
скорость потока сорастворителя: 0,6 мл/мин; обратное давление: 123
МГц, DMSO-dg)
8,20 (с, 1Н), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 6,96 (ушир. с,
5,50 (с, 1Н), 4,49 -4,57 (м, 1Н), 4, 37 (Л, J=10,0 Гц,
3,74-3,86 (м, 2Н) , 3,59 (д, J=10, 0 Гц , 1Н), 2,69 (дт,
3, 7,9 Гц, 1Н) , 2, 11-2,34 (м, ЗН) , 1, 87-1,95 (м, 1Н) ,
- 117 031477
189 и 190 Α», 0 [-„CD3 Η Η 1- (4-хлор-2-гидрокси-3- ( ( (R)-За- метил те трагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-хлорциклопент-2ен-1-ил)мочевина и 1—(4— хлор-2-гидрокси-З-(((S)3-d3метилтетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3((R)-2-хлорциклопент-2ен-1-ил)мочевина Int 1 и 129, способ 1 Изомер 1: ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,49 (с, 1Н) , 8,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,87-6,07 (м, 1Н), 4,69-4,82 (м, 1Н), 4,33 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 3,77-3,91 (м, 2Н), 3,59 (с, 4Н), 3,62 (с, ЗН), 2,66 (дт, J=7,9, 13,4 Гц, 1Н), 2,232,43 (м, ЗН), 1,96 (ддд, J=5,l, 7,3, 13,0 Гц, 1Н), 1,561,75 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 438 (МН+) . Изомер 2: Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) □ м.д. 10,48 (с, 1Н) , 8,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9,l Гц, 1Н), 5,90-6,07 (м, 1Н), 4,66-4,84 (м, 1Н) , 4,33 (д, J=10,0 Гц, 1Н) , 3,69-3,99 (м, ЮН), 3,60 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 2,66 (дт, J=7,9, 13,3 Гц, 1Н), 2,202,44 (м, ЗН), 1,95 (ддд, J=5,0, 7,4, 13,0 Гц, 1Н), 1,561,73 (м, 1Н) ; MS(ES+) m/z 438 (МН+) .
Соединение 191. ^)-1-(3-(трет-Бутилсульфонил)-4-циано-2-гидроксифенил)-3-(2-метилциклопент2-ен-1 -ил)мочевина
FiF нсгЧэ
К раствору 4-амино-2-(трет-бутилсульфонил)-3-гидроксибензонитрила (промежуточный продукт 76, 450 мг) в пиридине (20 мл) добавляли свежий ^)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ен (промежуточный продукт 2, 327 мг) в толуоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили добавлением воды (5 мл) и концентрировали. Остаток очищали методом MDAP (кислые условия) с получением ^)4-(3-(трет-бутилсульфонил)-4-циано-2-гидроксифенил)-3-(2-метилциклопент-
2- ен-1-ил)мочевины (120 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,13 (ушир.с, 1Н), 8,51-8,64 (м, 2Н), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,54 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 2,11-2,37 (м, 3H), 1,66 (с, 3H), 1,46-1,60 (м, 1Н), 1,30-1,46 (м, 9Н); MS(ES+) m/z 378 (МН+).
Соединение 192. 1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-((транс-3-(пирролидин-1-ил)циклобутил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил)мочевины трифторуксуснокислая соль о
о=з=о 01 % н н
К раствору 6-амино-3-хлор-2-((транс-3-(пирролидин-1-ил)циклобутил)сульфонил)фенола (промежуточный продукт 78, 80 мг) в пиридине (5 мл) по каплям добавляли раствор ^)-5-изоцианато-1метилциклопент-1-ена (промежуточный продукт 2, 74 мг) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали, полученный остаток повторно растворяли в DMF (8 мл) и очищали методом MDAP с получением 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((транс-3-(пирролидин-1-ил)циклобутил) сульфонил)фенил)-3-(^)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины в виде трифторуксуснокислой соли (21 мг) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,44 (ушир.с, 2Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 4,49-4,62 (м, 2Н), 4,02 (квинт, J=7,5 Гц, 1Н), 2,82-3,23 (м, 2Н), 2,64-2,80 (м, 5Н), 2,11-2,36 (м, 3H), 1,80-2,08 (м, 4Н), 1,67 (с, 3H), 1,45-1,64 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 454 (МН+).
Соединение 193. 1-(4-Хлор-3-((транс-3-(диметиламино)циклобутил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-
3- (^)-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил)мочевины трифторуксуснокислая соль i + ?Л.Ь Л н н
О =-5=0
CI
К раствору 6-амино-3-хлор-2-((транс-3-(диметиламино)циклобутил)сульфонил)фенола (промежуточный продукт 106, 100 мг) в пиридине (5 мл) добавляли свежий ^)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1ен (промежуточный продукт 2, 40 мг) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем гасили добавлением воды (5 мл). Растворитель удаляли. Остаток очищали методом MDAP (кислые условия) с получением 1-(4-хлор-3-((транс-3-(диметиламино)циклобутил)сульфонил)-2- 118 -
гидроксифенил)-3-((Я)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил) мочевины в виде трифторуксуснокислой соли (40 мг). Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,46 (ушир.с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,06-7,17 (м, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 4,50-4,58 (м, 1Н), 4,40-4,50 (м, 1Н), 3,98 (квинт, J=7,9 Гц, 1Н), 2,62-2,82 (м, 10H),
2,11-2,36 (м, 3H), 1,67 (с, 3H), 1,49-1,59 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 428 (МН+).
Соединение 194. (Я)-1-(4-Хлор-3-((1,1-дифторэтил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2-метилциклопент-2-ен-1 -ил)мочевина = 3=0
Ν Ν' н н
К раствору 6-амино-3-хлор-2-((1,1-дифторэтил)сульфонил)фенола (промежуточный продукт 83, 84 мг) в пиридине (5 мл) добавляли (Я)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ен (промежуточный продукт 2, 0,15М в толуоле, 4 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали, остаток растворяли в DMF (8 мл) и очищали методом MDAP с получением (Я)-1-(4-хлор-3-((1,1дифторэтил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (15 мг) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,53 (ушир.с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,26 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,52 (ушир.с, 1Н), 4,44-4,62 (м, 1Н), 2,23-2,36 (м, 2Н), 2,16-2,23 (м, 1Н), 2,09 (т, J=19,2 Гц, 3H), 1,67 (с, 3H), 1,47-1,59 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 395 (МН+).
Соединение 195. 1-(4-Хлор-2-гндрокси-3-(((Б)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3((Я)-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил)мочевина
OiS =о
CI
Соединение 196. 1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-(((Я)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3((Я)-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил)мочевина
CI
К раствору 6-амино-3-хлор-2-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенола (промежуточный продукт 29, 3000 мг) в пиридине (20 мл) добавляли (Я)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ен (промежуточный продукт 2, 2279 мг). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 ч. Добавляли холодную воду (30 мл), и экстрагировали водный слой DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((3метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-((К)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (4,1 г) в виде темного твердого вещества. Часть этого соединения (3,0 г) очищали методом SFC и MDAP в кислых условиях с получением двух чистых энантиомеров: 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-(((8)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-((Я)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 195, 666 мг) и
1- (4-хлор-2-гидрокси-3-(((К)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-((Я)-2-метилциклопент-
2- ен-1-ил)мочевины (соединение 196, 626 мг).
Соединение 195. HPLC (колонка Chiralpak IC (4,6x250 мм, 5 мкм), 1/1 ACN/IPA (с 0,5% DEA), скорость потока СО2: 2,55 мл/мин; скорость потока сорастворителя: 0,45 мл/мин; обратное давление: 120 бар); tr=16,9 мин; >93% э.и.; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,53 (с, 1Н), 8,36 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,49-4,63 (м, 1Н), 4,33 (д, J=10,3 Гц, 1Н),
Соединение 196. HPLC (колонка Chiralpak IC (4,6x250 мм, 5 мкм), 1/1 ACN/IPA (с 0,5% DEA), скорость потока СО2: 2,55 мл/мин; скорость потока сорастворителя: 0,45 мл/мин; обратное давление: 120 бар); tr=14,3 мин; >99% э.и.; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,52 (с, 1Н), 8,36 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,49-4,61 (м, 1Н), 4,33 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 3,75-3,91 (м, 2Н), 3,61 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 2,68 (дт, J=13,3, 7,9 Гц, 1Н), 2,09-2,37 (м, 3H), 1,90-2,02 (м, 1Н),
1,67 (с, 3H), 1,42-1,59 (м, 4Н); MS(ES+) m/z 415 (МН+).
Альтернативный синтез соединения 195.
1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-((К)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевина (соединение 195) может быть получены альтернативным путем синтеза следующим образом:
- 119 031477
a) Получение оксолан-3-илметилсульфоната.
Стадия 1а.
К охлажденному (вода со льдом) раствору тетрагидрофуран-3-ола (490,0 г, 5,57 моль) в дихлорметане (4 л) добавляли триэтиламин (731,1 г, 7,24 моль), а затем по каплям в течение 30 мин MsCl (701,3 г, 6,12 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (747 г), которое использовали на следующей стадии без очистки.
b) Получение ^)-2-метилциклопент-2-енамина гидрохлорид
Стадия 1b. 3-Хлор-2-метилциклопент-2-ен-1-он.
К раствору 2-метилциклопентан-1,3-диона (245,0 г, 2,00 моль) и DMF (207 мл, 2,60 моль) в DCM (3 л), охлажденному до 0°С, в течение 30 мин добавляли (COCl)2 (212 мл, 2,40 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 1 ч при перемешивании, и вливали смесь в смесь эфира и воды (1/1, 4 л). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. После удаления растворителя, неочищенный продукт очищали методом хроматографии на короткой колонке с силикагелем (РЕ/ЕА=4/1). Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (267 г) в виде коричневого масла.
Стадия 2b. 2-Метилциклопент-2-ен-1-он (3).
К раствору полученного на стадии 1b продукта (250,0 г, 1,78 моль) в метаноле (3 л) добавляли цинк (870,0 г, 13,4 моль) и NH4Cl (1380,0 г, 25,79 моль), и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Смесь охлаждали и фильтровали, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (154 г) в виде бесцветного масла, которое использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия 3b. ^,2)-2-Метил-Ы-(2-метилциклопент-2-ен-1-илиден)пропан-2-сульфинамид.
В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, оснащенную аппаратом Дина-Старка, загружали (R)-2метил-2-пропансульфинамид (9,5 г, 78,4 ммоль) и толуол (95 мл), и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. Полученный на стадии 2b продукт (5 г, 52,0 ммоль, 1,0 эквив.) и Ti(OH)4 (17,8 г, 78,0 ммоль, 1,5 эквив.) добавляли к раствору, и нагревали полученную смесь с обратным холодильником в течение 15 ч. Дополнительно добавляли Ti(OH)4 (4,8 г, 20,8 ммоль, 0,4 эквив.), и перемешивали реакционную смесь при нагревании с обратным холодильником дополнительно в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и гасили добавлением воды (3 мл) в МТВЕ (50 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и фильтровали полученный осадок. Осадок на фильтре дважды промывали МТВЕ (50 мл), объединенные органические фазы дважды промывали водой (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке продукта (8,1 г) в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4b. ^)-2-Метил-№(^)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)пропан-2-сульфинамид.
В трехгорлую колбу емкостью 3 л, оснащенную термометром, в атмосфере N2 загружали продукт, полученный на стадии 3b (64 г, 320 ммоль, 1,0 эквив.) и THF (640 мл), и при -70°С в течение 30 мин по каплям добавляли DIBAL-H (1М раствор в толуоле, 320 мл).
Продолжали перемешивание при -70°С дополнительно в течение 1 ч до тех пор, пока исходное вещество больше не обнаруживалось методом HPLC. Смесь гасили добавлением воды (10 мл) при -70°С, при 10°С в течение 30 мин добавляли 9% водный раствор тетрагидрата сегнетовой соли (1 л). Смесь перемешивали дополнительно в течение 30 мин. Водную фазу отделяли, и фильтровали органическую фазу. Осадок на фильтре промывали 9% водным раствором тетрагидрата сегнетовой соли (500 мл) и МТВЕ (200 мл). Объединенные водные фазы экстрагировали МТВЕ (250 мл x 2). Все органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (ЕА/н-гептан=1/9 - 1/2) с получением указанного в заголовке продукта (38g).
Стадия 5b. ^)-2-Метилциклопент-2-енамина гидрохлорид К раствору полученного на стадии 4b продукта (35 г, 155,4 ммоль) в метаноле (700 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор HCl (4М в диоксане, 140 мл, 3,2 эквив.), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи до тех пор, пока методом HPLC не обнаруживали отсутствие исходного вещества.
- 120 031477
Смесь концентрировали приблизительно до 100 мл, и дважды очищали остаток методом азеотропной перегонки с использованием МТВЕ (200 мл x 2) с получением масла. Добавляли МТВЕ (100 мл), и перемешивали смесь в течение 2 ч при 40-50°С. Полученную смесь охлаждали до 20°С. Полученный осадок фильтровали, промывали МТВЕ, и сушили осадок на фильтре с получением указанного в заголовке продукта (21,5 г).
с) Получение 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 195)
SNa C^OMs
LIHMDS/Mel
У
K2CO3.DMF _ S °C, в теч. ночи С1 °··. /
N стадия 1с
mCPBA
0=3=0
CI
'yy
N
THF, -70 °C -к.т.
стадия Зс
хиральное разделение % / ------/2—г— стадия 4с N
1, Конц. HCl /диоксан нагрев с обр. холод, в теч.ночи
2. ЫаНСОЗ стадия 5с
трифосген
NH2 стадия 6с
Стадия 1с. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-оксолан-3-илтиобензоксазол.
К раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-тиолята натрия (для получения см. заявку на патент США № 2007/02496782) (1185,7 г, 4,50 моль) в Н^диметилформамиде (6 л) добавляли карбонат калия (745,0 г, 5,40 моль) и оксолан-3-илметилсульфонат (продукт, полученный выше на стадии 1а) (747,0 г, 4,50 моль), и перемешивали полученную реакционную смесь при 80°С в течение ночи. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. После охлаждения, реакционную смесь вливали в воду (3,5 л) и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали и сушили, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1244 г), которое использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2с. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-(оксолан-3-илсульфонил)бензоксазол.
К охлажденному (вода со льдом) раствору продукта (350,0 г, 1,12 моль), полученного на стадии 1с, в дихлорметане (3,5 л) медленно порциями добавляли m-СРВА (500,0 г, 2,46 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Методом TLC обнаруживали исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора NaHCO3 и водн. Na2S2O3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали и сушили, а затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=100/1-3/1) с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия 3с. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-[(3-метилоксолан-3-ил)сульфонил]бензоксазол.
К раствору полученного на стадии 2с продукта (272,0 г, 0,79 моль) и йодметана (280,7 г, 1,98 моль) в тетрагидрофуране (2,7 л), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота по каплям медленно и осторожно в течение 45 мин добавляли LiHMDS (1M, 1980 мл, 1,98 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры медленно и перемешивали в течение ночи. Методом TLC обнаруживали полное расходование исходного вещества. После охлаждения, смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали. Путем растирания с РЕ/ЕА (20/1) получали указанное в заголовке соединение (254 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 4с. 2-(трет-Бутил)-6-хлор-7-[((3S)-3-метилоксолан-3-ил)сульфонил] бензоксазол.
Рацемический продукт, полученный на стадии 3c, разделяли на его хиральные компоненты с использованием препаративной хиральной хроматографии. Полученный на стадии 3 c продукт (100 г) растворяли в смеси DCM/IPA (1/1, 1000 мл). Оборудование и условия разделения были следующими:
Аппарат Thar 200 для препаративной SFC
Колонка ChiralPak IC, 300x50 мм (внутр, мкм, подвижная фаза А для СО2 и диаметр) 10 В для IPA
Градиент В 35%
Скорость потока 200 мл/мин
Обратное давление 100 бар
Температура колонки 40°С
Длина волны 25 4 нм
Длительность цикла 4 мин
Вводимый объем 6 мл на введение
- 121 031477
Этим способом указанный в заголовке продукт получали с выходом 95,8% (47,9 г).
Продукт, полученный на стадии 3 c, очищали с использованием аналитической хиральной хроматографии. Оборудование и условия разделения были следующими:_____________________
Аппарат Thar для аналитической SFC
Колонка Chiralpak IC 150x4,6 мм (внутр, диаметр) 3 мкм, подвижная фаза А для СО2 и В для IPA (0,05% DEA)
Градиент В 5-40%
Скорость потока 2,4 мл/мин
Обратное давление 100 бар
Температура колонки 35°С
Длина волны 22 0 нм
Методом аналитической хроматографии получали указанный в заголовке продукт со следующим Ή-ЯМР спектром: Ή-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,63 (д, J=10 Гц, 1Н), 3,92-3,88 (м, 2Н), 3,62 (д, J=10 Гц, 1Н), 3,01-2,94 (м, 1Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,60 (с, 3H), 1,52 (с, 9Н).
Стадия 5с. 2-[(^)-3-Метилоксолан-3-ил)сульфонил]-6-амино-3-хлорфенол.
К раствору полученного на стадии 4с продукта (155,0 г, 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляли конц. водную соляную кислоту (1100 мл, 13,2 ммоль), и нагревали смесь с обратным холодильником в течение ночи. Методом TLC обнаруживали полное расходование исходного вещества. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в ЕА, и корректировали до рН 8 добавлением водн. NaHCO3. Смесь экстрагировали, промывали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (114 г).
Стадия 6c. 1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-ДО)-2метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевина (соединение 195).
К раствору полученного на стадии 5b продукта (1,1 г, чистота 7 8,6%, 6,5 ммоль) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре добавляли трифосген (1,6 г, 5,4 ммоль), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Дополнительно добавляли трифосген (0,2 г, 0,6 ммоль), и перемешивали смесь в течение 5,5 ч при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и по каплям добавляли раствор полученного на стадии 5с продукта (1,55 г, 4,7 ммоль) в пиридине (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 69 ч до прекращения обнаружения исходного вещества (полученное на стадии 5с) методом HPLC. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл), и добавляли этилацетат (20 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, и фильтровали полученную суспензию. Фазы разделяли, и трижды экстрагировали водную фазу этилацетатом (20 мл x 3). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с IPA (10 мл) с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Этот твердое вещество растворяли в смеси IPA (6 мл) и гептана (12 мл) при 60°С. Полученную смесь перемешивали при 60°С, а затем при 20°С в течение 1 часа, соответственно, с получением суспензии, которую фильтровали с получением твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в смеси этилацетат/гептан (1/1) и пропускали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали с получением целевого продукта (1,7 г) в виде желтого твердого вещества. Продукт перекристаллизовывали путем растворения желтого твердого вещества в изопропаноле (15 мл) при 70°С и перемешивания в течение 30 мин до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин, а затем до 0°С в течение 30 мин. Полученный осадок фильтровали, промывали и сушили с получением указанного в заголовке продукта (1,0 г, чистота 99,2%, 95,2% д.и.) в виде белого твердого вещества.
После дополнительной двойной перекристаллизации получали продукт (0,7 г, чистота 99,95%, 98,6% д.и.) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР: (DMSO-d6, 400 МГц): δ 10,522 (с, 1Н), 8,382 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,198 (с, 1Н), 7,154 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,086 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,518 (с, 1Н), 4,538 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,339 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 3,854-3,794 (м, 2Н), 3,612 (д, J=10 Гц, 1Н), 2,716-2,663 (м, 1Н), 2,2892,243 (м, 3H), 1,980-1,942 (м, 1Н), 1,672 (с, 1Н), 1,521-1,491 (м, 4Н); MS рассчит. : 414,9; MS обнаруж.: 415,1 (М+1)+.
Пиперазиновая соль соединения 195. 1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевина
н н
- 122 031477
В колбу емкостью 50 мл, оснащенную термометром, обратным холодильником, магнитной мешалкой и впуском/выпуском азота, добавляли 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил) сульфонил)фенил)-3-(^)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевину (соединение 195) (600 мг, чистота 97,7%) в метилизобутилкетоне (5 мл), и нагревали смесь до 50°С с образованием прозрачного раствора. Одной порцией добавляли пиперазин (131 мг, 1,05 эквив.) с получением белой суспензии. Дополнительно добавляли метилизобутилкетон (5 мл), и перемешивали суспензию в течение 3 ч при 50°С. Смесь охлаждали до к.т. в течение 1 ч и фильтровали с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество промывали ТВМЕ (1 мл) и сушили в условиях вакуума в течение ночи при к.т. с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (657 мг) (технологически извлекаемый выход 89,0%; чистота 97,7%). Методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) обнаруживали единственный пик 164,3 Дж/г при 194,05°С, что указывает на единственную кристаллическую форму.
Соединения 197 и 198. 1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2-хлорциклопент-2-ен-1 -ил)мочевина и 1 -(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевина
К раствору 6-амино-3-хлор-2-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил) фенола (промежуточный продукт 29, 600 мг) в пиридине (20 мл) добавляли свежий ^)-1-хлор-5-изоцианатоциклопент-1-ен (промежуточный продукт 1, 443 мг) в толуоле (20 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученный раствор гасили добавлением воды (5 мл) и концентрировали. Остаток очищали методом MDAP (кислые условия) с получением 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (205 мг). Часть этого соединения (160 мг) очищали методом хирального разделения (AD-H (4,6x250 мм, 5 мкм), сорастворитель МеОН, 1% DEA) а затем MDAP (кислые условия) с получением 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины и 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединения 197 и 198, 37 мг и 31 мг, соответственно) в виде фиолетовых твердых веществ.
Изомер 1: HPLC (колонка AD-H (4,6x250 мм, 5 мкм), IPA (с 0,1% DEA), скорость потока СО2: 2,25 мл/мин; скорость потока сорастворителя: 0,75 мл/мин; обратное давление: 149 бар); tr=4,7 мин; >99% э.и.; 1И-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,49 (с, 1Н), 8,37 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 5,99 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,34 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,72-3,97 (м, 2Н), 3,61 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,18-2,47 (м, 3H), 1,84-2,04 (м, 1Н), 1,57-1,78 (м, 1Н), 1,49 (с, 3H); MS(ES+) m/z 435 (МН+).
Изомер 2: HPLC (колонка AD-H (4,6x250 мм, 5 мкм), IPA (с 0,1% DEA), скорость потока СО2 : 2,25 мл/мин; скорость потока сорастворителя: 0,75 мл/мин; обратное давление: 149 бар); tr=5,5 мин; >93% э.и.; Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,49 (с, 1Н), 8,37 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,34 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 3,71-3,96 (м, 2Н), 3,61 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 2,62-2,78 (м, 1Н), 2,19-2,44 (м, 3H), 1,84-2,06 (м, 1Н), 1,56-1,78 (м, 1Н), 1,49 (с, 3H); MS(ES+) m/z 435 (МН+).
Соединение 199. (R)-1 -(4-Хлор-2-гидрокси-3-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-3-(2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
Стадия 1. TEA (0,8 г) при к.т. добавляли к раствору 2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7сульфонилхлорида (2,5 г) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (2,2 г) в THF (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в воду со льдом (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом
- 123 031477 колоночной хроматографии (элюирование РЕ/ЕА=30/1) с получением трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (3,0 г) в виде светло-желтого масла. MS(ES+) m/z 402 (M-t-Bu+Ш).
Стадия 2. К перемешанному раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил) сульфонил )пиперазин-1-карбоксилата (700 мг) в DCM (20 мл) при к.т. добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Добавляли холодную воду (50 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора Na^O^ Водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пиперазин-1илсульфонил)бензоИоксазола (500 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 358 (МН+).
Стадия 3. К раствору гидрокарбоната натрия (141 мг) и (9Н-флуорен-9-ил)метилкарбонохлоридата (380 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10 мл) при к.т. добавляли 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-(пиперазин-1илсульфонил)бензоИоксазол (500 мг). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли холодную воду (30 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением (9Нфлуорен-9-ил)метил-4-((2-(трет-бутил)-6-хлор-2,3-дигидробензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пиперазин-1карбоксилата (320 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 4. К раствору (9Н-флуорен-9-ил)метил-4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил) сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (320 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли серную кислоту (65% масс./масс, 0,05 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Добавляли холодную воду (30 мл). Полученную смесь нейтрализовали добавлением нас. раствора Na^O^ Смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением (9Н-флуорен-9-ил)метил-4-((3-амино-6-хлор-2-гидроксифенил) сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (150 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. MS(ES+) m/z 514 (МН+).
Стадия 5. К раствору (9Н-флуорен-9-ил)метил-4-((3-амино-6-хлор-2-гидроксифенил)сульфонил) пиперазин-1-карбоксилата (130 мг) в пиридине (1 мл) добавляли (Я)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1ен (промежуточный продукт 2, 62 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при 40°С. Добавляли холодную воду (30 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением (Я)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-4((6-хлор-2-гидрокси-3-(3-(2-метилциклопент-2-ен-1-ил)уреидо)фенил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. К раствору (Я)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-4-((6-хлор-2-гидрокси-3-(3-(2-метилциклопент-2ен-1-ил)уреидо)фенил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (130 мг) в DMF (2 мл) добавляли пиперидин (174 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Добавляли холодную воду (30 мл). Смесь экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом MDAP (щелочные условия) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,22 (с, 1Н), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1н), 7,13 (ушир.с, 1Н), 6,96 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,20 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,49-4,55 (м, 1Н), 3,25-3,30 (с, 4Н), 2,78-2,93 (м, 4Н), 2,13-2,23 (м, 3Н), 1,64 (с, 3Н), 1,44-1,50 (м, 1Н); MS(ES+) m/z 415 (МН+).
Соединение 200. (Я)-1-(4-Хлор-3-((1-этил-4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3(2-хлорциклопент-2-ен-1 -ил)мочевина
Стадия 1. К раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-4фторпиперидин-1-карбоксилата (промежуточный продукт 56, стадия 4, 2,6 г) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли водн. раствор НС1 (37%, 15 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 2 ч, а затем концентрировали. Полученный остаток растворяли в ЕА (40 мл). Корректировали до рН
- 124 031477
8-9 с использованием TEA. Добавляли Вос-ангидрид (1,2 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре бани со льдом. Органический слой отделяли, промывали нас. раствором солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (элюирование градиентом 0-60% ЕА в РЕ) с получением трет-бутил 4((3-амино-6-хлор-2-гидроксифенил)сульфонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (695 мг). MS(ES+) m/z 431 (MNa+).
Стадия 2. К раствору трет-бутил 4-((3-амино-6-хлор-2-гидроксифенил)сульфонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (220 мг) в пиридине (5 мл) добавляли раствор (Я)-1-хлор-5-изоцианатоциклопент-1ена (промежуточный продукт 1, 77 мг) в толуоле (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали. Полученный остаток растворяли в DMF (8 мл) и очищали методом MDAP с получением (R)-трет-бутил 4-((6-хлор-3-(3-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)уреидо)-2-гидроксифенил)сульфонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (188 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 574 (MNa+).
Стадия 3. К раствору ^-трет-бутил 4-((6-хлор-3-(3-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)уреидо)-2-гидроксифенил)сульфонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (188 мг) в DCM (10 мл) добавляли TFA (0,03 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем концентрировали с получением ^)-1-(4-хлор-3-((4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил) мочевины трифторуксуснокислой соли (193 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 452 (МН+).
Стадия 4. К раствору ^)-1-(4-хлор-3-((4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины трифторуксуснокислой соли (193 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли ацетальдегид (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (289 мг). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли DCM (60 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрировали и полученный остаток очищали методом MDAP с получением указанного в заголовке соединения (75 мг) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,03 (с, 1Н), 7,92 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,34-6,44 (м, 1Н), 5,94-5,98 (м, 1Н), 4,72-4,82 (м, 1Н), 3,45-3,65 (м, 2Н), 2,74-2,94 (м, 5Н), 2,59-2,73 (м, 1Н), 2,15-2,45 (м, 6Н), 1,58-1,73 (м, 1Н), 1,04 (т, J=7,3 Гц, 3H); MS(ES+) m/z 480 (МН+).
Соединение 201. ^)-1-(4-Хлор-3-((1-этил-4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
Стадия 1. К раствору трет-бутил 4-((3-амино-6-хлор-2-гидроксифенил)сульфонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (соединение 200, стадия 1, 22 0 мг) в пиридине (5 мл) добавляли раствор ^)-1-хлор5-изоцианатоциклопент-1-ена (промежуточный продукт 5, 0,1М в толуоле, 8 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали. Полученный остаток растворяли в DMF (8 мл) и очищали методом MDAP с получением ^)-трет-бутил 4-((6-хлор-3-(3-(2-хлорциклопент-2-ен-1ил)уреидо)-2-гидроксифенил)сульфонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (210 мг) в виде белого твердого вещества. MS(ES+) m/z 574 (MNa+).
Стадия 2. К раствору ^)-трет-бутил 4-((6-хлор-3-(3-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)уреидо)-2-гидроксифенил)сульфонил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (210 мг) в DCM (10 мл) добавляли TFA (0,03 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 часа, а затем концентрировали с получением ^)-1-(4-хлор-3-((4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил) мочевины трифторуксуснокислой соли (215 мг) в виде коричневого твердого вещества. MS(ES+) m/z 452 (МН+).
Стадия 3. К раствору ^)-1-(4-хлор-3-((4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины трифторуксуснокислой соли (215 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли ацетальдегид (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (322 мг). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли DCM (60 мл), и промывали смесь нас. солевым раствором. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом MDAP с получением ^)-1-(4-хлор-3-((1-этил-4-фторпиперидин-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины в виде трифторуксуснокислой соли (110 мг) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,89 (ушир.с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,97-6,02 (м, 1Н), 4,70-4,79 (м, 1Н), 3,63 (д, J=11,8 Гц, 2Н), 3,02-3,21 (м, 4Н), 2,53-2,69 (м, 1Н), 2,23-2,48 (м, 6Н), 1,61-1,72 (м, 1Н), 1,21 (т, J=7,3 Гц, 3H); MS(ES+) m/z 480 (МН+).
- 125 031477
Соединение 202. 1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-((1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил)сульфонил)фенил)-3(циклопент-2-ен-1-ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
TFA
К раствору 6-амино-3-хлор-2-((1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этил)сульфонил)фенола (промежуточный продукт 25, 100 мг) в пиридине (5 мл) добавляли свежий раствор 3-изоцианатоциклопент-1-ена (промежуточный продукт 4, 0,08М в толуоле, 4 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем гасили добавлением этанола (10 мл). Полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, а затем очищали методом MDAP (кислые условия) с получением указанного в заголовке соединения (22,1 мг). MS(ES+) m/z 425 (МН+).
Соединение 203. 1-(4-Хлор-3-((транс-3-((диметиламино)метил)циклобутил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
К раствору 6-амино-3-хлор-2-((транс-3-((диметиламино)метил)циклобутил)сульфонил)фенола (промежуточный продукт 104, 20 мг) в пиридине (5 мл) по каплям добавляли свежий раствор 1-хлор-5изоцианатоциклопент-1-ена (промежуточный продукт 1, 0,1М в толуоле, 4,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, полученный остаток растворяли в DMF (8 мл) и очищали методом MDAP (кислые условия) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 мг) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ м.д. 8,30 (дд, J=8,9, 4,1 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,94 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 4,86-4,82 (м, 1Н), 4,66-4,56 (м, 1Н), 3,29 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 2,97-3,14 (м, 1Н), 2,88 (с, 6Н), 2,67-2,86 (м, 2Н), 2,44-2,61 (м, 3H), 2,27-2,44 (м, 3H), 1,72-1,87 (м, 1Н); ‘’F-ЯМР (376 МГц, метанол^) δ м.д. -76,9; MS(ES+) m/z 462 (МН+).
Соединение 204. 1-(4-Хлор-3-((цис-3-((диметиламино)метил)циклобутил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2-хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины трифторуксуснокислая соль
TFA оно н н
К раствору 6-амино-3-хлор-2-((цис-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)сульфонил)фенола (промежуточный продукт 131, 20 мг) в пиридине (5 мл) по каплям добавляли свежий раствор 5-изоцианато-1метилциклопент-1-ена (промежуточный продукт 2, 0,1М в толуоле, 4,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, полученный остаток растворяли в DMF (8 мл) и очищали методом MDAP (кислые условия) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 мг) в виде белого твердого вещества. ‘Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,34 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,57 (ушир.с, 1Н), 4,66 (ушир.с, 1Н), 3,69-3,79 (м, 1Н), 3,63 (ушир.с, 2Н), 3,08-3,28 (м, 3H), 2,10-2,45 (м, 9Н), 1,92-2,09 (м, 2Н), 1,77-1,90 (м, 2Н), 1,75 (с, 3H), 1,51-1,70 (м, 3H); MS(ES+) m/z 482 (МН+).
Соединение 205. 1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3(^)-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил)мочевина
Стадия 1. 6-Амино-3-хлор-2-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенол (промежуточный продукт 25, 10,15 г) очищали методом хиральной HPLC с получением ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (6,11 г). HPLC (колонка CHIRALCEL OJ-H (4,6-150 мм), гексан/EtOH=95/5 (об./об.), скорость потока: 1,0 мл/мин); tr=7,85 мин; >99% э.и. Также со
- 126 031477 бирали другой энантиомер, да-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазол^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензо^]оксазол.
HPLC (колонка ChIRALCEL OJ-H (4,6-150 мм), гексан/EtOн=95/5 (об./об.)/ скорость потока: 1,0 мл/мин); tr=10,32 мин; >99% э.и.
Стадия 2. К раствору ^)-2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)бензо ^]оксазола (155,0 г) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляли конц. Водную соляную кислоту (1100 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Методом TLC обнаруживали полное расходование исходного вещества. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в EtOAc. Раствор корректировали до рН 8 добавлением водн. NaHCO3, экстрагировали, промывали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (Petroleum Ether/EtOAc=10/1) с получением (S)-6амино-3-хлор-2-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенола (114 г).
Стадия 3. К раствору ^)-2-метилциклопент-2-енамина гидрохлорида (синтезированного способом, сходным с описанным для промежуточного продукта 2, стадия 6, 1,1 г) в толуоле (20 мл) порциями добавляли трифосген (2,44 г). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Затем, (S)-5изоцианато-1-метилциклопент-1-ен охлаждали и использовали без выделения продукта реакции. К раствору ^)-6-амино-3-хлор-2-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенола (1,6 г) в пиридине (20 мл) по каплям добавляли свежеприготовленный ^)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ен в толуоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем, ее гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл-2). Объединенные органические слои промывали 0,1М HCl (50 мл-3), нас. водн. NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл-2), сушили над Na2SO4. После фильтрования, раствор концентрировали, и очищали часть остатка методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (200 мг). 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,50 (ушир., 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,08 (дд, 2Н), 5,49 (ушир., 1Н), 4,50(д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 3,77-3,82 (м, 2Н), 3,27 (д, 1Н), 2,64-2,70 (м, 1Н), 2,14-2,27 (м, 3H), 1,88-1,93 (м, 1Н), 1,63 (с, 3H), 1,48 (с, 4Н); MS(ES+) m/z 415 (МН+).
Соединение 206. 1-(4-Хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3(^)-2-метилциклопент-2-ен-1 -ил)мочевина
К раствору ^)-2-метилциклопент-2-енамина гидрохлорида (синтезированного с использованием способа, сходного с описанным для промежуточного продукта 2, стадия 6, 1,7 5 г) в толуоле (20 мл) порциями добавляли трифосген (3,0 г, 10,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Затем, продукт (^)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ен) охлаждали и использовали без его выделения. К раствору ^)-6-амино-3-хлор-2-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил) фенола (синтезированного с использованием способа, сходного с описанным для соединения 205, стадия 2, 2,0 г) в пиридине (20 мл) по каплям добавляли свежеприготовленный ^)-5-изоцианато-1-метилциклопент-1-ен в толуоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем, ее гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл-2), объединенные органические слои промывали 0,1М HCl (50 мл-3), нас. водн. NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл-2), сушили над Na2SO4. После фильтрования, раствор концентрировали, и часть его очищали методом препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (300 мг). 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,50 (ушир., 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,08 (дд, 2Н), 5,49 (ушир., 1Н), 4,50 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 3,773,82 (м, 2Н), 3,27 (д, 1Н), 2,64-2,70 (м, 1Н), 2,14-2,27 (м, 3H), 1,88-1,93 (м, 1Н), 1,63 (с, 3H), 1,48 (с, 4Н); MS(ES+) m/z 415 (МН+).
Как указано выше, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой антагонисты CXCR2 и применимы для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных CXCR2. Биологические эффекты соединений согласно настоящему изобретению можно определить с использованием любого подходящего метода анализа для определения активности тестируемого соединения в качестве антагониста CXCR2, а также тканевых моделей и моделей in vivo.
Методы анализа
а) Метод анализа CXCR2 Tango.
Метод анализа измеряет индуцированную лигандом активацию рецептора CXCR2 в стабильной клеточной линии, содержащей рекомбинантный CXCR2 человека, связанную с сайтом протеазы TEV и транскрипционный фактор Gal4-VP16 (Invitrogen). Связывание лиганда с рецептором приводит к рекрутингу аррестиновых белков (меченых протеазой) к рецептору и запускает высвобождение связанного транскрипционного фактора. Транскрипционный фактор проникает в ядро и активирует транскрипцию гена-репортера. Способность соединения ингибировать активацию CXCR2 косвенно оценивают посред
- 127 031477 ством измерения активности гена-репортера.
Флакон с криоконсервированными клетками удаляли из жидкого азота и быстро размораживали на водяной бане при 37°С при осторожном помешивании. Содержимое флакона переносили по каплям в среду для размораживания в стерильной конической пробирке емкостью 15 мл, а затем центрифугировали при 1000 об/мин, в течение 4~5 минут. Затем клеточную массу ресуспендировали в среде для анализа с плотностью ~200000 клеток/мл. Все тестируемые соединения растворяли в DMSO в концентрации 10 мМ и приготавливали в 100% DMSO для получения дозовой зависимости с 10 точками на кривой. Используемый в качестве соединения сравнения антагонист CXCR2 добавляли в лунки во 2 ряду, колонки 1-5 и 7-11. Используемые в качестве примера соединения 1-4, 7, 8-10, 13-22, 24-26, 28-30, 32, 33,36, 37, 40, 42-44, 95-110, 115-118, 120, 121, 125, 126, 129-134, 137, 138, 140, 142, 147-149, 153-157, 159-162, 163166, 168, 170, 172, 174-180 и 202 тестировали с использованием антагониста CXCR2 3-хлор-6-(3-(2,3дихлорфенил)уреидо)-2-сульфамоилфенолята натрия, используемого в качестве соединения сравнения (соединение сравнения 1) (опубликованная международная патентная заявка WO 2002/079122). Используемые в качестве примера соединения 5-7, 11, 12, 23, 27, 31, 34, 35, 38-42, 45-94, 111-114, 117, 119, 122124, 127, 128, 135, 136, 139, 141, 143-146, 150-152, 158, 163, 166, 167, 169, 171-173, 181-201, 205 и 206 тестировали с использованием антагониста CXCR2 1-(4-хлор-3-((1,4-диметилпиперидин-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2-хлор-3-фторфенил)мочевины, используемой в качестве соединения сравнения (соединение сравнения 2; методика получения соединения сравнения 2 представлена ниже). Тестируемые соединения добавляли в лунки во 2 ряду, колонки 13-17 и 19-23, и в 3-15 ряды, колонки 1-5 и 7-11/13-17 и 19-23 (колонки 6 и 18 использовали в качестве положительных контролей и нестимулированных контролей, соответственно; колонки 12 и 24 использовали в качестве бесклеточного контроля). Соединения в растворе добавляли в аналитический планшет (Greiner 781090) с использованием программы для получения концентрационной зависимости Echo (Labcyte)(50 нл на лунку). Бесклеточный, нестимулированный и положительный контроли вносили в количестве 50 нл на лунку в чистом DMSO с таким расчетом, чтобы концентрации DMSO была постоянной для всех методов анализа в планшете. С использованием Multi-drop Combi (Thermo) со стандартной кассетой, в каждую лунку бесклеточных контролей (колонки 12 и 24) добавляли 50 мкл аналитической среды; в каждую лунку колонки 18 в планшете добавляли 50 мкл клеточной суспензии без hCXCL1 (лиганд CXCR2) (~10000 клеток на лунку); и в оставшиеся лунки планшета добавляли 50 мкл клеточной суспензии с 80 нМ hCXCL1 (~10000 клеток на лунку). Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С/5% CO2. С использованием Multi-drop Combi (Thermo) с кассетой с трубками малого диаметра в каждую лунку добавляли 10 мкл 6-кратной субстратной смеси (LiveBLAzer™-FRET B/G substrate (CCF4-AM), кат.№ K1096 производства Invitrogen, Inc.), и инкубировали планшеты при комнатной температуре в течение 2 ч в темноте. В завершение, планшет считывали на Envision с использованием одного канала возбуждения (409 нм) и двух каналов испускания (460 нм и 530 нм).
Для каждой лунки вычисляли соотношение испускания в синей/зеленой области спектра (460 нм/530 нм) путем деления значений испускания в синей области за вычетом фонового значения на значения испускания в зеленой области за вычетом фонового значения. Кривую дозовой зависимости строили на основе сигмовидной модели дозовой зависимости. Для каждого планшета, все значения соотношения нормировали, основываясь на максимальном соотношении испускания в положительном контроле (hCXCL1) и минимальном соотношении испускания в отрицательном контроле (DMSO). Собственная активность (IA) каждого соединения будет представлять собой нормированный процент его максимального ответа после аппроксимирования кривой.
Все использованные в качестве примера соединения (за исключением соединений 203 и 204) тестировали методом анализа CXCR2 Tango или аналогичным методом анализа, описанным выше. Данные, упомянутые ниже, представляют собой среднее значение pIC50 для множественных результатов теста. Подразумевается, что представленные ниже данные могут характеризоваться умеренными вариации в зависимости от конкретных условий и методик, используемых субъектом, проводящим тестирование.
Все тестируемые соединения продемонстрировали pIC5)>5.5 (за исключением соединения 181, которое продемонстрировало pIC50<5). Соединения 1-6, 9, 10, 12, 14-18, 20-27, 29-31, 34, 36-41, 44-46, 4852, 55-63, 65-70, 72-78, 80-125, 127-134, 136, 137, 139-151, 153, 154, 156-158, 161, 162, 164-169, 174-180 и 183-200 продемонстрировали pIC5O>8,0. Соединения 2,6, 20, 21, 23,31, 37-39, 41, 45, 46, 48-52, 57-63, 69, 70, 73-77, 81-83, 85, 88-91, 94, 95, 98, 101, 106, 119, 122-124, 127, 129, 130, 143, 144, 146, 162, 166-169, 186, 189-196 и 200 продемонстрировали pIC50>9,0. Соединение 195 продемонстрировало pIC50 9,0. Соединение 196 продемонстрировало pIC50 9,0.
b) Метод анализа в цельной крови человека.
Методом анализа в цельной крови исследовали способность соединений ингибировать повышение уровня экспрессии CD 11b в стимулированных GROa нейтрофилах в человеческой цельной крови.
Кровь отбирали посредством венопункции давших согласие взрослых, и переливали в пробирку Sterilin, содержащую антикоагулянт гепарин (10 мкл/мл крови). Все тестируемые соединения растворяли в DMSO до 4 мМ и серийно разбавляли в планшете в соотношении 1/3 для получения дозовой зависимо
- 128 031477 сти с 10 точками на кривой. Затем, соединения 100-кратно разбавляли PBS [фосфатный буферный солевой раствор (без хлорида кальция и хлорида магния)], после чего с использованием FX вносили 1 мкл в 9б-луночные планшеты Costar с U-образным дном. Это делали с целью снижения конечной концентрации DMSO до 0,25% и для того, чтобы скрининга соединений в конечной анализируемой концентрации 10 мкМ после добавления крови.
С использованием мультиканальной пипетки в планшет с соединением вносили 10 мкл крови, осторожно встряхивали и инкубировали в течение 15 мин при 37°С. Через 15 мин, стимулятор GROa разбавляли до 100 нМ 0,1% BSA (бычий сывороточный альбумин) в PBS, и вносили по 5 мкл по всему планшету до конечной концентрации 33 нМ. Планшет осторожно встряхивали и дополнительно инкубировали в течение 15 мин при 37°С. Планшет помещали на лед на 1 мин, после чего добавляли 10 мкл коктейля антител, состоящего из CD11b-FITC (40 мкг/мл), приобретенного в BioLegend (адрес: Cambridge Bioscience, Munro House, Trafalgar Way, Bar Hill, Cambridge, UK), и CD16-PE, приобретенного в BD Pharmingen (адрес: The Danby Building, Edmung Halley Road, Oxford Science Park, Oxford, UK), (маточная концентрация на 100 тестов, 2 мл маточного объема разбавляли 1 к 5). Планшет помещали на лед на 1 ч в темноте. Затем, клетки фиксировали с использованием 200 мкл на лунку 1· лизирующего раствора (Becton and Dickinson-BD) для FACS (проточная сортировка клеток) и оставляли на льду на 20 мин в темноте.
Планшет центрифугировали при 1600 об/мин, в течение 5 мин, и ресуспендировали 200 мкл ледяного PBS. Эту стадию повторяли дважды, и на конечной стадии планшет ресуспендировали 50 мкл ледяного PBS для анализа методом проточной цитометрии.
Образцы исследовали на проточном цитометре Acurri С6 производства Becton and Dickinson (BD) с использованием аппарата HyperCyt для взятия проб (IntelliCyt) со скоростью потока 2 мкл/с. На нейтрофилах отслеживали повышение уровня экспрессии CD11b, и идентифицировали с использованием сочетания углового светорассеяния и экспрессии CD16.
Соединения 5, 20, 23, 27, 31, 39-42, 49, 56, 57, 59, 60, 62, 66, 68-70, 72, 75, 76, 78, 82, 83, 90, 92-94, 104, 107, 110, 112, 114, 119, 122, 123, 128, 136, 141, 142, 144, 146, 151, 158, 165, 184-186, 191-196, 199 и 200 тестировали в этом методе анализа, и демонстрировали значения pIC50 от 5,6 до 7,6. Соединение 195 демонстрировало значение pIC50 7,4. Соединение 196 демонстрировало значение pIC50 6,8.
с) Анализ дифференцировки ОРС.
В процессе анализа дифференцировки клеток предшественников олигодендроцитов (ОРС) in vitro, очищенные или обогащенные ОРС культивировались и проходили дифференцировку до незрелых олигодендроцитов, зрелых олигодендроцитов и миелинизирующих олигодендроцитов (Watkins et al. (2008) Neuron 60:555-569). Для каждого конкретного этапа дифференцировки ОРС идентифицировали специфические маркеры. В качестве индикатора дифференцировки и созревания ОРС использовали основной белок миелина (МВР), специфический маркер для зрелых и миелинизирующих олигодендроцитов (Franklin et al. (2008) J Neuroscir 255 Suppl 1:19-25). Анализ дифференцировки ОРС обеспечивает инструмент для скрининга соединений на способность усиливать дифференцировку ОРС, что представляет собой начальную стадию нисходящей восстановительной ремиелинизации in vivo у пациентов с демиелинизацией, возникшей вследствие рассеянного склероза (MS).
Клетки-предшественники олигодендроцитов крыс (ОРС) получали от детенышей Р1 и культивировали в среде DMEM/20S (DMEM с 20% FBS, 4 мМ L-Глутамином, 1мМ пируватом натрия и пенициллином) (Zhang et al. (2007) Nature Protocol 2 (5):1044). После выделения обогащенных ОРС из смеси глиальных клеток, в каждую лунку 96-луночного планшета с непрозрачными стенками (Costar 3603) помещали 7000-10000 жизнеспособных клеток в нормальную для ОРС пролиферативную среду BDM (DMEM с 4 мМ L-глутамином, 1 мМ пируватом натрия, 0,1% BSA, 50 мкг/мл апотрансферрина, 5 мкг/мл инсулина, 30 нМ селенитом натрия, 10 нМ D-биотином, 10 нМ гидрокортизоном и 1/100 N2 и пенициллином) с 10 нг/мл PDGF и 10 нг/мл bFGF. Среду заменяли на следующие сутки на основную среду для дифференцировки (DMEM/F12 с 6 нг/мл глюкозы, 2 мМ L-глутамином, 0,1 мг/мг BSA, 50 мг/мл трансферрина, 30 нМ трийодтиронином, 20 нМ гидрокортизоном, 20 нМ прогестероном, 10 нМ D-биотином, 30 нМ селенитом натрия и 5 мкг/мл инсулина и пенициллином)(Mabie et al. 1999. J. Neurosci, 19 (16): 9074-83) в присутствие или в отсутствие тестируемых соединений, добавляемых в среду. Анализ в холостой группе проводили без добавления тестируемых соединений в среду. Культуральную среду заменяли примерно через 3-5 суток, а затем фиксировали клетки и проводили иммунноокрашивание MBP (Millipore, кат.№ LV1519581). Планшет считывали на Cellomics (SN: 04080019LH; P/N № 1-0117) с использованием протокола целевой активации для вычисления процента МВР+ клеток как отражения дифференцировки ОРС.
Соединение 195 было протестировано путем анализа дифференцировки ОРС, и было обнаружено, что оно усиливает дифференцировку ОРС. При этом анализе, соединение 195 демонстрировало значение pIC50 5,2.
1-(4-Хлор-3 -((1,4-диметилпиперидин-4-ил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3 -(2-хлор-3 -фторфенил) мочевина [соединение сравнения 2 в методе анализа а)]
- 129 031477
Q
O=S=Q F
Η Η
К раствору 6-амино-3-хлор-2-[(1,4-диметил-4-пиперидинил)сульфонил]фенола гидрохлорида (получение свободного основания см. ниже)(0,35 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) добавляли NaHCO3 (0,22 5 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Затем, добавляли 2-хлор-1-фтор-3изоцианатобензол (0,153 г). Продолжали перемешивание дополнительно в течение 10 мин. После этого, реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали ЕА (2·50 мл). Затем, раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и очищали методом MDAP с получением указанного в заголовке продукта в виде его трифторуксуснокислой соли (130 мг).
6-Амино-3-хлор-2-((1,4-диметилпиперидин-4-ил)сульфонил)фенол
Стадия 1. К раствору трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)пиперидин-1-карбоксилата (0,35 г)(см. промежуточный продукт 56, стадия 3) в тетрагидрофуране (THF) (25 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (0,383 мл, 1,6М в н-гексане). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем, добавляли MeI (0,048 мл). Продолжали перемешивание в течение 4 ч при -78°С. После этого, реакционную смесь гасили добавлением водн. раствора NH4Cl, экстрагировали ЕА (2x50 мл). Затем, раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением трет-бутил 4-((2-(трет-бутил)-6-хлорбензо^]оксазол-7-ил)сульфонил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (0,4 г).
Стадия 2. К раствору полученного на стадии 1 продукта (0,35 г) в дихлорметане (DCM)(20 мл) добавляли TFA (0,572 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Полученный раствор концентрировали в условиях вакуума с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор-7-((4-метилпиперидин-4-ил)сульфонил) бензо^]оксазола трифторуксуснокислой соли (0,35 г).
Стадия 3. К раствору полученного на стадии 2 продукта (0,35 г) в N,N-диметилформамиде (DMF) (10 мл) добавляли АсОН (0,054 мл) и формальдегид (0,788 мл). Затем, реакционную смесь охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 10 мин, и порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,6 г). Продолжали перемешивание дополнительно в течение 20 мин. После этого, реакционную смесь гасили добавлением нас. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали DCM (2x50 мл). Затем, раствор промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением 2-(трет-бутил)-6-хлор7-((1,4-диметилпиперидин-4-ил)сульфонил)бензо^]оксазола (0,3 г).
Стадия 4. К раствору полученного на стадии 3 продукта (0,35 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (10 мл) добавляли HCl (0,747 мл, 37% в воде). Смесь нагревали при 120°С в течение ночи. После этого, полученный раствор концентрировали в условиях вакуума с получением гидрохлорида 6-амино-3-хлор-2((1,4-диметилпиперидин-4-ил)сульфонил)фенола (0,3 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой Н, ^-3алкил, C1-3галогеналкил или галоген; R2 представляет собой Н, C1-^Kna, C1-3галогеналкил или галоген;
    R3 представляет собой фтор, хлор или циано и
    R4 выбирают из группы, состоящей из:
    a) ^^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо вы
    - 130 031477 бранными из группы, состоящей из фтора, С1-3алкокси, С1-3фторалкила, С1-3фторалкокси и гидрокси;
    b) -(CH2)n-N(R4a)(R4b); где n равно 0, 1 или 2;
    линкер -(СН2)П- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия; и где R4a и R4b независимо представляют собой С1-3алкил или R4a и R4b могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное кольцо, причем кольцо
    i) может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода;
    ii) может быть насыщенным или, если кольцо является 5- или 6-членным, может быть ненасыщенным или ароматическим;
    iii) может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из дейтерия, фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила и С1-3фторалкокси; или iv) может быть конденсировано по орто-положению с дополнительным 5- или 6-членным кольцом, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями;
    c) -(СН2)р-гетероарила; где р равно 1 или 2;
    линкер -(СН2)р- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия;
    гетероарил является 5- или 6-членным и присоединен к -(СН2)р- через кольцевой атом углерода; и где гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, фтора, С1-3фторалкила; С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила и С1-3фторалкокси; или где два заместителя на смежных кольцевых атомах образуют вместе со связующими атомами дополнительное 5- или 6-членное кольцо, конденсированное по орто-положению с гетероарильной группой; причем дополнительное кольцо является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; и причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями;
    d) -(CH^q-гетероциклила; где q равно 0, 1 или 2;
    линкер -(CH2)q- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия;
    гетероциклильная группа является 3-, 4-, 5- или 6-членной и присоединена к -(CH2)q- через кольцевой атом углерода;
    гетероциклил может быть насыщенным или ненасыщенным; и где гетероциклильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС13алкила, С1-3фторалкокси, С3-6циклоалкила и -(СН2)sNR4cR4d; или два заместителя на гетероциклильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по орто-положению); и причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где s равно 0 или 1 и где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил или R4c и R4d могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями; и
    e) -(СН2)г-С3-6циклоалкила; где r равно 0, 1 или 2;
    линкер -(СН2)г- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия; и где С3-бциклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила, С1-3фторалкокси и (СН2)tNR4eR4f; или где два заместителя на циклоалкильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по ортоположению); и причем дополнительное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где t равно 0 или 1 и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5
    - 131 031477 или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фторзаместителями;
    где гетероарил представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, состоящее из кольцевых атомов углерода и кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
    гетероциклил представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-, 4-, 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, состоящее из кольцевых атомов углерода и кольцевых гетероатомов, выбранных из группы азота, кислорода и серы.
  2. 2. Соединение по предшествующему пункту или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой метил, фтор или хлор.
  3. 3. Соединение по любому предшествующему пункту или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой Н, фтор или хлор.
  4. 4. Соединение по любому предшествующему пункту или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой хлор или циано.
  5. 5. Соединение по любому предшествующему пункту или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбирают из группы, состоящей из:
    а) С1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3алкокси, С1-3фторалкила, С1-3фторалкокси и гидрокси;
    d) -(CHPq-гетероциклила; где q равно 0, 1 или 2;
    линкер -(CH2)q- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия;
    гетероциклильная группа является 3-, 4-, 5- или 6-членной и присоединена к -(CH2)q- через кольцевой атом углерода;
    гетероциклил может быть насыщенным или ненасыщенным; и где гетероциклильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3 алкила, С1-3фторалкокси, С3-6циклоалкила и -(СНгХКК4^44; или два заместителя на гетероциклильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по орто-положению); и причем дополнительное кольцо может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где s равно 0 или 1 и где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил или R4c и R4d могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями; и
    e) -(СН2)г-С3-6циклоалкила; где г равно 0, 1 или 2;
    линкер -(СН2)г- необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из фтора и метила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия; и где С3-6циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси, С1-3алкоксиС1-3алкила, С13фторалкокси и (СН2)Ъ\К4'УК4£; или где два заместителя на циклоалкильной группе образуют вместе со связующим(и) атомом(ами) дополнительное 5- или 6-членное кольцо, причем дополнительное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим (если дополнительное кольцо конденсировано по орто-положению); и причем дополнительное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и причем дополнительное кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фтор- или метильными заместителями; где t равно 0 или 1 и где R4e и R4f независимо представляют собой С1-3алкил или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
  6. 6. Соединение по любому предшествующему пункту или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбирают из группы, состоящей из:
    а) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, С1-3алкокси и С1-3фторалкила;
    d) 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами дейтерия), фтора, С1-3фторалкила, гидрокси, С1-3алкокси и -NR4cR4d, где R4c и R4d независимо представляют собой С1-3алкил; и причем гетероциклиль
    - 132 031477 ная группа содержит один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; и
    е) С4-6циклоалкильной группы, непосредственно присоединенной к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, ^^фторалкила, гидрокси, ^-3алкокси и -(СН2)^Ж4еИ4£; где t равно 0 или 1 и где R4e и R4f независимо представляют собой ^алкил или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
  7. 7. Соединение по любому предшествующему пункту или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбирают из группы, состоящей из:
    а) С1-4алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора;
    d) 5- или 6-членного насыщенного гетероциклила, непосредственно присоединенного к сульфону через кольцевой атом углерода, причем гетероциклильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, дейтерометила и фтора; и причем гетероциклильная группа содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода; и
    e) С4-6циклоалкила, непосредственно присоединенного к сульфону; причем циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метокси и -NR4eR4f; и где R4e и R4f независимо представляют собой ^-2алкил или R4e и R4f могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, причем кольцо может быть замещено одним или несколькими фтор-заместителями.
  8. 8. Соединение по любому предшествующему пункту или его фармацевтически приемлемая соль, характеризующиеся формулой (Ic)
    R4
  9. 9. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из ^)-1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)фенил)-3-(2- хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 40);
    ^)-1-(3-(трет-бутилсульфонил)-4-циано-2-гидроксифенил)-3-(2-метилциклопент-2-ен-1ил)мочевины (соединение 191);
    1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((транс-3-(пирролидин-1-ил)циклобутил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 192);
    1-(4-хлор-3-((транс-3-(диметиламино)циклобутил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(^)-2метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 193);
    (R)-1 -(4-хлор-3-((1,1 -дифторэтил)сульфонил)-2-гидроксифенил)-3-(2-метилциклопент-2-ен-1 ил)мочевины (соединение 194);
    1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 195);
    1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 196);
    1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 197);
    1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2хлорциклопент-2-ен-1-ил)мочевины (соединение 198) или их фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(4-хлор-2-гидрокси-3-((^)-3-метилтетрагидрофуран-3-ил)сульфонил)фенил)-3-(^)-2-метилциклопент-2-ен-1-ил)мочевину (соединение 195) формулы (Id) или ее фармацевтически приемлемую соль
    0=3=0
  11. 11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где соль представляет собой пиперазиновую соль.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из перечня, состоящего из аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, злокачественной опухоли, хронической обструктивной болезни легких (COPD), индуцированной химиотерапией периферической
    - 133 031477 нейропатии (CIPN), травматического повреждения головного мозга и повреждения спинного мозга.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики индуцированной химиотерапией периферической нейропатии.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая:
    a) соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и
    b) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
  15. 15. Способ лечения или профилактики у человека заболевания или состояния, выбранного из аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, злокачественной опухоли, хронической обструктивной болезни легких (COPD), индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN), травматического повреждения головного мозга и повреждения спинного мозга, включающий введение человеку соединения по любому из пп.1-11.
  16. 16. Способ лечения или профилактики у человека индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN), включающий введение человеку соединения по любому из пп.1-11.
EA201692474A 2014-05-29 2015-05-27 Производные 1-(циклопент-2-ен-1-ил)-3-(2-гидрокси-3-(арилсульфонил)фенил)мочевины в качестве ингибиторов cxcr2 EA031477B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014000545 2014-05-29
CN2014083380 2014-07-31
CN2015077947 2015-04-30
PCT/EP2015/061618 WO2015181186A1 (en) 2014-05-29 2015-05-27 1 -(cyclopent-2-en-1 -yl)-3-(2-hydroxy-3-(arylsulfonyl)phenyl)urea derivatives as cxcr2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692474A1 EA201692474A1 (ru) 2017-04-28
EA031477B1 true EA031477B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=53276107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692474A EA031477B1 (ru) 2014-05-29 2015-05-27 Производные 1-(циклопент-2-ен-1-ил)-3-(2-гидрокси-3-(арилсульфонил)фенил)мочевины в качестве ингибиторов cxcr2

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10106515B2 (ru)
EP (1) EP3148963B1 (ru)
JP (1) JP6580598B2 (ru)
KR (1) KR20170007481A (ru)
CN (1) CN107027306B (ru)
AU (1) AU2015265993B2 (ru)
BR (1) BR112016028037A2 (ru)
CA (1) CA2950466A1 (ru)
CL (1) CL2016003024A1 (ru)
CR (1) CR20160557A (ru)
DO (1) DOP2016000312A (ru)
EA (1) EA031477B1 (ru)
ES (1) ES2685595T3 (ru)
IL (1) IL248824A0 (ru)
MX (1) MX2016015642A (ru)
PE (1) PE20170083A1 (ru)
PH (1) PH12016502347A1 (ru)
TW (1) TW201609618A (ru)
UY (1) UY36141A (ru)
WO (1) WO2015181186A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2923075C (en) 2013-09-12 2022-07-26 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
CA2956785A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Use of cxcr2 antagonists for the prevention and/or treatment of chemotherapy induced peripheral neuropathy (cipn)
AU2017207850B2 (en) * 2016-01-15 2022-06-30 Dompe' Farmaceutici S.P.A. IL-8 inhibitors for use in the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy
US20180206726A1 (en) 2016-12-07 2018-07-26 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US10980739B2 (en) 2016-12-14 2021-04-20 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
WO2020106704A2 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
JP2022539853A (ja) * 2019-07-11 2022-09-13 シンゼン オプティマム バイオロジカル テクノロジー カンパニー，リミテッド Ｃｘｃｒ２拮抗剤の結晶形及びその応用
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN113754613B (zh) * 2021-09-27 2023-06-30 北京工商大学 一种4-烯醇的苯硫基环醚化方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068084A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO2007124424A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004064730A2 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP2008517054A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
EP2040688B1 (en) * 2006-06-28 2014-04-02 Sanofi New cxcr2 inhibitors
WO2010080397A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfamides as trpm8 modulators
CA2956785A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Use of cxcr2 antagonists for the prevention and/or treatment of chemotherapy induced peripheral neuropathy (cipn)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068084A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
WO2007124424A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
UY36141A (es) 2016-02-29
AU2015265993A1 (en) 2016-11-17
CA2950466A1 (en) 2015-12-03
JP2017521375A (ja) 2017-08-03
DOP2016000312A (es) 2017-04-30
IL248824A0 (en) 2017-01-31
EA201692474A1 (ru) 2017-04-28
PH12016502347A1 (en) 2017-02-13
MX2016015642A (es) 2017-03-15
CN107027306A (zh) 2017-08-08
CR20160557A (es) 2017-01-20
US20170190681A1 (en) 2017-07-06
US20190010135A1 (en) 2019-01-10
WO2015181186A1 (en) 2015-12-03
CN107027306B (zh) 2020-05-05
KR20170007481A (ko) 2017-01-18
CL2016003024A1 (es) 2017-06-23
US10106515B2 (en) 2018-10-23
TW201609618A (zh) 2016-03-16
BR112016028037A2 (pt) 2017-08-22
PE20170083A1 (es) 2017-03-05
AU2015265993B2 (en) 2018-03-08
EP3148963A1 (en) 2017-04-05
US10336719B2 (en) 2019-07-02
ES2685595T3 (es) 2018-10-10
EP3148963B1 (en) 2018-06-13
JP6580598B2 (ja) 2019-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031477B1 (ru) Производные 1-(циклопент-2-ен-1-ил)-3-(2-гидрокси-3-(арилсульфонил)фенил)мочевины в качестве ингибиторов cxcr2
AU2019204244B2 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US11161855B2 (en) Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors
US11028093B2 (en) 4,6-substituted-pyrazolo[1,5-a]pyrazines as janus kinase inhibitors
US11149002B2 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
US20200108054A1 (en) Substituted benzamides and methods of use thereof
EP2970156B1 (en) Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
US9550775B2 (en) Substituted triazolopyridines and methods of use thereof
JP2021510707A (ja) Ｉｌ−１７モジュレータとしての縮合イミダゾール誘導体
US20140005166A1 (en) Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
JP2020532547A (ja) スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
US20220402911A1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
JP2014525440A (ja) 二重活性Ｈ１インバースアゴニスト／５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとしての（チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−４−イル）ピペラジン−１−イル化合物
TW201946921A (zh) 甲醯胺衍生物
KR20190133703A (ko) 이속사졸 카르복사미드 화합물 및 이의 용도
WO2019063708A1 (en) SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF
EA042621B1 (ru) Циклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU