TW202304900A

TW202304900A - 吡唑并吡啶衍生物及其用途

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Publication number: TW202304900A
Application number: TW111109165A
Authority: TW
Inventors: 西蒙波納茲; 阿提恩瑟尼堅科; 珍妮弗斯特羅卡科步; 納塔立艾莉西亞戴爾斯; 珍妮塔杜赫斯特; 馬修詹姆士赫塞; 雷瑪傑恩; 約翰萊恩克立根; 海斯南艾美德瑪利克; 詹姆士 R 曼寧; 葛瑞歐伯恩; 安卓Ｗ派特森; 尼爾瑪瑞法蘭斯湯姆森; 悦凡丁
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2021-03-15
Filing date: 2022-03-14
Publication date: 2023-02-01
Also published as: CR20230486A; BR112023018542A2; KR20230156766A; AU2022239950B2; CO2023013486A2; IL305931A; US11787785B2; JP2024509981A; UY39671A; AU2022239950A1; MX2023010827A; ECSP23076800A; CA3208951A1; ZA202307290B; EP4308562A1; US20230108325A1; US20240158374A1; WO2022195454A1; DOP2023000188A; CL2023002726A1

Abstract

本揭露內容關於具有式 (I) 的化合物和藥物組成物以及它們在降低寬間隔的鋅指模體（WIZ）表現水平、或誘導胎兒血紅素（HbF）表現、以及在治療遺傳性血液病（例如血色素病變，例如β-血色素病變），例如鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血中之用途。

Description

吡唑并吡啶衍生物及其用途

本揭露內容關於吡唑并吡啶衍生物化合物和藥物組成物以及它們在降低寬間隔的鋅指模體（WIZ）蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）蛋白表現水平、以及在治療遺傳性血液病（血色素病變，例如β-血色素病變），例如鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血中之用途。

鐮形血球貧血症（SCD）係一組嚴重的遺傳性血液病，其導致紅血球扭曲成鐮刀狀。該等細胞可引起血流堵塞，從而導致劇烈疼痛、器官損傷和過早死亡。β地中海型貧血係一組遺傳性血液病，其由β球蛋白的合成減少或缺乏而導致，從而引起貧血。

已知胎兒血紅素（HbF）誘導可改善SCD和β-地中海型貧血患者的症狀，並在臨床上得到了遺傳學（球蛋白控制基因座和BCL11A中的單核苷酸多態性）和藥理學（羥基脲）驗證（Vinjamur, D. S.等人 (2018), The British Journal of Haematology[英國血液病學雜誌], 180(5), 630-643）。羥基脲係針對SCD的當前護理標準，並且被認為經由誘導HbF提供益處，但具有遺傳毒性，引起劑量限制性嗜中性球減少症，並且反應率低於40%。臨床和臨床前靶向的其他機制包括抑制HDAC1/2（Shearstone等人, 2016, PLoS One[公共科學圖書館·綜合], 11(4), e0153767）、LSD1（Rivers等人, 2018, Experimental Hematology[實驗血液學], 67, 60-64）、DNMT1、PDE9a（McArthur等人, 2019, Haematologica.[血液學] doi:10.3324/haematol.2018.213462）、HRI激酶（Grevet等人, 2018, Science[科學], 361(6399), 285-290）和G9a/GLP（Krivega等人, 2015, Blood[血液], 126(5), 665-672；Renneville等人, 2015, Blood[血液], 126(16), 1930-1939）。另外，免疫調節劑泊馬度胺和來那度胺在人原代紅系細胞中離體（Moutouh-de Parseval, L. A.等人 (2008), The Journal of Clinical Investigation[臨床調查雜誌], 118(1), 248-258）和體內（Meiler, S. E.等人 (2011), Blood [血液], 118(4), 1109-1112）誘導HbF。WIZ被廣泛表現，並在將G9a/GLP組蛋白甲基轉移酶靶向基因組基因座以調節染色質結構和轉錄中發揮作用（Bian, Chen等人 (2015), eLife2015;4:e05606）。

本揭露內容關於有效降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現的治療劑。本揭露內容進一步關於有效降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現的吡唑并吡啶化合物、其藥學上可接受的鹽、其組成物、以及它們在用於以上詳述的病症和目的的治療中之用途。

在第一方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

(I’’)

係單鍵或雙鍵； X選自X選自CH、CF和N； R ^x選自氫、C ₁-C ₆烷基、鹵代（例如F、Cl）、C ₁-C ₆烷氧基和C ₃-C ₈環烷基； R’選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)、-C(=O)-(R ⁶)、C ₃-C ₁₀環烷基以及包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至10員雜環基，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基各自獨立地被0-3次出現的R ^3a取代，並且其中該C ₃-C ₁₀環烷基和4員至10員雜環基各自獨立地被0-3次出現的R ^3b取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基，其中5員或6員雜環基被0-2次出現的側氧基基團取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至10員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，C ₆-C ₁₀芳基和-NR ^4bR ^4c，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ^4b選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^4c選自氫、C ₁-C ₆烷基和C ₃-C ₈環烷基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基，C ₃-C ₈環烷基，C ₆-C ₁₀芳基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至10員雜環基，以及-NR ^4bR ^4c，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代，並且該4員至10員雜環基被0-1次出現的C ₁-C ₆烷基取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

(I’)

係單鍵或雙鍵； X選自CH、CF和N； R’選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

(I) X選自CH、CF和N； R’選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用作藥物。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中治療或預防受WIZ蛋白水平降低或調節影響的障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中抑制WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中降解WIZ蛋白之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露內容提供了抑制、降低、或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中誘導或促進胎兒血紅素之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中重新激活胎兒血紅素產生或表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中增加胎兒血紅素表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中治療血色素病變例如β-血色素病變之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中治療鐮形血球貧血症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中治療β-地中海型貧血之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療疾病或障礙中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療選自鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血的疾病或障礙中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防受WIZ蛋白水平降低影響的疾病或障礙中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防受WIZ蛋白表現抑制或降低影響的疾病或障礙中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防受WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在抑制、降低、或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在誘導或促進胎兒血紅素中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在重新激活胎兒血紅素產生或表現中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在增加胎兒血紅素表現中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療血色素病變中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療鐮形血球貧血症中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療β-地中海型貧血中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受胎兒血紅素表現增加影響的疾病或障礙中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受WIZ蛋白活性或WIZ蛋白表現抑制、降低、或消除影響的疾病或障礙中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受胎兒血紅素誘導或促進影響的疾病或障礙中使用。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受重新激活胎兒血紅素產生或表現影響的疾病或障礙中使用。

在本文中以及在請求項中描述了本揭露內容的各個其他方面。

除非另外定義，否則本文所用的所有技術術語和科學術語均具有與本揭露內容所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的含義。在本說明書和申請專利範圍中，單數形式還包括複數，除非上下文另外明確地指示。雖然類似或等同於本文所述之那些之方法和材料可以用於本揭露內容的實踐或測試，但以下描述了合適之方法和材料。本文所提到的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻均藉由引用以其全文併入，用於所有目的。本文引用的參考文獻不被視為要求保護的揭露內容的先前技術。在衝突的情況下，則以包括定義在內的本說明書為准。此外，該等材料、方法和實例僅僅是說明性的，而並不旨在進行限制。

根據以下的具體實施方式和申請專利範圍，本文所揭露的化合物、組成物和方法的其他特徵和優點將顯而易見。

優先權要求

本申請要求2021年3月15日提交的美國臨時申請案號63/161139和2021年3月22日提交的美國臨時申請案號63/164130之優先權權益，將該等臨時申請的揭露內容藉由引用以其全文併入本文。

本文揭露的化合物有效降低WIZ蛋白表現水平、或誘導胎兒血紅素（HbF）表現。不希望受任何理論的束縛，據信所揭露的化合物可以藉由誘導胎兒血紅素HbF表現來治療血液病，例如遺傳性血液病，例如鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血。定義

除非另有說明，否則術語「本揭露內容的化合物（compounds of the present disclosure、compounds of the disclosure或compound of the disclosure）」係指具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 和 (Ie) 的化合物、示例性化合物、其鹽（特別是其藥學上可接受的鹽）、水合物、溶劑化物、前驅藥，以及所有立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘取代），以及固有形成的部分。

在下文定義的基團（group、radical）或部分中，通常在基團之前指出碳原子數目，例如C ₁-C ₈烷基意指具有1至8個碳原子的烷基基團。一般而言，對於包含兩種或更多種亞基團的基團，最後提及的基團為基團連接點，例如「烷基芳基」意指式烷基-芳基-的單價基團，而「芳基烷基」意指式芳基-烷基-的單價基團。

此外，使用表示單價基團的術語而其中二價基團係合適的，則應理解為表示相應的二價基團，反之亦然。除非另有說明，否則假定術語對照的常規定義和常規的穩定原子的原子價，並在全部式和基團中體現。冠詞「一個/種（a和an）」係指一個/種或多於一個/種（例如，至少一個/種）該冠詞的語法賓語。藉由舉例，「一個要素」意指一個要素或多於一個要素。

除非另有指示，否則術語「和/或」意指「和」或者「或」。

術語「取代的」意指特定的基團或部分帶有一個或多個合適的取代基，其中取代基可以在一個或多個位置處與特定的基團或部分連接。例如，被環烷基取代的芳基可以指示環烷基藉由鍵與芳基的一個原子連接或藉由與芳基稠合且共用兩個或更多個共同原子。

如本文所用，術語「C ₁-C ₈烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團中不存在不飽和、具有一至八個碳原子、並且藉由單鍵附接到分子的其餘部分。術語「C ₁-C ₃烷基」、「C ₁-C ₄烷基」、「C ₁-C ₆烷基」應相應地進行解釋。C ₁-C ₈烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（異丙基）、正丁基、1-甲基丙基（二級丁基）、2-甲基丙基（異丁基（ iso-butyl或 i-butyl））、1,1-二甲基乙基（三級丁基）、正戊基、3-戊基、正己基、正庚基、4-庚基、正辛基、2-異丙基-3-甲基丁基。

如本文所用，術語「C _1-C ₆烷氧基」係指具有式-OR _a的基團，其中R _a係如上一般定義的C _1-C ₆烷基基團。C ₁-C ₆烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、戊氧基和己氧基。

如本文所用，術語「C ₁-C ₆鹵代烷基」係指被如本文所定義的一個或多個鹵代基團取代的如以上所定義的C ₁-C ₆烷基基團。C ₁-C ₆鹵代烷基的實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟丙基、1,1,1-三氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基和1-氟甲基-2-氟乙基、1,3-二溴丙烷-2-基、3-溴-2-氟丙基、1,1,2,2-四氟丙基和1,4,4-三氟丁烷-2-基。

如本文所用，術語「C ₁-C ₆鹵代烷氧基」意指被一個或多個鹵代基團取代的如本文所定義的C ₁-C ₆烷氧基基團。C ₁-C ₆鹵代烷氧基基團的實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基和3-二溴丙氧基。較佳的是，C ₁-C ₆鹵代烷氧基的一個或多個鹵代基團係氟。較佳的是，C ₁-C ₆鹵代烷氧基選自三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基和五氟乙氧基。

術語「鹵素」或「鹵代」意指氟、氯、溴或碘。

如本文所用，術語「環烷基」意指含有3-18個碳原子的單環或多環飽和或部分不飽和碳環，其中在環碳之間沒有共用的非定域π電子（芳香性）。術語「C ₃-C ₁₀環烷基」、「C ₃-C ₈環烷基」、「C ₄-C ₁₀環烷基」和「C ₄-C ₇環烷基」應相應地進行解釋。術語多環涵蓋橋接（例如降莰烷）、稠合（例如十氫化萘）和螺環環烷基。較佳的是，環烷基，例如C ₃-C ₁₀環烷基係3至10個碳原子的單環、橋接或螺環烴基團。

環烷基基團的實例包括但不限於環丙烯基、環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環己基、環庚烷基、環辛烷基、降莰烷基（norboranyl）、降莰烯基（norborenyl）、螺[3.3]庚烷基（例如螺[3.3]庚烷-6-基）、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[2.2.2]辛烯基、金剛烷基及其衍生物。較佳的是，環烷基基團係飽和的。

C ₃-C ₁₀環烷基的較佳的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[3.3]庚烷基（例如螺[3.3]庚烷-6-基）、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基和金剛烷基。

「雜環基」意指含有碳和至少一個選自氧、氮和硫（O、N和S）的雜原子的飽和的或部分飽和的單環或多環的環，並且其中在環碳或雜原子之間沒有共用的非定域π電子（芳香性）。術語「4員至10員雜環基」、「4員至6員雜環基」和「5員或6員雜環基」應相應地進行解釋。雜環基環結構可以被一個或多個取代基取代。取代基本身可以是視需要取代的。雜環基可以經由碳原子或雜原子鍵合。術語多環涵蓋橋接、稠合和螺環雜環基。

雜環基環的實例包括但不限於氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、㗁唑啉基、異㗁唑啉基、㗁唑烷基、四氫噻唑基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二㗁啉基（dioxalinyl）、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫代𠰌啉基S-氧化物、硫代𠰌啉基S-二氧化物、哌𠯤基、氮呯基、氧雜䓬基、二氮呯基、托品烷基、㗁唑烷酮基、1,4-二㗁𠮿基、二氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、咪唑啶基、二氫異㗁唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、氧氮呯基、二硫戊環基、同托品烷基（homotropanyl）、二氫哌喃基（例如3,6-二氫-2H-哌喃基）、氧雜螺庚烷基（例如2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基）、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基（例如2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基）等。

雜環基的較佳的實例包括但不限於氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌𠯤基、二氫異㗁唑啉基、四氫哌喃基、𠰌啉基、二氫哌喃基（例如3,6-二氫-2H-哌喃基）、2-氮雜螺[3.3]庚烷基（例如2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基）和氧雜螺庚烷基（例如2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基）。

如本文所用，術語「芳基」如本文所用意指單環、雙環或多環碳環芳族環。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基（例如萘-1-基、萘-2-基）、蒽基（例如蒽-1-基、蒽-9-基）、菲基（例如菲-1-基、菲-9-基）等。芳基還旨在包括被碳環芳族環取代的單環、雙環或多環碳環芳族環。代表性實例係聯苯（例如聯苯-2-基、聯苯-3-基、聯苯-4-基）、苯基萘基（例如1-苯基萘-2-基、2-苯基萘-1-基）等。芳基還旨在包括具有至少一個不飽和部分（例如苯并部分）的部分飽和雙環或多環碳環。代表性實例係二氫茚基（例如二氫茚-1-基、二氫茚-5-基）、茚基（例如茚-1-基、茚-5-基）、1,2,3,4-四氫萘基（例如1,2,3,4-四氫萘-1-基、1,2,3,4-四氫萘-2-基、1,2,3,4-四氫萘-6-基）、1,2-二氫萘基（例如1,2-二氫萘-1-基、1,2-二氫萘-4-基、1,2-二氫萘-6-基）、茀基（例如茀-1-基、茀-4-基、茀-9-基）等。芳基還旨在包括含有一個或兩個橋的部分飽和雙環或多環碳環芳族環。代表性實例係苯并降莰基（例如苯并降莰-3-基、苯并降莰-6-基）、1,4-橋伸乙基-1,2,3,4-四氫萘基（例如1,4-橋伸乙基-1,2,3,4-四氫萘-2-基、1,4-橋伸乙基-1,2,3,4-四氫萘-10-基）等。術語「C ₆-C ₁₀芳基」應相應地進行解釋。

芳基的較佳的實例包括但不限於茚基（例如茚-1-基、茚-5-基）、苯基（C ₆H ₅）、萘基（C ₁₀H ₇）（例如萘-1-基、萘-2-基）、二氫茚基（例如二氫茚-1-基、二氫茚-5-基）和四氫萘基（例如1,2,3,4-四氫萘基）。

較佳的是，C ₆-C ₁₀芳基係指單環或雙環碳環芳族環。

C ₆-C ₁₀芳基的較佳的實例包括但不限於苯基和萘基。在一個實施方式中，C ₆-C ₁₀芳基係苯基。

如本文所用，術語「雜芳基」如本文所用旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一個或多個雜原子的單環雜環芳族環。代表性實例係吡咯基、呋喃基、噻吩基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異㗁唑基、三唑基（例如1,2,4-三唑基）、㗁二唑基（例如1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基）、噻二唑基（例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基）、四唑基、哌喃基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、1,2,3-三𠯤基、1,2,4-三𠯤基、1,3,5-三𠯤基、噻二𠯤基、氮呯基、吖癸因基（azecinyl）等。

雜芳基還旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一個或多個雜原子的雙環雜環芳族環。代表性實例係吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并哌喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁𠯤基、苯并三唑基、口奈啶基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、口辛啉基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、㗁唑並吡啶基、異㗁唑並吡啶基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三𠯤基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基等。

雜芳基還旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一個或多個雜原子的多環雜環芳族環。代表性實例係咔唑基、吩㗁𠯤基、吩𠯤基、吖啶基、吩噻𠯤基、𠯤啉基、啡啉基等。

雜芳基還旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一個或多個雜原子的部分飽和單環、雙環或多環雜環基。代表性實例係咪唑啉基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并哌喃基、二氫吡啶并㗁𠯤基、二氫苯并二㗁𠯤基（例如2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤基）、苯并間二氧雜環戊烯基（例如苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯）、二氫苯并㗁𠯤基（例如3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤）、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫咪唑并[4,5-c]吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹㗁啉基等。

雜芳基環結構可以被一個或多個取代基取代。取代基本身可以是視需要取代的。雜芳基環可以經由碳原子或雜原子鍵合。

術語「5-10員雜芳基」應相應地進行解釋。

5-10員雜芳基的實例包括但不限於吲哚基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并㗁唑酮基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、苯并三唑基、嗒𠯤基、吡唑并三𠯤基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、三唑基（例如1,2,4-三唑基）、吡唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡咯基、㗁二唑基（例如1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基）、咪唑基、吡咯并吡啶基、四氫吲唑基、喹㗁啉基、噻二唑基（例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基）、吡𠯤基、㗁唑並吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并㗁唑基、二氫吲哚基、異㗁唑並吡啶基、二氫吡啶并㗁𠯤基、四唑基、二氫苯并二㗁𠯤基（例如2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤基）、苯并間二氧雜環戊烯基（例如苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯）和二氫苯并㗁𠯤基（例如3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤）。

如本文所用，術語「側氧基」係指基團=O。

「氰基」或「-CN」意指具有藉由三鍵連接氮原子和碳原子的取代基，例如C≡N。

如本文所用的術語「C ₂-C ₆烯基」表示具有2至6個碳原子和至少一個雙鍵的支鏈或直鏈烴基團。代表性實例係乙烯基（ethenyl或vinyl）、丙烯基（例如丙-1-烯基、丙-2-烯基）、2-甲基丙-1-烯基、2-甲基丙-2-烯基、1,1-(二甲基)丙-2-烯基、丁二烯基（例如丁-1,3-二烯基）、丁烯基（例如丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基）、2-甲基丁-1-烯基、戊烯基（例如戊-1-烯基、戊-2-烯基）、己烯基（例如己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基）、2-甲基戊-3-烯基等。

如本文所用，術語「橋環」係指在式 (I) 的雜環烷基部分的兩個不相鄰碳原子（連接形成C ₁-C ₃伸烷基連接基）處形成的環，其中該連接基的碳原子之一視需要被選自氮、氧和硫的雜原子替換。在一個較佳的實施方式中，伸烷基連接基僅包含碳原子。

如本文所用，術語「C ₁-C ₃伸烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈烴鏈二價基團，該基團中不存在不飽和，具有一至三個碳原子。

如本文所用，術語「側氧基」係指基團=O。

如本文所用，術語「視需要取代的」包括未經取代的或經取代的。

如本文所用，「

」表示與分子的其他部分的附接點。

如本文所用，具有式 (X) 的化合物或通用方案1至5任一項中的任何中間體及其子式中的術語氮保護基團（PG）係指應保護有關的官能基免於不希望的二次反應（例如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑分解和類似反應）的基團。可以在去保護條件下將其去除。取決於所使用的保護基團，技術人員藉由參考已知方法將知道如何去除保護基團以獲得游離胺NH ₂基團。該等方法包括參考有機化學教科書和文獻方法，例如J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry [有機化學中的保護基團]」, Plenum Press [Plenum出版社], 倫敦和紐約 1973；T. W. Greene和P. G. M. Wuts, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [格林有機合成中的保護基團]」, 第四版, Wiley [威利出版社], 紐約 2007；在「The Peptides [肽]」；第3卷 (編輯：E. Gross和J. Meienhofer), Academic Press [學術出版社], 倫敦和紐約 1981；P. J. Kocienski, 「Protecting Groups [保護基團]」, 第三版, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特和紐約 2005；以及在「Methoden der organischen Chemie」(Methods of Organic Chemistry) [有機化學方法], Houben Weyl, 第4版, 第15卷/I, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特 1974。

較佳的氮保護基團通常包括：C ₁-C ₆烷基（例如三級丁基），較佳的是C ₁-C ₄烷基，更較佳的是C ₁-C ₂烷基，最較佳的是C ₁烷基，其被以下各項單取代、二取代或三取代：三烷基矽基-C ₁-C ₇烷氧基（例如三甲基矽基乙氧基）、芳基（較佳的是苯基）或雜環基團（例如苄基、異丙苯基、二苯甲基、吡咯啶基、三苯甲基、吡咯啶基甲基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯），其中該芳基環或雜環基團未經取代或被一個或多個（例如兩個或三個）例如選自由以下組成之群組的殘基取代：C ₁-C ₇烷基、羥基、C ₁-C ₇烷氧基（例如對甲氧基苄基（PMB））、C ₂-C ₈-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基、和CF ₃、芳基-C ₁-C ₂-烷氧基羰基（較佳的是苯基-C ₁-C ₂-烷氧基羰基（例如苄氧基羰基（Cbz）、苄氧基甲基（BOM）、新戊醯氧基甲基（POM））、C ₁-C ₁₀-烯氧基羰基、C ₁-C ₆烷基羰基（例如乙醯基或新戊醯基）、C ₆-C ₁₀-芳基羰基；C ₁-C ₆-烷氧基羰基（例如三級丁氧基羰基（Boc）、甲基羰基、三氯乙氧基羰基（Troc）、新戊醯基（Piv）、烯丙氧基羰基），C ₆-C ₁₀-芳基C ₁-C ₆-烷氧基羰基（例如9-茀基甲基氧基羰基（Fmoc）），烯丙基或肉桂基，磺醯基或次磺醯基，琥珀醯亞胺基基團，矽基基團（例如三芳基矽基、三烷基矽基、三乙基矽基（TES）、三甲基矽基乙氧基甲基（SEM）、三甲基矽基（TMS）、三異丙基矽基或三級丁基二甲基矽基）。

根據本揭露內容，較佳的氮保護基團（PG）可以選自包含以下的組：三級丁基氧基羰基（Boc）、苄氧基羰基（Cbz）、對甲氧基苄基（PMB）、2,4-二甲氧基苄基（DMB）、甲基氧基羰基、三甲基矽基乙氧基甲基（SEM）和苄基。氮保護基團（PG）較佳的是酸不穩定保護基團，例如三級丁氧基羰基（Boc）、2,4-二甲氧基苄基（DMB）。

在一些實施方式中，本揭露內容的化合物對其他蛋白質具有選擇性。

如本文所用，與降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現之方法有關的術語「治療劑」係指導致WIZ基因或WIZ蛋白的表現可檢測地降低或WIZ蛋白的活性水平降低（與不存在這種物質情況下的水平相比）的物質。

如本文所用，「調節劑」或「降解劑」意指例如本揭露內容的化合物，該化合物有效調節、降低、或減少特異性蛋白（例如WIZ）的水平或降解特異性蛋白（例如WIZ）。可以藉由將用本揭露內容的化合物處理後剩餘的特異性蛋白（例如WIZ）的量與用本揭露內容的化合物處理前測量的存在的特異性蛋白（例如WIZ）的初始量或水平進行比較來測量降解的特異性蛋白（例如WIZ）的量。

如本文所用，「選擇性調節劑」、「選擇性降解劑」、或「選擇性化合物」意指例如本揭露內容的化合物，該化合物有效調節、降低、或減少特異性蛋白（例如WIZ）的水平或降解特異性蛋白（例如WIZ）至比任何其他蛋白質更大的程度。例如，可以藉由將化合物調節、降低、或減少特異性蛋白（例如WIZ）的水平或降解特異性蛋白的能力與該化合物調節、降低、或減少其他蛋白質水平或降解其他蛋白質的能力進行比較，來鑒定「選擇性調節劑」、「選擇性降解劑」、或「選擇性化合物」。在一些實施方式中，可以藉由測量化合物的EC ₅₀或IC ₅₀鑒定選擇性。降解可以藉由介導E3連接酶（例如包含蛋白質Cereblon的E3-連接酶複合物）來實現。

在一個實施方式中，降解的特異性蛋白係WIZ蛋白。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約30%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約40%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約50%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約60%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約70%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約75%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約80%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約85%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約90%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約95%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，超過95%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約99%的WIZ被降解。

在一個實施方式中，與初始水平相比，從約30%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約40%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約50%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約60%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約70%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約80%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約90%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約95%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約90%至約95%的量的WIZ被降解。

如本文所用，術語「誘導胎兒血紅素」、「胎兒血紅素誘導」、或「增加胎兒血紅素表現」係指增加受試者血液中HbF的百分比。在一個實施方式中，受試者血液中總HbF的量增加。在一個實施方式中，受試者血液中總血紅素的量增加。在一個實施方式中，與不存在本文揭露的化合物的任一情況相比，HbF的量增加了至少約10%、或至少約20%、或至少約30%、或至少約40%、或至少約50%、或至少約60%、或至少約70%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約100%、或超過100%，例如至少約2倍、或至少約3倍、或至少約4倍、或至少約5倍、或至少約6倍、或至少約7倍、或至少約8倍、或至少約9倍、或至少約10倍、或超過10倍。

在一個實施方式中，與不存在本文揭露的化合物的任一情況相比，血液（例如受試者血液）中總血紅素增加了至少約10%、或至少約20%、或至少約30%、或至少約40%、或至少約50%、或至少約60%、或至少約70%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約100%、或超過100%，例如至少約2倍、或至少約3倍、或至少約4倍、或至少約5倍、或至少約6倍、或至少約7倍、或至少約8倍、或至少約9倍、或至少約10倍、或超過10倍。

本揭露內容的化合物的術語「治療有效量」係指將引起受試者的生物學或醫學反應（例如，酶或蛋白活性的降低或抑制，或改善症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等）的本揭露內容的化合物的量。在一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本揭露內容的化合物的以下量，當向受試者投與時，該量有效地：(1) 至少部分地緩解、預防和/或改善 (i) 由WIZ介導、或 (ii) 與WIZ活性相關、或 (iii) 以WIZ的活性（正常或異常）為特徵的病症或障礙或疾病；(2) 降低或抑制WIZ的活性；或 (3) 減少或抑制WIZ的表現。在另一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本揭露內容的化合物的以下量，當投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時，該量有效地至少部分地降低或抑制WIZ的活性；或至少部分地減少或抑制WIZ的表現。

「HbF依賴性疾病或障礙」意指任何直接地或間接地受HbF蛋白水平的調節影響的疾病或障礙。

如本文所用，術語「受試者」係指靈長類動物（例如，人（男性或女性））、狗、兔、豚鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中，受試者係人。

如本文所用，術語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療（treat、treating或treatment）」係指減輕或改善疾病或障礙（即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展）；或者減輕或改善與該疾病或障礙相關聯的至少一種物理參數或生物標誌物，包括針對患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標誌物。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防（prevent、preventing或prevention）」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。

如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。

如本文所用，術語「一個/種（a、an）」、「該（the）」以及在本揭露內容的上下文中（特別是在請求項的上下文中）使用的類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，除非本文另外指示或與上下文明顯相矛盾。

本文描述了本揭露內容的多個列舉的實施方式。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本揭露內容的另外實施方式。列舉的實施方式

實施方式1. 一種具有式 (I’’) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

(I’’)

實施方式2. 一種具有式 (I’) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

(I’)

係單鍵或雙鍵； X選自X選自CH、CF和N； R’選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。

實施方式3. 一種具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：

(I) X選自X選自CH、CF和N； R’選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。

實施方式4. 如實施方式1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH、CF和N； R’選自氫和C ₁-C ₃烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₃烷基；每個R ²獨立地選自未經取代的C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基和鹵代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個選自N和O的另外的雜原子的5員或6員雜環基；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自氯、氟、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2或3； m係0、1或2；並且 p係0或1。

實施方式5. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R’選自氫和甲基； R ¹選自氫和甲基；每個R ²獨立地選自未經取代的C ₁-C ₆烷基和鹵代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成C ₁-C ₃伸烷基橋環； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個另外的O雜原子的5員或6員雜環基；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，以及苯基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和苯基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自氯、氟、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2或3； m係0、1或2；並且 p係0或1。

實施方式6. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R’係氫； R ¹係氫；每個R ²獨立地選自未經取代的C ₁-C ₆烷基和氟；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成C ₁-C ₃伸烷基橋環； R ³選自C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴和C ₁-C ₆鹵代烷基，其中該C ₁-C ₈烷基被0-2次出現的R ^3a取代，並且該C ₁-C ₆鹵代烷基被0-1次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N和O的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至6員雜芳基，以及苯基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至6員雜芳基和苯基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； n係0、1、2或3； m係1或2；並且 p係0或1。

實施方式7. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R’係氫； R ¹係氫；每個R ²獨立地選自未經取代的C ₁-C ₆烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成C ₁-C ₃伸烷基橋環； R ³選自C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴和未經取代的C ₁-C ₆鹵代烷基，其中該C ₁-C ₈烷基被0-2次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N和O的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至6員雜芳基，以及苯基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至6員雜芳基和苯基被0-3次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； n係0、1或2； m係1或2；並且 p係1。

實施方式8. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R’係氫； R ¹係氫；每個R ²獨立地選自未經取代的C ₁-C ₃烷基； R ³選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴和未經取代的C ₁-C ₆鹵代烷基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-2次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基、包含1個O雜原子的4員至6員雜環基、包含1-2個N雜原子的6員雜芳基、以及苯基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、6員雜芳基和苯基被0-2次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自氯、氟、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₆烷基、包含1個O雜原子的4員至6員雜環基、以及苯基，其中該C ₁-C ₆烷基被1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基和苯基； n係0、1或2； m係1或2；並且 p係1。

實施方式9. 如實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ia’’)：

(Ia’’)。

實施方式10. 如實施方式1和2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ia’)：

(Ia’)。

實施方式11. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ia)：

(Ia)

實施方式12. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ³選自C ₁-C ₆烷基和-CH ₂-R ^3a。

實施方式13. 如實施方式1和9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ib’’)：

(Ib’’)。

實施方式14. 如實施方式1、2、9和10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ib’)：

(Ib’)。

實施方式15. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ib)：

(Ib)。

實施方式16. 如實施方式1和9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ic’’)，其中：

(Ic’’)

係單鍵或雙鍵； X選自CH、CF和N； R ^x選自氫、C ₁-C ₆烷基、鹵代（例如F、Cl）、C ₁-C ₆烷氧基和C ₃-C ₈環烷基； R ^2b選自氫、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基和鹵代，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2c選自氫和C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者R ^2b和R ^2c與它們所附接的碳原子一起形成側氧基基團； R ^2d和R ^2e各自獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2f係氫；或者R ^2b和R ^2e或者R ^2b和R ^2f與它們所附接的碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基；並且 R ³係根據前述實施方式中任一項所定義的。

實施方式17. 如實施方式1、2、9和10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ic’)，其中：

(Ic’)

係單鍵或雙鍵； X選自CH、CF和N； R ^2b選自氫、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基和鹵代，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2c選自氫和C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者R ^2b和R ^2c與它們所附接的碳原子一起形成側氧基基團； R ^2d和R ^2e各自獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2f係氫；或者R ^2b和R ^2e或者R ^2b和R ^2f與它們所附接的碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基；並且 R ³係根據前述實施方式中任一項所定義的。

實施方式18. 如實施方式1至12、16和17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ic)，其中：

(Ic) X選自CH、CF和N； R ^2b選自氫、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基和鹵代，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2c選自氫和C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者R ^2b和R ^2c與它們所附接的碳原子一起形成側氧基基團； R ^2d和R ^2e各自獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2f係氫；或者R ^2b和R ^2e或者R ^2b和R ^2f與它們所附接的碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基；並且 R ³係根據前述實施方式中任一項所定義的。

實施方式19. 如實施方式16至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R ^2b選自氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵代烷基和鹵代，其中該C ₁-C ₃烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2c選自氫和C ₁-C ₃烷基，其中該C ₁-C ₃烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者R ^2b和R ^2c與它們所附接的碳原子一起形成側氧基基團； R ^2d和R ^2e各自獨立地選自氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₃烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2f係氫；或者R ^2b和R ^2e或者R ^2b和R ^2f與它們所附接的碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³選自C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基；並且 m係1或2。

實施方式20. 如實施方式16至19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R ^2b、R ^2c、R ^2d和R ^2e各自獨立地選自氫和未經取代的C ₁-C ₃烷基； R ^2f係氫；或者R ^2b和R ^2e或者R ^2b和R ^2f與它們所附接的碳原子一起形成C ₁-C ₃伸烷基橋環； R ³選自C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴和C ₁-C ₆鹵代烷基，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基；並且 m係1或2。

實施方式21. 如實施方式16至20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R ^2b、R ^2c、R ^2d和R ^2e各自獨立地選自氫和未經取代的C ₁-C ₃烷基； R ^2f係氫； R ³選自C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴和C ₁-C ₆鹵代烷基，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，以及苯基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和苯基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基；並且 m係1。

實施方式22. 如實施方式1、9和16中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Id’’)，其中：

(Id’’) R ^2b、R ^2c和R ^2e係根據實施方式16至21中任一項所定義的。

實施方式23. 如實施方式1、2、9、10、16、17和22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Id’)，其中：

(Id’) R ^2b、R ^2c和R ^2e係根據實施方式16至21中任一項所定義的。

實施方式24. 如實施方式1至12和16至23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Id)，其中：

(Id) R ^2b、R ^2c和R ^2e係根據實施方式16至21中任一項所定義的。

實施方式25. 如實施方式1至12和16至24中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Id-1)，其中：

(Id-1) R ^2b選自氫和C ₁-C ₄烷基；並且 X和R ³根據前述請求項中任一項所定義的。

實施方式26. 如實施方式25所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中： X係CH或N； R ^2b選自氫和C ₁-C ₄烷基； R ³選自C ₁-C ₈烷基、-SO ₂R ⁴和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，C ₁-C ₆烷氧基和羥基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基和4員至6員雜環基被0-2次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂R ⁴和羥基。

實施方式27. 如實施方式25和26中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Id-2) 或 (Id-3)：

(Id-2) 或 (Id-3) 。

實施方式28. 如實施方式1、9、13、16和22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ie’’)，其中：

(Ie’’) R ^2b、R ^2c和R ^2e係根據實施方式16至21中任一項所定義的。

實施方式29. 如實施方式1、2、9、10、13、14、16、17、22、23和28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ie’)，其中：

(Ie’) R ^2b、R ^2c和R ^2e係根據實施方式16至21中任一項所定義的。

實施方式30. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ie)，其中：

(Ie) R ^2b、R ^2c和R ^2e係根據實施方式16至21中任一項所定義的。

實施方式31. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中X係CH。

實施方式32. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中X係N。

實施方式33. 如實施方式1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中n選自0和1，並且m選自1和2。

實施方式34. 如實施方式1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ²係未經取代的C ₁-C ₆烷基，例如甲基，並且n係1。

實施方式35. 如實施方式1至20和33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中m係1。

實施方式36. 如實施方式1至12、16至27和31至35中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ³係C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基被1次出現的R ^3a取代。

實施方式37. 如實施方式1至12、16至27和31至36中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ³選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-丙烷基、丁基、異丁基、2-丁烷基、3-甲基-2-丁烷基、異戊基、3-戊烷基、新戊基、2,4-二甲基戊烷基和-CH ₂-(CH ₂) _0-1-R ^3a。

實施方式38. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^3a係C ₃-C ₁₀環烷基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基被0-4次出現的R ^3b取代，其中每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、氯、氟、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基。

實施方式39. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^3a選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、

、

、

、

、

、

、

和

。

實施方式40. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^3a係C ₃-C ₇環烷基，其中該C ₃-C ₇環烷基被0-2次出現的氟取代。

實施方式41. 如實施方式16至24中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^2b和R ^2e各自獨立地選自氫和未經取代的C ₁-C ₃烷基；並且R ^2c係氫。

實施方式42. 如實施方式16至24和41中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^2b和R ^2e各自獨立地選自氫和甲基；並且R ^2c係氫。

實施方式43. 如實施方式16至24、41和42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^2b係未經取代的C ₁-C ₃烷基（例如甲基）；R ^2c係氫；並且R ^2e選自氫和未經取代的C ₁-C ₃烷基。

實施方式44. 如實施方式16至24和41至43中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^2b係甲基並且R ^2c、R ^2d、R ^2e和R ^2f皆為氫。

實施方式45. 如實施方式1至15和31至44中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ²係未經取代的C ₁-C ₃烷基，並且n係1。

實施方式46. 如實施方式1、2、9、10、13、14、16、17、22、23、28、29以及31至45中任一項所述之化合物，其中

係雙鍵。

實施方式47. 如實施方式1、2、9、10、13、14、16、17、22、23、28、29以及31至45中任一項所述之化合物，其中

係單鍵。

實施方式48. 如實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物選自：

實施方式49. 如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係酸加成鹽。

實施方式50. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

實施方式51. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用作藥物。

實施方式52. 一種治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。

實施方式53. 一種治療或預防有需要的受試者的受WIZ蛋白水平降低影響的障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式54. 一種治療受WIZ蛋白水平調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式55. 一種抑制有需要的受試者的WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式56. 一種降解有需要的受試者的WIZ蛋白之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。

實施方式57. 一種抑制、降低、或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式58. 一種誘導或促進有需要的受試者的胎兒血紅素之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式59. 一種重新激活有需要的受試者的胎兒血紅素產生或表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式60. 一種增加有需要的受試者的胎兒血紅素表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式61. 一種治療有需要的受試者的血色素病變例如β-血色素病變之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式62. 一種治療有需要的受試者的鐮形血球貧血症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式63. 一種治療有需要的受試者的β-地中海型貧血之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式64. 一種用於降低受試者的WIZ蛋白水平之方法，該方法包括以下步驟：向有需要的受試者投與治療有效量的如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

實施方式65. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙中使用。

實施方式66. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療選自鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血的疾病或障礙中使用。

實施方式67. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防有需要的受試者的受WIZ蛋白水平抑制影響的障礙中使用。

實施方式68. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防有需要的受試者的受WIZ蛋白水平降低影響的障礙中使用。

實施方式69. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防受WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙中使用。

實施方式70. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在抑制、降低、或消除有需要的受試者的WIZ蛋白活性或WIZ蛋白表現中使用。

實施方式71. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在誘導或促進有需要的受試者的胎兒血紅素中使用。

實施方式72. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在重新激活有需要的受試者的胎兒血紅素產生或表現中使用。

實施方式73. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在增加有需要的受試者的胎兒血紅素表現中使用。

實施方式74. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療有需要的受試者的血色素病變中使用。

實施方式75. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療有需要的受試者的鐮形血球貧血症中使用。

實施方式76. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療有需要的受試者的β-地中海型貧血中使用。

實施方式77. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受胎兒血紅素表現增加影響的疾病或障礙中使用。

實施方式78. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受WIZ蛋白活性或WIZ蛋白表現抑制、降低、或消除影響的疾病或障礙中使用。

實施方式79. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受胎兒血紅素誘導或促進影響的疾病或障礙中使用。

實施方式80. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受重新激活胎兒血紅素產生或表現影響的疾病或障礙中使用。

實施方式81. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在抑制有需要的受試者的WIZ蛋白表現中使用。

實施方式82. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在降解有需要的受試者的WIZ蛋白中使用。

實施方式83. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療疾病或障礙的藥物中之用途，該疾病或障礙受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響。

實施方式84. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受誘導或促進胎兒血紅素影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式85. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受重新激活胎兒血紅素產生或表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式86. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受增加胎兒血紅素表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式87. 如實施方式83至86中任一項所述之化合物之用途，其中該疾病或障礙選自鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血。

實施方式88. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在治療疾病或障礙中之用途，該疾病或障礙受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響。

實施方式89. 如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在治療疾病或障礙中之用途，該疾病或障礙受誘導胎兒血紅素、重新激活胎兒血紅素產生或表現、或增加胎兒血紅素表現影響。

實施方式90. 如實施方式88或89所述之用途，其中該疾病或障礙選自鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血。

實施方式91. 一種藥物組合，該藥物組合包含如實施方式1至49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及一種或多種另外的治療劑。

根據起始材料和程序的選擇，化合物可以呈可能的異構物形式或作為其混合物（例如作為純的光學異構物或作為異構物混合物，如外消旋物和非鏡像異構物混合物）存在，這取決於不對稱中心的數目。本揭露內容旨在包括所有此類可能的異構物，包括外消旋混合物、鏡像異構物富集的混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性 ( R)-和 ( S)-異構物可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有二取代或三取代的環烷基，則該一個或多個環烷基取代基可以具有順式或反式組態。本揭露內容包括經取代的環烷基基團的順式組態和反式組態以及其混合物。所有互變異構形式也包括在內。特別地，當含有作為環原子的N的雜芳基環係2-吡啶酮時，例如則包括其中羰基被描述為羥基（例如2-羥基吡啶）的互變異構物。藥學上可接受的鹽

如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指本揭露內容的化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本揭露內容的化合物的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。由於胺基和/或羧基或與其類似的基團的存在，本揭露內容的化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。

可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸、甲酸、三氟乙酸等。

可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。

可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；經取代的胺（包括天然存在的經取代的胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇。

在另一個方面，本揭露內容提供了呈以下形式的化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸酯、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸酯、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽（trifenatate）、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。

在另一個方面，本揭露內容提供了呈以下形式的化合物：鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅、異丙胺、苄星、膽鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤或胺丁三醇鹽形式。

較佳的是，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id) 和 (Ie) 的化合物的藥學上可接受的鹽係酸加成鹽。同位素標記的化合物

本文給出的任何式也旨在表示化合物的未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇的原子質量或質量數的原子替換。可以摻入本揭露內容的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯和碘的同位素，例如，分別是 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁸O、 ¹⁵N、 ¹⁸F、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I。本揭露內容包括如本文所定義的各種同位素標記的化合物，例如其中摻入放射性同位素（例如 ³H和 ¹⁴C）的那些化合物，或其中摻入非放射性同位素（例如 ²H和 ¹³C）的那些化合物。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究（用 ¹⁴C）、反應動力學研究（用例如 ²H或 ³H）、檢測或成像技術（例如正電子發射斷層掃描（PET）或單光子發射電腦斷層掃描（SPECT），包括藥物或底物組織分佈測定），或用於患者的放射性治療。特別地， ¹⁸F化合物對於PET或SPECT研究可能是特別理想的。同位素標記的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 和 (Ie) 的化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和通用方案（例如通用方案1至5）中所述之那些類似之方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。

在本揭露內容的任一方面的一個實施方式中，具有式 (I)、式 (I’) 或式 (I’’) 的化合物中的氫以其正常同位素豐度存在。在另一個實施方式中，氫以同位素氘（D）的形式被富集，並且在本揭露內容的一個特定實施方式中，具有式 (I) 或式 (I’) 的化合物中的二氫尿嘧啶（DHU）或尿嘧啶部分的一個或多個氫以D的形式被富集，例如

、

、

、

、

、

、

、或

。氘代二氫尿嘧啶和尿嘧啶部分可以如Hill, R. K.等人, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals [標記化合物和放射性藥物雜誌], 第XXII卷, 第2期, 第143-148頁中所述製備。

此外，用較重的同位素、特別是氘（即， ²H或D）進行的取代可以提供來源於更大的代謝穩定性（例如，體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改善）的某些治療優點。應當理解，本文中的氘被視為具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 和 (Ie) 的化合物的取代基。這種較重的同位素（特別是氘）的濃度可以由同位素富集因子來定義。如本文所用的術語「同位素富集因子」意指指定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。如果本揭露內容的化合物中的取代基指示氘，這種化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500（在每個表示的氘原子上52.5%氘摻入）、至少4000（60%氘摻入）、至少4500（67.5%氘摻入）、至少5000（75%氘摻入）、至少5500（82.5%氘摻入）、至少6000（90%氘摻入）、至少6333.3（95%氘摻入）、至少6466.7（97%氘摻入）、至少6600（99%氘摻入）、或至少6633.3（99.5%氘摻入）。

根據本揭露內容的藥學上可接受的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以被同位素取代的那些，例如，D ₂O/d ₆-丙酮、d ₆-DMSO。

含有能夠充當氫鍵的供體或受體的基團的本揭露內容的化合物，即具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 和 (Ie) 的化合物，可以能夠與合適的共晶形成劑形成共晶。該等共晶可以藉由已知的共晶形成方法由具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 和 (Ie) 的化合物來製備。此類方法包括研磨、加熱、共昇華、共熔化、或在溶液中使具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 和 (Ie) 的化合物與共晶形成劑在結晶條件下接觸並分離由此形成的共晶。合適的共晶形成劑包括WO 2004/078163中描述的那些。

本文描述的所有方法能夠以任何合適的順序進行，除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（如「例如」）的應用僅旨在更好地說明本揭露內容，而不對另外要求保護的本揭露內容的範圍做出限制。

本揭露內容的一種或多種化合物的任何非對稱中心（例如碳等）能以外消旋或鏡像異構物富集的形式存在，例如( R)-、( S)-或( R,S)-組態。在某些實施方式中，例如呈鏡像異構物的混合物，每個不對稱中心以至少10%鏡像異構物過量、至少20%鏡像異構物過量、至少30%鏡像異構物過量、至少40%鏡像異構物過量、至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量存在。在某些實施方式中，例如呈鏡像異構物富集形式，每個不對稱中心以至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量存在。因此，本揭露內容的化合物能以外消旋混合物或鏡像異構物富集形式或鏡像異構物形式存在，或呈非鏡像異構物的混合物。

在本申請的式中，在C-sp ³上的術語「

」指示絕對的立體化學，( R) 或 ( S)。在本申請的式中，在C-sp ³上的術語「

」表示共價鍵，其中沒有定義該鍵的立體化學。這意指，在C-sp ³上的術語「

」包括各自手性中心的 ( S) 組態或 ( R) 組態。此外，也可以存在混合物。因此，本揭露內容涵蓋立體異構物的混合物，例如鏡像異構物的混合物（例如外消旋物），和/或非鏡像異構物的混合物。

為避免疑義，對於任何R基團（例如式 (I) 中的R ²），當描繪具有未明確的立體化學的化合物結構時，如用鍵（

）表示，這意指不對稱中心具有 ( R)-或 ( S)-組態，或作為其混合物存在並如此陳述。

因此，如本文所用，本揭露內容的化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，呈基本上純的幾何（順式或反式）立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物、外消旋物、或其混合物。

任何所得立體異構物混合物可以基於組分的物理化學差異例如藉由層析法和/或分級結晶被分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。

可以藉由已知方法將任何所得的本揭露內容的化合物或中間體的外消旋物拆分成光學異構物（鏡像異構物），例如藉由將用光學活性酸或鹼得到的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將本揭露內容的化合物拆分成它們的光學對映體，例如藉由分級結晶用光學活性酸，例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二- O,O'-對甲苯醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。本揭露內容的外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法（例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC））拆分。

此外，本揭露內容的化合物（包括其鹽）也能以其水合物的形式獲得，或包括用於其結晶的其他溶劑。本揭露內容的化合物可以固有地或藉由設計與藥學上可接受的溶劑（包括水）形成溶劑化物；因此，本揭露內容旨在包括溶劑化形式和非溶劑化形式兩者。術語「溶劑化物」係指本揭露內容的化合物（包括其藥學上可接受的鹽）與一種或多種溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子（例如，水、乙醇等）係製藥領域常用的那些，已知它們對接受者係無害的。術語「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。熟悉該項技術者可以使用工具（例如NMR）來鑒定溶劑化物的存在。

本揭露內容的化合物（包括其鹽、水合物和溶劑化物）可以固有地或藉由設計形成多晶型物。製備方法

本揭露內容的化合物能以有機合成領域技術人員熟知的許多方法製備。舉例來說，本揭露內容的化合物可以使用下文描述之方法、以及合成有機化學領域中已知的合成方法或熟悉該項技術者所理解的其變體來合成。

通常，具有式 (I’’)、式 (I) 和式 (I’) 的化合物可以根據下文提供的方案製備。通用方案1

以上反應方案的起始材料係可商購的，或可以根據熟悉該項技術者已知之方法或藉由本文揭露之方法來製備。通常，本揭露內容的化合物按照上述反應方案 1如下製備：

在極性溶劑（例如 N,N-二甲基甲醯胺（DMF））、合適的配位基（例如dppf）和鹼（例如碳酸鉀（K ₂CO ₃））存在下的交叉偶合反應，例如鈀（Pd）催化的I- 1與具有式 I-2A的硼烷基偶合配偶體（例如，藉由合適的烯烴與9-BBN的硼氫化而製備）的偶合反應，可以在步驟1中提供交叉偶合產物 I-3（其中X係CH）。在室溫在酸性條件下去除保護基團（例如，Boc）可以提供游離胺 I-4A，其中Z = 2,4-二甲氧基苄基（DMB）。可替代地，在酸性條件以及加熱下去除保護基團可提供 I-4B（步驟2）。然後，在硼氫化物試劑（例如乙酸硼氫化鈉）存在下， I-4A和 I-4B可以經由用合適的醛進行的還原胺化（步驟3-i）而被分別轉化為 I-5A和 I-5B。可替代地，在胺或鹼性碳酸鹽和極性溶劑（例如二異丙基乙胺（DIPEA）或碳酸鉀（K ₂CO ₃）和二甲基甲醯胺（DMF））存在下，藉由與適當的烷基鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯進行烷基化反應（步驟3-ii）。可替代地，藉由該化合物與適當的羧酸、活化劑（例如HATU）和鹼（如DIPEA）進行醯胺偶合反應（步驟3-iii），在那時R ³與其所附接的氮形成醯胺。可替代地，藉由與適當的醯氯或磺醯氯和鹼（如DIPEA或TEA）進行醯化或磺醯化反應（步驟3-iv），其中R ³與其所附接的氮形成醯胺或磺醯胺。在酸性條件以及加熱下去除 I-5A的保護基團可以提供 I-5B（步驟4）。通用方案2

以上反應方案的起始材料係可商購的，或可以根據熟悉該項技術者已知之方法或藉由本文揭露之方法來製備。通常，本揭露內容的化合物按照上述反應方案 2如下製備：

在有機溶劑（例如甲苯）和水、膦配位基（例如RuPhos或Xphos）和鹼（例如碳酸銫（Cs ₂CO ₃））存在下的交叉偶合反應，例如鈀（Pd）催化的 I-1與具有式 II-2B的三氟硼酸鹽（鉀鹽）偶合配偶體的偶合反應，可以在步驟1中提供交叉偶合產物 I-3，其中X係N。按這種方式製備的化合物 I-3可以藉由通用方案1步驟2-4之方法轉化為具有式 I-5B的化合物。通用方案3

以上反應方案的起始材料係可商購的，或可以根據熟悉該項技術者已知之方法或藉由本文揭露之方法來製備。通常，本揭露內容的化合物按照上述反應方案 3如下製備：

在極性溶劑（例如DMA）、鹽（例如碘化鈉（NaI））、鋅（Zn）和配位基（例如吡啶-2,6-雙(甲脒)二鹽酸鹽）存在下的交叉偶合反應，例如鎳（Ni）催化的 I-1與具有式 III-2C的烷基溴化物偶合配偶體的偶合反應，可以在步驟1中提供交叉偶合產物 I-3，其中X係CH或CF。按這種方式製備的化合物 I-3可以藉由通用方案1步驟2-4之方法轉化為具有式 I-5B的化合物。通用方案4

在通用方案4中，具有式 I-5A或 I-5B的化合物在合適的溶劑（例如甲苯）中（例如在室溫）或在N,O-雙(三甲基矽基)三氟乙醯胺存在下經受氧化條件（例如MnO ₂），以產生具有式 IV-5C的化合物（即，當Z = H時的式 (I')），隨後當Z基團代表氮保護基團時，進行視需要的去保護步驟，以給出具有式 IV-5D的化合物（即，式 (I')）。通用方案5

在通用方案5中，具有式 I-5A的化合物經受克萊森縮合，隨後進行硒化/氧化/消除序列，以給出具有式 V-5E的化合物。具有式 V-5E的化合物經受水解，隨後進行銅催化的脫羧，以給出具有式 IV-5C的化合物。隨後的去保護，例如在酸性條件以及加熱下，提供了具有式 IV-5D的化合物（即，式 (I') 或 (I'')）。

對於方案 1 至 5，X、R ²、R ³、n、m和p如本文所定義，特別根據實施方式1至49中任一項所定義。

在一個另外的實施方式中，提供了具有式I-1的化合物，其係

1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

在一個另外的實施方式中，提供了具有式 (X-1) 的化合物或其鹽，

(X-1) 其中：

係單鍵或雙鍵； X選自CH、CF和N； Z選自氫和2,4-二甲氧基苄基（DMB）； X選自CH、CF和N； R ^x選自氫、C ₁-C ₆烷基、鹵代（例如F、Cl）、C ₁-C ₆烷氧基和C ₃-C ₈環烷基； R ^N選自氫和氮保護基團PG（例如三級丁基氧基羰基（Boc））； R’選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。

在一個另外的實施方式中，提供了具有式 (X) 的化合物或其鹽，

(X) 其中： X選自CH、CF和N； Z選自氫和2,4-二甲氧基苄基（DMB）； R ^N選自氫和氮保護基團PG（例如三級丁基氧基羰基（Boc））每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。

在式 (X-1) 或 (X) 的一個實施方式中，PG係酸不穩定保護基團。

在式 (X-1) 或 (X) 的一個實施方式中，PG係Boc保護基團（三級丁基氧基羰基）。

在式 (X-1) 或 (X) 的一個另外的實施方式中，提供了化合物或其鹽，其選自：三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯； 1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； (S)-5-甲基-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 (S)-2-甲基-4-((3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯；三級丁基 (2S,4R)-2-甲基-4-((3-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯； 5-甲基-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 5-氟-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯； (S)-5-氟-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 (S)-4-((3-(5-氟-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯； 5-氯-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(5-氯-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯； 5-甲氧基-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(5-甲氧基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯； (S)-5-甲氧基-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 (S)-4-((3-(5-甲氧基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯； (S)-5-環丙基-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 (S)-4-((3-(5-環丙基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯； 5-環丙基-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(5-環丙基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯； (S)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 (S)-4-((3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯；三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(3-(3,4-二甲基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯； 3-(3,4-二甲基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 4-((3-(3-(3,4-二甲基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯； 3-(3,4-二甲基苄基)-1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 4-((3-(3-(3,4-二甲基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯； 3-(3,4-二甲基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； 1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；三級丁基 (S)-4-((3-(3-(3,4-二甲基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯； (S)-3-(3,4-二甲基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；以及 (S)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

在式 (X-1) 或 (X) 的一個實施方式中，鹽選自HCl鹽和TFA鹽。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了用於製備呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式的具有式 (I)、(I’)、(I’’) 或其子式的化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1) 在交叉偶合條件下，使具有式 (I-1) 的芳基溴化物與具有式I-2A或II-2B的硼烷基偶合配偶體偶合，以給出如本文所定義的具有式 (I-3) 的化合物。

步驟1的硼烷基偶合配偶體可以視需要藉由先質烯烴例如與9-BBN的硼氫化來製備。

在一個另外的方面，本揭露內容提供了用於製備呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式的具有式 (I)、(I’)、(I’’) 或其子式的化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1) 在交叉偶合條件下，使具有式 (I-1) 的芳基溴化物與具有式 (III-2C) 的烷基溴化物偶合，以給出如本文所定義的具有式 (I-3) 的化合物。

用於任何前述方法步驟或下文的交叉偶合反應條件涉及在膦配位基（例如Pd(OAc) ₂和RuPhos或Xphos）以及鹼（例如碳酸銫（Cs ₂CO ₃））存在下，在合適的溶劑（例如甲苯、水或其混合物）存在下，使用Pd催化劑。

交叉偶合反應條件（例如，在Sp ²-Sp ³偶合的情況下）可以替代地包括使用Ni(II)複合物（例如NiCl ₂（DME））、配位基（例如吡啶-2,6-雙(甲脒)二鹽酸鹽）、添加劑（例如NaI）、金屬轉移劑（例如Zn或Mn）、合適的溶劑（例如DMA），在室溫至150°C（例如70°C）加熱，例如經12小時的時間段。

在上述任一方法方面的一個實施方式中，提供了另外的步驟： 2) 使具有式 (I)-3 的化合物去保護，以給出如本文所定義的具有式 (I)-4A或 (I)-4B的化合物； 3-a) 在還原胺化條件下，使具有式 (I)-4A或 (I)-4B的化合物反應，以給出如本文所定義的具有式 (I)-5A或 (I)-5B的化合物；或者 3-b) 在烷基化條件下，使具有式 (I)-4A或 (I)-4B的化合物反應，以給出如本文所定義的具有式 (I)-5A或 (I)-5B的化合物；或者 3-c) 在醯胺偶合條件下，使具有式 (I)-4A或 (I)-4B的化合物反應，以給出如本文所定義的具有式 (I)-5A或 (I)-5B的化合物；或者 3-d) 在醯化或磺醯化條件下，使具有式 (I)-4A或 (I)-4B的化合物反應，以給出如本文所定義的具有式 (I)-5A或 (I)-5B的化合物；以及 4) 使具有式 (I)-5A的化合物去保護，以給出如本文所定義的具有式 (I) 的化合物。

用於任何前述方法步驟或下文的還原胺化條件涉及使用相應的醛、合適的氫化物試劑（例如NaBH(OAc) ₃）、合適的溶劑（例如DMF），反應在室溫（r.t.）下進行。

用於任何前述方法步驟或下文的烷基化反應條件涉及在合適的鹼（例如DIPEA）或鹼性碳酸鹽（例如K ₂CO ₃）、極性溶劑（例如DMF）存在下使用相應的烷基鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，反應在合適的溫度（例如室溫至100°C，例如80°C）、視需要在微波下進行。

用於任何前述方法步驟或下文的醯胺偶合反應條件涉及使用相應的羧酸、活化劑（例如HATU）、合適的鹼（例如DIPEA或NMM）、合適的溶劑（例如DMF），反應在合適的溫度（例如室溫）下進行合適的時間，例如12小時。

用於任何前述方法步驟或下文的醯化或磺醯化反應條件包括在合適的溶劑（例如DCM）存在下使用相應的醯氯或磺醯氯以及鹼（例如DIPEA或TEA），反應在合適的溫度（例如室溫）下進行。

在一個另外的實施方式中，提供了用於製備具有式 (I’) 或 (I’’) 的化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1) 在交叉偶合反應條件下，使具有式

的芳基溴化物（其中hal係鹵代，較佳的是I）與

偶合，以給出如本文所定義的具有式

的化合物，其中

係雙鍵或單鍵，R ¹、R’、X、R ²、n、m、p、R ^x係如本文例如根據列舉的實施方式1至49中任一項所定義的，PG係如本文所定義的氮保護基團（例如Boc），並且R ^N選自氫和氮保護基團PG（例如三級丁氧基羰基（Boc））。在一個實施方式中，R ¹和R’均是氫。

用於前述方法的交叉偶合條件可以涉及使用銅作為催化劑，例如烏爾曼反應條件。例如，反應條件可以使用作為催化劑的碘化銅(I)、配位基（例如N-(2-氰基苯基)吡啶醯胺）、鹼（例如K ₃PO ₄）、合適的溶劑（例如DMSO），在室溫至130°C（例如70°C至120°C，例如110°C）加熱。反應可以加熱72小時。

在一個另外的實施方式中，提供了根據通用方案1至5中任一項用於製備呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式的具有式 (I)、(I’)、(I’’) 或其子式的化合物之方法。

如本文所定義的具有式 (I)-1、(X-1) 和 (X) 的化合物可用於製備本揭露內容的化合物，例如具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 和 (Ie) 的化合物。因此，在一個方面，本揭露內容關於具有式 (I)-1、(X-1) 或 (X) 的化合物或其鹽。在另一個方面，本揭露內容關於具有式 (I)-1、(X-1) 或 (X) 的化合物或其鹽在製造具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 和 (Ie) 的化合物中之用途。本揭露內容進一步包括本揭露方法的任何變型，其中將可在其任何階段獲得的中間體產物用作起始材料並且進行其餘步驟，或其中起始材料在反應條件下原位形成，或其中將反應組分以其鹽或光學純物質的形式使用。藥物組成物

在另一個方面，本揭露內容提供了藥物組成物，該藥物組成物包含本文所述之一種或多種化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及一種或多種藥學上可接受的載體。如本文所用，術語「藥物組成物」係指呈適於口服投與或腸胃外投與的形式的本揭露內容的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及至少一種藥學上可接受的載體。

如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料以及它們的組合，如熟悉該項技術者已知的（參見例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥物科學與實踐], 第22版, Pharmaceutical Press [藥物出版社], 2013, 第1049至1070頁）。

在另一個方面，本揭露內容提供了藥物組成物，該藥物組成物包含本揭露內容的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體。在一個另外的實施方式中，該組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體，例如本文所描述的那些。出於本揭露內容的目的，除非另有指定，溶劑化物和水合物通常被認為係組成物。較佳的是，藥學上可接受的載體係無菌的。可以將藥物組成物配製成用於特定的投與途徑，例如口服投與、腸胃外投與和直腸投與等。另外，本揭露內容的藥物組成物能以固體形式（包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑）、或以液體形式（包括但不限於溶液、懸浮液或乳液）製成。可以對藥物組成物進行常規的製藥操作，例如滅菌，和/或可以使其含有常規的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及輔助劑（如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑和緩衝液等）。

典型地，藥物組成物係包含活性成分以及以下中的一種或多種的片劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇； c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃茋膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯啶酮； d) 崩散劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；以及 e) 吸附劑、著色劑、調味劑和甜味劑。

在一個實施方式中，該藥物組成物係僅包含活性成分的膠囊。

片劑可以根據本領域已知之方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。

適用於口服投與的組成物包括有效量的呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑、溶液或固體分散體的本揭露內容的化合物。將旨在用於口服使用的組成物根據本領域已知的用於製造藥物組成物的任何方法來製備，並且為了提供藥學上精緻的並且適口的製劑，此類組成物可以含有一種或多種選自由以下組成之群組的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑以及防腐劑。片劑可以含有與適用於製造片劑的非毒性、藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑係例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑和崩散劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑未包衣或藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中的崩散和吸收，並且從而在較長時間內提供持續作用。例如，可以使用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的配製物能以硬明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合，或者以軟明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與水或油介質（例如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。

某些可注射組成物係水性等滲溶液或懸浮液，並且栓劑有利地由脂肪乳液或懸浮液製備。所述組成物可以是滅菌的和/或含有輔助劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝液。另外，該組成物還可以含有其他有治療價值的物質。所述組成物分別根據常規的混合、製粒或包衣方法來製備，並且含有約0.1%-75%、或含有約1%-50%的活性成分。

適用於透皮應用的組成物包括有效量的本揭露內容的化合物和合適的載體。適用於透皮遞送的載體包括幫助通過宿主皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，透皮裝置呈繃帶的形式，該繃帶包含襯件、含有化合物並視需要含有載體的貯庫、視需要在延長的一段時間內以受控且預定的速率將化合物遞送至宿主皮膚的控速屏障、以及將該裝置固定至皮膚的器具。

適用於局部應用（例如，應用至皮膚和眼睛）的組成物包括水溶液、懸浮液、軟膏劑、霜劑、凝膠或可噴霧配製物，例如用於藉由氣溶膠等遞送。此類局部遞送系統將尤其適用於真皮應用，例如用於治療皮膚癌，例如用於防曬霜、洗劑、噴霧等中的預防用途。因此它尤其適用於局部中之用途，包括本領域中熟知的化妝品、配製物。此類系統可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝液和防腐劑。

如本文所用，局部應用還可以關於吸入或鼻內應用。它們可以在使用或不使用合適的推進劑的情況下自乾燥粉末吸入器以乾燥粉末的形式（單獨的作為混合物，例如與乳糖的乾燥摻混物，或經混合的組分顆粒，例如與磷脂混合的組分顆粒）或自加壓容器、泵、噴霧、霧化器或噴霧器以氣溶膠噴霧形式便利地遞送。

呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 和 (Ie) 的化合物表現出有價值的藥理學特性，例如WIZ調節特性或WIZ降解特性或HbF誘導特性，例如如實例中提供的體外試驗中所示的，並因此表明可用於治療或用作研究化學品，例如用作工具化合物。

所揭露的化合物的另外的特性包括在本文所述之生物測定中具有良好的效力、有利的安全性、以及有利的藥物動力學特性。疾病和障礙

在本揭露內容的一個實施方式中，提供了本揭露內容的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其可有效降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現。

本揭露內容的化合物可以用於治療下文所述之一種或多種疾病或障礙。在一個實施方式中，該疾病或障礙受WIZ蛋白表現水平降低和/或胎兒血紅素蛋白表現水平誘導影響。在另一個實施方式中，該疾病或障礙係血色素病變，例如β血色素病變，包括鐮形血球貧血症（SCD）和β-地中海型貧血。使用方法

所有涉及降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現之方法的前述實施方式和下文實施方式同樣適用於：本揭露內容的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現之方法中使用；本揭露內容的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療根據本揭露內容的上述疾病或障礙中使用；本揭露內容的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在治療根據本揭露內容的上述疾病或障礙中之用途；以及一種藥物組成物，該藥物組成物包含本揭露內容的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療根據本揭露內容的上述疾病或障礙中使用。

考慮到它們作為WIZ調節劑或降解劑的活性，呈游離或藥學上可接受的鹽形式的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 和 (Ie) 的化合物可用於治療以下病症，該病症可以藉由例如在血液病（例如遺傳性血液病，例如鐮形血球貧血症或β-地中海型貧血）中調節WIZ蛋白表現水平、降低WIZ蛋白表現水平或誘導胎兒血紅素（HbF）來治療。在一個方面，本揭露內容提供了治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中治療或預防受WIZ蛋白水平降低影響的障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中抑制WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中降解WIZ蛋白之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了抑制、降低、或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中誘導或促進胎兒血紅素之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中重新激活胎兒血紅素產生或表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中增加胎兒血紅素表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中治療血色素病變例如β-血色素病變之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上的可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中治療鐮形血球貧血症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了在有需要的受試者中治療β-地中海型貧血之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個實施方式中，重型或中度β-地中海型貧血係純合無效突變或複合雜合突變的結果，其導致β-球蛋白缺乏和β-地中海型貧血的表型併發症，無論是否係輸血依賴型的。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙之方法中使用，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防有需要的受試者的受WIZ蛋白水平降低影響的障礙中使用，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在抑制有需要的受試者的WIZ蛋白表現之方法中使用，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在降解有需要的受試者的WIZ蛋白之方法中使用，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在抑制、降低、或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現之方法中使用，該方法包括向該受試者投與具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在誘導或促進有需要的受試者的胎兒血紅素之方法中使用，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在重新激活有需要的受試者的胎兒血紅素產生或表現之方法中使用，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在增加有需要的受試者的胎兒血紅素表現之方法中使用，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療有需要的受試者的血色素病變例如β-血色素病變之方法中使用，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療有需要的受試者的鐮形血球貧血症之方法中使用，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在另一個方面，本揭露內容提供了具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療有需要的受試者的β-地中海型貧血之方法中使用，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’) 或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。

在一個實施方式中，重型或中度β-地中海型貧血係純合無效突變或複合雜合突變的結果，其導致β-球蛋白缺乏和β-地中海型貧血的表型併發症，無論是否係輸血依賴型的。劑量

對於約50-70 kg的受試者，本揭露內容的藥物組成物或組合可以處於約1-1000 mg一種或多種活性成分、或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg、或約1-50 mg的活性成分的單位劑量。化合物、藥物組成物、或其組合的治療有效劑量取決於受試者的物種、體重、年齡和個體狀況，所治療的障礙或疾病或其嚴重性。

使用有利的哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、狗、猴）或其分離的器官、組織和製品在體外和體內測試中可證明上述劑量特性。本揭露內容的化合物能以溶液（例如水溶液）的形式體外應用，以及例如以懸浮液或以水溶液的形式腸內、腸胃外（有利地，靜脈內）體內應用。體外劑量可在約10 ^-3莫耳和10 ^-9莫耳濃度之間的範圍內。取決於投與途徑，體內治療有效量可以在約0.1-500 mg/kg之間、或約1-100 mg/kg之間的範圍內。

可以藉由實例中所述之體外方法對根據本揭露內容的化合物的活性進行評估。組合療法

在另一個方面，本揭露內容提供了藥物組合，該藥物組合包含具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物以及一種或多種另外的治療劑，該藥物組合用於在治療中同時、單獨或順序使用。在一個實施方式中，該另外的治療劑係骨髓抑制劑，例如羥基脲。

組合療法包括向受試者投與化合物與其他生物活性成分（例如但不限於第二種不同的抗腫瘤劑或靶向HbF或另一癌症靶標的治療劑）和非藥物療法（例如但不限於手術或放射治療）的另外組合。例如，本申請的化合物可以與其他藥物活性化合物（較佳的是，能夠增強本申請的化合物的作用的化合物）組合使用。

本揭露內容的化合物可以與一種或多種其他的治療劑同時投與、或在其之前或之後投與。本揭露內容的化合物可以藉由相同或不同的投與途徑單獨投與，或與其他藥劑處於同一藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，該治療劑當與本揭露內容的化合物組合投與至患者時具有治療活性或增強治療活性。因此，在一個實施方式中，本揭露內容提供了組合，該組合包含治療有效量的具有式 (I’’), (I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物以及一種或多種另外的治療活性劑。

在一個實施方式中，本揭露內容提供了產品，該產品包含具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物以及至少一種其他治療劑，該產品作為組合製劑用於在療法中同時、單獨或順序使用。在一個實施方式中，該療法係治療由WIZ調節的疾病或病症。作為組合製劑提供的產品包括組成物，該組成物包含具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物以及一起處於同一藥物組成物中的一種或多種其他治療劑，或具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 化合物以及呈單獨形式例如呈套組（kit）形式的一種或多種其他治療劑。

在一個實施方式中，本揭露內容提供了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物以及一種或多種另外的治療劑。視需要，該藥物組成物可以包含如上所述之藥學上可接受的載體。

在一個實施方式中，本揭露內容提供了套組，該套組包含兩種或更多種單獨的藥物組成物，該藥物組成物中的至少一種含有具有式 (I’’)、(I’)、(I)、(Ia’’)、(Ia’)、(Ia)、(Ib’’)、(Ib’)、(Ib)、(Ic’’)、(Ic’)、(Ic)、(Id’’)、(Id’)、(Id)、(Id-1)、(Id-2)、(Id-3)、(Ie’’)、(Ie’)、或 (Ie) 的化合物。在一個實施方式中，該套組包含用於單獨地保留所述組成物的裝置，例如容器、分開的瓶、或分開的箔袋。此類套組的實例係泡罩包裝，如典型地用於包裝片劑、膠囊等。

本揭露內容的套組可用於投與不同劑型（例如，口服及腸胃外），用於以不同劑量間隔投與單獨的組成物、或用於相對在彼此滴定單獨的組成物。為有助於依從性，本揭露內容的套組典型地包含用於投與的說明書。

在本揭露內容的組合療法中，本揭露內容的化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，本揭露內容的化合物和其他治療劑可以在以下情況下放在一起組合成組合療法：(i) 在向醫師發佈組合產品（例如，在包含本揭露內容的化合物和另一種治療劑的套組的情況下）之前進行；(ii) 在投與前不久，由醫師自己（或在醫師的指導下）進行；(iii) 在患者本身中，例如在順序投與本揭露內容的化合物和另一種治療劑期間進行。 化合物的製備

應當理解，在以下描述中，僅當所描繪式的取代基和/或變數的組合產生穩定化合物時，此類組合才係被允許的。

熟悉該項技術者還應理解，在下文所述之方法中，中間體化合物的官能基可能需要藉由合適的保護基團保護。此類官能基包括羥基、酚、胺基和羧酸。適用於羥基或酚的保護基團包括三烷基矽基或二芳基烷基矽基（例如，三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基或三甲基矽基）、四氫哌喃基、苄基、經取代的苄基、甲基等。適用於胺基、脒基和胍基的保護基團包括三級丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。適用於羧酸的保護基團包括烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯。

保護基團可以根據標準技術添加或去除，該標準技術係熟悉該項技術者熟知的並且如本文所述。保護基團之用途詳細地描述於J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry [有機化學中的保護基團]」, Plenum Press [Plenum出版社], 倫敦和紐約 1973；T. W. Greene和P. G. M. Wuts, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [格林有機合成中的保護基團]」, 第四版, Wiley [威利出版社], 紐約 2007；P. J. Kocienski, 「Protecting Groups [保護基團]」, 第三版, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特和紐約 2005；以及在「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry) [有機化學方法], Houben Weyl, 第4版, 第15卷/I, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特 1974。

該保護基團還可以是聚合物樹脂，例如王氏（Wang）樹脂或2-氯三苯甲基-氯樹脂。

以下反應方案說明了製備本揭露內容的化合物之方法。應當理解，熟悉該項技術者將能夠藉由類似之方法或藉由熟悉該項技術者已知之方法來製造該等化合物。一般來講，起始組分和試劑可以從以下來源獲得，例如西格瑪奧德里奇公司（Sigma Aldrich）、蘭開斯特合成有限公司（Lancaster Synthesis, Inc.）、五月橋公司（Maybridge）、矩陣科學公司（Matrix Scientific）、TCI公司、美國氟化學公司（Fluorochem USA）、Strem公司、其他商業供應商，或可以根據熟悉該項技術者已知的來源合成，或根據本揭露內容所述進行製備。分析方法、材料和儀器

除非另有說明，否則使用如從商業供應商處收到的試劑和溶劑。除非另有說明，否則在Bruker Avance光譜儀或Varian Oxford 400 MHz光譜儀上獲得質子核磁共振（NMR）光譜。光譜以ppm（δ）給出，並且以赫茲報告偶合常數J。將四甲基矽烷（TMS）用作內標。相對於二甲基亞碸（δ 2.50）、甲醇（δ 3.31）、氯仿（δ 7.26）或NMR光譜數據中所示的其他溶劑，以ppm報告化學位移。將少量乾燥樣本（2-5 mg）溶於適當的氘代溶劑（1 mL）中。化學名稱使用來自CambridgeSoft的ChemBioDraw Ultra v12生成。

使用Waters系統（Acquity UPLC和Micromass ZQ質譜儀）或Agilent-1260 Infinity（6120四極杆）收集質譜（ESI-MS）；除非另有說明，否則報告的所有質量均為質子化的母離子的m/z。將樣本溶解於合適的溶劑（如MeCN、DMSO、或MeOH）中，並且使用自動樣本處理器將其直接注入柱中。在Waters Acquity UPLC系統上進行分析（柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 x 30 mm；流速：1 mL/min；55°C（柱溫）；溶劑A：水中的0.05%甲酸，溶劑B：MeOH中的0.04%甲酸；梯度：從0至0.10 min，95%溶劑A；從0.10至0.50 min，95%溶劑A至20%溶劑A；從0.50至0.60 min，20%溶劑A至5%溶劑A；從0.6至0.8 min，保持在5%溶劑A；從0.80至0.90 min，5%溶劑A至95%溶劑A；以及從0.90至1.15 min，保持在95%溶劑A）。 縮寫：ACN 乙腈 AcOH 乙酸 AIBN 偶氮二異丁腈 aq. 水性 B ₂pin ₂雙(頻哪醇(pinacolato))二硼 9-BBN 9-硼二環[3.3.1]壬烷 Boc ₂O 二碳酸二三級丁酯 Bn 苄基 BnBr 苄基溴 br 寬峰 d 雙重峰 dd 雙重雙重峰 ddd 雙重雙重雙重峰 ddq 雙重雙重四重峰 ddt 雙重雙重三重峰 dq 雙四重峰 dt 雙三重峰 dtbbpy 4,4′-二-三級丁基-2,2′-二吡啶基 dtd 雙重三重雙重峰 Cs ₂CO ₃碳酸銫 DCE 1,2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DHP 二氫哌喃 DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 DIPEA（DIEA）二異丙基乙胺 DIPEA N, N-二異丙基乙胺 DMA N,N-二甲基乙醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMB 2,4-二甲氧基苄基 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMP 戴斯-馬丁高碘烷或1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮 DMSO 二甲基亞碸 EC ₅₀半數最大有效濃度 ELSD 蒸發光散射檢測器 EtOH 乙醇 Et ₂O 乙醚 Et ₃N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HCl 氯化氫 hept 七重峰 HPLC 高效液相層析法 h或hr 小時 HRMS 高分辨質譜法 g 克 g/min 克/分鐘 IC ₅₀半數最大抑制濃度 IPA（iPrOH）異丙醇 Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆[4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-二吡啶- N1, N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基- N]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽 K ₂CO ₃碳酸鉀 KI 碘化鉀 KOAc 乙酸鉀 K ₃PO ₄磷酸三鉀 LCMS 液相層析質譜法 LDA 二異丙基胺基鋰 m 多重峰 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 mg 毫克 MHz 兆赫 min 分鐘 mL 毫升 mmol 毫莫耳 M 莫耳 MS 質譜法 NaH 氫化鈉 NaHCO ₃碳酸氫鈉 NaBH(OAc) ₃三乙醯氧基硼氫化鈉 Na ₂SO ₄硫酸鈉 NBS N-溴代琥珀醯亞胺 NMM N-甲基𠰌啉 NMP N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR 核磁共振 on 過夜 Pd/C 鈀碳 PdCl ₂(dppf)•DCM 與二氯甲烷複合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(PPh ₃) ₄四(三苯基膦)鈀(0) PMB 對甲氧基苄基 q 四重峰 qd 四重雙重峰 quint 五重峰 quintd 五重雙重峰 rbf 圓底燒瓶 RockPhos G3 Pd [(2-二-三級丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2-胺基聯苯)]甲磺酸鈀(II) rt或r.t. 室溫 Rt 保留時間 RuPhos 二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷 s 單峰 SEM 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基 SnBu ₃三丁基錫 t 三重峰 td 三重雙重峰 tdd 三重雙重雙重峰 TBAI 四丁基碘化銨 TEA（NEt ₃）三乙胺 TFA 三氟乙酸 TfOH 三氟甲磺酸 THF 四氫呋喃 THP 四氫哌喃 TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶 Ts 甲苯磺醯基 tt 三重三重峰 ttd 三重三重雙重峰 TLC 薄層層析法 UPLC 超高效液相層析法 XPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II) µW或uW 微波 中間體的製備3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備。

步驟1. 三級丁基 (3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸酯。

向3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸（200 g，1.06 mol，1.00當量）在DCM（1200 mL）中的溶液中添加CDI（189 g，1.16 mol，1.10當量）。將反應混合物在20°C攪拌2 h。將反應混合物緩慢添加到(2,4-二甲氧基苯基)甲胺（212 g，1.27 mol，191 mL，1.20當量）和DMAP（12.9 g，106 mmol，0.10當量）在DCM（1000 mL）中的溶液中。將溶液在20°C攪拌12 h。將反應混合物緩慢倒入水（2 L）中並在室溫攪拌10 min。將有機相分離，並將水相用DCM（800 mL x 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（1 L x 2）洗滌並經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用50 : 1至2 : 1石油醚 : 乙酸乙酯洗脫）純化，以給出呈白色固體的三級丁基 (3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸酯（210 g，621 mmol，59%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.72 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。步驟2.3-胺基-N-(2,4-二甲氧基苄基)丙醯胺鹽酸鹽

向三級丁基 (3-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-3-側氧基丙基)胺基甲酸酯（210 g，621 mmol，1.00當量）在DCM（1000 mL）中的溶液中添加HCl/二㗁𠮿（4 M，1000 mL，6.45當量），並將混合物在20°C攪拌5 h。將反應混合物濃縮，以給出呈白色固體的3-胺基-N-(2,4-二甲氧基苄基)丙醯胺鹽酸鹽（180 g，粗品，HCl鹽），將其不經進一步純化而用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (br s, 3H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 15.6 Hz, 6H), 2.96 (sxt, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H)。步驟3.3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在0°C，向3-胺基-N-(2,4-二甲氧基苄基)丙醯胺鹽酸鹽（180 g，655 mmol，1.00當量）和DIPEA（212 g，1.64 mol，285 mL，2.50當量）在DCE（1200 mL）中的混合物中添加CDI（127 g，786 mmol，1.20當量）。將混合物在0°C攪拌0.5 h，然後加熱至100°C並攪拌12 h。將反應混合物緩慢倒入水（1000 mL）中並在20°C攪拌20 min。將有機相分離，並將水相用DCM（500 mL * 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（500 mL * 2）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（45 : 1至0 : 1石油醚 : 乙酸乙酯）純化，以給出呈白色固體的3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（120 g，454 mmol，69%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.48 - 6.37 (m, 2H), 5.79 (br s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.80 (d, J = 15.3 Hz, 6H), 3.41 (dt, J = 2.6, 6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。 (R)-((4-( 三級丁氧基羰基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀的製備。

步驟1.(((3R)-4-(三級丁氧基羰基)-3-甲基哌𠯤-1-鎓-1-基)甲基)三氟硼酸鹽

向(溴甲基)三氟硼酸鉀（2.00 g，9.96 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加三級丁基 (R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（2.09 g，15.7 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌16 h。將反應混合物過濾，並將濾餅用THF（2 x 10 mL）洗滌，並且收集濾餅並乾燥，以給出呈白色固體的(((3R)-4-(三級丁氧基羰基)-3-甲基哌𠯤-1-鎓-1-基)甲基)三氟硼酸鹽（4.3 g，粗品）。將粗品不經任何其他純化而用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 - 8.44 (m, 1H), 4.31 - 2.92 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.27 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.77 (m, 2H), 1.99 (br s, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 9H), 1.21 (br d, J = 7.2 Hz, 3H)。步驟2. (R)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀。

向(((3R)-4-(三級丁氧基羰基)-3-甲基哌𠯤-1-鎓-1-基)甲基)三氟硼酸鹽（4.3 g，粗品）在丙酮（20 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（2.10 g，15.2 mmol），並將反應混合物在25°C攪拌16小時。將反應混合物過濾，並將濾餅用丙酮（2 x 10 mL）洗滌，並且濃縮濾液，以給出呈白色固體的(R)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀（1.1 g，粗品）。將粗物質不經任何其他純化而用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (br s, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.51 - 3.21 (m, 1H), 2.98 (br s, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 藉由以上方法製備的另外的硼酸鹽：

下表中的硼酸鹽係藉由(R)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀之方法，除了所指出的在步驟1中使用適當的可商購的哌𠯤製備的。

結構	起始材料
(S)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-乙基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀	三級丁基 (S)-2-乙基哌𠯤-1-甲酸酯
(S)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-異丙基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀	三級丁基 (S)-2-異丙基哌𠯤-1-甲酸酯
((4-(三級丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀	三級丁基 2,2-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯
(((1R,5S)-8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)三氟硼酸鉀	三級丁基 (1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
(((1R,4R)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)三氟硼酸鉀	三級丁基 (1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯
(((1S,4S)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)三氟硼酸鉀	三級丁基 (1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯
三氟((4-(3-甲基丁烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)硼酸鉀	1-(3-甲基丁烷-2-基)哌𠯤
((4-(三級丁氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)三氟硼酸鉀	三級丁基 1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸酯
((4-(環己基甲基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀	1-(環己基甲基)哌𠯤-2-酮 [參見 RSC Advances[英國皇家化學學會進展], 2018, 8, 11163 - 11176]
((4-(2-環己基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀	1-(2-環己基乙基)哌𠯤-2-酮 [參見 J. Med. Chem.[藥物化學雜誌] 1990, 33, 2590-2595]
(R)-((4-(環己基甲基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀	(R)-1-(環己基甲基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤鹽酸鹽 [參見下文]
(R)-三氟((4-異丁基-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)硼酸鉀	(R)-1-異丁基-2-(甲氧基甲基)哌𠯤鹽酸鹽 [參見下文]
(R)-((4-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀	(R)-1-(環己基甲基)-2-(二氟甲基)哌𠯤鹽酸鹽 [參見下文]
(R)-((3-(二氟甲基)-4-異丁基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀	(R)-2-(二氟甲基)-1-異丁基哌𠯤鹽酸鹽 [參見下文]
三氟((4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲基)硼酸鉀	1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤鹽酸鹽 [參見下文]
(S)-三氟((六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)甲基)硼酸鉀	(S)-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤
(R)-三氟((六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)甲基)硼酸鉀	(R)-八氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤
(S)-三氟((八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基)甲基)硼酸鉀	(S)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤
(R)-三氟((六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)硼酸鉀	(R)-八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤
(S)-三氟((六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)硼酸鉀	(S)-八氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤

(R)-1-( 環己基甲基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 哌𠯤 鹽酸鹽的製備。

步驟1. 三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯

向溶解於DCM（70 mL）中的三級丁基 (R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（6.0 g，27.7 mmol）和環己烷甲醛（4.6 g，41.6 mmol）的攪拌溶液中添加Et ₃N（11.7 mL，83.2 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌30 min，然後在0°C分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉（11.7 g，55.5 mmol）。允許將反應混合物在室溫攪拌16 h。將反應用DCM和水稀釋，並且將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在己烷中的10%-20% EtOAc洗脫）純化，以得到三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（4.2 g，13.4 mmol，48%產率）。LCMS [M+H-tBu] ⁺：257.2。步驟2. 三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯

在惰性氣氛下，向三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.70 g，2.2 mmol）在冷卻至0°C的DMF（10 mL）中的攪拌溶液中添加NaH（0.13 g，3.36 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌30 min，然後在0°C添加MeI（0.47 g，3.36 mmol）。將反應用EtOAc和水稀釋，並且將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在己烷中的10%-20% EtOAc洗脫）純化，以得到三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.45 g，1.37 mmol，61%）。LCMS [M+H] ⁺：327.1 步驟3.(R)-1-(環己基甲基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤鹽酸鹽

向三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.45 g，1.37 mmol）在冷卻至0°C的DCM（7.0 mL）中的攪拌溶液中添加HCl溶液（4.0 M，在二㗁𠮿中，4.0 mL）。將反應混合物在室溫攪拌3 h然後濃縮。將粗化合物用乙醚洗滌，以得到(R)-1-(環己基甲基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤鹽酸鹽（0.40 g，粗品）。LCMS [M+H] ⁺：227.1。 (R)-1- 異丁基 -2-( 甲氧基甲基 ) 哌𠯤 鹽酸鹽的製備。

藉由(R)-1-(環己基甲基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤鹽酸鹽之方法，在步驟1中使用異丁醛來製備。LCMS [M+H] ⁺：187.1。 (R)-1-( 環己基甲基 )-2-( 二氟甲基 ) 哌𠯤 鹽酸鹽的製備。

向三級丁基 (R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（6.0 g，27.75 mmol）和環己烷甲醛（4.6 g，41.62 mmol）在DCM（70 mL）中的攪拌溶液中添加Et ₃N（11.69 mL，83.25 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌30 min。然後在0°C，緩慢添加三乙醯氧基硼氫化鈉（11.7 g，55.50 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。完成後，將反應用DCM和水稀釋，並且將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在己烷中的10%-20% EtOAc洗脫）純化，以得到三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（4.2 g，13.44 mmol，48%產率）。LCMS [M+H-tBu] ⁺：257.2。步驟2. 三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-甲醯基哌𠯤-1-甲酸酯

在惰性氣氛下，向草醯氯（2.04 mL，24.0 mmol）在-78°C的DCM（25 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加DMSO（3.41 mL，48.0 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌15 min，然後在-78°C逐滴添加三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（2.5 g，8.0 mmol）在DCM（5.0 mL）中的溶液。將反應混合物在-78°C攪拌1 h，並緩慢添加Et ₃N（11.24 mL，80.01 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌1 h並允許其溫熱至室溫。將反應用DCM和水稀釋，並且將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到粗品三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-甲醯基哌𠯤-1-甲酸酯（2.7 g，粗品）。LCMS [M+H] ⁺：311.1。步驟3. 三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)哌𠯤-1-甲酸酯

在惰性氣氛下，向三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-甲醯基哌𠯤-1-甲酸酯（2.7 g，8.69 mmol）在0°C的DCM（30 mL）中的攪拌溶液中添加DAST（2.29 mL，17.4 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌2 h。完成後，將反應用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM稀釋。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在己烷中的10%-15% EtOAc洗脫）純化，以得到三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.41 g，1.23 mmol，14%產率）。LCMS [M+H] ⁺：333.5。步驟4. (R)-1-(環己基甲基)-2-(二氟甲基)哌𠯤鹽酸鹽

向三級丁基 (R)-4-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.41 g，1.2 mmol）在0°C的DCM（7.0 mL）中的攪拌溶液中添加HCl在二㗁𠮿中的溶液（4.0 M，4.0 mL）。將反應混合物在室溫攪拌3 h。完成後，將混合物濃縮，並將粗化合物用乙醚洗滌，以得到(R)-1-(環己基甲基)-2-(二氟甲基)哌𠯤鹽酸鹽（0.33 g，1.2 mmol，100%產率）。LCMS [M+H] ⁺：232.9。 1-(3,3,3- 三氟 -2,2- 二甲基丙基 ) 哌𠯤 鹽酸鹽的製備。

步驟1. 三級丁基 4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯基)哌𠯤-1-甲酸酯

在惰性氣氛下，向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸（1.0 g，6.4 mmol）在DMF（15 mL）中的攪拌溶液中添加DIPEA（3.35 mL，19.2 mmol），隨後添加HATU（3.65 g，9.60 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌15 min。15 min後，添加三級丁基哌𠯤-1-甲酸酯（1.43 g，7.68 mmol），並將混合物在室溫攪拌16 h。將反應倒入冷水中，並且將沈澱物過濾並在真空下乾燥，以得到粗品三級丁基 4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.0 g，3.08，48%產率）。LCMS [M+H-tBu] ⁺：269.1。步驟2. 三級丁基 4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-甲酸酯

在惰性氣氛下，向三級丁基 4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醯基)哌𠯤-1-甲酸酯（1.0 g，3.08 mmol）在0°C的THF（15 mL）中的攪拌溶液中添加BH ₃DMS（15.4 mL，30.8 mmol，1M，在THF中）。然後將反應混合物在50°C攪拌16 h。將反應用MeOH淬滅並濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並順序地用水性2M NaHCO ₃溶液和鹽水洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在己烷中的10%-12% EtOAc洗脫）純化，以得到三級丁基 4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-甲酸酯（0.5 g，1.61 mmol，52%產率）。LCMS [M+H-tBu] ⁺：254.9。步驟3. 1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤鹽酸鹽

向三級丁基 4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-甲酸酯（500 mg，1.61 mmol）在DCM（7 mL）中的攪拌溶液中添加在二㗁𠮿中的4M HCl（3 mL），並將混合物在室溫攪拌2 h。將混合物濃縮，並將殘餘物用乙醚洗滌，以得到1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤鹽酸鹽（500 mg，粗品）。LCMS [M+H] ⁺：211.2。 (3- 碘吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 ) 甲基 4- 甲基苯磺酸酯的製備。

步驟1. 3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛

在0°C，將NIS（1.4 g，5.92 mmol）添加至吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛（790 mg，5.41 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中。然後將混合物在室溫攪拌8 h。完成後，將反應用水淬滅，並且將沈澱的固體藉由過濾收集並在真空下乾燥，以得到3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛（1.2 g，4.4 mmol，81%產率）。LCMS [M+H] ⁺：273.0。步驟2. (3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇

在0°C，向3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛（1.2 g，4.40 mmol）在MeOH:THF（2:1）（10 mL）中的攪拌溶液中添加NaBH ₄（250 mg，6.60 mmol）。將反應混合物攪拌1 h然後濃縮。將殘餘物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇（800 mg，粗品）。LCMS [M+H] ⁺：274.7。步驟3. (3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯

向(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇（700 mg，2.55 mmol）在0°C的DCM（10 mL）中的攪拌溶液中添加TEA（0.8 mL，3.66 mmol）。將混合物攪拌10 min，然後添加對甲苯磺醯氯（610 mg，3.06 mmol）和DMAP（38 mg，0.25 mmol）。將反應在室溫攪拌1 h。然後將混合物用DCM和水稀釋，並且將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯（1.0 g，粗品）。將粗物質不經進一步純化而使用。反式 -3- 甲氧基環丁烷 -1- 甲醛的製備

向反式-3-甲氧基環丁基甲醇[參見WO 2021/124172, 2021, A1]（0.30 g，2.6 mmol，1.0當量）在0°C的DCM（15 mL）中的溶液中添加DMP（1.2 g，2.8 mmol，1.1當量）。將反應混合物在0°C攪拌2 h。然後將反應混合物濃縮。將粗物質藉由中性氧化鋁層析法（用在己烷中的15% EtOAc洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的反式-3-甲氧基環丁烷-1-甲醛（0.21 g，1.8 mmol，71%產率）。順式 -3- 甲氧基環丁烷 -1- 甲醛的製備。

向順式-3-甲氧基環丁基甲醇[參見WO 2021/124172, 2021, A1]（0.10 g，0.86 mmol，1.0當量）在0°C的DCM（7 mL）中的溶液中添加DMP（0.40 g，0.94 mmol，1.1當量）。將反應混合物在0°C攪拌2 h。然後將反應混合物濃縮。將粗物質用Et ₂O（10 mL）稀釋並通過矽藻土過濾，再用Et ₂O洗滌。將濾液濃縮，以給出粗品順式-3-甲氧基環丁烷-1-甲醛（0.12 g，1.1 mmol）。將粗物質不經任何其他純化而用於下一步驟。 (R)-3,3- 二氟環戊烷 -1- 甲醛的製備。

向(R)-(3,3-二氟環戊基)甲醇（0.230 g，1.69 mmol，1.0當量）在0°C的DCM（5 mL）中的溶液中添加DMP（0.788 g，1.86 mmol，1.1當量）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應混合物濃縮。將粗物質用EtOAc（10 mL）稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液用水洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由中性氧化鋁層析法（用在己烷中的20% EtOAc洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的(R)-3,3-二氟環戊烷-1-甲醛（0.13 g，0.97 mmol，57%產率）。 (S)-3,3- 二氟環戊烷 -1- 甲醛的製備。

向(S)-(3,3-二氟環戊基)甲醇（0.170 g，1.24 mmol，1.0當量）在0°C的DCM（10 mL）中的溶液中添加DMP（0.582 g，1.37 mmol，1.1當量）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應混合物濃縮。將粗物質藉由中性氧化鋁層析法（用在己烷中的20% EtOAc洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的(S)-3,3-二氟環戊烷-1-甲醛（0.15 g）。 (1r,3R,4S)-3,4- 二氟環戊烷 -1- 甲醛的製備。

向((1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊基)甲醇[參見EP 2275414, 2011, A1]（0.170 g，1.24 mmol，1.0當量）在0°C的DCM（10 mL）中的溶液中添加DMP（1.58 g，3.74 mmol，3.0當量）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應混合物用Et ₂O稀釋並通過中性氧化鋁過濾，再用Et ₂O洗滌。將含有粗品(1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊烷-1-甲醛的濾液不經任何其他純化而用於下一步驟。 2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲醛的製備。

向(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲醇（0.25 g，1.95 mmol，1.0當量）在0°C的DCM（10 mL）中的溶液中添加DMP（1.65 g，3.90 mmol，2當量）。將反應混合物在室溫攪拌1 h。然後將反應混合物通過矽藻土過濾，並將濾液用NaHCO ₃溶液稀釋。將混合物用DCM萃取，並且將DCM層用水、鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥並濃縮，以給出呈無色油狀物的粗品2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-甲醛（0.1 g）。將粗物質不經進一步純化而使用。

下表中的硼酸鹽係藉由(R)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀之方法、在步驟1中使用適當的可商購的哌𠯤製備的。

結構	起始材料
(R)-三氟((八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基)甲基)硼酸鉀	(R)-八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤
(R)-三氟((4-側氧基六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)硼酸鉀	(R)-六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4(3H)-酮

(S)-((1,1- 二氧化六氫 -5H- 異噻唑并 [2,3-a] 吡𠯤 -5- 基 ) 甲基 ) 三氟硼酸鉀的製備。

步驟1. 三級丁基 (R)-4-(甲基磺醯基)-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯

向三級丁基 (R)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（4.00 g，18.5 mmol）和Et ₃N（5.15 mL，37.0 mmol）在-20°C的DCM（10 mL）中的溶液中添加甲磺醯氯（3.1 g，27.7 mmol）。將反應混合物攪拌10 min然後用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋。將混合物用DCM萃取，並且將有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（用在DCM中的10% MeOH洗脫）提供了呈黏性固體的三級丁基 (R)-4-(甲基磺醯基)-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（3.0 g，8.1 mmol，44%產率）。將粗產物不經任何其他純化而用於下一步驟。步驟2. 三級丁基 (S)-六氫-5H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤-5-甲酸酯 1,1-二氧化物

向三級丁基 (R)-4-(甲基磺醯基)-3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（3.0 g，8.1 mmol）在-78°C的THF（10 mL）中的溶液中添加LHMDS溶液（1.0 M，在THF中，24.3 mL，24.3 mmol）。將反應混合物在-78°C攪拌3 h然後用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋。將混合物用DCM萃取，並且將有機層經MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（用在己烷中的50% EtOAc洗脫）提供了呈白色固體的三級丁基 (S)-六氫-5H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤-5-甲酸酯 1,1-二氧化物（2.5 g）。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 4.35 - 4.12 (m, 2 H) 3.39 - 3.37 (m, 1 H) 3.28 - 3.10 (m, 3 H) 2.80 - 2.40 (m, 3 H) 2.39 - 2.36 (m, 1 H) 2.03 - 1.94 (m, 1 H) 1.59 (s, 9 H)。步驟3：(S)-六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤 1,1-二氧化物鹽酸鹽

將HCl溶液（4.0 M，在二㗁𠮿中，3 mL）添加到三級丁基 (S)-六氫-5H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤-5-甲酸酯 1,1-二氧化物（2.5 g，9.0 mmol）的溶液中，並將混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應濃縮，以給出粗品(S)-六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤 1,1-二氧化物鹽酸鹽，將其不經進一步純化而使用。步驟4. (S)-((1,1-二氧化六氫-5H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤-5-基)甲基)三氟硼酸鉀

向(S)-六氫-2H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤 1,1-二氧化物鹽酸鹽（1.7 g，8.0 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加NaH（0.461 g，19.3 mmol）、(溴甲基)三氟硼酸鉀（1.9 g，9.6 mmol）和四丁基碘化銨（0.178 g，0.482 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。然後將反應混合物濃縮，以給出呈白色固體的(S)-((1,1-二氧化六氫-5H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤-5-基)甲基)三氟硼酸鉀（3 g，粗品）。 三級丁基 (2S)-4-( 溴甲基 )-4- 氟 -2- 甲基哌啶 -1- 甲酸酯的製備。

向三級丁基 (S)-2-甲基-4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯[參見實例71]（400 mg，1.89 mmol）在0°C的DCM（10 mL）中的溶液中添加三乙胺三氫氟酸鹽（0.77 mL，4.73 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌30 min，然後添加NBS（500 mg，2.83 mmol）。將混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液鹼化並用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（用10% EtOAc/己烷洗脫）純化，以給出呈非鏡像異構物的混合物的三級丁基 (2S)-4-(溴甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（0.35 g，60%產率），將其不經進一步純化而使用。 ( 順式 )-4-( 溴甲基 )-1- 異丁基 -2-( 三氟甲基 ) 哌啶的製備。

步驟1.(順式)-甲基 1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸酯

將異丁醛（0.767 g，10.7 mmol）和三乙胺（3.07 mL，21.3 mmol）添加到(順式)-甲基 2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸酯[參見WO 2021/158948, 2021, A1]（1.5 g，7.1 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌30 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（4.51 g，21.3 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌4 h然後用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM萃取三次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品(順式)-甲基 1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸酯（1.0 g），將其不經進一步純化而使用。步驟2.(順式)-(1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲醇

將LAH溶液（2M，在THF中，1.02 mL，2.05 mmol）添加到(順式)-甲基 1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸酯（0.5 g，1.87 mmol）在0°C的THF（5 mL）中的溶液中。將混合物在0°C攪拌2 h然後用EtOAc淬滅。將混合物用飽和氯化銨水溶液洗滌，並且將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品(順式)-(1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲醇（150 mg），將其不經進一步純化而使用。步驟3. (順式)-4-(溴甲基)-1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶

將三苯基膦（427 mg，1.62 mmol）和四溴化碳（537 mg，1.62 mmol）分批添加到(順式)-(1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲醇（130 mg，0.54 mmol）在0°C的DCM（4 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2 h。反應完成後，將混合物用DCM稀釋並用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用在己烷中的0-50% EtOAc洗脫）純化，以得到(順式)-4-(溴甲基)-1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶（60 mg，0.20 mmol，37%產率）。 實例化合物的製備 實例 1.1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例1）的製備

步驟1：1-(5-溴吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮

將在微波小瓶中的3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮（400 mg，1.51 mmol）、5-溴-3-碘吡唑并[1,5- a]吡啶（499 mg，1.54 mmol）、碳酸銫（986 mg，3.03 mmol）和CuI（57.7 mg，0.303 mmol）在1,4-二㗁𠮿（12 mL）中的混合物用氮氣吹掃。添加(±)-反式-1,2-二胺基環己烷（0.036 mL，0.30 mmol），並將混合物再次用氮氣吹掃。給小瓶加蓋並在加熱塊中在80°C加熱過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）提供了呈淡黃色泡沫狀固體的1-(5-溴吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-d。LCMS [M+H] ⁺：459.2。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.23 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 0.8Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 5H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。步驟2：三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1( 2H)-基)吡唑并[1,5- a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

a) 將含有三級丁基 4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯（500 mg，2.53 mmol）的微波小瓶用氮氣吹掃15 min，然後添加9-BBN（0.5M，在THF中，5.07 mL，2.53 mmol）的溶液。給小瓶加蓋，並將混合物在80°C加熱3.5 h然後冷卻至室溫。

b) 將來自部分a的反應混合物藉由注射器添加到含有1-(5-溴吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮（1048 mg，2.281 mmol）、K ₂CO ₃（438 mg，3.17 mmol）和PdCl ₂(dppf).CH ₂Cl ₂加合物（54 mg，0.066 mmol）在DMF（14 mL）和水（1.4 mL）中的混合物的微波小瓶中。給小瓶加蓋，並將反應混合物在60°C加熱過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫並且用乙酸乙酯稀釋並順序地用水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）提供了呈淡黃色泡沫狀固體的三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1( 2H)-基)吡唑并[1,5- a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：578.4。步驟3：3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮鹽酸鹽

將HCl溶液（4.0 M，在二㗁𠮿中，15 ml，60 mmol）添加到三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2 H)-基)吡唑并[1,5- a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（1270 mg，2.154 mmol）中，並將混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應濃縮，以給出粗品3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽。LCMS [M+H] ⁺：478.4。步驟4：1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮

向3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（100 mg，0.195 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中添加碳酸鉀（81 mg，0.58 mmol）和(溴甲基)環己烷（0.081 mL，0.58 mmol）。將混合物在80°C加熱4 h然後冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯稀釋並順序地用水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：574.4。步驟5：1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮

將TFA（2 mL，26 mmol）添加到粗品1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮（30 mg，0.0525 mmol）中，並將混合物在80°C加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，濃縮，並且將殘餘物溶解於甲苯中並再次濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，通過1微米過濾器過濾並藉由使用ACN/水/0.1%甲酸的反相HPLC純化。將含有產物的級分合併、冷凍並凍乾，以得到1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮的甲酸鹽。LCMS [M+H] ⁺：424.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.26 (m, 2H), 3.19 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 1.82 - 1.58 (m, 9H), 1.41 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.30 - 1.09 (m, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 2H)。

下表中的化合物係藉由實例1之方法，在步驟4中使用適當的可商購的鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
2	1-(5-((1-(環戊基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	410.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.45- 7.26 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (td, J = 6.7, 2.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 3.30 -3.12 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 14.1, 10.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62(d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 4H), 1.62 (tdq, J = 9.7, 6.8, 3.8, 3.1 Hz, 2H),1.58 - 1.41 (m, 4H), 1.31 - 1.11 (m, 2H)。
3	1-(5-((1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	426.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 11.6, 4.5, 1.9 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 6.7, 3.5 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.31 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H),2.87 (dt, J = 13.9, 10.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.04 (ddt, J = 11.2, 7.3,3.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.22 (qd, J = 12.0, 4.5 Hz, 2H)。
4	1-(5-((1-((4,4-二氟環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	460.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29(d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz,2H), 2.79 (dd, J = 20.7, 8.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m,3H), 1.83 - 1.63 (m, 8H), 1.43 (q, J = 12.4, 11.6 Hz, 2H), 1.15 (q, J = 13.1 Hz, 2H)。
5	1-(5-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	382.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.1, 3.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (ddt, J = 17.0, 10.3, 6.7 Hz,1H), 5.31 - 5.08 (m, 2H), 3.78 (td, J = 6.7, 3.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H),3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43 (dtd, J =9.7, 6.4, 1.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.43 (q, J = 13.1 Hz, 2H)。
6	1-(5-((1-(2-環己基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	438.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.49 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.46 - 7.24 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H),3.28 - 3.10 (m, 1H), 3.03 (dt, J = 11.2, 5.3 Hz, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 2.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 5H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.41 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 1.18 (ddd, J = 26.1,22.5, 12.0 Hz, 4H), 0.92 (q, J = 11.9 Hz, 2H)。
7	1-(5-((1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	426.3	1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.62 (dt, J = 11.5, 4.2 Hz, 2H),3.44 (s, 2H), 3.19 - 3.02 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 1.92(s, 1H), 1.72 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.41 (dt, J = 13.5, 9.7 Hz, 3H), 1.31 - 1.14 (m,1H)。
8	1-(5-((1-(環庚基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	438.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.60 (dt, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (td, J = 6.7, 2.8 Hz, 2H), 3.47 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 3H), 2.79 (td, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.66 (m, 6H), 1.65 - 1.38 (m, 10H), 1.27 - 1.09 (m, 2H)。
9	1-(5-((1-(2-甲基丁基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	398.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (d, J = 11.6Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.21(s, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 3H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.65 - 1.33 (m, 3H), 1.16 (dq, J =14.3, 7.2 Hz, 1H), 0.91 (dp, J = 23.0, 7.3, 6.9 Hz, 6H)。
10	1-(5-((1-(2-環己基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	452.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (d, J = 11.5Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 3.21 (s, 1H), 3.01(q, J = 6.3, 5.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.70 (m, 4H), 2.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 5H), 1.67 - 1.39(m, 5H), 1.33 - 0.92 (m, 6H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
11	1-(5-((1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	440.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37(d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.27 (q, J =11.8 Hz, 4H), 3.04 (dt, J = 11.1, 5.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 4H), 2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 (t, J =14.6 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 13.4 Hz, 5H), 1.40 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 1.17 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H)。
12	1-(5-((1-(庚烷-4-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	426.3	(400 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.84 -1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 1.34 (ddq, J = 13.6, 9.8, 7.0 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
13	1-(5-((1-(2-環丁基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	410.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (d, J = 11.6Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.00 (d, J =8.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.71 (m, 6H), 2.60 (d, J =6.5 Hz, 2H), 2.23 (dq, J = 15.5, 7.7 Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 17.2, 10.7 Hz, 5H), 1.72(dd, J = 10.5, 6.2 Hz, 2H), 1.63 (h, J = 9.4 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 13.1, 12.7 Hz, 2H)。
14	1-(5-((1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	412.3	(500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.34 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 2.0, 1.0Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 3.81 -3.74 (m, 3H), 3.66 (dt, J =8.5, 7.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.85 (t, J =12.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 6.8, 3.7 Hz, 3H), 2.10 (dtd, J = 12.6, 7.8, 4.8 Hz, 1H),1.89 (dd, J = 29.1, 13.1 Hz, 3H), 1.58 (dq, J = 12.5, 7.6 Hz, 1H), 1.46 (q, J = 13.4 Hz, 2H)。
15	1-(5-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	412.2	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.25 (ddt, J = 10.0, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 3H), 3.81 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.14 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 5H), 1.68 - 1.48 (m, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
16	1-(5-((1-(2-環戊基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	424.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37(d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.99 (dt, J = 10.5, 5.0Hz, 2H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 3H), 2.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 6H), 1.68- 1.55 (m, 4H), 1.54 - 1.36 (m, 4H), 1.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H)。
17	1-(5-((1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	419.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H),8.01 (s, 1H), 7.96 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 7.1,1.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 11.5Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.69 (m, 3H), 1.51 - 1.23 (m, 2H)。
18	1-(5-((1-(環丁基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	396.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.01 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.35 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 2.75 - 2.64(m, 1H), 2.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.07 (dtd, J = 10.6, 6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.69 (m, 7H), 1.41 (q, J =13.1 Hz, 2H)。
19	1-(5-((1-異戊基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	398.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37(d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 7.0, 4.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.01(qd, J = 8.4, 5.1, 3.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.67 (m, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 1.80 (p, J = 20.8, 19.2 Hz, 3H),1.59 (dt, J = 14.0, 7.9 Hz, 1H), 1.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz,6H)。
20	1-(5-((1-(戊烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	398.4	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.78 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J =11.5 Hz, 3H), 2.78 (td, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 5H), 1.66 - 1.33 (m,4H), 0.95 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 6H)。
21	1-(5-((1-(1-(吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	433.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.78 - 8.65 (m, 2H), 8.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.15 -7.94 (m, 2H), 7.71 - 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.9Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 11.3,9.0 Hz, 4H), 2.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 31.0, 11.2 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (dt, J = 28.2, 13.6 Hz, 2H)。
22	1-(5-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	436.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz,1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 4H), 6.79 (td, J = 7.2, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 11.6 Hz, 2H),2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 3H), 1.42 (q, J = 13.0 Hz, 2H)。
23	1-(5-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	436.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52(dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.0 Hz, 2H),3.75 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H),2.58 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H)。
24	1-(5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	356.3	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H),7.45 - 7.31 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 12.2 Hz, 2H),3.29 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.94 - 2.71 (m, 4H), 2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 13.5Hz, 2H), 1.40 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
25	1-(5-((1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	486.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84- 6.75 (m, 1H), 4.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.94 (q, J =11.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.66 (m, 3H), 1.42 (q, J = 13.1 Hz,2H)。
26	1-(5-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	432.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61- 7.42 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 6.91 - 6.55 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 1H), 2.87 - 2.63 (m, 4H), 2.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.71(m, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (dq, J = 41.1, 12.9, 12.2 Hz, 2H)。
27	1-(5-((1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	502.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m,1H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 6.92 - 6.64 (m, 1H), 4.34 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz,2H), 3.36 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.5 Hz,2H), 1.79 (dd, J = 34.7, 12.8 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 13.1 Hz, 2H)。
28	1-(5-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	419.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51(d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.37 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.5 Hz,2H), 1.82 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.41 (q, J = 13.1 Hz, 2H)。
29	1-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	418.3	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.63 - 8.52 (m, 1H), 8.00 (d, J = 6.5 Hz,1H), 7.47 (s, 5H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 25.2, 11.7 Hz, 3H), 1.41 (q, J = 13.1 Hz, 2H)。
30	1-(5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	410.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 62.3 Hz, 3H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.56 (s, 1H), 1.67 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 13.1 Hz, 2H)。
31	1-(5-((1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	442.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.78(dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.93 (s, 2H),2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.05 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.37 (d, J = 56.0 Hz,2H)。
32	1-(5-((1-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	432.1	呈甲酸鹽 - (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.44 (brs, 1H), 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 2.89-2.40 (m, 11H), 1.92-1.88 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 2H) ppm。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
33	1-(5-((1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	437.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.68 - 8.50 (m, 2H), 8.01 (s,1H), 7.89 (ddd, J = 9.6, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 - 1.69 (m, 3H), 1.41 (q, J = 13.1 Hz, 2H)。
34	1-(5-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	386.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.1, 3.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (td, J = 6.7, 2.8 Hz, 2H), 3.65 (dt, J= 10.0, 5.0 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.24 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.81 (q, J = 12.7, 8.1 Hz, 3H), 1.48 (q, J = 12.9 Hz, 2H)。
35	1-(5-((1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	372.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H),8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 5.3Hz, 2H), 2.90 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.79 (td, J = 6.8, 2.2 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 3H), 1.49 (q, J = 13.1, 12.4 Hz, 2H)。
36	1-(5-((1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	433.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H),4.30 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H),2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.82 (q, J = 18.9, 17.6 Hz, 3H), 1.41 (q, J= 13.1 Hz, 2H)。
37	1-(5-((1-異丙基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	370.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (d, J =12.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.18 (m,1H), 2.92 (dt, J = 12.9, 9.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.45 (qd, J = 13.6, 3.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
38	1-(5-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	436.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (dtd, J =13.7, 7.5, 1.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 4.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.6Hz, 2H), 1.82 (q, J = 20.3, 18.4 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。
39	1-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	402.2	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.39 (d, J = 25.2 Hz, 2H), 3.01(d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 37.4, 7.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.69 (m, 3H), 1.69 -1.52 (m, 2H), 1.46 (dd, J = 21.5, 10.4 Hz, 6H)。
39a	1-(5-((1-(2-甲基烯丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮在實例39的合成過程中分離	382.1	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.60 (dt, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 5.16 (d, J = 1.7 Hz,1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.21 -2.96 (m, 1H), 2.87 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H),1.60 (td, J = 27.4, 25.3, 11.8 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 21.5, 12.9 Hz, 3H)。
40	1-(5-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	448.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 6.96 (m, 3H), 6.80 (ddd, J = 12.4, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J =5.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 5H), 3.35 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 3H), 1.42 (q, J = 13.1 Hz, 2H)。
41	1-(5-((1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	432.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz,1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.21 (m, 4H), 6.87 - 6.73 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 11.6 Hz, 2H),2.79 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.96 - 1.67 (m, 3H), 1.45 (q, J = 12.9 Hz,2H)。
42	1-(5-((1-(3-氟-2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	450.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.3Hz, 1H), 7.54 - 7.21 (m, 4H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H),3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.08(d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.67 (m, 3H), 1.42 (d, J = 13.4 Hz, 2H)。
43	1-(5-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	392.3	(500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.27 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.30 (tt, J = 53.4, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 14.1, 13.3Hz, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.87 (q, J = 13.3, 8.7 Hz, 3H),1.52 (d, J = 13.6 Hz, 2H)。
44	1-(5-((1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	454.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.94 (m,1H), 7.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J =5.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.89 (q, J = 11.4, 8.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 3H),2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.81 (q, J = 21.9, 19.6 Hz, 3H), 1.43 (q, J = 13.1 Hz, 2H)。
45	1-(5-((1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	454.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 17.9, 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.89 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 1.98 - 1.69 (m, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 2H)。
46	1-(5-((1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	433.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 2.3Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 2H), 6.87 - 6.58 (m, 1H), 4.28 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36(d, J = 13.0 Hz, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.89 (dd, J = 14.6, 8.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J =6.5 Hz, 2H), 1.80 (dt, J = 32.7, 15.1 Hz, 3H), 1.38 (q, J = 12.2 Hz, 2H)。
47	1-(5-((1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	432.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz,1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.84 - 6.71 (m, 1H), 4.21 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.87 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 2.78 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 3H), 1.92 - 1.64 (m, 3H), 1.39 (q, J = 12.8 Hz, 2H)。
48	1-(5-((1-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	450.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.0 Hz,1H), 7.54 (dq, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 4H), 6.85 - 6.60 (m, 1H), 4.56 -4.46 (m, 1H), 3.76(d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.63 (m, 4H), 2.58 (d, J =6.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (dt, J = 40.7, 12.9 Hz, 2H)。
49	1-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	342.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60 (dt, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J =3.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.08 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.1Hz, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.39(q, J = 12.4, 11.7 Hz, 2H)。
50	1-(5-((1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	454.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (td, J = 8.6,6.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz,1H), 4.31 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 11.8 Hz,2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 18.9, 16.6 Hz, 3H), 1.57 - 1.31 (m, 2H)
51	1-(5-((1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	504.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.60 - 8.41 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.9 Hz,1H), 7.90 - 7.56 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H),3.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 1.86 -1.56 (m, 4H), 1.33 (q, J = 13.4, 12.9 Hz, 2H)。
52	1-(5-((1-(2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	453.4	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7, 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.89 (m, 3H), 1.69-1.56 (m, 7H)。
53	1-(5-((1-(2,3-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	454.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m,1H), 7.37 (d, J = 16.6 Hz, 3H), 6.83 - 6.72 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H),3.00 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 14.7 Hz, 3H),1.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。
54	1-(5-((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	487.1	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2,1.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.79 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 3H), 1.53 - 1.21 (m, 2H)。
55	1-(5-((1-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	450.1	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 6.87 - 6.47 (m, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.35 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 2.94 (d, J = 11.5Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 3H), 1.52 (t, J = 13.3 Hz, 2H),1.16 (d, J = 42.2 Hz, 4H)。
56	1-(5-((1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	502.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73- 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J =6.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.68 (m, 3H), 1.41 (q, J = 13.1 Hz, 2H)。
57	1-(5-((1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	486.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.89 - 6.68 (m, 1H), 4.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.37 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 3H), 1.52 - 1.30 (m, 2H)。
58	1-(5-((1-(5-氟-2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	450.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.9Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.76(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 2.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 18.9, 17.5 Hz, 3H), 1.56 - 1.27 (m, 2H)。
59	1-(5-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	452.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 31.9, 7.8 Hz, 2H), 7.51 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.88 - 6.61 (m, 1H), 4.40(d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.08 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 -2.55 (m, 2H), 2.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 3H), 1.53 - 1.33 (m, 2H)。
60	1-(5-((1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	425.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.95(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.51 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83(d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 13.5 Hz, 2H)。
61	1-(5-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	448.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.03 (dq, J = 9.5, 7.7, 7.1 Hz, 3H), 4.20 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.34 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.86 (q, J = 12.8, 12.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.50 - 1.18 (m, 3H)。
62	1-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	452.0	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.16-3.13 (m 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.36 (s, 6H) ppm。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。

實例 63.1-(5-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例63）的製備

藉由實例1之方法，在步驟4中使用三級丁基 4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸酯代替(溴甲基)環己烷來製備。LCMS [M+H] ⁺：425.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J =11.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (td, J 6.7, 4.0 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.94 - 2.82(m, 4H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 (dt, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.84 (dq, J =29.1, 16.0, 14.5 Hz, 5H), 1.50 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H)。實例 64 和 65.1-(5-((1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例64）和1-(5-((1-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例65）的製備

實例64 實例65

藉由實例1之方法，在步驟4中使用可商購的順式和反式1-(溴甲基)-4-甲氧基環己烷的混合物代替(溴甲基)環己烷來製備。在步驟5之後藉由反相HPLC（使用ACN/水/0.1% TFA進行洗脫）來純化該等立體異構物。實例 64.1-(5-((1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

首先洗脫出的是次要異構物。LCMS [M+H] ⁺：454.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47- 7.27 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (td, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.05 (ddt, J = 16.9, 10.7, 5.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 3H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.63 (m, 6H), 1.49 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H), 0.98 (q, J = 12.9 Hz, 2H)。實例 65.1-(5-((1-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

第二洗脫出的是主要異構物。LCMS [M+H] ⁺：454.3。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 - 7.25 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.92 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 6H),2.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.82 (m, 6H), 1.70 - 1.46 (m, 6H), 1.44 - 1.31 (m, 2H)。實例 66.1-(5-(((1R,5S)-8-(環己基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

藉由實例1步驟2-5之方法，在步驟2中使用三級丁基 (1R,5S)-3-亞甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯代替三級丁基 4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯來製備。LCMS [M+H] ⁺：450.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.53 - 8.52 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.60(m, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 3H), 2.24 (br s, 2H), 2.11 - 1.82 (m, 4H), 1.81 - 1.56 (m, 6H), 1.56 - 1.37 (m, 4H), 1.33 - 1.09 (m, 4H), 0.91 - 0.78 (m, 2H)。實例 67.1-(5-(((1R,5S)-8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

藉由實例1步驟2-5之方法，在步驟2中使用三級丁基 (1R，5S)-3-亞甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯代替三級丁基 4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯並且在步驟4中使用1-碘-2-甲基丙烷代替(溴甲基)環己烷來製備。LCMS [M+H] ⁺：410.3。 ¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) ppm 11.33 (s, 1H), 8.40 (m, J=6.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.67 (m, J=7.3, 11.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.19 (s, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 4H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.92 (m, J=8.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.14 (m J=6.4 Hz, 6H)。實例 68.1-(5-(((1R,5S)-8-(吡啶-3-基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

藉由實例1步驟2-5之方法，在步驟2中使用三級丁基 (1R,5S)-3-亞甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯代替三級丁基 4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯並且在步驟4中使用3-(溴甲基)吡啶代替(溴甲基)環己烷來製備。LCMS [M+H] ⁺：445.3。 ¹H NMR 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) ppm= 8.54 (s, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 2H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.89 (m, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 -7.30 (m, 2H), 6.81 (d, J=2.1, 7.1 Hz, 1H), 3.88 (dt, J=4.6, 6.7 Hz, 2H), 3.60 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.89 (m, 3H), 2.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.49 (d,J=2.7, 8.7 Hz, 2H), 1.41 (m, J=13.9 Hz, 1H)。實例 69.1-(5-((1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（100 mg，0.209 mmol）和2-氯-4-甲氧基嘧啶（30.2 mg，0.209 mmol）在MeCN（1 mL）中的攪拌溶液中添加DIPEA（54 mL，0.418 mmol）。將混合物在120°C攪拌2 h。完成後，將反應冷卻至室溫並用EtOAc和水稀釋。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在DCM中的10% MeOH洗脫）純化，以得到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（90 mg，0.153 mmol，90%產率）。LCMS [M+H] ⁺：586.3。步驟2. 1-(5-((1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（90 mg，0.145 mmol）在TFA（1 mL）中的攪拌溶液中添加TfOH（0.1 mL），並將反應混合物在70°C攪拌2 h。在完成後，將反應濃縮。將粗化合物藉由PREP HPLC純化，使用：流動相：A = 在水中的0.1% HCOOH，B = 乙腈，柱：JUPITER Phenomenex（250 mm × 21.2 mm），5.0 µm，流速：20 mL/min。將收集的級分在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體的1-(5-((1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（25 mg，0.053 mmol，27%產率）。LCMS [M+H] ⁺：436.2；HPLC：Rt = 4.794 min。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.33 (qd, J = 12.3, 3.3 Hz, 3H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 70.1-(5-((1-(3-甲基丁烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1.1-(3-甲基丁烷-2-基)-4-亞甲基哌啶

向4-亞甲基哌啶鹽酸鹽（2.0 g，15 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液中添加TEA（6.25 mL，44.9 mmol）、TiCl4（0.8 mL，7.48 mmol）和3-甲基丁烷-2-酮（1.4 g，16.5 mmol）。將混合物在室溫攪拌12 h，然後添加NaBH ₃CN（2.8 g，45 mmol）。將反應在室溫攪拌4 h。完成後，將混合物用DCM稀釋並用水洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到1-(3-甲基丁烷-2-基)-4-亞甲基哌啶（0.4 g，粗品）。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 4.60 (s, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 3H), 0.96-0.92 (m, 3H), 0.89-0.85 (m, 3H)。

步驟2. 1-(5-((1-(3-甲基丁烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例70）由1-(3-甲基丁烷-2-基)-4-亞甲基哌啶、使用實例1步驟2和5之方法製備，其中使用1-(3-甲基丁烷-2-基)-4-亞甲基哌啶代替三級丁基 4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：398.3。 ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 3H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 3H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 71.1-(5-(((2S,4S)-1-(環己基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 三級丁基 (S)-2-甲基-4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯。

在0°C，向在THF（20 mL）中的乾t-BuOK（1.58 g，14.1 mmol）中添加甲基三苯基溴化鏻（5.02 g，14.07 mmol），然後將混合物在室溫攪拌2 h。將混合物冷卻至0°C，並緩慢添加三級丁基 (S)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸酯（2 g，9.38 mmol）在THF（5 mL）中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌14 h。將反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液（50 mL）淬滅並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層濃縮，以給出粗產物。將粗產物藉由快速矽膠層析法（用0-10% EtOAc/石油醚洗脫）純化，以給出呈黃色油狀物的三級丁基 (S)-2-甲基-4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯（1.7 g，8.1 mmol，86%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.42 - 237 (m, 1H), 2.17 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

步驟2. 1-(5-(((2S,4S)-1-(環己基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例71）由三級丁基 (S)-2-甲基-4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯、使用實例1步驟2至5之方法製備，其中使用三級丁基 (S)-2-甲基-4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯代替三級丁基 4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯。最終產物含有少量反式異構物，其藉由SFC純化而去除：柱：Chiralpak IG-3 50 × 4.6 mm I.D.，3 µm；流動相：相A為CO ₂，相B為IPA（0.05% DEA）；梯度洗脫：在CO ₂中的40% IPA（0.05% DEA）；流速：3 mL/min；檢測器：PDA；柱溫：35°C；背壓：100巴。產物係峰1，保留時間為3.1 min。LCMS [M+H] ⁺：438.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.04 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.87 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.20 - 1.84 (m, 4H), 1.75 - 1.44 (m, 8H), 1.37 - 1.11 (m, 5H), 1.10 - 1.03 (m, 3H), 0.99 - 0.81 (m, 2H)。

下表中的化合物係藉由實例71之方法，在烷基化步驟中使用適當的可商購的鹵化物製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
72	1-(5-(((2S,4S)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	398.3	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 3H), 2.92-2.87 (m, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.07-1.02 (m, 6H)。
73	1-(5-(((2S,4S)-2-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	440.1	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 3H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 7H)。
74	1-(5-(((2S,4S)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	474.2	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 4H), 2.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.07-2.04 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 7H), 1.42-1.33 (m, 7H)。

下表中的化合物係使用實例71之方法製備的，其中使用三級丁基 (R)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸酯代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸酯並且在烷基化步驟中使用適當的可商購的鹵化物。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
75	1-(5-(((2R,4R)-2-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	440.2	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 3.02 (d, J = 82.6 Hz, 5H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 53.6 Hz, 4H), 1.68 (dd, J = 37.8, 12.9 Hz, 2H), 1.56 - 1.31 (m, 8H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
76	1-(5-(((2R,4R)-1-(環己基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	438.2	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.77 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.05 (ddq, J = 11.9, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.65 (m, 7H), 1.64 - 1.16 (m, 8H), 1.05 (dd, J = 16.5, 7.2 Hz, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
77	1-(5-(((2R,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	398.2	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80- 2.74 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04-1.84 (m, 4H), 1.50-1.37 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 6.4 Hz, 6H)。
78	1-(5-(((2R,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	474.4	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 5H), 1.84 - 1.54 (m, 6H), 1.40 - 1.11 (m, 5H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。

實例 79.1-(5-((1-異丁基-2,2-二甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例71之方法製備，其中使用三級丁基 2,2-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸酯代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：412.6。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 3H), 2.21 (brs, 1H), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.10-1.06 (m, 6H)。實例 80.1-(5-((1-((環己基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1：1-(5-((1-((環己基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮

在室溫，將DIPEA（0.042 mL，0.24 mmol）和環己基甲磺醯氯（14 mg，0.073 mmol）添加到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（25 mg，0.049 mmol）在DCM（1.5 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1 h，然後用DCM稀釋並順序地用水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品1-(5-((1-((環己基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮（31 mg，0.049 mmol）。LCMS [M+H] ⁺：638.4。

步驟2：1-(5-((1-((環己基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例80）由1-(5-((1-((環己基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4( 1H, 3H)-二酮、藉由實例1步驟5之方法製備，其中使用1-(5-((1-((環己基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：488.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 12.2 Hz, 2H),2.85 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70 (td, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H),1.92 - 1.78 (m, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 5H), 1.59 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 4H), 1.18 - 1.00 (m, 3H)。

下表中的化合物係藉由實例80之方法，在步驟1中使用適當的可商購的磺醯氯或氯甲酸酯製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
81	1-(5-((1-(環己基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	474.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (t, J = 1.2Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 2H), 3.06 (tt, J = 11.7,3.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 4H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.72- 1.55 (m, 3H), 1.43 - 0.96 (m, 7H)。
82	1-(5-((1-(環戊基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	460.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.79(dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H),2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (dt, J = 14.1, 7.4 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 1.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.21 (dt, J = 21.9, 10.9 Hz, 2H)。
83	1-(5-((1-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	476.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m,1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 12.5 Hz,2H), 3.39 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 3.33 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 3H), 1.62 (dtd, J = 29.5, 13.0, 12.4, 4.1 Hz, 4H), 1.32 -1.08 (m, 2H)。
84	1-(5-((1-((環丙基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	446.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.97 (d, J =7.1 Hz, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 4H), 2.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.59 (m, 3H), 1.22 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz,2H), 0.98 (dqd, J = 15.1, 7.6, 4.8 Hz, 1H), 0.65 - 0.53 (m, 2H), 0.42 - 0.19 (m, 2H)。
85	1-(5-((1-(異丙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	434.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (d, J =1.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.29 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 4H), 2.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 13.1 Hz,2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 8H)。
86	1-(5-((1-(二級丁基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	448.3	(500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.31 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 1.9, 0.9Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.93 (ddd, J = 9.3,6.8, 3.9 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 4H), 2.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84 (dtd, J = 15.2, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.73(ddt, J = 11.4, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.40 (ddd, J = 13.7, 9.4, 7.4 Hz, 1H), 1.18 (d,J = 6.9 Hz, 5H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
87	1-(5-((1-(異丁基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	448.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H),2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09 (hept, J = 6.6 Hz, 1H),1.80 - 1.62 (m, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 1.02 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 6H)。
88	1-(5-((1-(苄基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	482.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 - 7.26 (m,6H), 6.78 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.79(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (td, J = 12.4, 2.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.70 (tt, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H),1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.16 (qd, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H)。
89	1-(5-((1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	432.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 - 7.27 (m,1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.73 (m,4H), 2.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 3H), 1.25 (qd, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H),1.06 - 0.82 (m, 4H)。
90	1-(5-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	406.3	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.83(s, 3H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 1.77 - 1.64 (m, 3H), 1.27 (t, J = 11.8 Hz, 2H)。
91	1-(5-((1-(苯基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	468.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 - 7.68(m, 3H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.32 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz,2H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.19 (td, J = 12.0, 2.3 Hz,2H), 1.77 - 1.42 (m, 3H), 1.24 (td, J = 12.3, 11.9, 4.0 Hz, 2H)。
92	1-(5-((1-((2-甲氧基乙基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	450.2	(500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.31 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 1.9, 0.9Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.76 - 1.61(m, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 2H)。
93	甲基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯	386.3	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57(s, 3H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.59 (d, J = 13.0 Hz, 2H),1.08 (qd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H)。
94	苯基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯	448.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 - 7.35(m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H),4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (tt, J = 7.4,3.7 Hz, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.24 (s, 2H)。
95	異丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯	428.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.77 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 5H), 2.79 (t, J= 6.7 Hz, 3H), 2.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.10 (qd, J = 12.4, 4.3Hz, 2H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
96	環己基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯	454.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.79(dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz,2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 4H), 1.53- 1.20 (m, 6H), 1.09 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H)。

實例 97.三級丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（實例97）的製備

步驟1. 1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

將TFA（1.5 mL，19 mmol）添加到1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（95 mg，0.21 mmol）中，並將混合物在80°C加熱過夜。然後將混合物冷卻至室溫，濃縮，並將殘餘物溶解於甲苯中並再次濃縮，以給出呈TFA鹽的粗品1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：309.1。步驟1. 三級丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

由1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、使用實例1步驟2之方法製備，其中使用1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-溴吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。藉由使用ACN/水/0.1% TFA的反相HPLC純化。LCMS [M+H] ⁺：428.3。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.56 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.13 - 0.98 (m, 2H)。實例 98.1-(5-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1：3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮

在室溫，將HATU（28 mg，0.073 mmol）和異丁酸（6.2 µl，0.097 mmol）添加到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（25 mg，0.049 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌5 min，然後添加DIPEA（0.034 mL，0.19 mmol）。將混合物在室溫攪拌1 h，然後用乙酸乙酯稀釋並順序地用水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮（27 mg，0.049 mmol）。LCMS [M+H] ⁺：548.3。步驟2：1-(5-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例98）

由3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮、使用實例1步驟5之方法製備，其中使用3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：488.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.7Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J =6.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.86 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 11.2, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.22 - 1.01 (m, 2H), 0.99 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 6H)。

下表中的化合物係藉由實例98之方法，在步驟1中使用適當的可商購的羧酸製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
99	1-(5-((1-(環己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	438.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz,2H), 2.95 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H), 1.85 (ddd, J =11.1, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.52 (m, 7H), 1.30 (t, J = 10.4 Hz, 4H), 1.22 - 0.93 (m, 3H)。
100	1-(5-((1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	464.2	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.36 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 7.7,5.8 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.67 (d, J = 13.1 Hz, 2H),1.38 - 1.23 (m, 2H), 1.13 (d, J = 19.6 Hz, 4H)。
101	1-(5-((1-苯甲醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	432.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.62 - 8.39 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H),7.37 (qt, J = 3.0, 1.7 Hz, 3H), 6.80 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56(s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.03 - 1.46 (m, 2H), 1.19 (s, 2H)。
102	1-(5-((1-(3-苯基丙醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	460.3	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (ddd, J = 18.6, 13.0, 7.4 Hz, 5H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 9.5, 8.1 Hz, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 5H), 2.79 - 2.45 (m, 5H), 1.86 (s, 1H), 1.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.17 - 1.00 (m, 1H), 0.93 - 0.76 (m, 1H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
103	1-(5-((1-(3-環己基丙醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	466.2	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 3.04 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.51 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 2H), 1.93 (ddd, J = 13.5, 8.8, 5.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 7H), 1.45 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.06 (m, 6H), 0.91 (q, J = 13.7, 12.7 Hz, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。

實例 104.1-(5-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 1-(5-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室溫，將DIPEA（0.049 mL，0.28 mmol）和乙酸酐（0.016 mL，0.17 mmol）添加到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（27 mg，0.057 mmol）在DCM（1.5 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌30 min，然後在DCM和水之間分配。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品1-(5-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H]：520.4。步驟2：1-(5-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

由1-(5-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、使用實例1步驟5之方法製備，其中使用1-(5-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H]：370.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 6.3 Hz, 3H), 3.03 - 2.90(m, 1H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.83 (ddd, J= 10.9, 7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.61 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.08 (dqd, J = 47.6, 12.4, 4.2 Hz, 2H)。實例 105.1-(5-((1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室溫，將2,2-二甲基環氧乙烷（63 mg，0.87 mmol）和DIPEA（0.15 mL，0.87 mmol）添加到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（150 mg，0.29 mmol）在THF（2 mL）和MeOH（2 mL）中的溶液中。將混合物在70°C加熱過夜，然後冷卻至室溫並濃縮，以給出粗品3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：550.3。步驟2. 3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室溫，將三甲基氧鎓四氟硼酸鹽（40 mg，0.27 mmol）和DIPEA（0.072 mL，0.41 mmol）添加到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（40 mg，0.068 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜，用DCM稀釋，然後順序地用飽和NaHCO ₃水溶液和鹽水洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：564.3。步驟3：1-(5-((1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

由3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、使用實例1步驟5之方法製備，其中使用3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：414.4。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.2Hz, 1H), 3.90 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.30 - 3.12 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (d, J =7.3 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.46 (s, 6H)。實例 106.1-(5-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（來自實例105的步驟2）、藉由實例1步驟5之方法製備，其中使用3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：400.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, J =3.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.10 (m,3H), 3.07 - 2.89 (m, 3H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 28.7, 7.0 Hz,1H), 1.91 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 1.68 (dt, J = 42.6, 14.6 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 5.3 Hz, 6H)。實例 107.1-(5-((1-((1-氟環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-((1-羥基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（250 mg，0.523 mmol）在乙腈（5.0 mL）中的攪拌溶液中添加過氯酸鋰（110 mg，1.046 mmol）。將反應攪拌10 min，隨後添加1-氧雜螺[2.5]辛烷（293 mg，2.61 mmol）。將混合物在90°C攪拌4 h。冷卻至室溫後，將反應用EtOAc和水稀釋。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-((1-羥基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（200 mg，粗品）。LCMS [M+H] ⁺：590.3。步驟2. 3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-((1-氟環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-((1-羥基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（80 mg，0.135 mmol）在0°C的DCM（10 mL）中的攪拌溶液中添加DAST（43 mg，0.271 mmol）。將反應在0°C攪拌1 h。然後將反應用DCM和水稀釋。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-((1-氟環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（50 mg，粗品）。LCMS [M+H] ⁺：592.2。步驟3：1-(5-((1-((1-氟環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例107）

由3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-((1-氟環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（10 mg，0.016 mmol）、使用實例1步驟5之方法製備，其中使用3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-((1-氟環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。將粗化合物藉由手性HPLC純化：柱：CHIRALPAK IG，250 mm X 20 mm X 5 µm；流動相：己烷（A），在MeOH : EtOH（1 : 1）中的0.1% DEA（B）；流速：15 mL；等度：75（A）: 25（B）。將收集的級分濃縮，以得到呈灰白色固體的1-(5-((1-((1-氟環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（3 mg，0.006 mmol，33%產率）。LCMS [M+H] ⁺：442.3。HPLC Rt = 4.95 min。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 4H), 2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 10H), 1.43 - 1.24 (m, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 108.1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

將TFA（25 mL，5.28 mmol）添加到三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（3.05 g，5.28 mmol）中。將混合物在密封小瓶中在85°C加熱過夜。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮，並且與甲苯共沸乾燥，以提供粗產物（2.33 g，5.28 mmol）。將一部分（約20 mg）粗物質溶解於DMSO中，通過1微米過濾器過濾並藉由使用ACN/水/0.1%TFA的反相HPLC純化。將含有產物的級分合併、冷凍並凍乾，以得到1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例108）的TFA鹽（8 mg，0.018 mmol）。LCMS [M+H] ⁺：328.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 4H), 2.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.89 (ddh, J = 14.7, 7.3, 3.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.35 (tdd, J = 14.3, 12.0, 4.0 Hz, 2H)。實例 109.1-(5-((1-異丁基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

將異丁醛（1.90 g，26.4 mmol）和三乙胺（1.10 mL，7.92 mmol）添加到1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯（實例108）（2.33 g，5.28 mmol）在DCM（30 mL）和MeOH（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌30 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（5.59 g，26.4 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜然後用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM萃取三次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（用0-100% EtOAc/EtOH（3 : 1）、庚烷和0.1% TEA洗脫）提供了淺棕色固體，將其用乙醚研磨，以給出呈灰白色固體的1-(5-((1-異丁基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。（1055 mg，2.738 mmol，52%產率）。LCMS [M+H] ⁺：384.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.83 - 6.63 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H),1.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 (dt, J = 19.4, 9.2 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.09 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。

下表中的化合物係藉由實施方式109之方法，使用適當的可商購的醛製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
110	1-(5-((1-新戊基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	398.4	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.69 - 8.52 (m, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s,1H), 6.78 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 7.5, 6.1 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H),3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H),2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 55.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.48 (m, 4H), 1.03 (d, J = 1.3 Hz, 9H)。
111	1-(5-((1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	419.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H),8.00 (s, 1H), 7.93 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz,1H), 4.45 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 12.5 Hz,2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.00 - 1.73 (m, 3H), 1.64 - 1.44 (m, 2H)。

實例 112.1-(5-((1-(2-環己基-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 1-(5-((1-(2-環己基-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室溫，向3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（200 mg，0.419 mmol）和2-環己基-2,2-二氟乙醛（1.36 g，8.38 mmol）[參見 Org. Lett.[有機化學快報] 2009, 11, 943-946]在DCE（2 mL）中的溶液中添加NaBH(OAc) ₃（133 mg，0.628 mmol），然後將混合物攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物。將粗產物藉由製備型-HPLC（柱：Waters Xbridge C18 150 x 25 mm x 10 µm；流動相：[水（0.225% FA）-ACN]；B%：24%-54%，10 min）純化，將洗脫液濃縮以去除MeCN並凍乾，以給出呈黃色固體的1-(5-((1-(2-環己基-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（100 mg，0.16 mmol，38%產率）。LCMS [M+H] ⁺：624.6。步驟2：1-(5-((1-(2-環己基-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例1112）

由1-(5-((1-(2-環己基-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、使用實例1步驟5之方法製備，其中使用1-(5-((1-(2-環己基-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：474.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 2.85 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.52 (m, 3H), 1.27 - 1.05 (m, 7H)。

下表中的化合物係藉由實例112之方法，在步驟1中使用適當的可商購的醛以及TEA或DIPEA（2當量）製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
113	1-(5-((1-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	454.3	(300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.38 (m, 4H), 3.33 - 3.19 (m, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 5H), 2.65 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 3H), 1.77 - 1.33 (m, 5H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.86 (q, J = 11.8 Hz, 1H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
114	1-(5-((1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	422.2	(400 MHz, CD ₃OD): δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 3H), 1.53 (m, 2H) ppm。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
115	1-(5-((1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	425.0	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 4H), 2.69 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 1.54 (q, J = 13.1 Hz, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
116	1-(5-((1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	422.2	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.70 (d, J = 6.7 Hz, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
117	1-(5-((1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	476.3	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.42.8.40 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48.3.38 (brs, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01-1.65 (s, 17H)。由於峰加寬，兩個質子沒有被算入。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。

實例 118.1-(5-((1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例108）、使用實例1步驟4之方法製備，其中使用3-(溴甲基)-3-甲基氧雜環丁烷代替(溴甲基)環己烷。LCMS [M+H] ⁺：412.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.70 - 8.39 (m, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (s,1H), 6.78 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 3H),3.60 - 3.31 (m, 3H), 3.22 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.15 - 2.88 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (d, J =6.4 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 1.70 - 1.38 (m, 4H)。實例 119.1-(5-((1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例108）、使用實例1步驟4之方法製備，其中使用3-(溴甲基)氧雜環丁烷代替(溴甲基)環己烷。LCMS [M+H] ⁺：398.4。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H),6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90(t,J= 6.7 Hz, 2H), 3.77 -3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.42 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 4H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.12 -1.92 (m, 3H), 1.53 (t, J = 14.3 Hz, 2H)。實例 120.1-(5-((1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例108）、使用實例1步驟4之方法製備，其中使用4-(2-氯乙基)-1H-咪唑代替(溴甲基)環己烷並添加KI（1.5當量）。LCMS [M+H] ⁺：422.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.73 - 9.28 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 2H)。實例 121.1-(5-((1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由1-(5-((1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例119）、使用實例1步驟5之方法製備，其中使用1-(5-((1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：416.3。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 11.5Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m,4H), 3.58 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H),2.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.02 (t, J =18.4 Hz, 3H), 1.55 (q, J = 13.2 Hz, 2H)。實例 122.1-(5-((1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

將DIPEA（0.053 mL，0.31 mmol）和1-(氯甲基)-2-甲氧基苯（11 mg，0.073 mmol）添加到1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例108）（20 mg，0.061 mmol）在DCM中的溶液中。將混合物在室溫攪拌30 min。再添加1-(氯甲基)-2-甲氧基苯（11 mg，0.073 mmol）和DIPEA（0.053 mL，0.31 mmol），並將混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應用DCM稀釋並順序地用水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，通過1微米過濾器過濾並藉由使用ACN/水/0.1% TFA的反相HPLC純化。將含有產物的級分合併、冷凍並凍乾，以得到1-(5-((1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的TFA鹽（2.3 mg，0.0039 mmol，6%產率）。LCMS [M+H] ⁺：448.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (q, J = 7.8 Hz,1H), 6.78 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36(d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.95 -1.70 (m, 3H), 1.44 (q, J = 12.2, 11.0 Hz, 2H)。實例 123.1-(5-((1-(環己基甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯

向烘乾的小瓶中添加三級丁基 4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯（0.308 g，1.04 mmol）、1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（0.367 g，0.8 mmol）、NiCl ₂(DME)（8.8 mg，0.040 mmol）、吡啶-2,6-雙(甲脒)二鹽酸鹽（9.4 mg，0.040 mmol）、NaI（0.030 g，0.20 mmol）和Zn（0.105 g，1.60 mmol）。將小瓶用隔膜蓋密封，抽真空並用氮氣重新填充3次。添加DMA（2.7 mL）和TFA（6 µl, 0.08 mmol），並將反應在室溫攪拌2 min。將小瓶小心抽真空並用氮氣重新填充3次以去除任何H ₂。然後將反應在70°C加熱過夜，形成棕色反應混合物。將反應冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並通過矽膠塞過濾，用EtOAc洗脫。將洗脫液濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以給出三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯（0.47 g，0.80 mmol，98%產率，純度70%）。LCMS [M+H] ⁺：596.4。將產物不經進一步純化而使用。步驟2：1-(5-((1-(環己基甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

由三級丁基4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯、使用實例109之方法製備，其中使用環己烷甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：442.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H),7.43 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.71 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.28 - 2.86(m, 6H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.14 - 1.84 (m, 4H), 1.82 - 1.53 (m, 6H), 1.18 (dt, J = 30.0, 12.3 Hz, 3H),1.01 - 0.84 (m, 2H)。實例 124.1-(5-((4-氟-1-異丁基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例123之方法製備，其中使用異丁醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：402.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.15 - 2.89 (m, 6H),2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.17 - 1.87 (m, 5H), 0.93 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 6H)。實例 125.1-(5-((1-(環丁基甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例123之方法製備，其中使用環丁烷甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：402.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.73 (m, 1H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.23 - 2.93 (m, 6H),2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (p, J = 7.3, 6.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 5H), 1.91 - 1.71 (m, 5H)。實例 126.1-(5-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯、使用實例1步驟3至5之方法製備，其中使用苄基溴代替(溴甲基)環己烷。LCMS [M+H] ⁺：436.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 (d, J = 16.6Hz, 6H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21 - 3.01 (m, 6H),2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 3H)。實例 127.1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1.1-胺基-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡啶-1-鎓 2,4-二硝基苯酚鹽

將三級丁基 (3-甲基吡啶-4-基)胺基甲酸酯（2.447 g，10.0 mmol）和O-(2,4-二硝基苯基)羥胺（2.19 g，11.0 mmol）添加到反應燒瓶中。添加2-MeTHF（20 mL），並將反應在40°C加熱1 h，然後在室溫攪拌過夜。再添加O-(2,4-二硝基苯基)羥胺（600 mg，3.00 mmol，0.3當量），並將反應在40°C再攪拌2 h。將反應用異丙醇稀釋並濃縮，以給出黃色固體，將其懸浮於冷的IPA中，過濾並乾燥，以給出1-胺基-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡啶-1-鎓 2,4-二硝基苯酚鹽（5.5 g，粗品），將其不經進一步純化而使用。LCMS [M] ⁺：224.1。步驟2. 乙基 5-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯

在0°C，將碳酸鉀（5.60 g，40.5 mmol）添加到1-胺基-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡啶-1-鎓 2,4-二硝基苯酚鹽（5.5 g，13.5 mmol）在DMF（13.5 mL）中的混合物中。5 min後，添加丙炔酸乙酯（1.50 mL，14.8 mmol），並將反應在0°C攪拌，允許其溫熱至室溫過夜。藉由LCMS呈現了兩種區域異構物。將反應濃縮，並將殘餘物懸浮於水中，過濾，並且將固體藉由矽膠層析法純化，以給出呈單一區域異構物的乙基 5-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯（849 mg，2.66 mmol，20%產率）。LCMS [M+H] ⁺：320。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 2.77 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 1.7 Hz, 9H), 1.39 (td, J = 7.1, 1.8 Hz, 3H)。步驟3. 乙基5-胺基-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯

在室溫，將TFA（3.3 mL）添加到乙基 5-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯（850 mg，2.66 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中。將反應在室溫攪拌1 h然後濃縮。將殘餘物與甲苯共沸乾燥，以給出呈淡黃色固體的乙基5-胺基-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯（850 mg，2.66 mmol）。LCMS [M+H] ⁺：220。步驟4. 乙基 5-碘-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯

在0°C，將亞硝酸鈉（37.9 mg，0.550 mmol）在水（0.50 mL）中的溶液逐滴添加到乙基 5-胺基-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯（167 mg，0.5 mmol）在MeCN（0.83 mL）和水性6 M HCl（2.5 mL）中的懸浮液中。反應變成亮黃色並在0°C攪拌1 h。將碘化鉀（166 mg，1.00 mmol）在水（0.50 mL）中的溶液逐滴添加到劇烈攪拌的反應中；反應變成深棕色並鼓泡，並且形成沈澱物。15 min後，將反應用水稀釋，過濾，並將固體用水洗滌。然後將固體溶解於EtOH/DCM中並濃縮。將固體懸浮於冷的甲醇中，過濾並乾燥，以給出呈淡黃色固體的乙基 5-碘-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯（141 mg，0.427 mmol，85%產率）。LCMS [M+H] ⁺：331。步驟5. 乙基 5-((1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯

由乙基 5-碘-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯、藉由實例1步驟2之方法製備，其中使用乙基 5-碘-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯代替1-(5-溴吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H-tBu] ⁺：346.1。步驟6.5-((1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸

將氫氧化鈉（360 mg，9.00 mmol）添加到乙基 5-((1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯（723 mg，1.80 mmol）在EtOH（7.2 mL）和水（1.8 mL）中的溶液中。將反應在60°C加熱3 h，然後冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物溶解於水中，過濾，然後逐滴添加水性6M HCl直至產物沈澱。將上清液傾析，並將固體用水洗滌，乾燥並藉由矽膠層析法（用在庚烷中的0-50%（1% AcOH，在3 : 1 EtOAc/EtOH中）洗脫）純化，以給出呈灰白色固體的5-((1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸（636 mg，1.703 mmol，95%產率）。LCMS [M+H-tBu] ⁺：318。步驟7. 三級丁基 4-((3-((乙氧基羰基)胺基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

在室溫，將DIPEA（675 µl，3.86 mmol）添加到5-((1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸（481 mg，1.29 mmol）在二㗁𠮿（4.3 mL）中的溶液中。將亮黃色混合物在室溫攪拌3 h，然後添加EtOH（1.5 mL，25.8 mmol），並將反應在100°C加熱15 min。將反應冷卻至室溫，用水和鹽水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（用0-60% EtOAc/庚烷洗脫）純化，以給出呈無色油狀物的三級丁基 4-((3-((乙氧基羰基)胺基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（479 mg，1.150 mmol，89%產率）。LCMS [M+H-tBu] ⁺：361。步驟8. 三級丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

將丙烯醯胺（14.2 mg，0.200 mmol）和三級丁基 4-((3-((乙氧基羰基)胺基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（41.7mg，0.1 mmol）添加到小瓶中，隨後添加tBuOH（0.5 mL）和三級丁醇鉀（110 µl，0.110 mmol）（1.0 M，在THF中） - 反應變成淡黃色。將混合物在60°C加熱過夜。將反應用飽和NaHCO ₃水溶液和水淬滅。將混合物用EtOAC萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品三級丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（39 mg，0.088 mmol，88%產率）。LCMS [M+H-Boc] ⁺：342。步驟9. 1-(4-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室溫，將TFA（215 µl）添加到三級丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯（38 mg，0.086 mmol）在DCM（645 µl）中的溶液中。將反應在室溫攪拌30 min，然後濃縮，以給出粗品1-(4-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：342。步驟10. 1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

由1-(4-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、藉由實例109之方法製備，其中使用環己烷甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：438.5。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 3H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.86 - 1.58 (m, 10H), 1.53 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.33 - 1.07 (m, 4H), 0.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。

下表中的化合物係藉由實例1之方法，在步驟2中使用三級丁基 3-亞甲基吡咯啶-1-甲酸酯並且在步驟4中使用適當的可商購的鹵化物製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
128	1-(5-((1-(環己基甲基)吡咯啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	410.3	(500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H),6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.73 - 3.42 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 -2.71 (m, 5H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 1H), 1.84 (q, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 35.6,13.5 Hz, 6H), 1.19 (ddd, J = 41.2, 25.5, 12.9 Hz, 4H), 0.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H)。
129	1-(5-((1-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	405.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J =5.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m,1H), 7.39 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 6.81 (td, J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 6.0 Hz,2H), 3.58 - 3.25 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 3.02 - 2.55 (m, 5H), 2.25 - 1.94 (m, 1H), 1.91 -1.55 (m, 1H)。
130	1-(5-((1-(環丁基甲基)吡咯啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	382.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 (d, J = 16.8Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 6.5, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.50 (dq, J = 14.3, 6.4 Hz, 2H), 3.19(q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 5H), 2.60 (tt, J = 19.8, 9.2 Hz, 1H), 2.18 - 1.95(m, 3H), 1.89 (ddt, J = 12.3, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 4H)。
131	1-(5-((1-(3-氟苄基)吡咯啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	422.3	(500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (q, J = 7.3 Hz, 1H),7.30 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 14.6, 8.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (s,2H), 3.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 26.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.88 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.79 (t, J =6.7 Hz, 4H), 2.63 (s, 1H), 2.13 (d, J = 61.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.56 (m, 1H)。
132	1-(5-((1-異丁基吡咯啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	370.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 (d, J = 13.4Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 7.2, 3.7, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 (m,1H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 3.00 (dt, J =9.8, 6.6 Hz, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 5H), 2.61 (dd, J = 18.5, 9.7 Hz, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.55 (m,1H), 0.95 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 6H)。

實例 133.1-(5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例1步驟2和5之方法製備，其中使用三級丁基 3-亞甲基氮雜環丁烷-1-甲酸酯代替三級丁基 4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：300.0。 ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。實例 134.1-(5-((1-異丁基氮雜環丁烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由1-(5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例133）、使用實例109之方法製備，其中使用1-(5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯。LCMS [M+H] ⁺：356.3。 ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 4H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 3.00 (d, J = 8.0 HZ, 2H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 135.1-(5-((1-(環己基甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由1-(5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例133）、使用實例109之方法製備，其中使用1-(5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯和環己烷甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：396.1。 ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.88 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 5H), 1.51 (s, 1H), 1.30-0.95 (m, 5H)。實例 136.1-(5-((1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. (4-亞甲基哌啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮

在0°C，向四氫-2H-哌喃-4-甲酸（4.0 g，27.7 mmol）在THF（80 mL）中的攪拌溶液中添加HATU（15.81 g，41.60 mmol）、DIPEA（14.2 mL，83.2 mmol）。將混合物攪拌10 min，隨後添加4-亞甲基哌啶（4.41 g，33.3 mmol）在THF（20 mL）中的溶液。然後將反應混合物在室溫攪拌12 h。然後將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用在己烷中的50% EtOAc洗脫）純化，以得到(4-亞甲基哌啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮（3.8 g，18.1 mmol，59%產率）。LCMS [M+H] ⁺：210.0。步驟2.4-亞甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌啶

在-20°C，向(4-亞甲基哌啶-1-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酮（1.0 g，4.7 mmol）在THF（12 mL）中的攪拌溶液中添加ZrCl ₄（1.09 g，4.7 mmol），並將混合物攪拌30 min。添加MeMgBr.Et ₂0溶液（9.4 mL，28.2 mmol，3.0 M），並將混合物在-20°C攪拌10 min然後在室溫攪拌2 h。完成後，將反應用水（10 mL）淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用在己烷中的50% EtOAc洗脫）純化，以得到4-亞甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌啶（250 mg，1.12 mmol，24%產率）。LCMS [M+H] ⁺：224.0。

步驟3：1-(5-((1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮由4-亞甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌啶、使用實例1步驟2和5之方法製備，其中使用4-亞甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌啶代替三級丁基 4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：454.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.42 (brs, 1H), 2.02-1.80 (m, 5H), 1.58- 1.48 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.20 (s, 6H)。實例 137.1-(5-((1-(2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例136之方法製備，其中使用2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸代替四氫-2H-哌喃-4-甲酸。LCMS [M+H] ⁺：468.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 3.47 (s, 1H), 3.29 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.85 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 5H), 1.46 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.38 - 1.13 (m, 3H), 1.30 (s, 6H)。實例 138.1-(5-((1-(2-環丁基丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例136之方法製備，其中使用環丁烷甲酸代替四氫-2H-哌喃-4-甲酸。LCMS [M+H] ⁺：424.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 6H), 1.50 - 1.26 (m, 10H)。實例 139.1-(5-((1-(2,4-二甲基戊烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例136之方法製備，其中使用3-甲基丁酸代替四氫-2H-哌喃-4-甲酸。LCMS [M+H] ⁺：426.3。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.48 (m, 3H), 2.97 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.75 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 140.1-(5-((1-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例136之方法製備，其中使用4,4-二氟環己烷-1-甲酸代替四氫-2H-哌喃-4-甲酸。LCMS [M+H] ⁺：488.4。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.08-2.10 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 8H), 1.64-1.46 (m, 4H), 1.33 (m, 6H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 141.1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 三級丁基 (S)-4-(甲氧基亞甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯

將KOtBu溶液（63.78 mL，63.78 mmol，1M，在THF中）逐滴添加到(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻（21.86 g，63.78 mmol）在0°C的THF（70 mL）中的攪拌懸浮液中。將紅色溶液在室溫攪拌30 min，然後再次冷卻至0°C。添加三級丁基 (S)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸酯（8.0 g，37.5 mmol）在THF（30 mL）中的溶液，並將反應混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用在己烷中的15%-20% EtOAc洗脫）純化，以得到呈E:Z異構物的混合物的三級丁基 (S)-4-(甲氧基亞甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（7.5 g，31 mmol，82%產率）。LCMS [M+H-tBu] ⁺：186。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 5.96 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.90-1.81 (m, 3H), 1.46 (s, 18H) 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。步驟2. 三級丁基 (2S)-4-甲醯基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯

在室溫，將HCl溶液（2.0 M，在水中，75 mL）添加到三級丁基 (S)-4-(甲氧基亞甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（7.5 g，31 mmol）在MeCN（220 mL）中的溶液中。將反應加熱至40°C並攪拌40 min。然後將反應冷卻至室溫並藉由添加固體NaHCO ₃淬滅。添加鹽水並將反應用EtOAc萃取3次。將合併的有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出呈順式 : 反式異構物的約5 : 1混合物的粗品三級丁基 (2S)-4-甲醯基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（7 g，31 mmol）。將粗物質不經進一步純化而用於下一反應。LCMS [M+H-tBu] ⁺：172。步驟3. 三級丁基 (2S,4R)-4-(羥基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯

在0°C，將NaOMe（335 mg，6.15 mmol）添加到粗品三級丁基 (2S)-4-甲醯基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（7 g，31 mmol）在MeOH（70 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物保持在4°C持續24 h。24 h後，將反應混合物置於冰浴中，在0°C添加NaBH ₄（4.65 g，123 mmol），然後將反應在室溫攪拌10 min。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用在己烷中的20% EtOAc洗脫）純化，以得到三級丁基 (2S,4R)-4-(羥基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（5.4 g，76%產率）。LCMS [M+H-tBu] ⁺：174。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.45-4.41 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.90 (brs, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05-1.01 (s, 1H)。步驟4. 三級丁基 (2S,4R)-4-(溴甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯

在0°C，將三苯基膦二溴化物（1.2 g，28.5 mmol）添加到咪唑（2.10 g，30.6 mmol）和三級丁基 (2S,4R)-4-(羥基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（5.4 g，23.5 mmol）在DCM（50 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌16 h。反應完成後，將混合物用DCM稀釋並用水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用在己烷中的10% EtOAc洗脫）純化，以得到三級丁基 (2S,4R)-4-(溴甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（3.5 g，12.2 mmol，50%產率）。LCMS [M+H-tBu] ⁺：236。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 4.45 (brs, 1H), 4.01 (brs, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.29-1.03 (m, 15H)。步驟5. 三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯

藉由取商業材料並在水性1M HCl溶液中劇烈攪拌10 min來活化Zn粉。然後將材料過濾，並用抹刀將大塊打碎。將固體用蒸餾水洗滌，隨後用EtOH洗滌、用Et ₂O洗滌。然後將固體在真空下在50°C加熱過夜。

向烘乾的2頸燒瓶中添加三級丁基 (2S,4R)-4-(溴甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（2.98 g，10.2 mmol）、1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（3.90 g，8.5 mmol）、NiCl ₂(DME)（0.093 g，0.425 mmol）、吡啶-2,6-雙(甲脒)二鹽酸鹽（0.100 g，0.425 mmol）、Zn粉（1.11 g，17.0 mmol）和碘化鈉（0.319 g，2.125 mmol）。將燒瓶用隔膜密封，抽真空並用氬氣重新填充3次。添加DMA（34.0 mL，藉由使氬氣鼓泡幾分鐘而脫氣），並將反應在70°C攪拌過夜。將反應冷卻至室溫並倒入水中，並藉由過濾收集所形成的灰色沈澱物。將固體用EtOH（200 mL）稀釋並通過矽藻土過濾（用EtOH洗滌）以去除Zn固體。將濾液濃縮，並將粗物質藉由矽膠層析法（用10%-100%的（3 : 1 EtOAc/EtOH w/0.1% Et ₃N）/庚烷洗脫）純化，以給出呈灰白色固體的三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（4.30 g，6.69 mmol，79%產率）。LCMS [M+H-Boc] ⁺：492.2。步驟6. 3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽

將HCl溶液（4.0 M，在二㗁𠮿中，40 mL）添加到三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（5.1 g，8.61 mmol）中，並將混合物在室溫攪拌3 h然後濃縮。將粗化合物用乙醚研磨，以得到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（4.8 g，粗品）。LCMS [M+H] ⁺：492.3。步驟7. 1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室溫，將TEA（3.3 mL，23.7 mmol）和4,4-二氟環己烷-1-甲醛（1.4 g，9.48 mmol）添加到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（2.5 g，4.74 mmol）在DCM溶液（25 mL）中的溶液中，並將混合物攪拌1.5 h。將反應冷卻至0°C，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2.00 g，9.48 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。完成後，將反應用DCM和水稀釋，並且將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到粗品1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（1.7 g，粗品）。LCMS [M+H] ⁺：624.5。步驟8. 1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

將TFA（3 mL）添加到粗品1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮中。將反應混合物在90°C攪拌16 h然後濃縮。將粗化合物藉由反相HPLC純化，使用：流動相：A = 在水中的0.1% HCOOH，B = 乙腈；柱：X SELECT（250 mm × 21.2 mm），5.0 µm；流速：20 mL/min。將收集的級分在減壓下濃縮，以獲得呈甲酸鹽形式的產物。將產物溶解於DCM中的20% MeOH中，用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌並濃縮，以給出呈灰白色固體的1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（554 mg，1.05 mmol，48%產率）。HPLC：98.40% [Rt = 4.893 min]。LCMS [M+H] ⁺：474.5。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。

下表中的化合物係藉由實例141之方法，在步驟7中使用適當的可商購的醛製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
142	1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	440.5	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.19 (qd, J = 12.5, 6.9 Hz, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.56 (dd, J = 44.9, 16.0 Hz, 4H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 1.14 - 1.00 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
143	1-(5-(((2S,4R)-1-(環己基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	438.3	(400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.81 - 6.79 (m, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.04 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.87 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.20 - 1.84 (m, 4H), 1.75 - 1.44 (m, 8H), 1.37 - 1.11 (m, 5H), 1.10 - 1.03 (m, 3H), 0.99 - 0.81 (m, 2H)
144	1-(5-(((2S,4R)-1-(環戊基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	424.5	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.50 (p, J = 1.8 Hz, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.70 - 1.05 (m, 13H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
145	1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	398.4	(500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 4.1 Hz, 3H)。
146	1-(5-(((2S,4R)-1-(環丁基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	410.5	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 6.8, 3.0 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 2.94 (m, 3H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.18 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.53 (m, 7H), 1.25 (m, 3H)。
147	1-(5-(((2S,4R)-1-(環庚基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	452.4	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 (bm, 2H), 2.90-2.68 (m, 5H), 2.20 (bm, 2H), 1.81 - 1.30 (m, 21H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
148	1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	454.1	(300 MHz, CD ₃OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.60 (s, 1H), 3.46-3.36 (m, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 3H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.02-1.98 (s, 1H), 1.84-1.63 (m, 7H), 1.32-1.30 (m, 5H)。
149	1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二甲基環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	466.2	(300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.73 (dd, J = 59.4, 16.0 Hz, 7H), 1.53 - 1.16 (m, 10H), 0.93 (d, J = 3.0 Hz, 6H)。
150	1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	433.0	(300 MHz, CD ₃OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 8.42-8.39 (m. 2H), 7.98 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.67-2.65 (m, 3H), 2.18-2.16 (s, 2H), 1.71-1.69 (m, 3H), 1.28 (s, 3H)。

實例 151.1-(5-((1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例141步驟7-8之方法製備，其中使用反式-4-(苄氧基)環己烷-1-甲醛[參見WO 2020/232470, 2020, A1]代替4,4-二氟環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：440.1。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (d J = 5.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 6H), 2.68-2.65 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 7H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.29.1.27 (m, 4H), 1.11-1.08 (m, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH和OH質子。實例 152.1-(5-(((2S,4R)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（參見實例141步驟6）、使用實例1步驟4至5之方法製備，其中使用3-(溴甲基)-1,1-二氟環丁烷代替(溴甲基)環己烷。LCMS [M+H] ⁺：446.3。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.08 (d, J = 41.8 Hz, 3H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 29.2 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.62 (m, 3H), 1.51 (s, 1H), 1.37 - 1.17 (m, 4H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。

下表中的化合物由三級丁基 (R)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸酯、使用實例141之方法製備，其中在步驟7中使用適當的可商購的醛。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
153	1-(5-(((2R,4S)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	398.2	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 3H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.85-1.58 (m, 5H), 1.39-1.30 (m, 6H)。
154	1-(5-(((2R,4S)-2-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	440.1	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.88-2.84 (s, 4H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 3H),1.04-1.00 (m, 6H)。
155	1-(5-(((2R,4S)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	474.4	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89-2.86 (m, 3H), 2.66-2.65 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 4H), 1.88-1.70 (m, 7H), 1.50 (brs, 2H), 1.20 (s, 3H)。

實例 156.1-(5-((4-(環己基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1：三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯

在室溫，向1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（45 mg，0.098 mmol）在甲苯（2 mL）和水（0.2 mL）中的懸浮液中添加Cs ₂CO ₃（128 mg，0.392 mmol）、{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀（60.0 mg，0.196 mmol）和RuPhos（9.14 mg，0.020 mmol），隨後添加Pd(OAc) ₂（2.2 mg，9.8 µmol）。將混合物在90°C攪拌3 h，然後冷卻至室溫並在EtOAc和水之間分配。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（56 mg，0.098 mmol）。LCMS [M+H] ⁺：579.4。將粗物質不經進一步純化而使用。步驟2：3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽

將HCl溶液（4.0 M，在二㗁𠮿中，2 mL，8 mmol）添加到三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（55 mg，0.095 mmol）中，並將混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應濃縮，以給出粗品3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（46 mg，0.095 mmol），將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：479.4。步驟3：1-(5-((4-(環己基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（22 mg，0.043 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中添加碳酸鉀（30 mg，0.21 mmol）和(溴甲基)環己烷（0.012 mL，0.085 mmol）。將混合物在80°C加熱4 h然後冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯稀釋並順序地用水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品1-(5-((4-(環己基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（25 mg，0.043 mmol），將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：575.4。步驟4：1-(5-((4-(環己基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

將TFA（1.5 mL，19 mmol）添加到粗品1-(5-((4-(環己基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（24 mg，0.042 mmol）中，並將混合物在80°C加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，濃縮，並且將殘餘物溶解於甲苯中並再次濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，通過1微米過濾器過濾並藉由使用ACN/水/0.1% TFA的反相HPLC純化。將含有產物的級分合併、冷凍並凍乾，以提供1-(5-((4-(環己基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的TFA鹽（5.5 mg，10 umol，24%產率）。LCMS [M+H] ⁺：425.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.91(d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 6H), 3.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.80 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.69 (td, J = 29.6, 13.7 Hz, 6H), 1.21 (dq, J = 36.0, 12.2 Hz, 3H), 0.95 (q, J = 11.9 Hz, 2H)。

下表中的化合物係藉由實例156之方法，在步驟4中使用適當的可商購的鹵化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
157	1-(5-((4-((4,4-二氟環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	461.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.01- 6.71 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 3.49 (d, J = 29.6 Hz, 4H), 3.02 (s, 6H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H),2.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 5H), 1.23 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。
158	1-(5-((4-(環庚基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	439.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.91(dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.80 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.57 - 3.32 (m, 2H), 2.95 (d, J = 71.8 Hz,5H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.72 (ddt, J = 13.8, 6.8, 3.1 Hz, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m,4H), 1.27 - 1.13 (m, 2H)。
159	1-(5-((4-(環戊基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	411.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.92(dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.85 (s, 4H), 3.80 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.51 (s, 1H), 3.09 (s, 5H), 2.80 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.20 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.39 (m, 4H), 1.37 - 1.06 (m, 2H)。
160	1-(5-((4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	427.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s,1H), 6.93 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.70 (m, 6H), 3.65 - 3.36 (m, 2H), 3.31 (td, J = 11.7, 2.0 Hz,2H), 3.03 (d, J = 59.1 Hz, 6H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.01 (s, 1H), 1.63 (ddd, J = 12.9, 4.1, 2.0 Hz,2H), 1.34 - 1.07 (m, 2H)。
161	1-(5-((4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	441.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s,1H), 6.90 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 4H), 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H),3.27 (tdd, J = 11.7, 4.2, 2.0 Hz, 4H), 3.08 (d, J = 47.4 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.51 (m,5H), 1.36 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 4H)。
162	1-(5-((4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	427.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.92(dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 6H), 4.01 - 3.76 (m, 4H), 3.71 (dt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J =11.2, 9.7, 3.0 Hz, 2H), 3.31 - 2.84 (m, 5H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H),1.66 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.17 (m, 1H)。
163	1-(5-((4-丙基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	371.2	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (s,2H), 3.02 (d, J = 8.5 Hz, 5H), 2.78 (td, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
164	1-(5-((4-(戊烷-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	399.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57(d, J = 37.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 - 3.26 (m, 8H), 3.05 (s, 5H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H),1.77 (s, 2H), 1.61 (s, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。
165	1-(5-((4-苄基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	419.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48(d, J = 4.8 Hz, 5H), 6.92 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.00 (d, J = 92.9Hz, 5H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.56 (s, 2H)。
166	1-(5-((4-異丙基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	371.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (s,1H), 6.92 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.88 - 3.65 (m, 4H), 3.60 - 3.33 (m, 3H), 3.07 (s, 4H),2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
167	1-(5-((4-(2-甲基苄基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	433.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.28 (dt, J = 14.0, 7.1 Hz, 3H), 7.01 - 6.83 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.80 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.02(d, J = 112.7 Hz, 6H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。
168	1-(5-((4-(4-氟苄基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	437.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m,3H), 7.30 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 3.08 (s,6H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
169	1-(5-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	403.2	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, J = 34.0Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 6.0, 5.3 Hz, 6H), 3.07 (s, 8H), 2.79 (dd, J = 7.4, 6.0 Hz,2H), 1.34 (d, J = 21.4 Hz, 6H)。
170	1-(5-((4-(3-氟苄基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	437.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50(td, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.05 (d, J =80.5 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 72.5 Hz, 6H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
171	1-(5-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	411.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.98(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.10 (dd, J = 47.4, 18.5 Hz, 4H),2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 37.2 Hz, 2H)。
172	1-(5-((4-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	451.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.00(dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 195.2 Hz, 8H), 3.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 131.0 Hz, 4H),2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.01 (s, 2H), 0.79 (s, 2H)。
173	1-(5-((4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	443.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.91(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (tt, J = 52.3, 5.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H),3.05 (t, J = 15.1 Hz, 4H), 2.93 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 2H)。
174	1-(5-((4-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	433.4	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (br. s, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
175	1-(5-((4-(1-(吡啶-3-基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	434.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.79 - 8.60 (m, 3H), 8.14 - 7.98 (m, 2H), 7.76 - 7.58(m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 6H), 3.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 - 2.84 (m, 5H), 2.79 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H)。
176	1-(5-((4-(吡啶-4-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	420.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.80 - 8.61 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (s, 3H), 6.99 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
177	1-(5-((4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	413.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.92(dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 4H), 3.92 - 3.71 (m, 6H), 3.64 (dt, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (m,1H), 3.39 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 5H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.07 (td, J= 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.59 (dq, J = 12.3, 7.4 Hz, 1H)。
178	1-(5-((4-苯乙基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	433.3	(400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 - 8.29 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 2.86 - 2.51 (m, 10H)。

實例 179 和 180.1-(5-((4-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例179）和1-(5-((4-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例（180）的製備

（實例179）（實例180）

使用實例156之方法，使用可商購的順式和反式1-(溴甲基)-4-甲氧基環己烷的混合物代替(溴甲基)環己烷。在最後一步後，將該立體異構物藉由反相HPLC（使用ACN/水/0.1% TFA洗脫）純化。實例 179.1-(5-((4-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

首先洗脫出的是次要異構物。LCMS [M+H] ⁺：455.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.91(dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 4H), 3.80 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.42 (d, J = 45.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H),3.06 (ddd, J = 14.6, 10.7, 4.2 Hz, 6H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.54 (m,3H), 1.20 - 0.77 (m, 4H)。實例 180.1-(5-((4-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

第二洗脫出的是主要異構物。LCMS [M+H] ⁺：455.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.91(dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 4H), 3.80 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.47 (s, 1H), 3.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H),3.21 (s, 3H), 3.02 (s, 5H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.62 (m, 3H), 1.56 - 1.36 (m, 4H), 1.32 - 1.18(m, 2H)。實例 181.1-(5-((4-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. (4-苄基哌𠯤-1-基)(4,4-二氟環己基)甲酮

在0°C，將HATU（8.26 g，21.9 mmol）和DIPEA（9.53 mL，54.75 mmol）添加到4,4-二氟環己烷-1-甲酸（3.0 g，18.25 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中。將混合物攪拌10 min，然後添加1-苄基哌𠯤（3.2 g，18.3 mmol），並且將反應在室溫攪拌16 h。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用在己烷中的50% EtOAc洗脫）純化，以得到(4-苄基哌𠯤-1-基)(4,4-二氟環己基)甲酮（1.5 g，4.65 mmol，25%產率）。LCMS [M+H] ⁺：323.5。步驟2. 1-苄基-4-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤

在-20°C，向(4-苄基哌𠯤-1-基)(4,4-二氟環己基)甲酮（1.5 g，4.65 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中添加ZrCl ₄（1.84 g，4.65 mmol），並將混合物攪拌30 min。添加MeMgBr.Et ₂0溶液（9.4 mL，28.2 mmol，3.0 M），並將混合物在-20°C攪拌10 min然後在室溫攪拌16 h。完成後，將反應用水（10 mL）淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用在己烷中的10%-15% EtOAc洗脫）純化，以得到1-苄基-4-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤（500 mg，1.49 mmol，31%產率）。步驟3. 1-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤

在惰性氣氛下，在室溫，向1-苄基-4-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤（500 mg，1.49 mmol）在EtOAc（15 mL）中的攪拌溶液中添加Pd/C（100 mg）。將燒瓶抽真空並用來自氣球的氫氣重新填充，並且在室溫攪拌36 h。然後將反應用氬氣吹掃並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮，以給出粗品1-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤（400 mg，粗品）。將物質不經進一步純化而使用。步驟4. ((4-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀

在室溫，向1-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤（400 mg，1.62 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中添加K ₂CO ₃（448 mg，3.25 mmol）和(溴甲基)三氟硼酸鉀（326 mg，1.62 mmol）。將反應在80°C攪拌12 h，然後冷卻至室溫並濃縮，以得到((4-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀（1.5 g，粗品）。將物質不經進一步純化而使用。步驟5：1-(5-((4-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

由((4-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀、藉由實例156步驟1和4之方法製備，其中使用((4-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：489.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.16 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 1.55 - 1.18 (m, 7H)。由於峰加寬，4個質子沒有被算入。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 182.1-(5-((4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用181之方法製備，其中使用四氫-2H-哌喃-4-甲酸代替4,4-二氟環己烷-1-甲酸。LCMS [M+H] ⁺：474.8。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.74, (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.32 (s, 9H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 110.7 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.43 - 1.07 (m, 6H), 0.86 (s, 3H)。實例 183.1-(5-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例106之方法製備，其中使用3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：401.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 6.92 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 4H), 3.96 - 3.67 (m, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.97 (d, J = 36.7Hz, 5H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 1.8 Hz, 6H)。實例 184.1-(5-((4-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例98之方法製備，其中使用3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽代替3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽和1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸代替異丁酸。LCMS [M+H] ⁺：465.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.82 (td, J = 6.4, 1.8 Hz, 2H), 3.64 (s,4H), 3.19 (s, 4H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.47 - 0.84 (m, 4H)。實例 185.1-(5-((4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例80之方法製備，其中使用3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽代替3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽，並且使用丙烷-2-磺醯氯代替環己基甲磺醯氯。LCMS [M+H] ⁺：435.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.27 (bs, 4H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23 - 2.83 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H),1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H) （缺失的質子被水峰掩蓋）。實例 186.1-(5-((4-異丁基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

將TFA（4 ml，52 mmol）添加到三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（200 mg，0.346 mmol）中。將混合物在密封小瓶中在85°C加熱過夜。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮，並且與甲苯共沸乾燥，以提供粗品1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：329.2。步驟2：1-(5-((4-異丁基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

將異丁醛（10 mg，0.14 mmol）和三乙胺（0.014 mL，0.10 mmol）添加到1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯（30 mg，0.068 mmol）在DCM（2 mL）和MeOH（2 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌10 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（43 mg，0.20 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌過夜然後用飽和NaHCO3水溶液淬滅並用DCM萃取三次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，通過1微米過濾器過濾並藉由使用ACN/水/0.1% TFA的反相HPLC純化。將含有產物的級分合併、冷凍並凍乾，以得到1-(5-((4-異丁基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的TFA鹽（12 mg，0.023 mmol，33%產率）。LCMS [M+H] ⁺：385.3。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.41 (s, 4H), 3.00 (d, J = 39.0 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H),2.11 - 1.98 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。

下表中的化合物係藉由實例186之方法，在步驟2中使用適當的可商購的醛製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
187	1-(5-((4-(2-環己基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	439.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.81(dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.09 - 2.80 (m, 6H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz,2H), 2.37 (d, J = 31.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 5H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.12 (tddd, J = 24.2, 21.4, 9.8,6.5 Hz, 4H), 0.84 (q, J = 11.2 Hz, 2H)。
188	1-(5-((4-(環丁基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	397.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.88(dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.99 (s, 4H), 2.79 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.40 (d, J = 29.5 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.84 -1.69 (m, 3H)。
189	1-(5-((4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	383.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (s,1H), 6.91 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 5H), 3.55 (s, 3H), 3.25 - 2.94 (m, 6H), 2.80 (t, J = 6.7Hz, 2H), 1.05 (dh, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 0.74 - 0.54 (m, 2H), 0.44 - 0.21 (m, 2H)。
190	1-(5-((4-(3-甲基苄基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	433.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23(d, J = 36.8 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.03 (m, 6H), 3.71 (t, J = 6.7 Hz, 5H), 3.19 (s, 1H),2.95 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)。
191	1-(5-((4-(吡啶-3-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	420.3	(500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H),8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (s,2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。

實例 192.(S)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 三級丁基 (S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯

在室溫，向1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（1.2 g，2.61 mmol）在甲苯（20 mL）和水（2 mL）中的懸浮液中添加Cs ₂CO ₃（2.55 g，7.84 mmol）、三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽（3.35 g，10.45 mmol）[參見 ChemMedChem[化學與藥物化學], 2016, 11, 2640-2648]和RuPhos（242 mg，0.52 mmol），隨後添加Pd(OAc) ₂（59 mg，0.26 mmol）。將混合物在100°C攪拌過夜，然後冷卻至室溫並在EtOAc和水之間分配。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法[用在庚烷中的0-100% EtOAc/EtOH（3 : 1）洗脫]提供了呈灰白色泡沫狀固體的三級丁基 (S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（1.12 g，2.61 mmol，71%產率）。LCMS [M+H] ⁺：593.4。步驟2. (S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯

將TFA（4 mL，2 mmol）添加到三級丁基 (S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（1.2 g，2.0 mmol）在DCM（12 mL）中的溶液中，並將混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應濃縮並與甲苯共沸乾燥，以給出粗品(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯（1.2 g，1.4 mmol），將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：493.2。步驟3. (S)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（100 mg，0.20 mmol）在DCE（2 mL）中的溶液中添加環己烷甲醛（21 mg，0.20 mmol）、NaBH(OAc) ₃（120 mg，0.60 mmol）、4A MS（100 mg）和DIPEA（113 mg，0.15 mL，0.95 mmol）。將反應在室溫攪拌2 h。將懸浮液通過矽藻土墊過濾，並且將濾液用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋並用DCM萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出(S)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（200 mg，0.34 mmol，72%純度）。將粗產物不經任何其他純化而用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：589.2。

步驟4：(S)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例192）使用實例156步驟4之方法製備，其中使用(S)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((4-(環己基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：439.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.88 - 6.86(m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.45 - 3.44(m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 3H), 2.57 (br s, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 3H), 1.63 (br s, 4H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.02 (m, 4H), 0.92 - 0.91 (m, 3H), 0.87 - 0.70 (m, 2H)。

下表中的化合物由3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽、藉由實例192步驟3-4之方法製備，在步驟3中使用適當的可商購的醛。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
193	1-(5-((4-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	455.2	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.4 Hz, H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69-3.48 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.90-2.77 (m, 7H), 2.31 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.74-1.42 (m, 3H), 1.18-1.11 (m, 6H), 0.88-0.84 (m, 1H)。
194	1-(5-((4-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	477.2	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.23 (s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 3.0 Hz, 6H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
195	1-(5-((4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	423.2	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.94-3.91 (m, 7H), 3.23 (brs, 4H), 2.91-2.88 (m, 6H)。
196	1-(5-((4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	422.8	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.92 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.38 (bs, 3H), 2.90 (bm, 7H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
197	1-(5-((4-(噻唑-4-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	425.8	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 4H), 3.19 - 2.66 (m, 8H)。由於加寬，2個質子沒有被算入。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。

下表中的化合物係藉由實例192之方法，在步驟3中使用適當的可商購的醛製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
198	(S)-1-(5-((4-(環庚基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	453.0	(400 MHz, CD ₃OD): δ 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63-3.54 (s, 2H), 2.91-2.79 (m, 6H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48-2.16 (m, 1H), 1.86-1.47 (m, 12H), 1.21-1.14 (m, 5H), ppm。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
199	1-(5-(((3S)-4-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	469.3	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 - 3.37 (m, 8H), 3.12 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (s, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 6H), 1.04 - 0.84 (m, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
200	(S)-1-(5-((4-((4,4-二甲基環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	467.3	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.46-8.43 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64-3.62 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.12-2.40 (m, 8H), 1.68-1.23 (m, 12H), 0.92 (d, J = 2.4 Hz, 6H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。

實例 201.1-(5-(((S)-4-(((1r,4S)-4-羥基環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192步驟3-4之方法製備，其中使用反式-4-(苄氧基)環己烷-1-甲醛（參見WO 2020/232470, 2020, A1，將其藉由引用併入本文）代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：455.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.44 (m, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 6H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.08 - 1.72 (m, 7H), 1.58 (q, J = 12.1, 11.1 Hz, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 4H), 1.11 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH和OH質子。

下表中的化合物由(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯、藉由實例156步驟3-4之方法製備，在步驟3中使用適當的可商購的鹵化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
202	(S)-1-(5-((3-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	441.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.88(dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.30 -3.19 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.56 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J =12.4 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H),1.22 - 1.00 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
203	(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	399.4	(500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 1.9, 1.0Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz,3H), 2.73 (dd, J = 28.7, 10.7 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 71.2, 21.3 Hz, 4H), 2.02 (d, J = 45.3 Hz, 2H), 1.81 (s,1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 6H)。
204	(S)-1-(5-((4-異戊基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	413.4	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.89(dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.79 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 1.72 - 1.40 (m, 3H), 1.29 (dd, J = 29.4, 6.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.1 Hz,6H)。
205	(S)-1-(5-((4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	447.3	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 - 7.23(m, 1H), 6.88 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 4H),2.60 (q, J = 14.0, 11.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 6H), 1.91 (s, 1H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
206	(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	455.4	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.74 - 8.50 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.89(dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.0, 4.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.50 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 4H), 3.00 (d, J = 14.8 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 11.8Hz, 1H), 1.59 (d, J = 13.9 Hz, 5H), 1.22 (dd, J = 22.3, 9.4 Hz, 5H)。
207	(S)-1-(5-((4-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	475.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.88(dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.68 -2.53 (m, 2H), 2.50 - 2.28 (m, 4H), 2.17 (dt, J = 19.9, 10.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.64 (m, 8H), 1.09(dt, J = 45.2, 11.8 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
208	(S)-1-(5-((3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	434.4	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.78 -3.74 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 3H), 3.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 2.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
209	1-(5-(((3S)-3-甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	427.0	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.05 - 3.74 (m, 7H), 3.74 - 3.50 (m, 3H), 3.50 - 3.20 (m, 3H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。

實例 203 （替代合成） .(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例203）的製備

步驟1. (S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯（2.2 g，3.6 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液中添加Et ₃N（0.51 mL，3.6 mmol），隨後添加異丁醛（1.31 g，18.1 mmol）。將混合物在室溫攪拌30 min，然後添加NaBH(OAc) ₃（3.84 g，18.1 mmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（用在己烷中的10%-100% EtOAc（含25% EtOH）洗脫）提供了呈白色固體的(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（1.25 g，2.28 mmol，63%產率）。LCMS [M+H] ⁺：549.3。步驟2. (S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例203）

將TFA（10 mL）添加到(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（1.25 g，2.28 mmol）中。將反應混合物在90°C攪拌16 h然後濃縮。將粗物質溶解於DCM中並用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌。將各層分離，並將水層用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（用在己烷中的10%-100% EtOAc（含25% EtOH）洗脫）提供了(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（800 mg，1.97 mmol，86%產率）。LCMS [M+H] ⁺：399.4。 ¹H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 1.9, 1.0Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz,3H), 2.73 (dd, J = 28.7, 10.7 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 71.2, 21.3 Hz, 4H), 2.02 (d, J = 45.3 Hz, 2H), 1.81 (s,1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 6H)。實例 210 和 211.1-(5-(((S)-4-(((1r,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例210）和1-(5-(((S)-4-(((1s,4R)-4-甲氧基環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例211）的製備

（實例210）（實例211）

使用實例202之方法製備，其中使用可商購的順式和反式1-(溴甲基)-4-甲氧基環己烷的混合物代替反式-4-(苄氧基)環己烷-1-甲醛。在最後一步後，將該立體異構物藉由反相HPLC（使用ACN/水/0.1% TFA洗脫）純化。實例 210.1-(5-(((S)-4-(((1r,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

首先洗脫出的是次要異構物。LCMS [M+H] ⁺：469.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.90(dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 4H), 3.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.23 (s, 4H), 3.13 - 2.94 (m,4H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.92 - 1.57 (m, 2H), 1.26 (s, 3H),1.07 (dt, J = 37.0, 13.5 Hz, 4H)。實例 211.1-(5-(((S)-4-(((1s,4R)-4-甲氧基環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

第二洗脫出的是主要異構物。LCMS [M+H] ⁺：469.3。 ¹H NMR 400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.90(dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.17 - 2.84 (m,4H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.21 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 3H), 1.55 (s, 1H), 1.51 - 1.29 (m, 4H),1.25 (s, 3H)。實例 212.(S)-1-(5-((4-(環戊基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例186之方法製備，其中使用三級丁基 (S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯代替三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯，並且使用環戊烷甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：425.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 44.7 Hz, 3H), 3.30 (d, J =20.9 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.79 (d, J = 20.7 Hz, 2H),1.58 (ddd, J = 38.4, 7.7, 4.0 Hz, 4H), 1.42 - 1.10 (m, 5H)。實例 213.(S)-1-(5-((4-(環丁基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例186之方法製備，其中使用三級丁基 (S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯代替三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯，並且使用環丁烷甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：411.5。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.14 (d, J = 47.7 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92 - 1.73 (m, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.03 (d, J =50.1 Hz, 3H)。

下表中的化合物係使用實例192之方法製備的，其中使用(R)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽，並且使用適當的可商購的醛代替環己烷甲醛。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
214	(R)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	439.1	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.63 (br s, 4H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.29 - 1.07 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 - 0.69 (m, 2H)。
215	(R)-1-(5-((3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	434.1	(400 MHz, CDCl ₃) δ 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 - 8.47(m, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 - 7.88 (m, 2H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 6.89 - 6.87(m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.24 - 3.21(m, 1H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.50 (m, 4H), 2.25 - 2.23 (m, 2H), 2.07 - 2.06 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
216	(R)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	399.0	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.50 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 4H), 2.65 (s, 1H), 2.53 - 2.19 (m, 3H), 1.93 (hept, J = 6.1 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
217	(R)-1-(5-((3-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	441.3	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.16 (dt, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 4H), 2.62 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.3, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子

下表中的化合物係使用實例192之方法製備的，其中使用(R)-((4-(三級丁氧基羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀[參見 J. Med. Chem.[藥物化學雜誌] 2012, 55, 7796-7816]代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽，並且使用適當的可商購的醛代替環己烷甲醛。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
218	(R)-1-(5-((4-(環己基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	439.1	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.44 (br s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.88 - 1.86 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 5H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.25 - 1.03 (m, 6H), 0.84 - 0.75 (m, 2H)。
219	(R)-1-(5-((2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	441.2	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 4.89-4.88 (m, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 5H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.26 - 3.05 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.78 - 1.47 (m, 5H), 1.45 - 1.30 (m, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
220	(R)-1-(5-((4-異丁基-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	399.3	(400 MHz, CD ₃OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.18 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72-2.37 (m, 7H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。

下表中的化合物係使用實例192之方法製備的，其中使用(S)-((4-(三級丁氧基羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀[參見 J. Med. Chem.[藥物化學雜誌] 2012, 55, 7796-7816]代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽，並且使用適當的可商購的醛代替環己烷甲醛。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
221	(S)-1-(5-((4-(環己基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	439.1	(400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.43 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 4H), 1.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.24 - 1.05 (m, 6H), 0.90 - 0.69 (m, 2H)。
222	(S)-1-(5-((4-異丁基-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	399.0	(400 MHz, DMSO-D6) δ 10.44 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.87-6.88 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.92-2.08 (m, 6H), 2.32-2.10 (m, 3H), 1.85 (s, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
223	(S)-1-(5-((2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	440.8	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 4H), 3.45 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.16 - 2.77 (m, 8H), 2.55 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.69 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 17.8 Hz, 5H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
224	(S)-1-(5-((4-(環丁基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	411.1	(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 2.75 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (d, J = 4.9 Hz, 4H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子
225	1-(5-(((2S)-2-甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	427.1	(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.63 (q, J = 8.6, 7.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.85 (m, 3H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 5H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 1.94 (qd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.46 (dq, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。

實例 226.(S)-1-(5-((4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156之方法製備，其中使用(S)-((4-(三級丁氧基羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀[參見 J. Med. Chem.[藥物化學雜誌] 2012, 55, 7796-7816]代替((4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀，並且使用(3,3-二氟環丁基)甲基 4-甲基苯磺酸酯代替(溴甲基)環己烷。LCMS [M+H] ⁺：447.0。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.63 (m, 6H), 2.53 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.24 (m, 5H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 227.(S)-1-(5-((3-乙基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用(S)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-乙基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽，並且使用四氫-2H-哌喃-4-甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：455.5。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.50 (m, 4H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.28 - 2.51 (m, 9H), 1.96 (d, J = 78.4 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 228.(S)-1-(5-((3-乙基-4-異丁基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用(S)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-乙基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鹽代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽，並且使用異丁醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：413.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.23 - 3.01 (m, 3H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 2.75 - 2.50 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.69 (m, 2H), 1.05 (t, J = 6.1 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 229.(S)-1-(5-((4-異丁基-3-異丙基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用(S)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-異丙基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鹽代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽，並且使用異丁醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：427.5。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.53 (m, 3H), 3.41 - 2.95 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 44.4 Hz, 4H), 2.12 (s, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 9H), 1.00 (s, 3H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 230.(S)-1-(5-((3-異丙基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用(S)-((4-(三級丁氧基羰基)-3-異丙基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鹽代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽，並且使用四氫-2H-哌喃-4-甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：469.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 3H), 3.18 - 2.92 (m, 5H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 12.6, 10.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.79 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 231.1-(5-((4-(環己基甲基)-3,3-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用((4-(三級丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鹽代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽。LCMS [M+H] ⁺：453.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.32 (m, 5H), 1.92 - 1.59 (m, 6H), 1.42 - 1.15 (m, 10H), 1.04 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 232.1-(5-((3,3-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用((4-(三級丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鹽代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽，並且使用四氫-2H-哌喃-4-甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：455.1。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.31 (m, 9H), 3.05 (s, 5H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.58 (m, 3H), 1.32 (d, J = 24.2 Hz, 7H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 233.1-(5-((4-異丁基-3,3-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用((4-(三級丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鹽代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽，並且使用異丁醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：413.3。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.36 (m, 2H), 3.11 (d, J = 39.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.42 (m, 3H), 2.01 (ddd, J = 25.6, 12.6, 5.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.20 (m, 8H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。實例 234.1-(5-(((1R,4R)-5-(環己基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用(((1R,4R)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)三氟硼酸鉀代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：437.2。實例 235.1-(5-(((1R,4R)-5-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用(((1R,4R)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)三氟硼酸鉀代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯，並使用煙醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：432.2。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.80 (brs, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 3H), 4.08-3.87 (m, 5H), 3.62-3.61 (m, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 236.1-(5-(((1S,4S)-5-(環己基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用(((1S,4S)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)三氟硼酸鉀代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：437.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.54 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.19 - 2.95 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.61 (m, 1H), 2.23 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 6H), 1.59 (s, 1H), 1.42 - 1.20 (m, 4H), 1.15 - 0.95 (m, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 237.1-(5-(((1S,4S)-5-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用(((1S,4S)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)三氟硼酸鉀代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯，並使用煙醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：432.1。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.20 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.62 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.19 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 238.1-(5-(((1S,4S)-5-(異丙基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 1-(5-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向1-(5-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（175 mg，0.32 mmol）[在實例236中製備]在TFA（5 mL）中的攪拌溶液中添加TfOH（0.2 mL），並將反應混合物在70°C攪拌2 h。將反應濃縮，以得到粗化合物。將粗化合物溶解於DCM中的10% MeOH中並用Amberlyst-A21（游離鹼）樹脂鹼化，然後過濾。將濾液濃縮，以得到1-(5-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（150 mg，粗品）。LCMS [M+H] ⁺：341.3。步驟2. 1-(5-(((1S,4S)-5-(異丙基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在-20°C，向1-(5-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（130 mg，0.38 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中添加Et ₃N（0.076 mL，0.76 mmol）和丙烷-2-磺醯氯（0.035 mL，0.45 mmol）。將反應混合物在0°C攪拌2 h，然後用甲醇淬滅並濃縮，以得到粗化合物。將粗化合物藉由PREP HPLC純化，使用：流動相：A = 在水中的0.1% TFA，B = 乙腈；柱：ATLANTIS（250 mm × 21.2 mm），5.0 µ；流速：20 mL/min。將收集的級分在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體的1-(5-(((1S,4S)-5-(異丙基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（12 mg，0.022 mmol，5.8%產率）。LCMS [M+H] ⁺：447.2。HPLC：Rt = 5.406 min。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.63 (dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 3H), 4.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 239.1-(5-(((1R,4R)-5-(異丙基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例238之方法製備，其中使用1-(5-(((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮[在實例234中製備]代替1-(5-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：446.8。實例 240.1-(5-((4-(3-甲基丁烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例240）的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用三氟((4-(3-甲基丁烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：399.0。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (bs, 4H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。實例 241.1-(5-((4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用三氟((4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲基)硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：453.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.67 (m, 8H), 2.55 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 2.1 Hz, 6H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 242.1-(5-((4-(環己基甲基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用((4-(環己基甲基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：439.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.80 - 1.59 (m, 6H), 1.24 (q, J = 9.3, 6.0 Hz, 3H), 0.97 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 243.1-(5-((4-(2-環己基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用((4-(2-環己基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：452.9。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.78 (m, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 5H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 5H), 1.46 (dt, J = 9.7, 6.8 Hz, 2H), 1.37 - 1.15 (m, 5H), 0.96 (qd, J = 14.1, 12.9, 4.4 Hz, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 244.(R)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(R)-((4-(環己基甲基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：469.4。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.19 (s, 1H), 3.03 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 5H), 2.67 - 2.47 (m, 3H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 5H), 1.41 - 1.18 (m, 4H), 1.09 - 0.92 (m, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 245.(R)-1-(5-((4-異丁基-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(R)-三氟((4-異丁基-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：429.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.42 (1H, s) 8.02 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 4H), 3.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.72 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.05 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 246.(R)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(R)-((4-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：475.4。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 17.9 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 49.1 Hz, 4H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.12 (dd, J = 35.5, 24.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.45 (m, 7H), 1.26 (dq, J = 21.1, 12.4, 11.8 Hz, 4H), 1.08 - 0.83 (m, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 247.(R)-1-(5-((3-(二氟甲基)-4-異丁基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(R)-((3-(二氟甲基)-4-異丁基哌𠯤-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：434.7。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 24.8 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.52 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.04 - 0.84 (m, 6H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 248.1-(5-((1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192步驟1和4之方法製備，其中使用((4-(三級丁氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽。LCMS [M+H] ⁺：343.1。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 1H), 4.27 (d, J = 44.9 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 249.1-(5-((4-(環己基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用((4-(三級丁氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽。LCMS [M+H] ⁺：439.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.23 (s, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 5H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 6H), 1.44 - 1.19 (m, 4H), 1.07 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 250.1-(5-((4-異丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中使用((4-(三級丁氧基羰基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)三氟硼酸鉀代替三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽，並且使用異丁醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：399.3。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.14-3.07 (m, 4H), 2.90-2.69 (m, 8H), 1.97 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 251.1-(5-(((1R,5S)-8-(3-氟苄基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 三級丁基 (1R,5S)-3-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯

在手套箱中，在室溫，向1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（600 mg，1.30 mmol）在三級戊基-OH（6 mL）中的懸浮液中添加Cs ₂CO ₃（2.6 mL，1.5 M水溶液）、(((1R,5S)-8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)三氟硼酸鉀（518 mg，1.56 mmol）和Ad ₂n-BuP-Pd-G ₃（44 mg，0.06 mmol）。將反應混合物在惰性氣氛下在90°C攪拌16 h。然後將反應混合物過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（用在石油醚中的乙酸乙酯洗脫）純化，以給出呈淡黃色固體的三級丁基 (1R,5S)-3-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：605.2。步驟2：1-(5-(((1R,5S)-8-(3-氟苄基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

係使用實例156步驟2-4之方法製備的，其中使用三級丁基 (1R,5S)-3-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯代替三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯，並且使用1-(溴甲基)-3-氟苯代替(溴甲基)環己烷。LCMS [M+H] ⁺：463.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.43 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.47 (m, 4H), 3.04 (br s, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H)。實例 252.1-(5-(((1R,5S)-8-(環己基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟2-4之方法製備，其中使用三級丁基 (1R,5S)-3-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯代替三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：451.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (br s, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 2.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.53 (m, 9H), 1.09 (br s, 4H), 0.91 - 0.74 (m, 2H)。實例 253.1-(5-(((1R,5S)-8-(吡啶-3-基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192步驟2-4之方法製備，其中使用三級丁基 (1R,5S)-3-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯代替三級丁基 (S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯，並且使用煙醛代替環己烷甲醛。用在THF/EtOH中的NaBH ₃CN、ZnCl ₂和DIPEA進行還原胺化。LCMS [M+H] ⁺：446.1。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.48(m, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 6.91 - 6.90 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 3.10 (br s, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.55(m, 2H), 2.39 - 2.37(m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 4H)。實例 254.1-(5-((4-異丁基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 4-異丁基哌𠯤-2-酮

在室溫，向哌𠯤-2-酮（500 mg，4.99 mmol）在DCM（20 mL）中的攪拌溶液中添加TEA（2.0 mL，14.97 mmol）和異丙醛（720 mg，9.98 mmol）。將混合物攪拌30 min，然後添加NaBH(OAc) ₃（2.1 g，9.98 mmol）。將反應在室溫攪拌4 h，然後用DCM和水稀釋。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到4-異丁基哌𠯤-2-酮（500 mg，粗品）。LCMS [M+H] ⁺：157.0。步驟2. 1-((3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-異丁基哌𠯤-2-酮。

向4-異丁基哌𠯤-2-酮（184 mg，1.16 mmol）在0°C的THF（5 mL）中的攪拌溶液中添加NaH（88.0 mg，2.23 mmol）。將混合物攪拌30 min並允許其溫熱至室溫。添加(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯（500 mg，1.16 mmol）在THF（5 mL）中的溶液，並將反應在室溫攪拌1 h。將反應用EtOAc和水稀釋，將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用在己烷中的60% EtOAc洗脫）純化，以得到1-((3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-異丁基哌𠯤-2-酮（130 mg）。LCMS [M+H] ⁺：413.0。

步驟3：1-(5-((4-異丁基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮係使用實例1步驟1和5之方法製備的，其中使用1-((3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-異丁基哌𠯤-2-酮代替5-溴-3-碘吡唑并[1,5- a]吡啶。LCMS [M+H] ⁺：399.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (brs, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。實例 255.1-(5-((4-(環己基甲基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例254之方法製備，其中使用環己烷甲醛代替異丙醛。LCMS [M+H] ⁺：439.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 1H), 2.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 5H), 1.47 (ddt, J = 10.3, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.29 - 1.07 (m, 3H), 0.82 (q, J = 11.5 Hz, 2H)。實例 256.1-(5-(((3S,5R)-3,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 三級丁基 (3S,5R)-3,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯

向三級丁基 (3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯（200 mg，0.933 mmol）在0°C的DCM（5 mL）中的攪拌溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-甲醛（159 mg，1.39 mmol）和TEA（0.39 mL，2.79 mmol）。將混合物攪拌30 min，然後添加NaBH(OAc) ₃（395 mg，1.86 mmol），並將混合物在室溫攪拌2 h。將反應用DCM和水稀釋，將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在DCM中的10% MeOH洗脫）純化，以得到三級丁基 (3S,5R)-3,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（200 mg，0.64 mmol，69%產率）。LCMS [M+H] ⁺：313.2。步驟2. (2S,6R)-2,6-二甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤鹽酸鹽

向三級丁基 (3S,5R)-3,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（200 mg，0.64 mmol）在DCM（2 mL）中的攪拌溶液中添加在二㗁𠮿中的4M HCl（2 mL），並將混合物在室溫攪拌2 h。然後將反應濃縮，以得到粗品(2S,6R)-2,6-二甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤鹽酸鹽（200 mg，粗品），將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：213.2。步驟3.5-(((3S,5R)-3,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶

向(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯（200 mg，0.467 mmol）在DMF（4.0 mL）中的攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃（456 mg，1.401 mmol）。將混合物在0°C攪拌30 min，然後添加(2S,6R)-2,6-二甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤鹽酸鹽（99.1 mg，0.467 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液。將混合物在室溫攪拌1 h。將反應用EtOAc和水稀釋，並且將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在己烷中的30% EtOAc洗脫）純化，以得到5-(((3S,5R)-3,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶（80 mg，0.17 mmol，40%產率）。LCMS [M+H] ⁺：469.0。

步驟4：1-(5-(((3S,5R)-3,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮係使用實例1步驟1和5之方法製備的，其中使用5-(((3S,5R)-3,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶代替5-溴-3-碘吡唑并[1,5- a]吡啶。LCMS [M+H] ⁺：455.4。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.99- 6.97 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.42 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.94-1.93 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 7H)。實例 257.1-(5-(((3S,5R)-4-異丁基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例256之方法製備，其中使用異丁醛代替四氫-2H-哌喃-4-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：413.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 6H), 2.21 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.05 (s, 2H), 1.04 (s, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 258.1-(5-(((3S,5S)-4-(環己基甲基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例256之方法製備，其中使用三級丁基 (3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯代替三級丁基 (3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯，並且使用環己烷甲醛代替四氫-2H-哌喃-4-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：453.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.64 (m, 6H), 3.20 - 2.49 (m, 8H), 1.91 - 1.65 (m, 6H), 1.59 - 1.17 (m, 9H), 1.08 (q, J = 12.0 Hz, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 259.1-(5-(((3S,5S)-4-異丁基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例259）的製備

使用實例256之方法製備，其中使用三級丁基 (3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯代替三級丁基 (3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯，並且使用異丁醛代替四氫-2H-哌喃-4-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：413.2。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.76 - 3.51 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 13.4, 9.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.62 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 7H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 7H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 260.(S)-1-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例260）的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(S)-三氟((六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)甲基)硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：369.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 1H)。實例 261.(R)-1-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(R)-三氟((六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)甲基)硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：369.1。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 1H)。實例 262.(S)-1-(5-((八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(S)-三氟((八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基)甲基)硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：383.1。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.88 (br. s, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.01 (m, 3H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H)。實例 263.(R)-1-(5-((六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(R)-三氟((六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：385.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 4H), 3.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.71 (m, 6H), 2.61 - 2.38 (m, 4H), 1.99 (t, J = 10.9 Hz, 1H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 264.(S)-1-(5-((六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(S)-三氟((六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：385.2。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.72- 3.61 (m, 4H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.97-2.78 (m, 6H), 2.62-2.44 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 1H)。實例 265.1-(5-(((2S,4R)-1-(((1r,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例141之方法製備，其中使用反式-4-甲氧基環己烷-1-甲醛代替4,4-二氟環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：468.1。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16 (ddd, J = 15.1, 7.5, 4.4 Hz, 3H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 1.96 - 1.56 (m, 7H), 1.38 - 1.04 (m, 8H)。實例 266.1-(5-((1-(((1r,4r)-4-乙氧基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192步驟3-4之方法製備，其中使用反式-4-乙氧基環己烷-1-甲醛[參見US 2016/122318, 2016, A1]代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：468.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.60 (dt, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.78 (td, J = 6.7, 2.8 Hz, 2H), 3.45 (p, J= 6.6 Hz, 4H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 3H), 2.79 (td, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 6.6Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.65 (m, 6H), 1.49 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 1.11 (s, 2H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.99 (dd, J = 14.4, 11.3 Hz, 2H)。實例 267.1-(5-(1-(1-異丁基哌啶-4-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 5-(三甲基甲錫烷基)吡唑并[1,5-a]吡啶

向5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶（3 g，15.2 mmol）在二㗁𠮿（40 mL）中的攪拌溶液中添加Pd(PPh ₃) ₄（877 mg，0.76 mmol）、六甲基二錫（4.97 g，15,2 mmol），並將反應在90°C攪拌4 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾並濃縮，以得到5-(三甲基甲錫烷基)吡唑并[1,5-a]吡啶（3.2 g，粗品）。將物質不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：282.9。步驟2. 苄基 4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)哌啶-1-甲酸酯

向5-(三甲基甲錫烷基)吡唑并[1,5-a]吡啶（3.0 g，10.7 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌溶液中添加苄基 4-(氯羰基)哌啶-1-甲酸酯（3.0 g，10.7 mmol），並藉由使氮氣鼓泡通過溶液10 min來使溶液脫氣。添加氯化烯丙基鈀(II)二聚體（390 mg，1.07 mmol）和分子篩（500 mg），並將反應在60°C攪拌4 h。完成後，將反應混合物濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在己烷中的50% EtOAc洗脫）純化，以得到苄基 4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)哌啶-1-甲酸酯（1.8 g，4.95 mmol，46%產率）。LCMS [M+H] ⁺：364.0。步驟3. 苄基 4-(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸酯

向甲基三苯基溴化鏻（1.47 g，4.12 mmol）在0°C的THF（10 mL）中的攪拌溶液中緩慢添加1M KOtBu（4.1 mL，4.12 mmol），出現黃色。將反應混合物在室溫攪拌30 min，然後在0°C，逐滴添加苄基 4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羰基)哌啶-1-甲酸酯（0.50 g，1.37 mmol）在THF（2 mL）中的溶液。允許將反應混合物在室溫攪拌3 h。完成後，將反應用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅，並且將混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在己烷中的30% EtOAc洗脫）純化，以得到苄基 4-(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸酯（0.21 g，0.58 mmol，42%產率）。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 7.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.13-5.11 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H)。步驟4. 5-(1-(哌啶-4-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶

在氮氣氣氛下，向苄基 4-(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸酯（0.20 g，0.55 mmol）在EtOH（10 mL）中的攪拌溶液添加Pd/C（0.10 g）。將燒瓶抽真空並用來自氣球的氫氣重新填充，並且在室溫攪拌16 h。完成後，將反應混合物通過矽藻土過濾並用EtOH洗滌。將濾液濃縮，以得到5-(1-(哌啶-4-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶（0.18 g，粗品）。將化合物不經進一步純化而用於下一步驟。步驟5. 三級丁基 4-(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯

向5-(1-(哌啶-4-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶（0.18 g，0.78 mmol）在0°C的DCM（7 mL）中的攪拌溶液中添加Et ₃N（0.33 mL，2.4 mmol），隨後添加二碳酸二三級丁酯（0.26 g，1.17 mmol）和DMAP（9.59 mg，0.078 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。完成後，將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物藉由矽膠層析法（用在己烷中的10%-15% EtOAc洗脫）純化，以得到三級丁基 4-(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯（110 mg，0.33 mmol，42%產率）。 ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 7.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.65-2.45 (m, 3H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 10H), 1.28-1.02 (m, 6H)。步驟6. 三級丁基 4-(1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯

在惰性氣氛下，向三級丁基 4-(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯（0.10 g，0.30 mmol）在0°C的DMF（5 mL）中的攪拌溶液中添加NIS（68.2 mg，0.30 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌3 h。完成後，將反應用水淬滅，並藉由過濾收集所形成的黃色沈澱物。將固體用水洗滌並在真空下乾燥，以得到三級丁基 4-(1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯（120 mg，0.26 mmol，86%產率）。LCMS [M+H] ⁺：456.0。

步驟7：三級丁基 4-(1-(3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯係使用實例1步驟1之方法製備的，其中使用三級丁基 4-(1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯代替5-溴-3-碘吡唑并[1,5- a]吡啶。LCMS [M+H] ⁺：592.2。

步驟 8 ：1-(5-(1-(1-異丁基哌啶-4-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮係使用實例141步驟6-8之方法製備的，其中使用三級丁基 4-(1-(3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯代替三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯，並且使用異丁醛代替4,4-二氟環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：398.3。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.06 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 37.0, 15.2 Hz, 7H), 1.59 (s, 1H), 1.35 (t, J = 11.2 Hz, 5H)。實例 268.1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

將甲磺酸（2.0 mL，31 mmol）添加到在DCM（8 mL）中的1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4 二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（1.24 g，1.99 mmol）中。將所得淺紅色溶液在40°C攪拌過夜。將反應混合物用50%碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4:1二氯甲烷:三氟乙醇萃取三次。將合併的有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法（用在庚烷中的15%-100% 3 : 1 EtOAc : EtOH洗脫，0.1% TEA作為改性劑）純化，以得到不純的產物。將物質進一步藉由C18反相層析法（用在水中的25%-75%乙腈洗脫，0.1% NH ₄OH作為改性劑）純化，並將含有產物的級分集合並倒入pH 7的磷酸鹽緩衝溶液中。將水相用4 : 1二氯甲烷 : 三氟乙醇萃取三次。將合併的有機相在真空中濃縮，用2 : 1乙腈 : 水（3 mL）稀釋並凍乾，以得到呈白色固體的1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（3.5 mg，0.0072 mmol，0.36%產率）。LCMS [M+H] ⁺：472.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.48 (s, 1H), 8.61 (d, J =7.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.85 (dd, J =7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J =7.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.17 (qd, J =12.5, 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 4H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 1.05 (q, J =13.7, 12.7 Hz, 2H), 0.86 (d, J =6.6 Hz, 3H)。實例 269.1-(5-(氮雜環庚烷-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例1步驟2和5之方法製備，其中在步驟2中使用三級丁基 4-亞甲基氮雜環庚烷-1-甲酸酯[參見WO 2021/158829, 2021, A1]代替三級丁基 4-亞甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：341.8。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 6.8, 2.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.89 (td, J = 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 4H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.62 (ddt, J = 18.5, 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 1H)。由於更換溶劑而缺失NH。實例 270.三級丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸酯的製備

在室溫，將TEA（0.061 mL，0.44 mmol）和二碳酸二三級丁酯（0.015 mL，0.32 mmol）添加到1-(5-(氮雜環庚烷-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例269）（100 mg，0.21 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌4 h，然後在DCM和水之間分配。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，通過1微米過濾器過濾並藉由使用ACN/水/0.1%甲酸的反相HPLC純化。將含有產物的級分合併、冷凍並凍乾，以得到呈灰白色固體的三級丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸酯。LCMS [M+H-tBu] ⁺：385.9。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 16.6, 5.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.56 (s, 1H), 1.45 (d, J = 5.7 Hz, 9H), 1.40 - 1.19 (m, 2H)。由於更換溶劑而缺失NH。實例 271.1-(5-((1-甲基氮雜環庚烷-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由1-(5-(氮雜環庚烷-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例269）、使用實例109之方法製備，其中使用多聚甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：355.9。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.46 - 8.35 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 5H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.09 (ddt, J = 10.3, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.48 - 1.28 (m, 2H)。實例 272.1-(5-((1-(環己基甲基)氮雜環庚烷-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由1-(5-(氮雜環庚烷-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例269）、使用實例109之方法製備，其中使用環己烷甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：438.2。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (qd, J = 13.5, 7.1 Hz, 2H), 2.11 - 1.61 (m, 12H), 1.45 - 1.16 (m, 4H), 1.04 (q, J = 12.1 Hz, 2H)。實例 273.1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1：1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

將TFA（2 mL）添加到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（340 mg，0.57 mmol）中。將反應混合物在90°C攪拌16 h然後濃縮。將殘餘物吸收在DCM中，與鹼性樹脂一起攪拌，過濾並再次濃縮。將粗物質順序地用戊烷和乙醚研磨，以提供呈黃色半固體的粗品1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（360 mg）。LCMS [M+H] ⁺：341.9。步驟2：1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（150 mg，0.43 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中添加三乙胺（131 mg，1.29 mmol）和2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯（137 mg，0.51 mmol）。允許將反應混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋並用DCM（2 x 30 mL）萃取。將有機層用鹽水溶液（10 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗物質藉由使用ACN/水/0.1%甲酸的反相HPLC純化。將含有產物的級分合併、冷凍並凍乾，以得到呈白色固體的1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：456.1。 ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.39 - 5.96 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 17.2, 5.7 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。實例 274.1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

藉由實例273之方法製備，其中在步驟2中使用2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯代替2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯。LCMS [M+H] ⁺：406.2。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.98 (tt, J = 55.7, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 8.0, 3.4 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 275.1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

藉由實例273之方法製備，其中在步驟2中使用2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯代替2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯。LCMS [M+H] ⁺：424.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 - 2.95 (m, 3H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.97 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 3H), 1.34 (dtd, J = 12.9, 10.7, 4.4 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 276.1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

藉由實例273之方法製備，其中在步驟2中使用3,3,3-三氟丙基三氟甲磺酸酯代替2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯。LCMS [M+H] ⁺：438.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.56 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 277.1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、藉由實例109之方法製備，其中使用氧雜環丁烷-2-甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：412.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 5.39 - 5.21 (m, 1H), 5.20 - 4.99 (m, 1H), 4.76 - 4.52 (m, 3H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.48 (m, 4H), 2.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.57 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 3H)。實例 278.1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1：1-(5-(((2S,4R)-1-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（0.17 g，0.32 mmol）和K ₂CO ₃（0.133 g，0.96 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中添加3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲磺酸酯（0.156 g，0.32 mmol）。將反應混合物在90°C攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，並用水和飽和NaHCO ₃水溶液稀釋。將混合物用DCM萃取，並且將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到粗品1-(5-(((2S,4R)-1-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（0.24 g），將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：824.6。步驟2：1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向1-(5-(((2S,4R)-1-(3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二氟丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（0.24 g，0.29 mmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加TBAF（1.0 M，在THF中，2 mL），並將反應混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到呈棕色固體的粗品1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（0.11 g，0.15 mmol）。LCMS [M+H] ⁺：586.1。步驟3：1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在0°C，向1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟-3-羥基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（80 mg，0.136 mmol）在DMF（2 mL）中的攪拌溶液中添加氫化鈉（10 mg，0.41 mmol）。5 min後，添加碘甲烷（39 mg，0.27 mmol），並將反應混合物在室溫攪拌10 min。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（用在己烷中的30% EtOAc洗脫）提供了1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（80 mg）。LCMS [M+H] ⁺：600.2。

步驟4：1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例278）由1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、藉由實例1步驟5之方法製備，其中使用1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：450.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.95 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 7.7, 4.0 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。實例 279.1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

向1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（180 mg，0.41 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加氧雜環丁烷-3-酮（85 mg，1.2 mmol）、二氯二丁基錫（62 mg，0.20 mmol）和三乙胺（0.2 mL，1.2 mmol）。將混合物在80°C攪拌1 h然後冷卻至0°C，並且添加苯基矽烷（45 mg，0.41 mmol）。將反應在加蓋的小瓶中在80°C攪拌4 h。將反應冷卻至室溫，用DCM稀釋並順序地用水和鹽水洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由使用ACN/水/0.1%甲酸的反相HPLC純化。將含有產物的級分合併、冷凍並凍乾，以得到呈白色固體的1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：398.2。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 3H), 4.52 (s, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.20 (m, 8H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 280.1-(5-(((2S,4R)-1-環丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例279之方法製備，其中使用環丁酮代替氧雜環丁烷-3-酮。LCMS [M+H] ⁺：396.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.30 (s, 7H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 281.1-(5-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例279之方法製備，其中使用1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：384.1。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.09 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.45 (td, J = 14.3, 7.4 Hz, 2H)。實例 282.1-(5-((1-環丁基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例279之方法製備，其中使用1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，並且使用環丁酮代替氧雜環丁烷-3-酮。LCMS [M+H] ⁺：382.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.41 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.17 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 4H), 1.49 (d, J = 13.3 Hz, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 283.1-(5-(((2S,4R)-1-(乙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1：3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-1-(乙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

將三乙胺（0.066 mL，0.47 mmol）和乙磺醯氯（37 mg，0.28 mmol）添加到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（50 mg，0.095 mmol）在0°C的DCM（2 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌2 h，然後用DCM稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-1-(乙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：584.4。

步驟2：1-(5-(((2S,4R)-1-(乙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例283）由3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-1-(乙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、藉由實例1步驟5之方法製備，其中使用3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-1-(乙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：434.1。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 3.15 - 2.92 (m, 3H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (td, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 6H), 1.11 (td, J = 12.6, 4.6 Hz, 1H)。

下表中的化合物係藉由實例283之方法，在步驟1中使用適當的可商購的磺醯氯製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
284	1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	420.1	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 2.98 (td, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.60 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.40 (td, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 1.27 - 1.06 (m, 4H)。
285	1-(5-(((2S,4R)-1-(異丙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	448.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.00 (ddp, J = 21.1, 14.8, 6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 4H), 1.37 (td, J = 12.7, 5.3 Hz, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 5H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 4H)。
286	1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	446.1	(400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.13 (td, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.51 (td, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 4H), 1.07 - 0.96 (m, 4H)。由於更換溶劑而缺失NH。

實例 287.1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1：1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室溫，將HATU（43 mg，0.11 mmol）和環丙烷甲酸（6.5 mg，0.076 mmol）添加到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（40 mg，0.076 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌5 min，然後添加DIPEA（0.040 mL，0.23 mmol）。將混合物在室溫攪拌12 h，然後用乙酸乙酯稀釋並順序地用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：560.4。步驟2：1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例287）

由1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、使用實例1步驟5之方法製備，其中使用1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：410.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.48 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 89.0, 13.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.93 (ddt, J = 16.7, 13.1, 5.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 0.92 (m, 5H), 0.82 - 0.58 (m, 4H)。

下表中的化合物係藉由實例287之方法，在步驟1中使用適當的可商購的羧酸製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
288	1-(5-(((2S,4R)-1-異丁醯基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	412.2	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.06 (td, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 10.8, 6.7 Hz, 3H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.47 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.10 - 0.92 (m, 9H)。
289	1-(5-(((2S,4R)-1-(環丁烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	424.4	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.28 (dt, J = 18.1, 8.7 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 5H), 1.88 (dq, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.60 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.22 (dtd, J = 18.4, 12.8, 5.4 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.06 - 0.87 (m, 3H)。
290	1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	467.1	(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.80 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.55 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.84 (dt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.97 - 1.49 (m, 6H), 1.38 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 0.86 (m, 3H)。3個缺失的質子歸因於與溶劑峰重疊。

實例 291.1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

在室溫，將三乙胺（89 mg，0.87 mmol）和吡咯啶-1-磺醯氯（60 mg，0.35 mmol）添加到1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（100 mg，0.29 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌16 h，然後用飽和NaHCO ₃水溶液稀釋。將混合物用DCM萃取，並將有機層用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗物質藉由使用ACN/水/0.1%甲酸的反相HPLC純化。將含有產物的級分合併、冷凍並凍乾，以得到呈白色固體的1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：475.2。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 (dt, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 4H), 3.05 (td, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (ddd, J = 11.9, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 4H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.49 (td, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 4H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。

下表中的化合物係藉由實例291之方法，使用適當的可商購的胺磺醯氯、胺基甲醯氯或異氰酸鹽製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
292	(2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N,N,2-三甲基哌啶-1-磺醯胺	449.1	(400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.72 - 1.45 (m, 3H), 1.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
293	(2S,4R)-N-環戊基-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-磺醯胺	489.4	(400 MHz, MeOD) δ 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 1.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.47 (m, 9H), 1.27 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到兩個NH質子。
294	(2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N,N,2-三甲基哌啶-1-甲醯胺	413.3	(400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 13.6, 3.7 Hz, 1H), 3.03 (td, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 (dtd, J = 15.6, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 1.66 (dt, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H), 1.58 (ddt, J = 13.2, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 1.43 (td, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
295	1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	439.3	(400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 3.00 (td, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (ddd, J = 11.8, 7.9, 4.1 Hz, 1H), 1.84 (h, J = 3.4 Hz, 4H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.41 (td, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 4H)。由於更換溶劑而缺失NH。
296	(2S,4R)-N-環戊基-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲醯胺	453.3	(400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.01 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.51 (m, 6H), 1.52 - 1.26 (m, 4H), 1.23 - 1.06 (m, 4H)。由於更換溶劑而缺失NH。

實例 297.1-(5-((1-(吡咯啶-1-基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例291之方法製備，其中使用1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：461.3。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 4H), 1.74 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 298.N-環戊基-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-磺醯胺的製備

使用實例291之方法製備，其中使用環戊基胺磺醯氯代替吡咯啶-1-磺醯氯，並且使用1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：475.3。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 3H), 1.90 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.46 (m, 5H), 1.32 (dd, J = 18.1, 6.0 Hz, 4H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 299.(2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N-乙基-N,2-二甲基哌啶-1-甲醯胺的製備

步驟1：(2S,4R)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N-乙基-N,2-二甲基哌啶-1-甲醯胺

在室溫，將三乙胺（74 mg，0.73 mmol）和三光氣（213 mg，0.73 mmol）添加到3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（120 mg，0.24 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌10 min，然後添加N-甲基乙胺（22 mg，0.36 mmol）。將反應在室溫攪拌4 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（用6.5% MeOH/DCM洗脫）純化，以給出呈灰白色固體的(2S,4R)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N-乙基-N,2-二甲基哌啶-1-甲醯胺（0.10 g，0.17 mmol，71%產率）。LCMS [M+H] ⁺：576.9。

步驟2：(2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N-乙基-N,2-二甲基哌啶-1-甲醯胺（實例299）由(2S,4R)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N-乙基-N,2-二甲基哌啶-1-甲醯胺、藉由實例1步驟5之方法製備，其中使用(2S,4R)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N-乙基-N,2-二甲基哌啶-1-甲醯胺代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：427.2。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 3H), 3.03 (td, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.62 (dd, J = 29.5, 13.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 300.1-(5-((1-(((1s,3s)-3-甲氧基環丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例112之方法製備，其中在步驟1中使用順式-3-甲氧基環丁烷-1-甲醛代替2-環己基-2,2-二氟乙醛。LCMS [M+H] ⁺：426.2。 ¹H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.67 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.85 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 1.63 (dt, J = 11.7, 9.2 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 1H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 301.1-(5-((1-(((1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例112之方法製備，其中在步驟1中使用(1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊烷-1-甲醛代替2-環己基-2,2-二氟乙醛。LCMS [M+H] ⁺：446.3。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (dq, J = 15.2, 7.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 1.91 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.75 (ddq, J = 26.1, 12.6, 6.0 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 24.2 Hz, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 302.1-(5-(((2S,4R)-1-(((1r,3S)-3-甲氧基環丁基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例141之方法製備，其中在步驟7中使用反式-3-甲氧基環丁烷-1-甲醛代替4,4-二氟環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：440.3。 ¹H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 4.05 - 3.65 (m, 4H), 3.63 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 6H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.47 (m, 4H), 2.19 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.95 - 1.65 (m, 4H), 1.38 (ddd, J = 34.9, 6.8, 4.2 Hz, 4H)。由於更換溶劑而缺失NH。實例 303.1-(5-(((2S,4R)-1-(((1s,3R)-3-甲氧基環丁基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例141之方法製備，其中在步驟7中使用順式-3-甲氧基環丁烷-1-甲醛代替4,4-二氟環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：440.4。 ¹H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.43 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (td, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 4H), 3.19 - 3.06 (m, 3H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 3H), 1.87 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 1.70 (dddt, J = 17.3, 12.0, 9.0, 3.6 Hz, 3H), 1.50 (dd, J = 12.9, 5.0 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 304.1-(5-(((2S,4R)-1-(((1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例141之方法製備，其中在步驟7中使用(1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊烷-1-甲醛代替4,4-二氟環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：460.3。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.14 - 4.93 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.15 (m, 4H), 1.93 - 1.64 (m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.32 (q, J = 6.3 Hz, 5H)。實例 305.1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例141之方法製備，其中在步驟7中使用(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醛代替4,4-二氟環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：506.4。 ¹H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.75 (m, 8H), 1.49 - 1.26 (m, 8H), 1.14 (d, J = 12.7 Hz, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 306.1-(5-(((2S,4R)-1-(((R)-3,3-二氟環戊基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例141之方法製備，其中在步驟7中使用(R)-3,3-二氟環戊烷-1-甲醛代替4,4-二氟環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：460.3。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 7.1, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (td, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.69 - 3.40 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 42.6, 7.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.03 (m, 4H), 2.01 - 1.50 (m, 6H), 1.40 (dd, J = 41.6, 6.8 Hz, 4H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 307.1-(5-(((2S,4R)-1-(((S)-3,3-二氟環戊基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例141之方法製備，其中在步驟7中使用(S)-3,3-二氟環戊烷-1-甲醛代替4,4-二氟環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：460.3。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 3.89 (td, J = 6.8, 1.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 4H), 1.98 - 1.52 (m, 6H), 1.47 - 1.22 (m, 5H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 308 和 309.1-(5-(((2S)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 三級丁基 (2S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯

向烘乾的小瓶中添加三級丁基 (2S)-4-(溴甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（0.270 g，0.87 mmol）、1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（0.250 g，0.544 mmol）、NiCl ₂(DME)（5 mg，0.027 mmol）、吡啶-2,6-雙(甲脒)二鹽酸鹽（6 mg，0.027 mmol）、NaI（0.020 g，0.14 mmol）和Zn（0.070 g，1.1 mmol）。將小瓶用隔膜蓋密封，抽真空並用氮氣重新填充3次。添加DMA（3 mL），並將反應在70°C攪拌17 h。將反應冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並通過矽膠塞過濾，用EtOAc洗脫。將洗脫液濃縮，並殘餘物藉由矽膠柱層析法（用在庚烷中的50%-70% EtOAc洗脫）純化，以給出呈非鏡像異構物的混合物的三級丁基 (2S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。將非鏡像異構物藉由手性HPLC純化而分離：柱：Lux Cellulose-4 250 × 21.2 mm I.D.，5 µm；流動相：相A為正己烷，相B為1 : 1 EtOH : MeOH（0.1% HCOOH）；等度洗脫：50%（A）: 50%（B）；流速：15 mL/min；峰1（145 mg），LCMS [M+H-Boc] ⁺：510.3。峰2（245 mg），LCMS [M+H-Boc] ⁺：510.3。步驟2：1-(5-(((2S)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例308）

由三級丁基 (2S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（手性峰1）、使用實例141步驟6-8之方法製備，其中在步驟6中使用三級丁基 (2S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（手性峰1）代替三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：492.1。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.19 - 1.72 (m, 12H), 1.45 - 1.25 (m, 6H)。 1-(5-(((2S)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例309）

由三級丁基 (2S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（手性峰2）、使用實例141步驟6-8之方法製備，其中在步驟6中使用三級丁基 (2S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（手性峰2）代替三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：492.1。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.13 - 1.72 (m, 10H), 1.29 (t, J = 5.0 Hz, 8H)。實例 310.1-(5-(((2S)-4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 1-(5-(((2S)-4-氟-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

將TFA（2 mL）添加到三級丁基 (2S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（來自實例308步驟1的手性峰1）（350 mg，0.574 mmol）中。將混合物在密封小瓶中在90°C加熱24 h。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮，並且與甲苯共沸乾燥，以提供粗品1-(5-(((2S)-4-氟-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：360.0。

步驟2：1-(5-(((2S)-4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例310）由1-(5-(((2S)-4-氟-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、藉由實例279之方法製備，其中使用1-(5-(((2S)-4-氟-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽。LCMS [M+H] ⁺：416.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 4H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 24.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (ddt, J = 17.7, 12.0, 5.9 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.72 (td, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 0.98 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 311.1-(5-(((2S)-4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例310之方法製備，其中使用三級丁基 (2S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（來自實例308步驟1的手性峰2）代替三級丁基 (2S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（來自實例308步驟1的手性峰1）。LCMS [M+H] ⁺：416.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 4H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.37 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 312.(順式)-1-(5-((1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1.(順式)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向烘乾的小瓶中添加(順式)-4-(溴甲基)-1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶（14 mg，0.049 mmol）、1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（17.5 mg，0.038 mmol）、NiCl ₂(DME)（1 mg，0.001 mmol）、吡啶-2,6-雙(甲脒)二鹽酸鹽（1 mg，0.001 mmol）、NaI（1 mg，0.009 mmol）和Zn（4 mg，0.076 mmol）。將小瓶用隔膜蓋密封，抽真空並用氮氣重新填充3次。添加DMA（2 mL），並將反應在100°C攪拌17 h。將反應冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並通過矽膠塞過濾，用EtOAc洗脫。將洗脫液濃縮，以給出粗品(順式)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：602.2。步驟2：(順式)-1-(5-((1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例312）

由(順式)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、使用實例1步驟5之方法製備，其中使用(順式)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：452.4。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 9.1, 6.4 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (dq, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.73 (dddd, J = 13.3, 10.5, 7.9, 3.2 Hz, 4H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。實例 313.(R)-1-(5-((八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(R)-三氟((八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基)甲基)硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：383.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 3.04 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.94 (dd, J = 30.0, 13.6 Hz, 3H), 1.77 (q, J = 13.4 Hz, 1H), 1.69 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 1H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 314.(R)-1-(5-((4-側氧基六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(R)-三氟((4-側氧基六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：399.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 13.3, 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 12.0, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.51 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 5H), 2.14 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 315.(S)-1-(5-((1,1-二氧化六氫-5H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤-5-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例156步驟1和4之方法製備，其中使用(S)-((1,1-二氧化六氫-5H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤-5-基)甲基)三氟硼酸鉀代替{[4-(三級丁氧基羰基)-1-哌𠯤基]甲基}(三氟)硼酸鉀。LCMS [M+H] ⁺：419.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 3.04 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 3H), 2.40 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 316.1-(5-(((S)-4-(((1r,3S)-3-甲氧基環丁基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中在步驟3中使用反式-3-甲氧基環丁烷-1-甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：441.1。 ¹H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.40 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.22 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.10 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.16 (ddt, J = 36.3, 12.7, 7.4 Hz, 4H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 317.1-(5-(((S)-4-(((1s,3R)-3-甲氧基環丁基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中在步驟3中使用順式-3-甲氧基環丁烷-1-甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：441.3。 ¹H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 3.06 - 2.84 (m, 6H), 2.60 - 2.46 (m, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.22 (qd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 318.1-(5-(((S)-4-(((1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中在步驟3中使用(1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊烷-1-甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：461.4。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.99 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 5H), 2.53 (d, J = 75.2 Hz, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 4H), 1.83 - 1.56 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 319.1-(5-(((S)-4-(((R)-3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中在步驟3中使用(R)-3,3-二氟環戊烷-1-甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：461.2。 ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 12.3 Hz, 3H), 2.61 - 1.91 (m, 11H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 320.1-(5-(((S)-4-(((S)-3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中在步驟3中使用(S)-3,3-二氟環戊烷-1-甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：461.1。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 3H), 2.50 - 1.90 (m, 12H), 1.32 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.04 (dd, J = 6.1, 4.1 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 321.(S)-1-(5-((4-(環丙基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中在步驟3中使用環丙烷甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：397.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.36 (s, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.04 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (s, 1H), 0.65 (s, 2H), 0.39 (d, J = 29.5 Hz, 2H)。實例 322.(S)-1-(5-((3-甲基-4-((1-甲基環丁基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例192之方法製備，其中在步驟3中使用1-甲基環丁烷-1-甲醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：425.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 2.96 (s, 6H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.27 (s, 6H)。實例 323.1-(5-(((S)-3-甲基-4-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. (S)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

將TFA（5 mL）添加到三級丁基 (S)-4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯（0.24 g，0.40 mmol）中。將混合物在密封小瓶中在70°C加熱2 h。然後將混合物冷卻至室溫並濃縮，並且與甲苯共沸乾燥，以提供粗產物（0.3 g），將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：343.9。步驟2. 1-(5-(((S)-3-甲基-4-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

將(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醛（0.126 g，0.70 mmol）和三乙胺（0.14 mL，1.05 mmol）添加到(S)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（0.12 g，0.35 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌90 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.148 g，0.70 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌3 h然後用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM萃取三次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中，通過1微米過濾器過濾並藉由使用ACN/水/0.1%甲酸的反相HPLC純化。將含有產物的級分合併、冷凍並凍乾，以提供1-(5-(((S)-3-甲基-4-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的甲酸鹽。LCMS [M+H] ⁺：507.3。 ¹H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.21 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.15 (dd, J = 23.1, 8.1 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.43 - 1.23 (m, 7H), 1.10 (dt, J = 21.2, 11.5 Hz, 2H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 324.1-(5-(((3S)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-2-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例323之方法製備，其中在步驟2中使用氧雜環丁烷-2-甲醛代替(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：413.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.56 (m, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.61 (m, 3H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.08 - 2.78 (m, 4H), 2.66 - 2.29 (m, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 325.(S)-1-(5-((4-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例323之方法製備，其中在步驟2中使用2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-甲醛代替(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：453.2。 ¹H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.47 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.21 (d, J = 24.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 2.56 - 2.41 (m, 4H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 2.04 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.76 (td, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。實例 326.(S)-1-(5-((4-((6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例323之方法製備，其中在步驟2中使用6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲醛代替(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醛。LCMS [M+H] ⁺：487.3。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 6H), 2.75 - 2.55 (m, 3H), 2.55 - 2.37 (m, 3H), 2.35 - 1.93 (m, 5H), 1.33 - 1.17 (m, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 327.(S)-1-(5-((4-(2,2-二氟乙基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯、藉由實例156步驟3-4之方法、在步驟3中使用2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯製備。LCMS [M+H] ⁺：407.0。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.93 (tt, J = 56.0, 4.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 9.4, 6.8, 3.7 Hz, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.44 (td, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 328.(S)-1-(5-((4-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

藉由實例278之方法製備，其中在步驟1中使用(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽代替3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽。LCMS [M+H] ⁺：451.1。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 3H) 3.39 (s, 3H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.76 Hz, 2H), 2.38 - 2.80 (m, 7H), 2.09 - 2.24 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 329.(S)-1-(5-((4-環丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. (S)-1-(5-((4-環丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽（50 mg，0.094 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加環丁酮（20 mg，0.28 mmol）、二氯二丁基錫（86 mg，0.28 mmol）和三乙胺（48 mg，0.47 mmol）。將混合物在室溫攪拌1 h，然後添加苯基矽烷（20 mg，0.19 mmol）。將反應在加蓋的小瓶中在80°C攪拌12 h。將反應冷卻至室溫，用DCM稀釋並順序地用水和鹽水洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品(S)-1-(5-((4-環丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。將粗產物不經任何其他純化而用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：547.6。

步驟2：(S)-1-(5-((4-環丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例329）係使用實例156步驟4之方法製備的，其中使用(S)-1-(5-((4-環丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替1-(5-((4-(環己基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：397.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 3.12 (d, J = 33.9 Hz, 4H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.26 (dd, J = 31.8, 6.6 Hz, 3H)。

下表中的化合物係藉由實例329之方法，在步驟1中使用適當的可商購的酮製備的。

實例編號	結構	質量 [M+H] ⁺	¹ H NMR
330	(S)-1-(5-((3-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	427.2	(400 MHz, MeOD) δ 8.46 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 25.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
331	(S)-1-(5-((3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	399.0	(400 MHz, MeOD) δ 8.45 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 3H), 4.61 (dd, J = 7.4, 6.3 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 21.3, 6.9 Hz, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 3H), 2.45 (dd, J = 25.5, 14.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
332	(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	439.2	(400 MHz, MeOD) δ 8.48 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.79 - 3.51 (m, 9H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
333	(S)-1-(5-((4-環己基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	425.2	(400 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.45 (d, J = 25.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.41 (d, J = 60.0 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 42.9, 11.3 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.49 - 1.12 (m, 8H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。
334	(S)-1-(5-((4-(4,4-二氟環己基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	461.2	(500 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.62 (s, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.09 (t, J = 23.8 Hz, 5H), 1.77 (s, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 2H)。
335	(S)-1-(5-((3-甲基-4-(螺[3.3]庚烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮	437.3	(400 MHz, MeOD) δ 8.47 - 8.44 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 3H), 3.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 5H), 2.41 (ddt, J = 27.4, 12.4, 6.0 Hz, 3H), 2.23 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。

實例 336.(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 三級丁基 (S)-6-(4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯係使用實例329步驟1之方法製備的，其中使用三級丁基 6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯代替環丁酮。LCMS [M+H] ⁺：688.3。步驟2. (S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基-4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯

在室溫，將TFA（4 mL）添加到三級丁基 (S)-6-(4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯（300 mg，0.43 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中。將反應在室溫攪拌2 h然後濃縮。將殘餘物與甲苯共沸乾燥，以給出粗品(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基-4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯，將其不經進一步純化而使用。

步驟3. (S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基-4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮係使用實例329步驟1之方法製備的，其中使用多聚甲醛代替環丁酮並且省略三乙胺。LCMS [M+H] ⁺：602.3。

步驟4. (S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮由(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基-4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、藉由實例156步驟4之方法製備。LCMS [M+H] ⁺：452.2。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 5H), 2.70 (s, 2H), 2.60 - 2.17 (m, 7H), 2.00 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 337.(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. (S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯

將TFA（5 mL）添加到三級丁基 (S)-6-(4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯（152 mg，0.22 mmol）中。將反應在90°C攪拌16 h然後濃縮。將殘餘物與甲苯共沸乾燥，以給出粗品(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯，將其不經進一步純化而使用。

步驟2：(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮由(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯、藉由實例283步驟1之方法製備，其中使用甲磺醯氯代替乙磺醯氯。LCMS [M+H] ⁺：516.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H), 8.60 - 8.49 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 4H), 3.45 (q, J = 13.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 3H), 2.28 - 1.92 (m, 6H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。實例 338.1-(5-((4-環己基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例329之方法製備，其中在步驟1中使用3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(哌𠯤-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，並且使用環己酮代替環丁酮。LCMS [M+H] ⁺：411.2。 ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 8.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 8H), 2.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.53 - 1.15 (m, 6H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 339.(S)-1-(5-((4-(乙基磺醯基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

由(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、藉由實例283之方法製備。LCMS [M+H] ⁺：435.1。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 76.7 Hz, 5H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.17 (tq, J = 14.3, 7.1 Hz, 3H), 2.80 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 340.(S)-1-(5-((4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

藉由實例287之方法製備，其中在步驟1中使用(S)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-((3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替3-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：411.1。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.84 (ddd, J = 10.1, 8.3, 5.0 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.19 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 0.75 (s, 5H)。實例 341.(S)-1-(5-((4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例340之方法製備，其中在步驟1中使用異丁酸代替環丙烷甲酸。LCMS [M+H] ⁺：413.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 3H), 3.39 (d, J = 41.9 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 28.3, 6.7 Hz, 3H), 2.56 (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.99 (dd, J = 24.2, 6.9 Hz, 7H)。實例 342.(S)-1-(5-((4-(環己烷羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例340之方法製備，其中在步驟1中使用環己烷甲酸代替環丙烷甲酸。LCMS [M+H] ⁺：453.1。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.41 (d, J = 69.3 Hz, 3H), 3.82 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 4H), 3.40 (dd, J = 35.2, 21.7 Hz, 3H), 2.94 (d, J = 30.7 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.31 (td, J = 24.7, 14.1 Hz, 5H), 1.17 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 343.(S)-1-(5-((4-(環戊烷羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例340之方法製備，其中在步驟1中使用環戊烷甲酸代替環丙烷甲酸。LCMS [M+H] ⁺：439.1。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.37 (s, 4H), 3.87 - 3.58 (m, 2H), 3.39 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 21.2 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 33.7 Hz, 5H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 2H)。實例 344.(S)-1-(5-((4-(環丁烷羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例340之方法製備，其中在步驟1中使用環丁烷甲酸代替環丙烷甲酸。LCMS [M+H] ⁺：425.1。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.58 (d, J = 188.4 Hz, 5H), 3.90 - 3.72 (m, 3H), 3.50 - 3.17 (m, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 - 2.01 (m, 4H), 1.91 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H)。實例 345.1-(5-(1-(4-異丁基哌𠯤-1-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1.1-(5-乙醯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在室溫，將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（757 mg，2.09 mmol）和Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂（122 mg，0.174 mmol）添加到1-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（800 mg，1.74 mmol）在DMF（8 mL）中的溶液中。將混合物在90°C攪拌6 h，然後冷卻至室溫並用1N HCl水溶液酸化。將混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（用45% EtOAc/己烷洗脫）純化，以給出呈橙色固體的1-(5-乙醯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：423.2。步驟2. 三級丁基 4-(1-(3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸酯

向1-(5-乙醯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（170 mg，0.402 mmol）和三級丁基哌𠯤-1-甲酸酯（89 mg，0.48 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加二氯二丁基錫（244 mg，0.804 mmol）和三乙胺（0.17 mL，1.2 mmol）。將混合物在80°C攪拌2 h，然後添加苯基矽烷（87 mg，0.80 mmol）。將反應在加蓋的小瓶中在80°C攪拌12 h。將反應冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以給出粗品三級丁基 4-(1-(3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸酯。將粗產物不經任何其他純化而用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：593.0。

步驟3.1-(5-(1-(4-異丁基哌𠯤-1-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮係使用實例192步驟2-4之方法製備的，其中在步驟2中使用三級丁基 4-(1-(3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸酯代替三級丁基 4-((3-(3-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸酯，並且在步驟3中使用異丁醛代替環己烷甲醛。LCMS [M+H] ⁺：399.2。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.25 - 2.55 (m, 12H), 2.08 (dq, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。由於更換溶劑，未觀察到NH質子。實例 346.1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1. 三級丁基 (2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)哌啶-1-甲酸酯

向烘乾的小瓶中添加5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶（100 mg，507 µmol）、氯化鎳、二甲氧基乙烷加合物（5.6 mg，25 µmol）、吡啶-2,6-雙(甲脒)-鹽酸鹽（6.0 mg，25 µmol）、活性鋅（83 mg，1.3 mmol）、三級丁基 (2S,4R)-4-(溴甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（178 mg，609 µmol）和碘化鈉（19 mg，127 µmol）。將反應用隔膜頂蓋密封並經由針頭用N ₂吹掃。添加DMA（2 mL），並將反應在70°C加熱過夜。將反應冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並通過矽膠塞過濾，用EtOAc洗脫。將洗脫液濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）純化，以給出呈黏性固體的三級丁基 (2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：330.3。步驟2：三級丁基 (2S,4R)-4-((3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯

向三級丁基 (2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)哌啶-1-甲酸酯（220 mg，668 µmol）在0°C的MeCN（5 mL）中的溶液中添加NIS（180 mg，801 µmol）。然後將反應在室溫攪拌1 h。將反應藉由添加Na ₂S ₂O ₃水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層順序地用水和鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（用在庚烷中的0-100% EtOAc洗脫）提供了呈透明黏性固體的三級丁基 (2S,4R)-4-((3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：456.1。步驟3：三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯

向烘乾的小瓶中添加三級丁基 (2S,4R)-4-((3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（80 mg，176 µmol）在DMSO（0.5 mL）中的溶液、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（尿嘧啶）（26 mg，228 µmol）、磷酸鉀（78 mg，369 µmol）、N-(2-氰基苯基)吡啶醯胺（16 mg，70 µmol）和碘化銅(I)（6.7 mg，35 µmol）。將小瓶用隔膜頂蓋密封並經由針頭用N ₂吹掃。將反應在110°C加熱72 h。將反應用1M KHSO ₄水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（EtOAc/庚烷）提供了三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：440.2。步驟4：1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯

向三級丁基 (2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯（35 mg，80 µmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加TFA（2 mL）。將反應在室溫攪拌45 min。將反應濃縮，並將粗物質與甲苯共沸乾燥，以給出粗品1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯，將其不經進一步純化而使用。LCMS [M+H] ⁺：340.2。步驟5：1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（實例346）

向1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯（36 mg，79 µmol）在DCM（2 mL）和MeOH（500 µL）中的溶液中添加異丁醛（14 µL，159 µmol）和三乙胺（10 µL，71 µmol）。將反應在室溫攪拌10 min，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（84 mg，397 µmol）。將反應在室溫攪拌過夜。將反應用一滴TFA淬滅然後濃縮。將粗物質溶解於DMSO中，通過1微米過濾器過濾並藉由使用ACN/水/0.1% TFA的反相HPLC純化，以得到1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：396.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H), 8.67 (t, J = 26.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.59 (d, J = 89.5 Hz, 1H), 3.23 - 2.69 (m, 2H), 2.59 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.23 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.14 (m, 7H), 0.89 (d, J = 69.0 Hz, 8H)。實例 347.1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例346之方法製備，其中在步驟3中使用5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：410.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.53 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.73 - 8.54 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.24 - 2.90 (m, 3H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.60 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 2.23 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.43 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 6H)。實例 348.1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例346之方法製備，其中在步驟3中使用5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，並且在步驟5中使用環丙烷甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：408.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.69 (dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 14.6, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 7.2, 3.6, 1.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.37 - 2.93 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 14.9, 7.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 1H), 1.83 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.53 (m, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.05 (dt, J = 27.2, 7.1 Hz, 1H), 0.73 - 0.53 (m, 2H), 0.49 - 0.22 (m, 2H)。實例 349.5-氟-1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例346之方法製備，其中在步驟3中使用5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：414.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.04 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 8.29 - 8.06 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 1H), 3.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 12.7, 6.1 Hz, 3H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.61 (tt, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 2.29 - 1.91 (m, 2H), 1.68 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.62 - 1.44 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.08 - 0.83 (m, 6H)。實例 350.1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例346之方法製備，其中在步驟3中使用5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，並且在步驟5中使用4,4-二氟環己烷-1-甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：490.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40 - 2.98 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.53 (m, 2H), 2.23 - 1.98 (m, 3H), 1.96 - 1.42 (m, 9H), 1.28 (dd, J = 54.9, 6.8 Hz, 5H)。實例 351.1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例346之方法製備，其中在步驟3中使用5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，並且在步驟5中使用4,4-二氟環己烷-1-甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：486.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.28 - 2.97 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 2.10 (d, J = 80.9 Hz, 3H), 1.93 - 1.42 (m, 12H), 1.27 (dd, J = 53.7, 6.8 Hz, 5H)。實例 352.5-氯-1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例346之方法製備，其中在步驟3中使用5-氯嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，並且在步驟5中使用4,4-二氟環己烷-1-甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：506.4。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.86 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 7.2, 3.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 3.41 - 2.99 (m, 4H), 2.90 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.24 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.41 (m, 9H), 1.27 (dd, J = 54.4, 6.8 Hz, 5H)。實例 353.1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例346之方法製備，其中在步驟3中使用5-甲氧基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，並且在步驟5中使用4,4-二氟環己烷-1-甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：502.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.97 - 6.76 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.05 - 1.68 (m, 8H), 1.47 (d, J = 52.8 Hz, 4H), 1.22 (d, J = 25.8 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 0.88 (s, 3H)。實例 354.5-環丙基-1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例346之方法製備，其中在步驟3中使用5-環丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：436.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.24 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.24 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 2.30 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.42 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.09 - 0.87 (m, 6H), 0.71 (dt, J = 8.8, 2.9 Hz, 2H), 0.68 - 0.57 (m, 2H)。實例 355.1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

在室溫，將HATU（38 mg，0.099 mmol）和環丙烷甲酸（8.5 mg，0.099 mmol）添加到1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯（30 mg，0.066 mmol）在DMF（1.5 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌5 min，然後添加DIPEA（0.035 mL，0.19 mmol）。將混合物在室溫攪拌過夜，然後通過1微米過濾器過濾並藉由使用ACN/水/0.1% TFA的反相HPLC純化，以得到1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：408.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 66.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 89.6, 13.7 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.56 (m, 2H), 2.19 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 0.90 (m, 4H), 0.80 - 0.46 (m, 4H)。實例 356.1-(5-(((2S,4R)-1-(乙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

在0°C，將三乙胺（0.046 mL，0.33 mmol）和乙磺醯氯（0.019 mL，0.19 mmol）添加到1-(5-(((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸酯（30 mg，0.066 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜，然後通過1微米過濾器過濾並藉由使用ACN/水/0.1% TFA的反相HPLC純化，以得到1-(5-(((2S,4R)-1-(乙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（8 mg，14 µmol，21%產率）。LCMS [M+H] ⁺：432.5. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.14 - 2.86 (m, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.55 (dd, J = 32.4, 13.3 Hz, 2H), 1.37 (td, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.14 - 1.07 (m, 1H)。實例 357.(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

步驟1：三級丁基 (S)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯

在室溫，向5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶（500 mg，2.54 mmol）在甲苯（10 mL）和水（1 mL）中的懸浮液中添加Cs ₂CO ₃（2.48 g，7.61 mmol）、三級丁基 (S)-2-甲基-4-((三氟-l4-硼烷基)甲基)哌𠯤-1-甲酸鉀鹽（2.44 g，7.61 mmol）和RuPhos（237 mg，0.508 mmol），隨後添加Pd(OAc) ₂（57 mg，0.25 µmol）。將混合物在100°C攪拌過夜，然後冷卻至室溫並在EtOAc和水之間分配。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。矽膠柱層析法（EtOAc/EtOH/庚烷）提供了三級丁基 (S)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯（735 mg，1.9 mmol，75%產率）。LCMS [M+H] ⁺：331.4。

步驟2.(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮係藉由實例346步驟2-5之方法製備的，其中在步驟2中使用三級丁基 (S)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯代替三級丁基 (2S,4R)-2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)哌啶-1-甲酸酯。LCMS [M+H] ⁺：397.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.54 (s, 1H), 8.80 - 8.57 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 15.9 Hz, 1H), 3.21 - 2.99 (m, 1H), 2.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 2H), 2.29 - 1.58 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 5H), 0.85 (s, 2H)。兩個缺失的質子歸因於與溶劑的重疊。實例 358.(S)-5-氟-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例357之方法製備，其中在步驟2中使用5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：415.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.21 - 2.72 (m, 7H), 2.21 - 1.75 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.97 (t, J = 6.7 Hz, 6H)。實例 359.(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例357之方法製備，其中在步驟2中使用5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：411.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 5H), 3.05 (s, 4H), 2.75 (d, J = 59.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.81 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 6H)。實例 360.(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例357之方法製備，其中在步驟2中使用5-甲氧基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：427.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 8H), 2.93 (d, J = 47.3 Hz, 5H), 2.38 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.49 - 1.14 (m, 3H), 0.96 (t, J = 6.3 Hz, 6H)。實例 361.(S)-5-環丙基-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例357之方法製備，其中在步驟2中使用5-環丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。LCMS [M+H] ⁺：437.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 5H), 2.94 (d, J = 49.6 Hz, 5H), 2.38 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.65 (ddd, J = 11.0, 8.6, 5.3 Hz, 1H), 1.39 - 1.16 (m, 3H), 0.96 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 0.81 - 0.67 (m, 2H), 0.65 - 0.47 (m, 2H)。實例 362.(S)-1-(5-((4-(環丙基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例357之方法製備，其中在步驟2中使用5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，並且使用環丙烷甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：409.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.54 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.17 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 13.6 Hz, 3H), 2.25 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (s, 1H), 0.65 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 0.50 - 0.15 (m, 2H)。實例 363.(S)-1-(5-((4-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的製備

使用實例357之方法製備，其中在步驟2中使用4,4-二氟環己烷-1-甲醛代替異丁醛。LCMS [M+H] ⁺：473.2。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 - 6.62 (m, 1H), 5.82 - 5.52 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.36 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.96 - 1.59 (m, 5H), 1.26 (s, 5H)。 生物學數據 縮寫BSA 牛血清白蛋白 Cas9 CRISPR相關蛋白9 CRISPR 成簇的規則間隔短回文重複序列 crRNA CRISPR RNA DMEM 杜爾貝科改良伊格爾培養基 DMSO 二甲基亞碸 DTT 二硫蘇糖醇 EDTA 乙二胺四乙酸 eGFP 增強的綠色螢光蛋白 FACS 螢光激活細胞分選 FBS 胎牛血清 FITC 螢光素 Flt3L Fms相關的酪胺酸激酶3配位基，Flt3L HbF 胎兒血紅素 HEPES (4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸) IMDM 伊斯科夫改良的杜爾貝科培養基（Iscove’s modified Dulbecco’s medium） KCl 氯化鉀 mPB 動員的外周血 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水 rhEPO 重組人紅血球生成素 rhIL-3 重組人白介素-3 rhIL-6 重組人白介素-6 rhSCF 重組人幹細胞因子 rhTPO 重組人促血小板生成素 RNP 核糖核蛋白 shRNA 短髮夾RNA tracrRNA 反式激活crRNA WIZ 含有寬間隔的鋅指的蛋白 材料與方法 實例 364 ： HiBit 標籤融合蛋白測定中 WIZ 蛋白水平的定量

將來自普洛麥格公司（Promega）的HiBit系統用於開發高通量和定量測定，以測量WIZ蛋白水平對化合物的響應的變化。HiBit標籤來源於分裂的奈米螢光素酶，並且具有以下蛋白質序列：VSGWRLFKKIS（SEQ ID NO: 1）。將奈米螢光素酶（稱為LgBit，來自普洛麥格公司）的互補片段添加到HiBit標籤中，以形成有活性的奈米螢光素酶，其活性可以精確測量。以這種方式，可以在細胞裂解物中定量具有HiBit標籤的融合蛋白的水平。

構建慢病毒載體（基於Invitrogen™ pLenti6.2/V5 DEST骨架），其將HiBit標籤置於WIZ上游，並從HSVTK啟動子表現融合蛋白。

為了確保HiBit-WIZ融合蛋白在群體中的所有細胞中的適度和一致的表現，從具有單拷貝構建體的細胞構建穩定的細胞系。使用來自Invitrogen™的ViraPower™套組製備與構建體一起包裝的慢病毒。在低感染複數下，將來自ATCC的293T細胞（目錄號：CRL-3216）用病毒感染，並在培養基中藉由5 μg/mL殺稻瘟菌素選擇2週。

如下測量化合物處理的細胞系中HiBit-WIZ標記的融合蛋白的水平：第1天，將細胞在正常生長培養基中稀釋至1.0 x 10 ⁶個細胞/ml。將20 μL的細胞懸液接種到固體白色384孔板的每個孔中。將板在37°C和5% CO ₂濕潤的組織培養箱中孵育過夜。第2天，在384孔板中製備連續稀釋的化合物。在第1、2、23、24列給化合物板提供DMSO，在第3-12列和第13-22列給化合物板提供10點化合物稀釋系列。將10 mM的化合物儲備溶液放入第3列或第13列中，並進行1 : 5連續稀釋，直至每種化合物有10點稀釋系列。藉由Echo®（Labcyte公司）聲轉移將50 nL稀釋的化合物轉移到鋪板的細胞中。化合物的最高濃度為25 μM。將板在37°C和5% CO ₂濕潤的組織培養箱中孵育過夜（約18小時）。第3天，將板從培養箱中取出並允許其在室溫平衡60分鐘。如製造商方案所述之，添加HiBit底物（Nano-Glo® HiBit Lytic檢測系統，普洛麥格公司目錄號：N3050）。將板在室溫孵育30分鐘，並使用EnVision®讀數器（PerkinElmer®）讀取發光。使用Spotfire®套裝軟體對數據進行分析和視覺化。 化合物的 WIZ 降解活性（表 1 ）

表1示出了本揭露內容的化合物在293T細胞中的WIZ HiBit測定中的WIZ降解活性。WIZ Amax反映了DMSO歸一化，WIZ-HiBit的曲線擬合百分比保持為25 uM。藉由以下方式進行計算：將DMSO對照歸一化為100%，對劑量響應數據進行參數曲線擬合（10點，5倍），隨後使用擬合方程計算在25 uM處的響應（nd = 未確定）。 [ 表 1] ：

化合物編號	WIZ AC ₅₀ （ µM ）	WIZ Amax	WIZ 的降解 % （ 100-Amax ）
1	0.020	9	91
2	0.023	9	91
3	0.020	10	90
4	0.005	10	90
5	0.204	11	89
6	0.013	11	89
7	0.023	14	86
8	0.008	14	86
9	0.031	16	84
10	0.004	16	84
11	0.055	16	84
12	0.051	16	84
13	0.019	16	84
14	0.028	16	84
15	0.523	29	71
16	0.018	16	84
17	0.048	18	82
18	0.034	18	82
19	0.020	19	81
20	0.022	21	79
21	0.025	22	78
22	0.071	23	77
23	0.144	23	77
24	1.075	23	77
25	0.040	24	76
26	0.297	24	76
27	0.046	24	76
28	0.105	25	75
29	0.232	26	74
30	0.201	20	80
31	0.027	26	74
32	0.023	18	82
33	0.031	27	73
34	0.945	27	73
35	3.138	27	73
36	0.068	28	72
37	0.446	28	72
38	0.112	29	71
39	0.083	29	71
39a	0.087	32	68
40	0.052	30	70
41	0.027	30	70
42	0.026	30	70
43	0.034	30	70
44	0.043	30	70
45	0.023	30	70
46	0.058	31	69
47	0.157	31	69
48	0.061	32	68
49	2.787	34	66
50	0.113	34	66
51	0.039	34	66
52	0.987	41	59
53	0.037	35	65
54	0.044	36	64
55	0.103	36	64
56	0.204	37	63
57	0.107	37	63
58	0.033	37	63
59	0.098	42	58
60	0.034	39	61
61	1.739	38	62
62	0.049	27	73
63	＞ 25	64	36
64	0.043	6	94
65	0.032	6	94
66	0.195	28	72
67	0.561	39	61
68	0.384	43	57
69	0.350	65	35
70	0.021	17	83
71	0.007	15	85
72	0.006	13	87
73	0.003	11	89
74	0.003	10	90
75	0.098	19	81
76	0.036	19	81
77	0.077	32	68
78	0.010	17	83
79	0.065	35	65
80	0.049	12	88
81	0.015	8	92
82	0.033	10	90
83	0.076	11	89
84	0.055	13	87
85	0.038	17	83
86	0.027	20	80
87	0.025	21	79
88	0.181	22	78
89	0.285	23	77
90	2.002	23	77
91	0.150	26	74
92	0.131	31	69
93	6.518	38	62
94	3.993	38	62
95	＞ 25	57	43
96	＞ 25	58	42
97	24.763	56	44
98	0.587	41	59
99	1.833	48	52
100	0.755	58	42
101	＞ 25	67	33
102	0.165	60	40
103	0.082	72	28
104	7.365	38	62
105	2.156	36	64
106	0.283	32	68
107	0.031	22	78
108	1.341	66	34
109	0.039	18	82
110	0.044	21	79
111	0.304	44	56
112	0.016	34	66
113	0.004	12	88
114	0.090	32	68
115	0.267	46	54
116	1.700	61	39
117	0.001	10	90
118	0.166	36	64
119	0.109	18	82
120	1.434	34	66
121	＞ 25	50	50
122	2.577	45	55
123	0.095	32	68
124	0.502	42	58
125	0.596	45	55
126	0.29	65	35
127	0.013	31	69
128	0.83	71	29
129	0.80	65	35
130	1.32	64	36
131	0.37	62	38
132	0.72	59	41
133	4.8	79	21
134	4.3	73	27
135	2.1	74	26
136	0.033	14	86
137	0.121	23	77
138	0.10	20	80
139	0.003	17	83
140	0.007	10	90
141	0.002	9	91
142	0.011	11	89
143	0.004	12	88
144	0.008	13	87
145	0.025	16	84
146	0.051	18	82
147	0.005	10	90
148	0.063	14	86
149	0.0004	10	90
150	0.0003	10	90
151	0.27	14	86
152	0.91	19	81
153	0.014	14	86
154	0.041	22	78
155	0.009	15	85
156	0.023	14	86
157	0.022	17	83
158	0.025	18	82
159	0.023	19	81
160	0.045	18	82
161	0.115	20	80
162	0.079	21	79
163	0.561	24	76
164	0.323	31	69
165	0.198	31	69
166	0.632	34	66
167	0.286	43	57
168	0.127	44	56
169	0.326	45	55
170	0.228	47	53
171	0.981	48	52
172	0.527	58	42
173	0.771	58	42
174	0.095	19	81
175	1.240	60	40
176	1.396	62	38
177	0.106	23	77
178	0.048	24	76
179	0.049	18	82
180	0.078	19	81
181	0.030	25	75
182	0.199	33	67
183	0.468	35	65
184	1.627	71	29
185	0.582	53	47
186	0.076	21	79
187	0.020	20	80
188	0.071	23	77
189	0.191	29	71
190	0.086	46	54
191	0.683	50	50
192	0.019	14	86
193	0.010	14	86
194	0.003	11	89
195	2.047	52	48
196	3.821	59	41
197	1.144	60	40
198	0.009	13	87
199	0.009	14	86
200	0.008	10	90
201	0.020	12	88
202	0.005	15	85
203	0.025	16	84
204	0.051	16	84
205	0.024	18	82
206	0.193	22	78
207	0.014	14	86
208	0.580	40	60
209	0.38	26	74
210	0.016	14	86
211	0.033	14	86
212	0.029	16	84
213	0.048	19	81
214	0.151	35	65
215	2.617	81	19
216	0.089	35	65
217	0.092	25	75
218	0.068	29	71
219	0.212	25	75
220	0.133	34	66
221	0.318	46	54
222	0.457	36	64
223	0.877	49	51
224	0.854	55	45
225	1.050	68	32
226	1.233	55	45
227	0.956	40	60
228	0.704	45	55
229	＞ 25	100	0
230	＞ 25	100	0
231	0.15	47	53
232	0.206	52	48
233	0.589	60	40
234	0.942	58	42
235	3.277	65	35
236	3.198	95	5
237	＞ 25	94	6
238	0.754	81	19
239	＞ 25	100	0
240	0.025	20	80
241	0.351	56	44
242	1.604	93	7
243	3.065	87	13
244	1.179	47	53
245	0.351	48	52
246	＞ 25	100	0
247	1.371	85	15
248	＞ 25	100	0
249	0.30	59	41
250	1.35	59	41
251	0.165	82	18
252	0.277	58	42
253	0.531	77	23
254	＞ 25	100	0
255	＞ 25	100	0
256	0.186	22	78
257	0.101	26	74
258	0.148	31	69
259	0.258	39	61
260	0.796	32	68
261	0.417	37	63
262	0.583	32	68
263	0.88	45	55
264	0.26	36	64
266	0.044	19	81
267	0.10	14	86
268	0.024	11	89
269	1.02	51	49
270	0.099	43	57
271	0.702	37	63
272	0.025	31	69
273	0.040	22	78
274	0.032	23	77
275	0.020	21	79
276	0.009	15	84
277	0.203	24	76
278	0.066	28	72
279	0.026	9	91
280	0.008	12	88
281	0.004	17	83
282	0.001	19	81
283	0.029	19	80
284	0.018	20	80
285	0.003	18	82
286	0.031	20	79
287	0.015	19	81
288	0.008	20	80
289	0.033	21	79
290	1.70	46	54
291	0.015	17	83
292	0.011	17	83
293	0.065	24	76
294	0.018	19	81
295	0.024	20	80
296	0.010	23	77
297	0.029	32	68
298	0.242	49	51
299	0.009	18	82
300	0.003	18	82
301	0.002	14	86
302	0.042	16	84
303	0.046	19	80
304	0.002	13	87
305	0.002	15	85
306	0.008	16	84
307	0.006	16	84
308	0.044	23	77
309	0.056	38	62
310	0.15	27	73
311	0.31	22	78
312	-	-	-
313	0.085	30	70
314	2.56	66	34
315	1.02	47	53
316	0.061	17	83
317	0.031	20	80
318	0.010	13	87
319	0.004	21	78
320	0.018	21	78
321	0.067	22	78
322	0.031	14	86
323	0.004	17	83
324	0.108	28	72
325	0.047	18	82
326	0.049	13	87
327	0.653	46	54
328	0.338	48	52
329	0.166	17	83
330	0.041	18	82
331	0.073	24	76
332	22	50	49
333	0.068	13	87
334	0.032	14	85
335	0.006	12	88
336	12	24	76
337	0.399	16	83
338	0.033	17	83
339	0.715	65	35
340	0.862	68	32
341	0.799	70	30
342	0.916	63	37
343	0.495	54	46
344	1.07	65	35
345	0.191	27	73
346	0.108	13	87
347	0.378	11	89
348	0.400	14	86
349	0.118	14	86
350	0.028	10	90
351	0.047	9	91
352	0.192	10	90
353	9.1	30	70
354	＞ 25	100	0
355	0.183	18	82
356	0.162	17	83
357	0.124	15	85
358	0.128	14	86
359	0.365	11	89
360	＞ 25	76	24
361	＞ 25	100	0
362	0.765	16	84
363	0.109	15	85

實例 365 ： 小分子 HbF 誘導測定

從澳賽爾斯公司（AllCells, LLC）獲得冷凍保存的原代人CD34 ⁺造血幹細胞和祖細胞。在藉由投與粒細胞群落刺激因子進行動員後，從健康供體的外周血中分離CD34 ⁺細胞。使用2階段培養法使細胞向紅系譜系離體分化。在第一階段，將細胞在37°C在5% CO ₂下在補充有rhSCF（50 ng/mL，Peprotech®公司）、rhIL-6（50 ng/mL，Peprotech®公司）、rhIL-3（50 ng/mL，Peprotech®公司）和rhFlt3L（50 ng/mL，Peprotech®公司）以及1X抗生素-抗真菌藥（生命技術公司（Life Technologies），賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific））的StemSpan™無血清擴增培養基（SFEM）（幹細胞技術公司（STEMCELL Technologies Inc.））中培養6天。在第二階段期間，將細胞在37°C在5% CO ₂下、在化合物存在下、在紅系分化培養基中以5,000個細胞/mL培養7天。紅系分化培養基包括IMDM（生命技術公司），補充有胰島素（10 μg/mL，西格瑪奧德里奇公司）、肝素（2 U/mL，西格瑪奧德里奇公司）、全轉鐵蛋白（330 μg/mL，西格瑪奧德里奇公司）、人血清AB（5%，西格瑪奧德里奇公司）、氫化可的松（1 μM，幹細胞技術公司）、rhSCF（100 ng/mL，Peprotech®公司）、rhIL-3（5 ng/mL，Peprotech®公司）、rhEPO（3 U/mL，Peprotech®公司）和1X抗生素-抗真菌劑。將所有化合物溶解並稀釋到二甲基亞碸（DMSO）中，然後將其添加到培養基中，使最終濃度為0.3% DMSO，從而從30 uM開始以7點、1:3稀釋系列進行測試。 染色和流動式細胞測量術

為了進行活力分析，將樣本洗滌並重懸於磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）中，並用LIVE/DEAD™可固定紫色死細胞染色套組（生命技術公司，L34963）染色20分鐘。然後將細胞再次用PBS洗滌，並重懸於補充有2%胎牛血清（FBS）和2 mM EDTA的PBS中，以準備進行細胞表面標誌物分析。將細胞用別藻藍素偶合的CD235a（1 : 100，BD生物科學公司，551336）抗體和Brilliant Violet偶合的CD71（1 : 100，BD生物科學公司，563767）抗體標記20分鐘。為了分析細胞質胎兒血紅素（HbF），根據製造商的方案，使用固定緩衝液（BioLegend®，420801）和透化洗滌緩衝液（BioLegend®，421002）將細胞固定並透化。在透化步驟期間，將細胞用藻紅蛋白偶合或FITC偶合的HbF特異性抗體（1 : 10-1 : 25，Invitrogen™，MHFH04-4）染色30分鐘。在FACSCanto™ II流式細胞儀或LSRFortessa™（BD生物科學公司）上進行分析之前，將染色的細胞用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌。使用FlowJo™軟體（BD生物科學公司）進行數據分析。 化合物的 HbF 誘導活性（表 2 ）

將mPB CD34+細胞擴增6天，然後在化合物存在下使其紅系分化7天。將細胞固定，染色並藉由流動式細胞測量術分析。表2示出了化合物的HbF誘導活性。HbF Amax = 在擬合的劑量響應曲線中HbF陽性染色細胞的最高百分比（%HbF+細胞）。DMSO處理的細胞的基線%HbF+細胞約為30%-40%。 [ 表 2] ：

化合物編號	HbF EC ₅₀ （ µM ）	HbF Amax
17	0.266	80
109	0.129	77
141	0.006	90
142	0.038	89
145	0.030	76
156	0.012	81
160	0.999	84
179	0.074	79
203	0.045	82
207	0.089	85
210	0.064	86
283	0.127	61
287	0.060	63

實例 366 ：用於 shRNA 和 CRISPR 測定的細胞培養

將HEK293T細胞維持在含有丙酮酸鈉、非必需胺基酸、10% FBS、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/mL pen/strep、25 mM HEPES的DMEM高葡萄糖完全培養基中。除非另有說明，否則所有用於培養HEK293T細胞的試劑均從Invitrogen™獲得。

在shRNA轉導或靶向WIZ的靶向性核糖核蛋白（RNP）電穿孔之前，將動員的外周血（mPB）CD34+細胞（澳賽爾斯公司）維持在補充有各自50 ng/mL的rhTPO、rhIL-6、rhFLT3L、rhSCF的StemSpan™無血清擴增培養基（SFEM）（幹細胞技術公司）中2-3天。所有細胞介素均從Peprotech®公司獲得。將細胞培養物保持在37°C和5% CO ₂濕潤的組織培養箱中。靶向 WIZ 的 shRNA 慢病毒植株的產生

針對WIZ的各自的shRNA的5’-磷酸化有義和反義互補單股DNA寡核苷酸由集成DNA技術公司（Integrated DNA Technologies, Inc.，IDT）合成。將每個DNA寡核苷酸設計為分別在5’-末端和3'-末端帶有PmeI/AscI限制性突出端，以便隨後相容性連接到慢病毒載體骨架中。藉由在98°C在加熱塊上加熱5分鐘、隨後在工作臺上冷卻至室溫來將等莫耳的互補寡核苷酸在NEB緩衝液2（New England Biolabs®公司）中退火。使用T4 DNA連接酶套組（新英格蘭生物實驗室），將退火的雙股DNA寡核苷酸連接到用PmeI/AscI消化的pHAGE慢病毒主鏈中。根據製造商的方案，將連接反應轉化為化學感受態的Stbl3細胞（Invitrogen™）。使用定序引物（5’-ctacattttacatgatagg-3’；SEQ ID NO: 2）驗證陽性植株，並將質體藉由阿爾塔生物技術公司（Alta Biotech LLC）純化。

根據製造商的說明（Invitrogen™），使用Lipofectamine 3000試劑以150 mm組織培養皿形式，藉由用表現pCMV-dR8.91和pCMV-VSV-G的包膜質體共轉染HEK293T細胞來生成相應shRNA構建體的慢病毒顆粒。共轉染後48小時收穫慢病毒上清液，通過0.45 μm過濾器（密理博公司（Millipore））過濾，並使用帶有Ultracel-100膜的Amicon Ultra 15（密理博公司）進行濃縮。連續稀釋和感染HEK293T細胞後，使用eGFP表現作為轉導標誌物，藉由流動式細胞測量術確定每種慢病毒顆粒的感染單位。 shRNA序列如下： shWIZ_#1 5’-AGCCCACAATGCCACGGAAAT-3’（SEQ ID NO: 3）； shWIZ_#2 5’-GCAACATCTACACCCTCAAAT-3’（SEQ ID NO: 4）； shWIZ_#4 5’-TGACCGAGTGGTACGTCAATG-3’（SEQ ID NO: 5）； shWIZ_#5 5’-AGCGGCAGAACATCAACAAAT-3’（SEQ ID NO: 6）。 mPB CD34+ 細胞的慢病毒 shRNA 轉導和 FACS

mPB CD34+轉導在retronectin包被的非組織培養物處理的96孔平底板（康寧公司（Corning, Inc.））上進行。簡而言之，將板用100 μL的RetroNectin®（1 μg/mL）（寶生物公司（TAKARABIO, Inc.））包被，密封並在4°C孵育過夜。然後去除RetroNectin®，並將板與PBS中的BSA（牛血清白蛋白）（1%）在室溫孵育30分鐘。隨後，將BSA（牛血清白蛋白）吸出並用100 μL慢病毒濃縮液代替，並在室溫以2000 xg離心2小時。接下來，輕輕吸取殘留的上清液，準備進行mPB CD34+細胞的轉導。將一萬個細胞接種於150 μL補充有各自50 ng/mL的rhTPO、rhIL-6、rhFLT3L和rhSCF的StemSpan™無血清擴增培養基（SFEM）中，以開始轉導。將細胞培養72小時，然後使用eGFP表現作為標誌物評估轉導效率。

在FACSAria ^TMIII（BD生物科學公司）上分選eGFP陽性細胞。簡而言之，將轉導的mPB CD34+細胞群洗滌，並用含1x Hank緩衝鹽水溶液、EDTA（1 mM）和FBS（2%）的FACS緩衝液重懸。分選的eGFP陽性細胞用於紅系分化測定。對 WIZ 進行靶向性 CRISPR 敲除

Alt-R CRISPR-Cas9 crRNA和tracrRNA（5’- AGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUU -3’；SEQ ID NO: 7）購自集成DNA技術公司。將等莫耳的tracrRNA與Tris緩衝液（10 mM，pH 7.5）中的靶向WIZ的crRNA（表3）藉由使用聚合酶鏈式反應（PCR）機（伯樂公司（Bio-Rad））在95°C加熱5分鐘、隨後在操作臺上冷卻至室溫而進行退火。隨後，藉由將退火的tracrRNA : crRNA與6 ug Cas9在37°C在含HEPES（100 mM）、KCl（50 mM）、MgCl ₂（2.5 mM）、甘油（0.03%）、DTT（1 mM）和Tris pH 7.5（2 mM）的1x緩衝液中混合5分鐘來生成核糖核蛋白（RNP）複合物。

根據製造商的建議，在4D-Nucleofector™（龍沙公司（Lonza））上進行RNP複合物的電穿孔。簡而言之，將重懸於含有補充劑（龍沙公司）的原代細胞P3緩衝液中的50,000個mPB CD34+細胞與核比色皿中每孔5 μL RNP複合物預混合，並在室溫孵育5分鐘。隨後，使用CM-137程式使混合物進行電穿孔。RNP電穿孔後將細胞培養72小時，然後開始紅系分化。下表3中示出了crRNA序列。 [表3].

名稱	序列（ 5' 至 3' ）	目標基因組區域	鏈	SEQ ID NO
rg_0111	ACGGAGGCTAAGCGTCGCAA	隨機導向，非靶向		8
WIZ_6	AACATCTTTCGGGCCGTAGG	chr19:15427143-15427163	(+)	9
WIZ_9	GACATCCGCTGCGAGTTCTG	chr19:15427488-15427510	(-)	10
WIZ_12	TGCAGCGTCCCGGGCAGAGC	chr19:15425751-15425773	(-)	11
WIZ_14	CAAGCCGTGCCTCATCAAGA	chr19:15425571-15425593	(-)	12
WIZ_15	CGGGCACACCTGCGGCAGTT	chr19:15424942-15424964	(-)	13
WIZ_18	AGTGGGTGCGGCACTTACAG	chr19:15423169-15423191	(-)	14

shRNA 轉導的或 RNP 電穿孔的 mPB CD34+ 細胞的紅系分化

藉由在96孔組織培養板中每孔接種8,000個RNP電穿孔的或FACS分選的eGFP+ mPB CD34+細胞來開始紅系分化。基礎分化培養基由IMDM（伊斯科夫改良的杜爾貝科培養基）、人AB血清（5%）、轉鐵蛋白（330 μg/mL）、胰島素（10 μg/mL）和肝素（2 IU/mL）組成。分化培養基補充有rhSCF（100 ng/mL）、rhIL-3（10 ng/mL）、rhEPO（2.5 U/mL）和氫化可的松（1 μM）。分化4天後，使細胞在新鮮培養基中分裂（1 : 4），以維持最佳生長密度。將細胞再培養3天，並用於評估胎兒血紅素（HbF）表現。藉由 RNA-seq 分析 HbF 基因表現

在mPB CD34+ HSC中，使用WIZ_6和WIZ_18 gRNA或非靶向加擾gRNA陰性對照對WIZ進行兩次獨立的靶向性CRISPR/Cas9敲除（KO）。然後將來自KO和陰性對照的細胞培養7天以進行紅系分化並用於總RNA分離（Zymo研究公司（Zymo Research），目錄號R1053）。在定序前使用Agilent RNA 6000 Pico套組（安捷倫公司（Agilent），目錄號5067-1513）確定分離的RNA的量。

使用Illumina TruSeq Stranded mRNA樣本製備方案製備RNA定序文庫，並使用Illumina NovaSeq6000平臺（依諾米那公司（Illumina））進行定序。樣本被定序為具有2 x 76個鹼基對的長度。對於每個樣本，使用salmon版本0.8.2（Patro等人 2017；doi: 10.1038/nmeth.4197）將定序片段映射到由ENSEMBL數據庫提供的人參考基因組hg38中的注釋轉錄本。藉由使用tximport（Soneson等人 2015；doi: 10.12688/f1000research.7563.1）將轉錄本水平計數的計數相加來獲得每個基因的表現水平。使用DESeq2來標準化文庫大小和轉錄本長度差異，並測試用靶向WIZ的gRNA處理的樣本與用加擾gRNA對照處理的樣本之間的差異表現（Love等人 2014；doi: 10.1186/s13059-014-0550-8）。使用ggplot2（Wickham H (2016). ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis [ggplot2：用於數據分析的精美圖表]. Springer-Verlag New York [紐約施普林格出版社]. ISBN 978-3-319-24277-4；https://ggplot2.tidyverse.org）使數據視覺化。 HbF 細胞內染色

將十萬個細胞等分到U型底96孔板中，並根據製造商的建議（英傑公司（Invitrogen）），在黑暗中用稀釋的LIVE/DEAD可固定紫色活力染料染色20 min。將細胞用FACS染色緩衝液洗滌，隨後在黑暗中用抗CD71-BV711（BD生物科學公司）和抗CD235a-APC（BD生物科學公司）染色20 min。在用三倍體積的1x PBS洗滌兩輪後，在室溫在黑暗中，將細胞用1X BD Cytofix/Cytoperm（BD生物科學公司）固定並透化30分鐘。隨後，將細胞用三倍體積的1x Perm/wash緩衝液（BD生物科學公司）洗滌兩次。將抗HbF-FITC（賽默科技公司（ThermoScientific））在1x perm/wash緩衝液中稀釋（1 : 25），添加到透化細胞中並在室溫在黑暗中孵育30分鐘。接下來，將細胞用三倍體積的1x perm/wash緩衝液洗滌兩次，並使用LSR Fortessa（BD生物科學公司）藉由流動式細胞測量術進行分析。使用FlowJo軟體分析數據。結果 WIZ KO 在紅系分化時上調 HBG1/2 表現

使用兩個獨立的gRNA（WIZ_6和WIZ_18）對WIZ進行靶向KO顯示出胎兒血紅素基因（HBG1/2）上調，如圖1A所示。 WIZ 的缺失誘導胎兒血紅素在 mPB CD34 ⁺ 源性紅系細胞中表現

為了驗證WIZ是否為HbF表現的負調節物，採用了shRNA和CRISPR-Cas9介導的敲低和敲除功能遺傳學方法。將mPB CD34 ⁺細胞用shRNA或CRISPR-Cas9試劑處理並使其紅系分化7天，然後進行流動式細胞測量術分析。靶向敲低WIZ轉錄物導致78%-91%的HbF ⁺細胞，相比之下，陰性對照加擾的shRNA導致40%的HbF ⁺細胞。誤差條代表兩個生物學重複的標準誤差，每個生物學重複具有三個技術重複（圖1B）。CRISPR/Cas9介導的WIZ的靶向缺失導致62%-88%的HbF ⁺細胞，相比之下，隨機導向的crRNA導致39%的HbF ⁺細胞。誤差條代表一種生物樣本的標準誤差，該生物樣本具有四個技術重複（圖1C）。總而言之，結果表明WIZ的缺失在人原代紅系細胞中誘導了HbF。因此，鋅指轉錄因子寬間隔鋅指模體（WIZ）被確定為進行HbF誘導的新靶點。該等數據提供了遺傳證據，即證明WIZ係胎兒血紅素表現的調節劑，並且是治療鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血的新靶點。

已經如此描述了幾個實施方式的幾個方面，應理解，熟悉該項技術者將容易想到各種改變、修改和改進。此類改變、修改和改進旨在成為本揭露內容的一部分，並且旨在落入本揭露內容的精神和範圍內。因此，前述的說明書和附圖僅是舉例來說。

熟悉該項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗就確定本文具體描述的具體實施方式的許多等效物。此類等效物旨在被涵蓋於以下請求項的範圍內。

無

[ 圖 1A]描繪了來自WIZ KO細胞的差異表現基因與加擾gRNA對照相比之火山圖。每個點代表一個基因。HBG1/2基因與靶向WIZ KO的WIZ_6和WIZ_18 gRNA差異性地上調。

[ 圖 1B]描繪了橫條圖，其顯示了由於shRNA介導的WIZ在人動員的外周血CD34+源性紅系細胞中的缺失而導致的HbF+細胞之頻率。

[ 圖 1C]描繪了橫條圖，其顯示了由於CRISPR/Cas9介導的WIZ在人動員的外周血CD34+源性紅系細胞中的缺失而導致的HbF+細胞之頻率。

無


          <![CDATA[<110> 瑞士商諾華公司（NOVARTIS AG）]]>
          <![CDATA[<120> 吡唑并吡啶衍生物及其用途]]>
          <![CDATA[<130> PAT059039-US-PSP02]]>
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                肽"
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          Val Ser Gly Trp Arg Leu Phe Lys Lys Ile Ser 
          1               5                   10      
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                引物"
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          <![CDATA[<210> 3]]>
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          <![CDATA[<223> /注釋="人工序列的描述：合成]]>
                寡核苷酸"
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          agcccacaat gccacggaaa t                                                 21
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                寡核苷酸"
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          agcauagcaa guuaaaauaa ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg       60
          gugcuuu                                                                 67
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                寡核苷酸"
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          <![CDATA[<210> 13]]>
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                寡核苷酸"
          <![CDATA[<400> 14]]>
          agtgggtgcg gcacttacag                                                   20

Claims

一種具有式 (I’’) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中：
(I’’)
係單鍵或雙鍵； X選自X選自CH、CF和N； R ^x選自氫、C ₁-C ₆烷基、鹵代（例如F、Cl）、C ₁-C ₆烷氧基和C ₃-C ₈環烷基； R’選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)、-C(=O)-(R ⁶)、C ₃-C ₁₀環烷基以及包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至10員雜環基，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基各自獨立地被0-3次出現的R ^3a取代，並且其中該C ₃-C ₁₀環烷基和4員至10員雜環基各自獨立地被0-3次出現的R ^3b取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基，其中5員或6員雜環基被0-2次出現的側氧基基團取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至10員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，C ₆-C ₁₀芳基和-NR ^4bR ^4c，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ^4b選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^4c選自氫、C ₁-C ₆烷基和C ₃-C ₈環烷基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基，C ₃-C ₈環烷基，C ₆-C ₁₀芳基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至10員雜環基，以及-NR ^4bR ^4c，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代，並且該4員至10員雜環基被0-1次出現的C ₁-C ₆烷基取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。
一種具有式 (I’’) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^x選自氫、C ₁-C ₆烷基和鹵代（例如F、Cl）。
如請求項1和2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (I’)，其中：
(I’)
係單鍵或雙鍵； X選自CH、CF和N； R’選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。
如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (I)，其中：
(I) X選自CH、CF和N； R’選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH、CF和N； R’選自氫和C ₁-C ₃烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₃烷基；每個R ²獨立地選自未經取代的C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基和鹵代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個選自N和O的另外的雜原子的5員或6員雜環基；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自氯、氟、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2或3； m係0、1或2；並且 p係0或1。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R’選自氫和甲基； R ¹選自氫和甲基；每個R ²獨立地選自未經取代的C ₁-C ₆烷基和鹵代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成C ₁-C ₃伸烷基橋環； R ³選自氫、C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；或者 R ³與其所附接的氮原子以及R ²與其所附接的碳原子一起形成包含0-1個另外的O雜原子的5員或6員雜環基；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，以及苯基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和苯基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₆環烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自氯、氟、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基； n係0、1、2或3； m係0、1或2；並且 p係0或1。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R’係氫； R ¹係氫；每個R ²獨立地選自未經取代的C ₁-C ₆烷基和氟；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成C ₁-C ₃伸烷基橋環； R ³選自C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴和C ₁-C ₆鹵代烷基，其中該C ₁-C ₈烷基被0-2次出現的R ^3a取代，並且該C ₁-C ₆鹵代烷基被0-1次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N和O的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至6員雜芳基，以及苯基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至6員雜芳基和苯基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； n係0、1、2或3； m係1或2；並且 p係0或1。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R’係氫； R ¹係氫；每個R ²獨立地選自未經取代的C ₁-C ₆烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成C ₁-C ₃伸烷基橋環； R ³選自C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴和未經取代的C ₁-C ₆鹵代烷基，其中該C ₁-C ₈烷基被0-2次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N和O的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至6員雜芳基，以及苯基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至6員雜芳基和苯基被0-3次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； n係0、1或2； m係1或2；並且 p係1。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R’係氫； R ¹係氫；每個R ²獨立地選自未經取代的C ₁-C ₃烷基； R ³選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴和未經取代的C ₁-C ₆鹵代烷基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-2次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基、包含1個O雜原子的4員至6員雜環基、包含1-2個N雜原子的6員雜芳基、以及苯基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、6員雜芳基和苯基被0-2次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自氯、氟、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₆烷基、包含1個O雜原子的4員至6員雜環基、以及苯基，其中該C ₁-C ₆烷基被1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基和苯基； n係0、1或2； m係1或2；並且 p係1。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ³選自C ₁-C ₆烷基和-CH ₂-R ^3a。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ia)：
(Ia)。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ib)：
(Ib)。
如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ic)，其中：
(Ic) X選自CH、CF和N； R ^2b選自氫、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基和鹵代，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2c選自氫和C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者R ^2b和R ^2c與它們所附接的碳原子一起形成側氧基基團； R ^2d和R ^2e各自獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2f係氫；或者R ^2b和R ^2e或者R ^2b和R ^2f與它們所附接的碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³係根據前述請求項中任一項所定義的；並且 m係1或2。
如請求項13所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R ^2b選自氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵代烷基和鹵代，其中該C ₁-C ₃烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2c選自氫和C ₁-C ₃烷基，其中該C ₁-C ₃烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者R ^2b和R ^2c與它們所附接的碳原子一起形成側氧基基團； R ^2d和R ^2e各自獨立地選自氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₃烷基被0-1次出現的R ^2a取代； R ^2f係氫；或者R ^2b和R ^2e或者R ^2b和R ^2f與它們所附接的碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； R ³選自C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基、-C(=O)-O-(R ⁵)和-C(=O)-(R ⁶)，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁵選自C ₁-C ₆烷基和C ₆-C ₁₀芳基； R ⁶選自C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基和C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^6a取代，並且該C ₃-C ₈環烷基被0-1次出現的R ^6b取代； R ^6a選自C ₆-C ₁₀芳基和C ₃-C ₈環烷基； R ^6b選自鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基；並且 m係1。
如請求項13或14所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R ^2b、R ^2c、R ^2d和R ^2e各自獨立地選自氫和未經取代的C ₁-C ₃烷基； R ^2f係氫；或者R ^2b和R ^2e或者R ^2b和R ^2f與它們所附接的碳原子一起形成C ₁-C ₃伸烷基橋環； R ³選自C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴、C ₁-C ₆鹵代烷基，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，C ₆-C ₁₀芳基，C ₁-C ₆烷氧基，羥基和-C(=O)-NR ⁷R ⁸，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和C ₆-C ₁₀芳基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基、-CN、-SO ₂NR ⁷R ⁸、-SO ₂R ⁴和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基； R ⁷選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ⁸選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者 R ⁷和R ⁸與它們所附接的氮原子一起形成包含0-1個選自N、O和S的另外的雜原子的5員或6員雜環基；並且 m係1。
如請求項13至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 X選自CH和N； R ^2b、R ^2c、R ^2d和R ^2e各自獨立地選自氫和未經取代的C ₁-C ₃烷基； R ^2f係氫； R ³選自C ₁-C ₈烷基、C ₂-C ₆烯基、-SO ₂R ⁴和C ₁-C ₆鹵代烷基，其中該C ₁-C ₈烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基獨立地被0-3次出現的R ^3a取代；每個R ^3a獨立地選自C ₃-C ₁₀環烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5員至10員雜芳基，以及苯基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基、4員至6員雜環基、5員至10員雜芳基和苯基被0-4次出現的R ^3b取代；每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基、C ₁-C ₆烷基和羥基； R ⁴選自C ₃-C ₈環烷基，C ₁-C ₆烷基，包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4員至6員雜環基，以及C ₆-C ₁₀芳基，其中該C ₁-C ₆烷基被1次出現的R ^4a取代； R ^4a選自C ₃-C ₈環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和C ₁-C ₆烷氧基；並且 m係1。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Id)，
(Id) 其中， X選自N和CH； R ^2b、R ^2c和R ^2e係根據請求項11至14中任一項所定義的，例如，R ^2b係C ₁-C ₃烷基，並且R ^2c和R ^2e均是氫；並且 R ³係根據前述請求項中任一項所定義的。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物具有式 (Ie)，
(Ie) 其中， X選自N和CH； R ^2b、R ^2c和R ^2e係根據請求項11至14中任一項所定義的，例如，R ^2b係C ₁-C ₃烷基，並且R ^2c和R ^2e均是氫；並且 R ³係根據前述請求項中任一項所定義的。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中X係CH。
如請求項1至12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ²係未經取代的C ₁-C ₆烷基，例如C ₁-C ₄烷基，並且n係1。
如請求項1至16、19和20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中m係1。
如請求項1至11、13至17以及19至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ³係C ₁-C ₆烷基，其中該C ₁-C ₆烷基被0至1次出現的R ^3a取代。
如請求項1至11、13至17以及19至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ³選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-丙烷基、丁基、異丁基、2-丁烷基、3-甲基-2-丁烷基、異戊基、3-戊烷基、新戊基、2,4-二甲基戊烷基和-CH ₂-(CH ₂) _0-1-R ^3a。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^3a係C ₃-C ₁₀環烷基，其中該C ₃-C ₁₀環烷基被0-4次出現的R ^3b取代，其中每個R ^3b獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、氯、氟、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷基。
如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^3a係被0-2次出現的氟取代的C ₃-C ₇環烷基。
如請求項1至24中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^3a選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、
、
、
、
、
、
、
和
。
如請求項13至26中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^2b和R ^2e各自獨立地選自氫和未經取代的C ₁-C ₃烷基；並且R ^2c係氫。
如請求項13至27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^2b和R ^2e各自獨立地選自氫和甲基；並且R ^2c係氫。
如請求項13至28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中 R ^2b係未經取代的C ₁-C ₃烷基（例如甲基）； R ^2c係氫；並且 R ^2e選自氫和未經取代的C ₁-C ₃烷基。
如請求項13至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，其中R ^2b係甲基並且R ^2c、R ^2d、R ^2e和R ^2f皆為氫。
如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中
係雙鍵。
如前述請求項中任一項所述之化合物，其中
係單鍵。

如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，該化合物選自：

1-(5-((1-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(5-氟-2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環己基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

甲基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環戊基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

苯基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

1-(5-((1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1R,5S)-8-異丁基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環戊基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((4,4-二氟環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((3S,5S)-4-異丁基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-乙基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-環己基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(環己基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-氟-1-異丁基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((環己基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((環丙基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(2-甲基苄基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(環戊基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1R,5S)-8-(吡啶-3-基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(4-氟苄基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(環己基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環丁基甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((S)-4-(((1r,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-乙基-4-異丁基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((S)-4-(((1s,4R)-4-甲氧基環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(3-甲基苄基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環庚基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4S)-1-(環己基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環己基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-甲基丁基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(3-氟苄基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-環己基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((4-異丁基-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環己烷羰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環戊基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(吡啶-3-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(庚烷-4-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-環丁基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((3,3-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-異戊基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-環戊基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環丁基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-((4,4-二氟環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

三級丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

1-(5-((1-(異丙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

異丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

1-(5-((4-(環庚基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1R,5S)-8-(環己基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1R,4R)-5-(環己基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-異丁基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(2,2,3,3-四氟丙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(環丁基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

環己基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

1-(5-((1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-異丁基-3,3-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-苯基丙醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環丁基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(噻唑-4-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-異戊基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(1-(吡啶-3-基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環丁基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(吡啶-4-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(((1r,4r)-4-乙氧基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1R,4R)-5-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(環戊基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(二級丁基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-苯甲醯基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S)-2-甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(2-環己基乙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-羰基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-環己基丙醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-異丁基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1R,5S)-8-(吡啶-3-基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(戊烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-新戊基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1S,4S)-5-(異丙基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(異丁基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1R,5S)-8-(3-氟苄基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((3S,5R)-3,5-二甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((3-(二氟甲基)-4-異丁基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(2-環己基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((1-氟環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(環己基甲基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(1-(吡啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1S,4S)-5-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(苄基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1S,4S)-5-(環己基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(環丁基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-異丁基-3-異丙基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-(二氟甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1R,4R)-5-(異丙基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-異丁基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-異丙基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(環己基甲基)-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((3-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環庚基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-環丁基丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((3S)-4-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-丙基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(環庚基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-苯乙基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((3S)-3-甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((3S,5R)-4-異丁基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(1-(1-異丁基哌啶-4-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(苯基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2R,4R)-2-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2,4-二甲基戊烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2R,4S)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4S)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((1R,5S)-8-(環己基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-異丙基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(環己基甲基)-3,3-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4S)-2-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2R,4S)-2-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2R,4R)-1-(環己基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((4-(環己基甲基)-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2R,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((S)-4-(((1r,4S)-4-羥基環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-氟-2-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2R,4S)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4S)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-甲基丁烷-2-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(戊烷-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(3-甲基丁烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-((4,4-二甲基環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((2-甲氧基乙基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2R,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((3S,5S)-4-(環己基甲基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(2-(4,4-二氟環己基)丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環己基甲基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二甲基環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-苄基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環己基甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(((1r,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-甲基烯丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-異丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(環己基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-異丁基氮雜環丁烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環己基甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環己基甲基)吡咯啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((4-異丁基-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環丁基甲基)吡咯啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(3-氟苄基)吡咯啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-異丁基吡咯啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-環己基-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(((3R,4S)-3,4-二氟環戊基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-異丙基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡𠯤-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-異丁基-2,2-二甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(((1r,4r)-4-羥基環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2,3-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(異丙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((4-(環己基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(((1s,3R)-3-甲氧基環丁基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((S)-4-(((1s,3R)-3-甲氧基環丁基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-((1-(三氟甲基)環丙基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(((1s,3s)-3-甲氧基環丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(((1r,3S)-3-甲氧基環丁基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-異丁基-2-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((S)-4-(((1r,3S)-3-甲氧基環丁基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(((3R,4S)-3,4-二氟環戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((3S)-4-(((3R,4S)-3,4-二氟環戊基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((9aR)-八氫-2H-喹𠯤-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(((R)-3,3-二氟環戊基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(((S)-3,3-二氟環戊基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((S)-4-(((R)-3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((S)-4-(((S)-3,3-二氟環戊基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(((1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((S)-4-(((1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(氮雜環庚烷-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

三級丁基 4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)氮雜環庚烷-1-甲酸酯

1-(5-((1-甲基氮雜環庚烷-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(環己基甲基)氮雜環庚烷-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟乙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-環丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-環丁基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(乙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-異丁醯基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(環丁烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N,N,2-三甲基哌啶-1-磺醯胺

(2S,4R)-N-環戊基-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-磺醯胺

(2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N,N,2-三甲基哌啶-1-甲醯胺

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(2S,4R)-N-環戊基-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲醯胺

1-(5-((1-(吡咯啶-1-基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

N-環戊基-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-磺醯胺

(2S,4R)-4-((3-(2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-N-乙基-N,2-二甲基哌啶-1-甲醯胺

1-(5-((1-(((1r,3R,4S)-3,4-二氟環戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-2-甲基-1-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4S)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-氟-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4S)-4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-4-氟-2-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((1-異丁基-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(R)-1-(5-((4-側氧基六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-8(1H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((1,1-二氧化六氫-5H-異噻唑并[2,3-a]吡𠯤-5-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環丙基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-甲基-4-((1-甲基環丁基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((S)-3-甲基-4-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((3S)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-2-基甲基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-((6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(2,2-二氟乙基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-環丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-環己基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(4,4-二氟環己基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-甲基-4-(螺[3.3]庚烷-2-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((3-甲基-4-(2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-((4-環己基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(乙基磺醯基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環丙烷羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環己烷羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環戊烷羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環丁烷羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(1-(4-異丁基哌𠯤-1-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙基甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

5-氟-1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

5-氯-1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

5-環丙基-1-(5-(((2S,4R)-1-異丁基-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(環丙烷羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

1-(5-(((2S,4R)-1-(乙基磺醯基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-5-氟-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-5-環丙基-1-(5-((4-異丁基-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-(環丙基甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

(S)-1-(5-((4-((4,4-二氟環己基)甲基)-3-甲基哌𠯤-1-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

。

如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係酸加成鹽。
一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用作藥物。
一種治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種治療或預防有需要的受試者的受WIZ蛋白水平降低影響的障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種治療受WIZ蛋白水平調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種抑制有需要的受試者的WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種降解有需要的受試者的WIZ蛋白之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種抑制、降低、或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種誘導或促進有需要的受試者的胎兒血紅素之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種重新激活有需要的受試者的胎兒血紅素產生或表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種增加有需要的受試者的胎兒血紅素表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種治療有需要的受試者的血色素病變例如β-血色素病變之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種治療有需要的受試者的鐮形血球貧血症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種治療有需要的受試者的β-地中海型貧血之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
一種用於降低受試者的WIZ蛋白水平之方法，該方法包括以下步驟：向有需要的受試者投與治療有效量的如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防有需要的受試者的疾病或障礙中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療選自鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血的疾病或障礙中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防有需要的受試者的受WIZ蛋白水平抑制影響的障礙中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防有需要的受試者的受WIZ蛋白水平降低影響的障礙中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療或預防受WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在抑制、降低、或消除有需要的受試者的WIZ蛋白活性或WIZ蛋白表現中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在誘導或促進有需要的受試者的胎兒血紅素中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在重新激活有需要的受試者的胎兒血紅素產生或表現中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在增加有需要的受試者的胎兒血紅素表現中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療有需要的受試者的血色素病變中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療有需要的受試者的鐮形血球貧血症中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療有需要的受試者的β-地中海型貧血中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受胎兒血紅素表現增加影響的疾病或障礙中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受WIZ蛋白活性或WIZ蛋白表現抑制、降低、或消除影響的疾病或障礙中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受胎兒血紅素誘導或促進影響的疾病或障礙中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在治療受重新激活胎兒血紅素產生或表現影響的疾病或障礙中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在抑制有需要的受試者的WIZ蛋白表現中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，用於在降解有需要的受試者的WIZ蛋白中使用。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療疾病或障礙的藥物中之用途，該疾病或障礙受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受誘導或促進胎兒血紅素影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受重新激活胎兒血紅素產生或表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在製造用於治療受增加胎兒血紅素表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項68至71中任一項所述之化合物之用途，其中該疾病或障礙選自鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在治療疾病或障礙中之用途，該疾病或障礙受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響。
如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物在治療疾病或障礙中之用途，該疾病或障礙受誘導胎兒血紅素、重新激活胎兒血紅素產生或表現、或增加胎兒血紅素表現影響。
如請求項73或74所述之用途，其中該疾病或障礙選自鐮形血球貧血症和β-地中海型貧血。
一種藥物組合，該藥物組合包含如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物、或互變異構物，以及一種或多種另外的治療劑。
一種具有式 (X-1) 的化合物或其鹽，
(X-1) 其中：
係單鍵或雙鍵； X選自CH、CF和N； Z選自氫和2,4-二甲氧基苄基（DMB）； R ^x選自氫、C ₁-C ₆烷基、鹵代（例如F、Cl）、C ₁-C ₆烷氧基和C ₃-C ₈環烷基； R ^N選自氫和氮保護基團PG（例如三級丁基氧基羰基（Boc））； R’選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ¹選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ²獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、鹵代和側氧基，其中該C ₁-C ₆烷基被0-1次出現的R ^2a取代；或者不相鄰碳原子上的2個R ²與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2a選自C ₁-C ₆烷氧基和羥基； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 p係0或1。