TW202306570A

TW202306570A - 3-(5-氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途

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Publication number: TW202306570A
Application number: TW111120484A
Authority: TW
Inventors: 西蒙波納茲; 阿提恩瑟尼堅科; 珍妮弗斯特羅卡科步; 珍妮塔杜赫斯特; 約翰萊恩克立根; 葛瑞歐伯恩; 武濟成; 尼爾瑪瑞法蘭斯湯姆森; 悦凡丁
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2021-06-03
Filing date: 2022-06-01
Publication date: 2023-02-16
Also published as: AR126052A1; CR20230614A; EP4347580A1; DOP2023000261A; AU2022284366A1; PE20240657A1; CO2024000013A2; CN117062811A; US20230019617A1; CA3215410A1; KR20240013812A; BR112023024905A2; WO2022254362A1; IL308094A; ECSP24000004A

Abstract

本揭露關於式 (I) 之化合物和藥物組合物以及它們在降低寬間隔鋅指模體（WIZ）表現水平或誘導胎兒血紅素（HbF）表現以及在治療遺傳性血液病（例如血紅素病，例如β-血紅素病）諸如鐮狀細胞病和β-地中海貧血中之用途。

Description

3-(5-氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途

本揭露關於3-(5-氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物和藥物組成物以及它們在降低寬間隔鋅指模體（WIZ）蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）蛋白表現水平以及在治療遺傳性血液病（血紅素病，例如β-血紅素病）諸如鐮狀細胞病和β-地中海貧血中之用途。

鐮狀細胞病（SCD）係一組嚴重的遺傳性血液病，會導致紅血球扭曲成鐮刀狀。該等細胞可引起血流堵塞，從而導致劇烈疼痛、器官損傷和過早死亡。β地中海貧血係一組遺傳性血液病，由β球蛋白合成減少或缺乏引起，從而導致貧血。

已知胎兒血紅素（HbF）誘導可改善SCD和β-地中海貧血患者的症狀，並在臨床上得到了遺傳學（球蛋白控制基因座和BCL11A中的單核苷酸多態性）和藥理學（羥基脲）驗證（Vinjamur, D. S.等人 (2018), The British Journal of Haematology[英國血液病學雜誌], 180(5), 630-643）。羥基脲係針對SCD的當前護理標準，並且被認為經由誘導HbF提供益處，但具有遺傳毒性，引起劑量限制性嗜中性球減少症，並且響應率低於40%。臨床和臨床前靶向的其他機制包括抑制HDAC1/2（Shearstone等人, 2016, PLoS One [ 公共科學圖書館 ], 11(4), e0153767）、LSD1（Rivers等人, 2018, Experimental Hematology [ 實驗血液學 ], 67, 60-64）、DNMT1、PDE9a（McArthur等人, 2019, Haematologica [ 血液學 ]. doi: 10.3324/haematol.2018.213462）、HRI激酶（Grevet等人, 2018, Science [ 科學 ], 361(6399), 285-290）和G9a/GLP（Krivega等人, 2015, Blood [ 血液 ], 126(5), 665-672；Renneville等人, 2015, Blood[血液], 126(16), 1930-1939）。另外，免疫調節劑泊馬度胺和來那度胺在人原代類紅血球中離體（Moutouh-de Parseval, L. A.等人 (2008), The Journal of Clinical Investigation[臨床調查雜誌], 118(1), 248-258）和體內（Meiler, S. E.等人 (2011), Blood [血液], 118(4), 1109-1112）誘導HbF。WIZ被廣泛表現，並在將G9a/GLP組蛋白甲基轉移酶靶向基因組基因座以調節染色質結構和轉錄中發揮作用（Bian, Chen等人 (2015), eLife[e生命] 2015;4:e05606）。

本揭露關於有效降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現的3-(5-氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物、其藥學上可接受的鹽、其組成物以及它們在用於以上詳述的病症和目的的治療中之用途。

在第一方面，本揭露提供了一種式 (I') 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：

(I') 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₁₀烷基、-SO ₂R ⁶、-C(=O)-R ^2a和-C(=O)NR ^2bR ^2c；其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代； R ^2a選自C ₁-C ₆烷基和包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基； R ^2b和R ^2c各自獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ⁶選自C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₆烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基、和C ₆-C ₁₀芳基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2；條件係式 (I') 不包括3-(1-側氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

在第二方面，本揭露提供了一種式 (I'') 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：

(I'') 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₁₀烷基、-SO ₂R ⁶、-C(=O)-R ^2a和-C(=O)NR ^2bR ^2c；其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代； R ^2a選自C ₁-C ₆烷基和包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基； R ^2b和R ^2c各自獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ⁶選自C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₆烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基、和C ₆-C ₁₀芳基； n係0、1、2、3或4；並且 m係1或2。

在第三方面，本揭露提供了一種式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：

(I) 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基，其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2；條件係化合物 (I) 不包括3-(1-側氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

在第四方面，本揭露提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以及藥學上可接受的載劑或賦形劑。

在第五方面，本揭露提供了一種治療或預防有需要的受試者之疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在第六方面，本揭露提供了一種降解有需要的受試者之WIZ蛋白之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在第七方面，本揭露提供了一種抑制有需要的受試者之WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在第八方面，本揭露提供了一種抑制、降低或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向受試者投與式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在第九方面，本揭露提供了一種誘導或促進有需要的受試者之胎兒血紅素之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在第十方面，本揭露提供了一種重新激活有需要的受試者之胎兒血紅素產生或表現之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種增加有需要的受試者之胎兒血紅素表現之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種治療有需要的受試者之血紅素病（例如β-血紅素病）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種治療有需要的受試者之鐮狀細胞病之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種治療有需要的受試者之β-地中海貧血之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種治療受WIZ蛋白水平調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種治療或預防有需要的受試者之受WIZ蛋白水平降低影響的障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種降低受試者的WIZ蛋白水平之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用作藥物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療疾病或障礙。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療選自鐮狀細胞病和β-地中海貧血的疾病或障礙。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療或預防有需要的受試者之疾病或障礙。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療或預防受WIZ蛋白水平降低影響的疾病或障礙。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於抑制有需要的受試者之WIZ蛋白表現。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於降解有需要的受試者之WIZ蛋白。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於抑制、降低或消除有需要的受試者之WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於誘導或促進有需要的受試者之胎兒血紅素。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於重新激活有需要的受試者之胎兒血紅素產生或表現。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於增加有需要的受試者之胎兒血紅素產生或表現。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療或預防受WIZ蛋白表現抑制影響的疾病或障礙。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療或預防受WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療血紅素病。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療鐮狀細胞病。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療β-地中海貧血。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療受胎兒血紅素表現增加影響的疾病或障礙。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療受WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現抑制、降低或消除影響的疾病或障礙。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療受胎兒血紅素誘導或促進影響的疾病或障礙。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以用於治療受胎兒血紅素產生或表現重新激活影響的疾病或障礙。

在另一方面，本揭露提供了式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

在另一方面，本揭露提供了式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受誘導或促進胎兒血紅素影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

在另一方面，本揭露提供了(I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受重新激活胎兒血紅素產生或表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

在另一方面，本揭露提供了式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受增加胎兒血紅素表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

在另一方面，本揭露提供了(I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

在另一方面，本揭露提供了(I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受誘導胎兒血紅素影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

在另一方面，本揭露提供了式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在治療受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙中之用途。

在另一方面，本揭露提供了(I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在治療受誘導胎兒血紅素、重新激活胎兒血紅素產生或表現或者增加胎兒血紅素表現影響的疾病或障礙中之用途。

在另一方面，本揭露提供了一種藥物組合，該藥物組合包含(I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以及一或多種附加治療劑。

本文以及在申請專利範圍中描述了本揭露之各個方面。

除非另外定義，否則本文所用的所有技術術語和科學術語均具有與本揭露所屬領域的普通技術者通常所理解的相同的含義。在本說明書和申請專利範圍中，單數形式還包括複數，除非上下文另外明確地指示。雖然類似或等同於本文所述之那些的方法和材料可以用於本揭露之實踐或測試，但以下描述了合適的方法和材料。本文所提到的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻均藉由援引以其全文併入，用於所有目的。本文引用的參考文獻不被視為要求保護的揭露內容的先前技術。在衝突的情況下，則以包括定義在內的本說明書為準。此外，該等材料、方法和實例僅僅是說明性的，而並不旨在進行限制。

根據以下的實施方式和申請專利範圍，本文所揭露的化合物、組成物和方法的其他特徵和優點將顯而易見。

本文揭露的化合物有效降低WIZ蛋白表現水平、或誘導胎兒血紅素（HbF）表現。不希望受任何理論的束縛，據信所揭露的化合物可以藉由誘導胎兒血紅素HbF表現來治療血液病，例如遺傳性血液病，例如鐮狀細胞病和β-地中海貧血。定義

除非另有說明，否則術語「本揭露之化合物」係指式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物、例示化合物、其鹽特別是其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥以及所有立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘取代）以及固有形成的部分。

在下文定義的基團或部分中，通常在基團之前指出碳原子數目，例如C ₁-C ₁₀烷基意指具有1至10個碳原子的烷基基團。一般而言，對於包含兩種或更多種亞基團的基團，最後提及的基團為基團連接點，例如「烷基芳基」意指式烷基-芳基-的單價基團，而「芳基烷基」意指式芳基-烷基-的單價基團。

此外，使用表示單價基團的術語而其中二價基團係合適的，則應理解為表示相應的二價基團，反之亦然。除非另有說明，否則假定術語對照的常規定義和常規的穩定原子的原子價，並在全部式和基團中體現。冠詞「一個/種」係指一個/種或多於一個/種（例如，至少一個/種）該冠詞的語法賓語。藉由舉例，「一個要素」意指一個要素或多於一個要素。

除非另有指示，否則術語「和/或」意指「和」或者「或」。

術語「取代的」意指特定的基團或部分帶有一或多個合適的取代基，其中取代基可以在一或多個位置處與特定的基團或部分連接。例如，被環烷基取代的芳基可以指示環烷基藉由鍵與芳基的一個原子連接或藉由與芳基稠合且共用兩個或更多個共同原子。

如本文所用，術語「C ₁-C ₁₀烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團不含不飽和度、具有從一至十個碳原子並且藉由單鍵附接到分子的其餘部分。術語「C ₁-C ₃烷基」、「C ₁-C ₄烷基」、「C ₁-C ₆烷基」和「C ₁-C ₈烷基」應相應地進行解釋。C ₁-C ₁₀烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（異丙基）、正丁基、1-甲基丙基（二級丁基）、2-甲基丙基（異丁基）、1,1-二甲基乙基（三級丁基）、正戊基、正己基、正庚基、4-庚基、正辛基、2-異丙基-3-甲基丁基、正壬基和正癸基。

如本文所用，術語「C ₁-C ₆烷氧基」係指式-OR _a的基團，其中R _a係如上一般定義的C ₁-C ₆烷基基團。C ₁-C ₆烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、戊氧基和己氧基。

「烯基」意指含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈不飽和的烴。「烯基」基團在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基基團的雙鍵可為未軛合的或與另一個不飽和基團軛合的。烯基基團之實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯、戊烯基和己烯基。烯基基團可為未取代的或取代的，並且可為直鏈或支鏈的。術語「C ₂-C ₆烯基」應相應地進行解釋。

C ₂-C ₆烯基之實例包括但不限於乙烯基、丙烯基（例如，丙-1-烯基、丙-2-烯基）、丁二烯基（例如，丁-1,3-二烯基）、丁烯基（例如，丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基）、戊烯基（例如，戊-1-烯-1-基、戊-2-烯-2-基）、己烯基（例如，己-1-烯-2-基、己-2-烯-1-基）、1-乙基丙-2-烯基、1,1-(二甲基)丙-2-烯基、1-乙基丁-3-烯基和1,1-(二甲基)丁-2-烯基。

「炔基」意指含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈不飽和的烴。「炔基」基團在鏈中含有至少一個三鍵。術語「C _2-C ₆炔基」應相應地進行解釋。炔基基團之實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基和己炔基。炔基基團可為未取代的或取代的。「C ₂-C ₆炔基」之實例包括但不限於乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基和丁-2-炔基。

如本文所用，術語「C ₁-C ₆鹵代烷基」係指被如本文所定義的一或多個鹵代基團取代的如以上所定義的C ₁-C ₆烷基基團。C ₁-C ₆鹵代烷基之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟丙基、3,3-二氟丙基和1-氟甲基-2-氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。

如本文所用，術語「C ₁-C ₆鹵代烷氧基」意指被一或多個鹵代基團取代的如本文所定義的C ₁-C ₆烷氧基基團。C ₁-C ₆鹵代烷氧基之實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基和3-二溴丙氧基。較佳的是，C ₁-C ₆鹵代烷氧基的一或多個鹵代基團係氟。例如，C ₁-C ₆鹵代烷氧基可選自三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基和五氟乙氧基。

術語「鹵代」意指氟、氯、溴或碘。

如本文所用，術語「環烷基」意指含有3-18個碳原子的單環或多環飽和或部分不飽和碳環，其中在環碳之間沒有共用的非定域π電子（芳香性）。術語「C ₃-C ₁₁環烷基」、「C ₃-C ₈環烷基」和「C ₃-C ₆環烷基」應相應地進行解釋。術語多環涵蓋橋接（例如降莰烷（norbomane））、稠合（例如十氫化萘）和螺環環烷基。較佳的是，環烷基例如「C ₃-C ₁₁環烷基」和「C ₃-C ₈環烷基」分別是3至11個和3至8個碳原子的單環或螺環烴基團。

環烷基之實例包括但不限於環丙烯基、環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、螺[4.4]壬基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.2]辛烯基、雙環[1.1.1]戊基以及它們的衍生物。

C ₃-C ₁₁環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、螺[4.4]壬基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基和雙環[1.1.1]戊基。

C ₃-C ₈環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺[3.3]庚基和環辛基。

C ₃-C ₆環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。

「雜環基」意指含有碳和至少一個選自氧、氮和硫（O、N和S）的雜原子的飽和的或部分飽和的單環或多環的環，並且其中在環碳或雜原子之間沒有共用的非定域π電子（芳香性）。術語「4至11員雜環基」和「4至6員雜環基」應相應地進行解釋。雜環基環結構可以被一或多個取代基取代。取代基本身可為視需要取代的。雜環基可以經由碳原子或雜原子鍵合。術語多環涵蓋橋接、稠合和螺環雜環基。

雜環基環之實例包括但不限於氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、㗁唑啉基、異㗁唑啉基、㗁唑啶基、噻唑烷基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二㗁啉基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫代𠰌啉基S-氧化物、硫代𠰌啉基S-二氧化物、哌𠯤基、氮呯基、㗁呯基、二氮呯基、托品烷基、㗁唑啶酮基、1,4-二㗁𠮿基、二氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、咪唑烷基、二氫異㗁唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、氧氮呯基、二硫戊環基、同托品烷基（homotropanyl）、二氫哌喃基（例如3,6-二氫-2H-哌喃基）、2-氧雜螺[3.3]庚基（例如2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基）、7-氧雜螺[3.5]壬基（例如7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基）、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、7-氮雜螺[3.5]壬基等。

4至11員雜環基之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌𠯤基、二氫異㗁唑啉基、四氫哌喃基、𠰌啉基、二氫哌喃基（例如3,6-二氫-2H-哌喃基）、2-氧雜螺[3.3]庚基（例如2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基）、7-氧雜螺[3.5]壬基（例如7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基）、1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[3.3]庚基（例如2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基）、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基和7-氮雜螺[3.5]壬基。

4至6員雜環基之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌𠯤基、二氫異㗁唑啉基、四氫哌喃基、𠰌啉基、二氫哌喃基（例如3,6-二氫-2H-哌喃基）。

如本文所用，術語「芳基」如本文所用意指單環、雙環或多環碳環芳族環。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基（例如萘-1-基、萘-2-基）、蒽基（例如蒽-1-基、蒽-9-基）、菲基（例如菲-1-基、菲-9-基）等。芳基還旨在包括被碳環芳族環取代的單環、雙環或多環碳環芳族環。芳基之實例包括但不限於聯苯（例如聯苯-2-基、聯苯-3-基、聯苯-4-基）、苯基萘基（例如1-苯基萘-2-基、2-苯基萘-1-基）等。芳基還旨在包括具有至少一個不飽和部分（例如苯并部分）的部分飽和雙環或多環碳環。實例包括但不限於二氫茚基（例如二氫茚-1-基、二氫茚-5-基）、茚基（例如茚-1-基、茚-5-基）、1,2,3,4-四氫萘基（例如1,2,3,4-四氫萘-1-基、1,2,3,4-四氫萘-2-基、1,2,3,4-四氫萘-6-基）、1,2-二氫萘基（例如1,2-二氫萘-1-基、1,2-二氫萘-4-基、1,2-二氫萘-6-基）、茀基（例如茀-1-基、茀-4-基、茀-9-基）等。芳基還旨在包括含有一個或兩個橋的部分飽和雙環或多環碳環芳族環。實例包括但不限於苯并降莰基（例如苯并降莰-3-基、苯并降莰-6-基）、1,4-橋伸乙基-1,2,3,4-四氫萘基（例如1,4-橋伸乙基-1,2,3,4-四氫萘-2-基、1,4-橋伸乙基-1,2,3,4-四氫萘-10-基）等。術語「C ₆-C ₁₀芳基」應相應地進行解釋。

C ₆-C ₁₀芳基之實例包括但不限於苯基和萘基。在一個實施方式中，C ₆-C ₁₀芳基係苯基。

如本文所用，術語「雜芳基」如本文所用旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一或多個雜原子的單環雜環芳族環。實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異㗁唑基、三唑基（例如1,2,4-三唑基）、㗁二唑基（例如1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基）、噻二唑基（例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基）、四唑基、哌喃基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、1,2,3-三𠯤基、1,2,4-三𠯤基、1,3,5-三𠯤基、噻二𠯤基、氮呯基、氮雜辛因基（azecinyl）等。

雜芳基還旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一或多個雜原子的雙環雜環芳族環。實例包括但不限於吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并哌喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁𠯤基、苯并三唑基、㖠啶基、酞𠯤基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、㖕啉基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、㗁唑并吡啶基、異㗁唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三𠯤基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基等。

雜芳基還旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一或多個雜原子的多環雜環芳族環。實例包括但不限於咔唑基、啡㗁𠯤基、吩𠯤基、吖啶基、吩噻𠯤基、咔啉基、啡啉基等。

雜芳基還旨在包括含有選自氧、氮和硫（O、N和S）的一或多個雜原子的部分飽和單環、雙環或多環雜環基。實例包括但不限於咪唑啉基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并哌喃基、二氫吡啶并㗁𠯤基、二氫苯并戴奧辛基（例如2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛基）、苯并間二氧雜環戊烯基（例如苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯）、二氫苯并㗁𠯤基（例如3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤）、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫咪唑并[4,5-c]吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹㗁啉基等。

雜芳基環結構可以被一或多個取代基取代。取代基本身可為視需要取代的。雜芳基環可以經由碳原子或雜原子鍵合。

術語「5-10員雜芳基」應相應地進行解釋。

5-10員雜芳基之實例包括但不限於吲哚基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并㗁唑酮基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、苯并三唑基、嗒𠯤基、吡唑并三𠯤基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、三唑基（例如 1,2,4-三唑基）、吡唑基、噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡咯基、㗁二唑基（例如 1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基）、咪唑基、吡咯并吡啶基、四氫吲唑基、喹㗁啉基、噻二唑基（例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基）、吡𠯤基、㗁唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并㗁唑基、二氫吲哚基、異㗁唑并吡啶基、二氫吡啶并㗁𠯤基、四唑基、二氫苯并戴奧辛基（例如2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛基）、苯并間二氧雜環戊烯基（例如苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯）和二氫苯并㗁𠯤基（例如3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤）。

「氰基」或「-CN」意指具有藉由三鍵連接到氮原子和碳原子的取代基，例如-C≡N。

如本文所用，術語「C ₁-C ₃伸烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈二價基團，該基團不含不飽和度，具有一個至三個碳原子。術語「C ₁-C ₂伸烷基」應相應地進行解釋。

如本文所用，術語「視需要取代的」包括未經取代的或經取代的。

如本文所用，「

」表示該特定基團與基礎分子的附接點。

如本文所用，式 (X) 或 (Y) 之化合物或通用方案1至4中任一項中的任何中間體及其子式中的術語氮保護基團（簡寫為PG）係指應保護有關的官能基（例如胺基基團）免於發生不希望的二次反應（諸如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑分解和類似反應）的基團。可以在去保護條件下將其去除。取決於所使用的保護基團，技術者藉由參考已知方法將知道如何去除保護基團以獲得游離胺NH ₂基團。該等方法包括參考有機化學教科書和文獻方法，例如J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry [有機化學中的保護基團]」, Plenum Press [Plenum出版社], 倫敦和紐約 1973；T. W. Greene和P. G. M. Wuts, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [格林有機合成中的保護基團]」, 第四版, Wiley [威利出版社], 紐約 2007；在「The Peptides [肽]」；第3卷 (編輯：E. Gross和J. Meienhofer), Academic Press [學術出版社], 倫敦和紐約 1981；P. J. Kocienski, 「Protecting Groups [保護基團]」, 第三版, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特和紐約 2005；以及在「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry) [有機化學方法], Houben Weyl, 第4版, 第15卷/I, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特 1974。

較佳的氮保護基團通常包括：C ₁-C ₆烷基（例如三級丁基），較佳的是C ₁-C ₄烷基，更較佳的是C ₁-C ₂烷基，最較佳的是C ₁烷基，其被以下項單取代、二取代或三取代：三烷基矽基-C ₁-C ₇烷氧基（例如三甲基矽基乙氧基）、芳基（較佳的是苯基）或雜環基團（例如苄基、枯基、二苯甲基、吡咯啶基、三苯甲基、吡咯啶基甲基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯），其中芳基環或雜環基團未經取代或被一或多個（例如兩個或三個）例如選自由以下組成之群組的殘基取代：C ₁-C ₇烷基、羥基、C ₁-C ₇烷氧基（例如對甲氧基苄基（PMB））、C ₂-C ₈-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基、和CF ₃、芳基-C ₁-C ₂-烷氧基羰基（較佳的是苯基-C ₁-C ₂-烷氧基羰基（例如苄氧基羰基（Cbz）、苄氧基甲基（BOM）、新戊醯氧基甲基（POM））、C ₁-C ₁₀-烯氧基羰基、C ₁-C ₆烷基羰基（例如乙醯基或三甲基乙醯基）、C ₆-C ₁₀-芳基羰基；C ₁-C ₆-烷氧基羰基（例如三級丁氧基羰基（Boc）、甲基羰基、三氯乙氧基羰基（Troc）、三甲基乙醯基（Piv）、烯丙氧基羰基），C ₆-C ₁₀-芳基C ₁-C ₆-烷氧基羰基（例如9-茀基甲基氧基羰基（Fmoc）），烯丙基或肉桂基，磺醯基或次磺醯基，琥珀醯亞胺基基團，矽基基團（例如三芳基矽基、三烷基矽基、三乙基矽基（TES）、三甲基矽基乙氧基甲基（SEM）、三甲基矽基（TMS）、三異丙基矽基或三級丁基二甲基矽基）。

根據本揭露，較佳的氮保護基團（PG）可以選自包括以下的群組：三級丁基氧基羰基（Boc）、苄氧基羰基（Cbz）、對甲氧基苄基（PMB）、甲基氧基羰基、三甲基矽基乙氧基甲基（SEM）和苄基。氮保護基團（PG）較佳的是三級丁氧基羰基（Boc）或三甲基矽基乙氧基甲基（SEM）。

在一些實施方式中，本揭露之化合物對其他蛋白具有選擇性。

如本文所用，與降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現的方法有關的術語「治療劑」係指導致WIZ基因或WIZ蛋白的表現可檢測地降低或WIZ蛋白的活性水平降低（與不存在這種物質情況下的水平相比）的物質。

如本文所用，「調節劑」或「降解劑」意指例如本揭露之化合物，該化合物有效調節、降低、或減少特異性蛋白（例如WIZ）的水平或降解特異性蛋白（例如WIZ）。可以藉由將用本揭露之化合物處理後剩餘的特異性蛋白（例如WIZ）的量與用本揭露之化合物處理前測量的存在的特異性蛋白（例如WIZ）的初始量或水平進行比較來測量降解的特異性蛋白（例如WIZ）的量。

如本文所用，「選擇性調節劑」、「選擇性降解劑」、或「選擇性化合物」意指例如本揭露之化合物，其有效調節、降低、或減少特異性蛋白（例如WIZ）的水平或降解特異性蛋白（例如WIZ）至比任何其他蛋白更大的程度。例如，可以藉由將化合物調節、降低、或減少特異性蛋白（例如WIZ）的水平或降解特異性蛋白的能力與該化合物調節、降低、或減少其他蛋白水平或降解其他蛋白的能力進行比較，來鑒定「選擇性調節劑」、「選擇性降解劑」、或「選擇性化合物」。在一些實施方式中，可以藉由測量化合物的EC ₅₀或IC ₅₀鑒定選擇性。降解可以通過介導E3連接酶（例如包含蛋白Cereblon的E3-連接酶複合物）來實現。

在一個實施方式中，降解的特異性蛋白係WIZ蛋白。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約30%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約40%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約50%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約60%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約70%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約75%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約80%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約85%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約90%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約95%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，超過95%的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，至少約99%的WIZ被降解。

在一個實施方式中，與初始水平相比，從約30%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約40%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約50%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約60%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約70%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約80%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約90%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約95%至約99%的量的WIZ被降解。在一個實施方式中，與初始水平相比，從約90%至約95%的量的WIZ被降解。

如本文所用，術語「誘導胎兒血紅素」、「胎兒血紅素誘導」、或「增加胎兒血紅素表現」係指增加受試者血液中HbF的百分比。在一個實施方式中，受試者血液中總HbF的量增加。在一個實施方式中，受試者血液中總血紅素的量增加。在一個實施方式中，與不存在本文揭露的化合物的任一情況相比，HbF的量增加了至少約10%、或至少約20%、或至少約30%、或至少約40%、或至少約50%、或至少約60%、或至少約70%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約100%、或超過100%，例如至少約2倍、或至少約3倍、或至少約4倍、或至少約5倍、或至少約6倍、或至少約7倍、或至少約8倍、或至少約9倍、或至少約10倍、或超過10倍。

在一個實施方式中，與不存在本文揭露的化合物的任一情況相比，血液（例如受試者血液）中總血紅素增加了至少約10%、或至少約20%、或至少約30%、或至少約40%、或至少約50%、或至少約60%、或至少約70%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約100%、或超過100%，例如至少約2倍、或至少約3倍、或至少約4倍、或至少約5倍、或至少約6倍、或至少約7倍、或至少約8倍、或至少約9倍、或至少約10倍、或超過10倍。

本揭露之化合物的術語「治療有效量」係指將引起受試者的生物學或醫學響應（例如，酶或蛋白活性的降低或抑制，或改善症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等）的本揭露之化合物的量。在一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本揭露之化合物的如下量：當投與於受試者時有效地 (1) 至少部分緩解、預防或改善以下病症或障礙或疾病：(i) 由WIZ介導，或 (ii) 與WIZ活性相關，或者 (iii) 藉由WIZ的活性（正常或異常表徵）；(2) 降低或抑制WIZ的活性；或者 (3) 減少或抑制WIZ的表現。在另一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本揭露之化合物的以下量，當投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時，該量有效地至少部分地降低或抑制WIZ的活性；或至少部分地減少或抑制WIZ的表現。

「HBF依賴性疾病或障礙」意指任何直接地或間接地受HbF蛋白水平的調節影響的疾病或障礙。

如本文所用，術語「受試者」係指靈長類動物（例如，人（男性或女性））、狗、兔、豚鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中，受試者係人。

如本文所用，術語「抑制」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療」係指減輕或改善疾病或障礙（即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展）；或者減輕或改善與疾病或障礙相關聯的至少一種物理參數或生物標誌物，包括針對患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標誌物。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。

如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。

如本文所用，術語「一個/種」、「該/該等」以及在本揭露之上下文中（特別是在申請專利範圍的上下文中）使用的類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，除非本文另外指示或與上下文明顯相矛盾。

本文描述了本揭露之多個列舉的實施方式。應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本揭露之另外實施方式。列舉的實施方式

實施方式1. 一種式 (I') 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：

(I') 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₁₀烷基、-SO ₂R ⁶、-C(=O)-R ^2a和-C(=O)NR ^2bR ^2c；其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代； R ^2a選自C ₁-C ₆烷基和包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基； R ^2b和R ^2c各自獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ⁶選自C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₆烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基、和C ₆-C ₁₀芳基，例如R ⁶選自C ₃-C ₈環烷基和C ₁-C ₆烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2；條件係該式 (I') 之化合物不包括3-(1-側氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

實施方式2. 一種式 (I'') 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：

(I'') 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₁₀烷基、-SO ₂R ⁶、-C(=O)-R ^2a和-C(=O)NR ^2bR ^2c；其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代； R ^2a選自C ₁-C ₆烷基和包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基； R ^2b和R ^2c各自獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ⁶選自C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₆烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基、和C ₆-C ₁₀芳基，例如R ⁶選自C ₃-C ₈環烷基和C ₁-C ₆烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係1或2。

實施方式3. 一種式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：

(I) 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環（例如，C ₁-C ₃伸烷基橋環）； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基，其中C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5（或0-4、0-3、0-2、0-1）次的R ³取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2；條件係該式 (I) 之化合物不包括3-(1-側氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

實施方式4. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中m係1或2。

實施方式5. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ²選自C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基，其中C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5（例如，0-4、0-3、0-2、0-1）次的R ³取代。

實施方式6. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IA)：

(IA)。

實施方式7. 根據實施方式1至5中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IB)：

(IB)。

實施方式8. 根據實施方式1至5中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IC)：

(IC)。

實施方式9. 根據實施方式1至5中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (ID)：

(ID)。

實施方式10. 根據實施方式1至6和8中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，具有式 (IC-i)：

(IC-i)。

實施方式11. 根據實施方式1至5、7和8中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，具有式 (IC-ii)：

(IC-ii)。

實施方式12. 根據實施方式1至6和9中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，具有式 (ID-i)：

(ID-i)。

實施方式13. 根據實施方式1至5、7和9中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，具有式 (ID-ii)：

(ID-ii)。

實施方式14. 根據實施方式1、3和5至13中任一項所述之式 (I') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基，其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2。

實施方式15. 根據實施方式1、3和5至14中任一項所述之式 (I') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成C ₁-C ₃伸烷基橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基，其中該C ₃-C ₁₁環烷基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-3次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2。

實施方式16. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、氟和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成C ₁-C ₂伸烷基橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₆烷基，其中C ₃-C ₁₁環烷基被出現0-3次的R ³取代，其中C ₁-C ₆烷基被出現0-1次的R ^3a取代，並且其中C ₂-C ₆炔基被出現0-1次的R ^3b取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基和氟； R ^3a選自包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-3次的R ⁴取代； R ^3b選自C ₁-C ₆烷基和C ₃-C ₈環烷基；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、氟和C ₃-C ₈環烷基； n係0、1、2或3；並且 m係1。

實施方式17. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、氟和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ²選自C ₃-C ₈環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₆烷基，其中C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ³取代，其中C ₁-C ₆烷基被出現0-1次的R ^3a取代，並且其中C ₂-C ₆炔基被出現0-1次的R ^3b取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基和氟； R ^3a係C ₃-C ₈環烷基，其中C ₃-C ₈環烷基獨立地被出現0-3次的R ⁴取代； R ^3b選自C ₁-C ₆烷基和C ₃-C ₈環烷基；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、氟和C ₃-C ₈環烷基； n係0、1、2或3；並且 m係1。

實施方式18. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ²係-(CH ₂)-R ³，其中R ³根據前述實施方式中任一項定義。

實施方式19. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ²係-(CH ₂)-R ^3a，其中R ^3a根據實施方式16和17中任一項定義。

實施方式20. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ²選自未取代的C ₁-C ₆烷基、

、

、

、

、

、

和

。

實施方式21. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ²選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基和三級丁基。

實施方式22. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中m係1。

實施方式23. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中n係0、1、2或3。

實施方式24. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ¹選自C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基。

實施方式25. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ¹選自C ₁-C ₄烷基和氟；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基。

實施方式26. 根據實施方式1至5和14至25中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (I-i)，其中：

(I-i) R ^1a獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1b獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者同一碳原子上的R ^1a和R ^1b與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1c獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1d獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者同一碳原子上的R ^1c和R ^1d與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1e獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；並且 R ²係根據前述實施方式中任一項所定義的。

實施方式27. 根據實施方式1至6和14至26中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IA-i)，其中：

(IA-i) R ^1a獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1b獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者同一碳原子上的R ^1a和R ^1b與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1c獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1d獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的R ^1c和R ^1d與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1e獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；並且 R ²係根據前述實施方式中任一項所定義的。

實施方式28. 根據實施方式1至6、8、10和14至27中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IA-ii)：

(IA-ii)。

實施方式29. 根據實施方式1至6、9、12和14至27中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IA-iii)：

(IA-iii)。

實施方式30. 根據實施方式1至5、7和14至26中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IB-i)，其中：

(IB-i) R ^1a獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1b獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者同一碳原子上的R ^1a和R ^1b與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1c獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1d獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的R ^1c和R ^1d與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1e獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；並且 R ²係根據前述實施方式中任一項所定義的。

實施方式31. 根據實施方式1至5、7、8、11、14至26和30中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IB-ii)：

(IB-ii)。

實施方式32. 根據實施方式1至5、7、9、13、14至26和30中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IB-iii)：

(IB-iii)。

實施方式33. 根據實施方式26至32中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ^1a和R ^1b式 (I)均為氫。

實施方式34. 根據實施方式26至33中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ^1e係C ₁-C ₆烷基，並且R ^1a、R ^1b、R ^1c和R ^1d均為氫。

實施方式35. 根據實施方式26至32中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ^1a和R ^1b各自獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基，或者同一碳原子上的R ^1a和R ^1b與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基，並且R ^1c、R ^1d和R ^1e均為氫。

實施方式36. 根據實施方式26至32中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ^1c和R ^1d各自獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₆烷氧基，例如R ^1c係氫並且R ^1d係C ₁-C ₆烷基或C ₁-C ₆烷氧基，或者同一碳原子上的R ^1c和R ^1d與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基，並且R ^1a、R ^1b和R ^1e均為氫。

實施方式37. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中每個R ³獨立地選自包含1-2個獨立地選自N、O和S雜原子的4至11員雜環基、C ₃-C ₈環烷基和C ₂-C ₆炔基，其中C ₂-C ₆炔基被出現0-1次的R ⁴取代，並且其中4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-2次的R ⁴取代，其中每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基。

實施方式38. 根據前述實施方式中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₆烷基和氟。

實施方式39. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物，其中式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物的戊二醯亞胺部分係

。

實施方式40. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物，其中式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物的戊二醯亞胺部分係

。

實施方式41. 根據前述實施方式中任一項所述之化合物，其中式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物的戊二醯亞胺部分係

。

實施方式42. 根據實施方式1至3中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，選自：

3-(1-側氧基-5-(((R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(1-側氧基-5-(((R)-1-丙基哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-異丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((S)-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(1-側氧基-5-(((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(1-側氧基-5-(((S)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((S)-5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-異丁基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-((4,4-氧雜環丁烷環己基)甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-(環丙基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-(環己基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-(環丁基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-6-乙基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-6-異丁基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-(7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-6-((S)-二級丁基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-(((1r,4R)-4-甲氧基環己基)甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((1S,5S,6R)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-(丁-3-烯-1-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((1R,5R,6S)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-(環丙基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((1S,5R,6R)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-((R)-二級丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((1R,5S,6S)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3S,5S)-1-乙基-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,6R)-1-乙基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-((S)-二級丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-(丁-2-炔-1-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-(3-環丙基丙-2-炔-1-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,4S)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-((1s,3S)-3-乙氧基環丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3S,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-(((1r,3R)-3-甲氧基環丁基)甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3S,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,4R)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-環戊基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-乙基氮雜環庚烷-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-環己基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((S)-1-乙基氮雜環庚烷-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((2R,3R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((2S,3S)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3S,5R)-1-乙基-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-異丁基氮雜環庚烷-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3S,5S)-5-乙氧基-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((S)-1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3S,5R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,6S)-1-乙基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3S,5S)-1-乙基-5-甲氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-7-乙基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3S,4S)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3S,4S)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3S,4R)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-((2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,4S)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,5S)-1-乙基-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,5S)-1-乙基-5-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((S)-1-乙基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((R)-1-乙基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((R)-1-((S)-二級丁基)-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((S)-1-((S)-二級丁基)-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-((2-乙基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,5R)-5-乙氧基-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,5R)-5-羥基-1-異丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(3R,5R)-3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-乙氧基-N-甲基哌啶-1-甲醯胺
(3R,5R)-3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-乙氧基哌啶-1-甲酸乙酯	3-(5-(((3R,5R)-1-乙醯基-5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,5R)-5-乙氧基-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,5R)-5-乙氧基-1-異丁基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,5R)-1-環丁基-5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,5R)-5-乙氧基-1-異丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,5R)-1-異丙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,5R)-1-異丁基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,5R)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-(((3R,6S)-1-異丙基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,6S)-1-環丁基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(2S,5R)-5-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸乙酯
(2S,5R)-5-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-N,2-二甲基哌啶-1-甲醯胺	3-(5-(((3R,6S)-6-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,6S)-1-乙醯基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(1-側氧基-5-(((3R,6S)-6-丙基哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(((3R,6S)-1-乙基-6-丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	3-(5-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；以及
3-(5-((1-乙基-6,6-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

實施方式43. 根據實施方式1至3和42中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中戊二醯亞胺立體中心處的絕對構型為 S。

實施方式44. 根據實施方式1至3和42中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中戊二醯亞胺立體中心處的絕對構型為 R。

實施方式45. 根據實施方式1至3和42至44中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，選自：

(R)-3-(5-(((3R,4S)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(R)-3-(5-(((3R,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
(S)-3-(5-(((3R,4S)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(S)-3-(5-(((3R,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
(R)-3-(5-(((3S,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(R)-3-(5-(((3S,5R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
(S)-3-(5-(((3S,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(S)-3-(5-(((3S,5R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
(R)-3-(5-(((3R,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(S)-3-(5-(((3R,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
(R)-3-(5-(((3S,4S)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(S)-3-(5-(((3S,4S)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
(R)-3-(5-(((R)-6-乙基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(R)-3-(5-(((3S,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
(S)-3-(5-(((R)-6-乙基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(S)-3-(5-(((3S,5S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
(S)-3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(R)-3-(5-(((3R,6S)-1-乙基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
(R)-3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(S)-3-(5-(((3R,6S)-1-乙基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
(S)-3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；以及	(R)-3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。

實施方式46. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的根據前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以及藥學上可接受的載劑或賦形劑。

實施方式47. 一種治療或預防有需要的受試者之疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式48. 一種降解有需要的受試者之WIZ蛋白之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式49. 一種抑制有需要的受試者之WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式50. 一種抑制、降低或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式51. 一種誘導或促進有需要的受試者之胎兒血紅素之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式52. 一種重新激活有需要的受試者之胎兒血紅素產生或表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式53. 一種增加有需要的受試者之胎兒血紅素表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式54. 一種治療有需要的受試者之血紅素病例如β-血紅素病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式55. 一種治療有需要的受試者之鐮狀細胞病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式56. 一種治療有需要的受試者之β-地中海貧血之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式57. 一種治療受WIZ蛋白水平調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式58. 一種治療或預防有需要的受試者之受WIZ蛋白水平降低影響的障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式59. 一種用於降低受試者的WIZ蛋白水平之方法，該方法包括以下步驟：向有需要的受試者投與治療有效量的根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

實施方式60. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用作藥物。

實施方式61. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療選自鐮狀細胞病和β-地中海貧血的疾病或障礙。

實施方式62. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療或預防有需要的受試者之疾病或障礙。

實施方式63. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療或預防有需要的受試者之受WIZ蛋白水平降低影響的障礙。

實施方式64. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於抑制有需要的受試者之WIZ蛋白表現。

實施方式65. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於降解有需要的受試者之WIZ蛋白。

實施方式66. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於抑制、降低或消除有需要的受試者之WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現。

實施方式67. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於誘導或促進有需要的受試者之胎兒血紅素。

實施方式68. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於重新激活有需要的受試者之胎兒血紅素產生或表現。

實施方式69. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於增加有需要的受試者之胎兒血紅素表現。

實施方式70. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療有需要的受試者之血紅素病。

實施方式71. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療有需要的受試者之鐮狀細胞病。

實施方式72. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療有需要的受試者之β-地中海貧血。

實施方式73. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式74. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受誘導或促進胎兒血紅素影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式75. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受重新激活胎兒血紅素產生或表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式76. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受增加胎兒血紅素表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式77. 根據實施方式73至76中任一項所述之用途，其中該疾病或障礙選自鐮狀細胞病和β-地中海貧血。

實施方式78. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式79. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受誘導胎兒血紅素影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式80. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受重新激活胎兒血紅素產生或表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式81. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受增加胎兒血紅素表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。

實施方式82. 根據實施方式78至81中任一項所述之用途，其中該疾病或障礙選自鐮狀細胞病和β-地中海貧血。

實施方式83. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在治療受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙中之用途。

實施方式84. 根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在治療受誘導胎兒血紅素、重新激活胎兒血紅素產生或表現或者增加胎兒血紅素表現影響的疾病或障礙中之用途。

實施方式85. 根據實施方式83和84中任一項所述之用途，其中該疾病或障礙選自鐮狀細胞病和β-地中海貧血。

實施方式86. 一種藥物組合，所述藥物組合包含根據實施方式1至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以及一或多種附加治療劑。

實施方式87. 一種式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用作藥物，其中：

(I) 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環（例如，C ₁-C ₃伸烷基橋環）； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基，其中C ₃-C ₁₁環烷基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5（或0-4、0-3、0-2、0-1）次的R ³取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2。

實施方式88. 一種式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於由實施方式61至72中任一項定義的方法中，其中該式 (I) 之化合物根據實施方式87定義。

實施方式89. 一種由實施方式47至59中任一項定義的方法，其中該化合物根據實施方式87定義。

實施方式90. 式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在由實施方式73至85中任一項定義的方法中的用途，其中該式 (I) 之化合物根據實施方式87定義。

根據起始材料和程序的選擇，化合物可以呈可能的異構物形式或作為其混合物（例如作為純的光學異構物或作為異構物混合物，如外消旋物和非鏡像異構物混合物）存在，這取決於不對稱中心的數目。本揭露旨在包括所有此類可能的異構物，包括外消旋混合物、鏡像異構物富集的混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性 ( R)-和 ( S)-異構物可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有二取代或三取代的環烷基，則該一或多個環烷基取代基可以具有順式或反式構型。本揭露包括經取代的環烷基基團的順式構型和反式構型以及其混合物。還應當包括所有的互變異組態式。特別地，當含有作為環原子的N的雜芳基環係2-吡啶酮時，例如則包括其中羰基被描述為羥基（例如2-羥基吡啶）的互變異構物。藥學上可接受的鹽

如本文所用，術語「鹽」係指本揭露之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本揭露之化合物的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。由於胺基和/或羧基或與其類似的基團的存在，本揭露之化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。

可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸、甲酸、三氟乙酸等。

可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。

可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代的胺（包括天然存在的取代的胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇。

在另一方面，本揭露提供了呈以下形式的化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽（trifenatate）、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。

在另一方面，本揭露提供了呈以下形式的化合物：鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅、異丙胺、苄星、膽鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤或胺丁三醇鹽形式。

較佳的是，式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i)和(ID-ii) 之化合物之藥學上可接受的鹽係酸加成鹽。同位素標記的化合物

本文給出的任何式也旨在表示化合物的未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的式描繪的結構，除了一或多個原子被具有所選擇的原子品質或質量數的原子替換。可以摻入本揭露之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯和碘的同位素，例如，分別是 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁸O、 ¹⁵N、 ¹⁸F、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I。本揭露包括如本文所定義的各種同位素標記的化合物，例如其中摻入放射性同位素（例如 ³H和 ¹⁴C）的那些化合物，或其中摻入非放射性同位素（例如 ²H和 ¹³C）的那些化合物。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究（用 ¹⁴C）、反應動力學研究（用例如 ²H或 ³H）、檢測或成像技術（例如正電子發射斷層掃描（PET）或單光子發射電腦斷層掃描（SPECT），包括藥物或底物組織分佈測定），或用於患者的放射性治療。特別地， ¹⁸F化合物對於PET或SPECT研究可能是特別理想的。同位素標記的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i)和(ID-ii) 之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和通用方案（例如通用方案5a和5b）中所述之那些類似的方法使用適當的同位素標記的試劑代替先前使用的未標記的試劑來製備。

在本揭露之任一方面的一個實施方式中，式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物中的氫以其正常同位素豐度存在。在另一個實施方式中，氫以同位素氘（D）的形式被富集，並且在本發明之一個特定實施方式中，(I) 之化合物中戊二醯亞胺部分處的氫以D的形式（例如

、

、

）被富集。

此外，用較重的同位素、特別是氘（即， ²H或D）進行的取代可以提供來源於更大的代謝穩定性（例如，體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改善）的某些治療優點。應當理解，本文中的氘被認為係式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物的取代基。這種較重的同位素（特別是氘）的濃度可以由同位素富集因子來定義。如本文所用的術語「同位素富集因子」係指同位素豐度與指定同位素的天然豐度之間的比率。如果本揭露之化合物中的取代基指示氘，這種化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500（在每個表示的氘原子上52.5%氘摻入）、至少4000（60%氘摻入）、至少4500（67.5%氘摻入）、至少5000（75%氘摻入）、至少5500（82.5%氘摻入）、至少6000（90%氘摻入）、至少6333.3（95%氘摻入）、至少6466.7（97%氘摻入）、至少6600（99%氘摻入）、或至少6633.3（99.5%氘摻入）。

根據本揭露之藥學上可接受的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以被同位素取代的那些，例如，D ₂O/d ₆-丙酮、d ₆-DMSO。

本揭露之化合物（例如含有能夠充當氫鍵供體和/或受體的基團的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i)和(ID-ii) 之化合物）可能能夠與合適的共晶形成劑形成共晶體。該等共晶體可藉由已知的共晶形成程序由式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i)和(ID-ii) 之化合物製備。此類程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔化或在溶液中使式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i)和(ID-ii) 之化合物與共晶形成劑在結晶條件下接觸並分離由此形成的共晶體。合適的共晶形成劑包括WO 2004/078163中描述的那些。

在本文描述的所有方法能夠以任何合適的順序進行，除非本文另外說明或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（如「例如」）的應用僅旨在更好地說明本揭露，而不對另外要求保護的本揭露之範圍做出限制。

本揭露之一或多種化合物的任何非對稱中心（例如碳等）能以外消旋或鏡像異構物富集的形式存在，例如( R)-、( S)-或( R,S)-構型。在某些實施方式中，例如呈鏡像異構物的混合物，每個不對稱中心以至少10%鏡像異構物過量、至少20%鏡像異構物過量、至少30%鏡像異構物過量、至少40%鏡像異構物過量、至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量存在。在某些實施方式中，例如呈鏡像異構物富集形式，每個不對稱中心以至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量存在。因此，本揭露之化合物能以外消旋混合物或鏡像異構物富集形式或鏡像異構物形式存在，或呈非鏡像異構物的混合物。

在本申請的方面、實施方式或申請專利範圍中任一項中的化合物式中，術語C-sp ³上的「

」表示絕對立體化學( R) 或 ( S)。在本申請的方面、實施方式或申請專利範圍中任一項中的化合物式中，術語C-sp ³上的「

」表示共價鍵，其中未定義鍵的立體化學。這意味著術語C-sp ³上的「

」包括相應手性中心的( S)構型或( R)構型或它們的混合。因此，本揭露涵蓋立體異構物的混合物，例如鏡像異構物的混合物（例如外消旋物），和/或非鏡像異構物的混合物。

因此，如本文所用，本揭露之化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，呈基本上純的幾何（順式或反式）立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物、外消旋物、或其混合物。

可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分級結晶將任何所得的立體異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。

可以藉由已知方法將任何所得的本揭露之化合物或中間體的外消旋物拆分成光學異構物（鏡像異構物），例如藉由將用光學活性酸或鹼得到的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將本揭露之化合物拆分成它們的光學對映體，例如藉由分級結晶用光學活性酸，例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二- O,O'-對甲苯醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。本揭露之外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法（例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC））拆分。

此外，本揭露之化合物（包括其鹽）也能以其水合物的形式獲得，或包括用於其結晶的其他溶劑。本揭露之化合物可以固有地或藉由設計與藥學上可接受的溶劑（包括水）形成溶劑化物；因此，本揭露旨在包括溶劑化形式和非溶劑化形式兩者。術語「溶劑化物」係指本揭露之化合物（包括其藥學上可接受的鹽）與一或多種溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子（例如，水、乙醇等）係製藥領域常用的那些，已知它們對接受者係無害的。術語「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。熟悉該項技術者可以使用工具（例如NMR）來鑒定溶劑化物的存在。

本揭露之化合物（包括其鹽、水合物和溶劑化物）可以固有地或藉由設計形成同質異像物。

在本揭露之化合物中，戊二醯亞胺部分的第3位處的立體中心（用*標記）在鹼性條件下可能傾向於差向異構化。

(I)

可以根據本領域已知的手性分離技術（例如藉由手性SFC）實現該位置處的非鏡像異構物（或視情況而定為鏡像異構物）的分離。例如，可根據實例65進行分離。

在本揭露之化合物的一個實施方式中，戊二醯亞胺立體中心處的絕對構型（用上述*標記）係 S。

在本揭露之化合物的另一個實施方式中，戊二醯亞胺立體中心處的絕對構型（用上述*標記）係 R。

在一個實施方式中，提供了一種如實例中任一項或根據實施方式1至42中任一項所述之化合物，其中戊二醯亞胺立體中心處的絕對構型（用上述*標記）係 S。

在另一個實施方式中，提供了一種如實例中任一項或根據實施方式1至42中任一項所述之化合物，其中戊二醯亞胺立體中心處的絕對構型（用上述*標記）係 R。製備方法

本揭露之化合物能以有機合成領域技術者熟知的許多方法製備。舉例來說，本揭露之化合物可以使用下文描述的方法、以及合成有機化學領域中已知的合成方法或熟悉該項技術者所理解的其變體來合成。

通常，式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物可以根據下文提供的方案來製備。通用方案1

以上反應方案的起始材料係可商購的，或可以根據熟悉該項技術者已知的方法或藉由本文揭露的方法來製備。通常，本揭露之化合物按照上述反應方案 1如下製備：

在步驟1中，在極性溶劑（諸如乙腈（ACN））存在下，金屬光氧化還原反應（諸如銥（Ir）催化的 INT-1與式 INT-1A的醇配偶體的光氧化還原偶合）可以提供交叉偶合的醚產物 (I)-2。在酸性條件下除去保護基團（例如Boc）可以提供游離胺 (I)-3（步驟2），然後可以通過在胺鹼和極性溶劑（諸如二異丙基乙胺（DIPEA）和乙腈（ACN）或二甲基甲醯胺（DMF））存在下與適當的烷基溴化物或烷基甲磺酸酯進行烷基化反應（步驟3-i）或者通過在硼氫化物試劑（諸如乙酸硼氫化鈉）存在下與適當的醛進行還原胺化（步驟3-ii）將該游離胺轉化為 (I)-4。對於方案 1，R ¹、R ²、m和n如本文定義，特別是根據列舉的實施方式1至45中任一項定義。通用方案2

以上反應方案的起始材料係可商購的，或可以根據熟悉該項技術者已知的方法或藉由本文揭露的方法來製備。一般來講，本揭露之化合物、尤其是包含非線性R ¹和/或R ²基團的化合物在上述反應方案 2中如下製備： (I)-3的化合物可以通過在鹼（諸如K ₂CO ₃）和極性溶劑（諸如二甲基乙醯胺（DMA））存在下與適當的非線性烷基碘化物或甲磺酸酯進行烷基化反應（步驟3-iii）轉化為 (I)-5，或者通過在硼氫化物試劑（諸如乙酸硼氫化鈉）存在下與適當的酮進行還原胺化（步驟3-iv）轉化為 (I)-6。對於方案 2，R ¹、R ²、m和n如本文定義，特別是根據列舉的實施方式1至45中任一項定義。通用方案3

以上反應方案的起始材料係可商購的，或可以根據熟悉該項技術者已知的方法或藉由本文揭露的方法來製備。通常，本揭露之化合物按照上述反應方案 3如下製備：

在步驟1中，在極性溶劑（諸如乙腈（ACN））存在下，金屬光氧化還原反應（諸如銥（Ir）催化的 (INT-3)與式 ( INT-1B)的醇配偶體的光氧化還原偶合）可以提供交叉偶合的醚產物 (I)-7。在酸性條件下除去保護基團（例如Boc）可以提供游離胺 (I)-8（步驟2），然後可以通過在硼氫化物試劑（諸如乙酸硼氫化鈉）存在下與適當的醛進行還原胺化（步驟3-i）將該游離胺轉化為 (I)-9。可替代地，可通過在胺鹼和極性溶劑（諸如二異丙基乙胺（DIPEA）和二甲基甲醯胺（DMF））存在下與適當的烷基甲磺酸酯或鹵化物進行烷基化反應（步驟3-ii）將 (I)-8轉化為 (I)-9，如通用方案1和2所述。用合適的試劑（諸如SOCl ₂）對內酯 (I)-9進行氯化並開環得到 (I)-10。隨後藉由在鹼性條件下使用 INT-IC進行醯胺化和親核取代（內醯胺形成）來閉環，得到式 (I)、式 (I') 或式 (I'') 的最終產物。對於方案 3，R ¹、R ²、m和n如本文定義，特別是根據列舉的實施方式1至45中任一項定義。通用方案4a、4b和4c：本揭露之氘化化合物方案4a：

方案4b：

化合物 (I)-10可以根據通用方案3來製備。隨後藉由在鹼性條件下使用氘化 INT-D（根據WO 2012/068512製備）或氘化 INT-D-i（根據WO 2012/079022製備）進行醯胺化和親核取代來閉環，得到式 (I)、式 (I') 或式 (I'') 的最終氘化化合物，即 (I)-12-i和 (I)-12-ii，其中R ¹、R ²、m和n如根據列舉的實施方式1至45中任一項所定義。方案4c：

化合物 (I)可以根據通用方案1至3中任一項來製備。在氘化溶劑（諸如CDCl ₃）中進行鹼介導的氫-氘交換，得到式 (I)、式 (I') 或式 (I'') 的最終氘化化合物，即 (I)-12-iii，其中R ¹、R ²、m和n如根據列舉的實施方式1至45中任一項所定義。

因此，在一個實施方式中，本揭露提供了一種式 (I)-12-i、(I)-12-ii或(I)-12-iii的化合物，其中R ¹、R ²、m和n如根據列舉的實施方式1至45中任一項所定義。

在一個實施方式中，提供了一種(X') 之化合物或其鹽，其中：

(X') 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2'選自氮保護基團（例如Boc）、氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₁₀烷基、-SO ₂R ⁶、-C(=O)-R ^2a和-C(=O)NR ^2bR ^2c；其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代； R ^2a選自C ₁-C ₆烷基和包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基； R ^2b和R ^2c各自獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ⁶選自C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₆烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基、和C ₆-C ₁₀芳基，例如R ⁶選自C ₃-C ₈環烷基和C ₁-C ₆烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2。

在一個實施方式中，提供了一種(X) 之化合物或其鹽，其中：

(X) 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ^2'選自氮保護基團（例如Boc）、氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基和C ₁-C ₁₀烷基，其中C ₃-C ₁₁環烷基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₃-C ₈環烷基和C ₂-C ₆炔基，其中C ₂-C ₆炔基被出現0-1次的R ⁴取代，並且其中C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2。

在一個另外的實施方式中，式 (X') 或式 (X) 之化合物具有式 (X)-i

(X)-i，其中R ¹、R ^2'、m和n根據上式 (X') 或式 (X)定義。

在一個另外的實施方式中，式 (X') 或式 (X) 之化合物具有式 (X)-ii

(X)-ii，其中R ¹、R ^2'、m和n根據上式 (X') 或式 (X)定義。

在式 (X')、(X)、(X)-i或(X)-ii的一個另外的實施方式中，R ^2'選自氮保護基團（例如Boc）、氫和未取代的C ₁-C ₁₀烷基。

在式 (X)的一個另外的實施方式中，提供了一種化合物，選自：

(R)-4-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯	(R)-5-((5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(R)-5-((6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(S)-5-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(R)-5-((6-乙基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(R)-5-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(R)-5-((6-異丁基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(1R,5R,6S)-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯
5-(((R)-6-((S)-二級丁基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(1S,5S,6R)-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯
(S)-7-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸三級丁酯	5-(((1R,5R,6S)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(R)-7-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸三級丁酯	5-(((1S,5S,6R)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(S)-5-((5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	5-(((1S,5S,6R)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(((1R,5R,6S)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(1R,5S,6S)-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯
(1S,5R,6R)-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯	5-(((1R,5S,6S)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(((1S,5R,6R)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	5-(((1R,5S,6S)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(S)-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯	(R)-5-((1-異丁基氮雜環庚烷-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(S)-5-(氮雜環庚烷-3-基氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(R)-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
(S)-5-((1-乙基氮雜環庚烷-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(R)-5-(吡咯啶-3-基氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(R)-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯	(R)-5-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(R)-5-(氮雜環庚烷-3-基氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(S)-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
(S)-5-(吡咯啶-3-基氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(S)-4,4-二甲基-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
(S)-5-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(R)-4,4-二甲基-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
(S)-5-((4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(R)-5-((1-乙基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(R)-5-((4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	5-(((S)-1-((S)-二級丁基)-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(S)-5-((1-乙基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	5-(((R)-1-((S)-二級丁基)-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(R)-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯	(R)-5-((7-乙基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(S)-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯	(S)-5-((7-乙基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮
(R)-5-((7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮	(S)-5-((7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮

在一個另外的實施方式中，提供了一種式 (Y) 之化合物

(Y) 其中R ¹、m和n如根據上式 (X') 或式 (X)所定義；並且 PG ¹和PG ²中之每一者獨立地是如本文所定義的氮保護基團。

在一個實施方式中，PG ²係鹼不穩定的保護基團，並且PG ¹係酸不穩定的保護基團。

在一個實施方式中，PG ²係SEM保護基團（三甲基矽基乙氧基甲基），並且PG ¹係BOC保護基團（三級丁氧基羰基）。

在一個另外的實施方式中，式 (Y) 之化合物具有(Y)-i

(Y)-i，其中R ¹、m、n、PG ¹和PG ²根據上式 (Y)定義。

在一個另外的實施方式中，式 (Y) 之化合物具有(Y)-ii

(Y)-ii，其中R ¹、m、n、PG ¹和PG ²根據上式 (Y)定義。

在式 (Y)的一個另外的實施方式中，提供了一種化合物，選自：

在另一方面，本揭露提供了一種用於製備游離形式或藥學上可接受的鹽形式的式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1) 在光氧化還原偶合條件下，使式 (INT-1) 或式 (INT-3)的芳基溴化物與式 (INT-1A) 或 (INT-1B)的醇偶合，得到出如本文所定義的式 (I)-2或式 (I)-7的化合物。

在另一方面，本揭露提供了一種用於製備游離形式或藥學上可接受的鹽形式的式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1) 使式 (INT-3)的芳基溴化物在光氧化還原偶合條件下與式 (INT-1B)的醇偶合，得到如本文所定義的式 (I)-7的化合物； 2) 使式 (I)-7的化合物去保護，得到如本文所定義的式 (I)-8的化合物； 3-i) 使式 (I)-8的化合物在還原胺化條件下反應，得到如本文所定義的式 (I)-9的化合物；或者 3-ii) 使式 (I)-8的化合物在烷基化條件下反應，得到如本文所定義的式 (I)-9的化合物； 4) 用親核氯化試劑（諸如SOCl ₂）對式 (I)-9的化合物進行氯化，得到如本文所定義的式 (I)-10的化合物； 5) 使式 (I)-10的化合物與式 (INT-1C) 之化合物反應，得到如本文所定義的式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物； 6) 視需要純化如本文所定義的式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物；以及 7) 視需要例如藉由層析法（例如藉由手性層析法）分離所得立體異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種用於製備游離形式或藥學上可接受的鹽形式的式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物之方法，該方法包括以下步驟： 1) 使式 (INT-1)的芳基溴化物在光氧化還原偶合條件下與式 (INT-1A)的醇偶合，得到如本文所定義的式 (I)-2的化合物； 2) 使式 (I)-2的化合物去保護，得到式 (I)-3的化合物； 3-i) 使式 (I)-3的化合物在還原胺化條件下反應，得到如本文所定義的式 (I) 之化合物；或者 3-ii) 使式 (I)-3的化合物在烷基化條件下反應，得到如本文所定義的式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物； 4) 視需要純化如本文所定義的式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物；以及 5) 視需要例如藉由層析法（例如藉由手性層析法）分離所得立體異構物。

用於任何前述方法步驟或下文的光氧化還原偶合反應條件涉及使用Ir(III)催化劑（諸如[Ir{dF(CF ₃)ppy} ₂{dtbbpy}]PF ₆）、Ni(II)複合物（諸如[NiCl ₂]）、鹼（諸如TMP）、合適的溶劑（諸如乙腈）、光源（諸如34 W藍光LED），反應在室溫（r.t.）下進行合適的時間，例如12小時。

用於任何前述方法步驟或下文的還原胺化條件涉及使用相應的醛或酮、合適的氫化物試劑（諸如NaBH(OAc) ₃）、合適的溶劑（諸如DMF），反應在室溫（r.t.）下進行。

用於任何前述方法步驟或下文的烷基化反應條件涉及使用相應的磺酸酯（例如相應的甲磺酸酯）、合適的鹼（例如DIPEA）、合適的溶劑（例如DMF），反應在合適的溫度（例如100°C）在微波下進行。

在一個另外的實施方式中，提供了一種用於製備根據通用方案1至4中任一項的游離形式或藥學上可接受的鹽形式的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物的方法。

如本文所定義的式 (X')、(X)、(X)-i、(X)-ii、(Y)、(Y)-i和(Y)-ii的化合物可用於製備本揭露之化合物，例如(I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i)和(ID-ii) 之化合物。因此，在一個方面，本揭露關於一種式 (X')、(X)、(X)-i、(X)-ii、(Y)、(Y)-i或(Y)-ii的化合物或其鹽。在另一方面，本揭露關於式 (X')、(X)、(X)-i、(X)-ii、(Y)、(Y)-i或(Y)-ii的化合物或其鹽在製備式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物中之用途。本揭露進一步包括本揭露方法的任何變型，其中將可在其任何階段獲得的中間體產物用作起始材料並且進行其餘步驟，或其中起始材料在反應條件下原位形成，或其中將反應組分以其鹽或光學純物質的形式使用。藥物組成物

在另一方面，本揭露提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含本文所述之一或多種化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以及一或多種藥學上可接受的載劑。如本文所用，術語「藥物組成物」係指呈適於口服或腸胃外投與的形式的本揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的載劑。

如本文所用，術語「藥學上可接受的載劑」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如熟悉該項技術者已知的（參見，例如Remington The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥物科學與實踐], 第22版, Pharmaceutical Press [藥物出版社], 2013, 第1049至1070頁）。

在本揭露之一個方面，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含有效降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現的藥劑。此類組成物包括但不限於小分子化合物（例如，可以例如通過E3泛素途徑靶向WIZ蛋白進行降解的小分子化合物，例如如本文所述之化合物）。

在另一方面，本揭露提供了藥物組成物，該藥物組成物包含本揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載劑。在一個另外的實施方式中，該組成物包含至少兩種藥學上可接受的載劑，例如本文所描述的那些。出於本揭露之目的，除非另有指定，溶劑化物和水合物通常被認為是組成物。較佳的是，藥學上可接受的載劑係無菌的。可以將藥物組成物配製成用於特定的投與途徑，例如口服投與、腸胃外投與和直腸投與等。另外，本揭露之藥物組成物能以固體形式（包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑）、或以液體形式（包括但不限於溶液、懸浮液或乳液）製成。可以對藥物組成物進行常規的製藥操作，例如滅菌，和/或可以使其含有常規的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及輔助劑（如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑和緩衝液等）。

典型地，藥物組成物係包含活性成分以及以下中的一或多種的片劑或明膠膠囊： a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇； c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯啶酮； d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；以及 e) 吸收劑、著色劑、風味劑和甜味劑。

在一個實施方式中，該藥物組成物係僅包含活性成分的膠囊。

片劑可以根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。

適用於口服投與的組成物包括有效量的呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑、溶液或固體分散體的本揭露之化合物。將旨在用於口服使用的組成物根據本領域已知的用於製造藥物組成物的任何方法來製備，並且為了提供藥學上精緻的並且適口的製劑，此類組成物可以含有一或多種選自由以下組成之群組的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑以及防腐劑。片劑可以含有與適用於製造片劑的非毒性、藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑係例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑未包衣或藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，並且從而在較長時間內提供持續作用。例如，可以使用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的配製物能以硬明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合，或者以軟明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與水或油介質（例如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。

某些可注射組成物係水性等滲溶液或懸浮液，並且栓劑有利地由脂肪乳液或懸浮液製備。所述組成物可為滅菌的和/或含有輔助劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝液。另外，它們還可以含有其他有治療價值的物質。所述組成物分別根據常規的混合、制粒或包衣方法來製備，並且含有約0.1%-75%、或含有約1%-50%的活性成分。

適用於透皮應用的組成物包括有效量的本揭露之化合物和合適的載劑。適用於透皮遞送的載劑包括幫助通過宿主皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，透皮裝置呈繃帶的形式，該繃帶包含襯件、含有化合物並視需要含有載劑的貯庫、視需要在延長的一段時間內以受控且預定的速率將化合物遞送至宿主皮膚的控速屏障、以及將該裝置固定至皮膚的器具。

適用於局部應用（例如，應用至皮膚和眼睛）的組成物包括水溶液、懸浮液、軟膏劑、霜劑、凝膠或可噴霧配製物，例如用於藉由氣溶膠等遞送。此類局部遞送系統將尤其適用於真皮應用，例如用於治療皮膚癌，例如用於防曬霜、洗劑、噴霧等中的預防用途。因此它尤其適用於局部中的用途，包括本領域中熟知的化妝品、配製物。此類系統可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑和防腐劑。

如本文所用，局部應用還可以涉及吸入或鼻內應用。它們可以在使用或不使用合適的推進劑的情況下自乾燥粉末吸入器以乾燥粉末的形式（單獨的作為混合物，例如與乳糖的乾燥摻混物，或經混合的組分顆粒，例如與磷脂混合的組分顆粒）或自加壓容器、泵、噴霧、霧化器或噴霧器以氣溶膠噴霧形式便利地遞送。

游離形式或藥學上可接受的鹽形式的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 和 (ID-ii) 之化合物表現出有價值的藥理學特性，例如WIZ調節特性或WIZ降解特性或Hbf誘導特性，例如如實例中提供的體外試驗中所示，因此表明可用於治療或用作研究化學品，例如用作工具化合物。

所揭露的化合物的另外的特性包括在本文所述之生物測定中具有良好的效力、有利的安全性、以及有利的藥物動力學特性。疾病和障礙

本揭露之化合物可以用於治療下文所述之一或多種疾病或障礙。在一個實施方式中，該疾病或障礙受WIZ蛋白表現水平降低和/或胎兒血紅素蛋白表現水平誘導影響。在另一個實施方式中，該疾病或障礙係血紅素病，例如β血紅素病，包括鐮狀細胞病（SCD）和β-地中海貧血。使用方法

在本揭露之一個方面，提供了降一種降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的藥劑，例如小分子（例如，可以例如通過E3泛素途徑靶向WIZ蛋白進行降解的小分子化合物，例如如本文所述之化合物）。在一個實施方式中，降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現的方法用於治療血紅素病，例如β血紅素病，包括鐮狀細胞病（SCD）和β-地中海貧血。

所有涉及降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現的方法的前述實施方式和下文實施方式同樣適用於：用於降低WIZ蛋白表現水平和/或誘導胎兒血紅素（HbF）表現的方法中的治療劑，例如小分子（例如，可以例如通過E3泛素途徑靶向WIZ蛋白進行降解的小分子化合物，例如如本文所述之化合物）；用於治療根據本揭露之上述疾病或障礙的治療劑，例如小分子（例如，可以例如通過E3泛素途徑靶向WIZ蛋白進行降解的小分子化合物，例如如本文所述之化合物）；藥劑例如小分子（例如如本文所述之化合物）在治療根據本揭露之上述疾病或障礙中的用途；以及藥物組成物，該藥物組成物包含用於治療根據本揭露之上述疾病或障礙的藥劑，例如小分子（例如，可以例如通過E3泛素途徑靶向WIZ蛋白進行降解的小分子化合物，例如如本文所述之化合物）。

考慮到它們作為WIZ調節劑或降解劑的活性，游離或藥學上可接受的鹽形式的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 和 (ID-ii) 之化合物可用於治療可藉由諸如在血液病（例如遺傳性血液病，例如鐮狀細胞病或β-地中海貧血）中調節WIZ蛋白表現水平、降低WIZ蛋白表現水平或誘導胎兒血紅素（HbF）來治療的病症。在一個方面，本揭露提供了一種治療或預防有需要的受試者之疾病或障礙之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種抑制有需要的受試者之WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種降解有需要的受試者之WIZ蛋白之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種抑制、降低或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向受試者投與式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種誘導或促進有需要的受試者之胎兒血紅素之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種重新激活有需要的受試者之胎兒血紅素產生或表現之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種治療有需要的受試者之血紅素病（例如β-血紅素病）之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種治療有需要的受試者之鐮狀細胞病之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在一個實施方式中，重型或中度β-地中海貧血係純合無效突變或複合雜合突變的結果，其導致β-球蛋白缺乏和β-地中海貧血的表型併發症，無論是否是輸血依賴型的。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療或預防有需要的受試者之疾病或障礙的方法中，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療或預防有需要的受試者之受WIZ蛋白水平降低影響的障礙的方法中，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於抑制有需要的受試者之WIZ蛋白表現的方法中，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於降解有需要的受試者之WIZ蛋白的方法中，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於抑制、降低或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現的方法中，該方法包括向受試者投與式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於誘導或促進有需要的受試者之胎兒血紅素的方法中，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於重新激活有需要的受試者之胎兒血紅素產生或表現的方法中，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於增加有需要的受試者之胎兒血紅素表現的方法中，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療有需要的受試者之血紅素病（例如β-血紅素病）的方法中，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療有需要的受試者之鐮狀細胞病的方法中，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在另一方面，本揭露提供了一種式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療有需要的受試者之β-地中海貧血中，該方法包括向受試者投與治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。

在一個實施方式中，重型或中度β-地中海貧血係純合無效突變或複合雜合突變的結果，其導致β-球蛋白缺乏和β-地中海貧血的表型併發症，無論是否是輸血依賴型的。劑量

對於約50-70 kg的受試者，本揭露之藥物組成物或組合可以處於約1-1000 mg一或多種活性成分、或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg、或約1-50 mg的活性成分的單位劑量。化合物、藥物組成物、或其組合的治療有效劑量取決於受試者的物種、體重、年齡和個體狀況，所治療的障礙或疾病或其嚴重性。

使用有利的哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、狗、猴）或其分離的器官、組織和製品在體外和體內測試中可證明上述劑量特性。本揭露之化合物能以溶液（例如水溶液）的形式體外應用，以及例如以懸浮液或以水溶液的形式腸內、腸胃外（有利地，靜脈內）體內應用。體外劑量可在約10 ^-3莫耳和10 ^-9莫耳濃度之間之範圍內。取決於投與途徑，體內治療有效量可以在約0.1-500 mg/kg之間、或約1-100 mg/kg之間之範圍內。

可以藉由實例中所述之體外方法對根據本揭露之化合物的活性進行評估。組合療法

在另一方面，本揭露提供了一種藥物組合，該藥物組合包含式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以及一或多種附加治療劑，用於在療法中同時、單獨或順序使用。在一個實施方式中，述附加治療劑係骨髓抑制劑，諸如羥基脲。

組合療法包括將主題化合物進一步與其他生物學活性成分（例如但不限於第二且不同的抗腫瘤藥劑，或靶向Hbf或另一種癌症靶標的治療劑）和非藥物療法（例如但不限於手術或輻射治療）組合投與。例如，本申請的化合物可以與其他藥物活性化合物（較佳的是，能夠增強本申請的化合物之作用的化合物）組合使用。

本揭露之化合物可以與一或多種其他治療劑同時投與或在該一或多種其他治療劑之前或之後投與。本揭露之化合物可以藉由相同或不同的投與途徑單獨投與，或與其他藥劑處於同一藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，其與本揭露之化合物組合投與至患者時具有治療活性或增強治療活性。因此，在一個實施方式中，本揭露提供了一種組合，該組合包含治療有效量的式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一或多種附加治療活性劑。

在一個實施方式中，本揭露提供了一種產品，該產品包含式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物，以及至少一種其他治療劑，該產品作為組合製劑用於在療法中同時、單獨或順序使用。在一個實施方式中，療法係治療由WIZ調節的疾病或病症。作為組合製劑提供的產品包括組成物，該組成物包含式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物以及同一藥物組成物中一起的其他治療劑，或者式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物以及單獨形式（例如套組（kit）形式的其他治療劑。

在一個實施方式中，本揭露提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物以及其他治療劑。視需要，藥物組成物可包含如上所述之藥學上可接受的載劑。

在一個實施方式中，本揭露提供了一種套組，該套組兩種或更多種單獨的藥物組成物，其中至少一種含有式 (I')、(I'')、(I)、(I-i)、(IA)、(IA-i)、(IA-ii)、(IA-iii)、(IB)、(IB-i)、(IB-ii)、(IB-iii)、(IC)、(IC-i)、(IC-ii)、(ID)、(ID-i) 或 (ID-ii) 之化合物。在一個實施方式中，套組包含用於單獨地保持所述組成物的器件，例如容器、分開的瓶、或分開的箔袋。這樣的套組的實例係泡罩包裝，如通常用於包裝片劑、膠囊等。

本揭露之套組可用於投與不同劑型（例如，口服及腸胃外），用於以不同劑量間隔投與單獨的組成物、或用於相對在彼此滴定單獨的組成物。為有助於依從性，本揭露之套組典型地包含用於投與的說明書。

在本揭露之組合療法中，本揭露之化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，本揭露之化合物和其他治療劑可以在以下情況下放在一起組合成組合療法：(i) 在向醫師發佈組合產品（例如，在包含本揭露之化合物和另一種治療劑的套組的情況下）之前進行；(ii) 在投與前不久由醫師本人（或在醫師指導下）進行；(iii) 在患者本身中，例如在順序投與本揭露之化合物和另一種治療劑期間進行。 化合物之製備

應當理解，在以下描述中，僅當所描繪式的取代基和/或變量的組合產生穩定化合物時，此類組合才是被允許的。

熟悉該項技術者還應理解，在下文所述之方法中，中間體化合物的官能基可能需要藉由合適的保護基團保護。此類官能基包括羥基、酚、胺基和羧酸。適用於羥基或酚的保護基團包括三烷基矽基或二芳基烷基矽基（例如，三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基或三甲基矽基）、四氫哌喃基、苄基、經取代的苄基、甲基等。適用於胺基、脒基和胍基的保護基團包括三級丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。適用於羧酸的保護基團包括烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯。

保護基團可以根據標準技術添加或去除，該等標準技術係熟悉該項技術者已知的並且如本文所述。保護基團的用途詳細地描述於J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry [有機化學中的保護基團]」, Plenum Press [Plenum出版社], 倫敦和紐約 1973；T. W. Greene和P. G. M. Wuts, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [格林有機合成中的保護基團]」, 第四版, Wiley [威利出版社], 紐約 2007；P. J. Kocienski, 「Protecting Groups [保護基團]」, 第三版, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特和紐約 2005；以及在「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry) [有機化學方法], Houben Weyl, 第4版, 第15卷/I, Georg Thieme Verlag [格奧爾格蒂梅出版社], 斯圖加特 1974。

保護基團還可為聚合物樹脂，例如王氏（Wang）樹脂或2-氯三苯甲基-氯樹脂。

以下反應方案說明了製備本揭露之化合物的方法。應當理解，熟悉該項技術者將能夠藉由類似的方法或藉由熟悉該項技術者已知的方法來製造該等化合物。一般來講，起始組分和試劑可以從以下來源獲得，例如西格瑪奧德里奇公司（Sigma Aldrich）、蘭開斯特合成有限公司（Lancaster Synthesis, Inc.）、五月橋公司（Maybridge）、矩陣科學公司（Matrix Scientific）、TCI公司、美國氟化學公司（Fluorochem USA）、Strem公司、其他商業供應商，或可以根據熟悉該項技術者已知的來源合成，或根據本揭露所述進行製備。分析方法、材料和儀器

除非另有說明，否則使用如從商業供應商處收到的試劑和溶劑。除非另有說明，否則在Bruker Avance光譜儀或Varian Oxford 400 MHz光譜儀上獲得質子核磁共振（NMR）光譜。光譜以ppm（δ）給出，並且以赫茲報告偶合常數J。將四甲基矽烷（TMS）用作內標。相對於二甲基亞碸（δ 2.50）、甲醇（δ 3.31）、氯仿（δ 7.26）或NMR光譜數據中所示的其他溶劑，以ppm報告化學位移。將少量乾燥樣本（2-5 mg）溶於適當的氘代溶劑（1 mL）中。化學名稱使用得自CambridgeSoft的ChemBioDraw Ultra v12生成。

使用Waters系統（Acquity UPLC和Micromass ZQ質譜儀）或Agilent-1260 Infinity（6120四極桿）收集質譜（ESI-MS）；除非另有說明，否則報告的所有品質均為質子化的母離子的m/z。將樣本溶解於合適的溶劑（如MeCN、DMSO、或MeOH）中，並且使用自動樣本處理器將其直接注入柱中。在Waters Acquity UPLC系統上進行分析（柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 x 30 mm；流速：1 mL/min；55°C（柱溫）；溶劑A：水中的0.05%甲酸，溶劑B：MeOH中的0.04%甲酸；梯度：從0至0.10 min，95%溶劑A；從0.10至0.50 min，95%溶劑A至20%溶劑A；從0.50至0.60 min，20%溶劑A至5%溶劑A；從0.6至0.8 min，保持在5%溶劑A；從0.80至0.90 min，5%溶劑A至95%溶劑A；以及從0.90至1.15 min，保持在95%溶劑A）。 縮寫：ACN 乙腈 AcOH 乙酸 AIBN 偶氮二異丁腈 aq. 水溶液 B ₂pin ₂雙(酉品)二硼 BAST 雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫 Boc ₂O 二碳酸二三級丁酯 Bn 苄基 BnBr 苄基溴 br 寬峰 d 雙重峰 dd 雙重雙重峰 ddd 雙重雙重雙重峰 ddq 雙重雙重四重峰 ddt 雙重雙重三重峰 dq 雙四重峰 dt 雙三重峰 dtbbpy 4,4′-二-三級丁基-2,2′-二吡啶基 dtd 雙重三重雙重峰 Cs ₂CO ₃碳酸銫 DCE 1,2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DHP 二氫哌喃 DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 DIPEA（DIEA）二異丙基乙胺 DIPEA N, N-二異丙基乙胺 DMA N,N-二甲基乙醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMP 戴斯-馬丁高碘烷或1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮 DMSO 二甲亞碸 EC ₅₀半數最大有效濃度 ELSD 蒸發光散射檢測器 EtOH 乙醇 Et ₂O 乙醚 Et ₃N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶陽離子3-氧化物六氟磷酸鹽 HCl 氯化氫 hept 七重峰 HPLC 高效液相層析法 h或hr 小時 HRMS 高分辨質譜法 g 克 g/min 克/分鐘 IC ₅₀半數最大抑制濃度 IPA（iPrOH）異丙醇 Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶- N1, N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基- N]苯基-C]六氟磷酸銥(III) K ₂CO ₃碳酸鉀 KI 碘化鉀 KOAc 乙酸鉀 K ₃PO ₄磷酸三鉀 LCMS 液相層析質譜法 LDA 二異丙基胺基鋰 m 多重峰 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 mg 毫克 MHz 兆赫 min 分鐘 mL 毫升 mmol 毫莫耳 M 莫耳 MS 質譜法 NaH 氫化鈉 NaHCO ₃碳酸氫鈉 NaBH(OAc) ₃三乙醯氧基硼氫化鈉 Na ₂SO ₄硫酸鈉 NBS N-溴代琥珀醯亞胺 NiCl ₂(glyme) 氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物 NMM N-甲基𠰌啉 NMP N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR 核磁共振 on 過夜 Pd/C 鈀碳 PdCl ₂(dppf)•DCM 與二氯甲烷複合的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(PPh ₃) ₄四(三苯基膦)鈀(0) PMB 對甲氧基苄基 q 四重峰 qd 四重雙重峰 quint 五重峰 quintd 五重雙重峰 rbf 圓底燒瓶 RockPhos G3 Pd [(2-二三級丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2-胺基聯苯)]甲磺酸鈀(II) rt或r.t. 室溫 Rt 滯留時間 s 單峰 i 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基 SnBu ₃三丁基錫 t 三重峰 td 三雙重峰 tdd 三重雙重雙重峰 TBAI 四丁基碘化銨 TEA（NEt ₃）三乙胺 TFA 三氟乙酸 TFE 三氟乙醇 TfOH 三氟甲磺酸 THF 四氫呋喃 THP 四氫哌喃 TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶 Ts 甲苯磺醯基 tt 三重三重峰 ttd 三重三重雙重峰 TLC 薄層層析法 UPLC 超高效液相層析法 XPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) µL或uL 微升 µW或uW 微波 通用方法 I- 用內酯進行光氧化還原催化的代表性程序

向40 mL小瓶中裝入5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮（1當量）、醇結構單元（1-1.1當量）、NiCl ₂(glyme)（0.05當量）、dtbbpy（0.05當量）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（0.01當量）。然後添加ACN（0.186-0.3 M），隨後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（1.05當量）。將反應燒瓶抽真空並用氮氣回填三次。將所得混合物置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持18 hr。將反應混合物過濾、濃縮並藉由逆相HPLC或矽膠層析法純化，得到胺基-醚內酯。 通用方法 II-Boc 去保護的代表性程序

將胺基-醚內酯（1當量）懸浮在二㗁𠮿（0.1-25 M）和TFE（0.59-1.75 M）中。然後添加二㗁𠮿中的4M HCl（6當量），並將所得混合物在室溫下攪拌18-37 hr。將反應混合物在減壓下濃縮，得到游離胺基-醚內酯。獲得的產物無需純化即用於下一步驟。 通用方法 III- 還原胺化的代表性程序

將游離胺基-醚內酯（1當量）懸浮於DMF（0.1-0.2 M）中。添加醛（1.5當量）。將反應在室溫下攪拌15分鐘，然後添加NaBH(OAc) ₃（2當量）。將反應在室溫下攪拌1-18 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。使合併的萃取物通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法純化，得到內酯。 通用方法 IV-SOCl ₂ 內酯打開的代表性程序

向在70°C下攪拌的內酯（1當量）在二氯乙烷（0.1 M）和EtOH（0.1 M）中之溶液添加亞硫醯氯（12當量），並將所得混合物在70°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水和EtOAc稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將反應混合物用EtOAc萃取三次，並使合併的有機層通過相分離器並濃縮，得到α-氯代酯。粗物質藉由矽膠層析法純化或無需純化直接用於下一步驟。 通用方法 V- 內醯胺環閉合的代表性程序

在2 mL微波小瓶中，將3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽（2當量）溶解於DMF（0.25 M）中。然後添加DIPEA（5當量），將反應排空並用氮氣回填三次。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。將α-氯代酯（1當量）溶解於DMF（0.17 M）中，將反應排空並用氮氣回填三次。將反應在85°C下攪拌18 hr，然後在150°C下在微波輻射下攪拌2 hr。將反應混合物濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法或逆相HPLC純化，得到內醯胺產物。 通用方法 VI- 用 3-(5- 溴 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -2,6- 二酮進行光氧化還原催化的代表性程序

向加蓋的小瓶中添加3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮（1當量）、醇結構單元（1-1.2當量）、dtbbpy（0.05當量）、NiCl ₂(glyme)（0.05當量）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（0.01當量）。添加ACN（0.2-0.3 M），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘以確保反應變綠。添加2,2,6,6-四甲基哌啶（1.05-1.5當量）。將所得混合物置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持18 hr。將反應混合物過濾、濃縮並藉由逆相HPLC或矽膠層析法純化，得到SEM保護的戊二醯亞胺、Boc保護的胺和異吲哚啉衍生物。 通用方法 VII- 整體去保護的代表性程序

向ACN（0.2-0.3 M）中含有SEM保護的戊二醯亞胺和Boc保護的胺（1當量）的化合物溶液中添加甲磺酸（5-10.9當量）。將所得混合物在室溫下攪拌18 hr，並且然後冷卻至0°C。然後添加三乙胺（10-15當量），隨後添加N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺（1.6-3當量）。然後將反應混合物在室溫下攪拌2-70 hr。將反應用鹼性水溶液淬滅，用DCM和極性質子溶劑萃取，並濃縮，得到游離胺，或藉由矽膠層析法純化，得到游離胺產物。 通用方法 VIII- 甲磺醯化形成的代表性程序

向DCM（0.5 M）中的醇（1當量）溶液中依次逐滴添加DIPEA（2當量）、1-甲基咪唑（2當量）和甲磺醯氯（1.5當量）。將反應在室溫下攪拌18 hr。將反應用DCM（20 mL）稀釋。將有機層用1 M HCl水溶液洗滌三次，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。使有機層通過分相器並濃縮，得到甲磺酸酯產物。 通用方法 IX- 用烷基甲磺酸酯進行烷基化的代表性程序

將哌啶（1當量）和甲磺酸酯（1.5當量）添加到微波小瓶中並懸浮於ACN（0.2 M）中。添加DIPEA（2當量），將反應排空並用氮氣回填三次。將反應在140°C下在微波輻射下攪拌2-10 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法純化，得到烷基化哌啶化合物。 通用方法 X- 還原胺化的代表性程序

將游離胺基-醚內酯（1當量）懸浮於DMF（0.15-0.178 M）中。添加NaBH(OAc) ₃（2當量），然後添加醛（1.5當量）。將反應在室溫下攪拌1-18 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法純化，得到內酯產物。 立體化學表示式 (I) 之化合物具有至少兩個如下所示的不對稱碳原子，其中不對稱碳原子由*標識：

(I)。

在整個描述式 (I) 之化合物的合成製備的以下合成部分中，繪製的其中從側氧基異吲哚啉基部分的N原子到戊二醯亞胺部分的C原子的鍵被描繪成平的化合物應被理解為係指包括關於該立構中心的( R)和( S)立體異構物兩者的化合物混合物。出於說明目的，這可以藉由參考實例29來示出：

。

實例29（命名為3-(5-((( R)-1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮）因此作為( R)-3-(5-((( R)-1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-酮和( S)-3-(5-((( R)-1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮兩者的非鏡像異構物混合物存在。

在化合物已經分離成單獨的非鏡像異構物或非鏡像異構物的另外的混合物的此類情況下，指定為( R*, S*)的非鏡像異構物的立體化學構型指示相對立體化學係已知的（如由楔形鍵所描繪），但不是絕對立體化學。因此，對指定為 ( R*, S*) 之化合物的任何提及都應被理解為具有絕對 ( R, S) 構型或 ( S, R) 構型。這也適用於由其中相對立體化學係已知的但絕對立體化學尚未確定的中間體化合物合成的化合物。出於說明目的，這可以藉由參考實例55來解釋：

，其被命名為3-(5-(((3 S*,4 S*)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，並且其中附接到哌啶基部分的第3位和第4位的基團由楔形鍵表示以指示相對立體化學係已知的。這應被理解為化合物係3-(5-(((3S,4S)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或3-(5-(((3R,4R)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（考慮到如上所述與戊二醯亞胺部分的平鍵）。對於所有化合物的合成的整個以下部分，將採用相同的解釋。

如果非鏡像異構化合物或化合物混合物中特定手性碳原子的絕對立體化學係已知的，則( R*, S*)名稱將由絕對( R, S)名稱代替，以指示化合物在該特定位置處具有已知的絕對立體化學。 中間體之製備 外消旋 -3-(5- 溴 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ INT-XX ）之製備

步驟 1. 4- 溴 -2-( 氯甲基 ) 苯甲酸乙酯（ 1-1b ）

將5-溴苯酞 1-1a（1200 g，5.633 mol）在EtOH（12 L）中之攪拌懸浮液加熱至68-72°C。然後在7 h的時間內逐滴添加SOCl ₂（2.40 L，33.0 mol）。將反應混合物在減壓下濃縮至約4 L，然後添加水（5 L）和MTBE（5 L）。將所得混合物攪拌40 min。分離各相，並將水相用MTBE（1 x 5 L）萃取。將合併的有機層用5% NaHCO ₃水溶液（5 L）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮至乾燥，得到 1-1b，為淺棕色固體。MS [M+Na] ⁺= 298.9。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.38 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。步驟 2. 3-(5- 溴 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ INT-XX ）

向3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 1-1c（596.3 g，3.623 mol）和 i-Pr ₂NEt（2.50 L，14.3 mol）在DMF（5.0 L）中之攪拌懸浮液中添加 1-1b（1000 g，3.623 mmol），並將所得反應混合物在85-90°C下攪拌24 h。然後使反應混合物冷卻至室溫，添加水（20 L），並將所得混合物攪拌12 h。將形成的沈澱過濾，並用水（5 L）和MeOH（2 L）洗滌。將粗固體在MeOH（5 L）中漿化1 h，過濾，並用MeOH（2 L）洗滌。然後將所得固體置於EtOAc（10 L）中並攪拌1 h。然後將所獲得的懸浮液過濾，用EtOAc（5 L）洗滌，並在減壓下在45-50°C乾燥，得到 INT-XX，為灰白色固體。MS [M+1] ⁺= 323.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.99 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.72 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.01 (dtd, J= 12.7, 5.3, 2.3 Hz, 1H)。 外消旋 -3-(5- 溴 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ INT-1 ）之製備

在0°C下，向 INT-XX（10.0 g，30.9 mmol）和DBU（6.9 mL，46 mmol）在DMF（95 mL）中之攪拌溶液中添加SEMCl（6.6 mL，37 mmol），並使所得反應混合物升溫至室溫然後攪拌5 h。添加另一部分DBU（3.5 mL，23 mmol）和SEMCl（3.3 mL，19 mmol）並繼續再攪拌2 h。然後將反應混合物用飽和NH ₄Cl水溶液（250 mL）淬滅並用EtOAc（x 3）萃取。將合併的有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並濃縮至乾燥。將粗物質溶解於最少量的EtOAc（約50 mL）中，並添加Et ₂O : 庚烷（v/v = 1 : 2，400 mL）。將所得混濁溶液在-5°C下靜置過夜。將形成的沈澱過濾，用庚烷洗滌（x3），並在真空下乾燥，得到 INT-1，為灰白色固體。MS [M+H] ⁺= 453.4。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 5.37-5.09 (m, 3H), 4.48 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.33 (qd, J= 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 3-(1- 側氧基 -5-((( R)- 哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ INT-2 ）之製備

步驟 1 ： (3 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 1 ）

向40 mL小瓶中添加3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（4.00 g，8.82 mmol）、( R)-1-boc-3-羥基哌啶（1.78 g，8.82 mmol）、dtbbpy（118 mg，0.441 mmol）、NiCl ₂(glyme)（97 mg，0.441 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（99 mg，0.088 mmol）。添加ACN（29.4 mL），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘以確保反應變綠。添加2,2,6,6-四甲基哌啶（1.56 mL，9.26 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在藍光LED燈下保持18 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到(3 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 1，為黃色固體。LCMS [M+H-156.3] ⁺：418.3。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.79 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.25 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 3.95 (q, J= 8.6 Hz, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.35 - 3.16 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.94 (dd, J= 9.2, 7.3 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。步驟 2 ： 3-(1- 側氧基 -5-((( R)- 哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ INT-2 ）

向溶解於ACN（27 mL）中的(3 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 1（4.7 g，8.2 mmol）中添加甲磺酸（5.8 mL，89 mmol）。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應冷卻至0°C，並添加三乙胺（16.0 mL，115 mmol），然後添加N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺（1.41 mL，13.1 mmol）。將反應在室溫下攪拌2 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（在二氯甲烷中的含1% TEA的0-100%乙醇）純化，得到3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2，為奶油色固體。LCMS [M+H] ⁺：344.3。 ( R)-5-((6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ INT-20 ）之製備

步驟 1 ： ( R)-4-((1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -5- 基 ) 氧基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯（ 19 ）

向40 mL加蓋的小瓶中添加5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮（220 mg，1.03 mmol）、(4 R)-4-羥基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯（CAS#1205542-21-7）（246 mg，1.08 mmol）、dtbbpy（28 mg，0.10 mmol）、NiCl ₂(glyme)（23 mg，0.10 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（23 mg，0.021 mmol）。添加ACN（4.4 mL），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（0.18 mL，1.1 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在藍光LED燈下保持18 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到產物( R)-4-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯 19，為淡奶油色固體。LCMS [M+H-三級丁基] ⁺：304.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.21 - 3.63 (m, 3H), 3.46 - 3.00 (m, 2H), 1.55 - 0.99 (m, 11H), 0.77 - 0.65 (m, 1H), 0.62 - 0.44 (m, 3H)。步驟 2 ： ( R)-5-((6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ INT-20 ）

將( R)-4-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯 19（228 mg，0.63 mmol）溶解於二㗁𠮿（3.2 mL）和三氟乙烷（0.5 mL）中。添加在二㗁𠮿中的4M HCl（0.95 mL，3.8 mmol），並將反應在室溫下攪拌18 hr。濃縮反應，得到( R)-5-((6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-20，為淡黃色油狀物。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：260.2。 ( R)- 甲磺酸二級丁酯（ INT-27 ）之製備

化合物 INT-27根據通用方法VIII從( R)-丁-2-醇（0.2 mL，2.177 mmol）開始製備，得到( R)-甲磺酸二級丁酯 INT-27，為橙色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.77 (h, J= 6.3 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 5-((5- 乙基 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ INT-33 ）的鏡像異構物之製備

步驟 1 ： 7-((1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -5- 甲酸三級丁酯（ 31 ）

化合物 31根據通用方法I從5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮（0.2 g，0.939 mmol）和7-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸三級丁酯（CAS# 2167476-06-2）（235 mg，1.03 mmol）開始製備。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到7-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸三級丁酯 31，為黃色油狀物。LCMS [M+H-三級丁基] ⁺：304.3。步驟 2 ： 5-((5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 32 ）

將7-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸三級丁酯 31（271 mg，0.754 mmol）懸浮於二㗁𠮿（7.54 mL）中。添加在二㗁𠮿中的4M HCl（1.13 mL，4.52 mmol），並將反應在室溫下攪拌18 hr。添加三氟乙醇（2 mL），然後添加另外的在二㗁𠮿中的4M HCl（1.13 mlL，4.52 mmol）。將反應在室溫下攪拌72 hr。濃縮反應，得到5-((5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 32，為白色固體。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：260.1。步驟 3 ： 5-((5- 乙基 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ INT-33 ）的鏡像異構物

化合物 INT-33根據通用方法X從5-((5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 32（196 mg，0.754 mmol）和乙醛（63.9 µL，1.13 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（含1% TEA的0-100% 3 : 1 EtOAc : EtOH的庚烷溶液）純化，得到5-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-33，為橙色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：288.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.08 (dd, J= 11.4, 1.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 0.83 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 0.29 - 0.00 (m, 5H)。將異構物的鏡像異構物混合物通過手性SFC [柱21 x 250 mm Chiralpak IG；含10 mM NH ₃的CO ₂共溶劑25% MeOH；以80 g/min在125巴下]分離，得到兩種單一鏡像異構物：峰 1 ：5-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮的鏡像異構物1，為橙色油狀物；峰 2 ：5-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮的鏡像異構物2，為橙色油狀物。 5-(((1S,5S,6R)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮和 5-(((1R,5R,6S)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮之製備

步驟1： 外消旋 -(1 R,5 R,6 S)-5-((1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -5- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯（ 38 ）

向40 mL加蓋的小瓶中添加5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮（225 mg，1.056 mmol）、外消旋-(1 R,5 R,6 S)-5-羥基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯（CAS# 2305079-71-2；也稱為5-外型-羥基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯）（248 mg，1.16 mmol）、dtbbpy（28 mg，0.11 mmol）、NiCl ₂(glyme)（23 mg，0.11 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（24 mg，0.021 mmol）。添加ACN（4.5 mL），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（0.19 mL，1.11 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持18 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到外消旋-(1 R,5 R,6 S)-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯 38，為黃色油狀物。LCMS [M+H-三級丁基] ⁺：290.0。步驟 2 ： 外消旋 -5-(((1 R,5 R,6 S)-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 39 ）

化合物 39根據通用方法II從外消旋-(1 R,5 R,6 S)-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯 38（224 mg，0.65 mmol）開始製備。濃縮反應，得到外消旋-5-(((1 R,5 R,6 S)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 39，為黃色油狀物。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：246.2。步驟 3 ： 5-(((1 S,5 S,6 R)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮和 5-(((1 R,5 R,6 S)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮

化合物 INT-40根據通用方法X從外消旋-5-(((1 R,5 R,6 S)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 39（159 mg，0.65 mmol）和乙醛（55 µL，0.974 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液）純化，得到外消旋-5-(((1 R,5 R,6 S)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-40，為淡黃色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：274.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.66 - 4.38 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.36 (d, J= 58.0 Hz, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.00 (m, 3H), 0.82 - 0.71 (m, 1H), 0.57 - 0.47 (m, 1H)。將異構物的鏡像異構物混合物通過手性SFC [柱21 x 250 mm IH；含0.5% IPA的CO ₂共溶劑12% MeOH；以80 g/min在100巴和35°C下]分離，得到兩種單一鏡像異構物：5-(((1 S*,5 S*,6 R*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-40 峰 1，Rt = 2.18 min，為奶油色固體；5-(((1 R*,5 R*,6 S*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-40 峰 2，Rt = 2.34 min，為奶油色固體。未確定對應於兩種產物峰的兩種鏡像異構物的絕對立體化學。 5-(((1 S,5 R,6 R)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮和 5-(((1 R,5 S,6 S)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮之製備 （ INT-47 ）

步驟 1 ： 外消旋 -(1 R,5 S,6 S)-5-((1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -5- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯（ 45 ）

向40 mL加蓋的小瓶中添加5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮（225 mg，1.06 mmol）、外消旋-(1 R,5 S,6 S)-5-羥基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯（CAS# 2305079-37-0；也稱為5-內型-羥基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯）（248 mg，1.16 mmol）、dtbbpy（28 mg，0.11 mmol）、NiCl ₂(glyme)（23 mg，0.11 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（24 mg，0.021 mmol）。添加ACN（4.5 mL），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（0.19 mL，1.11 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持18 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到外消旋-(1 R,5 S,6 S)-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯 45，為淡黃色固體。LCMS [M+H-三級丁基] ⁺：290.3。步驟 2 ： 外消旋 - 5-(((1 R,5 S,6 S)-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 46 ）

化合物 46根據通用方法II從外消旋-(1 R,5 S,6 S)-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯 45（302 mg，0.87 mmol）開始製備。濃縮反應，得到外消旋5-(((1 R,5 S,6 S)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 46（214 mg，0.874 mmol），為黃色油狀物。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：246.2。步驟 3 ： 5-(((1 S,5 R,6 R)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮和 5-(((1 R,5 S,6 S)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮

化合物 INT-47根據通用方法X從外消旋-5-(((1 R,5 S,6 S)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 46（214 mg，0.87 mmol）和乙醛（74 µL，1.31 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-20%甲醇的DCM溶液）純化，得到外消旋-5-(((1 R,5 S,6 S)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-47，為橙色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：274.2。將異構物的鏡像異構物混合物通過手性SFC [柱21 x 250 mm IH；含0.5% IPA的CO ₂共溶劑12% MeOH；以80 g/min在100巴和35°C下]分離，得到兩種單一鏡像異構物：5-(((1 S*,5 R*,6 R*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-47 峰 1，Rt = 1.55 min，為棕色油狀物；5-(((1 R*,5 S*,6 S*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-47 峰 2，Rt = 1.70 min，為棕色油狀物。未確定對應於兩種產物峰的兩種鏡像異構物的絕對立體化學。 (1 r,3 r)-3- 乙氧基環丁基甲磺酸酯（ INT-55 ）之製備

向40 mL小瓶中裝入(1 r,3 r)-3-乙氧基環丁-1-醇（570 mg，4.9 mmol）、DIPEA（1.3 mL，7.4 mmol）、DMAP（60 mg，0.49 mmol）和DCM（3.0 mL）。添加MsCl（0.42 mL，5.4 mmol），並將反應在0°C下攪拌1 hr並在室溫下攪拌5 hr。將反應用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用DCM萃取三次。將有機層合併，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到(1 r,3 r)-3-乙氧基環丁基甲磺酸酯 INT-55，為棕色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 5.21 (tt, J= 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 3.41 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 4H), 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 ((1 r,3 r)-3- 甲氧基環丁基 ) 甲基甲磺酸酯（ INT-58 ）之製備

步驟 1 ： ((1 r,3 r)-3- 甲氧基環丁基 ) 甲醇（ 57 ）

將反式-3-甲氧基環丁烷-1-甲酸（175 mg，1.35 mmol）溶解於THF（4.5 mL）中並冷卻至0°C。逐滴添加在THF中的1M硼烷四氫呋喃複合物（4.0 mL，4.0 mmol）。將反應在室溫下攪拌36 hr。將反應冷卻至0°C並用甲醇（3.26 mL，81 mmol）淬滅並在室溫下攪拌2 hr。將反應濃縮至乾燥，然後重新溶解於甲醇（5 mL）中。將反應在室溫攪拌18 hr。將反應濃縮，得到((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)甲醇 57（156mg，1.35mmol），為透明油狀物。該物質以粗製品用於下一步驟。步驟 2 ： ((1r,3r)-3- 甲氧基環丁基 ) 甲基甲磺酸酯（ INT-58 ）

化合物 INT-58根據通用方法VIII從((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)甲醇 57（156 mg，1.345 mmol）開始製備，得到((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)甲基甲磺酸酯 INT-58，為淡黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 4.26 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.02 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 4H)。 7- 氧雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 基甲磺酸酯（ INT-60 ）之製備

化合物 INT-60根據通用方法VIII從7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-醇（60 mg，0.42 mmol）開始製備，得到7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基甲磺酸酯 INT-60，為橙色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 5.05 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 4H)。 3,3- 二氟環丁基甲磺酸酯（ INT-62 ）之製備

化合物 INT-62根據通用方法VIII從3,3-二氟環丁-1-醇（150 mg，1.39 mmol）開始製備，得到3,3-二氟環丁基甲磺酸酯 INT-62，為橙色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 5.04 - 4.94 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.02 - 2.85 (m, 2H)。 ((1 r,4 r)-4- 甲氧基環己基 ) 甲基甲磺酸酯（ INT-64 ）之製備

化合物 INT-64根據通用方法VIII從((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)甲醇（250 mg，1.73 mmol）開始製備，得到((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)甲基甲磺酸酯 INT-64，為橙色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.06 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H)。 甲磺酸環丁酯（ INT-66 ）之製備

化合物 INT-66根據通用方法VIII從環丁醇（0.2 mL，2.55 mmol）開始製備，得到甲磺酸環丁酯 INT-66，為橙色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.99 (pd, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.48 - 2.26 (m, 4H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H)。 (S)- 甲磺酸二級丁酯（ INT-68 ）之製備

化合物 INT-68根據通用方法VIII從( S)-丁-2-醇（0.2 mL，2.17 mmol）開始製備，得到( S)-甲磺酸二級丁酯 INT-68，為橙色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.77 (h, J= 6.3 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.85 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 外消旋 -(3 R,5 S)-3- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ INT-108 ）之製備

向外消旋-(3 R,5 S)-5-甲基哌啶-3-醇（245 mg，1.62 mmol）在MeOH（2.5 mL）中之溶液中添加Na ₂CO ₃（257 mg，2.42 mmol）和二碳酸二三級丁酯（529 mg，2.42 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用H ₂O（5.0 mL）稀釋並用DCM萃取三次。將有機層合併，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到外消旋-(3 R,5 S)-3-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 INT-108，為無色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。 4,4- 二甲基 -3-((1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -5- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ INT-118 ）的鏡像異構物之製備

向40 mL加蓋的小瓶中添加5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮（0.5 g，2.347 mmol）、外消旋-3-羥基-4,4-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（592 mg，2.58 mmol）、dtbbpy（63 mg，0.235 mmol）、NiCl ₂(glyme)（52 mg，0.235 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（53 mg，0.047 mmol）。添加ACN（9.99 mL），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（0.416 mL，2.464 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持18 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到4,4-二甲基-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 INT-118，為奶油色固體。LCMS [M+H-三級丁基] ⁺：306.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.98 (dd, J= 7.7, 3.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.28 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.31 (m, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。將異構物的鏡像異構物混合物通過手性SFC [柱21 x 250 mm ChiralPak IG；CO ₂共溶劑15% 1 : 1甲醇 : iPrOH；以80 g/min在125巴下]分離，得到兩種鏡像異構物：峰 1 ：4,4-二甲基-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯的鏡像異構物1（364 mg，1.007 mmol），為淡黃色透明油狀物；峰 2 ：4,4-二甲基-3-((2-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯的鏡像異構物1（214 mg，0.592 mmol），為淡黃色透明油狀物。 5-((4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ INT-119 ）之製備

化合物 INT-119根據通用方法II從4,4-二甲基-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 INT-118 峰 1（364 mg，1.007 mmol）開始製備。濃縮反應，得到5-((4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-119，為奶油色固體。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：262.4。 5-((4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ INT-120 ）之製備

化合物 INT-120根據通用方法II從4,4-二甲基-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 INT-118 峰 2（214 mg，0.592 mmol）開始製備。濃縮反應，得到5-((4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-120，為奶油色固體。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：262.0。 外消旋 -(3 R,5 R)-3- 羥基 -5- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ INT-133 ）之製備

通過注射器向外消旋-(3 R,5 R)-5-甲基哌啶-3-醇（251 mg，2.2 mmol）在EtOH（6 mL）中之溶液中添加boc-酸酐（523 mg，2.4 mmol）在EtOH（3 mL）中之溶液。將反應在室溫下攪拌20 hr。濃縮反應，得到外消旋-(3 R,5 R)-3-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 INT-133（520 mg，2.42 mmol）。該物質無需純化即可直接用於下一反應。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.06 - 3.85 (m, 2H), 2.99 (dd, J= 13.6, 1.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.00 (dtd, J= 10.7, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 1.85 (ddt, J= 13.7, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 1.65 (d, J= 25.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 外消旋 -5- 羥基 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯（ INT-139 ）之製備

向40 mL小瓶中裝入7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-醇（50 mg，0.22 mmol）、二碳酸二三級丁酯（57 mg，0.26 mmol）、Na ₂CO ₃（27 mg，0.26 mmol）和MeOH（1.0 mL）。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌18 hr。將反應混合物用鹽水稀釋並用DCM萃取四次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮，得到5-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯 INT-139，為外消旋混合物。該物質無需純化即可直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 3.58 (dd, J= 5.8, 2.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.28 (dd, J= 13.5, 2.8 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J= 13.1, 9.2, 3.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 (3 S,4 S)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 甲酸苄酯和 (3 R,4 R)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備 （ INT-146 ）

步驟 1 ： 外消旋 -(1 R,6 S)-7- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 甲酸苄酯（ 145 ）

在N ₂和0°C下，向3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯（8 g，36.8 mmol）在無水DCM（80 mL）中之懸浮液中添加 m-CPBA（9.53 g，44.2 mmol，85%）。將反應混合物在室溫下攪拌12 hr。將反應混合物用DCM（20 mL）稀釋並用飽和Na ₂S ₂O ₃水溶液（2 x 80mL）洗滌。將有機層合併，用飽和NaHCO ₃水溶液（2 x 80 mL）、鹽水（80 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，得到外消旋-(1 R,6 S)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯 145，為黃色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.43 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.06 - 3.72 (m, 2H), 3.53 (br s, 1H), 3.34 - 3.16 (m, 3H), 2.19 - 1.84 (m, 2H) 步驟 2 ： (3 S,4 S)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 甲酸苄酯和 (3 R,4 R)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 甲酸苄酯

將外消旋-(1 R,6 S)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯 145（8 g，34.3 mmol）和Et ₃N•3HF（5.5 g，34.3 mmol）的純混合物在100°C下攪拌保持16 hr。在室溫下，將DCM（80 mL，129.7 mmol）中的20% BF ₃•Et ₂O溶液添加到反應混合物中，然後將反應混合物用飽和NaHCO ₃水溶液（80 mL）稀釋並用DCM（40 mL）萃取兩次。將有機層合併，用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。粗物質藉由逆相HPLC（含0.1%甲酸的20-50% ACN的水溶液）純化。濃縮含有純產物的級分以去除ACN，並凍乾，得到外消旋-(3 R,4 R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯 INT-146，為黃色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：254.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.46 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.32 (m, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.26 - 2.71 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.34 (m, 1H)。

將異構物的外消旋混合物通過手性SFC [柱：Chiralpak AD 250 × 30 mm I.D；含0.1% NH ₃•H ₂O的CO ₂共溶劑40%甲醇；以70 g/min在100巴和25°C下]進一步分離，得到兩種鏡像異構物： INT-146 峰 1，Rt = 2.1 min，為黃色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：254.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.42 - 7.27 (m, 5H), 5.46 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.16 - 2.84 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 1H)； INT-146 峰 2，Rt = 3.9 min，為黃色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：254.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.42 - 7.27 (m, 5H), 5.46 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.16 - 2.84 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 1H)。未確定對應於兩種產物峰的兩種鏡像異構物的絕對立體化學。 (3 S,4 R)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 甲酸苄酯和 (3 R,4 S)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 甲酸苄酯之製備 （ INT-155 ）

將 INT-155（900 mg，3.55 mmol）的鏡像異構物混合物通過手性SFC [柱：250 mm x 30 mm，5 um DAICEL CHIRALPAK AD-H；CO ₂共溶劑30% MeOH + 0.1% NH ₃•H ₂O；以60 g/min在100巴下] 分離，得到兩種鏡像異構物。 INT-155 峰 1，Rt = 5.76 min，為無色油狀物；LCMS [M+23] ⁺：276.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.46 - 7.27 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.94 - 4.70 (m, 1H), 3.88 - 3.57 (m, 3H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.26 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 1H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl ₃) δ -201.8。 INT-155 峰 2，Rt = 6.65 min，為棕色油狀物。LCMS [M+23] ⁺：276.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.52 - 7.29 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 3.95 - 3.57 (m, 3H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.68 (m, 1H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl ₃) δ -201.8。未確定對應於兩種產物峰的兩種鏡像異構物的絕對立體化學。 (3 R,5 S)-1- 苄基 -3-( 苄氧基 )-5- 氟哌啶（ INT-164 ）、 (3 R,5 R)-1- 苄基 -3-( 苄氧基 )-5- 氟哌啶（ INT-165 ）和 (2 S,4 R)-1- 苄基 -4-( 苄氧基 )-2-( 氟甲基 ) 吡咯啶（ 165 ） 之製備

在0°C下，將(雙-(2-甲氧基乙基)胺基)三氟化硫（11.32 mL，61.39 mmol）添加到在THF（180 mL）中的((4 R)-1-苄基-4-(苄氧基)吡咯啶-2-基)甲醇（17.9 g，60.2 mmol）溶液中。將反應混合物升溫至室溫並攪拌3 hr。將混合物用EtOAc（200mL）稀釋並用鹽水（3 x 50 mL）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-40% EtOAc 的石油醚溶液）純化，並濃縮含有產物的級分。所得物質藉由逆相HPLC（含0.05%氫氧化胺作為修飾劑的60-80% ACN的水溶液）進一步純化。濃縮含有純產物的級分，得到(3 R,5 S)-1-苄基-3-(苄氧基)-5-氟哌啶 INT-164，為淡黃色油狀物；(3 R,5 R)-1-苄基-3-(苄氧基)-5-氟哌啶 INT-165，為淡黃色油狀物；以及(2 S,4 R)-1-苄基-4-(苄氧基)-2-(氟甲基)吡咯啶 165，為淡黃色油狀物。 (3 R,5 S)-1- 苄基 -3-( 苄氧基 )-5- 氟哌啶 INT-164 ：LCMS [M+H] ⁺：300.4。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.40 - 7.27 (m, 10H), 4.73 - 4.44 (m, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 3H), 3.10 (br s, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.23 - 1.90 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 1H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl ₃) δ -183.33。 (3 R,5 R)-1- 苄基 -3-( 苄氧基 )-5- 氟哌啶 INT-165 ：LCMS [M+H] ⁺：300.4。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7 7.27 (s, 10H), 5.01 - 4.81 (m, 1H), 4.54 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.54 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 1H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl ₃) δ -182.2。 (2 S,4 R)-1- 苄基 -4-( 苄氧基 )-2-( 氟甲基 ) 吡咯啶 165 ：LCMS [M+H] ⁺：300.3。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.41 - 7.28 (m, 10H), 4.67 - 4.34 (m, 4H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.71 - 3.44 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 1H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H)。 6- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯和 5- 羥基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯（ INT-174A 和 INT-174B ）之製備

在冰水浴中將在50 ml無水THF中的2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸三級丁酯（2 g，10.24 mmol）溶液冷卻至0°C。添加1 M BH ₃•THF複合物溶液（21.0 mL，20.5 mmol），並在0°C下持續攪拌2 hr。藉由小心添加THF-H ₂O（1 : 1混合物，100 mL）破壞過量的BH ₃。添加3 M NaOH溶液（3 mL，8 mmol），然後逐滴添加50%過氧化氫（3.0 mL，44 mmol），並將混合物在攪拌下保持在35-40°C下1.5 hr。冷卻至室溫後，添加碳酸鉀（0.92 g，6.7 mmol），並在減壓下去除THF。將剩餘溶液倒入含有二氯甲烷和水的錐形燒瓶中。萃取有機層，並用更多的DCM反萃取水層。將合併的有機萃取物傾倒通過相分離器，並濃縮，得到產物 INT-174A和 INT174B的區域異構混合物，為無色油狀物。該物質無需進一步純化即可以粗製品用於下一步驟。 最終化合物之製備 實例 1 ： 3-(5-((( R)-1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-3 ）

在帶有攪拌棒的反應小瓶中，將3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（18.6 mg，0.054 mmol）和溴乙烷（7.9 mg，0.072 mmol）溶解於ACN（0.5 mL）中。添加DIPEA（0.03 mL，0.2 mmol），並將反應在室溫下攪拌1 hr，然後加熱至60°C過夜。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的二氯甲烷溶液）純化，得到3-(5-((( R)-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-3，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：372.6。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (dt, J= 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 1.94 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.53 (dd, J= 13.3, 10.0 Hz, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。實例 2 ： 3-(5-((( S)-1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-6 ）

步驟 1 ： (3S)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 4 ）

向40 mL小瓶中添加3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（220.2 mg，0.486 mmol）、(S)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯（116.4 mg，0.578 mmol）、dtbbpy（9.5 mg，0.035 mmol）、NiCl ₂(glyme)（9.3 mg，0.042 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（5.7 mg，5.1 µmol）。將反應排空並用氮氣回填三次。添加ACN（2.5 mL），然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（0.09 mL，0.5 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持18 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到(3 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 4，為黃色泡沫。LCMS [M+H-156.3] ⁺：418.2。步驟 2 ： 3-(1- 側氧基 -5-((( S)- 哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 5 ）

化合物 5根據通用方法VII從(3 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 4（315.6 mg，0.550 mmol）開始製備。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOH : Et ₃N（v/v = 100 : 1）的二氯甲烷溶液）純化，得到3-(1-側氧基-5-((( S)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 5，為淺灰白色固體。LCMS [M+H] ⁺：344.6。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 3.17 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 2.38 (dd, J= 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 2H)。步驟 3 ： 3-(5-((( S)-1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-6 ）

在帶有攪拌棒的反應小瓶中，將3-(1-側氧基-5-(((S)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 5（56.9 mg，0.166 mmol）和溴乙烷（22.3 mg，0.205 mmol）溶解於ACN（1.0 mL）中。添加DIPEA（0.10 mL, 0.573 mmol），並將反應在60°C下攪拌24 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的二氯甲烷溶液）純化，得到3-(5-((( S)-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-6，為灰白色固體。LCMS [M+H] ⁺：372.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (tt, J= 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.17 (m, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 3H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 0.99 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。實例 3 ： 3-(5-((( R)-1- 異丁基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-7 ）

化合物 I-7根據通用方法X從3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（61 mg，0.18 mmol）和異丁醛（0.024 mL，0.27 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到3-(5-((( R)-1-異丁基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-7，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：400.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.31 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 6H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 0.77 (t, J= 5.9 Hz, 6H)。實例 4 ： 3-(5-((( R)-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-8 ）

化合物 I-8根據通用方法III從3-(1-側氧基-5-(((R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（72 mg，0.21 mmol）和氧雜環丁烷-3-甲醛（27 mg，0.32 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到3-(5-((( R)-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-8，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：414.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 3H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H)。實例 5 ： 3-(5-((( R)-1-((4,4- 氧雜環丁烷環己基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-9 ）

化合物 I-9根據通用方法III從1-(羥基甲基)-3-(1-側氧基-5-(((R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（60 mg，0.18 mmol）和4,4-二氟環己烷-1-甲醛（39 mg，0.26 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到3-(5-((( R)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-9，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：476.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dt, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.39 (dd, J= 17.5, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 1.92 (m, 8H), 1.84 - 1.50 (m, 7H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 2H)。實例 6 ： 3-(5-((( R)-1-( 環己基甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-10 ）

化合物 I-10根據通用方法III從1-(羥基甲基)-3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（60 mg，0.18 mmol）和環己烷甲醛（0.032 mL，0.26 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到3-(5-((( R)-1-(環己基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-10，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：440.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dt, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.31 (dd, J= 17.1, 3.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 17.1, 3.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 6H), 1.69 - 1.25 (m, 9H), 1.17 - 1.00 (m, 3H), 0.79 - 0.65 (m, 2H)。實例 7 ： 3-(5-((( R)-1-( 環丁基甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-11 ）

化合物 I-9根據通用方法III從1-(羥基甲基)-3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（68 mg，0.20 mmol）和環丁烷甲醛（25 mg，0.30 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到不純的產物。該物質藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的25-50% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(環丁基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-11的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：412.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.31 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 3H), 2.05 - 1.84 (m, 6H), 1.82 - 1.39 (m, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 1H)。實例 8 ： 3-(1- 側氧基 -5-((( R)-1- 丙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-12 ）

化合物 I-12根據通用方法III從1-(羥基甲基)-3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（68 mg，0.20 mmol）和丙醛（0.021 mL，0.30 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到3-(1-側氧基-5-((( R)-1-丙基哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-12，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：386.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.31 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 3H), 0.76 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。實例 9 ： 3-(5-((( R)-1- 異丙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-13 ）

將3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（60 mg，0.18 mmol）懸浮於DMA（1.75 mL）中。添加K ₂CO ₃（36 mg，0.26 mmol），並將反應排空並用氮氣回填三次。添加2-碘丙烷（0.087 mL，0.87 mmol），並將反應在60°C下在微波輻射下攪拌1 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-異丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-13，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：386.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.39 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 3H), 0.84 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。實例 10 ： 3-(1- 側氧基 -5-((( R)-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-14 ）

將3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（60 mg，0.18 mmol）和4-碘四氫-2H-哌喃（0.105 mL，0.874 mmol）懸浮於DMA（1.75 mL）中。添加K ₂CO ₃（36 mg，0.26 mmol），並將反應排空並用氮氣回填3次。將反應在100°C下在微波輻射下攪拌4 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(1-側氧基-5-((( R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-14，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：428.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 2H), 4.26 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J= 11.8, 3.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.31 (m, 4H)。實例 11 ： 3-(5-((( R)-1-(2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-15 ）

將3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（60 mg，0.18 mmol）和6-碘-2-氧雜螺[3.3]庚烷（196 mg，0.87 mmol）懸浮於DMA（1.75 mL）中。添加K ₂CO ₃（36 mg，0.26 mmol），並將反應排空並用氮氣回填3次。將反應在60°C下攪拌1 hr，然後在100°C下在微波輻射下攪拌2 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到不純的產物。該物質藉由逆相鹼性HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-15的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：440.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.25 (s, 2H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.45 - 4.27 (m, 5H), 4.18 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 6H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H)。實例 12 ： 3-(5-((( R)-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-16 ）

將3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（60 mg，0.18 mmol）和3-碘氧雜環丁烷（0.077 mL，0.87 mmol）懸浮於DMA（1.75 mL）中。添加K ₂CO ₃（36 mg，0.26 mmol），並將反應排空並用氮氣回填3次。將反應在100°C下在微波輻射下攪拌共6 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併，濃縮，並藉由逆相鹼性HPLC（在H ₂O中含有5 mM NH ₄OH作為修飾劑的10-30% ACN）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將純級分合併並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-16的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：400.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 3H), 4.39 (td, J= 6.0, 2.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.19 (dd, J= 17.5, 2.1 Hz, 1H), 3.39 (p, J= 6.3 Hz, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 4H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 1H)。實例 13 ： 3-(5-((( R)-1-( 環丙基甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-17 ）

向3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（100 mg，0.29 mmol）在EtOH（1.5 mL）中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（123 mg，0.58 mmol），然後添加環丙烷甲醛（0.031 mg，0.44 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將ISOLUTE®（HM-N產品號9800-5000）添加到反應中並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，並濃縮。將產物用1 : 1 MeCN : 水稀釋，並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(環丙基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-17。LCMS [M+H] ⁺：398.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 2H), 3.08 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J= 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.23 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.92 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 1H), 1.36 (q, J= 11.6, 11.0 Hz, 1H), 0.95 (m, 1H), 0.88 - 0.75 (m, 1H), 0.48 - 0.38 (m, 2H), 0.05 (d, J= 4.9 Hz, 2H)。實例 14 ： 3-(5-((( R)-1-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-18 ）

向3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（100 mg，0.29 mmol）在EtOH（1.5 mL）中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（123 mg，0.58 mmol），然後添加1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛（54.2 mg，0.44 mmol）在EtOH（0.5 mL）中之溶液。將反應在室溫下攪拌共48 hr。將ISOLUTE®（HM-N產品號9800-5000）添加到反應中，並濃縮反應。乾燥負載的粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，得到3-(5-((( R)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-18，為無色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：452.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (dt, J= 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 2H), 4.06 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.91 (ddd, J= 17.2, 13.6, 5.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 4H), 1.72 (dt, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 1.55 (ddt, J= 13.5, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.32 (m, 4H)。實例 15 ： 3-(5-((( R)-6- 乙基 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-23 ）

步驟 1 ： ( R)-5-((6- 乙基 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 21 ）

向( R)-5-((6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-20（164 mg，0.63 mmol）在DMF（4.2 mL）中之溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉（269 mg，1.3 mmol）。添加乙醛（54 µL，0.951 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到( R)-5-((6-乙基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 21，為淡黃色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：288.1。1H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.58 - 2.34 (m, 5H), 1.72 - 1.43 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.68 - 0.60 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 1H), 0.33 - 0.24 (m, 2H)。步驟 2 ： ( R)-2-( 氯甲基 )-4-((6- 乙基 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 22 ）

在70°C下攪拌的25 mL 2頸圓底燒瓶中，向( R)-5-((6-乙基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 21（163 mg，0.57 mmol）在二氯乙烷（2.8 mL）和乙醇（2.8 mL）中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯（0.50 mL，6.8 mmol）。將反應在70°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並用飽和碳酸氫鈉淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到( R)-2-(氯甲基)-4-((6-乙基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)苯甲酸乙酯 22，為淡黃色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：352.2。步驟 3 ： 3-(5-((( R)-6- 乙基 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-23 ）

在微波小瓶中，將3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽（77 mg，0.47 mmol）溶解於DMF（0.94 mL）中。添加DIPEA（0.21 mL，1.2 mmol），將反應排空並用氮氣回填三次。將反應在室溫下攪拌15分鐘。然後添加溶解於DMF（1.4 mL）中的( R)-2-(氯甲基)-4-((6-乙基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)苯甲酸乙酯 22（82.4 mg，0.23 mmol），將反應排空並用氮氣回填三次。將反應在85°C下攪拌過夜，然後在150°C微波處理2 hr。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（將粗物質推過活性炭塞，然後使其到達矽膠柱（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液））純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-6-乙基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-23，為奶油色固體。LCMS [M+H] ⁺：398.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J= 17.2, 6.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 17.1, 6.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.83 (ddd, J= 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 4H), 2.37 - 2.23 (m, 4H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H), 0.87 (td, J= 7.2, 1.7 Hz, 3H), 0.57 - 0.48 (m, 1H), 0.48 - 0.38 (m, 1H), 0.31 - 0.20 (m, 2H)。實例 16 ： 3-(5-((( R)-6- 異丁基 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-26 ）

步驟 1 ： (R)-5-((6- 異丁基 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 24 ）

化合物 24根據通用方法III從( R)-5-((6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-20（90 mg，0.35 mmol）和異丁醛（48 µL，0.52 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到( R)-5-((6-異丁基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 24，為透明油狀物。LCMS [M+H] ⁺：316.2。步驟 2 ： ( R)-2-( 氯甲基 )-4-((6- 異丁基 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 25 ）

化合物 25根據通用方法IV從( R)-5-((6-乙基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 24（114 mg，0.36 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到( R)-2-(氯甲基)-4-((6-異丁基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)苯甲酸乙酯 25，為淡棕色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：380.3。步驟 3 ： 3-(5-((( R)-6- 異丁基 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-26 ）

化合物 I-26根據通用方法V從( R)-2-(氯甲基)-4-((6-異丁基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)苯甲酸乙酯 25（57.5 mg，0.15 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到略不純的產物。物質藉由第二矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）進一步純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-6-異丁基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-26，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：426.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J= 17.2, 8.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 17.2, 9.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 2.91 (ddd, J= 17.4, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 4H), 2.10 - 1.85 (m, 4H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 6H), 0.64 - 0.57 (m, 1H), 0.54 - 0.48 (m, 1H), 0.39 - 0.29 (m, 2H)。實例 17 ： 3-(5-((( R)-6-(( S)- 二級丁基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

步驟 1 ： 5-((( R)-6-(( S)- 二級丁基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 28 ）

化合物 28根據通用方法IX從( R)-5-((6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-20（218 mg，0.84 mmol）和( R)-甲磺酸二級丁酯 INT-27（192 mg，1.26 mmol）開始製備。添加另外的( R)-甲磺酸二級丁酯 INT-27（192 mg，1.26 mmol）和DIPEA（293 µL，1.68 mmol）。將反應排空並用氮氣回填三次。將反應在140°C下在微波輻射下攪拌6 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到5-((( R)-6-(( S)-二級丁基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 28，為淡橙色油狀物；以及回收的起始物質( R)-5-((6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮，為淡橙色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：316.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.81 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.72 - 2.48 (m, 3H), 1.74 - 1.43 (m, 4H), 1.28 (s, 1H), 0.97 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.89 (dt, J= 14.1, 7.4 Hz, 3H), 0.77 - 0.72 (m, 1H), 0.58 - 0.52 (m, 1H), 0.40 - 0.30 (m, 2H)。步驟 2 ： 4-((( R)-6-(( S)- 二級丁基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 )-2-( 氯甲基 ) 苯甲酸乙酯（ 29 ）

化合物 29根據通用方法IV從5-((( R)-6-(( S)-二級丁基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 28（98.8 mg，0.31 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到4-((( R)-6-(( S)-二級丁基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)-2-(氯甲基)苯甲酸乙酯 29，為淡橙色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：380.3。步驟 3 ： 3-(5-((( R)-6-(( S)- 二級丁基 )-6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-30 ）

化合物 I-30根據通用方法V從4-((( R)-6-(( S)-二級丁基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)-2-(氯甲基)苯甲酸乙酯 29（88.3 mg，0.23 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（將粗物質推過活性炭塞，然後使其到達矽膠柱（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液））純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮。該物質藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的35-60% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將純級分合併並凍乾，得到3-(5-((( R)-6-(( S)-二級丁基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-30的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：426.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J= 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 1H), 1.29 - 1.08 (m, 2H), 0.84 - 0.72 (m, 4H), 0.69 (td, J= 7.4, 3.5 Hz, 2H), 0.56 - 0.48 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 1H), 0.30 - 0.20 (m, 2H)。實例 18 ：非鏡像異構物 3-(5-((5- 乙基 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-35 ）

步驟 1 ： 2-( 氯甲基 )-4-((5- 乙基 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 34 ）的單一鏡像異構物

化合物 34根據通用方法IV從5-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-33 峰 1（20.88 mg，0.073 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到2-(氯甲基)-4-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)苯甲酸乙酯 34，為橙色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：352.4。步驟 2 ： 非鏡像異構物 3-(5-((5- 乙基 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-35 ）

化合物 I-35根據通用方法V從2-(氯甲基)-4-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)苯甲酸乙酯 34（25.7 mg，0.073 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分凍乾，得到非鏡像異構物3-(5-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-35的甲酸鹽，為青色固體。LCMS [M+H] ⁺：398.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.39 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 3.12 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J= 17.4, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.24 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.69 (dd, J= 12.4, 9.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 0.98 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.49 - 0.28 (m, 4H)。實例 19 ：非鏡像異構物 3-(5-((5- 乙基 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-37 ）

步驟 1 ： 2-( 氯甲基 )-4-((5- 乙基 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 36 ）的單一鏡像異構物

化合物 36根據通用方法IV從5-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-33 峰 2（18.93 mg，0.066 mmol）開始製備，得到2-(氯甲基)-4-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)苯甲酸乙酯 36，為橙色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：352.3。步驟 2 ： 非鏡像異構物 3-(5-((5- 乙基 -5- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-37 ）

化合物 I-37根據通用方法V從2-(氯甲基)-4-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)苯甲酸乙酯 36（23.2 mg，0.066 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分凍乾，得到非鏡像異構物3-(5-((5-乙基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-37的甲酸鹽，為青色固體。LCMS [M+H] ⁺：398.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.32 (s, 3H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.39 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.24 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 3H), 1.69 (dd, J= 12.4, 9.6 Hz, 1H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.48 - 0.25 (m, 4H)。實例 20 ： 3-(5-(((1S*,5S*,6R*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-42 ）

步驟 1 ： 2-( 氯甲基 )-4-(((1 S*,5 S*,6 R*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 41 ）

化合物 41根據通用方法IV從5-(((1 S*,5 S*,6 R*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-40 峰 1（86.4 mg，0.32 mmol）開始製備，得到2-(氯甲基)-4-(((1 S*,5 S*,6 R*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)苯甲酸乙酯 41，為棕色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：338.2。步驟 2 ： 3-(5-(((1 S*,5 S*,6 R*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-42 ）

化合物 I-42根據通用方法V從2-(氯甲基)-4-(((1 S*,5 S*,6 R*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)苯甲酸乙酯 41（107 mg，0.32 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（將粗物質推過活性炭塞，然後使其到達矽膠柱（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液））純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-(((1 S*,5 S*,6 R*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-42，為淡藍色固體。LCMS [M+H] ⁺：384.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 5.01 (dd, J= 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.33 (dd, J= 17.2, 2.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.21 - 0.83 (m, 6H), 0.59 (s, 1H), 0.39 (s, 1H)。實例 21 ： 3-(5-(((1 R*,5 R*,6 S*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-44 ）

步驟 1 ： 2-( 氯甲基 )-4-(((1 R*,5 R*,6 S*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 43 ）

化合物 43根據通用方法IV從5-(((1 R*,5 R*,6 S*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-40 峰 2（50.7 mg，0.19 mmol）開始製備，得到2-(氯甲基)-4-(((1 R*,5 R*,6 S*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)苯甲酸乙酯 43，為棕色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：338.2。步驟 2 ： 3-(5-(((1 R*,5 R*,6 S*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-44 ）

化合物 I-26根據通用方法V從2-(氯甲基)-4-(((1 R*,5 R*,6 S*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)苯甲酸乙酯 43（62.5 mg，0.19 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（使粗物質藉由活性炭塞，然後使其到達矽膠柱（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液））純化。將純級分合併，濃縮，凍乾，並藉由逆相HPLC（在H ₂O中含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((1 R*,5 R*,6 S*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-44的甲酸鹽。LCMS [M+H] ⁺：384.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.33 (dd, J= 17.1, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.70 (m, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.41 - 2.14 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 0.99 - 0.84 (m, 4H), 0.63 - 0.53 (m, 1H), 0.38 (q, J= 5.0 Hz, 1H)。實例 22 ： 3-(5-(((1 S*,5 R*,6 R*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-49 ）

步驟 1 ： 2-( 氯甲基 )-4-(((1 S*,5 R*,6 R*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 48 ）

化合物 48根據通用方法IV從5-(((1 S*,5 R*,6 R*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-47 峰 1（47.2 mg，0.17 mmol）開始製備，得到2-(氯甲基)-4-(((1 S*,5 R*,6 R*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)苯甲酸乙酯 48，為棕色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：338.2。步驟 2 ： 3-(5-(((1 S*,5 R*,6 R*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-49 ）

化合物 I-49根據通用方法V從2-(氯甲基)-4-(((1 S*,5 R*,6 R*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)苯甲酸乙酯 48（58.4 mg，0.17 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（將粗物質推過活性炭塞，然後使其到達矽膠柱（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液））純化。將純級分合併，濃縮，凍乾，並藉由逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將純級分合併並凍乾，得到3-(5-(((1 S*,5 R*,6 R*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-49，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：384.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.31 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.63 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.40 - 2.18 (m, 6H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 1H), 0.89 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.64 - 0.53 (m, 1H), 0.41 - 0.33 (m, 1H)。實例 23 ： 3-(5-(((3 R,6 R)-1- 乙基 -6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-52 ）

步驟 1 ： (2 R,5 R)-5-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 50 ）

化合物 50根據通用方法VI從3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（500 mg，1.10 mmol）和(2 R,5 R)-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（237 mg，1.10 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到(2 R,5 R)-5-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 50，為灰白色固體。LCMS [M-H] ^-：586.3。步驟 2 ： 3-(5-(((3 R,6 R)-6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 51 ）

化合物 51根據通用方法VII從(2 R,5 R)-5-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 50（251 mg，0.43 mmol）開始製備。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並用4 : 1 DCM : TFE萃取三次。將有機層合併並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOH : Et ₃N（v/v = 100 : 1）的EtOAc溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到3-(5-(((3 R,6 R)-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 51，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：358.1。步驟 3 ： 3-(5-(((3 R,6 R)-1- 乙基 -6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-52 ）

在0°C下，向3-(5-(((3 R,6 R)-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 51（62 mg，0.17 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（55.1 mg，0.26 mmol）在EtOH（1 mL）中之溶液中添加乙醛（0.015 mL，0.260 mmol）。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到3-(5-(((3 R,6 R)-1-乙基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-52，為灰白色固體。LCMS [M+H] ⁺：386.3。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₂Cl ₂) δ 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.70 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (dd, J= 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 3H), 2.61 (dq, J= 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.12 (m, 5H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.11 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.00 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。實例 24 ： 3-(5-((( R)-1-( 丁 -2- 炔 -1- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-53 ）

在2 mL微波小瓶中，將DIPEA（51 uL，0.291 mmol）和1-溴-2-丁炔（17 uL，0.189 mmol）添加到在ACN（1 mL）中的3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（50 mg，0.15 mmol）溶液中。將反應在120°C下在微波輻射下攪拌2 hr。將反應用丙酮稀釋並濃縮到ISOLUTE®（HM-N產品號9800-5000）上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，得到產物，該產物為無色油狀物，在高真空下變成泡沫。將產物凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(丁-2-炔-1-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-53。LCMS [M+H] ⁺：396.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.42 - 4.17 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.18 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.15 (m, 3H), 1.98 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J= 2.3 Hz, 4H), 1.56 (s, 1H), 1.38 (d, J= 10.2 Hz, 1H)。實例 25 ： 3-(5-((( R)-1-(3- 環丙基丙 -2- 炔 -1- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-54 ）

將3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（73 mg，0.21 mmol）添加到5 mL微波小瓶中，然後添加在ACN（2.1 mL）和DIPEA（74 uL，0.425 mmol）中的(3-溴丙-1-炔-1-基)環丙烷（44 mg，0.28 mmol）。將反應在120°C下在微波輻射下攪拌2 hr。將反應用DCM稀釋並濃縮到ISOLUTE®（HM-N產品號9800-5000）上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，得到產物。將產物材料凍乾，得到3-(5-(((R)-1-(3-環丙基丙-2-炔-1-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-54，為蓬鬆的白色固體。LCMS [M+H] ⁺：422.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (dt, J= 8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 5.07 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45 - 4.15 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.59 (d, J= 18.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.13 (m, 3H), 1.97 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.34 (d, J= 41.6 Hz, 2H), 0.74 (dt, J= 8.4, 3.0 Hz, 2H), 0.54 (dq, J= 5.8, 2.9 Hz, 2H)。實例 26 ： 3-(5-((( R)-1-((1 s,3 S)-3- 乙氧基環丁基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-56 ）

向5 mL微波小瓶中裝入3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（60 mg，0.18 mmol）、(1 r,3 r)-3-乙氧基環丁基甲磺酸酯 INT-55（80 mg，0.35 mmol）、DIPEA（0.06 mL，0.35 mmol）和ACN（0.5 mL）。將反應在140°C下在微波輻射下攪拌共4 hr。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到3-(5-((( R)-1-((1 s,3 S)-3-乙氧基環丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-56，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：442.3。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₂Cl ₂) δ 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 2H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.71 - 4.43 (m, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.37 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 3H), 2.53 - 2.28 (m, 4H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.14 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。實例 27 ： 3-(5-((( R)-1-(((1 r,3 R)-3- 甲氧基環丁基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-59 ）

化合物 I-59根據通用方法IX從3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（60 mg，0.18 mmol）和((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)甲基甲磺酸酯 INT-58（51 mg，0.26 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(((1 r,3 R)-3-甲氧基環丁基)甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-59，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：442.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J= 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 4.26 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 3.89 (p, J= 6.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.38 (q, J= 4.3 Hz, 3H), 2.14 - 1.85 (m, 8H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H)。實例 28 ： 3-(5-((( R)-1-(7- 氧雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-61 ）

化合物 I-61根據通用方法IX從3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（70 mg，0.20 mmol）和7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基甲磺酸酯 INT-60（79 mg，0.36 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(7-氧雜螺[3.5]壬烷-2-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-61，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：468.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.31 (dd, J= 17.2, 2.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.01 - 1.74 (m, 6H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.52 - 1.28 (m, 7H)。實例 29 ： 3-(5-((( R)-1-(3,3- 二氟環丁基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-63 ）

將3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（50 mg，0.15 mmol）和3,3-二氟環丁基甲磺酸酯 INT-62（54 mg，0.29 mmol）添加到2 mL微波小瓶中並懸浮於ACN（0.73 mL）中。添加DIPEA（0.06 mL，0.34 mmol），將反應排空並用氮氣回填三次。將反應在140°C下在微波輻射下攪拌共14 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-63，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：434.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.31 (dd, J= 17.2, 2.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 17.4, 2.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.70 - 2.48 (m, 5H), 2.39 - 2.27 (m, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 4H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.26 (m, 2H)。實例 30 ： 3-(5-((( R)-1-(((1 r,4 R)-4- 甲氧基環己基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-65 ）

化合物 I-65根據通用方法IX從3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（60 mg，0.18 mmol）和((1 r,4 r)-4-甲氧基環己基)甲基甲磺酸酯 INT-64（58 mg，0.26 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(((1 r,4 R)-4-甲氧基環己基)甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-65，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：470.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J= 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.39 (dd, J= 17.2, 3.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 17.2, 3.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 8H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.61 - 1.33 (m, 3H), 1.13 - 0.96 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 2H)。實例 31 ： 3-(5-((( R)-1-( 丁 -3- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-67 ）

將3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（100 mg，0.29 mmol）和甲磺酸環丁酯 INT-66（66 mg，0.44 mmol）添加到2 mL微波小瓶中並懸浮於ACN（1.5 mL）中。添加DIPEA（0.10 mL，0.58 mmol），將反應排空並用氮氣回填三次。將反應在140°C下在微波輻射下攪拌2 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(丁-3-烯-1-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-67，為白色固體；以及3-(5-(((R)-1-(環丙基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-17，為白色固體。

3-(5-((( R)-1-( 丁 -3- 烯 -1- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-67 ）：LCMS [M+H] ⁺：398.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.81 - 5.63 (m, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.89 (dd, J= 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.31 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 3H), 2.20 - 1.85 (m, 6H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.40 (m, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 1H)。實例 32 ： 3-(5-((( R)-1-(( R)- 二級丁基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-69 ）

化合物 I-69根據通用方法IX從1-(羥基甲基)-3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（100 mg，0.29 mmol）和( S)-甲磺酸二級丁酯 INT-68（66 mg，0.44 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(( R)-二級丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-69，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：400.3。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 4.6, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.25 (m, 2H), 4.18 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 3H), 2.15 - 1.85 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.11 (m, 4H), 0.86 - 0.71 (m, 6H)。實例 33 ： 3-(5-((( R)-1-(( S)- 二級丁基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-70 ）

化合物 I-70根據通用方法IX從1-(羥基甲基)-3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（100 mg，0.29 mmol）和( R)-甲磺酸二級丁酯 INT-27（66 mg，0.44 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將純級分合併，濃縮並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-(( S)-二級丁基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-70，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：400.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 4.6, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 4.18 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 3H), 2.14 - 1.86 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.49 - 1.10 (m, 4H), 0.87 - 0.73 (m, 6H)。實例 34 ：外消旋 -3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-73 ）

步驟 1 ： 外消旋 -(3 R,5 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 71 ）

71根據通用方法VI從3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（850 mg，1.88 mmol）和外消旋-(3R,5R)-3,5-二羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯（489 mg，2.25 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-50%丙酮的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到外消旋-(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 71，為淺黃色固體。LCMS [M-H] ^-：588.3。步驟 2 ： 外消旋 -3-(5-(((3 R,5 R)-5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 72 ）

72根據通用方法VII從 71（453 mg，0.77 mmol）開始製備。將反應用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : EtOH萃取三次。將有機層合併並濃縮，得到外消旋-3-(5-(((3 R,5 R)-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 72（276 mg，0.768 mmol）。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：360.2。步驟 3 ： 外消旋 -3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-73 ）

在0°C下，向外消旋-3-(5-(((3 R,5 R)-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 72（276 mg，0.77 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（1.30 g，6.14 mmol）在EtOH（5.0 mL）中之溶液中添加乙醛（0.34 mL，6.14 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到外消旋-3-(5-(((3 R,5 R)-1-乙基-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-73，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：388.4。 ¹H NMR (400 MHz, 氧化氘) δ 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.10 (dd, J= 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.92 - 3.44 (m, 2H), 3.32 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.49 (qd, J= 12.9, 5.5 Hz, 2H), 2.23 (dtd, J= 13.0, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.34 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。實例 34a ： (3 R,5 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 71a ）

實例 34a藉由與前述實例 34類似的方法從(3R,5R)-3,5-二羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯開始合成。LCMS [M-H] ^-：588.3。實例 35 ：外消旋 -3-(5-(((3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-76 ）； ( R)-3-(5-(((3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( S)-3-(5-(((3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( R)-3-(5-(((3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮和 ( S)-3-(5-(((3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

步驟 1 ： 外消旋 -(3 R,4 S)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 74 ）

74根據通用方法VI從3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（1.85 g，4.08 mmol）和外消旋-(3 R,4 S)-3-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（966 mg，4.49 mmol）開始製備。將反應混合物過濾並濃縮，得到外消旋-(3 R,4 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 74，為黃色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M-H] ^-：586.7 步驟 2 ： 外消旋 - 3-(5-(((3 R,4 S)-4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 75 ）

75根據通用方法VII從外消旋-(3 R,4 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 74（2.4 g，4.08 mmol）開始製備。將反應用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : TFE萃取三次。將有機層合併，濃縮，並且粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到外消旋-3-(5-(((3 R,4 S)-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 75，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：358.4。步驟 3 ： 外消旋 - 3-(5-(((3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-76 ）、 ( R)-3-(5-(((3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( S)-3-(5-(((3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( R)-3-(5-(((3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮和 ( S)-3-(5-(((3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

在0°C下，向外消旋-3-(5-(((3 R,4 S)-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 75（350 mg，0.979 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（311 mg，1.469 mmol）在EtOH（5 mL）中之溶液中添加乙醛（64.7 mg，1.469 mmol）。將反應在室溫下攪拌2 hr。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到外消旋-3-(5-(((3 R,4 S)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-76，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：386.3。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₂Cl ₂) δ 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (ddd, J= 8.5, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J= 13.4, 5.2, 3.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.19 (m, 2H), 4.07 (qd, J= 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 3H), 2.53 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 6H)。

將異構物的非鏡像異構物混合物通過手性SFC [得自ES的柱20 x 250 mm ChromegaChiral CC4；含0.25%三乙胺的CO ₂共溶劑55% 乙醇/ACN（1 : 3）；以80 g/min在100巴和25°C下]分離，得到四種立體異構物：峰 1 （實例 35A ），Rt = 1.74 min，為白色固體；峰 2 （實例 35B ），Rt = 1.56 min，為白色固體。兩種立體異構物需要另外通過手性SFC [得自瑞吉斯技術公司（Regis Technologies）的柱30 x 250 mm RegisPack；含0.25%三乙胺的CO ₂共溶劑35%異丙醇；以80 g/min在100巴和25°C下]分離，得到兩種單一立體異構物：峰 3 （實例 35C ），Rt = 2.98 min，作為白色固體獲得；峰 4 （實例 35D ），Rt = 作為白色固體獲得。未確定對應於四種產物峰的四種立體異構物的絕對立體化學。實例 36 ： 3-(5-((( R)-1- 乙基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-79 ）

步驟 1 ： (3 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁酯（ 77 ）

化合物 77根據通用方法VI從3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（200 mg，0.44 mmol）和(3 R)-3-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯（104 mg，0.49 mmol）開始製備。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到(3 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯 77，為黃色固體。LCMS [M+H-156.34] ⁺：432.4。步驟 2 ： 3-(5-((( R)- 氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1-( 羥基甲基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 78 ）

向溶解於ACN（1.0 mL）中的(3 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯 77（44.4 mg，0.076 mmol）中添加甲磺酸（0.1 mL，1.54 mmol）。將反應在室溫下攪拌2 hr。將反應冷卻至0°C，並添加三乙胺（0.43 mL，3.1 mmol），然後添加N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺（0.016 mL，0.15 mmol）。將反應在室溫下攪拌96 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮，得到3-(5-((( R)-氮雜環庚烷-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 78，為黃色固體。LCMS [M+H] ⁺：358.2。步驟 3 ： 3-(5-((( R)-1- 乙基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-79 ）

向3-(5-((( R)-氮雜環庚烷-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-(羥基甲基)哌啶-2,6-二酮 78（28 mg，0.078 mmol）在DMF（0.522 mL）中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（50 mg，0.24 mmol），然後添加乙醛（0.01 mL，0.18 mmol）。將反應在室溫下攪拌18 hr。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將產物進一步藉由逆相HPLC（在含有5 mM NH ₄OH作為修飾劑的H ₂O中的25%-50% ACN）純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有純產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-乙基氮雜環庚烷-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-79的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：386.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.31 (dd, J= 17.1, 1.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.67 - 2.45 (m, 6H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.70 - 1.39 (m, 5H), 0.88 (td, J= 7.0, 1.7 Hz, 3H)。實例 37 ： 3-(5-((( S)-1- 乙基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-84 ）

步驟 1 ： ( S)-3-((1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -5- 基 ) 氧基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁酯（ 80 ）

向40 mL小瓶中添加5-溴異苯并呋喃酮（100 mg，0.47 mmol）、( S)-3-羥基-1-N-Boc-氮雜環庚烷（101 mg，0.47 mmol）、dtbbpy（12.6 mg，0.047 mmol）、NiCl ₂(glyme)（10.3 mg，0.047 mmol）和Ir[dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（13.1 mg，0.012 mmol）。添加ACN（1.6 mL），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（84 µL，0.49 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持18 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100%乙酸乙酯的庚烷溶液）純化，得到( S)-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯 80，為黃色固體。LCMS [M+H-三級丁基] ⁺：292.1。步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環庚烷 -3- 基氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 81 ）

將( S)-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯 80（104 mg，0.30 mmol）懸浮於二㗁𠮿（3.0 mL）中。添加在二㗁𠮿中的4 M HCl（449 µL，1.8 mmol），並將反應在室溫下攪拌5 hr。濃縮反應，得到( S)-5-(氮雜環庚烷-3-基氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 81，為棕色半固體。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：248.2。步驟 3 ： ( S)-5-((1- 乙基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 82 ）

化合物 82根據通用方法X從( S)-5-(氮雜環庚烷-3-基氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 81（74 mg，0.30 mmol）和乙醛（25 µL，0.45 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到( S)-5-((1-乙基氮雜環庚烷-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 82，為棕色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：276.2 步驟 4 ： ( S)-2-( 氯甲基 )-4-((1- 乙基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 83 ）

化合物 83根據通用方法IV從( S)-5-((1-乙基氮雜環庚烷-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 82（7 mg，0.025 mmol）開始製備，得到( S)-2-(氯甲基)-4-((1-乙基氮雜環庚烷-3-基)氧基)苯甲酸乙酯 83，為棕色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：340.4。步驟 5 ： 3-(5-((( S)-1- 乙基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-84 ）

化合物 I-84根據通用方法V從( S)-2-(氯甲基)-4-((1-乙基氮雜環庚烷-3-基)氧基)苯甲酸乙酯 83（20 mg，0.059 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到產物，為靛藍色固體。該物質藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到3-(5-((( S)-1-乙基氮雜環庚烷-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-84，為透明油狀物。LCMS [M+H] ⁺：386.4。 ¹H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.84 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.11 (dt, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.92 (dd, J= 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 3.89 (p, J= 6.1 Hz, 3H), 3.32 (dd, J= 13.8, 3.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.11 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.99 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.74 (ddd, J= 17.6, 4.8, 2.6 Hz, 1H), 2.43 (qd, J= 13.2, 4.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.21 (td, J= 7.2, 1.2 Hz, 3H)。實例 38 ： 3-(5-((( R)-1- 異丁基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-89 ）

步驟 1 ： ( R)-3-((1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -5- 基 ) 氧基 ) 氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁酯（ 85 ）

化合物 85根據通用方法I從5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮（250 mg，1.17 mmol）和(3 R)-3-羥基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯（278 mg，1.29 mmol）開始製備。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到( R)-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯 85，為透明油狀物。LCMS [M+H-三級丁基] ⁺：292.3。步驟 2 ： ( R)-5-( 氮雜環庚烷 -3- 基氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 86 ）

將( R)-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯 85（305 mg，0.88 mmol）懸浮於二㗁𠮿（4.4 mL）中。添加在二㗁𠮿中的4M HCl（1.3 mL，5.3 mmol），並將反應在室溫下攪拌72 hr。濃縮反應，得到( R)-5-(氮雜環庚烷-3-基氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 86，為透明油狀物。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：248.3。步驟 3 ： ( R)-5-((1- 異丁基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 87 ）

化合物 87根據通用方法III從( R)-5-(氮雜環庚烷-3-基氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 86（64 mg，0.26 mmol）和異丁醛（0.04 mL，0.44 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到( R)-5-((1-異丁基氮雜環庚烷-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 87，為透明油狀物。LCMS [M+H] ⁺：304.2。步驟 4 ： ( R)-2-( 氯甲基 )-4-((1- 異丁基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 88 ）

化合物 88根據通用方法IV從( R)-5-((1-異丁基氮雜環庚烷-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 87（30.3 mg，0.10 mmol）開始製備，得到( R)-2-(氯甲基)-4-((1-異丁基氮雜環庚烷-3-基)氧基)苯甲酸乙酯 88，為棕色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：368.5。步驟 5 ： 3-(5-((( R)-1- 異丁基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-89 ）

化合物 I-89根據通用方法V從( R)-2-(氯甲基)-4-((1-異丁基氮雜環庚烷-3-基)氧基)苯甲酸乙酯 88（36.8 mg，0.10 mmol）開始製備。將反應濃縮到CELITE®上。將乾燥負載管先填充1/2英寸的活性炭，然後填充過濾墊、CELITE®殘留物和第二過濾墊。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到3-(5-((( R)-1-異丁基氮雜環庚烷-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-89，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：414.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 1H), 4.38 (dd, J= 17.2, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 17.1, 2.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.75 (dd, J= 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.24 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.48 (m, 6H), 0.86 (dd, J= 6.4, 2.8 Hz, 6H)。實例 39 ： 3-(5-((( R)-1- 乙基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-94 ）

步驟 1 ： ( R)-3-((1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -5- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 90 ）

化合物 90根據通用方法I從5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮（100 mg，0.47 mmol）和( R)-1-N-Boc-3-羥基-吡咯啶（97 mg，0.52 mmol）開始製備。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到( R)-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 90，為黃色油狀物。LCMS [M+H-三級丁基] ⁺：264.1。步驟 2 ： ( R)-5-( 吡咯啶 -3- 基氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 91 ）

將( R)-3-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 90（98 mg，0.31 mmol）懸浮於二㗁𠮿（3.1 mL）中。添加在二㗁𠮿中的4M HCl（0.46 mL，1.84 mmol），並將反應在室溫下攪拌2 hr。添加三氟乙醇（1 mL），然後添加另外的在二㗁𠮿中的4M HCl（0.46 mL，1.84 mmol）。將反應在室溫下攪拌72 hr。濃縮反應，得到( R)-5-(吡咯啶-3-基氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 91，為白色固體。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：220.1。步驟 3 ： ( R)-5-((1- 乙基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 92 ）

化合物 92根據通用方法X從( R)-5-(吡咯啶-3-基氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 91（67.3 mg，0.31 mmol）和乙醛（26 µL，0.46 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到( R)-5-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 92，為棕色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：248.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.74 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 3H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。步驟 4 ： ( R)-2-( 氯甲基 )-4-((1- 乙基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 93 ）

化合物 93根據通用方法IV從( R)-5-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 92（17.5 mg，0.071 mmol）開始製備，得到( R)-2-(氯甲基)-4-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)苯甲酸乙酯 93，為棕色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：312.3。步驟 5 ： 3-(5-((( R)-1- 乙基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-94 ）

化合物 I-94根據通用方法V從( R)-2-(氯甲基)-4-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)苯甲酸乙酯 93（22 mg，0.071 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的10-30% ACN的水溶液）純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-94的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：358.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.32 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.39 - 2.20 (m, 6H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。實例 40 ： 3-(5-((( S)-1- 乙基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-99 ）

化合物 I-99根據前述實例 39製備，不同之處在於步驟1使用( S)-1-N-boc-3-羥基-吡咯啶。在最後的步驟5中，將反應濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到3-(5-((( S)-1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-99，為黑色固體。LCMS [M+H] ⁺：358.1。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.86 (q, J= 4.8, 3.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J= 15.9, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 3.38 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 3.04 (dt, J= 14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 5H), 2.58 (ddt, J= 11.4, 8.1, 3.5 Hz, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。實例 41 ： 3-(5-(((3 R,6 S)-1- 乙基 -6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-102 ）

步驟 1 ： (2 S,5 R)-5-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 100 ）

向40 mL小瓶中添加3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（527 mg，1.16 mmol）、dtbbpy（16 mg，0.058 mmol）、NiCl ₂(glyme)（13 mg，0.058 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（13 mg，0.012 mmol）。添加在ACN（6.0 mL）中的(2 S,5 R)-5-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（250 mg，1.16 mmol），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（0.206 mL，1.2 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持72 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到(2 S,5 R)-5-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 100，為黃色泡沫。LCMS [M-H] ^-：586.1。步驟 2 ： 3-(5-(((3 R,6 S)-6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 101 ）

化合物 101根據通用方法VII從(2 S,5 R)-5-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 100（525 mg，0.89 mmol）開始製備。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮以去除DCM。白色固體從溶液中析出，並帶有剩餘的iPrOH。過濾固體，得到3-(5-(((3 R,6 S)-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 101，為白色粉末。LCMS [M+H] ⁺：358.1。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.17 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.09 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (t, J= 13.9 Hz, 1H), 1.46 - 1.22 (m, 2H)。步驟 3 ： 3-(5-(((3 R,6 S)-1- 乙基 -6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-102 ）

向裝有3-(5-(((3 R,6 S)-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 101（200 mg，0.56 mmol）和ACN（4.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（356 mg，1.68 mmol），然後添加乙醛（63 uL，1.12 mmol）。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM/iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3 R,6 S)-1-乙基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-102，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：386.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.15 (m, 2H), 2.90 (ddd, J= 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.37 (qd, J= 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 0.99 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H)。實例 42 ： 3-(5-((( R)-1- 環戊基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-103 ）

向3-(1-側氧基-5-((( R)-哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 INT-2（109 mg，0.32 mmol）、MgSO ₄（76 mg，0.64 mmol）、三乙醯氧基硼氫化鈉（101 mg，0.48 mmol）在DMF（1.5 mL）中之懸浮液中添加環戊酮（0.28 mL，3.2 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應用4 : 1 DCM : iPrOH稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化。將物質用1 : 3 ACN : 水稀釋並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-環戊基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-103，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：412.9。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.43 - 4.16 (m, 2H), 3.03 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.35 (dd, J= 16.2, 11.7 Hz, 1H), 2.15 - 1.91 (m, 3H), 1.73 (m, 3H), 1.62 - 1.23 (m, 8H)。實例 43 ： 3-(5-((( R)-1- 環己基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-104 ）

化合物 I-104以與前述實例 42（ I-103）類似的方式製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，得到產物。將物質用1 : 3 ACN : 水稀釋並凍乾，得到3-(5-((( R)-1-環己基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-104，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：426.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.13 (m, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.91 (ddd, J= 18.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.32 (dp, J= 34.3, 12.5, 12.0 Hz, 5H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.72 (d, J= 8.7 Hz, 4H), 1.54 (t, J= 14.9 Hz, 2H), 1.34 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 1.19 (s, 4H), 1.06 (s, 1H)。實例 44 ：外消旋 -3-(5-(((2 R,3 R)-1- 乙基 -2- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-107 ）

步驟 1 ： 外消旋 -(2 R,3 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 105 ）

向40 mL小瓶中添加3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（500 mg，1.1 mmol）、dtbbpy（15 mg，0.055 mmol）、NiCl ₂(glyme)（12 mg，0.055 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（12 mg，0.011 mmol）。添加在ACN（5.0 mL）中的外消旋-(2 R,3 R)-3-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（237 mg，1.1 mmol），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（0.20 mL，1.2 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持24 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到外消旋-(2 R,3 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 105，為黃色泡沫。LCMS [M-H] ^-：586.5。步驟 2 ： 外消旋 -3-(5-(((2 R,3 R)-2- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 106 ）

化合物 106根據通用方法VII從外消旋-(2 R,3 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 105（588 mg，1.0 mmol）開始製備。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOH : Et ₃N（v/v = 100 : 1）的二氯甲烷溶液）純化，得到外消旋-3-(5-(((2 R,3 R)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 106，為白奶油色固體。LCMS [M+H] ⁺：358.2。步驟 3 ： 外消旋 -3-(5-(((2 R,3 R)-1- 乙基 -2- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-107 ）

向裝有外消旋-3-(5-(((2 R,3 R)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 106（177 mg，0.50 mmol）和ACN（4.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（315 mg，1.5 mmol），然後添加乙醛（60 uL，0.99 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，得到產物。將物質用1 : 3 ACN : 水稀釋，凍乾，並藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH4OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到外消旋-3-(5-(((2 R,3 R)-1-乙基-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-107的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：386.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (dt, J= 8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.19 (m, 2H), 3.14 (dd, J= 6.8, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J= 17.9, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.70 (dd, J= 22.3, 8.7 Hz, 3H), 1.54 (s, 1H), 1.04 - 0.87 (m, 6H)。實例 45 ： 外消旋 - 3-(5-(((3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-111 ）； ( R)-3-(5-(((3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( S)-3-(5-(((3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( R)-3-(5-(((3 S,5 R)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮和 ( S)-3-(5-(((3 S,5 R)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

步驟 1 ： 外消旋 -(3 R,5 S)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 109 ）

化合物 109根據通用方法VI從3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（750 mg，1.65 mmol）和外消旋-(3 R,5 S)-3-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（356 mg，1.65 mmol）開始製備。濃縮反應，得到外消旋-(3 R,5 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 109，為淺黃色固體。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M-H] ^-：586.8。步驟 2 ： 外消旋 -3-(5-(((3 R,5 S)-5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 110 ）

化合物 110根據通用方法VII從外消旋-(3 R,5 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 109（970 mg，1.65 mmol）開始製備。將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : TFE萃取三次。將有機層合併並濃縮，得到外消旋-3-(5-(((3 R,5 S)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 110。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：358.3。步驟 3 ： 外消旋 - 3-(5-(((3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-111 ）； ( R)-3-(5-(((3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( S)-3-(5-(((3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( R)-3-(5-(((3 S,5 R)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮和 ( S)-3-(5-(((3 S,5 R)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

在0°C下，向外消旋-3-(5-(((3 R,5 S)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 110（590 mg，1.65 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（2.8 g，13.2 mmol）在EtOH（5.0 mL）中之溶液中添加乙醛（0.74 mL，13.2 mmol）。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到外消旋-3-(5-(((3 R,5 S)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-111，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：386.4。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₂Cl ₂) δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 10.8, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J= 8.1, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.74 (m, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.40 - 2.03 (m, 5H), 1.96 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.10 (m, 4H), 1.00 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

將異構物的非鏡像異構物混合物通過第一手性SFC [得自ES工業公司的柱20 x 250 mm ChromegaChiral CC4；含0.25%三乙胺的CO ₂共溶劑60%乙醇；以60 g/min在100巴和25°C下]然後通過第二手性SFC [得自手性技術公司（Chiral Technologies）的柱21 x 250 mm Chiralpak AD-H；含0.25%三乙胺的CO ₂共溶劑50%乙醇；以60 g/min在100巴和25°C下]進一步分離，得到四種立體異構物：峰 1 （實例 45A ），Rt = 9.87 min，為白色固體；峰 2 （實例 45B ），Rt = 8.80 min，為白色固體；峰 3 （實例 45C ），Rt = 4.54 min，為白色固體；峰 4 （實例 45D ），Rt =6.53 min，為白色固體。未確定對應於四種產物峰的四種立體異構物的絕對立體化學。實例 46 ：外消旋 -3-(5-(((3 R,4 R)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-114 ）； ( R)-3-(5-(((3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( S)-3-(5-(((3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( R)-3-(5-(((3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( S) -3-(5-(((3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

步驟 1 ： 外消旋 - (3 R,4 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 112 ）向40 mL小瓶中添加3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（527 mg，1.16 mmol）、dtbbpy（16 mg，0.058 mmol）、NiCl ₂(glyme)（13 mg，0.058 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（13 mg，0.012 mmol）。添加在ACN（6.0 mL）中的(3 R*,4 R*)-3-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（250 mg，1.16 mmol），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（0.21 mL，1.2 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持24 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc/庚烷）純化，得到外消旋-(3 R,4 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 112（448 mg，0.762 mmol），為黃色油性泡沫。LCMS [M-H] ^-：586.4 步驟 2 ： 外消旋 -3-(5-(((3 R,4 R)-4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 113 ）

化合物 113根據通用方法VII從外消旋-(3 R,4 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 112（448 mg，0.76 mmol）開始製備。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮，得到粗製品外消旋-3-(5-(((3 R,4 R)-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 113（418 mg，1.17 mmol）。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：358.3。步驟 3 ： 外消旋 -3-(5-(((3 R,4 R)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-114 ）； ( R)-3-(5-(((3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( S)-3-(5-(((3 R,4 S)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮、 ( R)-3-(5-(((3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮和 ( S) -3-(5-(((3 S,4 R)-1- 乙基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

向裝有外消旋-3-(5-(((3 R,4 R)-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 113（418 mg，1.17 mmol）和ACN（6.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（744 mg，3.51 mmol），然後添加乙醛（132 uL，2.4 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化。將含有所需產物的級分合併，濃縮，用DMSO : H ₂O : ACN（1 : 1 : 1）稀釋。將沈澱過濾並用丙酮洗滌，得到外消旋-3-(5-(((3 R,4 R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-114，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：386.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.43 - 4.15 (m, 2H), 2.90 (ddd, J= 17.7, 13.6, 5.3 Hz, 2H), 2.55 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 2.37 (dd, J= 13.1, 4.4 Hz, 1H), 2.30 (q, J= 7.0 Hz, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.47 (m, 2H), 0.93 (ddd, J= 13.2, 7.3, 3.9 Hz, 6H)。濾液藉由酸性逆相HPLC（含0.1%甲酸作為修飾劑的2-12% ACN的水溶液）純化。將含有所需產物的級分合併、凍乾。

將異構物的非鏡像異構物混合物通過手性SFC [得自ES的柱2 x 25 mm ChromegaChiral CC4；含0.25%三乙胺的CO ₂共溶劑70%乙醇；以60 g/min在100巴和25°C下]進一步分離，得到四種立體異構物：峰 1 （實例 46A ），Rt = 3.2 min，為白色固體；峰 2 （實例 46B ），Rt = 3.1 min，為白色固體。兩種立體異構物需要另外通過手性SFC [得自手性技術公司的柱2.1 x 25 cm Chiralpak AD-H；含0.25%三乙胺的CO ₂共溶劑50%乙醇；以70 g/min在100巴和25°C下]分離，得到兩種單一立體異構物：峰 3 （實例 46C ），Rt = 3.5 min，作為白色固體獲得；峰 4 （實例 46D ），Rt = 3.7 min ，作為白色固體獲得。未確定對應於四種產物峰的四種立體異構物的絕對立體化學。實例 47 ：外消旋 -3-(5-(((3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-117 ）

步驟 1 ： 外消旋 -(3 R,5 S)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 115 ）

向40 mL加蓋的小瓶中添加3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（500 mg，1.1 mmol）、dtbbpy（15 mg，0.055 mmol）、NiCl ₂(glyme)（12 mg，0.055 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（12 mg，0.011 mmol）。添加在ACN（5.0 mL）中的外消旋-(3 R,5 S)-3,5-二羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯（240 mg，1.1 mmol），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（0.20 mL，1.2 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持18 hr。將反應濃縮到ISOLUTE®（HM-N產品號9800-5000）上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，得到外消旋-(3 R,5 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 115，為無色泡沫。LCMS [M+H-156.34] ⁺：434.2。步驟 2 ： 外消旋 -3-(5-(((3 R,5 S)-5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 116 ）

化合物 116根據通用方法VII從外消旋-(3 R,5 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 115（550 mg，0.93 mmol）開始製備。將反應用50%飽和碳酸氫鈉淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOH : Et ₃N（v/v = 100 : 1）的二氯甲烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併，濃縮，懸浮於2 : 1水 : ACN中並凍乾，得到外消旋-3-(5-(((3 R,5 S)-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 116，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：360.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.65 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 39.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.15 (m, 4H), 3.77 (s, 1H), 3.22 - 2.66 (m, 5H), 2.38 - 2.27 (m, 3H), 1.96 (d, J= 34.9 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 11.2 Hz, 1H)。步驟 3 ： 外消旋 -3-(5-(((3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-117 ）

向裝有外消旋-3-(5-(((3 R,5 S)-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 116（34 mg，0.095 mmol）和ACN（2.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（60 mg，0.28 mmol），然後添加乙醛（11 uL，0.19 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化。該物質藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的10-30% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到外消旋-3-(5-(((3 R,5 S)-1-乙基-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-117，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：388.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 5.06 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.48 (dt, J= 10.3, 5.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 2H), 3.62 (tt, J= 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J= 18.8, 11.8, 5.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.84 (td, J= 10.1, 2.8 Hz, 1H), 1.68 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 1.17 (qd, J= 11.1, 2.8 Hz, 1H), 0.99 (td, J= 7.1, 5.0 Hz, 4H)。實例 48 ： 3-(5-((1- 乙基 -4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-123 ）

步驟 1 ： 5-((1- 乙基 -4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 121 ）

化合物 121根據通用方法X從單一鏡像異構物5-((4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-119（0.1 g，0.336 mmol）和乙醛（0.028 mL，0.504 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（含1% TEA的0-100% 3 : 1 EtOAc : EtOH的庚烷溶液）純化，得到5-((1-乙基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 121，為黃色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：290.1。步驟 2 ： 2-( 氯甲基 )-4-((1- 乙基 -4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 122 ）

在70°C下攪拌的25 mL 2頸圓底燒瓶中，向5-((1-乙基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 121（0.033 g，0.114 mmol）在二氯乙烷（1.0 mL）和乙醇（1.0 mL）中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯（0.10 mL，1.368 mmol）。將反應在70°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並用飽和碳酸氫鈉淬滅。將反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到2-(氯甲基)-4-((1-乙基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酸乙酯 122，為淡橙色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：354.3。步驟 3 ： 3-(5-((1- 乙基 -4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-123 ）

化合物 I-123根據通用方法V從2-(氯甲基)-4-((1-乙基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酸乙酯 122（22.9 mg，0.065 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（將粗物質推過活性炭塞，然後使其到達矽膠柱（含1%三乙胺的0-100% 3 : 1乙酸乙酯 : 乙醇的庚烷溶液））純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮。該物質藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的25-50% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將純級分合併並凍乾，得到3-(5-((1-乙基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-123的甲酸鹽，為奶油色固體。LCMS [M+H] ⁺：400.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 17.2, 6.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 9H)。未確定 I-123的哌啶環的第3位的絕對立體化學。實例 49 ： 3-(5-((1- 乙基 -4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-126 ）

實例 49（ I-126）藉由與前述實例 48類似的方法從單一鏡像異構物 INT-120開始合成。未確定 I-126的哌啶環的第3位的絕對立體化學。步驟 1 ： 5-((1- 乙基 -4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 124 ）LCMS [M+H] ⁺：290.1。步驟 2 ： 5-((1- 乙基 -4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 125 ）該物質無需純化即可直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：354.3。

在最後的步驟3中，將反應濃縮並藉由矽膠層析法（將粗物質推過活性炭塞，然後使其到達矽膠柱（含1%三乙胺的0-100% 3 : 1乙酸乙酯 : 乙醇的庚烷溶液））純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮。該物質藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的25-50% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將純級分合併並凍乾，得到3-(5-((1-乙基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-126的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：400.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 17.2, 6.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 9H)。實例 50 ： 3-(5-((1-(( S)- 二級丁基 )-4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-129 ）

步驟 1 ： 5-((1-((S)- 二級丁基 )-4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 127 ）

化合物 127根據通用方法IX從單一鏡像異構物5-((4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-119（0.1 g，0.383 mmol）和( R)-甲磺酸二級丁酯 INT-27（0.2 g，1.314 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（含1%三乙胺的0-100% 3 : 1乙酸乙酯 : 乙醇的庚烷溶液）純化。將含有產物的級分合併並濃縮，得到5-((1-(( S)-二級丁基)-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 127，為淡橙色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：318.3。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.21 - 3.98 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.54 - 2.26 (m, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.97 - 0.86 (m, 6H), 0.85 - 0.79 (m, 3H)。步驟 2 ： 4-((1-(( S)- 二級丁基 )-4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-2-( 氯甲基 ) 苯甲酸乙酯（ 128 ）

化合物 128根據通用方法IV從5-((1-(( S)-二級丁基)-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 127（0.0408 g，0.129 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到4-((1-(( S)-二級丁基)-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)-2-(氯甲基)苯甲酸乙酯 128，為棕橙色油狀物。該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：382.2。步驟 3 ： 3-(5-((1-((S)- 二級丁基 )-4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-129 ）

化合物 I-129根據通用方法V從4-((1-(( S)-二級丁基)-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)-2-(氯甲基)苯甲酸乙酯 128（49.3 mg，0.129 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（將粗物質推過活性炭塞，然後使其到達矽膠柱（含1%三乙胺的0-100% 3 : 1乙酸乙酯 : 乙醇的庚烷溶液））純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮。該物質藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的35-60% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將純級分合併並凍乾，得到3-(5-((1-(( S)-二級丁基)-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-129的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：428.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 17.2, 4.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 17.3, 3.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 2.83 (ddd, J= 17.3, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.40 - 2.17 (m, 5H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.49 - 1.30 (m, 3H), 1.21 - 1.07 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 6H), 0.83 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 - 0.68 (m, 3H)。未確定 I-129的哌啶環的第3位的絕對立體化學。實例 51 ： 3-(5-((1-(( S)- 二級丁基 )-4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-132 ）

實例 51（ I-132）藉由與前述實例 50類似的方法從單一鏡像異構物 INT-120開始合成。未確定 I-132的哌啶環的第3位的絕對立體化學。步驟 1 ： 5-((1-(( S)- 二級丁基 )-4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 130 ）

LCMS [M+H] ⁺：318.4。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.81 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.60 - 2.33 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 - 0.95 (m, 3H), 0.94 - 0.87 (m, 3H)。步驟 2 ： 4-((1-((S)- 二級丁基 )-4,4- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-2-( 氯甲基 ) 苯甲酸乙酯（ 131 ）

該物質直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：382.3。

在最後的步驟3中，該物質藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的35-60% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將純級分合併並凍乾，得到3-(5-((1-(( S)-二級丁基)-4,4-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-132的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：428.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 17.3, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 17.3, 5.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 2.83 (ddd, J= 17.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 5H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 3H), 1.22 - 1.07 (m, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 6H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.80 - 0.71 (m, 3H)。實例 52 ：外消旋 -3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-136 ）

步驟 1 ： 外消旋 -(3 R,5 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 134 ）

向40 mL加蓋的小瓶中添加3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（988 mg，2.2 mmol）、dtbbpy（29.2 mg，0.11 mmol）、NiCl ₂(glyme)（24 mg，0.11 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（24 mg，0.022 mmol）。添加在ACN（10.0 mL）中的外消旋-(3 R,5 R)-3-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 INT-133（469 mg，2.2 mmol），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（0.39 mL，2.3 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持24 hr並在沒有LED的情況下保持48 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到外消旋-(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 134。LCMS [M-H] ^-：586.3。步驟 2 ： 外消旋 -3-(5-(((3 R,5 R)-5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 135 ）

化合物 135根據通用方法VII從外消旋-(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 134（1.11 g，1.89 mmol）開始製備。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮，得到外消旋-3-(5-(((3 R,5 R)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 135。該物質無需純化即可直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：358.2。步驟 3 ： 外消旋 -3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-136 ）

向裝有外消旋-3-(5-(((3 R,5 R)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 135（629 mg，1.76 mmol）和ACN（10.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.12 g，5.28 mmol），然後添加乙醛（200 uL，3.5 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，得到產物。將該物質溶解於1 : 1 : 1 DMSO : 水 : ACN（v/v/v = 1 : 1 : 1）中，並藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到外消旋-3-(5-(((3 R,5 R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-136。LCMS [M+H] ⁺：386.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.46 - 4.15 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.71 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J= 17.3, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 3H), 2.23 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J= 9.9, 5.4, 2.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 1.72 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 1.29 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 0.95 (td, J= 7.2, 1.6 Hz, 3H), 0.87 (dd, J= 6.8, 1.2 Hz, 3H)。實例 53 ： 3-(5-(((1 S*,5 R*,6 R*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-138 ）

步驟 1 ： 2-( 氯甲基 )-4-(((1 R*,5 S*,6 S*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 137 ）

化合物 137根據通用方法IV從5-(((1 R*,5 S*,6 S*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 INT-47 峰 2（77.8 mg，0.29 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到2-(氯甲基)-4-(((1 R*,5 S*,6 S*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)苯甲酸乙酯 137，為棕色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：338.2。步驟 2 ： 3-(5-(((1 R*,5 S*,6 S*)-3- 乙基 -3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -5- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-138 ）

化合物 I-138根據通用方法V從2-(氯甲基)-4-(((1 R*,5 S*,6 S*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)苯甲酸乙酯 137（70 mg，0.21 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（將粗物質推過活性炭塞，然後使其到達矽膠柱（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液））純化。將純級分合併，濃縮，並藉由逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將純級分合併並凍乾，得到3-(5-(((1 R*,5 S*,6 S*)-3-乙基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-138的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：384.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.30 (s, 2H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.39 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J= 18.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 0.97 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.73 - 0.65 (m, 1H), 0.48 - 0.39 (m, 1H)。未確定 I-138的絕對立體化學。實例 54 ：外消旋 -3-(5-((-7- 乙基 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -5- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-144 ）

步驟 1 ： 外消旋 -5-((1- 側氧基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -5- 基 ) 氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯（ 140 ）

向40 mL加蓋的小瓶中添加5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮（45 mg，0.21 mmol）、外消旋-5-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯（52 mg，0.22 mmol）、dtbbpy（5.7 mg，0.021 mmol）、NiCl ₂(glyme)（4.6 mg，0.021 mmol）和Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆（4.7 mg，4.2 µmol）。添加ACN（0.9 mL），並將反應用氮氣吹掃5-10分鐘，確保反應變綠。然後添加2,2,6,6-四甲基哌啶（37 µL，0.22 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持18 hr。將反應濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到外消旋-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯 140，為淡黃色固體。LCMS [M+H-三級丁基] ⁺：318.3。步驟 2 ： 外消旋 -5-((7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 141 ）

化合物 141根據通用方法II從外消旋-5-((1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯 140（23 mg，0.062 mmol）開始製備。濃縮反應，得到外消旋-5-((7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 141，為淡黃色油狀物。該物質直接用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：274.1。步驟 3 ： 外消旋 -5-((7- 乙基 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -5- 基 ) 氧基 ) 異苯并呋喃 -1(3H)- 酮（ 142 ）

化合物 142根據通用方法X從外消旋-5-((7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 141（17 mg，0.062 mmol）和乙醛（5.3 µL，0.093 mmol）開始製備。粗物質藉由矽膠層析法（0-20%甲醇的DCM溶液）純化，得到外消旋-5-((7-乙基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 142，為淡橙色固體。LCMS [M+H] ⁺：302.2。步驟 4 ： 外消旋 -2-( 氯甲基 )-4-((7- 乙基 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸乙酯（ 143 ）

化合物 143根據通用方法IV從外消旋-5-((7-乙基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)異苯并呋喃-1(3H)-酮 142（12.5 mg，0.041 mmol）開始製備，得到外消旋-2-(氯甲基)-4-((7-乙基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)苯甲酸乙酯 143，為棕橙色油狀物。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：366.3。步驟 5 ： 外消旋 -3-(5-((7- 乙基 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -5- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-144 ）

化合物 I-144根據通用方法V從外消旋-2-(氯甲基)-4-((7-乙基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)苯甲酸乙酯 143（15 mg，0.041 mmol）開始製備。將反應濃縮並藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的25-50% ACN的水溶液）純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將純級分合併並凍乾，得到外消旋-3-(5-((7-乙基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-144的甲酸鹽，為淡藍色固體。LCMS [M+H] ⁺：412.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 17.2, 7.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.84 (ddd, J= 17.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J= 17.4, 4.5, 2.4 Hz, 1H), 2.33 (td, J= 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.11 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 4H), 1.55 (dtd, J= 26.1, 9.6, 4.1 Hz, 2H), 0.91 (d, J= 6.7 Hz, 4H), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。實例 55 ： 3-(5-(((3 S*,4 S*)-1- 乙基 -4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-150 ）

步驟 1 ： (3 S*,4 S*)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 147 ）

向(3 S*,4 S*)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯 INT-146 峰 1（絕對立體化學未知）（230 mg，0.91 mmol）在MeOH（2 mL）中之溶液中添加Boc ₂O（218 mg，0.23 mL，1.0 mmol）和10% Pd/C（50 mg，0.047 mmol）。將混合物在室溫下在氫氣氣氛下攪拌16 hr。通過CELITE®墊過濾懸浮液，用MeOH（3 x 5 mL）洗滌墊，並濃縮合併的濾液。粗物質藉由矽膠層析法（30-55%乙酸乙酯的石油醚溶液）純化，並濃縮具有純產物的級分，得到(3 S*,4 S*)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 147，為無色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.60 - 4.41 (m, 1H), 4.00 - 3.72 (m, 3H), 3.11 (br s, 2H), 2.69 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.72 (br s, 1H), 1.48 (s, 9H)。步驟 2 ： (3 S*,4 S*)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 148 ）

將3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（100 mg，0.22 mmol）、(3 S*,4 S*)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯（97 mg，0.44 mmol）、Ir[dF(CF ₃)ppy] ₂(dtbpy)(PF ₆)（3 mg，0.002 mmol）和NiCl ₂•dtbbpy（4 mg，0.011 mmol）、奎寧環（3 mg，0.022 mmol）、TMP（62 mg，0.44 mmol）在ACN（2.0 mL）中之混合物用氮氣脫氣三次。將反應小瓶用封口膜密封，放置在距離藍光LED 2 cm處，並在室溫照射16 hr。過濾反應混合物，並將濾餅用ACN（3 x 5 mL）洗滌。濃縮合併的濾液。粗物質藉由矽膠層析法（20-60% EtOAc的石油醚溶液）純化，並濃縮含有純產物的級分，得到(3 S*,4 S*)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 148，為亮黃色油狀物。LCMS [M-27] ⁺：564.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 5.11 - 4.79 (m, 3H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.07 (s, 9H), 1.75 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.26 (br s, 5H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。步驟 3 ： 3-(5-(((3 S*,4 S*)-4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 149 ）

向(3 S*,4 S*)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 148（80 mg，0.13 mmol）在ACN（1.0 mL）中之混合物中添加MsOH（130 mg，0.09 mL，1.35 mmol）。將反應在室溫下攪拌12 hr。然後添加Et ₃N（178 mg，0.24 mL，1.76 mmol）和DMEDA（20 mg，0.02 mL，0.23 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌8 hr。將反應混合物濃縮，溶解於DMSO中，並藉由逆相柱層析法（固相：XB-C18，20-35 μm，100 Å，含0.1%甲酸的0-18%乙腈的水溶液）純化。將含有純產物的級分濃縮以去除ACN，然後凍乾，得到3-(5-(((3 S*,4 S*)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 149，為黃色固體。LCMS [M+H] ⁺：362.1。步驟 4 ： 3-(5-(((3 S*,4 S*)-1- 乙基 -4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-150 ）

向3-(5-(((3 S*,4 S*)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 149（20 mg，0.06 mmol）和乙醛（49 mg，0.44 mmol，40%）在THF : EtOH（1 : 1，0.5 mL）中之混合物中添加在THF中的2M ZnCl ₂（0.08 mL，0.17 mmol），並在室溫下攪拌1 hr。將NaBH ₃CN（10 mg，0.17 mmol）添加到反應混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌15 hr。將另外的乙醛（30 mg，0.26 mmol，40%）添加到反應混合物中，並在室溫下攪拌16 hr。過濾懸浮液，並將濾餅用ACN（3 x 5 mL）洗滌。濃縮合併的濾液。將粗物質溶解於DMSO中，並藉由逆相HPLC（含0.225%甲酸作為修飾劑的1-25% ACN的水溶液）純化。將含有純產物的級分濃縮以去除ACN並凍乾，得到3-(5-(((3 S*,4 S*)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-150的甲酸鹽，為灰白色固體。LCMS [M+H] ⁺：390.1。 ¹H NMR(400 MHz, 乙腈-d3) δ 9.04 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 - 7.00(m, 1H), 5.04 - 5.95 (m, 1H), 4.82 - 4.59 (m, 2H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.61 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 ¹⁹F NMR(400 MHz, 乙腈-d3) δ -185.5。未確定哌啶環的第3位和第4位的絕對立體化學。實例 56 ： 3-(5-(((3 R*,4 R*)-1- 乙基 -4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-154 ）

步驟 1 ： (3 R*,4 R*)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 151 ）

向(3 R*,4 R*)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯 INT-146 峰 2（絕對立體化學未知）（240 mg，0.95 mmol）在MeOH（2.0 mL）中之混合物中添加Boc ₂O（227 mg，0.24 mL，1.04 mmol）和10% Pd/C（50 mg，0.047 mmol）。將混合物在室溫下在氫氣氣氛下攪拌16 hr。通過CELITE®墊過濾懸浮液，用MeOH（3 x 5 mL）洗滌墊，並濃縮合併的濾液。粗物質藉由矽膠層析法（20-50%乙酸乙酯的石油醚溶液）純化，並濃縮具有純產物的級分，得到(3 R*,4 R*)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 151，為無色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.60 - 4.39 (m, 1H), 4.04 - 3.72 (m, 3H), 3.10 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。步驟 2 ： (3 R*,4 R*)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 152 ）

將3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（100 mg，0.22 mmol）、(3 R*,4 R*)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 151（73 mg，0.33 mmol）、Ir[dF(CF ₃)ppy] ₂(dtbpy)(PF ₆)（3 mg，0.002 mmol）和NiCl ₂•dtbbpy（4 mg，0.011 mmol）、奎寧環（2 mg，0.022 mmol）、TMP（62 mg，0.44 mmol）在ACN（2.0 mL）中之混合物在N ₂下脫氣三次。將反應小瓶用封口膜密封，放置在距離一個藍光LED 2 cm處，並在室溫照射16 hr。過濾反應混合物，並將濾餅用ACN（3 x 5 mL）洗滌，並濃縮合併的濾液。粗物質藉由逆相柱層析法（固相：XB-C18，20-35 μm，100 Å，流動相：含0.1%甲酸作為修飾劑的0-24%乙腈的水溶液）純化，並濃縮具有純產物的級分，得到(3 R*,4 R*)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 152，為白色固體。LCMS [M+H-28] ⁺：564.4。步驟 3 ： 3-(5-(((3 R*,4 R*)-4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 153 ）

將MsOH（57 mg，0.04 mL，0.59 mmol）添加到(3 R*,4 R*)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 152（30 mg，0.059 mmol）在ACN（0.5 mL）中之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌12 hr。逐滴添加Et ₃N（79 mg，0.1 mL，0.77 mmol）和DMEDA（9 mg，0.01 mL，0.10 mmol），並將混合物在室溫下攪拌8 hr。濃縮反應，得到粗製品3-(5-(((3 R*,4 R*)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 153。該物質無需純化即用於下一步驟。LCMS [M+H] ⁺：362.1。步驟 4 ： 3-(5-(((3 R*,4 R*)-1- 乙基 -4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-154 ）

在室溫下，將在THF中的2M ZnCl ₂（0.2 mL，0.42 mmol）添加到3-(5-(((3 R*,4 R*)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 153（50 mg，0.12 mmol）和乙醛（64 mg，0.6 mmol，40%）在THF : EtOH（1 : 1，0.5 mL）中之混合物中，並攪拌1 hr。添加NaBH ₃CN（26 mg，0.42 mmol），並將反應在室溫下攪拌15 hr。添加另外的乙醛（64 mg，0.6 mmol，40%），並將反應在室溫下攪拌32 hr。濃縮反應混合物。將粗物質溶解於DMSO中，並藉由逆相HPLC（含0.225%甲酸作為修飾劑的1-25% ACN的水溶液）純化。濃縮具有純產物的級分，得到3-(5-(((3 R*,4 R*)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-154的甲酸鹽，為黃色固體。LCMS [M+H] ⁺：390.1 m/z。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.99 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 - 6.50 (m, 1H), 5.09 -4.95 (m, 1H), 4.81 - 4.58 (m, 2H), 4.46 - 4.25 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO-d ₆) δ -181.9。未確定哌啶環的第3位和第4位的絕對立體化學。實例 57 ： 3-(5-(((3 S*,4 R*)-1- 乙基 -4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-159 ）

步驟 1 ： (3 S*,4 R*)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 156 ）

在室溫下，將Boc ₂O（371 mg，0.39 mL，1.7 mmol）和10% Pd/C（100 mg，0.094 mmol）添加到(3 S,4 R)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯 INT-155 峰 1（絕對立體化學未確定）（430 mg，1.7 mmol）在MeOH（5.0 mL）中之溶液中，並在氫氣氣氛下攪拌16 hr。通過CELITE®墊過濾懸浮液，並將濾餅用MeOH（3 x 5 mL）洗滌。濃縮合併的濾液。粗物質藉由矽膠層析法（40-60% EtOAc的石油醚溶液）純化，並收集和濃縮含有純產物的級分，得到(3 S*,4 R*)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 156，為無色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 5.17 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.60 (m, 1H), 3.64 - 3.39 (m, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。步驟 2 ： (3 S*,4 R*)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 157 ）

將3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（250 mg，0.55 mmol）、(3 S*,4 R*)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 156（242 mg，1.1 mmol）、Ir[dF(CF ₃)ppy] ₂(dtbpy)(PF ₆)（7 mg，0.006 mmol）、NiCl ₂•dtbbpy（1 mg，0.003 mmol）、奎寧環（7 mg，0.06 mmol）、TMP（155 mg，1.1 mmol）在ACN（4.0 mL）中之混合物在N ₂下脫氣三次。將反應小瓶用封口膜密封，放置在距離一個藍光LED 2 cm處，並在室溫照射16 hr。過濾反應混合物，並將濾餅用ACN（3 x 5 mL）洗滌。將濾液合併並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的石油醚溶液）純化，並濃縮含有純產物的級分，得到(3 S*,4 R*)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 157，為綠色油狀物。LCMS [M+H-28] ⁺：564.4 m/z。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 5.19 - 5.17(m, 1H), 5.11 - 4.94 (m, 3H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.43 - 4.41(m, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.55 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.50 (m, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.78 - 2.76(m, 2H), 2.38 - 2.30(m, 1H), 2.03 - 1.79 (m, 3H), 1.40 - 1.10 (m, 9H), 0.83 - 0.81(m, 2H), -0.02 (s, 9H)。步驟 3 ： 3-(5-(((3 S*,4 R*)-4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 158 ）

將MsOH（406 mg，0.27 mL，4.22 mmol）添加到(3 S*,4 R*)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 157（250 mg，0.42 mmol）在ACN（3.0 mL）中之溶液中，並在40°C下攪拌2 hr。添加Et ₃N（556 mg，0.76 mL，5.5 mmol）和DMEDA（63 mg，0.08 mL，0.71 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌14 hr。濃縮反應混合物。將粗物質溶解於DMSO中，並藉由逆相柱層析法[柱：XB-C18（20-35 μm，100 Å）；含0.1%甲酸作為修飾劑的0%-20% ACN的H ₂O溶液]純化。濃縮具有純產物的級分，得到3-(5-(((3 S*,4 R*)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 158的甲酸鹽，為黃色固體。LCMS [M+H] ⁺：362.2 m/z。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.98 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 2H), 4.73 - 4.68(m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 3.06 - 2.82 (m, 4H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.06 - 1.77 (m, 3H)。步驟 4 ： 3-(5-(((3 S*,4 R*)-1- 乙基 -4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-159 ）

在室溫下，將在THF中的2M ZnCl ₂（0.37 mL，0.74 mmol）添加到3-(5-(((3 S*,4 R*)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 158（100 mg，0.25 mmol）和乙醛（270 mg，2.45 mmol，40%）在THF : EtOH（1 : 1，1 mL）中之溶液中，並攪拌1 hr。添加NaBH ₃CN（46 mg，0.74 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌15 hr。濃縮懸浮液。將粗物質溶解於DMSO中，並藉由逆相HPLC（含0.225%甲酸作為修飾劑的1-25% ACN的水溶液）純化。濃縮含有純產物的級分，得到3-(5-(((3 S*,4 R*)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-159的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：390.1。 ¹H NMR (400 MHz, 乙腈-d ₃) δ 9.02 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.05 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 4H), 2.67 - 2.55 (m, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 3H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。未確定哌啶環的第3位和第4位的絕對立體化學。實例 58 ： 3-(5-(((3 R*,4 S*)-1- 乙基 -4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-163 ）

步驟 1 ： (3 R*,4 S*)-4- 氟 -3- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 160 ）

在25°C下，將Boc ₂O（389 mg，0.41 mL，1.7 mmol）和10% Pd/C（100 mg，0.094 mmol）添加到(3R,4S)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯 INT-155 峰 2（絕對立體化學未確定）（430 mg，1.78 mmol）在MeOH（5.0 mL）中之溶液中，並在氫氣氣氛下攪拌16 hr。通過CELITE®墊過濾懸浮液，並將濾餅用MeOH（3 x 5 mL）洗滌。濃縮合併的濾液。粗物質藉由矽膠層析法（40-60% EtOAc的石油醚溶液）純化，並收集和濃縮含有純產物的級分，得到(3 R*,4 S*)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 160，為無色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 5.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.58 (m, 1H), 3.65 - 3.37 (m, 3H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.54 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。步驟 2 ： (3 R*,4 S*)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 161 ）

將3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（260 mg，0.57 mmol）、(3 R*,4 S*)-4-氟-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 160（250 mg，1.15 mmol）、Ir[dF(CF ₃)ppy] ₂(dtbpy)(PF ₆)（7 mg，0.006 mmol）、NiCl ₂•dtbbpy（1 mg，0.003 mmol）、奎寧環（7 mg，0.006 mmol）、TMP（162 mg，1.15 mmol）在ACN（4.0 mL）中之混合物在N ₂下脫氣三次。將反應小瓶用封口膜密封，放置在距離一個藍光LED 2 cm處，並在室溫照射16 hr。過濾反應混合物，並將濾餅用ACN（3 x 5 mL）洗滌。將濾液合併並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的石油醚溶液）純化，並濃縮含有純產物的級分，得到(3 R*,4 S*)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯，為綠色油狀物。LCMS [M-27] ⁺：564.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.22 - 5.20 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 3H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.21(m, 1H), 3.55 - 3.52(m, 3H), 3.22 - 2.91 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.39 - 2.30(m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.41 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 9H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), 0.01 - -0.04 (m, 9H)。步驟 3 ： 3-(5-(((3 R*,4 S*)-4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 162 ）

將MsOH（422 mg，0.29 mL，4.4 mmol）添加到(3 R*,4 S*)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 161（260 mg，0.44 mmol）在ACN（3.0 mL）中之溶液中，並在40°C下攪拌2 hr。添加Et ₃N（578 mg，0.79 mL，5.7 mmol）和DMEDA（65 mg，0.08 mL，0.74 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌14 hr。濃縮反應混合物。將粗物質溶解於DMSO中，並藉由逆相柱層析法[柱：XB-C18（20-35 μm，100 Å）；含0.1%甲酸作為修飾劑的0%-20% ACN的H ₂O溶液]純化。濃縮具有純產物的級分，得到3-(5-(((3 R*,4 S*)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 162的甲酸鹽，為黃色固體。LCMS [M+H] ⁺：362.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.98 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.29 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.06 - 2.65 (m, 5H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.06 - 1.78 (m, 3H)。步驟 4 ： 3-(5-(((3 R*,4 S*)-1- 乙基 -4- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-163 ）

在室溫下，將在THF中的2M ZnCl ₂（0.37 mL，0.74 mmol）添加到3-(5-(((3 R*,4 S*)-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 162（100 mg，0.25 mmol）和乙醛（270 mg，2.45 mmol，40%）在THF : EtOH（1 : 1，1 mL）中之溶液中，並攪拌1 hr。添加NaBH ₃CN（46 mg，0.74 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌15 hr。濃縮懸浮液。將粗物質溶解於DMSO中，並藉由逆相HPLC（含0.225%甲酸作為修飾劑的1-25% ACN的水溶液）純化。濃縮含有純產物的級分，得到3-(5-(((3 R*,4 S*)-1-乙基-4-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-163的甲酸鹽，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：390.1。 ¹H NMR (400 MHz, 乙腈-d ₃) δ 9.08 - 8.80 (m, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 6.99 (m, 2H), 5.10 - 4.87 (m, 2H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 2H), 2.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。未確定哌啶環的第3位和第4位的絕對立體化學。實例 59 ： 3-(5-(((3R,5S)-1- 乙基 -5- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-169 ）

步驟 1 ： (3 S,5 R)-3- 氟 -5- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 166 ）

在室溫下，將Boc ₂O（1.2 g，5.5 mmol）和10% Pd(OH) ₂/C（300 mg，0.21 mmol）添加到(3 R,5 S)-1-苄基-3-(苄氧基)-5-氟哌啶 INT-164（1.4 g，4.5 mmol）在MeOH（20.0 mL）中之溶液中。將反應混合物在氫氣（50 psi）下在60°C下攪拌16 hr。通過CELITE®墊過濾懸浮液，將墊用MeOH（3 x 10 mL）洗滌，並濃縮濾液。粗物質藉由矽膠層析法（30-60% EtOAc的石油醚溶液）純化，併合並和濃縮含有純化合物的級分，得到(3 S,5 R)-3-氟-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 166，為無色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.91 - 4.61 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.65 (br d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.27 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl ₃) δ -181.4。步驟 2 ： (3 R,5 S)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 167 ）

將(3 S,5 R)-3-氟-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 166（387 mg，1.8 mmol）、3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（400 mg，0.88 mmol）、Ir[dF(CF ₃)ppy] ₂(dtbpy)(PF ₆)（10 mg，0.009 mmol）和NiCl ₂•dtbbpy（18 mg，0.044 mmol）、奎寧環（10 mg，0.088 mmol）、TMP（249 mg，1.76 mmol）在ACN（8.0 mL）中之混合物在N ₂下脫氣三次。將反應小瓶用封口膜密封，放置在距離藍光LED 2 cm處，並在室溫下照射16 hr。過濾反應混合物，將濾餅用EtOAc（3 x 10 mL）洗滌，並濃縮合併的濾液。粗物質藉由矽膠層析法（50-80% EtOAc的石油醚溶液）純化，並濃縮，得到(3 R,5 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 167，為亮黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 2H), 5.32 - 5.13 (m, 3H), 4.72 - 4.02 (m, 6H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.36 - 2.81 (m, 4H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.43 - 2.14 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.47 (br s, 9H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl ₃) δ -182.6。步驟 3 ： 3-(5-(((3 R,5 S)-5- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 168 ）

將MsOH（568 mg，0.38 mL，5.9 mmol）添加到(3 R,5 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 167（350 mg，0.59 mmol）在ACN（2.1 mL）中之溶液中，並在40°C下攪拌2 hr。將反應混合物冷卻至0°C，逐滴添加Et ₃N（777 mg，1.1 mL，7.7 mmol），然後添加DMEDA（104 mg，0.13 mL，1.2 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌14 hr。濃縮反應混合物，並且粗物質藉由逆相HPLC（含10 mM NH ₄HCO ₃作為修飾劑的2-32% ACN的水溶液）純化。收集和濃縮含有純物質的級分，得到(3 R,5 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 168的甲酸鹽，為淺黃色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.77 - 4.34 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H)。步驟 4 ： 3-(5-(((3 R,5 S)-1- 乙基 -5- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-169 ）

將(3 R,5 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 168（80 mg，0.22 mmol）、碘乙烷（41 mg，0.27 mmol）和NaHCO ₃（56 mg，0.68 mmol）在ACN（1.0 mL）中之混合物在80°C下攪拌16 hr。將反應混合物濃縮，並且粗物質藉由逆相HPLC（含10 mM NH ₄HCO ₃作為修飾劑的15-48% ACN的水溶液）純化。將含有純產物的級分用甲酸酸化至pH 6，並濃縮，得到3-(5-(((3 R,5 S)-1-乙基-5-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-169，為灰白色固體。LCMS [M+H] ⁺：390.3。 ¹H NMR (400 MHz, 乙腈-d ₃) δ 9.04 - 8.75 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.84 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.73 - 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 2.09 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.06 - 1.03 (m, 3H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, 乙腈-d ₃) δ -183.1。實例 60 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-173 ）

步驟 1 ： (3 R,5 R)-3- 氟 -5- 羥基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 170 ）

在室溫下，將Boc ₂O（1.3 g，6.0 mmol）和10% Pd(OH) ₂/C（300 mg，0.21 mmol）添加到(3 R,5 R)-1-苄基-3-(苄氧基)-5-氟哌啶 INT-165（1.5 g，5.0 mmol）在MeOH（30.0 mL）中之溶液中。將反應混合物在H ₂（50 psi）下在60°C下攪拌16 hr。通過CELITE®墊過濾懸浮液，並將墊用MeOH（3 x 20 mL）洗滌。濃縮濾液，得到(3 R,5 R)-3-氟-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯作，為白色固體。該物質無需進一步純化即可以粗製品用於下一反應。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.03 (s, 1H), 4.95 - 4.72 (m, 1H), 3.99 - 3.74 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.53 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.69 - 1.47 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。步驟 2 ： (3 R,5 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 171 ）

將(3 R,5 R)-3-氟-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 170（289 mg，1.32 mmol）、3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（300 mg，0.66 mmol）、Ir[dF(CF ₃)ppy] ₂(dtbpy)(PF ₆)（7 mg，0.006 mmol）和NiCl ₂•dtbbpy（13 mg，0.033 mmol）、奎寧環（7 mg，0.066 mmol）、TMP（186 mg，1.3 mmol）在ACN（6.0 mL）中之混合物在N ₂下脫氣三次。將反應小瓶用封口膜密封，放置在距離藍光LED 2 cm處，並在室溫照射16 hr。過濾反應混合物，將濾餅用EtOAc（3 x 5 mL）洗滌，並濃縮濾液。粗物質藉由矽膠層析法（0-70% EtOAc的石油醚溶液）純化，並收集和濃縮含有純產物的級分，得到(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 171，為亮黃色固體。LCMS [M+H] ⁺：362.3 m/z。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 3H), 4.92 - 4.60 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 3H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.36 - 2.32 (m 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 9H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 3H), 4.92 - 4.60 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 3H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.36 - 2.32 (m 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 9H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。步驟 3 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-5- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 172 ）

將MsOH（487 mg，0.33 mL，5.1 mmol）添加到(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 171（300 mg，0.51 mmol）在ACN（3.0 mL）中之溶液中。將反應在40°C下攪拌2 hr。將反應混合物冷卻至0°C，逐滴添加Et ₃N（667 mg，0.92 mL，6.6 mmol），然後添加DMEDA（89 mg，0.11 mL，1.0 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌14 hr。濃縮反應混合物，並且粗物質藉由逆相HPLC（含10 mM NH ₄HCO ₃作為修飾劑的10-40% ACN的水溶液）純化。收集和濃縮含有純產物的級分，得到3-(5-(((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 172，為白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 - 7.04 (s, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.94 - 4.73 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.95 - 2.71 (m, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H)。 ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 182.6。步驟 4 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 氟哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-173 ）

在室溫下，將乙醛（107 mg，0.97 mmol，40%）和在THF中的2M ZnCl ₂（132 mg，0.48 mL，0.97 mmol）添加到3-(5-(((3 R,5 R)-5-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 172（70 mg，0.19 mmol）在1 : 1 THF/EtOH（1.0 mL）中，並攪拌1 hr。添加NaBH ₃CN（37 mg，0.58 mmol），並將混合物在室溫下攪拌15 hr。濃縮反應混合物，並且所得粗物質藉由逆相HPLC（含0.225%甲酸作為修飾劑的0-20% ACN的水溶液）純化。收集和濃縮含有純產物的級分，得到3-(5-(((3 R,5 R)-1-乙基-5-氟哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-173的甲酸鹽，為灰白色固體。LCMS [M+H] ⁺：390.2。 ¹H NMR (400 MHz, 乙腈-d ₃+D ₂O) δ 8.35 - 8.27 (m, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.13 - 4.92 (m, 2H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 5H), 2.55 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 0.5H), 1.91 - 1.83 (m, 0.5H), 1.14 - 1.04 (m, 3H)。 ¹⁹F NMR (400 MHz, 乙腈-d ₃) δ 182.5。實例 61 ： 3-(5-((2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -6- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-176 ）

步驟 1 ： 外消旋 -6-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯（ 175 ）

將區域異構物5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯 INT-174A和 INT-174B（941 mg，4.41 mmol）、3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（2.00 g，4.41 mmol）、Ir[dF(CF ₃)ppy] ₂(dtbpy)(PF ₆)（0.050 g，0.044 mmol）和NiCl ₂(glyme)（48 mg，0.22 mmol）、dttbpy（59 mg，0.221 mmol）在ACN（20 mL）中的外消旋混合物用氮氣吹掃10 min。然後添加TMP（0.78 mL，4.6 mmol）。將反應置於PennOC m1 450 nm光反應器中，在室溫下在藍光LED燈下保持24 hr。將反應混合物濃縮到CELITE®上並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到不純的 175（1.8 g），其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS [M-H] ^-：584.4 步驟 2 ： 外消旋 -3-(5-((2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -6- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-176 ）

化合物 I-176根據通用方法VII從不純的 175（1.0 g，1.7 mmol）開始製備。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其藉由相分離器並濃縮，並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et3N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，然後將洗脫劑改為（含1%三乙胺的0-100% EtOH/DCM），得到 I-176。LCMS [M+H] ⁺：356.2。實例 62 ：外消旋 -3-(5-((2- 乙基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -6- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

向裝有3-(5-((2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-176（140 mg，0.394 mmol）和ACN（4.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（250 mg，1.2 mmol），然後添加乙醛（45 uL，0.79 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到 I-177外消旋-3-(5-((2-乙基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。LCMS [M+H] ⁺：384.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.11 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.55 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 4H), 1.95 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。實例 63 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-5- 乙氧基 -1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-181 ）

步驟 1 ： (3 R,5 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 乙氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 179 ）

在氮氣正壓下，在0°C下，向 N ¹, N ¹, N ⁸, N ⁸-四甲基萘-1,8-二胺（155 mg，0.725 mmol）和(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 71a（實例34a）（225 mg，0.382 mmol）在ACN（2 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加三乙基氧鎓四氟硼酸鹽的1M DCM溶液（650 µL，0.650 mmol）。添加完成後，將反應升溫至室溫並攪拌5天。將反應經含丙酮的CELITE®過濾，並在減壓下去除溶劑。該粗物質 179無需進一步純化按原樣使用。LCMS [M+NH ₄] ^-：634.4 步驟 2 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-5- 乙氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 180 ）

化合物 180根據通用方法VII從(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-乙氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯 179（236 mg，0.382 mmol）開始製備。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。該物質無需純化即可直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：388.3。步驟 3 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-5- 乙氧基 -1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-181 ）

向裝有3-(5-(((3 R,5 R)-5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 180（148 mg，0.382 mmol）和ACN（2.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（243 mg，1.2 mmol），然後添加乙醛（43 µL，0.764 mmol）。將反應在室溫下攪拌5天。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮到CELITE®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et3N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，然後藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3 R,5 R)-5-乙氧基-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-181。LCMS [M+H]+：416.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.27 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 2H), 3.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 11.0, 7.1 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 11.3, 5.7, 3.0 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.09 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 3H), 0.96 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 3H)。實例 64 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 甲氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-184 ）

步驟 1 ： (3 R,5 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 182 ）

在氮氣正壓下，在0°C下，向 N ¹, N ¹, N ⁸, N ⁸-四甲基萘-1,8-二胺（155 mg，0.725 mmol）和(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯 71a（實例34a）（225 mg，0.382 mmol）在DCM（3 mL）中之攪拌溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽（96 mg，0.649 mmol）。添加完成後，將反應升溫至室溫並攪拌24 hr。將反應經含丙酮的CELITE®過濾，並在減壓在去除溶劑。該粗物質 182無需進一步純化按原樣使用。LCMS [M-H] ^-：602.2 步驟 2 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-5- 甲氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 183 ）

化合物 183根據通用方法VII從(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯 182（230 mg，0.381 mmol）開始製備。將反應用50%飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。該物質無需純化即可直接用於下一反應。LCMS [M+H] ⁺：374.3。步驟 3 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 甲氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-184 ）

向裝有3-(5-(((3 R,5 R)-5-甲氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 183（142 mg，0.380 mmol）和ACN（2.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（242 mg，1.1 mmol），然後添加乙醛（43 uL，0.761 mmol）。將反應在室溫下攪拌5天。將反應濃縮，稀釋到DMSO/水/MeCN（v/v/v = 1 : 1 : 1）中，並藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH 作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3 R,5 R)-1-乙基-5-甲氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-184。LCMS [M+H] ⁺：402.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.24 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.17 (m, 2H), 3.55 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 5H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 0.96 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 3H)。實例 65-1 和 65-2 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 甲氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮，峰 1 和峰 2

將 I-184（0.22 g，0.53 mmol）的非鏡像異構物混合物通過手性SFC [柱21 x 250 mm：(S,S) Whelk-O1；CO ₂共溶劑35% ACN : IPA，含0.1%三乙胺；以80 g/min在125巴和25°C下] 分離，得到兩種非鏡像異構物。實例 65-1 ，峰 1 ：3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的非鏡像異構物1，為白色固體。手性SFC Rt 3.77 min。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.39 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.48 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.90 (ddd, J= 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 5H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 0.97 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。實例 65-2 ，峰 2 ：3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的非鏡像異構物2，為白色固體。手性SFC Rt 5.29 min。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.48 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.90 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 5H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。未確定對應於兩種產物峰的兩種立體異構物的戊二醯亞胺碳處的絕對立體化學。實例 66 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-185 ）

實例 66 （ I-185 ）藉由與實例 34類似的方法從實例 34a （ 71a ）開始合成。步驟 1 ： 3-(5-(((3R,5R)-5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 186 ）

LCMS [M+H] ⁺：360.2。步驟 2 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 羥基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-185 ）

向3-(5-(((3 R,5 R)-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 186（200 mg，0.56 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（354 mg，1.67 mmol）在EtOH（2 mL）和MeCN（1 mL）中之溶液中添加乙醛（0.063 mL，1.1 mmol）。將反應攪拌1 hr。將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : 三氟乙醇（3x）萃取。將反應濃縮並藉由逆相柱層析法（含0.1% NH ₄OH作為修飾劑的5-20%乙腈的水溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到3-(5-(((3 R,5 R)-1-乙基-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-185，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：388.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (br. s, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.63 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.64 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 0.99 - 0.96 (m, 3H)。實例 67 ： 3-(5-(((3R,5R)-5- 羥基 -1- 異丙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-187 ）

向3-(5-(((3R,5R)-5-羥基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 186（實例66，步驟1）（2.41 g，6.71 mmol）在丙酮（15 mL）和DMF（5 mL）中之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2.84 g，13.4 mmol），然後添加乙酸（0.77 mL，13 mmol）。將反應攪拌4小時。將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用4 : 1 DCM : 三氟乙醇（3x）萃取。粗物質藉由矽膠層析法（二氧化矽在Et ₃N中的飽和溶液，1-15% EtOH的DCM溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到3-(5-(((3R,5R)-5-羥基-1-異丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ I-187），為白色固體（359 mg，0.89 mmol，13%產率）。LCMS [M+H]+：402.4。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.87 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.68 (m, 6H), 2.47 (td, J = 13.2, 4.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。實例 68 ： (3R,5R)-3-((2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 乙氧基 -N- 甲基哌啶 -1- 甲醯胺（ I-188 ）

向裝有3-(5-((5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 180（實例63，步驟2）（100 mg，0.258 mmol）和DBU（78 ul，0.516 mmol）在DMSO（1.0 mL）中之溶液的小瓶中添加N-甲基-1-咪唑甲醯胺（58 mg，0.464 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。反應藉由逆相HPLC（含0.1%甲酸作為修飾劑的15-35% ACN的水溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到(3R,5R)-3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-乙氧基-N-甲基哌啶-1-甲醯胺 I-188（70 mg，0.16 mmol，60%產率）。LCMS [M+H] ⁺：445.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.49 - 4.17 (m, 2H), 3.67 - 3.47 (m, 4H), 3.42 (ddd, J = 9.3, 6.9, 2.2 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 15.7, 9.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.10 - 1.84 (m, 3H), 1.08 (td, J = 7.0, 0.9 Hz, 3H)。實例 69 ： (3R,5R)-3-((2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 乙氧基哌啶 -1- 甲酸乙酯（ I-189 ）

向在冰水浴中冷卻的含有3-(5-((5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 180（實例63，步驟2）（130 mg，0.336 mmol）和TEA（94 ul，0.67 mmol）在ACN（2.0 mL）中之溶液的小瓶中添加氯甲酸乙酯（65 mg，0.60 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應倒入水中，並用DCM萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由逆相HPLC（含0.1%甲酸作為修飾劑的25-45% ACN的水溶液，氰基30x100柱）純化。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到(3R,5R)-3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-乙氧基哌啶-1-甲酸乙酯 I-189（97 mg，0.21 mmol，62%產率）。LCMS [M+H] ⁺：460.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 32.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 2H), 4.08 - 3.36 (m, 8H), 3.22 - 2.82 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 1.77 (m, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 0.93 (s, 1H)。實例 70 ： 3 -(5-(((3R,5R)-1- 乙醯基 -5- 乙氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-190 ）

向在冰水浴中冷卻的含有3-(5-((5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 180（實例63，步驟2）（100 mg，0.258 mmol）和DMAP（63 mg，0.52 mmol）在ACN（3.0 mL）中之溶液的小瓶中添加乙醯氯（27 ul，0.39 mmol）。1 hr後，反應藉由逆相HPLC（含0.1%甲酸作為修飾劑的15-35% ACN的水溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3R,5R)-1-乙醯基-5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-190（30 mg，0.069 mmol，27%產率）。LCMS [M+H]+：430.4。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (dd, J = 12.2, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 1H), 4.88 - 4.58 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.42 (m, 4H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.96 - 2.71 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.26 - 1.11 (m, 3H)。實例 71 ： 3-(5-(((3R,5R)-5- 乙氧基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-191 ）

向在冰水浴中冷卻的含有3-(5-((5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 180（100 mg，0.258 mmol）和DMAP（63 mg，0.52 mmol）在ACN（4.0 mL）中之溶液的小瓶中添加甲磺醯氯（24 ul，0.31 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。反應藉由逆相HPLC（含0.1%甲酸作為修飾劑的5-95% ACN的水溶液，30x100氰基柱）純化。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3R,5R)-5-乙氧基-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-191（51 mg，0.11 mmol，42%產率）。LCMS [M+H]+：466.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.50 - 4.20 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 3H), 3.38 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.2, 7.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.62 (t, J = 20.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 72 ： 3-(5-(((3R,5R)-5- 乙氧基 -1- 異丁基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-192 ）

向裝有3-(5-((5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 180（實例63，步驟2）（150 mg，0.387 mmol）和EtOH（2.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（164 mg，0.774 mmol），然後添加異丁醛（42 uL，0.58 mmol）。15 min後，添加另外的1.5當量（53 ul，0.58 mmol）異丁醛。1 hr後，添加另外的1.5當量（53 ul，0.58 mmol）異丁醛。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化。濃縮含有所需產物的級分。將粗製油狀物稀釋到2 : 1水 : MeCN中並凍乾，得到3-(5-(((3R,5R)-5-乙氧基-1-異丁基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-192（0.13 g，0.28 mmol，72%產率）。LCMS [M+H] ⁺：444.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.45 - 4.14 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (ddd, J = 9.9, 6.6, 2.3 Hz, 6H)。實例 73 ： 3-(5-(((3R,5R)-1- 環丁基 -5- 乙氧基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-193 ）

向裝有3-(5-((5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 180（實例63，步驟2）（150 mg，0.387 mmol）、MgSO4（95.5 mg，0.774 mmol）和DMF（2.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（123 mg，0.581 mmol），然後添加環丁酮（290 uL，3.87 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM/TFE萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et3N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，然後在2 : 1水/MeCN中重新稀釋並凍乾，得到3-(5-(((3R,5R)-1-環丁基-5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-193（0.11 g，0.24 mmol，61%產率）。LCMS [M+H] ⁺：442.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.45 - 4.18 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 2.98 - 2.55 (m, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 3H), 2.19 - 1.50 (m, 11H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。實例 74 ： 3-(5-(((3R,5R)-5- 乙氧基 -1- 異丙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-194 ）

向裝有3-(5-((5-乙氧基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 180（實例63，步驟2）（150 mg，0.387 mmol）、MgSO4（95.5 mg，0.774 mmol）和DMF（2.0 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（123 mg，0.581 mmol），然後添加丙酮（284 uL，3.87 mmol）將反應在40°C下攪拌1 hr。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et3N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，然後在2 : 1水/MeCN中重新稀釋並凍乾，得到3-(5-(((3R,5R)-5-乙氧基-1-異丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-194（0.13 g，0.28 mmol，74%產率）。LCMS [M+H] ⁺：430.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.17 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 2.88 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 5H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 1.96 (dt, J = 14.0, 5.0 Hz, 2H), 1.72 (ddd, J = 12.6, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (ddd, J = 10.6, 6.6, 1.6 Hz, 6H)。實例 75-1 和 75-2 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-202 ）和 3-(5-(((3R,5R)-1,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-203 ）

步驟 1 ： (3R,5S)-3- 甲基 -5-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 196 ）：

在0°C下，向(3S,5R)-3-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（ 195）（4.03 g，1當量，18.7 mmol）在DCM（50 mL）中之溶液中添加三乙胺（2.84 g，3.91 mL，1.5當量，28.1 mmol）和甲磺醯氯（3.00 g，2.03 mL，1.4當量，26.2 mmol）。將反應在0°C下攪拌1 hr。將反應混合物倒入150 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。將產物用DCM萃取3次。使有機層通過異相分離器，然後濃縮合併的濾液，得到產物(3R,5S)-3-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 196（定量產率），其無需進一步純化即可直接用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54 (tt, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.68 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 2 ： (3R,5R)-3-( 甲醯氧基 )-5- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 197 ）：

向(3R,5S)-3-甲基-5-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（ 196）（5.5 g，1當量，19 mmol）在甲苯（50 mL）中之溶液中添加甲酸鉀（3.2 g，2當量，37 mmol）和1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷（9.9 g，2當量，37 mmol）。將反應冷卻至23°C，然後用水稀釋。將產物用DCM萃取2次。使有機層通過異相分離器，並濃縮合併的濾液。殘餘物藉由快速矽膠柱層析法（洗脫劑：0-50% EtOAc的庚烷溶液）純化，得到(3R,5R)-3-(甲醯氧基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 197（1.8 g，7.4 mmol，39%），為無色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.92 (dd, J = 14.5, 2.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.95 (ddq, J = 13.2, 3.9, 1.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (ddd, J = 15.0, 12.3, 3.0 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。步驟 3 ： (3R,5R)-3-( 羥基 )-5- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 198 ）：

在23°C下，向(3R,5R)-3-(甲醯氧基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（ 197）（1.8 g，1當量，7.4 mmol）在MeOH（15 mL）中之溶液中添加甲醇鈉（0.48 g，18 mL，在MeOH中為0.5莫耳，1.2當量，8.9 mmol）。將反應混合物倒入裝有水的燒瓶中。將產物用DCM萃取2次。使有機層通過異相分離器，並濃縮合併的濾液，得到(3R,5R)-3-(羥基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（ 198）（1.55 g，7.1 mmol，96%）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 - 3.82 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 13.1, 10.2 Hz, 1H), 1.99 (dtd, J = 10.6, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (ddd, J = 13.8, 11.1, 2.9 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 4 ： (3 R,5 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 199 ）

(3R,5R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（ 199）藉由與實例 52 步驟 1類似的方法從(3R,5R)-3-(羥基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（ 198）開始合成。藉由矽膠層析法（0-100%丙酮的庚烷溶液）純化，得到(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 199。LCMS [M-H] ^-：586.3。步驟 5 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 200 ）和 1-( 羥基甲基 )-3-(5-(((3R,5R)-5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ 201 ）

向(3 R,5 R)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-5-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（ 199）（12.0 g，1當量，20.3 mmol）在MeCN（60mL）中之溶液中添加甲磺酸（9.78 g，6.61 mL，5當量，102 mmol），並將反應混合物攪拌18 hr。將反應冷卻至0°C，並將氮氣流吹入反應燒瓶中，同時在0°C下添加三乙胺（20.6 g，28.4 mL，10當量，204 mmol）。在0°C下，快速添加N ¹,N ²-二甲基乙烷-1,2-二胺（DMEDA）（2.87 g，3.49 mL，1.6當量，32.6 mmol）。將反應在0°C下攪拌1.5 hr。將反應混合物傾倒入飽和碳酸氫鹽水溶液（400 ml）中，並用DCM（2x 200 mL）萃取。使合併的萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。將所得沈澱懸浮於二乙醚中並過濾。濃縮濾液，得到3-(5-(((3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ 200）和1-(羥基甲基)-3-(5-(((3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ 201）的混合物，為米色固體（6.0 g）。該物質無需進一步純化即用於下一步驟。步驟 6 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-202 ）和 3-(5-(((3R,5R)-1,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-203 ）

向在冰水浴中冷卻至0°C的裝有3-(5-(((3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ 200）和1-(羥基甲基)-3-(5-(((3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ 201）（6.0 g）在EtOH（300 mL）中之混合物的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（7.1 g，34 mmol），然後在0°C下添加乙醛（1.4 mL，25.2 mmol）。將反應在0°C下攪拌1 hr。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用DCM萃取三次。將有機層合併，並使其通過相分離器並濃縮濾液。粗物質藉由快速層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，得到3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-202（153 mg，0.29 mmol），為白色固體；以及3-(5-(((3R,5R)-1,5-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-203。將3-(5-(((3R,5R)-1,5-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ I-203）溶解於DMSO : 水 : ACN（v/v/v = 1 : 1 : 1）中，並藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）進一步純化。收集裝有產物的試管並將其倒入裝有飽和碳酸氫鈉水溶液的分液瓶中，用4 : 1 DCM/TFE萃取，並使其通過異相分離器並濃縮溶劑。將粗製油狀物在2 : 1水/MeCN中重新稀釋並凍乾，得到3-(5-(((3R,5R)-1,5-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-203（0.19 g，0.51 mmol），為白色固體。

實例 75-1 ： 3-(5-(((3 R,5 R)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-202 ）；LCMS [M+H] ⁺：386.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.51 - 4.14 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.68 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 3H), 2.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.86 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.28 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.83 (m, 3H)。

實例 75-2 ： 3-(5-(((3R,5R)-1,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-203 ）；LCMS [M ⁺H] ⁺：372.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.47 - 4.13 (m, 2H), 2.98 - 2.73 (m, 2H), 2.61 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.09 (d, J = 23.0 Hz, 4H), 1.97 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 3H)。實例 76-1 和 76-2 ： 3-(5-(((3R,5R)-1- 乙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮，峰 1 和峰 2

將3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ I-202 ）（實例75-1）通過手性SFC [柱21 x 250 mm Whelk-O1；CO ₂共溶劑35% IPA : ACN，含0.1% TEA；以80 g/min在125巴和25°C下]分離，得到單一非鏡像異構物：實例 76-1 ，峰 1：3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的非鏡像異構物1，為白色固體。手性SFC Rt 3.49 min。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。實例 76-1 ，峰 2：3-(5-(((3R,5R)-1-乙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的非鏡像異構物2，為白色固體。手性SFC Rt 5.04 min。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。未確定對應於兩種產物峰的兩種立體異構物的戊二醯亞胺碳處的絕對立體化學。實例 77 ： 3-(5-(((3R,5R)-1- 異丙基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮甲酸鹽（ I-204 ）

向裝有（200）（ 200）（0.14 g，0.38 mmol）和DMF（2 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.12 g，0.58 mmol）和MgSO ₄（95 mg，0.77 mmol），然後添加丙酮（0.28 mL，3.9 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，並使其通過相分離器並濃縮合併的濾液。粗物質藉由快速層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et3N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，得到產物。將該物質溶解於DMSO : 水 : ACN（v/v/v = 1 : 1 : 1）中，並藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3R,5R)-1-異丙基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽 I-204（30 mg，0.067 mmol，17%產率），為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：400.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H) (甲酸鹽), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.68 (br. s, 1H), 4.45 - 4.14 (m, 2H), 2.97 - 2.74 (m, 2H), 2.65 (td, J = 15.9, 8.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 3H), 1.95 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 1.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.99 - 0.79 (m, 9H)。實例 78 ： 3-(5-(((3R,5R)-1- 環丁基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮甲酸鹽（ I-205 ）

向裝有3-(5-(((3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ 200）（0.1 g，0.3 mmol）和DMF（1 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（97 mg，0.46 mmol）和MgSO4（75 mg，0.61 mmol），然後添加環丁酮（228 uL，3.05 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將有機層合併，並使其通過相分離器並濃縮合併的濾液。粗物質藉由快速層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化，得到產物。將該物質溶解於DMSO : 水 : ACN（v/v/v = 1 : 1 : 1）中，並藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的15-40% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3R,5R)-1-環丁基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽 I-205，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：412.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.50 - 4.15 (m, 2H), 2.97 - 2.54 (m, 5H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 1.72 (m, 7H), 1.56 (dd, J = 19.0, 9.3 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。實例 79 ： 3-(5-(((3R,5R)-1- 異丁基 -5- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮甲酸鹽（ I-206 ）

向裝有3-(5-(((3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ 200）（179 mg，0.5 mmol）和EtOH（2 ml）和DMF（1 mL）的小瓶中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（212 mg，1 mmol），然後添加異丁醛（68 uL，0.75 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM/TFE萃取三次。將有機層合併，並使其通過相分離器並濃縮合併的濾液。粗物質藉由快速層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化，得到產物。將該物質溶解於DMSO : 水 : ACN（v/v/v = 1 : 1 : 1）中，並藉由鹼性逆相HPLC（含5 mM NH ₄OH作為修飾劑的35-60% ACN的水溶液）進一步純化。在樣本收集前，測試管中含有3滴甲酸。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3R,5R)-1-異丁基-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲酸鹽 I-206，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：414.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.47 - 4.13 (m, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.90 - 1.62 (m, 3H), 1.33 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 - 0.75 (m, 6H)。實例 80 ： 3-(5-(((3R,5R)-5- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-207 ）

向在冰水浴中冷卻的裝有3-(5-(((3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ 200）（200 mg，0.56 mmol）和DMAP（137 mg，1.12 mmol）在ACN（3.0 mL）中之溶液的小瓶中添加甲磺醯氯（65 ul，0.84 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應倒入水中，並用DCM萃取三次。將有機層合併，使其通過相分離器並濃縮。反應藉由逆相HPLC（含0.1%甲酸作為修飾劑的10-30% ACN的水溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3R,5R)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-207。LCMS [M+H] ⁺：436.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.60 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 2.13 - 1.88 (m, 3H), 1.37 (td, J = 12.8, 2.7 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。實例 81 ： 3-(5-(((3R,6S)-1- 異丙基 -6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-208 ）

向3-(5-(((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 101（實例41，步驟2）（98 mg，0.27 mmol）、MgSO ₄（66 mg，0.55 mmol）在丙酮（1.5 mL）中之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（99 mg，0.47 mmol）。將反應在室溫下攪拌9天。將反應用4 : 1 DCM : iPrOH稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層通過相分離器並濃縮到Celite ^®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化。將物質用1 : 3 ACN : 水稀釋並凍乾，得到3-(5-(((3R,6S)-1-異丙基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-208，為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：400.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.38 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 2H), 1.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.55 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。實例 82 ： 3-(5-(((3R,6S)-1- 環丁基 -6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮鹽酸鹽（ I-209 ）

向3-(5-(((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 101（實例41，步驟2）（98 mg，0.27 mmol）、MgSO ₄（66 mg，0.55 mmol）和1-側氧基環丁烷（0.5 mL，7.1 mmol）在DMA（1.0 mL）中之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.23 g，1.1 mmol）。將反應在室溫下攪拌9天。將反應用4 : 1 DCM : iPrOH稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層通過相分離器並濃縮到Celite ^®上。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的DCM溶液）純化。

將3-(5-(((3R,6S)-1-環丁基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮懸浮於乙腈/H ₂O（3/1 mL）中。然後添加1 M HCl水溶液（1當量），並在真空中濃縮溶劑，得到3-(5-(((3R,6S)-1-環丁基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽，為白色固體（9.1 mg）。

將固體溶解於HCl水溶液（1.0 M，210 µl，0.210 mmol）中，並將溶液凍乾過夜，得到3-(5-(((3R,6S)-1-異丙基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽 I-209（93 mg，0.21 mmol，76%），為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：412.5。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.19 - 11.04 (m)和9.63 - 9.39 (m) (1H), 10.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.98 (bs)和4.95 - 4.83 (m) (1H), 4.42 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.90 (dq, J = 38.2, 8.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m)和3.56 - 3.45 (m) (1H), 3.30 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.61 (m, 7H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。實例 83 ： (2S,5R)-5-((2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基哌啶 -1- 甲酸乙酯（ I-210 ）

向在冰水浴中冷卻的裝有3-(5-(((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 101（實例41，步驟2）（130 mg，0.36 mmol）和DIPEA（130 ul，0.74 mmol）在ACN（2.0 mL）中之溶液的小瓶中添加氯甲酸乙酯（60 ul，0.63 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。將反應用50%飽和水性碳酸氫鈉淬滅並用4 : 1 DCM/iPrOH萃取三次。將合併的有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥、過濾並在減壓下濃縮。粗物質藉由逆相HPLC（含0.1%甲酸作為修飾劑的5-95% ACN的水溶液，氰基30x100柱）純化。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到(2S,5R)-5-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-甲酸乙酯 I-210（0.16 g，0.29 mmol，79%產率），為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：430.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 (qd, J = 7.1, 4.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.38 (qd, J = 13.5, 4.7 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.53 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 84 ： (2S,5R)-5-((2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-N,2- 二甲基哌啶 -1- 甲醯胺（ I-211 ）

向裝有3-(5-(((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 101（實例41，步驟2）（75 mg，0.21 mmol）和DBU（59 ul，0.39 mmol）在DMSO（1.0 mL）中之溶液的小瓶中添加N-甲基-1-咪唑甲醯胺（47 mg，0.38 mmol）。將反應在室溫下攪拌1 hr。反應藉由逆相HPLC（含0.1%甲酸作為修飾劑的15-35% ACN的水溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到(2S,5R)-5-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-N,2-二甲基哌啶-1-甲醯胺 I-211（70 mg，0.17 mmol，80%產率），為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：415.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.41 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.08 (m, 5H), 2.91 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 4H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.49 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。實例 85 ： 3-(5-(((3R,6S)-6- 甲基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-212 ）

向在冰水浴中冷卻的裝有3-(5-(((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 101（100 mg，0.28 mmol）和DMAP（68 mg，0.56 mmol）在ACN（4.0 mL）中之溶液的小瓶中添加甲磺醯氯（25 ul，0.32 mmol）。將反應在0-5°C下攪拌30 min，並在室溫下攪拌30 min。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將合併的有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥、過濾並在減壓下濃縮。反應藉由逆相HPLC（含0.1%甲酸作為修飾劑的5-95% ACN的水溶液，30x100氰基柱）純化。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3R,6S)-6-甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-212（30 mg，0.069 mmol，25%產率），為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：436.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (tt, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 17.3, 3.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 17.2, 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 2.99 (s, 5H), 2.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.39 (qd, J = 13.4, 4.8 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.57 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 86 ： 3-(5-(((3R,6S)-1- 乙醯基 -6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-213 ）

向在冰水浴中冷卻的含有3-(5-(((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 101（實例41，步驟2）（100 mg，0.28 mmol）和DMAP（68 mg，0.56 mmol）在ACN（3.0 mL）中之溶液的小瓶中添加乙醯氯（30 ul，0.42 mmol）。將反應在室溫下攪拌4 hr。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用4 : 1 DCM : iPrOH萃取三次。將合併的有機相經無水Na ₂SO ₄乾燥、過濾並在減壓下濃縮。反應藉由逆相HPLC（含0.1%甲酸作為修飾劑的5-95% ACN的水溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並凍乾，得到3-(5-(((3R,6S)-1-乙醯基-6-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-213（65 mg，0.28 mmol，57%產率），為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：400.3。旋轉異構物的1.3 : 1混合物的 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ：10.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s)和7.21 (s) (1H, 旋轉異構物), 7.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.67 (m)和4.66 - 4.55 (m) (1H, 旋轉異構物), 4.56-4.45 (m)和4.32-4.26 (m) (1H, 旋轉異構物), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m)和3.93 - 3.84 (m) (1H, 旋轉異構物), 3.47-3.40 (m)和3.10 (t, J = 11.9 Hz) (1H, 旋轉異構物), 2.91 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 5H), 1.89 - 1.53 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz)和1.10 (d, J = 7.0 Hz) (3H, 旋轉異構物)。實例 87-1 和 87-2 ： 3-(1- 側氧基 -5-(((3R,6S)-6- 丙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-221 ）和 3-(5-(((3R,6S)-1- 乙基 -6- 丙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-222 ）

步驟 1 ： (S)-(1-(2,2- 二甲基 -4,6- 二側氧基 -1,3- 二㗁𠮿 -5- 基 )-1- 側氧基戊烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

在15°C下，在15分鐘內向CDI（15 g，92 mmol）的乙腈（75 mL）溶液中分批添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸（ 214）（20 g，92 mmol）。在CO ₂釋放停止後，在15°C下添加2,2-二甲基-1,3-二㗁𠮿-4,6-二酮（米氏酸）（14 g，97 mmol），並將反應在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，並將粗製品倒入1M KH ₂PO ₄溶液（300 mL）中，並將水相用EtOAc萃取3次。將組合的有機級分用鹽水洗滌，並用Na ₂SO ₄乾燥。在過濾和在真空中濃縮後，得到(S)-(1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁𠮿-5-基)-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（36 g），為黃色油狀物。[M-H] ^-：342.2。步驟 2 ： (S)-(1-(2,2- 二甲基 -4,6- 二側氧基 -1,3- 二㗁𠮿 -5- 基 ) 戊烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯（ 215 ）

將(S)-(1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁𠮿-5-基)-1-側氧基戊烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（16.0 g，46.6 mmol）在DCM（250 mL）和AcOH（600 mL）中之溶液冷卻至-5°C，並在15分鐘內分批添加硼氫化鈉（3.53 g，93.2 mmol）。將所得溶液在-5°C下攪拌3小時。在-5°C下，將鹽水（250 ml）緩慢添加到反應中，然後在5°C下添加水（250 ml）。將兩種相分離並將水相用DCM萃取2次。將合併的有機萃取物經無水Na ₂SO ₄乾燥並在真空中濃縮。得到(S)-(1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁𠮿-5-基)戊烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯 215（14.7 g），為黃色油狀物。[M-H] ^-：328.3。步驟 3 ： (S)-2- 側氧基 -5- 丙基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 216 ）

將(S)-(1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁𠮿-5-基)戊烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯（ 215）（14.7 g，44.6 mmol）在甲苯中回流攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到(S)-2-側氧基-5-丙基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 216（10.4 g），為黃色油狀物。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 - 4.05 (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 17.7, 9.5, 2.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.52 - 1.26 (m, 11H), 1.01 - 0.91 (m, 3H)。步驟 4 ： (S)-(8-( 二甲基 ( 側氧基 )-l6- 硫烷亞甲基 )-7- 側氧基辛烷 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯（ 217 ）

將2-甲基丙烷-2-醇化鉀（4.21 g，37.5 mmol）作為固體進料添加到三甲基(側氧基)碘化鋶（9.35 g，42.5 mmol）在DMSO（50 mL）中之懸浮液中。將懸浮液攪拌一小時，然後作為單一固體進料添加(S)-2-側氧基-5-丙基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（ 216）（5.68 g，25.0 mmol），然後將懸浮液陳化一小時。將水（500 mL）逐滴添加到反應混合物中。將水相用EtOAc萃取3次，然後用9 : 1 EtOAc/EtOH萃取3次。將組合的有機級分用無水Na ₂SO ₄乾燥、過濾並在真空中濃縮，得到棕色固體。使粗物質在EtOAc中重結晶，得到(S)-(8-(二甲基(側氧基)-l6-硫烷亞甲基)-7-側氧基辛烷-4-基)胺基甲酸三級丁酯 217（2.85 g），為白色固體。[M+H] ⁺：320.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.51 - 3.97 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.20 (m, 13H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。步驟 5 ： (S)-5- 側氧基 -2- 丙基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 218 ）

將(S)-(8-(二甲基(側氧基)-l6-硫烷亞甲基)-7-側氧基辛烷-4-基)胺基甲酸三級丁酯（ 217）（2.75 g，8.61 mmol）在甲苯（40 mL）中之懸浮液通過氮氣噴射脫氣30分鐘。然後在1小時內將懸浮液添加到[Ir(COD)Cl] ₂（57.8 mg，86.1 µmol）在甲苯（80 mL）中的80°C脫氣溶液中。將反應混合物在80°C下陳化10小時，然後冷卻至室溫。將ISOLUTE ^®HM-N（10 g）添加到反應混合物中並在真空中濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（5-100% EtOAc : EtOH（v/v = 75 : 25）的庚烷溶液）純化。合併並濃縮含有所需產物的級分，得到(S)-5-側氧基-2-丙基哌啶-1-甲酸三級丁酯 218（453 mg）。[M-H] ^-：240.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.63 - 4.06 (m, 2H), 3.52 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 2H), 2.22 (dq, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。步驟 6 ： (2S,5R)-5- 羥基 -2- 丙基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 219 ）

在-5°C下，向(S)-5-側氧基-2-丙基哌啶-1-甲酸三級丁酯（ 218）（400 mg，1.66 mmol）在EtOH（10 mL）中之溶液中添加硼氫化鈉（94.1 mg，2.49 mmol），並將混合物在該溫度下攪拌4小時。將反應混合物在真空中濃縮並添加飽和NH ₄Cl水溶液（30 mL）。將水相用DCM（4x）萃取。將合併的有機級分經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（15-100% EtOAc的庚烷溶液）純化。得到(2S,5R)-5-羥基-2-丙基哌啶-1-甲酸三級丁酯 219（190 mg）。[M-BOC] ⁺：144.2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.46 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.47 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.40 - 1.17 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。步驟 7 ： (2S,5R)-5-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-2- 丙基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 220 ）

化合物 220根據通用方法VI從3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（0.37 g，0.81 mmol）和(2S,5R)-5-羥基-2-丙基哌啶-1-甲酸三級丁酯（ 219）（0.18 g，0.74 mmol）開始製備。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，並在真空中濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（1-10% EtOH的DCM溶液）純化，得到(2S,5R)-5-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2-丙基哌啶-1-甲酸三級丁酯 220（0.38 g），為棕色固體。LCMS [M-H] ^-：614.2。步驟 8 ： 3-(1- 側氧基 -5-(((3R,6S)-6- 丙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-221 ）（實例 87-1 ）

化合物 I-221根據通用方法VII從(2S,5R)-5-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2-丙基哌啶-1-甲酸三級丁酯 220（0.38 g，0.61 mmol）開始製備。將反應混合物在真空中濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（1-15% EtOH的DCM溶液，0.1% Et ₃N為修飾劑）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到3-(1-側氧基-5-(((3R,6S)-6-丙基哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-221（0.11 g），為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：386.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.37 - 4.08 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.81 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 1.60 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 - 1.11 (m, 6H), 0.77 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。步驟 9 ： 3-(5-(((3R,6S)-1- 乙基 -6- 丙基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-222 ）（實例 87-2 ）

在0°C下，向3-(1-側氧基-5-(((3R,6S)-6-丙基哌啶-3-基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-221（0.11 g，0.27 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（0.16 g，0.74 mmol）在EtOH（2 mL）中之溶液中添加乙醛（0.030 mL，0.54 mmol）。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到3-(5-(((3R,6S)-1-乙基-6-丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-222（0.088 g，0.21 mmol，78%），為灰白色固體。LCMS [M+H] ⁺：414.4。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (tt, J = 5.9, 2.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.53 (m, 6H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.28 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 1H), 0.98 - 0.82 (m, 6H)。實例 88-1 和 88-2 ： 3-(5-((6,6- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-224 ）和 3-(5-((1- 乙基 -6,6- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-225 ）

步驟 1 ： 5-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 )-2,2- 二甲基氟哌啶 -1- 甲酸三級丁酯（ 223 ）

化合物 223根據通用方法VI從3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮 INT-1（1.25 g，2.75 mmol）和5-羥基-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯（630 mg，2.75 mmol）開始製備。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，並在真空中濃縮，得到5-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 223（1.43 g），為黃色油狀物。LCMS [M+H] ⁺：600.5。步驟 2 ： 3-(5-((6,6- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-224 ）（實例 88-1 ）

化合物 I-224根據通用方法VII從5-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯 223（1.43 g，2.38 mmol）開始製備。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並用4 : 1 DCM : TFE萃取三次。將有機層合併並濃縮。粗物質藉由矽膠層析法（0-100% EtOH : Et ₃N（v/v = 100 : 1）的EtOAc溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到3-(5-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-224（0.56 g），為白色固體。LCMS [M+H] ⁺：372.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.19 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 12.9, 8.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (qd, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.45 - 1.28 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。步驟 3 ： 3-(5-((1- 乙基 -6,6- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（ I-225 ）（實例 88-2 ）

在0°C下，向3-(5-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-224（479 mg，1.29 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（683 mg，3.22 mmol）在EtOH（20 mL）中之溶液中添加乙醛（0.14 mL，2.5 mmol）。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮並藉由矽膠層析法（0-100% EtOAc : EtOH : Et ₃N（v/v/v = 75 : 25 : 1）的庚烷溶液）純化。將含有所需產物的級分合併並濃縮，得到3-(5-((1-乙基-6,6-二甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 I-225（0.29 g，0.72 mmol，56%），為灰白色固體。LCMS [M+H] ⁺：400.3。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.36 (td, J = 12.3, 3.4 Hz, 2H), 2.10 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.64 - 1.40 (m, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 6H)。 生物學數據 縮寫BSA 牛血清白蛋白 Cas9 CRISPR相關蛋白9 CRISPR 成簇的規則間隔短回文重複序列 crRNA CRISPR RNA DMEM 杜爾貝科改良伊格爾培養基 DMSO 二甲亞碸 DTT 二硫蘇糖醇 EDTA 乙二胺四乙酸 eGFP 增強的綠色螢光蛋白 FACS 螢光激活細胞分選 FBS 胎牛血清 FITC 螢光素 Flt3L Fms相關的酪胺酸激酶3配體，Flt3L HbF 胎兒血紅素 HEPES (4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸) IMDM 伊斯科夫改良的杜爾貝科培養基 KCl 氯化鉀 mPB 動員的周邊血 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水 rhEPO 重組人紅血球生成素 rhIL-3 重組人介白素-3 rhIL-6 重組人介白素-6 rhSCF 重組人幹細胞介素 rhTPO 重組人促血小板生成素 RNP 核糖核蛋白 shRNA 短髮夾RNA tracrRNA 反式激活crRNA WIZ 含有寬間隔鋅指的蛋白 材料與方法 實例 89 ： HiBit 標籤融合蛋白測定中 WIZ 蛋白水平的定量

將得自普洛麥格公司（Promega）的HiBit系統用於開發高通量和定量測定，以測量WIZ蛋白水平對化合物的響應的變化。HiBit標籤來源於分裂的奈米螢光素酶，並且具有以下蛋白序列：VSGWRLFKKIS（SEQ ID NO : 1）。將奈米螢光素酶（稱為LgBit，得自普洛麥格公司）的互補片段添加到HiBit標籤中，以形成活性奈米螢光素酶，其活性可以精確測量。以這種方式，可以在細胞裂解物中定量具有HiBit標籤的融合蛋白的水平。

構建慢病毒載體（基於Invitrogen™ pLenti6.2/V5 DEST骨架），其將HiBit標籤置於WIZ上游，並從HSVTK啟動子表現融合蛋白。

為了確保HiBit-WIZ融合蛋白在群體中的所有細胞中的適度和一致的表現，從具有單拷貝構建體的細胞構建穩定的細胞系。使用得自Invitrogen™的ViraPower™套組製備與構建體一起包裝的慢病毒。在低感染複數下，將得自ATCC的293T細胞（目錄號：CRL-3216）用病毒感染，並在培養基中藉由5 μg/mL殺稻瘟菌素選擇2週。

如下測量化合物處理的細胞系中HiBit-WIZ標記的融合蛋白的水平：第1天，將細胞在正常生長培養基中稀釋至1.0 x 10 ⁶個細胞/ml。將20 μL的細胞懸液接種到固體白色384孔板的每個孔中。將板在37°C和5% CO ₂濕潤的組織培養箱中孵育過夜。第2天，在384孔板中製備連續稀釋的化合物。在第1、2、23、24列給化合物板提供DMSO，在第3-12列和第13-22列給化合物板提供10點化合物稀釋系列。將10 mM的化合物儲備溶液放入第3列或第13列中，並進行1 : 5連續稀釋，直至每種化合物有10點稀釋系列。藉由Echo®（Labcyte公司）聲轉移將50 nL稀釋的化合物轉移到鋪板的細胞中。化合物的最高濃度為25 μM。將板在37°C和5% CO ₂濕潤的組織培養箱中孵育過夜（約18小時）。第3天，將板從培養箱中取出並允許其在室溫平衡60分鐘。如製造商方案所述添加HiBit底物（Nano-Glo® HiBit Lytic Detection System，普洛麥格公司目錄號：N3050）。將板在室溫孵育30分鐘，並使用EnVision®讀數器（PerkinElmer®）讀取發光。使用Spotfire®套裝軟體對數據進行分析和視覺化。 化合物的 WIZ 降解活性（表 1 ）

表1示出了本揭露之化合物在293T細胞中的WIZ HiBit測定中的WIZ降解活性。WIZ Amax反映了DMSO歸一化，WIZ-HiBit的曲線擬合百分比保持為25 uM。藉由以下方式進行計算：將DMSO對照歸一化為100%，對劑量響應數據進行參數曲線擬合（10點，5倍），隨後使用擬合方程計算在25 uM處的響應。 [ 表 1 ] ：

實例編號	WIZ AC ₅₀ （ µM ）	WIZ Amax	WIZ 的降解 % （ 100-Amax ）
1	0.016	24.04	75.96
2	0.36	88.89	11.11
3	0.002	26.79	73.21
4	0.11	64.40	35.6
5	0.055	77.26	22.74
6	0.031	86.71	13.29
7	0.0011	38.87	61.13
8	0.028	32.98	67.02
9	0.0042	28.52	71.48
10	0.033	45.54	54.46
11	0.11	56.44	43.56
12	0.13	68.54	31.46
13	0.014	27.56	72.44
14	0.057	40.67	59.33
15	0.0084	20.0	80
16	0.0025	40.88	59.12
17	0.014	27.75	72.25
18	0.02	61.38	38.62
19	0.012	37.13	62.87
20	3.75	75.87	24.13
21	0.0035	25.7	74.3
22	0.083	75.65	24.35
23	0.03	42.29	57.71
24	0.01	47.30	52.7
25	0.0075	50.21	49.79
26	0.021	58.9	41.1
27	0.13	60.26	39.74
28	0.084	67.1	32.9
29	0.082	69.01	30.99
30	0.079	70.76	29.24
31	0.0089	31.43	68.57
32	0.0017	19.17	80.83
33	0.0015	18.59	81.41
34	0.015	19.98	80.02
35	0.026	68.11	31.89
35A	0.0086	60.81	39.19
35B	0.0061	67.54	32.46
35C	0.011	69.59	30.41
35D	0.0063	62.63	37.37
36	0.057	32.5	67.5
37	＞ 25.0	103.43	-
38	0.025	35.65	64.35
39	0.21	47.85	52.15
40	0.77	73.54	26.46
41	0.00014	11.40	88.6
42	0.0036	22.9	77.1
43	0.0037	28.07	71.93
44	0.06	84.18	15.82
45	0.0076	56.3	43.7
45A	0.040	48.89	51.11
45B	0.044	67.92	32.08
45C	0.049	66.38	33.62
45D	0.051	48.09	51.91
46	＞ 25	101	-
46A	＞ 25.00	109.66	-
46B	＞ 25.00	110.99	-
46C	＞ 25.00	105.03	-
46D	＞ 25.00	110.99	-
47	0.088	77.16	22.84
48	＞ 25	101.5	-
49	0.083	91.37	8.63
50	＞25	97.62	2.38
51	0.200	87.19	12.81
52	0.0055	23.76	76.24
53	0.071	78.16	21.84
54	＞ 25.00	101.89	-
55	0.026	55.08	44.92
56	0.95	83.84	16.16
57	0.17	83.12	16.88
58	0.0049	39.27	60.73
59	0.0026	35.57	64.43
60	0.078	63.04	36.96
62	0.083	72.90	27.1
63	0.00012	20.54	79.46
64	0.0063	20.55	79.45
65-1	0.0014	18.11	81.89
65-2	0.0012	19.67	80.33
66	0.0333	19.87	80.13
67	0.0112	16.93	83.07
68	＞ 25	105.37	-
69	＞ 25	106.41	-
70	＞ 25	106.59	-
71	0.0453	39.01	60.99
72	0.0415	40.12	59.88
73	0.0238	37.20	62.80
74	0.0089	21.94	78.06
75-1	0.0009	13.40	86.60
75-2	0.0040	16.50	83.50
76-1	0.0016	13.76	86.24
76-2	0.0006	12.82	87.18
77	0.0011	13.55	86.45
78	0.0005	14.27	85.73
79	0.0017	17.29	82.71
80	0.0234	28.59	71.41
81	0.0020	10.74	89.26
82	0.0005	15.01	84.99
83	＞ 25	96.76	3.24
84	1.1735	81.67	18.33
85	0.0672	65.69	34.31
86	＞ 25	75.97	24.03
87-1	0.0359	28.58	71.42
87-2	0.0006	10.29	89.71
88-1	0.1345	50.01	49.99
88-2	0.0007	20.47	79.53

實例 90 ：比較 WIZ AC ₅₀ 和 WIZ 降解數據（表 2 ）

表2示出了證明WIZ降解得到改善的比較數據。由於測定中的正常變化，該測定在多次重複運行中產生了一系列WIZ AC ₅₀和Amax值。為了與PCT/IB2020/062070中所述之化合物進行比較，根據實例 89中所述之測定，報告了下面指定的重複次數的更新算術平均值。不希望受任何理論束縛，假設本揭露之式 (I) 之化合物的改進效力係由於藉由氧鍵合到基礎分子的含氮雜環基團的構象限制。因此，化學結構的這種增加的剛性可藉由使熵損失最小化來使得WIZ的效力增強。 [ 表 2 ] ：

實例編號	WIZ AC ₅₀ （ µM ）	重複次數
實例 1 3-(5-(((R)-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（2種非鏡像異構物的混合物）	0.016	3
實例 13 3-(5-(((R)-1-(環丙基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	0.021	3
比較例 1 3-(5-(((R)-1-乙基哌啶-2-基)甲氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（2種非鏡像異構物的混合物）	0.051	27
比較例 2 3-(5-(1-(1-乙基哌啶-2-基)乙氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（2種非鏡像異構物的混合物）	0.026	31
比較例 3 3-(5-(((R)-1-(環丙基甲基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	0.032	1

實例 91 ： HiBiT 標籤融合蛋白測定中 SALL4 蛋白水平的定量

使用得自普洛麥格公司的HiBiT系統來開發高通量和定量測定，以測量SALL4蛋白水平響應於化合物的變化。HiBiT標籤來源於分裂的奈米螢光素酶，並且具有以下蛋白序列：VSGWRLFKKIS（SEQ ID No : 1）。將奈米螢光素酶（稱為LgBiT，得自普洛麥格公司）的互補片段添加到HiBiT標籤中，以形成活性奈米螢光素酶，其活性可以精確測量。以這種方式，可以在細胞裂解物中定量具有HiBiT標籤的融合蛋白的水平。

構建基於Invitrogen pLenti6.2/V5 DEST骨架的DNA構建體（其在SALL4上游具有HiBiT標籤），並從CMV啟動子表現融合蛋白。

為了確保HiBiT-SALL4融合蛋白在群體中的所有細胞中的適度和一致的表現，穩定的細胞系來源於選殖。通過電穿孔用製備的構建體穩定轉染得自賽默飛世爾科技公司（ThermoFisher Scientific）（目錄號：CRL-R79507）的GripTite 293 MSR細胞（293GT）。恢復後，藉由培養基中的10 ug/mL殺稻瘟菌素來選擇細胞。

如下測量經化合物處理的細胞系中HiBiT-SALL4標記的融合蛋白的水平：第1天，將細胞在正常生長培養基中稀釋至1.0 x 10 ⁶個細胞/ml。將20 μL的細胞懸液接種到固體白色384孔板的每個孔中。將板在37°C和5% CO ₂濕潤的組織培養箱中孵育過夜。第2天，在384孔板中製備連續稀釋的化合物。在第1、2、23、24列給化合物板提供DMSO，在第3-12列和第13-22列給化合物板提供10點化合物稀釋系列。將10 mM的化合物儲備溶液放入第3列或第13列中，並進行1 : 5連續稀釋，直至每種化合物有10點稀釋系列。藉由Echo®（Labcyte公司）聲轉移將100 nL稀釋的化合物轉移到鋪板的細胞中。化合物的最高濃度為50 μM。將板在37°C和5% CO2濕潤的組織培養箱中孵育過夜（18小時）。第3天，將板從培養箱中取出並允許其在室溫平衡60分鐘。如製造商方案所述添加HiBiT底物（Nano-Glo® HiBit Lytic Detection System，普洛麥格公司目錄號：N3050）。將板在室溫孵育30分鐘，並使用EnVision®讀數器（PerkinElmer®）讀取發光。使用Spotfire®套裝軟體對數據進行分析和視覺化。 比較化合物的 SALL4 降解活性（表 3 ）

表3示出了在293T細胞中的SALL4 HiBiT測定中證明本揭露之化合物的SALL4降解活性的比較數據。SALL4 Amax反映了保持在50 uM的SALL4-HiBiT的DMSO歸一化曲線擬合的百分比。藉由以下方式進行計算：將DMSO對照歸一化為100%，對劑量響應數據進行參數曲線擬合（10點，5倍），隨後使用擬合方程計算在50 uM處的響應。

由於測定中的正常變化，該測定在多次重複運行中產生了一系列SALL4 AC ₅₀和Amax值。為了與PCT/IB2020/062070中所述之化合物進行比較，報告了指定的重複次數的算術平均值。該測定的結果表明，式 (I) 之化合物不會將SALL4降解到與PCT/IB2020/062070中所述之化合物相同的程度。因此，預期本揭露之化合物具有改進的毒理學特性（Matyskiela, M.E., Couto, S., Zheng, X.等人, SALL4 mediates teratogenicity as a thalidomide-dependent cereblon substrate [SALL4作為沙利多邁依賴性小腦蛋白底物介導致畸性]. Nat Chem Biol [ 自然化學生物學 ] 14,981-987 (2018)； Donovan, K.A.等人, Thalidomide promotes degradation of SALL4, a transcription factor implicated in Duane Radial Ray syndrome [沙利多邁促進杜安-射線綜合症中涉及的轉錄因子SALL4的降解]. eLife[e生命] 2018;7:e38430）。 [ 表 3 ] ：

實例編號	SALL4 AC ₅₀ （ µM ）	SALL4 Amax	重複次數
實例 1 3-(5-(((R)-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（2種非鏡像異構物的混合物）	0.049	72.21	3
實例 13 3-(5-(((R)-1-(環丙基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	0.14	70.82	3
比較例 1 3-(5-(((R)-1-乙基哌啶-2-基)甲氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（2種非鏡像異構物的混合物）	0.16	51.51	17
比較例 3 3-(5-(((R)-1-(環丙基甲基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	0.13	52.88	1

實例 92 ： 小分子 HbF 誘導測定

從澳賽爾斯公司（AllCells, LLC）獲得冷凍保存的原代人CD34 ⁺造血幹細胞和先驅細胞。在藉由投與粒細胞群落刺激因子進行動員後，從健康供體的周邊血中分離CD34 ⁺細胞。使用2階段培養法使細胞向紅系譜系離體分化。在第一階段，將細胞在37°C在5% CO ₂下在補充有rhSCF（50 ng/mL，Peprotech®公司）、rhIL-6（50 ng/mL，Peprotech®公司）、rhIL-3（50 ng/mL，Peprotech®公司）和rhFlt3L（50 ng/mL，Peprotech®公司）以及1X抗生素-抗真菌藥（生命技術公司（Life Technologies），賽默飛世爾科技公司）的StemSpan™無血清擴增培養基（SFEM）（幹細胞技術公司（STEMCELL Technologies Inc.））中培養6天。在第二階段期間，將細胞在37°C在5% CO ₂下、在化合物存在下、在紅系分化培養基中以5,000個細胞/mL培養7天。紅系分化培養基包括IMDM（生命技術公司），補充有胰島素（10 μg/mL，西格瑪奧德里奇公司）、肝素（2 U/mL，西格瑪奧德里奇公司）、全轉鐵蛋白（330 μg/mL，西格瑪奧德里奇公司）、人血清AB（5%，西格瑪奧德里奇公司）、氫化皮質酮（1 μM，幹細胞技術公司）、rhSCF（100 ng/mL，Peprotech®公司）、rhIL-3（5 ng/mL，Peprotech®公司）、rhEPO（3 U/mL，Peprotech®公司）和1X抗生素-抗真菌劑。將所有化合物溶解並稀釋到二甲基亞碸（DMSO）中，然後將其添加到培養基中，使最終濃度為0.3% DMSO，從而從10 uM開始以10點、1 : 3稀釋系列進行測試。 染色和流動式細胞分析術

為了進行活力分析，將樣本洗滌並重懸於磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）中，並用LIVE/DEAD™可固定紫色死細胞染色套組（生命技術公司，L34963）染色20分鐘。然後將細胞再次用PBS洗滌，並重懸於補充有2%胎牛血清（FBS）和2 mM EDTA的PBS中，以準備進行細胞表面標誌物分析。將細胞用別藻藍素偶合的CD235a（1 : 100，BD生物科學公司，551336）抗體和Brilliant Violet偶合的CD71（1 : 100，BD生物科學公司，563767）抗體標記20分鐘。為了分析細胞質胎兒血紅素（HbF），根據製造商的方案，使用固定緩衝液（BioLegend®，420801）和透化洗滌緩衝液（BioLegend®，421002）將細胞固定並透化。在透化步驟期間，將細胞用藻紅素偶合或FITC偶合的HbF特異性抗體（1 : 10-1 : 25，Invitrogen™，MHFH04-4）染色30分鐘。在FACSCanto™ II流式細胞儀或LSRFortessa™（BD生物科學公司）上進行分析之前，將染色的細胞用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌。使用FlowJo™軟體（BD生物科學公司）進行數據分析。 化合物的 HbF 誘導活性（表 4 ）

將mPB CD34+細胞擴增6天，然後在化合物存在下使其紅系分化7天。將細胞固定，染色並藉由流動式細胞分析術分析。表4示出了化合物的HbF誘導活性。HbF Amax = 在擬合的劑量響應曲線中HbF陽性染色細胞的最高百分比（%HbF+細胞）。DMSO處理的細胞的基線%HbF+細胞約為30%-40%。 [ 表 4 ] ：

實例編號	HbF EC ₅₀ （ µM ）	HbF Amax
1	0.047	66.5
41	0.025	73.1
比較例 1	0.087	64.1
3-(5-(((R)-1-乙基哌啶-2-基)甲氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

實例 93 ：用於 shRNA 和 CRISPR 測定的細胞培養

將HEK293T細胞維持在含有丙酮酸鈉、非必需胺基酸、10% FBS、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/mL pen/strep、25 mM HEPES的DMEM高葡萄糖完全培養基中。除非另有說明，否則所有用於培養HEK293T細胞的試劑均從Invitrogen™獲得。

在shRNA轉導或靶向WIZ的靶向性核糖核蛋白（RNP）電穿孔之前，將動員的周邊血（mPB）CD34+細胞（澳賽爾斯公司）維持在補充有各自50 ng/mL的rhTPO、rhIL-6、rhFLT3L、rhSCF的StemSpan™無血清擴增培養基（SFEM）（幹細胞技術公司）中2-3天。所有細胞介素均從Peprotech®公司獲得。將細胞培養物保持在37°C和5% CO ₂濕潤的組織培養箱中。靶向 WIZ 的 shRNA 慢病毒選殖的產生

針對WIZ的各自的shRNA的5'-磷酸化有義和反義互補單鏈DNA寡核苷酸由集成DNA技術公司（Integrated DNA Technologies, Inc.，IDT）合成。將每個DNA寡核苷酸設計為分別在5'-末端和3'-末端帶有PmeI/AscI限制性突出端，以便隨後相容性連接到慢病毒載體骨架中。藉由在98°C在加熱塊上加熱5分鐘、隨後在工作臺上冷卻至室溫來將等莫耳的互補寡核苷酸在NEB緩衝液2（New England Biolabs®公司）中退火。使用T4 DNA連接酶套組（新英格蘭生物實驗室），將退火的雙鏈DNA寡核苷酸連接到用PmeI/AscI消化的pHAGE慢病毒主鏈中。根據製造商的方案，將連接反應轉化為化學感受態的Stbl3細胞（Invitrogen™）。使用定序引物（5'-ctacattttacatgatagg-3'；SEQ ID NO: 2）驗證陽性選殖，並將質體藉由阿爾塔生物技術公司（Alta Biotech LLC）純化。

根據製造商的說明（Invitrogen™），使用Lipofectamine 3000試劑以150 mm組織培養皿形式，藉由用表現pCMV-dR8.91和pCMV-VSV-G的包膜質體共轉染HEK293T細胞來生成相應shRNA構建體的慢病毒顆粒。共轉染後48小時收穫慢病毒上清液，通過0.45 μm過濾器（密理博公司（Millipore））過濾，並使用帶有Ultracel-100膜的Amicon Ultra 15（密理博公司）進行濃縮。連續稀釋和感染HEK293T細胞後，使用eGFP表現作為轉導標誌物，藉由流動式細胞分析術確定每種慢病毒顆粒的感染單位。

shRNA序列如下： shWIZ_#1 5’-AGCCCACAATGCCACGGAAAT-3’（SEQ ID NO: 3）； shWIZ_#2 5’-GCAACATCTACACCCTCAAAT-3’（SEQ ID NO: 4）； shWIZ_#4 5’-TGACCGAGTGGTACGTCAATG-3’（SEQ ID NO: 5）； shWIZ_#5 5’-AGCGGCAGAACATCAACAAAT-3’（SEQ ID NO: 6）。 mPB CD34+ 細胞的慢病毒 shRNA 轉導和 FACS

mPB CD34+轉導在retronectin包被的非組織培養物處理的96孔平底板（康寧公司（Corning, Inc.））上進行。簡而言之，將板用100 μL的RetroNectin®（1 μg/mL）（寶生物公司（TAKARABIO, Inc.））包被，密封並在4°C孵育過夜。然後去除RetroNectin®，並將板與PBS中的BSA（牛血清白蛋白）（1%）在室溫孵育30分鐘。隨後，將BSA（牛血清白蛋白）吸出並用100 μL慢病毒濃縮液代替，並在室溫以2000 xg離心2小時。接下來，輕輕吸取殘留的上清液，準備進行mPB CD34+細胞的轉導。將一萬個細胞接種於150 μL補充有各自50 ng/mL的rhTPO、rhIL-6、rhFLT3L和rhSCF的StemSpan™無血清擴增培養基（SFEM）中，以開始轉導。將細胞培養72小時，然後使用eGFP表現作為標誌物評估轉導效率。

在FACSAria ^TMIII（BD生物科學公司）上分選eGFP陽性細胞。簡而言之，將轉導的mPB CD34+細胞群洗滌，並用含1x Hank緩衝鹽水溶液、EDTA（1 mM）和FBS（2%）的FACS緩衝液重懸。分選的eGFP陽性細胞用於紅系分化測定。對 WIZ 進行靶向性 CRISPR 敲除

Alt-R CRISPR-Cas9 crRNA和tracrRNA（5’- AGCAUAGCAAGUUAAAAUAAGGCUAGUCCGUUAUCAACUUGAAAAAGUGGCACCGAGUCGGUGCUUU -3’; SEQ ID NO: 7）購自集成DNA技術公司。藉由使用聚合酶鏈鎖反應（PCR）機（伯樂公司（Bio-Rad））在95°C下加熱5分鐘，隨後在操作臺上冷卻至室溫將等莫耳的tracrRNA與靶向WIZ的crRNA（表3）在Tris緩衝液（10 mM，pH 7.5）中退火。隨後，藉由將退火的tracrRNA:crRNA與6 ug Cas9在1x緩衝液（含有HEPES（100 mM）、KCl（50 mM）、MgCl ₂（2.5 mM）、甘油（0.03%）、DTT（1 mM）和Tris pH 7.5（2 mM））中在37°C下混合5分鐘來產生核糖核蛋白（RNP）複合物。

根據製造商的建議，在4D-Nucleofector™（龍沙公司（Lonza））上進行RNP複合物的電穿孔。簡而言之，將重懸於含有補充劑（龍沙公司）的原代細胞P3緩衝液中的50,000個mPB CD34+細胞與核比色皿中每孔5 μL RNP複合物預混合，並在室溫孵育5分鐘。隨後，使用CM-137程序使混合物進行電穿孔。RNP電穿孔後將細胞培養72小時，然後開始紅系分化。下表5中示出了crRNA序列。 [ 表 5 ] ：

名稱	序列（ 5' 至 3' ）	目標基因組區域	鏈	SEQ ID NO
rg_0111	ACGGAGGCTAAGCGTCGCAA	隨機導向，非靶向		8
WIZ_6	AACATCTTTCGGGCCGTAGG	chr19:15427143-15427163	(+)	9
WIZ_9	GACATCCGCTGCGAGTTCTG	chr19:15427488-15427510	(-)	10
WIZ_12	TGCAGCGTCCCGGGCAGAGC	chr19:15425751-15425773	(-)	11
WIZ_14	CAAGCCGTGCCTCATCAAGA	chr19:15425571-15425593	(-)	12
WIZ_15	CGGGCACACCTGCGGCAGTT	chr19:15424942-15424964	(-)	13
WIZ_18	AGTGGGTGCGGCACTTACAG	chr19:15423169-15423191	(-)	14

shRNA 轉導的或 RNP 電穿孔的 mPB CD34+ 細胞的紅系分化

藉由在96孔組織培養板中每孔接種8,000個RNP電穿孔的或FACS分選的eGFP+ mPB CD34+細胞來開始紅系分化。基礎分化培養基由IMDM（伊斯科夫改良的杜爾貝科培養基）、人AB血清（5%）、轉鐵蛋白（330 μg/mL）、胰島素（10 μg/mL）和肝素（2 IU/mL）組成。分化培養基補充有rhSCF（100 ng/mL）、rhIL-3（10 ng/mL）、rhEPO（2.5 U/mL）和氫化皮質酮（1 μM）。分化4天後，使細胞在新鮮培養基中分裂（1 : 4），以維持最佳生長密度。將細胞再培養3天，並用於評估胎兒血紅素（HbF）表現。藉由 RNA-seq 分析 HbF 基因表現

在mPB CD34+ HSC中，使用WIZ_6和WIZ_18 gRNA或非靶向加擾gRNA陰性對照對WIZ進行兩次獨立的靶向性CRISPR/Cas9敲除（KO）。然後將得自KO和陰性對照的細胞培養7天以進行紅系分化並用於總RNA分離（Zymo研究公司（Zymo Research），目錄號R1053）。在定序前使用Agilent RNA 6000 Pico套組（安捷倫公司（Agilent），目錄號5067-1513）確定分離的RNA的量。

使用Illumina TruSeq Stranded mRNA樣本製備方案製備RNA定序文庫，並使用Illumina NovaSeq6000平臺（依諾米那公司（Illumina））進行定序。樣本被定序為具有2x76個鹼基對的長度。對於每個樣本，使用salmon版本0.8.2（Patro等人, 2017; doi: 10.1038/nmeth.4197）來將定序片段映射到由ENSEMBL數據庫提供的人參考基因組hg38中的注釋轉錄物。藉由使用tximport（Soneson等人, 2015；doi: 10.12688/f1000research.7563.1）將轉錄物水平計數的計數相加來獲得每個基因的表現水平。使用DESeq2來標準化文庫大小和轉錄物長度差異，並測試用靶向WIZ的gRNA處理的樣本與用加擾gRNA對照處理的樣本之間的差異表現（Love等人, 2014；doi: 10.1186/s13059-014-0550-8）。使用ggplot2（Wickham H (2016). ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis [用於數據分析的精緻圖形]. Springer-Verlag New York [紐約施普林格出版社]. ISBN 978-3-319-24277-4; https://ggplot2.tidyverse.org）來視覺化數據。 HbF 細胞內染色

將十萬個細胞等分到U型底96孔板中，並根據製造商的建議（英傑公司（Invitrogen）），在黑暗中用稀釋的LIVE/DEAD可固定紫色活力染料染色20 min。將細胞用FACS染色緩衝液洗滌，隨後在黑暗中用抗CD71-BV711（BD生物科學公司）和抗CD235a-APC（BD生物科學公司）染色20 min。在用三倍體積的1x PBS洗滌兩輪後，在室溫在黑暗中，將細胞用1X BD Cytofix/Cytoperm（BD生物科學公司）固定並透化30分鐘。隨後，將細胞用三倍體積的1x Perm/wash緩衝液（BD生物科學公司）洗滌兩次。將抗HbF-FITC（賽默科技公司（ThermoScientific））在1x perm/wash緩衝液中稀釋（1 : 25），添加到透化細胞中並在室溫在黑暗中孵育30分鐘。接下來，將細胞用三倍體積的1x perm/wash緩衝液洗滌兩次，並使用LSR Fortessa（BD生物科學公司）藉由流動式細胞分析術進行分析。使用FlowJo軟體分析數據。結果 WIZ KO 在紅系分化時上調 HBG1/2 表現

使用兩個獨立的gRNA（WIZ_6和WIZ_18）對WIZ進行靶向KO顯示出胎兒血紅素基因（HBG1/2）上調，如圖1A所示。 WIZ 的缺失誘導胎兒血紅素在 mPB CD34 ⁺ 源性類紅血球中表現

為了驗證WIZ是否為HbF表現的負調節物，採用了shRNA和CRISPR-Cas9介導的敲低和敲除功能遺傳學方法。將mPB CD34 ⁺細胞用shRNA或CRISPR-Cas9試劑處理並使其紅系分化7天，然後進行流動式細胞分析術分析。靶向敲低WIZ轉錄物導致78%-91%的HbF ⁺細胞，相比之下，陰性對照加擾的shRNA導致40%的HbF ⁺細胞。誤差條代表兩個生物學重複的標準誤差，每個生物學重複具有三個技術重複（圖1B）。CRISPR/Cas9介導的WIZ的靶向缺失導致62%-88%的HbF ⁺細胞，相比之下，隨機導向的crRNA導致39%的HbF ⁺細胞。誤差條代表一種生物樣本的標準誤差，該生物樣本具有四個技術重複（圖1C）。總而言之，結果表明WIZ的缺失在人原代類紅血球中誘導了HbF。因此，鋅指轉錄因子寬間隔鋅指模體（WIZ）被確定為進行HbF誘導的新靶點。該等數據提供了遺傳證據，即證明WIZ係胎兒血紅素表現的調節劑，並且係治療鐮狀細胞病和β-地中海貧血的新靶點。

已經如此描述了幾個實施方式的幾個方面，應理解，熟悉該項技術者將容易想到各種改變、修改和改進。此類改變、修改和改進旨在成為本揭露之一部分，並且旨在落入本揭露之精神和範圍內。因此，前述的說明書和附圖僅是舉例來說。

熟悉該項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗就確定本文具體描述的實施方式的許多等效物。此類等效物旨在被涵蓋於以下申請專利範圍之範圍內。

無

[ 圖 1A ]描繪了來自WIZ KO細胞的差異表現基因與加擾gRNA對照相比之火山圖。每個點代表一個基因。HBG1/2基因與靶向WIZ KO的WIZ_6和WIZ_18 gRNA差異性地上調。

[ 圖 1B ]描繪了條形圖，其顯示了由於shRNA介導的WIZ在人動員的周邊血CD34+源性類紅血球中的缺失而導致的HbF+細胞的頻率。

[ 圖 1C ]描繪了條形圖，其顯示了由於CRISPR/Cas9介導的WIZ在人動員的周邊血CD34+源性類紅血球中的缺失而導致的HbF+細胞的頻率。

無


          <![CDATA[<110> 瑞士商諾華公司（NOVARTIS AG）]]>
          <![CDATA[<120> 3-(5-氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途]]>
          <![CDATA[<130> PAT059130-US-PSP]]>
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          <![CDATA[<223> /注="人工序列之描述：合成的]]>
                肽"
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          Val Ser Gly Trp Arg Leu Phe Lys Lys Ile Ser 
          1               5                   10      
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                引物"
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          ctacatttta catgatagg                                                    19
          <![CDATA[<210> 3]]>
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                寡核苷酸"
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          agcccacaat gccacggaaa t                                                 21
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          gcaacatcta caccctcaaa t                                                 21
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          agcauagcaa guuaaaauaa ggcuaguccg uuaucaacuu gaaaaagugg caccgagucg       60
          gugcuuu                                                                 67
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          tgcagcgtcc cgggcagagc                                                   20
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          caagccgtgc ctcatcaaga                                                   20
          <![CDATA[<210> 13]]>
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          cgggcacacc tgcggcagtt                                                   20
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                寡核苷酸"
          <![CDATA[<400> 14]]>
          agtgggtgcg gcacttacag                                                   20

Claims

一種式 (I') 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：
(I') 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₁₀烷基、-SO ₂R ⁶、-C(=O)-R ^2a和-C(=O)NR ^2bR ^2c，其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代； R ^2a選自C ₁-C ₆烷基和包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基； R ^2b和R ^2c各自獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ⁶選自C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₆烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基、和C ₆-C ₁₀芳基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2；條件係該式 (I') 之化合物不包括3-(1-側氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
一種式 (I'') 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：
(I'') 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₁₀烷基、-SO ₂R ⁶、-C(=O)-R ^2a和-C(=O)NR ^2bR ^2c，其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代； R ^2a選自C ₁-C ₆烷基和包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基； R ^2b和R ^2c各自獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ⁶選自C ₃-C ₈環烷基、C ₁-C ₆烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基、和C ₆-C ₁₀芳基； n係0、1、2、3或4；並且 m係1或2。
一種式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：
(I) 每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基，其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2；條件係該式 (I) 之化合物不包括3-(1-側氧基-5-(吡咯啶-3-基氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中m係1或2。
如請求項1和3中任一項所述之式 (I') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中 R ²選自C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基，其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、C ₆-C ₁₀芳基、包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5至10員雜芳基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₆-C ₁₀芳基、5至10員雜芳基、4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； n係0、1、2、3或4；以及 m係0、1或2。
如請求項1、3和5中任一項所述之式 (I') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基，其中該C ₃-C ₁₁環烷基、4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-4次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁵取代；每個R ⁵獨立地選自-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、羥基和C ₁-C ₆鹵代烷基； n係0、1、2、3或4；以及 m係0、1或2。
如請求項1、3、5和6中任一項所述之式 (I') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成C ₁-C ₃伸烷基橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、C ₁-C ₆鹵代烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基，其中該C ₃-C ₁₁環烷基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₁₀烷基各自獨立地被出現0-5次的R ³取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基、鹵代、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-3次的R ⁴取代；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基； n係0、1、2、3或4；並且 m係0、1或2。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、氟和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成C ₁-C ₂伸烷基橋環； R ²選自氫、C ₃-C ₁₁環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₆烷基，其中該C ₃-C ₁₁環烷基被出現0-3次的R ³取代，其中該C ₁-C ₆烷基被出現0-1次的R ^3a取代，並且其中該C ₂-C ₆炔基被出現0-1次的R ^3b取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基和氟； R ^3a選自包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、和C ₃-C ₈環烷基，其中該4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-3次的R ⁴取代； R ^3b選自C ₁-C ₆烷基和C ₃-C ₈環烷基；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、氟和C ₃-C ₈環烷基； n係0、1、2或3；並且 m係1。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中：每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、氟和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ²選自C ₃-C ₈環烷基、包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至6員雜環基、C ₂-C ₆炔基和C ₁-C ₆烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ³取代，其中該C ₁-C ₆烷基被出現0-1次的R ^3a取代，並且其中該C ₂-C ₆炔基被出現0-1次的R ^3b取代；每個R ³獨立地選自C ₁-C ₆烷氧基和氟； R ^3a係C ₃-C ₈環烷基，其中該C ₃-C ₈環烷基被出現0-3次的R ⁴取代； R ^3b選自C ₁-C ₆烷基和C ₃-C ₈環烷基；每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、氟和C ₃-C ₈環烷基； n係0、1、2或3；並且 m係1。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IA)：
(IA)。
如請求項1至9中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IB)：
(IB)。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ²係-(CH ₂)-R ³，其中R ³如前述請求項中任一項定義。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ²係-(CH ₂)-R ^3a，其中R ^3a如請求項8或9定義。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ²選自未取代的C ₁-C ₆烷基、
、
、
、
、
、
和
。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ²選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基和三級丁基。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中m係1。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中n係0、1、2或3。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ¹選自C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ¹選自C ₁-C ₄烷基和氟；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基。
如請求項1至9和12至19中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (I-i)，其中：
(I-i) R ^1a獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1b獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者同一碳原子上的R ^1a和R ^1b與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1c獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1d獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的R ^1c和R ^1d與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1e獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；並且 R ²如前述請求項中任一項定義。
如請求項1至10和12至20中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IA-i)，其中：
(IA-i) R ^1a獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1b獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者同一碳原子上的R ^1a和R ^1b與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1c獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1d獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的R ^1c和R ^1d與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1e獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；並且 R ²如前述請求項中任一項定義。
如請求項1至10和12至21中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IA-ii)：
(IA-ii)。
如請求項1至10和12至21中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IA-iii)：
(IA-iii)。
如請求項1至9和11至20中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IB-i)，其中：
(IB-i) R ^1a獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1b獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；或者同一碳原子上的R ^1a和R ^1b與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1c獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基； R ^1d獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的R ^1c和R ^1d與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基； R ^1e獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基；並且 R ²如前述請求項中任一項定義。
如請求項1至9、11至20和24中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IB-ii)：
(IB-ii)。
如請求項1至9、11至20和24中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中式 (I) 係式 (IB-iii)：
(IB-iii)。
如請求項20至26中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ^1a和R ^1b均為氫。
如請求項20至27中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ^1e係C ₁-C ₆烷基，並且R ^1a、R ^1b、R ^1c和R ^1d均為氫。
如請求項20至26中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ^1a和R ^1b各自獨立地選自氫和C ₁-C ₆烷基，或者同一碳原子上的R ^1a和R ^1b與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基，並且R ^1c、R ^1d和R ^1e均為氫。
如請求項20至26中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中R ^1c和R ^1d各自獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₆烷氧基，或者同一碳原子上的R ^1c和R ^1d與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₆環烷基，並且R ^1a、R ^1b和R ^1e均為氫。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中每個R ³獨立地選自包含1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4至11員雜環基、C ₃-C ₈環烷基和C ₂-C ₆炔基，其中該C ₂-C ₆炔基被出現0-1次的R ⁴取代，並且其中該4至11員雜環基和C ₃-C ₈環烷基各自獨立地被出現0-2次的R ⁴取代；其中每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵代和C ₃-C ₈環烷基。
如前述請求項中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中每個R ⁴獨立地選自C ₁-C ₆烷基和氟。
如請求項1至9、12至19和31至32中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，具有式 (IC)：
(IC)。
如請求項1至9、12至19和31至32中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，具有式 (ID)：
(ID)。
如請求項1至10、12至19和31至33中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，具有式 (IC-i)：
(IC-i)。
如請求項1至9、11至19和31至33中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，具有式 (IC-ii)：
(IC-ii)。
如請求項1至10、12至19、31至32和34中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，具有式 (ID-i)：
(ID-i)。
如請求項1至9、11至19、31至32和34中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，具有式 (ID-ii)：
(ID-ii)。
如請求項1至3中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，選自：









































；以及
。
如請求項1至3和39中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中戊二醯亞胺立體中心處的絕對構型為 S。
如請求項1至3和39中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，其中戊二醯亞胺立體中心處的絕對構型為 R。
如請求項1至3和39至41中任一項所述之式 (I')、(I'') 或 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，選自：






(













；以及
。
一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以及藥學上可接受的載劑或賦形劑。
一種治療或預防有需要的受試者之疾病或障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種降解有需要的受試者之WIZ蛋白之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種抑制有需要的受試者之WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種抑制、降低或消除WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種誘導或促進有需要的受試者之胎兒血紅素之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種重新激活有需要的受試者之胎兒血紅素產生或表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種增加有需要的受試者之胎兒血紅素表現之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種治療有需要的受試者之血紅素病例如β-血紅素病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種治療有需要的受試者之鐮狀細胞病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種治療有需要的受試者之β-地中海貧血之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種治療受WIZ蛋白水平調節影響的疾病或障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種治療或預防有需要的受試者之受WIZ蛋白水平降低影響的障礙之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
一種用於降低受試者的WIZ蛋白水平之方法，該方法包括以下步驟：向有需要的受試者投與治療有效量的如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用作藥物。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療選自鐮狀細胞病和β-地中海貧血之疾病或障礙。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療或預防有需要的受試者之疾病或障礙。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療或預防有需要的受試者之受WIZ蛋白水平降低影響的障礙。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於抑制有需要的受試者之WIZ蛋白表現。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於降解有需要的受試者之WIZ蛋白。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於抑制、降低或消除有需要的受試者之WIZ蛋白的活性或WIZ蛋白表現。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於誘導或促進有需要的受試者之胎兒血紅素。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於重新激活有需要的受試者之胎兒血紅素產生或表現。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於增加有需要的受試者之胎兒血紅素表現。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療有需要的受試者之血紅素病。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療有需要的受試者之鐮狀細胞病。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，用於治療有需要的受試者之β-地中海貧血。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受誘導或促進胎兒血紅素影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受重新激活胎兒血紅素產生或表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受增加胎兒血紅素表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項70至73中任一項所述之用途，其中該疾病或障礙選自鐮狀細胞病和β-地中海貧血。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受誘導胎兒血紅素影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受重新激活胎兒血紅素產生或表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在製備用於治療受增加胎兒血紅素表現影響的疾病或障礙的藥物中之用途。
如請求項75至78中任一項所述之用途，其中該疾病或障礙選自鐮狀細胞病和β-地中海貧血。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在治療受WIZ蛋白水平降低、WIZ蛋白表現抑制或WIZ蛋白降解影響的疾病或障礙中之用途。
如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物在治療受誘導胎兒血紅素、重新激活胎兒血紅素產生或表現或者增加胎兒血紅素表現影響的疾病或障礙中之用途。
如請求項80和81中任一項所述之用途，其中該疾病或障礙選自鐮狀細胞病和β-地中海貧血。
一種藥物組合，該藥物組合包含如請求項1至42中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前驅藥、立體異構物或互變異構物，以及一或多種附加治療劑。
一種式 (Y) 之化合物
(Y) 其中每個R ¹獨立地選自氫、C ₁-C ₆烷基、羥基、鹵代、C ₁-C ₆鹵代烷基、C ₁-C ₆鹵代烷氧基和C ₁-C ₆烷氧基；或者同一碳原子上的2個R ¹與它們所附接的同一碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的相鄰碳原子一起形成C ₃-C ₈環烷基；或者不相鄰碳原子上的2個R ¹與它們所附接的不相鄰碳原子一起形成橋環； n係0、1、2、3或4； m係0、1或2；並且 PG ¹和PG ²中之每一者獨立地是氮保護基團。
如請求項84所述之化合物，其中PG ²係鹼不穩定的保護基團，並且PG ¹係酸不穩定的保護基團。
如請求項84和85中任一項所述之化合物，其中PG ²係SEM保護基團（三甲基矽基乙氧基甲基），並且PG ¹係BOC保護基團（三級丁氧基羰基）。