JP2024509981A - ピラゾロピリジン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、式（Ｉ）の化合物及び医薬組成物と、広間隔ジンクフィンガーモチーフ（ＷＩＺ）発現レベルの低下又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現の誘導並びに鎌状赤血球症及びβ－サラセミアなどの遺伝性血液疾患（例えば、ヘモグロビン異常症、例えばβ－ヘモグロビン異常症）の治療におけるその使用とに関する。
Description
優先権の主張
本願は、２０２１年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／１６１１３９号明細書及び２０２１年３月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／１６４１３０号明細書に対する優先権の利益を主張し、その開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本願は、２０２１年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／１６１１３９号明細書及び２０２１年３月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／１６４１３０号明細書に対する優先権の利益を主張し、その開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本開示は、ピラゾロピリジン誘導体化合物及び医薬組成物と、広間隔ジンクフィンガーモチーフ（ＷＩＺ）タンパク質発現レベルの低下及び／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）タンパク質発現レベルの誘導並びに鎌状赤血球症及びβ－サラセミアなどの遺伝性血液疾患（ヘモグロビン異常症、例えばβ－ヘモグロビン異常症）の治療におけるその使用とに関する。
鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、赤血球細胞を鎌の形状にゆがめる一群の重度の遺伝性血液疾患である。これらの細胞は、血流の閉塞を起こし得、激痛、臓器損傷及び早死につながる。βサラセミアは、βグロビンの合成が減少するか又はないことにより起こり、貧血を起こす一群の遺伝性血液疾患である。
胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）誘導は、ＳＣＤ及びβ－サラセミア患者の症状を改善することが知られており、臨床で遺伝子的（グロビン制御遺伝子座及びＢＣＬ１１Ａ中の一塩基多型）及び薬理学的（ヒドロキシウレア）の両方で検証されている（Ｖｉｎｊａｍｕｒ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１８），Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１８０（５），６３０－６４３）。ヒドロキシウレアは、ＳＣＤの現在の標準治療であり、ＨｂＦの誘導により利益を与えると考えられているが、遺伝毒性があり、用量を規定する好中球減少症を起こし、４０％未満の奏効率を有する。臨床及び前臨床的に標的とされている他の機構としては、ＨＤＡＣ１／２（Ｓｈｅａｒｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１１（４），ｅ０１５３７６７）、ＬＳＤ１（Ｒｉｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，６７，６０－６４）、ＤＮＭＴ１、ＰＤＥ９ａ（ＭｃＡｒｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ｄｏｉ：１０．３３２４／ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１８．２１３４６２）、ＨＲＩキナーゼ（Ｇｒｅｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３６１（６３９９），２８５－２９０）及びＧ９ａ／ＧＬＰ（Ｋｒｉｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｌｏｏｄ，１２６（５），６６５－６７２；Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｂｌｏｏｄ，１２６（１６），１９３０－１９３９）の阻害がある。さらに、免疫調節剤ポマリドミド及びレナリドミドは、エクスビボでヒト初代赤血球細胞中において（Ｍｏｕｔｏｕｈ－ｄｅ Ｐａｒｓｅｖａｌ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１１８（１），２４８－２５８）及びインビボで（Ｍｅｉｌｅｒ，Ｓ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ｂｌｏｏｄ，１１８（４），１１０９－１１１２）ＨｂＦを誘導する。ＷＩＺは、遍在的に発現しており、Ｇ９ａ／ＧＬＰヒストンメチルトランスフェラーゼをゲノム遺伝子座に標的化して、クロマチン構造及び転写を調節することにおいて役割を果たす（Ｂｉａｎ，Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２０１５），ｅＬｉｆｅ ２０１５；４：ｅ０５６０６。
本開示は、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させ、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導することにおいて有効である治療剤に関する。本開示は、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させ、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導することにおいて有効であるピラゾロピリジン化合物、その薬学的に許容できる塩、その組成物並びに上記に詳述された病態及び目的のための療法におけるその使用にさらに関する。
本開示は、第１の態様において、式（Ｉ’’）
（式中、
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＣＮ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、それぞれ独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、Ｒ３ｂの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し、その５又は６員ヘテロシクリルは、オキソ基の０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びに－ＮＲ４ｂＲ４ｃから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリル並びに－ＮＲ４ｂＲ４ｃから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており、及び４～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
（式中、
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ＣＮ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、それぞれ独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、Ｒ３ｂの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し、その５又は６員ヘテロシクリルは、オキソ基の０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びに－ＮＲ４ｂＲ４ｃから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリル並びに－ＮＲ４ｂＲ４ｃから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており、及び４～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
本開示は、さらなる態様において、式（Ｉ’）
（式中、
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
（式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
本開示は、さらなる態様において、式（Ｉ）
（式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本開示は、医薬品として使用するための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、疾患又は障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質レベルの低下又は調節によって影響される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質発現の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の分解を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害するか、低下させるか又は排除する方法であって、対象に、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビンの誘導又は促進を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン発現の増加を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ヘモグロビン異常症、例えばβ－ヘモグロビン異常症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本開示は、鎌状赤血球症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本開示は、β－サラセミアの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本開示は、疾患又は障害の治療における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される疾患又は障害の治療における使用のための、（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質レベルの低下によって影響される疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又は低下によって影響される疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の分解によって影響される疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現の阻害、低下又は排除における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビンの誘導又は促進における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン発現の増加における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ヘモグロビン異常症の治療における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、鎌状赤血球症の治療における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、β－サラセミアの治療における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン発現の増加によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現の阻害、低下又は排除によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビンの誘導又は促進によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
さらなる態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
本開示の種々の他の態様は、本明細書及び特許請求の範囲に記載される。
他に定義されない限り、本明細書で使用される科学技術用語は全て、本開示が属する分野の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。明細書及び請求項において、単数形は、文脈により別途明確に示されない限り、複数も含む。本明細書に記載されるものに類似又は等しい方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用できるが、好適な方法及び材料が以下に記載される。本明細書に言及される全刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、全目的のために参照により全体として組み込まれる。本明細書に引用される参考文献は、特許請求される開示の従来技術であると認められていない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法及び例は説明のためのものに過ぎず、限定的であると意図されない。
本明細書に開示される化合物、組成物及び方法の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
本明細書に開示される化合物は、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させること又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導することにおいて有効である。どのような理論にも拘束されることを望まないが、開示される化合物が、遺伝性血液疾患などの血液疾患、例えば、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアを、胎児ヘモグロビンＨｂＦ発現を誘導することにより治療し得ると考えられている。
定義
特記されない限り、用語「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」、「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」又は「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」は、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の化合物、例示される化合物、その塩、特にその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ並びに全立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに本質的に形成される部分を指す。
特記されない限り、用語「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」、「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」又は「本開示の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）」は、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の化合物、例示される化合物、その塩、特にその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ並びに全立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに本質的に形成される部分を指す。
以下に定義される基、ラジカル又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して明示され、例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキルは、１～８個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２つ以上の下位基を含む基に関して、最後に挙げられる基がラジカル結合点であり、例えば、「アルキルアリール」は式アルキル－アリール－の一価ラジカルを意味し、「アリールアルキル」は式アリール－アルキル－の一価ラジカルを意味する。
さらに、二価ラジカルが適切である場合の一価ラジカルを示す用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを示すと解釈されるものとし、逆も同様である。特記されない限り、用語の従来の定義が優先し、従来の安定な原子価が、全ての式及び基において仮定され、達成される。冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、１つ又は１を超える（例えば、少なくとも１つ）のその冠詞の文法的な対象を指す。例としては、「要素」は１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
用語「及び／又は」は、別途示されない限り、「及び」か「又は」のいずれかを意味する。
用語「置換された」は、明示される基又は部分が１つ以上の好適な置換基を有し、その置換基がその明示された基又は部分に１つ以上の位置で結合し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルにより置換されているアリールは、シクロアルキルが、アリールの１つの原子に結合又はアリールとの縮合及び２つ以上の共通の原子の共有により結合することを示し得る。
本明細書で使用される通り、用語「Ｃ１～Ｃ８アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和性を全く含まず、１～８個の炭素原子を有し、分子の残りに単結合により結合する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖ラジカルを指す。用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、それに応じて解釈されるものとする。Ｃ１～Ｃ８アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（ｉｓｏ－プロピル）、ｎ－ブチル、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（ｉｓｏ－ブチル又はｉ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、４－ヘプチル、ｎ－オクチル、２－イソプロピル－３－メチルブチルがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される通り、用語「Ｃ１～Ｃ６アルコキシル」は、Ｒａが上記で一般的に定義されたＣ１～Ｃ６アルキルラジカルである式－ＯＲａのラジカルを指す。Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される通り、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書に定義される１つ以上のハロラジカルにより置換されている上記で定義されたＣ１～Ｃ６アルキルラジカルを指す。Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－フルオロプロピル、１，１，１－トリフルオロプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、３，３－ジフルオロプロピル及び１－フルオロメチル－２－フルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，１，２，２－テトラフルオロプロピル及び１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される通り、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル」は、１つ以上のハロラジカルにより置換されている本明細書に定義されたＣ１～Ｃ６アルコキシル基を意味する。Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１－フルオロメチル－２－フルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２－フルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ及び３－ジブロモプロポキシがあるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシルの１つ以上のハロラジカルはフルオロである。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシルは、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１－フルオロメチル－２－フルオロエトキシ及びペンタフルオロエトキシから選択される。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
本明細書で使用される通り、用語「シクロアルキル」は、環炭素の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）がない、３～１８個の炭素原子を含む単環式又は多環式飽和又は部分不飽和炭素環を意味する。用語「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」、「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」、「Ｃ４～Ｃ１０シクロアルキル」及び「Ｃ４～Ｃ７シクロアルキル」は、それに応じて解釈されるものとする。用語多環式は、架橋（例えば、ノルボナン（ｎｏｒｂｏｎａｎｅ））、縮合（例えば、デカリン）及びスピロ環式シクロアルキルを包含する。好ましくは、シクロアルキル、例えば、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子の単環式、架橋又はスピロ環式炭化水素基である。
シクロアルキル基の例としては、非限定的に、シクロプロペニル、シクロプロピルシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル（ｎｏｒｂｏｒａｎｙｌ）、ノルボレニル（ｎｏｒｂｏｒｅｎｙｌ）、スピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、アダマンチル及びこれらの誘導体がある。好ましくは、シクロアルキル基は飽和である。
Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルの好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びアダマンチルがあるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」は、炭素並びに酸素、窒素及び硫黄（Ｏ、Ｎ及びＳ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、環炭素又はヘテロ原子の間に共有される非局在化π電子（芳香族性）がない飽和又は部分飽和単環式又は多環式環を意味する。用語「４～１０員ヘテロシクリル」、「４～６員ヘテロシクリル」及び「５又は６員ヘテロシクリル」は、それに応じて解釈されるものとする。ヘテロシクリル環構造は、１つ以上の置換基により置換され得る。置換基は、それ自体、任意選択で置換され得る。ヘテロシクリルは、炭素原子又はヘテロ原子により結合され得る。用語多環式は、架橋、縮合及びスピロ環式ヘテロシクリルを包含する。
ヘテロシクリル環の例としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、１，４－ジオキサニル、ジヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイソオキサゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、オキサゼピニル、ジチオラニル、ホモトロパニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、オキサスピロヘプタニル（例えば、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）などがあるが、これらに限定されない。
ヘテロシクリルの好ましい例としては、非限定的に、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロイソオキサゾリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル）２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル（例えば、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）及びオキサスピロヘプタニル（例えば、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）がある。
本明細書で使用される通り、本明細書で使用される用語「アリール」は、単環式、二環式又は多環式炭素環式芳香環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル（例えば、ナフタ－１－イル、ナフタ－２－イル）、アンスリル（例えば、アンスラ－１－イル、アンスラ－９－イル）、フェナントリル（例えば、フェナントラ－１－イル、フェナントラ－９－イル）などがあるが、これらに限定されない。アリールは、炭素環式芳香環により置換されている単環式、二環式又は多環式炭素環式芳香環を含むことも意図される。代表例は、ビフェニル（例えば、ビフェニル－２－イル、ビフェニル－３－イル、ビフェニル－４－イル）、フェニルナフチル（例えば、１－フェニルナフタ－２－イル、２－フェニルナフタ－１－イル）などである。アリールは、少なくとも１つの不飽和部分（例えば、ベンゾ部分）を有する部分飽和二環式又は多環式炭素環を含むことも意図される。代表例は、インダニル（例えば、インダン－１－イル、インダン－５－イル）、インデニル（例えば、インデン－１－イル、インデン－５－イル）、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタ－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタ－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタ－６－イル）、１，２－ジヒドロナフチル（例えば、１，２－ジヒドロナフタ－１－イル、１，２－ジヒドロナフタ－４－イル、１，２－ジヒドロナフタ－６－イル）、フルオレニル（例えば、フルオレン－１－イル、フルオレン－４－イル、フルオレン－９－イル）などである。アリールは、１又は２つの架橋を含む部分飽和二環式又は多環式炭素環式芳香環を含むことも意図される。代表例は、ベンゾノルボルニル（例えば、ベンゾノルボルン－３－イル、ベンゾノルボルン－６－イル）、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフチル（例えば、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタ－２－イル、１，４－エタノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタ－１０－イル）などである。用語「Ｃ６～Ｃ１０アリール」は、それに応じて解釈されるものとする。
アリールの好ましい例としては、インデニル（例えば、インデン－１－イル、インデン－５－イル）フェニル（Ｃ６Ｈ５）、ナフチル（Ｃ１０Ｈ７）（例えば、ナフタ－１－イル、ナフタ－２－イル）、インダニル（例えば、インダン－１－イル、インダン－５－イル）及びテトラヒドロナフタレニル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル）があるが、これらに限定されない。
好ましくは、Ｃ６～Ｃ１０アリールは、単環式又は二環式炭素環式芳香環を指す。
Ｃ６～Ｃ１０アリールの好ましい例としては、フェニル及びナフチルがあるが、これらに限定されない。一実施形態において、Ｃ６～Ｃ１０アリールはフェニルである。
本明細書で使用される通り、本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素及び硫黄（Ｏ、Ｎ及びＳ）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式複素環式芳香環を含むものとする。代表例は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４－トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、テトラゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニルなどである。
ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄（Ｏ、Ｎ及びＳ）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む二環式複素環式芳香環を含むようにも意図される。代表例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、イムダゾチアゾリル（ｉｍｄａｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニルなどである。
ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄（Ｏ、Ｎ及びＳ）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む多環式複素環式芳香環を含むようにも意図される。代表例は、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェナジニル、アクリジニル、フェノチアジニル、カルボリニル、フェナントロリニルなどである。
ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄（Ｏ、Ｎ及びＳ）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む部分飽和単環式、二環式又は多環式ヘテロシクリルを含むようにも意図される。代表例は、イミダゾリニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール）、ジヒドロベンゾオキサジニル（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン）、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニルなどである。
ヘテロアリール環構造は、１つ以上の置換基により置換され得る。置換基は、それ自体任意選択で置換され得る。ヘテロアリール環は、炭素原子又はヘテロ原子により結合され得る。
用語「５～１０員ヘテロアリール」は、それに応じて解釈されるものとする。
５～１０員ヘテロアリールの例としては、インドリル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾロニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ベンゾトリアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロトリアジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、トリアゾリル（例えば、１，２，４－トリアゾリル）、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、イミダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロインダゾリル、キノキサリニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、ピラジニル、オキサゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリニル、イソオキサゾロピリジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、テトラゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル（例えば、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール）及びジヒドロベンゾオキサジニル（例えば、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン）があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される通り、用語「オキソ」はラジカル＝Ｏを指す。
「シアノ」又は「－ＣＮ」は、窒素原子に三重結合により結合した炭素原子を有する置換基、例えばＣ≡Ｎを意味する。
本明細書で使用される用語「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」は、２～６個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する分岐鎖又は直鎖炭化水素基を表す。代表例は、エテニル（又はビニル）、プロペニル（例えば、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル）、２－メチルプロパ－１－エニル、２－メチルプロパ－２－エニル、１，１－（ジメチル）プロパ－２－エニル、ブタジエニル（例えば、ブタ－１，３－ジエニル）、ブテニル（例えば、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル）、２－メチルブタ－１－エニル、ペンテニル（例えば、ペンタ－１－エニル、ペンタ－２－エニル）、ヘキセニル（例えば、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル）、２－メチルペンタ－３－エニルなどである。
本明細書で使用される通り、用語「架橋環」は、式（Ｉ）のヘテロシクロアルキル部分の２つの非隣接炭素原子で形成され、連結してＣ１～Ｃ３アルキレンリンカーを形成する環であって、前記リンカーの炭素原子の１つが任意選択で窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子に置き換えられている環を指す。好ましい実施形態において、アルキレンリンカーは炭素原子のみを含む。
本明細書で使用される通り、用語「Ｃ１～Ｃ３アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和性を全く含まず、１～３つの炭素原子を有する直鎖炭化水素鎖二価ラジカルを指す。
本明細書で使用される通り、用語「任意選択で置換されている」は、非置換又は置換を含む。
本明細書で使用される通り、
は、分子の他の部分への結合点を示す。
本明細書で使用される通り、式（Ｘ）の化合物又は一般的スキーム１～５のいずれかにおける任意の中間体及びその下位式中の窒素保護基（ＰＧ）という用語は、関与する官能基を、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び類似反応などの望まれない副次反応から保護するべきである基を指す。それは、脱保護条件下で除去され得る。利用される保護基により、当業者は、公知の手順を参照して、保護基を除去して遊離アミンＮＨ２基を得る方法を知っているであろう。これらには、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００７；“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１中；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００５；及び“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４中などの有機化学の教科書及び文献の手順の参照がある。
好ましい窒素保護基は、一般的に、トリアルキルシリル－Ｃ１～Ｃ７アルコキシ（例えば、トリメチルシリエトキシ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｅｔｈｏｘｙ）、アリール、好ましくはフェニル又は複素環基（例えば、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、ピロリジニル、トリチル、ピロリジニルメチル、１－メチル－１，１－ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン）により一、二又は三置換されているＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル）、好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ２アルキル、最も好ましくはＣ１アルキル（ここで、アリール環又は複素環基は、非置換又は例えばＣ１～Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ（例えば、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ））、Ｃ２～Ｃ８－アルカノイル－オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ及びＣＦ３からなる群から選択される、１つ以上、例えば、２又は３つの残基により置換されている）、アリール－Ｃ１～Ｃ２－アルコキシカルボニル（好ましくはフェニル－Ｃ１～Ｃ２－アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ））、Ｃ１～Ｃ１０－アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、アセチル又はピバロイル）、Ｃ６～Ｃ１０－アリールカルボニル；Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メチルカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、アリルオキシカルボニル）、Ｃ６～Ｃ１０－アリールＣ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例えば、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、アリル又はシンナミル、スルホニル又はスルフェニル、スクシンイミジル基、シリル基（例えば、トリアリールシリル、トリアルキルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル又はｔｅｒｔブチルジメチルシリル）を含む。
本開示によると、好ましい窒素保護基（ＰＧ）は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）、２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、メチルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）及びベンジルを含む群から選択できる。窒素保護基（ＰＧ）は、好ましくは、酸不安定な保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は他のタンパク質に対して選択的である。
本明細書で使用される通り、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させ、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法と関連する用語「治療剤」は、そのような物質がない場合のレベルと比べて、検出できるほどにより低いＷＩＺ遺伝子若しくはＷＩＺタンパク質の発現又はＷＩＺタンパク質のより低い活性レベルをもたらす物質を指す。
本明細書で使用される通り、「調節剤」又は「分解剤」は、例えば、特定のタンパク質（例えば、ＷＩＺ）のレベルを効果的に調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質（例えば、ＷＩＺ）を分解する本開示の化合物を意味する。分解される特定のタンパク質（例えば、ＷＩＺ）の量は、本開示の化合物による処置の後に残存する特定のタンパク質（例えば、ＷＩＺ）の量を、本開示の化合物による処置の前に測定された存在する特定のタンパク質（例えば、ＷＩＺ）の初期の量又はレベルと比較することにより測定できる。
本明細書で使用される通り、「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、特定のタンパク質（例えば、ＷＩＺ）のレベルを、他のどのようなタンパク質よりも高い程度に効果的に調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質（例えば、ＷＩＺ）を分解する本開示の化合物を意味する。「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、特定のタンパク質（例えば、ＷＩＺ）のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は分解する化合物の能力を、他のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は分解するその能力と比較することにより確認できる。いくつかの実施形態において、選択性は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０を測定することにより確認できる。分解は、Ｅ３リガーゼ、例えば、タンパク質セレブロンを含むＥ３－リガーゼ複合体の媒介により達成され得る。
一実施形態において、分解される特定のタンパク質はＷＩＺタンパク質である。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約３０％のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約４０％のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約５０％のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約６０％のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約７０％のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約７５％のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約８０％のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約８５％のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約９０％のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約９５％のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて９５％超のＷＩＺが分解される。一実施形態において、初期レベルと比べて少なくとも約９９％のＷＩＺが分解される。
一実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比べて約３０％～約９９％の量で分解される。一実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比べて約４０％～約９９％の量で分解される。一実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比べて約５０％～約９９％の量で分解される。一実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比べて約６０％～約９９％の量で分解される。一実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比べて約７０％～約９９％の量で分解される。一実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比べて約８０％～約９９％の量で分解される。一実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比べて約９０％～約９９％の量で分解される。一実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比べて約９５％～約９９％の量で分解される。一実施形態において、ＷＩＺは、初期レベルと比べて約９０％～約９５％の量で分解される。
本明細書で使用される通り、用語「胎児ヘモグロビンを誘導すること」、「胎児ヘモグロビン誘導」又は「胎児ヘモグロビン発現を増加させること」は、対象の血液中のＨｂＦのパーセンテージを増加させることを指す。一実施形態において、対象の血液中の総ＨｂＦの量は増加する。一実施形態において、対象の血液中の総ヘモグロビンの量は増加する。一実施形態において、ＨｂＦの量は、本明細書に開示される化合物がない場合と比べて少なくとも約１０％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約１００％増加し、又は１００％を超えて、例えば、少なくとも約２倍、又は少なくとも約３倍、又は少なくとも約４倍、又は少なくとも約５倍、又は少なくとも約６倍、又は少なくとも約７倍、又は少なくとも約８倍、又は少なくとも約９倍、又は少なくとも約１０倍、又は１０倍超である。
一実施形態において、血液中、例えば対象の血液中の総ヘモグロビンは、本明細書に開示される化合物がない場合と比べて少なくとも約１０％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約１００％増加し、又は１００％を超え、例えば、少なくとも約２倍、又は少なくとも約３倍、又は少なくとも約４倍、又は少なくとも約５倍、又は少なくとも約６倍、又は少なくとも約７倍、又は少なくとも約８倍、又は少なくとも約９倍、又は少なくとも約１０倍、又は１０倍超である。
本開示の化合物の「治療上有効な量」という用語は、対象の生物学的若しくは医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害を引き出すか、又は症状を改善するか、病態を緩和するか、疾患進行を緩徐化若しくは遅延させるか若しくは疾患を予防するなどの本開示の化合物の量を指す。一実施形態において、用語「治療上有効な量」は、対象に投与される場合、（１）（ｉ）ＷＩＺにより媒介されるか、若しくは（ｉｉ）ＷＩＺ活性と関連するか、若しくは（ｉｉｉ）ＷＩＺの活性（正常又は異常）を特徴とする病態、若しくは障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和し、予防し、且つ／若しくは改善する：（２）ＷＩＺの活性を低下若しくは阻害する；又は（３）ＷＩＺの発現を低下若しくは阻害するのに有効である本開示の化合物の量を指す。別の実施形態において、用語「治療上有効な量」は、細胞又は組織又は非細胞生物学的材料又は媒体に投与される場合、少なくとも部分的にＷＩＺの活性を低下させるか若しくは阻害し；又はＷＩＺの発現を少なくとも部分的に低下させるか若しくは阻害するのに有効である本開示の化合物の量を指す。
「ＨｂＦ依存性疾患又は障害」は、ＨｂＦタンパク質レベルの調節により直接又は間接的に影響されるあらゆる疾患又は障害を意味する。
本明細書で使用される通り、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される通り、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低下若しくは抑制又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の著しい減少を指す。
本明細書で使用される通り、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患若しくは障害を緩和若しくは改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩徐化又は停止させること）；又は患者により認識されない可能性があるものを含む、疾患若しくは障害と関連する少なくとも１つの身体的パラメーター若しくはバイオマーカーを緩和若しくは改善することを指す。
本明細書で使用される通り、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的な治療；又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行を遅延させることを指す。
本明細書で使用される通り、対象は、そのような対象が、生物学的に、医学的に又は生活の質の点で治療から利益を得るであろう場合、そのような治療を「必要としている」。
本明細書で使用される通り、本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び類似の用語は、本明細書において別途示されない限り又は文脈により明らかに矛盾する場合を除いて、単数と複数の両方を含むと解釈されるものとする。
本開示の種々の列挙される実施形態が本明細書に記載される。各実施形態に明示される特徴は、他の明示される特徴と組み合わされて、本開示のさらなる実施形態が提供され得ることが認識されるであろう。
列挙される実施形態
実施形態１。式（Ｉ’’）
（式中、
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、それぞれ独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、Ｒ３ｂの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し、その５又は６員ヘテロシクリルは、オキソ基の０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びに－ＮＲ４ｂＲ４ｃから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリル並びに－ＮＲ４ｂＲ４ｃから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており、及び４～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１。式（Ｉ’’）
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、それぞれ独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、Ｒ３ｂの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し、その５又は６員ヘテロシクリルは、オキソ基の０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びに－ＮＲ４ｂＲ４ｃから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリル並びに－ＮＲ４ｂＲ４ｃから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており、及び４～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２。式（Ｉ’）
（式中、
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３。式（Ｉ）
（式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態４。
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ及びＯから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である、実施形態１～３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ及びＯから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である、実施形態１～３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態５。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ１は、水素及びメチルから選択され；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、０～１つの追加のＯヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ１は、水素及びメチルから選択され；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、０～１つの追加のＯヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態６。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びフルオロから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキルは、Ｒ３ａの０～２つの出現で置換されており、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、Ｒ３ａの０～１つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～３つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びフルオロから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキルは、Ｒ３ａの０～２つの出現で置換されており、及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、Ｒ３ａの０～１つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～３つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキルは、Ｒ３ａの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～３つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；及び
ｐは、１である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキルは、Ｒ３ａの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～３つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；及び
ｐは、１である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態８。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ３ａの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、１つのＯヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、１～２つのＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール及びフェニルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、６員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つのＯヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル及びフェニルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びフェニルから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；及び
ｐは、１である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ３ａの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、１つのＯヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、１～２つのＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール及びフェニルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、６員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つのＯヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル及びフェニルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びフェニルから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；及び
ｐは、１である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態９。式（Ｉａ’’）
の実施形態１の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１０。式（Ｉａ’）
の実施形態１及び２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１１。式（Ｉａ）
の前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１２。Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－ＣＨ２－Ｒ３ａから選択される、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１３。式（Ｉｂ’’）
の実施形態１及び９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１４。式（Ｉｂ’）
の実施形態１、２、９及び１０のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１５。式（Ｉｂ）
の前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１６。式（Ｉｃ’’）
（式中、
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；及び
Ｒ３は、前述の実施形態のいずれか１つに従って定義される）
の実施形態１及び９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；及び
Ｒ３は、前述の実施形態のいずれか１つに従って定義される）
の実施形態１及び９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１７。式（Ｉｃ’）
（式中、
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；及び
Ｒ３は、前述の実施形態のいずれか１つに従って定義される）
の実施形態１、２、９及び１０のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；及び
Ｒ３は、前述の実施形態のいずれか１つに従って定義される）
の実施形態１、２、９及び１０のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１８。式（Ｉｃ）
（式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；及び
Ｒ３は、前述の実施形態のいずれか１つに従って定義される）
の実施形態１～１２、１６及び１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；及び
Ｒ３は、前述の実施形態のいずれか１つに従って定義される）
の実施形態１～１２、１６及び１７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態１９。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル及びハロから選択され、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｍは、１又は２である、実施形態１６～１８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル及びハロから選択され、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｍは、１又は２である、実施形態１６～１８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２０。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｍは、１又は２である、実施形態１６～１９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｍは、１又は２である、実施形態１６～１９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２１。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ２ｆは、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；及び
ｍは、１である、実施形態１６～２０のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ２ｆは、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；及び
ｍは、１である、実施形態１６～２０のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２２。式（Ｉｄ’’）
（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１６～２１のいずれかに従って定義される）
の実施形態１、９及び１６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
の実施形態１、９及び１６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２３。式（Ｉｄ’）
（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１６～２１のいずれかに従って定義される）
の実施形態１、２、９、１０、１６、１７及び２２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
の実施形態１、２、９、１０、１６、１７及び２２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２４。式（Ｉｄ）
（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１６～２１のいずれかに従って定義される）
の実施形態１～１２及び１６～２３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
の実施形態１～１２及び１６～２３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２５。式（Ｉｄ－１）
（式中、
Ｒ２ｂは、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；及び
Ｘ及びＲ３は、前述の実施形態のいずれか１つに従って定義される）
の実施形態１～１２及び１６～２４のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｒ２ｂは、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；及び
Ｘ及びＲ３は、前述の実施形態のいずれか１つに従って定義される）
の実施形態１～１２及び１６～２４のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２６。
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２ｂは、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル並びにヒドロキシルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、Ｒ３ｂの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択される、実施形態２５の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２ｂは、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＳＯ２Ｒ４及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、Ｃ１～Ｃ８アルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル並びにヒドロキシルから独立に選択され、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクリルは、Ｒ３ｂの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択される、実施形態２５の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２７。（Ｉｄ－２）又は（Ｉｄ－３）
の実施形態２５及び２６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２８。式（Ｉｅ’’）
（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１６～２１のいずれかに従って定義される）
の実施形態１、９、１３、１６及び２２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
の実施形態１、９、１３、１６及び２２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２９。式（Ｉｅ’）
（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１６～２１のいずれかに従って定義される）
の実施形態１、２、９、１０、１３、１４、１６、１７、２２、２３及び２８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
の実施形態１、２、９、１０、１３、１４、１６、１７、２２、２３及び２８のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３０。式（Ｉｅ）
（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、実施形態１６～２１のいずれかに従って定義される）
の前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
の前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３１。Ｘは、ＣＨである、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３２。Ｘは、Ｎである、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３３。ｎは、０及び１から選択され、及びｍは、１及び２から選択される、実施形態１～１５のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３４。Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えばメチルであり、及びｎは、１である、実施形態１～１５のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３５。ｍは、１である、実施形態１～２０及び３３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３６。Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、及びＣ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ３ａの１つの出現で置換されている、実施形態１～１２、１６～２７及び３１～３５のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３７。Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、２－プロパニル、ブチル、ｉ－ブチル、２－ブタニル、３－メチル－２－ブタニル、ｉ－ペンチル、３－ペンタニル、ネオペンチル、２，４－ジメチルペンタニル及び－ＣＨ２－（ＣＨ２）０～１－Ｒ３ａから選択される、実施形態１～１２、１６～２７及び３１～３６のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３８。Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており、各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態３９。Ｒ３ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンタニル、
から選択される、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態４０。Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルは、フルオロの０～２つの出現で置換されている、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態４１。Ｒ２ｂ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；Ｒ２ｃは、水素である、実施形態１６～４０のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態４２。Ｒ２ｂ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素及びメチルから独立に選択され；Ｒ２ｃは、水素である、実施形態１６～４１のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態４３。Ｒ２ｂは、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ２ｃは、水素であり；Ｒ２ｅは、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択される、実施形態１６～４２のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態４４。Ｒ２ｂは、メチルであり、且つＲ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、全て水素である、実施形態１６～４３のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態４５。Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、及びｎは、１である、実施形態１～１５及び３１～４４のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態４６。
は、二重結合である、実施形態１、２、４～１０、１２～１４、１６、１７、１９～２３、２８、２９及び３１～４５のいずれか１つの化合物。
実施形態４７。
は、単結合である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物。
実施形態４８。下記から選択される実施形態１の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体：
実施形態４９。薬学的に許容できる塩は、酸付加塩である、前述の実施形態のいずれか１つの化合物又は薬学的に許容できる塩。
実施形態５０。治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれかの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態５１。医薬品として使用するための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態５２。疾患又は障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
実施形態５３。ＷＩＺタンパク質レベルの低下によって影響される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態５４。ＷＩＺタンパク質レベルの調節によって影響される疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態５５。ＷＩＺタンパク質発現の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態５６。ＷＩＺタンパク質の分解を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
実施形態５７。ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害するか、低下させるか又は排除する方法であって、対象に、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態５８。胎児ヘモグロビンの誘導又は促進を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態５９。胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態６０。胎児ヘモグロビン発現の増加を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態６１。ヘモグロビン異常症、例えばβ－ヘモグロビン異常症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態６２。鎌状赤血球症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態６３。β－サラセミアの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態６４。対象におけるＷＩＺタンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与する工程を含む方法。
実施形態６５。疾患又は障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態６６。鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される疾患又は障害の治療における使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態６７。ＷＩＺタンパク質レベルの阻害によって影響される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態６８。ＷＩＺタンパク質レベルの低下によって影響される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態６９。ＷＩＺタンパク質の分解によって影響される疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７０。ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現の阻害、低下又は排除を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７１。胎児ヘモグロビンの誘導又は促進を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７２。胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７３。胎児ヘモグロビン発現の増加を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７４。ヘモグロビン異常症の治療を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７５。鎌状赤血球症の治療を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７６。β－サラセミアの治療を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７７。胎児ヘモグロビン発現の増加によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７８。ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現の阻害、低下又は排除によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態７９。胎児ヘモグロビンの誘導又は促進によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態８０。胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態８１。ＷＩＺタンパク質発現の阻害を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態８２。ＷＩＺタンパク質の分解を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態８３。ＷＩＺタンパク質レベルの低下、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解によって影響される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
実施形態８４。胎児ヘモグロビンの誘導又は促進によって影響される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
実施形態８５。胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化によって影響される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
実施形態８６。胎児ヘモグロビン発現の増加によって影響される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
実施形態８７。疾患又は障害は、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、実施形態８３～８６のいずれか１つの化合物の使用。
実施形態８８。ＷＩＺタンパク質レベルの低下、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解によって影響される疾患又は障害の治療における、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
実施形態８９。胎児ヘモグロビンの誘導、胎児ヘモグロビン産生若しくは発現の再活性化又は胎児ヘモグロビン発現の増加によって影響される疾患又は障害の治療における、実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
実施形態９０。疾患又は障害は、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、実施形態８８又は８９の使用。
実施形態９１。実施形態１～４９のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組み合わせ。
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、あり得る異性体の１つの形態において又はその混合物として、例えば純粋な光学異性体として又はラセミ体などの異性体混合物及び不斉中心の数に応じてジアステレオマー混合物として存在し得る。本開示は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に濃縮された混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含むそのようなあり得る全ての異性体を含むものとする。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技法を使用して分割され得る。化合物が二置換又は三置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。本開示は、シス及びトランス配置の置換されたシクロアルキル基並びにそれらの混合物を含む。全互変異性形態も含まれるものとする。特に、環原子としてＮを含むヘテロアリール環が２－ピリドンである場合、例えば、カルボニルがヒドロキシとして描写される互変異性体（例えば、２－ヒドロキシピリジン）が含まれる。
薬学的に許容できる塩
本明細書で使用される通り、用語１つ又は複数の「塩」は、本開示の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容できる塩」を含む。用語「薬学的に許容できる塩」は、本開示の化合物の生物学的な有効性及び性質を保持し、典型的には、生物学的にも他の面でも望ましくないことがない塩を指す。本開示の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又はそれらに類似の基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することが可能であり得る。
本明細書で使用される通り、用語１つ又は複数の「塩」は、本開示の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容できる塩」を含む。用語「薬学的に許容できる塩」は、本開示の化合物の生物学的な有効性及び性質を保持し、典型的には、生物学的にも他の面でも望ましくないことがない塩を指す。本開示の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又はそれらに類似の基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することが可能であり得る。
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成できる。塩を誘導できる無機酸としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩を誘導できる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などがある。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成できる。塩を誘導できる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属がある。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導できる；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩がある。
塩を誘導できる有機塩基としては、例えば、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンがある。
別の態様において、本開示は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロロテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態の化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン又はトロメタミン塩形態の化合物を提供する。
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の化合物の薬学的に許容できる塩は酸付加塩である。
同位体標識化合物
本明細書に与えられるあらゆる式は、化合物の未標識形態並びに同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられた以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１５Ｎ、１８Ｆ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位元素がある。本開示は、本明細書に定義される種々の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位元素又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技法又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知である従来の技法又は添付の実施例及び一般的スキーム（例えば、一般的スキーム１～５）に記載のものに類似のプロセスにより、適切な同位体標識された試薬を、以前に利用された非標識の試薬の代わりに使用して調製できる。
本明細書に与えられるあらゆる式は、化合物の未標識形態並びに同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられた以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１５Ｎ、１８Ｆ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位元素がある。本開示は、本明細書に定義される種々の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位元素又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位元素が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技法又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知である従来の技法又は添付の実施例及び一般的スキーム（例えば、一般的スキーム１～５）に記載のものに類似のプロセスにより、適切な同位体標識された試薬を、以前に利用された非標識の試薬の代わりに使用して調製できる。
本開示のいずれかの態様の一実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｉ’）又は式（Ｉ’’）（及びその下位式）の化合物中の水素は、その通常の同位体存在度で存在する。別の実施形態において、水素は、重水素（Ｄ）で同位体濃縮されており、本開示の特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物中のジヒドロウラシル（ＤＨＵ）又はウラシル部分の水素は、Ｄで濃縮されており、例えば、
。重水素化されたジヒドロウラシル及びウラシル部分は、Ｈｉｌｌ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖｏｌ．ＸＸＩＩ，Ｎｏ．２，ｐ．１４３－１４８に記載の通り調製できる。
さらに、より重い同位元素、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は用量要件の減少又は治療指数の改善を与え得る。この文脈での重水素が、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。本明細書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、明示された同位元素の同位体存在度と天然存在度の比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（指示された各重水素原子での５２．５％重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組込み）の指示された各重水素原子の同位体濃縮係数を有する。
本開示による薬学的に許容できる溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯがある。
水素結合のドナー及び／又はアクセプターとして作用することが可能である基を含む本開示の化合物、すなわち、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の化合物は、好適な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の化合物から、公知の共結晶形成手順により調製され得る。そのような手順としては、粉砕、加熱、共昇華、共融解又は溶解状態で、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の化合物を、共結晶形成剤と、結晶化条件下で接触させること及びそれにより形成された共結晶を単離することがある。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されるものがある。
本明細書に記載される全方法は、本明細書で特記されない限り又は文脈により明らかに矛盾する場合を除き、任意の好適な順序で実施できる。本明細書で提供されるありとあらゆる例又は例示的な言葉（例えば、「などの」）の使用は、本開示をより明らかにすることが意図されるに過ぎず、別途特許請求される本開示の範囲に限定を課さない。
本開示の化合物のあらゆる不斉中心（例えば、炭素など）は、ラセミ的又はエナンチオマー的に濃縮された、例えば、（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在し得る。特定の実施形態において、例えば、エナンチオマーの混合物として、各不斉中心は、少なくとも１０％鏡像体過剰率、少なくとも２０％鏡像体過剰率、少なくとも３０％鏡像体過剰率、少なくとも４０％鏡像体過剰率、少なくとも５０％鏡像体過剰率、少なくとも６０％鏡像体過剰率、少なくとも７０％鏡像体過剰率、少なくとも８０％鏡像体過剰率、少なくとも９０％鏡像体過剰率、少なくとも９５％鏡像体過剰率又は少なくとも９９％鏡像体過剰率で存在する。特定の実施形態において、例えば、エナンチオマー的に濃縮された形態において、各不斉中心は、少なくとも５０％鏡像体過剰率、少なくとも６０％鏡像体過剰率、少なくとも７０％鏡像体過剰率、少なくとも８０％鏡像体過剰率、少なくとも９０％鏡像体過剰率、少なくとも９５％鏡像体過剰率又は少なくとも９９％鏡像体過剰率で存在する。そのため、本開示の化合物は、ラセミ混合物において、又はエナンチオマー的に濃縮された形態において、又は高光学純度の形態において、又はジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。
本願の式において、Ｃ－ｓｐ３に関する用語
は、（Ｒ）か（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。本願の式において、Ｃ－ｓｐ３に関する用語
は、（Ｒ）か（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。本願の式において、Ｃ－ｓｐ３に関する用語
は、結合の立体化学が定義されていない共有結合を表す。これは、Ｃ－ｓｐ３に関する用語
が、それぞれのキラル中心の（Ｓ）配置又は（Ｒ）配置を含むことを意味する。さらに、混合物も存在し得る。したがって、立体異性体の混合物、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物及び／又はジアステレオ異性体の混合物は本開示により包含される。
誤解を避けるために記すと、化合物構造が、任意のＲ基、例えば、式（Ｉ）中のＲ２に関して、結合
により表される通り、立体化学が定義されずに描かれる場合、これは、不斉中心が（Ｒ）配置か（Ｓ）配置のいずれかを有すること又はその混合物として存在し、それに従って述べられることを意味する。
したがって、本明細書で使用される通り、本開示の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体又はその混合物として、可能性がある立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はその混合物の１つの形態であり得る。
立体異性体の生じたあらゆる混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶析により分離できる。
本開示の化合物又は中間体の生じたあらゆるラセミ体は、公知の方法により、例えば、光学活性な酸又は塩基により得られたそのジアステレオマー塩の分離及び光学活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学異性体（エナンチオマー）に分割できる。そのため、特に、塩基性部分を利用して、本開示の化合物がその光学対掌体に、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成される塩の分別晶析により分割され得る。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体も、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割され得る。
さらに、塩を含む本開示の化合物は、それらの水和物の形態で得ることもできるか、又はそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含む。本開示の化合物は、本質的に又は意図されて、薬学的に許容できる溶媒（水を含む）と共に溶媒和物を形成し得る；したがって、本開示が、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本開示の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、製薬分野において通常使用されるものであり、受容者にとって無害であることが知られており、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である錯体を指す。溶媒和物の存在は、当業者により、ＮＭＲなどのツールにより確認できる。
その塩、水和物及び溶媒和物を含む本開示の化合物は、本質的に又は意図されて多形体を形成する。
製造の方法
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知であるいくつかの方法で調製できる。例としては、本開示の化合物は、合成有機化学の分野で公知である合成方法又は当業者により認識されるそれに対する変形体と共に、以下に記載される方法を使用して合成できる。
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知であるいくつかの方法で調製できる。例としては、本開示の化合物は、合成有機化学の分野で公知である合成方法又は当業者により認識されるそれに対する変形体と共に、以下に記載される方法を使用して合成できる。
一般的に、式（Ｉ’’）、式（Ｉ）及び式（Ｉ’）の化合物は、以下に提供されるスキームに従って調製できる。
一般的スキーム１
上記反応スキームの出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知である方法に従って若しくは本明細書に開示される方法により調製できる。一般に、本開示の化合物は、下記の通り上記反応スキーム１において調製される：
一般的スキーム１
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒、ｄｐｐｆなどの好適なリガンド及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの塩基の存在下での、Ｉ－１と、式Ｉ－２Ａのボラネイルカップリングパートナー（例えば、適切なアルケンの９－ＢＢＮによるヒドロホウ素化により調製）とのパラジウム（Ｐｄ）－触媒カップリングなどのクロスカップリング反応は、ＸがＣＨであるクロスカップリングされた生成物Ｉ－３を工程１で与えることができる。酸性条件下で室温での保護基（例えば、Ｂｏｃ）の除去は、Ｚ＝２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）である遊離アミンＩ－４Ａを与えることができる。代わりに、酸性条件下での保護基の除去及び加熱はＩ－４Ｂ（工程２）を与えることができる。次いで、Ｉ－４Ａ及びＩ－４Ｂは、それぞれ、酢酸水素化ホウ素ナトリウムなどのボロヒドリド試薬の存在下での適切なアルデヒドによる還元的アミノ化（工程３－ｉ）により、Ｉ－５Ａ及びＩ－５Ｂに転化できる。代わりに、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミン又は炭酸塩塩基及び極性溶媒の存在下で、適切なアルキルハライド、メシラート、トシラート又はトリフラートによるアルキル化反応（工程３－ｉｉ）により。代わりに、Ｒ３が、それが結合されている窒素とアミドを形成する場合、適切なカルボン酸、ＨＡＴＵなどの活性化剤及びＤＩＰＥＡなどの塩基による化合物のアミドカップリング反応（工程３－ｉｉｉ）により。代わりに、Ｒ３が、それが結合されている窒素とアミド又はスルホンアミドを形成する場合、適切なアシルクロリド又はスルホニルクロリド及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡなどの塩基によるアシル化又はスルホニル化反応（工程３－ｉｖ）による。酸性条件下でのＩ－５Ａの保護基の除去及び加熱は、Ｉ－５Ｂ（工程４）を与えることができる。
一般的スキーム２
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、又は当業者に公知である方法に従って若しくは本明細書に開示される方法により調製できる。一般に、本開示の化合物は、下記の通り上記反応スキーム２において調製される：
トルエンなどの有機溶媒及び水、ＲｕＰｈｏｓ又はＸｐｈｏｓなどのホスフィンリガンド並びに炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの塩基の存在下での、Ｉ－１と、式ＩＩ－２Ｂのトリフルオロボラート（カリウム塩）カップリングパートナーとのパラジウム（Ｐｄ）－触媒カップリングなどのクロスカップリング反応は、ＸがＮであるクロスカップリングされた生成物Ｉ－３を工程１で与えることができる。この方法で調製された化合物Ｉ－３は、一般的スキーム１、工程２～４の方法により式Ｉ－５Ｂの化合物に転化できる。
一般的スキーム３
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、又は当業者に公知である方法に従って若しくは本明細書に開示される方法により調製できる。一般に、本開示の化合物は、下記の通り上記反応スキーム３において調製される：
ＤＭＡなどの極性溶媒、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）などの塩、亜鉛（Ｚｎ）及びピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）二塩酸塩などのリガンドの存在下での、Ｉ－１と、式ＩＩＩ－２Ｃのアルキルブロミドカップリングパートナーとのニッケル（Ｎｉ）－触媒カップリングなどのクロスカップリング反応は、ＸがＣＨ又はＣＦであるクロスカップリングされた生成物Ｉ－３を工程１で与えることができる。この方法で調製された化合物Ｉ－３は、一般的スキーム１、工程２～４の方法により式Ｉ－５Ｂの化合物に転化できる。
一般的スキーム４
一般的スキーム４において、式Ｉ－５Ａ又はＩ－５Ｂの化合物は、酸化条件、例えば、トルエンなどの好適な溶媒中のＭｎＯ２（例えば、室温で）に付されるか、又はＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドの存在下で、式ＩＶ－５Ｃの化合物（すなわちＺ＝Ｈの場合の式（Ｉ’））を製造し、それに続いて、Ｚ基が窒素保護基を表す場合任意選択の脱保護工程により、式ＩＶ－５Ｄの化合物（すなわち式（Ｉ’））を与える。
一般的スキーム５
一般的スキーム５において、式Ｉ－５Ａの化合物はクライゼン縮合を受け、それに続いてセレン化／酸化／脱離シーケンスにより、式Ｖ－５Ｅの化合物を与える。式Ｖ－５Ｅの化合物は加水分解を受け、それに続いて銅触媒による脱炭酸により、式ＩＶ－５Ｃの化合物を与える。例えば酸性条件下でのその後の脱保護及び加熱は、式ＩＶ－５Ｄの化合物（すなわち式（Ｉ’）又は（Ｉ’’））を与える。
スキーム１～５では、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ及びｐは、特に実施形態１～４９のいずれか１つに従って本明細書に定義される通りである。
さらなる実施形態において、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンである式Ｉ－１
の化合物が提供される。
さらなる実施形態において、式（Ｘ－１）
（式中、
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｚは、水素及び２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）から選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ＲＮは、水素及び窒素保護基ＰＧ（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））から選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその塩が提供される。
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｚは、水素及び２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）から選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ＲＮは、水素及び窒素保護基ＰＧ（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））から選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその塩が提供される。
さらなる実施形態において、式（Ｘ）
（式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｚは、水素及び２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）から選択され；
ＲＮは、水素及び窒素保護基ＰＧ（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））から選択され
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその塩が提供される。
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｚは、水素及び２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）から選択され；
ＲＮは、水素及び窒素保護基ＰＧ（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））から選択され
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその塩が提供される。
式（Ｘ－１）又は（Ｘ）の一実施形態において、ＰＧは酸不安定な保護基である。
式（Ｘ－１）又は（Ｘ）の一実施形態において、ＰＧはＢｏｃ保護基（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である。
式（Ｘ－１）又は（Ｘ）のさらなる実施形態において、下記から選択される化合物又はその塩が提供される：
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－５－メチル－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート；
５－メチル－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
５－フルオロ－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（５－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
（Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（５－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
５－クロロ－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（５－クロロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
５－メトキシ－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（５－メトキシ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
（Ｓ）－５－メトキシ－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（５－メトキシ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
（Ｓ）－５－シクロプロピル－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（５－シクロプロピル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
５－シクロプロピル－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（５－シクロプロピル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
（Ｓ）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（３，４－ジメチルベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
３－（３，４－ジメチルベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（３，４－ジメチルベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート；
３－（３，４－ジメチルベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（３，４－ジメチルベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート；
３－（３，４－ジメチルベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（３，４－ジメチルベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
（Ｓ）－３－（３，４－ジメチルベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；及び
（Ｓ）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
（Ｓ）－５－メチル－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（（３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート；
５－メチル－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
５－フルオロ－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（５－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
（Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（５－フルオロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
５－クロロ－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（５－クロロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
５－メトキシ－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（５－メトキシ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
（Ｓ）－５－メトキシ－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（５－メトキシ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
（Ｓ）－５－シクロプロピル－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（５－シクロプロピル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
５－シクロプロピル－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（５－シクロプロピル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
（Ｓ）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（３，４－ジメチルベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート；
３－（３，４－ジメチルベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（３，４－ジメチルベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート；
３－（３，４－ジメチルベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（３，４－ジメチルベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート；
３－（３，４－ジメチルベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（３，４－ジメチルベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート；
（Ｓ）－３－（３，４－ジメチルベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；及び
（Ｓ）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。
式（Ｘ－１）又は（Ｘ）の一実施形態において、塩は、ＨＣｌ及びＴＦＡ塩から選択される。
さらなる態様において、本開示は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又はその下位式の化合物の調製のプロセスであって
１）式（Ｉ－１）のアリールブロミドを、式Ｉ－２Ａ又はＩＩ－２Ｂのボラネイルカップリングパートナーと、クロスカップリング条件下でカップリングさせて、本明細書に定義される式（Ｉ－３）の化合物を与える工程
を含むプロセスを提供する。
１）式（Ｉ－１）のアリールブロミドを、式Ｉ－２Ａ又はＩＩ－２Ｂのボラネイルカップリングパートナーと、クロスカップリング条件下でカップリングさせて、本明細書に定義される式（Ｉ－３）の化合物を与える工程
を含むプロセスを提供する。
工程１のボラネイルカップリングパートナーは、任意選択で、前駆体アルケンの、例えば９－ＢＢＮによるヒドロホウ素化により調製され得る。
さらなる態様において、本開示は、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又はその下位式の化合物の調製のプロセスであって、
１）式（Ｉ－１）のアリールブロミドを、式（ＩＩＩ－２Ｃ）のアルキルブロミドと、クロスカップリング条件下でカップリングさせて、本明細書に定義される式（Ｉ－３）の化合物を与える工程を含むプロセスを提供する。
１）式（Ｉ－１）のアリールブロミドを、式（ＩＩＩ－２Ｃ）のアルキルブロミドと、クロスカップリング条件下でカップリングさせて、本明細書に定義される式（Ｉ－３）の化合物を与える工程を含むプロセスを提供する。
上述のプロセス工程のいずれか又は以下のクロスカップリング反応条件は、トルエン、水又はそれらの混合物などの好適な溶媒の存在下での、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＲｕＰｈｏｓ又はＸｐｈｏｓなど、ホスフィンリガンド存在下のＰｄ触媒及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの塩基の使用を含む。
代わりに、クロスカップリング反応条件（例えば、Ｓｐ２－Ｓｐ３カップリングの場合）は、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）などのＮｉ（ＩＩ）錯体、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）二塩酸塩などのリガンド、ＮａＩなどの添加剤、Ｚｎ又はＭｎなどのメタル交換剤、ＤＭＡなどの好適な溶媒、例えば１２時間にわたる室温から１５０℃、例えば７０℃の温度での加熱の使用を含み得る。
上述のいずれかのプロセス態様の一実施形態において、
２）式（Ｉ）－３の化合物を脱保護して、本明細書に定義される式（Ｉ）－４Ａ又は（Ｉ）－４Ｂの化合物を与える工程；
３－ａ）式（Ｉ）－４Ａ若しくは（Ｉ）－４Ｂの化合物を、還元的アミノ化条件下で反応させて、本明細書に定義される式（Ｉ）－５Ａ若しくは（Ｉ）－５Ｂの化合物を与える工程；又は
３－ｂ）式（Ｉ）－４Ａ若しくは（Ｉ）－４Ｂの化合物を、アルキル化条件下で反応させて、本明細書に定義される式（Ｉ）－５Ａ若しくは（Ｉ）－５Ｂの化合物を与える工程；又は
３－ｃ）式（Ｉ）－４Ａ若しくは（Ｉ）－４Ｂの化合物を、アミドカップリング条件下で反応させて、本明細書に定義される式（Ｉ）－５Ａ若しくは（Ｉ）－５Ｂの化合物を与える工程；又は
３－ｄ）式（Ｉ）－４Ａ若しくは（Ｉ）－４Ｂの化合物を、アシル化若しくはスルホニル化条件下で反応させて、本明細書に定義される式（Ｉ）－５Ａ若しくは（Ｉ）－５Ｂの化合物を与える工程；及び
４）式（Ｉ）－５Ａの化合物を脱保護して、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を与える工程
のさらなる工程が提供される。
２）式（Ｉ）－３の化合物を脱保護して、本明細書に定義される式（Ｉ）－４Ａ又は（Ｉ）－４Ｂの化合物を与える工程；
３－ａ）式（Ｉ）－４Ａ若しくは（Ｉ）－４Ｂの化合物を、還元的アミノ化条件下で反応させて、本明細書に定義される式（Ｉ）－５Ａ若しくは（Ｉ）－５Ｂの化合物を与える工程；又は
３－ｂ）式（Ｉ）－４Ａ若しくは（Ｉ）－４Ｂの化合物を、アルキル化条件下で反応させて、本明細書に定義される式（Ｉ）－５Ａ若しくは（Ｉ）－５Ｂの化合物を与える工程；又は
３－ｃ）式（Ｉ）－４Ａ若しくは（Ｉ）－４Ｂの化合物を、アミドカップリング条件下で反応させて、本明細書に定義される式（Ｉ）－５Ａ若しくは（Ｉ）－５Ｂの化合物を与える工程；又は
３－ｄ）式（Ｉ）－４Ａ若しくは（Ｉ）－４Ｂの化合物を、アシル化若しくはスルホニル化条件下で反応させて、本明細書に定義される式（Ｉ）－５Ａ若しくは（Ｉ）－５Ｂの化合物を与える工程；及び
４）式（Ｉ）－５Ａの化合物を脱保護して、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を与える工程
のさらなる工程が提供される。
上述のプロセス工程のいずれか又は以下の還元的アミノ化条件は、反応が室温（ｒ．ｔ．）で実施されるとして、対応するアルデヒド、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適なヒドリド試薬、ＤＭＦなどの好適な溶媒の使用を含む。
上述のプロセス工程のいずれか又は以下のアルキル化反応条件は、反応が、室温から１００℃などの好適な温度、例えば８０℃で、任意選択で、マイクロ波照射下で実施されるとして、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基又はＫ２ＣＯ３などの炭酸塩塩基、ＤＭＦなどの極性溶媒の存在下で、対応するアルキルハライド、メシラート、トシラート又はトリフラートの使用を含む。
上述のプロセス工程のいずれか又は以下のアミドカップリング反応条件は、反応が、室温などの好適な温度で、好適な時間、例えば１２時間実施されるとして、対応するカルボン酸、ＨＡＴＵなどの活性化剤、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭなどの好適な塩基、ＤＭＦなどの好適な溶媒の使用を含む。
上述のプロセス工程のいずれか又は以下のアシル化又はスルホニル化反応条件は、反応が室温などの好適な温度で実施されるとして、ＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下での、対応するアシルクロリド又はスルホニルクロリド及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡなどの塩基の使用を含む。
さらなる実施形態において、式（Ｉ’）又は（Ｉ’’）の化合物の調製のプロセスであって、
１）ｈａｌが、ハロ、好ましくはＩである式
のアリールブロミドを、
と、クロスカップリング反応条件下で反応させて、本明細書に定義される式
の化合物を与える工程を含むプロセスが提供される（式中、
は、二重結合又は単結合であり、Ｒ１、Ｒ’、Ｘ、Ｒ２、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒｘは、例えば、列挙される実施形態１～４９のいずれか１つに従って本明細書に定義される通りであり、ＰＧは、本明細書に定義される窒素保護基、例えばＢｏｃであり、ＲＮは、水素及び窒素保護基ＰＧ（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））から選択される）。一実施形態において、Ｒ１及びＲ’は両方とも水素である。
１）ｈａｌが、ハロ、好ましくはＩである式
上述のプロセスのクロスカップリング条件は、触媒としての銅の使用を含み得、例えばウルマン反応条件である。例えば、反応条件は、触媒としてのヨウ化銅（Ｉ）、Ｎ－（２－シアノフェニル）ピコリンアミドなどのリガンド、Ｋ３ＰＯ４などの塩基、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒、室温から１３０℃、例えば、７０～１２０℃、例えば、１１０℃の温度での加熱を利用し得る。反応物は、７２時間の期間にわたり加熱され得る。
さらなる実施形態において、一般的スキーム１～５のいずれかに従った、遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）又はその下位式の化合物の調製のプロセスが提供される。
本明細書に定義される式（Ｉ）－１、（Ｘ－１）及び（Ｘ）の化合物は、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の化合物の調製において有用である。そのため、一態様において、本開示は、式（Ｉ）－１、（Ｘ－１）若しくは（Ｘ）の化合物又はその塩に関する。別の態様において、本開示は、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の化合物の製造における、式（Ｉ）－１、（Ｘ－１）若しくは（Ｘ）の化合物又はその塩の使用に関する。本開示は、本プロセスの変形体であって、その任意の段階で得ることができる中間生成物が出発物質として使用され、残りの工程が実施されるか、又は出発物質が、反応条件下で、インサイチュで形成されるか、又は反応成分がそれらの塩若しくは光学的に純粋な材料の形態で使用される本プロセスのあらゆる変形体をさらに含む。
医薬組成物
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される１種以上の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される通り、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に好適な形態の、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体と一緒の本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を指す。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される１種以上の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び１種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される通り、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に好適な形態の、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体と一緒の本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を指す。
本明細書で使用される通り、用語「薬学的に許容できる担体」は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、当業者に公知である通り、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤、染料及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照されたい）。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２種の薬学的に許容できる担体を含む。本開示の目的のために、別途指定されない限り、溶媒和物及び水和物は、一般的に組成物であると考えられる。好ましくは、薬学的に許容できる担体は滅菌されている。医薬組成物は、経口投与、非経口投与及び直腸投与などの特定の投与経路用に製剤できる。さらに、本開示の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含む）でも、液体形態（非限定的に、液剤、懸濁剤又は乳剤を含む）でも調合できる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製剤操作に付され得、且つ／又は従来の不活性な希釈剤、滑沢剤又は緩衝剤並びに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤などの補助剤を含み得る。
典型的には、医薬組成物は、有効成分を、下記の１種以上と共に含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味剤。
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味剤。
一実施形態において、医薬組成物は、有効成分のみを含むカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野で公知である方法に従ってフィルムコート又は腸溶コートされ得る。
経口投与の好適な組成物は、有効量の本開示の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、ハード若しくはソフトカプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤、液剤又は固体分散体の形態で含む。経口使用向けの組成物は、当技術分野で公知である任意の方法に従って医薬組成物の製造のために調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された味のよい調合物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の作用物質を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混和されて含み得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、被覆されないか又は公知の技法により被覆されて、消化管内の崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供する。例えば、ステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が利用され得る。経口使用のための製剤は、有効成分が、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水若しくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして呈され得る。
特定の注射用組成物は、水性の等張性液剤又は懸濁剤であり、坐剤は、好都合には、脂肪性乳液又は懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌され得、且つ／又は保存剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩及び／又は緩衝剤などの補助剤を含み得る。さらに、それらは、他の治療上有用な物質も含み得る。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒又は被覆方法に従って調製され、約０．１～７５％の有効成分を含むか又は約１～５０％の有効成分を含む。
経皮適用のための好適な組成物は、有効量の本開示の化合物を好適な担体と共に含む。経皮送達に好適な担体は、宿主の皮膚を通る移動を補助する吸収性の薬理学的に許容できる溶媒を含む。例えば、経皮装置は、裏打ち材、化合物を任意選択で担体と共に収容するリザーバー、任意選択で宿主の皮膚に、制御された所定の速度で長期にわたり化合物を送達する速度制御バリア及び装置を皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。
例えば皮膚及び眼への外用適用のための好適な組成物としては、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は例えばエアゾールなどによる送達のための噴霧可能製剤がある。そのような外用送達系は、特に、皮膚塗布のために、例えば、皮膚癌の治療のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーにおける予防的使用のために適切であろう。そのため、それらは、当技術分野に周知である化粧用を含む外用製剤における使用に特に適している。そのようなものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤及び保存剤を含み得る。
本明細書で使用される通り、外用適用は、吸入又は鼻腔内投与にも関連し得る。それらは、簡便には、乾燥粉末吸入器からのドライパウダー（単独、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンド又は例えばリン脂質との混合成分粒子）又は好適な噴射剤の使用の有無を問わず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー若しくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で送達され得る。
遊離形態又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の化合物は、有益な薬理学的性質、例えば、実施例で提供されるインビトロ試験において示される通り、例えば、ＷＩＺ調節性又はＷＩＺ分解性又はＨｂＦ誘導性を示し、したがって、療法に又は研究化学物質として、例えばツール化合物としての使用に適応がある。
開示される化合物の追加の性質は、本明細書に記載される生物学的アッセイにおける良好な効力、好都合な安全性プロファイルを有することを含み、好都合な薬物動態的性質を有する。
疾患及び障害
本開示の一実施形態において、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させ、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導することにおいて有効である本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体が提供される。
本開示の一実施形態において、ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させ、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導することにおいて有効である本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体が提供される。
本開示の化合物は、本明細書で以下に記載される疾患又は障害の１つ以上を治療するために使用できる。一実施形態において、疾患又は障害は、ＷＩＺタンパク質発現レベルの低下及び／又は胎児ヘモグロビンタンパク質発現レベルの誘導によって影響される。別の実施形態において、疾患又は障害は、ヘモグロビン異常症、例えば、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）及びβ－サラセミアを含むβヘモグロビン異常症である。
使用の方法
ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させ、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法に関連する上述の実施形態及び以下の実施形態の全ては、等しく下記に該当する。
ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させ、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法に関連する上述の実施形態及び以下の実施形態の全ては、等しく下記に該当する。
ＷＩＺタンパク質発現レベルを低下させ、且つ／又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現を誘導する方法に使用するための本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体；
本開示に従った上述の疾患又は障害の治療に使用するための本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体；
本開示に従った上述の疾患又は障害の治療における本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用；及び
本開示に従った上述の疾患又は障害の治療に使用するための、本開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物。
ＷＩＺ調節剤又は分解剤としてのそれらの活性を考慮して、遊離又は薬学的に許容できる塩形態の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）及び（Ｉｅ）の化合物は、血液疾患、例えば遺伝性血液疾患、例えば、鎌状赤血球症又はβ－サラセミアにおいてなど、ＷＩＺタンパク質発現レベルの調節、ＷＩＺタンパク質発現レベルの低下又は胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）の誘導により治療され得る病態の治療において有用である。一態様において、本開示は、疾患又は障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質レベルの低下によって影響される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質発現の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の分解を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害するか、低下させるか又は排除する方法であって、対象に、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビンの誘導又は促進を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン発現の増加を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、ヘモグロビン異常症、例えばβ－ヘモグロビン異常症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、鎌状赤血球症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、β－サラセミアの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、β－サラセミアメジャー又は中間型は、輸血依存性かどうかを問わず、β－グロビン欠損及びβ－サラセミアの表現型合併症と共に生じるホモ接合型ヌル又は複合ヘテロ接合性変異の結果である。
別の態様において、本開示は、疾患又は障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質レベルの低下によって影響される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質発現の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の分解を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害するか、低下させるか又は排除する方法であって、対象に、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビンの誘導又は促進を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、胎児ヘモグロビン発現の増加を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、ヘモグロビン異常症、例えばβ－ヘモグロビン異常症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、鎌状赤血球症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
別の態様において、本開示は、β－サラセミアの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に使用するための式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
一実施形態において、β－サラセミアメジャー又は中間型は、輸血依存性かどうかを問わず、β－グロビン欠損及びβ－サラセミアの表現型合併症と共に生じるホモ接合型ヌル又は複合ヘテロ接合性変異の結果である。
用量
本開示の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象のための約１～１０００ｍｇの有効成分又は約１～５００ｍｇ、若しくは約１～２５０ｍｇ、若しくは約１～１５０ｍｇ、若しくは約０．５～１００ｍｇ、若しくは約１～５０ｍｇの有効成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療上有効な用量は、対象の人種、体重、年齢及び個人の状態、治療されている障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。
本開示の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象のための約１～１０００ｍｇの有効成分又は約１～５００ｍｇ、若しくは約１～２５０ｍｇ、若しくは約１～１５０ｍｇ、若しくは約０．５～１００ｍｇ、若しくは約１～５０ｍｇの有効成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療上有効な用量は、対象の人種、体重、年齢及び個人の状態、治療されている障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。
上記で引用された用量性は、好都合には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は単離された器官、組織及びその標本を使用するインビトロ及びインビボ試験で実証可能である。本開示の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態において及びインビボで経腸的、非経口的のいずれか、好都合には静脈内、例えば懸濁剤として又は水溶液中で適用され得る。インビトロの用量は、約１０－３モル～１０－９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療上有効な量は、投与経路に応じて、約０．１～約５００ｍｇ／ｋｇ又は約１～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本開示による化合物の活性は、実施例に記載されるインビトロ方法により評価できる。
組み合わせ療法
別の態様において、本開示は、療法における同時の、別々の又は連続的な使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組み合わせを提供する。一実施形態において、追加の治療剤は、ヒドロキシウレアなどの骨髄抑制剤である。
別の態様において、本開示は、療法における同時の、別々の又は連続的な使用のための、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組み合わせを提供する。一実施形態において、追加の治療剤は、ヒドロキシウレアなどの骨髄抑制剤である。
組み合わせ療法は、他の生物活性のある成分（非限定的に、第２の及び異なる抗新生物剤又はＨｂＦ若しくは別の癌標的を標的とする治療剤など）及び非薬物療法（非限定的に、手術又は放射線治療など）とさらに組み合わせた主題化合物の投与を含む。例えば、本願の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは、本願の化合物の効果を増大させることが可能である化合物と組み合わせて使用できる。
本開示の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時に又はその前若しくは後に投与され得る。本開示の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路により別々に又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で共に投与され得る。治療剤は、例えば、治療活性があるか、又は本開示の化合物と組み合わせて患者に投与される場合治療活性を増大させる化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。そのため、一実施形態において、本開示は、治療上有効な量の式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び１種以上の追加の治療活性のある薬剤を含む組み合わせを提供する。
一実施形態において、本開示は、療法における同時の、別々の又は連続的な使用のための、組み合わせ調合物としての式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物及び少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態において、療法は、ＷＩＺにより調節される疾患又は病態の治療である。組み合わせ調合物として提供される製品は、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物及び他の治療剤を共に同じ医薬組成物中に含むか、又は式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）若しくは（Ｉｅ）の化合物及び他の治療剤を、別な形態で、例えば、キットの形態で含む組成物を含む。
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）又は（Ｉｅ）の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上述の薬学的に許容できる担体を含み得る。
一実施形態において、本開示は、２種以上の別々の医薬組成物であって、その少なくとも１つが式（Ｉ’’）、（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ’’）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ’’）、（Ｉｄ’）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｅ’’）、（Ｉｅ’）又は（Ｉｅ）の化合物を含む２種以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル又は分割されたフォイルパケットなど、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などを包装するために典型的に使用されるブリスターパックである。
本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口を投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するか、又は別々の組成物を互いに対して用量調整するために使用され得る。コンプライアンスを支援するために、本開示のキットは、典型的には、投与の指示書を含む。
本開示の組み合わせ療法において、本開示の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者により製造及び／又は製剤され得る。さらに、本開示の化合物及び他の治療剤は、（ｉ）医師への組み合わせ製品の発売前に（例えば、本開示の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身により（又は医師の指導の下で）投与の直前に；（ｉｉｉ）患者自身の中で、例えば、本開示の化合物及び他の治療剤の連続的な投与の間に共に組み合わせ療法にされ得る。
化合物の調製
以下の説明において、描写される式の置換基及び／又は可変要素の組み合わせが、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容されることが理解される。
以下の説明において、描写される式の置換基及び／又は可変要素の組み合わせが、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容されることが理解される。
以下に記載されるプロセスにおいて、中間化合物の官能基が、好適な保護基により保護されることを必要とし得ることも当業者により認識されるであろう。そのような官能基としては、ヒドロキシ、フェノール、アミノ及びカルボン酸がある。ヒドロキシ又はフェノールのための好適な保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチルなどがある。アミノ、アミジノ及びグアニジノのための好適な保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがある。カルボン酸のための好適な保護基としては、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルがある。
保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載される標準的な技法に従って加えることも除去することもできる。保護基の使用は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００７；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００５；及び“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４に詳細に記載されている。
保護基は、Ｗａｎｇ樹脂又は２－クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であり得る。
以下の反応スキームは、本開示の化合物を製造する方法を説明する。当業者であれば、これらの化合物を、類似の方法又は当業者に公知である方法により製造できるであろうことが理解される。一般に、出発成分及び試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡ、Ｓｔｒｅｍ、他の商業的供給業者などの源から得ることができるか、又は当業者に公知である源に従って合成できるか、又は本開示に記載の通り調製できる。
分析方法、材料及び装置
特に記載がない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から受け取ったまま使用された。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に記載がない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計又はＶａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ ４００ＭＨｚ分光計で得られた。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、カップリング定数、Ｊはヘルツで報告される。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）が内部標準として使用された。ケミカルシフトは、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）又はＮＭＲスペクトルデータに示される他の溶媒に対してｐｐｍで報告される。少量の乾燥試料（２～５ｍｇ）を適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解させる。化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖ１２を使用して生成させた。
特に記載がない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から受け取ったまま使用された。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に記載がない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計又はＶａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ ４００ＭＨｚ分光計で得られた。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、カップリング定数、Ｊはヘルツで報告される。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）が内部標準として使用された。ケミカルシフトは、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）又はＮＭＲスペクトルデータに示される他の溶媒に対してｐｐｍで報告される。少量の乾燥試料（２～５ｍｇ）を適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解させる。化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖ１２を使用して生成させた。
質量スペクトル（ＥＳＩ－ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）又はＡｇｉｌｅｎｔ－１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）を使用して収集された；報告される全質量は、他に記録がない限り、プロトン化親イオンのｍ／ｚである。試料は、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒に溶解され、自動サンプルハンドラーを使用してカラムに直接注入された。分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；流量：１ｍＬ／分；５５℃（カラム温度）；溶媒Ａ：水中０．０５％ギ酸、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中０．０４％ギ酸；勾配 ０から０．１０分で、９５％溶媒Ａ；０．１０分から０．５０分で、９５％溶媒Ａから２０％溶媒Ａ；０．５０分から０．６０分で、２０％溶媒Ａから５％溶媒Ａ；０．６分から０．８分で、５％溶媒Ａで保持；０．８０分から０．９０分で、５％溶媒Ａから９５％溶媒Ａ；及び０．９０分から１．１５分で、９５％溶媒Ａで保持、で実施される。
略語：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ． 水溶液
Ｂ２ｐｉｎ２ ビス（ピナコラート）ジボロン
９－ＢＢＮ ９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｎ ベンジル
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
ｂｒ ブロード
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｄｄｄ 二重線の二重線の二重線
ｄｄｑ 四重線の二重線の二重線
ｄｄｔ 三重線の二重線の二重線
ｄｑ 四重線の二重線
ｄｔ 三重線の二重線
ｄｔｂｂｐｙ ４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル
ｄｔｄ 二重線の三重線の二重線
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＨＰ ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ（ＤＩＥＡ） ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＢ ２，４－ジメトキシベンジル
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチンペルヨージナン又は１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０ 半数効果濃度
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩化水素
ｈｅｐｔ 六重線
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ又はｈｒ 時間
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析法
ｇ グラム
ｇ／ｍｉｎ 分あたりのグラム
ＩＣ５０ 半数阻害濃度
ＩＰＡ（ｉＰｒＯＨ） イソプロピルアルコール
Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６ ［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸三カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ 多重線
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍ モーラー
ＭＳ 質量分析法
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｎ 一晩
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＭＢ パラ－メトキシベンジル
ｑ 四重線
ｑｄ 二重線の四重線
ｑｕｉｎｔ 五重線
ｑｕｉｎｔｄ 二重線の五重線
ｒｂｆ 丸底フラスコ
ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ ［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ｒｔ又はｒ．ｔ． 室温
Ｒｔ 保持時間
ＲｕＰｈｏｓ ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン
ｓ 一重線
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳｎＢｕ３ トリブチルスズ
ｔ 三重線
ｔｄ 二重線の三重線
ｔｄｄ 二重線の二重線の三重線
ＴＢＡＩ テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ（ＮＥｔ３） トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ トリフル酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＭＰ ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン
Ｔｓ トシル
ｔｔ 三重線の三重線
ｔｔｄ 二重線の三重線の三重線
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
μＷ又はｕＷ マイクロ波
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ． 水溶液
Ｂ２ｐｉｎ２ ビス（ピナコラート）ジボロン
９－ＢＢＮ ９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｎ ベンジル
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
ｂｒ ブロード
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｄｄｄ 二重線の二重線の二重線
ｄｄｑ 四重線の二重線の二重線
ｄｄｔ 三重線の二重線の二重線
ｄｑ 四重線の二重線
ｄｔ 三重線の二重線
ｄｔｂｂｐｙ ４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル
ｄｔｄ 二重線の三重線の二重線
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＨＰ ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ（ＤＩＥＡ） ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＢ ２，４－ジメトキシベンジル
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチンペルヨージナン又は１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０ 半数効果濃度
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩化水素
ｈｅｐｔ 六重線
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ又はｈｒ 時間
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析法
ｇ グラム
ｇ／ｍｉｎ 分あたりのグラム
ＩＣ５０ 半数阻害濃度
ＩＰＡ（ｉＰｒＯＨ） イソプロピルアルコール
Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６ ［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸三カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ 多重線
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍ モーラー
ＭＳ 質量分析法
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｎ 一晩
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＭＢ パラ－メトキシベンジル
ｑ 四重線
ｑｄ 二重線の四重線
ｑｕｉｎｔ 五重線
ｑｕｉｎｔｄ 二重線の五重線
ｒｂｆ 丸底フラスコ
ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｇ３ Ｐｄ ［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ｒｔ又はｒ．ｔ． 室温
Ｒｔ 保持時間
ＲｕＰｈｏｓ ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン
ｓ 一重線
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳｎＢｕ３ トリブチルスズ
ｔ 三重線
ｔｄ 二重線の三重線
ｔｄｄ 二重線の二重線の三重線
ＴＢＡＩ テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ（ＮＥｔ３） トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ トリフル酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＭＰ ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン
Ｔｓ トシル
ｔｔ 三重線の三重線
ｔｔｄ 二重線の三重線の三重線
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
μＷ又はｕＷ マイクロ波
中間体の調製
３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバマート。
３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２００ｇ、１．０６ｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１２００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１８９ｇ、１．１６ｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（２１２ｇ、１．２７ｍｏｌ、１９１ｍＬ、１．２０当量）及びＤＭＡＰ（１２．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）にゆっくりと注ぎ、室温で１０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０：１～２：１石油エーテル：酢酸エチルにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバマート（２１０ｇ、６２１ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。
３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２００ｇ、１．０６ｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１２００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１８９ｇ、１．１６ｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（２１２ｇ、１．２７ｍｏｌ、１９１ｍＬ、１．２０当量）及びＤＭＡＰ（１２．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）にゆっくりと注ぎ、室温で１０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５０：１～２：１石油エーテル：酢酸エチルにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバマート（２１０ｇ、６２１ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
工程２。３－アミノ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）プロパンアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバマート（２１０ｇ、６２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０００ｍＬ、６．４５当量）を加え、溶液を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３－アミノ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）プロパンアミド塩酸塩（１８０ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６Ｈ），２．９６（ｓｘｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバマート（２１０ｇ、６２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０００ｍＬ、６．４５当量）を加え、溶液を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３－アミノ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）プロパンアミド塩酸塩（１８０ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６Ｈ），２．９６（ｓｘｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ）．
工程３。３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＤＣＥ（１２００ｍＬ）中の３－アミノ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）プロパンアミド塩酸塩（１８０ｇ、６５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２１２ｇ、１．６４ｍｏｌ、２８５ｍＬ、２．５０当量）の混合物に、ＣＤＩ（１２７ｇ、７８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、２０℃で２０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４５：１～０：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０ｇ、４５４ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，６Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝２．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＤＣＥ（１２００ｍＬ）中の３－アミノ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）プロパンアミド塩酸塩（１８０ｇ、６５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２１２ｇ、１．６４ｍｏｌ、２８５ｍＬ、２．５０当量）の混合物に、ＣＤＩ（１２７ｇ、７８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、２０℃で２０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４５：１～０：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０ｇ、４５４ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，６Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝２．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートの調製。
工程１。（（（３Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イウム－１－イル）メチル）トリフルオロボラート
カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（２．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（２．０９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを回収し、乾燥させて、（（（３Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イウム－１－イル）メチル）トリフルオロボラート（４．３ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。粗製物を、他の精製をせずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５－８．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（２．００ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（２．０９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを回収し、乾燥させて、（（（３Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イウム－１－イル）メチル）トリフルオロボラート（４．３ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。粗製物を、他の精製をせずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５－８．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２。カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート。
（（（３Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イウム－１－イル）メチル）トリフルオロボラート（４．３ｇ、粗製物）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート（１．１ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。粗製物質を、他の精製をせずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．７１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
（（（３Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イウム－１－イル）メチル）トリフルオロボラート（４．３ｇ、粗製物）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート（１．１ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。粗製物質を、他の精製をせずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．７１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
上記の方法により調製した追加のボラート塩：
以下の表中のボラート塩を、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートの方法により、記載のある場合を除き、工程１で適切な市販のピペラジンを使用して調製した。
以下の表中のボラート塩を、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートの方法により、記載のある場合を除き、工程１で適切な市販のピペラジンを使用して調製した。
（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン塩酸塩の調製。
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボアルデヒド（４．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．７ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌して、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌したままにした。反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：２５７．２．
ＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボアルデヒド（４．６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．７ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌して、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌したままにした。反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：２５７．２．
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート
０℃に冷却されたＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＮａＨ（０．１３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．４７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１
０℃に冷却されたＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＮａＨ（０．１３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．４７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１
工程３。（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン塩酸塩
０℃に冷却されたＤＣＭ（７．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製化合物をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン塩酸塩（０．４０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１．
０℃に冷却されたＤＣＭ（７．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製化合物をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン塩酸塩（０．４０ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１．
（Ｒ）－１－イソブチル－２－（メトキシメチル）ピペラジン塩酸塩の調製。
（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン塩酸塩の方法により、イソブチルアルデヒドを工程１に使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７．１．
（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－（ジフルオロメチル）ピペラジン塩酸塩の調製。
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６．０ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボアルデヒド（４．６ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．６９ｍＬ、８３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．７ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４．２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：２５７．２．
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６．０ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボアルデヒド（４．６ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．６９ｍＬ、８３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．７ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４．２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：２５７．２．
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシラート
－７８℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．０４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＤＭＳＯ（３．４１ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で滴加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１１．２４ｍＬ、８０．０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、放置して室温に温めた。反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシラート（２．７ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．１．
－７８℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．０４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＤＭＳＯ（３．４１ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で滴加した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１１．２４ｍＬ、８０．０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、放置して室温に温めた。反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシラート（２．７ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．１．
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシラート（２．７ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＤＡＳＴ（２．２９ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．５．
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシラート（２．７ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＤＡＳＴ（２．２９ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．５．
工程４。（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－（ジフルオロメチル）ピペラジン塩酸塩
０℃のＤＣＭ（７．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、粗製化合物をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－（ジフルオロメチル）ピペラジン塩酸塩（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．９．
０℃のＤＣＭ（７．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、粗製化合物をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｒ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－（ジフルオロメチル）ピペラジン塩酸塩（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．９．
１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン塩酸塩の調製。
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．３５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＨＡＴＵ（３．６５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。１５分後、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．４３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を冷水に注ぎ、沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させて、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ、３．０８、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：２６９．１．
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．３５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＨＡＴＵ（３．６５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。１５分後、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．４３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を冷水に注ぎ、沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させて、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ、３．０８、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：２６９．１．
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシラート
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＢＨ３ＤＭＳ（１５．４ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を不活性雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨによりクエンチし、濃縮した（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）。残渣をＤＣＭに溶解させ、２Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～１２％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：２５４．９．
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＢＨ３ＤＭＳ（１５．４ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を不活性雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨによりクエンチし、濃縮した（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）。残渣をＤＣＭに溶解させ、２Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～１２％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：２５４．９．
工程３。１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン塩酸塩
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン塩酸塩（５００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．２．
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン塩酸塩（５００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．２．
（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナートの調製。
工程１。３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボアルデヒド
ＮＩＳ（１．４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボアルデヒド（７９０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。次いで、混合物を室温で８時間撹拌した。完了後、反応物を水によりクエンチし、沈殿した固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボアルデヒド（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．０．
ＮＩＳ（１．４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボアルデヒド（７９０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。次いで、混合物を室温で８時間撹拌した。完了後、反応物を水によりクエンチし、沈殿した固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボアルデヒド（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．０．
工程２。（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１）（１０ｍＬ）中の３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボアルデヒド（１．２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、０℃でＮａＢＨ４（２５０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水により希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール（８００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４．７．
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１）（１０ｍＬ）中の３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボアルデヒド（１．２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、０℃でＮａＢＨ４（２５０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水により希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール（８００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４．７．
工程３。（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＴＥＡ（０．８ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで塩化トシル（６１０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、粗製物）を得た。粗製物質をさらに精製せずに使用した。
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＴＥＡ（０．８ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで塩化トシル（６１０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、粗製物）を得た。粗製物質をさらに精製せずに使用した。
ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボアルデヒドの調製
ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブチルメタノール［国際公開第２０２１／１２４１７２，２０２１，Ａ１号パンフレット参照］（０．３０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１．０当量）の０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。粗製物質を中性アルミナクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボアルデヒド（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色の油として得た。
ｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボアルデヒドの調製。
ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチルメタノール［国際公開第２０２１／１２４１７２，２０２１，Ａ１号パンフレット参照］（０．１０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。粗製物質をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、追加のＥｔ２Ｏで洗浄しながらセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗製のｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボアルデヒド（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た。粗製物質を、他の精製をせずに次の工程で使用した。
（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドの調製。
（Ｒ）－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メタノール（０．２３０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、１．０当量）の０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（０．７８８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、セライトにより濾過した（ｆｉｌｔｅｒｄ）。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を中性アルミナクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒド（０．１３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色の油として得た。
（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドの調製。
（Ｓ）－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メタノール（０．１７０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１．０当量）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（０．５８２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。粗製物質を中性アルミナクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒド（０．１５ｇ）を無色の油として得た。
（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドの調製。
（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロシクロペンチル）メタノール［欧州特許出願公開第２２７５４１４，２０１１，Ａ１号明細書参照］（０．１７０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１．０当量）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．５８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏにより希釈し、追加のＥｔ２Ｏで洗浄しながら中性アルミナにより濾過した。粗製の（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドを含む濾液を、他の精製をせずに次の工程に使用した。
２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボアルデヒドの調製。
（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メタノール（０．２５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、１．０当量）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１．６５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３溶液により希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボアルデヒド（０．１ｇ）を無色の油として得た。粗製物質をさらに精製せずに使用した。
以下の表中のボラート塩は、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートの方法により、適切な市販のピペラジンを工程１で使用して調製した。
カリウム（Ｓ）－（（１，１－ジオキシドヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－イル）メチル）トリフルオロボラートの調製。
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（メチルスルホニル）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．１５ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）の－２０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨにより溶離）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（メチルスルホニル）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ、収率４４％）をゴム質の固体として得た。粗生成物を、他の精製をせずに次の工程に使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．１５ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）の－２０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨにより溶離）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（メチルスルホニル）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ、収率４４％）をゴム質の固体として得た。粗生成物を、他の精製をせずに次の工程に使用した。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－カルボキシラート１，１－ジオキシド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（メチルスルホニル）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－カルボキシラート１，１－ジオキシド（２．５ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ４．３５－４．１２（ｍ，２Ｈ）３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ）３．２８－３．１０（ｍ，３Ｈ）２．８０－２．４０（ｍ，３Ｈ）２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ）２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（メチルスルホニル）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－カルボキシラート１，１－ジオキシド（２．５ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ４．３５－４．１２（ｍ，２Ｈ）３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ）３．２８－３．１０（ｍ，３Ｈ）２．８０－２．４０（ｍ，３Ｈ）２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ）２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｓ，９Ｈ）．
工程３：（Ｓ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン１，１－ジオキシド塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－カルボキシラート１，１－ジオキシド（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、粗製の（Ｓ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン１，１－ジオキシド塩酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－カルボキシラート１，１－ジオキシド（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、粗製の（Ｓ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン１，１－ジオキシド塩酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。
工程４。カリウム（Ｓ）－（（１，１－ジオキシドヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－イル）メチル）トリフルオロボラート
（Ｓ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン１，１－ジオキシド塩酸塩（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．４６１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（１．９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．１７８ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、カリウム（Ｓ）－（（１，１－ジオキシドヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－イル）メチル）トリフルオロボラート（３ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。
（Ｓ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン１，１－ジオキシド塩酸塩（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．４６１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（１．９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．１７８ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、カリウム（Ｓ）－（（１，１－ジオキシドヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－イル）メチル）トリフルオロボラート（３ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（ブロモメチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの調製。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラート［実施例７１参照］（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ））の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素塩（０．７７ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＮＢＳ（５００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（ブロモメチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（０．３５ｇ、収率６０％）をジアステレオマーの混合物として得て、それをさらに精製せずに使用した。
（ｃｉｓ）－４－（ブロモメチル）－１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジンの調製。
工程１。（ｃｉｓ）－メチル１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート
イソブチルアルデヒド（０．７６７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を、（ｃｉｓ）－メチル２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート［国際公開第２０２１／１５８９４８，２０２１，Ａ１号パンフレット参照］（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．５１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（ｃｉｓ）－メチル１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（１．０ｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
イソブチルアルデヒド（０．７６７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を、（ｃｉｓ）－メチル２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート［国際公開第２０２１／１５８９４８，２０２１，Ａ１号パンフレット参照］（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．５１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（ｃｉｓ）－メチル１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（１．０ｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
工程２。（ｃｉｓ）－（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
ＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を、（ｃｉｓ）－メチル１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃによりクエンチした。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（ｃｉｓ）－（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１５０ｍｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を、（ｃｉｓ）－メチル１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃによりクエンチした。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（ｃｉｓ）－（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１５０ｍｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
工程３。（ｃｉｓ）－４－（ブロモメチル）－１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン
トリフェニルホスフィン（４２７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（５３７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、（ｃｉｓ）－（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＤＣＭにより希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、（ｃｉｓ）－４－（ブロモメチル）－１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
トリフェニルホスフィン（４２７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（５３７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、少量ずつ、（ｃｉｓ）－（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＤＣＭにより希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、（ｃｉｓ）－４－（ブロモメチル）－１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
実施例化合物の調製
実施例１。１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１）の調製
工程１：１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４９９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５７．７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素置換した。（±）－ｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン（０．０３６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び窒素で置換した。バイアルに蓋をして、加熱ブロック内で、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃにより溶離）により、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ｄを、薄黄色の泡状の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．３９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１。１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１）の調製
マイクロ波バイアル中の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４９９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５７．７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素置換した。（±）－ｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン（０．０３６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び窒素で置換した。バイアルに蓋をして、加熱ブロック内で、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃにより溶離）により、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ｄを、薄黄色の泡状の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．３９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を収容しているマイクロ波バイアルを１５分間窒素置換し、次いで９－ＢＢＮの溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５．０７ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をして、混合物を８０℃で３．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を収容しているマイクロ波バイアルを１５分間窒素置換し、次いで９－ＢＢＮの溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５．０７ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をして、混合物を８０℃で３．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。
ｂ）パートａの反応混合物を、シリンジにより、ＤＭＦ（１４ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）中の１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、（１０４８ｍｇ、２．２８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（５４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を収容しているマイクロ波バイアルに加えた。バイアルに蓋をして、反応混合物を一晩６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃにより溶離）により、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを薄黄色の泡状の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７８．４．
工程３：３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２７０ｍｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮すると、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．４．
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２７０ｍｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮すると、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．４．
工程４：１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．４．
３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．４．
工程５：１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、粗製の１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣をトルエンに溶解させ、再び濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのギ酸塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），１．８２－１．５８（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８２（ｍ，２Ｈ）．
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、粗製の１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３０ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣をトルエンに溶解させ、再び濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのギ酸塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），１．８２－１．５８（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８２（ｍ，２Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例１の方法により、適切な市販のハライド、メシラート、トシラート又はトリフラートを工程４で使用して調製した。
実施例６３。１－（５－（（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例６３）の調製
実施例１の方法により、工程４でｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ ６．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｑ，Ｊ＝２９．１，１６．０，１４．５Ｈｚ，５Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，２Ｈ）．
実施例６４及び６５。１－（５－（（１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例６４）及び１－（５－（（１－（（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例６５）の調製
実施例１の方法により、工程４で、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ １－（ブロモメチル）－４－メトキシシクロヘキサンの市販の混合物を（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。立体異性体を、工程５の後に逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して溶離）により精製した。
実施例６４。１－（５－（（１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
最初に溶出した少ない異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
最初に溶出した少ない異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６５。１－（５－（（１－（（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２番目に溶出した多い異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
２番目に溶出した多い異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例６６。１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（シクロヘキシルメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。
実施例１、工程２～５の方法により、工程２で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチレン－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１１－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．５６（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．９１－０．７８（ｍ，２Ｈ）．
実施例６７。１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－イソブチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１、工程２～５の方法により、工程２で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチレン－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに及び工程４では、１－ヨード－２－メチルプロパンを、（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｍ Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６８。１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ピリジン－３－イルメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。
実施例１、工程２～５の方法により、工程２で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－メチレン－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに及び工程４では、３－（ブロモメチル）ピリジンを、（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．３．１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｐｐｍ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．３４（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６９。１－（５－（（１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。
工程１。３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－メトキシピリミジン（３０．２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＤＩＰＥＡ（５４ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間１２０℃で撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水により希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨにより溶離）により精製して、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．３．
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－メトキシピリミジン（３０．２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＤＩＰＥＡ（５４ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間１２０℃で撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水により希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨにより溶離）により精製して、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．３．
工程２。１－（５－（（１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＴｆＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮した。粗製化合物を、移動相：Ａ＝水中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル、カラム：ＪＵＰＩＴＥＲ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ、流量：２０ｍＬ／分を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した。回収したフラクションを減圧下で濃縮して、１－（５－（（１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２７％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７９４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のために観察されなかった。
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＴｆＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮した。粗製化合物を、移動相：Ａ＝水中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル、カラム：ＪＵＰＩＴＥＲ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ、流量：２０ｍＬ／分を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した。回収したフラクションを減圧下で濃縮して、１－（５－（（１－（４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２７％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７９４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のために観察されなかった。
実施例７０。１－（５－（（１－（３－メチルブタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。１－（３－メチルブタン－２－イル）－４－メチレンピペリジン
４－メチレンピペリジン塩酸塩（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６．２５ｍＬ ４４．９ｍｍｏｌ）、ＴｉＣｌ４（０．８ｍＬ ７．４８ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－２－オン（１．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間室温で撹拌した。完了後、混合物をＤＣＭにより希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（３－メチルブタン－２－イル）－４－メチレンピペリジン（０．４ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６０（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，３Ｈ）．
４－メチレンピペリジン塩酸塩（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６．２５ｍＬ ４４．９ｍｍｏｌ）、ＴｉＣｌ４（０．８ｍＬ ７．４８ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－２－オン（１．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間室温で撹拌した。完了後、混合物をＤＣＭにより希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（３－メチルブタン－２－イル）－４－メチレンピペリジン（０．４ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６０（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，３Ｈ）．
工程２。１－（５－（（１－（３－メチルブタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例７０）を、１－（３－メチルブタン－２－イル）－４－メチレンピペリジンから、実施例１、工程２及び５の方法を使用して、１－（３－メチルブタン－２－イル）－４－メチレンピペリジンをｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例７１。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラート。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の乾燥したｔ－ＢｕＯＫ（１．５８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．０２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラート（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２３７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の乾燥したｔ－ＢｕＯＫ（１．５８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．０２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラート（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２３７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例７１）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラートから、実施例１、工程２～５の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。最終生成物は少量のトランス異性体を含んでおり、それをＳＦＣ精製により除去した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：ＣＯ２のＡ相及びＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）のＢ相；勾配溶離：ＣＯ２中４０％ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ カラム温度：３５℃；背圧：１００バール。生成物はピーク１である、保持時間３．１分。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２０－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．４４（ｍ，８Ｈ），１．３７－１．１１（ｍ，５Ｈ），１．１０－１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９９－０．８１（ｍ，２Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例７１の方法により、アルキル化工程で適切な市販のハライドを使用して調製した。
以下の表中の化合物は、実施例７１の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、アルキル化工程で適切な市販のハライドを使用して調製した。
実施例７９。１－（５－（（１－イソブチル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例７１の方法を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．８３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０３－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，６Ｈ）．
実施例８０。１－（５－（（１－（（シクロヘキシルメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１：１－（５－（（１－（（シクロヘキシルメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の１－（５－（（１－（（シクロヘキシルメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．４．
ＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の１－（５－（（１－（（シクロヘキシルメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．４．
工程２：１－（５－（（１－（（シクロヘキシルメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例８０）を、１－（５－（（１－（（シクロヘキシルメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１、工程５の方法により、１－（５－（（１－（（シクロヘキシルメチル）スルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．００（ｍ，３Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例８０の方法により、工程１で適切な市販のスルホニルクロリド又はクロロホルマートを使用することにより調製した。
実施例９７。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例９７）の調製
工程１。１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣をトルエンに溶解させ、再び濃縮すると、粗製の１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンをＴＦＡ塩として得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．１．
ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣をトルエンに溶解させ、再び濃縮すると、粗製の１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンをＴＦＡ塩として得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．１．
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１、工程２の方法を使用して、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．１３－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例９８。１－（５－（（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１：３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸（６．２μｌ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．３．
ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸（６．２μｌ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．３．
工程２：１－（５－（（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例９８）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１、工程５の方法を使用して、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例９８の方法により、工程１で適切な市販のカルボン酸を使用して調製した。
実施例１０４。１－（５－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。１－（５－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０１６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：：５２０．４．
ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０１６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：：５２０．４．
工程２：１－（５－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１、工程５の方法を使用して、１－（５－（（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：：３７０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄｑｄ，Ｊ＝４７．６，１２．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０５。１－（５－（（１－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２，２－ジメチルオキシラン（６３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を７０℃で一晩加熱して、次いで室温に冷却し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５０．３．
２，２－ジメチルオキシラン（６３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を７０℃で一晩加熱して、次いで室温に冷却し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５０．３．
工程２。３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭにより希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．３．
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭにより希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．３．
工程３：１－（５－（（１－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１、工程５の方法を使用して、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１０６。１－（５－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１０５の工程２から）から、実施例１、工程５の方法により、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝２８．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝４２．６，１４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１０７。１－（５－（（１－（（１－フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、過塩素酸リチウム（１１０ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、それに続いて１－オキサスピロ［２．５］オクタン（２９３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。室温への冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．３．
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、過塩素酸リチウム（１１０ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、それに続いて１－オキサスピロ［２．５］オクタン（２９３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。室温への冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．３．
工程２。３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（（１－フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＤＡＳＴ（４３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ及び水により希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（（１－フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．２．
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に、ＤＡＳＴ（４３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ及び水により希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（（１－フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．２．
工程３：１－（５－（（１－（（１－フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１０７）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（（１－フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程５の方法を使用して、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（（１－フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。粗製化合物をキラルＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５μｍ、移動相：ヘキサン（Ａ）、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ、１：１中０．１％ＤＥＡ（Ｂ）、流量：１５ｍＬ 勾配なし：７５（Ａ）：２５（Ｂ）。回収したフラクションを濃縮して、１－（５－（（１－（（１－フルオロシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率３３％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．３．ＨＰＬＣ Ｒｔ＝４．９５分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．６９－１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．４３－１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例１０８。１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
ＴＦＡ（２５ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３．０５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、一晩、密閉されたバイアル中で、８５℃で加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮し、トルエンにより共沸乾燥させて、粗生成物（２．３３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を得た。粗製物質の一部（約２０ｍｇ）をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのＴＦＡ塩（実施例１０８）（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄｄｈ，Ｊ＝１４．７，７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．３，１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０９。１－（５－（（１－イソブチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
イソブチルアルデヒド（１．９０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（実施例１０８）（２．３３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．５９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）、ヘプタン及び０．１％ＴＥＡにより溶離）により薄茶色の固体を得て、それをジエチルエーテルと共にトリチュレートして、１－（５－（（１－イソブチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを灰白色固体として得た。（１０５５ｍｇ、２．７３８ｍｍｏｌ、収率５２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．６３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ＝１９．４，９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例１０９の方法により、適切な市販のアルデヒドを使用して調製した。
実施例１１２。１－（５－（（１－（２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。
工程１。１－（５－（（１－（２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及び２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロアセトアルデヒド（１．３６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，９４３－９４６参照］のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３３ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～５４％、１０分）により精製し、溶離液を濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、１－（５－（（１－（２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２４．６．
３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及び２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロアセトアルデヒド（１．３６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，９４３－９４６参照］のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３３ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～５４％、１０分）により精製し、溶離液を濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、１－（５－（（１－（２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２４．６．
工程２：１－（５－（（１－（２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１１１２）を、１－（５－（（１－（２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１、工程５の方法を使用して、１－（５－（（１－（２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７７－６．７５（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．０５（ｍ，７Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例１１２の方法により、工程１で適切な市販のアルデヒド及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ（２当量）を使用して調製した。
実施例１１８。１－（５－（（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１０８）から、実施例１、工程４の方法を使用して、３－（ブロモメチル）－３－メチルオキセタンを、（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０－１．３８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１９。１－（５－（（１－（オキセタン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１０８）から、実施例１、工程４の方法を使用して、３－（ブロモメチル）オキセタンを（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１２０。１－（５－（（１－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１０８）から、実施例１、工程４の方法を使用して、４－（２－クロロエチル）－１Ｈ－イミダゾールを（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用し、ＫＩ（１．５当量）を加えて調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），９．７３－９．２８（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２１。１－（５－（（１－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１－（５－（（１－（オキセタン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１１９）から、実施例１、工程５の方法を使用して、１－（５－（（１－（オキセタン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ ＝１８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１２２。１－（５－（（１－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
ＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１－（クロロメチル）－２－メトキシベンゼン（１１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１０８）（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の１－（クロロメチル）－２－メトキシベンゼン（１１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（１－（２－メトキシベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．３ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、収率６％）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝１２．２，１１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１２３。１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート
炉で乾燥させたバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（０．３０８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．３６７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（８．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）二塩酸塩（９．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＺｎ（０．１０５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムキャップにより密閉し、３回、排気して窒素により満たした。ＤＭＡ（２．７ｍＬ）及びＴＦＡ（６μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２分間撹拌した。バイアルを、注意深く、３回、排気して窒素により満たして、Ｈ２を除去した。次いで、反応物を一晩７０℃で加熱すると、茶色の反応混合物が形成された。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ＥｔＯＡｃで溶離させながらシリカゲルのプラグにより濾過した。溶離液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（０．４７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率９８％、純度７０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９６．４．生成物を、さらに精製せずに使用した。
炉で乾燥させたバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（０．３０８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．３６７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（８．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）二塩酸塩（９．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＺｎ（０．１０５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムキャップにより密閉し、３回、排気して窒素により満たした。ＤＭＡ（２．７ｍＬ）及びＴＦＡ（６μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２分間撹拌した。バイアルを、注意深く、３回、排気して窒素により満たして、Ｈ２を除去した。次いで、反応物を一晩７０℃で加熱すると、茶色の反応混合物が形成された。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ＥｔＯＡｃで溶離させながらシリカゲルのプラグにより濾過した。溶離液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（０．４７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率９８％、純度７０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９６．４．生成物を、さらに精製せずに使用した。
工程２：１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラートから、実施例１０９の方法を使用して、シクロヘキサンカルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｄｔ，Ｊ＝３０．０，１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１－０．８４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２４。１－（５－（（４－フルオロ－１－イソブチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１２３の方法を使用して、イソブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－２．８９（ｍ，６Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．８７（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１２５。１－（５－（（１－（シクロブチルメチル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１２３の方法を使用して、シクロブタンカルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－２．９３（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｐ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．７１（ｍ，５Ｈ）．
実施例１２６。１－（５－（（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラートから、実施例１、工程３～５の方法を使用して、臭化ベンジルを（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，６Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０１（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．０７－１．８０（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２７。１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。１－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピリジン－１－イウム２，４－ジニトロフェノラート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルピリジン－４－イル）カルバマート（２．４４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＯ－（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２．１９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに加えた。２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、反応物を４０℃で１時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。追加のＯ－（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、反応物をさらに２時間４０℃で撹拌した。反応物をイソプロパノールにより希釈し、濃縮して黄色の固体を得て、それを冷ＩＰＡに懸濁させ、濾過し、乾燥させて、１－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピリジン－１－イウム２，４－ジニトロフェノラート（５．５ｇ、粗製物）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ］＋：２２４．１．
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルピリジン－４－イル）カルバマート（２．４４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＯ－（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（２．１９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに加えた。２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、反応物を４０℃で１時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。追加のＯ－（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、反応物をさらに２時間４０℃で撹拌した。反応物をイソプロパノールにより希釈し、濃縮して黄色の固体を得て、それを冷ＩＰＡに懸濁させ、濾過し、乾燥させて、１－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピリジン－１－イウム２，４－ジニトロフェノラート（５．５ｇ、粗製物）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ］＋：２２４．１．
工程２。エチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート
炭酸カリウム（５．６０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１３．５ｍＬ）中の１－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピリジン－１－イウム２，４－ジニトロフェノラート（５．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。５分後、プロピオル酸エチル（１．５０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で撹拌し、一晩放置して室温に温めた。ＬＣＭＳによると２種の位置異性体が存在した。反応物を濃縮し、残渣を水に懸濁させ、濾過し、固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（８４９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率２０％）を単一の位置異性体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ），１．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，３Ｈ）．
炭酸カリウム（５．６０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１３．５ｍＬ）中の１－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルピリジン－１－イウム２，４－ジニトロフェノラート（５．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。５分後、プロピオル酸エチル（１．５０ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で撹拌し、一晩放置して室温に温めた。ＬＣＭＳによると２種の位置異性体が存在した。反応物を濃縮し、残渣を水に懸濁させ、濾過し、固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（８４９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率２０％）を単一の位置異性体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ），１．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３。エチル５－アミノ－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート
ＴＦＡ（３．３ｍＬ）を、エチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（８５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエンにより共沸乾燥させて、エチル５－アミノ－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（８５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．
ＴＦＡ（３．３ｍＬ）を、エチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（８５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエンにより共沸乾燥させて、エチル５－アミノ－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（８５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．
工程４。エチル５－ヨード－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート
亜硝酸ナトリウム（３７．９ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の水（０．５０ｍＬ）溶液を、０℃のＭｅＣＮ（０．８３ｍＬ）及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）中のエチル５－アミノ－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応物は鮮やかな黄色になり、０℃で１時間撹拌した。ヨウ化カリウム（１６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水（０．５０ｍＬ）溶液を、激しく撹拌されている反応物に滴加した；反応物は茶褐色になり、泡立って、沈殿物が形成した。１５分後、反応物を水により希釈し、濾過し、固体を水で洗浄した。次いで、固体をＥｔＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、濃縮した。固体を冷メタノールに懸濁させ、濾過し、乾燥させて、エチル５－ヨード－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（１４１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、収率８５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．
亜硝酸ナトリウム（３７．９ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の水（０．５０ｍＬ）溶液を、０℃のＭｅＣＮ（０．８３ｍＬ）及び６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）中のエチル５－アミノ－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応物は鮮やかな黄色になり、０℃で１時間撹拌した。ヨウ化カリウム（１６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水（０．５０ｍＬ）溶液を、激しく撹拌されている反応物に滴加した；反応物は茶褐色になり、泡立って、沈殿物が形成した。１５分後、反応物を水により希釈し、濾過し、固体を水で洗浄した。次いで、固体をＥｔＯＨ／ＤＣＭに溶解させ、濃縮した。固体を冷メタノールに懸濁させ、濾過し、乾燥させて、エチル５－ヨード－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（１４１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、収率８５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．
工程５。エチル５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート
エチル５－ヨード－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラートから、実施例１、工程２の方法により、エチル５－ヨード－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラートを、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：３４６．１．
エチル５－ヨード－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラートから、実施例１、工程２の方法により、エチル５－ヨード－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラートを、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：３４６．１．
工程６。５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸
水酸化ナトリウム（３６０ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を、エチル５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（７２３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．２ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣を水に溶解させ、濾過し、次いで６Ｍ ＨＣｌ水溶液を、生成物が沈殿するまで滴加した。上清をデカンテーションし、固体を水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％の（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中の１％ＡｃＯＨ）により溶離）により精製すると、５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（６３６ｍｇ、１．７０３ｍｍｏｌ、収率９５％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：３１８．
水酸化ナトリウム（３６０ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を、エチル５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（７２３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．２ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣を水に溶解させ、濾過し、次いで６Ｍ ＨＣｌ水溶液を、生成物が沈殿するまで滴加した。上清をデカンテーションし、固体を水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％の（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中の１％ＡｃＯＨ）により溶離）により精製すると、５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（６３６ｍｇ、１．７０３ｍｍｏｌ、収率９５％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：３１８．
工程７。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＤＩＰＥＡ（６７５μｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を、５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（４８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の室温のジオキサン（４．３ｍＬ）溶液に加えた。鮮やかな黄色の混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＨ（１．５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水及びブラインにより希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４７９ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：３６１．
ＤＩＰＥＡ（６７５μｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を、５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（４８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の室温のジオキサン（４．３ｍＬ）溶液に加えた。鮮やかな黄色の混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＨ（１．５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水及びブラインにより希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４７９ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：３６１．
工程８。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
アクリルアミド（１４．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４１．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、それに続いてｔＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１０μｌ、０．１１０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。反応物は薄黄色になった。混合物を６０℃で一晩加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋：３４２．
アクリルアミド（１４．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４１．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、それに続いてｔＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１０μｌ、０．１１０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。反応物は薄黄色になった。混合物を６０℃で一晩加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋：３４２．
工程９。１－（４－メチル－５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＦＡ（２１５μｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（６４５μｌ）溶液に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮すると、粗製の１－（４－メチル－５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．
ＴＦＡ（２１５μｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（６４５μｌ）溶液に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮すると、粗製の１－（４－メチル－５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．
工程１０。１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１－（４－メチル－５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１０９の方法により、シクロヘキサンカルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．５．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．５８（ｍ，１０Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．０７（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．
１－（４－メチル－５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１０９の方法により、シクロヘキサンカルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．５．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．５８（ｍ，１０Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．０７（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例１の方法により、工程２でｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンピロリジン－１－カルボキシラートを使用し、工程４で適切な市販のハライドを使用して調製した。
実施例１３３。１－（５－（アゼチジン－３－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１、工程２及び５の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンアゼチジン－１－カルボキシラートをｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１３４。１－（５－（（１－イソブチルアゼチジン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１－（５－（アゼチジン－３－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１３３）から、実施例１０９の方法を使用して、１－（５－（アゼチジン－３－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例１３５。１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）アゼチジン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１－（５－（アゼチジン－３－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１３３）から、実施例１０９の方法を使用して、１－（５－（アゼチジン－３－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩の代わりに使用して、シクロヘキサンカルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．７７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，１Ｈ），１．３０－０．９５（ｍ，５Ｈ）．
実施例１３６。１－（５－（（１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。（４－メチレンピペリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（４．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＨＡＴＵ（１５．８１ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．２ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、それに続いて４－メチレンピペリジン（４．４１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製マトリアルをシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、（４－メチレンピペリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（３．８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．０．
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（４．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＨＡＴＵ（１５．８１ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．２ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、それに続いて４－メチレンピペリジン（４．４１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製マトリアルをシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、（４－メチレンピペリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（３．８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．０．
工程２。４－メチレン－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペリジン
（４－メチレンピペリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＺｒＣｌ４（１．０９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を－２０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＭｇＢｒ．Ｅｔ２Ｏの溶液（９．４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を加え、混合物を１０分間－２０℃で撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。完了後、反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製マトリアルをシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、４－メチレン－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペリジン（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．０．
（４－メチレンピペリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＺｒＣｌ４（１．０９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を－２０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＭｇＢｒ．Ｅｔ２Ｏの溶液（９．４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を加え、混合物を１０分間－２０℃で撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。完了後、反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製マトリアルをシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、４－メチレン－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペリジン（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．０．
工程３：１－（５－（（１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、４－メチレン－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペリジンから、実施例１、工程２及び５の方法を使用して、４－メチレン－１－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペリジンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３７。１－（５－（（１－（２－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１３６の方法を使用して、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸を、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３８。１－（５－（（１－（２－シクロブチルプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１３６の方法を使用して、シクロブタンカルボン酸を、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．２６（ｍ，１０Ｈ）．
実施例１３９。１－（５－（（１－（２，４－ジメチルペンタン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１３６の方法を使用して、３－メチルブタン酸を、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．４８（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例１４０。１－（５－（（１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１３６の方法を使用して、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸を、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７５（ｍ，８Ｈ），１．６４－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例１４１。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（メトキシメチレン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート
ＫＯｔＢｕの溶液（６３．７８ｍＬ、６３．７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１．８６ｇ、６３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に加えた。赤い溶液を３０分間室温で撹拌して、次いで再び０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（８．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１５～２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（メトキシメチレン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７．５ｇ、３１ｍｍｏｌ、収率８２％）をＥ：Ｚ異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：１８６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＫＯｔＢｕの溶液（６３．７８ｍＬ、６３．７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１．８６ｇ、６３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に加えた。赤い溶液を３０分間室温で撹拌して、次いで再び０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（８．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１５～２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（メトキシメチレン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７．５ｇ、３１ｍｍｏｌ、収率８２％）をＥ：Ｚ異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：１８６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ホルミル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート
ＨＣｌの溶液（水中２．０Ｍ、７５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（メトキシメチレン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の室温のＭｅＣＮ（２２０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を４０℃に加熱し、４０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。ブラインを加え、反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ホルミル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートをシス：トランス異性体の約５：１混合物として得た（７ｇ、３１ｍｍｏｌ）。粗製物質を、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：１７２．
ＨＣｌの溶液（水中２．０Ｍ、７５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（メトキシメチレン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の室温のＭｅＣＮ（２２０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を４０℃に加熱し、４０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。ブラインを加え、反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ホルミル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートをシス：トランス異性体の約５：１混合物として得た（７ｇ、３１ｍｍｏｌ）。粗製物質を、さらに精製せずに次の反応に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：１７２．
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート
ＮａＯＭｅ（３３５ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ホルミル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、３１ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に加えた。反応混合物を４℃に２４時間保った。２４時間後、反応混合物を氷浴内に配置し、ＮａＢＨ４（４．６５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで反応物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製マトリアルをシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（５．４ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：１７４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－１．０１（ｓ，１Ｈ）．
ＮａＯＭｅ（３３５ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ホルミル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７ｇ、３１ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液に加えた。反応混合物を４℃に２４時間保った。２４時間後、反応混合物を氷浴内に配置し、ＮａＢＨ４（４．６５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで反応物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製マトリアルをシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（５．４ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：１７４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－１．０１（ｓ，１Ｈ）．
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ブロモメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート
トリフェニルホスフィンジブロミド（１．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（２．１０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（５．４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＤＣＭにより希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製マトリアルをシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ブロモメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（３．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：２３６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．０３（ｍ，１５Ｈ）．
トリフェニルホスフィンジブロミド（１．２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（２．１０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（５．４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＤＣＭにより希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製マトリアルをシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ブロモメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（３．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：２３６．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．０３（ｍ，１５Ｈ）．
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート
Ｚｎ粉末の市販の物質をとり、それを１Ｍ ＨＣｌ水溶液中で１０分間激しく撹拌することにより、Ｚｎ粉末を活性化した。次いで、物質を濾過し、大きい塊をスパチュラで壊した。固体を、蒸留水で、それに続いてＥｔＯＨで洗浄し、それに続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。次いで、固体を、５０℃で、一晩真空下で加熱した。
Ｚｎ粉末の市販の物質をとり、それを１Ｍ ＨＣｌ水溶液中で１０分間激しく撹拌することにより、Ｚｎ粉末を活性化した。次いで、物質を濾過し、大きい塊をスパチュラで壊した。固体を、蒸留水で、それに続いてＥｔＯＨで洗浄し、それに続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。次いで、固体を、５０℃で、一晩真空下で加熱した。
炉で乾燥させた２口フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ブロモメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．９８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．９０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（０．０９３ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）二塩酸塩（０．１００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（１．１１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．３１９ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをセプタムで密閉し、３回、排気してアルゴンで満たした。ＤＭＡ（３４．０ｍＬ、アルゴンを数分バブリングすることにより脱気した）を加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、水に注ぐと灰色の沈殿物が形成し、それを濾過により回収した。固体をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）により希釈し、セライトに通して濾過して（ＥｔＯＨで洗浄した）、Ｚｎ固体を除去した。濾液を濃縮し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０～１００％の（０．１％Ｅｔ３Ｎ含有３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（４．３０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、収率７９％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋：４９２．２．
工程６。３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、４０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（５．１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製化合物をジエチルエーテルと共にトリチュレートして、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（４．８ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．３．
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、４０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（５．１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製化合物をジエチルエーテルと共にトリチュレートして、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（４．８ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．３．
工程７。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＥＡ（３．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒド（１．４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を１．５時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．７ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２４．５．
ＴＥＡ（３．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒド（１．４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を１．５時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．７ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２４．５．
工程８。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンに加えた。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌し、次いで濃縮した。粗製化合物を、移動相：Ａ＝水中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル、カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ、流量：２０ｍＬ／分を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。回収したフラクションを減圧下で濃縮し、生成物をギ酸塩として得た。生成物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮して、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５５４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率４８％）を灰白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：９８．４０％［Ｒｔ＝４．８９３分］。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．５．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンに加えた。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌し、次いで濃縮した。粗製化合物を、移動相：Ａ＝水中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル、カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ、流量：２０ｍＬ／分を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。回収したフラクションを減圧下で濃縮し、生成物をギ酸塩として得た。生成物をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮して、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５５４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率４８％）を灰白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：９８．４０％［Ｒｔ＝４．８９３分］。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．５．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例１４１の方法により、工程７で適切な市販のアルデヒドを使用して調製した。
実施例１５１。１－（５－（（１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１４１、工程７～８の方法を使用して、ｔｒａｎｓ－４－（ベンジルオキシ）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒド［国際公開第２０２０／２３２４７０，２０２０，Ａ１号パンフレット参照］を、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄＪ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２９．１．２７（ｍ，４Ｈ），１．１１－１．０８（ｍ，２Ｈ），ＮＨ及びＯＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例１５２。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（実施例１４１、工程６参照）から、実施例１、工程４～５の方法を使用して、３－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロブタンを、（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝２９．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，１Ｈ），１．３７－１．１７（ｍ，４Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
以下の表中の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラートから、実施例１４１の方法を使用して、適切な市販のアルデヒドを工程７で使用して調製した。
実施例１５６。１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート
室温のトルエン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラート（６０．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（９．１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、９．８μｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．４．粗製物質をさらに精製せずに使用した。
室温のトルエン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラート（６０．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（９．１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、９．８μｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．４．粗製物質をさらに精製せずに使用した。
工程２：３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（４６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．４．
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（４６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．４．
工程３：１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０１２ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５．４．
３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０１２ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５．４．
工程４：１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、粗製の１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣をトルエンに溶解させ、再び濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．５ｍｇ、１０ｕｍｏｌ、収率２４％）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝２９．６，１３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｄｑ，Ｊ＝３６．０，１２．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、粗製の１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣をトルエンに溶解させ、再び濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．５ｍｇ、１０ｕｍｏｌ、収率２４％）のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝２９．６，１３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｄｑ，Ｊ＝３６．０，１２．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例１５６の方法により、工程４で適切な市販のハライド、メシラート又はトリフラートを使用して調製した。
実施例１７９及び１８０。１－（５－（（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１７９）及び１－（５－（（４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例（１８０）の調製
実施例１５６の方法を使用して、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ １－（ブロモメチル）－４－メトキシシクロヘキサンの市販の混合物を、（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。立体異性体を、最終工程の後に、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して溶離）により精製した。
実施例１７９。１－（５－（（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
最初に溶出した少ない異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．７，４．２Ｈｚ，６Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．２０－０．７７（ｍ，４Ｈ）．
最初に溶出した少ない異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．７，４．２Ｈｚ，６Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．２０－０．７７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１８０。１－（５－（（４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２番目に溶出した多い異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，５Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
２番目に溶出した多い異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，５Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８１。１－（５－（（４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。（４－ベンジルピペラジン－１－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノン
ＨＡＴＵ（８．２６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．５３ｍＬ、５４．７５ｍｍｏｌ）を、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸（３．０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで１－ベンジルピペラジン（３．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、（４－ベンジルピペラジン－１－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．５．
ＨＡＴＵ（８．２６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．５３ｍＬ、５４．７５ｍｍｏｌ）を、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸（３．０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで１－ベンジルピペラジン（３．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、（４－ベンジルピペラジン－１－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．５．
工程２。１－ベンジル－４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン
（４－ベンジルピペラジン－１－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＺｒＣｌ４（１．８４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を－２０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＭｇＢｒ．Ｅｔ２Ｏの溶液（９．４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を加え、混合物を１０分間－２０℃で撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製マトリアルをシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、１－ベンジル－４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。
（４－ベンジルピペラジン－１－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＺｒＣｌ４（１．８４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を－２０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＭｇＢｒ．Ｅｔ２Ｏの溶液（９．４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）を加え、混合物を１０分間－２０℃で撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製マトリアルをシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、１－ベンジル－４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。
工程３。１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン
不活性雰囲気下の１－ベンジル－４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加えた。フラスコを排気し、バルーンからの水素で満たし、室温で３６時間撹拌した。次いで、反応物をアルゴンで置換し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗製の１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン（４００ｍｇ、粗製物）を得た。物質をさらに精製せずに使用した。
不活性雰囲気下の１－ベンジル－４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加えた。フラスコを排気し、バルーンからの水素で満たし、室温で３６時間撹拌した。次いで、反応物をアルゴンで置換し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗製の１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン（４００ｍｇ、粗製物）を得た。物質をさらに精製せずに使用した。
工程４。カリウム（（４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート
１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（３２６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間８０℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮して、カリウム（（４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート（１．５ｇ、粗製物）を得た。物質をさらに精製せずに使用した。
１－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（３２６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間８０℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮して、カリウム（（４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート（１．５ｇ、粗製物）を得た。物質をさらに精製せずに使用した。
工程５：１－（５－（（４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、カリウム（（４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートから、実施例１５６、工程１及び４の方法により、カリウム（（４－（２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．２． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５５－１．１８（ｍ，７Ｈ）．４つのプロトンはピークブロードニングのため積分しなかった。ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例１８２。１－（５－（（４－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１８１の方法を使用して、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．７４，（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，９Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．０７（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８３。１－（５－（（４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１０６の方法を使用して、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ），３．９６－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ，５Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１８４。１－（５－（（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例９８の方法を使用して、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸をイソ酪酸の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－０．８４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１８５。１－（５－（（４－（イソプロピルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例８０の方法を使用して、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用し、プロパン－２－スルホニルクロリドをシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）（消失しているプロトンは水のピークに覆われている）。
実施例１８６。１－（５－（（４－イソブチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＦＡ（４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、一晩、密閉されたバイアル中で、８５℃で加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮し、トルエンにより共沸乾燥させて、粗製の１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．２．
ＴＦＡ（４ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、一晩、密閉されたバイアル中で、８５℃で加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮し、トルエンにより共沸乾燥させて、粗製の１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．２．
工程２：１－（５－（（４－イソブチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
イソブチルアルデヒド（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（４－イソブチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのＴＦＡ塩（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝３９．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
イソブチルアルデヒド（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（４－イソブチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのＴＦＡ塩（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝３９．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例１８６の方法により、工程２で適切な市販のアルデヒドを使用して調製した。
実施例１９２。（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製。
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の室温のトルエン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩（３．３５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）［ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２０１６，１１，２６４０－２６４８参照］及びＲｕＰｈｏｓ（２４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）により溶離］により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．１２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率７１％）を灰白色の泡状の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．４．
１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の室温のトルエン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩（３．３５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）［ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２０１６，１１，２６４０－２６４８参照］及びＲｕＰｈｏｓ（２４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）により溶離］により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．１２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率７１％）を灰白色の泡状の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．４．
工程２。（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、トルエンにより共沸乾燥させ、粗製の（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（１．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．２．
ＴＦＡ（４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、トルエンにより共沸乾燥させ、粗製の（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（１．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．２．
工程３。（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、シクロヘキサンカルボアルデヒド（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１１３ｍｇ、０．１５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドにより濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度７２％）を得た。粗生成物を、他の精製をせずに次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．２．
（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、シクロヘキサンカルボアルデヒド（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４Ａ ＭＳ（１００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１１３ｍｇ、０．１５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドにより濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度７２％）を得た。粗生成物を、他の精製をせずに次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．２．
工程４：（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１９２）を、実施例１５６、工程４の方法を使用して、（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．９１（ｍ，３Ｈ），０．８７－０．７０（ｍ，２Ｈ）．
以下の表中の化合物を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩から、実施例１９２、工程３～４の方法により、工程３で適切な市販のアルデヒドを使用して調製した。
以下の表中の化合物を、実施例１９２の方法により、工程３で適切な市販のアルデヒドを使用して調製した。
実施例２０１。１－（５－（（（Ｓ）－４－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２、工程３～４の方法を使用して、ｔｒａｎｓ－４－（ベンジルオキシ）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒド（参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０２０／２３２４７０，２０２０，Ａ１号パンフレット参照）をシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．４４（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．７２（ｍ，７Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝１２．１，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），ＮＨ及びＯＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
以下の表中の化合物を、（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩から、実施例１５６、工程３～４の方法により、工程３で適切な市販のハライド、メシラート又はトリフラートを使用して調製した。
実施例２０３（代替的な合成）。（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２０３）の調製
工程１。（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（２．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてイソブチルアルデヒド（１．３１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ（２５％ＥｔＯＨ含有）により溶離）により、（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．３．
（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（２．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてイソブチルアルデヒド（１．３１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ（２５％ＥｔＯＨ含有）により溶離）により、（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．３．
工程２。（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２０３）
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌し、次いで濃縮した。粗製物質をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ（２５％ＥｔＯＨ含有）により溶離）により、（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝２８．７，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝７１．２，２１．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝４５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌し、次いで濃縮した。粗製物質をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ（２５％ＥｔＯＨ含有）により溶離）により、（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝２８．７，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝７１．２，２１．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝４５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２１０及び２１１。１－（５－（（（Ｓ）－４－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２１０）及び１－（５－（（（Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２１１）の調製
実施例２０２の方法を使用して、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ １－（ブロモメチル）－４－メトキシシクロヘキサンの市販の混合物を、ｔｒａｎｓ－４－（ベンジルオキシ）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。立体異性体を、最終工程の後に、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して溶離）により精製した。
実施例２１０。１－（５－（（（Ｓ）－４－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
最初に溶出した少ない異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），３．１３－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．９２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝３７．０，１３．５Ｈｚ，４Ｈ）．
最初に溶出した少ない異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），３．１３－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．９２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝３７．０，１３．５Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例２１１。１－（５－（（（Ｓ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２番目に溶出した多い異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．３．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，５Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１７－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），１．５１－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
２番目に溶出した多い異性体。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．３．１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，５Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１７－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），１．５１－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１２。（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロペンチルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１８６の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、シクロペンタンカルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝４４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３８．４，７．７，４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４２－１．１０（ｍ，５Ｈ）．
実施例２１３。（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロブチルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１８６の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、シクロブタンカルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．５．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５０．１Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例１９２の方法を使用して、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用し、適切な市販のアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
以下の表中の化合物を、実施例１９２の方法を使用して、カリウム（Ｒ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７７９６－７８１６参照］を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用し、適切な市販のアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
以下の表中の化合物を、実施例１９２の方法を使用して、カリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７７９６－７８１６参照］を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用し、適切な市販のアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
実施例２２６。（Ｓ）－１－（５－（（４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６の方法を使用して、カリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７７９６－７８１６参照］を、カリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートの代わりに使用し、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル４－メチルベンゼンスルホナートを、（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．２４（ｍ，５Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２２７。（Ｓ）－１－（５－（（３－エチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、カリウム（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２８－２．５１（ｍ，９Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２２８。（Ｓ）－１－（５－（（３－エチル－４－イソブチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－エチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用し、イソブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．２３－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２２９。（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用し、イソブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４１－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．１１－１．０１（ｍ，９Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２３０。（Ｓ）－１－（５－（（３－イソプロピル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、（Ｓ）－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１８－２．９２（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２３１。１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．３２（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．１５（ｍ，１０Ｈ），１．０４（ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２３２。１－（５－（（３，３－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．３１（ｍ，９Ｈ），３．０５（ｓ，５Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，７Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２３３。１－（５－（（４－イソブチル－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用し、イソブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．３．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝３９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．６，１２．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．２０（ｍ，８Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２３４。１－（５－（（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（シクロヘキシルメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、カリウム（（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．２．
実施例２３５。１－（５－（（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、カリウム（（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、ニコチンアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，５Ｈ），３．６２－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２３６。１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（シクロヘキシルメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、カリウム（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．１９－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．４２－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１５－０．９５（ｍ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２３７。１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（ピリジン－３－イルメチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、カリウム（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、ニコチンアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２３８。１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（イソプロピルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）［実施例２３６で調製］のＴＦＡ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間７０℃で撹拌した。反応物を濃縮して粗製化合物を得た。粗製化合物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ－Ａ２１（遊離塩基）樹脂により塩基性化し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．３．
１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）［実施例２３６で調製］のＴＦＡ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＴｆＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間７０℃で撹拌した。反応物を濃縮して粗製化合物を得た。粗製化合物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ－Ａ２１（遊離塩基）樹脂により塩基性化し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．３．
工程２。１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（イソプロピルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－スルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。反応混合物を２時間０℃で撹拌し、次いでメタノールによりクエンチし、濃縮すると、粗製化合物を得た。粗製化合物を、移動相：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル、カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ、流量：２０ｍＬ／分を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した。回収したフラクションを減圧下で濃縮して、１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（イソプロピルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率５．８％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．２．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４０６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－スルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。反応混合物を２時間０℃で撹拌し、次いでメタノールによりクエンチし、濃縮すると、粗製化合物を得た。粗製化合物を、移動相：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル、カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ、流量：２０ｍＬ／分を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した。回収したフラクションを減圧下で濃縮して、１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（イソプロピルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率５．８％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．２．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４０６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２３９。１－（５－（（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（イソプロピルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２３８の方法を使用して、１－（５－（（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン［実施例２３４で調製］を、１－（５－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．８．
実施例２４０。１－（５－（（４－（３－メチルブタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２４０）の調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウムトリフルオロ（（４－（３－メチルブタン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｂｓ，４Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４１。１－（５－（（４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウムトリフルオロ（（４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－１－イル）メチル）ボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２４２。１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８０－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｑ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２４３。１－（５－（（４－（２－シクロヘキシルエチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（（４－（２－シクロヘキシルエチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．１５（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｑｄ，Ｊ＝１４．１，１２．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２４４。（Ｒ）－１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｒ）－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８２（ｍ，５Ｈ），２．６７－２．４７（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．０９－０．９２（ｍ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２４５。（Ｒ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｒ）－トリフルオロ（（４－イソブチル－３－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（１Ｈ，ｓ）８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２４６。（Ｒ）－１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｒ）－（（４－（シクロヘキシルメチル）－３－（ジフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝４９．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝３５．５，２４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．４５（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｄｑ，Ｊ＝２１．１，１２．４，１１．８Ｈｚ，４Ｈ），１．０８－０．８３（ｍ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２４７。（Ｒ）－１－（５－（（３－（ジフルオロメチル）－４－イソブチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｒ）－（（３－（ジフルオロメチル）－４－イソブチルピペラジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．０４－０．８４（ｍ，６Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２４８。１－（５－（（１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝４４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２４９。１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、カリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２５０。１－（５－（（４－イソブチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、カリウム（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）トリフルオロボラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩の代わりに使用し、イソブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．６９（ｍ，８Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２５１。１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（３－フルオロベンジル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート
１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の室温のｔ－アミル－ＯＨ（６ｍＬ）中の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｍＬ、１．５Ｍ水溶液）、カリウム（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）トリフルオロボラート（５１８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＡｄ２ｎ－ＢｕＰ－Ｐｄ－Ｇ３（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、グローブボックス中で加えた。反応混合物を、不活性雰囲気下で、９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチルにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートを薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．２．
１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の室温のｔ－アミル－ＯＨ（６ｍＬ）中の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｍＬ、１．５Ｍ水溶液）、カリウム（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）トリフルオロボラート（５１８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＡｄ２ｎ－ＢｕＰ－Ｐｄ－Ｇ３（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、グローブボックス中で加えた。反応混合物を、不活性雰囲気下で、９０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチルにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートを薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．２．
工程２：１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（３－フルオロベンジル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、実施例１５６、工程２～４の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼンを（ブロモメチル）シクロヘキサンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５２。１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（シクロヘキシルメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程２～４の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２４－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．５３（ｍ，９Ｈ），１．０９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．９１－０．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５３。１－（５－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ピリジン－３－イルメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２、工程２～４の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、ニコチンアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。還元的アミノ化を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ中でＮａＢＨ３ＣＮ、ＺｎＣｌ２及びＤＩＰＥＡにより実施した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，４Ｈ）．
実施例２５４。１－（５－（（４－イソブチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。４－イソブチルピペラジン－２－オン
ピペラジン－２－オン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＴＥＡ（２．０ｍＬ １４．９７ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルデヒド（７２０ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いでＤＣＭ及び水により希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－イソブチルピペラジン－２－オン（５００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７．０．
ピペラジン－２－オン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＴＥＡ（２．０ｍＬ １４．９７ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルデヒド（７２０ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いでＤＣＭ及び水により希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－イソブチルピペラジン－２－オン（５００ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７．０．
工程２。１－（（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－イソブチルピペラジン－２－オン。
４－イソブチルピペラジン－２－オン（１８４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＮａＨ（８８．０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、放置して室温に温めた。（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、１－（（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－イソブチルピペラジン－２－オン（１３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．０．
４－イソブチルピペラジン－２－オン（１８４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＮａＨ（８８．０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、放置して室温に温めた。（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、１－（（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－イソブチルピペラジン－２－オン（１３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．０．
工程３：１－（５－（（４－イソブチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、実施例１、工程１及び５の方法を使用して、１－（（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－イソブチルピペラジン－２－オンを、５－ブロモ－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２５５。１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２５４の方法を使用して、シクロヘキサンカルボアルデヒドをイソプロピルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，６．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２９－１．０７（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２５６。１－（５－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒド（１５９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２．
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒド（１５９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２．
工程２。（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、粗製の（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン塩酸塩（２００ｍｇ、粗製物）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．２．
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、粗製の（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン塩酸塩（２００ｍｇ、粗製物）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．２．
工程３。５－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（２００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン塩酸塩（９９．１ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、５－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．０．
（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（２００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン塩酸塩（９９．１ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、５－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．０．
工程４：１－（５－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、実施例１、工程１及び５の方法を使用して、５－（（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、５－ブロモ－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２８（ｍ，７Ｈ）．
実施例２５７。１－（５－（（（３Ｓ，５Ｒ）－４－イソブチル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２５６の方法を使用して、イソブチルアルデヒドを、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７７（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｓ，２Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２５８。１－（５－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４－（シクロヘキシルメチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２５６の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、シクロヘキサンカルボアルデヒドを、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．２０－２．４９（ｍ，８Ｈ），１．９１－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．５９－１．１７（ｍ，９Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２５９。１－（５－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４－イソブチル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２５９）の調製
実施例２５６の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、イソブチルアルデヒドを、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，７Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２６０。（Ｓ）－１－（５－（（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２６０）の調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｓ）－トリフルオロ（（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メチル）ボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６１。（Ｒ）－１－（５－（（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｒ）－トリフルオロ（（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メチル）ボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４７－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６２。（Ｓ）－１－（５－（（オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｓ）－トリフルオロ（（オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル）ボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）， ３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６３。（Ｒ）－１－（５－（（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｒ）－トリフルオロ（（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．７１（ｍ，６Ｈ），２．６１－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２６４。（Ｓ）－１－（５－（（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｓ）－トリフルオロ（（ヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７８（ｍ，６Ｈ），２．６２－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６５。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１４１の方法を使用して、ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドを、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５，４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．５６（ｍ，７Ｈ），１．３８－１．０４（ｍ，８Ｈ）．
実施例２６６。１－（５－（（１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２、工程３～４の方法を使用して、ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキサン－１－カルボアルデヒド［米国特許出願公開第２０１６／１２２３１８，２０１６，Ａ１号明細書参照］をシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．３Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２６７。１－（５－（１－（１－イソブチルピペリジン－４－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。５－（トリメチルスタンニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（４．９７ｇ、１５，２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間９０℃で撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、５－（トリメチルスタンニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３．２ｇ、粗製物）を得た。物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．９．
５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（４．９７ｇ、１５，２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間９０℃で撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、５－（トリメチルスタンニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３．２ｇ、粗製物）を得た。物質をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．９．
工程２。ベンジル４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
５－（トリメチルスタンニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３．０ｇ．１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ベンジル４－（クロロカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素を１０分間バブリングすることにより溶液を脱気した。アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（３９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を加え、反応物を４時間６０℃で撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ベンジル４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．０．
５－（トリメチルスタンニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３．０ｇ．１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ベンジル４－（クロロカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素を１０分間バブリングすることにより溶液を脱気した。アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー（３９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を加え、反応物を４時間６０℃で撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ベンジル４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．０．
工程３。ベンジル４－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ビニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．４７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、１Ｍ ＫＯｔＢｕ（４．１ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えると、黄色になった。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでベンジル４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。反応混合物をそのまま室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、混合物を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ベンジル４－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ビニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ）．
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．４７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、１Ｍ ＫＯｔＢｕ（４．１ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えると、黄色になった。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでベンジル４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。反応混合物をそのまま室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、混合物を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ベンジル４－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ビニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ）．
工程４。５－（１－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ベンジル４－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ビニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。フラスコを排気し、バルーンからの水素で満たし、１６時間室温で撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨに通して洗浄した。濾液を濃縮すると、５－（１－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１８ｇ、粗製物）を得た。化合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
ベンジル４－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ビニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。フラスコを排気し、バルーンからの水素で満たし、１６時間室温で撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨに通して洗浄した。濾液を濃縮すると、５－（１－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１８ｇ、粗製物）を得た。化合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
５－（１－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（７ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，１０Ｈ），１．２８－１．０２（ｍ，６Ｈ）．
５－（１－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．１８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（７ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．５９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロモトグラフィー（ヘキサン中１０～１５％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，１０Ｈ），１．２８－１．０２（ｍ，６Ｈ）．
工程６。ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．１０ｇ ０．３０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＮＩＳ（６８．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を水によりクエンチし、形成した黄色の沈殿物を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．０．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．１０ｇ ０．３０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＮＩＳ（６８．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応物を水によりクエンチし、形成した黄色の沈殿物を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．０．
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを、実施例１、工程１の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを、５－ブロモ－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．２．
工程８：１－（５－（１－（１－イソブチルピペリジン－４－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、実施例１４１、工程６～８の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、イソブチルアルデヒドを、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝３７．０，１５．２Ｈｚ，７Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５Ｈ）．
実施例２６８。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
メタンスルホン酸（２．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に加えた。生じた薄赤色の溶液を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、４：１のジクロロメタン：トリフルオロエタノールで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＥＡをモディファイアーとするヘプタン中１５～１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨにより溶離）により精製して、不純な生成物を得た。物質を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨをモディファイアーとする水中２５～７５％アセトニトリルにより溶離）によりさらに精製し、生成物を含有しているフラクションを合わせ、ｐＨ７のリン酸緩衝溶液に注いだ。水相を、４：１のジクロロメタン：トリフルオロエタノールで３回抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、２：１のアセトニトリル：水（３ｍＬ）により希釈し、凍結乾燥させて、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．５ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ、収率０．３６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｑ，Ｊ＝１３．７，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２６９。１－（５－（アゼパン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１、工程２及び５の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンアゼパン－１－カルボキシラート［国際公開第２０２１／１５８８２９，２０２１，Ａ１号パンフレット参照］を、工程２でｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．５，１３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．２９（ｍ，１Ｈ）．消失しているＮＨは溶媒交換のためである。
実施例２７０。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）アゼパン－１－カルボキシラートの調製
ＴＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．０１５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１－（５－（アゼパン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２６９）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）アゼパン－１－カルボキシラートを灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋：３８５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，９Ｈ），１．４０－１．１９（ｍ，２Ｈ）．消失しているＮＨは溶媒交換のためである。
実施例２７１。１－（５－（（１－メチルアゼパン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１－（５－（アゼパン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２６９）から、実施例１０９の方法を使用して、パラホルムアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２７２。１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）アゼパン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１－（５－（アゼパン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２６９）から、実施例１０９の方法を使用して、シクロヘキサンカルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｑｄ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．６１（ｍ，１２Ｈ），１．４５－１．１６（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２７３。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭに吸収させ、塩基性樹脂と共に撹拌し、濾過し、再び濃縮した。粗製物質を、ペンタン及びジエチルエーテルと共に連続的にトリチュレートして、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３６０ｍｇ）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．９．
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭに吸収させ、塩基性樹脂と共に撹拌し、濾過し、再び濃縮した。粗製物質を、ペンタン及びジエチルエーテルと共に連続的にトリチュレートして、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３６０ｍｇ）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．９．
工程２：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（１３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－５．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（１３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をそのまま１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－５．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７４。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２７３の方法により、工程２で２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを、２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２７５。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２７３の方法により、工程２で２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを、２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，１０．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２７６。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２７３の方法により、工程２で３，３，３－トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを、２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２７７。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１０９の方法により、オキセタン－２－カルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．２０－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．２３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
実施例２７８。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ジオキサン（５ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（０．１５６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２４ｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８２４．６．
ジオキサン（５ｍＬ）中の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（０．１５６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２４ｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８２４．６．
工程２：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．１．
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．１．
工程３：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分後、ヨウ化メチル（３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．２．
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分後、ヨウ化メチル（３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．２．
工程４：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２７８）を、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１、工程５の方法により、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４２－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７９。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、オキセタン－３－オン（８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジブチルスズジクロリド（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却して、フェニルシラン（４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、蓋をしたバイアル中で、８０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．２４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．２０（ｍ，８Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２８０。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－シクロブチル－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２７９の方法を使用して、シクロブタノンをオキセタン－３－オンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，７Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２８１。１－（５－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２７９の方法を使用して、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２８２。１－（５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２７９の方法を使用して、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用し、シクロブタノンをオキセタン－３－オンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２８３。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１：３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
トリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及びエチルスルホニルクロリド（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭにより希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８４．４．
トリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及びエチルスルホニルクロリド（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭにより希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８４．４．
工程２：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２８３）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１、工程５の方法により、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例２８３の方法により、工程１で適切な市販のスルホニルクロリドを使用して調製した。
実施例２８７。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（６．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより希釈し、ブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．４．
ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（６．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで酢酸エチルにより希釈し、ブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．４．
工程２：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２８７）を、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１、工程５の方法を使用して、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８９．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７，１３．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３－０．９２（ｍ，５Ｈ），０．８２－０．５８（ｍ，４Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例２８７の方法により、工程１で適切な市販のカルボン酸を使用して調製した。
実施例２９１。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
トリエチルアミン（８９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びピロリジン－１－スルホニルクロリド（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
以下の表中の化合物を、実施例２９１の方法により、適切な市販のスルファモイルクロリド、カルバミン酸クロリド又はイソシアナートを使用して調製した。
実施例２９７。１－（５－（（１－（ピロリジン－１－イルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２９１の方法を使用して、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２９８。Ｎ－シクロペンチル－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－スルホンアミドの調製
実施例２９１の方法を使用して、シクロペンチルスルファモイルクロリドをピロリジン－１－スルホニルクロリドの代わりに使用し、１－（５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４６（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，６．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例２９９。（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミドの調製
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド
トリエチルアミン（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２１３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮ－メチルエタンアミン（２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率７１％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．９．
トリエチルアミン（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２１３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮ－メチルエタンアミン（２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率７１％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．９．
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２９９）を、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミドから、実施例１、工程５の方法により、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－Ｎ－エチル－Ｎ，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキサミドを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝２９．５，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３００。１－（５－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１１２の方法を使用して、工程１でｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボアルデヒドを、２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロアセトアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５６－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，１Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３０１。１－（５－（（１－（（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロシクロペンチル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１１２の方法を使用して、工程１で（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドを、２－シクロヘキシル－２，２－ジフルオロアセトアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄｄｑ，Ｊ＝２６．１，１２．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３０２。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１４１の方法を使用して、工程７でｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボアルデヒドを、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９５－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝３４．９，６．８，４．２Ｈｚ，４Ｈ）．消失しているＮＨは溶媒交換のためである。
実施例３０３。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（１ｓ，３Ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１４１の方法を使用して、工程７でｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボアルデヒドを、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１２．０，９．０，３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３０４。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロシクロペンチル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１４１の方法を使用して、工程７で（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドを、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．２２－３．００（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５Ｈ）．
実施例３０５。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－１－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１４１の方法を使用して、工程７で（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒドを、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．４．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．７５（ｍ，８Ｈ），１．４９－１．２６（ｍ，８Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３０６。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１４１の方法を使用して、工程７で（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドを、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝４２．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝４１．６，６．８Ｈｚ，４Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３０７。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１４１の方法を使用して、工程７で（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドを、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４７－１．２２（ｍ，５Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３０８及び３０９。１－（５－（（（２Ｓ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート
炉で乾燥させたバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（ブロモメチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（０．２７０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２５０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）二塩酸塩（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０２０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＺｎ（０．０７０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムキャップにより密閉し、３回、排気して窒素により満たした。ＤＭＡ（３ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で１７時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより溶離させながらシリカゲルのプラグにより濾過した。溶離液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０～７０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートをジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーを、キラルＨＰＬＣ精製により分離した：カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ移動相：ｎ－ヘキサンのＡ相及び１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（０．１％ＨＣＯＯＨ）のＢ相；勾配なしの溶離：５０％（Ａ）：５０％（Ｂ）流量：１５ｍＬ／分；ピーク１（１４５ｍｇ）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋：５１０．３、ＨＰＬＣ ｒｔ＝１７．０４分；ピーク２（２４５ｍｇ）、ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋：５１０．３、ＨＰＬＣ ｒｔ＝１７．６４分。
炉で乾燥させたバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（ブロモメチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（０．２７０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．２５０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）二塩酸塩（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０２０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＺｎ（０．０７０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムキャップにより密閉し、３回、排気して窒素により満たした。ＤＭＡ（３ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で１７時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより溶離させながらシリカゲルのプラグにより濾過した。溶離液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０～７０％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートをジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーを、キラルＨＰＬＣ精製により分離した：カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ移動相：ｎ－ヘキサンのＡ相及び１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（０．１％ＨＣＯＯＨ）のＢ相；勾配なしの溶離：５０％（Ａ）：５０％（Ｂ）流量：１５ｍＬ／分；ピーク１（１４５ｍｇ）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋：５１０．３、ＨＰＬＣ ｒｔ＝１７．０４分；ピーク２（２４５ｍｇ）、ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋：５１０．３、ＨＰＬＣ ｒｔ＝１７．６４分。
工程２：１－（５－（（（２Ｓ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例３０８）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（キラルピーク１）から、実施例１４１、工程６～８の方法を使用して、工程６でｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（キラルピーク１）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．１９－１．７２（ｍ，１２Ｈ），１．４５－１．２５（ｍ，６Ｈ）．
１－（５－（（（２Ｓ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例３０９）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（キラルピーク２）から、実施例１４１、工程６～８の方法を使用して、工程６でｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（キラルピーク２）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．１３－１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，８Ｈ）．
実施例３１０。１－（５－（（（２Ｓ）－４－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。１－（５－（（（２Ｓ）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（実施例３０８、工程１のキラルピーク１）（３５０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、密閉されたバイアル中で、２４時間９０℃で加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮し、トルエンにより共沸乾燥させて、粗製の１－（５－（（（２Ｓ）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．０．
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（実施例３０８、工程１のキラルピーク１）（３５０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、密閉されたバイアル中で、２４時間９０℃で加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮し、トルエンにより共沸乾燥させて、粗製の１－（５－（（（２Ｓ）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．０．
工程２：１－（５－（（（２Ｓ）－４－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例３１０）を、１－（５－（（（２Ｓ）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例２７９の方法により、１－（５－（（（２Ｓ）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．７，１２．０，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３１１。１－（５－（（（２Ｓ）－４－フルオロ－２－メチル－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３１０の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（実施例３０８、工程１のキラルピーク２）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（実施例３０８、工程１のキラルピーク１）の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３１２。（ｃｉｓ）－１－（５－（（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。（ｃｉｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
炉で乾燥させたバイアルに、（ｃｉｓ）－４－（ブロモメチル）－１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン（１４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）二塩酸塩（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＺｎ（４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムキャップにより密閉し、３回、排気して窒素により満たした。ＤＭＡ（２ｍＬ）を加え、反応物を１００℃で１７時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより溶離させながらシリカゲルのプラグにより濾過した。溶離液を濃縮して、粗製の（ｃｉｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．２．
炉で乾燥させたバイアルに、（ｃｉｓ）－４－（ブロモメチル）－１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン（１４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（ＤＭＥ）（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）二塩酸塩（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＺｎ（４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムキャップにより密閉し、３回、排気して窒素により満たした。ＤＭＡ（２ｍＬ）を加え、反応物を１００℃で１７時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより溶離させながらシリカゲルのプラグにより濾過した。溶離液を濃縮して、粗製の（ｃｉｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．２．
工程２：（ｃｉｓ）－１－（５－（（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例３１２）を、（ｃｉｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１、工程５の方法を使用して、（ｃｉｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（１－イソブチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（１－（シクロヘキシルメチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．５，７．９，３．２Ｈｚ，４Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１３。（Ｒ）－１－（５－（（オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｒ）－トリフルオロ（（オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メチル）ボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝３０．０，１３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，１Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３１４。（Ｒ）－１－（５－（（４－オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｒ）－トリフルオロ（（４－オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）メチル）ボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３１５。（Ｓ）－１－（５－（（１，１－ジオキシドヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１５６、工程１及び４の方法を使用して、カリウム（Ｓ）－（（１，１－ジオキシドヘキサヒドロ－５Ｈ－イソチアゾロ［２，３－ａ］ピラジン－５－イル）メチル）トリフルオロボラートを、カリウム｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－ピペラジニル］メチル｝（トリフルオロ）ボラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３１６。１－（５－（（（Ｓ）－４－（（（１ｒ，３Ｓ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、工程３でｔｒａｎｓ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝３６．３，１２．７，７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３１７。１－（５－（（（Ｓ）－４－（（（１ｓ，３Ｒ）－３－メトキシシクロブチル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、工程３でｃｉｓ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），３．０６－２．８４（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｑｄ，Ｊ＝９．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３１８。１－（５－（（（Ｓ）－４－（（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロシクロペンチル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、工程３で（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３１９。１－（５－（（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、工程３で（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６１－１．９１（ｍ，１１Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３２０。１－（５－（（（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、工程３で（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンタン－１－カルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５０－１．９０（ｍ，１２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３２１。（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロプロピルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、工程３でシクロプロパンカルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ），０．６５（ｓ，２Ｈ），０．３９（ｄ，Ｊ＝２９．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３２２。（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（（１－メチルシクロブチル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例１９２の方法を使用して、工程３で１－メチルシクロブタン－１－カルボアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．
実施例３２３。１－（５－（（（Ｓ）－３－メチル－４－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。（Ｓ）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（０．２４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、密閉されたバイアル中で、７０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮し、トルエンにより共沸乾燥させて、粗生成物（０．３ｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．９．
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（０．２４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、密閉されたバイアル中で、７０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮し、トルエンにより共沸乾燥させて、粗生成物（０．３ｇ）を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．９．
工程２。１－（５－（（（Ｓ）－３－メチル－４－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒド（０．１２６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（（Ｓ）－３－メチル－４－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのギ酸塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．４３－１．２３（ｍ，７Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝２１．２，１１．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒド（０．１２６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ギ酸を使用して逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、１－（５－（（（Ｓ）－３－メチル－４－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンのギ酸塩を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．４３－１．２３（ｍ，７Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝２１．２，１１．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３２４。１－（５－（（（３Ｓ）－３－メチル－４－（オキセタン－２－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３２３の方法を使用して、工程２でオキセタン－２－カルボアルデヒドを、（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．２９（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３２５。（Ｓ）－１－（５－（（４－（（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３２３の方法を使用して、工程２で２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボアルデヒドを、（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３２６。（Ｓ）－１－（５－（（４－（（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３２３の方法を使用して、工程２で６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボアルデヒドを、（１ｒ，４ｒ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，６Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３５－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．１７（ｍ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３２７。（Ｓ）－１－（５－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩から、実施例１５６、工程３～４の方法により、工程３で２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，６．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３２８。（Ｓ）－１－（５－（（４－（２，２－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２７８の方法により、工程１で（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．５３（ｍ，３Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．８０（ｍ，７Ｈ），２．０９－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３２９。（Ｓ）－１－（５－（（４－シクロブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。（Ｓ）－１－（５－（（４－シクロブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、シクロブタノン（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジブチルスズジクロリド（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでフェニルシラン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、密閉されたバイアル中で、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｓ）－１－（５－（（４－シクロブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。粗生成物を、他の精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．６．
（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、シクロブタノン（２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジブチルスズジクロリド（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでフェニルシラン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、密閉されたバイアル中で、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭにより希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｓ）－１－（５－（（４－シクロブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。粗生成物を、他の精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．６．
工程２：（Ｓ）－１－（５－（（４－シクロブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例３２９）を、実施例１５６、工程４の方法を使用して、（Ｓ）－１－（５－（（４－シクロブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、１－（５－（（４－（シクロヘキシルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝３３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．０３－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．８３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の表中の化合物を、実施例３２９の方法により、工程１で適切な市販のケトンを使用して調製した。
実施例３３６。（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートを、実施例３２９、工程１の方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートをシクロブタノンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６８８．３．
工程２。（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（４ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエンにより共沸乾燥させて、粗製の（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＴＦＡ（４ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエンにより共沸乾燥させて、粗製の（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。
工程３。（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、実施例３２９、工程１の方法を使用して、パラホルムアルデヒドをシクロブタノンの代わりに使用し、トリエチルアミンを省略して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．３．
工程４。（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例１５６、工程４の方法により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．６０－２．１７（ｍ，７Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３３７。（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－（メチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエンにより共沸乾燥させて、粗製の（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエンにより共沸乾燥させて、粗製の（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。
工程２：（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－（メチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、（Ｓ）－１－（５－（（３－メチル－４－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩から、実施例２８３、工程１の方法により、メタンスルホニルクロリドをエチルスルホニルクロリドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２８－１．９２（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３８。１－（５－（（４－シクロヘキシルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３２９の方法を使用して、工程１で、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（ピペラジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用し、シクロヘキサノンをシクロブタノンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．２．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，８Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－１．１５（ｍ，６Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３３９。（Ｓ）－１－（５－（（４－（エチルスルホニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンから、実施例２８３の方法により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７６．７Ｈｚ，５Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔｑ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３４０。（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロプロパンカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例２８７の方法により、工程１で、（Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．３，５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｓ，５Ｈ）．
実施例３４１。（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチリル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４０の方法を使用して、工程１でイソ酪酸をシクロプロパンカルボン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝２８．３，６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，６．９Ｈｚ，７Ｈ）．
実施例３４２。（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロヘキサンカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４０の方法を使用して、工程１でシクロヘキサンカルボン酸をシクロプロパンカルボン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６９．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝３５．２，２１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝３０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔｄ，Ｊ＝２４．７，１４．１Ｈｚ，５Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３４３。（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロペンタンカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４０の方法を使用して、工程１でシクロペンタンカルボン酸をシクロプロパンカルボン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ），３．８７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝３３．７Ｈｚ，５Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３４４。（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロブタンカルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４０の方法を使用して、工程１でシクロブタンカルボン酸をシクロプロパンカルボン酸の代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１８８．４Ｈｚ，５Ｈ），３．９０－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３４５。１－（５－（１－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。１－（５－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（７５７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を９０℃で６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液により酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離）により精製して、１－（５－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．２．
トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（７５７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、１－（５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を９０℃で６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液により酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離）により精製して、１－（５－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．２．
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシラート
１－（５－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジブチルスズジクロリド（２４４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いでフェニルシラン（８７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、密閉されたバイアル中で、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシラートを得た。粗生成物を、他の精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．０．
１－（５－アセチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジブチルスズジクロリド（２４４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いでフェニルシラン（８７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、密閉されたバイアル中で、８０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシラートを得た。粗生成物を、他の精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．０．
工程３。１－（５－（１－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、実施例１９２、工程２～４の方法により、工程２でｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりに使用し、工程３でイソブチルアルデヒドをシクロヘキサンカルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－２．５５（ｍ，１２Ｈ），２．０８（ｄｑ，Ｊ＝１５．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨプロトンは溶媒交換のため観察されなかった。
実施例３４６。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－イソブチル－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
炉で乾燥させたバイアルに、５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、５０７μｍｏｌ）、塩化ニッケル、ジメトキシエタンアダクト（５．６ｍｇ、２５μｍｏｌ）、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）－塩酸塩（６．０ｍｇ、２５μｍｏｌ）、活性化亜鉛（８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ブロモメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（１７８ｍｇ、６０９μｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１９ｍｇ、１２７μｍｏｌ）を加えた。反応物をセプタトップキャップにより密閉し、ニードルによりＮ２で置換した。ＤＭＡ（２ｍＬ）を加え、反応物を一晩７０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより溶離させながらシリカゲルのプラグにより濾過した。溶離液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを粘着性の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．３．
炉で乾燥させたバイアルに、５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、５０７μｍｏｌ）、塩化ニッケル、ジメトキシエタンアダクト（５．６ｍｇ、２５μｍｏｌ）、ピリジン－２，６－ビス（カルボキシイミドアミド）－塩酸塩（６．０ｍｇ、２５μｍｏｌ）、活性化亜鉛（８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ブロモメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（１７８ｍｇ、６０９μｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１９ｍｇ、１２７μｍｏｌ）を加えた。反応物をセプタトップキャップにより密閉し、ニードルによりＮ２で置換した。ＤＭＡ（２ｍＬ）を加え、反応物を一晩７０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより溶離させながらシリカゲルのプラグにより濾過した。溶離液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃにより溶離）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートを粘着性の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２２０ｍｇ、６６８μｍｏｌ）の０℃のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（１８０ｍｇ、８０１μｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水及びブラインにより連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃにより溶離）により、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートを透明な粘着性の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．１．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２２０ｍｇ、６６８μｍｏｌ）の０℃のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（１８０ｍｇ、８０１μｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水及びブラインにより連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃにより溶離）により、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートを透明な粘着性の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート
炉で乾燥させたバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、１７６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ウラシル）（２６ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（７８ｍｇ、３６９μｍｏｌ）、Ｎ－（２－シアノフェニル）ピコリンアミド（１６ｍｇ、７０μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６．７ｍｇ、３５μｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタトップキャップにより密閉し、ニードルによりＮ２で置換した。反応物を１１０℃で７２時間加熱した。反応物を１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．２．
炉で乾燥させたバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、１７６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（ウラシル）（２６ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（７８ｍｇ、３６９μｍｏｌ）、Ｎ－（２－シアノフェニル）ピコリンアミド（１６ｍｇ、７０μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６．７ｍｇ、３５μｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタトップキャップにより密閉し、ニードルによりＮ２で置換した。反応物を１１０℃で７２時間加熱した。反応物を１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．２．
工程４：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（３５ｍｇ、８０μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製物質をトルエンにより共沸乾燥させて、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．２．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（３５ｍｇ、８０μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製物質をトルエンにより共沸乾燥させて、粗製の１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．２．
工程５：１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－イソブチル－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例３４６）
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（３６ｍｇ、７９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５００μＬ）中の溶液に、イソブチルアルデヒド（１４μＬ、１５９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０μＬ、７１μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を一滴のＴＦＡによりクエンチし、次いで濃縮した。粗製物質をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－イソブチル－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．２３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．１４（ｍ，７Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６９．０Ｈｚ，８Ｈ）．
１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（３６ｍｇ、７９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５００μＬ）中の溶液に、イソブチルアルデヒド（１４μＬ、１５９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０μＬ、７１μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４ｍｇ、３９７μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を一滴のＴＦＡによりクエンチし、次いで濃縮した。粗製物質をＤＭＳＯに溶解させ、１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－イソブチル－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．２３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．１４（ｍ，７Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６９．０Ｈｚ，８Ｈ）．
実施例３４７。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－イソブチル－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４６の方法を使用して、工程３で５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンをピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．２４－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０３－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
実施例３４８。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４６の方法を使用して、工程３で５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンをピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用し、工程５でシクロプロパンカルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３７－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｔ，Ｊ＝２７．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４９。５－フルオロ－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－イソブチル－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４６の方法を使用して、工程３で５－フルオロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔｔ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６２－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０８－０．８３（ｍ，６Ｈ）．
実施例３５０。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４６の方法を使用して、工程３で５－フルオロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用し、工程５で４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドを、イソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２３－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝５４．９，６．８Ｈｚ，５Ｈ）．
実施例３５１。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４６の方法を使用して、工程３で５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用し、工程５で４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．２８－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝８０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９３－１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝５３．７，６．８Ｈｚ，５Ｈ）．
実施例３５２。５－クロロ－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４６の方法を使用して、工程３で５－クロロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用し、工程５で４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ），３．４１－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２４－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝５４．４，６．８Ｈｚ，５Ｈ）．
実施例３５３。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４６の方法を使用して、工程３で５－メトキシピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用し、工程５で４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．７６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．０５－１．６８（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．
実施例３５４。５－シクロプロピル－１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－イソブチル－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３４６の方法を使用して、工程３で５－シクロプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３０－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０９－０．８７（ｍ，６Ｈ），０．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６８－０．５７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５５。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（８．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８９．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２１－０．９０（ｍ，４Ｈ），０．８０－０．４６（ｍ，４Ｈ）．
実施例３５６。１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
トリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びエチルスルホニルクロリド（０．０１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオントリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ミクロンフィルターにより濾過し、ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡを使用して逆相ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（エチルスルホニル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８ｍｇ、１４μｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．５．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．１４－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝３２．４，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１４－１．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３５７。（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート
５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の室温のトルエン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩（２．４４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（２３７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ、０．２５μｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（７３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．４．
５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の室温のトルエン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（（トリフルオロ－ｌ４－ボラネイル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート、カリウム塩（２．４４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（２３７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ、０．２５μｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（７３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．４．
工程２。（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、実施例３４６、工程２～５の方法により、工程２でｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシラートを、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９７．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２９－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．６Ｈｚ，５Ｈ），０．８５（ｓ，２Ｈ）．消失している２つのプロトンは、溶媒と重なっているためとした。
実施例３５８。（Ｓ）－５－フルオロ－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３５７の方法を使用して、工程２で５－フルオロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．０５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．２１－２．７２（ｍ，７Ｈ），２．２１－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３５９。（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３５７の方法を使用して、工程２で５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，５Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３６０。（Ｓ）－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－メトキシピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３５７の方法を使用して、工程２で５－メトキシピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，８Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．４９－１．１４（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３６１。（Ｓ）－５－シクロプロピル－１－（５－（（４－イソブチル－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３５７の方法を使用して、工程２で５－シクロプロピルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，５Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４９．６Ｈｚ，５Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．１６（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８１－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．４７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６２。（Ｓ）－１－（５－（（４－（シクロプロピルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３５７の方法を使用して、工程２で５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに使用し、シクロプロパンカルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，１Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．５０－０．１５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６３。（Ｓ）－１－（５－（（４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
実施例３５７の方法を使用して、工程２で４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－カルボアルデヒドをイソブチルアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．２．１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｓ，５Ｈ）．
生物学的データ
略語
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｃａｓ９ ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９
ＣＲＩＳＰＲ クラスターを形成し規則正しい間隔を持つ短いパリンドロームリピート
ｃｒＲＮＡ ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ｅＧＦＰ 増強緑色蛍光タンパク質
ＦＡＣＳ 蛍光活性化細胞選別
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＩＴＣ フルオレセイン
Ｆｌｔ３Ｌ Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３リガンド、Ｆｌｔ３Ｌ
ＨｂＦ 胎児ヘモグロビン
ＨＥＰＥＳ （４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）
ＩＭＤＭ イスコフ改変ダルベッコ培地
ＫＣｌ 塩化カリウム
ｍＰＢ 動員性末梢血
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ｒｈＥＰＯ 組換え型ヒトエリスロポエチン
ｒｈＩＬ－３ 組換え型ヒトインターロイキン－３
ｒｈＩＬ－６ 組換え型ヒトインターロイキン－６
ｒｈＳＣＦ 組換え型ヒト幹細胞因子
ｒｈＴＰＯ 組換え型ヒトトロンボポエチン
ＲＮＰ リボ核タンパク質
ｓｈＲＮＡ ショートヘアピンＲＮＡ
ｔｒａｃｒＲＮＡ トランス活性化ｃｒＲＮＡ
ＷＩＺ 広間隔ジンクフィンガー含有タンパク質
略語
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｃａｓ９ ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９
ＣＲＩＳＰＲ クラスターを形成し規則正しい間隔を持つ短いパリンドロームリピート
ｃｒＲＮＡ ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ｅＧＦＰ 増強緑色蛍光タンパク質
ＦＡＣＳ 蛍光活性化細胞選別
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＩＴＣ フルオレセイン
Ｆｌｔ３Ｌ Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３リガンド、Ｆｌｔ３Ｌ
ＨｂＦ 胎児ヘモグロビン
ＨＥＰＥＳ （４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）
ＩＭＤＭ イスコフ改変ダルベッコ培地
ＫＣｌ 塩化カリウム
ｍＰＢ 動員性末梢血
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ｒｈＥＰＯ 組換え型ヒトエリスロポエチン
ｒｈＩＬ－３ 組換え型ヒトインターロイキン－３
ｒｈＩＬ－６ 組換え型ヒトインターロイキン－６
ｒｈＳＣＦ 組換え型ヒト幹細胞因子
ｒｈＴＰＯ 組換え型ヒトトロンボポエチン
ＲＮＰ リボ核タンパク質
ｓｈＲＮＡ ショートヘアピンＲＮＡ
ｔｒａｃｒＲＮＡ トランス活性化ｃｒＲＮＡ
ＷＩＺ 広間隔ジンクフィンガー含有タンパク質
材料及び方法
実施例３６４：ＨｉＢｉｔ Ｔａｇ融合タンパク質アッセイにおけるＷＩＺタンパク質レベルの定量化
ＰｒｏｍｅｇａのＨｉＢｉｔシステムを使用して、化合物に応答したＷＩＺタンパク質レベルの変化を測定するハイスループットで定量的なアッセイを開発した。ＨｉＢｉｔタグをスプリットナノルシフェラーゼから誘導したが、以下のタンパク質配列を有する：ＶＳＧＷＲＬＦＫＫＩＳ（配列番号：１）。ナノルシフェラーゼの相補的断片（ＬｇＢｉｔとして知られる、Ｐｒｏｍｅｇａ製）をＨｉＢｉｔタグに加えて、その活性を精密に測定できる活性なナノルシフェラーゼ酵素を形成した。このようにして、ＨｉＢｉｔタグを有する融合タンパク質のレベルを細胞溶解物中で定量化できる。
実施例３６４：ＨｉＢｉｔ Ｔａｇ融合タンパク質アッセイにおけるＷＩＺタンパク質レベルの定量化
ＰｒｏｍｅｇａのＨｉＢｉｔシステムを使用して、化合物に応答したＷＩＺタンパク質レベルの変化を測定するハイスループットで定量的なアッセイを開発した。ＨｉＢｉｔタグをスプリットナノルシフェラーゼから誘導したが、以下のタンパク質配列を有する：ＶＳＧＷＲＬＦＫＫＩＳ（配列番号：１）。ナノルシフェラーゼの相補的断片（ＬｇＢｉｔとして知られる、Ｐｒｏｍｅｇａ製）をＨｉＢｉｔタグに加えて、その活性を精密に測定できる活性なナノルシフェラーゼ酵素を形成した。このようにして、ＨｉＢｉｔタグを有する融合タンパク質のレベルを細胞溶解物中で定量化できる。
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）ｐＬｅｎｔｉ６．２／Ｖ５ ＤＥＳＴ骨格に基づくレンチウイルスベクターを構築したが、それは、ＨｉＢｉｔタグをＷＩＺの上流に配置し、ＨＳＶＴＫプロモーターから融合タンパク質を発現した。
集団中の全細胞にわたるＨｉＢｉｔ－ＷＩＺ融合タンパク質の適度で一貫した発現を確実にするため、安定な細胞株を、シングルコピーのコンストラクトを有する細胞から構築した。コンストラクトと共にパッケージされているレンチウイルスを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）のＶｉｒａＰｏｗｅｒ（商標）キットを使用して作製した。ＡＴＣＣから得た２９３Ｔ細胞（カタログ番号：ＣＲＬ－３２１６）を、低い感染多重度でウイルスに感染させ、２週間培地中５μｇ／ｍＬブラストサイジンにより選択した。
化合物処理された細胞株中のＨｉＢｉｔ－ＷＩＺタグ付けされた融合タンパク質のレベルを下記の通り測定した：
１日目に、細胞を、通常の増殖培地で１．０×１０６細胞／ｍｌに希釈した。２０μＬの細胞懸濁液を、ソリッドホワイト３８４ウェルプレートの各ウェルに播種した。プレートを、一晩、３７℃及び５％ＣＯ２加湿組織培養インキュベーター中でインキュベートした。
２日目に、化合物の段階希釈液を３８４ウェルプレート中で作製した。化合物プレートを、ＤＭＳＯをカラム１、２、２３、２４に、且つ１０点化合物希釈系列をカラム３～１２及びカラム１３～２２として設定した。化合物の１０ｍＭストック溶液をカラム３又は１３に配置し、１：５段階希釈を、化合物あたり１０点希釈系列ができるまで実施した。５０ｎＬの希釈された化合物を、播種された細胞中にＥｃｈｏ（登録商標）（Ｌａｂｃｙｔｅ）音響移動により移した。化合物の最高濃度は２５μＭであった。プレートを一晩（約１８時間）３７℃及び５％ＣＯ２加湿組織培養インキュベーター中でインキュベートした。
３日目に、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で６０分間平衡化させた。ＨｉＢｉｔ基質（Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉｔ Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号：Ｎ３０５０）を、製造業者のプロトコルにより記載される通り加えた。プレートを室温で３０分間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）リーター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標））を使用してルミネセンスを読み取った。データを分析し、Ｓｐｏｔｆｉｒｅ（登録商標）ソフトウェアパッケージを使用して可視化した。
化合物のＷＩＺ分解活性（表１）
表１は、２９３Ｔ細胞でのＷＩＺ ＨｉＢｉｔアッセイにおける本開示の化合物のＷＩＺ分解活性を示す。ＷＩＺ Ａｍａｘは、２５ｕＭで残存するＷＩＺ－ＨｉＢｉｔの、ＤＭＳＯに正規化されたカーブフィットされたパーセンテージを反映している。それは、ＤＭＳＯ対照の１００％への正規化、用量反応データ（１０点、５倍）のパラメトリックなカーブフィッティング、それに続いて、フィットされた式を使用する２５ｕＭでの応答の計算（ｎｄ＝未測定）により計算した。
表１は、２９３Ｔ細胞でのＷＩＺ ＨｉＢｉｔアッセイにおける本開示の化合物のＷＩＺ分解活性を示す。ＷＩＺ Ａｍａｘは、２５ｕＭで残存するＷＩＺ－ＨｉＢｉｔの、ＤＭＳＯに正規化されたカーブフィットされたパーセンテージを反映している。それは、ＤＭＳＯ対照の１００％への正規化、用量反応データ（１０点、５倍）のパラメトリックなカーブフィッティング、それに続いて、フィットされた式を使用する２５ｕＭでの応答の計算（ｎｄ＝未測定）により計算した。
実施例３６５：小分子ＨｂＦ誘導アッセイ
凍結保存された初代ヒトＣＤ３４＋造血幹細胞及び始原細胞を、ＡｌｌＣｅｌｌｓ，ＬＬＣから得た。ＣＤ３４＋細胞を、顆粒球コロニー刺激因子の投与による動員の後、健康なドナーの末梢血から単離した。細胞を、二相培養法を使用して、エクスビボで赤芽球系に分化させた。第１相で、細胞を、ｒｈＳＣＦ（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－６（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－３（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、及びｒｈＦｌｔ３Ｌ（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、及び１×抗生物質－抗真菌剤（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補ったＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）Ｓｅｒｕｍ－Ｆｒｅｅ増殖培地（ＳＦＥＭ）（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）中で、６日間３７℃で、５％ＣＯ２で培養した。第２相の間に、細胞を、赤血球分化培地中で、５，０００細胞／ｍＬで、化合物の存在下、７日間３７℃で、５％ＣＯ２で培養した。赤血球分化培地は、インスリン（１０μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヘパリン（２Ｕ／ｍＬ Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ホロ－トランスフェリン（３３０μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒト血清ＡＢ（５％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒドロコルチゾン（１μＭ、ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ｒｈＳＣＦ（１００ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－３（５ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＥＰＯ（３Ｕ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）及び１×抗生物質－抗真菌剤を補ったＩＭＤＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で構成されている。全化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ希釈し、３０ｕＭで始まる７点の１：３希釈系列で試験するために０．３％ＤＭＳＯの最終濃度で培地に加えた。
凍結保存された初代ヒトＣＤ３４＋造血幹細胞及び始原細胞を、ＡｌｌＣｅｌｌｓ，ＬＬＣから得た。ＣＤ３４＋細胞を、顆粒球コロニー刺激因子の投与による動員の後、健康なドナーの末梢血から単離した。細胞を、二相培養法を使用して、エクスビボで赤芽球系に分化させた。第１相で、細胞を、ｒｈＳＣＦ（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－６（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－３（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、及びｒｈＦｌｔ３Ｌ（５０ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、及び１×抗生物質－抗真菌剤（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補ったＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）Ｓｅｒｕｍ－Ｆｒｅｅ増殖培地（ＳＦＥＭ）（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）中で、６日間３７℃で、５％ＣＯ２で培養した。第２相の間に、細胞を、赤血球分化培地中で、５，０００細胞／ｍＬで、化合物の存在下、７日間３７℃で、５％ＣＯ２で培養した。赤血球分化培地は、インスリン（１０μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヘパリン（２Ｕ／ｍＬ Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ホロ－トランスフェリン（３３０μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒト血清ＡＢ（５％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヒドロコルチゾン（１μＭ、ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ｒｈＳＣＦ（１００ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＩＬ－３（５ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）、ｒｈＥＰＯ（３Ｕ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．）及び１×抗生物質－抗真菌剤を補ったＩＭＤＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で構成されている。全化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ希釈し、３０ｕＭで始まる７点の１：３希釈系列で試験するために０．３％ＤＭＳＯの最終濃度で培地に加えた。
染色及びフローサイトメトリー
生存率解析のため、試料を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄して再懸濁させ、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉｏｌｅｔ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌ３４９６３）により２０分間染色した。次いで、細胞を再びＰＢＳで洗浄し、２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び２ｍＭ ＥＤＴＡを補ったＰＢＳに再懸濁させて、細胞表面マーカー分析の準備をした。細胞をアロフィコシアニン－コンジュゲートＣＤ２３５ａ（１：１００、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５５１３３６）及びＢｒｉｌｌｉａｎｔ ＶｉｏｌｅｔコンジュゲートＣＤ７１（１：１００、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５６３７６７）抗体により２０分間標識した。細胞質胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）の分析のために、細胞を、Ｆｉｘａｔｉｏｎ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）、４２０８０１）及びＰｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｗａｓｈ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）、４２１００２）Ｂｕｆｆｅｒｓを使用して、製造業者のプロトコルに従って固定化及び透過処理した。透過処理工程の間に、細胞を、フィコエリトリン－コンジュゲート又はＦＩＴＣ－コンジュゲートＨｂＦ－特異的抗体（１：１０～１：２５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、ＭＨＦＨ０４－４）により３０分間染色した。染色した細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄してから、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター又はＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。データ分析を、ＦｌｏｗＪｏ（商標）ソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により実施した。
生存率解析のため、試料を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄して再懸濁させ、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉｏｌｅｔ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌ３４９６３）により２０分間染色した。次いで、細胞を再びＰＢＳで洗浄し、２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び２ｍＭ ＥＤＴＡを補ったＰＢＳに再懸濁させて、細胞表面マーカー分析の準備をした。細胞をアロフィコシアニン－コンジュゲートＣＤ２３５ａ（１：１００、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５５１３３６）及びＢｒｉｌｌｉａｎｔ ＶｉｏｌｅｔコンジュゲートＣＤ７１（１：１００、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５６３７６７）抗体により２０分間標識した。細胞質胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）の分析のために、細胞を、Ｆｉｘａｔｉｏｎ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）、４２０８０１）及びＰｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｗａｓｈ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（登録商標）、４２１００２）Ｂｕｆｆｅｒｓを使用して、製造業者のプロトコルに従って固定化及び透過処理した。透過処理工程の間に、細胞を、フィコエリトリン－コンジュゲート又はＦＩＴＣ－コンジュゲートＨｂＦ－特異的抗体（１：１０～１：２５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、ＭＨＦＨ０４－４）により３０分間染色した。染色した細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄してから、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩフローサイトメーター又はＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。データ分析を、ＦｌｏｗＪｏ（商標）ソフトウェア（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により実施した。
化合物のＨｂＦ誘導活性（表２）
ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を６日間増殖させ、次いで化合物の存在下で７日間赤血球分化させた。細胞を固定化し、染色して、フローサイトメトリーにより分析した。表２は、化合物のＨｂＦ誘導活性を示す。ＨｂＦ Ａｍａｘ＝フィットさせた用量反応曲線におけるＨｂＦ染色陽性細胞の最高パーセンテージ（％ＨｂＦ＋細胞）。ＤＭＳＯ処理細胞のベースライン％ＨｂＦ＋細胞はおよそ３０～４０％である。
ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を６日間増殖させ、次いで化合物の存在下で７日間赤血球分化させた。細胞を固定化し、染色して、フローサイトメトリーにより分析した。表２は、化合物のＨｂＦ誘導活性を示す。ＨｂＦ Ａｍａｘ＝フィットさせた用量反応曲線におけるＨｂＦ染色陽性細胞の最高パーセンテージ（％ＨｂＦ＋細胞）。ＤＭＳＯ処理細胞のベースライン％ＨｂＦ＋細胞はおよそ３０～４０％である。
実施例３６６：ｓｈＲＮＡ及びＣＲＩＳＰＲアッセイのための細胞培養
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ高グルコース完全培地中で維持した。特記されない限り、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を培養するための全試薬をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）から得た。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ高グルコース完全培地中で維持した。特記されない限り、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を培養するための全試薬をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）から得た。
動員性末梢血（ｍＰＢ）ＣＤ３４＋細胞（ＡｌｌＣｅｌｌｓ，ＬＬＣ）を、それぞれ５０ｎｇ／ｍＬのｒｈＴＰＯ、ｒｈＩＬ－６、ｒｈＦＬＴ３Ｌ、ｒｈＳＣＦを補ったＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）無血清増殖培地（ＳＦＥＭ）（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）中で２～３日間維持してから、ｓｈＲＮＡ形質導入又はＷＩＺを標的とする標的化されたリボ核タンパク質（ＲＮＰ）電気穿孔を行った。全サイトカインをＰｅｐｒｏｔｅｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．から得た。細胞培養物は、加湿組織培養インキュベーター中で３７℃及び５％ＣＯ２に維持した。
ＷＩＺを標的とするｓｈＲＮＡレンチウイルスクローンの生成
ＷＩＺに対するそれぞれのｓｈＲＮＡの５’－リン酸化されたセンス及びアンチセンス相補的一本鎖ＤＮＡオリゴは、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ＩＤＴ）により合成された。各ＤＮＡオリゴヌクレオチドを、レンチウイルスベクター骨格へのその後のコンパチブルなライゲーションのために、それぞれ５’－及び３’－末端でのＰｍｅＩ／ＡｓｃＩ制限オーバーハングと共に設計した。等モルのそれぞれの相補的オリゴヌクレオチドを、９８℃のヒートブロック上で５分間加熱し、それに続いてベンチトップで室温に冷却することにより、ＮＥＢ Ｂｕｆｆｅｒ ２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ（登録商標）Ｉｎｃ．）中でアニールした。アニールされた二本鎖のＤＮＡオリゴヌクレオチドを、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼキット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して、ＰｍｅＩ／ＡｓｃＩにより消化されたｐＨＡＧＥレンチウイルス骨格にライゲートした。ライゲーション反応物を、製造業者のプロトコルに従って、化学的にコンピテントなＳｔｂｌ３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））に変換した。陽性クローンを、シーケンシングプライマー（５’－ｃｔａｃａｔｔｔｔａｃａｔｇａｔａｇｇ－３’；配列番号：２）を使用して確認し、プラスミドはＡｌｔａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＬＬＣにより精製された。
ＷＩＺに対するそれぞれのｓｈＲＮＡの５’－リン酸化されたセンス及びアンチセンス相補的一本鎖ＤＮＡオリゴは、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ＩＤＴ）により合成された。各ＤＮＡオリゴヌクレオチドを、レンチウイルスベクター骨格へのその後のコンパチブルなライゲーションのために、それぞれ５’－及び３’－末端でのＰｍｅＩ／ＡｓｃＩ制限オーバーハングと共に設計した。等モルのそれぞれの相補的オリゴヌクレオチドを、９８℃のヒートブロック上で５分間加熱し、それに続いてベンチトップで室温に冷却することにより、ＮＥＢ Ｂｕｆｆｅｒ ２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ（登録商標）Ｉｎｃ．）中でアニールした。アニールされた二本鎖のＤＮＡオリゴヌクレオチドを、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼキット（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して、ＰｍｅＩ／ＡｓｃＩにより消化されたｐＨＡＧＥレンチウイルス骨格にライゲートした。ライゲーション反応物を、製造業者のプロトコルに従って、化学的にコンピテントなＳｔｂｌ３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））に変換した。陽性クローンを、シーケンシングプライマー（５’－ｃｔａｃａｔｔｔｔａｃａｔｇａｔａｇｇ－３’；配列番号：２）を使用して確認し、プラスミドはＡｌｔａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＬＬＣにより精製された。
それぞれのｓｈＲＮＡコンストラクトのためのレンチウイルス粒子を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００試薬を使用して、１５０ｍｍ組織培養皿フォーマットで、製造業者の説明書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））に従って、ｐＣＭＶ－ｄＲ８．９１及びｐＣＭＶ－ＶＳＶ－Ｇ発現エンベローププラスミドによるＨＥＫ２９３Ｔ細胞のコトランスフェクションにより生成させた。レンチウイルス上清をコトランスフェクションの４８時間後に収集し、０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）により濾過し、Ｕｌｔｒａｃｅｌ－１００メンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）と共にＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ １５を使用して濃縮した。レンチウイルス粒子のそれぞれの感染単位を、段階希釈及びＨＥＫ２９３Ｔ細胞の感染後、ｅＧＦＰ発現を形質導入のマーカーとして使用してフローサイトメトリーにより測定した。
ｓｈＲＮＡ配列は下記の通りである：
ｓｈＷＩＺ＿＃１ ５’－ＡＧＣＣＣＡＣＡＡＴＧＣＣＡＣＧＧＡＡＡＴ－３’（配列番号：３）；
ｓｈＷＩＺ＿＃２ ５’－ＧＣＡＡＣＡＴＣＴＡＣＡＣＣＣＴＣＡＡＡＴ－３’（配列番号：４）；
ｓｈＷＩＺ＿＃４ ５’－ＴＧＡＣＣＧＡＧＴＧＧＴＡＣＧＴＣＡＡＴＧ－３’（配列番号：５）；
ｓｈＷＩＺ＿＃５ ５’－ＡＧＣＧＧＣＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＣＡＡＡＴ－３’（配列番号：６）。
ｓｈＷＩＺ＿＃１ ５’－ＡＧＣＣＣＡＣＡＡＴＧＣＣＡＣＧＧＡＡＡＴ－３’（配列番号：３）；
ｓｈＷＩＺ＿＃２ ５’－ＧＣＡＡＣＡＴＣＴＡＣＡＣＣＣＴＣＡＡＡＴ－３’（配列番号：４）；
ｓｈＷＩＺ＿＃４ ５’－ＴＧＡＣＣＧＡＧＴＧＧＴＡＣＧＴＣＡＡＴＧ－３’（配列番号：５）；
ｓｈＷＩＺ＿＃５ ５’－ＡＧＣＧＧＣＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＣＡＡＡＴ－３’（配列番号：６）。
レンチウイルスｓｈＲＮＡ形質導入及びｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞のＦＡＣＳ
レトロネクチンコート非組織培養処理９６ウェル平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．）でｍＰＢ ＣＤ３４＋形質導入を実施した。簡単に言うと、プレートを、１００μＬのＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（登録商標）（１μｇ／ｍＬ）（ＴＡＫＡＲＡＢＩＯ，Ｉｎｃ．）でコートし、密封し、４℃で一晩インキュベートした。次いで、ＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（登録商標）を除去し、プレートを、ＰＢＳ中ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）（１％）と共に３０分間室温でインキュベートした。その後に、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を吸引し、１００μＬのレンチウイルス濃縮液に替え、２０００×ｇで、２時間室温で遠心分離した。次に、残留している上清を穏やかにピペットアウトし、ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞の形質導入のための準備が整った。１万の細胞を、それぞれ５０ｎｇ／ｍＬのｒｈＴＰＯ、ｒｈＩＬ－６、ｒｈＦＬＴ３Ｌ、ｒｈＳＣＦを補った１５０μＬのＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）Ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（ＳＦＥＭ）に播種して、形質導入を開始した。細胞を７２時間培養してから、ｅＧＦＰ発現をマーカーとして使用して形質導入効率を評価した。
レトロネクチンコート非組織培養処理９６ウェル平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．）でｍＰＢ ＣＤ３４＋形質導入を実施した。簡単に言うと、プレートを、１００μＬのＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（登録商標）（１μｇ／ｍＬ）（ＴＡＫＡＲＡＢＩＯ，Ｉｎｃ．）でコートし、密封し、４℃で一晩インキュベートした。次いで、ＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（登録商標）を除去し、プレートを、ＰＢＳ中ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）（１％）と共に３０分間室温でインキュベートした。その後に、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を吸引し、１００μＬのレンチウイルス濃縮液に替え、２０００×ｇで、２時間室温で遠心分離した。次に、残留している上清を穏やかにピペットアウトし、ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞の形質導入のための準備が整った。１万の細胞を、それぞれ５０ｎｇ／ｍＬのｒｈＴＰＯ、ｒｈＩＬ－６、ｒｈＦＬＴ３Ｌ、ｒｈＳＣＦを補った１５０μＬのＳｔｅｍＳｐａｎ（商標）Ｓｅｒｕｍ－ｆｒｅｅ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（ＳＦＥＭ）に播種して、形質導入を開始した。細胞を７２時間培養してから、ｅＧＦＰ発現をマーカーとして使用して形質導入効率を評価した。
ｅＧＦＰ－陽性細胞を、ＦＡＣＳＡｒｉａ（商標）ＩＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でソートした。簡単に言うと、形質導入されたｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞集団を洗浄し、１×ハンクの緩衝食塩水、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）及びＦＢＳ（２％）を含むＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁させた。ソートされたｅＧＦＰ－陽性細胞を赤血球分化アッセイに使用した。
ＷＩＺのＣＲＩＳＰＲノックアウト標的化
Ａｌｔ－Ｒ ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ ｃｒＲＮＡ及びｔｒａｃｒＲＮＡ（５’－ＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵ－３’；配列番号：７）を、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から購入した。等モルのｔｒａｃｒＲＮＡを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）機器（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して９５℃で５分間加熱し、それに続いてベンチトップで室温に冷却することにより、Ｔｒｉｓ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ ７．５）中でＷＩＺ標的化ｃｒＲＮＡ（表３）と共にアニールした。その後に、アニールされたｔｒａｃｒＲＮＡ：ｃｒＲＮＡを、６ｕｇのＣａｓ９と、３７℃で５分間、ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ）、ＫＣｌ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２．５ｍＭ）、グリセロール（０．０３％）、ＤＴＴ（１ｍＭ）及びＴｒｉｓ ｐＨ ７．５（２ｍＭ）を含む１×緩衝液中で混合することにより、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を生成させた。
Ａｌｔ－Ｒ ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ ｃｒＲＮＡ及びｔｒａｃｒＲＮＡ（５’－ＡＧＣＡＵＡＧＣＡＡＧＵＵＡＡＡＡＵＡＡＧＧＣＵＡＧＵＣＣＧＵＵＡＵＣＡＡＣＵＵＧＡＡＡＡＡＧＵＧＧＣＡＣＣＧＡＧＵＣＧＧＵＧＣＵＵＵ－３’；配列番号：７）を、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から購入した。等モルのｔｒａｃｒＲＮＡを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）機器（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して９５℃で５分間加熱し、それに続いてベンチトップで室温に冷却することにより、Ｔｒｉｓ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ ７．５）中でＷＩＺ標的化ｃｒＲＮＡ（表３）と共にアニールした。その後に、アニールされたｔｒａｃｒＲＮＡ：ｃｒＲＮＡを、６ｕｇのＣａｓ９と、３７℃で５分間、ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ）、ＫＣｌ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２．５ｍＭ）、グリセロール（０．０３％）、ＤＴＴ（１ｍＭ）及びＴｒｉｓ ｐＨ ７．５（２ｍＭ）を含む１×緩衝液中で混合することにより、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体を生成させた。
ＲＮＰ複合体の電気穿孔を、４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（商標）（Ｌｏｎｚａ）で、製造業者の推奨に従って実施した。簡単に言うと、サプリメント（Ｌｏｎｚａ）を含むＰｒｉｍａｒｙ Ｃｅｌｌ Ｐ３ Ｂｕｆｆｅｒに再懸濁された５０，０００ ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を、ヌクレオキュベット中でウェルあたり５μＬのＲＮＰ複合体と事前混合し、５分間室温でインキュベートした。その後に、ＣＭ－１３７プログラムを使用して混合物を電気穿孔した。細胞をＲＮＰ電気穿孔後７２時間培養してから、赤血球分化を開始させた。ｃｒＲＮＡ配列を以下の表３に示す。
ｓｈＲＮＡ形質導入又はＲＮＰ電気穿孔されたｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞の赤血球分化
ウェルあたり８，０００のＲＮＰ－電気穿孔又はＦＡＣＳソートされたｅＧＦＰ＋ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を、９６ウェル組織培養プレートに播種することにより赤血球分化を開始させた。基本の分化培地は、ＩＭＤＭ（イスコフ改変ダルベッコ培地）、ヒトＡＢ血清（５％）、トランスフェリン（３３０μｇ／ｍＬ）、インスリン（１０μｇ／ｍＬ）及びヘパリン（２ＩＵ／ｍＬ）からなる。分化培地に、ｒｈＳＣＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＥＰＯ（２．５Ｕ／ｍＬ）及びヒドロコルチゾン（１μＭ）を補った。４日間の分化後、細胞を、新鮮な培地中で分けて（１：４）、最適な成長密度を維持した。細胞をさらに３日間培養し、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現の評価に利用した。
ウェルあたり８，０００のＲＮＰ－電気穿孔又はＦＡＣＳソートされたｅＧＦＰ＋ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を、９６ウェル組織培養プレートに播種することにより赤血球分化を開始させた。基本の分化培地は、ＩＭＤＭ（イスコフ改変ダルベッコ培地）、ヒトＡＢ血清（５％）、トランスフェリン（３３０μｇ／ｍＬ）、インスリン（１０μｇ／ｍＬ）及びヘパリン（２ＩＵ／ｍＬ）からなる。分化培地に、ｒｈＳＣＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍＬ）、ｒｈＥＰＯ（２．５Ｕ／ｍＬ）及びヒドロコルチゾン（１μＭ）を補った。４日間の分化後、細胞を、新鮮な培地中で分けて（１：４）、最適な成長密度を維持した。細胞をさらに３日間培養し、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）発現の評価に利用した。
ＲＮＡ－ｓｅｑによるＨｂＦ遺伝子発現の分析
２つの独立した、ＷＩＺの標的化ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックアウト（ＫＯ）を、ｍＰＢ ＣＤ３４＋ＨＳＣ中でＷＩＺ＿６及びＷＩＺ＿１８ ｇＲＮＡ又は非標的化スクランブルｇＲＮＡ陰性対照を使用して実施した。次いで、ＫＯ及び陰性対照由来の細胞を７日間赤血球分化のために培養し、全ＲＮＡ単離（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号 Ｒ１０５３）に使用した。単離されたＲＮＡの質を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＲＮＡ ６０００ Ｐｉｃｏ Ｋｉｔ（Ａｇｉｌｅｎｔ、カタログ番号 ５０６７－１５１３）を使用して、シーケンシング前に決定した。
２つの独立した、ＷＩＺの標的化ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ノックアウト（ＫＯ）を、ｍＰＢ ＣＤ３４＋ＨＳＣ中でＷＩＺ＿６及びＷＩＺ＿１８ ｇＲＮＡ又は非標的化スクランブルｇＲＮＡ陰性対照を使用して実施した。次いで、ＫＯ及び陰性対照由来の細胞を７日間赤血球分化のために培養し、全ＲＮＡ単離（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号 Ｒ１０５３）に使用した。単離されたＲＮＡの質を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＲＮＡ ６０００ Ｐｉｃｏ Ｋｉｔ（Ａｇｉｌｅｎｔ、カタログ番号 ５０６７－１５１３）を使用して、シーケンシング前に決定した。
ＲＮＡシーケンシングライブラリーを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｅｐプロトコルを使用して準備し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｏｖａＳｅｑ６０００プラットフォーム（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用してシーケンシングした。試料を、２×７６塩基対の長さでシーケンシングした。各試料で、ｓａｌｍｏｎバージョン０．８．２（Ｐａｔｒｏ ｅｔ ａｌ．２０１７；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍｅｔｈ．４１９７）を使用して、ＥＮＳＥＭＢＬデータベースにより提供されるヒトリファレンスゲノムｈｇ３８におけるアノテーションされた転写産物に、シーケンシングされた断片をマッピングした。遺伝子ごとの発現レベルは、ｔｘｉｍｐｏｒｔ（Ｓｏｎｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１５；ｄｏｉ：１０．１２６８８／ｆ１０００ｒｅｓｅａｒｃｈ．７５６３．１）を使用して転写産物レベルカウントのカウントを合計することにより得た。ＤＥＳｅｑ２を使用して、ライブラリーサイズ及び転写産物長さの差異に関して正規化し、ＷＩＺを標的とするｇＲＮＡにより処理された試料とスクランブルｇＲＮＡ対照により処理された試料の間の発現差異に関して試験した（Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．２０１４；ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９－０１４－０５５０－８）。ｇｇｐｌｏｔ２（Ｗｉｃｋｈａｍ Ｈ（２０１６）． ｇｇｐｌｏｔ２：Ｅｌｅｇａｎｔ Ｇｒａｐｈｉｃｓ ｆｏｒ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．ＩＳＢＮ ９７８－３－３１９－２４２７７－４；ｈｔｔｐｓ：／／ｇｇｐｌｏｔ２．ｔｉｄｙｖｅｒｓｅ．ｏｒｇ）を使用してデータを可視化した。
ＨｂＦ細胞内染色
１０万の細胞をＵ底９６ウェルプレートに小分けし、製造業者の推奨（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、２０分間暗所で、希釈されたＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ ｆｉｘａｂｌｅ ｖｉｏｌｅｔ生存率染料により染色した。細胞をＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄し、その後に抗ＣＤ７１－ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び抗－ＣＤ２３５ａ－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、２０分間暗所で染色した。３体積の１× ＰＢＳによる２ラウンドの洗浄の後、１× ＢＤ Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、３０分間室温で、暗所で、細胞を固定化して透過処理した。その後に、細胞を、３体積の１× Ｐｅｒｍ／ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で２回洗浄した。抗ＨｂＦ－ＦＩＴＣ（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、１× ｐｅｒｍ／ｗａｓｈ緩衝液により希釈し（１：２５）、透過処理された細胞に加え、３０分間室温で、暗所でインキュベートした。次に、細胞を、３体積の１× ｐｅｒｍ／ｗａｓｈ緩衝液で２回洗浄し、ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してフローサイトメトリーにより分析した。データをＦｌｏｗＪｏソフトウェアにより分析した。
１０万の細胞をＵ底９６ウェルプレートに小分けし、製造業者の推奨（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、２０分間暗所で、希釈されたＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ ｆｉｘａｂｌｅ ｖｉｏｌｅｔ生存率染料により染色した。細胞をＦＡＣＳ染色緩衝液で洗浄し、その後に抗ＣＤ７１－ＢＶ７１１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び抗－ＣＤ２３５ａ－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、２０分間暗所で染色した。３体積の１× ＰＢＳによる２ラウンドの洗浄の後、１× ＢＤ Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、３０分間室温で、暗所で、細胞を固定化して透過処理した。その後に、細胞を、３体積の１× Ｐｅｒｍ／ｗａｓｈ緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で２回洗浄した。抗ＨｂＦ－ＦＩＴＣ（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、１× ｐｅｒｍ／ｗａｓｈ緩衝液により希釈し（１：２５）、透過処理された細胞に加え、３０分間室温で、暗所でインキュベートした。次に、細胞を、３体積の１× ｐｅｒｍ／ｗａｓｈ緩衝液で２回洗浄し、ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してフローサイトメトリーにより分析した。データをＦｌｏｗＪｏソフトウェアにより分析した。
結果
ＷＩＺ ＫＯは赤血球分化時にＨＢＧ１／２発現を上方制御する
２つの独立なｇＲＮＡ（ＷＩＺ＿６及びＷＩＺ＿１８）を使用する、ＷＩＺの標的化されたＫＯは、図１Ａに表される通り、胎児ヘモグロビン遺伝子（ＨＢＧ１／２）の上方制御を示した。
ＷＩＺ ＫＯは赤血球分化時にＨＢＧ１／２発現を上方制御する
２つの独立なｇＲＮＡ（ＷＩＺ＿６及びＷＩＺ＿１８）を使用する、ＷＩＺの標的化されたＫＯは、図１Ａに表される通り、胎児ヘモグロビン遺伝子（ＨＢＧ１／２）の上方制御を示した。
ＷＩＺの喪失はｍＰＢ ＣＤ３４＋由来赤血球細胞において胎児ヘモグロビン発現を誘導する
ＷＩＺがＨｂＦ発現の負の調節因子であるかどうかを確認するために、ｓｈＲＮＡ及びＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９－媒介性ノックダウン及びノックアウト機能性遺伝学アプローチを利用した。ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を、ｓｈＲＮＡ又はＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９試薬により処理し、７日間赤血球分化させてから、フローサイトメトリー分析を行った。ＷＩＺ転写産物の標的化されたノックダウンは、陰性対照のスクランブルされたｓｈＲＮＡでの４０％と比べて、７８～９１％ＨｂＦ＋細胞をもたらす。エラーバーは、それぞれ３回の技術的反復を有する２回の生物学的反復実験の標準誤差を表す（図１Ｂ）。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介性のＷＩＺの標的化された喪失は、ランダムガイドｃｒＲＮＡでの３９％と比べて、６２～８８％ＨｂＦ＋細胞をもたらす。エラーバーは、４回の技術的反復を有する１つの生体試料の標準誤差を表す（図１Ｃ）。まとめると、結果は、ヒト初代赤血球細胞においてＷＩＺの喪失がＨｂＦを誘導することを示す。したがって、ジンクフィンガー転写因子広間隔ジンクフィンガーモチーフ（ＷＩＺ）が、ＨｂＦ誘導の新規標的であると特定された。これらのデータは、ＷＩＺが胎児ヘモグロビン発現の制御因子であり、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアの治療の新規標的を表すことの遺伝学的証拠を与える。
ＷＩＺがＨｂＦ発現の負の調節因子であるかどうかを確認するために、ｓｈＲＮＡ及びＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９－媒介性ノックダウン及びノックアウト機能性遺伝学アプローチを利用した。ｍＰＢ ＣＤ３４＋細胞を、ｓｈＲＮＡ又はＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９試薬により処理し、７日間赤血球分化させてから、フローサイトメトリー分析を行った。ＷＩＺ転写産物の標的化されたノックダウンは、陰性対照のスクランブルされたｓｈＲＮＡでの４０％と比べて、７８～９１％ＨｂＦ＋細胞をもたらす。エラーバーは、それぞれ３回の技術的反復を有する２回の生物学的反復実験の標準誤差を表す（図１Ｂ）。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介性のＷＩＺの標的化された喪失は、ランダムガイドｃｒＲＮＡでの３９％と比べて、６２～８８％ＨｂＦ＋細胞をもたらす。エラーバーは、４回の技術的反復を有する１つの生体試料の標準誤差を表す（図１Ｃ）。まとめると、結果は、ヒト初代赤血球細胞においてＷＩＺの喪失がＨｂＦを誘導することを示す。したがって、ジンクフィンガー転写因子広間隔ジンクフィンガーモチーフ（ＷＩＺ）が、ＨｂＦ誘導の新規標的であると特定された。これらのデータは、ＷＩＺが胎児ヘモグロビン発現の制御因子であり、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアの治療の新規標的を表すことの遺伝学的証拠を与える。
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様が説明されてきたが、種々の変更形態、改変形態及び改善形態が当業者に容易に想到されるであろうことが認識されるべきである。そのような変更形態、改変形態及び改善形態は、本開示の一部であることが意図され、本開示の趣旨及び範囲内にあることが意図される。したがって、上記説明及び図面は、一例であるに過ぎない。
当業者は、定型的に過ぎない実験を使用して、本明細書で具体的に説明される具体的な実施形態の多くの均等を認識又は解明できるであろう。そのような均等物は、以下の請求項の範囲内に包含されるものとする。
Claims (77)
- 式（Ｉ’’）
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている前記非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル並びにＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、それぞれ独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル及び４～１０員ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、Ｒ３ｂの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し、前記５又は６員ヘテロシクリルは、オキソ基の０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール並びに－ＮＲ４ｂＲ４ｃから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～１０員ヘテロシクリル並びに－ＮＲ４ｂＲ４ｃから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており、及び前記４～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）から選択される、式（Ｉ’’）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 式（Ｉ’）
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている前記非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及び前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
を有する、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - 式（Ｉ）
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている前記非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及び前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている前記非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、Ｎ及びＯから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及び前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ１は、水素及びメチルから選択され；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている前記非隣接炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されているか；又は
Ｒ３が結合されている窒素原子と一緒のＲ３と、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒のＲ２とは、０～１つの追加のＯヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及び前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル及びフルオロから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている前記非隣接炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ８アルキルは、Ｒ３ａの０～２つの出現で置換されており、及び前記Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルは、Ｒ３ａの０～１つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～３つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立に選択されるか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている前記非隣接炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ８アルキルは、Ｒ３ａの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ及びＯから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～３つのヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；及び
ｐは、１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ’は、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
各Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ３ａの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、１つのＯヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、１～２つのＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール及びフェニルから独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、６員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～２つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つのＯヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル及びフェニルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びフェニルから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；及び
ｐは、１である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－ＣＨ２－Ｒ３ａから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 式（Ｉａ）：
- 式（Ｉｂ）：
- 式（Ｉｃ）
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル及びハロから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、請求項１～１２のいずれか一項に従って定義され；及び
ｍは、１又は２である）
を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル及びハロから選択され、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｃは、水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素原子と共に、オキソ基を形成し；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｒ５）及び－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｒ６）から選択され、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ６ａの０～１つの出現で置換されており、及び前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ６ｂの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ６ａは、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｍは、１又は２である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ２ｆは、水素であるか；又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｅ又はＲ２ｂ及びＲ２ｆは、それらが結合されている炭素原子と共に、Ｃ１～Ｃ３アルキレン架橋環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ヒドロキシル並びに－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びＣ６～Ｃ１０アリールは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮ、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ４及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの０～１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；
Ｒ７は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合されている窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～１つの追加のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｍは、１又は２である、請求項１３若しくは１４に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；
Ｒ２ｆは、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＳＯ２Ｒ４及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択され、前記Ｃ１～Ｃ８アルキル及びＣ１～Ｃ６ハロアルキルは、独立に、Ｒ３ａの０～３つの出現で置換されており；
各Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～４つのヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール並びにフェニルから独立に選択され、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール及びフェニルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており；
各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びヒドロキシルから独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１～２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル並びにＣ６～Ｃ１０アリールから選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ４ａの１つの出現で置換されており；
Ｒ４ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及びＣ１～Ｃ６アルコキシルから選択され；及び
ｍは、１である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - 式（Ｉｄ）
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、請求項１１～１４のいずれか一項に従って定義され、例えば、Ｒ２ｂは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、且つＲ２ｃ及びＲ２ｅは、両方とも水素であり；及び
Ｒ３は、請求項１～１６のいずれか一項に従って定義される）
を有する、請求項１～１１若しくは１３～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - 式（Ｉｅ）
Ｘは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｅは、請求項１１～１４のいずれか一項に従って定義され、例えば、Ｒ２ｂは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、且つＲ２ｃ及びＲ２ｅは、両方とも水素であり；及び
Ｒ３は、請求項１～１７のいずれか一項に従って定義される）
を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｘは、ＣＨである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、例えばＣ１～Ｃ４アルキルであり、及びｎは、１である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- ｍは、１である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ３ａの０～１つの出現で置換されている、請求項１～１１、１３～１７若しくは１９～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、２－プロパニル、ブチル、ｉ－ブチル、２－ブタニル、３－メチル－２－ブタニル、ｉ－ペンチル、３－ペンタニル、ネオペンチル、２，４－ジメチルペンタニル及び－ＣＨ２－（ＣＨ２）０～１－Ｒ３ａから選択される、請求項１～１１、１３～１７若しくは１９～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- Ｒ３ａは、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルであり、前記Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルは、Ｒ３ｂの０～４つの出現で置換されており、各Ｒ３ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、クロロ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立に選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- Ｒ３ａは、フルオロの０～２つの出現で置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- Ｒ３ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンタニル、
- Ｒ２ｂ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立に選択され；及びＲ２ｃは、水素である、請求項１３～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- Ｒ２ｂ及びＲ２ｅのそれぞれは、水素及びメチルから独立に選択され；及びＲ２ｃは、水素である、請求項１３～２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- Ｒ２ｂは、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ２ｃは、水素であり；及び
Ｒ２ｅは、水素及び非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択される、請求項１３～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。 - Ｒ２ｂは、メチルであり、且つＲ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、全て水素である、請求項１３～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
-
-
- 以下から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 前記薬学的に許容できる塩は、酸付加塩である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 疾患又は障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- ＷＩＺタンパク質レベルの低下によって影響される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- ＷＩＺタンパク質レベルの調節によって影響される疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- ＷＩＺタンパク質発現の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- ＷＩＺタンパク質の分解を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現を阻害するか、低下させるか又は排除する方法であって、対象に、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- 胎児ヘモグロビンの誘導又は促進を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- 胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- 胎児ヘモグロビン発現の増加を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- ヘモグロビン異常症、例えばβ－ヘモグロビン異常症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- 鎌状赤血球症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- β－サラセミアの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
- 対象におけるＷＩＺタンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与する工程を含む方法。
- 疾患又は障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- ＷＩＺタンパク質レベルの阻害によって影響される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- ＷＩＺタンパク質レベルの低下によって影響される障害の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- ＷＩＺタンパク質の分解によって影響される疾患又は障害の治療又は予防における使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現の阻害、低下又は排除を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 胎児ヘモグロビンの誘導又は促進を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 胎児ヘモグロビン発現の増加を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- ヘモグロビン異常症の治療を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 鎌状赤血球症の治療を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- β－サラセミアの治療を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 胎児ヘモグロビン発現の増加によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- ＷＩＺタンパク質の活性又はＷＩＺタンパク質発現の阻害、低下又は排除によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 胎児ヘモグロビンの誘導又は促進によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- 胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化によって影響される疾患又は障害の治療における使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- ＷＩＺタンパク質発現の阻害を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- ＷＩＺタンパク質の分解を、それを必要とする対象において行うことにおける使用のための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
- ＷＩＺタンパク質レベルの低下、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解によって影響される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
- 胎児ヘモグロビンの誘導又は促進によって影響される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
- 胎児ヘモグロビン産生又は発現の再活性化によって影響される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
- 胎児ヘモグロビン発現の増加によって影響される疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
- 前記疾患又は障害は、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ＷＩＺタンパク質レベルの低下、ＷＩＺタンパク質発現の阻害又はＷＩＺタンパク質の分解によって影響される疾患又は障害の治療における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
- 胎児ヘモグロビンの誘導、胎児ヘモグロビン産生若しくは発現の再活性化又は胎児ヘモグロビン発現の増加によって影響される疾患又は障害の治療における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
- 前記疾患又は障害は、鎌状赤血球症及びβ－サラセミアから選択される、請求項７３又は７４に記載の使用。
- 請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び１種以上の追加の治療剤を含む医薬組み合わせ。
- 式（Ｘ－１）
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ及びＮから選択され；
Ｚは、水素及び２，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）から選択され；
Ｒｘは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ＲＮは、水素及び窒素保護基ＰＧ、例えばｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）から選択され；
Ｒ’は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ハロ及びオキソから独立に選択され、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｒ２ａの０～１つの出現で置換されているか；又は非隣接炭素原子上の２つのＲ２は、それらが結合されている前記非隣接炭素原子と共に、架橋環を形成し；
Ｒ２ａは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル及びヒドロキシルから選択され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物又はその塩。
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