JP2023514188A - 抗がん剤としてのキヌクリジノン系化合物の応用 - Google Patents

抗がん剤としてのキヌクリジノン系化合物の応用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）および式（Ａ）で表される化合物を開示する。JPEG2023514188000035.jpg3297式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｋ、およびＬは、本明細書で定義されている。本発明は、これらの化合物を用いて腫瘍性疾患、自己免疫疾患、または炎症性障害を治療する方法も開示する。

Description

参考にした関連出願
本出願は、次の出願日に提出された米国仮出願の利益を主張し、２０２０年２月９日出願の第６２／９７２，００２号、２０２０年３月３０日出願の６３／００２，１０６号、２０２０年５月３日出願の６３／０１９，３７４号及び２０２０年７月１８日出願の６３／０５３，５９２号。上記の各出願の内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
発明の背景
ＡＰＲ－２４６およびＰＲＩＭＡ－１は、抗がん作用を有することが報告されている［Ｂｙｋｏｖ ＶＪ，ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００２ Ｍａｒ；８（３）：２８２－８、Ｌａｍｂｅｒｔ ＪＭ、ｅｔ ａｌ、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２００９ Ｍａｙ ５、１５（５）、３７６－８８； Ｐｅｒｄｒｉｘ Ａ、ｅｔ ａｌ、Ｃａｎｃｅｒｓ （Ｂａｓｅｌ）．２０１７ Ｄｅｃ １６， ９（１２）； Ｚｈａｎｇ Ｑ， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．２０１８ Ｍａｙ １、９（５）、４３９； Ｏｍａｒ ＳＩ、ｅｔ ａｌ、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１８ Ｄｅｃ １４；９（９８）：３７１３７－３７１５６］。がん患者を対象としたＡＰＲ－２４６の第ＩＩＩ相臨床試験は実施中である。ＡＰＲ－２４６の主要問題点は、静脈内注射剤であることである。注射はクリニックで行わなければならず、遠隔地の多くの患者の使用が制限されるため、患者および介護者にストレスを与え、医療システムにも負担をかける。
ＡＰＲ－２４６およびＰＲＩＭＡ－１は、この分野に大きく貢献してきたが、この分野では、許容可能な経口バイオアベイラビリティを備える、改良された医薬品への探索が強く求められている。
Ｂｙｋｏｖ ＶＪ， ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００２ Ｍａｒ；８（３）：２８２－８ Ｌａｍｂｅｒｔ ＪＭ、ｅｔ ａｌ、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２００９ Ｍａｙ ５、１５（５）、３７６－８８ Ｐｅｒｄｒｉｘ Ａ、ｅｔ ａｌ、Ｃａｎｃｅｒｓ （Ｂａｓｅｌ）．２０１７ Ｄｅｃ １６， ９（１２） Ｚｈａｎｇ Ｑ， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．２０１８ Ｍａｙ １、９（５）、４３９ Ｏｍａｒ ＳＩ、ｅｔ ａｌ、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１８ Ｄｅｃ １４；９（９８）：３７１３７－３７１５６
発明の詳細な説明
本発明は、３－キヌクリジノンの誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、がん患者の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物は、自己免疫疾患、または炎症性疾患などの疾患に罹患している患者の治療に用いられることができる。
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は前記式（Ｉ）で表される化合物またはそのＮ－オキシドの製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）、同位体（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｆｏｒｍ）、またはプロドラッグに関する。
Figure 2023514188000002
式中、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、アルキル－ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ，－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ，－Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃであり、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ，－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ，－Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃ、
Figure 2023514188000003
であり、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
Ｚ０は存在せず、またはＯ、Ｎ（Ｒａ）、もしくはＳであり；
Ｒ４は、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ－（ＣＨＲｂ）ＣＯＯＲｃ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、ここで、前記アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
Ｒ５は、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、ここで、前記アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立してＨ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
２つのＲ１基は、それらが結合している原子と一緒になって、１つのシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を所望により形成していてもよく、ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３基は、それらが結合している原子と一緒になって１つのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを所望により形成していてもよく、ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
ｍ、ｎ、ｋ、およびｐはそれぞれ独立して０、１、２、または３である。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物に関する。
Figure 2023514188000004
一実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）で表される化合物に関する。
Figure 2023514188000005
一実施形態では、本発明は式（ＩＶ）で表される化合物に関する。
Figure 2023514188000006
一実施形態では、本発明は式（Ｖ）で表される化合物に関する。
Figure 2023514188000007
もう一つの実施形態では、本発明は式（Ａ）で表される化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は前記式（Ａ）で表される化合物もしくはそのＮ－オキシドの製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはプロドラッグに関する。
Figure 2023514188000008
式中、
ｋは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、アルキル－ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ，－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ，－Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃであり、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
Ｌは、－Ｌ１－Ｌ２－Ｌ３－Ｌ４－Ｌ５であり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、およびＬ５はそれぞれ独立して存在せずまたは－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ２）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳＯ２－，－Ｓ（Ｏ２）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ２）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、
Figure 2023514188000009
、
２価のアルキル基、２価のアルケニル基、２価のアルキニル基、２価のシクロアルキル基、２価のヘテロシクロアルキル基、２価のアリール基、２価のヘテロアリール基であり、ここで、前記２価の基は所望により１以上のＲｄで置換されており、
Ｚは存在せずまたはＯ、またはＮ（Ｒａ）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－アルキル－Ｒａ、－（ＣＨＲｂ）ＣＯＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＨＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、ここで、前記アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＯＣ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｅで所望により置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
２つのＲｄ基は、それらが結合している原子と一緒になって、１つのシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を所望により形成していてもよく、ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく。
２つのＲｅ基は、それらが結合している原子と一緒になって、１つのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを所望により形成していてもよく、ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは１つまたは複数のＤ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールで所望により置換されていてもよく；
ｍ、ｎ、ｋ、およびｐはそれぞれ独立して０、１、２、または３である。
一実施形態では、本発明は式（Ｂ）で表される化合物に関する。
Figure 2023514188000010
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいてもよい。したがって、これらの化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物として存在してもよい。各不斉炭素原子は、Ｒ配置であってもＳ配置であってもよく、両方も本発明の範囲内にある。
これらの化合物の修飾化合物は、非修飾化合物と比較して、改良された（例えば 、向上、より高い）医薬品溶解性、安定性、バイオアベイラビリティ、および／または治療指数を備える。例示的な修飾化合物は適用されるプロドラッグ誘導体、および重水素リッチ化合物を含むがこれらに限られない。
本発明の化合物が、塩または溶媒和物の形態で存在し且つ所望により投与されることができることは、認識されるべきである。本発明は、上記化合物およびその修飾体の製薬上許容される塩および溶媒和物も含む。
本発明の範囲には、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害の治療に用いられる上記の化合物、修飾体、および／またはその塩の医薬組成物（治療上の使用）も含まれ、前記化合物は前記疾患／障害を治療するための医薬品の製造に用いられることができる。
本発明はさらに、腫瘍性疾患の治療方法に関し、当該方法は治療を必要とする被験者に１種又は複数種の有効量の前記化合物、修飾体、および／または塩、ならびにそれらの組成物有効量を投与することによって達成される。
一実施例では、腫瘍性疾患は、ｐ５３の突然変異によって特徴付けられる。一実施例では、式（Ｉ）もしくは（Ｂ）で表される化合物及びそのＮ－オキシド、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグは、突然変異体ｐ５３の生物学的機能を回復させることができる。もう一つの実施例では、腫瘍性疾患は、ｐ５３の不活性化によって特徴付けられる。
本発明による化合物および組成物を使用して影響を受けることができる自己免疫性疾患および／または炎症性疾患は、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶、および移植臓器の超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス（および関連糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連および他の血管炎）、自己免疫性溶血・血小板減少症、グッドパスチャー症候群（およびそれに伴う糸球体腎炎・肺出血）、動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、重症筋無力症を含むがこれらに限られない。
以下、本発明の１つまたは複数の実施形態を具体的に説明する。本明細書および特許請求の範囲において、本発明の別の特徴、目的、および利点を記載する。実施例及び本明細書に記載された任意の特定の特徴をはじめとする本明細書に記載された全ての実施形態／特徴（化合物、医薬組成物、製造／使用方法など）は、適用不可能または明示的に否定されない限り、互いに組み合わせることができることが理解されるべきである。
本発明の詳細な説明
本明細書に記載される例示的な化合物には、以下が含まれるが、これには限定されない：。
リスト１
（１ｓ，４ｓ）－２，２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（タート－ブチル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（タート－ブチル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－シクロブチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－シクロブチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－シクロペンチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－シクロペンチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－４－シクロヘキシル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－シクロヘキシル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－フェニルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－フェニルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（ピリジン－４－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（ピリジン－４－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（ピリジン－２－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（ピリジン－３－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（ピリジン－２－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（ピリジン－３－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５，５－トリメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５，５－トリメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５，５－トリメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５，５－トリメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６，６－トリメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６，６－トリメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６，６－トリメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６，６－トリメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－５，５，８，８－テトラフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５，５，８，８－テトラフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４，５，８－トリメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（エトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（イソプロポキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（イソプロポキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（タート－ブトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（タート－ブトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（イソブトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（イソブトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（シクロプロポキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（シクロプロポキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－３－オキソキヌクリジン １－オキシド，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）キヌクリジン－３－オン，
２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）アセトニトリル，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ブト－２－ｙｎ－１－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アリル－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－２－（（メチルチオ）メチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－２－（（メチルチオ）メチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（メルカプトメチル）－４－メチル－２－（（メチルチオ）メチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メルカプトメチル）－４－メチル－２－（（メチルチオ）メチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（シクロプロポキシメチル）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（イソプロポキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン，
（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－５，５－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルアセタート，
（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－５，５－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルイソブチラート，
（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－５，５－ジフルオロ－４－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルピバラート，
イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）－４－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（Ｒ）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（（Ｒ）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（Ｒ）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（（Ｒ）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（Ｓ）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（（Ｓ）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（Ｓ）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（（Ｓ）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（１Ｓ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（（１Ｓ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（１Ｓ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（（１Ｓ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（１Ｒ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（（１Ｒ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（１Ｒ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（（１Ｒ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（２Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（（２Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（２Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（（２Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（２Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（（２Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（２Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（（２Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ネオペンチル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
２－エチルブチル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン．
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５，５－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－（メトキシメチル）－４－アザシクロスピロ［ｂｉシクロ［２．２．２］オクタン－２，１’－シクロプロパン］－６－オン，
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－６－（メトキシメチル）－５－オキソキヌクリジン－３－カルボニトリル，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－フェニルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（ピリジン－２－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（ピリジン－３－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－（ピリジン－４－イル）キヌクリジン－３－オン，
（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルイソブチラート，
（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（イソプロポキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルイソブチラート，
イソプロピル（（Ｒ）－（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）カルボナート，
（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）－２，２’－（オキシビス（メチレン））ビス（２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン），
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル） ピペラジン－１，４－ジカルボキシラート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル） （（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ジカルバマート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）フマラート
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）テレフタラート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）ホスホロアミダート，
ベンジル（ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）フェニルホスホロアミダート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）ベンジルホスホロアミダート，
イソプロピル（ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリナート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）リン酸水素，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）フェニルリン酸，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）ナフタレン－１－イルリン酸，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）ｐ－トリルリン酸
ベンジルビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）リン酸，
イソプロピルビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）リン酸，
（（ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）オキシ）メチルピバラート，
ｔｒｉｓ（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）リン酸，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）メチルホスホン酸，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）イソプロピルホスホン酸，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）フェニルホスホン酸，
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナート，
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）（Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート，
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）カルボニル）グリシナート，
（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）－２，２’－（（メチレンビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン），
（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）－２，２’－（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン），
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバマート，
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）カルバマート，
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルエチル（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）カルバマート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）エタン－１，２－ジイルビス（メチルカルバマート），
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（４－（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）メチル）フェニル）カルバマート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）（３ａＳ，６ａＳ）－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２，５（１Ｈ，３Ｈ）－ジカルボキシラート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３，９－ジカルボキシラート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２，７－ジカルボキシラート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）（（１Ｒ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジイル）ジカルバマート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）（（１Ｓ，４Ｓ）－シクロヘキサン－１，４－ジイル）ジカルバマート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）１，４－ジアゼパン－１，４－ジカルボキシラート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）サルファート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）スルフルイミデート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）ピリジンｅ－２，６－ジカルボキシラート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）ピリジンｅ－２，５－ジカルボキシラート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）シクロヘキサン－１，４－ジカルボキシラート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）マロナート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）サクシナート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）サクシナート，
（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ）－２，２’－（（メチレンビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン），
（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）－２，２’－（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン），
（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）－２，２’－（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン），
リスト２
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６，６－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（タート－ブチル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（タート－ブチル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（タート－ブチル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（タート－ブチル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（タート－ブチル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（タート－ブチル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（タート－ブチル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（タート－ブチル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－シクロヘキシル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－シクロブチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－シクロペンチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（２－アミノプロパン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
２－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－６－（メトキシメチル）－５－オキソキヌクリジン－２－イル）－２－メチルプロパンニトリル，
（６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－フェニルキヌクリジン－３－オン，
（６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－フェニルキヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－フェニルキヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－フェニルキヌクリジン－３－オン，
（６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（ｐ－トリル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－６－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－６－（２－クロロ－４－イソプロピルフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－イソプロピル－２－メトキシフェニル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（ピリジン－４－イル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（ピリジン－４－イル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（ピリジン－４－イル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（ピリジン－４－イル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（ピリジン－２－イル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（ピリジン－３－イル）キヌクリジン－３－オン，
（６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（ピリジン－４－イル）キヌクリジン－３－オン
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６，７－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６，７－ジメチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジイソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６，７－ジイソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）－７－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン，
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルアセタート，
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルイソブチラート，
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルピバラート，
（（（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２，２－ジメチルプロパノアート），
ジイソプロピル（（（（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（カルボナート），
イソプロピル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリナート，
ベンジル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリナート，
イソプロピル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
イソプロピル（イソプロポキシ（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
ベンジル（イソプロポキシ（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリナート，
イソプロピル（（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（（Ｓ）－２－メチル－１－（プロピオニルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）メチルホスホン酸，
ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）フェニルリン酸，
ベンジル（ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（ビス（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
ｔｒｉｓ（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）リン酸，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）キヌクリジン－３－オン，
（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルアセタート，
（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルイソブチラート，
（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルピバラート，
（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン） ビス（２，２－ジメチルプロパノアート），
ジイソプロピル（（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（カルボナート），
イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリナート，
ベンジル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
ベンジル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリナート，
イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
イソプロピル（イソプロポキシ（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
ベンジル（イソプロポキシ（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリナート，
イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（（Ｓ）－２－メチル－１－（プロピオニルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（２Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）メチルホスホン酸，
（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（２Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）フェニルリン酸，
ベンジル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）（（（２Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）リン酸，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．１．１］ヘクサン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．１．１］ヘクサン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン，
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン，
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン，
（１Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．１］－６－オン，
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オン，
（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オン，
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オン，
（１Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－オン，
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－オン，
（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－オン，
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－オン，
（１Ｒ，５Ｒ，９Ｓ）－９－（ヒドロキシメチル）－９－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．３．２］デカン－１０－オン，
（１Ｓ，５Ｓ，９Ｒ）－９－（ヒドロキシメチル）－９－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．３．２］デカン－１０－オン。
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉置換された炭素原子を含んでいてもよい。したがって、これらの化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物として存在してもよい。ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを化合物合成の出発物質または中間体として使用してもよい。ジアステレオマー化合物は、クロマトグラフィー法、結晶化法などの既知の方法により分離してもよい。同様に、エナンチオマー混合物も、同じ技術またはこの分野で知られている他の技術を使用して分離してもよい。各不斉炭素原子は、Ｒ配置であってもＳ配置であってもよく、これらの構成はいずれも本発明の範囲内にある。
これらの化合物の修飾化合物は、非修飾化合物と比較して、改良された（例えば 、向上、より高い）医薬品溶解性、安定性、バイオアベイラビリティ、および／または治療指数を備える。例示的な修飾化合物は、プロドラッグ誘導体、重水素リッチ化合物を含むがこれらに限られない。例えば
重水素リッチ化合物：重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定した非放射性同位体で、原子量が２．０１４４である。水素は、同位体ＸＨ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）、Ｔ（３Ｈまたはトリチウム）の混合物として自然界にに存在する。重水素の天然存在比は０．０１５％である。当業者であれば、Ｈ原子を持つすべての化学化合物において、Ｈ原子は実際にはＨとＤの混合物であり、約０．０１５％がＤであると認識している。したがって、０．０１５％の天然存在比を超える重水素を濃縮した化合物は、非天然とみなされるべきであり、従って、濃縮されていない対応物よりも新規である。
本発明の化合物が、塩および溶媒和物の形態で存在し且つ所望により投与されることができることは、認識されるべきである。例えば、当技術分野で周知の手順に従い、本発明の化合物を様々な有機および無機の酸および塩基から誘導されるそれらの製薬上許容される塩の形態に変換して使用することは、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物が遊離塩基形態を有する場合、化合物の遊離塩基形態を製薬上許容される無機又は有機酸と反応させることにより、化合物を製薬上許容される酸付加塩に製造することができる。例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン水素化物；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；およびエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などのアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸とそれらの対応する塩。本発明の別の酸付加塩は、アジパート、アルギナート、アルギナート、アスパルタート、ビスサルファート、ビスサルファイト、ブロマイド、ブチラート、カンフォラート、カンファースルフォナート、カプリラート、クロライド、クロロベンゾアート、シクロペンタンエプロピオナート、ジグルコナート、ジヒドロジェンホスファート、ジニトロベンゾアート、ドデシルサルファート、フマラート、ガラクタート（ムチン酸由来）、ガラクツロナート、グルコヘプタオアート、グルコン酸、グルタミン酸、グリセロリン酸、ヘミスサクシナート、ヘミスルフィート、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒップラート、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ヨウ化物、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、メチルベンゾアート、モノヒドロジェンホスファート、２－ナフタレンスルホナート、ニコチナート、シュウ酸塩、オレアート、パモアート、ペクチナート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３－フェニルプロピオナート、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩を含むがこれらに限られない。遊離塩基形態は、通常、極性溶媒への溶解性などの物理的性質において、それぞれの塩形態とは多少異なるが、本発明の目的では、これらの塩とそれぞれの遊離塩基形態は等価であることが認識されるべきである。
本発明の化合物が遊離酸の形態を有する場合、その遊離酸形態を製薬上許容される無機または有機塩基と反応させることにより、製薬上許容される塩基付加塩を製造することができる。このような塩基は、カリウム、ナトリウム、リチウムの水酸化物などのアルカリ金属水酸化物；バリウム、カルシウムの水酸化物などのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシドが挙げられる。例えば、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ－メチルグルタミンなどの様々な有機塩基。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明の別の塩基性塩は、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩を含むがこれらに限られない。有機塩基付加塩は、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含むがこれらに限られない。例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルコアミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、ｉｓｏ－プロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス－（ヒドロキシメチル）－メチルアミン（トロメタミン）が挙げられる。遊離塩基形態は、通常、極性溶媒への溶解性などの物理的性質において、それぞれの酸基形態とは多少異なるが、本発明の目的では、これらの塩とそれぞれの遊離酸基形態は等価であることが認識されるべきである。
一実施態様では、製薬上許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、生体炭酸塩、炭酸塩、水酸化ナトリウム塩、水酸化カルシウム塩、水酸化カリウム塩、トロメタミン塩、またはこれらの混合物である。
第三級窒素含有基を有する本発明の化合物は、（Ｃ１－４）アルキルハライドなどの試薬で四級化されてもよい、例えば、メチル、エチル、イソ－プロピルおよびタート－ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１－４）アルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジアミル硫酸塩；ハロゲン化アルキル、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリールの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール（Ｃ１－４）アルキルハライド、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル。これらの塩基により、本発明の水溶性及び油溶性化合物を製造することができる。
アミンオキシドは、一般名がアミン－Ｎ－オキシド、Ｎ－オキシドであり、第三級窒素原子を有する抗がん剤であり、プロドラッグとして開発された［Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ． 第三級窒素原子を有する本発明の化合物は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、カロ酸、または過酸（例えばメタ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ））などの試薬によってアミンオキシドに酸化することができる。
本発明は、化合物と賦形剤をはじめとする医薬組成物、および他の従来の医薬品用不活性な薬剤を含む。本発明の組成物には、担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性賦形剤、例えば、糖、多価アルコール、可溶性ポリマー、塩、および脂質を使用してもよい。使用できる糖類および多価アルコールは、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを含むがこれらに限られない。使用できる可溶性ポリマーは、ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、およびデキストランがある。有用な塩としては、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムなどを含むがこれらに限られない。使用できる脂質は、脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、糖脂質、およびリン脂質を含むがこれらに限られない。
また、医薬組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、シリコンジオキシド、クロスカルメロースジム、クロスポビドン、グアーガム、ソジウムスターチグリコレート、プリモジェル）、さまざまな ｐＨ およびイオン強度の緩衝液（例えば、トリス－ＨＣＬ、酢酸塩、リン酸塩）、添加物（例えば表面への吸着を防止するためのアルブミンやゼラチン）、洗剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール、シクロデキストリン）、滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動化剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）、コーティング剤およびフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）及び／又は助剤を含んでもよい。
一実施形態では、医薬組成物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤など、体内からの急速な排泄に対して化合物を保護する担体を用いて製造される。生分解性、生体適合性ポリマーを用いることができ、例えば、エチレンビニルアセテート、ポリアンハイドライド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが挙げられる。このような製剤の製造方法は、当業者には明らかであろう。また、これら材料は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．からも市販されている。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的にしたリポソームを含む）も、製薬上許容される担体として使用されることができる。これらは、当業者に公知の方法に従って製造することができる。例えば、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ．Ｎｏ． ４，５２２，８１１に記載されている方法が挙げられる。
本発明はさらに、本発明の化合物の任意の固体または液体の物理的形態の医薬組成物を含む。例えば、化合物は、結晶形態であっても非晶質形態であってもよく、また、任意の粒子径を有することができる。粒子は、微粉化されていてもよく、塊、微粒子顆粒、粉末、油、油状懸濁液、または他の形態の固体または液体の物理的形態であってもよい。
本発明による化合物が十分な溶解性を示さない場合、化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は当業者に知られており、ｐＨ調整および塩形成、共溶媒の使用（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００、ＰＥＧ４００、ＤＭＡ（０～３０％）、ＤＭＳＯ（１０～２０％）、ＮＭＰ （１０～２０％））、界面活性剤の使用（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０ （１～１０％）、クレモホールＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ６０ （５－１０％）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８／Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８ （２０－５０％）、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（２０－５０％）、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、およびｄ－α－トコフェリル ＰＥＧ １０００ サッシナート（２０－５０％））、ＨＰβＣＤ、ＳＢＥβＣＤ（１０－４０％）などの複合体の使用、ミセル、ポリマー添加、ナノ粒子懸濁、リポソーム形成などの高度な方法を含むがこれらに限られない。
本発明の化合物と組み合わせて、様々な投与方法を使用することができる。本発明の化合物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、経鼻、リポソーム、吸入経由、膣内、眼球内、局所送達（例えばカテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内または肝内投与してよい。また、本発明による化合物は、徐放性剤形で投与または同時投与することができる。化合物は、使用される投与経路に適した方法で製剤化された気体、液体、半液体または固体の形態であってよい。経口投与の場合、好適な経口用固形製剤としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、サシェ剤および発泡剤、粉剤などが挙げられる。好適な液体経口製剤としては、溶液剤、懸濁剤、分散剤、乳濁剤、油剤などが挙げられる。注射投与の場合、通常、凍結乾燥粉末を再構成した後に投与する。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、式－Ｃ（Ｏ）－Ｒで表されるカルボニル含有置換基を指し、ここで、ＲはＨ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキルまたは複素環置換アルキルであり、アルキル、アルコキシ、炭素環および複素環は、本明細書の定義に従うものである。アシル基としては、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、およびヘテロアロイルが挙げられる。
「脂肪族」とは、構成炭素原子の直鎖または分枝鎖に配置されていることを特徴とし、１つ又は複数の二重結合または三重結合を有する飽和または部分不飽和の部位を指す。
「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素（例えば、Ｃ１－Ｃ１０）を指す。アルキルの例としては、メチル、メチレン、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらには限定されない。好ましくは、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する。
「アルケニル」とは、２～２０個の炭素原子及び１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素（例えば、Ｃ２－Ｃ１０）を指す。アルケニルの例には、エテニル、プロペニル、およびアリルが含まれるが、これらには限定されない。好ましくは、アルキレン基は、２～１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキレン基は、２～４個の炭素原子を有する。
「アルケニル」とは、２～２０個の炭素原子及び１つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素（例えば、Ｃ２－Ｃ１０）を指す。アルキニルの例としては、エチニル、１－プロピニル、１－および２－ブチニル、１－メチル－２－ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する。
「アルキルアミノ」とは、－Ｎ（Ｒ）－アルキル（Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール）を指す。
「アルコキシ」とは、さらにアルキル置換基を有する酸素部位を指す。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基に結合したアルコキシ基を指す。
「オキソアルキル」とは、さらにカルボニル基で置換されたアルキルを指す。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸塩化物であってもよい。
「シクロアルキル」とは、３～３０個の炭素原子を有する飽和炭化水素環系（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６）を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルケニル」とは、炭素数３～３０（例えば、Ｃ３－Ｃ１２）及び１つまたは複数の二重結合を有する非芳香族炭化水素環系を指す。たとえば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅなど）を有する非芳香族の５～８員単環式、８～１２員二環式、または１１～１４員三環式の環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロシクロアルケニル」とは、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅなど）と１つまたは複数の二重結合を有する非芳香族の５～８員単環式、８～１２員二環式、１１～１４員三環式環系を指す。
「アリール」とは、炭素数６の単環式、炭素数１０の二環式、炭素数１４の三環式芳香族環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」とは、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）を有する芳香族５～８員単環式、８～１２員二環式、または１１～１４員三環式環系を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどである。
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールには置換部位と非置換部位の両方が含まれる。アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールの置換可能例には、Ｃ１－Ｃ１０ アルキル、Ｃ２－Ｃ１０ アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０ アルキニル、Ｃ３－Ｃ２０ シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ２０ シクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ２０ ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ２０ ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１－Ｃ１０ アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０ アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロ、オキソ （Ｏ＝）、チオクソ （Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１－Ｃ１０ アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１－Ｃ１０ アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルバミド、カルバミル、カルボキシルおよびカルボニルエステルが含まれるがこれには限定されない。一方、アルキル、アルケニル、またはアルキニル上の可能な置換基には、Ｃ１－Ｃ１０ アルキルを除く上記の全ての置換基が含まれる。また、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールも互いに縮合することも可能である。
「アミノ」とは、２つの追加の置換基を有する窒素部分を指し、そのうち、各置換基は窒素のアルファ位に結合した水素原子または炭素原子を持っている。別段の記載がない限り、本発明のアミノ基含有化合物は、その保護された誘導体を含むことができる。アミノ部位に適した保護基としては、アセチル、タート－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「芳香族」とは、構成原子が不飽和環系を構成し、環系内の全ての原子がｓｐ２混成であり、π電子の総数が４ｎ＋２である部位を指す。芳香環は、環原子が炭素原子のみであってもよいし、炭素原子と非炭素原子を含んでいてもよい（ヘテロアリール参照）。
「カルバモイル」とは、ラジカル－ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを指し、ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して別の２つの置換基を指し、ここで、水素または炭素原子が窒素に対してアルファ位にある。カルバモイル部位は、その保護された誘導体を含むことができることに留意すること。カルバモイル部位に適した保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。保護されていない誘導体と保護された誘導体の両方が本発明の範囲内にあることに留意すること。
「カルボニル」とは、ラジカル －Ｃ（Ｏ）－ を指す。カルボニルラジカルは、さらに様々な置換基で置換されて酸、酸ハライド、アミド、エステル、ケトンをはじめとする異なるカルボニル基を形成してもよいことに留意すること。
「カルボキシ」とは、ラジカル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指す。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含むことができることに留意すること。すなわち、ここで、酸素は保護基で置換されている。カルボキシ部位に適した保護基としては、ベンジル、タート－ブチルなどが挙げられる。
「シアノ」とは、ラジカル－ＣＮを指す。
「ホルミル」とは、ラジカル－ＣＨ＝Ｏを指す。
「ホルミノ」とは、ラジカル－ＨＣ＝ＮＨを指す。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「ハロアルキル」は、独立した基またはより大きな基の一部として、１つまたは複数の 「ハロゲン」原子で置換された「アルキル」を指し、このような用語は本明細書で定義されるとおりである。ハロアルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキルなどが挙げられる。
「ヒドロキシ」とは、ラジカル－ＯＨを指す。
「イミン誘導体」とは、－Ｃ（＝ＮＲ）－からなる誘導体を指し、ここで、Ｒは、窒素に対してアルファ位に結合される水素または炭素原子を含む。
「異性体（ｉｓｏｍｅｒｓ）」とは、分子式は同じであるが、原子の結合の性質や順序、空間における原子の配置が異なる化合物を指す。空間における原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像体でない立体異性体を「ジアステレオマー」、非可逆的な鏡像体である立体異性体を「エナンチオマー」、場合によっては「光学異性体」と呼ぶ。４つの不斉な置換基と結合した炭素原子を「キラルセンター」と呼ぶ。１つのキラルセンターを持つ化合物は、逆のキラリティーを持つ２つのエナンチオマー形態を持つ。２つのエナンチオマーの混合物は、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
「ニトロ」とは、ラジカル－ＮＯ２を指す。
「保護された誘導体」とは、反応部位を保護基でブロックされた化合物の誘導体を指す。保護された誘導体は医薬品の製造に有用であり、それ自体が阻害剤として活性を示す場合もある。適切な保護基の包括的なリストは、『Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９』に記載されている。
「置換」とは、原子または原子団が、他の基についている置換基として水素を置換することを指す。アリール基およびヘテロアリール基の場合、「置換」とは、置換が許容される限り、任意のレベルの置換、すなわちモノ－、ジ－、トリ－、テトラ－またはペンタ－置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は化学的にアクセス可能な任意の部位で行われる。「非置換」とは、所定の部位が、利用可能な原子価を介して水素置換基のみから構成されていてもよいことを指す（非置換）。
官能基が「所望により置換されていてもよい」と記載されている場合、その官能基は、（１）非置換であっても、（２）置換されていてもよい。官能基の炭素が置換群から選択された１つまたは複数の置換基で所望により置換されていると記載されている場合、炭素上の１つまたは複数の水素原子（存在する限り）は、別々におよび／または一緒に、独立して選択された所望の置換基で置換されていてもよい。
「スルフィド」とは、－Ｓ－Ｒを指し、Ｒは、Ｈ、アルキル、カルボシクル、ヘテロシクル、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。特定のスルフィド基は、メルカプト、アルキルスルフィド、例えばメチルスルフィド（－Ｓ－Ｍｅ）；アリールスルフィド、例えば、フェニルスルフィド； アラルキルスルフィド、例えば、ベンジルスルフィドである。
「スルフィニル」とは、ラジカル－Ｓ（Ｏ）－を指す。スルフィニルラジカルは、さらに様々な置換基で置換され、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、スルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成してもよいことに留意する。
「スルホニル」とは、ラジカル－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－を指す。スルホニルラジカルは、さらに様々な置換基で置換され、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、およびスルホンを含む異なるスルホニル基を形成してもよいことに留意する。
「チオカルボニル」とは、ラジカル－Ｃ（Ｓ）－を指す。チオカルボニルラジカルは、さらに様々な置換基で置換され、チオ酸、チオアミド、チオエステル、チオケトンなどの異なるチオカルボニル基を形成してもよいことに留意する。
「動物」には、ヒト、ヒト以外の哺乳類（例えば、非ヒト霊長類、げっ歯類、ねずみ、ハムスター、犬、猫、うさぎ、牛、馬、羊、やぎ、豚、鹿など）、非哺乳類（例えば、鳥など）が含まれる。
本明細書で使用される「バイオアベイラビリティ」とは、投与された薬物または医薬組成物のうち、全身循環に到達する割合または百分率を指す。一般に、薬を静脈内投与した場合、そのバイオアベイラビリティは１００％である。しかし、他の経路（例えば経口）で投与する場合は、バイオアベイラビリティは減少する（例えば、不完全吸収や初回通過代謝による）。バイオアベイラビリティを向上させる方法としては、プロドラッグ化、塩合成、粒子径の縮小、複合化、物理的形態の変更、固体分散化、噴霧乾燥、ホットメルト押出などが挙げられる。
「疾患」とは、具体的には、動物またはその一部の不健康な状態を含み、その動物に適用される医学的または獣医学的治療に起因またはそれに付随する不健康な状態、すなわち、そのような治療の「副作用」を含む。
「製薬上許容される」とは医薬組成物の製造に有用なものであって、一般に、安全で、毒性がなく、生物学的にもその他の点でも好ましくないものではなく、獣医用途だけでなくヒトの医薬用途にも許容されるものが含まれる。
「製薬上許容される塩」とは、上記で定義したように製薬上許容され、所望の薬理活性を有する本発明の化合物の有機塩または無機塩を指す。このような塩としては、無機酸との酸付加塩や、有機酸との酸付加塩が挙げられる。製薬上許容される塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に形成される可能性のある塩基付加塩も含まれる。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ－トルエンスルホン酸、パモ酸（例えば、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩、アルキルメタル（例えば、ナトリウム、カリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩が挙げられるが、これには限定されない。製薬上許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンのような他の分子を含むことができる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、製薬上許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が製薬上許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを持つことができる。したがって、製薬上許容される塩は、１つまたは複数の荷電原子および／または１つまたは複数の対イオンを有することができる。
「製薬上許容される担体」とは、薬学的組成物を形成するために本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバント、または他の材料を指す。すなわち、患者への投与が可能な剤形である。製薬上許容される担体の例には、適切なポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、または環状多糖類（例えば、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキシトリンまたはスルホブチルエテール β－シクロデキシトリン）、ポリマー、リポソーム、ミセル、ナノスフィアなどが挙げられる。
「Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ（ファーマコフォア）」とは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのとおりであり、特定の生体標的との最適な超分子相互作用を確保し、その生体反応を誘発（または阻害）するために必要となる立体的および電子的特徴のアンサンブルのことである。たとえば、カンプトテシンは、よく知られている医薬品トポテカンやイリノテカンのファーマコフォアである。メクロレタミンは、メルファラン、シクロホスファミド、ベンダムスチンなど、広く使用されているナイトロジェンマスタード医薬品のファーマコフォアである。
「プロドラッグ」とは、インビボで本発明による活性薬物に代謝され得る化合物を指す。例えば、ヒドロキシル含有阻害剤は、インビボで加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。
「安定性」とは、一般に、薬物が効能を失うことなくその性質を維持する期間のことである。これを有効期限と呼ぶこともある。薬物の安定性に影響を与える要因としては、薬物の化学構造、製剤中の不純物、ｐＨ、水分のほか、温度、酸化、光、相対湿度などの環境要因などが挙げられる。安定性は、適切な化学的および／または結晶の修飾（例えば、水和速度論を変化させることができる表面修飾；異なる特性を持つことができる異なる結晶）、賦形剤（例えば、剤形中の活性物質以外のもの）、包装条件、保存条件など）を提供することによって向上することができる。
本明細書に記載される組成物の「治療有効量」とは、あらゆる医学的治療に適用される妥当な利益／リスク比で、治療対象に対して治療効果を付与する組成物の量を指す。治療効果は客観的（すなわち、何らかのテストやマーカーで測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果を示し、または感じる）なものであってもよい。上述の組成物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０．２～約５０ｍｇ／ｋｇである。また、有効量は投与経路や他の薬剤との併用可能性によって異なる。ただし、本発明の組成物の１日の投与量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医が決定することを理解する。特定の患者に対する特定の治療有効量レベルは、治療される障害およびその重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせまたは併用される薬剤、および医学分野で周知の同様の要因などにより決定される。
本明細書で使用される「治療」とは、障害、障害の症状または障害の素因を治癒、治癒、緩和、緩和、変更、救済、改善、または影響する目的で、新生物または免疫障害を有する、または障害の症状または障害の素因を有する被験者に化合物を投与することを指す。「有効量」とは、対象に意図した治療効果を付与するために必要な活性物質の量を指す。有効量は、当業者が認識するように、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤との共用の可能性に応じて変化し得る。
「対象」とは、ヒトおよびヒト以外の動物を指す。人間以外の動物の例としては、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類（特に高等霊長類）、イヌ、などの獣類、げっ歯類（例えば、マウスやラット）、モルモット、ネコ、および鳥類、両生類、爬虫類などの非哺乳類が含まれる。一実施形態では、対象はヒトである。もう一つの実施形態では、対象は、実験動物または疾患モデルとして適した動物である。
「併用療法」には、他の生物学的活性成分（例えば、第２および異なる抗悪性腫瘍剤など）および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療など、ただしこれに限定されない）とさらに組み合わせて本発明の主題化合物を投与することが含まれる。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、または非薬物療法、好ましくは本発明の化合物の効果を増強することができる化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、他の治療法と同時に（単一の製剤または別々の製剤として）、または順次投与することができる。一般に、併用療法は、１回の治療サイクルまたは治療コース中に２つ以上の薬剤／療法を使用することを想定している。
一実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数の従来の化学療法剤と併用される。従来の化学療法剤は、がん領域における幅広い療法を包含する。これらの薬剤は、腫瘍の縮小、手術後に残ったがん細胞の破壊、寛解の誘導、寛解の維持、がんやその治療に関する症状の緩和などを目的として、病気の様々な段階で投与される。このような薬剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブチル、イソホスファミド）などのアルキル化剤、ニトロスレア（例えば、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ， Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ ａｎｄ Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、エチレンイミン（例えば、チオテパ、ヘキサメチルメラニン）、アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン）、ヒドラジン類、トリアジン類（例えば、アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金系薬剤（例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）；ポドフィロトキシンなどの植物アルカロイド（例えば、エトポシド、テニソピド）、タキサン系薬剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；クロモマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、プリカマイシン）、アントラサイクリン系薬剤（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、およびイダルビシン）、およびミトマイシンおよびブレオマイシンなどの雑多な抗生物質；葉酸拮抗剤（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン拮抗剤（例えば、５－フルオロウラシル、フォクスリジン、シタラビン、カペシタビンおよびゲムシタビン）などの抗代謝物。５－フルオロウラシル、フォクスリジン、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリン拮抗薬（例えば、６－メルカプトプリンおよび６－チオグアニン）およびアデノシンデアミナーゼ阻害薬（例えば、クラドリビン、フルダラビン、ネララビンおよびペントスタチン）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカン、イリノテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド）、およびリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（ヒドロキシ尿素）、副腎皮質ステロイド阻害剤（ミトタン）、抗微小管剤（エストラムスチン）、およびレチノイド（ベキサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン（ＡＴＲＡ））およびその他の抗新生物剤を含むがこれらに限られない。
本発明の一実施態様において、化合物は、様々な疾患状態に関与するタンパク質キナーゼを調節する１つまたは複数の標的抗がん剤と併用することができる。これらのキナーゼには、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ１／ＡＣＶＲＬ１、ＡＬＫ２／ＡＣＶＲ１、ＡＬＫ４／ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＬＫ５／ＴＧＦＢＲ１、ＡＬＫ６／ＢＭＰＲ１Ｂ、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ２）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ１／Ｇ３）、ＡＭＰＫ（Ａ１／Ｂ２／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ１／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ２／Ｇ１）、ＡＭＰＫ（Ａ２／Ｂ２／Ｇ２）、ＡＲＡＦ、ＡＲＫ５／ＮＵＡＫ１、ＡＳＫ１／ＭＡＰ３Ｋ５、ＡＴＭ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、Ａｕｒｏｒａ Ｃ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ２、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＲＡＦ、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ１、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１ａ、ＣＡＭＫ１ｂ、ＣＡＭＫ１ｄ、ＣＡＭＫ１ｇ、ＣＡＭＫＩＩａ、ＣＡＭＫＩＩｂ、ＣＡＭＫＩＩｄ、ＣＡＭＫＩＩｇ 、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＣ７－ＤＢＦ４、ＣＤＫ１－シクリン Ａ、ＣＤＫ１－シクリン Ｂ、ＣＤＫ１－シクリン Ｅ、ＣＤＫ２－シクリン Ａ、ＣＤＫ２－シクリン Ａ１、ＣＤＫ２－シクリン Ｅ、ＣＤＫ３－シクリン Ｅ、ＣＤＫ４－シクリン Ｄ１、ＣＤＫ４－シクリン Ｄ３、ＣＤＫ５－ｐ２５、ＣＤＫ５－ｐ３５、ＣＤＫ６－シクリン Ｄ１、ＣＤＫ６－シクリン Ｄ３、ＣＤＫ７－シクリン Ｈ、ＣＤＫ９－シクリン Ｋ、ＣＤＫ９－シクリン Ｔ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１ａ１ 、ＣＫ１ｄ 、ＣＫ１ｅｐｓｉｌｏｎ、ＣＫ１ｇ１、ＣＫ１ｇ２、ＣＫ１ｇ３ 、ＣＫ２ａ 、ＣＫ２ａ２、ｃ－ＫＩＴ、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ｃ－ＭＥＲ、ｃ－ＭＥＴ、ＣＯＴ１／ＭＡＰ３Ｋ８、ＣＳＫ、ｃ－ＳＲＣ、ＣＴＫ／ＭＡＴＫ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＣＡＭＫＬ２、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＬＫ／ＭＡＰ３Ｋ１２、ＤＭＰＫ、ＤＭＰＫ２／ＣＤＣ４２ＢＰＧ、ＤＮＡ－ＰＫ、ＤＲＡＫ１／ＳＴＫ１７Ａ、ＤＹＲＫ１／ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ２ＡＫ１、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２ＡＫ３、ＥＩＦ２ＡＫ４／ＧＣＮ２、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１、ＥＲＫ５／ＭＡＰＫ７、ＦＡＫ／ＰＴＫ２、ＦＥＲ、ＦＥＳ／ＦＰＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＦＹＮ、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＧＲＫ１、ＧＲＫ２、ＧＲＫ３、ＧＲＫ４、ＧＲＫ５、ＧＲＫ６、ＧＲＫ７、ＧＳＫ３ａ、ＧＳＫ３ｂ、Ｈａｓｐｉｎ、ＨＣＫ、ＨＧＫ／ＭＡＰ４Ｋ４、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＨＩＰＫ４、ＨＰＫ１／ＭＡＰ４Ｋ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫａ／ＣＨＵＫ、ＩＫＫｂ／ＩＫＢＫＢ、ＩＫＫｅ／ＩＫＢＫＥ、ＩＲ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＩＲＲ／ＩＮＳＲＲ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１ 、ＪＮＫ２ 、ＪＮＫ３、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＣＫ、ＬＣＫ２／ＩＣＫ、ＬＫＢ１、ＬＩＭＫ１、ＬＯＫ／ＳＴＫ１０、ＬＲＲＫ２、ＬＹＮ、ＬＹＮＢ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰＫ５／ＰＲＡＫ、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２／ＰＡＲ－１Ｂａ、ＭＡＲＫ３、ＭＡＲＫ４、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ２、ＭＥＫＫ３、ＭＥＬＫ、ＭＩＮＫ／ＭＩＮＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＬＣＫ／ＭＹＬＫ、ＭＬＣＫ２／ＭＹＬＫ２、ＭＬＫ１／ＭＡＰ３Ｋ９、ＭＬＫ２／ＭＡＰ３Ｋ１０、ＭＬＫ３／ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＮＫ１、ＭＮＫ２、ＭＲＣＫａ／、ＣＤＣ４２ＢＰＡ、ＭＲＣＫｂ／、ＣＤＣ４２ＢＰＢ、ＭＳＫ１／ＲＰＳ６ＫＡ５、ＭＳＫ２／ＲＰＳ６ＫＡ４、ＭＳＳＫ１／ＳＴＫ２３、ＭＳＴ１／ＳＴＫ４、ＭＳＴ２／ＳＴＫ３、ＭＳＴ３／ＳＴＫ２４、ＭＳＴ４、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１、ＭＵＳＫ、ＭＹＬＫ３、ＭＹＯ３ｂ、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ４、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＥＫ１１、ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４、ＮＬＫ、ＯＳＲ１／ＯＸＳＲ１、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、Ｐ３８ｄ／ＭＡＰＫ１３ 、Ｐ３８ｇ／ＭＡＰＫ１２ 、Ｐ７０Ｓ６Ｋ／ＲＰＳ６ＫＢ１、ｐ７０Ｓ６Ｋｂ／、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＡＳＫ、ＰＢＫ／ＴＯＰＫ、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＤＫ１／ＰＤＰＫ１、ＰＤＫ１／ＰＤＨＫ１、ＰＤＫ２／ＰＤＨＫ２、ＰＤＫ３／ＰＤＨＫ３、ＰＤＫ４／ＰＤＨＫ４、ＰＨＫｇ１ 、ＰＨＫｇ２ 、ＰＩ３Ｋａ、（ｐ１１０ａ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｂ、（ｐ１１０ｂ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｄ、（ｐ１１０ｄ／ｐ８５ａ）、ＰＩ３Ｋｇ（ｐ１２０ｇ）、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡ、ＰＫＡｃｂ、ＰＫＡｃｇ、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ１、ＰＫＣｂ２、ＰＫＣｄ、ＰＫＣｅｐｓｉｌｏｎ、ＰＫＣｅｔａ、ＰＫＣｇ、ＰＫＣｉｏｔａ、ＰＫＣｍｕ／ＰＲＫＤ１、ＰＫＣｎｕ／ＰＲＫＤ３、ＰＫＣｔｈｅｔａ、ＰＫＣｚｅｔａ、ＰＫＤ２／ＰＲＫＤ２、ＰＫＧ１ａ、ＰＫＧ１ｂ、ＰＫＧ２／ＰＲＫＧ２、ＰＫＮ１／ＰＲＫ１、ＰＫＮ２／ＰＲＫ２、ＰＫＮ３／ＰＲＫ３、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４／ＳＡＫ、ＰＲＫＸ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ３、ＲＩＰＫ５、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ／ＭＳＴ１Ｒ、ＲＯＳ／ＲＯＳ１、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３／ＳＧＫＬ、ＳＩＫ１、ＳＩＫ２、ＳＬＫ／ＳＴＫ２、ＳＮＡＲＫ／ＮＵＡＫ２、ＳＲＭＳ、ＳＳＴＫ／ＴＳＳＫ６、ＳＴＫ１６、ＳＴＫ２２Ｄ／ＴＳＳＫ１、ＳＴＫ２５／ＹＳＫ１、ＳＴＫ３２ｂ／ＹＡＮＫ２、ＳＴＫ３２ｃ／ＹＡＮＫ３、ＳＴＫ３３、ＳＴＫ３８／ＮＤＲ１、ＳＴＫ３８Ｌ／ＮＤＲ２、ＳＴＫ３９／ＳＴＬＫ３、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＡＯＫ１、ＴＡＯＫ２／ＴＡＯ１、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＢＫ１、ＴＥＣ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＥ２／ＴＥＫ、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＩＫ、ＴＮＫ１、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＲＰＭ７／ＣＨＡＫ１、ＴＳＳＫ２、ＴＳＳＫ３／ＳＴＫ２２Ｃ、ＴＴＢＫ１、ＴＴＢＫ２、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ１／ＬＴＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３／ＳＫＹ、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２、ＵＬＫ３、ＶＲＫ１、ＶＲＫ２、ＷＥＥ１、ＷＮＫ１、ＷＮＫ２、ＷＮＫ３、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＺＡＫ／ＭＬＴＫ、ＺＡＰ７０、ＺＩＰＫ／ＤＡＰＫ３、ＫＩＮＡＳＥ、ＭＵＴＡＮＴＳ、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、ＡＢＬ１（Ｆ３１７Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｇ２５０Ｅ）、ＡＢＬ１（Ｈ３９６Ｐ）、ＡＢＬ１（Ｍ３５１Ｔ）、ＡＢＬ１（Ｑ２５２Ｈ）、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＢＬ１（Ｙ２５３Ｆ）、ＡＬＫ （Ｃ１１５６Ｙ）、ＡＬＫ（Ｌ１１９６Ｍ）、ＡＬＫ （Ｆ１１７４Ｌ）、ＡＬＫ （Ｒ１２７５Ｑ）、ＢＲＡＦ（Ｖ５９９Ｅ）、ＢＴＫ（Ｅ４１Ｋ）、ＣＨＫ２（Ｉ１５７Ｔ）、ｃ－Ｋｉｔ（Ａ８２９Ｐ）、ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）、ｃ－ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ｃ－Ｋｉｔ（Ｄ８２０Ｅ）、ｃ－Ｋｉｔ（Ｎ８２２Ｋ）、Ｃ－Ｋｉｔ（Ｔ６７０Ｉ）、ｃ－Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ）、ｃ－Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ／Ｖ６５４Ａ）、ｃ－Ｋｉｔ（Ｖ５５９Ｄ／Ｔ６７０Ｉ）、Ｃ－Ｋｉｔ（Ｖ５６０Ｇ）、ｃ－ＫＩＴ（Ｖ６５４Ａ）、Ｃ－ＭＥＴ（Ｄ１２２８Ｈ）、Ｃ－ＭＥＴ（Ｄ１２２８Ｎ）、Ｃ－ＭＥＴ（Ｆ１２００Ｉ）、ｃ－ＭＥＴ（Ｍ１２５０Ｔ）、Ｃ－ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ａ）、Ｃ－ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｃ）、Ｃ－ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｄ）、Ｃ－ＭＥＴ（Ｙ１２３０Ｈ）、ｃ－Ｓｒｃ（Ｔ３４１Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ、（Ｌ８５８Ｒ，Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）、ＥＧＦＲ（ｄ７４７－７４９／Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４７－７５２／Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（ｄ７５２－７５９）、ＦＧＦＲ１（Ｖ５６１Ｍ）、ＦＧＦＲ２（Ｎ５４９Ｈ）、ＦＧＦＲ３（Ｇ６９７Ｃ）、ＦＧＦＲ３（Ｋ６５０Ｅ）、ＦＧＦＲ３（Ｋ６５０Ｍ）、ＦＧＦＲ４（Ｎ５３５Ｋ）、ＦＧＦＲ４（Ｖ５５０Ｅ）、ＦＧＦＲ４（Ｖ５５０Ｌ）、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＦＬＴ３（ＩＴＤ）、ＪＡＫ２（Ｖ６１７Ｆ）、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＬＲＲＫ２ （Ｉ２０２０Ｔ）、ＬＲＲＫ２（Ｒ１４４１Ｃ）、ｐ３８ａ（Ｔ１０６Ｍ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｄ８４２Ｖ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｔ６７４Ｉ）、ＰＤＧＦＲａ（Ｖ５６１Ｄ）、ＲＥＴ（Ｅ７６２Ｑ）、ＲＥＴ（Ｇ６９１Ｓ）、ＲＥＴ（Ｍ９１８Ｔ）、ＲＥＴ（Ｒ７４９Ｔ）、ＲＥＴ（Ｒ８１３Ｑ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｌ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、ＲＥＴ（Ｙ７９１Ｆ）、ＴＩＦ２（Ｒ８４９Ｗ）、ＴＩＦ２（Ｙ８９７Ｓ）、およびＴＩＦ２（Ｙ１１０８Ｆ）が含まれるが、これには限定されない。
本発明のもう一つの実施態様では、対象化合物は、非キナーゼ生物学的標的、経路、またはプロセスを調節する１つまたは複数の標的抗がん剤と併用される。このような対象経路またはプロセスには、熱ショックタンパク質（例えばＨＳＰ９０）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）－リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、プロテアソーム、Ｗｎｔ／ヘッジホッグ／ノッチ シグナル伝達タンパク質、ＴＮＦ－α、マトリックスメタロプロテアーゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、アポトーシス経路（例：Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｗ）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、およびメチル転移酵素（例：ヒストンリシンメチル転移酵素、ヒストンアルギニンメチル転移酵素、ＤＮＡメチル転移酵素、他）などが挙げられる。
本発明のもう一つの実施態様では、本発明の化合物は、１つまたは複数の他の抗がん剤と併用される。他の抗がん剤は、遺伝子療法、ＲＮＡｉ癌療法、化学保護剤（例えば、アンフォスチン、メスナ、デクスラゾキサン）、薬物抗体複合体（例えば、ブレンツキシマブベドチン、イブリツモマブ・チオキセタン）、インターロイキン２がんワクチンなどのがん免疫療法（（例えば、ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）またはモノクローナル抗体（例えば、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂなど）を含むがこれに限定されない。
本発明のもう一つの実施態様では、対象化合物は、放射線療法または外科手術と組み合わせて投与される。放射線は、一般に、光子線（Ｘ線またはガンマ線）または粒子線を使用する機械から、内用（がん部位に放射性物質を埋め込む）または外用される。併用療法が放射線治療を含む場合、放射線治療は、治療薬と放射線治療の併用による有益な効果が得られる限り、任意の適切な時期に実施することができる。例えば、適切な場合には、放射線治療を数日又は数週間一時停止しても、有益な効果が得られる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法、手術療法、または抗がん剤療法のうち、１つまたは複数の療法と併用されることができる。前記抗がん剤は、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗微小管剤、キナーゼ阻害剤、エピジェネティック剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、薬剤－抗体結合体、およびＶＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ５０、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３３などを標的とする抗体を含むがこれらに限られない。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、アバレリックス、アビラテロンアセテート、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾンビ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クロムスチン、シスプラチン、クラドバシル、シスプラチン、クラドバシル、クラドバシル、クラドバシル、クラドバシル、クラドバシル、クラドバシン クロファラビン、クロミフェン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、ダサチニブ、ダウノルビシンリポソーム、デシタビン、デガレックス、デニールウキンジフトックス、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、メシル酸エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フルダラビン、フルオロウラシル、ホテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン。ゲムツズマブ オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ メシレート、インターフェロン アルファ ２ａ、イピリムマブ、イキサベピロン、ラパチニブ ジトシレート、レナリドミド、レトシル酸、イソプロピル酸、イソブチル、イソプロピルル酸、イソブチル、イソプロピル酸、イソブチル、イソプロピル酸、イソブチル、イソプロピル酸塩 レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル。パクリタキセル、パクリタキセル蛋白結合粒子、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパーガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブマレエート。タモキシフェン、テムシロリムス、テニポシド、サリドマイド、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラムスチン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビノールビン、ゾレドロン酸、放射線両方、または手術療法のうち、１つまたは複数の療法と併用されることができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗炎症剤と併用されることができる。抗炎症剤としては、ＮＳＡＩＤｓ、非特異的およびＣＯＸ－２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）拮抗剤、免疫抑制剤およびメトトレキサートなどが挙げられるが、これらには限定されない。ＮＳＡＩＤｓの例には、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせスリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ヒドロキシクロロキンなどが含まれるが、これには限定されない。ＮＳＡＩＤｓの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよび／またはエトリコキシブなどのＣＯＸ－２特異的阻害剤も含まれる。
一実施形態では、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩には、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムなどが挙げられるが、これには限定されない。また、抗炎症剤は、副腎皮質ホルモン剤であってもよい。例えば、副腎皮質ホルモンは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、またはプレドニゾンであってもよい。
他の実施形態では、抗炎症剤は、チオリン酸金ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。
また、本発明には、抗炎症剤が、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、レフルノミドなどのジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤などの代謝阻害剤である実施形態も含まれる。
本発明の他の実施形態は、併用に関し、ここで、少なくとも１つの抗炎症性化合物が抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えばエクリズマブまたはペキセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト（例えばエンタネルセプト）、またはインフリキシマブ（抗ＴＮＦαモノクローナル抗体）である。
特定の実施形態では、本発明の化合物と１つまたは複数の免疫抑制剤との変容に関する。
一実施形態では、免疫抑制剤は、グルココルチコイド、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、及びミコフェノール酸モフェチル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、もしくはミスラマイシン、またはフィンゴリモドである。
本発明はさらに、腫瘍性疾患、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療のための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、治療を必要とする被験者の腫瘍性疾患、自己免疫疾患および／または炎症性疾患を治療する方法に関し、前記被験者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明は、腫瘍性疾患、自己免疫疾患および／または炎症性疾患を進行停止または軽減するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
一実施形態では、腫瘍性疾患は、Ｂ細胞悪性腫瘍であり、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含む）、ヘアリーセルリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病、慢性および急性リンパ球性白血病を含むがこれらに限られない。
本発明による化合物および組成物を使用して影響を受けることができる自己免疫疾患および／または炎症性疾患には、アレルギー、アルツハイマー病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、ぜんそく、アテローム性動脈硬化、自己免疫溶血性貧血、自己免疫溶血性および血小板減少性状態、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群（およびこれに伴う糸球体腎炎、肺出血）、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本病、膿瘍性脱毛症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、過敏性大腸症候群 エリテマトーデス、モルフェア、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経筋強直症、パーキンソン病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変 乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、統合失調症、敗血症性ショック、強皮症、シェーグレン病、全身性エリテマトーデス（およびそれに伴う糸球体腎炎）、側頭動脈炎、組織移植片拒絶および移植臓器の超急性拒絶、血管炎（ＡＮＣＡ関連および他の血管炎）、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症を含むがこれらに限られない。
本発明は、本明細書に示され説明された特定の実施形態には限定されるものではないが、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることを理解されたい。
本発明による化合物は、様々な反応スキームに従って合成することができる。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順で得ることができる。本発明の化合物およびプロセスは、下記の代表的な合成スキームおよび実施例に関連してよりよく理解されるであろうが、これらは例示としてのみ意図されており、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、および／または方法に関するものを含むが、これらに限定されず、本発明の精神および添付の請求項の範囲から逸脱せずに、かかる変更および修正を行うことができる。
Figure 2023514188000011
の化合物を合成する方法をスキーム１に示す。一般的なスキーム１におけるＲ１、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、上記の明細書で述べたものと同じである。
Figure 2023514188000012
スキーム１では、標準的な有機反応によって製造された出発物質１－１を適切なホスホロクロリダート試薬と反応させて、標的化合物を生成できる。ホスホロジクロリダート試薬は、ホスホロジクロリダート試薬とアミノ類縁体を反応させることにより製造されることができる。
式（ＩＶ）で表される化合物
Figure 2023514188000013
は、異なる出発物質、中間体、試薬を用いて、スキーム１と同様の方法で製造されることができる。
Figure 2023514188000014
で表される化合物を下記のスキーム２に記載する。一般スキーム２のＲ１、ｋ、ｍ、およびｎは、上記の明細書で述べたものと同じである。
Figure 2023514188000015
スキーム２では、出発物質２－１をＮ－アルキル化してビエステル２－２を取得し、これを塩基で処理して縮合環状化合物２－３を生成させる。次に、脱炭酸条件によりケトン２－４を生成し、これをＣＨ２Ｏ／ＭｅＯＨで処理することにより２－５を得ることができる。最後に、キラル分解能により、異性体２－６および２－７で例示される光学的に純粋な化合物が提供される。
式（ＩＩ）で表される化合物
Figure 2023514188000016
は、異なる出発物質、中間体、試薬を用いて、スキーム２と同様の方法で製造されることができる。
式（Ｉ）で表される化合物
Figure 2023514188000017
は、異なる出発物質、中間体、試薬を用いて、スキーム２と同様の方法で製造されることができる。
化合物
Figure 2023514188000018
を下記のスキームＡに記載する。一般スキームＡにおけるＲ１、Ｒ６、Ｒａは、上記の明細書で述べたものと同じである。
Figure 2023514188000019
スキームＡでは、スキーム２と同様の方法で製造した出発物質Ａ－１を適当なホスホロジクロリデート試薬と反応させて、標的化合物を生成させることができる。ホスホロジクロリダート試薬は、アミノ類似物質と反応させることにより製造することができる。
Figure 2023514188000020
で表される化合物、異なる出発物質、中間体、試薬を用いて、スキームＡと同様の方法で製造されることができる。
本発明の化合物およびプロセスは、下記の実施例に関連してよりよく理解されるであろうが、これらは例示としてのみ意図されており、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、式、および／または方法に関するものを含むが、これらに限定されず、本発明の精神および添付の請求項の範囲から逸脱せずに、かかる変更および修正を行うことができる。
ＮＭＲデータが提供される場合、１ＨスペクトルはＸＬ４００（４００ＭＨｚ）で得られ、Ｍｅ４Ｓｉからのダウンフィールドｐｐｍとして報告し、括弧内にプロトン数、多重度およびヘルツでのカップリング定数を示す。ＨＰＬＣデータが記載されている場合、分析はＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムを使用して実施された。ＬＣ／ＭＳデータが提示されている場合、分析は Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ－１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ－１０Ａ ＬＣカラムを使用して実施された。
実施例１： イソプロピル（２Ｓ）－２－（［２－（メトキシメチル）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］メトキシ（フェノキシ）ホスホリル］アミノ）プロパノエートの製造
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：これに、Ｋ２ＣＯ３（５５．２１ｇ、３９９．４７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）摂氏Ｃ、Ｈ２Ｏ（２００．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３００．００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を７５℃で５時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン濃縮３ｘ５００ｍＬで抽出した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１－１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これにより、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン１１ｇ（１３．８２％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：Ｈ－ＮＭＲ： １Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ｐｐｍ）３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．２８（ｍ，５Ｈ），３．０２－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，２Ｈ）．
イソプロピル（２Ｓ）－２－［［クロロ（フエノキシ）ホスホリル］アミノ］プロパノアートの合成：２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、イソプロピル（２Ｓ）－２－アミノプロパノアート塩化水素（１１．９２ｇ、７１．０９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）、ＴＥＡ（１７．９９ｇ、１７７．７４２ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ）を投入した。これにフェニルジクロロフォスフェート（１５．００ｇ、７１．０９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を－７８℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を－７８℃で３時間撹拌した。得られた混合物を低温下で濃縮した。残留物を１００ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解した。固形物を濾過した。得られた混合物を低温下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０－１：４）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これにより、イソプロピル（２Ｓ）－２－［［クロロ（フエノキシ）ホスホリル］アミノ］プロパノアート３．９ｇ（１７．９４％）が無色のオイルとして得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝３０６．Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５１－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、４．６、２．２Ｈｚ、３Ｈ）、５．２０－４．９９（ｍ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｔ、Ｊ＝２１．９、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄｔ、Ｊ＝６．４、４．１Ｈｚ、６Ｈ）。
イソプロピル（２Ｓ）－２－（［［２－（メトキシメチル）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］メトキシ（フエノキシ）ホスホリル］アミノ）プロパノアートの合成：Ｉ５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ内に、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（１００ｍｇ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＮＭＩ（８２．４ｍｇ、２．０ｅｑｕｉｖ）をを投入した。これに、０℃で攪拌しながら、イソプロピル（２Ｓ）－２－［［クロロ（フエノキシ）ホスホリル］アミノ］プロパノアート（２３０ｍｇ、１．５ｅｑｕｉｖ）ＴＨＦ（１ｍＬ）で滴下した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を低温下で濃縮した。残留物を４ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解した。粗体を下記条件のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：Ｃｏｌｕｍｎ、Ｃ１８；モバイルフェーズ、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．５％ＣＦ３ＣＯＯＨ）；検出器、２２０。これにより、２０ｍｇ（８．５１％）のイソプロピル（２Ｓ）－２－（［［２－（メトキシメチル）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］メトキシ（フエノキシ）ホスホリル］アミノ）プロパノアートの無職のオイルが得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＝４６９．Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８－７．１２（ｍ、３Ｈ）、５．１２－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７８－４．３６（ｍ、３Ｈ）、４．１５－３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．７６－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７－１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６－１．１４（ｍ、６Ｈ）。
例２：２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの製造
１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（６．３６ｇ、２６．１４０ミリモル、１．００当量）、ＴＨＦ（５０．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（３４．００ミリリットル、３４．０００ミリモル、１．３０当量）を滴下し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。これに、ＣＨ３Ｉ（５．９５ｇ、４１．９１９ミリモル、１．６０当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。その後、３００ミリリットルのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ２００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ５００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、６．１２ｇ（９０．９８％）の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシレートが黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ３．８１－３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩の合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、１、４－ジオキサン（４Ｍ、６０．００ミリリットル）の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（６．１２ｇ、２３．７８３ミリモル、１．００当量）、ＨＣｌ（ガス）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩４ｇ（８６．８４％）が白色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．２９（ｍ、３Ｈ））、３．１１－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、１１．７、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。
メチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシラートの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（４．００ｇ、２０．６５４ミリモル、１．００当量）、ＤＭＦ（４０．００ミリリットル）、ブロモ酢酸エチル（３．６１ｇ、２１．６１７ミリモル、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．７０７ミリモル、１．０５当量）、ＴＢＡＢ（６６８．００ミリグラム、２．０７２ミリモル、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次に、３００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２ｘ２００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ５００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル３．４６ｇ（６８．８５％）が黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．８４－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。
４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（３．０６ｇ、１２．５７７ミリモル、１．００当量）、トルエン（４０．００ミリリットル）、３７５．９５６ミリモル、２９．８９当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（２．８２ｇ、２５．１３１ミリモル、２．００当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２モル／リットル）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２４：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル１．４５ｇ（５４．５７％）が黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１２
４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－１塩酸塩の合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、エチル４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシラート（１．４５ｇ、６．８６４ミリモル、１．００当量）、濃塩化水素（１０．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮからの再結晶により精製した。固形物を濾過して集めた。これによって、１ｇ（８２．９４％）の４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩が白色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ４．０６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５－３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．７、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩（２００．００ミリグラム、１．１３９ミリモル、１．００当量）、ＭｅＯＨ（９．００ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（３．００ミリリットル）、ＨＣＨＯ（４６２．００ミリグラム、５．６９３ミリモル、５．００当量、３７％）、Ｋ２ＣＯ３（２３６．００ミリグラム、１．７０８ミリモル、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、８０℃の油浴で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値はａｑで１２に調整された。ＮａＯＨ（２モル／リットル）。得られた溶液を３ｘ５０ミリリットルのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ２００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（７：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で、４％フェーズＢから３５％まで）；検出器、２２０ｎｍ。これによって、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの１６ミリグラム（６．５９％）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ４．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４－３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．５、１０．０、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、５．９、３．０Ｈｚ、４Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）。
例３：（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オンの合成の製造（想定）および（Ｓ）－２の合成－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）：
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（４７．００ミリグラム、０．２２ミリモル、１．００当量、９５％）を、以下の条件でキラル分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ラックスセルロース－４、１００＊４．６ｍｍ、３ｕｍＨ１９－３８１２４５；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：エタノール；流量：１．００００ミリリットル／分；勾配：６分で、０％Ｂから１５％Ｂへ。検出器、２２０ｎｍ。これによって、１５ミリグラムの（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）、島津ＬＣ－２０ＡＤ－２でＲＴ＝３．１２分）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４、Ｈ－ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３、ｐｐｍ）δ３．９８（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４－３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．０６－２．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９７－１．９１（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）。
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（４７．００ミリグラム、０．２２ミリモル、１．００当量、９５％）を、以下の条件でキラル分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ラックスセルロース－４、１００＊４．６ｍｍ、３ｕｍＨ１９－３８１２４５；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：エタノール；流量：１．００００ミリリットル／分；勾配：６分で、０％Ｂから１５％Ｂへ。検出器、２２０ｎｍ。これによって、１５ミリグラムの（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）、島津ＬＣ－２０ＡＤ－２でＲＴ＝４．０２分）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４、Ｈ－ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３、ｐｐｍ）δ３．９８（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４－３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．０６－２．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９７－１．９１（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）。
例４：２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの製造
１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１００００ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（４００．０ｇ、１．６５モル、１．００当量）、ＴＨＦ（４０００．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（２１５０ミリリットル、２．１５モル、１．３０当量）を滴下し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。これに、ＣＨ３Ｉ（３６９．０ｇ、２．６モル、１．６０当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。その後、３０００ミリリットルのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ２０００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、４００ｇ（９４．５％）の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシレートが黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ３．８１－３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩の合成：５０００ミリリットルの丸底フラスコに、１、４－ジオキサン（４Ｍ、３０００ミリリットル）の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（３８０ｇ、１．４８モル、１．００当量）、ＨＣｌ（ガス）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩２５１ｇ（８８％）が白色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．２９（ｍ、３Ｈ））、３．１１－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、１１．７、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。
メチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシラートの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（２５０ｇ、１．３モル、１．００当量）、ＤＭＦ（２５００ミリリットル）、ブロモ酢酸エチル（２２９ｇ、１．３７ミリモル、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８９．０ｇ、１．３７モル、１．０５当量）、ＴＢＡＢ（４２ｇ、０．１３モル、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次に、１０００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２ｘ２０００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル２２０ｇ（７０．０％）が黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．８４－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。
４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルの合成：３０００ミリリットルの丸底フラスコに、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（２００ｇ、０．８２モル、１．００当量）、トルエン（１０００ミリリットル）、ｔ－ＢｕＯＫ（１８８ｇ、１．６４モル、２．００当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２モル／リットル）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２４：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル１２１ｇ（７０．０％）が黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１２
４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩の合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル（１２０ｇ、６．８６４ミリモル、１．００当量）、濃塩化水素（１０．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮからの再結晶により精製した。固形物を濾過して集めた。これによって、８９ｇ（９０．０％）の４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩が白色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ４．０６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５－３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．７、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩（５．００ｇ、２８．４６４ミリモル、１．００当量）、ＨＣＨＯ（４６．３３ｇ、５７０．９０９ミリモル、２０．０６当量、３７％）、Ｋ２ＣＯ３（４．７３ｇ、３４．２２４ミリモル、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を５５℃の油浴で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を１００ミリリットルの水で希釈した。得られた溶液を３×１００ミリリットルのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物をＥｔ２Ｏからの再結晶により精製し、固体を濾過して集めた。これによって、８７０ミリグラム（１５．３４％）の２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．６０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９－３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９１－２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．６９（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｓ、３Ｈ）。
例５：２－（ヒドロキシメチル）－４－イソプロピル－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの製造
１－第３級－ブチル４－メチル４－イソプロピルピペリジン－１、４－ジカルボキシレートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（９．７２ｇ、３９．９５０ミリモル、１．００当量）、ＴＨＦ（９７．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、ＬｉＨＭＤＳ（５２．００ミリリットル、５２．０００ミリモル、１．３０当量）を－７８℃で３０分間撹拌しながら滴下した。これに、－７８℃で撹拌しながら２－ヨードプロパン（１０．８７ｇ、６３．９４４ミリモル、１．６０当量）を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、２００ミリリットルのＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ２００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ５００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１－第３級－ブチル４－メチル４－イソプロピルピペリジン－１、４－ジカルボキシレート９ｇ（７８．９４％）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ－５６＋ＣＨ３ＣＮ＝２７１
４－イソプロピルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩の合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、ジオキサン（４Ｍ、５０．００ミリリットル）の１－第３級－ブチル４－メチル４－イソプロピルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（９．００ｇ、３１．５３６ミリモル、１．００当量）、ＨＣｌ（ｇ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これによって、８ｇ（粗）の４－イソプロピルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ－ＨＣｌ＋１＝１８６。
１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－イソプロピルピペリジン－４－カルボン酸メチルの合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、４－イソプロピルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（７．２０ｇ、３２．４７２ミリモル、１．００当量）、ＤＭＦ（１００．００ミリリットル）、ブロモ酢酸エチル（５．６８ｇ、３４．０１２ミリモル、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．７１ｇ、３４．０８０ミリモル、１．０５当量）、ＴＢＡＢ（１．０６ｇ、３．２８８ミリモル、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、５００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ２００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ５００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１．５）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、メチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－イソプロピルピペリジン－４－カルボキシラート６．４ｇ（７２．６３％）が淡黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．０６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｄｔ、Ｊ＝１１．８、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２－１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
４－イソプロピル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、ｔ－ＢｕＯＫ（３．９７ｇ、３５．３７９ミリモル、１．５０当量）、トルエン（４０．００ミリリットル）を入れ、得られた溶液を１１０℃の油浴で３０分間撹拌した。次に、トルエン（１０ミリリットル）に、メチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－イソプロピルピペリジン－４－カルボキシラート（６．４０ｇ、２３．５８５ミリモル、１．００当量）を添加した。得られた溶液を１１０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（６モル／リットル）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－イソプロピル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル３．７ｇ（６５．５５％）が黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２４０．
４－イソプロピル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩の合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－イソプロピル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル（３．７０ｇ、１５．４６１ミリモル、１．００当量）、６ＮＨＣｌ（４０．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃからの再結晶により精製した。これによって、２．８ｇ（８８．９０％）の４－イソプロピル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩が白色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ４．００（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１－３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．３３－１．９３（ｍ、５Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
２－（ヒドロキシメチル）－４－イソプロピル－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：４０ミリリットルの丸底フラスコに、４－イソプロピル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩（４００．００ミリグラム、１．９６４ミリモル、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１５．００ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（５．００ミリリットル）、Ｋ２ＣＯ３（８１６．００ミリグラム、５．９０４ミリモル、３．０１当量）、ＨＣＨＯ（１．６０ｇ、１９．７１６ミリモル、１０．０４当量、３７％）を入れた。得られた溶液を７０℃の油浴で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応液を２００ミリリットルの水で希釈した。得られた溶液を２ｘ１００ミリリットルのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ２００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））で、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ミリモル／ＬＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３。Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で２８％フェーズＢから４５％まで）；検出器、２２０ｎｍ。これによって、１２ミリグラム（２．５３％）の２－（ヒドロキシメチル）－４－イソプロピル－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２４２；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．５０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３－３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．３１－３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８２－２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９４－１．５２（ｍ、５Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
例６：（２Ｓ）－４－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）および（２Ｒ）－４の製造－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）
１－第３級－ブチル４－メチル４－エチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシレート（１０．００ｇ、４１．１０１ミリモル、１．００当量）ＴＨＦ（１００．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（６１．６５ミリリットル、６１．６５０ミリモル、１．５０当量）を滴下し、得られた溶液を－７８℃で４５分間撹拌した。これに－７８℃で撹拌しながらヨウ化エチル（１０．２３ｇ、６５．５９１ミリモル、１．６０当量）を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、５００ミリリットルのＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２ｘ３００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ５００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１－第３級－ブチル４－メチル４－エチルピペリジン－１、４－ジカルボキシレート１０．６６ｇ（９５．５８％）が黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ３．８８（ｄｔ、Ｊ＝１３．９、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、１１．７、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１１．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
４－エチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩の合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、１、４－ジオキサン（４Ｍ、１００．００ミリリットル）の１－第３級－ブチル４－メチル４－エチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（１０．６６ｇ、３９．２８４ミリモル、１．００当量）、ＨＣｌ（ガス）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃからの再結晶により精製した。固形物を濾過して集めた。これによって、４－エチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩７．５ｇ（９１．９２％）が白色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．３０（ｍ、２Ｈ））、３．０７－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄｑ、Ｊ＝１４．８、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６－１．６０（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－エチルピペリジン－４－カルボン酸メチルの合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、４－エチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（７．５０ｇ、３６．１１０ミリモル、１．００当量）、ＤＭＦ（８０．００ミリリットル）、ブロモ酢酸エチル（６．３２ｇ、３７．８４４ミリモル、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．２５ｇ、３７．９８７ミリモル、１．０５当量）、ＴＢＡＢ（１．２２ｇ、３．７８４ミリモル、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、５００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２ｘ２００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ５００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－エチルピペリジン－４－カルボン酸メチル７．９ｇ（８５．０２％）が黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９４－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２６－２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．６３－１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
４－エチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ミリリットルの丸底フラスコに、ｔ－ＢｕＯＫ（５．１６ｇ、４５．９８４ミリモル、１．５０当量）、トルエン（８０．００ミリリットル、７５１．９１２ミリモル、２４．４９当量）を入れ、得られた溶液を１１０℃の油浴で３０分間撹拌した。次に、トルエン（１０ミリリットル）のメチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－エチルピペリジン－４－カルボキシラート（７．９０ｇ、３０．７００ミリモル、１．００当量）を添加した。得られた溶液を１１０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（６モル／リットル）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－エチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル６．５ｇ（９３．９８％）が黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２２６
４－エチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩の合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－エチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル（６．５０ｇ、２８．８５２ミリモル、１．００当量）、ＨＣｌ（６Ｎ、６０．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃからの再結晶により精製した。固形物を濾過して集めた。これによって、４－エチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩４ｇ（７３．０９％）が茶色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ４．０３（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４－３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．７、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
（２Ｓ）－４－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成（想定）（２Ｒ）－４－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－エチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩（１．００ｇ、５．２７２ミリモル、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２４．００ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（８．００ミリリットル）、Ｋ２ＣＯ３（２．１９ｇ、１５．８４６ミリモル、３．０１当量）、ＨＣＨＯ（４．２９ｇ、５２．８６４ミリモル、１０．０３当量、３７％）を入れた。得られた溶液を７０℃の油浴で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で１５％フェーズＢから５０％まで）；検出器、２２０ｎｍ。これによって、４－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン８０ミリグラム（６．６８％）が白色固体として得られた。化合物４－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（７０．００ミリグラム、０．３０８ミリモル、１．００当量）を以下の条件で（ＸＡ－ＰｒｅｐＣｈｉｒａｌＨＰＬＣ－０２）でキラル分取ＨＰＬＣを使用して精製した：カラム、Ｌｕｘ５ｕセルロース－４、ＡＸＩＡパック、２．１２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ－およびＥｔＯＨ－（２５分間で５０％ＥｔＯＨを保持）。検出器、ＵＶ。これによって、２５ｍｇ（３５．７１％）の（２Ｓ）－４－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２２８；Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．５２（ｓ、１Ｈ）、３．７２－３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８６－２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８４－１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。そして、（２Ｒ）－４－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）２５ミリグラム（３５．７１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２２８；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．５２（ｓ、１Ｈ）、３．７２－３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．８６－２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８４－１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
例７：（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの製造（想定）および（２Ｒ）－２－（エトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）
１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１００００ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（４００．０ｇ、１．６５モル、１．００当量）、ＴＨＦ（４０００．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（２１５０ミリリットル、２．１５モル、１．３０当量）を滴下し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。これに、ＣＨ３Ｉ（３６９．０ｇ、２．６モル、１．６０当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。その後、３０００ミリリットルのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ２０００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、４００ｇ（９４．５％）の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシレートが黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ３．８１－３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩の合成：５０００ミリリットルの丸底フラスコに、１、４－ジオキサン（４Ｍ、３０００ミリリットル）の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（３８０ｇ、１．４８モル、１．００当量）、ＨＣｌ（ガス）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩２５１ｇ（８８％）が白色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．２９（ｍ、３Ｈ））、３．１１－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、１１．７、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。
メチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシラートの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（２５０ｇ、１．３モル、１．００当量）、ＤＭＦ（２５００ミリリットル）、ブロモ酢酸エチル（２２９ｇ、１．３７ミリモル、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８９．０ｇ、１．３７モル、１．０５当量）、ＴＢＡＢ（４２ｇ、０．１３モル、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次に、１０００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２ｘ２０００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル２２０ｇ（７０．０％）が黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．８４－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。
４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルの合成：３０００ミリリットルの丸底フラスコに、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（２００ｇ、０．８２モル、１．００当量）、トルエン（１０００ミリリットル）、ｔ－ＢｕＯＫ（１８８ｇ、１．６４モル、２．００当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２モル／リットル）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２４：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル１２１ｇ（７０．０％）が黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１２
４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩の合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル（１２０ｇ、６．８６４ミリモル、１．００当量）、濃塩化水素（１０．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮからの再結晶により精製した。固形物を濾過して集めた。これによって、８９ｇ（９０．０％）の４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩が白色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ４．０６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５－３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．７、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成（想定）および（２Ｒ）－２－（エトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩（１．００ｇ、５．６９３ミリモル、１．００当量）、ＥｔＯＨ（１５．００ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（５．００ミリリットル）、Ｋ２ＣＯ３（３．９５ｇ、２８．５８１ミリモル、５．０２当量）、ＨＣＨＯ（４．６４ｇ、５７．１７７ミリモル、１０．０４当量、３７％）を入れた。得られた溶液を７０℃の油浴で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を２００ミリリットルの水で希釈した。得られた溶液を３ｘ１００ミリリットルのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ５００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＳｕｎｆｉｒｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５０＊２５０ｍｍ５ｕｍ１０ｎｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３。Ｈ２Ｏ）およびＭｅＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（１５分で１０％フェーズＢから４０％まで）；検出器、ＵＶ。粗生成物を以下の条件（ＸＡ－分取キラルＨＰＬＣ－０２）でキラル分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｌｕｘ５ｕセルロース－４、ＡＸＩＡパック、２．１２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ－およびＥｔＯＨ－（２５分間で５０％ＥｔＯＨ－を保持）；検出器、ＵＶ。これによって、２５ミリグラム（１．９３％）の（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）を白色固体として得、また、（２Ｒ）－２－（エトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）２０ミリグラム（１．５５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２２８；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．５２（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．５、１３．５、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１－１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２２８；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．５２（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．５、１３．５、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１－１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）。
例８：２－（ヒドロキシメチル）－２－（イソプロポキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの製造
１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１００００ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（４００．０ｇ、１．６５モル、１．００当量）、ＴＨＦ（４０００．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（２１５０ミリリットル、２．１５モル、１．３０当量）を滴下し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。これに、ＣＨ３Ｉ（３６９．０ｇ、２．６モル、１．６０当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。その後、３０００ミリリットルのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ２０００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、４００ｇ（９４．５％）の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシレートが黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ３．８１－３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩の合成：５０００ミリリットルの丸底フラスコに、１、４－ジオキサン（４Ｍ、３０００ミリリットル）の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（３８０ｇ、１．４８モル、１．００当量）、ＨＣｌ（ガス）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩２５１ｇ（８８％）が白色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．２９（ｍ、３Ｈ））、３．１１－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、１１．７、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。
メチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシラートの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（２５０ｇ、１．３モル、１．００当量）、ＤＭＦ（２５００ミリリットル）、ブロモ酢酸エチル（２２９ｇ、１．３７ミリモル、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８９．０ｇ、１．３７モル、１．０５当量）、ＴＢＡＢ（４２ｇ、０．１３モル、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次に、１０００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２ｘ２０００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸
メチル２２０ｇ（７０．０％）が黄色の油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．８４－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。
４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルの合成：３０００ミリリットルの丸底フラスコに、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（２００ｇ、０．８２モル、１．００当量）、トルエン（１０００ミリリットル）、ｔ－ＢｕＯＫ（１８８ｇ、１．６４モル、２．００当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２モル／リットル）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２４：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル１２１ｇ（７０．０％）が黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１２
４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩の合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル（１２０ｇ、６．８６４ミリモル、１．００当量）、濃塩化水素（１０．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮからの再結晶により精製した。固形物を濾過して集めた。これによって、８９ｇ（９０．０％）の４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩が白色の固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ４．０６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５－３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．７、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩（５．００ｇ、２８．４６４ミリモル、１．００当量）、ＨＣＨＯ（４６．３３ｇ、５７０．９０９ミリモル、２０．０６当量、３７％）、Ｋ２ＣＯ３（４．７３ｇ、３４．２２４ミリモル、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を５５℃の油浴で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を１００ミリリットルの水で希釈した。得られた溶液を３×１００ミリリットルのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物をＥｔ２Ｏからの再結晶により精製し、固体を濾過して集めた。これによって、８７０ミリグラム（１５．３４％）の２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．６０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９－３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９１－２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．６９（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｓ、３Ｈ）。
２－（ヒドロキシメチル）－２－（イソプロポキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（３００．００ミリグラム、１．５０６ミリモル、１．００当量）、ＤＣＭ（１０．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で２－ヨードプロパン（３３３．００ミリグラム、１．９５９ミリモル、１．３０当量）を添加した。これに、－７８℃で、ＣＦ３ＳＯ３Ａｇ（８５４．００ミリグラム、３．３３６ミリモル、２．２２当量）および２、６－ｄｉ－第３級－ブチル－４－メチルピリジン（７０３．００ミリグラム、３．４２４ミリモル、２．２７当量））を添加し、．得られた溶液を室温で３日間撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で、１４％フェーズＢから４４％まで）；検出器、ＵＶ。これによって、２－（ヒドロキシメチル）－２－（イソプロポキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン ４０ミリグラム（１１．０１％）が褐色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２４２；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．９５－３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６７－３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．０４－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．００－１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）。
例９：４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの製造
１－第３級－ブチル４－メチル４－フルオロピペリジン－１、４－ジカルボキシラートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（８．００ｇ、３２．８８１ミリモル、１．００当量）、ＴＨＦ（１００．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（４９．００ミリリットル、４９．０００ミリモル、１．４９当量）を滴下し、得られた溶液を－７８℃で４５分間撹拌した。これに、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロベンゼンスルホンアミド（１５．６０ｇ、４９．４７２ミリモル、１．５０当量）を－７８℃で少しずつ添加し、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。その後、５００ミリリットルのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ２００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ８００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、８．１ｇ（９４．２８％）の１－第３級－ブチル４－メチル４－フルオロピペリジン－１、４－ジカルボキシレートが黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋ＣＨ３ＣＮ：２４７
４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩の合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチル４－フルオロピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（８．１０ｇ、３１．０００ミリモル、１．００当量）、ＨＣｌ（気体）を１に入れ、４－ジオキサン（４Ｍ、８０．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物は、４：１の比率のＰＥ：ＥＡから再結晶化された。固形物を濾過して集めた。これによって、メチル４－フルオロピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩５．０９ｇ（８３．０８％）が白色固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５１－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３５－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４８－２．２３（ｍ、４Ｈ）。
１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸メチルの合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（５．０９ｇ、２５．７５５ミリモル、１．００当量）、ＤＭＦ（８０．００ミリリットル）、ブロモ酢酸エチル（４．５２ｇ、２７．０４３ミリモル、１．０５当量）を入れた。、Ｋ２ＣＯ３（３．７４ｇ、２７．０４３ミリモル、１．０５当量）、ＴＢＡＢ（８３０．００ミリグラム、２．５７５ミリモル、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、３００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ１００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ５００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、６ｇ（９４．２２％）の１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸メチルが黄色油として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ））、２．９２－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔｄｄ、Ｊ＝１１．７、３．０、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７－２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｔｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
４－フルオロ－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸メチル（５．１３ｇ、２０．７４７ミリモル、１．００当量）、トルエン（５０．００ミリリットル）、ｔ－ＢｕＯＫ（３．０２ｇ、２６．９１３ミリモル、１．３０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（６モル／リットル）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－フルオロ－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル３ｇ（６７．１９％）が黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１６．
４－フルオロ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－フルオロ－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル（３．００ｇ、１３．９３９ミリモル、１．００当量）、ＨＣｌ（６Ｎ、３０．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＮａＯＨ（２モル／Ｌ）で７に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、１．５ｇ（７５．１７％）の４－フルオロ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ３．３８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔｄ、Ｊ＝７．７、２．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．２５－１．９６（ｍ、４Ｈ）。
４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－フルオロ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（３００．００ミリグラム、２．０９６ミリモル、１．００当量）、ＭｅＯＨ（９．００ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（３．００ミリリットル）、Ｋ２ＣＯ３（２３２．００ミリグラム、１．６７９ミリモル、０．８０当量）、ＨＣＨＯ（４８６．００ミリグラム、５．９８９ミリモル、２．８６当量、３７％）を入れた。得られた溶液を６０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で、２％フェーズＢを２７％まで）；検出器、ＵＶ。これによって、２．９ミリグラム（０．６４％）の４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１８；Ｈ－ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．９８－３．５３（ｍ、５Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄｔ、Ｊ＝８．５、６．３、３．９Ｈｚ、４Ｈ）。
例１０：２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの製造
１－第３級－ブチル４－メチル４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１、４－ジカルボキシラートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された５００ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（４．５ｇ、１．００当量）、ＴＨＦ（２００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（２０ミリリットル、２当量）を滴下し、得られた溶液を－７８℃で４５分間撹拌した。これに、８－（トリフルオロメチル）－８－チアトリシクロ［７．４．０．０＾［２、７］］トリデカ－１（９）、２、４、６、１０、１２－ヘキサエン－８－カチオントリフラート（１４．８ｇ、２当量）、－７８℃で少しずつ添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、３０ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ１００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ５００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１．４ｇの１－第３級－ブチル４－メチル４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１、４－ジカルボキシラートが白色固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ３．９７（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、２Ｈ）。
４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩の合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、１、４－ジオキサン（２０ミリリットル、２Ｍ）の１－第３級－ブチル４－メチル４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１、４－ジカルボキシレート（１．６０ｇ、１当量）、ＨＣｌ（ガス）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これによって、７００ミリグラム（６４．４９％）の４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ：２１２。
１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチルの合成：５０ミリリットルの丸底フラスコに、メチル４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩（７５０．００ミリグラム、３．５５１ミリモル、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１５．００ミリリットル、２８５．３７０ミリモル）を入れた。８０．３５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１４７２．４７ミリグラム、１０．６５４ミリモル、３．００当量）、ブロモ酢酸エチル（８８９．６４ミリグラム、５．３２７ミリモル、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル７００ミリグラム（６６．３０％）が白色固体として得られた。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．０７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５－２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｔｄ、Ｊ＝１３．２、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）。
３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（９００．００ミリグラム、３．０２８ミリモル、１．００当量）、トルエン（１０．００ミリリットル）を入れた。）、ｔ－ＢｕＯＫ（５０９．００ミリグラム、４．５３６ミリモル、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（６モル／リットル）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２を含むシリカゲルカラムに適用した。これによって、４１０ミリグラム（５１．０６％）の３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルが黄色の固体として得られました。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ：２６６。
４－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、３－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル（４１０．００ミリグラム、１．５４６ミリモル、１．００当量）、ＨＣｌ（６Ｎ、５．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＮａＯＨ（４モル／Ｌ）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、１１６ミリグラム（３８．８５％）の４－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが黄色の固体として得られました。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ３．２９（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．０５（ｄｑｔ、Ｊ＝１４．０、９．０、４．３Ｈｚ、４Ｈ）。
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：５０ミリリットルの丸底フラスコに、４－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（１１０．００ミリグラム、０．５６９ミリモル、１．００当量）、ＭｅＯＨ（６．００ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（２．００ミリリットル）、Ｋ２ＣＯ３（２３６．００ミリグラム、１．７０８ミリモル、３．００当量）、ＨＣＨＯ（４６２．００ミリグラム、５．６９３ミリモル、１０．００相当、３７％）を入れた。得られた溶液を７０℃の油浴で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で、１１％フェーズＢから４７％まで）；検出器、ＵＶ。これによって、１．５ミリグラム（０．９９％）の２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色固体として得られました。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ：２６８；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．９６－３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６３－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄｔ、Ｊ＝１５．１、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１－２．１２（ｍ、４Ｈ）。
例１１：（２Ｓ）－２－（第３級－ブトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）および（２Ｒ）の製造－２－（第３級－ブトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）
１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１００００ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（４００．０ｇ、１．６５モル、１．００当量）、ＴＨＦ（４０００．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（２１５０ミリリットル、２．１５ｍｏｌ、１．３０当量）を滴下し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。これに、－７８℃で撹拌しながらＣＨ３Ｉ（３６９．０ｇ、２．６ｍｏｌ、１．６０当量）を滴下て添加し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液３、０００ミリリットルを加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ２０００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、４００ｇ（９４．５％）の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシレートが黄色の油として得られた。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ３．８１－３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩の合成：５０００ミリリットルの丸底フラスコに、１、４－ジオキサン中の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシレート（３８０ｇ、１．４８ｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（ガス）、（４Ｍ、３０００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩２５１ｇ（８８％）が白色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．１１－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、１１．７、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。
メチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシラートの合成：５Ｌの丸底フラスコに、４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（２５００ミリリットル）、ブロモ酢酸エチル（２２９ｇ、１．３７ミリモル、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８９．０ｇ、１．３７ｍｏｌ、１．０５当量）、ＴＢＡＢ（４２ｇ、０．１３ｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次に、１０００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２ｘ２０００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル２２０ｇ（７０．０％）が黄色の油として得られた。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．８４－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。
４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルの合成：３０００ミリリットルの丸底フラスコに、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（２００ｇ、０．８２モル、１．００当量）、トルエン（１０００ミリリットル）、ｔ－ＢｕＯＫ（１８８ｇ、１．６４モル、２．００当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２モル／リットル）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２４：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル１２１ｇ（７０．０％）が黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１２
４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩の合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル（１２０ｇ、６．８６４ミリモル、１．００当量）、濃塩化水素（１０．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮからの再結晶により精製した。固形物を濾過して集めた。これによって、８９ｇ（９０．０％）の４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ４．０６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５－３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．７、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩（５．００ｇ、２８．４６４ミリモル、１．００当量）、ＨＣＨＯ（４６．３３ｇ、５７０．９０９ミリモル、２０．０６当量、３７％）、Ｋ２ＣＯ３（４．７３ｇ、３４．２２４ミリモル、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を５５℃の油浴で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を１００ミリリットルの水で希釈した。得られた溶液を３×１００ミリリットルのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物をＥｔ２Ｏからの再結晶により精製し、固体を濾過して集めた。これによって、８７０ミリグラム（１５．３４％）の２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．６０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９－３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９１－２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．６９（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｓ、３Ｈ）。
（２Ｓ）－２－（第３級－ブトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）の合成：５０ミリリットルの三口丸底フラスコに、２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（３００．００ミリグラム、１．５０６ミリモル、１．００当量）、ＤＣＭ（２０．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃でプロパン、２－ヨード－２－メチル－（３３２．４８ミリグラム、１．８０７ミリモル、１．２０当量）を添加した。これにＡｇＯ３ＳＣＦ３（８５１．８３ミリグラム、３．３２７ミリモル、２．２１当量）を－７８℃で添加し、その混合物に４－Ｍｅ－２、６－（ｔ－Ｂｕ）２－Ｐｙ（７００．６５ミリグラム、３．４１８ミリモル、２．２７当量）を－７８℃で添加して得られた溶液を、室温で３日間撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件で（ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ）、分取ＨＰＬＣによって精製した：コラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ミリリットル／分；勾配：７分で１８Ｂから４８Ｂ；検出器、２２０ｎｍ。生成物を、以下の条件で（ＸＡ－ＰｒｅｐキラルＨＰＬＣ－０２）、キラル分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、キラルＰＡＫＩＧ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相、Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流量：３５ミリリットル／分；勾配：１３分で２５Ｂから２５Ｂ；検出器、２２０ｎｍ。これによって、３．２ミリグラム（０．８３％）の（２Ｓ）－２－（第３級－ブトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）が白い固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２５６、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３、ｐｐｍ）δ４．０４－３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５３－３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１１－２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９９－１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）。
（２Ｒ）－２－（第３級－ブトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成（想定）：５０ミリリットルの三口丸底フラスコに、２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（３００．００ミリグラム、１．５０６ミリモル、１．００当量）、ＤＣＭを入れた。これに続いて、－７８℃でプロパン、２－ヨード－２－メチル－（３３２．４８ミリグラム、１．８０７ミリモル、１．２０当量）を添加し、これにＡｇＯ３ＳＣＦ３（８５１．８３ミリグラム、３．３２７ミリモル、２．２１当量）を－７８℃で添加し、その混合物に、４－Ｍｅ－２、６－（ｔ－Ｂｕ）２－Ｐｙ（７００．６５ミリグラム、３．４１８ミリモル、２．２７当量）を－７８℃で添加して得られた溶液を室温で３日間撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件で（ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ）、分取ＨＰＬＣによって精製した：コラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ミリリットル／分；勾配：７分で、１８Ｂから４８Ｂ；検出器、２２０ｎｍ。生成物を、以下の条件（キラルＰＡＫＩＧ）で、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した：コラム、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ａ：Ｈｅｘ－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ。流量：３５ミリリットル／分；勾配：１３分で２５Ｂから２５Ｂ。２２０ｎｍ；検出器、２２０ｎｍ。これによって、３．７ミリグラム（０．９６％）の（２Ｒ）－２－（第３級－ブトキシメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）が白い固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２５６、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３、ｐｐｍ）δ４．０４－３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５３－３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１１－２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９９－１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）。
例１２：２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－２－［（２－メチルプロポキシ）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの製造
１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１００００ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－第３級－ブチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシラート（４００．０ｇ、１．６５モル、１．００当量）、ＴＨＦ（４０００．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（２１５０ミリリットル、２．１５ｍｏｌ、１．３０当量）を滴下し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。これに、－７８℃で撹拌しながらＣＨ３Ｉ（３６９．０ｇ、２．６ｍｏｌ、１．６０当量）を滴下て添加し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液３、０００ミリリットルを加えて反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ２０００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、４００ｇ（９４．５％）の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシレートが黄色の油として得られた。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ３．８１－３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、１０．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、１０．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩の合成：５０００ミリリットルの丸底フラスコに、１、４－ジオキサン中の１－第３級－ブチル４－メチル４－メチルピペリジン－１、４－ジカルボキシレート（３８０ｇ、１．４８ｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（ガス）、（４Ｍ、３０００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、メチル４－メチルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩２５１ｇ（８８％）が白色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．１１－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、１１．７、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。
メチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボキシラートの合成：５Ｌの丸底フラスコに、４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル塩酸塩（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（２５００ミリリットル）、ブロモ酢酸エチル（２２９ｇ、１．３７ミリモル、１．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１８９．０ｇ、１．３７ｍｏｌ、１．０５当量）、ＴＢＡＢ（４２ｇ、０．１３ｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次に、１０００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２ｘ２０００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル２２０ｇ（７０．０％）が黄色の油として得られた。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．８４－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、１０．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。
４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチルの合成：３０００ミリリットルの丸底フラスコに、１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（２００ｇ、０．８２モル、１．００当量）、トルエン（１０００ミリリットル）、ｔ－ＢｕＯＫ（１８８ｇ、１．６４モル、２．００当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃の油浴で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２モル／リットル）で６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２４：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル１２１ｇ（７０．０％）が黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１２
４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩の合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸エチル（１２０ｇ、６．８６４ミリモル、１．００当量）、濃塩化水素（１０．００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃の油浴で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮからの再結晶により精製した。固形物を濾過して集めた。これによって、８９ｇ（９０．０％）の４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４、ｐｐｍ）δ４．０６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５－３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．７、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩（５．００ｇ、２８．４６４ミリモル、１．００当量）、ＨＣＨＯ（４６．３３ｇ、５７０．９０９ミリモル、２０．０６当量、３７％）、Ｋ２ＣＯ３（４．７３ｇ、３４．２２４ミリモル、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を５５℃の油浴で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を１００ミリリットルの水で希釈した。得られた溶液を３×１００ミリリットルのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物をＥｔ２Ｏからの再結晶により精製し、固体を濾過して集めた。これによって、８７０ミリグラム（１５．３４％）の２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．６０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９－３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９１－２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．６９（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｓ、３Ｈ）。
２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－２－［（２－メチルプロポキシ）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１００ミリリットルの三つ口丸底フラスコに、２、２－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（６００．００ミリグラム、３．０１１ミリモル、１．００当量）、ＤＣＭ（４０．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、－７８℃で１－ヨード－２－メチルプロパン（６６４．９７ミリグラム、３．６１４ミリモル、１．２０当量）を添加し、これにＡｇＯ３ＳＣＦ３（１７０３．６７ミリグラム、６．６５５ミリモル、２．２１当量）を－７８℃で添加し、その混合物に、－７８℃で４－Ｍｅ－２、６－（ｔ－Ｂｕ）２－Ｐｙ（１４０１．３０ミリグラム、６．８３６ミリモル、２．２７当量）を添加して得られた溶液を室温で３日間撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、以下の条件で（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で、１８％フェーズＢから４９％まで）；検出器、２２０ｎｍ。これによって、１５ミリグラム（１．９５％）の２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－２－［（２－メチルプロポキシ）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが茶色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２５６、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０４－３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５３－３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．１１－２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９９－１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７４－１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）。
例１２：ビス（（（Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）カーボネートの製造（想定）
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１、０００ミリリットルの丸底フラスコにキヌクリジン－３－オン（５０．００ｇ、３９９．４５ミリモル）を入れた。これに続いて、Ｋ２ＣＯ３（５５．２１ｇ、３９９．４５ミリモル、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２００．００ミリリットル）、ＭｅＯＨ（３００．００ミリリットル）を添加した。得られた溶液を７５℃で５時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン濃縮３ｘ５００ｍＬで抽出した。これにより、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン１１ｇ（１３．８２％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ｐｐｍ）３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）。
（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成（想定）：４５０ミリグラムの２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンを、以下の条件で、キラル分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ラックスセルロース－４、１００＊４．６ｍｍ、３ｕｍＨ１９－３８１２４５；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：エタノール；流量：１．０ミリリットル／分；勾配：７分で、０％Ｂから１５％Ｂへ；検出器、２２０ｎｍ。これによって、１９０ミリグラムの（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）が灰色がかった白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００；ｅｅ＝１００％．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ３．８６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．９７－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３６－２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ、４Ｈ）。
ビス（（（Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－ｙｌ）メチル）カーボネートの合成（想定）：５０ミリリットルの丸底フラスコに（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（想定）（７０ミリグラム、０．３５ミリモル）、ＣＤＩ（５０ミリグラム、０．３５ミリモル）、ＥＡ（５ミリリットル）を入れた。得られた溶液を６０℃で４８時間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯＣ１８カラム、２１．２＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ミリリットル／分；勾配：８分で、１３％Ｂから２６％Ｂ、２６％Ｂまで；波長：２２０ＮＭｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６；）ビス（（（Ｓ）－２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）カーボネート（１６ミリグラム）（想定）白色の固体として。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４２５ Ｈ－ＮＭＲ：１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．６０－４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７７－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．２５（ｍ、１０Ｈ）、３．０１－２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｐ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７－１．９９（ｍ、８Ｈ）。
例１３：ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１、４－ジカルボキシレートの製造
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１、０００ミリリットルの丸底フラスコにキヌクリジン－３－オン（５０．００ｇ、３９９．４５ミリモル）を入れた。これに続いて、Ｋ２ＣＯ３（５５．２１ｇ、３９９．４５ミリモル、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２００．００ミリリットル）、ＭｅＯＨ（３００．００ミリリットル）を添加した。得られた溶液を７５℃で５時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン濃縮３ｘ５００ｍＬで抽出した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１－１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１１ｇ（１３．８２％）の２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ｐｐｍ）３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）。
ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１、４－ジカルボキシラートの合成５０ミリリットルの丸底フラスコに、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（３００ミリグラム、１．５ミリモル）、ＣＤＩ（３１７ミリグラム、１．９５ミリモル）、およびＤＣＥ（１０ミリリットル）を入れた。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。ピペラジン（７７ミリグラム、０．９ミリモル）を添加し、その混合物を５０℃で２４時間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で（カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯＣ１８カラム、２１．２＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ）、分取ＨＰＬＣによって精製した：ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１、４－ジカルボキシラート（２０ミリグラム）を白色固体として得るために、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ミリリットル／分；勾配：８分で１３％Ｂから２６％Ｂまで、２６％Ｂ；波長：２２０ＮＭｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６；）。 ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５３７．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．５７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、８Ｈ）、３．４２－３．２３（ｍ、１０Ｈ）、２．９４（ｄｔ、Ｊ＝１５．２、８．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．４７－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．８、６．３、３．３Ｈｚ、８Ｈ）。
例１３：ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）（（１Ｒ、３Ｓ）－シクロヘキサン－１、３－ジイル）ジカルバメートの製造
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１、０００ミリリットルの丸底フラスコにキヌクリジン－３－オン（５０．００ｇ、３９９．４５ミリモル）を入れた。これに続いて、Ｋ２ＣＯ３（５５．２１ｇ、３９９．４５ミリモル、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２００．００ミリリットル）、ＭｅＯＨ（３００．００ミリリットル）を添加した。得られた溶液を７５℃で５時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン濃縮３ｘ５００ｍＬで抽出した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１－１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１１ｇ（１３．８２％）の２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ｐｐｍ）３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）。
ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）（（１Ｒ、３Ｓ）－シクロヘキサン－１、３－ジイル）ジカルバメートの合成：５０ミリリットルの丸底フラスコに、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（３００ミリグラム、１．５ミリモル）、ＣＤＩ（３１７ミリグラム、１．９５ミリモル）およびＤＣＥ（１０ミリリットル）を入れた。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。（１Ｒ、３Ｓ）－シクロヘキサン－１、３－ジアミン（１０３ミリグラム、０．９ミリモル）を添加し、その混合物を５０℃で４８時間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）（（１Ｒ、３Ｓ）－シクロヘキサン－１、３－ジイル）ジカルバメート（２０ミリグラム）を白色固体として得るために、以下の条件で（カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯＣ１８カラム、２１．２×１５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ミリリットル／分；勾配：８分で１３％Ｂから２６％Ｂ、２６％Ｂ。波長：２２０ＮＭｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６；）、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５６５．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．９９－４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、４Ｈ）、３．６１－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４８－３．２５（ｍ、１０Ｈ）、３．０４－２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｑ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０－１．９５（ｍ、１０Ｈ）、１．９０－１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．２０－０．８５（ｍ、２Ｈ）。
例１４：２－（メトキシメチル）－２－（［［２－（メトキシメチル）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］メトキシ］メチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの調整
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１０００ミリリットルの丸底フラスコに、３－キヌクリジノン塩酸塩（５０ｇ、３１０．５６ミリモル、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２００．００ミリリットル）、ＭｅＯＨ（６００．００ミリリットル）を入れました。これに続いて、Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ、３６２．３２ミリモル、１．１７当量）、３７％ＣＨ２Ｏ（１０５ミリリットル）を添加した。得られた溶液を７５℃で５時間撹拌した後、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を２ＮＮａＯＨでＰＨ＝１２に調整し、３ｘ５００ミリリットルのジクロロメタンで抽出し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１１ｇ（１３．８２％）の２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）。
２－（ヨードメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（２．００ｇ、１０．０３８ミリモル、１．００当量）、ＤＣＭ（３０．００ミリリットル）、ＰＰｈ３（３．４２ｇ、１３．０３９ミリモル、１．３０当量）、Ｉ２（３．３２ｇ、１３．０８１ミリモル、１．３０当量）、イミダゾール（９２３．００ミリグラム、１３．５５８ミリモル、１．３５当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１．２ｇ（３８．６７％）の２－（ヨードメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３１０；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ３．７７－３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．４５－３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．５、９．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝３１．６、１５．４、１０．２、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄｄｄｔ、Ｊ＝２２．３、１８．７、１３．２、５．４、３．１Ｈｚ、４Ｈ）。
２－（メトキシメチル）－２－（［［２－（メトキシメチル）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］メトキシ］メチル）－１－の合成アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１００ミリリットルの三口丸底フラスコに、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（４００．００ミリグラム、２．００８ミリモル、１．００当量）、ＤＣＭ（２０．００ミリリットル）を入れた。これに続いて、２－（ヨードメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（８０７．００ミリグラム、２．６１０ミリモル、１．３０当量）を－７８℃で添加した。これに２、６－ジ－第３級－ブチル－４－メチルピリジン（９３５．００ミリグラム、４．５５３ミリモル、２．２７当量）を－７８℃で添加し、続いてＡｇＳＯ３ＣＦ３（１．１４ｇ、４．４５３ミリモル、２．２２当量）－７８℃を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３２：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。粗生成物を、以下の条件（２＃島津（ＨＰＬＣ－０１））で、分取ＨＰＬＣによって精製した：コラム、ＸブリッジシールドＲＰ１８ＯＢＤコラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（７分で、１４％フェーズＢから３６％まで）；検出器、ＵＶ。これによって、２－（メトキシメチル）－２－（［［２－（メトキシメチル）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］メトキシ］メチル）－１－アザビシクロ２１ミリグラム（２．７５％）［２．２．２］オクタン－３－オンが、白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３８１；Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．００（ｄｄ、Ｊ＝４４．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５－３．３７（ｍ、８Ｈ）、３．３４（ｓ、６Ｈ）、３．１８－２．７３（ｍ、７Ｈ）、２．５８－２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１４－１．５９（ｍ、８Ｈ）。
例１５：（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オンの製造
２－メチルイソニコチン酸エチルの合成２０００ミリリットルの３つ口丸底フラスコに、３－メチルピリジン－４－カルボン酸（４０．００ｇ、２９１．６７６ミリモル、１．００当量）、ＥｔＯＨ（６００．００ミリリットル）およびＨ２ＳＯ４（５７．２２ｇ、５８３．３５２ミリモル、２当量））を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（６００ミリリットル）で希釈した。混合物／残留物をＮＨ３でｐＨ７に中和した。Ｈ２Ｏ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ５００ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して、２－メチルイソニコチン酸エチル（４５ｇ、９３．４０％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：１６６．
１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（エトキシカルボニル）－２－メチルピリジン－１－カチオンの合成：５００ミリリットルの丸底フラスコに、２－メチルイソニコチン酸エチル（４５．００ｇ、２７２．４１０ミリモル、１．００当量）、ＥｔＯＨ（５００ミリリットル）、およびブロモ酢酸エチル（６８．２４ｇ、４０８．６１５ミリモル、１．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、得られた混合物をさらに精製することなく以下のステップで直接使用した。
１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸エチルの合成：２０００ミリリットルの圧力タンク反応器に、最後のステップからの反応混合物、ＥｔＯＨ（６００ミリリットル）およびＰｄ／Ｃ（８．００ｇ、３．７５９ミリモル、０．０５当量、１０％）を室温で添加した。得られた混合物を、水素雰囲気（３０気圧）下、８０℃で１６時間撹拌した。その混合物を、室温まで冷ました。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×２００ミリリットル）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸エチル（ｃｉｓ）（２７ｇ、３８．５１％、２ステップ）を黄色の油として得るために、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２５８．
エチル－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－カルボキシレートの合成：１０００ミリリットルの丸底フラスコに、エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシラート（ｃｉｓ）（２７．００ｇ、１０４．９２ミリモル、１．００当量）、トルエン（５００．００ミリリットル）およびｔ－ＢｕＯＫ（３５．３２ｇ、３１４．７６ミリモル、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物／残留物をＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。エチル－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－カルボキシラート（ラセミ化合物）（４．８ｇ、２１．６５％）を無色の油として得るために、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１２．
（１Ｓ、４Ｓ、６Ｒおよび１Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－６－メチルキヌクリジン－３－オン塩化水素（ラセミ化合物）の合成：５０ミリリットルの丸底フラスコに、エチル－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－カルボキシレート（４．８ｇ、２２．７２ミリモル、１．００当量）およびＨＣｌ（２０．００ミリリットル）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３０ミリリットル）で希釈した。沈殿した固体をろ過して集め、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１０ミリリットル）で洗浄した。すると、（１Ｓ、４Ｓ、６Ｒおよび１Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－６－メチルキヌクリジン－３－オン塩化水素（３．７ｇ、９２．７３％）（ラセミ化合物）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：１４０．
（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓおよび１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物）および（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓおよび１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物）の合成：（１Ｓ、４Ｓ、６Ｒおよび１Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－６－メチルキヌクリジン－３－オン塩化水素（ラセミ化合物）（３．７ｇ、２６．５８ミリモル、１．００当量）およびＫ２の撹拌溶液／混合物ＣＯ３（１８．３７ｇ、１３２．９０ミリモル、５．００当量）のＭｅＯＨ（６０．００ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（２０．００ミリリットル）に、ＨＣＨＯ（２１．５７ｇ、２６５．８１ミリモル、１０．００当量、３７％）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、得られた混合物をＤＣＭ（２００ミリリットル）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２００ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓおよび１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物、主要ピーク）ならびに（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓおよび１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物、マイナーピーク）（６００ミリグラム、比率＝９：１）の混合物の合成を、無色の油として得るために、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４．
（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オンの合成：３００ミリグラム（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓおよび１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物、純度＝９０％）は、以下の条件でＳＦＣによって分離された。カラム、５：ＩＧ、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍ。移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）；流量：３．０ミリリットル／分；勾配：４分で、１０％Ｂから３０％Ｂ、ＲＴ：１．４１６分；検出器、２１０ｎｍ。これによって、（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（８０ミリグラム、２６．６７％）が半固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ－：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４．ＡＮＡＬ＿ＳＦＣ：カラム名：ＩＧ１００ｘ４．６ｍｍ３．０ｕｍ、Ｃｏ溶媒：ＣＯ２：３０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）。総流量：３．００００ミリリットル／分。など勾配：４分、ＲＴ＝１．４１６分。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０５－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｔｄ、Ｊ＝９．７、９．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｔｑ、Ｊ＝１４．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｔｔ、Ｊ＝９．５、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
例１６：（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オンの製造
２－メチルイソニコチン酸エチルの合成：２０００ミリリットルの３つ口丸底フラスコに、３－メチルピリジン－４－カルボン酸（４０．００ｇ、２９１．６７６ミリモル、１．００当量）、ＥｔＯＨ（６００．００ミリリットル）およびＨ２ＳＯ４（５７．２２ｇ、５８３．３５２ミリモル、２当量））を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（６００ミリリットル）で希釈した。混合物／残留物をＮＨ３でｐＨ７に中和した。Ｈ２Ｏ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ５００ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して、２－メチルイソニコチン酸エチル（４５ｇ、９３．４０％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：１６６．
１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（エトキシカルボニル）－２－メチルピリジン－１－カチオンの合成：５００ミリリットルの丸底フラスコに、２－メチルイソニコチン酸エチル（４５．００ｇ、２７２．４１０ミリモル、１．００当量）、ＥｔＯＨ（５００ミリリットル）、およびブロモ酢酸エチル（６８．２４ｇ、４０８．６１５ミリモル、１．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、得られた混合物をさらに精製することなく以下のステップで直接使用した。
１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸エチルの合成：２０００ミリリットルの圧力タンク反応器に、最後のステップからの反応混合物、ＥｔＯＨ（６００ミリリットル）およびＰｄ／Ｃ（８．００ｇ、３．７５９ミリモル、０．０５当量、１０％）を室温で添加した。得られた混合物を、水素雰囲気（３０気圧）下、８０℃で１６時間撹拌した。その混合物を、室温まで冷ました。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×２００ミリリットル）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸エチル（ｃｉｓ）（２７ｇ、３８．５１％、２ステップ）を黄色の油として得るために、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２５８．
エチル－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－カルボキシレートの合成：１０００ミリリットルの丸底フラスコに、エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシラート（ｃｉｓ）（２７．００ｇ、１０４．９２ミリモル、１．００当量）、トルエン（５００．００ミリリットル）およびｔ－ＢｕＯＫ（３５．３２ｇ、３１４．７６ミリモル、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物／残留物をＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。エチル－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－カルボキシラート（ラセミ化合物）（４．８ｇ、２１．６５％）を無色の油として得るために、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１２．
９月１２日（月曜）は、ここまで得られた混合物を１００℃で４時間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３０ミリリットル）で希釈した。沈殿した固体を濾過して集め、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１０ミリリットル）で洗浄した。すると、（１Ｓ、４Ｓ、６Ｒおよび１Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－６－メチルキヌクリジン－３－オン塩化水素（３．７ｇ、９２．７３％）（ラセミ化合物）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：１４０．
（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓおよび１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物）および（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓおよび１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物）の混合物の合成：ＭｅＯＨ（６０．００ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（２０．００ミリリットル）の（１Ｓ、４Ｓ、６Ｒおよび１Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－６－メチルキヌクリジン－３－オン塩化水素（ラセミ化合物）（３．７ｇ、２６．５８ミリモル、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１８．３７ｇ、１３２．９０ミリモル、５．００当量）の撹拌溶液／混合物に、ＨＣＨＯ（２１．５７ｇ、２６５．８１ミリモル、１０．００当量、３７％）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、得られた混合物をＤＣＭ（２００ミリリットル）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２００ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓおよび１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物、主要ピーク）ならびに（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓおよび１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物、マイナーピーク）（６００ミリグラム、比率＝９：１）の混合物の合成を、無色の油として得るために、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４．
（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オンの合成：３００ミリグラム（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓおよび１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物、純度）＝９０％）は、以下の条件でＳＦＣによって分離された：カラム、５：ＩＧ、４．６＊１００ｍｍ、３ｕｍ。移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）；流量：３．０ミリリットル／分；勾配：４分で、１０％Ｂから３０％Ｂ、ＲＴ：１．６５６分；検出器、２１０ｎｍ。これによって、（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン（７５ミリグラム、２５％）が半固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４．ＡＮＡＬ＿ＳＦＣ：カラム名：ＩＧ１００ｘ４．６ｍｍ３．０ｕｍ、Ｃｏ溶媒：ＣＯ２：３０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ３）。総流量：３．００００ミリリットル／分。など勾配：４分、ＲＴ＝１．６５６分。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０６－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９０－３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．６、１０．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１－３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｐ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１－２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０８－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４２－１．２４（ｍ、３Ｈ）。
例１７：（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）、（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２の製造－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）および（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）
３－メチルイソニコチン酸エチルの合成：１０００ミリリットルの３つ口丸底フラスコに、３－メチルピリジン－４－カルボン酸（２０．００ｇ、１４５．８３８ミリモル、１．００当量）、ＥｔＯＨ（３００．００ミリリットル）およびＨ２ＳＯ４（２８．６１ｇ、２９１．６７７ミリモル、２当量））を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ミリリットル）で希釈した。混合物／残留物をＮＨ３Ｈ２ＯでｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ３００ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して、３－メチルピリジン－４－カルボン酸エチル（２０ｇ、８３．０２％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ－ＰＨ－ＰＨＮＷ－２１５３－２：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：１６６
１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（エトキシカルボニル）－３－メチルピリジン－１－カチオンの合成：５００ミリリットルの丸底フラスコに、３－メチルピリジン－４－カルボン酸エチル（２０．００ｇ、１２１．０７１ミリモル、１．００当量）、ＥｔＯＨ（２５０ミリリットル）およびブロモ酢酸エチル（３０．３３ｇ、１８１．６０６ミリモル、１．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を９０ｏ℃で１６時間撹拌し、得られた混合物をさらに精製することなく以下のステップで直接使用した。
１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－メチルピペリジン－４－カルボン酸エチルの合成：１０００ミリリットル圧力タンク反応器に、最後のステップの反応混合物、ＥｔＯＨ（２００ミリリットル）およびＰｄ／Ｃ（４．００ｇ、３．７５９ミリモル、０．０５当量、１０％）を室温で添加した。得られた混合物を、水素雰囲気（３０気圧）の下、８０℃で１６時間撹拌した。その混合物を、室温まで冷ました。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（２ｘ１００ミリリットル）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキシラート（１２ｇ、５８．８２％）を黄色の油として得るために、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２５８
３－メチル－５－オキソキヌクリジン－４－カルボン酸エチルの合成：５００ミリリットルの丸底フラスコに、エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－メチルピペリジン－４－カルボキシラート（１２．００ｇ、４６．６３３ミリモル、１．００当量）、トルエン（３００．００ミリリットル）およびｔ－ＢｕＯＫ（１５．７０ｇ、１３９．９１４ミリモル、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物／残留物をＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ７に酸性化／塩基性化／中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。エチル３－メチル－５－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボキシラート（２．７ｇ、２７．４１％）を無色の油として得るために、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１２
（１Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物）の合成：５０ミリリットルの丸底フラスコに、３－メチル－５－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボン酸エチル（２．７０ｇ、１２．７８０ミリモル、１．００当量）およびＨＣｌ（１３．００ミリリットル、１８９．７８９ミリモル、１７．８２当量）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２０ミリリットル）で希釈した。沈殿した固体を濾過して集め、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１０ミリリットル）で洗浄した。すると、５－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩（ラセミ化合物）（１．８ｇ、８０．１８％）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：１４０
（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物）の合成：ＭｅＯＨ（３０．００ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（１０．００ミリリットル）の（１Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－５－メチル－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン塩酸塩（１．８０ｇ、１０．２４７ミリモル、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（７．０８ｇ、５１．２３５ミリモル、５．００当量）の撹拌溶液／混合物に、ＨＣＨＯ（８．３２ｇ、１０２．４７０ミリモル、１０．００当量、３７％）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、得られた混合物をＤＣＭ（１００ミリリットル）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１００ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物）（５００ミリグラム、２２．８８％）を白色の固体として得るために、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４
（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オンの合成（想定）：（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物）２００ミリグラムを、以下の条件でＳＦＣによって分離した：カラム、キラルＰＡＫＩＧ－３、１００＊４．６ｍｍ、３ｕｍＩＧ３０ＣＳ－ＵＬ０１１；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：エタノール；流量：１．０ミリリットル／分；勾配：３０％Ｂ（１０分、ＲＴ：５．２８１分）；検出器、２２０ｎｍ。これによって、（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）（６０ミリグラム、３０％）が白い固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４．Ｈ－ＮＭＲ：１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、１０．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１－２．１８（ｍ、３Ｈ）、１．９６－１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）の合成：（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物）２００ミリグラムを、以下の条件でＳＦＣによって分離した：カラム、キラルＰＡＫＡＹ－３、５０＊４．６ｍｍ、３ｕｍＡＹ３０ＣＣ－ＳＫ００１；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：エタノール；流量：１．０ミリリットル／分；勾配：２０％Ｂ（５分、ＲＴ：１．６７５分、１．９０８分）；検出器、２２０ｎｍ。これによって、（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）（２０ミリグラム、１０％）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４．Ｈ－ＮＭＲ：１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９－３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．６３－３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｄｔ、Ｊ＝１０．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、１０．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６－２．１９（ｍ、３Ｈ）、１．９３－１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）の合成：（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（ラセミ化合物）２００ミリグラムを、以下の条件でＳＦＣによって分離した：カラム、キラルＰＡＫＡＹ－３、５０＊４．６ｍｍ、３ｕｍＡＹ３０ＣＣ－ＳＫ００１；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：エタノール；流量：１．０ミリリットル／分；勾配：２０％Ｂ（５分、ＲＴ：１．３２５分）；検出器、２２０ｎｍ。これによって、（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－５－メチルキヌクリジン－３－オン（想定）（４０ミリグラム、２０％）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４．Ｈ－ＮＭＲ：１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６３－３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．００－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、１Ｈ）、２．４６－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９５－１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
例１８：（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナートの製造
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１、０００ミリリットルの丸底フラスコに、キヌクリジン－３－オン（５０．００ｇ、３９９．４５ミリモル）を入れました。これに続いて、Ｋ２ＣＯ３（５５．２１ｇ、３９９．４５ミリモル、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２００．００ミリリットル）、ＭｅＯＨ（３００．００ミリリットル）を添加した。得られた溶液を７５℃で５時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン濃縮３ｘ５００ｍＬで抽出した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１－１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１１ｇ（１３．８２％）の２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ｐｐｍ）３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）。
（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（第３級－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナートの合成：５０ミリリットルの丸底フラスコに、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（５００．０ミリグラム、２．５１ミリモル、１．０当量）を入れました。これに続いて、（第３級－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（５４５．２ミリグラム、２．５１ミリモル、１．００当量）、ＤＣＣ（９３２．１ミリグラム、４．５２ミリモル）、ＤＭＡＰ（６１．３ミリグラム、０．５１ミリモル）、ＤＣＭ（１５．０ミリリットル）を添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０；１）によって、シリカゲルカラムに適用した。これによって、（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（第３級－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート４２０ミリグラム（４２．００％）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：３９９
（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルＬ－バリナートの合成：２５ミリリットルの丸底フラスコに、（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（第３級－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート（４２０ミリグラム、１．０当量、１．０５ミリモル）を入れました。これに続いて、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、１０．０ミリリットル）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液は濃縮されました。これによって、３７０ミリグラム（９４．８％、ＨＣｌ塩）の（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルＬ－バリナートが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２９９
（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナートの合成：２５ミリリットルの丸底フラスコに、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（１５０．００ミリグラム、０．７５３ミリモル、１．００当量）ＤＣＥ（３．００ミリリットル）およびＣＤＩ（１４６．４８ミリグラム、０．９０３ミリモル、１．２当量）を室温で添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。上記の混合物に、［２－（メトキシメチル）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタン酸（２２４．６３ミリグラム、０．７５３ミリモル、１当量）およびＴＥＡ（１５２．３６ミリグラム、１．５０６ミリモル、２当量）を５０℃Ｃで添加し、得られた混合物を５０℃でさらに５時間撹拌した。反応を室温で水でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１０ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。［２－（メトキシメチル）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］メチル（２Ｓ）－２－［（［［２－（メトキシメチル）－３－オキソ－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］－３－メチルブタノエート（４０ミリグラム、１０．１５％）を白色の固体として得るために、粗生成物（ミリグラム）を、以下の条件（カラム：ＡｔｌａｎｔｉｓＰｒｅｐＴ３ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ミリリットル／分；グラジエント：７分で、１０％Ｂから３０％Ｂへ、３０％Ｂ；波長：２０２ｎｍ；）およびＡＣＮ（４２％ＰｈａｓｅＢから７分で５６％まで）；検出器、２５４ｎｍ．）で精製した。 ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５２４．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０６（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４－４．３３（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８－３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４－２．００（ｍ、９Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
例１９：ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）テレフタレートの製造
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１、０００ミリリットルの丸底フラスコに、キヌクリジン－３－オン（５０．００ｇ、３９９．４５ミリモル）を入れました。これに続いて、Ｋ２ＣＯ３（５５．２１ｇ、３９９．４５ミリモル、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２００．００ミリリットル）、ＭｅＯＨ（３００．００ミリリットル）を添加した。得られた溶液を７５℃で５時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン濃縮３ｘ５００ｍＬで抽出した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１－１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１１ｇ（１３．８２％）の２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ｐｐｍ）３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）。
ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）テレフタレートの合成：ＤＣＭの２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（１５０ミリグラム、０．７５３ミリモル、２．０当量）およびテレフタル酸（７５．０４ミリグラム、０．４５２ミリモル、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（２７９．５９ミリグラム、１．３５５ミリモル、３．６当量）およびＤＭＡＰ（１８．３９ミリグラム、０．１５１ミリモル、０．４当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１０ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）テレフタレート（７０ミリグラム、２９．３２％）を白色の固体として得るために、粗生成物を、以下の条件（カラム：ＡｔｌａｎｔｉｓＰｒｅｐＴ３ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ミリリットル／分；勾配：１０％Ｂから３０％Ｂｉｎ７分、３０％Ｂ；波長：２０２ｎｍ；）およびＡＣＮ（７分で４２％のＰｈａｓｅＢから５６％まで）；検出器、２５４ｎｍ．）で、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：５２９．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２７（ｓ、４Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、６Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝３２．６Ｈｚ、８Ｈ）。
例２０：（１Ｓ、５Ｒ、７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１＆（１Ｒ、５Ｓ、７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１＆（１Ｓ、５Ｒ、７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－ｏｎｅ＆（１Ｒ、５Ｓ、７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１の調整
４－シアノアゼパン－１－カルボン酸第３級－ブチルの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２０００ミリリットルの丸底フラスコに、第３級－ブチル４－オキソアゼパン－１－カルボキシラート（４０ｇ、１８７．５５０ミリモル、１．００当量）、ＤＭＥ（８００ミリリットル）を添加し、これに続いて、Ｔｏｓ－Ｍｉｃ（８４．２２ｇ、４３１．３６５ミリモル、２．３当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（７３．６６ｇ、６５６．４２５ミリモル、３．５当量）、ｔ－ＢｕＯＨ（３１．９７ｇ、４３１．３６５ミリモル、２．３当量）を０℃で添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、８００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２ｘ８００ミリリットルの酢酸エチルで抽出し、２ｘ８００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－シアノアゼパン－１－カルボン酸第３級－ブチル２０ｇ（Ｙ＝４７．５４％）が淡黄色の油として得られた。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ３．６６－３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｑ、Ｊ＝５．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４－１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、９Ｈ）。
１－（第３級－ブトキシカルボニル）アゼパン－４－カルボン酸の合成：５００ミリリットルの丸底フラスコに、４－シアノアゼパン－１－カルボン酸第３級－ブチル（２０ｇ、８９．１６５ミリモル、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（１０％ＮａＯＨ、３００ミリリットル）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、その混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５～６に酸性化し、得られた溶液を酢酸エチル３ｘ４００ミリリットルで抽出し、ブライン２ｘ４００ミリリットルで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、１５ｇの粗１－（第３級－ブトキシカルボニル）アゼパン－４－カルボン酸が淡黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ－５６＋１：１８８．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、３．５０－３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２９－３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．３７－２．２９（ｓ、２Ｈ）、１．９９－１．７４（ｍ、３Ｈ）１．６８－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼパン－１－カルボン酸第３級－ブチルの合成：５００ミリリットルの丸底フラスコに、１－（第３級－ブトキシカルボニル）アゼパン－４－カルボン酸（１４ｇ、５７．５４１ミリモル、１．００当量）、ＤＣＭ（１５０ミリリットル）、ＣＤＩ（９．３３ｇ、５７．５４１ミリモル、１．０当量）を入れ、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｎ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（４．２２ｇ、６９．０４９ミリモル、１．２当量）、ＴＥＡ（１７．４７ｇ、１７２．６２３ミリモル、３．０当量）を添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。２００ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２ｘ１５０ミリリットルのジクロロメタンで抽出した。混合物を２ｘ２００ミリリットルの水と２ｘ２００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ＥＡ）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１２ｇ（Ｙ＝７２．８２％）第３級－ブチル４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼパン－１－カルボキシラートが淡黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２８７。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ３．６６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．５１－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３６－３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．７７－２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．９４－１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．６８－１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３８－１．０８（ｍ、１Ｈ）。
第３級－ブチル４－アセチルアゼパン－１－カルボキシラートの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ミリリットルの丸底フラスコに、第３級－ブチル４－［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼパン－１－カルボキシレート（１０ｇ、３４．９６５ミリモル、１．０当量）、ＴＨＦ（１００ミリリットル）を入れ、これに続いて、ＣＨ３ミリグラムＢｒ（２－メチルテトラヒドロフラン中３Ｍ、２９ミリリットル、２．５当量）を０℃で添加し、得られた溶液を５℃で２時間撹拌してから１００ミリリットルのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２ｘ１００ミリリットルで抽出し、ブライン２ｘ１００ミリリットルで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ＥＡ）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－アセチルアゼパン－１－カルボン酸第３級－ブチル７．３ｇ（Ｙ＝８６．６９％）が淡黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ－５６＋１：１８６．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ３．５２－３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２８－３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９６－１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３８－１．２２（ｍ、１Ｈ）。
４－（２－ブロモアセチル）アゼパン－１－カルボン酸第３級－ブチルの合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ミリリットルの丸底フラスコに、第３級－ブチル４－アセチルアゼパン－１－カルボキシラート（７．３ｇ、２９．００６ミリモル、１．００当量）、ＴＨＦ（８０ミリリットル）を入れ、これに続いて、－７８°ＣでＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３７ミリリットル、２．５当量）を添加し、得られた混合物を－７８℃で４０分間撹拌し、ＴＭＳ－Ｃｌ（６．９８ミリリットル、５４．６ミリモル）で１５分間処理し、さらに１時間撹拌した。この後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ミリリットル）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１００ミリリットル）で抽出した。抽出物をブライン（２ｘ１００ミリリットル）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を無水ＴＨＦ（１５０ミリリットル）に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（３．１７ｇ、３７．７０８ミリモル、１．３当量）およびＮＢＳ（４．６５ｇ、２６．１０５ミリモル、０．９当量）で順次処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１００ミリリットル）に分配した。混合物をＥｔ２Ｏ（２×１００ミリリットル）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブライン（２ｘ１００ミリリットル）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、４－（２－ブロモアセチル）アゼパン－１－カルボン酸第３級－ブチル６ｇ（Ｙ＝６４．６０％）が淡黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ－５６＋４２：３０５．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４７－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９－１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．６６－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．１４－０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．７５（ｍ、１Ｈ）
１－（アゼパン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－１塩酸塩の合成：２５０ミリリットルの丸底フラスコに、第３級－ブチル４－（２－ブロモアセチル）アゼパン－１－カルボキシラート（６ｇ、１８．７３７ミリモル、１．００当量）、ＤＣＭ（６０ミリリットル）、１、４－ジオキサン中のＨＣｌ（ガス）（６０ミリリットル）を入れ、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。これによって、粗製の１－（アゼパン－４－イル）－２－ブロモエタノン塩酸塩４．９ｇが灰色がかった白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２２０
１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１の合成：１０００ミリリットルの丸底フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（７．９２ｇ、５７．２９４ミリモル、３．０当量）、ＡＣＮ（５００ミリリットル）を入れた。これに続いて、ＡＣＮ（５００ミリリットル）の１－（アゼパン－４－イル）－２－ブロモエタノール塩酸塩（４．９ｇ、１９．０９８ミリモル、１．００当量）を８５℃で添加し、得られた溶液を８５℃で３時間撹拌し、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これによって、２ｇ（Ｙ＝７５．２３％）の１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１が淡黄色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：１４０．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）δ３．２６－３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０８－２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５－１．５７（ｍ、５Ｈ）、１．５９－１．３８（ｍ、１Ｈ）。
（１Ｒ、５Ｓ、７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（ラセミ化合物）の合成＆（１Ｒ、５Ｓ、７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（ラセミ化合物）：１００ミリリットルの丸底フラスコに、１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（１．８ｇ、１２．９３１ミリモル、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（１０ミリリットル）、ＭｅＯＨ（１５ミリリットル）、ＨＣＨＯ（３０％ｉｎＨ２Ｏ、１２．９３ｇ、１２９．３１０ミリモル、１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８．９４ｇ、６４．６５５ミリモル、５当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌し、得られた混合物をＨ２Ｏ５０ミリリットルで希釈した。得られた溶液を２×１００ミリリットルのジクロロメタン／メタノール（１０：１）で抽出し、２×１００ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：コラム、ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８ＯＢＤコラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１０％フェーズＢから１２分で２５％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これによって、７０ミリグラムの（１Ｒ、５Ｓ、７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（ラセミ化合物）が灰色がかった白色の固体として得られた。これによって、１１０ミリグラムの（１Ｒ、５Ｓ、７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（ラセミ化合物）が灰色がかった白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．４６－３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０９－３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．０２－２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．１５－１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９１－１．８０（ｍ２Ｈ）、１．８３－オン．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６４－１．５５（ｍ、１Ｈ）．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ３．８８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１２－３．０６（ｍ１Ｈ）、３．０５－２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９８－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７８－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６６－１．５８（ｍ、１Ｈ）。
（１Ｓ、５Ｒ、７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１と（１Ｒ、５Ｓ、７Ｒ）－の合成７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１：（１Ｒ、５Ｓ、７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（ラセミ化合物）７０ミリグラムを、以下の条件で、キラル分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：キラルＰＡＫ１Ｈ－３、５０＊４．６ｍｍ、３ｕｍ１Ｈ３０ＣＣ－ＷＨ００４；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．２％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：エタノール：ＭｅＯＨ＝１：２；流量：３５ミリリットル／分；勾配：１４分で１０％Ｂから１０％Ｂへ。検出器、２２０ｎｍ。これによって、３．０ミリグラムの（１Ｓ、５Ｒ、７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（想定）が灰色がかった白色の固体として得られた。これによって、３．２ミリグラムの（１Ｒ、５Ｓ、７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（想定）が灰色がかった白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４；ｅｅ＝１００％．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４８－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０－２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１３－２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９５－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６９－１．５６（ｍ、１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４；ｅｅ＝９８％。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９－３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４８－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１４－３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９４－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８５－１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６９－１．５８（ｍ、１Ｈ）。
（１Ｓ、５Ｒ、７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１と（１Ｒ、５Ｓ、７Ｓ）－の合成７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１：（１Ｒ、５Ｓ、７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（ラセミ化合物）１１０ミリグラムを、以下の条件でＡｎａｌ－ＳＦＣによって精製した：コラム、Ｌｕｘ－２１００＊４．６．０ｍｍ３．０ｕｍ；移動相：ＩＰＡ（５０％Ｈｅｘ）；流量：３５ミリリットル／分；勾配：１４分で、０％Ｂから１０％Ｂへ；検出器、２２０ｎｍ。これによって、（１Ｓ、５Ｒ、７Ｒ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（想定）３．８ミリグラムが淡黄色の油として得られた。これによって、（１Ｒ、５Ｓ、７Ｓ）－７－（ヒドロキシメチル）－７－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－１（想定）３．５ミリグラムが淡黄色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４；ｅｅ＝１００％。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５－３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．５０－３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３８－３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、１Ｈ）、３．１７－２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７２－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２２－２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８１－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７４－１．５９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２１４；ｅｅ＝９８％．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１４－２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２２－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０９－１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．７－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６７－１．５９（ｍ、１Ｈ）。
例２１：ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）メチルホスホネートの製造
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１、０００ミリリットルの丸底フラスコに、キヌクリジン－３－オン（５０．００ｇ、３９９．４５ミリモル）を入れました。これに続いて、Ｋ２ＣＯ３（５５．２１ｇ、３９９．４５ミリモル、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２００．００ミリリットル）、ＭｅＯＨ（３００．００ミリリットル）を添加した。得られた溶液を７５℃で５時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン濃縮３ｘ５００ｍＬで抽出した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１－１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１１ｇ（１３．８２％）の２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ｐｐｍ）３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）。
ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）メチルホスホネートの合成：ＤＣＭの２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（１５０ミリグラム、０．７５３ミリモル、１．０当量）およびＴＥＡ（１５０．２ミリグラム、１．５０６ミリモル、２．００当量）の撹拌溶液に、メチルホスホン酸ジクロリド（６０．０ミリグラム、０．４５２ミリモル、０．６当量）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１０ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。ビス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）メチルホスホネート（３０ミリグラム、８．６９％）を白色の固体として得るために、粗生成物を、以下の条件（カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯＣ１８カラム、２１．２＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ミリリットル／分；勾配：８分で１３％Ｂから２６％Ｂ、２６％Ｂ；波長：２２０ＮＭｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６；）で、分取ＨＰＬＣによって精製した。 ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：４５９．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．７５－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、５Ｈ）、３．５３－３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、２．７６－２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝３９．８、１２．１Ｈｚ、１１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、３Ｈ）。
例２２：トリス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）リン酸塩塩酸塩の製造
２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１、０００ミリリットルの丸底フラスコに、キヌクリジン－３－オン（５０．００ｇ、３９９．４５ミリモル）を入れました。これに続いて、Ｋ２ＣＯ３（５５．２１ｇ、３９９．４５ミリモル、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（２００．００ミリリットル）、ＭｅＯＨ（３００．００ミリリットル）を添加した。得られた溶液を７５℃で５時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン濃縮３ｘ５００ｍＬで抽出した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１－１：１）を使用してシリカゲルカラムに適用した。これによって、１１ｇ（１３．８２％）の２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンが白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：２００。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ｐｐｍ）３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．０２－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、２Ｈ）。
トリス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）リン酸塩酸塩の合成：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ミリリットルの丸底フラスコに、２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（３８９．８４ミリグラム、１．９５６ミリモル、３当量）、ＤＣＭ（１０ミリリットル）、ＴＥＡ（２６３．９８ミリグラム、２．６０８ミリモル、４当量）を入れた。続いて、ＰＯＣｌ３（１００ミリグラム、０．６５２ミリモル、１．００当量）を０℃で添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、２０ミリリットルの水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を２×２０ミリリットルのジクロロメタン／メタノール（１０：１）で抽出し、２×３０ミリリットルのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：ＳｕｎＦｉｒｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、５０＊２５０ｍｍ５ｕｍ１０ｎｍ；移動相、フェーズＡ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）；フェーズＢ：ＣＨ３ＣＮ（１２分で、１０％ＣＨ３ＣＮから４０％ＣＨ３ＣＮまで）。これによって、トリス（（２－（メトキシメチル）－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）リン酸塩酸塩３０ミリグラム（７．１７％）が白色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１：６７８．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８４（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．５８（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、３．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．１０－３．９７（ｍ、６Ｈ）、３．７９－３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．４７（ｓ、６Ｈ）、３．３９－３．２５（ｍ、９Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２７－２．１４（ｍ、１２Ｈ）。
例２３：（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定｛３｝）および（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）および（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（推定）および（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）
２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキシレートの合成：１０００ミリリットル圧力タンク反応器に、４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５０ｇ、２２１．２４３ミリモル、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５００ミリリットル）、ＴＥＡ（４４．７８ｇ、４４２．４８６ミリモル、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（５．４１ｇ、６．６３７ミリモル、０．０３当量）を室温で添加した。得られた混合物を、２０気圧の一酸化炭素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。その混合物を、室温まで冷ました。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２００ミリリットル）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１ｘ１００ミリリットル）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これによって、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボン酸メチル（４２ｇ、９２．５４％）が無色の油として得られた。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）： Ｍ＋１＝２０６．
２－第３級－ブチルピペリジン－４－カルボン酸メチルの合成：１０００ミリリットル圧力タンク反応器に、メトキシ［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］メタノール（４２ｇ、２０２．７５０ミリモル、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３００ミリリットル）、ＨＯＡｃ（１００ミリリットル）、ＰｔＯ２（４．６０ｇ、２０．２７５ミリモル、０．１当量）を室温で添加した。得られた混合物を、６０気圧の水素雰囲気下、１００℃で６０時間撹拌した。その混合物を、室温まで冷ました。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１×１５０ミリリットル）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、２－第３級－ブチルピペリジン－４－カルボン酸メチル（２５．６ｇ、６３．３６％）を無色の油として得るために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：０１－１：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１＝２１２．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ、ｐｐｍ）δ３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３４－３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０８－２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄｔ、Ｊ＝１２．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７－１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄｑ、Ｊ＝１２．９、４．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７－１．２６（ｍ、２Ｈ）。
１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチルの合成：１０００ミリリットルの三口丸底フラスコに、メチル２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２２ｇ、１０４．１７５ミリモル、１．００当量）ＤＭＦ（２２０ミリリットル）、メチル２－ブロモアセテート（２３．９０ｇ、１５６．２６２ミリモル、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７．８８ｇ、２０８．３５０ミリモル、２当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。その混合物を、室温まで冷ました。得られた混合物を水（３００ミリリットル）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＥｔ（３ｘ２００ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２００ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（２３ｇ、７７．９５％）を無色の油として得るために残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：０１－３：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１＝２８４．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ、ｐｐｍ）δ４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０４－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．５１（ｍ、Ｊ＝４．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７－２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６０－１．３７（ｍ、２Ｈ）。
３－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸メチルの合成：１０００ミリリットルの三口丸底フラスコに、１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル（１８ｇ、６３．５４９ミリモル、１．００当量）、トルエン（５００ミリリットル）、ｔ－ＢｕＯＫ（２１．３９ｇ、１９０．６４７ミリモル、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を摂氏１１０度で２時間撹拌し、その混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を水（３００ミリリットル）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＥｔ（３ｘ２００ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２００ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。３－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボン酸メチル（４．５ｇ、２８．１９％）を無色の油として得るために、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：０１－３：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１＝２５２
６－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オンの合成：１００ミリリットルの丸底フラスコに、２－メチル－３－オキソ－３－［２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル］プロパン酸メチル（４．５ｇ、１６．８３８ミリモル、１．００当量）および６ＮＨＣｌ（４５ミリリットル、室温）で添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌し、混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を水（２００ミリリットル）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＥｔ（３ｘ１００ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１００ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。６－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（１．５ｇ、４６．１２％）を無色の油として得るために、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：０１－３：１）で溶出した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１＝１９４．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ、ｐｐｍ）δ３．７７（ｐ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５－２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８９－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５－２．１０（ｍ、Ｊ＝１３．６、１０．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－１．７２（ｍ、３Ｈ）。
３－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－２－メチル－１－［２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル］プロパン－１－１の合成：１００ミリリットルの３つ口丸底フラスコに、６－（トリフルオロメチル）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－オン（１．５ｇ、７．７６５ミリモル、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１２ミリリットル）、Ｈ２Ｏ（１０ミリリットル）、３０％ＨＣＨＯ（２．３３ｇ、７７．６５０ミリモル、１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．２９ｇ、３１．０６０ミリモル、４当量）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を水（２０ミリリットル）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＥｔ（３ｘ２０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２０ミリリットル）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。３－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－２－メチル－１－［２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－イル］プロパン－１－１（ラセミ化合物）（１８０ミリグラム、８．１８％）を白色の固体として得るために、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：０１－３：１）で溶出した。粗生成物を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した。（分取ＨＰＬＣ－００３）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ１０ｎｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（１０分で３５％ＡＣＮから７５％まで）；検出器、紫外線。収集した溶液を真空下で濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、得られた溶液を凍結乾燥させた。ピークＱ：Ｍ＋１＝２６８、Ｒ、Ｔ＝０．７２３分。これによって、（８０ミリグラム、４４．４％）が白色の固体として得られた。ピークＨ：Ｍ＋１＝２６８、Ｒ、Ｔ＝０．８０１分。これによって、（８５ミリグラム、４７．２％）が白色の固体として得られた。
（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）および（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）の合成
ピークＨ（８５ミリグラム）は、以下の条件で、キラル分取ＨＰＬＣによって精製された：移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％）Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：２０ミリリットル／分；カラム：ＤＡＩＣＥＬキラルＰＡＫＩＡ、２５０＊２０ｍｍ、５ｕｍ；勾配：２０分で１２％Ｂ；２２０ｎｍ。これによって、３０ミリグラム（３５．２９％）の（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）が灰色がかった白色の固体として得られた。また、２５ミリグラム（２９．４１％）の（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）が灰色がかった白色の固体として得られた。
（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）：ＬＣ－ＭＳ－Ａ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１＝２６８．１Ｈ－ＮＭＲ－Ａ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ、ｐｐｍ）δ４．１９（ｐ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１－３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｔｄ、Ｊ＝１０．４、９．９、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７－２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、１Ｈ）。
（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）：ＬＣ－ＭＳ－Ｄ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１＝２６８。１Ｈ－ＮＭＲ－－Ｄ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ、ｐｐｍ）δ４．３２（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３３－３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６５－２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４１－２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０５－１．８８（ｍ、１Ｈ）。
（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）および（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）の合成：ピークＱ（８０ミリグラム）は、以下の条件でＳＦＣによって分離された：カラム、キラルＰＡＫＡＹ－３、５０＊４．６ｍｍ、３ｕｍＡＹ３０ＣＣ－ＳＫ００１；移動相Ａ：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）；移動相Ｂ：エタノール；流量：１．０ミリリットル／分；勾配：２０％Ｂ（５分、ＲＴ：１．６７５分、１．９０８分）；検出器、２２０ｎｍ。これによって、（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）（２５ミリグラム、３１．２５％）が無色の油として得られた。また、（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）（２０ミリグラム、２５．００％）が無色の油として得られた。
（１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）：ＬＣ－ＭＳ－Ｂ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１＝２６８。１Ｈ－ＮＭＲ－Ｂ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ、ｐｐｍ）δ４．０８－３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、１Ｈ）、２．３４－２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）。
（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）キヌクリジン－３－オン（想定）：ＬＣ－ＭＳ－Ｃ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｍ＋１＝２６８。１Ｈ－ＮＭＲ－Ｃ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ、ｐｐｍ）δ４．０８－３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３８－３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｔ、Ｊ＝１５．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｄｑ、Ｊ＝２０．７、１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、１Ｈ）。

例Ａ：以下の化合物は、一般スキームおよび上記の例に開示されたものと実質的に同一、類似、または類似の方法によって製造される。
Figure 2023514188000021
Figure 2023514188000022
Figure 2023514188000023
Figure 2023514188000024
生物学的実施例１：インビトロＢＣＬ－２依存性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞株ＲＳ４（Ｇ１０１Ｖ変異あり）のインビトロ抗増殖アッセイ
ベネトクラクスなどの特定のＢｃｌ－２阻害剤は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの以前に治療を受けた白血病の患者に高率の持続的寛解を誘導する。しかし、特定の患者では病気が再発することがある。一部の再生患者では、再発する二次変異はＧｌｙ１０１Ｖａｌ（Ｇ１０１Ｖ）変異であり、これが表面プラズモン共鳴アッセイでベネトクラクスのＢｃｌ－２への親和性を約１８０倍減少させる。これによって、薬剤が細胞内のＢｃｌ－２からアポトーシス促進性メディエーターを置換するのを防ぎ、細胞株や初代患者細胞に獲得耐性を付与する。
ＲＳ４；ここで使用される１１細胞株は、ヒトＢｃｌ－２のＧ１０１Ｖ突然変異形態を安定して過剰発現するように操作された。細胞増殖抑制は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＴＰｌｉｔｅＴＭ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍによって測定（アッセイ）された。端的に言って、ＲＳ４；１１（Ｇ１０１Ｖ）がん細胞をＣｏｓｔａｒ９６ウェルプレートにウェル当たり約１×１０４細胞の密度でプレーティングして、５％ＦＢＳまたは１０％正常ヒト血清（ＮＨＳ）を添加した培地中で、異なる濃度の化合物とともに約７２時間インキュベートした。次に、１つの凍結乾燥基質溶液バイアルを、５ミリリットルの基質緩衝液を添加することによって再構成し、溶液が均質になるまで穏やかに撹拌した。マイクロプレートのウェルあたり約５０μＬの哺乳動物細胞溶解液を１００μＬの細胞懸濁液に加え、プレートをオービタルシェーカーで約７００ｒｐｍで約５分間振とうした。この手順は、細胞を溶解し、ＡＴＰを安定化するために使用された。次に、５０μＬの基質溶液をウェルに加え、マイクロプレートをオービタルシェーカーで約７００ｒｐｍで５分間振とうした。最後に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標） Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して発光を測定した。被験化合物の投与量の範囲で実施されたこのようなアッセイにより、本発明の化合物の細胞抗増殖性ＩＣ５０を決定することができた。下表は、本発明の一定の化合物のＩＣ５０値を列挙する。
下表は、本発明の一定の化合物のＩＣ５０値を列挙する。
Figure 2023514188000025
下表は、ＲＳ４；１１－Ｇ１０１Ｖ細胞株における別のインビトロ抗増殖アッセイのＩＣ５０値を示している。例１５は、参照化合物ＡＰＲ－２４６より強力である。
Figure 2023514188000026
生物学的実施例２：マウスのＰＫ研究
化合物の薬物動態は、静脈内および経口投与によってＣＤ－１マウスで評価された。静脈内投与は頸静脈でスローボーラスとして投与し、経口投与は強制経口投与した。ＩＶ投与の処方は、水中の２０％ＨＰＢＣＤ中の５％ＤＭＳＯであり、ＰＯ製剤は２．５％ＤＭＳＯ、１０％ＥｔＯＨ、２０％ＣｒｅｍｐｈｏｒＥＬ、６７．５％Ｄ５Ｗであった。ＩＶアームのＰＫ時点は、投与後５、１５、３０分、１、２、４、６、８、１２、２４時間であり、ＰＯアームは、投与後１５、３０分、１、２、４、６、８、１２、２４時間であった。各時点で約０．０３ミリリットルの血液が採取されました。各サンプルの血液をＥＤＴＡ－Ｋ２を含むプラスチック製マイクロ遠心管に移し、４℃の遠心分離機で４０００ｇで５分間遠心分離することにより、１５分以内に血漿を収集した。血漿サンプルはポリプロピレンチューブに保存されました。サンプルは、分析前に－７５±１５℃の冷凍庫に保存されました。血漿サンプル中の化合物の濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳメソッドを使用して分析されました。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ＰｈｏｅｎｉｘＴＭ、バージョン６．１）または他の同様のソフトウェアを薬物動態計算に使用した。以下の薬物動態パラメータが、可能な限り、血漿濃度対時間データから計算された：ＩＶ投与：Ｃ０、ＣＬ、Ｖｄ、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＭＲＴ、回帰のポイント数。ＰＯ管理：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、Ｆ％、回帰のポイント数。薬物動態データは、平均、標準偏差などの記述統計を使用して記述されました。
例１５のＰＫ結果を、下表に示す。データは、この例が優れた生物学的利用能を有することを示している。
Figure 2023514188000027
生物学的実施例３：インビボ異種移植研究
通常、無胸腺ヌードマウス（ＣＤ－１ｎｕ／ｎｕ）またはＳＣＩＤマウスは、生後６～８週間でベンダーから入手し、最低７日間順応させた。そして、がん細胞をヌードマウスに移植した。特定の腫瘍の種類に応じて、腫瘍は通常、移植後約２週間で検出可能である。腫瘍サイズが１００～２００ｍｍ３に達すると、観察可能な腫瘍サイズと形状を持つ動物は、１つのビヒクルコントロールグループと治療グループを含む８匹のマウスのグループにランダムに割り当てられた。投与量は、各研究の目的と長さによって異なるが、通常は約３～４週間続く。腫瘍の大きさと体重は、通常、週に３回測定される。腫瘍サイズの変化の決定に加えて、最後の腫瘍測定値が、腫瘍サイズ変化率（Ｔ／Ｃ値）を生成するために使用される。これは、異種移植腫瘍評価のために国立がん研究所によって開発された標準的な測定基準である。ほとんどの場合、％Ｔ／Ｃ値は以下の式を使用して計算される：％Ｔ／Ｃ＝１００×ΔＴ／ΔＣｉｆΔＴ＞０。しかし、腫瘍退縮（ΔＴ＜０）が起こると、以下の式が使用される：％Ｔ／Ｔ０＝１００×ΔＴ／Ｔ０。＜４２％の値が有意と見なされる。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、またはそのＮ－オキシド、あるいは製薬上許容される塩、又は前記式（Ｉ）の化合物またははそのＮ－オキシドの溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、若しくはプロドラッグ。
    Figure 2023514188000028
     式中、
    ｋは、１、２、３、４、５、または６であり；
    Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、アルキル－ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ，－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ，－Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃであり、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により選択的に置換されていてもよく；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、－Ｓ（Ｏ）（＝Ｎ（Ｒｂ））Ｒｃ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ＲｂＲｃ、＝ＮＲｂ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｃ、
    Figure 2023514188000029
     。
    ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されてもよく；
    Ｚ０は存在せず又はＯ、Ｎ（Ｒａ）若しくはＳであり；
    Ｒ４は、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ－（ＣＨＲｂ）ＣＯＯＲｃ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、ここで、前記アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
    Ｒ５は、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－アルキル－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃであり、ここで、前記アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｅで所望により置換されていてもよく；
    Ｒｅは、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    ２つのＲ１基は、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを所望により形成していてもよく；
    Ｒ２基およびＲ３基は、それらが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを所望により形成してもよく；
    ｍ、ｎ、ｋ、およびｐはそれぞれ独立して０、１、２、または３である。
  2. 請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはプロドラッグ。ここで、化合物は式（ＩＩ）で表される：
    Figure 2023514188000030
  3. 請求項２に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはプロドラッグ。ここで、化合物は式（ＩＩＩ）で表される：
    Figure 2023514188000031
  4. 請求項３に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはプロドラッグ。ここで、化合物は式（ＩＶ）で表される：
    Figure 2023514188000032
  5. 請求項４に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはプロドラッグ。ここで、化合物は式（Ｖ）で表される：
    Figure 2023514188000033
  6. 請求項１に記載の化合物もしくはそのＮ－オキシド、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはプロドラッグ。ここで、化合物は以下からなるグループから選択される：
    （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－エチル－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソプロピル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－オン、
    （１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン、
    （１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン、
    （１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン、
    （１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン、
    （１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン、
    （１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン、
    （１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－イソブチル－２－（メトキシメチル）キヌクリジン－３－オン
    （１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－ネオペンチルキヌクリジン－３－オン、
    （１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－ネオペンチルキヌクリジン－３－オン、
    （１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－ネオペンチルキヌクリジン－３－オン、
    （１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－ネオペンチルキヌクリジン－３－オン、
    （１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－ネオペンチルキヌクリジン－３－オン
    （１Ｓ、２Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－ネオペンチルキヌクリジン－３－オン、
    （１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－ネオペンチルキヌクリジン－３－オン、
    （１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－ネオペンチルキヌクリジン－３－オン、
    （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）キヌクリジン－３－オン，
    （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－６－メチルキヌクリジン－３－オン，
    （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルアセタート，
    （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルイソブチラート，
    （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチルピバラート，
    イソプロピル（イソプロポキシ（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
    ベンジル（イソプロポキシ（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリナート，
    イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（（Ｓ）－２－メチル－１－（プロピオニルオキシ）プロポキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
    イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート，
    ベンジル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリナート，
    ベンジル（（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フエノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート，
    イソプロピル（（（（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－バリナート、および
    イソプロピル（（（（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナート。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはそのＮ－オキシド、あるいは、式（Ｉ）で表される化合物またはそのＮ－オキシドの製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはそのプロドラッグ、ならびに、製薬上許容される希釈剤または担体、を含む医薬組成物。
  8. 請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはそのＮ－オキシド、あるいは式（Ｉ）で表される化合物またはそのＮ－オキシドの製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはそのプロドラッグ、の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害を治療する方法。
  9. 式（Ｂ）で表される化合物またはそのＮ－オキシド、あるいは式（Ｂ）で表される化合物またはそのＮ－オキシドの製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはそのプロドラッグ：
    Figure 2023514188000034
     式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃである。ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
    Ｚは存在せずまたはＯもしくはＮ（Ｒａ）であり；
    Ｒ６は、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－アルキル－Ｒａ、－ＮＨ－（ＣＨＲａ）ＣＯＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＨＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃである。ここで、前記アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｄで所望により置換されていてもよく；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは、ひとつ以上のＲｅで所望により置換されていてもよく；
    Ｒｅは、Ｈ、Ｄ、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ－アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。
  10. 請求項９に記載の化合物またはそのＮ－オキシド、あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはプロドラッグ。ここで、化合物は以下からなるグループから選択される：
    （（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（２Ｓ，６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）メチルホスホン酸，
    （（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル（（（２Ｓ、６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メチル）フェニルリン酸、および
    イソプロピル（（（（１Ｒ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）（（（２Ｓ、６Ｒ）－２－（メトキシメチル）－６－メチル－３－オキソキヌクリジン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－Ｌ－フェニルアラニナート。
  11. 請求項９または１０に記載の式（Ｂ）で表される化合物またはそのＮ－オキシド、あるいは式（Ｂ）で表される化合物またはそのＮ－オキシドの製薬上許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体、またはそのプロドラッグ、および製薬上許容される希釈剤または担体、を含む医薬組成物。
  12. 請求項９または１０に記載の式（Ｂ）で表される化合物またはそのＮ－オキシド、あるいは、式（Ｂ）の前記化合物もしくはそのＮ－オキシドの製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体又はプロドラッグ、の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍性疾患、自己免疫疾患、および炎症性障害を治療する方法。
  13. 腫瘍性疾患が突然変異体ｐ５３によって特徴付けられる、請求項８または１２に記載の方法。
  14. 式（Ｉ）または（Ｂ）の化合物；そのＮ－オキシド；あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、またはそのプロドラッグは、変異体ｐ５３に生物学的機能を回復する、請求項１３に記載の方法。
JP2022548528A 2020-02-09 2021-02-05 抗がん剤としてのキヌクリジノン系化合物の応用 Pending JP2023514188A (ja)

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