JP7235338B2 - Atr阻害剤としての置換ピロロピリジン - Google Patents
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Description
本出願は、各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、2017年9月8日出願の米国仮特許出願第62/555645号および2018年1月12日出願の米国仮特許出願第62/616642号の出願日の利益を主張する。
Aは水素、
R1はアルキルまたは-CD3であり;
R2はアルキルまたはハロアルキルであり;
R3およびR4の各々は独立に、H、D、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである;あるいはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成(froms)し;
ZはH、D、OH、ハロ、アミン、シアノ、C(O)OH、C(O)NH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;Zの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により1つまたは複数のRdで置換されており;
WはNまたはC(Ra)であり;
R5、R6、R7およびR8の各々は独立に、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ORa、SRa、アルキル-Ra、NH(CH2)pRa、C(O)Ra、S(O)Ra、SO2Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、NRbRc、P(O)RbRc、アルキル-P(O)RbRc、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、S(O)(=N(Rb))Rc、-N=S(O)RbRc、SO2N(Rb)Rc、またはN(Rb)SO2Rcであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により1つまたは複数のRdで置換されており;
Ra、Rb、RcおよびRdは独立に、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、=O、C(O)NHOH、C(O)OH、C(O)NH2、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ-アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により1つまたは複数のReで置換されており;
ReはH、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、=O、C(O)NHOH、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ-アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;
mおよびnは独立に、0、1、2または3である)
を提供する。
本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはこれらの混合物として存在し得る。不斉炭素原子の各々は、R配置またはS配置であり得、これらの配置の両方が本発明の範囲内にある。
イミノ(メチル)(1-(2-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン、
(1-(2-(5-(tert-ブチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(イミノ)(メチル)-l6-スルファノン、
イミノ(1-(2-(5-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)-l6-スルファノン、
イミノ(1-(2-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)-l6-スルファノン、
イミノ(メチル)(1-(2-(5-(メチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン、
イミノ(1-(2-(5-(イソプロピルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)-l6-スルファノン、
(1-(2-(6-(tert-ブチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(イミノ)(メチル)-l6-スルファノン、
イミノ(1-(2-(6-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)-l6-スルファノン、
イミノ(1-(2-(6-イソプロポキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)-l6-スルファノン、
イミノ(メチル)(1-(2-(6-(メチルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン、
イミノ(1-(2-(6-(イソプロピルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)-l6-スルファノン、
(1-(5-クロロ-6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(イミノ)(メチル)-l6-スルファノン、
イミノ(メチル)(1-(4-((R)-3-メチルモルホリノ)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン、
イミノ(メチル)(1-(5-メチル-6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン、
イミノ(メチル)(1-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン、
(S)-メチル(メチルイミノ)(1-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン、
(S)-(イソプロピルイミノ)(メチル)(1-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン、
(S)-メチル(メチルイミノ)(1-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロブチル)-l6-スルファノン、
(S)-(イソプロピルイミノ)(メチル)(1-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロブチル)-l6-スルファノン、
(1-(6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)(メチルイミノ)-l6-スルファノン、
(1-(6-((R)-4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)(メチルイミノ)-l6-スルファノン、
(1-(6-((R)-4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-1-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(イミノ)(メチル)-l6-スルファノン、
(1-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)(メチルイミノ)-l6-スルファノン、
(1-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)(メチルイミノ)-l6-スルファノン、
(1-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((S)-3-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(メチル)(メチルイミノ)-l6-スルファノン、
4-(6-(1-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)シクロプロピル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-3-カルボン酸、
メチル(メチルイミノ)(1-(6-(2-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン、
4-(6-(1-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)シクロプロピル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボン酸、
イミノ(1-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(トリフルオロメチル)-l6-スルファノン、
(メチルイミノ)(1-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(トリフルオロメチル)-l6-スルファノン、
(1-(2-(2,3-ジヒドロ-6H-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-9-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(イミノ)(メチル)-l6-スルファノン、
(1-(2-(5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-8-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(イミノ)(メチル)-l6-スルファノン、
(1-(2-(3,4-ジヒドロ-2H,7H-[1,4]ジオキセピノ[2,3-b]ピロロ[3,2-e]ピリジン-10-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(イミノ)(メチル)-l6-スルファノン、
(S)-メチル((メチル-d3)イミノ)(1-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)-l6-スルファノン、
(R)-2-メチル-2-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパンニトリル、
(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパン-2-オール、
(R)-2-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパン-2-オール、
(R)-2-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパン-2-アミン、
(R)-N-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン;
6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピリミジン-4-アミン、
6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-6-(3-メチルモルホリノ)-N-(オキセタン-3-イルメチル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-N-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-N-エチル-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-N-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-3-メチル-4-(6-モルホリノ-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、
(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-3-メチル-4-(6-メチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、
(R)-4-(6-イソプロピル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-4-(6-メトキシ-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-カルボニトリル、
(R)-3-メチル-4-(6-(ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、
(R)-4-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-4-(6-(tert-ブチル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-3-メチル-4-(6-フェニル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、
(R)-4-(6-(2-フルオロプロパン-2-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-4-(6-シクロプロピル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-4-(6-シクロブチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-4-(6-シクロペンチル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-4-(6-シクロヘキシル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-2-メチル-2-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロペンアミド、
(R)-2-メチル-2-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸、
(R)-4-(6-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-N-シクロプロピル-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-3-メチル-4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、
(R)-4-(6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
N-((3,3-ジフルオロシクロペンチル)メチル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-6-(3-メチルモルホリノ)-N-(2-モルホリノエチル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン、
(R)-4-(6-(1-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-4-(6-(1-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-5-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-アミン、
(R)-N,N-ジメチル-2-(2-メチル-2-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロポキシ)エタン-1-アミン、
(R)-1-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロパン-1-オール、
(R)-1-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル、
(R)-1-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロパン-1-アミン、
(3R)-4-(6-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-4-(6-(1-フルオロシクロプロピル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-4-(6-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
(R)-1-メチル-3-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロブタン-1-オール、
(R)-1-メチル-3-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル、
(R)-1-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロブタン-1-アミン
を含む。
・プロドラッグ誘導体:プロドラッグは、対象に投与すると、本発明の活性化合物にインビボで変換される[Nature Reviews of Drug Discovery、2008、第7巻、255頁]。多くの例では、プロドラッグ自体も本発明による化合物の範囲の範囲内に入ることが留意される。本発明の化合物のプロドラッグは、標準的な有機反応によって、例えば、カルバミル化剤(carbamylating agent)(例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラニトロフェニルカルボネートなど)またはアシル化剤と反応させることによって調製され得る。プロドラッグを調製する方法および戦略のさらなる例は、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、1994、第4巻、1985頁に記載されている。
・重水素濃縮化合物:重水素(Dまたは2H)は、水素の安定な非放射性同位元素であり、2.0144の原子量を有する。水素は、同位元素XH(水素またはプロチウム)、D(2Hまたは重水素)およびT(3Hまたはトリチウム)の混合物として天然に存在する。重水素の天然存在比は0.015%である。当業者であれば、H原子を含む全ての化学化合物で、H原子が実際にはHとDの混合物を表し、約0.015%がDであることを認識する。よって、0.015%の天然存在比よりも高く濃縮された重水素のレベルを有する化合物は非天然で、結果として、その非濃縮対応物に対して新規であるとみなされるべきである。
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合したアルコキシ基を意味する。
「オキソアルキル」は、カルボニル基でさらに置換されたアルキルを意味する。カルボニル基はアルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸塩化物であり得る。
「ホルミル」は基-CH=Oを意味する。
「ホルムイミノ」は基-HC=NHを意味する。
孤立した基またはより大きな基の一部としての「ハロ置換アルキル」は、1つまたは複数の「ハロ」原子によって置換された「アルキル」(前記用語は本出願で定義される)を意味する。ハロ置換アルキルは、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどを含む。
「イミン誘導体」は、部分-C(=NR)-(式中、Rは、窒素に対してαの水素または炭素原子を含む)を含む誘導体を意味する。
「保護誘導体」は、反応性部位が保護基でブロックされている化合物の誘導体を意味する。保護誘導体は、医薬品の調製に有用である、またはそれ自体が阻害剤として活性であり得る。適切な保護基の包括的リストは、T.W.Greene、Protecting Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley&Sons、1999に見出すことができる。
本発明はまた、抗炎症剤が代謝阻害剤、例えばジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えばメトトレキサートまたはジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤、例えばレフルノミドである実施形態も含む。
いくつかの実施形態では、免疫抑制剤が、グルココルチコイド、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、およびミコフェノール酸モフェチル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、またはミトラマイシン、またはフィンゴリモドである。
異なる置換された基を有する他の中間体Aは、異なる出発材料および試薬を使用することによって、スキームCと同様の方法によって調製され得る。
実施例CY-202:(1-(5-クロロ-6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)シクロプロピル)(イミノ)(メチル)-16-スルファノン
5-クロロ-6-(クロロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオンの合成:1L丸底フラスコに、6-(クロロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン(15g、93.42mmol、1当量)、酢酸(225mL)、酢酸アセチル(15mL)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で30分間攪拌した。次いで、NCS(16.2g、121.32mmol、1.30当量)を60℃で添加した。得られた溶液を油浴中60℃で3時間攪拌した。次いで、反応物を水/氷500mLを添加することによってクエンチした。固体を濾過によって回収した。固体を減圧下、オーブンで乾燥させた。これにより、5-クロロ-6-(クロロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン10.1gが灰白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-202-1:(ES,m/z):195[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-202-1: (300 MHz, DMSO, ppm): δ 11.71 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 4.47 (s, 2H).
5-クロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオンの合成:250mL丸底フラスコに、5-クロロ-6-(クロロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン(7.75g、39.74mmol、1当量)、DMF(40mL、0.55mmol、0.01当量)、NaSCH3(7.34g、104.86mmol、2.64当量)を入れた。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。得られた混合物をEA100mLで希釈し、固体を濾過によって回収した。これにより、5-クロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン8.65g(粗)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-202-2:(ES,m/z):207[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-202-2: (300 MHz, DMSO, ppm): δ 11.55 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.15 (s,3H).
2,4,5-トリクロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジンの合成:500mL丸底フラスコに、5-クロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン(8.65g、41.86mmol、1当量)、ホスホロイルトリクロリド(100mL、1.07mol、25当量)を入れた。得られた溶液を油浴中100℃で3時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をEA500mLで希釈し、次いで、水/氷1Lを添加することによってクエンチした。溶液のpH値をNaHCO3水溶液で8~9に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×500mlで抽出した。得られたEA層を濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(PE)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、2,4,5-トリクロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジン4.4g(43.16%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-202-3:(ES,m/z):243[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-202-3: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 3.82 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
2,4,5-トリクロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジンの合成:500mL丸底フラスコに、2,4,5-トリクロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジン(4g、16.43mmol、1当量)、EA(100mL)、H2O(50mL)、MeOH(50mL)、過ヨウ素酸ナトリウム(4.28g、20.01mmol、1.22当量)を入れた。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/3~1/1)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、2,4,5-トリクロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン4.1g(96.18%)が灰白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-202-4:(ES,m/z):259[M+H]+
(3R)-4-[2,5-ジクロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:250mL丸底フラスコに、2,4,5-トリクロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン(3.1g、11.94mmol、1当量)、DCM(150mL)、TEA(1.58g、15.61mmol、1.31当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(1.21g、11.96mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/3~1/1)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-[2,5-ジクロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン2.1g(54.23%)が黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-202-41:(ES,m/z):324[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-202-41: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.57 (s, 1H), 4.33 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.47-3.67 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H ).
N-[([2,5-ジクロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの合成 不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した50mL丸底フラスコに、(3R)-4-[2,5-ジクロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(500mg、1.54mmol、1当量)、DCM(20mL)、トリフルオロアセトアミド(350mg、3.10mmol、2.01当量)、オキソマグネシウム(249mg、6.18mmol、4.01当量)、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)ジロジウム-1-イルアセテート(17mg、0.04mmol、0.02当量)、PhI(AcO)2(496mg、1.55mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。次いで、トリフルオロアセトアミド(87mg)、PhI(AcO)2(125mg)、オキソマグネシウム(62mg)、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)ジロジウム-1-イルアセテート(4.1mg)を添加した。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、N-[([2,5-ジクロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド490mg(73.0%)が黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-202-42:(ES,m/z):435[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-202-42: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.58 (s, 1H), 4.34 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 3.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.46-3.69 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H ).
(1-[2,5-ジクロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノンの合成。50mL丸底フラスコに、N-[([2,5-ジクロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(300mg、0.69mmol、1当量)、2-MeTHF(25mL)、1,2-ジブロモエタン(518.7mg、2.76mmol、4.01当量)、水酸化ナトリウム(1.66g、41.50mmol、60.21当量)、(C8H17)4NBr(38mg、0.07mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を油浴中60℃で3時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル2×10mlで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、0.05%NH3.H2O=25%から0.05%NH3.H2O=30%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、(1-[2,5-ジクロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン30mg(11.92%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-202-43:(ES,m/z):365[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-202-43: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.54 (s, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.42 (m, 5H ).
(1-[5-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノンの合成 不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した50mL丸底フラスコに、(1-[2,5-ジクロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン(25mg、0.07mmol、1当量)、DME(4mL)、水(1mL)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(16.7mg、0.07mmol、1.00当量)、ジクロロパラジウム;ビス(トリフェニルホスファン)(4.8mg、0.01mmol、0.10当量)、Na2CO3(14.5mg、0.14mmol、1.98当量)を入れた。得られた溶液を油浴中90℃で2時間攪拌した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、0.05%NH3.H2O/CH3CN=35%から40%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、(1-[5-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン5.0mg(16.35%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-202-0:(ES,m/z):447[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-202-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.99-4.11 (m, 2H), 3.64-3.86 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 1.81-2.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.48 (m, 3H).
実施例CY-200-1:メチル[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)オキソ-λ-スルファニリデン]アミンの調製
メチル(R)-2-クロロ-6-(3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-カルボキシレートの合成:500mL丸底フラスコに、メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシレート(10g、0.05mmol、1当量)、DCM(200mL、2.35mmol、48.75当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(4.9g、0.05mmol、1.00当量)、TEA(6.37g、0.06mmol、1.30当量)を入れた。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。得られた溶液をH2O 800mLで希釈し、ジクロロメタン4×400mlで抽出し、得られた混合物をブライン2×300mlで洗浄した。有機層を濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(10%)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシレート10g(76.19%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-1-1:(ES,m/z):272[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-200-1-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.15 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノールの合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した500mL三つ口丸底フラスコに、メチル2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシレート(10g、0.04mmol、1当量)、オキソラン(200mL)を入れた。これに続いて、THF中LiBH4(11mL、0.6当量)を攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。次いで、反応物を、水150mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×100mlで抽出し、EA層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール8.97g(粗)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-1-2:(ES,m/z):244[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-200-1-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.44 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (br s , 1H), 4.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J =11.7 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.38 (br s, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルメタンスルホネートの合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した500mL三つ口丸底フラスコに、[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(8.97g、0.04mmol、1当量)、DCM(200mL)、TEA(4.85g、0.05mmol、1.30当量)を入れた。これに続いてメタンスルホニルクロリド(9.13g、0.08mmol、2.17当量)を攪拌しながら滴加した。得られた溶液を氷/塩浴中0℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を、水300mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン3×300mlで抽出した。DCM層をブライン2×400mlで洗浄し、Na2SO4によって乾燥させ、濃縮した。これにより、[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルメタンスルホネート11g(92.87%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-1-3:(ES,m/z):322[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-200-1-3: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.85 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.38 (br, 1H), 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(3R)-4-[2-クロロ-6-(ヨードメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成。500mL丸底フラスコに、[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルメタンスルホネート(14.8g、0.05mmol、1当量)、1,4-ジオキサン(300mL)、LiI(11.97g、0.09mmol、1.94当量)を入れた。得られた溶液を油浴中100℃で1時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、20%Na2S2O3溶液400mlを添加した。得られた混合物を酢酸エチル3×400mlで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(9%)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-[2-クロロ-6-(ヨードメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン7.45g(45.81%)が黄色固体として得られた。H-NMR- BLV-CY-200-1-4: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.95 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.35 (br, 1H), 3.91-4.10 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(3R)-4-[2-クロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:250mL丸底フラスコに、(3R)-4-[2-クロロ-6-(ヨードメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(7.45g、21.07mmol、1当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL、0.68mmol)、(メチルスルファニル)ナトリウム(2.83g、20.2mmol、1当量)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を、水/氷150mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×50mlで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(10%)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-[2-クロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン4.48g(77.66%)が黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-1-5:(ES,m/z):274[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-200-1-5: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.77 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(3R)-4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:250mL丸底フラスコに、(3R)-4-[2-クロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(4.4g、16.07mmol、1当量)、水(15mL)、EA(30mL)、メタノール(15mL)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.45g、16.13mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で18時間攪拌した。得られた溶液をDCM80mLで希釈した。固体を濾別した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mlで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタン(0~7%)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン3.0g(64.42%)が灰白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-1-6:(ES,m/z):290[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-200-1-6: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.81 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.89-4.00 (m, 3H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H ). 3.20 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
N-[([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの合成:250mL丸底フラスコに、(3R)-4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(2.9g、10.01mmol、1当量)、DCM(95mL)、トリフルオロアセトアミド(2.27g、20.08mmol、2.01当量)、PhI(AcO)2(3.23g、10.03mmol、1.00当量)、オキソマグネシウム(1.6g、39.70mmol、3.97当量)、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)ジロジウム-1-イルアセテート(0.11g、0.25mmol、0.02当量)を入れた。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。次いで、さらなるトリフルオロアセトアミド(0.57g)、PhI(AcO)2(0.81g)、オキソマグネシウム(0.4g)、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)ジロジウム-1-イルアセテート(27mg)を添加した。得られた溶液を室温でさらに18時間攪拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(20%)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、N-[([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド2.6g(64.82%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-1-7:(ES,m/z):401[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-200-1-7: (300 MHz, CD3Cl, ppm): δ 6.48 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 5.4 Hz, 13.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.20-4.40 (br, 1H), 4.01 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.25-3.37 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノンの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した50mL丸底フラスコに、N-[([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(400mg、1.00mmol、1当量)、2-MeTHF(15mL)、1,2-ジブロモエタン(939mg、5.00mmol、5.01当量)、(C8H17)4NBr(54.7mg、0.1当量)、10%NaOH(10.0mmol、10.0当量)を入れた。得られた溶液を油浴中60℃で2時間攪拌した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、0.5%NH3.H2O=52%から0.5%NH3.H2O=56%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン130mg(39.37%)は黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-1-8:(ES,m/z):331[M+H]+。H-NMR- BLV-CY-200-1-8: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.95 (s, 1H), 4.37 (br, 1H), 4.04-4.31 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.54-3.83 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 1H), 1.24-1.43 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(メチル)オキソ-λ-スルファニリデン](メチル)アミンの合成:50mL三つ口丸底フラスコに、(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ-スルファノン(150mg、0.45mmol、1当量)のDMF(6mL)中溶液を0℃で攪拌しながら入れた。この溶液にNaH(16.3mg、0.68mmol、1.50当量)を添加し、0℃で5分間攪拌した。混合物にヨードメタン(160.9mg、1.13mmol、2.5当量)を添加し、室温で20分間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、[(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(メチル)オキソ-λ-スルファニリデン](メチル)アミン100mgが黄色油(64%)として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-1-9:(ES,m/z):345[M+H]+。1H-NMR-PH-BLV-CY-200-1-9:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ7.06 (s, 0.5H), 7.03 (s, 0.5H), 4.37 (br, 1H) , 4.02-4.07 (m, 1H) , 3.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71-3.74(m, 1H), 3.59(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 12.0, 0.9 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.37-1.45 (m, 1H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.21(d, J = 6.9 Hz, 3H),
メチル[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)オキソ-λ-スルファニリデン]アミンの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した25mL丸底フラスコに、[(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(メチル)オキソ-λ-スルファニリデン](メチル)アミン(100mg、0.29mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(106.2mg、0.44mmol、1.50当量)、Pd(PPh3)2Cl2(20.4mg、0.03mmol、0.1当量)、Na2CO3(76.8mg、0.72mmol、2.50当量)、DME(8mL)、H2O(2mL)を入れた。得られた溶液を90℃で30分間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、メチル[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)オキソ-λ-スルファニリデン]アミン41mg(33%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-1-0;(ES,m/z):427[M+H]+。1H-NMR-PH-BLV-CY-200-1-0:(300MHz, d6-DMSO, ppm): δ11.80 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 0.5H), 7.06 (s, 0.5H), 4.57 (br, 1H), 4.17-4.30 (m, 1H), 4.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.39-1.54 (m, 2H),
1.25-1.30 (m, 3H).
実施例CY-205:メチル[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロブチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミンの調製
6-[(メチルスルファニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオンの合成:500mL丸底フラスコに、6-(クロロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン(20g、124.56mmol、1当量)、DMF(200mL)、NaSCH3(23.0g、328.57mmol、2.64当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、濾過によって回収した。固体をH2Oで洗浄し、濾過によって回収し、乾燥させた。これにより、6-[(メチルスルファニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン11g(51.28%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-205-1;(ES,m/z):173[M+H]+。1H-NMR-BLV-CY-205-1: (300 MHz, D2O, ppm): δ 5.69 (s, 1H), 3.42 (s, 2H) , 2.02 (s, 3H).
2,4-ジクロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジンの合成:500mL丸底フラスコに、6-[(メチルスルファニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオン(9.5g)、ホスホロイルトリクロリド(60mL)を入れた。得られた溶液を90℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。次いで、合わせた有機層を、NaHCO3を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄した。残渣を、PE(100%)を使用するシリカゲルカラムにて適用した。これにより、2,4-ジクロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジン7.2gが無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-205-2;(ES,m/z):209[M+H]+。1H-NMR-BLV-CY-205-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.80 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
2,4-ジクロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジンの合成:50mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジン(2g、9.57mmol、1当量)、H2O(4mL)、EA(8mL)、MeOH(4mL)を室温で攪拌しながら入れた。これに過ヨウ素酸ナトリウム(2.0g、9.57mmol、1.0当量)を室温で、小分けで添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、EAを添加することによって希釈した。固体を濾別し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3:1)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、2,4-ジクロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン1.5g(69.67%)が無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-205-4;(ES,m/z):225[M+H]+。1H-NMR-BLV-CY-205-4: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.76 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
(3R)-4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:100mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン(1.5g、6.66mmol、1当量)、DCM(10mL)を入れた。これに続いて(3R)-3-メチルモルホリン(0.7g、6.66mmol、1.0当量)、TEA(0.9g、8.66mmol、1.3当量)を添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、フラッシュ分取HPLC 11分以内で0.1%NH3.H2O:MeCN15%から41%によって精製した。これにより、(3R)-4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン1.2g(62.14%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-205-4;(ES,m/z):290[M+H]+。1H-NMR-BLV-CY-205-4:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.81 (s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m, 3H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H ). 3.20 (td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
N-[([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの合成:100mL丸底フラスコに、(3R)-4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(1.2g、4.14mmol、1当量)、トリフルオロアセトアミド(0.9g、8.28mmol、2.0当量)、PhI(AcO)2(1.3g、4.14mmol、1.0当量)、MgO(0.7g、16.56mmol、4.0当量)、Ph2(AcO)4(0.05g、0.11mmol、0.03当量)、DCM(15mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(40:60)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、N-[([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.2g(72.30%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-205-5;(ES,m/z):401[M+H]+。1H-NMR-BLV-CY-205-5: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.48 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.20-4.40 (br s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノンの合成:50mL丸底フラスコに、N-[([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(300mg、0.75mmol、1当量)、MeOH(20mL)、K2CO3(258.6mg、1.87mmol、2.5当量)を入れた。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた溶液をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた混合物を濃縮した。これにより、([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン181mg(79.34%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-205-6;(ES,m/z):305[M+H]+。1H-NMR-BLV-CY-205-6:(300 MHz, CD3OD, ppm): δ 6.79 (s,1H), 4.48-4.34 (m, 2H) , 4.12-4.08 (m, 1H) , 4.00 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 3H).
([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)(メチルイミノ)-λ6-スルファノンの合成:50mL丸底フラスコに、([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン(260mg、0.85mmol、1当量)、Me3OBF4(138.9mg、0.94mmol、1.1当量)、DCM(10mL)を入れた。得られた溶液を室温で20分間攪拌した。次いで、反応物を、MeOHを添加することによってクエンチした。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、フラッシュ分取HPLC 9分以内で0.1%NH4HCO3:MeCN=22%から0.1%NH4HCO3:MeCN=40%まで増加によって精製した。これにより、([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)(メチルイミノ)-λ6-スルファノン100mg(36.77%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-205-7;(ES,m/z):319[M+H]+。
メチル[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロブチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した8mLマイクロ波中に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(32.6mg、0.13mmol、1.2当量)、[(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロブチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン](メチル)アミン(40mg、0.11mmol、1当量)、PdCl2(PPh3)2(15.6mg、0.02mmol、0.2当量)、Na2CO3(23.5mg、0.22mmol、1.99当量)、DME(2.5mL)、H2O(0.8mL)を入れた。得られた溶液を90℃で40分間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、メチル[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロブチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミン23.8mg(48.47%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-205-0;(ES,m/z):441[M+H]+。1H-NMR-BLV-CY-205-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.81 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.02-2.99 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H).
実施例CY-206:イミノ(メチル)[1-[6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル]-λ6-スルファノンの調製
4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-1,4-オキサゼパンの合成:100mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン(2.0g、8.89mmol、1当量)、1,4-オキサゼパン塩酸塩(1.2g、8.89mmol、1.0当量)、TEA(2.2g、22.21mmol、2.5当量)、DCM(20mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を、9分以内で0.1%NH3.H2O:MeCN=12%から0.1%NH3.H2O:MeCN=28%まで増加によって精製した。これにより、4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-1,4-オキサゼパン1.6g(62.14%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-206-1:(ES,m/z):290[M+H]+。
tert-ブチルN-[メチル([1-[6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル])オキソ-λ6-スルファニリデン]カルバメートの合成:不活性窒素雰囲気で維持した8mLマイクロ波中に、tert-ブチルN-([1-[2-クロロ-6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル]シクロプロピル](メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン)カルバメート(130mg、0.302mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1、3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(110.45mg、0.452mmol、1.50当量)、PdCl2(PPh3)2(42.35mg、0.06mmol、0.2当量)、Na2CO3(63.94mg、0.603mmol、2.0当量)、DME(3mL)、H2O(0.5mL)を入れた。得られた溶液を90℃で40分間攪拌した。固体を濾別し、合わせた有機層を分取HPLCによって精製した。これにより、tert-ブチルN-[メチル([1-[6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル])オキソ-λ6-スルファニリデン]カルバメート58mg(37.51%)が黄色固体として得られた。LC-MS-LC-MS-BLV-CY-206-4:(ES,m/z):513[M+H]+。1H-NMR-BLV-CY-206-4: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.82 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.98-3.71 (m, 6H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
イミノ(メチル)[1-[6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル]-λ6-スルファノンの合成:25mL丸底フラスコに、tert-ブチルN-[メチル([1-[6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル])オキソ-λ6-スルファニリデン]カルバメート(50mg)、HCl(Et2O)(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製した。これにより、イミノ(メチル)[1-[6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル]-λ6-スルファノン29.7mgが白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-206-0:(ES,m/z):413[M+H]+。1H-NMR-BLV-CY-206-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.22-3.87 (m, 6H), 3.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.62 (s, 2H).
実施例CY-207:[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)オキソ-λ6-スルファニリデン](プロパン-2-イル)アミンの調製
メチル2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシレートの合成:500mL丸底フラスコに、メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシレート(10g、0.05mmol、1当量)、DCM(200mL、2.35mmol、48.75当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(4.9g、0.05mmol、1.00当量)、TEA(6.37g、0.06mmol、1.30当量)を入れた。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。得られた溶液をH2O 800mLで希釈し、ジクロロメタン4×400mlで抽出し、得られた混合物をブライン2×300mLで洗浄した。有機層を濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(10%)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシレート10g(76.19%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-1:(ES,m/z):272[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-200-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.15 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノールの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した500mL三つ口丸底フラスコに、メチル2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシレート(10g、0.04mmol、1当量)、THF(200mL)を入れた。これに続いて、THF中LiBH4(11mL、0.6当量)を攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。次いで、反応物を、水150mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×100mlで抽出し、EA層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール8.97g(粗)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-2:(ES,m/z):244[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-200-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.44 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (br s , 1H), 4.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J =11.7 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.38 (br s, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルメタンスルホネートの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した500mL三つ口丸底フラスコに、[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(8.97g、0.04mmol、1当量)、DCM(200mL)、TEA(4.85g、0.05mmol、1.30当量)を入れた。これに続いてメタンスルホニルクロリド(9.13g、0.08mmol、2.17当量)を攪拌しながら滴加した。得られた溶液を氷/塩浴中0℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を、水300mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン3×300mlで抽出した。DCM層をブライン2×400mLで洗浄し、Na2SO4によって乾燥させ、濃縮した。これにより、[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルメタンスルホネート11g(92.87%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-3:(ES,m/z):322[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-200-4: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.85 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.38 (br, 1H), 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(3R)-4-[2-クロロ-6-(ヨードメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:500mL丸底フラスコに、[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルメタンスルホネート(14.8g、0.05mmol、1当量)、1,4-ジオキサン(300mL)、LiI(11.97g、0.09mmol、1.94当量)を入れた。得られた溶液を油浴中100℃で1時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、20%Na2S2O3溶液400mlを添加した。得られた混合物を酢酸エチル3×400mLで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(9%)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-[2-クロロ-6-(ヨードメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン7.45g(45.81%)が黄色固体として得られた。H-NMR-BLV-CY-200-4: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.95 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.35 (br, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(3R)-4-[2-クロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:250mL丸底フラスコに、(3R)-4-[2-クロロ-6-(ヨードメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(7.45g、21.07mmol、1当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL、0.68mmol)、(メチルスルファニル)ナトリウム(2.83g、20.2mmol、1当量)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を、水/氷150mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×50mlで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(10%)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-[2-クロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン4.48g(77.66%)が黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-5:(ES,m/z):274[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-200-5: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.77 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(3R)-4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:250mL丸底フラスコに、(3R)-4-[2-クロロ-6-[(メチルスルファニル)メチル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(4.4g、16.07mmol、1当量)、水(15mL)、EA(30mL)、メタノール(15mL)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.45g、16.13mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で18時間攪拌した。得られた溶液をDCM 80mLで希釈した。固体を濾別した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出した。有機混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。濾液を濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタン(0~7%)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン3.0g(64.42%)が灰白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-6:(ES,m/z):290[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-200-6: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.81 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.89-4.00 (m, 3H), 3.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H ). 3.20 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
N-[([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの合成:250mL丸底フラスコに、(3R)-4-[2-クロロ-6-(メタンスルフィニルメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(2.9g、10.01mmol、1当量)、DCM(95mL)、トリフルオロアセトアミド(2.27g、20.08mmol、2.01当量)、PhI(AcO)2(3.23g、10.03mmol、1.00当量)、オキソマグネシウム(1.6g、39.70mmol、3.97当量)、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)ジロジウム-1-イルアセテート(0.11g、0.25mmol、0.02当量)を入れた。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。次いで、さらなるトリフルオロアセトアミド(0.57g)、PhI(AcO)2(0.81g)、オキソマグネシウム(0.4g)、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)ジロジウム-1-イルアセテート(27mg)を添加した。得られた溶液を室温でさらに18時間攪拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(20%)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、N-[([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド2.6g(64.82%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-7:(ES,m/z):401[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-200-7: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.48 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 5.4 Hz, 13.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.84-4.40 (m, 3H), 3.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.25-3.37 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノンの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した50mL丸底フラスコに、N-[([2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(400mg、1.00mmol、1当量)、2-MeTHF(15mL)、1,2-ジブロモエタン(939mg、5.00mmol、5.01当量)、(C8H17)4NBr(54.7mg、0.1当量)、10%NaOH(10.0mmol、10.0当量)を入れた。得られた溶液を油浴中60℃で2時間攪拌した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、0.5%NH3.H2O=52%から0.5%NH3.H2O=56%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン130mg(39.37%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-200-8:(ES,m/z):331[M+H]+。
の合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した20mLマイクロ波チューブに、[(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン](プロパン-2-イル)アミン(20mg、0.05mmol、1当量)、DME(2mL)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(20mg、0.08mmol、1.53当量)、ジクロロパラジウム;ビス(トリフェニルホスファン)(8mg、0.01mmol、0.21当量)、メタンペルオキソ酸ナトリウム(sodium methaneperoxoate sodium)(11mg、0.10mmol、1.92当量)、水(0.5mL)を入れた。最終反応混合物に90℃で30分間マイクロ波放射を照射した。混合物を室温に冷却した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、5分以内で0.05%HCOOH/CH3CN=35%から0.05%HCOOH/CH3CN=40%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)オキソ-λ6-スルファニリデン)(プロパン-2-イル)アミン15.2mg(62.34%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-207-0:(ES,m/z):455[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-207-0: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.38 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz ,1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.65 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 12.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例CY-209:(2H3)メチル[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミンの調製
[(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]((2H3)メチル)アミンの合成:8mLバイアルに、(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(イミノ)メチル-λ6-スルファノン(100mg、0.302mmol、1当量)を入れた。これに続いてDMF(2mL)を0℃で5分間攪拌しながら添加した。これにNaH(14.51mg、0.605mmol、2.0当量)を0℃で5分間攪拌しながら添加した。混合物にヨードメタン-d3(87.63mg、0.605mmol、2.0当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。次いで、反応物を、水を添加することによってクエンチした。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、[(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]((2H3)メチル)アミン43mg(40.89%)が淡黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-209-1:(ES,m/z):348[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-209-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.38 (brs, 1H), 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
(2H3)メチル[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した8mLマイクロ波に、[(1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)(メチル)オキソ-λ6-スルファニリデン]((2H3)メチル)アミン(40mg、0.115mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(40.21mg、0.172mmol、1.5当量)、Na2CO3(24.37mg、0.23mmol、2.0当量)、PdCl2(PPh3)2(16.14mg、0.023当量)、DME(3mL)、H2O(0.5mL)を入れた。得られた溶液を90℃で30分間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、(2H3)メチル[メチル(1-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]シクロプロピル)オキソ-λ6-スルファニリデン]アミン13mg(24.31%)が白色固体として得られた。
LC-MS-BLV-CY-209-0:(ES,m/z):430[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-209-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.28 (dd, J = 12.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.7 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 11.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.8 Hz, 4.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例CY-212:2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オールの調製
メチル2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシレートの合成:25mL丸底フラスコに、メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシレート(1g、4.831mmol、1当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(0.54g、5.314mmol、1.1当量)、TEA(0.64g、6.280mmol、1.3当量)、DCM(10mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮し、EA/PE(5:95)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシレート1.1g(83.62%)が灰白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-212-1:(ES,m/z):272[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-212-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.30 (s, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.09 (br, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オールの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した25mL三つ口丸底フラスコに、メチル2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシレート(100mg、0.368mmol、1当量)を入れた。これに続いてTHF(3mL)を-60℃で5分間攪拌しながら添加した。これにクロロ(メチル)マグネシウム(68.81mg、0.92mmol、2.5当量)を-60℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を-60℃で30分間攪拌した。次いで、反応物を、NH4Cl溶液20mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×20mLで抽出し、合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、EA:PE(20:80)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オール60mg(60%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-212-2:(ES,m/z):272[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-212-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.87 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 4.33 (br.s, 1 H), 3.94 (td, J = 11.1, 3.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オールの合成:不活性窒素雰囲気で維持した8mLマイクロ波に、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オール(60mg、0.221mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(91.62mg、0.375mmol、1.7当量)、PdCl2(PPh3)2(30.99mg、0.044mmol、0.2当量)、Na2CO3(46.80mg、0.442mmol、2.0当量)、DME(2.0mL)、H2O(1.0mL)を入れた。得られた溶液を90℃で40分間攪拌した。固体を濾別した。合わせた有機層を分取HPLCによって精製した。これにより、2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オール33mg(42.22%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-212-0:(ES,m/z):354[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-212-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.75 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1 H), 5.31 (s, 1H), 4.56 (br.s, 1 H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (d, J = 8.1 Hz, 3H).
実施例CY-223:(3R)-3-メチル-4-(2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)モルホリンの調製
(3R)-4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:50mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロピリミジン(500mg、3.356mmol、1当量)、DCM(10mL)、DMF(15mL)、(3R)-3-メチルモルホリン(340mg、3.361mmol、1.00当量)、TEA(440mg、4.348mmol、1.30当量)を入れた。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。得られた溶液をH2O 100mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出した。有機層を濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1/2~1/1)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン350mg(48.80%)が無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-223-1:(ES,m/z):214[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-223-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(3R)-3-メチル-4-(2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)モルホリンの合成 不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した30mLマイクロ波チューブに、(3R)-4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(150mg、0.702mmol、1当量)、DME(10mL)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(257mg、1.053mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(57mg、0.070mmol、0.10当量)、Na2CO3(150mg、1.415mmol、2.02当量)、H2O(2.5mL)を入れた。最終反応混合物に90℃で30分間マイクロ波放射を照射した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、0.05%HCOOH/CH3CN=55%から0.05%HCOOH/CH3CN=65%まで増加;検出器、220nm。これにより、(3R)-3-メチル-4-(2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)モルホリン40mg(19.32%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-223-0:(ES,m/z):296[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-223-0: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.91 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例CY-224:(3R)-3-メチル-4-(6-メチル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)-モルホリンの調製
(3R)-4-(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:50mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(500mg、3.067mmol、1当量)、DMF(15mL)、DCM(25mL)、(3R)-3-メチルモルホリン(310mg、3.067mmol、1.00当量)、TEA(405mg、4.002mmol、1.30当量)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で5時間攪拌した。得られた溶液をH2O 150mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出した。有機層を濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1/2~1/1)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン240mg(34.36%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-224-1:(ES,m/z):228[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-224-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.22 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(3R)-3-メチル-4-(6-メチル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)モルホリンの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した30mLマイクロ波チューブに、(3R)-4-(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(150mg、0.659mmol、1当量)、DME(10mL)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(241mg、0.987mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(43mg、0.05mmol、0.08当量)、Na2CO3(141mg、1.330mmol、2.02当量)、H2O(2.5mL)を入れた。最終反応混合物に90℃で30分間マイクロ波放射を照射した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、0.05%HCOOH/CH3CN=45%から0.05%HCOOH/CH3CN=55%まで増加;検出器、220nm。これにより、(3R)-3-メチル-4-(6-メチル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)モルホリン42mg(20.69%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-224-0:(ES,m/z):310[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-224-0: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.89 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例CY-225:(3R)-3-メチル-4-[6-(プロパン-2-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリンの調製
2,4-ジクロロ-6-(プロパン-2-イル)ピリミジンの合成:500mL三つ口丸底フラスコに、2,4,6-トリクロロピリミジン(1g、5.452mmol、1当量)を入れた。これに続いてTHF(20mL)を-20℃で攪拌しながら添加した。これにクロロ(プロパン-2-イル)マグネシウム(5.46mL、2.0当量)、CuI(52.92mg、0.273mmol、0.05当量)を-20℃で添加した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を、NH4Cl 75mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル100mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、エチルEA:PE(2:98)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、2,4-ジクロロ-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン0.4g(38.31%)が淡黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-225-1:(ES,m/z):191[M+H]+。
(3R)-3-メチル-4-[6-(プロパン-2-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した8mLマイクロ波に、(3R)-4-[2-クロロ-6-(プロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(140mg、0.574mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(213.8mg、0.876mmol、1.6当量)、Pd(dppf)Cl2(44.5mg、0.055mmol、0.1当量)、Na2CO3(116.04mg、1.095mmol、2.0当量)、DME(6mL)、H2O(1.5mL)を入れた。得られた溶液を90℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却した。固体を濾別し、濾液を分取HPLCによって精製した。これにより、(3R)-3-メチル-4-[6-(プロパン-2-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン100mg(24.36%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-225-0:(ES,m/z):338[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-225-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.72(s, 1H), 8.32(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29(t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 4.59(br.s, 1H), 4.18(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.00(dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.79(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66(dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.52(td, J = 12.3, 2.7 Hz, 1H), 3.24(td, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 3.00-2.91(m, 1H), 1.31(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.26(d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例CY-226:(3R)-3-メチル-4-(2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)モルホリンの調製
(3R)-4-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:50mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(500mg、2.304mmol、1当量)、DCM(15mL)、DMF(15mL)、(3R)-3-メチルモルホリン(235mg、2.323mmol、1.01当量)、TEA(305mg、3.014mmol、1.31当量)を入れた。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。得られた溶液をH2O 150mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出した。有機層を濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1/2~1/1)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン400mg(61.63%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-226-1:(ES,m/z):282[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-226-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.67 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(3R)-3-メチル-4-(2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)モルホリンの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した20mLマイクロ波チューブに、(3R)-4-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(150mg、0.533mmol、1当量)、DME(2mL)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(195mg、0.799mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37mg、0.045mmol、0.09当量)、Na2CO3(114mg、1.076mmol、2.02当量)、H2O(0.5mL)を入れた。最終反応混合物に90℃で0.5時間マイクロ波放射を照射した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、0.05%HCOOH/CH3CN=40%から0.05%HCOOH/CH3CN=50%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、(3R)-3-メチル-4-(2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)モルホリン35mg(18.13%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-226-0:(ES,m/z):364[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-226-0: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.95 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例CY-227:4-[4-メトキシ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]-1H-インドールの調製
(3R)-4-(2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:50mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-メトキシピリミジン(500mg、2.809mmol、1当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(312.54mg、3.090mmol、1.10当量)、TEA(567.42mg、5.618mmol、2.00当量)、EtOH(10mL)を入れた。得られた溶液を70℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮し、EA:PE(5:95)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-(2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン240mg(35.06%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-227-1:(ES,m/z):244[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-227-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.17(s, 1H), 4.54(br.s, 1H), 4.18(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.92-3.85(m, 4H), 3.69(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.54(dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.40(td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.16(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 1.20(d, J = 6.3 Hz, 3H).
4-[4-メトキシ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]-1H-インドールの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した8mLマイクロ波に、(3R)-4-(2-クロロ-6-メトキシピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(100mg、0.410mmol、1当量)、Pd(dppf)Cl2(33.36mg、0.041mmol、0.1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(160.27mg、0.657mmol、1.6当量)、Na2CO3(86.99mg、0.821mmol、2.0当量)、DMF(3mL)、H2O(0.5mL)を入れた。得られた溶液を90℃で40分間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、4-[4-メトキシ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]-1H-インドール30mg(22.53%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-227-0:(ES,m/z):326[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-227-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.97(s, 1H), 8.34(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63(d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.99(dd, J = 5.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 4.74(dd, J = 6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.38(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.00-3.93(m, 4H), 3.77(d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.49(td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.27(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 1.28(d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例CY-228:6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-カルボニトリルの調製
2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-アミンの合成:25mL丸底フラスコに、2,6-ジクロロピリミジン-4-アミン(0.3g、1.840mmol、1当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(0.20g、1.977mmol、1.1当量)、Cs2CO3(1.20g、3.681mmol、2.0当量)、DMF(4ml)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却した。次いで、反応物を、水10mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン(15ml×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、エチルEA:PE(1:10)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-アミン40mg(9.53%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-228-1:(ES,m/z):229[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-225-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 6.66 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.89 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.55 (d, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-カルボニトリルの合成:不活性窒素雰囲気で維持した8mLマイクロ波に、2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル(40mg、0.175mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(65.64mg、0.263mmol、1.6当量)、Pd(dppf)Cl2(13.62mg、0.018mmol、0.1当量)、Na2CO3(37.2mg、0.351mmol、2.0当量)、DME(3ml)、H2O(0.5mL)を入れた。得られた溶液を90℃で1時間攪拌した。固体を濾別し、濾液を分取HPLCによって精製した。これにより、6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル30mg(55.1%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-228-0:(ES,m/z):311[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-228-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.99 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例CY-229:6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-カルボニトリルの調製
2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボニトリルの合成:100mL丸底フラスコに、2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボニトリル(500mg、2.874mmol、1当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(319.76mg、3.161mmol、1.1当量)、TEA(581.62mg、5.748mmol、2.0当量)、DCM(10mL)を入れた。得られた溶液を室温で1.5時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、EA:PE(1:9)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル600mg(87.47%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-229-1:(ES,m/z):239[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-229-1: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 7.61 (s, 1H), 4.30 (br, 2H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-カルボニトリルの合成:不活性窒素雰囲気で維持した8mLマイクロ波に、2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル(150mg、0.630mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(246.1mg、1.008mmol、1.6当量)、Pd(dppf)Cl2(51.09mg、0.063mmol、0.1当量)、Na2CO3(133.6mg、1.262mmol、2.0当量)、DME(6ml)、H2O(1.5mL)を入れた。得られた溶液を90℃で1時間攪拌した。固体を濾別し、濾液を分取HPLCによって精製した。これにより、6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-カルボニトリル50mg(24.9%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-229-0:(ES,m/z):321[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-229-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.86 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.62 (br, 1H), 4.27 (br, 1H), 4.01 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例CY-230-0:(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの調製
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリルの合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した100mL丸底フラスコに、4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(3g、19.662mmol、1当量)、Pd2(dba)3(0.90g、0.983mmol、0.05当量)、dppf(1086.05mg、1.966mmol、0.1当量)、Zn(128.61mg、1.966mmol、0.1当量)、Cs2CO3(12.81g、39.324mmol、2当量)、Zn(CN)2(1270.04mg、10.814mmol、0.55当量)、DMF(20mL)を入れた。得られた溶液を油浴中120℃で10時間攪拌した。得られた溶液を水200mLで希釈した。固体を濾過によって回収した。粗生成物をEA(20ml)から再結晶することによって精製した。これにより、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル1.5g(52.5%)が灰色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-230-1:(ES,m/z):144[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-200-1-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 12.37 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H).
N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボキシイミドアミドの合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した50mL丸底フラスコに、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル(700mg、4.890mmol、1当量)、EtOH(20mL)、ヒドロキシルアミン水溶液(5mL)を入れた。得られた溶液を油浴中60℃で5時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボキシイミドアミド800mg(92.86%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-230-2:(ES,m/z):177[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-230-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 12.96 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 1.60 (s, 6H).
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボキシイミドアミド(AcOH塩)の合成。不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した250mL丸底フラスコに、N-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボキシイミドアミド(500mg、2.838mmol、1当量)、Ac2O(318.70mg、3.122mmol、1.1当量)、Pd/C(70mg)、MeOH(100mL)を入れた。フラスコを排気し、窒素を3回流し、引き続いて水素を流した。混合物を水素雰囲気(バルーン)下、室温で4時間攪拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボキシイミドアミド;カルボン酸600mg(95.14%)が灰色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-230-3:(ES,m/z):161[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-230-3: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.99 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H).
エチル5,5,5-トリフルオロ-4,4-ジメチル-3-オキソペンタノエートの合成:3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロパン酸(5g、32mmol)のTHF20mL中溶液に、CDI(5.7g、35mmol)および触媒量のDMAPを添加し、4時間攪拌した。室温で、ACN20ml中カリウムエチルマロネート(5.5g、32mmol)をTMS-Cl(3.8g、35mmol)で処理し、8時間攪拌することによって、(TMS)エチルマロネート溶液を調製した(prepped)。溶液を0℃に冷却し、DBU(9.7g、64mmol)を添加し、0℃で0.5時間攪拌した。3,3,3-トリフルオロ-1-(1H-イミダゾール-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン溶液を、0℃で(TMS)エチルマロネート溶液に滴加した。反応混合物を室温で10時間攪拌し、10%HCl水溶液を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄した。粗生成物を濃縮し、順相カラムによって精製した。これにより、エチル5,5,5-トリフルオロ-4,4-ジメチル-3-オキソペンタノエート1.5g(21%)が黄色油として得られた。H-NMR-BLV-CY-230-4: (300 MHz, CCl3D, ppm): δ 12.53 (s, 0.5H), 5.26 (s, 0.5H), 4.27-4.18 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 1.45-1.35 (m, 9H), 1.35-1.25 (m, 4.5H).
2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン-4-オールの合成。10mL密封チューブに、エチル5,5,5-トリフルオロ-4,4-ジメチル-3-オキソペンタノエート(300mg、1.326mmol、1当量)、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボキシイミドアミド(AcOH塩);(292.09mg、1.326mmol、1当量)、Cs2CO3(1080.33mg、3.316mmol、2.5当量)、NMP(8mL)を入れた。最終反応混合物に145℃で2時間マイクロ波放射を照射した。得られた溶液を水100mLで希釈した。溶液のpH値をHCl(6M)で3に調整した。固体を濾過によって回収した。固体を減圧下オーブンで乾燥させた。これにより、2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン-4-オール200mg(46.79%)が灰色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-230-5:(ES,m/z):323[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-230-5: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 13.0 (brs, 1H), 11.94 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 1.60 (s, 6H).
4-(4-クロロ-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成。100mL丸底フラスコに、2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン-4-オール(180mg、0.559mmol、1当量)、DCE(30mL)、DIEA(108.27mg、0.838mmol、1.5当量)を入れた。これに続いてPOCl3(1712.72mg、11.170mmol、20.00当量)を室温で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を油浴中75℃で15時間攪拌した。溶液のpH値をNaHCO3水溶液で9に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×30mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、4-クロロ-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン160mg(84.08%)が灰色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-230-6:(ES,m/z):341[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-230-6: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.98 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H).
(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成。25mL丸底フラスコに、4-クロロ-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン(100mg、0.293mmol、1当量)、(2R)-2-メチル-1-アザ-4-ノベラシクロヘキサン(nobelacyclohexane)(202.01mg、0.587mmol、2当量)、DIEA(113.79mg、0.880mmol、3当量)、NMP(4mL)を入れた。得られた溶液を油浴中100℃で3時間攪拌した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、10分以内でMeOH/水=20%からMeOH/水=75%まで増加;検出器、254nm。これにより、(3R)-3-メチル-4-(2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン22.7mg(19.08%)が淡褐色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-230-0:(ES,m/z):406[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-230-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.78 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.11-3.95 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例CY-231:(3R)-3-メチル-4-[6-(ピリジン-3-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリンの調製
(3R)-3-メチル-4-[2-(メチルスルファニル)-6-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]モルホリンの合成:40mLマイクロ波チューブに、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(500mg、1.925mmol、1当量)、ジオキサン(5mL)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(592mg、2.887mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(141mg、0.193mmol、0.10当量)、K2CO3(532mg、3.849mmol、2.00当量)、H2O(0.5mL)を入れた。最終反応混合物に100℃で40分間マイクロ波放射を照射した。得られた溶液をH2O 50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル4×30mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3~1/1)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-3-メチル-4-[2-(メチルスルファニル)-6-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]モルホリン500mg(85.90%)が黄色固体として得られた。H-NMR-BLV-CY-231-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.45 (brs, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(3R)-4-[2-メタンスルホニル-6-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:50mL丸底フラスコに、(3R)-3-メチル-4-[2-(メチルスルファニル)-6-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]モルホリン(400mg、1.323mmol、1当量)、DCM(5mL)、mCPBA(571mg、3.309mmol、2.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。次いで、反応物を、飽和NaHCO3水溶液50mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン4×50mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。これにより、(3R)-4-[2-メタンスルホニル-6-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン300mg(67.82%)が黄色油として得られた。
の合成。50mL丸底フラスコに、4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-オール(85mg、0.312mmol、1当量)、POCl3(3mL、32.185mmol)を入れた。得られた溶液を油浴中100℃で3時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液100mLに注ぎ入れた。得られた溶液を酢酸エチル3×60mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/0.05%HCOOH=45%からCH3CN/0.05%HCOOH=55%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、(3R)-4-[2-クロロ-6-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン20mg(22.04%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-231-5:(ES,m/z):291[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-231-5: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.35-8.62 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H) , 3.36 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(3R)-3-メチル-4-[6-(ピリジン-3-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリンの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した20mLマイクロ波チューブに、(3R)-4-[2-クロロ-6-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(20mg、0.069mmol、1当量)、DME(4mL)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(25mg、0.102mmol、1.49当量)、Pd(dppf)Cl2(5mg、0.007mmol、0.10当量)、K2CO3(19mg、0.137mmol、2.00当量)、H2O(1mL)を入れた。最終反応混合物に100℃で1時間マイクロ波放射を照射した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、15分以内でCH3CN/0.05%NH3H2O=55%からCH3CN/0.05%NH3H2O=65%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、(3R)-3-メチル-4-[6-(ピリジン-3-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン3.5mg(39.03%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-231-0:(ES,m/z):373[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-231-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 9.40 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.50 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.79-7.77 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 11.7, 3.0, 1H), 3.44 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例CY-232:(3R)-4-[6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの調製
メチル(3R)-4-[3-クロロ-5-(メチルスルファニル)フェニル]-3-メチルモルホリンの合成:250mL丸底フラスコに、4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(10g、51.266mmol、1当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(6.74g、66.646mmol、1.3当量)、DIEA(19.88g、153.799mmol、3.0当量)、DCM(100ml)を入れた。得られた溶液を40℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-[3-クロロ-5-(メチルスルファニル)フェニル]-3-メチルモルホリン9g(68.10%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-232-1:(ES,m/z):260[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-232-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.15 (s, 1H), 4.26 (brs, 1H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 6.9, 0.7 Hz, 3H).
メチル(3R)-4-[6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した40mLマイクロ波に、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(1g、3.85mmol、1当量)、4,4-ジフルオロピペリジン(932.7mg、7.70mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(352.5mg、0.38mmol、0.10当量)、キサントホス(445.5mg、0.77mmol、0.20当量)、Cs2CO3(2.5g、7.70mmol、2.00当量)、ジオキサン(10ml)を入れた。得られた溶液を90℃で1時間攪拌した。固体を濾別した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-[6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン180mg(13.57%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-232-2:(ES,m/z):345[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-232-2: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 5.73 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 5H), 3.56 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
メチル(3R)-4-[6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した40mLマイクロ波に、(3R)-4-[6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(200mg、0.581mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(425.24mg、1.742mmol、3.0当量)、Pd(PPh3)4(335.51mg、0.290mmol、0.5当量)、CuMeSal(623.37mg、2.903mmol、5.0当量)、ジオキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を110℃で1.5時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、(3R)-4-[6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン12mg(4.99%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-232-0:(ES,m/z):415[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-232-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.72 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 4H), 3.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例CY-233:6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミンの調製
メチル6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミンの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した100mL丸底フラスコに、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(1g、3.850mmol、1当量)、2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン(1.91g、19.249mmol、5.0当量)、Pd2(dba)2(0.09g、0.385mmol、0.1当量)、キサントホス(0.45g、0.770mmol、0.2当量)、Cs2CO3(3.14g、9.625mmol、2.5当量)、ジオキサン(20mL)を入れた。得られた溶液を85℃で一晩攪拌した。固体を濾別した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(20:80)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミン300mg(24.17%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-233-1:(ES,m/z):323[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-233-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.23 (s, 1H), 4.75 (brs, 1H), 4.27 (brs, 1H), 4.13-3.87 (m, 4H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
メチル6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した40mLマイクロ波に、6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミン(200mg、0.620mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(454.35mg、1.861mmol、3.0当量)、Pd(PPh3)4(358.48mg、0.310mmol、0.5当量)、CuMeSal(666.05mg、3.102mmol、5.0当量)、ジオキサン(10ml)を入れた。得られた溶液を110℃で1.5時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリミジン-4-アミン25mg(10.2%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-233-0:(ES,m/z):393[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-233-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.79(s, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.30 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例CY-234:(3R)-4-(6-tert-ブチル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの調製
4-tert-ブチル-2,6-ジクロロピリミジンの合成:250mL三つ口丸底フラスコに、2,4,6-トリクロロピリミジン(10g、54.520mmol、1当量)、CuI(519.16mg、2.726mmol、0.05当量)を入れた。これに続いてTHF(100mL)を-10℃で5分間攪拌しながら添加した。これにtert-ブチル(クロロ)マグネシウム(27.2mL)を-10℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。次いで、反応物をNH4Cl 150mLを添加することによってクエンチした。次いで、水(150ml)を添加し、EtOAc(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。これにより、4-tert-ブチル-2,6-ジクロロピリミジン8g(71.55%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-234-1:(ES,m/z):205[M+H]+。
実施例CY-235:(3R)-3-メチル-4-(6-フェニル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)モルホリンの調製
メチル(3R)-4-(2-クロロ-6-フェニルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:250mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-フェニルピリミジン(2g、8.886mmol、1当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(1.08g、10.663mmol、1.2当量)、TEA(1.80g、17.772mmol、2.0当量)、EtOH(20mL)を入れた。得られた溶液を70℃で4時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(15:85)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-(2-クロロ-6-フェニルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン0.8g(31.07%)が無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-235-1:(ES,m/z):290[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-235-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.19-8.04 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 13.1, 3.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
メチル(3R)-4-(2-クロロ-6-フェニルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した40mLマイクロ波に、(3R)-4-(2-クロロ-6-フェニルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(200mg、0.690mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(269.57mg、1.104mmol、1.6当量)、Pd(dppf)Cl2(112.23mg、0.138mmol、0.2当量)、Na2CO3(146.31mg、1.380mmol、2.0当量)、DME(8mL)、H2O(2mL)を入れた。得られた溶液を90℃で1時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、(3R)-3-メチル-4-(6-フェニル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)モルホリン45mg(17.55%)が褐色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-235-0:(ES,m/z):372[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-235-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.79 (s, 1H), 8.40-8.31 (m, 3H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.76 (brs, 1H), 4.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例CY-236:(3R)-4-[6-(2-フルオロプロパン-2-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの調製
メチル2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシレートの合成:500mL丸底フラスコに、メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシレート(5g、24.153mmol、1当量)、DCM(100mL)、TEA(2.7g、26.682mmol、1.10当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(2.49g、24.617mmol、1.02当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/15~1/3)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシレート3.8g(57.90%)が黄色固体として得られた。
(3R)-4-[6-(2-フルオロプロパン-2-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した20mLマイクロ波チューブに、(3R)-4-[2-クロロ-6-(2-フルオロプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(90mg、0.329mmol、1当量)、DME(4mL)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(161mg、0.660mmol、2.01当量)、Pd(dppf)Cl2(54mg、0.074mmol、0.22当量)、Na2CO3(71mg、0.670mmol、2.04当量)、H2O(1mL)を入れた。最終反応混合物に100℃で0.5時間マイクロ波放射を照射した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/0.05%HCOOH=70%からCH3CN/0.05%HCOOH=80%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、(3R)-4-[6-(2-フルオロプロパン-2-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン25mg(21.39%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-236-0:(ES,m/z):356[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-236-0: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.71 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.23 (d, J = 12.6, 1H), 4.09 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.3, 3.0, 1H), 3.39 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例CY-237:2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパンニトリルの調製
(3R)-4-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:1L三つ口丸底フラスコに、2,4,6-トリクロロピリミジン(36.5g、198.997mmol、1当量)、DCM(550mL)、DIEA(51.34g、397.236mmol、2.00当量)を入れた。これに続いて(3R)-3-メチルモルホリン(22.11g、218.588mmol、1.10当量)を5℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/25~1/1)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン30g(60.76%)が灰白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-233-1:(ES,m/z):248[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-233-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.37 (s, 1H), 4.25 (brs, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.79 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルプロパンニトリルの合成:不活性アルゴン雰囲気でパージおよび維持した500mL三つ口丸底フラスコに、(3R)-4-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(30g、120.914mmol、1当量)、トルエン(200mL)を入れた。これに続いてNaHMDS(84.6mL、2M、169.280mmol、1.4当量)を5℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を5℃で0.5時間攪拌した。これに2-メチルプロパンニトリル(8.34g、120.682mmol、1.00当量)のトルエン(10mL)中溶液を5℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた溶液をH2O 650mLで希釈した。有機相を分離した。水層を酢酸エチル4×500mLで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、42分以内でCH3CN/0.1%NH4HCO3=48%からCH3CN/0.1%NH4HCO3=48%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルプロパンニトリル16g(47.13%)が淡黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-237-1:(ES,m/z):281[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-237-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.67 (s, 1H), 4.37 (brs, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパンニトリルの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した1L丸底フラスコに、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルプロパンニトリル(16g、56.988mmol、1当量)、DME(320mL)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(18.13g、74.273mmol、1.30当量)、Pd(dppf)Cl2(4.65g、6.355mmol、0.11当量)、K2CO3(15.78g、114.178mmol、2.00当量)、H2O(32mL)を入れた。得られた溶液を油浴中100℃で15時間攪拌した。固体を濾別した。得られた溶液をH2O 500mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル4×700mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3~1/1)を使用するシリカゲルカラムに適用した。生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/0.1%NH3.H2O=100%;検出器、254nm&220nm。これにより、2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパンニトリル12g(58.10%)が灰白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-237-0:(ES,m/z):363[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-237-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.26 (d, J = 12.6, 1H), 4.09 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.66 (td, J = 12.3, 3.0, 1H), 3.42 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 1.85 (s, 6H) , 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例CY-238:(3R)-4-(6-シクロプロピル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの調製
メチル2,4-ジクロロ-6-シクロプロピルピリミジンの合成:25mL丸底フラスコに、2,4,6-トリクロロピリミジン(500mg、2.726mmol、1当量)を入れた。これに続いてブロモ(シクロプロピル)亜鉛(5mL)を0℃で攪拌しながら添加した。これにPd(PPh3)4(78mg、0.067mmol、0.02当量)を0℃で添加した。得られた溶液を70℃で3時間攪拌した。次いで、反応物を、NH4Cl水溶液を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られたEA混合物をブライン2×30mLで洗浄した。EA混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 10分以内で0.1%NH3.H2O:MeCN=40%から0.1%NH3.H2O:MeCN=70%まで増加によって精製した。これにより、2,4-ジクロロ-6-シクロプロピルピリミジン300mg(58.22%)が無色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-238-1:(ES,m/z):189[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-238-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.16 (s, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 4H).
メチル(3R)-4-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:50mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-シクロプロピルピリミジン(350mg、1.851mmol、1当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(206.00mg、2.037mmol、1.1当量)、TEA(374.70mg、3.703mmol、2.0当量)、EtOH(5ml)を入れた。得られた溶液を70℃で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 15分以内で0.1%NH3.H2O:MeCN=50%から0.1%NH3.H2O:MeCN=70%まで増加によって精製した。これにより、(3R)-4-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン230mg(48.96%)が無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-238-2:(ES,m/z):254[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-238-2: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ6.22 (s, 1H), 4.30 (brs, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 12.7, 12.2, 3.9 Hz, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17-1.08 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H).
(3R)-4-(6-シクロプロピル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した8mLマイクロ波に、(3R)-4-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(140mg、0.552mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(215.50mg、0.883mmol、1.6当量)、Pd(dppf)Cl2(40.37mg、0.055mmol、0.10当量)、Na2CO3(116.96mg、1.104mmol、2.00当量)、DME(3mL)およびH2O(0.8mL)を入れた。得られた溶液を90℃で40分間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、(3R)-4-(6-シクロプロピル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン40mg(21.6%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-238-0:(ES,m/z):336[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-238-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): 11.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H).
実施例CY-239:(3R)-4-(6-シクロブチル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの調製
2,4-ジクロロ-6-シクロブチルピリミジンの合成:100mL丸底フラスコに、2,4,6-トリクロロピリミジン(2g、10.904mmol、1当量)およびTHF(30mL)を入れた。これに続いてブロモ(シクロブチル)亜鉛(20mL)を0℃で攪拌しながら添加した。これに、Pd(PPh3)4(315.00mg、0.273mmol、0.02当量)を0℃で添加した。得られた溶液を70℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 9分以内で0.1%NH3.H2O:MeCN=45%から0.1%NH3.H2O:MeCN=75%まで増加によって精製した。これにより、2,4-ジクロロ-6-シクロブチルピリミジン0.7g(31.61%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-239-1:(ES,m/z):203[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-239-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ7.15 (s, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 4H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 1H).
(3R)-4-(2-クロロ-6-シクロブチルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:50mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-シクロブチルピリミジン(1.4g、6.894mmol、1当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(0.77g、7.584mmol、1.1当量)、TEA(1.40g、13.788mmol、2.0当量)、EtOH(14mL)を入れた。得られた溶液を70℃で2時間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 9分以内で0.1%NH3.H2O:MeCN=50%から0.1%NH3.H2O:MeCN=70%まで増加によって精製した。これにより、(3R)-4-(2-クロロ-6-シクロブチルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン1.1g(59.59%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-239-2:(ES,m/z):268[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-239-2: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.18 (s, 1H), 4.32 (brs, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.60-3.38 (m, 2H), 3.27 (td, J = 13.4, 4.1 Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 6.8, 0.7 Hz, 3H).
(3R)-4-(6-シクロブチル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した8mLマイクロ波に、Pd(dppf)Cl2(32.79mg、0.045mmol、0.1当量)、Na2CO3(95.00mg、0.896mmol、2.00当量)、DME(3mL)、H2O(1mL)、(3R)-4-(2-クロロ-6-シクロブチルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(120mg、0.448mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(175.03mg、0.717mmol、1.6当量)を入れた。得られた溶液を90℃で40分間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、(3R)-4-(6-シクロブチル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン40mg(25.6%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-239-0:(ES,m/z):349[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-239-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.74 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71-3.44 (m, 3H), 3.24 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.46-2.27 (m, 4H), 2.12-1.90 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例CY-240:(3R)-4-(6-シクロペンチル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの調製
2,4-ジクロロ-6-シクロペンチルピリミジンの合成:100mL丸底フラスコに、2,4,6-トリクロロピリミジン(3g、16.356mmol、1当量)、Fe(acac)3(1.16g、3.271mmol、0.20当量)、THF(30mL)を入れた。これに続いてNMP(5mL)を0℃で攪拌しながら添加した。この溶液にブロモ(シクロペンチル)マグネシウム(1M THF、16.5mL、1当量)を0℃で、小分けで添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を、NH4Cl水溶液50mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン2×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(10:90)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、2,4-ジクロロ-6-シクロペンチルピリミジン500mg(14.08%)が無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-240-1:(ES,m/z):217[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-240-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.16 (s, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94-1.69 (m, 6H).
(3R)-4-(2-クロロ-6-シクロペンチルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:50mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-シクロペンチルピリミジン(400mg、1.843mmol、1当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(205.01mg、2.027mmol、1.1当量)、TEA(372.90mg、3.685mmol、2.0当量)、EtOH(10.00mL)を入れた。得られた溶液を70℃で一晩攪拌した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-(2-クロロ-6-シクロペンチルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン240mg(46.23%)が無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-240-1:(ES,m/z):282[M+H]+。
実施例CY-241:(3R)-4-(6-シクロヘキシル-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの調製
2,4-ジクロロ-6-シクロヘキシルピリミジンの合成:25mL丸底フラスコに、2,4,6-トリクロロピリミジン(1当量)、ブロモ(シクロヘキシル)亜鉛(1MのTHF、11mL)、Pd(dppf)Cl2(110.95mg、0.136mmol、0.03当量)を入れた。得られた溶液を70℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を、NH4Cl水溶液50mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られたEA混合物をブライン2×50mLで洗浄した。EA混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、2,4-ジクロロ-6-シクロヘキシルピリミジン300mgが無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-241-1:(ES,m/z):231[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-241-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.16 (s, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.58-1.24 (m, 5H).
(3R)-4-(2-クロロ-6-シクロヘキシルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンの合成:50mL丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-6-シクロヘキシルピリミジン(500mg、2.163mmol、1当量)、(3R)-3-メチルモルホリン(262.59mg、2.596mmol、1.2当量)、TEA(437.82mg、4.327mmol、2.00当量)、EtOH(10mL)を入れた。得られた溶液を70℃で4時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:8)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、(3R)-4-(2-クロロ-6-シクロヘキシルピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン320mg(50.00%)が無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-241-2:(ES,m/z):296[M+H]+。
実施例CY-242:2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-アミンの調製
2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルプロパンアミドの合成:50mL三つ口丸底フラスコに、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルプロパンニトリル(1.45g、5.165mmol、1当量)、MeOH(10mL)、DCM(10mL)を入れた。これに続いてKOH(87mg、1.551mmol、0.30当量)を0℃で添加した。これにH2O2(30%)(8.78g、77.47mmol、15.0当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/0.05%NH3.H2O=45%からCH3CN/0.05%NH3.H2O=60%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルプロパンアミド600mg(38.88%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-242-2:(ES,m/z):299[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-242-2: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.87 (brs, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.36 (brs, 1H), 4.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-アミンの合成:50mL三つ口丸底フラスコに、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルプロパンアミド(800mg、2.678mmol、1当量)、H2O(10mL)を入れた。これに続いてNaOH(428mg、10.701mmol、4.00当量)を0℃で添加した。これにNaClO(8%)(14.95g、16.066mmol、6.00当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/0.05%NH3.H2O=35%からCH3CN/0.05%NH3.H2O=45%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-アミン85mg(11.72%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-242-3:(ES,m/z):271[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-242-3: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.54 (s, 1H), 4.36 (brs, 1H), 4.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
tert-ブチルN-(2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-イル)カルバメートの合成:50mL三つ口丸底フラスコに、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-アミン(85mg、0.314mmol、1当量)、DCM(3mL)、TEA(48mg、0.474mmol、1.51当量)を入れた。これに続いてジ-tert-ブチルジカルボネート(82mg、0.376mmol、1.20当量)のDCM(0.5mL)中溶液を0℃で添加した。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。次いで、反応物を、飽和NaHCO3水溶液50mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン2×30mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、tert-ブチルN-(2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-イル)カルバメート65mg(55.83%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-242-5:(ES,m/z):371[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-242-5: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.40 (s, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
tert-ブチルN-(2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-イル)カルバメートの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した20mLマイクロ波チューブに、tert-ブチルN-(2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-イル)カルバメート(65mg、0.175mmol、1当量)、ジオキサン(3mL)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(86mg、0.352mmol、2.01当量)、Pd(dppf)Cl2(13mg、0.018mmol、0.10当量)、K2CO3(48mg、0.347mmol、1.98当量)、H2O(0.3mL)を入れた。最終反応混合物に100℃で1時間マイクロ波放射を照射した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/0.05%HCOOH=40%からCH3CN/0.05%HCOOH=50%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、tert-ブチルN-(2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-イル)カルバメート50mg(63.04%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-242-4:(ES,m/z):371[M+H]+。
実施例CY-243:2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパンアミドの調製
2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパンアミドの合成:50mL三つ口丸底フラスコに、2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパンニトリル(40mg、0.110mmol、1当量)、MeOH(1mL)、DCM(1mL)、KOH(25%)(0.15mL)を入れた。これに続いてH2O2(30%)(50mg、0.441mmol、4.0当量)を0℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を油浴中50℃で2時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/0.05%HCOOH=35%からCH3CN/0.05%HCOOH=50%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパンアミド20mg(47.63%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-243-0:(ES,m/z):381[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-243-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H) , 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例CY-244:2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン酸の調製
2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン酸の合成:8mLフラスコに、2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパンニトリル(150mg、0.414mmol、1当量)、HCl(4mL)、CH3COOH(1mL)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で15時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/0.05%NH4HCO3=50%からCH3CN/0.05%NH4HCO3=60%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、2-メチル-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン酸4.4mg(2.79%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-244-0:(ES,m/z):382[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-244-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.40-8.15 (m, 2H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.67 (brs, 1H), 4.22 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 6H) , 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例CY-245:(3R)-4-[6-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの調製
メチル2-メチル-2-[2-メチル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパノエートの合成:50mL丸底フラスコに、(3R)-4-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン(1g、4.030mmol、1当量)、メチル2-メチルプロパノエート(0.41g、4.030mmol、1.00当量)を入れた。これに続いてTol(10mL)を0℃で攪拌しながら添加した。これにNaHMDS(2.8mL、1.4当量)を0℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応物を、NH4Cl水溶液50mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×100mlで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、メチル2-メチル-2-[2-メチル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパノエート500mg(42.29%)が無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-245-1:(ES,m/z):314[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-245-1: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 6.56 (s, 1H), 4.47 (brs, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.83-3.66 (m, 5H), 3.56 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.34-1.27 (m, 3H).
2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルプロパン-1-オールの合成:50mL三つ口丸底フラスコに、メチル2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルプロパノエート(400mg、1.275mmol、1当量)を入れた。これに続いてTHF(10mL)を-60℃で攪拌しながら添加した。これに水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M)(10mL、0.319mmol、5当量)を-60℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を-60℃で1時間攪拌した。次いで、反応物を、NH4Cl水溶液60mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機層をブライン2×150mLで洗浄した。EA混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチルプロパン-1-オール270mg(74.12%)が無色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-245-2:(ES,m/z):286[M+H]+。
実施例CY-246:N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミンの調製
(R)-N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-アミンの合成:40mL丸底フラスコに、(3R)-4-[3-クロロ-5-(メチルスルファニル)フェニル]-3-メチルモルホリン(300mg、1当量)、2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩(205.94mg、1.4当量)、TEA(350.96mg、3.0当量)、EtOH(4mL)を入れた。得られた溶液を70℃で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 9分以内で0.1%NH3.H2O:MeCN=55%から0.1%NH3.H2O:MeCN=65%まで増加によって精製した。これにより、(R)-N-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-6-(3-メチルモルホリノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-アミン200mgが白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-246-1:(ES,m/z):315[M+H]+。
実施例CY-247:N-エチル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミンの調製
N-エチル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミンの合成:40mLバイアルに、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(1g、3.850mmol、1当量)、エチルアミン塩酸塩(0.94g、3.0当量)、DIEA(1g、2.0当量)、i-PrOH(10mL)を入れた。得られた溶液を110℃で2日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 10分以内で0.1%HCOOH:MeCN=40%から0.1%HCOOH:MeCN=55%まで増加によって精製した。これにより、N-エチル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミン380mgが黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-247-1:(ES,m/z):269[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-247-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.07 (s, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.57 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.31-1.20 (m, 6H).
N-エチル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した40mLマイクロ波に、N-エチル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミン(200mg、0.745mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(272.86mg、1.118mmol、1.5当量)、Pd(PPh3)4(172.23mg、0.149mmol、0.2当量)、CuMeSal(479.99mg、2.236mmol、3.0当量)、ジオキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を110℃で1時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、N-エチル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミン30mg(12.0%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-247-0:(ES,m/z):339[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-247-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 6H).
実施例CY-248:N-(シクロプロピルメチル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミンの調製
N-(シクロプロピルメチル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミンの合成:40mLバイアルに、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(1g、3.850mmol、1当量)、アミノメチルシクロプロパン(0.82g、3.0当量)、DIEA(1g、2.0当量)、i-PrOH(10mL)を入れた。得られた溶液を110℃で2日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 10分以内で0.1%HCOOH:MeCN=40%から0.1%HCOOH:MeCN=55%まで増加によって精製した。これにより、N-(シクロプロピルメチル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミン240mgが黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-248-1:(ES,m/z):295[M+H]+。
実施例CY-249:N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミンの調製
N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミンの合成:40mLバイアルに、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(1g、3.850mmol、1当量)、1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタンアミン(0.51g、4.235mmol、1.1当量)、Cs2CO3(2.51g、7.700mmol、2.0当量)、i-PrOH(10mL)を入れた。得られた溶液を110℃で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 9分以内で0.1%NH3.H2O:MeCN=50%から0.1%NH3.H2O:MeCN=68%まで増加によって精製した。これにより、N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミン180mg(13.57%)が褐色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-249-1:(ES,m/z):345[M+H]+。
実施例CY-250:N-シクロプロピル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミンの調製
N-シクロプロピル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミンの合成:40mLバイアルに、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(1g、3.850mmol、1当量)、シクロプロパンアミン(0.66g、11.550mmol、3.0当量)、DIEA(1g、2.0当量)、i-PrOH(10mL)を入れた。得られた溶液を110℃で2日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 10分以内で0.1%HCOOH:MeCN=40%から0.1%HCOOH:MeCN=55%まで増加によって精製した。これにより、N-シクロプロピル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミン130mgが黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-250-1:(ES,m/z):281[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-250-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ5.49 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.98 (td, J = 12.9, 3.5 Hz, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.60 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 12.9, 4.0 Hz, 1H), 2.51-2.43 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84-0.75 (m, 2H), 0.62-0.53 (m, 2H).
N-シクロプロピル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した8mLマイクロ波に、N-シクロプロピル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミン(100mg、0.357mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(130.59mg、0.535mmol、1.5当量)、Pd(PPh3)4(82.43mg、0.071mmol、0.2当量)、CuMeSal(229.72mg、1.070mmol、3.0当量)、ジオキサン(4mL)を入れた。得られた溶液を110℃で1時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、N-シクロプロピル-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミン6mg(4.8%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-250-0:(ES,m/z):351[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-250-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.07 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.65 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H).
実施例CY-251:N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-アミンの調製
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミンの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した100mL丸底フラスコに、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(1g、3.850mmol、1当量)、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミン(0.62g、5.775mmol、1.5当量)、Pd(OAc)2(86.43mg、0.385mmol、0.10当量)、キサントホス(0.45g、0.770mmol、0.2当量)、Cs2CO3(2.51g、7.700mmol、2.0当量)、ジオキサン(20mL)を入れた。得られた溶液を90℃で4時間攪拌した。固体を濾別した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(20:80)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-アミン240mg(18.87%)が褐色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-251-1:(ES,m/z):331[M+H]+。
実施例CY-252:(3R)-4-[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの調製
(3R)-4-[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:50mL丸底フラスコに、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(800mg、3.080mmol、1当量)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(884.30mg、6.160mmol、2.0当量)、DIEA(1194.16mg、9.240mmol、3.0当量)、i-PrOH(15mL)を入れた。得られた溶液を100℃で2日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 8分以内で0.1%HCOOH:MeCN=40%から0.1%HCOOH:MeCN=55%まで増加によって精製した。これにより、(3R)-4-[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン300mg(29.48%)が黄色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-252-1:(ES,m/z):331[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-252-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.00 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.99-3.67 (m, 8H), 3.57 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.53-2.39 (m, 5H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(3R)-4-[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した40mLマイクロ波に、(3R)-4-[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(200mg、0.605mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(221.64mg、0.908mmol、1.50当量)、Pd(PPh3)4(139.90mg、0.121mmol、0.2当量)、CuMeSal(389.89mg、1.816mmol、3.0当量)、ジオキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を110℃で1時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、(3R)-4-[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン38mg(15.7%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-252-0:(ES,m/z):401[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-252-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 11.70 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.55 (brs, 1H), 4.13-3.91 (m, 4H), 3.85-3.73 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例CY-253:(3R)-3-メチル-4-[6-(モルホリン-4-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリンの調製
(3R)-3-メチル-4-[2-(メチルスルファニル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル]モルホリンの合成:40mLバイアルに、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(500mg、1.925mmol、1当量)、モルホリン(184.47mg、2.117mmol、1.1当量)、DIEA(746.35mg、5.775mmol、3.0当量)、i-PrOH(10mL)を入れた。得られた溶液を90℃で2日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 8分以内で0.1%HCOOH:MeCN=40%から0.1%HCOOH:MeCN=55%まで増加によって精製した。これにより、(3R)-3-メチル-4-[2-(メチルスルファニル)-6-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-4-イル]モルホリン200mg(33.4%)が褐色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-232-1:(ES,m/z):311[M+H]+。
実施例CY-254:(3R)-3-メチル-4-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリンの調製
(3R)-3-メチル-4-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]モルホリンの合成:40mLバイアルに、(3R)-4-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(500mg、1.925mmol、1当量)、1-メチルピペラジン(212.09mg、2.117mmol、1.1当量)、DIEA(746.35mg、5.775mmol、3.0当量)、i-PrOH(10mL)を入れた。得られた溶液を90℃で2日間攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLC 8分以内で0.1%HCOOH:MeCN=40%から0.1%HCOOH:MeCN=55%まで増加によって精製した。これにより、(3R)-3-メチル-4-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]モルホリン370mg(59.42%)が褐色油として得られた。LC-MS-BLV-CY-254-1:(ES,m/z):324[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-254-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 5.25 (s, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.89(dd, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 5H), 3.20 (td, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.49-2.46 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(3R)-3-メチル-4-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリンの合成:不活性窒素雰囲気で維持した40mLマイクロ波に、(3R)-3-メチル-4-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]モルホリン(200mg、0.618mmol、1当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(226.40mg、0.927mmol、1.5当量)、Pd(PPh3)4(71.45mg、0.062mmol、0.1当量)、CuMeSal(265.50mg、1.237mmol、2.0当量)、ジオキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を100℃で1時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCによって精製した。これにより、(3R)-3-メチル-4-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン6mg(2.48%)が白色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-254-0:(ES,m/z):394[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-254-0: (300 MHz, d6-DMSO, ppm) δ 11.70 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59 (brs, 1H), 4.07 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 5H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.16 (td, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.43-3.40 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.21(d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例CY-257-0:2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの調製
1-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)エタン-1-オンの合成:不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した250mL三つ口丸底フラスコに、メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシレート(5g、24.153mmol、1当量)、THF(120mL)を入れた。これに続いてCH3MgBr(3M)(13mL、39.0mmol、1.61当量)を-78℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を液体窒素浴中-78℃で1.5時間攪拌した。次いで、反応物を、0℃未満で、ブライン40mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液をH2O 140mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×150mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/30)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、1-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)エタン-1-オン3.9g(84.53%)が黄色油として得られた。H-NMR-BLV-CY-230-4: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.85 (s, 1H), 2.70 (s, 3H).
1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]エタン-1-オンの合成:250mL三つ口丸底フラスコに、1-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イル)エタン-1-オン(2.9g、15.182mmol、1当量)、DCM(60mL)、TEA(2.0g、19.765mmol、1.30当量)を入れた。これに続いて(3R)-3-メチルモルホリン(1.7g、16.807mmol、1.11当量)を0℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/15~1/9)を使用するシリカゲルカラムに適用した。これにより、1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]エタン-1-オン1.58g(40.70%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-230-6:(ES,m/z):256[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-230-6: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.00 (s, 1H), 4.33 (brs, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの合成:100mL三つ口丸底フラスコに、1-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]エタン-1-オン(1.58g、6.179mmol、1当量)、THF(20mL、246.860mmol、39.95当量)を入れた。これに続いてTMSCF3(4.4g、30.943mmol、5.01当量)を0℃で攪拌しながら滴加した。これにTBAF(16mg、0.061mmol、0.01当量)およびCsF(188mg、1.238mmol、0.20当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で6時間攪拌した。これにTBAF(0.81g、3.098mmol、0.50当量)を添加した。得られた溶液を室温で15時間攪拌した。次いで、反応物を、水/氷100mLを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/0.05%HCOOH=60%からCH3CN/0.05%HCOOH=70%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール1.7g(84.47%)が黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-230-7:(ES,m/z):326[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-230-7: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 6.46 (s, 1H), 5.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.36 (brs, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.35 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.37 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 3H).
1,1,1-トリフルオロ-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オールの合成:20mLマイクロ波チューブに、2-[2-クロロ-6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(100mg、0.307mmol、1当量)、DME(4mL)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(113mg、0.463mmol、1.51当量)、Pd(dppf)Cl2(23mg、0.031mmol、0.10当量)、K2CO3(85mg、0.615mmol、2.00当量)、H2O(0.4mL)を入れた。最終反応混合物に100℃で40分間マイクロ波放射を照射した。粗生成物を以下の条件(IntelFlash-1)でフラッシュ分取HPLCによって精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、CH3CN/0.05%NH3.H2O=45%からCH3CN/0.05%NH3.H2O=55%まで増加;検出器、254nm&220nm。これにより、1,1,1-トリフルオロ-2-[6-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オール40mg(31.98%)が淡黄色固体として得られた。LC-MS-BLV-CY-257-0:(ES,m/z):408[M+H]+。H-NMR-BLV-CY-257-0: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.26 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.44 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H) , 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例A:以下の化合物を、一般的スキームおよび上記の実施例に開示されるものと実質的に同一、同様または類似の方法によって調製する。
インビトロ酵素アッセイに使用するためのATRを、以下の緩衝液(25mM HEPES(pH7.4)、2mM MgCl2、250mM NaCl、0.5mM EDTA、0.1mM Na3VO4、10%v/vグリセロールおよび0.01%v/v Tween20)に含有されるATR(Tibbetts RSら、1999、Genes Dev.13:152~157)のアミノ酸400~480に対するウサギポリクローナル抗血清による免疫沈降によって、HeLa核抽出物(CIL Biotech、Mons、ベルギー)から得た。プロテインA-セファロースビーズ(Sigma、番号P3476)と1時間インキュベートし、次いで、遠心分離を通してビーズを回収することによって、核抽出物からATR-抗体複合体を単離した。96ウェルプレートのウェルで、10個のATR含有セファロースビーズを、阻害剤の存在下または非存在下、ATRアッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、6mM MgCl2、4mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.1mM DTTおよび10%(v/v)グリセロール)中37℃で、1μgの基質グルタチオンSトランスフェラーゼ-p53N66(グルタチオントランスフェラーゼに融合したp53のNH2末端66アミノ酸を大腸菌(E.coli)で発現させた)とインキュベートした。穏やかに振盪しながら10分後、ATPを最終濃度3μMまで添加し、反応を37℃でさらに1時間続けた。IOOμι PBSを添加することによって反応を停止し、反応物を白色不透明グルタチオンコーティング96ウェルプレート(NUNC番号436033)に移し、4℃で一晩インキュベートした。次いで、このプレートをPBS/0.05%>(v/v)Tween20で洗浄し、ドライブロッティングし、ホスホ-セリン15 p53(16G78)抗体(Cell Signaling Technology、番号9286)を使用して標準的なELISA(酵素結合免疫吸着測定法)技術によって分析した。ヤギ抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体(Pierce、番号31430)と組み合わせて、リン酸化グルタチオンS-トランスフェラーゼ-pSSNee基質の検出を実施した。増強化学発光溶液(NEN、Boston、MA)を使用してシグナルを生成し、TopCount(Packard、Meriden CT)プレートリーダーを介して化学発光検出を行った。次いで、得られた計算値%>酵素活性(Activity Base、IDBS)を使用して、化合物のIC50値を決定した(IC50は酵素活性の50%が阻害される濃度とみなされる)。
ATMおよびATRは、DNA損傷に対する別個のおよび重複した応答を有する。これらは一緒に参与し、応答が協調されるに違いない。両経路とも電離放射線によって活性化され得るが、ATRのみUVによって活性化される。UV処置はハイスループット細胞アッセイに使用するには実用的ではないので、UV模倣4NQ0(Sigma)を選択してATR DNA損傷応答経路を活性化した。ATRの下流プロテインキナーゼであるChk1は、DNA損傷チェックポイント制御において重要な役割を果たす。Chk1の活性化は、Ser317およびSer345(ATRによるリン酸化/活性化の優先的標的とみなされる)のリン酸化を伴う。このアッセイは、化合物およびUV模倣4NQ0による処置後のHT29結腸腺癌細胞におけるChk1(Ser345)のリン酸化の減少を測定する。Labcyte Echo Acoustic分注機器を使用して、100%DMSOに希釈し、次いで、アッセイ培地(EMEM、10%FCS、1%グルタミン)にさらに希釈することによって、化合物用量範囲を作成した。細胞を384ウェルCostarプレート中、40μlのEMEM、10%FCS、1%グルタミン中1ml当たり9×104個細胞で蒔き、24時間増殖させた。化合物を添加した後、細胞を60分間インキュベートした。次いで、Labcyte Echoを使用して、最終濃度3μM 4NQ0(100%DMSOに調製)を添加し、細胞を60分間インキュベートした。次いで、40μlの3.7%v/vホルムアルデヒド溶液を20分間添加することによって、細胞を固定した。固定を取り除いた後、細胞をPBSで洗浄し、0.1%Triton(商標)X-100を含有する40μEのPBSで透過処理した。次いで、細胞を洗浄し、15μl一次抗体溶液(pChk1 Ser345)を添加し、プレートを4℃で一晩インキュベートした。次いで、一次抗体を洗い落とし、20μl二次抗体溶液(ヤギ抗ウサギAlexa Fluor 488、Invitrogen)および1μM Hoechst 33258(Invitrogen)を室温で90分間添加する。プレートを洗浄し、40μlのPBSを入れたままにする。次いで、プレートを、ArrayScan Vti機器で読み取って、染色強度を決定し、用量反応を得て、これを使用して化合物のIC50値を決定した。
PerkinElmer ATPlite(商標)Luminescence Assay Systemによって、細胞抗増殖をアッセイした。手短に述べれば、種々の試験がん細胞株を、Costar 96ウェルプレート中1ウェル当たり約1×104個細胞の密度で蒔き、5%FBSを補充した培地中で約72時間、様々な濃度の化合物とインキュベートした。次いで、5mLの基質緩衝溶液を添加することによって、1つの凍結乾燥基質溶液バイアルにおいて復元を行い、溶液が均質になるまで穏やかに攪拌した。約50μLの哺乳動物細胞溶解溶液を、マイクロプレートの1ウェル当たり100μLの細胞懸濁液に添加し。プレートを約700rpmのオービタルシェーカー中で約5分間振盪した。この手順を使用して細胞を溶解し、ATPを安定化した。次に、50μLの基質溶液をウェルに添加し、マイクロプレートを約700rpmのオービタルシェーカー中で5分間振盪した。最後に、PerkinElmer TopCount(登録商標)Microplate Scintillation Counterによって発光を測定した。このようなアッセイを、一定範囲の用量の試験化合物で行って、本発明の化合物の細胞抗-抗増殖IC50の決定が可能になった。以下の表は、本発明の一定の化合物についていくつかのがん細胞株(5%FBS)のIC50値を列挙している。
化合物の薬物動態を、静脈内投与および経口投与を介してCD-1マウスで評価した。IV用量を頸静脈に緩徐ボーラスとして投与し、経口用量を経管栄養によって投与した。IV投与用の製剤は水中20%HPBCD中5%DMSOであり、PO製剤は2.5%DMSO、10%EtOH、20%Cremophor EL、67.5%D5Wであった。IVアームについてのPK時点は投与5分後、15分後、30分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、24時間後であり、POアームについてのPK時点は投与15分後、30分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、24時間後であった。各時点でおよそ0.03mLの血液を採取した。各試料の血液をEDTA-K2を含有するプラスチックマイクロ遠心管に移し、4℃の遠心分離機中4000gで5分間の遠心分離によって15分以内に血漿を回収した。血漿試料をポリプロピレンチューブに保管した。試料を分析前に-75±15℃の冷凍庫で保管した。LC-MS/MS法を使用して、血漿試料中の化合物の濃度を分析した。WinNonlin(Phoenix(商標)、バージョン6.1)または他の同様のソフトウェアを、薬物動態計算に使用した。血漿濃度対時間データから可能なら、以下の薬物動態パラメータを計算した:IV投与:C0、CL、Vd、T1/2、AUCinf、AUClast、MRT、回帰ポイント数;PO投与:Cmax、Tmax、T1/2、AUCinf、AUClast、F%、回帰ポイント数。平均、標準偏差などの記述統計を使用して、薬物動態データを記載した。寄与している科学者の自由裁量で、追加の薬物動態または統計分析を実施し、データ要約に記録した。po、10mg/kgの経口投与のAUClastを以下の表に示す。
Claims (8)
- 式(I)の化合物もしくはそのN-オキシド、または式(I)の前記化合物もしくはそのN-オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、または同位体形態:
Aは
R3およびR4の各々は独立に、H、D、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである;あるいはR3およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し;
ZはH、D、OH、ハロ、アミン、シアノ、C(O)OH、C(O)NH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、Zの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により1つまたは複数のRdで置換されており;
WはC(R a )であり;
R5、R6、R7およびR8の各々は独立に、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ORa、SRa、アルキル-Ra、NH(CH2)pRa、C(O)Ra、S(O)Ra、SO2Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、NRbRc、P(O)RbRc、アルキル-P(O)RbRc、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、S(O)(=N(Rb))Rc、-N=S(O)RbRc、SO2N(Rb)Rc、またはN(Rb)SO2Rcであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により1つまたは複数のRdで置換されており;
Ra、Rb、RcおよびRdは独立に、H、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、=O、C(O)NHOH、C(O)OH、C(O)NH2、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ-アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールは場合により1つまたは複数のReで置換されており;および
ReはH、D、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、=O、C(O)NHOH、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ-アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり;
mおよびnは独立に、0、1、2または3である)。 - (R)-2-メチル-2-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパンニトリル、
(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン、
1,1,1-トリフルオロ-2-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパン-2-オール、
(R)-2-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパン-2-オール、または
(R)-2-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパン-2-アミン
である、請求項1に記載の化合物もしくはそのN-オキシド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体形態。 - 化合物またはその薬学的に許容される塩であって、化合物が(R)-2-メチル-2-(6-(3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパンニトリルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 化合物またはその薬学的に許容される塩であって、化合物が(R)-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリンである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 化合物またはその薬学的に許容される塩であって、化合物が1,1,1-トリフルオロ-2-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)プロパン-2-オールである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはそのN-オキシド、または式(I)の前記化合物もしくはそのN-オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体形態と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
- 新生物疾患、自己免疫疾患および炎症性障害を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはそのN-オキシド、または式(I)の前記化合物もしくはそのN-オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体形態を含む、前記医薬組成物。
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