CN104860994A - 3-奎宁环酮类含磷化合物的制备及其医药用途 - Google Patents

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孙宏斌
宋壮
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Abstract

公开了如式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ所示的3-奎宁环酮类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及在制药中的用途，尤其是在抗肿瘤中的应用。

Description

3-奎宁环酮类含磷化合物的制备及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，主要是抗肿瘤药物领域，具体涉及通式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ所涉及化合物的制备方法以及在制药中的用途。
背景技术
自1979年发现p53蛋白以来，随着对其研究的不断深入，p53蛋白在生物体内的作用也愈来愈明显。正常的p53蛋白(野生型p53蛋白)，包含393个氨基酸，分为N-端，中心区域和C-端三个主要区域，参与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生命过程的调控(Journal of Molecular Biology，2003，332：11131；Nature，1992，358：15；Science，1994，265：346；Cell，2009，137：609)。作为一类抑癌蛋白，p53蛋白对预防肿瘤的发生和发展具有十分重要的作用。
p53蛋白很容易发生突变。在统计学上，约50％的肿瘤患者的p53蛋白是突变的，有约95％的突变发生在DNA结合区。在所有的突变类型中，R175，G245，R248，R249，R273，R282.这六种氨基酸的突变占了全部突变的28％(NatureReviews Cancer 2002，2(8)，594)，因此被人们称为“热点突变”(Hot-spots)。其中，R248，R273参与到p53蛋白与DNA的结合，其突变被称为DNA连接突变；而R175，G245，R249，R282的突变则表现为结构突变，因为它们对维持核心区域的结构完整性具有很重要的作用，一经突变，p53蛋白在空间构象和蛋白质的稳定性等多方面都将发生改变，从而导致p53蛋白功能的改变(Proceedings of theNational Academy of Sciences，2006，103：15056)。
对于不同的突变，p53蛋白表消除不同的功能。其表现形式有以下三种：p53基因上的一个碱基发生突变之后，转录出来的氨基酸并没有发生变化或者变化的氨基酸对整个p53蛋白的结构和功能几乎没有影响；p53基因上的一个碱基发生突变之后，突变的p53基因影响正常的等位基因，p53基因的转录不能被激活，是基因沉默，或者基因正常表达，转录和翻译出来的突变p53蛋白，当参与到p53蛋白的四聚化后，阻断了正常p53蛋白的转录激活功能，这种情况都可称为p53蛋白的显性负效应(Dominant-negative effect)；另外，当p53基因发生突变之后，部分突变蛋白能转录出新的p53蛋白，此蛋白获得了“新”的蛋白功能，比如促进细胞生长等致癌功能，这种情况可称之为获得性功能(Gain-of-function)。显性负效应(Dominant-negative effect)和获得性功能(Gain-of-function)是针对突变型p53与肿瘤细胞相关研究的重点，尤其是针对突变型p53蛋白的获得性功能而进行的抗肿瘤研究，已经成为药物研的热点领域。(The FASEB Journal，2000，14：1901)
经过十多年的不断研究，研究人员发现了CP-31398，PRIMA-1，Pkan083，NSC319726等针对突变型p53蛋白的活性小分子化合物，它们通过各自的作用方式使突变性p53恢复野生型p53的功能，发挥其抑癌蛋白的作用。在这些活性小分子化合物中，目前最受关注的，也是唯一一个在Ⅱ期临床的，由瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员发现的化合物——PRIMA-1Met/APR-246，它是PRIMA-1的衍生物，PRIMA-1Met/APR-246和PRIMA-1都是通过代谢产生化合物MQ发挥药理作用的。
2002年，Wiman，K.G.等人通过筛选发现了3-奎宁环酮类化合物具有重新激活突变型p53蛋白的功能，并命名为PRIMA-1(P53 reactivation and inductionmassive apoptosis).在体外实验中，PRIMA-1能表现出恢复突变型p53蛋白的促凋亡，完成与DNA的有效结合；在小鼠试验中也表现出很好的抗肿瘤活性(Nature medicine 2002，8：282-288；WO 0224692A1)。
3-奎宁环酮类化合物能实现激活突变型p53蛋白的作用机制，目前被大家所普遍接受的是化合物与p53蛋白上的半胱氨酸的巯基发生共价结合的作用；MQ作为PRIMA-1和PRIMA-1Met/APR-246的最终的活性产物，与蛋白质中的半胱氨酸发生共价结合，改变蛋白质的空间构象(Cancer cell；2009，15：376)。PRIMA-1和PRIMA-1Met/APR-246都可看做是MQ的前药，以改善MQ的不稳定和代谢迅速等缺点。
2003年，Aprea AB公司成立后，将PRIMA-1Met/APR-246作为一个主要的目标药物，进行多方面的研究，并将PRIMA-1Met/APR-246在临床上不断地向前推进。
2010年7月，PRIMA-1Met/APR-246被欧洲药品管理局(European MedicinesAgency，EMA)批准作为治疗白血病的孤儿药。同年12月，PRIMA-1Met/APR-246的临床前数据公布，化合物PRIMA-1Met/APR-246是安全有效的，可以进一步推向后期临床研究。
2012年9月，PRIMA-1Met/APR-246顺利完成了临床Phase Ⅰ/Ⅱ研究，进一步证实了该化合物是安全有效的，并且具有良好的药代性质；但是也出现了头晕、疲劳等副作用，并且表现出一定的肝毒性。(Journal of Clinical oncology，2012，30：3633)
目前，针对PRIMA-1为先导设计合成了一系列衍生物以及进行了部分药理测试(WO2003/070250A1；WO2004/080493A1；WO2005/090341A1)。针对PRIMA-1为先导，尤其是PRIMA-1Met/APR-246，研究人员也进行了发现3-奎宁环酮类化合物的水溶液在浓度为150mg/ml，pH值在3.0～5.0，温度在2℃～8℃范围内稳定性相对较好(WO2011089234A2)。但基于化合物本身化学结构特征，PRIMA-1以及PRIMA-1Met/AR-246容易发生逆-Aldol缩合反应，产生活性代谢产物MQ，MQ非常活泼，将会发生加成，聚合等多种反应，使药物的有效成分质量不能得到保证。PRIMA-1Met/APR-246作为一种注射液，药物变质之后，MQ聚合后产物颜色较深，也不符合注射液的要求。
但是，针对上面的问题，我们研究明显发现PRIMA-1以及PRIMA-1Met/APR-246的稳定性较差，化合物在贮存和后期用药过程中存在很大的障碍，给药物的有效保存以及药物的质量安全带来了隐患。为此，我们希望对PRIMA-1和PRIMA-1Met/APR-246进行磷酸化修饰，在保持原药物药效的基础上，增加化合物的稳定性，并且能在一定程度上提高化合物的水溶性，以实现化合物更好地贮存、运输和使用。
发明内容
针对PRIMA-1和PRIMA-1Met/APR-246这类化合物目前存在的缺陷，我们发现PRIMA-1以及PRIMA-1Met/APR-246游离的羟基很容易脱去，形成更不稳定的中间体化合物，使化合物逐渐变质；同时，经过调研发现关于3-奎宁环酮类化合物的所有专利中，并没有提到临床上应用很广泛的磷酸类化合物。为此，我们设计并合成了一系列PRIMA-1和PRIMA-1Met/APR-246含磷衍生物(通式为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ)，以一种前药方式来改善PRIMA-1和PRIMA-1Met/APR-246的稳定性和水溶性。
本发明公开了一系列如通式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ的化合物以及化合物在药效学上可接受的盐或水合物等。
其中：
n1为1或者2；
n2为1或者2；
R1，R2可以是相同或不同的取代基；
R1，R2主要可以选择，但不仅仅局限于H、各种烷烃、环烷烃、烯烃、炔烃以及各种芳烃、取代芳烃和各类杂环化合物；
R3主要可以选择烷烃、环烷烃、烯烃、炔烃以及各种芳烃和各类杂环化合物，优选甲基；R3还可以选择各种羰基化合物(R4CO-)，R4可以选择烷烃、环烷烃、烯烃、炔烃以及各种芳烃和各类杂环化合物；
烷烃主要是1～12个碳的直链或者支链烷烃，比如，甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等多种烷基，
环烷烃主要包括3元环到8元环的各类环烷烃，以及各自不同取代的环烷烃，
烯烃主要包括2～12个碳原子长度的直链或者各种支链单烯或者多烯以及不同取代位置环状烯烃，比如，3-O取代的丙烯、3-O取代的2-甲基丁烯、4-O取代的2-丁烯等，
炔烃主要包括2～12个碳原子长度的烯烃主要包括2～12个碳原子长度的直链或者各种支链单烯或者多烯，
炔烃主要包括2～12个碳原子长度的烯烃主要包括2～12个碳原子长度的直链或者各种支链单烯或者多烯，
芳香化合物主要是，苯以及各类型的苯环的衍生物、苄基及其衍生物以及各种芳杂环化合物。
本发明还公开了通式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ在药效学上可接受的各种盐，包括钠盐、钾盐、铵盐，各种氨基酸的复盐以及有机胺的铵盐。
本发明通式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ的化合物中，R1、R2，优选氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基，不同取代的苯基和苄基以及不同取代的苄基等。
本发明更优选的化合物如下：
本发明还公开了一种制备式Ⅰ化合物的方法：
其中：R1和R2如上述所述。
具体包括以下步骤：
化合物PRIMA-1Met/APR-246和化合物Ⅰ1在碱和路易斯酸的催化作用下得到Ⅰa。其中：
碱是三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、喹啉、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碱酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等，其用量为1至5当量，优选三乙胺、吡啶；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为10℃至50℃：路易斯酸可以是四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、二氯化锡、二氯化锌、三氯化铬、二氯化镍、三氟磺酸铜、三氟磺酸镁等，优选四氯化钛；其用量1％当量至1.0当量，优选2％当量至20％当量；所采用的溶剂选自乙醚，四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；
部分反应在没有路易斯酸的条件下也能发生；
从化合物Ⅰa到化合物Ⅰb的反应中所用条件可以是：盐酸、三氟醋酸、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷，氢气/钯碳、氢气/雷尼镍或氢气/二氧化铂等。
其中优选化合物Ⅰa1、Ⅰb1和Ⅰc的制备方法，反应式如下：
具体包括下列步骤：
化合物PRIMA-1MET/APR-246和化合物Ⅰ1在碱和路易斯酸的催化作用下得到Ⅰa1。其中：
碱是三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、喹啉、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等，其用量为1至5当量，优选三乙胺、吡啶；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为10℃至50℃；路易斯酸可以是四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、二氯化锡、二氯化锌、三氯化铬、二氯化镍、三氟磺酸铜、三氟磺酸镁等，优选四氯化钛；其用量1％当量至1.0当量，优选2％当量至20％当量；所采用的溶剂选自乙醚，四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。
Ⅰa1经过脱苯基反应得到Ⅰb1和Ⅰc。反应主要采用的是氢化反应脱苯基。催化剂可以使，铂，二氧化铂，10％钯碳，醋酸钯，氢氧化钯等，优选二氧化铂；反应溶剂可以使甲醇、乙醇、四氢呋喃，水，冰醋酸的单一溶剂或者不同组合的混合溶剂；反应温度20℃至100℃，优选20℃至60℃。
优选化合物Ⅰa2、Ⅰb2和化合物Ⅰc的制备方法，反应式如下：
三氯化磷与2倍当量的苯甲醇在碱的作用下生成化合物Ⅰ2.碱可以是三乙胺、吡啶、4-二甲氮基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、喹啉、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)等，其用量为1至5当量，优选2至3个当量；反应温度可以是-20℃至100℃，优选温度为-20℃逐渐升温至25℃；反应溶剂可以是四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选甲苯，苯。
化合物Ⅰ2与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应得到化合物Ⅰ3。反应溶剂可以是四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选甲苯，苯。
化合物PRIMA-1Met/APR-246和化合物Ⅰ3在碱和路易斯酸的催化作用下得到化合物Ⅰa2。其中：
碱是三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、喹啉、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等，其用量为1至5当量，优选三乙胺、吡啶；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为10℃至50℃；路易斯酸可以是四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、二氯化锡、二氯化锌、三氯化铬、二氯化镍、三氟磺酸铜、三氟磺酸镁等，优选四氯化钛；其用量1％当量至1.0当量，优选2％当量至20％当量；所采用的溶剂选自乙醚，四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。
化合物Ⅰa2经过脱苄基反应得到化合物Ⅰb2和Ⅰc。反应主要采用的是氢化反应脱苄基。催化剂可以使，10％钯碳，醋酸钯，氢氧化钯等，优选10％10％钯碳；反应溶剂可以使甲醇、乙醇、四氢呋喃，优选甲醇；反应温度20℃至100℃，优选20℃至60℃。
优选化合物Ⅰa6、Ⅰb6和化合物Ⅰc的制备方法，反应式如下：
化合物PRIMA-1MET/APR-246和化合物Ⅰ4在碱作用下得到Ⅰa6。其中：
碱是三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、喹啉、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等，其用量为1至5当量，优选三乙胺、吡啶；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为10℃至50℃；所采用的溶剂选自乙醚，四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。本操作路易斯酸不是必需的。
Ⅰa6经过脱苯基反应得到Ⅰb6和Ⅰc。反应主要采用的是氢化反应脱乙基。催化剂可以使用三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷等；反应溶剂可以使甲醇、乙醇、四氢呋喃，水，冰醋酸的单一溶剂或者不同组合的混合溶剂；反应温度20℃至100℃，优选60℃至100℃。
本发明还公开了一种制备式Ⅱ化合物的方法：
其中：R1如上述所述，优选氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基和苄基等。
具体包括以下步骤：
化合物PRIMA-1和化合物Ⅱ1在碱作用得到Ⅱa。其中：
碱是三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、喹啉、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等，其用量为1至5当量，优选三乙胺、吡啶；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为10℃至50℃；
所采用的溶剂选自乙醚，四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。
从化合物Ⅱa到化合物Ⅱb的反应中所用条件可以是：盐酸、三氟醋酸、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、氢气/钯碳、氢气/雷尼镍或氢气/二氧化铂等。
优选化合物Ⅱa1的制备方法，反应式如下：
具体包括以下步骤：
苯酚和三氯氧磷在碱的作用下制备中间体Ⅱ1。其中：
碱是三乙胺、吡啶、4-二甲氮基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、喹啉、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等，其用量为1至5当量，优选三乙胺、吡啶；反应温度为-80℃至40℃，优选温度为-80℃至-30℃；所采用的溶剂选自乙醚，四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选乙醚，苯和二氯甲烷。
化合物Ⅱ1制备化合物Ⅱa1。其中：
碱是三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、喹啉、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等，其用量为1至5当量，优选三乙胺、吡啶；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至60℃；所采用的溶剂选自乙醚，四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃和二氯甲烷。
本发明的又一目的是提供了式式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物在制药中的用途。
药效学实验结果表明，本发明式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物具有显著的抗人多发性骨髓瘤细胞增殖作用。
下画是本发明的代表化合物的部分药理实验及结果：
1.实验目的：采用CCK-8染色法测定各化合物多种肿瘤细胞体外增殖活性的影响，并计算各自的半数抑制浓度IC50。
2.实验材料：本发明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用完全培养基稀释成适当浓度，DMSO的浓度不超过0.1&。
试制：EnoGeneCellTM Counting Kit-8(CCK-8)试剂盒购自南京恩晶生物科技有限公司；培养基：RMPI-1640培养基购自Gibco公司；胎牛血清：购自Gibco公司；96孔细胞培养板购自Costar公司。
实验仪器：ChemBase CBS-CJ-1FD超净工作台，三洋二氧化碳培养箱，倒置显微镜，美国热电MK3酶标仪。
细胞株：结肠癌细胞：SW480(突变型p53，R273H，P309S)，HT-29(突变型p53，R273H)，HCT-116(野生型p53)；卵巢癌细胞：SKOV-3(p53缺失细胞，有争议也说它实际是一个突变型p53细胞)，A2780(野生型p53)，OVCAR-3(突变型p53，R248G)：乳腺癌细胞：BT-474(突变型p53，G285K)，MDA-MB-231(突变型p53，R280K)，MDA-MB-468(突变型p53，R273H)，MCF-7(野生型p53)；肝癌细胞：HepG2(野生型p53)：非小细胞肺癌细胞：H1299(p53缺失)。
3.实验方法：取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTMCounting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/ml的细胞悬液，96孔板中每孔加入100ul细胞悬液(每孔1×104个细胞)：96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100ul相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，每组5个复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；每孔加入10ul CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算抑制率并计算出IC50值。
剂量设置：剂量1组：100uM，剂量2组：50uM，剂量3组：25uM，剂量4组：12.5uM，剂量5组：6.25uM，剂量6组：3.125uM，剂量7组：1.563uM，剂量8组：0.781uM，剂量9组：0.391uM，剂量10组：0.196uM。
4.实验结果：本发明部分化合物对结肠癌，卵巢癌，乳腺癌等多种肿瘤细胞株，尤其是针对表达突变型p53的细胞，体外增殖的抑制活性明显。
具体实施方案
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的闸述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
化合物Ⅰa1，化合物Ⅰb1和化合物Ⅰc的制备
步骤：化合物Ⅰa1的制备
在无水无氧条件下，室温下向50ml三颈瓶中加入无水THF4ml，然后加入四氯化钛(0.05ml，0.02mmol)，此时溶液呈红褐色；然后称取PRIMA-1Met/ARP-246(200mg，1mmol)，反应溶液颜色变淡呈乳白色；慢慢加入三乙胺(0.24ml，1.7mmol)后，取氯磷酸二苯酯(化合物Ⅰ1，0.31ml，1.5mmol)溶于2ml无水THF后，慢慢滴加到反应瓶中。维持室温搅拌。2h后，反应结束，饱和NaHCO3淬灭后，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥后，浓缩后柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得到化合物Ⅰa1287mg，收率66％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.38(m，10H)，4.51-4.63(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，3.30(s，3H)，3.24-3.33(m，2H)，2.81-2.96(m，2H)，2.40-2.41(m，1H)，1.93-2.04(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ217.22，150.52，129.79，129.73，125.42，120.17，120.11，120.07，73.41，69.89，69.81，59.51，44.47，44.35，40.68，25.82，25.72；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ-12.34；ESI-MS：432.1(M+H+)；HRMS：432.1572(M+H+).
步骤二：化合物Ⅰb1的制备
在25ml的反应瓶中，加入化合物3-1(85mg，0.2mmol)，然后加入无水甲醇3ml，剧烈搅拌下加入35mg 10％的pd-C，氢气置换后，室温搅拌(约15℃)搅拌10h后反应原料消失，产物在原点。抽滤，浓缩后后得到白色固体(但是固体性状不好)70mg，收率为100％。1H NMR(300M，D2O)7.27-7.32(t，2H)，7.06-7.13(m，3H)，4.28-4.41(m，2H)，3.80(d，2Hz，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.33-3.45(m，2H)，3.23(s，3H)，2.69-2.75(m，1H)，2.04-2.36(m，4H)；ESI-MS：378.1(M+H+)，354.1(M-H+).
步骤三：化合物Ⅰc的制备
取化合物Ⅰa1(200mg，0.464mmol)加入25ml反应瓶中，加入4ml甲醇，2ml水，1ml冰醋酸的混合溶剂，室温搅拌下加入PtO2(105mg，0.464mmol)，氢气条件下室温搅拌48h，反应结束后抽滤浓缩得到化合物Ⅰc123mg，收率95％。1HNMR(500MHz，D2O)δ4.30-4.38(m，2H)，3.96-4.03(m，2H)，3.78-3.87(m，2H)，3.51-3.56(m，2H)，3.40(s，3H)，2.85-2.86(m，1H)，2.27-2.40(m，4H)；13C NMR(126MHz，D2O)δ205.62，73.94，73.87，71.12，64.35，64.31，58.81，45.30，44.94，37.49，28.99，27.64；31P NMR(121MHz，D2O)δ-0.91；ESI-MS：280.1(M+H+)，302.1(M+Na+)，278.1(M-H+)。
实施例2
化合物Ⅰa2和化合物Ⅰc的制备
步骤一：化合物Ⅰ2的制备
在无水无氧条件下，在50ml三颈瓶A中加入苄醇(2.38ml，22.92mmol)，N，N-二甲基苯胺(3.14ml，24.75mmol)，和无水甲苯(3ml)，置冷阱中(-6℃)搅拌30min后，室温下将反应液慢慢滴加到装有PCl3(1ml，11.46mmol)和无水甲苯10ml的100ml三颈瓶B中，1.5h滴加完后，维持室温搅拌2h，监测反应结束后，相反应瓶中加入5ml水，搅拌30min后乙醚萃取3次，无水硫酸镁干燥后，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到化合物Ⅰ21.652g，收率55％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.36(s，10H)，6.94(d，J＝708Hz，1H)，5.00-5.13(dq，J＝9Hz，12Hz，4H).
步骤二：化合物Ⅰ3的制备
取化合物Ⅰ2(2.142g，8.17mmol)加入25ml反应瓶中，加入无水甲苯10ml和N-氯代丁二酰亚胺(NCS，1.2g，8.98mmol)，室温搅拌过夜，抽滤浓缩甲苯后得到化合物Ⅰ3，作为原料直接投下一步反应。
步骤三：化合物Ⅰa2的制备
在无水无氧条件下，50ml三颈瓶中加入1ml THF，和0.06ml浓度为1％的TiCl4的THF溶液，然后加入APR-246(56mg，0.28mmol)，溶液呈浑浊状；加入三乙胺(0.12ml，0.84mmol)后，慢慢滴加化合物Ⅰ3(0.84mmol)的THF溶液，5min滴完后置室温搅拌。2h后原料基本消失后抽滤，浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇＝80/1)得到化合物Ⅰa273mg，收率57％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(s，10H)，5.06-5.08(m，4H)，4.26-4.37(m，2H)，3.59-3.69(q，9Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.19-3.38(m，2H)，2.79-2.94(m，2H)，2.38-2.40(m，1H)，1.92-2.03(m，4H)；13CNMR(75MHz，DMSO)δ217.52，128.50，128.48，128.45，127.92，73.50，69.39，69.35，69.32，69.28，68.71，68.64，59.47，44.45，44.31，40.70，25.90，25.57；31P NMR(121MHz，D2O)δ-1.32；ESI-MS：460.2(M+H+)，482.2(M+Na+).
步骤四：化合物Ⅰc的制备
取化合物Ⅰ3(65mg，0.142mmol)，加入无水甲醇(3ml)，剧烈搅拌下加入10％的Pa-C，氢气条件下室温搅拌5min后，原料消失，抽滤浓缩的到目标产物化合物Ⅰc40mg，收率100％。1H NMR(500MHz，D2O)δ4.30-4.38(m，2H)，3.96-4.03(m，2H)，3.78-3.87(m，2H)，3.51-3.56(m，2H)，3.40(s，3H)，2.85-2.86(m，1H)，2.27-2.40(m，4H)；13C NMR(126MHz，D2O)δ205.62，73.94，73.87，71.12，64.35，64.31，58.81，45.30，44.94，37.49，28.99，27.64；31P NMR(121MHz，D2O)δ-0.91；ESI-MS：280.1(M+H+)，302.1(M+Na+)，278.1(M-H+)。
实施例3
化合物Ⅰa6的制备
在无水无氧条件下，50ml三颈瓶中加入APR-246(200mg，1mmol)，加入10ml无水二氯甲烷，使原料完全溶解，然后加入三乙胺(0.2ml，2mmol)，DMAP(30mg，0.25mmol)后氮气保护后置室温下搅拌，然后慢慢滴加氯磷酸二乙酯Ⅰ4(0.22ml，1.5mmol)，滴加结束后置室温搅拌7.5h，原料消失后，加入3ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取3次后无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝300/7)得到油状产物Ⅰa6178mg，收率53％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.29-4.40(m，2H)，4.08-4.18(m，4H)，3.63-3.73(q，2H)，3.28-3.45(m，2H)，3.35(s，3H)，2.86-2.97(m，2H)，2.41-2.42(m，1H)，1.95-2.08(m，4H)，1.31-1.37(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ217.60，73.53，68.72，68.64，63.92，59.53，44.55，44.48，40.75，26.01，25.68，16，14，16.05；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ-0.32
实施例4
化合物(Ⅱa1-A)和化合物(Ⅱa1-B)的制备
在无水无氧条件下，在三颈瓶中加入20ml乙醚，然后取苯酚(1.01g，10.7mmol)，POCl3(1ml，10.7mmol)加入到反应瓶中，搅拌降温至-78℃。然后取1.49ml三乙胺，慢慢滴加到反应瓶中，维持-78℃1h后，慢慢升温至10℃搅拌，反应结束后抽滤出去三乙胺盐酸盐后，浓缩得到中间体Ⅱ1备用；
另取PRIMA-1(705mg，3.8mmol)，溶于20ml无水二氯甲烷中，加入1.4ml三乙胺后室温搅拌，然后慢慢加入中间体中间体Ⅱ1(1.05g，5mmol)，反应液有变黄，且有白烟产生。将反应置40℃油浴中加热回流3h后，反应基本结束。加水淬灭后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到Ⅱa1-A(456mg)和Ⅱa1-B(250mg)，Rf(Ⅱa1-A)＞Rf(Ⅱa1-B)。总收率57％。
Ⅱa1-A：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.33(t，7.6Hz，2H)，7.24-7.26(d，7.9Hz，1H)，7.15-7.18(t，7.2Hz，2H)，4.66-4.70(t，11Hz，2H)，4.49-4.52(dt，2.6Hz，13.4Hz，2H)，3.13-3.18(m，2H)，2.89-2.95(m，2H)，2.50-2.51(m，1H)，2.08-2.12(m，2H)，1.99-2.00(m，2H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ-12.07；ESI-MS：324.1(M+H+)，346.1(M+Na+).
Ⅱa1-B：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34-7.37(t，7.9Hz，2H)，7.27-7.29(d，8.1Hz，1H)，7.17-7.20(t，7.7Hz，2H)，4.53-4.70(m，4H)，3.33-3.38(m，2H)，3.06-3.13(m，2H)，2.46(m，1H)，2.14-2.19(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ-15.58；ESI-MS：324.1(M+H+)，346.1(M+Na+).

Claims (10)

1.本发明公开了一系列如通式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ的化合物以及化合物在药效学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
n1为1或者2；
n2为1或者2；
R1，R2可以是相同或不同的取代基；
R1，R2主要可以选择，但不仅仅局限于H、各种烷烃、环烷烃、烯烃、炔烃以及各种芳烃和各类杂环化合物；
R3主要可以选择烷烃、环烷烃、烯烃、炔烃以及各种芳烃和各类杂环化合物，优选甲基；R3还可以选择各种羰基化合物(R4CO-)，R4可以选择烷烃、环烷烃、烯烃、炔烃以及各种芳烃和各类杂环化合物；
烷烃主要是1～12个碳的直链或者支链烷烃，比如，甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等多种烷基，
环烷烃主要包括3元环到8元环的各类环烷烃，以及各自不同取代的环烷烃，
烯烃主要包括2～12个碳原子长度的直链或者各种支链单烯或者多烯以及不同取代位置环状烯烃，比如，3-O取代的丙烯、3-O取代的2-甲基丁烯、4-O取代的2-丁烯等，
炔烃主要包括2～12个碳原子长度的烯烃主要包括2～12个碳原子长度的直链或者各种支链单烯或者多烯，
芳香化合物主要是，苯以及各类型的苯环的衍生物、苄基及其衍生物以及各种芳杂环化合物。
2.根据权利要求1所述的3-奎宁环酮类化合物，其特征在于，所述式Ⅰ化合物中：
R1优选氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基和苄基等；
R2优选氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基和苄基等；
R3优选氢，甲基等。
3.根据权利要求1所述的3-奎宁环酮类化合物，其特征在于，所述式Ⅱ化合物中：
R1优选氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基和苄基等。
4.根据权利要求1所述的3-奎宁环酮类化合物，其特征在于，所述式Ⅲ化合物中：
R1优选氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基和苄基等；
R2优选氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基和苄基等；
R3优选氢，甲基等。
5.根据权利要求1所述的3-奎宁环酮类化合物，其特征在于，所述的Ⅳ化合物中：
R1优选氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，苯基，苄基和3-吡啶基等。
6.根据权利要求1所述的3-奎宁环酮类化合物，其特征在于，所述式Ⅲ化合物中，n1优先选取1或者2；所述的Ⅳ化合物中，n2优先选取1或者2。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括权利要求2，权利要求3，权利要求4和权利要求5的所有化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.一种制备式Ⅰ化合物的方法：
R1和R2如权利要求1和权利要求2所述；
具体包括以下步骤：
化合物PRIMA-1Met/APR-246和化合物Ⅰ1在碱和路易斯酸的催化作用下得到Ⅰa，其中：
碱是三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、喹啉、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等，其用量为1至5当量，优选三乙胺、吡啶；
反应温度为-20℃至100℃，优选温度为10℃至50℃；
路易斯酸可以是四氯化钛、三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、二氯化锡、二氯化锌、三氯化铬、二氯化镍、三氟磺酸铜、三氟磺酸镁等，优选四氯化钛；其用量1％当量至1.0当量，优选2％当量至20％当量；
所采用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；
部分反应在没有路易斯酸的条件下也能发生；
从化合物Ⅰa到化合物Ⅰb的反应中所用条件可以是：盐酸、三氟醋酸、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、氢气/钯碳、氢气/雷尼镍或氢气/二氧化铂等。
9.一种制备式Ⅱ化合物的方法：
其中：R1如权利要求1和权利要求3所述；
具体包括以下步骤：
化合物PRIMA-1和化合物Ⅱ1在碱作用下得到Ⅱa，其中：
碱是三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、喹啉、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等，其用量为1至5当量，优选三乙胺、吡啶；
反应温度为-20℃至100℃，优选温度为10℃至50℃；
所采用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；
从化合物Ⅱa到化合物Ⅱb的反应中所用条件可以是：盐酸、三氟醋酸、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、氢气/钯碳、氢气/雷尼镍或氢气/二氧化铂等。
10.根据权利要求1～4中任一项所述3-奎宁环酮类化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病中的应用。
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