TW201609654A - 吡啶衍生物 - Google Patents

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TW201609654A
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alkyl
halogen
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川口賢一
石畠明裕
稲垣勇典
土屋和之
花舘忠篤
金井章
貝沢弘行
風見純一
森川浩至
平本昌志
遠城健太郎
髙松肇
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安斯泰來製藥股份有限公司
壽製藥股份有限公司
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Abstract

本發明之課題為提供一種醫藥組成物，特別為適用於夜間頻尿的治療上之化合物。 藉由將AVP之代謝酵素的胎盤性亮胺酸胺基肽酶(Placental leucine aminopeptidase：P-LAP)在夜間被阻礙，介著內生性AVP濃度之維持．增加所引起的抗利尿作用，期待可減少夜間排尿次數，對於阻礙P-LAP之化合物進行詳細檢討。其結果發現(2R)-3-胺基-2-〔(4-取代吡啶-2-基)甲基〕-2-羥基丙烷酸衍生物具有良好P-LAP阻礙作用，且對於使用飲水負荷老鼠的抗利尿作用試驗，該化合物具有依據P-LAP阻礙的內生性AVP濃度上昇所引起的尿生成抑制作用。因此，本發明為提供一種可期待作為將P-LAP阻礙為機制的夜間頻尿治療劑使用的化合物。

Description

吡啶衍生物
本發明係關於一種醫藥，特別為作為夜間頻尿治療藥為有用的新穎吡啶衍生物或其鹽及將該化合物作為有效成分之醫藥。
所謂夜間頻尿為「在夜間必須起來1次以上的排尿之申訴」(Neurourol Urodyn 2002；21：167-178)。夜間頻尿會隨著年齡而增加(J Urol 2010；184：440-446)使得睡眠障礙或骨折風險增加等QOL降低，其為多數高年齡者會產生的下泌尿道疾病症狀(Eur Urol 2010；57：488-498)。作為原因，可舉出多尿、夜間多尿、膀胱容量減少、睡眠障礙，多數患者則被認為有著複數要因之混合型(Eur Urol 2012；62：877-890)。其中，亦以夜間尿量超過1天總尿量的33%之夜間多尿佔夜間頻尿患者的8成(J Urol 2011；186：1358-1363)。
抗利尿荷爾蒙之精胺酸加壓素(AVP)在下丘腦-下垂體系統進行生物合成．分泌後所成的9個胺基酸而成 的肽。AVP的受體分類為V1a、V1b及V2的3種類亞型，於末梢中之AVP的主要藥理作用已知有介著V1a受體之血管收縮作用與介著V2受體之抗利尿作用。AVP對腎小管起作用，使腎中之水再吸收亢進而減少尿量。因此，加齡所引起的夜間AVP分泌降低成為夜間尿量增加的一要因(J Int Med 1991；229：131-134,BJU Int 2004；94：571-575)。
因刺激到V2受體，期待可改善夜間頻尿，V2受體選擇性激動劑之Desmopressin(dDAVP)使用於夜間頻尿患者的治療上。已有報告指出dDAVP可減少夜間尿量及夜間排尿次數，延長初次睡眠時間(J Urol 2013；190：958-964,J Urol 2013；190：965-972)。然而，V2受體激動劑在理論上為促進體液貯留，有低鈉血症之顧慮，故對於多數夜間頻尿患者之高齡者進行V2受體激動劑投與時，必須注意血清鈉濃度測定等(Neurourol urodyn 2004；23：302-305)。
胎盤性亮胺酸胺基肽酶(Placental leucine aminopeptidase：P-LAP)為分解L-leucine-β-naphthylamide、Oxytocin及AVP之酵素(Arch Biochem Biophys 1992；292：388-392)、於1996年由Rogi們選殖出胺基肽酶(J Biol Chem 1996；271：56-61)。另一方面，由Keller們自老鼠附睪的脂肪選殖出胰島素控制胺基肽酶(Insulin regulated aminopeptidase：IRAP)與P-LAP具有87%相同性，其中為AVP代謝酵素，其為P-LAP的老鼠 同源基因(J Biol Chem 1995；270：23612-23618,Am J Physiol Endocrinol Metab 2007；293：E1092-E1102)。自牛腎上腺所分離出的血管緊張素IV(AT4)受體亦藉由生化學及藥理學上的研究而報告為IRAP(J Biol Chem 2001；276：48623-48626)。
對於使用P-LAP基因敲除小鼠之實驗，一日總排尿量在野生型與基因敲除小鼠之間並無差異，但對於藉由AVP投與之一日總排尿量的減少量則基因敲除小鼠有曾大現像已被報告，有關P-LAP與藉由AVP的分解之排尿量調節之可能性已被揭示(非專利文獻1)。
下式(A)所示化合物可作為IRAP阻礙劑而可使用於認知症或糖尿病等治療劑已被報告(專利文獻1及專利文獻2)。
(式中，X為O、NR’或S，對於其他符號參照該公報)
又，已有報告AT413~14員環狀三肽類似物具有良好IRAP阻礙作用(非專利文獻2)。
然而，至今對於藉由P-LAP(或者IRAP)具有機制之抗利尿劑或者夜間頻尿治療劑則完全無報告記載。
如此狀況下，可望開發出適用於夜間頻尿治療之安全性優良的抗利尿藥。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]國際公開第2006/026832號
[專利文獻2]國際公開第2009/065169號
〔非專利文獻〕
[非專利文獻1]Life Sciences 84 (2009)668-672
[非專利文獻2]J Med Chem 2011；54；3779-3792
醫藥組成物，特提供一種可作為夜間頻尿治療用醫藥組成物之有效成分有用的化合物。
本發明者等考慮到是否可期待藉由可在夜間阻礙AVP之代謝酵素的P-LAP，由內生性AVP水準之維持．增加的抗利尿作用來減少夜間排尿次數，對於阻礙P-LAP(含有該老鼠同源基因之IRAP)之化合物進行詳細檢討。
該結果發現後述式(I)的化合物具有良好 P-LAP阻礙作用，且對於使用飲水負荷老鼠之抗利尿作用試驗，式(I)的化合物會依據P-LAP阻礙而具有內生性AVP濃度之上昇與此所引起的尿生成抑制作用，進而完成本發明。
即，本發明係關於式(I)的化合物或其鹽、以及含有式(I)的化合物或其鹽與賦形劑之醫藥組成物。
(式中，X為O、S或NR4，R4為H、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基、可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、-低級伸烷基-(可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)、-C(O)-(可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基)、-C(O)-(可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)、或-C(O)-低級伸烷基-(可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)，或與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4~8員含氮飽和雜環基，其中，該含氮飽和雜環基可與苯環進行縮合，可具有選自G4群的1~5個取代基， R1為H、可具有選自G1群的1~5個取代基之C1-10烷基、-低級伸烷基-X11-(可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基)、R11、-低級伸烷基-R11、-低級伸烷基-X11-R11、或-低級伸烷基-X11-低級伸烷基-R11，R2為相同或相異表示H、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基、鹵素、OH、SH、-O-低級烷基、-O-低級伸烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-S-低級伸烷基-芳基、-S-芳基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)-低級烷基、NO2、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-NH-芳基、-N(低級烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低級烷基、-C(O)N(低級烷基)2、CN、-低級伸烷基-X21-(可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基)、可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、可具有選自G5群的1~5個取代基之芳基、-低級伸烷基-R21、-低級伸烷基-X21-R21、或-低級伸烷基-X21-低級伸烷基-R21，R3為R32、-低級伸烷基-X31-R32、-低級伸烯基-X31-R32、R31、-低級伸烷基-R31、-低級伸烷基-X31-R31、-低級伸烷基-X31-低級伸烷基-R31、低級伸烯基-R31、低級伸炔基-R31、或-CH=單環式飽和雜環，X11、X21及X31為相同或相異表示O或S(O)n，n為 0、1或2，R11、R21及R31為相同或相異表示可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、可具有選自G5群的1~5個取代基之芳基、或可具有選自G5群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基，R32為可具有選自G1群的1~5個取代基之C1-10烷基、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烯基、或可具有選自G1群的1~5個取代基之低級炔基，RP為H或酯殘基，及R6為H，或RP與R6與彼等所結合之-O-C(=O)-C-O-成為一體，可形成2,2-二(低級烷基)-4-氧代-1,3-二呋喃-5,5-二基，且，R3為可由1~5個鹵素所取代之C1-10烷基時，-X-R1與該結合的吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH=CH-、-Xb-CH=N-或-Xb-N=CH-所示基，與該吡啶環進行縮合可形成雜環，其中m為1~3的整數，Xb為O、S或NH，Y為CH2、O、S或NH，該雜環為取代該環原子所結合之1個以上H，可具有由，可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、-低級伸烷基-(可具有選自由G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)及G3群之基所成群選出的1~4個取代基，且，-X-R1與R3成為一體，可形成式-X-C5-15碳鏈-所示基，該C5-15碳鏈為取代C原子可具有1~2個O或S 原子，亦可含有1~5個不飽和鍵，亦可具有選自G4群的1~5個取代基，G1群為鹵素、OH、SH、-O-低級烷基、-O-低級伸烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-S-低級伸烷基-芳基、-S-芳基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-芳基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)-低級烷基、NO2、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-NH-芳基、-N(低級烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低級烷基、-C(O)N(低級烷基)2、-C(O)NH-芳基及CN，G2群及G4群為G1群的基、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基、-O-C2-3伸烷基-O-、及、-O-C3-4伸烷基-，G3群為G1群的基及可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基，及G5群為i)G1群之基、ii)可具有選自G1群的1~5個取代基，低級烷基、低級烯基及低級炔基、iii)-低級伸烷基-O-(可具有選自G1群的1~5個取代基，低級烷基、低級烯基及低級炔基)、iv)可具有選自G2群的1~5個取代基、C3-12環烷基及可與(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、v)可具有選自G3群的1~5個取代基之芳基、vi)可具有選自G3群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基、vii)-低級伸烷基-RG、viii)-低級伸烷基-O-RG、ix)-C(O)-RG、x)-C(O)-O-RG、 xi)-C(O)-O-低級伸烷基-RG及xii)-S(O)2-RG，其中RG為相同或相異表示可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、可具有選自G3群的1~5個取代基之芳基、或可具有選自G3群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基)
且，若無特別記載，本說明書中之化學式中的符號使用在其他化學式時，相同符號表示相同意思。
本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽之醫藥組成物。且，該醫藥組成物包含夜間頻尿治療劑。又，亦有關含有式(I)之化合物或其鹽與賦形劑的醫藥組成物。
且，本發明係關於使用於夜間頻尿治療用醫藥組成物的製造之式(I)的化合物或其鹽之使用、使用於夜間頻尿治療之式(I)的化合物或其鹽之使用、使用於夜間頻尿治療之式(I)的化合物或其鹽、及將式(I)的化合物或其鹽之有效量投與於對象而成的夜間頻尿治療方法。且作為「對象」為必須進行該預防或治療的人類或其他動物，作為該態樣為必須進行該預防或治療之人類。
式(I)之化合物或其鹽具有AVP之代謝酵素的P-LAP之阻礙作用，依據內生性AVP濃度之維持．上昇可具有尿生成抑制作用，因此可期待作為夜間頻尿之治療劑使用。又，與AVP濃度之降低相關的其他排尿障礙或多 尿，例如可期待作為頻尿、尿失禁、夜尿症之治療劑使用。
[圖1]圖1表示藥理試驗(4)追加水負荷老鼠抗利尿試驗中之各群的排尿量變化圖。縱軸表示排尿量(mL/30min)，橫軸表示自被驗化合物投與的經過時間(hr)。+Water表示進行追加水負荷之群，橫軸的指示標表示該時間點時進行的追加水負荷。
以下詳細說明本發明。
本說明書中所謂「低級烷基」表示直鏈或分枝狀碳數為1至10(以下簡稱為C1-10)的烷基，作為該態樣為為直鏈或分枝狀C1-6的烷基，例如可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、異戊基、異己基、異庚基、異辛基、3-乙基戊基、4-乙基己基、4-乙基庚基、n-己基、己烷-2-基、4-甲基戊烷-2-基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基丁基等。作為該態樣為C1-4烷基，作為進一步該態樣為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基或tert-丁基，作為該態樣為甲基或乙基。
作為R1及R3中之「C1-10烷基」為前述「低 級烷基」中之直鏈或分枝狀C1-10烷基。作為R1中之「C1-10烷基」的態樣為甲基、n-己基、己烷-2-基、4-甲基戊烷-2-基、3,3-二甲基戊基、及、3,3-二甲基丁基。作為R3中之「C1-10烷基」之態樣為分枝狀C1-10烷基，作為進一步態樣為異丁基、異戊基、異己基、2,2-二甲基丙基或3-乙基戊基，又作為該態樣為異丁基。
所謂「低級烯基」為直鏈或分枝狀C2-8的烯基，例如有乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基等。作為該態樣為C2-6烯基，進一步作為該態樣為2-甲基-1-丙烯基或3-甲基-1,3-丁二烯基，又作為該態樣為2-甲基-1-丙烯基。
所謂「低級炔基」為直鏈或分枝狀C2-6的炔基，例如為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、1-甲基-2-丙炔基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基等。作為該態樣為C2-4炔基，進一步作為該態樣為乙炔基、2-丙炔基或3-丁炔基，又進一步作為該態樣為3-丁炔基。
所謂「低級伸烷基」為直鏈或分枝狀C1-10的伸烷基，例如伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、七伸甲基、八伸甲基、伸丙基、甲基伸甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1,1,2,2-四甲基伸乙基等。作為該態樣為C1-6伸烷基，作為該態樣為C1-4伸烷基，進一步作為該態樣為伸甲基、伸乙基、三伸甲基、伸丙基或甲基伸甲基，又進一步作為該態樣為伸甲基 或伸乙基。
所謂「低級伸烯基」為直鏈或分枝狀C2-6的伸烯基，例如亞乙烯基、亞乙基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、1,3-伸丁二烯基、1,3-伸戊二烯基等。作為該態樣為C2-4伸烯基，進一步作為該態樣為亞乙烯基或亞乙基，又進一步作為該態樣為亞乙烯基。
所謂「低級伸炔基」為直鏈或分枝狀C2-6的伸炔基，例如為伸乙炔、伸丙炔、伸丁炔、伸戊炔、伸己炔、1,3-伸丁二炔、1,3-伸戊二炔等。作為該態樣為C2-4伸炔基，進一步作為該態樣為伸乙炔或伸丙炔。
「鹵素」表示F、Cl、Br或I。
所謂「鹵代低級烷基」為由1個以上鹵素所取代的直鏈或分枝狀C1-10烷基。作為該態樣為由1~5個鹵素所取代之C1-6烷基，進一步作為該態樣為三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-氟-2-甲基丙基、二氟甲基、氟甲基或氯甲基，又進一步作為該態樣為三氟甲基。
所謂「C3-12環烷基」為C3-12的飽和烴環基，可具有交聯，亦可具有螺環。例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、聯環〔2,2,1〕庚基、聯環〔3,1,0〕己基、聯環〔3,1,1〕庚基、金剛烷基、螺〔2,5〕辛基、螺〔3,5〕壬基、螺〔4,5〕癸基等。作為該態樣為環己基、環庚基、環辛基、聯環〔2,2,1〕庚基、聯環〔3,1,0〕己基、聯環〔3,1,1〕庚基、金剛烷基、螺〔2,5〕辛基、螺〔3,5〕壬基、或螺〔4,5〕癸基，作為該 態樣為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。又，所謂「C3-10環烷基」及「C3-8環烷基」包含於前述「C3-12環烷基」，各為C3-10及C3-8的飽和烴環基。
所謂「C3-12環烯基」為具有C3-12的1個以上不飽和鍵之烴環基，可具有交聯，亦可具有螺環，例如為環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環伸己二烯基等。「C5-10環烯基」包含於前述「C3-12環烯基」。所謂「可與(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基」中之「可與苯環進行縮合之C3-12環烯基」為，在C3-12環烯基的不飽和鍵部位與苯環進行縮合的C3-12環烯基，例如有1-四氫萘、2-四氫萘、二氫茚-1-基、二氫茚-2-基、1-茚基、2-茚基、9-芴基等。「與苯環進行縮合之C5-6環烯基」為包含於前述「與苯環進行縮合之C3-12環烯基」，作為該態樣為1-四氫萘、2-四氫萘、二氫茚-1-基或二氫茚-2-基，又進一步作為該態樣為二氫茚-2-基。
所謂「芳基」為C6-14的單環~三環式芳香族烴環基，例如為苯基、萘，作為該態樣為苯基。
所謂「單環式或者2環式雜環基」為含有1~4個選自氧、硫及氮的雜原子之3~15員，作為某態樣為5~10員的單環或者2環式雜環基，包含飽和環、芳香環、及其部分被氫化之環基。環原子之硫或氮被氧化可形成氧化物或二氧化物。具體為吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑 基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基等單環式雜芳基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基等二環式雜芳基、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜庚環基、二氮雜庚環基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、二氧雜環戊烷基、二氧雜環己烷基、四氫噻喃基、二氫噻喃基等單環式飽和或部分被氫化之雜環基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯並咪唑基、四氫苯並咪唑基、四氫喹喔啉基、二氫喹喔啉基、二氫苯並噁唑基、二氫苯並惡嗪基、二氫苯並呋喃基、色滿基、色烯基、伸甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯基等二環式飽和或部分被氫化之雜環基、奎寧環基等交聯雜環基等。作為該態樣為5~10員的單環式雜環基，進一步作為該態樣為5~6員的單環式雜環基，又進一步作為該態樣為5~6員的單環式雜芳基，作為更進一步的態樣為5~6員的單環式飽和或部分被氫化之雜環基。又，R1中之「單環式或者2環式雜環基」的作為該態樣為哌啶基、四氫吡喃基、噻吩基、噻唑基或吡唑基，作為該態樣為哌啶基、四氫吡喃基、噻吩基或吡唑基，又R3中之「單環式或者2環式雜環基」的作為該態 樣為哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基，作為該態樣為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基。
所謂「單環式飽和雜環基」為前述「單環式或者2環式雜環基」中，氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜庚環基、二氮雜庚環基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氧雜環戊烷基、二氧雜環己烷基、四氫噻喃基等單環飽和雜環基，作為該態樣為四氫吡喃基。又，所謂「-CH=單環式飽和雜環」為CH介著雙鍵結合於前述單環式飽和雜環的1個環C原子之基。
所謂「作為-NR1R4形成4~8員含氮飽和雜環基，其中，該含氮飽和雜環基可與苯環進行縮合，可具有選自G4群的1~5個取代基」中，所謂「4~8員的含氮飽和雜環基」為，前述「單環式或者2環式雜環基」之中，4~8員單環含氮飽和雜環基或者這些環與苯環進行縮合之雜環基，例如1-氮雜環丁基、1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、1-氮雜庚環基、1-二氮雜庚環基、嗎啉代、吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、四氫喹啉-1-基、四氫異喹啉-2-基、四氫喹喔啉-1-基等雜環基，作為該態樣為哌啶子基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，作為該態樣為哌啶子基。其中，該4~8員的含氮飽和雜環基為鍵結於該雜環上(及/或經縮合的苯環上)之環原子的可具有選自G4群的1~5個取代基者。
RP中，作為「酯殘基」，例如可舉出低級烷基、低級烯基、鹵代低級烷基、C3-8環烷基、低級烷基-O-苯甲基、硝基苯甲基、低級烷基-O-二苯甲基、二苯甲基、-低級伸烷基-O-C(O)-低級烷基、-低級伸烷基-C(O)-低級烯基、-低級伸烷基-O-C(O)-O-C3-8環烷基、-低級伸烷基-O-C(O)-低級烯基、-低級伸烷基-O-C(O)-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-C(O)-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-C(O)-O-低級伸烷基-O-低級烷基、苯甲醯氧基低級烷基、二低級烷基胺基低級烷基、2-氧代四氫呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、四氫呋喃基羰基氧基甲基、3-酞基等酯殘基等。作為該態樣為低級烷基。其中，於RP為酯殘基之化合物中，雖含有在生理學條件下變換為所對應的羧氧化合物而得之化合物，但本發明亦包含這些化合物。
所謂「RP與R6與各所結合的-O-C(=O)-C-O-成為一體，形成2,2-二(低級烷基)-4-氧代-1,3-二呋喃-5,5-二基」表示式(I)的化合物包含下式(I-A)所示化合物之意。
(式中，RP1及RP2為相同或相異表示低級烷基，作為該態樣可皆為甲基。)
「-X-R1為與該所結合的吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH=CH-、-Xb-CH=N-或-Xb-N=CH-所示基，可形成與該吡啶環進行縮合之雜環」中，作為吡啶環與雜環之縮合環，可舉出下式(i)~(iv)所記載的縮合環。該縮合環為吡啶環的N原子所鄰接之任一C原子上(吡啶環2位或6位)具有與-CH2-C(OR6)(COORP)-CH(NH2)-R3的結合鍵者。又，取代結合於該雜環的環原子之1個以上H而可具有選自G4群的1~5個取代基。
(式中，Xb為O、S或NH，m為1~3的整數，Y為 CH2、O、S或NH)
作為「吡啶環與雜環之縮合環」的該態樣為選自以下群的1個縮合環。
且，作為該態樣為上述縮合環中選自由(a),(b),(d),(e),(g),(h),(k),(m),(o),(p),(q),(r),(s)及(t)所成群的1個縮合環。作為該態樣為選自由(b),(d),(o),(p),(q)及(r)所成群的1個縮合環。作為進一步態樣為選自由(d)及(q)所成群的1個縮合環。作為該態樣為(q)的縮合環。
又，作為吡啶環與雜環之縮合環的該態樣為選自下述群的1個縮合環。
且作為該態樣為前述縮合環中，(d-1)或(q-1)的縮合環，又作為該態樣為(q-1)的縮合環。
對於「-X-R1為與R3成為一體，可形成式-X-C5-15碳鏈-所示基，該C5-15碳鏈為取代C原子可具有1~2個O或S原子，亦可含有1~5個不飽和鍵」中之C5-15碳鏈為碳數5~15的直鏈或分支上的伸烷基、或含有1~5個不飽和鍵之碳數5~15的直鏈或分支上的伸烯基或伸炔基，該碳鏈的1~2個C原子可表示O或S原子。其中，作為-X-C5-15碳鏈-，例如為-X-C5-15伸烷基-、-X-C5-15伸烯基-、-X-Cq1伸烷基-O-Cq2伸烷基-、-X-Cq1伸烷基-S-Cq2伸烷基-、-X-Cq1伸烯基-O-Cq2伸烷基-、-X-Cq1伸烯基-S-Cq2伸烷基-、-X-Cq1伸烷基-O-Cq2伸烯基-、-X-Cq1伸烷基-S-Cq2伸烯基-、-X-Cr1伸烷基-O-Cr2伸烷基-O-Cr3伸烷基-、-X-Cr1伸烷基-S-Cr2伸烷基-S-Cr3伸烷基-、-X-Cr1伸烯基-O-Cr2伸烷基-O-Cr3伸烷基-、-X-Cr1伸烯基-S-Cr2伸烷基-S-Cr3伸烷基-、-X-Cr1伸烷基-O-Cr2 伸烯基-O-Cr3伸烷基-、-X-Cr1伸烷基-S-Cr2伸烯基-S-Cr3伸烷基-等。其中，q1、q2、r1、r2及r3在伸烷基時為1以上的整數，在伸烯基時為2以上的整數，q1+q2=5~14、及r1+r2+r3=5~13。作為該態樣為-X-Cq1伸烷基-O-Cq2伸烷基-或-X-Cq1伸烯基-O-Cq2伸烷基-。作為該態樣為-X-C5-11伸烯基-O-C1-3伸烷基-或-X-C5-11伸烷基-O-C1-3伸烷基-。且，作為-X-R1與R3成為一體，形成式-X-C5-15碳鏈-所示基的化合物之態樣，可舉出下式(I-B)或(I-C)的化合物。
(式中，交差的二條線所示雙鍵表示該雙鍵為E體或Z體、或者這些混合物)
「-O-C2-3伸烷基-O-」、及「-O-C3-4伸烷基-」各表示2個結合鍵結合於相同環C原子之2價取代基。具體而言作為「-O-C2-3伸烷基-O-」為-O-(CH2)2-O-或-O-(CH2)3-O-，作為「-O-C3-4伸烷基-」為-O-(CH2)3-或-O-(CH2)4-。
所謂本說明書中之「可具有1~5個取代基」表示可為無取代、或者可具有1~5個取代基。且，具有 複數個取代基時，這些取代基可為相同或彼此相異。
式(I)的化合物為存在至少2處不對稱點，其中-C(O)ORP所結合之碳原子(第2位)的立體配置為R。而該鄰接之-NH2所結合的碳原子(第3位)之立體配置可為R、S中任一，包含第3位立體配置為R或S之異構物、或者這些混合物。作為式(I)的化合物之該態樣為下述式(I’)所示化合物或其鹽。
(式中，(2R)表示第2位立體配置為R)
且，於式(I)的化合物中，可依據取代基種類，存在互變異構物或幾何異構物。式(I)的化合物亦可包含該異構物經分離者、或者這些混合物。
又，式(I)的化合物依據取代基之種類，有時存在依據上述以外的其他不對稱碳原子之立體異構物。式(I)的化合物亦包含這些立體異構物經分離者、或者這些混合物。
且，本發明亦包含式(I)所示化合物的製醫藥上可被許可的前體藥物。所謂製醫藥上可被許可的前體藥物為具有藉由加溶劑分解或在生理學條件下可變換為胺 基、羥基、羧基等基的化合物。作為形成前體藥物之基，例如可舉出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品的開發」(廣川書店，1990年)第7卷 分子設計163-198、「Prodrugs and targeted delivery」(Wiley-VCH 2011)Methods and principles in medicinal chemistry volume 47所示基。
又，所謂式(I)的化合物之鹽為式(I)的化合物之製醫藥上可被許可的鹽，藉由取代基的種類有時會形成酸加成鹽或與鹼之鹽。具體可舉出與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬胺酸、谷胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、與甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽、與乙醯亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物的鹽或銨鹽等。
且本發明亦包含式(I)的化合物及其鹽之各種水合物或溶媒合劑、及結晶多形之物質。又，本發明亦包含以種種放射性或非放射性同位體經標識的化合物。
作為式(I)的化合物之該態樣為以下化合物或其鹽。
(1-1)X為O、S或NR4，其中R4為H、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基、可具有選自G2 群的1~5個取代基之C3-12環烷基、-低級伸烷基-(可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)、-C(O)-(可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基)、-C(O)-(可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)、或-C(O)-低級伸烷基-(可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)，或與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4~8員含氮飽和雜環基，其中，該含氮飽和雜環基可與苯環進行縮合，可具有選自G4群的1~5個取代基之化合物或其鹽。
(1-2)X為O、S或NR4，其中R4為H；選自由鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烷基；選自由低級烷基、鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；選自由-低級伸烷基-(低級烷基、鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；-C(O)-(選自由鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烷基)；-C(O)-(選自由低級烷基、鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；或、-C(O)-低級伸烷基-(選自由低級烷基、鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)，或與鄰接的-NR1成為一體，作為與-NR1R4形成4~8員含氮飽和雜環基，其中，該含氮飽和雜環基可與苯環進行縮合，可具有選自由低級烷基、鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~3個取代基之化合物或其鹽。
(1-3)X為O、S或NR4，其中R4為H、可由1~5個鹵素所取代之低級烷基、C3-12環烷基、或-C(O)-(可由1~5個低級烷基所取代之C3-12環烷基)，或與鄰接的-NR1成為一體，作為與-NR1R4形成4~8員含氮飽和雜環基，其中，該含氮飽和雜環基可與苯環進行縮合，可由1~5個低級烷基所取代之化合物或其鹽。
(1-4)X為O或S之化合物或其鹽。
(1-5)X為NR4，其中R4為H、可由1~5個鹵素所取代之低級烷基、C3-12環烷基、或-C(O)-(可由1~5個低級烷基所取代之C3-12環烷基)，或與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4~8員含氮飽和雜環基，其中，該含氮飽和雜環基可與苯環進行縮合，可由1~5個低級烷基所取代之化合物或其鹽。
(1-6)X為O之化合物或其鹽。
(1-7)X為S之化合物或其鹽。
(2-1)
(a)R1為H、可具有選自G1群的1~5個取代基之C1-10烷基、-低級伸烷基-X11-(可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基)、R11、-低級伸烷基-R11、-低級伸烷基-X11-R11、或-低級伸烷基-X11-低級伸烷基-R11，其中R11為可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、可具有選 自G5群的1~5個取代基之芳基、或可具有選自G5群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基，X11為O或S(O)n，及n為0、1或2，(b)R3為可由1~5個鹵素所取代之C1-10烷基，-X-R1與其所結合的吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH=CH-、-Xb-CH=N-或-Xb-N=CH-所示基，與該吡啶環進行縮合形成雜環，其中m為1~3的整數，Xb為O、S或NH，Y為CH2、O、S或NH，該雜環為取代結合於環原子的1個以上H，可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可具有選自-低級伸烷基-G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、及可具有選自由G3群的基所成群之1~4個取代基、或(c)-X-R1為與R3成為一體，形成式-X-C5-15碳鏈-所示基，該C5-15碳鏈為取代C原子可具有1~2個O或S原子，亦可含有1~5個不飽和鍵，可具有選自G4群的1~5個取代基之化合物或其鹽。
(2-1a)對於上述(2-1)，(a)所記載的化合物或其鹽。
(2-2)
(a)R1為H；可具有選自由鹵素及OH的1~5個取代基之C1-10烷基；-低級伸烷基-X11-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烷基)；可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代 低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-O-C2-3伸烷基-O-、及-O-C3-4伸烷基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基，亦可與苯環經縮合之C3-12環烯基；可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基；可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)-低級烷基及-C(O)-O-低級伸烷基-芳基所成群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基；-低級伸烷基-R11、-低級伸烷基-X11-R11、或-低級伸烷基-X11-低級伸烷基-R11，其中R11為可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-O-C2-3伸烷基-O-、及-O-C3-4伸烷基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基，亦可與苯環經縮合之C3-12環烯基；可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基；或可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基，X11為O或S， (b)R3為可由1~5個鹵素所取代之C1-10烷基，-X-R1為與該結合的吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH=CH-、-Xb-CH=N-或-Xb-N=CH-所示基，與該吡啶環進行縮合形成雜環，其中m為1~2的整數，Xb為O、S或NH，Y為CH2、O、S或NH，該雜環為取代結合於環原子之1個以上H，具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-O-C2-3伸烷基-O-、及、-O-C3-4伸烷基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-O-C2-3伸烷基-O-、及、-O-C3-4伸烷基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；低級烷基；鹵素；鹵代低級烷基；OH；-O-低級烷基；-O-低級伸烷基-芳基；-O-芳基；-S-低級烷基；及可具有選自由-O-鹵代低級烷基所成群的1~4個取代基，或(c)-X-R1為與R3成為一體，形成-X-C5-11伸烷基-O-C1-3伸烷基-或-X-C5-11伸烯基-O-C1-3伸烷基-之化合物或其鹽。
(2-2a)於前述(2-2)中之(a)所記載的化合物或其鹽。
(2-3)
(a)R1為H；可具有選自由C1-10烷基；-低級伸烷基-O-低級烷基；低級烷基、鹵素及-O-C3-4伸烷 基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；與苯環進行縮合之C5-6環烯基；可具有選自由鹵素及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基；可具有選自由低級烷基、-C(O)-低級烷基及-C(O)-O-低級伸烷基-芳基所成群的1~5個取代基之5~6員的單環式雜環基；-低級伸烷基-R11；-低級伸烷基-O-C3-12環烷基；-低級伸烷基-O-芳基；或-低級伸烷基-O-低級伸烷基-芳基，其中R11為可具有由1~5個低級烷基所取代之C3-12環烷基；可具有選自由鹵素、鹵代低級烷基、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基；或可由1~5個低級烷基所取代之5~6員單環式雜環基者，(b)R3為可由1~5個鹵素所取代之C1-10烷基，-X-R1為可與該結合之吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-NH-CH=CH-、-NH-CH=N-、-O-CH=CH-或-S-CH=CH-所示基，與選自由下式所示群的該吡啶環進行縮合而形成雜環，
其中，該雜環為取代於環原子所結合之1個以上H，具有選自由-低級伸烷基-C3-12環烷基及低級烷基 所成群的1~2個取代基，及剩下的R2為H，或(c)下式的化合物(I-B1)或(I-C1)、
(式中，交差的二條線所示雙鍵為，該雙鍵表示E體或Z體、或者這些混合物)或這些鹽之化合物或其鹽。
(2-4)對於前述(2-3)，(a)或(b)所記載的化合物或其鹽。
(2-5)對於前述(2-3)，(a)所記載的化合物或其鹽。
(2-6)對於前述(2-3)，(b)所記載的化合物或其鹽。
(2-7)R1為C1-10烷基；可由1~3個低級烷基所取代之C3-10環烷基；-低級伸烷基-(可由1~3個低級烷基所取代之C3-10環烷基)；或-低級伸烷基-芳基之化合物或其鹽。
(2-8)R1為C1-10烷基；可由低級烷基所取代之C3-10環烷基；或-低級伸烷基-(可由低級烷基所取代之C3-10環烷基)之化合物或其鹽。
(2-9)R1為己烷-2-基、4-甲基環己基、環己基、環庚基、螺〔2,5〕辛基、2-(環丙基)乙基、2-(1-甲基環丙基)乙基、或3-(環丙基)丙基之化合物或其鹽。
(2-10)R1為C1-10烷基之化合物或其鹽。
(2-11)R1為可由1~3個低級烷基所取代之C3-10環烷基的化合物或其鹽。
(2-12)R1為環己基、環庚基、4-甲基環己基、或螺〔2,5〕辛基之化合物或其鹽。
(2-13)R1為-低級伸烷基-(可由1~3個低級烷基所取代之C3-10環烷基)之化合物或其鹽。
(2-14)R1為2-(環丙基)乙基、2-(1-甲基環丙基)乙基、或3-(環丙基)丙基之化合物或其鹽。
(2-15)-X-R1為與該結合之吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-O-CH2-CH2-或-O-CH=CH-所示基，形成與該吡啶環進行縮合之雜環(d-1)或(q-1)，該雜環為取代於環原子所結合的1個H，具有-低級伸烷基-C3-10環烷基之(2-6)記載的化合物或其鹽。
(2-16)-X-R1為與該所結合的吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-O-CH=CH-所示基，形成與該吡啶環進行縮合之雜環(q-1)，該雜環為取代結合於環原子之1個H，具有-低級伸烷基-C3-10環烷基之(2-15)記載的化合物或其鹽。
(3-1)R2相同或相異為H、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基、鹵素、OH、SH、-O-低級烷 基、-O-低級伸烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-S-低級伸烷基-芳基、-S-芳基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)-低級烷基、NO2、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-NH-芳基、-N(低級烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低級烷基、-C(O)N(低級烷基)2、CN、-低級伸烷基-X21-(可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基)、可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、可具有選自G5群的1~5個取代基之芳基、-低級伸烷基-R21、-低級伸烷基-X21-R21、或-低級伸烷基-X21-低級伸烷基-R21，其中，R21為可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合的C3-12環烯基、可具有選自G5群的1~5個取代基之芳基、或可具有選自G5群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基，X21為O或S(O)n，n為0、1或2之化合物或其鹽。
(2-2)R2相同或相異為H；低級烷基；鹵代低級烷基；鹵素；OH；-O-低級烷基；-O-低級伸烷基-芳基；-O-芳基；-S-低級烷基；-O-鹵代低級烷基；-低級伸烷基-O-低級烷基；可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；-低級 伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；-低級伸烷基-O-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；-低級伸烷基-O-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之芳基)；-低級伸烷基-O-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之芳基)；或-低級伸烷基-O-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之芳基)之化合物或其鹽。
(3-3)R2相同或相異為H、低級烷基、鹵素、-低級伸烷基-芳基、或-低級伸烷基-O-低級伸烷基-芳基之化合物或其鹽。
(3-4)R2相同或相異為H、或低級烷基之化合物或其鹽。
(3-5)R2為H之化合物或其鹽。
(4-1)R3為R32、-低級伸烷基-X31-R32、-低級伸烯基-X31-R32、R31、-低級伸烷基-R31、-低級伸烷基-X31-R31、-低級伸烷基-X31-低級伸烷基-R31、低級伸烯基-R31、低級伸炔基-R31、或-CH=單環式飽和雜環，其中R31為可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有 選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、可具有選自G5群的1~5個取代基之芳基或可具有選自G5群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基，R32為可具有選自G1群的1~5個取代基之C1-10烷基、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烯基、或可具有選自G1群的1~5個取代基之低級炔基，及X31為O或S(O)n，n為0、1或2之化合物或其鹽。
(4-2)R3為可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之C1-10烷基；可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之低級烯基；可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之低級炔基；-低級伸烷基-X31-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烷基)；-低級伸烷基-X31-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烯基)；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級炔基)；-低級伸烯基-O-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烯基)；-低級伸烯基-O-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烷基)；R31；-低級伸烷基-R31；-低級伸烷基-X31-R31；-低級伸烷基-X31-低級伸烷基-R31；低級伸烯基-R31；或-CH=單環式飽和雜環，其中，R31為可具有選自G2群的1~5個取代基之 C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、可具有選自G5群的1~5個取代基之芳基或可具有選自G5群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基，X31為O或S(O)n，n為0、1或2，G2群為低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基，G5群為i)鹵素、OH、SH、-O-低級烷基、-O-低級伸烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基及CN、ii)低級烷基、鹵代低級烷基、低級烯基及低級炔基、iii)-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-鹵代低級烷基、及-低級伸烷基-O-(由1個以上OH所取代之低級烷基)、iv)可與可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基及苯環進行縮合的C3-12環烯基、v)可具有選自G3群的基之1~5個取代基的芳基、vi)可具有選自G3群的基之1~5個取代基的單環式或者2環式雜環基、vii)-低級伸烷基-RG、viii)-低級伸烷基-O-RG、ix)-C(O)-RG、及x)-S(O)2-RG，其中RG為相同或相異表示可具有選自G2群的基之1~5個取代基的C3-12環烷基、可具有選自G2群的基之1~5個取代基之可與(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、可具有選自G3群的基之1~5個取代基的芳基、或可具有選自G3群的基之1~5個取代基的單 環式或者2環式雜環基，及可具有選自G3群為、低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、C(O)-低級烷基及-S(O)2-低級烷基之化合物或其鹽。
(4-3)R3為可由1~5個鹵素所取代之C1-10烷基；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之低級烷基)；-低級伸烷基-O-低級烯基；鹵素、CN、-低級伸烷基-O-低級烷基、C3-8環烷基、可由-S(O)2-低級烷基所取代之芳基、可具有選自由5~6員之單環式雜環基及-S(O)2-C3-8環烷基所成群的1~5個取代基之芳基；-低級伸烷基-C3-8環烷基；-低級伸烷基-5~6員的單環式雜環基；-低級伸烷基-O-C3-8環烷基；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素、-O-低級烷基、CN及-低級伸烷基-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基)；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素、低級烷基及鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之5~6員單環式雜環基)；-低級伸烷基-O-低級伸烷基-芳基；-低級伸烷基-O-低級伸烷基-C3-8環烷基；-低級伸烷基-S(O)n-低級烷基，其中n為0、1或2；-低級伸烷基-S-C3-8環烷基；-低級伸烷基-S-低級伸烷基-C3-8環烷基；低級伸烯基-芳基；或、-CH=單環式飽和雜環之化合物或其鹽。
(4-4)R3為可由1~5個鹵素所取代之C1-10烷 基；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之低級烷基)；-低級伸烷基-O-低級烯基；-低級伸烷基-C3-8環烷基；-低級伸烷基-O-C3-8環烷基；-低級伸烷基-O-低級伸烷基-C3-8環烷基；-低級伸烷基-S-低級烷基；-低級伸烷基-S-C3-8環烷基；-低級伸烷基-S-低級伸烷基-C3-8環烷基；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素、-O-低級烷基、CN及-低級伸烷基-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基)；或、-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素、低級烷基及鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之5~6員單環式雜環基)之化合物或其鹽。
(4-5)R3為C1-10烷基、-低級伸烷基-O-低級烯基、-低級伸烷基-C3-8環烷基、-低級伸烷基-O-低級伸烷基-C3-8環烷基、-低級伸烷基-S-低級烷基、-低級伸烷基-S-低級伸烷基-C3-8環烷基、或-低級伸烷基-O-(可由1~5個鹵素所取代之吡啶基)之化合物或其鹽。
(4-6)R3為C1-10烷基、-低級伸烷基-C3-8環烷基、-低級伸烷基-S-低級烷基或-低級伸烷基-S-低級伸烷基-C3-8環烷基之化合物或其鹽。
(4-7)R3為異丁基、異戊基、2,2-二甲基丙基、2-氟-2-甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、2-(環丙基)乙基、2-(環丁基)乙基、2-(環戊基)乙基、3-(環丙基)丙基、2-(環丙基)乙基氧基甲基、甲基硫基甲基、乙基硫基甲基、n-丙基硫基甲基、異丙基硫基甲基、異丁基硫基甲基、環丁 基硫基甲基、環丙基甲基硫基甲基、環丁基甲基硫基甲基或2-(環丙基)乙基硫基甲基之化合物或其鹽。
(4-8)R3為C1-10烷基、-低級伸烷基-C3-8環烷基或-低級伸烷基-S-低級伸烷基-C3-8環烷基之化合物或其鹽。
(4-9)R3為異丁基、2-(環丁基)乙基或環丙基甲基硫基甲基之化合物或其鹽。
(4-10)R3為可由1~5個鹵素所取代之C1-10烷基之化合物或其鹽。
(4-11)R3為C1-10烷基之化合物或其鹽。
(4-12)R3為異丁基之化合物或其鹽。
(4-13)R3為-低級伸烷基-C3-8環烷基之化合物或其鹽。
(4-14)R3為-低級伸烷基-S-低級伸烷基-C3-8環烷基之化合物或其鹽。
(4-15)R3為環丙基甲基硫基甲基之化合物或其鹽。
(4-16)R3為-低級伸烷基-S-低級烷基之化合物或其鹽。
(4-17)R3為甲基硫基甲基或乙基硫基甲基之化合物或其鹽。
(5-1)RP為H或酯殘基，及R6為H，或RP與R6與各結合之-O-C(=O)-C-O-成為一體，形成2,2-二(低級烷基)-4-氧代-1,3-二呋喃-5,5-二基之化合物或其鹽。
(5-2)RP為H、或選自由低級烷基、低級烯基、鹵代低級烷基、C3-8環烷基、低級烷基-O-苯甲基、硝基苯甲基、低級烷基-O-二苯甲基、二苯甲基、-低級伸烷基-O-C(O)-低級烷基、-低級伸烷基-C(O)-低級烯基、-低級伸烷基-O-C(O)-O-C3-8環烷基、-低級伸烷基-O-C(O)-低級烯基、-低級伸烷基-O-C(O)-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-C(O)-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-C(O)-O-低級伸烷基-O-低級烷基、苯甲醯氧基低級烷基、二低級烷基胺基低級烷基、2-氧代四氫呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、四氫呋喃基羰基氧基甲基、3-酞基所成群的酯殘基，及R6為H，或RP與R6與各所結合之-O-C(=O)-C-O-成為一體，形成2,2-二(低級烷基)-4-氧代-1,3-二呋喃-5,5-二基之化合物或其鹽。
(5-3)RP為H或低級烷基，及R6為H，或RP與R6與各結合之-O-C(=O)-C-O-成為一體，形成2,2-二甲基-4-氧代-1,3-二呋喃-5,5-二基之化合物或其鹽。
(5-4)RP為H或(5-2)所記載的酯殘基，及R6為H之化合物或其鹽。
(5-5)RP為H或低級烷基，及R6為H之化合物或其鹽。
(5-6)RP為H，及R6為H之化合物或其鹽。
(6)前述(1-1)~(1-7)所記載之任一態樣、(2-1)~(2-16)所記載之任一態樣、(3-1)~(3-5)所記載之任一態樣、(4-1)~(4-17)所記載之任一態樣、及(5-1)~(5-6)所記載之任一態樣的組合之化合物或其鹽。例如雖可舉出以下組合，但並未限定於此等。
(6-1)前述(1-2)、(2-2)、(3-2)、(4-2)及(5-2)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-1a)前述(1-2)、(2-2a)、(3-2)、(4-2)及(5-2)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-2)前述(1-3)、(2-3)、(3-3)、(4-3)及(5-3)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-2a)前述(1-3)、(2-5)、(3-3)、(4-3)及(5-3)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-3)前述(1-4)、(2-4)、(3-4)、(4-4)及(5-5)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-4)前述(1-4)、(2-2a)、(3-4)、(4-2)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-5)前述(2-6)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-6)前述(1-4)、(2-7)、(3-5)、(4-5)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-7)前述(1-6)、(2-8)、(3-5)、(4-6)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-8)前述(1-6)、(2-9)、(3-5)、(4-7)及(5-6)的 態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-9)前述(1-6)、(2-8)、(3-5)、(4-8)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-10)前述(1-6)、(2-9)、(3-5)、(4-9)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-11)前述(2-15)、(4-11)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-12)前述(1-7)、(2-7)、(3-5)、(4-5)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-13)前述(1-6)、(2-5)、(3-2)、(4-2)及(5-5)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-14)前述(1-6)、(2-11)、(3-2)、(4-2)及(5-5)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-15)前述(1-6)、(2-13)、(3-2)、(4-2)及(5-5)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-16)前述(1-4)、(2-5)、(3-2)、(4-10)及(5-5)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-17)前述(1-6)、(2-10)、(3-5)、(4-11)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-18)前述(1-6)、(2-11)、(3-5)、(4-11)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-19)前述(1-6)、(2-11)、(3-5)、(4-14)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-20)前述(1-6)、(2-13)、(3-5)、(4-11)及(5- 6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-21)前述(1-6)、(2-13)、(3-5)、(4-13)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-22)前述(2-16)、(4-11)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
(6-23)前述(1-6)、(2-11)、(3-5)、(4-16)及(5-6)的態樣之組合的化合物或其鹽。
又，作為式(I)的化合物之該態樣為式(I’)的化合物的上述(6-1)至(6-23)所記載之任一態樣。
且作為式(I)的化合物或其鹽之該態樣為選自下述群的化合物或其鹽。
(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-{〔4-(螺〔2.5〕辛-6-基氧基)吡啶-2-基〕甲基}己烷酸、(2R,3R)-3-胺基-4-〔(環丙基甲基)胺苯磺醯基〕-2-羥基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)丁烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸、(2R,3S)-3-胺基-5-環丁基-2-{〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基戊烷酸、 (2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔2-(1-甲基環丙基)乙氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(3-環丙基丙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(環庚基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸、及(2R,3S)-3-胺基-2-({4-〔(2R)-己烷-2-基氧基〕吡啶-2-基}甲基)-2-羥基-5-甲基己烷酸。
且，除作為式(I)的化合物或其鹽之該態樣為上述以外，其為選自下述群的化合物或其鹽。
(2R,3R)-3-胺基-4-(乙基胺苯磺醯基)-2-羥基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)丁烷酸、及(2R,3R)-3-胺基-2-羥基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-(甲基胺苯磺醯基)丁烷酸。
作為另外式(I)的化合物或其鹽的該態樣為(2R,3S)-3-胺基-2-{〔2-(2-環丙基乙基)呋喃並〔3,2-c〕吡啶-4-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸或其鹽。
(製造法)
式(I)的化合物及其鹽為利用依據該基本結構或者取代基種類的特徵，可使用種種公知合成法而製造。此時，藉由該官能基之種類，將該官能基在自原料至中間體的段階取代為適當保護基(可容易轉換為該官能基之基)時在製造 技術上具有效果。作為如此保護基，例如可舉出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載的保護基等，可配合這些反應條件而適宜選擇後使用即可。在如此方法中，進行導入該保護基之反應後，視必要藉由除去保護基而可得到所望化合物。
以下說明式(I)的化合物之代表性製造法。各製法可參照該說明所記載的參考文獻進行。且本發明之製造法並未限定於此以下所示例子。
(第1製法)
(式中，PO表示羥基的保護基，PN表示胺基的保護基)
化合物(I-D)可藉由化合物(II)的開環及脫保護而得。
本反應為使用適當量或一方過量的化合物(II)與水解試藥，在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱迴流下，通常為可藉由0.1小時至5天的攪拌進行。在此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出甲醇、乙醇、n-丙醇等醇類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵 素化烴類、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃等。又，因使其成為上述溶劑與水之混合溶劑，故有時適用於反應中。作為水解試藥之例子，並無特別限定，可舉出氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等鹼、鹽酸、三氟乙酸等酸。又，以鹼進行處理後，再以酸進行處理，或者有時以酸進行處理後，再以鹼進行處理時為佳。
於此作為羥基的保護基PO，可舉出甲氧基甲基、苯甲基氧基甲基等，作為胺基的保護基PN，可舉出甲氧基甲基、苯甲基氧基甲基等。
(第2製法)
化合物(I-E)可藉由化合物(III)的脫保護而得。
本反應為使用適當量或一方過剩量的化合物(III)與脫保護試藥，在對反應為惰性之溶劑中或無溶劑下，冷卻下至加熱迴流下，藉由一般0.1小時至5天的攪拌而進行。在此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出甲醇、乙醇、n-丙醇等醇類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃等。又，因使其成為上述溶劑與水之混合溶劑，故有時適用於反應中。作為脫保護試藥之例子，並無特別限定，可舉出氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等鹼、鹽酸、三氟乙酸等酸。又，以鹼進行處理後，再以酸進行處理，或者有時以酸進行處理後再以鹼進行處理時為佳。
其中作為胺基的保護基PN，可舉出tert-丁氧基羰基、甲氧基甲基、苯甲基氧基甲基等。
且，藉由選擇反應條件，可得到前述(I-A)的化合物。例如作為胺基的保護基PN，可使用tert-丁氧基羰基，在1,4-二噁烷、甲苯等溶劑中，以氯化氫、三氟乙酸等進行處理而進行為佳。
(第3製法)
(式中，L表示脫離基)
化合物(I-D)可藉由化合物(IV)與化合物(V)之反應而得。其中，L的脫離基之例子中含有鹵素、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯基氧基等。
在該反應中，使用適當量或一方過量的化合物(IV)與化合物(V)，將此等混合物在鹼存在下，對反應為惰性之溶劑中，冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至180℃中，通常進行0.1小時~5天攪拌。可在微波照射下進行反應。在此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈及這些混合物。在鹼之例子中，含有三乙基胺、二異丙基乙基胺、鉀六甲基二矽胺化物、1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕-7-十一碳烯、n-丁基鋰、鉀tert-丁氧化物等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等無機鹼。氯化四-n-丁基銨等相間移動觸媒的存在下進行反應為較有利。
〔文獻〕
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(其他製法)
將前述各製法所得之式(I)的化合物作為原料，再藉由進行氰基化、氫化、酯化等斯業者一般使用的化學修飾反應，可得到其他式(I)的化合物。
(原料合成1)
化合物(II-A)係可由化合物(1)與化合物(2)之光延反應而得。
在該反應中，使用適當量或一方過量的化合物(1)與化合物(2)，將此等與角田試藥之混合物在對反應為惰性之溶劑中，冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至180℃中，通常進行0.1小時~5天攪拌。在微波照射下可 進行反應。在氬環境下或者氮環境下及/或無水條件下進行為佳。作為其中所使用的角田試藥，可舉出氰基伸甲基三正丁基膦烷(CMBP)、及氰基伸甲基三甲基膦烷(CMMP)的2種。在此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類及這些混合物。
〔文獻〕
角田鐵人，伊東翔，有機合成化學協會誌，1997, 55(7), 631-641
T. Tsunoda et al, Tetrahedron letters, 1996, 37(14), 2459-2462
(原料合成2)
化合物(II)可藉由化合物(3)與化合物(V)的反應而得。
該反應可進行與前述第3製法的相同方法而進行。
(原料合成3)
(第一步驟)
化合物(5)可藉由對化合物(4)導入保護基而得。其中，PO與PN可為相同保護基，例如可舉出甲氧基甲基、苯甲基氧基甲基。
(第二步驟)
化合物(7)為可使用芬克爾斯坦反應(Finkelstein reaction)藉由化合物(6)的碘化而得。
〔文獻〕
Chirality, 2011, 23(1), 24-33
(第三步驟)
化合物(8)可由化合物(5)與化合物(7)之反應而得。
在該反應中，使用適當量或一方過量的化合物(5)與化合物(7)，將這些混合物在鹼的存在下，在對反應為惰性之溶劑中，冷卻下至加熱下，較佳為冷卻化中，通常進行0.1小時~5天攪拌。在此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類、己烷及彼等混合物。作為鹼之例子，含有鋰二異丙基醯胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、鉀六甲基二矽胺化物、1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕-7-十一碳烯、n-丁基鋰等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、鉀tert-丁氧化物等無機鹼。
〔文獻〕
Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528
Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6523-6526
(第四步驟)
化合物(1)可藉由化合物(8)的接觸氫化反應而得。
該反應在氫環境下於甲醇、乙醇等對反應為惰性之溶劑中，將化合物(8)在金屬觸媒存在下，冷卻下至加熱下，較佳為室溫中進行1小時~5天攪拌而進行。 作為金屬觸媒，可使用鈀載持碳、鈀黑等鈀觸媒、鉑板、氧化鉑等鉑觸媒、還原鎳、雷尼鎳等鎳觸媒等。
〔文獻〕
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(原料合成4)
(第一步驟)
將化合物(9)與化合物(10)在p-甲苯磺酸吡啶鎓之存在下進行反應後，可得到化合物(11)。該反應為在苯、甲 苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類等對反應為惰性之溶劑中，於p-甲苯磺酸吡啶鎓存在下，冷卻下至加熱下，較佳為40~120℃下進行1小時~5天攪拌而進行。
其中，作為胺基的保護基PN，可舉出tert-丁氧基羰基、甲氧基甲基、苯甲基氧基甲基等。
(第二步驟)
使化合物(11)與化合物(12)進行反應，得到化合物(III)與化合物(13)之方法。反應為可在氬環境下將化合物(11)以鋰二異丙基醯胺進行處理後，將化合物(12)以PBr3進行溴化後，加入於此使其反應而進行。在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類等對反應為惰性之溶劑中，冷卻下至加熱下，較佳為在冷卻化下，可藉由1小時~5天攪拌而進行。
且，藉由使用-NHPN所結合之不對稱碳為具有特定立體配置的原料化合物(9)，可製造出具有所望立體配置之化合物(III)。且，藉由-NHPN所結合的不對稱碳之立體配置，在化合物(11)與化合物(12)的反應時加入三甲基氯矽烷為佳。
〔文獻〕
Molecules, 2004, 9(5), 365-372
Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2(7), 705-720
(原料合成5)
可由化合物(14)與化合物(15)得到化合物(3)。反應可與原料合成3之第三步驟相同而進行。且將化合物(3)進行開環及脫保護後可得到化合物(IV)。反應可與第一製法相同下進行。
(其他原料合成)
其他，可使用斯業者公知方法而得到所望原料化合物。例如使用以下反應流程所記載的方法，可得到(5-A)、(5-B)、(1-A)、(3-A)、(II-D)及(II-E)的化合物。
(式中，R36為R32、R31或-低級伸烷基-R31，R37為可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基、-低級伸烷基-X31-G1群的1~5個取代基之低級烷基、R31、-低級伸烷基-R31、-低級伸烷基-X31-R31或-低級伸烷基-X31-低級伸烷基-R31)
式(I)的化合物可以游離化合物、其鹽、水合物、溶媒合劑、或者結晶多形之物質方式經分離或純化。式(I)的化合物的鹽可依據常法之造鹽反應而製造。
分離、純化可使用萃取、分別結晶化、各種區分層析法等通常化學操作而進行。
各種異構物可藉由選擇適當料化合物而製造，或者利用異構物間之物理化學性質的差異而可分離。例如光學異構物可藉由消旋體之一般光學分割法(例如，導向與光學活性鹼或酸的對映異構物鹽之分別結晶化、或使用手性管柱等之層析法等而得，又亦可由適當光學活性原料化合物而製造。
式(I)的化合物之藥理活性可藉由以下試驗而確認。且，本說明書中，被驗化合物的用量表示換算為自由形式重量。
(1)IRAP活性阻礙作用
均質老鼠附睪的脂肪組織，以100000 x g進行30分鐘超離心後得到含有IRAP之微粒體。將所取得之微粒體(蛋白質總量為0.55μg/well)與溶劑(二甲基亞碸(DMSO)、終濃度0.1%)或被驗化合物(公比3、最大濃度10μM)進行混合後，添加AVP至最終濃度成為25μM，在37℃進行1小時反應。添加三氟乙酸(TFA)水溶液(終濃度1%)，使酵素反應停止後，將殘存之AVP量藉由質量分析法(MALDI-MS)進行定量。又所得之結果以Logistic回歸 法，將添加溶劑之對照組群的AVP量之減少為50%阻礙的被驗化合物濃度IC50值(nM)作為IRAP活性阻礙作用而算出。且，作為比較例，使用後述參考例1的化合物、(2S,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸 二鹽酸鹽、及參考例2的化合物、(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸 鹽酸鹽，進行相同試驗。
結果如表1及表2所示。實施例化合物為確認藉由P-LAP的老鼠同源基因之IRAP可良好地阻礙AVP分解。另一方面，比較化合物之第2位立體配置為S(2S)之參考例1及2的化合物與第2位立體配置為R(2R)之實施例化合物相比較，顯示藉由IRAP阻礙AVP分解之作用較為弱。由此結果得知，第2位立體配置對AVP分解阻礙活性產生影響。
(2)人類P-LAP(hP-LAP)活性阻礙作用
使藉由脂質體轉染法將hP-LAP(J Biol Chem 1996；271：56-61)進行短暫性使其強制表現的HEK293細胞進行均質，以100000 x g進行30分鐘超離心後得到含有hP-LAP之微粒體。將所取得之微粒體(蛋白質總量為0.5~1.5μg/well)與溶劑(DMSO、終濃度0.1%)或被驗化合物(公比3、最大濃度10μM)混合後，添加AVP至最終濃度成為25μM，在37℃進行1小時反應。添加TFA水溶液 (終濃度1%)使酵素反應停止後，將殘存的AVP量以質量分析法(MALDI-MS)進行定量。以所得之結果藉由Logistic回歸法，將添加溶劑之對照組群的AVP量減少為50%阻礙的被驗化合物濃度IC50值(nM)作為人類P-LAP(hP-LAP)活性阻礙作用而算出。結果如表1及表2所示。確認實施例化合物可良好地阻礙藉由hP-LAP之AVP分解。
且，對於後述表1及表2，Ex表示被驗化合物之實施例號碼，-表示未實施，S-1表示參考例1的化合物，及S-2表示參考例2的化合物。又，有*的值表示使用該實施例化合物之二鹽酸鹽所測定之值。
(3)水負荷老鼠抗利尿試驗(經口投與)
被驗化合物溶解於溶劑(10% N,N-二甲基甲醯胺、10%丙二醇及80%蒸餾水)中，對老鼠進行經口投與。對於溶劑投與群僅投與溶劑。在1小時後作為水負荷將30ml/kg的蒸餾水對老鼠進行強制投與。測定其後1小時的尿量(但，未達0.3ml之尿量視為0ml)，算出對於水負荷量之排尿量比例(尿排泄率)。
藉由下式，算出對於化合物投與群之溶劑投與群的排尿阻礙率(%)(各群4~5例)。
排尿阻礙率(%)={〔(溶劑投與群的尿排泄率)-(化合物投與群的尿排泄率)〕/(溶劑投與群的尿排泄率)}×100
對於式(I)的化合物之幾項實施例化合物，將3mg/kg投與時之阻礙率(%)表示於表3。但，有*的值表示1mg/kg投與時之阻礙率(%)。
由以上結果得知，式(I)的化合物為藉由阻礙AVP代謝酵素之P-LAP(IRAP)，可抑制內在性AVP的分解，作為結果而言可抑制尿生成。
(4)追加水負荷老鼠抗利尿試驗(經口投與)
實驗中使用雄性Wistar系老鼠。首先作為水負荷將15mL/kg的蒸餾水對老鼠進行強制投與。以後每30分鐘測定30分鐘之排尿量，同時將與在前30分鐘排尿量的相同量之蒸餾水，對老鼠施行強制投與之水負荷重複實施至實驗終了而維持在利尿狀態。每30分鐘之排尿量穩定後，將各式(I)的化合物之實施例化合物(EX-a：實施例 17(1)的化合物100mg/kg、或EX-b：實施例105的化合物30mg/kg)或dDAVP(30μg/kg)溶解於溶劑(10% N,N-二甲基甲醯胺、10%丙二醇及80%蒸餾水、3mL/kg)或蒸餾水並進行經口投與。將各投與群分為2群，其中一群再投與2小時後與3小時後的2次進行追加水負荷的15mL/kg蒸餾水之強制投與。作為比較例子對於僅投與溶劑的Vehicle群進行相同的追加水負荷。對於進行追加水負荷群，半數在投與3小時後(第2次追加水負荷前)進行採血，剩下的半數在投與4小時後進行採血，以全自動電解質分析裝置測定血漿中鈉濃度，各作為投與3小時後及投與4小時後的血漿中鈉濃度(各7~8例)。各群排尿量變化如圖1所示，追加水負荷群之血漿中鈉濃度的值如表4所示。
對於無追加水負荷之EX-a投與群、EX-b投與群及dDAVP投與群，可在被驗化合物投與後快速抑制尿生成，經2小時後幾乎停止尿生成，該作用持續到投與4小時後。另一方面，對於進行追加水負荷之EX-a投與群及EX-b投與群，藉由被驗化合物投與被抑制之尿生成 在追加水負荷後再次產生，於被驗物質投與4小時後，排尿量回復至Vehicle群的半量程度。另一方面，在dDAVP投與群未觀察到追加水負荷後之尿生成的再產生(圖1參照)。
在Vehicle群、EX-a投與群及EX-b投與群中，經投與3小時後與4小時後的血漿中鈉濃度僅稍微降低，但在dDAVP投與群中見到比這些群更大的血漿中鈉濃度降低。此被推測為反映藉由追加水負荷的體液貯留所引起的血漿中鈉濃度之降低者(表4參照)。
已知血漿中AVP濃度被血漿浸透壓進行嚴密控制，水分過剩攝取後時，AVP產生及分泌會減少，使其產生利尿現像。藉由上述結果，具有依據利用內在性AVP的P-LAP阻礙之抗利尿作用的實施例化合物，即使為過剩水分攝取下，因藉由內在性AVP的濃度降低該抗利尿作用會減弱，故顯示對血漿中鈉濃度的影響為少。因此，期待式(I)的化合物可減低因V2受體激動劑所引起的低鈉血症的顧慮風險。
含有式(I)的化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分的醫藥組成物，可使用該領域中常使用的賦形劑，即使用藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，可使用一般方法而調製。
投與可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等進行經口投與、或藉由關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、塞劑、經皮用液劑、經皮用貼劑、經黏膜 液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等進行非經口投與中任一種形態皆可。
作為使用於經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。對於如此固體組成物，可將1種或2種以上有效成分與至少1種惰性賦形劑進行混合。組成物可依據常法，含有惰性添加劑，例如可含有滑澤劑或崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑在視必要下可以糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜進行包膜。
使用於經口投與的液體組成物可含有藥劑上可被許可的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使用的惰性稀釋劑，例如含有純化水或乙醇。該液體組成物除惰性稀釋劑以外，可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
使用於非經口投與之注射劑可含有無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性溶劑，例如有如乙醇之醇類。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。這些例如可藉由通過細菌保留濾器進行過濾、殺菌劑之添加或照射使其無菌化。又，這些可先製造無菌的固體組成物，可在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌的注射用溶劑後使用。
式(I)的化合物若為經口投與時，1日投與量 為以體重為準約0.001~100mg/kg，較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg，將此分為1次或者2次~4次進行投與。進行靜脈內投與時，1日投與量以體重為準時約0.0001~10mg/kg，可分為1日1次~複數次進行投與。又，作為經黏膜劑，以體重為準約0.001~100mg/kg分為1日1次~複數次進行投與。投與量可考慮到症狀、年齡、性別等而配合各情況做適宜決定。將式(I)的化合物使用於夜間頻尿的預防或者治療時，以1日1次在晚餐後或者就寢前等進行投與為佳。
雖依投與經路、劑形、投與部位、賦形劑或添加劑之種類而不同，但本發明之醫藥組成物含有0.01~100重量%，作為某態樣時為含有0.01~50重量%之有效成分的1種或此以上之式(I)的化合物或其鹽。
式(I)的化合物可併用被認為可顯示前述式(I)的化合物的有效性的疾病之種種治療劑或預防劑。該併用可為同時投與，或各別連續，或者以所望時間間隔進行投與。同時投與製劑可為配合劑亦可為各別製劑化者。
〔實施例〕
以下，依據實施例，進一步詳細說明式(I)的化合物之製造法。且，本發明並未限定於下述實施例所記載的化合物。又，將原料化合物之製法以製造例表示，將比較化合物之製法以參考例表示。又，式(I)的化合物之製法並未僅限定於以下所示具體實施例之製法者，式(I)的化 合物可藉由這些製法的組合，或者斯業者公知的方法製造。
且，本案說明書中，方便上將濃度mol/l以M表示。例如1M氫氧化鈉水溶液表示1mol/l的氫氧化鈉水溶液。
又，對於實施例、製造例及後述表中，使用以下簡稱。
DMF：N,N-二甲基甲醯胺、AcOEt：乙酸乙酯、AcOH：乙酸、THF：四氫呋喃、MeCN：乙腈、EtOH：乙醇、MeOH：甲醇、DOX：1,4-二噁烷、DMSO：二甲基亞碸、Et3N：三乙基胺、DIPEA：二異丙基乙基胺、Pd(OAc)2：乙酸鈀、Pd/C：鈀載持碳、NaBH4：氫化硼鈉、LDA：鋰二異丙基醯胺、CMBP：氰基伸甲基三正丁基膦烷、CMMP：氰基伸甲基三甲基膦烷、ODS：十八烷基矽基、PEx：製造例號碼、Ex：實施例號碼、REx：參考例號碼、PSyn：以同樣方法所製造的製造例號碼、Syn：以同樣方法所製造的實施例號碼、Str：化學結構式(Me：甲基、Et：乙基、cHex：環己基、Boc：tert-丁氧基羰基、Ph：苯基、Bn：苯甲基、tBu：tert-丁基、TIPS：三異丙基矽基、TBDMS：tert-丁基(二甲基)矽基)、DATA：物理化學的數據、ESI+：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，若無特別說明時為〔M+H〕+)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS(大氣壓化學離子化法APCI、APCI/ESI表示APCI與ESI同時測定。若無特別說明時為 〔M+H〕+)、EI：質量分析中之m/z值(離子化法EI，若無特別說明時為〔M〕+)、及、CI+：質量分析中之m/z值(離子化法CI，若無特別說明時為〔M+H〕+)。
化學結構式中記載有「*」之化合物表示具有標記立體配置的單一異構物。記載有「#」之化合物表示具有標記立體配置，且立體配置之無記載的不對稱碳部分中之立體配置相關的R與S之混合物，及記載有「#2」的化合物表示具有標記立體配置，且亞碸部分中之立體配置相關的R與S之混合物。記載有「$」之化合物表示具有標記立體配置，且聯環〔2.2.1〕庚-2-基部分中之exo體的非對映混合物。結構式中之HCl表示該化合物為一鹽酸鹽，2HCl表示該化合物為二鹽酸鹽，及3HCl表示該化合物為三鹽酸鹽。且，在結構式中具有交差二條線所示雙鍵的化合物表示該雙鍵為E體或Z體，或者彼等混合物。
且，本說明書中，化合物的命名有時使用ACD/Name(註冊商標，Advanced Chemistry Development,Inc.)等命名軟體。
又，本說明書所記載的粉末X線衍射結果為使用RINT-TTRII，管球：Cu、管電流：300mA、管電壓：50kV、取樣寬：0.020°、掃描速度：4°/分、波長：1.54056Å、測定衍射角範圍(2θ)：2.5~40°的條件下進行測定者。且，粉末X線衍射圖型對於結晶之相同性質認定而言，其數據性質、結晶格子間隔或全體性圖型為重要，因衍射角及衍射強度因結晶成長方向、粒子尺寸、測定條 件上多多少少會產生誤差，故無法嚴密地測出。本說明書中於粉末X線衍射圖型中之衍射角(2θ(°))對於該測定法而言，考慮到一般被容許的誤差範圍下而解釋，例如包含±0.2°之範圍。
實施例1
在氬環境下，於(3R,4S)-3-〔(4-羥基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(150mg)、2-環丙基乙醇(116mg)及甲苯(1.5ml)的混合物中加入CMBP(0.353ml)，在微波照射下，於150℃進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。於所得之化合物與MeOH(1.5ml)的混合物中加入6M氫氧化鈉水溶液(1.5ml)，在50℃下進行2小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣與DOX(1.5ml)的混合物經冰冷後，加入9M鹽酸(1.5ml)後在50℃下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。於所得之化合物中加入MeOH與MeCN後，自所得之混合物餾去溶劑後得到(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸(27mg)的固體。
實施例2
於(3R,4S)-3-{〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-4-〔(3-環丙基丙氧基)甲基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(121mg)與THF(5ml)的混合物中加入6M鹽酸(1.1ml)，在60℃下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化後得到(1)(2R,3S)-3-胺基-4-〔(4-氯己基)氧基〕-2-{〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基丁烷酸(26.8mg)與(2)(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-4-〔(4-羥基己基)氧基〕丁烷酸(31.7mg)之各固體。
實施例3
於(3R,4S)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(85mg)與MeOH(1.2ml)的混合物中加入6M氫氧化鈉水溶液(1.2ml)，在70℃下進行4.5小時攪拌。將所得之反應混合物經冰冷後，加入濃鹽酸(1ml)。將所得之反應混合物在室溫進行13小時攪拌後，在50℃進行1.5小時攪拌。將所得之反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。將所得之化合物溶解於MeCN與過剩量1M鹽酸之混合物，將溶劑減壓下餾去後得到(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(環己基氧 基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸 二鹽酸鹽(54.6mg)的固體。
實施例4
於(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{〔4-(螺〔2.5〕辛-6-基氧基)吡啶-2-基〕甲基}氮雜環丁烷-2-酮(40mg)與MeOH(0.5ml)的混合物中加入6M氫氧化鈉水溶液(0.5ml)，在70℃下進行5小時攪拌。將所得之反應混合物經冰冷後，加入6M鹽酸(0.5ml)，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入1M鹽酸(1ml)與MeCN(0.5ml)，在室溫進行16小時攪拌。將所得之混合物使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化後得到(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-{〔4-(螺〔2.5〕辛-6-基氧基)吡啶-2-基〕甲基}己烷酸(8.2mg)的固體。
實施例5
於(3R,4R)-4-{〔(環丙基甲基)胺苯磺醯基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(39.7mg)與CH2Cl2(0.5ml)的混合物中加入三氟乙酸(0.5ml)，在室溫進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣加入MeOH(1.5ml)、6M氫氧化鈉水溶液(1.5ml)，在室溫進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入1M鹽酸，並將pH調整為約7，在減壓下使其濃 縮。將所得之殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化，得到(2R,3R)-3-胺基-4-〔(環丙基甲基)胺苯磺醯基〕-2-羥基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)丁烷酸(18.4mg)的固體。
實施例6
於(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(30mg)中加入6M鹽酸(1ml)，在60℃下進行3小時攪拌。將所得之反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。於所得之化合物中加入過剩量1M鹽酸，減壓下餾去溶劑後得到(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸二鹽酸鹽(25mg)的固體。
實施例7
於(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{〔4-(1-苯基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}氮雜環丁烷-2-酮(93mg)與MeOH(4ml)的混合物中加入6M氫氧化鈉水溶液(2ml)，在60℃下進行6小時攪拌。將所得之反應混合物在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入DOX(4ml)與1M鹽酸(20ml)，在室溫進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣使用ODS管柱 層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化後得到(1)(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-{〔4-(1-苯基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}己烷酸(20.4mg)與(2)(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-2-〔(4-羥基吡啶-2-基)甲基〕-5-甲基己烷酸(13.3mg)之各固體。
實施例8
於{(1S)-1-〔(4R)-2,2-二甲基-4-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(100mg)與DOX(1ml)的混合物中加入氯化氫(4M DOX溶液、0.6ml)，在室溫下進行4.5小時攪拌。將所得之反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。於所得之化合物中加入CH2Cl2(1ml)與氯化氫(4M DOX溶液、0.2ml)。自所得之混合物在減壓下將溶劑餾去後得到(5R)-5-〔(1S)-1-胺基-3-甲基丁基〕-2,2-二甲基-5-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-1,3-二呋喃-4-酮 二鹽酸鹽(72mg)的固體。
實施例9
將(3R,4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-{〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(212mg)、THF(5ml)及6M鹽酸(1ml)的混 合物在60℃下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用ODS層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化後得到(2R,3S)-3-胺基-5-環丁基-2-{〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基戊烷酸(124mg)的固體。
實施例10
在氬環境下，將(2R,3S)-3-胺基-3-(4-溴苯基)-2-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基丙烷酸(191mg)、氰化鋅(250mg)、雙(三-tert-丁基次膦)鈀(0)(87mg)、鋅(5mg)及N,N-二甲基乙醯胺(3.8ml)的混合物在95℃進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水，以CH2Cl2進行2次萃取。合併所得之有機層，以水、飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下餾去。於所得之殘渣中加入水，將不溶物經過濾分離，將濾液使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。於所得之化合物中加入過剩量1M鹽酸，將溶劑在減壓下餾去，得到(2R,3S)-3-胺基-3-(4-氰苯基)-2-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基丙烷酸 二鹽酸鹽(76mg)的固體。
實施例11
在氬環境下，將(2R,3S)-3-胺基-4-(2-溴苯氧基)-2-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基丁烷酸 (141mg)、氰化鋅(345mg)、雙(三-tert-丁基次膦)鈀(0)(150mg)、鋅(19mg)及N,N-二甲基乙醯胺(2.8ml)的混合物在95℃進行8小時攪拌。於所得之反應混合物中加入水，再以CH2Cl2進行2次萃取。合併所得之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下餾去。於所得之殘渣中加入1M鹽酸與AcOEt。分離所得之混合物的水層與有機層，將所得之水層使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化後得到(2R,3S)-3-胺基-4-(2-氰苯氧基)-2-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基丁烷酸(58mg)的固體。
實施例12
將(15S,16R)-15-胺基-16-羥基-2,13-二氧雜-19-氮雜聯環〔16.3.1〕二十二烷-1(22),7,18,20-四烯-16-羧酸 二鹽酸鹽(30mg)、EtOH(10ml)及10%Pd/C(50%含水、50mg)的混合物在3氣壓之氫環境下，在室溫進行3小時攪拌。於所得之反應混合物中加入矽藻土，過濾分離不溶物。將所得之濾液在減壓下濃縮，將殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。所得之化合物中加入過剩量1M鹽酸，將溶劑減壓下餾去後得到(15S,16R)-15-胺基-16-羥基-2,13-二氧雜-19-氮雜聯環〔16.3.1〕二十二烷-1(22),18,20-三烯-16-羧酸 二鹽酸鹽(18mg)的固體。
實施例13
於(2R,3S)-3-胺基-2-〔(4-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-羥基-5-甲基己烷酸(30mg)與水(0.6ml)的混合物中加入哌啶(0.11ml)，微波照射下在130℃下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物經冰冷後，加入1M鹽酸(1.2ml)，使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。於所得之化合物加入過剩量的1M鹽酸後減壓下將溶劑餾去，得到(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-{〔4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基〕甲基}己烷酸 二鹽酸鹽(25.6mg)的固體。
實施例14
於(3R,4S)-3-〔(4-羥基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(100mg)、1-萘甲醇(140mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMBP(0.23ml)，在110℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入DOX(1ml)與6M鹽酸(1ml)，在60℃下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt洗淨，將所得之水層在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。於所得之化合物中加入過剩量1M鹽酸後，減壓下將溶劑餾去後得到(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-{〔4-(1-萘甲氧基)吡啶-2-基〕甲基}己烷酸 二鹽酸鹽(55.6mg)的固體。
實施例15
於(3R,4S)-3-〔(4-羥基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(150mg)、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(170mg)及甲苯(3ml)的混合物中加入CMBP(0.35ml)，在90℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入DOX(1ml)與6M鹽酸(3ml)，在60℃進行3小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水，以AcOEt洗淨。將所得之水層在減壓下濃縮，將殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化後得到(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸(65mg)的固體。
實施例16
在氮環境下，於(3R,4S)-3-〔(4-羥基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-三甲基聯環〔3.1.1〕庚烷-3-醇(135mg)及甲苯(4ml)的混合物中加入CMMP(100mg)，微波照射下在170℃下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入DOX(1.33ml)與6M鹽酸(4ml)，在60℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水，以AcOEt洗淨。將所得之水層在減壓下濃縮，將殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲 酸水溶液)進行純化。於所得之化合物中加入過剩量1M鹽酸，將溶劑減壓下餾去，得到(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-〔(4-{〔(1S,2S,3R,5R)-2,6,6-三甲基聯環〔3.1.1〕庚-3-基〕氧基}吡啶-2-基)甲基〕己烷酸 二鹽酸鹽(15mg)的固體。
實施例17
(1)於(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸 二鹽酸鹽(625mg)加入調整為pH7.7的0.2M磷酸緩衝液(30ml)後，加入1M氫氧化鈉水溶液，將反應混合物的pH調整至約7.7後，室溫下進行2小時攪拌。自所得之反應混合物中過濾取出析出之不溶物，得到(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸(509mg)的固體。將所得之固體(100mg)使用於後述(2)的反應。將殘餘的固體與另外相同獲得之同化合物固體合併(計5.27g)，加入EtOH(28.5ml)與水(19ml)，於80℃下加溫，攪拌至溶解不溶物為止。將所得之溶液一邊徐徐冷卻至室溫，一邊進行16小時攪拌。將析出之不溶物進行過濾後得到(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸(4.29g)之結晶。將所得之結晶以為在粉末X線衍射於2θ(°)5.2、10.2、10.4、13.6、17.0、17.5、18.5、20.4、20.9、21.2及23.1附近具有吸收峰者。
(2)將(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸(100mg)與MeOH(2ml)的混合物經冰冷後，一邊攪拌一邊加入亞硫醯氯(0.5ml)。將所得之反應混合物在室溫下進行3天攪拌後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用鹼性矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。於所得之化合物中加入過剩量1M鹽酸並在減壓下餾去溶劑，得到(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸甲基 二鹽酸鹽(48mg)的固體。
實施例18
於(2R,3S)-3-胺基-2-〔(4-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-羥基-5-甲基己烷酸(100mg)、DIPEA(0.12ml)、碳酸鉀(150mg)及DMF(3ml)的混合物中加入n-丁烷硫醇(0.11ml)，在微波照射下於120℃進行3小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水。將所得之混合物使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化，得到(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(丁基胺苯磺醯基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸(15mg)的固體。
實施例19
將(2R,3S)-3-胺基-2-〔(4-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-羥基-5-甲基己烷酸(50mg)、2-萘酚(126mg)、碳酸銫(284mg)及 N,N-二甲基乙醯胺(1.5ml)的混合物在微波照射下，於150℃下進行2小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，以水稀釋，以二乙基醚洗淨2次。於所得之水層加入1M鹽酸(1.9ml)後，使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。於所得之化合物中加入MeCN與過剩量1M鹽酸，將溶劑在減壓下餾去，得到(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-{〔4-(2-萘氧基)吡啶-2-基〕甲基}己烷酸 二鹽酸鹽(10.4mg)的固體。
實施例20
於{(1S)-1-〔(4R)-4-{〔2-(2-環丙基乙基)呋喃並〔3,2-c〕吡啶-4-基〕甲基}-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(10mg)、DOX(0.25ml)及MeOH(0.25ml)的混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液(0.25ml)，在50℃下進行5小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入DOX(0.25ml)後，冰冷下加入氯化氫(4M DOX溶液、0.25ml)，其後室溫下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物再度冰冷，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.5ml)與DOX後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化，得到(2R,3S)-3-胺基-2-{〔2-(2-環丙基乙基)呋喃並〔3,2-c〕吡啶-4-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸(5mg)的固體。
實施例21~101
與前述實施例所記載的相同方法，製造出後述表所示實施例化合物。
實施例102
在氬環境下，(3R,4S)-3-〔(4-氯吡啶-2-基)甲基〕-4-〔(4-氟苯氧基)甲基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(300mg)、N-(2,2,2-三氟乙基)環己烷胺鹽酸鹽(270mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(129mg)、2-(二環己基膦)-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯基(135mg)、鈉tert-丁氧化物(390mg)及甲苯(12ml)的混合物在微波照射下、120℃下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，(3R,4S)-3-({4-〔環己基(2,2,2-三氟乙基)胺基〕吡啶-2-基}甲基)-4-〔(4-氟苯氧基)甲基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(150mg)的油狀物。自所得之化合物(80mg)以與實施例6所記載的相同方法，得到(2R,3S)-3-胺基-2-({4-〔環己基(2,2,2-三氟乙基)胺基〕吡啶-2-基}甲基)-4-(4-氟苯氧基)-2-羥基丁烷酸 二鹽酸鹽(15mg)的固體。
實施例103
將硫代乙酸S-{〔(2R,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲 氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕甲基}(200mg)、MeOH(2ml)、DMF(2ml)、碘化甲基(0.08ml)及碳酸鉀(180mg)的混合物在室溫下進行2小時攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中，加入MeOH(2ml)與6M氫氧化鈉水溶液(1ml)，在60℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中冰冷下加入DOX(2ml)與6M鹽酸(3ml)，在室溫下進行5小時攪拌後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化，得到(2R,3R)-3-胺基-2-羥基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-(甲基胺苯磺醯基)丁烷酸(100mg)的固體。
實施例104
將硫代乙酸S-{〔(2R,3R)-3-({4-〔(2R)-己烷-2-基氧基〕吡啶-2-基}甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕甲基}(100mg)、MeOH(1ml)、DMF(1ml)、1-碘-2-甲基丙烷(0.08ml)及碳酸鉀(100mg)的混合物在室溫下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入MeOH(1ml)與6M氫氧化鈉水溶液(1ml)，在60℃進行3小時攪拌。將所得之反應 混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入DOX(1ml)與6M鹽酸(3ml)，在室溫進行一整夜攪拌後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。於所得之化合物中加入過剩量1M鹽酸，將溶劑減壓下餾去後得到(2R,3R)-3-胺基-2-({4-〔(2R)-己烷-2-基氧基〕吡啶-2-基}甲基)-2-羥基-4-(異丁基胺苯磺醯基)丁烷酸 二鹽酸鹽(48mg)的固體。
實施例105
於(3R,4R)-4-〔(乙基胺苯磺醯基)甲基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(598mg)與DOX(1.5ml)的混合物中加入3M鹽酸(6ml)，在60℃下進行2小時攪拌。於所得之反應混合物中，冰冷下添加6M氫氧化鈉水溶液(1.5ml)後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣溶解於水(10ml)，使用6M氫氧化鈉水溶液使pH調整至約2.0。添加EtOH(3ml)後，使用6M氫氧化鈉水溶液與1M鹽酸使pH調整至約7.0。將所得之混合物在室溫進行15小時攪拌。過濾析出之固體，以水洗淨，得到(2R,3R)-3-胺基-4-(乙基胺苯磺醯基)-2-羥基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)丁烷酸(417mg)之結晶。所得之結晶為在粉末X線衍射下於2θ(°)5.1、13.8、17.6、18.2、18.5、18.7、19.1、20.3、 20.7、23.4、24.3、及25.2附近具有吸收峰者。
實施例106~146
以與前述實施例所記載的相同方法，製造後述表所示實施例化合物。
實施例化合物的結構、物理化學的數據及製造法如後述表所示。
製造例1
將(3R,4S)-3-〔(4-羥基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、cis-4-甲基環己醇(0.224ml)、CMBP(0.467ml)及甲苯(4ml)的混合物在90℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(35mg)之油狀物。
製造例2
在氮環境下，於(3R,4S)-3-〔(4-羥基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(160mg)、(5r,8s)-1-六螺〔4.5〕癸烷-8-醇(78mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMMP(65mg)，在微 波照射下，在140℃進行1.5小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化，得到(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(5s,8r)-1-六螺〔4.5〕癸-8-基氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(63mg)的油狀物。
製造例3
在氬環境下，於(3R,4S)-3-羥基-4-異丁基氮雜環丁烷-2-酮(38.9g)、氯(甲氧基)甲烷(90ml)及THF(778ml)的混合物中冰冷下將NaH(60%礦物油分散體、26g)以5g程度經複數次，經1小時徐徐加入。將所得之反應混合物在冰冷下進行1小時攪拌後，加入5%氯化銨水溶液。將有機層分離後，將水層以AcOEt進行3次萃取。合併所有得到的有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化後得到(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(57.89g)的油狀物。
製造例4
於(3R,4S)-4-〔(4S)-2,2-二甲基-1,3-二呋喃-4-基〕-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環丁烷-2-酮(302mg)、氯(甲氧基)甲烷(0.15ml)、四-n-丁基銨碘化物(500mg)及THF(9ml)的混合 物中，冰冷下加入鉀六甲基二矽胺化物(1.0M THF溶液、1.5ml)，進行1小時攪拌後，室溫下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，並減壓下濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-〔(4S)-2,2-二甲基-1,3-二呋喃-4-基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(247mg)的油狀物。
製造例5
於4-(苯甲基氧基)-2-(氯甲基)吡啶 鹽酸鹽(17.5g)與CHCl3的混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。自所得之混合物中分離有機層後，將水層以CHCl3進行萃取。合併所得之有機層，以無水硫酸鎂乾燥並在減壓下使其濃縮。於所得之油狀物與THF(100ml)、丙酮(100ml)的混合物中，在室溫下加入碘化鈉(20g)。於室溫進行1小時攪拌後，加入甲苯並稀釋。將所得之混合物在減壓下濃縮至約50ml，於所得之混合物中加入甲苯與無水硫酸鎂。將不溶物經過濾分離，將所得之濾液在減壓下再度濃縮至約50ml(混合物A)。
在氬環境下，於(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(10g)與THF(200ml)的混合物中一邊攪拌下一邊將LDA(1.12M己烷-THF溶液、60ml)在-78℃下滴入。將所得之反應混合 物在同溫下進行30分鐘攪拌後，將混合物A在同溫下滴入。在同溫下進行3小時攪拌後，升溫至室溫。將所得之反應混合物冷卻至0℃後，加入水，並以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥。將所得之有機層在減壓下進行濃縮，將殘渣經矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化後得到(3R,4S)-3-{〔4-(苯甲基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(14.5g)的油狀物。
製造例6
在冰冷下於〔4-(苯甲基氧基)吡啶-2-基〕甲醇(23.6g)與CH2Cl2(500ml)的混合物中加入亞硫醯氯(17ml)。將所得之反應混合物升溫至室溫，進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物減壓下濃縮，於殘渣中加入甲苯。將所得之混合物在減壓下濃縮，將所得之殘渣以二異丙基醚進行洗淨後得到4-(苯甲基氧基)-2-(氯甲基)吡啶 鹽酸鹽(24.9g)的固體。
製造例7
在氬環境下，於(3R,4S)-3-{〔4-(苯甲基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(14.5g)與MeOH(200ml)的混合物中加入10% Pd/C(50%含水、1.45g)後，在氫環境下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物以矽藻土過濾，將濾液在減壓下 使其濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化後得到(3R,4S)-3-〔(4-羥基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(9.8g)的油狀物。
製造例8
將(3R,4S)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(250mg)、CMBP(280mg)、2-溴酚(220mg)及甲苯(6ml)的混合物在氬環境下，在90℃進行8小時攪拌。將所得之反應混合物減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-〔(2-溴苯氧基)甲基〕-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(338mg)的固體。
製造例9
於2-環丙基乙醇(5.04g)與DMF(90ml)的混合物中，冰冷下加入NaH(60%礦物油分散體、3.0g)，進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中，加入4-氯吡啶-2-甲腈(8.6g)的DMF溶液(10ml)，在室溫下進行2小時攪拌。於所得之反應混合物中，冰冷下加入水，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣使用 矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-甲腈(6.76g)的固體。
製造例10
於4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-甲腈(6.76g)與MeOH(140ml)的混合物中，冰冷下加入鈉甲氧化物(28% MeOH溶液、7.2ml)，在室溫進行3小時攪拌。於所得之反應混合物中加入1M鹽酸(120ml)，進行1小時攪拌。將所得之反應混合物減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入AcOEt與飽和碳酸氫鈉水溶液。自所得之混合物分離有機層，將水層以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層在減壓下濃縮，將於所得之殘渣與MeOH(150ml)的混合物中，冰冷下加入NaBH4(4.0g)，室溫下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣加入飽和氯化銨水溶液，以AcOEt進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將所得之有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲醇(5.89g)的油狀物。
製造例11
在氬環境下，於(3R,4R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲 基)-4-(胺苯磺醯基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(120mg)、碳酸鉀(50mg)、碘化鈉(100mg)及DMF(5ml)的混合物中加入環丙基甲基溴化物(0.03ml)，在室溫下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入飽和氯化鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4R)-4-{〔(環丙基甲基)胺苯磺醯基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(39.7mg)的油狀物。
製造例12
於(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{〔4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基〕甲基}氮雜環丁烷-2-酮(65mg)與DMF(1ml)的混合物中，冰冷下加入AcOH(0.0176ml)與N-〔(二甲基胺基)(3H-〔1,2,3〕三唑並〔4,5-b〕吡啶-3-基氧基)伸甲基〕-N-甲基甲烷銨 六氟磷酸鹽(71mg)。將所得之反應混合物在室溫進行1小時攪拌後，加入水，以CHCl3進行2次萃取。將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到(3R,4S)-3-({4-〔(1-乙醯哌啶-4-基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(49mg)的油狀物。
製造例13
在氮環境下，將(3R,4S)-3-〔(4-氯吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、trans-4-甲基環己烷羧醯胺(90mg)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基次膦)(65mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(50mg)、碳酸銫(200mg)及DOX(4ml)的混合物在110℃進行20小時攪拌。將所得之反應混合物減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化後得到trans-N-(2-{〔(2S,3R)-2-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-3-基〕甲基}吡啶-4-基)-4-甲基環己烷羧醯胺(137mg)的油狀物。
製造例14
將2,5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(2g)、苯甲基醇(6.7ml)、碳酸鉀(3.3g)、苯甲基三正丁基銨氯化物(700mg)及水(10.5ml)的混合物在微波照射下，在160℃下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水以CHCl3進行3次萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到4-(苯甲基氧基)-2,5-二甲基吡啶1-氧化物(1.9g)的固體。
製造例15
將4-(苯甲基氧基)-2,5-二甲基吡啶1-氧化物(4.3g)與乙酸酐(80ml)的混合物在80℃下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入MeOH(70ml)與碳酸鉀(6g)，在室溫下進行1小時攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以CHCl3進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用鹼性矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到〔4-(苯甲基氧基)-5-甲基吡啶-2-基〕甲醇(1.94g)的固體。於所得之化合物中合併另外同樣獲得的相同化合物。於所得之〔4-(苯甲基氧基)-5-甲基吡啶-2-基〕甲醇(3.56g)與CH2Cl2(70ml)的混合物中，冰冷下一邊攪拌，一邊加入亞硫醯氯(2.4ml)，室溫下進行2小時攪拌。將所得之反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣中加入甲苯。自所得之混合物將溶劑減壓下餾去後得到4-(苯甲基氧基)-2-(氯甲基)-5-甲基吡啶 鹽酸鹽(4.41g)的固體。
製造例16
將5-〔(苯甲基氧基)甲基〕-4-甲氧基-2-甲基吡啶(500mg)與CH2Cl2(10ml)的混合物冰冷後，加入m-氯過安息香酸(約25%含水、532mg)，在室溫下進行2小時攪拌。於所得之反應混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液，在室溫下進行15分鐘攪拌。分離水層與有機層後，將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨。將所得之有機層以 無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入AcOH(1ml)、乙酸酐(1ml)，在100℃進行3小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中，加入MeOH(5.0ml)、6M氫氧化鈉水溶液(1ml)，在室溫下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以CHCl3進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到{5-〔(苯甲基氧基)甲基〕-4-甲氧基吡啶-2-基}甲醇(380mg)的油狀物。
製造例17
將4-〔(2-{〔(2S,3R)-2-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-3-基〕甲基}吡啶-4-基)氧基〕哌啶-1-羧酸苯甲基(216mg)、10% Pd/C(50%含水、22mg)及EtOH(5ml)的混合物在氫環境下，在室溫進行4小時攪拌。自所得之反應混合物過濾分離不溶物後，將濾液在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入MeOH(5ml)與10% Pd/C(50%含水、49mg)，在氫環境下，在室溫進行3小時攪拌。自所得之反應混合物過濾分離不溶物後，將濾液在減壓下濃縮後得到(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{〔4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基〕甲基}氮雜環丁烷-2-酮(157mg)的油狀物。
製造例18
將2,3,5-三甲基-4-(2-苯基乙氧基)吡啶1-氧化物(510mg)與氯化4-甲基苯磺醯基(570mg)、MeCN(8ml)的混合物在40℃下進行1小時攪拌。於反應混合物一邊攪拌一邊加入Et3N(0.43ml)，在40℃進行3小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以CHCl3進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化後得到2-(氯甲基)-3,5-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)吡啶(370mg)的油狀物。
製造例19
將(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(2.4g)與DMF(20ml)的混合物經冰冷後，加入NaH(55%礦物油分散體、750mg)，同溫下進行1小時攪拌。於反應混合物加入溴化苯甲基(4ml)與DMF(4ml)的混合物，在室溫下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以CHCl3進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到5-〔(苯甲基氧基)甲基〕-4-甲氧基-2-甲基吡啶(1g)的油狀物。
製造例20
在氮環境下，於1-(2-環己基乙基)-1H-咪唑並〔4,5-c〕吡啶-6-羧酸甲基(640mg)與MeOH(9ml)的混合物中，冰冷下加入NaBH4(270mg)，在同溫進行30分鐘攪拌。將所得之反應混合物升溫至室溫，進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物使其冰冷，並加入飽和氯化銨水溶液，以CH2Cl2進行3次萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下餾去後得到〔1-(2-環己基乙基)-1H-咪唑並〔4,5-c〕吡啶-6-基〕甲醇(560mg)的油狀物。
製造例21
將(2S,3R)-3-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-2-羥基-5-甲基己烷酸(4g)、1,2-二氯乙烷(20ml)、2,2-二甲氧基丙烷(20ml)、p-甲苯磺酸吡啶鎓(385mg)的混合物在80℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入EtOH與水，於60℃加熱。將所得之混合物冷卻至室溫後，過濾取出析出之固體，以水洗淨後得到{(1R)-1-〔(4S)-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(3.4g)的固體。
製造例22
將{4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲醇 (9.3g)與THF(70ml)的混合物經冰冷後，滴入PBr3(4.2ml)與THF(20ml)的混合物，在室溫下進行3小時攪拌。將所得之反應混合物經冰冷後，滴入MeOH(46.5ml)，在室溫下進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入活性碳(1g)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入矽藻土，將不溶物以矽藻土進行過濾而分離。將所得之濾液在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入AcOEt，在室溫下進行1小時攪拌。於所得知混合物中滴入二異丙基醚，室溫下進行5小時攪拌。過濾取出析出之固體，以AcOEt-二異丙基醚(2：1)的混合物、二異丙基醚的順序進行洗淨後得到2-(溴甲基)-4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶 溴化氫酸鹽(13.8g)的固體。
製造例23
將2-(溴甲基)-4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶溴化氫酸鹽(7.5g)與THF(35ml)的混合物在-78℃冷卻，在氬環境下，滴入鋰六甲基二矽胺化物(1.3M己烷溶液、16ml)，在同溫下進行30分鐘攪拌。將所得之反應混合物升溫至0℃，進行30分鐘攪拌(混合物A)。
在氬環境下，將(3R,4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{〔(三異丙基矽基)氧基〕甲基}氮雜環丁烷-2-酮(7g)與THF(28ml)的混合物冷卻至-78℃，滴入LDA(1.09M己烷-THF溶液、37ml)，進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中加入混合物A，進行2小時攪拌。 於所得之反應混合物中將AcOH(2.1ml)與THF(7ml)的混合物在-78℃下加入，進行15分鐘攪拌。將所得之反應混合物升溫至0℃後，加入二甲基胺(2M THF溶液、19.4ml)，進行30分鐘攪拌。將所得之反應混合物注入於水與AcOEt之混合物中，分離出水層與有機層。將所得之有機層以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-{〔(三異丙基矽基)氧基〕甲基}氮雜環丁烷-2-酮(7.1g)的油狀物。
製造例24
於{4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲醇(3.44g)的CH2Cl2溶液(42ml)中將PBr3(1.17ml)的CH2Cl2溶液(10ml)在冰冷下滴入。將反應混合物在室溫下進行1.5小時攪拌後，加入將冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液與CH2Cl2之混合物。將所得之混合物在室溫進行20分鐘攪拌後，以CH2Cl2萃取。將所得之有機層在飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，以甲苯進行稀釋，在減壓下濃縮至約20ml。將所得之混合物異甲苯再度稀釋後，減壓下濃縮至約25ml(混合物A)。
在氮環境下，將{(1S)-1-〔(4S)-2,2-二甲基- 5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(3.12g)的THF溶液(62ml)以乾冰-丙酮浴進行冷卻，滴入LDA(1.09M己烷-THF溶液、22ml)。將所得之反應混合物以乾冰-丙酮浴冷卻並直接進行40分鐘攪拌後，滴入混合物A，再進行2小時攪拌。於所得之反應混合物中加入AcOH後，升溫至室溫，加入AcOEt。將所得之混合物以飽和碳酸鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到{(1S)-1-〔(4R)-2,2-二甲基-4-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(3.63g)的泡狀固體。
製造例25
於(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{〔4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基〕甲基}氮雜環丁烷-2-酮(65mg)與MeCN(1ml)的混合物中加入1H-苯並三唑-1-甲醇(35mg)，在室溫下進行10分鐘攪拌。於所得之反應混合物中加入乙醯氧基氫化硼鈉(50mg)，在室溫下再進行50分鐘攪拌。於所得之反應混合物中，冰冷下加入飽和氯化銨水溶液，以CHCl3-MeOH(5：1)進行3次萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲 基)-3-({4-〔(1-甲基哌啶-4-基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(56mg)的油狀物。
製造例26
自(3R,4S)-3-〔(4-氯吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(382mg)以與實施例9所記載的相同方法，得到(2R,3S)-3-胺基-2-〔(4-氯吡啶-2-基)甲基〕-2-羥基-5-甲基己烷酸(198mg)的固體。
製造例27
將(3R,4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環丁烷-2-酮(517mg)、1,2-二氯乙烷(13ml)、氯(甲氧基)甲烷(0.8ml)及DIPEA(2ml)的混合物在90℃進行12小時攪拌。於所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入氯(甲氧基)甲烷(0.35ml)、DIPEA(0.83ml)，在90℃下進行5小時攪拌。於所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將有機層在減壓下濃縮後，將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(512mg)的油狀物。
製造例28
於(3R,4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(960mg)、MeCN(24ml)及水(12ml)的混合物，在冰冷下，加入硝酸鈰(IV)銨(4.7g)，進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中一邊攪拌，一邊加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液，其後加入2%亞硫酸氫鈉水溶液。將所得之反應混合物以矽藻土過濾後，將濾液以CHCl3進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後、在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環丁烷-2-酮(459mg)的固體。
製造例29
將(3R,4S)-4-〔(4S)-2,2-二甲基-1,3-二呋喃-4-基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(3.2g)、AcOH(50ml)及水(13ml)的混合物在50℃進行4小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到(3R,4S)-4-〔(1S)-1,2-二羥基乙基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(2.6g)的油狀物。
製造例30
於(3R,4S)-4-〔(1S)-1,2-二羥基乙基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(2.1g)、CH2Cl2(40ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)的混合物中加入過碘酸鈉(2.3g)，在室溫下進行1小時攪拌。於所得之反應混合物中加入無水硫酸鎂，進行30分鐘攪拌。將所得之反應混合物以矽藻土過濾後，自濾液在減壓下將溶劑餾去後得到(2R,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-甲醛(1.8g)的固體。
製造例31
於(2R,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-甲醛(5.1g)與THF(50ml)的混合物中，冰冷下加入NaBH4(1.2g)，進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中加入水(5ml)後，加入無水硫酸鎂，在室溫進行30分鐘攪拌。將所得之反應混合物經過濾後，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到(3R,4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(4.4g)的油狀物。
製造例32
將(3R,4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(100mg)、三異丙基氯矽烷(0.21ml)、咪唑(140mg)及DMF(2ml)的混合物在室溫下進 行一整夜攪拌。將所得之反應混合物加於水中，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{〔(三異丙基矽基)氧基〕甲基}氮雜環丁烷-2-酮(137mg)的油狀物。
製造例33
將(3R,4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-{〔(三異丙基矽基)氧基〕甲基}氮雜環丁烷-2-酮(7.1g)與THF(100ml)的混合物冰冷後，加入氟化四-n-丁基銨(1M THF溶液、19ml)，進行30分鐘攪拌。於飽和氯化銨水溶液中加入反應混合物，以AcOEt進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到(3R,4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(4.7g)的油狀物。
製造例34
將(3R,4S)-4-(2-羥基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基} 甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、1-碘-2-甲基丙烷(2ml)及Ag2O(1g)的混合物在90℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，將不溶物經過濾分離，濾液在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-(2-異丁氧基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(80mg)的油狀物。
製造例35
於(3R,4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(222mg)、吡啶(0.175ml)及CH2Cl2(4ml)的混合物中加入甲烷磺醯基氯化物(0.085ml)，在室溫下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入CH2Cl2，以0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗淨，將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下餾去溶劑後得到甲磺酸〔(2S,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕甲基(247mg)的油狀物。
製造例36
將甲磺酸〔(2S,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲 基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕甲基(247mg)與碘化鈉(457mg)與丙酮(10ml)的混合物經一整夜加熱迴流。於所得之反應混合物中追加碘化鈉(2g)，進行13小時加熱迴流。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水後以CH2Cl2進行2次萃取。合併所得之有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將減壓下溶劑餾去後得到(3R,4R)-4-(碘甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(250mg)的油狀物。
製造例37
在氬環境下，於(3R,4R)-4-(碘甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(147mg)與DMF(2ml)的混合物，冰冷下加入硫化氫鈉水合物(48mg)，進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中加入AcOH使其呈酸性，加入水後以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓下餾去後得到(3R,4R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-(胺苯磺醯基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(120mg)的油狀物。
製造例38
將(2R,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-甲醛(3.3g)、(三苯基亞正膦)乙醛(5.5g)及CH2Cl2(88ml)的混合物在室溫下進行一整夜攪拌。將反應混合物減壓下濃縮後，將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到3-〔(3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕丙烯酸醛與三苯基次膦氧化物以約1：1的混合物(3.7g)。
製造例39
將5-〔(環丁基甲基)磺醯基〕-1-苯基-1H-四唑(2.04g)與THF(40ml)的混合物在-78℃冷卻，加入鉀六甲基二矽胺化物(1.0M THF溶液、8.4ml)，進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中，加入(2R,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-甲醛(1.85g)的THF溶液(30ml)，在同溫下進行30分鐘攪拌。將所得之反應混合物升溫至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R)-4-(2-環丁基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(1.25g)的油狀物。
製造例40
於(3R)-4-(2-環丁基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲 氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(1.06g)與CH2Cl2(24ml)的混合物中加入(1,5-環辛二烯)(吡啶)(三環己基次膦)銥(I)六氟磷酸鹽(270mg)，在氫環境下，在室溫下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(960mg)的油狀物。
製造例41
將4-甲基戊醛(1.1g)、(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-胺(1.29g)、CH2Cl2(21.9ml)及無水硫酸鎂(3.97g)的混合物在室溫下進行2小時攪拌。自所得之反應混合物將不溶物經過濾分離，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(2R,5R)-2,5-二甲基-N-〔(1E)-4-甲基亞戊基〕吡咯烷-1-胺(1.63g)的油狀物。
製造例42
於(甲氧基甲氧基)乙酸(5.13g)與甲苯(105ml)的混合物中室溫下加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(5.7g)，氮環境下室溫下進行1小時攪拌(混合物A)。將(2R,5R)-N-〔(E)-(4-溴苯基)伸甲基〕-2,5-二甲基吡咯烷-1-胺(3.0g)、Et3N(11.9ml)及甲苯(51ml)的混合物在100℃一邊攪拌一邊將混合物A經30分鐘滴入。將所得之反應混合物在100 ℃下進行5小時攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓下餾去，將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-1-〔(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基〕-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環丁烷-2-酮(3.1g)的固體。
製造例43
將(3R,4S)-3-(苯甲基氧基)-1-〔(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基〕-4-(3-甲基丁基)氮雜環丁烷-2-酮(470mg)、MeOH(15.5ml)及單過氧鄰苯二甲酸鎂 六水合物(純度約80%、1.3g)的混合物在室溫下進行2小時攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以CHCl3進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-(苯甲基氧基)-4-(3-甲基丁基)氮雜環丁烷-2-酮(188mg)的固體。
製造例44
於2-(2-環丙基乙基)呋喃並〔3,2-c〕吡啶(300mg)與CHCl3(6ml)的混合物中冰冷下加入m-氯過安息香酸(約25%含水、555mg)。將所得之反應混合物在室溫進行8小時攪拌後，冰冷下再次加入m-氯過安息香酸(約25%含水、300mg)。將所得之反應混合物在室溫再進行16小時 攪拌。將所得之反應混合物經冰冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液與5%亞硫酸鈉水溶液，以CHCl3進行3次萃取。將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化後得到2-(2-環丙基乙基)呋喃並〔3,2-c〕吡啶5-氧化物(190mg)的油狀物。
製造例45
在氮環境下，於(3R,4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(500mg)、4-氟酚(350mg)及甲苯(10ml)的混合物中加入CMBP(0.9ml)，在微波照射下，於150℃進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-〔(4-氟苯氧基)甲基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(620mg)的油狀物。
製造例46
在氮環境下，於(3R,4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、嘧啶-2-醇(100mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMMP(120mg)，在微波照射下，在130℃下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之 殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-〔(嘧啶-2-基氧基)甲基〕氮雜環丁烷-2-酮(120mg)的油狀物。
製造例47
將(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(250mg)、環丙烷亞磺醯酸鈉(185mg)、CuI(138mg)、N,N’-二甲基乙二胺(0.155ml)及DMF(5ml)的混合物在微波照射下，在130℃下進行1小時攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt進行2次萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-4-〔4-(環丙基磺醯基)苯基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(246mg)的油狀物。
製造例48
在氬環境下，將(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(300mg)、Pd(OAc)2(13mg)、碳酸銫(565mg)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基聯苯基-2-基)次膦 (54mg)、三氟(甲氧基甲基)硼酸鉀(263mg)、甲苯(6ml)及水(1.3ml)的混合物在100℃下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中，追加Pd(OAc)2(13mg)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基聯苯基-2-基)次膦(54mg)及三氟(甲氧基甲基)硼酸鉀(263mg)，在氬環境下，於100℃下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt進行2次萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下餾去。將所得之殘渣使用鹼性矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-〔4-(甲氧基甲基)苯基〕氮雜環丁烷-2-酮(101mg)的油狀物。
製造例49
將(3R,4S)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、Ag2O(360mg)、溴化苯甲基(0.19ml)、四-n-丁基銨碘化物(18mg)及CH2Cl2(2ml)的混合物在室溫下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中追加Ag2O(600mg)、溴化苯甲基(0.3ml)，在室溫進行2天攪拌。將所得之反應混合物經過濾，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-〔(苯甲基氧基)甲基〕-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧 基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(94mg)的油狀物。
製造例50
在氬環境下，將(3R,4S)-4-〔(己-5-烯-1-基氧基)甲基〕-3-{〔4-(己-5-烯-1-基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(340mg)、二氯〔1,3-雙(三甲苯基)咪唑烷-2-亞基〕(亞苯甲基)(三環己基亞正膦)釕(VIII)(60mg)及CH2Cl2(170ml)的混合物室溫下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,6S)-3-(甲氧基甲氧基)-5-(甲氧基甲基)-8,19-二氧雜-5,23-二氮雜三環〔18.3.1.0~3,6~〕二十四碳-1(24),13,20,22-四烯-4-酮(148mg)的油狀物。
製造例51
將(3R,4S)-4-〔(1S)-2-{〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}-1-羥基乙基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(4g)、THF(50ml)及1,1’-硫代羰基二咪唑(6.2g)的混合物在80℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到1H-咪唑-1-硫代羧酸O-{(1S)-2-{〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}-1-〔(2S,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕乙基}(5.2g)的油狀物。
製造例52
在氬環境下，將1H-咪唑-1-硫代羧酸O-{(1S)-2-{〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}-1-〔(2S,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕乙基}(5.2g)、苯(26ml)及氫化三正丁基錫(6.2ml)的混合物在100℃進行5分鐘攪拌。於所得之反應混合物中加入2,2’-偶氮雙(異丁腈)(500mg)，在100℃下進行2小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，減壓下濃縮後，將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-(2-{〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(3g)的油狀物。
製造例53
在氮環境下，將1H-咪唑並〔4,5-c〕吡啶-6-羧酸甲基(1g)、2-環己基乙醇(2ml)、CMBP(2ml)及甲苯(10ml)的混合物於90℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物減壓下濃縮，使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(1)1-(2-環己基乙基)-1H-咪唑並〔4,5-c〕吡啶-6-羧酸甲基(640mg)與(2)3-(2-環己基乙基)-3H-咪唑並〔4,5-c〕吡啶-6-羧酸甲基(450mg)之各油狀物。
製造例54
自6-氯-1-己基-1H-吡咯並〔3,2-c〕吡啶(700mg)以與實施例11所記載的相同方法，得到1-己基-1H-吡咯並〔3,2-c〕吡啶-6-甲腈(367mg)的泡狀固體。
製造例55
於6-(氯甲基)-1-(2-環己基乙基)-1H-咪唑並〔4,5-c〕吡啶 鹽酸鹽(320mg)與CH2Cl2(13ml)的混合物中加入碳酸氫鈉(218mg)與水(13ml)的混合物，在室溫進行5分鐘攪拌。將所得之反應混合物的有機層與水層分離，將水層以CH2Cl2進行萃取。合併所得之有機層，以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入丙酮(13ml)與碘化鈉(800mg)，在氮環境下，於室溫進行3小時攪拌。於所得之反應混合物中加入THF(13ml)與甲苯(30ml)後，混合物在減壓下濃縮至約2ml。自所得之混合物將不溶物經過濾分離，於濾液再次加入甲苯(30ml)，減壓下濃縮反應混合物至約1ml(混合物A)。
在氬環境下，將{(1S)-1-〔(4S)-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(261mg)與THF(5ml)的混合物在攪拌下，冷卻至-78℃，滴入LDA(1.12M己烷-THF溶液、2.5ml)，在同溫下進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中，氬環境下將混合物A在-78℃滴入，同溫下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物升溫至室溫，加入飽和氯化銨水溶液、AcOEt。 分離有機層與水層，將水層以AcOEt進行萃取。合併所得之有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將所的之混合物以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下餾去。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到{(1S)-1-〔(4R)-4-{〔1-(2-環己基乙基)-1H-咪唑並〔4,5-c〕吡啶-6-基〕甲基}-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(150mg)的油狀物。
製造例56
在氮環境下，將1-六螺〔4.5〕癸烷-8-酮(500mg)與CH2Cl2(5ml)的混合物以乾冰-丙酮浴冷卻後，慢慢加入氫化二異丁基鋁(1.04M己烷溶液、3.5ml)。將反應混合物以乾冰-丙酮浴冷卻直接進行10分鐘攪拌後，加入MeOH與硫酸鈉十水合物。將所得之混合物升溫至室溫，進行6小時攪拌後，加入無水硫酸鈉，再進行14小時攪拌。將所得之混合物經矽藻土過濾後將濾液在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到油狀物(258mg)。將所得之油狀物(144mg)溶解於甲苯(4ml)，冰冷下加入4-甲氧基安息香酸(210mg)、三正丁基次膦(0.34ml)及(E)-N,N,N’,N’-四甲基二氮烯-1,2-二羧醯胺(238mg)。將混合物在冰冷下進行10分鐘攪拌後，在60℃進行24小時攪拌。將所得之混合物冷卻至室溫後，將不溶物經過濾分離，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到 (1)4-甲氧基安息香酸(5s,8r)-1-六螺〔4.5〕癸-8-基(20.7mg)與(2)4-甲氧基安息香酸(5r,8s)-1-六螺〔4.5〕癸-8-基(182mg)之各油狀物。
製造例57
將{(1S)-1-〔(4R)-4-{〔2-(2-環丙基乙基)呋喃並〔3,2-c〕吡啶-4-基〕甲基}-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(75mg)的EtOH(3ml)溶液以連續流動式氫化反應裝置(H-Cube Pro(註冊商標)；ThalesNano製)，作為卡匣式觸媒使用CatCart(註冊商標)10% Pd/C(ThalesNano製、70×4mm)，以流速1.0ml/分、壓力1巴、溫度25℃的條件下進行反應。將所得之反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣的EtOH(3ml)溶液再次以連續流動式氫化反應裝置(H-Cube Pro(註冊商標)；ThalesNano製)，作為卡匣式觸媒使用CatCart(註冊商標)10% Pd/C(ThalesNano製、70×4mm)，在流速1.0ml/分、壓力50巴、溫度60℃之條件下進行反應。將所得之反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣的EtOH(3ml)溶液再次以連續流動式氫化反應裝置(H-Cube Pro(註冊商標)；ThalesNano製)，作為卡匣式觸媒使用CatCart(註冊商標)10% Pd/C(ThalesNano製、70×4mm)，在流速1.0ml/分、壓力50巴、溫度60℃的條件下進行反應。將所得之反應混合物減壓下濃縮，得到{(1S)-1-〔(4R)-4-{〔2-(2-環丙基乙基)-2,3-二氫呋喃並〔3,2-c〕吡 啶-4-基〕甲基}-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(65.7mg)的油狀物。
製造例58
於4-甲氧基安息香酸(5r,8s)-1-六螺〔4.5〕癸-8-基(175mg)、MeOH(1ml)及THF(2ml)的混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液(2ml)，在50℃進行16小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。將所得之殘渣以二乙基醚進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮(殘渣A)。將水層以AcOEt進行3次萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮(殘渣B)。將殘渣B使用鹼性矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。將所得之化合物與殘渣A混合，得到(5r,8s)-1-六螺〔4.5〕癸烷-8-醇(79.6mg)的油狀物。
製造例59
將{4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲醇(5g)、CH2Cl2(18ml)的混合物冰冷後加入PBr3(0.43ml)，在室溫下進行2小時攪拌。將所得之反應混合物經冰冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入CHCl3與飽和氯化鈉水溶液，分離水層與有機層。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入甲苯(5ml)。(混合 物A)
將{(1R)-1-〔(4S)-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(1.13g)、THF(18ml)的混合物於-78℃冷卻，在氬環境下，加入LDA(1.09M己烷-THF溶液、3.5ml)，進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入三甲基氯矽烷(0.5ml)，升溫至0℃後，進行30分鐘攪拌。將所得之反應混合物冷卻至-78℃，加入LDA(1.09M己烷-THF溶液、7ml)，進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中，在-78℃加入混合物A，進行2小時攪拌。於所得之反應混合物中加入水後，升溫至室溫，以CHCl3進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(1){(1R)-1-〔(4S)-2,2-二甲基-4-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(0.97g)與(2){(1R)-1-〔(4R)-2,2-二甲基-4-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(0.45g)之各油狀物。
製造例60
於5-〔(2-甲氧基乙基)胺苯磺醯基〕-1-苯基-1H-四唑(2.33g)與EtOH(46ml)的混合物中加入過氧化氫(30%水溶液、7ml)、鉬酸銨 四水合物(2.4g)，在65℃進行3小時 攪拌。於所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，以矽藻土過濾。於濾液加入水後，將所得之混合物在減壓下濃縮一部份。於殘渣加入AcOEt並萃取後，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗淨。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將產生的固體使用二異丙基醚-MeOH的混合溶劑進行洗淨後得到5-〔(2-甲氧基乙基)磺醯基〕-1-苯基-1H-四唑(2.14g)的固體。
製造例61
將(2R,5R)-2,5-二甲基-N-〔(1E)-4-甲基亞戊基〕吡咯烷-1-胺(1.62g)、Et3N(9.2ml)及甲苯(48ml)的混合物在80℃進行加熱，一邊攪拌一邊將苯甲基氧基乙醯氯(0.4M甲苯溶液、83ml)經4小時加入。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-(苯甲基氧基)-1-〔(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-基〕-4-(3-甲基丁基)氮雜環丁烷-2-酮(2.02g)的油狀物。
製造例62
在氮環境下，將(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、環丙基硼酸(99mg)、 Pd(OAc)2(17mg)、二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯基-2-基)次膦(63mg)、磷酸三鉀(327mg)、甲苯(4ml)及水(0.1ml)的混合物在90℃進行15小時攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-4-(4-環丙基苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(126mg)的油狀物。
製造例63
在氮環境下，於(3R,4S)-4-〔(1S)-1,2-二羥基乙基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(3.7g)與CH2Cl2(74ml)的混合物中，冰冷下加入tert-丁基二甲基氯矽烷(2.4g)、咪唑(2.2g)、4-(二甲基胺基)吡啶(140mg)及CH2Cl2(18ml)的混合物，室溫下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以CH2Cl2進行2次萃取。合併所得之有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將所得之有機層減壓下濃縮，得到(3R,4S)-4-〔(1S)-2-{〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}-1-羥基乙基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(4.8g)的油狀物。
製造例64
於茚滿-2-醇(1g)與DMF(5.04ml)的混合物中，冰冷下加入NaH(60%礦物油分散體、327mg)，進行1小時攪拌。一邊攪拌所得之反應混合物，一邊加入4-氯吡啶-2-甲腈(600mg)與DMF(0.96ml)的混合物，進行1.5小時攪拌。將所得之反應混合物注入於冰冷水中，以AcOEt進行2次萃取。合併所得之有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將所得之有機層在減壓下濃縮，於殘渣中加入MeOH(20ml)，冰冷後，加入鈉甲氧化物(28%MeOH溶液、0.9ml)，在室溫進行3小時攪拌。於所得之反應混合物中加入1M鹽酸(14ml)，在室溫下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物減壓下濃縮，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入MeOH(20ml)，冰冷後加入NaBH4(720mg)，在室溫進行15小時攪拌。將所得之反應混合物經冰冷後，加入飽和氯化銨水溶液，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入水，以CHCl3進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到〔4-(2,3-二氫-1H-茚-2-基氧基)吡啶-2-基〕甲醇(300mg)的油狀物。
製造例65
於(3R,4S)-3-〔(4-羥基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3- (甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、3,3-二甲基-1-戊醇(141mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMBP(0.31ml)，在微波照射下，在150℃進行30分鐘攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-({4-〔(3,3-二甲基戊基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(123mg)的油狀物。
製造例66
在氮環境下，於(3R,4S)-3-〔(4-羥基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、(S)-4-甲基-2-戊醇(0.11ml)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMMP(100mg)，在微波照射下，於100℃下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-〔(4-{〔(2R)-4-甲基戊烷-2-基〕氧基}吡啶-2-基)甲基〕氮雜環丁烷-2-酮(131mg)的油狀物。
製造例67
在氮環境下，於2-(2-環丙基乙基)呋喃並〔3,2-c〕吡啶5-氧化物(190mg)、Et3N(0.33ml)及MeCN(4ml)的混合 物中加入三甲基矽基氰化物(0.183ml)，在85℃進行16小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，追加Et3N(0.65ml)與三甲基矽基氰化物(0.35ml)。將反應混合物再次在85℃進行3.5小時攪拌後，冷卻至室溫。於所得之反應混合物中加入AcOEt，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗淨。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化後得到2-(2-環丙基乙基)呋喃並〔3,2-c〕吡啶-4-甲腈(148mg)的油狀物。
製造例68
在氮環境下，於4-氯-2-(氯甲基)吡啶(7g)與THF(100ml)的混合物，加入預先減壓下在30℃下實施7小時乾燥，在室溫實施5天乾燥的碘化鈉(6.8g)，在室溫進行4小時攪拌。於反應混合物中加入無水硫酸鈉(減壓下50℃中實施4小時乾燥，3g)，再進行30分鐘攪拌(混合物A)。
在氮環境下，於(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(5g)的THF溶液(50ml)，在-78℃慢慢加入LDA(1.12M己烷-THF溶液、25ml)。將反應混合物在-78℃進行30分鐘攪拌後，滴入混合物A，再進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液後，升溫至室溫後，以AcOEt進行2次萃取。將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓 下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-〔(4-氯吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(5.32g)的油狀物。
製造例69
於(1-己基-1H-吡咯並〔3,2-c〕吡啶-6-基)甲醇(220mg)與CH2Cl2(5ml)的混合物，冰冷下加入PBr3(0.1ml)後，升溫至室溫後進行2小時攪拌。將所得之反應混合物注入於飽和碳酸氫鈉水溶液中，將混合物進行1小時攪拌。將所得之混合物經矽藻土過濾，將矽藻土以甲苯洗淨。自所得之濾液分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮至約2ml(混合物A)。
在氮環境下，將(3R,4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)與THF(2ml)的混合物以乾冰-丙酮浴冷卻，一邊攪拌一邊加入LDA(1.09M己烷-THF溶液、1ml)，進行30分鐘攪拌。於該反應混合物中慢慢加入混合物A，其後以乾冰-丙酮浴冷卻直接進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液後，升溫至室溫，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化後得到(3R,4S)-3-〔(1-己基-1H-吡 咯並〔3,2-c〕吡啶-6-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(324mg)的油狀物。
製造例70
於(3R,4S)-3-{〔4-(苯甲基氧基)-5-甲基吡啶-2-基〕甲基}-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(3.46g)與MeOH(150ml)的混合物中加入10% Pd/C(50%含水、1.5g)，在4氣壓的氫環境下，室溫下進行2小時攪拌。將反應混合物以矽藻土過濾，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到(3R,4S)-3-〔(4-羥基-5-甲基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(1.82g)的泡狀固體。
製造例71
在氮環境下，將(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、嗎啉(0.066ml)、2-(二環己基膦)-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯基(37mg)、磷酸三鉀(163mg)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(11mg)及甲苯(2ml)的混合物在100℃下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓餾去。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純 化，得到(3R,4S)-3-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-〔4-(嗎啉-4-基)苯基〕氮雜環丁烷-2-酮(138mg)的油狀物。
製造例72
在氬環境下，將(3R,4S)-3-〔(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(125mg)、2-苯甲基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.13ml)、雙(三環己基次膦)鈀(II)二氯化物(44mg)、磷酸三鉀(125mg)、DOX(2.5ml)及水(0.35ml)的混合物在90℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將所得之混合物以AcOEt進行萃取，以無水硫酸鎂乾燥。將所得之有機層減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-3-〔(5-苯甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基〕-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(27mg)的油狀物。
製造例73
將(3R,4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(530mg)、環丙基甲基碘化物(8.39g)及Ag2O(3g)的混合物在90℃下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中追加Ag2O(3g)，在90℃再進行一整夜攪拌。 自所得之反應混合物，將不溶物經過濾分離，將所得之濾液在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-〔(丁-3-烯-1-基氧基)甲基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(84.6mg)的油狀物。
製造例74
在氮環境下，將三甲基矽基乙炔(320mg)與THF(1.6ml)的混合物冷卻至-78℃，滴入n-丁基鋰(1.58M己烷溶液、2.6ml)。將所得之反應混合物在冰冷下進行10分鐘攪拌後，再次冷卻至-78℃。於所得之應混合物中，加入N,N,N’,N’,N”,N”-六甲基磷酸 三醯胺(0.86ml)，在同溫下進行30分鐘攪拌後，加入(2-溴乙基)環丙烷(500mg)。將所得之反應混合物升溫至室溫，進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，分離有機層。將所得之有機層以水洗淨3次，以飽和氯化鈉水溶液洗淨2次。將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下經濃縮後得到(4-環丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)矽烷(506mg)的油狀物。
製造例75
在氬環境下，3-溴吡啶-4(1H)-酮(500mg)、(4-環丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)矽烷(1.44g)、Et3N(2.8ml)及 DMF(5ml)的混合物中加入氟化四-n-丁基銨(1M THF溶液、8.8ml)。於所得之混合物照射30秒超音波後，加入雙(三苯基次膦)鈀(II)二氯化物(420mg)，在微波照射下，在110℃下進行1小時攪拌。於所得之反應混合物中加入AcOEt與矽膠，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到2-(2-環丙基乙基)呋喃並〔3,2-c〕吡啶(302mg)的油狀物。
製造例76~194
與前述製造例所記載的相同方法製造出後述表所示製造例化合物。
製造例195
將(3R,4S)-3-(甲氧基甲氧基)-4-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁烷-2-酮(628mg)、1,2-二氯乙烷(20ml)、氯(甲氧基)甲烷(1.5ml)及DIPEA(3.5ml)的混合物在90℃下進行12小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(1)(3R,4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁烷-2-酮(129mg)的固體以及(2)(3R,4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-〔(甲氧基甲氧基)甲基〕-4-(3,3,3-三氟丙基)氮雜環丁烷-2-酮(474mg)的 油狀物。
製造例196
在氬環境下，將〔(1S)-1-{(4R)-4-〔(4-氯吡啶-2-基)甲基〕-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基}-3-甲基丁基〕胺基甲酸tert-丁基(1.03g)、2-(三甲基矽基)乙烷硫醇(0.4ml)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基次膦)(700mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(550mg)、DIPEA(0.85ml)及DOX(16ml)的混合物在微波照射下，於120℃下進行2小時攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，加入AcOEt將不溶物過濾分離。將濾液在減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化後得到〔(1S)-1-{(4R)-2,2-二甲基-5-氧代-4-〔(4-{〔2-(三甲基矽基)乙基〕胺苯磺醯基}吡啶-2-基)甲基〕-1,3-二呋喃-4-基}-3-甲基丁基〕胺基甲酸tert-丁基(1.1g)的泡狀固體。
製造例197
在氮環境下，於甲基N-(tert-丁氧基羰基)-O-(2-環丙基乙基)-L-絲胺酸酯(6.5g)、二溴甲烷(8.0g)及THF(22ml)的混合物中，於-20℃將2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂氯化物鋰氯化物錯體(1M THF-甲苯溶液、91ml)，一邊保持內溫在-11℃以下，一邊經2小時以上滴入，其後於-15℃下進行2小時攪拌。將所得之反應混合物注入於預先冰冷的 5%檸檬酸水溶液與AcOEt之混合物，其後進行10分鐘攪拌。分離有機層與水層，將所得之有機層以5%檸檬酸水溶液進行3次洗淨後，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮後得到含有〔(2S)-4,4-二溴-1-(2-環丙基乙氧基)-3-氧代丁烷-2-基〕胺基甲酸tert-丁基之殘渣(10.7g)的油狀物。
製造例198
於〔(2S)-4,4-二溴-1-(2-環丙基乙氧基)-3-氧代丁烷-2-基〕胺基甲酸tert-丁基(9.6g)與甲苯(76ml)的混合物中，在冰冷下將2M氫氧化鈉水溶液(57ml)經15分鐘滴入，其後在室溫下進行2小時攪拌。於所得之反應混合物中加入甲苯與水後，分離有機層與水層。將有機層以水萃取2次，合併先前所得之水層後，加入AcOEt。將所得之混合物冰冷後，加入2M鹽酸，將水層的pH調節至約1.5。分離所得之反應混合物的有機層與水層，將水層以AcOEt進行3次萃取。合併所得之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。將所得之有機層在減壓下濃縮後得到(3S)-3-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-4-(2-環丙基乙氧基)-2-羥基丁烷酸(4.53g)的油狀物。
製造例199
於乙基(2S)-2-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(5.7g)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入三氟乙酸 (12ml)，在室溫下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣中加入THF(60ml)、氯甲酸苯甲基(3.2ml)、碳酸氫鈉(4.3g)及水(60ml)，在室溫下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物以AcOEt進行萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到乙基(2S)-2-{〔(苯甲基氧基)羰基〕胺基}-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(4.2g)的油狀物。
製造例200
在氮環境下，於二乙基鋅(1.09M己烷溶液、55ml)與CH2Cl2(75ml)的混合物中將三氟乙酸(4.5ml)與CH2Cl2(35ml)的混合物在冰冷下滴入。將所得之反應混合物在冰冷下進行30分鐘攪拌後，將二碘甲烷(4.8ml)在同溫下加入。將反應混合物在冰冷下進行30分鐘攪拌後，將乙基(2S)-2-{〔(苯甲基氧基)羰基〕胺基}-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(4.2g)與CH2Cl2(35ml)的混合物在同溫下滴入。將所得之反應混合物在室溫下進行一整夜攪拌後，冰冷下加入1M鹽酸(50ml)。將所得之混合物以CHCl3進行萃取，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到乙基N-〔(苯甲基氧基)羰基〕-3-(1-甲基環丙基)-L-丙胺酸酯(3.8g)的油狀物。
製造例201
於乙基N-〔(苯甲基氧基)羰基〕-3-(1-甲基環丙基)-L-丙胺酸酯(3.8g)的EtOH(76ml)溶液中加入10%Pd/C(50%含水、0.95g)，在氫環境下，於室溫進行1.5小時攪拌。自所得之反應混合物過濾分離不溶物後，將濾液在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣的THF(76ml)溶液中，冰冷下加入二碳酸二-tert-丁基(2.85g)及DIPEA(2.3ml)，在室溫下進行2小時攪拌。將所得之反應混合物注入於飽和氯化銨水溶液中，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到乙基N-(tert-丁氧基羰基)-3-(1-甲基環丙基)-L-丙胺酸酯(3.2g)的油狀物。
製造例202
在氮環境下，於N-(tert-丁氧基羰基)-L-絲胺酸(20g)與DMF(480ml)的混合物中將NaH(60%礦物油分散體、8.6g)在冰冷下，一邊保持內溫在5℃以下，一邊分5次加入，其後在冰冷下下進行1小時攪拌。於所得之反應混合物中，加入(2-碘乙基)環丙烷(24g)，在室溫進行14小時攪拌。將所得之反應混合物經冰冷後，加入水與1M鹽酸使pH調節至2~3。將所得之反應混合物以AcOEt進行3次萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將所得之 有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中，加入MeOH(140ml)、CH2Cl2(420ml)，冰冷下將(二偶氮甲基)(三甲基)矽烷(2M己烷溶液、62ml)一邊保持內溫為6℃以下，一邊滴入，其後在冰冷下進行10分鐘，室溫下進行1小時攪拌。於所得之反應混合物中加入AcOH，分解過剩(二偶氮甲基)(三甲基)矽烷後，將反應混合物在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到甲基N-(tert-丁氧基羰基)-O-(2-環丙基乙基)-L-絲胺酸酯(6.51g)的油狀物。
製造例203
將〔(1R)-1-〔(4R)-2,2-二甲基-4-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-2-(乙基胺苯磺醯基)乙基〕胺基甲酸tert-丁基(203mg)與CH2Cl2(4ml)的混合物冰冷後，加入m-氯過安息香酸(約25%含水、89.5mg)，同溫下進行1小時攪拌。於所得之反應混合物中加入10%硫代硫酸鈉水溶液，並進行10分鐘攪拌。分離水層與有機層後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨2次。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到〔(1R)-1-〔(4R)-2,2-二甲基-4-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-2-(乙基亞磺醯基)乙基〕胺基甲酸tert-丁基(172mg)的固體。
製造例204
將〔(1R)-1-〔(4R)-2,2-二甲基-4-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-2-(乙基胺苯磺醯基)乙基〕胺基甲酸tert-丁基(103mg)與CH2Cl2(6ml)的混合物冰冷後，加入m-氯過安息香酸(約25%含水、91mg)，同溫下進行1小時攪拌後，在室溫下進行1小時攪拌。將所得之反應混合物再度冰冷後加入m-氯過安息香酸(約25%含水、9mg)，在室溫下進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中加入10%硫代硫酸鈉水溶液並進行10分鐘攪拌。分離水層與有機層後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液進行2次洗淨。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/AcOEt)進行純化，得到〔(1R)-1-〔(4R)-2,2-二甲基-4-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-2-(乙基磺醯基)乙基〕胺基甲酸tert-丁基(81mg)的固體。
製造例205
將甲磺酸〔(2S,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕甲基(1.19g)、DMF(25ml)及硫代乙酸鉀(560mg)的混合物在60℃下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將 所得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將所得之有機層在減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到硫代乙酸S-{〔(2R,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕甲基}(700mg)的油狀物。
製造例206
於2-(溴甲基)-4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶溴化氫酸鹽(766mg)與CH2Cl2(25ml)的混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫下進行10分鐘攪拌。自所得之混合物分離有機層後，將水層以CH2Cl2進行萃取。合併所得之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，加入甲苯並稀釋。將所得之混合物在減壓下濃縮至約20ml。於所得之混合物中再次加入甲苯，濃縮至約10ml(混合物A)。
在氮環境下，於(3R,4R)-4-〔(乙基胺苯磺醯基)甲基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(407mg)與THF(6ml)的混合物中一邊攪拌一邊將LDA(1.09M己烷-THF溶液、2.2ml)在-78℃下慢慢加入。將所得之反應混合物在同溫下進行30分鐘攪拌後，滴入混合物A。於同溫進行1.5小時攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫。將所得之混合物以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，將有機層在減壓 下濃。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(CHCl3/AcOEt)進行純化後，再次使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化後得到(3R,4R)-4-〔(乙基胺苯磺醯基)甲基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(599mg)的油狀物。
製造例207
在氬環境下，於3-〔(3-溴-2-氰基吡啶-4-基)胺苯磺醯基〕丙烷酸2-乙基己基(200mg)、(4-環丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)矽烷(170mg)、Et3N(0.49ml)及DMF(1.5ml)的混合物中加入氟化四-n-丁基銨(1M THF溶液、1.2ml)。於所得之混合物中進行30秒超音波照射後，加入雙(三苯基次膦)鈀(II)二氯化物(70mg)，在微波照射下，於110℃進行30分鐘攪拌。於所得之反應混合物中加入AcOEt，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化後得到2-(2-環丙基乙基)噻吩並〔3,2-c〕吡啶-4-甲腈(12mg)的油狀物。
製造例208
於3-溴-4-氯吡啶-2-甲腈(2g)、Et3N(2.6ml)及DMF(20ml)的混合物中，冰冷下加入3-胺苯磺醯基丙烷酸2-乙基己基(2.4ml)，在同溫下進行10分鐘攪拌後，在室 溫進行11小時攪拌。於所得之反應混合物中加入AcOEt與水，分離有機層。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將所得之有機層在減壓下進行濃縮，將殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到3-〔(3-溴-2-氰基吡啶-4-基)胺苯磺醯基〕丙烷酸2-乙基己基(2.7g)的油狀物。
製造例209
將氟化氫-吡啶(25g)於-10℃冷卻(MeOH-冰浴)，將乙基(2S)-2-胺基-4-甲基戊-4-烯酸乙酯 單{〔(1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代聯環〔2.2.1〕庚-1-基〕甲磺酸}鹽(7.5g)保持在內溫為-5℃以下下徐徐加入。將所得之反應混合物在室溫下進行3小時攪拌後，再次以MeOH-冰浴冷卻，加入飽和乙酸銨水溶液。其次加入28%氨水溶液，將反應混合物之pH調整至約9.5。將所得之混合物以甲基-tert-丁基醚進行3次萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入THF(50ml)，在室溫下加入DIPEA(3.3ml)、二碳酸二-tert-丁基(3.86ml)並進行4小時攪拌。將所得之反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣加入水，並以AcOEt進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化後得到乙基N-(tert-丁氧基羰基)-4-氟-L-亮胺酸酯(2.65g)的油狀物。
製造例210
於(3R)-4-(2-環丙基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(831mg)的甲苯(25ml)溶液中加入PtO2(61mg)，在氫環境下於0℃進行6小時攪拌。自所得之反應混合物過濾分離不溶物後，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4S)-4-(2-環丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(574mg)的油狀物。
製造例211
在氮環境下，於(3R,4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(300mg)、THF(12ml)、硫代乙酸(0.32ml)、及三苯基次膦(1.6g)的混合物中將偶氮二羧酸二異丙基(1.2ml)在冰冷下滴入，在室溫下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以CHCl3進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。於所得之殘渣中加入二異丙基醚，過濾分離不溶物。將所得之濾液在減壓下濃縮後，將殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到硫代乙酸S-{〔(2R,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕甲基}(300mg)的油狀物。
製造例212
於硫代乙酸S-{〔(2R,3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲 氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基〕甲基}(150mg)、DMF(1.5ml)、MeOH(1.5ml)、碳酸鉀(420mg)的混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷(0.3ml)與碘化鈉(435mg)，在40℃下進行一整夜攪拌。於所得之反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將所得之有機層在減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4R)-4-〔(異丁基胺苯磺醯基)甲基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(125mg)的油狀物。
製造例213
於(3R,4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(2.7g)、吡啶(4.3ml)及CH2Cl2(30ml)的混合物中，冰冷下加入甲烷磺醯基氯化物(2.1ml)，在室溫下進行18小時攪拌。於所得之反應混合物中加入CHCl3，以0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗淨。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用矽膠管柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化後得到固體(3.4g)。於所得之固體(1g)與DMF(10ml)的混合物中，冰冷下加入鈉乙烷硫醇鹽(575mg)，同溫下進行1小時攪拌。於所得之反應混合物中加入AcOEt，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將所得之有機層在減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠管柱層析法(己 烷/AcOEt)進行純化，得到(3R,4R)-4-〔(乙基胺苯磺醯基)甲基〕-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(300mg)的油狀物。
製造例214~294
以與前述製造例所記載的相同方法，製造出後述表所示製造例化合物。
製造例化合物之結構、物理化學的數據及製造法如後述表所示。
參考例1
於{(1S)-1-〔(4S)-2,2-二甲基-4-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(75.2mg)加入6M鹽酸(1ml)，在80℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得之殘渣使用ODS管柱層析法(MeCN/0.1%甲酸水溶液)進行純化。於所得之化合物中加入MeCN與過剩量1M鹽酸後，將溶劑餾去後得到(2S,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸二鹽酸鹽(50mg)的固體。
參考例2
於{(1R)-1-〔(4S)-2,2-二甲基-4-({4-〔(trans-4-甲基 環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1,3-二呋喃-4-基〕-3-甲基丁基}胺基甲酸tert-丁基(3.7g)加入6M鹽酸(30ml)，在80℃下進行一整夜攪拌。將所得之反應混合物經冰冷後，加入6M氫氧化鈉水溶液並將反應混合物之pH調整至約1.5。過濾取出所生成的不溶物，得到(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸 鹽酸鹽(1.2g)的固體。
參考例化合物之結構、物理化學數據如後述表所示。
〔產業上可利用性〕
式(I)的化合物或其鹽具有AVP的代謝酵素之P-LAP的阻礙作用，具有以內生性AVP濃度之維持．上昇為準的尿生成抑制作用，故可期待作為夜間頻尿之治療劑使用。又，有關AVP濃度降低之其他排尿障礙或多尿，例如可期待作為頻尿、尿失禁、夜尿症之治療劑使用。

Claims (17)

  1. 一種式(I)的化合物或其鹽； (式中，X為O、S或NR4，R4為H、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基、可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、-低級伸烷基-(可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)、-C(O)-(可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基)、-C(O)-(可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)、或-C(O)-低級伸烷基-(可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)，或與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4~8員含氮飽和雜環基，其中，該含氮飽和雜環基可與苯環進行縮合，可具有選自G4群的1~5個取代基，R1為H、可具有選自G1群的1~5個取代基之C1-10烷基、-低級伸烷基-X11-(可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基)、R11、-低級伸烷基-R11、-低級伸烷基-X11-R11、或-低級伸烷基-X11-低級伸烷基-R11，R2為相同或相異表示H、可具有選自G1群的1~5個 取代基之低級烷基、鹵素、OH、SH、-O-低級烷基、-O-低級伸烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-S-低級伸烷基-芳基、-S-芳基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)-低級烷基、NO2、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-NH-芳基、-N(低級烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低級烷基、-C(O)N(低級烷基)2、CN、-低級伸烷基-X21-(可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基)、可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合的C3-12環烯基、可具有選自G5群的1~5個取代基之芳基、-低級伸烷基-R21、-低級伸烷基-X21-R21、或-低級伸烷基-X21-低級伸烷基-R21，R3為R32、-低級伸烷基-X31-R32、-低級伸烯基-X31-R32、R31、-低級伸烷基-R31、-低級伸烷基-X31-R31、-低級伸烷基-X31-低級伸烷基-R31、低級伸烯基-R31、低級伸炔基-R31、或-CH=單環式飽和雜環，X11、X21及X31為相同或相異表示O或S(O)n，n為0、1或2，R11、R21、及R31為相同或相異表示可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合的C3-12環烯基、可具有選自G5群的1~5個 取代基之芳基或可具有選自G5群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基，R32為可具有選自G1群的1~5個取代基之C1-10烷基、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烯基、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級炔基，RP為H或酯殘基，及R6為H，或RP與R6與彼等所結合之-O-C(=O)-C-O-成為一體，可形成2,2-二(低級烷基)-4-氧代-1,3-二呋喃-5,5-二基，R3為可被1~5個鹵素所取代之C1-10烷基時，-X-R1與其所結合之吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH=CH-、-Xb-CH=N-或-Xb-N=CH-所示基，與該吡啶環進行縮合可形成雜環，其中m為1~3的整數，Xb為O、S或NH，Y為CH2、O、S或NH，該雜環為取代該環原子所結合的1個以上之H，可具有選自由，可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、-低級伸烷基-(可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基)及G3群之基所成群的1~4個取代基，且-X-R1為與R3成為一體，可形成式-X-C5-15碳鏈-所示基，該C5-15碳鏈為取代C原子可具有1~2個O或S原子，亦可含有1~5個不飽和鍵，可具有選自G4群的1~5個取代基，G1群為鹵素、OH、SH、-O-低級烷基、-O-低級伸烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-S-低級伸烷基-芳基、-S-芳基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-芳 基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)-低級烷基、NO2、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-NH-芳基、-N(低級烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低級烷基、-C(O)N(低級烷基)2、-C(O)NH-芳基及CN，G2群及G4群為G1群之基、可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基、-O-C2-3伸烷基-O-、及、-O-C3-4伸烷基-，G3群為G1群之基及可具有選自G1群的1~5個取代基之低級烷基，及G5群為i)G1群之基、ii)可具有選自G1群的1~5個取代基，低級烷基、低級烯基及低級炔基、iii)-低級伸烷基-O-(可具有選自G1群的1~5個取代基，低級烷基、低級烯基及低級炔基)、iv)可具有選自G2群的1~5個取代基，可與C3-12環烷基及(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、v)可具有選自G3群的1~5個取代基之芳基、vi)可具有選自G3群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基、vii)-低級伸烷基-RG、viii)-低級伸烷基-O-RG、ix)-C(O)-RG、x)-C(O)-O-RG、xi)-C(O)-O-低級伸烷基-RG及xii)-S(O)2-RG，其中RG為相同或相異表示可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、可具有選自G3群的 1~5個取代基之芳基、或可具有選自G3群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中X為O、S或NR4，其中R4為H；可具有選自由鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烷基；可具有選自由低級烷基、鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；-C(O)-(可具有選自由鹵素、OH及-O-低級烷基的1~5個取代基之低級烷基)；-C(O)-(可具有選自低級烷基、鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；或、-C(O)-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)，或與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4~8員含氮飽和雜環基，其中，該含氮飽和雜環基可與苯環進行縮合，可具有選自由低級烷基、鹵素、OH及-O-低級烷基所成群的1~3個取代基，R1為H；可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之C1-10烷基；-低級伸烷基-X11-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烷基)；可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-O-C2-3伸烷基-O-、及、-O-C3-4伸烷基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；可與可具有選自由低級烷基、鹵 素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個之取代基的苯環進行縮合之C3-12環烯基；可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基；可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)-低級烷基及-C(O)-O-低級伸烷基-芳基所成群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基；-低級伸烷基-R11、-低級伸烷基-X11-R11、或-低級伸烷基-X11-低級伸烷基-R11，其中，R11各為可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-O-C2-3伸烷基-O-、及、-O-C3-4伸烷基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；可與可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之苯環進行縮合的C3-12環烯基；可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基；或可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基，X11為O或S，R2相同或相異為H；低級烷基；鹵代低級烷基；鹵素；OH；-O-低級烷基；-O-低級伸烷基-芳基；-O-芳基；-S-低級烷基；-O-鹵代低級烷基；-低級伸烷基-O-低級烷基；可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群 的1~5個取代基之C3-12環烷基；-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；-低級伸烷基-O-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；-低級伸烷基-O-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之芳基)；-低級伸烷基-O-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之芳基)；或-低級伸烷基-O-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵代低級烷基及鹵素所成群的1~5個取代基之芳基)，R3為可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之C1-10烷基；可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之低級烯基；可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之低級炔基；-低級伸烷基-X31-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烷基)；-低級伸烷基-X31-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烯基)；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級炔基)；-低級伸烯基-O-(可具有選自由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烯基)；-低級伸烯基-O-(可具有選自 由鹵素、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之低級烷基)；R31；-低級伸烷基-R31；-低級伸烷基-X31-R31；-低級伸烷基-X31-低級伸烷基-R31；低級伸烯基-R31；或-CH=單環式飽和雜環，其中，R31為可具有選自G2群的1~5個取代基之C3-12環烷基、可與可具有選自G2群的1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合的C3-12環烯基、可具有選自G5群的1~5個取代基之芳基或可具有選自G5群的1~5個取代基之單環式或者2環式雜環基，X31為O或S(O)n，n為0、1或2，G2群為低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基，G5群為i)鹵素、OH、SH、-O-低級烷基、-O-低級伸烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基及CN、ii)低級烷基、鹵代低級烷基、低級烯基及低級炔基、iii)-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-鹵代低級烷基、及、-低級伸烷基-O-(可被1個以上OH所取代之低級烷基)、iv)可具有選自G2群的1~5個取代基，可與C3-12環烷基及苯環進行縮合之C3-12環烯基、v)可具有選自G3群的基之1~5個取代基的芳基、vi)可具有選自G3群的基之1~5個取代基的單環式或者2環式雜環基、vii)-低級伸烷基-RG、viii)-低級伸烷基-O-RG、ix)-C(O)-RG、及x)-S(O)2-RG，其中，RG為相同或相異表示可具有選自G2群的基之1~5個取代基的C3-12環烷 基、可與可具有選自G2群的基之1~5個取代基(可具有選自G3群的1~4個取代基之苯環)進行縮合之C3-12環烯基、可具有選自G3群的基之1~5個取代基的芳基、或可具有選自G3群的基之1~5個取代基的單環式或者2環式雜環基，G3群為低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、C(O)-低級烷基及-S(O)2-低級烷基，RP為H、或可選自由低級烷基、低級烯基、鹵代低級烷基、C3-8環烷基、低級烷基-O-苯甲基、硝基苯甲基、低級烷基-O-二苯甲基、二苯甲基、-低級伸烷基-O-C(O)-低級烷基、-低級伸烷基-C(O)-低級烯基、-低級伸烷基-O-C(O)-O-C3-8環烷基、-低級伸烷基-O-C(O)-低級烯基、-低級伸烷基-O-C(O)-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-低級伸烷基-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-C(O)-O-低級烷基、-低級伸烷基-O-C(O)-O-低級伸烷基-O-低級烷基、苯甲醯氧基低級烷基、二低級烷基胺基低級烷基、2-氧代四氫呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、四氫呋喃基羰基氧基甲基、3-酞基所成群之酯殘基，且R6為H、或RP與R6與彼等所結合之-O-C(=O)-C-O-成為一體，可形成2,2-二(低級烷基)-4-氧代-1,3-二呋喃-5,5-二基， 且，R3為可被1~5個鹵素所取代之C1-10烷基時，-X-R1為與該結合之吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH=CH-、-Xb-CH=N-或-Xb-N=CH-所示基，與該吡啶環進行縮合可形成雜環，其中，m為1~2的整數，Xb為O、S或NH，Y為CH2、O、S或NH，該雜環為取代於環原子所結合之1個以上H，可具有選自由：可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-O-C2-3伸烷基-O-、及、-O-C3-4伸烷基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；-低級伸烷基-(可具有選自由低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-鹵代低級烷基、-O-C2-3伸烷基-O-、及、-O-C3-4伸烷基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基)；低級烷基；鹵素；鹵代低級烷基；OH；-O-低級烷基；-O-低級伸烷基-芳基；-O-芳基；-S-低級烷基；及-O-鹵代低級烷基所成群的1~4個取代基，且，-X-R1為與R3成為一體，可形成-X-C5-11伸烷基-O-C1-3伸烷基-或-X-C5-11伸烯基-O-C1-3伸烷基-。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中X為O、S或NR4，其中，R4為H、可由1~5個鹵素所取代之低級烷基、C3-12環烷基、或-C(O)-(可由1~5個低級烷基所取代之C3-12環烷基)，或與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4~8員含氮飽和雜環基，其中，該含氮飽和雜環基可與苯環進行縮合，可由1~5個低級烷基所取代， R1為H；C1-10烷基；-低級伸烷基-O-低級烷基；可具有選自由低級烷基、鹵素及-O-C3-4伸烷基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；與苯環進行縮合的C5-6環烯基；可具有選自由鹵素及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基；可具有選自由低級烷基、-C(O)-低級烷基及-C(O)-O-低級伸烷基-芳基所成群的1~5個取代基之5~6員單環式雜環基；-低級伸烷基-R11；-低級伸烷基-O-C3-12環烷基；-低級伸烷基-O-芳基；或-低級伸烷基-O-低級伸烷基-芳基，其中，R11為可被1~5個低級烷基所取代之C3-12環烷基；可具有選自由鹵素、鹵代低級烷基、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基；或可由1~5個低級烷基所取代的5~6員單環式雜環基，R2相同或相異為H、低級烷基、鹵素、-低級伸烷基-芳基、或-低級伸烷基-O-低級伸烷基-芳基，R3為可被1~5個鹵素所取代之C1-10烷基；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之低級烷基)；-低級伸烷基-O-低級烯基；可具有選自由鹵素、CN、-低級伸烷基-O-低級烷基、C3-8環烷基、可被-S(O)2-低級烷基取代之芳基、5~6員的單環式雜環基及-S(O)2-C3-8環烷基所成群的1~5個取代基之芳基；-低級伸烷基-C3-8環烷基；-低級伸烷基-5~6員的單環式雜環基；-低級伸烷基-O-C3-8環烷基；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素、-O-低級烷基、CN及-低級伸烷基-O-低級烷 基所成群的1~5個取代基之芳基)；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素、低級烷基及鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之5~6員單環式雜環基)；-低級伸烷基-O-低級伸烷基-芳基；-低級伸烷基-O-低級伸烷基-C3-8環烷基；-低級伸烷基-S(O)n-低級烷基，其中，n為0、1或2；-低級伸烷基-S-C3-8環烷基；-低級伸烷基-S-低級伸烷基-C3-8環烷基；低級伸烯基-芳基；或-CH=單環式飽和雜環，RP為H或低級烷基，及R6為H，或RP與R6與彼等所結合之-O-C(=O)-C-O-成為一體，可形成2,2-二甲基-4-氧代-1,3-二呋喃-5,5-二基。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中X為O或S，R1為C1-10烷基；可由1~3個低級烷基所取代之C3-10環烷基；-低級伸烷基-(可由1~3個低級烷基所取代之C3-10環烷基)；或-低級伸烷基-芳基，R2為H，R3為C1-10烷基、-低級伸烷基-O-低級烯基、-低級伸烷基-C3-8環烷基、-低級伸烷基-O-低級伸烷基-C3-8環烷基、-低級伸烷基-S-低級烷基、-低級伸烷基-S-低級伸烷基-C3-8環烷基、或-低級伸烷基-O-(可由1~5個鹵素所取代之吡啶基)，RP為H，及R6為H。
  5. 如請求項4之化合物或其鹽，其中X為O，R1為C1-10烷基、可由低級烷基所取代之C3-10環烷基、或-低級伸烷基-(可由低級烷基所取代之C3-10環烷基)，R3為C1-10烷基、-低級伸烷基-C3-8環烷基、-低級伸烷基-S-低級烷基或-低級伸烷基-S-低級伸烷基-C3-8環烷基。
  6. 如請求項2之化合物或其鹽，其中X為O或S，R1為H；C1-10烷基；-低級伸烷基-O-低級烷基；可具有選自由低級烷基、鹵素及-O-C3-4伸烷基-所成群的1~5個取代基之C3-12環烷基；與苯環進行縮合之C5-6環烯基；可具有選自由鹵素及-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基；可具有選自由低級烷基、-C(O)-低級烷基及-C(O)-O-低級伸烷基-芳基所成群的1~5個取代基之5~6員的單環式雜環基；-低級伸烷基-R11；-低級伸烷基-O-C3-12環烷基；-低級伸烷基-O-芳基；或-低級伸烷基-O-低級伸烷基-芳基，其中，R11為可被1~5個低級烷基所取代之C3-12環烷基；可具有選自由鹵素、鹵代低級烷基、-O-低級烷基及-O-鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基；或可被1~5個低級烷基所取代之5~6員的單環式雜環基，R2相同或相異為H、或低級烷基，R3為可被1~5個鹵素所取代之C1-10烷基；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素及OH所成群的1~5個取代基之低級烷基)；-低級伸烷基-O-低級烯基；-低級伸烷基-C3-8環烷基；-低級伸烷基-O-C3-8環烷基；-低級伸烷基-O-低級伸烷基-C3-8環烷基；-低級伸烷基-S-低級烷基；-低級伸烷基-S-C3-8環烷基；-低級伸烷基-S-低級伸烷基-C3-8環烷基；-低級伸烷基-O-(可具有選自由鹵素、-O-低級烷基、CN及-低級伸烷基-O-低級烷基所成群的1~5個取代基之芳基)；或、-低級伸烷基-O-(可具有選 自由鹵素、低級烷基及鹵代低級烷基所成群的1~5個取代基之5~6員的單環式雜環基)，RP為H或低級烷基，及R6為H，且，R3為可被1~5個鹵素所取代之C1-10烷基時，-X-R1與該結合的吡啶環中任1的R2成為一體，成為式-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-NH-CH=CH-、-NH-CH=N-、-O-CH=CH-或-S-CH=CH-所示基，可與選自下式所示群的該吡啶環進行縮合而形成雜環， 其中，該雜環為取代於環原子所結合之1個以上H，具有選自由-低級伸烷基-C3-12環烷基及低級烷基所成群的1~2個取代基及剩餘R2為H。
  7. 如請求項2之化合物或其鹽，其中R3為可被1~5個鹵素所取代之C1-10烷基，-X-R1與該結合之吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-NH-CH=CH-、-NH-CH=N-、-O-CH=CH-或-S-CH=CH-所示基，與選自由下式所示群之該吡啶環進行縮合而形成雜環， 其中，該雜環為取代於環原子所結合之1個以上H，具有選自由-低級伸烷基-C3-12環烷基及低級烷基所成群的1~2個取代基，剩餘R2為H，RP為H，及R6為H。
  8. 如請求項7之化合物或鹽，其中R3為C1-10烷基，-X-R1與該結合之吡啶環中任1個R2成為一體，成為式-O-CH2-CH2-或-O-CH=CH-所示基，與該吡啶環進行縮合形成雜環(d-1)或(q-1)，該雜環為取代於環原子所結合之1個H，具有-低級伸烷基-C3-10環烷基。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其為選自由(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(環己基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-{〔4-(螺〔2.5〕辛-6-基氧基)吡啶-2-基〕甲基}己烷酸、(2R,3R)-3-胺基-4-〔(環丙基甲基)胺苯磺醯基〕-2-羥基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)丁烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔(trans-4-甲基 環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸、(2R,3S)-3-胺基-5-環丁基-2-{〔4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基戊烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-5-甲基-2-({4-〔2-(1-甲基環丙基)乙氧基〕吡啶-2-基}甲基)己烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(3-環丙基丙氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸、(2R,3S)-3-胺基-2-{〔4-(環庚基氧基)吡啶-2-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸、及(2R,3S)-3-胺基-2-({4-〔(2R)-己烷-2-基氧基〕吡啶-2-基}甲基)-2-羥基-5-甲基己烷酸。(2R,3R)-3-胺基-4-(乙基胺苯磺醯基)-2-羥基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)丁烷酸、及(2R,3R)-3-胺基-2-羥基-2-({4-〔(trans-4-甲基環己基)氧基〕吡啶-2-基}甲基)-4-(甲基胺苯磺醯基)丁烷酸所成群的化合物或其鹽。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其為(2R,3S)-3-胺基-2-{〔2-(2-環丙基乙基)呋喃並〔3,2-c〕吡啶-4-基〕甲基}-2-羥基-5-甲基己烷酸或其鹽。
  11. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項1之化合物或其鹽。
  12. 如請求項11之醫藥組成物，其為夜間頻尿治療劑。
  13. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項1之化合物或其鹽與賦形劑。
  14. 一種請求項1之化合物或其鹽之使用，其特徵為使用於夜間頻尿治療用醫藥組成物的製造。
  15. 一種如請求項1之化合物或其鹽之使用，其為使用於夜間頻尿之治療。
  16. 一種使用於夜間頻尿治療之如請求項1記載的化合物或其鹽。
  17. 一種夜間頻尿治療方法，其特徵為係由將如請求項1之化合物或其鹽的有效量投與於對象者所成。
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