JP2003522764A - ジペプチドニトリルカテプシンｋ阻害剤 - Google Patents
ジペプチドニトリルカテプシンｋ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【化１】
式Ｉ（式中、Ｒ１及びＲ２は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ７低級アルキルであり、又はＲ１及びＲ２はそれらが付着されている炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成し、そしてＨｅｔは所望により置換されている窒素含有へテロ環式置換基である）、及びその薬学的に許容される塩又はエステルのジペプチドニトリルカテプシンＫ阻害剤であって、例えばカテプシンＫが関係する疾患又は病状の治療的又は予防的処置に有用であるものを、提供する。
Description
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼの阻害剤に、特にジペプチドニトリルカテ
プシンＫ阻害剤に、及びカテプシンＫが関係する疾患又は病状の処置又は予防の
ためのそれらの使用に関する。
プシンＫ阻害剤に、及びカテプシンＫが関係する疾患又は病状の処置又は予防の
ためのそれらの使用に関する。
【０００２】
カテプシンＫはリソソームシステインカテプシン酵素、例えばカテプシンＢ、
Ｋ、Ｌ及びＳのファミリーのメンバーであり、それらは、炎症、リウマチ様関節
炎、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍（特に腫瘍侵襲及び腫瘍転移を含む）、冠状
動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化プラーク破裂及
び不安定化）、自己免疫疾患、呼吸疾患、感染性疾患及び免疫介在疾患（移植拒
絶を含む）を含む種々の疾患に関係する。
Ｋ、Ｌ及びＳのファミリーのメンバーであり、それらは、炎症、リウマチ様関節
炎、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍（特に腫瘍侵襲及び腫瘍転移を含む）、冠状
動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化プラーク破裂及
び不安定化）、自己免疫疾患、呼吸疾患、感染性疾患及び免疫介在疾患（移植拒
絶を含む）を含む種々の疾患に関係する。
【０００３】
我々の共係属国際特許出願ＷＯ９９／２４４６０は、システインカテプシンの
阻害剤であるジペプチドニトリル、及びシステインカテプシン依存性疾患又は病
状の処置のためのそれらの使用を記載する。カテプシンＫの阻害剤である、及び
薬学的適用のために望ましい特性を有する、新しいジペプチドニトリル化合物を
ここに作成した。
阻害剤であるジペプチドニトリル、及びシステインカテプシン依存性疾患又は病
状の処置のためのそれらの使用を記載する。カテプシンＫの阻害剤である、及び
薬学的適用のために望ましい特性を有する、新しいジペプチドニトリル化合物を
ここに作成した。
【０００４】
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は
エステルを提供する。
エステルを提供する。
【化４】
【０００５】
式中、Ｒ１及びＲ２は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ７低級アルキルであり、又はＲ １
及びＲ２はそれらが付着されている炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロ
アルキル環を形成し、そしてＨｅｔは所望により置換される窒素含有ヘテロ環式
置換基であり、ただしＨｅｔが４−ピロール−１−イルではないことを条件とす
る。 Ｈｅｔ置換基は、フェニル環の２又は３位にあり得るが、４位が好ましい。
アルキル環を形成し、そしてＨｅｔは所望により置換される窒素含有ヘテロ環式
置換基であり、ただしＨｅｔが４−ピロール−１−イルではないことを条件とす
る。 Ｈｅｔ置換基は、フェニル環の２又は３位にあり得るが、４位が好ましい。
【０００６】
本記載では、「窒素含有ヘテロ環」は少なくとも１窒素原子、２ないし１０、
好ましくは３ないし７、もっとも好ましくは４又は５、炭素原子及びＯ、Ｓ又は
好ましくはＮから選択される所望により１又は２以上の追加的なヘテロ原子を含
むヘテロ環式環系を意味する。 Ｈｅｔは、不飽和、例えば芳香族、窒素含有へテロ環を含み得るが；好ましく
は飽和窒素含有へテロ環を含む。特に好ましい飽和窒素含有へテロ環は、ピペラ
ジニル、好ましくはピペラジン−１−イル、又はピペラジニル、好ましくはピペ
リジン−４−イルである。
好ましくは３ないし７、もっとも好ましくは４又は５、炭素原子及びＯ、Ｓ又は
好ましくはＮから選択される所望により１又は２以上の追加的なヘテロ原子を含
むヘテロ環式環系を意味する。 Ｈｅｔは、不飽和、例えば芳香族、窒素含有へテロ環を含み得るが；好ましく
は飽和窒素含有へテロ環を含む。特に好ましい飽和窒素含有へテロ環は、ピペラ
ジニル、好ましくはピペラジン−１−イル、又はピペラジニル、好ましくはピペ
リジン−４−イルである。
【０００７】
Ｈｅｔは、１又は２以上の置換基によって、例えばハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、ニトロ、所望により置換されるＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、所望により置換されるアルキルアミノ、所望により置換さ
れるジアルキルアミノ、アリール又はヘテロシクリルによって置換されるアルキ
ル）、Ｃ１−４アルコキシから独立的に選択される５までの置換基によって置換
され得る。 好ましくはＨｅｔは窒素原子において置換され、最も好ましくは窒素原子にお
いてモノ置換される。 Ｈｅｔのための好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ１−Ｃ７低級
アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ７低級
アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。 Ｃ１−Ｃ７低級アルキルとしてのＲ１及びＲ２は、好ましくは同じ、例えばメ
チルであり、又はＲ１及びＲ２はそれらが付着されている炭素原子と一体となっ
てＣ３−Ｃ８シクロアルキル環、例えばシクロプロピル環を形成する。最も好ま
しくは、Ｒ１及びＲ２の両方はＨである。
ミノ、ニトロ、所望により置換されるＣ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、所望により置換されるアルキルアミノ、所望により置換さ
れるジアルキルアミノ、アリール又はヘテロシクリルによって置換されるアルキ
ル）、Ｃ１−４アルコキシから独立的に選択される５までの置換基によって置換
され得る。 好ましくはＨｅｔは窒素原子において置換され、最も好ましくは窒素原子にお
いてモノ置換される。 Ｈｅｔのための好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ１−Ｃ７低級
アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ７低級
アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。 Ｃ１−Ｃ７低級アルキルとしてのＲ１及びＲ２は、好ましくは同じ、例えばメ
チルであり、又はＲ１及びＲ２はそれらが付着されている炭素原子と一体となっ
てＣ３−Ｃ８シクロアルキル環、例えばシクロプロピル環を形成する。最も好ま
しくは、Ｒ１及びＲ２の両方はＨである。
【０００８】
こうして本発明の特に好ましい実施態様は、式ＩＩの化合物、又はその薬学的
に許容される塩又はエステルを提供する：
に許容される塩又はエステルを提供する：
【化５】
【０００９】
式中、ＸはＣＨ又はＮであり、そしてＲはＨ、Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ１
−Ｃ７低級アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール−Ｃ１
−Ｃ７低級アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
こうしてＣ１−Ｃ７低級アルキルとしてのＲの特定の例は、メチル、エチル、
ｎ−プロピル又はｉ−プロピルである。
ｎ−プロピル又はｉ−プロピルである。
【００１０】
Ｃ１−Ｃ７低級アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７低級アルキルとしてのＲの特定の例は
、メトキシエチルである。 Ｃ５−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ７低級アルキルとしてのＲの特定の例は、ベ
ンジルである。 Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルとしてのＲの特定の例は、シクロペンチルである。 式ＩＩの特定の化合物の例は：
、メトキシエチルである。 Ｃ５−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ７低級アルキルとしてのＲの特定の例は、ベ
ンジルである。 Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルとしてのＲの特定の例は、シクロペンチルである。 式ＩＩの特定の化合物の例は：
【００１１】
Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（ピペラジ
ン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−エチル
−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[４−（１−
プロピル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）シクロヘキシル]−４−（４−イソプ
ロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）シクロヘキシル]−４−（４−−ベン
ジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）シクロヘキシル]−４−[４−（２−
メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−プロ
ピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[１−（２
−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−イソ
プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−シク
ロペンチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−メチル
−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、及び Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（ピペリジ
ン−４−イル）−ベンズアミド である。
ン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−エチル
−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[４−（１−
プロピル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）シクロヘキシル]−４−（４−イソプ
ロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）シクロヘキシル]−４−（４−−ベン
ジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）シクロヘキシル]−４−[４−（２−
メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−プロ
ピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[１−（２
−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−イソ
プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−シク
ロペンチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−メチル
−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、及び Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（ピペリジ
ン−４−イル）−ベンズアミド である。
【００１２】
式Ｉ及びＩＩの化合物及び前記の特定の化合物は、以後本発明の化合物と称す
る。 本発明の化合物を、対応するＨｅｔ置換安息香酸誘導体を１−アミノ−シクロ
ヘキシルカルボン酸シアノメチルアミドとカップリングすることによって製造し
得る。例えば、好ましくは塩酸塩の形態の安息香酸誘導体を、１−アミノ−シク
ロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミドと、例えばＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール）、ＷＳＣＤ及びトリエチルアミンの存在下で、溶液中で、
例えばＤＭＦ中で混合し、そして例えば室温で終夜撹拌する。生成物を、例えば
溶媒の蒸発、次いで炭酸ナトリウム水溶液での、好ましくは温和な塩基性条件下
での洗浄、次いで溶媒、例えば酢酸エチルでの抽出、抽出物の例えば硫酸ナトリ
ウムによる乾燥、溶媒の蒸発及びろ過によって回収し得る。代替的な処理及び試
薬を例えば実施例に後に記載したように使用し得る。
る。 本発明の化合物を、対応するＨｅｔ置換安息香酸誘導体を１−アミノ−シクロ
ヘキシルカルボン酸シアノメチルアミドとカップリングすることによって製造し
得る。例えば、好ましくは塩酸塩の形態の安息香酸誘導体を、１−アミノ−シク
ロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミドと、例えばＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール）、ＷＳＣＤ及びトリエチルアミンの存在下で、溶液中で、
例えばＤＭＦ中で混合し、そして例えば室温で終夜撹拌する。生成物を、例えば
溶媒の蒸発、次いで炭酸ナトリウム水溶液での、好ましくは温和な塩基性条件下
での洗浄、次いで溶媒、例えば酢酸エチルでの抽出、抽出物の例えば硫酸ナトリ
ウムによる乾燥、溶媒の蒸発及びろ過によって回収し得る。代替的な処理及び試
薬を例えば実施例に後に記載したように使用し得る。
【００１３】
こうして本発明のさらなる側面は、式Ｉの化合物の製造方法であって、対応す
る式ＩＩＩのＨｅｔ置換安息香酸誘導体
る式ＩＩＩのＨｅｔ置換安息香酸誘導体
【化６】
を１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド
【化７】
とカップリングさせることを含む方法を提供する。
【００１４】
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミドを、１−アミノ
−シクロヘキサンカルボン酸、典型的には適当なアミノ保護形態、例えばＦＭＯ
Ｃ−１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を、２−アミノアセトニトリル
とカップリングさせることによって製造し得る。例えば、ＦＭＯＣ−１−アミノ
−シクロヘキサンカルボン酸を、例えばＨＯＢＴ及びＷＳＣＤと、ＤＭＦ中の２
−アミノアセトニトリル及びトリエチルアミンの溶液に添加し、そして混合物を
２５℃で終夜撹拌する。１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−
アミドを、実施例に記載したように回収し得る。ＦＭＯＣ−１−アミノ−シクロ
ヘキサンカルボン酸を、実施例に記載したように製造し得る。
−シクロヘキサンカルボン酸、典型的には適当なアミノ保護形態、例えばＦＭＯ
Ｃ−１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を、２−アミノアセトニトリル
とカップリングさせることによって製造し得る。例えば、ＦＭＯＣ−１−アミノ
−シクロヘキサンカルボン酸を、例えばＨＯＢＴ及びＷＳＣＤと、ＤＭＦ中の２
−アミノアセトニトリル及びトリエチルアミンの溶液に添加し、そして混合物を
２５℃で終夜撹拌する。１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−
アミドを、実施例に記載したように回収し得る。ＦＭＯＣ−１−アミノ−シクロ
ヘキサンカルボン酸を、実施例に記載したように製造し得る。
【００１５】
本発明の化合物を、遊離形態で、又は塩形成基が存在するならばその塩形態と
して取得する。 塩基性基を有する本発明の化合物を、酸付加塩に、特に薬学的に許容される塩
に変換することができる。これらを、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸
、リン酸又はハロゲン化水素酸と、又は有機カルボン酸、例えば（Ｃ１−Ｃ４）
アルカンカルボン酸であって、例えば、非置換又はハロゲンによって置換された
もの、例えば酢酸、例えば飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コ
ハク酸、マレイン酸又はフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グ
リコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸、例えばアミノ酸、例えば、
アスパラギン酸又はグルタミン酸、又は有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４ ）−アルキルスルホン酸、（例えばメタンスルホン酸）又はアリールスルホン酸
であって非置換又は置換された（例えばハロゲンによって）ものと形成される。
塩酸、メタンスルフォン酸及びマレイン酸とで形成された塩が好ましい。
して取得する。 塩基性基を有する本発明の化合物を、酸付加塩に、特に薬学的に許容される塩
に変換することができる。これらを、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸
、リン酸又はハロゲン化水素酸と、又は有機カルボン酸、例えば（Ｃ１−Ｃ４）
アルカンカルボン酸であって、例えば、非置換又はハロゲンによって置換された
もの、例えば酢酸、例えば飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コ
ハク酸、マレイン酸又はフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グ
リコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸、例えばアミノ酸、例えば、
アスパラギン酸又はグルタミン酸、又は有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４ ）−アルキルスルホン酸、（例えばメタンスルホン酸）又はアリールスルホン酸
であって非置換又は置換された（例えばハロゲンによって）ものと形成される。
塩酸、メタンスルフォン酸及びマレイン酸とで形成された塩が好ましい。
【００１６】
遊離化合物及びそれらの塩の形態の化合物の間の緊密な関連の観点から、化合
物がこの文脈で言及されるときはいつでも、対応する塩がまた意図され、ただし
それがその状況下で可能又は適当であることを条件とする。
物がこの文脈で言及されるときはいつでも、対応する塩がまた意図され、ただし
それがその状況下で可能又は適当であることを条件とする。
【００１７】
それらの塩を含む、化合物をまた、それらの水和物の形態で取得し、又はそれ
らの結晶化のために使用される他の溶媒を含むことができる。 本発明の化合物は、哺乳動物で有益な薬理学的特性を示し、そしてカテプシン
Ｋの阻害剤として特に有用である。 本発明の化合物のカテプシンＫ阻害効果を、例えば、組換えヒトカテプシンＫ
の阻害を測定することによってインビトロで実証することができる。
らの結晶化のために使用される他の溶媒を含むことができる。 本発明の化合物は、哺乳動物で有益な薬理学的特性を示し、そしてカテプシン
Ｋの阻害剤として特に有用である。 本発明の化合物のカテプシンＫ阻害効果を、例えば、組換えヒトカテプシンＫ
の阻害を測定することによってインビトロで実証することができる。
【００１８】
インビトロアッセイを以下のように実施する：
カテプシンＫのために：
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で、環境温度で、組換え
体ヒトカテプシンＫを使用して実施する。カテプシンＫの阻害を、コンスタント
酵素（０．１６ｎＭ）及び基質濃度（５４ｍＭ Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣＡ
−Peptide Institute Inc. Osaka Japan）で、２ｍＭのジチオスレイトール、２
０ｍＭのTween80及び１ｍＭのＥＤＴＡを含む１００ｍＭのリン酸ナトリウムバ
ッファ、ｐＨ７．０中でアッセイする。カテプシンＫを阻害剤と３０分間前培養
し、そして反応を基質の添加によって開始させる。３０分のインキュベーション
後、反応をＥ−６４（２ｍＭ）の添加によって停止させ、そして蛍光強度を、マ
ルチウェルプレートリーダーで、３６０及び４６０ｎｍでのそれぞれ励起及び放
射波長で読む。本発明の化合物は典型的には、約５０ｎＭ以下、好ましくは約５
ｎＭ又はより小、例えば約１ｎＭのヒトカテプシンＫのためのＫｉｓを有する。
体ヒトカテプシンＫを使用して実施する。カテプシンＫの阻害を、コンスタント
酵素（０．１６ｎＭ）及び基質濃度（５４ｍＭ Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣＡ
−Peptide Institute Inc. Osaka Japan）で、２ｍＭのジチオスレイトール、２
０ｍＭのTween80及び１ｍＭのＥＤＴＡを含む１００ｍＭのリン酸ナトリウムバ
ッファ、ｐＨ７．０中でアッセイする。カテプシンＫを阻害剤と３０分間前培養
し、そして反応を基質の添加によって開始させる。３０分のインキュベーション
後、反応をＥ−６４（２ｍＭ）の添加によって停止させ、そして蛍光強度を、マ
ルチウェルプレートリーダーで、３６０及び４６０ｎｍでのそれぞれ励起及び放
射波長で読む。本発明の化合物は典型的には、約５０ｎＭ以下、好ましくは約５
ｎＭ又はより小、例えば約１ｎＭのヒトカテプシンＫのためのＫｉｓを有する。
【００１９】
カテプシンＫの阻害剤としてのそれらの活性の観点から、本発明の化合物は、
高レベルのカテプシンＫに関係する疾患及び病状の処置及び予防のための物質と
して哺乳動物で特に有用である。そのような疾患は、生物、例えばpneumocystis
carinii、trypsanoma cruzi、trypsanoma brucei、crithidia fusiculataによ
る感染に関係する疾患、並びに寄生虫症、例えば住血吸虫症及びマラリヤ、腫瘍
（腫瘍侵襲及び腫瘍転移を含む）、及び他の疾患、例えば、異染性ロイコジスト
ロフィー、筋ジストロフィー、アミトロフィー及び類似疾患を含む。
高レベルのカテプシンＫに関係する疾患及び病状の処置及び予防のための物質と
して哺乳動物で特に有用である。そのような疾患は、生物、例えばpneumocystis
carinii、trypsanoma cruzi、trypsanoma brucei、crithidia fusiculataによ
る感染に関係する疾患、並びに寄生虫症、例えば住血吸虫症及びマラリヤ、腫瘍
（腫瘍侵襲及び腫瘍転移を含む）、及び他の疾患、例えば、異染性ロイコジスト
ロフィー、筋ジストロフィー、アミトロフィー及び類似疾患を含む。
【００２０】
カテプシンＫは、過度の骨喪失の疾患に関係するのだが、そしてこうして本発
明の化合物は、骨粗鬆症を含むそのような疾患、歯肉疾患、例えば、歯肉炎、及
び歯周炎、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、例えば、腫瘍誘導性高カル
シウム血症及び代謝性骨疾患の処置及び予防のために使用し得る。また本発明の
化合物を、変形性関節症及びリウマチ様関節炎を含む、軟骨過剰又はマトリクス
分解の疾患、並びに高レベルのタンパク質分解酵素の発現及びマトリックス分解
に関係するある種の新生物性疾患の処置又は予防のために使用し得る。
明の化合物は、骨粗鬆症を含むそのような疾患、歯肉疾患、例えば、歯肉炎、及
び歯周炎、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、例えば、腫瘍誘導性高カル
シウム血症及び代謝性骨疾患の処置及び予防のために使用し得る。また本発明の
化合物を、変形性関節症及びリウマチ様関節炎を含む、軟骨過剰又はマトリクス
分解の疾患、並びに高レベルのタンパク質分解酵素の発現及びマトリックス分解
に関係するある種の新生物性疾患の処置又は予防のために使用し得る。
【００２１】
本発明の化合物をまた、心臓疾患、アテローム性動脈硬化症（アテローム性動
脈硬化プラーク破裂及び不安定化を含む）、自己免疫性疾患、呼吸疾患及び免疫
介在疾患（移植拒絶を含む）を予防又は処置するために指摘する。
脈硬化プラーク破裂及び不安定化を含む）、自己免疫性疾患、呼吸疾患及び免疫
介在疾患（移植拒絶を含む）を予防又は処置するために指摘する。
【００２２】
本発明の化合物を、種々の起源の骨粗鬆症（例えば、老齢によって又はコルチ
コステロイド治療又は不活動によって引き起こされる、幼若性、閉経性、閉経後
性、外傷後性）を予防又は処置するために特に指摘する。有益な効果を、当業界
で一般に知られ、ここに例示するような、インビトロ及びインビボ薬理学的試験
で評価する。
コステロイド治療又は不活動によって引き起こされる、幼若性、閉経性、閉経後
性、外傷後性）を予防又は処置するために特に指摘する。有益な効果を、当業界
で一般に知られ、ここに例示するような、インビトロ及びインビボ薬理学的試験
で評価する。
【００２３】
前記の特性は、有利に哺乳動物、例えばラット、マウス、イヌ、ウサギ、サル
又は単離臓器及び組織、並びに天然の又は例えば組換え技術によって調製した、
哺乳動物酵素調製物を使用して、インビトロ及びインビボ試験で実証可能である
。本発明の化合物を、溶液、例えば好ましくは水性溶液又は懸濁液の形態でイン
ビトロで、及び経腸又は非経腸的に、有利には経口的に、例えば懸濁剤又は水性
溶液剤として、又は固体カプセル又は錠剤製剤として、インビボで適用すること
ができる。インビトロの用量は、約１０−５モル及び１０−９モル濃度の間の範
囲であり得る。インビボの用量は、投与経路に依存して、約０．１及び１００ｍ
ｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
又は単離臓器及び組織、並びに天然の又は例えば組換え技術によって調製した、
哺乳動物酵素調製物を使用して、インビトロ及びインビボ試験で実証可能である
。本発明の化合物を、溶液、例えば好ましくは水性溶液又は懸濁液の形態でイン
ビトロで、及び経腸又は非経腸的に、有利には経口的に、例えば懸濁剤又は水性
溶液剤として、又は固体カプセル又は錠剤製剤として、インビボで適用すること
ができる。インビトロの用量は、約１０−５モル及び１０−９モル濃度の間の範
囲であり得る。インビボの用量は、投与経路に依存して、約０．１及び１００ｍ
ｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
【００２４】
本発明にしたがって、本発明の化合物は、良好な生物学的利用能、特に良好な
な経口生物学的利用能を有すると見出された。こうして、例えば本発明の選択さ
れた化合物は、５０％又はより多い、たとえば約８０％又はより多い絶対的経口
生物学的利用能を有する。 リウマチ様関節炎の処置のための本発明の化合物の抗関節炎性効験を、（R. E
. Esser, et al. J. Rheumatology, 1993,20,1176）に以前記載のように、モデ
ル、例えば、アジュバント関節炎のラットモデルのように又はそれに類似するモ
デルを使用して決定することができる。
な経口生物学的利用能を有すると見出された。こうして、例えば本発明の選択さ
れた化合物は、５０％又はより多い、たとえば約８０％又はより多い絶対的経口
生物学的利用能を有する。 リウマチ様関節炎の処置のための本発明の化合物の抗関節炎性効験を、（R. E
. Esser, et al. J. Rheumatology, 1993,20,1176）に以前記載のように、モデ
ル、例えば、アジュバント関節炎のラットモデルのように又はそれに類似するモ
デルを使用して決定することができる。
【００２５】
変形性関節症の処置のための本発明の化合物の効験を、（Colombo et al. Art
h. Rheum. 1993 26, 875-886）に以前記載のように、ウサギ部分的側方膝関節半
月板切除術（rabbit partial lateral meniscectomy）モデルのような又はそれ
に類似するモデルを使用して決定することができる。該モデルの化合物の効験を
、（O' Byrne et al. Inflamm Res 1995,44,S117-S118）に以前記載のように、
組織学的得点法を使用して定量することができる。
h. Rheum. 1993 26, 875-886）に以前記載のように、ウサギ部分的側方膝関節半
月板切除術（rabbit partial lateral meniscectomy）モデルのような又はそれ
に類似するモデルを使用して決定することができる。該モデルの化合物の効験を
、（O' Byrne et al. Inflamm Res 1995,44,S117-S118）に以前記載のように、
組織学的得点法を使用して定量することができる。
【００２６】
本発明の化合物の骨粗鬆症の処置のための効験を、卵巣切除ラット又は他の類
似種、例えばウサギ又はサルのような動物モデルを使用して決定することができ
、そこで試験化合物を動物に投与し、そして骨吸収のマーカーの存在を尿又は血
清で測定する（例えば、Osteoporos Int(1997)7:539-543に記載される）。
似種、例えばウサギ又はサルのような動物モデルを使用して決定することができ
、そこで試験化合物を動物に投与し、そして骨吸収のマーカーの存在を尿又は血
清で測定する（例えば、Osteoporos Int(1997)7:539-543に記載される）。
【００２７】
したがって、本発明のさらなる側面は：
医薬としての本発明の化合物の使用；
活性成分として本発明の化合物を含む医薬組成物；
カテプシンＫが関係する疾患又は病状に罹患している又はそれに感受性である患
者を処置する方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含
む方法；及び カテプシンＫが関係する疾患又は病状の治療又は予防処置のための医薬の製造の
ための、本発明の化合物の使用 を提供する。
者を処置する方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含
む方法；及び カテプシンＫが関係する疾患又は病状の治療又は予防処置のための医薬の製造の
ための、本発明の化合物の使用 を提供する。
【００２８】
本発明は、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、又はその医薬
組成物を使用する方法であって、哺乳動物において、カテプシンＫを阻害するた
めの、及びカテプシンＫに依存する状態、例えばここに記載されるようなカテプ
シンＫに依存する状態、例えば、炎症、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎及び変形性
関節症の処置のための方法に関する。
組成物を使用する方法であって、哺乳動物において、カテプシンＫを阻害するた
めの、及びカテプシンＫに依存する状態、例えばここに記載されるようなカテプ
シンＫに依存する状態、例えば、炎症、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎及び変形性
関節症の処置のための方法に関する。
【００２９】
特に本発明は、哺乳動物でカテプシンＫ活性を選択的に阻害する方法であって
、有効カテプシンＫ阻害量の本発明の化合物をその必要のある哺乳動物に投与す
ることを含む方法に関する。 より特にそれは、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、変形性関節症、及び炎症（及
び前記で特定した他の疾患）を、哺乳動物において処置する方法に関連し、対応
する有効量の本発明の化合物をその必要のある哺乳動物に投与することを含む。
、有効カテプシンＫ阻害量の本発明の化合物をその必要のある哺乳動物に投与す
ることを含む方法に関する。 より特にそれは、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、変形性関節症、及び炎症（及
び前記で特定した他の疾患）を、哺乳動物において処置する方法に関連し、対応
する有効量の本発明の化合物をその必要のある哺乳動物に投与することを含む。
【００３０】
以下の例は本発明を例示することを意図し、そしてそれに限定されるものとし
て考慮すべきではない。温度は、摂氏℃である。特に述べない場合は、すべての
蒸発は減圧下、好ましくは約１５と１００ｍｍＨｇの間（＝２０−１３３ｍｂａ
ｒ）で実施する。最終生成物、中間体及び出発物質の構造を、標準的分析法、例
えば、微量分析及び分光学的特徴（例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）によって確認す
る。略語は当業界で慣用されるものである。
て考慮すべきではない。温度は、摂氏℃である。特に述べない場合は、すべての
蒸発は減圧下、好ましくは約１５と１００ｍｍＨｇの間（＝２０−１３３ｍｂａ
ｒ）で実施する。最終生成物、中間体及び出発物質の構造を、標準的分析法、例
えば、微量分析及び分光学的特徴（例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）によって確認す
る。略語は当業界で慣用されるものである。
【００３１】
実施例
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミドの合成
Ａ．ＦＭＯＣ−１−アミノシクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸（７００ｍｍｏｌ）、Ｆ
ＭＯＣ−クロリド（７７０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（７７０
ｍｍｏｌ）及び９５０ｍｌのジオキサン中の７７０ｍｌのＮａＯＨ １Ｎから慣
行方法によって製造する。Mp. 180-182℃; Rf=0.21(CH2Cl2/MeOH=95:5) アセトニトリルをジオキサンの代わりに溶媒として使用し得る。
ＭＯＣ−クロリド（７７０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（７７０
ｍｍｏｌ）及び９５０ｍｌのジオキサン中の７７０ｍｌのＮａＯＨ １Ｎから慣
行方法によって製造する。Mp. 180-182℃; Rf=0.21(CH2Cl2/MeOH=95:5) アセトニトリルをジオキサンの代わりに溶媒として使用し得る。
【００３２】
Ｂ．ＦＭＯＣ−１−アミノ−シアノへキサンカルボン酸シアノメチル−アミド
２−アミノアセトニトリルヒドロクロリド（５６４ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（５６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７００ｍｌ）中に溶解する。ＦＭＯＣ
−１−アミノシクロヘキサンカルボン酸（５６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６４
ｍｍｏｌ）及びＷＳＣＤ（５６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２５℃で
終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（わずかに塩基性の
条件を確保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。抽出
物を水、１０％ クエン酸、塩水、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そ
して固体をろ過しそして乾燥する（真空）。白色粉末をmp.167-169℃, Rf=0.27(
n-ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で取得する。
アミン（５６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７００ｍｌ）中に溶解する。ＦＭＯＣ
−１−アミノシクロヘキサンカルボン酸（５６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６４
ｍｍｏｌ）及びＷＳＣＤ（５６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２５℃で
終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（わずかに塩基性の
条件を確保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。抽出
物を水、１０％ クエン酸、塩水、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そ
して固体をろ過しそして乾燥する（真空）。白色粉末をmp.167-169℃, Rf=0.27(
n-ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で取得する。
【００３３】
又は、ＴＨＦを溶媒として、そして１−クロロ−３，５−ジメトキシトリアジ
ン（ＣＤＭＴ）を活性剤として、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）と一緒に、
カップリング反応中に使用し得る；この場合に、生成物を、イソプロピルアセテ
ート及び水の添加、有機層の分離、次いで塩水での洗浄、溶媒の一部蒸発、ろ過
及び乾燥による結晶生成物の回収によって回収し得る。
ン（ＣＤＭＴ）を活性剤として、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）と一緒に、
カップリング反応中に使用し得る；この場合に、生成物を、イソプロピルアセテ
ート及び水の添加、有機層の分離、次いで塩水での洗浄、溶媒の一部蒸発、ろ過
及び乾燥による結晶生成物の回収によって回収し得る。
【００３４】
Ｃ．１−アミノーシクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド
ＦＭＯＣ−１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（２
４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、ピペリジン（２４８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水（３０
００ｍｌ）に注ぎ、３０分間撹拌する。そして懸濁液をろ過し、そしてろ液をＨ
Ｃｌ ４Ｎで酸性化し、それから酢酸エチルで抽出する。ＮａＯＨ １Ｎを添加
し、水層を塩基性とし、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機フラク
ションを硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を乾燥し（真
空）、淡黄色オイルを得る。Rf=0.26(CH2Cl2/MeOH=95:5).
４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、ピペリジン（２４８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水（３０
００ｍｌ）に注ぎ、３０分間撹拌する。そして懸濁液をろ過し、そしてろ液をＨ
Ｃｌ ４Ｎで酸性化し、それから酢酸エチルで抽出する。ＮａＯＨ １Ｎを添加
し、水層を塩基性とし、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機フラク
ションを硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を乾燥し（真
空）、淡黄色オイルを得る。Rf=0.26(CH2Cl2/MeOH=95:5).
【表１】
ＮＨ非常に広いシグナル。
【００３５】
又はＴＨＦをＤＭＦの代わりに、そしてＦＭＯＣ脱保護ステップでピペリジン
の代わりにジエチルアミンを使用し得る。
の代わりにジエチルアミンを使用し得る。
【００３６】
実施例１：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイ）−シクロヘキシル]−４−ピ
ペラジン−１−イル−ベンズアミドの合成 Ａ．４−ピペラジン−１−イル−安息香酸メチルエステル １−（４−シアノフェニル）−ピペラジン（１１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの、濃
硫酸及びメタノール（５Ｎ）の混合物中に溶解し、そしてシールした管中で１１
０℃で３時間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出す
る。ｐＨ＝９まで炭酸ナトリウムの水層への添加によって、白色固体の沈殿を生
じ、これをろ別し乾燥する（真空）。白色粉末をＲｆ＝０．５９で（CH2Cl2/MeO
H(+NH3 3N）=9:1)取得する。
ペラジン−１−イル−ベンズアミドの合成 Ａ．４−ピペラジン−１−イル−安息香酸メチルエステル １−（４−シアノフェニル）−ピペラジン（１１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの、濃
硫酸及びメタノール（５Ｎ）の混合物中に溶解し、そしてシールした管中で１１
０℃で３時間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出す
る。ｐＨ＝９まで炭酸ナトリウムの水層への添加によって、白色固体の沈殿を生
じ、これをろ別し乾燥する（真空）。白色粉末をＲｆ＝０．５９で（CH2Cl2/MeO
H(+NH3 3N）=9:1)取得する。
【００３７】
Ｂ．４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ヒドロクロリド
４−ピペラジン−１−イル−安息香酸メチルエステル（１７ｍｍｏｌ）を６Ｎ
ＨＣｌ（２５ｍｌ）中に溶解し、そして還流で３時間過熱する。混合物をアイ
スバスで０−４℃に冷却し、そして形成された固体物をろ別し、アセトンで洗浄
し、そして乾燥する（真空）。白色粉末をmp.>240℃で取得する。
ＨＣｌ（２５ｍｌ）中に溶解し、そして還流で３時間過熱する。混合物をアイ
スバスで０−４℃に冷却し、そして形成された固体物をろ別し、アセトンで洗浄
し、そして乾燥する（真空）。白色粉末をmp.>240℃で取得する。
【００３８】
Ｃ．４−（４−ＦＭＯＣ−ピペラジン−１−イル）−安息香酸
４−ピペラジン−１−イル−安息香酸ヒドロクロリド（１０．５ｍｍｏｌ）を
、１５ｍｌ ジオキサン及び１１．６ｍｌ ＮａＯＨ（２Ｎ）中に溶解し、そし
て０℃に冷却する。同時に、ジオキサン（５ｍｌ）中のＦＭＯＣ−クロリド（１
１．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍｌ）中のジイソプロピル−エチルアミン
（１１．６ｍｍｏｌ）を滴状に２０分にわたり０℃で添加し、そして混合物１５
分間撹拌しそれから室温に暖めるに任せ、そして終夜撹拌する。混合物を水（５
０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテルで２回抽出する。水層を水性ＨＣｌ
（４Ｎ）で０−４℃で酸性化し、そして形成された固体物をろ別し、水で洗浄し
、そして乾燥する（真空）。白色粉末を、Rf=0.2(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する
。
、１５ｍｌ ジオキサン及び１１．６ｍｌ ＮａＯＨ（２Ｎ）中に溶解し、そし
て０℃に冷却する。同時に、ジオキサン（５ｍｌ）中のＦＭＯＣ−クロリド（１
１．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍｌ）中のジイソプロピル−エチルアミン
（１１．６ｍｍｏｌ）を滴状に２０分にわたり０℃で添加し、そして混合物１５
分間撹拌しそれから室温に暖めるに任せ、そして終夜撹拌する。混合物を水（５
０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテルで２回抽出する。水層を水性ＨＣｌ
（４Ｎ）で０−４℃で酸性化し、そして形成された固体物をろ別し、水で洗浄し
、そして乾燥する（真空）。白色粉末を、Rf=0.2(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する
。
【００３９】
Ｄ．Ｎ−[１−（シクロメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−
ＦＭＯＣ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（８．３ｍｍｏ
ｌ）、４−（４−ＦＭＯＣ−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（８．３ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ（８．３ｍｍｏｌ）及びＷＳＣＤ（８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
２０ｍｌ）中に溶解し、そして終夜室温で撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及
び炭酸ナトリウム（わずかに塩基性条件を確保するため）の混合物に溶解し、そ
して酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して蒸発させる。残渣を、移動相として（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１）のシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラク
ションを合わせ蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体を
ろ過し、そして乾燥する（真空）。白色粉末をmp.=192-194℃,Rf=0.26(CH2Cl2/M
eOH=95:5)で取得する。
ＦＭＯＣ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（８．３ｍｍｏ
ｌ）、４−（４−ＦＭＯＣ−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（８．３ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ（８．３ｍｍｏｌ）及びＷＳＣＤ（８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
２０ｍｌ）中に溶解し、そして終夜室温で撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及
び炭酸ナトリウム（わずかに塩基性条件を確保するため）の混合物に溶解し、そ
して酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して蒸発させる。残渣を、移動相として（酢酸エチル／ヘキサン＝４：１）のシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラク
ションを合わせ蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体を
ろ過し、そして乾燥する（真空）。白色粉末をmp.=192-194℃,Rf=0.26(CH2Cl2/M
eOH=95:5)で取得する。
【００４０】
Ｅ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（ピペ
ラジン−１−イル）−ベンズアミド Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−Ｆ
ＭＯＣ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
１５ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（４．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を
室温で４時間撹拌する。ピペラジンをさらに４滴添加し、そして混合物を終夜撹
拌する。反応混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ、そして懸濁液をろ過し、そして
ろ液をＨＣｌ ４Ｎで酸性化し、それから酢酸エチルで抽出する。飽和炭酸ナト
リウム溶液を添加し、水相を塩基性化し、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出
する。水相を塩化ナトリウムで飽和させそして酢酸エチルで再び３回抽出する。
有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、移動
相としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３Ｎ ＮＨ３と）＝９５：５のシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含有フラクションを合わせ蒸
発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾
燥する（真空）。白色粉末をmp.206-210℃,Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH(3N NH3で）＝
９：１で取得する。
ラジン−１−イル）−ベンズアミド Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−Ｆ
ＭＯＣ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
１５ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（４．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を
室温で４時間撹拌する。ピペラジンをさらに４滴添加し、そして混合物を終夜撹
拌する。反応混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ、そして懸濁液をろ過し、そして
ろ液をＨＣｌ ４Ｎで酸性化し、それから酢酸エチルで抽出する。飽和炭酸ナト
リウム溶液を添加し、水相を塩基性化し、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出
する。水相を塩化ナトリウムで飽和させそして酢酸エチルで再び３回抽出する。
有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、移動
相としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３Ｎ ＮＨ３と）＝９５：５のシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含有フラクションを合わせ蒸
発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾
燥する（真空）。白色粉末をmp.206-210℃,Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH(3N NH3で）＝
９：１で取得する。
【表２】
【００４１】
実施例２：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの合成 Ａ．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル ４−フルオロ安息香酸メチルエステル（３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラ
ジン（７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３
０ｍｌ）中に懸濁し、そして還流で３日間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に
溶解し、そして酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５
）のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有
フラクションを合わせ、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／ペンタン
中に懸濁し、そして固体をろ過紙、そして乾燥する（真空）。淡黄色粉末をmp.1
17-119℃,Rf=0.20(CH2Cl2/MeOH=95:5)を取得する。
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの合成 Ａ．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル ４−フルオロ安息香酸メチルエステル（３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラ
ジン（７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３
０ｍｌ）中に懸濁し、そして還流で３日間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に
溶解し、そして酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５
）のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有
フラクションを合わせ、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／ペンタン
中に懸濁し、そして固体をろ過紙、そして乾燥する（真空）。淡黄色粉末をmp.1
17-119℃,Rf=0.20(CH2Cl2/MeOH=95:5)を取得する。
【００４２】
Ｂ．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ヒドロクロリド
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（８．
５ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）中に溶解し、そして還流で８時間加熱
する。混合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、５ｍｌ アセトンで希釈し、そ
して形成された固体を、ろ過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥する（真空）。
白色粉末をmp.>270℃, Rf=0.11(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
５ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）中に溶解し、そして還流で８時間加熱
する。混合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、５ｍｌ アセトンで希釈し、そ
して形成された固体を、ろ過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥する（真空）。
白色粉末をmp.>270℃, Rf=0.11(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【００４３】
Ｃ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（１．３８ｍｍ
ｏｌ）４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ヒドロクロリド（
１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（１．３８ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解
し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（
わずかに塩基性条件を確保するため）の混合物に溶解し、そして酢酸エチルで３
回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる（真空
）。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する
（真空）。青白色粉末を、mp.218-220℃,Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する
。
メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（１．３８ｍｍ
ｏｌ）４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ヒドロクロリド（
１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（１．３８ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解
し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（
わずかに塩基性条件を確保するため）の混合物に溶解し、そして酢酸エチルで３
回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる（真空
）。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する
（真空）。青白色粉末を、mp.218-220℃,Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する
。
【表３】
【００４４】
実施例３：Ｎ−[１−シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（
４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの合成 Ａ．４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル ４−フルオロ安息香酸メチルエステル（５３ｍｍｏｌ）、１−エチル−ピペラ
ジン（４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４ｍｍｏｌ）をジメチル−アセトア
ミド（５０ｍｌ）中に懸濁し、還流で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に
溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／ペンタンに懸濁しそして固体をろ過し
そして乾燥する（真空）。茶色がかった粉末をmp.102-104℃,Rf=0.22(CH2Cl2/Me
OH=95:5)で取得する。
４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの合成 Ａ．４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル ４−フルオロ安息香酸メチルエステル（５３ｍｍｏｌ）、１−エチル−ピペラ
ジン（４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４ｍｍｏｌ）をジメチル−アセトア
ミド（５０ｍｌ）中に懸濁し、還流で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に
溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／ペンタンに懸濁しそして固体をろ過し
そして乾燥する（真空）。茶色がかった粉末をmp.102-104℃,Rf=0.22(CH2Cl2/Me
OH=95:5)で取得する。
【００４５】
Ｂ．４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ヒドロクロリド
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（１５ｍ
ｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（３５ｍｌ）中に溶解し、そして還流で８時間加熱する
。混合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、そして形成された固体をろ過し、ア
セトンで洗浄し、乾燥する（真空）。灰色粉末をmp.>270℃,Rf=0.08(CH2Cl2/MeO
H=9:1)で取得する。
ｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（３５ｍｌ）中に溶解し、そして還流で８時間加熱する
。混合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、そして形成された固体をろ過し、ア
セトンで洗浄し、乾燥する（真空）。灰色粉末をmp.>270℃,Rf=0.08(CH2Cl2/MeO
H=9:1)で取得する。
【００４６】
Ｃ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−
エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（０．９ｍｍｏ
ｌ）４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ヒドロクロリド（０
．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０．９ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そして
室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（わずかに塩
基性条件を確保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。残渣を、移動相と
してＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３Ｎ ＮＨ３と）＝９３：７のシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを、合わ
せ蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過しそして乾
燥する（真空）。白色粉末を取得する。
エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（０．９ｍｍｏ
ｌ）４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ヒドロクロリド（０
．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０．９ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン（０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そして
室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（わずかに塩
基性条件を確保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。残渣を、移動相と
してＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３Ｎ ＮＨ３と）＝９３：７のシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを、合わ
せ蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過しそして乾
燥する（真空）。白色粉末を取得する。
【表４】
【００４７】
実施例４：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−
[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド Ａ．４−[４−（１−プロピル]−ピペラジン−１−イル]−安息香酸メチルエス
テル ４−フルオロ安息香酸メチルエステル（１６５ｍｍｏｌ）、１−（１−プロピ
ル）−ピペラジンジヒドロブロミド（１３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９
０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３２０ｍｌ）中に懸濁し、そして還流で
終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、そして酢酸エチルで３回抽出
する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。残渣をジエチルエー
テル／ペンタンに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。茶色
がかった粉末をmp.>99-101℃, Rf=0.23(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。前記処
理においてＣｓＣＯ３をＫ２ＣＯ３の代わりに使用し得る。
[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド Ａ．４−[４−（１−プロピル]−ピペラジン−１−イル]−安息香酸メチルエス
テル ４−フルオロ安息香酸メチルエステル（１６５ｍｍｏｌ）、１−（１−プロピ
ル）−ピペラジンジヒドロブロミド（１３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９
０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３２０ｍｌ）中に懸濁し、そして還流で
終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、そして酢酸エチルで３回抽出
する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。残渣をジエチルエー
テル／ペンタンに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。茶色
がかった粉末をmp.>99-101℃, Rf=0.23(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。前記処
理においてＣｓＣＯ３をＫ２ＣＯ３の代わりに使用し得る。
【００４８】
Ｂ．４−[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸ヒドロクロ
リド ４−[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸メチルエステ
ル（３８ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）中に溶解し、そして７時間還流
で過熱する。混合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、そして形成された固体を
ろ過し、冷水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。青白色粉末をmp.>270℃,Rf=0
.19(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
リド ４−[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸メチルエステ
ル（３８ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）中に溶解し、そして７時間還流
で過熱する。混合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、そして形成された固体を
ろ過し、冷水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。青白色粉末をmp.>270℃,Rf=0
.19(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【００４９】
又は、４−[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸生成物
を酢酸との内部塩として生成する。例えば、４−[４−（１−プロピル）−ピペ
ラジン−１−イル]−安息香酸メチルエステルを水／メタノール中に７０℃で懸
濁し、そして１当量のＮａＯＨの添加によって加水分解する；溶液を清澄化し、
そして生成物を１当量の酢酸の添加によって沈殿させ、ろ過し、そして乾燥する
。
を酢酸との内部塩として生成する。例えば、４−[４−（１−プロピル）−ピペ
ラジン−１−イル]−安息香酸メチルエステルを水／メタノール中に７０℃で懸
濁し、そして１当量のＮａＯＨの添加によって加水分解する；溶液を清澄化し、
そして生成物を１当量の酢酸の添加によって沈殿させ、ろ過し、そして乾燥する
。
【００５０】
Ｃ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[４−
（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（２２ｍｍｏｌ
）、４−[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸ヒドロクロ
リド（２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（２２ｍｍｏｌ）
及びトリエチルアミン（２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、終
夜室温で撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（わずかに塩基
性を条件を確保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。残渣を移動相
として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）のシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせてそして蒸発さ
せる。残渣を、ジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥す
る（真空）。白色粉末をmp.216-218℃, Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（２２ｍｍｏｌ
）、４−[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸ヒドロクロ
リド（２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（２２ｍｍｏｌ）
及びトリエチルアミン（２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、終
夜室温で撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（わずかに塩基
性を条件を確保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。残渣を移動相
として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）のシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせてそして蒸発さ
せる。残渣を、ジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥す
る（真空）。白色粉末をmp.216-218℃, Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【表５】
【００５１】
別の手法では、４−[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−安息香
酸の酢酸内部塩を、アセトニトリル中でＨＯＢｔ、ＮＭＭ及びジイソプロピルカ
ルボジイミド（ＤＩＣＩ）で処理し、そして１時間４０℃で撹拌後、１−アミノ
−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミドのアセトニトリル中の溶液を
添加する。反応完了後、反応混合物へ水を添加して生成物を沈殿させ、ろ過し、
そしてエタノールで温浸した後、乾燥して最終生成物を得る。
酸の酢酸内部塩を、アセトニトリル中でＨＯＢｔ、ＮＭＭ及びジイソプロピルカ
ルボジイミド（ＤＩＣＩ）で処理し、そして１時間４０℃で撹拌後、１−アミノ
−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミドのアセトニトリル中の溶液を
添加する。反応完了後、反応混合物へ水を添加して生成物を沈殿させ、ろ過し、
そしてエタノールで温浸した後、乾燥して最終生成物を得る。
【００５２】
実施例５：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの合成 Ａ．４−[４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル トリスー（ジベンジルイデン−アセトン）−ジパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ
）、（２’−ジシクロヘキシルフォスファニル−ビフェニル−２−イル）ジメチ
ル−アミン（０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６ｍｍｏｌ）を酸素フリ
ー雰囲気（Ｎ２）下で１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中に懸濁する。４
−ブロモー安息香酸メチルエステル（３．３ｍｍｏｌ）及び１−イソプロピルー
ピペラジン（３．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌混合物を還流で２８時間過熱する
。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして水を残渣に添加し、これを次いで酢酸エチル
で３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる
。残渣を移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５）のシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションをあわ
せ、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／ペンタン中に懸濁し、そして
固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。淡褐色粉末をRf=0.23(CH2Cl2/MeOH=95
:5)で取得する。
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの合成 Ａ．４−[４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル]−安息香酸メチルエステル トリスー（ジベンジルイデン−アセトン）−ジパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ
）、（２’−ジシクロヘキシルフォスファニル−ビフェニル−２−イル）ジメチ
ル−アミン（０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６ｍｍｏｌ）を酸素フリ
ー雰囲気（Ｎ２）下で１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中に懸濁する。４
−ブロモー安息香酸メチルエステル（３．３ｍｍｏｌ）及び１−イソプロピルー
ピペラジン（３．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌混合物を還流で２８時間過熱する
。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして水を残渣に添加し、これを次いで酢酸エチル
で３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる
。残渣を移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５）のシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションをあわ
せ、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／ペンタン中に懸濁し、そして
固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。淡褐色粉末をRf=0.23(CH2Cl2/MeOH=95
:5)で取得する。
【００５３】
Ｂ．４−（４−イソプロピルーピペラジン−１−イル）−安息香酸ヒドロクロリ
ド ４−（４−イソプロピルーピペラジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（
０．９ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）中に溶解し、そして還流で７時間加
熱する。混合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、そしてアセトンを添加する。
形成された固体をろ過し、冷アセトンで洗浄し、そして乾燥する（真空）。淡褐
色粉末をmp.>270℃,Rf=0.08(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
ド ４−（４−イソプロピルーピペラジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（
０．９ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）中に溶解し、そして還流で７時間加
熱する。混合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、そしてアセトンを添加する。
形成された固体をろ過し、冷アセトンで洗浄し、そして乾燥する（真空）。淡褐
色粉末をmp.>270℃,Rf=0.08(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【００５４】
Ｃ．Ｎ−[１−（シアノメチルーカルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−
イソプロピルーピペラジン−１−イル）ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド（０．６ｍｍｏｌ
）、４−（４−イソプロピルーピペラジン−１−イル）−安息香酸ヒドロクロリ
ド（０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０．６ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、
室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（わずかに塩
基性条件を確保するため）の混合物に溶解し、そして酢酸エチルで３回抽出する
。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチル／
ジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。
白色粉末をmp218-220℃, Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH=9:1）で取得する。
イソプロピルーピペラジン−１−イル）ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド（０．６ｍｍｏｌ
）、４−（４−イソプロピルーピペラジン−１−イル）−安息香酸ヒドロクロリ
ド（０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０．６ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、
室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（わずかに塩
基性条件を確保するため）の混合物に溶解し、そして酢酸エチルで３回抽出する
。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチル／
ジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。
白色粉末をmp218-220℃, Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH=9:1）で取得する。
【表６】
【００５５】
実施例６：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの合成 Ａ．４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル トリスー（ジベンジルイデン−アセトン）−ジパラジウム（０．０３ｍｍｏｌ
）、（２’−ジシクロヘキシルフォスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメ
チル−アミン（０．９ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（６．５ｍｍｏｌ）を酸素フ
リー雰囲気（Ｎ２）下でトルエン（２０ｍｌ）中に懸濁する。４−ブロモー安息
香酸メチルエステル（４．６５ｍｍｏｌ）及び１−ベンジル−ピペラジン（５．
６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌混合物を還流で４時間過熱する。冷却後、酢酸エチ
ル及びジエチルエーテルの混合物を添加し、そして混合物をろ過する。次いで溶
媒を蒸発させそして残渣をジエチルエーテルに懸濁し、固体をろ過し、そして乾
燥する（真空）。水を残渣に添加し、これを次いで酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。青白色粉末をmp
.105-107℃,Rf=0.67(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドの合成 Ａ．４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル トリスー（ジベンジルイデン−アセトン）−ジパラジウム（０．０３ｍｍｏｌ
）、（２’−ジシクロヘキシルフォスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメ
チル−アミン（０．９ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（６．５ｍｍｏｌ）を酸素フ
リー雰囲気（Ｎ２）下でトルエン（２０ｍｌ）中に懸濁する。４−ブロモー安息
香酸メチルエステル（４．６５ｍｍｏｌ）及び１−ベンジル−ピペラジン（５．
６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌混合物を還流で４時間過熱する。冷却後、酢酸エチ
ル及びジエチルエーテルの混合物を添加し、そして混合物をろ過する。次いで溶
媒を蒸発させそして残渣をジエチルエーテルに懸濁し、固体をろ過し、そして乾
燥する（真空）。水を残渣に添加し、これを次いで酢酸エチルで３回抽出する。
合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。青白色粉末をmp
.105-107℃,Rf=0.67(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【００５６】
Ｂ．４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ヒドロクロリド
４−（４−ベンジルーピペラジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（０．
８４ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）中に溶解し、そして還流で８時間加熱
する。混合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、そしてアセトンを添加する。形
成された固体をろ過し、冷アセトンで洗浄し、そして乾燥する（真空）。灰色粉
末をmp.>270℃,Rf=0.18(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
８４ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）中に溶解し、そして還流で８時間加熱
する。混合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、そしてアセトンを添加する。形
成された固体をろ過し、冷アセトンで洗浄し、そして乾燥する（真空）。灰色粉
末をmp.>270℃,Rf=0.18(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【００５７】
Ｃ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−
ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（０．８４ｍｍ
ｏｌ）、４−[４−（２−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸ヒドロ
クロリド（０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０
．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ
）中に溶解し、室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウ
ム（わずかに塩基性条件を確保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を
メタノールに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。青白色粉
末をmp210-212℃, Rf=0.20(CH2Cl2/MeOH=95:5）で取得する。
ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（０．８４ｍｍ
ｏｌ）、４−[４−（２−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸ヒドロ
クロリド（０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０
．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ
）中に溶解し、室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウ
ム（わずかに塩基性条件を確保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を
メタノールに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。青白色粉
末をmp210-212℃, Rf=0.20(CH2Cl2/MeOH=95:5）で取得する。
【表７】
【表８】
【００５８】
実施例７：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−
[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミドの合成
Ａ．４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル ４−フルオロ安息香酸メチルエステル（２００ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−ピ
ペラジン（３００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３００ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル（４００ｍｌ）中に懸濁し、そして６日間還流で加熱する。溶媒の蒸発後
、残渣を水に溶解し、そしてジエチルエーテルで３回抽出する。抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相として（まずＣＨ２Ｃｌ ２ 、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）のシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ
る。残渣をジエチルエーテル／ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そし
て乾燥する（真空）。粉末をmp.105-107℃で取得する。
[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミドの合成
Ａ．４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル ４−フルオロ安息香酸メチルエステル（２００ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−ピ
ペラジン（３００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３００ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル（４００ｍｌ）中に懸濁し、そして６日間還流で加熱する。溶媒の蒸発後
、残渣を水に溶解し、そしてジエチルエーテルで３回抽出する。抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相として（まずＣＨ２Ｃｌ ２ 、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）のシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ
る。残渣をジエチルエーテル／ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そし
て乾燥する（真空）。粉末をmp.105-107℃で取得する。
【００５９】
Ｂ．４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（１
９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、そしてＰｄ／チャコ
ールを添加する（０．６ｇ）。混合物を、消費が停止するまで水素雰囲気で撹拌
する。触媒をろ別し、そしてろ液を蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／ペン
タン中に懸濁し、そして固体をろ過しそして乾燥する（真空）。粉末をmp.95-97
℃で取得する。
９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、そしてＰｄ／チャコ
ールを添加する（０．６ｇ）。混合物を、消費が停止するまで水素雰囲気で撹拌
する。触媒をろ別し、そしてろ液を蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／ペン
タン中に懸濁し、そして固体をろ過しそして乾燥する（真空）。粉末をmp.95-97
℃で取得する。
【００６０】
Ｃ．[４−（２−メトキシ−エチル）ピペラジン−１−イル]−安息香酸メチルエ
ステル ４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（１９ｍｍｏｌ）、
２−ブロモエチルメチルエーテル（２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２２．
８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中に懸濁しそして８０℃で８時間撹
拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する
。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテ
ル／ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過しそして乾燥する（真空）。粉末を
mp.103-105℃で取得する。
ステル ４−（ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（１９ｍｍｏｌ）、
２−ブロモエチルメチルエーテル（２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２２．
８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中に懸濁しそして８０℃で８時間撹
拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する
。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテ
ル／ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過しそして乾燥する（真空）。粉末を
mp.103-105℃で取得する。
【００６１】
Ｄ．[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸ヒドロ
クロリド [４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸メチルエ
ステル（１７ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（７０ｍｌ）中に溶解しそして５日間還
流で過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をエタノール中に懸濁し、
そして固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥する（真空）。粉
末をmp.>270℃, Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
クロリド [４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸メチルエ
ステル（１７ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（７０ｍｌ）中に溶解しそして５日間還
流で過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をエタノール中に懸濁し、
そして固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥する（真空）。粉
末をmp.>270℃, Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【００６２】
Ｅ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）シクロヘキシル]−４−（２−メ
トキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド １−アミノ−シクロへキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（１．０ｍｍｏ
ｌ）、[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸ヒド
ロクロリド（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（１．
０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に
溶解し、そして終夜室温で撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウ
ム（わずかに塩基性条件を確保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。
残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９２．５：７．５）のシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクショ
ンを合わせ蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、固体をろ過し、そ
して乾燥する（真空）。青白色粉末をmp.=166-168℃,Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH=9:1)
で取得する。
トキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド １−アミノ−シクロへキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（１．０ｍｍｏ
ｌ）、[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−安息香酸ヒド
ロクロリド（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（１．
０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に
溶解し、そして終夜室温で撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウ
ム（わずかに塩基性条件を確保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。
残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９２．５：７．５）のシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクショ
ンを合わせ蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、固体をろ過し、そ
して乾燥する（真空）。青白色粉末をmp.=166-168℃,Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH=9:1)
で取得する。
【表９】
【００６３】
実施例８：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−
（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）ベンズアミドの合成 Ａ．１−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エタノン ４−フェニル−ピペリジン（８７ｍｍｏｌ）及びピリジン（９６ｍｍｏｌ）を
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解しそしてＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の
塩化アセチル（９６ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に１０℃で滴状に添加する。反応物を
室温で１時間撹拌する。混合物を、水で３回抽出し、水相を再びＣＨ２Ｃｌ２で
抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。淡褐
色オイルをRf=0.13（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で取得する。
（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）ベンズアミドの合成 Ａ．１−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エタノン ４−フェニル−ピペリジン（８７ｍｍｏｌ）及びピリジン（９６ｍｍｏｌ）を
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解しそしてＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の
塩化アセチル（９６ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に１０℃で滴状に添加する。反応物を
室温で１時間撹拌する。混合物を、水で３回抽出し、水相を再びＣＨ２Ｃｌ２で
抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。淡褐
色オイルをRf=0.13（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で取得する。
【００６４】
Ｂ．４−ピペリジン−４−イル−安息香酸
１−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（８４ｍｍｏｌ）を
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に溶解し、そして塩化オキサリル（３３６ｍｍｏｌ
）を−２０ないし−１０℃で滴状に添加する。塩化オキサリル添加後、トリクロ
ロアンモニウム（２６０ｍｍｏｌ）を一遍に−１０℃で添加する。混合物を−１
０℃で３時間撹拌する。冷却バスを除去し、そして混合物を室温で終夜撹拌する
。混合物を氷／水（６００ｍｌ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。
合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残
渣を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し（２Ｎ、２５０ｍｌ）そして６Ｎ ＨＣｌ
を０℃で添加し、溶液を酸性化する。形成された沈殿を、ろ過し、そして水で洗
浄する。固体を６Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ）に懸濁し、そして混合物を還流で１
８時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を除去しそして残渣をエタノール中に懸濁
する。固体をろ過しそして乾燥する。褐色粉末をmp.>270℃で取得する。
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に溶解し、そして塩化オキサリル（３３６ｍｍｏｌ
）を−２０ないし−１０℃で滴状に添加する。塩化オキサリル添加後、トリクロ
ロアンモニウム（２６０ｍｍｏｌ）を一遍に−１０℃で添加する。混合物を−１
０℃で３時間撹拌する。冷却バスを除去し、そして混合物を室温で終夜撹拌する
。混合物を氷／水（６００ｍｌ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。
合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残
渣を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し（２Ｎ、２５０ｍｌ）そして６Ｎ ＨＣｌ
を０℃で添加し、溶液を酸性化する。形成された沈殿を、ろ過し、そして水で洗
浄する。固体を６Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ）に懸濁し、そして混合物を還流で１
８時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を除去しそして残渣をエタノール中に懸濁
する。固体をろ過しそして乾燥する。褐色粉末をmp.>270℃で取得する。
【００６５】
Ｃ．４−ピペリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル
４−ピペリジン−４−イル−安息香酸（４７ｍｍｏｌ）をメタノール（３００
ｍｌ）に溶解し、そして１ｍｌの濃硫酸を添加する。混合物を還流で終夜過熱す
る。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（塩基性条件を確保するため）
の混合物に溶解し、そして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発させる。褐色粉末をRf=0.18(CH2Cl2/MeOH=9:1)で
取得する。
ｍｌ）に溶解し、そして１ｍｌの濃硫酸を添加する。混合物を還流で終夜過熱す
る。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（塩基性条件を確保するため）
の混合物に溶解し、そして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発させる。褐色粉末をRf=0.18(CH2Cl2/MeOH=9:1)で
取得する。
【００６６】
Ｄ．４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
４−ピペリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（２８ｍｍｏｌ）、エチ
ルジイソプロピリアミン（３１ｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（４２ｍｍｏｌ
）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして混合物を７０℃
で終夜過熱する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（塩基性条件を確
保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ=9:1のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する
。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。淡褐色粉末をRf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
ルジイソプロピリアミン（３１ｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（４２ｍｍｏｌ
）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）に溶解し、そして混合物を７０℃
で終夜過熱する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（塩基性条件を確
保するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ=9:1のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する
。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。淡褐色粉末をRf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【００６７】
Ｅ．４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロクロリド
４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（３
２ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（４５ｍｌ）に溶解し、還流で７日間過熱する。混
合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、そして形成された固体をろ過し、冷アセ
トンで洗浄し、そして乾燥する（真空）。褐色粉末をmp.>270℃,Rf=0.08(CH2Cl2 /MeOH=9:1)で取得する。
２ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（４５ｍｌ）に溶解し、還流で７日間過熱する。混
合物をアイスバスで０−４℃に冷却し、そして形成された固体をろ過し、冷アセ
トンで洗浄し、そして乾燥する（真空）。褐色粉末をmp.>270℃,Rf=0.08(CH2Cl2 /MeOH=9:1)で取得する。
【００６８】
Ｆ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−
ピペリジン−４−イル）―ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（２３ｍｍｏｌ
）、４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロクロリド（
２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（２３ｍｍｏｌ）及びト
リメチルアミン（２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、そして室温で
終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（塩基性条件を確保
するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／ペン
タン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。青白色粉末を
mp.198-200℃, Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
ピペリジン−４−イル）―ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（２３ｍｍｏｌ
）、４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロクロリド（
２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（２３ｍｍｏｌ）及びト
リメチルアミン（２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、そして室温で
終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム（塩基性条件を確保
するため）の混合物に溶解しそして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／ペン
タン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。青白色粉末を
mp.198-200℃, Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【表１０】
【００６９】
実施例９：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４
−[１−（２−メトキシーエチル）−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミドの合
成 Ａ．４−カルボキシベンゼンンボロン酸メチルエステル ４−カルボキシベンゼンボロン酸（３００ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍ
ｌ）中に溶解し、そして１．５ｍｌの濃ＨＣｌを撹拌溶液に添加する。反応物を
還流で３０時間過熱する。溶媒を蒸発させ、残っている残渣をジエチルエーテル
中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。青白色粉末をmp.2
01-205℃,Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。この粉末は４−カルボキシベ
ンゼンボロン酸メチルエステル及び４−カルボキシベンゼンボロン酸メチルエス
テルの二量体無水物であり、そしてさらなる精製なくして使用する。
−[１−（２−メトキシーエチル）−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミドの合
成 Ａ．４−カルボキシベンゼンンボロン酸メチルエステル ４−カルボキシベンゼンボロン酸（３００ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍ
ｌ）中に溶解し、そして１．５ｍｌの濃ＨＣｌを撹拌溶液に添加する。反応物を
還流で３０時間過熱する。溶媒を蒸発させ、残っている残渣をジエチルエーテル
中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。青白色粉末をmp.2
01-205℃,Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。この粉末は４−カルボキシベ
ンゼンボロン酸メチルエステル及び４−カルボキシベンゼンボロン酸メチルエス
テルの二量体無水物であり、そしてさらなる精製なくして使用する。
【００７０】
Ｂ．４−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル
Ａ．からの４−カルボキシベンゼンボロン酸メチルエステル（２４８ｍｍｏｌ
）、４−ブロモピリジン（２４８ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルフォ
スフィン）−パラジウム（２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７４４ｍｍｏｌ
）を１，２−ジメトキシエタン（１１００ｍｌ）に懸濁する。撹拌されている混
合物を還流で８時間過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして水を残渣に添加
し、次いでこれを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして固体を
ろ過し、そして乾燥する（真空）。淡褐色粉末をmp.99-101℃,Rf=0.39(CH2Cl2/M
eOH=95:5)で取得する。
）、４−ブロモピリジン（２４８ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルフォ
スフィン）−パラジウム（２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７４４ｍｍｏｌ
）を１，２−ジメトキシエタン（１１００ｍｌ）に懸濁する。撹拌されている混
合物を還流で８時間過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして水を残渣に添加
し、次いでこれを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして固体を
ろ過し、そして乾燥する（真空）。淡褐色粉末をmp.99-101℃,Rf=0.39(CH2Cl2/M
eOH=95:5)で取得する。
【００７１】
Ｃ．４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル
）−ピリジニウム；ブロミド ４−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（７０ｍｌ）及び２−ブロ
モエチル−メチルエーテル（２８ｍｌ）を１時間で１１０℃に加熱する。冷却後
、反応混合物をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。淡褐色粉末をmp.170-171℃,Rf=0.22(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
）−ピリジニウム；ブロミド ４−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（７０ｍｌ）及び２−ブロ
モエチル−メチルエーテル（２８ｍｌ）を１時間で１１０℃に加熱する。冷却後
、反応混合物をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。淡褐色粉末をmp.170-171℃,Rf=0.22(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【００７２】
Ｄ．４−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−安息香酸メ
チルエステル ４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）
―ピリジニウム；ブロミド（６７ｍｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）中に懸濁し
、そしてプラチノキシド（１．２ｇ）を添加する。混合物を、消費が停止するま
で常圧の水素雰囲気中で撹拌する。触媒をろ別し、そしてろ液を蒸発させる。残
渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を移動相としてＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含
有フラクションを合わせ蒸発させる。淡黄色オイルをRf=0.22(CH2Cl2/MeOH=95:5
)で取得する。
チルエステル ４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）
―ピリジニウム；ブロミド（６７ｍｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）中に懸濁し
、そしてプラチノキシド（１．２ｇ）を添加する。混合物を、消費が停止するま
で常圧の水素雰囲気中で撹拌する。触媒をろ別し、そしてろ液を蒸発させる。残
渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を移動相としてＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含
有フラクションを合わせ蒸発させる。淡黄色オイルをRf=0.22(CH2Cl2/MeOH=95:5
)で取得する。
【００７３】
Ｅ．４−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−安息香酸ヒ
ドロクロリド ４−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−安息香酸メチ
ルエステル（４７ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（８０ｍｌ）中に溶解し、還流で１
２時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、
そして固体をろ過し、アセトンで洗浄しそして乾燥する（真空）。白色粉末をmp
.>270℃で取得する。
ドロクロリド ４−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−安息香酸メチ
ルエステル（４７ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（８０ｍｌ）中に溶解し、還流で１
２時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、
そして固体をろ過し、アセトンで洗浄しそして乾燥する（真空）。白色粉末をmp
.>270℃で取得する。
【００７４】
Ｆ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[１−
（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（１０７ｍｍｏ
ｌ）、４−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−安息香酸
ヒドロクロリド（１０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（
１０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍ
ｌ）中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸
ナトリウム（わずかに塩基性条件を確保するため）の混合物中に溶解し、そして
酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
蒸発させる。残渣を、移動相としてCH2Cl2/MeOH(2N NH3と)＝９：１のシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含有フラクションを合わ
せそして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／酢酸エチル中に懸濁し、そして
固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。青白色粉末をmp.160-162℃,Rf=0.42(C
H2Cl2/MeOH(3N NH3と)=9:1で取得する。
（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（１０７ｍｍｏ
ｌ）、４−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−安息香酸
ヒドロクロリド（１０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（
１０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍ
ｌ）中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸
ナトリウム（わずかに塩基性条件を確保するため）の混合物中に溶解し、そして
酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
蒸発させる。残渣を、移動相としてCH2Cl2/MeOH(2N NH3と)＝９：１のシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含有フラクションを合わ
せそして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル／酢酸エチル中に懸濁し、そして
固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。青白色粉末をmp.160-162℃,Rf=0.42(C
H2Cl2/MeOH(3N NH3と)=9:1で取得する。
【表１１】
【表１２】
【００７５】
実施例１０：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４
−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド Ａ．１−イソプロピル−４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピリジニ
ウム；ブロミド ４−ピリジン−４イル−安息香酸メチルエステル（２．３ｍｍｏｌ）及び２−
ヨードプロパン（１．０ｍｌ）を２４時間９０℃に加熱する。冷却後、溶媒を蒸
発させ、残渣をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。淡黄色粉末をmp.187-189℃,Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド Ａ．１−イソプロピル−４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピリジニ
ウム；ブロミド ４−ピリジン−４イル−安息香酸メチルエステル（２．３ｍｍｏｌ）及び２−
ヨードプロパン（１．０ｍｌ）を２４時間９０℃に加熱する。冷却後、溶媒を蒸
発させ、残渣をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。淡黄色粉末をmp.187-189℃,Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【００７６】
Ｂ．４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）安息香酸メチルエステル
ヒドロイオジド １−イソプロピル−４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピリジニウ
ム；ブロミド（１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に懸濁し、そして
プラチノキシド（８０ｍｇ）を添加する。混合物を、消費が停止するまで常圧の
水素雰囲気中で撹拌する。触媒をろ過し、そしてろ液を蒸発させる。残渣をジエ
チルエーテル／ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。青白色粉末をmp.219-224℃, Rf=0.41(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
ヒドロイオジド １−イソプロピル−４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピリジニウ
ム；ブロミド（１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に懸濁し、そして
プラチノキシド（８０ｍｇ）を添加する。混合物を、消費が停止するまで常圧の
水素雰囲気中で撹拌する。触媒をろ過し、そしてろ液を蒸発させる。残渣をジエ
チルエーテル／ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。青白色粉末をmp.219-224℃, Rf=0.41(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【００７７】
Ｃ．４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロクロリ
ド ４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）安息香酸メチルエステルヒ
ドロイオジド（１．７ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）中に溶解し、そして
還流で１０時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に
懸濁し、そして固体をろ過し、アセトンで洗浄しそして乾燥する（真空）。灰褐
色粉末をmp.>270℃で取得する。
ド ４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）安息香酸メチルエステルヒ
ドロイオジド（１．７ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）中に溶解し、そして
還流で１０時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に
懸濁し、そして固体をろ過し、アセトンで洗浄しそして乾燥する（真空）。灰褐
色粉末をmp.>270℃で取得する。
【００７８】
Ｄ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル−４−（１−
イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメトキシ−アミド（０．９５ｍ
ｍｏｌ）、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロ
クロリド（０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０
．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ
）中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナ
トリウム（塩基性条件を確保するため）の混合物中に溶解しそして酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。
残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。白色粉末をmp.214-216℃,Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH(3N NH3と)=9:1)で取得す
る。
イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメトキシ−アミド（０．９５ｍ
ｍｏｌ）、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロ
クロリド（０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０
．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ
）中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナ
トリウム（塩基性条件を確保するため）の混合物中に溶解しそして酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。
残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。白色粉末をmp.214-216℃,Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH(3N NH3と)=9:1)で取得す
る。
【表１３】
【００７９】
実施例１１：Ｎ−[１−（シアノメトキシ−カルバモイル）−シクロヘキシル]−
４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド Ａ．１−シクロペンチル−４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピリジ
ニウム；ブロミド ４−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（２．３５ｍｍｏｌ）及び
１−ヨードシクロペンタン（１．０ｍｌ）を４時間１１０℃に加熱する。１−ヨ
ードシクロペンタン（０．５ｍｌ）を添加し、そして混合物をさらに４時間１２
０℃に過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、
そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。固体残渣を、移動相としてCH2C
l2/MeOH=9:1のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
生成物含有フラクションを合わせ、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル
中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。黄色粉末をmp.183
-185℃,Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド Ａ．１−シクロペンチル−４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピリジ
ニウム；ブロミド ４−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（２．３５ｍｍｏｌ）及び
１−ヨードシクロペンタン（１．０ｍｌ）を４時間１１０℃に加熱する。１−ヨ
ードシクロペンタン（０．５ｍｌ）を添加し、そして混合物をさらに４時間１２
０℃に過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、
そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。固体残渣を、移動相としてCH2C
l2/MeOH=9:1のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
生成物含有フラクションを合わせ、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル
中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真空）。黄色粉末をmp.183
-185℃,Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【００８０】
Ｂ．４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）安息香酸メチルエステ
ルヒドロイオジド １−シクロペンチル−４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジ
ニウム；ブロミド（１．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）に懸濁し、そし
てプラチノキシド（５０ｍｇ）を添加する。混合物を、消費が停止するまで常圧
の水素雰囲気下で撹拌する。触媒をろ別し、そしてろ液を蒸発させる。残渣をジ
エチルエーテル／ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（
真空）。青白色粉末をmp. 204-210℃, Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
ルヒドロイオジド １−シクロペンチル−４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジ
ニウム；ブロミド（１．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）に懸濁し、そし
てプラチノキシド（５０ｍｇ）を添加する。混合物を、消費が停止するまで常圧
の水素雰囲気下で撹拌する。触媒をろ別し、そしてろ液を蒸発させる。残渣をジ
エチルエーテル／ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（
真空）。青白色粉末をmp. 204-210℃, Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【００８１】
Ｃ．４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロクロ
リド ４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステ
ルヒドロクロリド（１．０６ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）中に溶解し、
そして還流で１０時間過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセト
ン中に懸濁し、そして固体をろ過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥する（真空
）。灰褐色粉末をmp.>270℃で取得する。
リド ４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステ
ルヒドロクロリド（１．０６ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）中に溶解し、
そして還流で１０時間過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセト
ン中に懸濁し、そして固体をろ過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥する（真空
）。灰褐色粉末をmp.>270℃で取得する。
【００８２】
Ｄ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−
シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（０．７４ｍｍ
ｏｌ）、４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロ
クロリド（０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０
．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ
）中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナ
トリウム（塩基性条件を確保するため）の混合物中に溶解し、そして酢酸エチル
で３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる
。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（
真空）。白色粉末をmp.233-234℃,Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH(3N NH3と）で取得する
。
シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（０．７４ｍｍ
ｏｌ）、４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロ
クロリド（０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０
．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ
）中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナ
トリウム（塩基性条件を確保するため）の混合物中に溶解し、そして酢酸エチル
で３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる
。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（
真空）。白色粉末をmp.233-234℃,Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH(3N NH3と）で取得する
。
【表１４】
【００８３】
実施例１２：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４
−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズアミド Ａ．４−フェニル−１−メチルーピペリジン ４−フェニルピペリジン（１２．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２４
．８ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタニウム（１２．４ｍｍｏｌ）を１
，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）に懸濁し、そして６０℃で３０分間暖め、
そして室温でさらに１時間撹拌する。ナトリウムボロヒドリド（１２．４ｍｍｏ
ｌ）を一遍に添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌しそして６０℃でさらに
３時間撹拌する。冷却後、溶媒を蒸発させそして残渣をアンモニア水（６０ｍｌ
）及び酢酸エチルの混合物に溶解し、そして注意深くろ過する。混合物を酢酸エ
チルで３回抽出しそして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
させる。淡褐色オイルを取得する。
−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ベンズアミド Ａ．４−フェニル−１−メチルーピペリジン ４−フェニルピペリジン（１２．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２４
．８ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタニウム（１２．４ｍｍｏｌ）を１
，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）に懸濁し、そして６０℃で３０分間暖め、
そして室温でさらに１時間撹拌する。ナトリウムボロヒドリド（１２．４ｍｍｏ
ｌ）を一遍に添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌しそして６０℃でさらに
３時間撹拌する。冷却後、溶媒を蒸発させそして残渣をアンモニア水（６０ｍｌ
）及び酢酸エチルの混合物に溶解し、そして注意深くろ過する。混合物を酢酸エ
チルで３回抽出しそして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
させる。淡褐色オイルを取得する。
【００８４】
Ｂ．４−（１−メチルーピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
４−フェニル−１−メチルーピペリジン（９．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（
６０ｍｌ）中に溶解しそして塩化オキサリル（３９．６ｍｌ）を滴状に−２０な
いし−１０℃で添加する。塩化オキサリル添加後、トリクロロアルミニウム（２
６０ｍｍｏｌ）を一遍に−１０℃で添加する。混合物を−１０℃で１．５時間撹
拌する。次いで冷却バスを除去し、そして混合物をさらに２時間室温で撹拌する
。混合物を再び−０℃に冷却し、そしてメタノール（３０ｍｌ）を滴状に添加す
る。メタノール添加の完了後、冷却バスを除去し、そして混合物を室温で終夜撹
拌する。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（塩基性条件を確保するため）及び
酢酸エチルの混合物に注ぎ、そして懸濁物を注意深くろ過する。ろ液を酢酸エチ
ルで３回抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
させる。残渣を移動相としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１のシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わ
せそして蒸発させる。淡黄色オイルをRf=0.29(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
６０ｍｌ）中に溶解しそして塩化オキサリル（３９．６ｍｌ）を滴状に−２０な
いし−１０℃で添加する。塩化オキサリル添加後、トリクロロアルミニウム（２
６０ｍｍｏｌ）を一遍に−１０℃で添加する。混合物を−１０℃で１．５時間撹
拌する。次いで冷却バスを除去し、そして混合物をさらに２時間室温で撹拌する
。混合物を再び−０℃に冷却し、そしてメタノール（３０ｍｌ）を滴状に添加す
る。メタノール添加の完了後、冷却バスを除去し、そして混合物を室温で終夜撹
拌する。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（塩基性条件を確保するため）及び
酢酸エチルの混合物に注ぎ、そして懸濁物を注意深くろ過する。ろ液を酢酸エチ
ルで３回抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
させる。残渣を移動相としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１のシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わ
せそして蒸発させる。淡黄色オイルをRf=0.29(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【００８５】
Ｃ．４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロクロリド
４−（１−メチルーピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（４．
５５ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして還流で８時間過
熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、そして固
体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する（真空）。淡褐色粉末をmp.>270℃で
取得する。
５５ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして還流で８時間過
熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、そして固
体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する（真空）。淡褐色粉末をmp.>270℃で
取得する。
【００８６】
Ｄ．Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−
メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（０．９８ｍｍ
ｏｌ）、４−（１−メチルーピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロクロリド
（０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０．９８ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶
解し、そして終夜室温で撹拌する。溶媒を蒸発後。残渣を水及び炭酸ナトリウム
の混合物に溶解し（塩基性条件を確保するため）そして酢酸エチルで３回抽出す
る。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエ
チルエーテル／ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。白色粉末をmp.215-217℃,Rf=0.32(CH2Cl2/MeOH(3N NH3と）＝９：１）で
取得する。
メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（０．９８ｍｍ
ｏｌ）、４−（１−メチルーピペリジン−４−イル）−安息香酸ヒドロクロリド
（０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ（０．９８ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶
解し、そして終夜室温で撹拌する。溶媒を蒸発後。残渣を水及び炭酸ナトリウム
の混合物に溶解し（塩基性条件を確保するため）そして酢酸エチルで３回抽出す
る。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエ
チルエーテル／ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する（真
空）。白色粉末をmp.215-217℃,Rf=0.32(CH2Cl2/MeOH(3N NH3と）＝９：１）で
取得する。
【表１５】
【００８７】
同様に、Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−
（ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを上記実施例１２に実質的に記載のよ
うに取得する；例えばステップＡを省略し、そしてステップＢで合成処理を開始
し、出発物質として４−フェニルピペリジンを使用することによる。
（ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドを上記実施例１２に実質的に記載のよ
うに取得する；例えばステップＡを省略し、そしてステップＢで合成処理を開始
し、出発物質として４−フェニルピペリジンを使用することによる。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00
9/10 9/10
11/00 11/00
19/02 19/02
19/10 19/10
21/04 21/04
29/00 １０１ 29/00 １０１
33/00 33/00
33/06 33/06
35/00 35/00
37/06 37/06
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ａ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物 【化１】 [式中、Ｒ１及びＲ２は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ７低級アルキルであり、又はＲ
１及びＲ２はそれらが付着されている炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロ
アルキル環を形成し、そしてＨｅｔは所望により置換される窒素含有ヘテロ環式
置換基である。ただし、Ｈｅｔは４−ピロール−１−イルではない。] 又はその薬学的に許容される塩又はエステル。 - 【請求項２】 請求項１に記載の式ＩＩの化合物 【化２】 [式中、ＸはＣＨ又はＮであり、そしてＲはＨ、Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ１
−Ｃ７低級アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール−Ｃ１ −Ｃ７低級アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである] 又はその薬学的に許容される塩又はエステル。 - 【請求項３】 Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシ
ル]−４−（ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−エチル
−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[４−（１−
プロピル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）シクロヘキシル]−４−（４−イソプ
ロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）シクロヘキシル]−４−（４−ベンジ
ル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[４−（２
−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−プロ
ピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[１−（２
−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−イソ
プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−シク
ロペンチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド； Ｎ−[１−シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−メチル
−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、又は Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（ピペリジ
ン−４−イル）−ベンズアミド から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は
エステル。 - 【請求項４】 Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシ
ル]−４−[４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、又は
その薬学的に許容される塩又はエステル。 - 【請求項５】 医薬としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項６】 活性成分として請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 【請求項７】 カテプシンＫが関係する疾患又は病状に罹患している又は感
受性である患者を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を患
者に投与することを含む、方法。 - 【請求項８】 カテプシンＫが関係する疾患又は病状の治療的又は予防的処
置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。 - 【請求項９】 式Ｉの化合物又はその塩又はエステルを製造するための方法
であって、対応する式ＩＩＩのＨｅｔ置換安息香酸誘導体 【化３】 を、１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミドとカップリン
グさせることを含む、方法；ここでＨｅｔは請求項１で定義した意味である。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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