JP3942895B2 - ジペプチドニトリルカテプシンk阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、システインプロテアーゼの阻害剤に、特にジペプチドニトリルカテプシンK阻害剤に、及びカテプシンKが関係する疾患又は病状の処置又は予防のためのそれらの使用に関する。
【0002】
カテプシンKはリソソームシステインカテプシン酵素、例えばカテプシンB、K、L及びSのファミリーのメンバーであり、それらは、炎症、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍(特に腫瘍侵襲及び腫瘍転移を含む)、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症(アテローム性動脈硬化プラーク破裂及び不安定化)、自己免疫疾患、呼吸疾患、感染性疾患及び免疫介在疾患(移植拒絶を含む)を含む種々の疾患に関係する。
【0003】
我々の共係属国際特許出願WO99/24460は、システインカテプシンの阻害剤であるジペプチドニトリル、及びシステインカテプシン依存性疾患又は病状の処置のためのそれらの使用を記載する。カテプシンKの阻害剤である、及び薬学的適用のために望ましい特性を有する、新しいジペプチドニトリル化合物をここに作成した。
【0004】
したがって、本発明は式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。
【化4】
【0005】
式中、R1及びR2は独立的にH又はC1−C7低級アルキルであり、又はR1及びR2はそれらが付着されている炭素原子と一体となってC3−C8シクロアルキル環を形成し、そしてHetは所望により置換される窒素含有ヘテロ環式置換基であり、ただしHetが4−ピロール−1−イルではないことを条件とする。
Het置換基は、フェニル環の2又は3位にあり得るが、4位が好ましい。
【0006】
本記載では、「窒素含有ヘテロ環」は少なくとも1窒素原子、2ないし10、好ましくは3ないし7、もっとも好ましくは4又は5、炭素原子及びO、S又は好ましくはNから選択される所望により1又は2以上の追加的なヘテロ原子を含むヘテロ環式環系を意味する。
Hetは、不飽和、例えば芳香族、窒素含有へテロ環を含み得るが;好ましくは飽和窒素含有へテロ環を含む。特に好ましい飽和窒素含有へテロ環は、ピペラジニル、好ましくはピペラジン−1−イル、又はピペラジニル、好ましくはピペリジン−4−イルである。
【0007】
Hetは、1又は2以上の置換基によって、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、所望により置換されるC1−4アルキル(例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、所望により置換されるアルキルアミノ、所望により置換されるジアルキルアミノ、アリール又はヘテロシクリルによって置換されるアルキル)、C1−4アルコキシから独立的に選択される5までの置換基によって置換され得る。
好ましくはHetは窒素原子において置換され、最も好ましくは窒素原子においてモノ置換される。
Hetのための好ましい置換基は、C1−C7低級アルキル、C1−C7低級アルコキシ−C1−C7低級アルキル、C5−C10アリール−C1−C7低級アルキル、又はC3−C8シクロアルキルである。
C1−C7低級アルキルとしてのR1及びR2は、好ましくは同じ、例えばメチルであり、又はR1及びR2はそれらが付着されている炭素原子と一体となってC3−C8シクロアルキル環、例えばシクロプロピル環を形成する。最も好ましくは、R1及びR2の両方はHである。
【0008】
こうして本発明の特に好ましい実施態様は、式IIの化合物、又はその薬学的に許容される塩又はエステルを提供する:
【化5】
【0009】
式中、XはCH又はNであり、そしてRはH、C1−C7低級アルキル、C1−C7低級アルコキシ−C1−C7低級アルキル、C5−C10アリール−C1−C7低級アルキル、又はC3−C8シクロアルキルである。
こうしてC1−C7低級アルキルとしてのRの特定の例は、メチル、エチル、n−プロピル又はi−プロピルである。
【0010】
C1−C7低級アルコキシ−C1−C7低級アルキルとしてのRの特定の例は、メトキシエチルである。
C5−C10アリール−C1−C7低級アルキルとしてのRの特定の例は、ベンジルである。
C3−C8シクロアルキルとしてのRの特定の例は、シクロペンチルである。
式IIの特定の化合物の例は:
【0011】
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)シクロヘキシル]−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)シクロヘキシル]−4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)シクロヘキシル]−4−[4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド、及び
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
である。
【0012】
式I及びIIの化合物及び前記の特定の化合物は、以後本発明の化合物と称する。
本発明の化合物を、対応するHet置換安息香酸誘導体を1−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸シアノメチルアミドとカップリングすることによって製造し得る。例えば、好ましくは塩酸塩の形態の安息香酸誘導体を、1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミドと、例えばHOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、WSCD及びトリエチルアミンの存在下で、溶液中で、例えばDMF中で混合し、そして例えば室温で終夜撹拌する。生成物を、例えば溶媒の蒸発、次いで炭酸ナトリウム水溶液での、好ましくは温和な塩基性条件下での洗浄、次いで溶媒、例えば酢酸エチルでの抽出、抽出物の例えば硫酸ナトリウムによる乾燥、溶媒の蒸発及びろ過によって回収し得る。代替的な処理及び試薬を例えば実施例に後に記載したように使用し得る。
【0013】
こうして本発明のさらなる側面は、式Iの化合物の製造方法であって、対応する式IIIのHet置換安息香酸誘導体
【化6】
を1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド
【化7】
とカップリングさせることを含む方法を提供する。
【0014】
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミドを、1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、典型的には適当なアミノ保護形態、例えばFMOC−1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸を、2−アミノアセトニトリルとカップリングさせることによって製造し得る。例えば、FMOC−1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸を、例えばHOBT及びWSCDと、DMF中の2−アミノアセトニトリル及びトリエチルアミンの溶液に添加し、そして混合物を25℃で終夜撹拌する。1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミドを、実施例に記載したように回収し得る。FMOC−1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸を、実施例に記載したように製造し得る。
【0015】
本発明の化合物を、遊離形態で、又は塩形成基が存在するならばその塩形態として取得する。
塩基性基を有する本発明の化合物を、酸付加塩に、特に薬学的に許容される塩に変換することができる。これらを、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸と、又は有機カルボン酸、例えば(C1−C4)アルカンカルボン酸であって、例えば、非置換又はハロゲンによって置換されたもの、例えば酢酸、例えば飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸又はフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸、例えばアミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸、又は有機スルホン酸、例えば、(C1−C4)−アルキルスルホン酸、(例えばメタンスルホン酸)又はアリールスルホン酸であって非置換又は置換された(例えばハロゲンによって)ものと形成される。塩酸、メタンスルフォン酸及びマレイン酸とで形成された塩が好ましい。
【0016】
遊離化合物及びそれらの塩の形態の化合物の間の緊密な関連の観点から、化合物がこの文脈で言及されるときはいつでも、対応する塩がまた意図され、ただしそれがその状況下で可能又は適当であることを条件とする。
【0017】
それらの塩を含む、化合物をまた、それらの水和物の形態で取得し、又はそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含むことができる。
本発明の化合物は、哺乳動物で有益な薬理学的特性を示し、そしてカテプシンKの阻害剤として特に有用である。
本発明の化合物のカテプシンK阻害効果を、例えば、組換えヒトカテプシンKの阻害を測定することによってインビトロで実証することができる。
【0018】
インビトロアッセイを以下のように実施する:
カテプシンKのために:
アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレート中で、環境温度で、組換え体ヒトカテプシンKを使用して実施する。カテプシンKの阻害を、コンスタント酵素(0.16nM)及び基質濃度(54mM Z−Phe−Arg−AMCA−Peptide Institute Inc. Osaka Japan)で、2mMのジチオスレイトール、20mMのTween80及び1mMのEDTAを含む100mMのリン酸ナトリウムバッファ、pH7.0中でアッセイする。カテプシンKを阻害剤と30分間前培養し、そして反応を基質の添加によって開始させる。30分のインキュベーション後、反応をE−64(2mM)の添加によって停止させ、そして蛍光強度を、マルチウェルプレートリーダーで、360及び460nmでのそれぞれ励起及び放射波長で読む。本発明の化合物は典型的には、約50nM以下、好ましくは約5nM又はより小、例えば約1nMのヒトカテプシンKのためのKisを有する。
【0019】
カテプシンKの阻害剤としてのそれらの活性の観点から、本発明の化合物は、高レベルのカテプシンKに関係する疾患及び病状の処置及び予防のための物質として哺乳動物で特に有用である。そのような疾患は、生物、例えばpneumocystis carinii、trypsanoma cruzi、trypsanoma brucei、crithidia fusiculataによる感染に関係する疾患、並びに寄生虫症、例えば住血吸虫症及びマラリヤ、腫瘍(腫瘍侵襲及び腫瘍転移を含む)、及び他の疾患、例えば、異染性ロイコジストロフィー、筋ジストロフィー、アミトロフィー及び類似疾患を含む。
【0020】
カテプシンKは、過度の骨喪失の疾患に関係するのだが、そしてこうして本発明の化合物は、骨粗鬆症を含むそのような疾患、歯肉疾患、例えば、歯肉炎、及び歯周炎、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、例えば、腫瘍誘導性高カルシウム血症及び代謝性骨疾患の処置及び予防のために使用し得る。また本発明の化合物を、変形性関節症及びリウマチ様関節炎を含む、軟骨過剰又はマトリクス分解の疾患、並びに高レベルのタンパク質分解酵素の発現及びマトリックス分解に関係するある種の新生物性疾患の処置又は予防のために使用し得る。
【0021】
本発明の化合物をまた、心臓疾患、アテローム性動脈硬化症(アテローム性動脈硬化プラーク破裂及び不安定化を含む)、自己免疫性疾患、呼吸疾患及び免疫介在疾患(移植拒絶を含む)を予防又は処置するために指摘する。
【0022】
本発明の化合物を、種々の起源の骨粗鬆症(例えば、老齢によって又はコルチコステロイド治療又は不活動によって引き起こされる、幼若性、閉経性、閉経後性、外傷後性)を予防又は処置するために特に指摘する。有益な効果を、当業界で一般に知られ、ここに例示するような、インビトロ及びインビボ薬理学的試験で評価する。
【0023】
前記の特性は、有利に哺乳動物、例えばラット、マウス、イヌ、ウサギ、サル又は単離臓器及び組織、並びに天然の又は例えば組換え技術によって調製した、哺乳動物酵素調製物を使用して、インビトロ及びインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物を、溶液、例えば好ましくは水性溶液又は懸濁液の形態でインビトロで、及び経腸又は非経腸的に、有利には経口的に、例えば懸濁剤又は水性溶液剤として、又は固体カプセル又は錠剤製剤として、インビボで適用することができる。インビトロの用量は、約10−5モル及び10−9モル濃度の間の範囲であり得る。インビボの用量は、投与経路に依存して、約0.1及び100mg/kgの間の範囲であり得る。
【0024】
本発明にしたがって、本発明の化合物は、良好な生物学的利用能、特に良好なな経口生物学的利用能を有すると見出された。こうして、例えば本発明の選択された化合物は、50%又はより多い、たとえば約80%又はより多い絶対的経口生物学的利用能を有する。
リウマチ様関節炎の処置のための本発明の化合物の抗関節炎性効験を、(R. E. Esser, et al. J. Rheumatology, 1993,20,1176)に以前記載のように、モデル、例えば、アジュバント関節炎のラットモデルのように又はそれに類似するモデルを使用して決定することができる。
【0025】
変形性関節症の処置のための本発明の化合物の効験を、(Colombo et al. Arth. Rheum. 1993 26, 875-886)に以前記載のように、ウサギ部分的側方膝関節半月板切除術(rabbit partial lateral meniscectomy)モデルのような又はそれに類似するモデルを使用して決定することができる。該モデルの化合物の効験を、(O' Byrne et al. Inflamm Res 1995,44,S117-S118)に以前記載のように、組織学的得点法を使用して定量することができる。
【0026】
本発明の化合物の骨粗鬆症の処置のための効験を、卵巣切除ラット又は他の類似種、例えばウサギ又はサルのような動物モデルを使用して決定することができ、そこで試験化合物を動物に投与し、そして骨吸収のマーカーの存在を尿又は血清で測定する(例えば、Osteoporos Int(1997)7:539-543に記載される)。
【0027】
したがって、本発明のさらなる側面は:
医薬としての本発明の化合物の使用;
活性成分として本発明の化合物を含む医薬組成物;
カテプシンKが関係する疾患又は病状に罹患している又はそれに感受性である患者を処置する方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法;及び
カテプシンKが関係する疾患又は病状の治療又は予防処置のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用
を提供する。
【0028】
本発明は、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を使用する方法であって、哺乳動物において、カテプシンKを阻害するための、及びカテプシンKに依存する状態、例えばここに記載されるようなカテプシンKに依存する状態、例えば、炎症、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎及び変形性関節症の処置のための方法に関する。
【0029】
特に本発明は、哺乳動物でカテプシンK活性を選択的に阻害する方法であって、有効カテプシンK阻害量の本発明の化合物をその必要のある哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
より特にそれは、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、変形性関節症、及び炎症(及び前記で特定した他の疾患)を、哺乳動物において処置する方法に関連し、対応する有効量の本発明の化合物をその必要のある哺乳動物に投与することを含む。
【0030】
以下の例は本発明を例示することを意図し、そしてそれに限定されるものとして考慮すべきではない。温度は、摂氏℃である。特に述べない場合は、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約15と100mmHgの間(=20−133mbar)で実施する。最終生成物、中間体及び出発物質の構造を、標準的分析法、例えば、微量分析及び分光学的特徴(例えばMS、IR、NMR)によって確認する。略語は当業界で慣用されるものである。
【0031】
実施例
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミドの合成
A.FMOC−1−アミノシクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を、1−アミノシクロヘキサンカルボン酸(700mmol)、FMOC−クロリド(770mmol)、ジイソプロピル−エチルアミン(770mmol)及び950mlのジオキサン中の770mlのNaOH 1Nから慣行方法によって製造する。Mp. 180-182℃; Rf=0.21(CH2Cl2/MeOH=95:5)
アセトニトリルをジオキサンの代わりに溶媒として使用し得る。
【0032】
B.FMOC−1−アミノ−シアノへキサンカルボン酸シアノメチル−アミド
2−アミノアセトニトリルヒドロクロリド(564mmol)及びトリエチルアミン(564mmol)を、DMF(1700ml)中に溶解する。FMOC−1−アミノシクロヘキサンカルボン酸(564mmol)、HOBt(564mmol)及びWSCD(564mmol)を添加し、そして混合物を25℃で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(わずかに塩基性の条件を確保するため)の混合物に溶解しそして酢酸エチルで3回抽出する。抽出物を水、10% クエン酸、塩水、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過しそして乾燥する(真空)。白色粉末をmp.167-169℃, Rf=0.27(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で取得する。
【0033】
又は、THFを溶媒として、そして1−クロロ−3,5−ジメトキシトリアジン(CDMT)を活性剤として、N−メチルモルフォリン(NMM)と一緒に、カップリング反応中に使用し得る;この場合に、生成物を、イソプロピルアセテート及び水の添加、有機層の分離、次いで塩水での洗浄、溶媒の一部蒸発、ろ過及び乾燥による結晶生成物の回収によって回収し得る。
【0034】
C.1−アミノーシクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド
FMOC−1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(248mmol)を、DMF(200ml)中に溶解し、ピペリジン(248mmol)を添加し、そして混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を水(3000ml)に注ぎ、30分間撹拌する。そして懸濁液をろ過し、そしてろ液をHCl 4Nで酸性化し、それから酢酸エチルで抽出する。NaOH 1Nを添加し、水層を塩基性とし、そして混合物を酢酸エチルで3回抽出する。有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を乾燥し(真空)、淡黄色オイルを得る。Rf=0.26(CH2Cl2/MeOH=95:5).
【表1】
NH非常に広いシグナル。
【0035】
又はTHFをDMFの代わりに、そしてFMOC脱保護ステップでピペリジンの代わりにジエチルアミンを使用し得る。
【0036】
実施例1:N−[1−(シアノメチル−カルバモイ)−シクロヘキシル]−4−ピペラジン−1−イル−ベンズアミドの合成
A.4−ピペラジン−1−イル−安息香酸メチルエステル
1−(4−シアノフェニル)−ピペラジン(11mmol)を15mlの、濃硫酸及びメタノール(5N)の混合物中に溶解し、そしてシールした管中で110℃で3時間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。pH=9まで炭酸ナトリウムの水層への添加によって、白色固体の沈殿を生じ、これをろ別し乾燥する(真空)。白色粉末をRf=0.59で(CH2Cl2/MeOH(+NH3 3N)=9:1)取得する。
【0037】
B.4−ピペラジン−1−イル−安息香酸ヒドロクロリド
4−ピペラジン−1−イル−安息香酸メチルエステル(17mmol)を6N HCl(25ml)中に溶解し、そして還流で3時間過熱する。混合物をアイスバスで0−4℃に冷却し、そして形成された固体物をろ別し、アセトンで洗浄し、そして乾燥する(真空)。白色粉末をmp.>240℃で取得する。
【0038】
C.4−(4−FMOC−ピペラジン−1−イル)−安息香酸
4−ピペラジン−1−イル−安息香酸ヒドロクロリド(10.5mmol)を、15ml ジオキサン及び11.6ml NaOH(2N)中に溶解し、そして0℃に冷却する。同時に、ジオキサン(5ml)中のFMOC−クロリド(11.6mmol)及びジオキサン(5ml)中のジイソプロピル−エチルアミン(11.6mmol)を滴状に20分にわたり0℃で添加し、そして混合物15分間撹拌しそれから室温に暖めるに任せ、そして終夜撹拌する。混合物を水(50ml)で希釈し、そしてジエチルエーテルで2回抽出する。水層を水性HCl(4N)で0−4℃で酸性化し、そして形成された固体物をろ別し、水で洗浄し、そして乾燥する(真空)。白色粉末を、Rf=0.2(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【0039】
D.N−[1−(シクロメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−FMOC−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(8.3mmol)、4−(4−FMOC−ピペラジン−1−イル)−安息香酸(8.3mmol)、HOBT(8.3mmol)及びWSCD(8.3mmol)をDMF(20ml)中に溶解し、そして終夜室温で撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(わずかに塩基性条件を確保するため)の混合物に溶解し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相として(酢酸エチル/ヘキサン=4:1)のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせ蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。白色粉末をmp.=192-194℃,Rf=0.26(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【0040】
E.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−FMOC−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド(4.4mmol)をDMF(15ml)に溶解し、ピペリジン(4.4mmol)を添加し、そして混合物を室温で4時間撹拌する。ピペラジンをさらに4滴添加し、そして混合物を終夜撹拌する。反応混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ、そして懸濁液をろ過し、そしてろ液をHCl 4Nで酸性化し、それから酢酸エチルで抽出する。飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、水相を塩基性化し、そして混合物を酢酸エチルで3回抽出する。水相を塩化ナトリウムで飽和させそして酢酸エチルで再び3回抽出する。有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣を、移動相としてCH2Cl2/MeOH(3N NH3と)=95:5のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含有フラクションを合わせ蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。白色粉末をmp.206-210℃,Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH(3N NH3で)=9:1で取得する。
【表2】
【0041】
実施例2:N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミドの合成
A.4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル
4−フルオロ安息香酸メチルエステル(34mmol)、1−メチル−ピペラジン(75mmol)及び炭酸カリウム(34mmol)をアセトニトリル(30ml)中に懸濁し、そして還流で3日間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、そして酢酸エチルで3回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相として(CH2Cl2/MeOH=95:5)のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせ、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過紙、そして乾燥する(真空)。淡黄色粉末をmp.117-119℃,Rf=0.20(CH2Cl2/MeOH=95:5)を取得する。
【0042】
B.4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸ヒドロクロリド
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル(8.5mmol)を4N HCl(15ml)中に溶解し、そして還流で8時間加熱する。混合物をアイスバスで0−4℃に冷却し、5ml アセトンで希釈し、そして形成された固体を、ろ過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥する(真空)。白色粉末をmp.>270℃, Rf=0.11(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0043】
C.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(1.38mmol)4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸ヒドロクロリド(1.38mmol)、HOBT(1.38mmol)、WSCD(1.38mmol)及びトリエチルアミン(1.38mmol)をDMF(5ml)中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(わずかに塩基性条件を確保するため)の混合物に溶解し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる(真空)。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。青白色粉末を、mp.218-220℃,Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【表3】
【0044】
実施例3:N−[1−シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミドの合成
A.4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル
4−フルオロ安息香酸メチルエステル(53mmol)、1−エチル−ピペラジン(44mmol)及び炭酸カリウム(44mmol)をジメチル−アセトアミド(50ml)中に懸濁し、還流で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解しそして酢酸エチルで3回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタンに懸濁しそして固体をろ過しそして乾燥する(真空)。茶色がかった粉末をmp.102-104℃,Rf=0.22(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【0045】
B.4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸ヒドロクロリド
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)安息香酸メチルエステル(15mmol)を4N HCl(35ml)中に溶解し、そして還流で8時間加熱する。混合物をアイスバスで0−4℃に冷却し、そして形成された固体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する(真空)。灰色粉末をmp.>270℃,Rf=0.08(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0046】
C.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(0.9mmol)4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸ヒドロクロリド(0.9mmol)、HOBT(0.9mmol)、WSCD(0.9mmol)及びトリエチルアミン(0.9mmol)をDMF(5ml)中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(わずかに塩基性条件を確保するため)の混合物に溶解しそして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。残渣を、移動相としてCH2Cl2/MeOH(3N NH3と)=93:7のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを、合わせ蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過しそして乾燥する(真空)。白色粉末を取得する。
【表4】
【0047】
実施例4:N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド
A.4−[4−(1−プロピル]−ピペラジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル
4−フルオロ安息香酸メチルエステル(165mmol)、1−(1−プロピル)−ピペラジンジヒドロブロミド(138mmol)及び炭酸カリウム(690mmol)をジメチルアセトアミド(320ml)中に懸濁し、そして還流で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、そして酢酸エチルで3回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタンに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。茶色がかった粉末をmp.>99-101℃, Rf=0.23(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。前記処理においてCsCO3をK2CO3の代わりに使用し得る。
【0048】
B.4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸ヒドロクロリド
4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル(38mmol)を4N HCl(60ml)中に溶解し、そして7時間還流で過熱する。混合物をアイスバスで0−4℃に冷却し、そして形成された固体をろ過し、冷水で洗浄し、そして乾燥する(真空)。青白色粉末をmp.>270℃,Rf=0.19(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0049】
又は、4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸生成物を酢酸との内部塩として生成する。例えば、4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸メチルエステルを水/メタノール中に70℃で懸濁し、そして1当量のNaOHの添加によって加水分解する;溶液を清澄化し、そして生成物を1当量の酢酸の添加によって沈殿させ、ろ過し、そして乾燥する。
【0050】
C.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(22mmol)、4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸ヒドロクロリド(22mmol)、HOBT(22mmol)、WSCD(22mmol)及びトリエチルアミン(22mmol)を、DMF(50ml)中に溶解し、終夜室温で撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(わずかに塩基性を条件を確保するため)の混合物に溶解しそして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。残渣を移動相として(CH2Cl2/MeOH=9:1)のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせてそして蒸発させる。残渣を、ジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。白色粉末をmp.216-218℃, Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【表5】
【0051】
別の手法では、4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸の酢酸内部塩を、アセトニトリル中でHOBt、NMM及びジイソプロピルカルボジイミド(DICI)で処理し、そして1時間40℃で撹拌後、1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミドのアセトニトリル中の溶液を添加する。反応完了後、反応混合物へ水を添加して生成物を沈殿させ、ろ過し、そしてエタノールで温浸した後、乾燥して最終生成物を得る。
【0052】
実施例5:N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミドの合成
A.4−[4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル トリスー(ジベンジルイデン−アセトン)−ジパラジウム(0.05mmol)、(2’−ジシクロヘキシルフォスファニル−ビフェニル−2−イル)ジメチル−アミン(0.1mmol)及び炭酸カリウム(4.6mmol)を酸素フリー雰囲気(N2)下で1,2−ジメトキシエタン(10ml)中に懸濁する。4−ブロモー安息香酸メチルエステル(3.3mmol)及び1−イソプロピルーピペラジン(3.9mmol)を添加し、撹拌混合物を還流で28時間過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして水を残渣に添加し、これを次いで酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を移動相として(CH2Cl2/MeOH=95:5)のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションをあわせ、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。淡褐色粉末をRf=0.23(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【0053】
B.4−(4−イソプロピルーピペラジン−1−イル)−安息香酸ヒドロクロリド
4−(4−イソプロピルーピペラジン−1−イル)安息香酸メチルエステル(0.9mmol)を4N HCl(2ml)中に溶解し、そして還流で7時間加熱する。混合物をアイスバスで0−4℃に冷却し、そしてアセトンを添加する。形成された固体をろ過し、冷アセトンで洗浄し、そして乾燥する(真空)。淡褐色粉末をmp.>270℃,Rf=0.08(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0054】
C.N−[1−(シアノメチルーカルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−イソプロピルーピペラジン−1−イル)ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド(0.6mmol)、4−(4−イソプロピルーピペラジン−1−イル)−安息香酸ヒドロクロリド(0.6mmol)、HOBT(0.6mmol)、WSCD(0.6mmol)及びトリエチルアミン(0.6mmol)をDMF(2ml)中に溶解し、室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(わずかに塩基性条件を確保するため)の混合物に溶解し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。白色粉末をmp218-220℃, Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【表6】
【0055】
実施例6:N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミドの合成
A.4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル
トリスー(ジベンジルイデン−アセトン)−ジパラジウム(0.03mmol)、(2’−ジシクロヘキシルフォスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチル−アミン(0.9mmol)及びNaOtBu(6.5mmol)を酸素フリー雰囲気(N2)下でトルエン(20ml)中に懸濁する。4−ブロモー安息香酸メチルエステル(4.65mmol)及び1−ベンジル−ピペラジン(5.6mmol)を添加し、撹拌混合物を還流で4時間過熱する。冷却後、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合物を添加し、そして混合物をろ過する。次いで溶媒を蒸発させそして残渣をジエチルエーテルに懸濁し、固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。水を残渣に添加し、これを次いで酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。青白色粉末をmp.105-107℃,Rf=0.67(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【0056】
B.4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸ヒドロクロリド
4−(4−ベンジルーピペラジン−1−イル)安息香酸メチルエステル(0.84mmol)を4N HCl(2ml)中に溶解し、そして還流で8時間加熱する。混合物をアイスバスで0−4℃に冷却し、そしてアセトンを添加する。形成された固体をろ過し、冷アセトンで洗浄し、そして乾燥する(真空)。灰色粉末をmp.>270℃,Rf=0.18(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【0057】
C.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(0.84mmol)、4−[4−(2−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸ヒドロクロリド(0.84mmol)、HOBT(0.84mmol)、WSCD(0.84mmol)及びトリエチルアミン(0.84mmol)をDMF(2ml)中に溶解し、室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(わずかに塩基性条件を確保するため)の混合物に溶解しそして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をメタノールに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。青白色粉末をmp210-212℃, Rf=0.20(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【表7】
【表8】
【0058】
実施例7:N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミドの合成A.4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル
4−フルオロ安息香酸メチルエステル(200mmol)、1−ベンジル−ピペラジン(300mmol)、及び炭酸カリウム(300mmol)をアセトニトリル(400ml)中に懸濁し、そして6日間還流で加熱する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、そしてジエチルエーテルで3回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相として(まずCH2Cl2、次いでCH2Cl2/MeOH=15:1)のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。粉末をmp.105-107℃で取得する。
【0059】
B.4−(ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル
4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル(19.4mmol)をメタノール(150ml)中に溶解し、そしてPd/チャコールを添加する(0.6g)。混合物を、消費が停止するまで水素雰囲気で撹拌する。触媒をろ別し、そしてろ液を蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過しそして乾燥する(真空)。粉末をmp.95-97℃で取得する。
【0060】
C.[4−(2−メトキシ−エチル)ピペラジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル
4−(ピペラジン−1−イル)−安息香酸メチルエステル(19mmol)、2−ブロモエチルメチルエーテル(21mmol)、及び炭酸カリウム(22.8mmol)をアセトニトリル(50ml)中に懸濁しそして80℃で8時間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶解し、そしてCH2Cl2で3回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過しそして乾燥する(真空)。粉末をmp.103-105℃で取得する。
【0061】
D.[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸ヒドロクロリド
[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル(17mmol)を4N HCl(70ml)中に溶解しそして5日間還流で過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をエタノール中に懸濁し、そして固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥する(真空)。粉末をmp.>270℃, Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0062】
E.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)シクロヘキシル]−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド
1−アミノ−シクロへキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(1.0mmol)、[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−安息香酸ヒドロクロリド(1.0mmol)、HOBT(1.0mmol)、WSCD(1.0mmol)及びトリエチルアミン(1.0mmol)をDMF(4ml)中に溶解し、そして終夜室温で撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(わずかに塩基性条件を確保するため)の混合物に溶解しそして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相として(CH2Cl2/MeOH=92.5:7.5)のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせ蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。青白色粉末をmp.=166-168℃,Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【表9】
【0063】
実施例8:N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)ベンズアミドの合成
A.1−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−エタノン
4−フェニル−ピペリジン(87mmol)及びピリジン(96mmol)を乾燥CH2Cl2(100ml)に溶解しそしてCH2Cl2(40ml)中の塩化アセチル(96mmol)を撹拌溶液に10℃で滴状に添加する。反応物を室温で1時間撹拌する。混合物を、水で3回抽出し、水相を再びCH2Cl2で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。淡褐色オイルをRf=0.13(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で取得する。
【0064】
B.4−ピペリジン−4−イル−安息香酸
1−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(84mmol)をCH2Cl2(250ml)に溶解し、そして塩化オキサリル(336mmol)を−20ないし−10℃で滴状に添加する。塩化オキサリル添加後、トリクロロアンモニウム(260mmol)を一遍に−10℃で添加する。混合物を−10℃で3時間撹拌する。冷却バスを除去し、そして混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を氷/水(600ml)に注ぎ、そしてCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し(2N、250ml)そして6N HClを0℃で添加し、溶液を酸性化する。形成された沈殿を、ろ過し、そして水で洗浄する。固体を6N HCl(300ml)に懸濁し、そして混合物を還流で18時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を除去しそして残渣をエタノール中に懸濁する。固体をろ過しそして乾燥する。褐色粉末をmp.>270℃で取得する。
【0065】
C.4−ピペリジン−4−イル−安息香酸メチルエステル
4−ピペリジン−4−イル−安息香酸(47mmol)をメタノール(300ml)に溶解し、そして1mlの濃硫酸を添加する。混合物を還流で終夜過熱する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(塩基性条件を確保するため)の混合物に溶解し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。褐色粉末をRf=0.18(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0066】
D.4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル
4−ピペリジン−4−イル−安息香酸メチルエステル(28mmol)、エチルジイソプロピリアミン(31mol)及び1−ヨードプロパン(42mmol)を1,2−ジメトキシエタン(100ml)に溶解し、そして混合物を70℃で終夜過熱する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(塩基性条件を確保するため)の混合物に溶解しそして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、移動相としてCH2Cl2/MeOH=9:1のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。淡褐色粉末をRf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0067】
E.4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−安息香酸ヒドロクロリド
4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(32mmol)を4N HCl(45ml)に溶解し、還流で7日間過熱する。混合物をアイスバスで0−4℃に冷却し、そして形成された固体をろ過し、冷アセトンで洗浄し、そして乾燥する(真空)。褐色粉末をmp.>270℃,Rf=0.08(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0068】
F.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−ピペリジン−4−イル)―ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(23mmol)、4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−安息香酸ヒドロクロリド(23mmol)、HOBT(23mmol)、WSCD(23mmol)及びトリメチルアミン(23mmol)をDMF(50ml)に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(塩基性条件を確保するため)の混合物に溶解しそして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。青白色粉末をmp.198-200℃, Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【表10】
【0069】
実施例9:N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[1−(2−メトキシーエチル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミドの合成
A.4−カルボキシベンゼンンボロン酸メチルエステル
4−カルボキシベンゼンボロン酸(300mmol)をメタノール(400ml)中に溶解し、そして1.5mlの濃HClを撹拌溶液に添加する。反応物を還流で30時間過熱する。溶媒を蒸発させ、残っている残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。青白色粉末をmp.201-205℃,Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。この粉末は4−カルボキシベンゼンボロン酸メチルエステル及び4−カルボキシベンゼンボロン酸メチルエステルの二量体無水物であり、そしてさらなる精製なくして使用する。
【0070】
B.4−ピリジン−4−イル−安息香酸メチルエステル
A.からの4−カルボキシベンゼンボロン酸メチルエステル(248mmol)、4−ブロモピリジン(248mmol)、テトラキス−(トリフェニルフォスフィン)−パラジウム(2.5mmol)及び炭酸カリウム(744mmol)を1,2−ジメトキシエタン(1100ml)に懸濁する。撹拌されている混合物を還流で8時間過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして水を残渣に添加し、次いでこれを酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。淡褐色粉末をmp.99-101℃,Rf=0.39(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【0071】
C.4−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−1−(2−メトキシ−エチル)−ピリジニウム;ブロミド
4−ピリジン−4−イル−安息香酸メチルエステル(70ml)及び2−ブロモエチル−メチルエーテル(28ml)を1時間で110℃に加熱する。冷却後、反応混合物をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。淡褐色粉末をmp.170-171℃,Rf=0.22(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0072】
D.4−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−安息香酸メチルエステル
4−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−1−(2−メトキシ−エチル)―ピリジニウム;ブロミド(67ml)をメタノール(250ml)中に懸濁し、そしてプラチノキシド(1.2g)を添加する。混合物を、消費が停止するまで常圧の水素雰囲気中で撹拌する。触媒をろ別し、そしてろ液を蒸発させる。残渣をCH2Cl2に溶解し、そして炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を移動相としてCH2Cl2/MeOHのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含有フラクションを合わせ蒸発させる。淡黄色オイルをRf=0.22(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【0073】
E.4−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−安息香酸ヒドロクロリド
4−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−安息香酸メチルエステル(47mmol)を4N HCl(80ml)中に溶解し、還流で12時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、アセトンで洗浄しそして乾燥する(真空)。白色粉末をmp.>270℃で取得する。
【0074】
F.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(107mmol)、4−[1−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−安息香酸ヒドロクロリド(107mmol)、HOBT(107mmol)、WSCD(107mmol)及びトリエチルアミン(107mmol)をDMF(250ml)中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(わずかに塩基性条件を確保するため)の混合物中に溶解し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相としてCH2Cl2/MeOH(2N NH3と)=9:1のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含有フラクションを合わせそして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/酢酸エチル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。青白色粉末をmp.160-162℃,Rf=0.42(CH2Cl2/MeOH(3N NH3と)=9:1で取得する。
【表11】
【表12】
【0075】
実施例10:N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
A.1−イソプロピル−4−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−ピリジニウム;ブロミド
4−ピリジン−4イル−安息香酸メチルエステル(2.3mmol)及び2−ヨードプロパン(1.0ml)を24時間90℃に加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。淡黄色粉末をmp.187-189℃,Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0076】
B.4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)安息香酸メチルエステルヒドロイオジド
1−イソプロピル−4−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−ピリジニウム;ブロミド(1.9mmol)をメタノール(10ml)中に懸濁し、そしてプラチノキシド(80mg)を添加する。混合物を、消費が停止するまで常圧の水素雰囲気中で撹拌する。触媒をろ過し、そしてろ液を蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。青白色粉末をmp.219-224℃, Rf=0.41(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0077】
C.4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−安息香酸ヒドロクロリド
4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)安息香酸メチルエステルヒドロイオジド(1.7mmol)を4N HCl(5ml)中に溶解し、そして還流で10時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、アセトンで洗浄しそして乾燥する(真空)。灰褐色粉末をmp.>270℃で取得する。
【0078】
D.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメトキシ−アミド(0.95mmol)、4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−安息香酸ヒドロクロリド(0.95mmol)、HOBT(0.95mmol)、WSCD(0.95mmol)及びトリエチルアミン(0.95mmol)をDMF(5ml)中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(塩基性条件を確保するため)の混合物中に溶解しそして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。白色粉末をmp.214-216℃,Rf=0.38(CH2Cl2/MeOH(3N NH3と)=9:1)で取得する。
【表13】
【0079】
実施例11:N−[1−(シアノメトキシ−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
A.1−シクロペンチル−4−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−ピリジニウム;ブロミド
4−ピリジン−4−イル−安息香酸メチルエステル(2.35mmol)及び1−ヨードシクロペンタン(1.0ml)を4時間110℃に加熱する。1−ヨードシクロペンタン(0.5ml)を添加し、そして混合物をさらに4時間120℃に過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。固体残渣を、移動相としてCH2Cl2/MeOH=9:1のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせ、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。黄色粉末をmp.183-185℃,Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0080】
B.4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)安息香酸メチルエステルヒドロイオジド
1−シクロペンチル−4−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−ピペリジニウム;ブロミド(1.27mmol)をメタノール(8ml)に懸濁し、そしてプラチノキシド(50mg)を添加する。混合物を、消費が停止するまで常圧の水素雰囲気下で撹拌する。触媒をろ別し、そしてろ液を蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。青白色粉末をmp. 204-210℃, Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH=95:5)で取得する。
【0081】
C.4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−安息香酸ヒドロクロリド
4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステルヒドロクロリド(1.06mmol)を4N HCl(5ml)中に溶解し、そして還流で10時間過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥する(真空)。灰褐色粉末をmp.>270℃で取得する。
【0082】
D.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(0.74mmol)、4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−安息香酸ヒドロクロリド(0.74mmol)、HOBT(0.74mmol)、WSCD(0.74mmol)及びトリエチルアミン(0.74mmol)をDMF(5ml)中に溶解し、そして室温で終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を水及び炭酸ナトリウム(塩基性条件を確保するため)の混合物中に溶解し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。白色粉末をmp.233-234℃,Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH(3N NH3と)で取得する。
【表14】
【0083】
実施例12:N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズアミド
A.4−フェニル−1−メチルーピペリジン
4−フェニルピペリジン(12.4mmol)、パラホルムアルデヒド(24.8mmol)及びテトライソプロポキシチタニウム(12.4mmol)を1,2−ジメトキシエタン(20ml)に懸濁し、そして60℃で30分間暖め、そして室温でさらに1時間撹拌する。ナトリウムボロヒドリド(12.4mmol)を一遍に添加し、そして混合物を室温で2時間撹拌しそして60℃でさらに3時間撹拌する。冷却後、溶媒を蒸発させそして残渣をアンモニア水(60ml)及び酢酸エチルの混合物に溶解し、そして注意深くろ過する。混合物を酢酸エチルで3回抽出しそして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。淡褐色オイルを取得する。
【0084】
B.4−(1−メチルーピペリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル
4−フェニル−1−メチルーピペリジン(9.9mmol)をCH2Cl2(60ml)中に溶解しそして塩化オキサリル(39.6ml)を滴状に−20ないし−10℃で添加する。塩化オキサリル添加後、トリクロロアルミニウム(260mmol)を一遍に−10℃で添加する。混合物を−10℃で1.5時間撹拌する。次いで冷却バスを除去し、そして混合物をさらに2時間室温で撹拌する。混合物を再び−0℃に冷却し、そしてメタノール(30ml)を滴状に添加する。メタノール添加の完了後、冷却バスを除去し、そして混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液(塩基性条件を確保するため)及び酢酸エチルの混合物に注ぎ、そして懸濁物を注意深くろ過する。ろ液を酢酸エチルで3回抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を移動相としてCH2Cl2/MeOH=9:1のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有フラクションを合わせそして蒸発させる。淡黄色オイルをRf=0.29(CH2Cl2/MeOH=9:1)で取得する。
【0085】
C.4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−安息香酸ヒドロクロリド
4−(1−メチルーピペリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(4.55mmol)を4N HCl(10ml)中に溶解し、そして還流で8時間過熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をアセトン中に懸濁し、そして固体をろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する(真空)。淡褐色粉末をmp.>270℃で取得する。
【0086】
D.N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
1−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド(0.98mmol)、4−(1−メチルーピペリジン−4−イル)−安息香酸ヒドロクロリド(0.98mmol)、HOBT(0.98mmol)、WSCD(0.98mmol)及びトリエチルアミン(0.98mmol)をDMF(5ml)中に溶解し、そして終夜室温で撹拌する。溶媒を蒸発後。残渣を水及び炭酸ナトリウムの混合物に溶解し(塩基性条件を確保するため)そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をジエチルエーテル/ペンタン中に懸濁し、そして固体をろ過し、そして乾燥する(真空)。白色粉末をmp.215-217℃,Rf=0.32(CH2Cl2/MeOH(3N NH3と)=9:1)で取得する。
【表15】
【0087】
同様に、N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(ピペリジン−4−イル)−ベンズアミドを上記実施例12に実質的に記載のように取得する;例えばステップAを省略し、そしてステップBで合成処理を開始し、出発物質として4−フェニルピペリジンを使用することによる。
Claims (7)
- 化合物が下記のものから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[4−(2−メトキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[1−(2−メトキシエチル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド;
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド;及び
N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド。 - N−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−4−[4−(1−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩。
- 活性成分として請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- カテプシンKが関係する疾患又は病状の治療的又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、変形性関節症、歯肉疾患、パジェット病又は悪性高カルシウム血症の治療的又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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