PL200119B1 - Nitryl dipeptydowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nitryl dipeptydowy, zastosowanie nitrylu dipeptydowego oraz sposób otrzymywania takiego związku - Google Patents

Nitryl dipeptydowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nitryl dipeptydowy, zastosowanie nitrylu dipeptydowego oraz sposób otrzymywania takiego związku

Info

Publication number
PL200119B1
PL200119B1 PL357901A PL35790101A PL200119B1 PL 200119 B1 PL200119 B1 PL 200119B1 PL 357901 A PL357901 A PL 357901A PL 35790101 A PL35790101 A PL 35790101A PL 200119 B1 PL200119 B1 PL 200119B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzamide
cyclohexyl
cyanomethyl
carbamoyl
mmol
Prior art date
Application number
PL357901A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357901A1 (pl
Inventor
Martin Missbach
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL357901A1 publication Critical patent/PL357901A1/pl
Publication of PL200119B1 publication Critical patent/PL200119B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy nitryli dipeptydowych o ogólnym wzorze II, w którym X oznacza CH albo N, a R oznacza C 1 -C 7 -ni zszy alkil, C 1 -C 7 - -nizszy alkoksy-C 1 -C 7 -ni zszy alkil, C 5 -C 10 -arylo- C 1 -C 7 -ni zszy alkil albo C 3 -C 8 -cykloalkil, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Wynalazek obejmuje równie z kompozycj e far- maceutyczna zawieraj ac a jako sk ladnik czynny wspomniany nitryl dipeptydowy, zastosowanie nitrylu dipeptydowego wed lug wynalazku oraz sposób wytwarzania takich zwi azków. Nitryle dipeptydowe wed lug wynalazku s a inhibitorami katepsyny K, przez co znajduj a zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce chorób lub stanów, w których odgrywa rol e katepsyna K. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nitrylu dipeptydowego, kompozycji farmaceutycznej zawierającej nitryl dipeptydowy, zastosowania nitrylu dipeptydowego oraz sposobu otrzymywania takiego związku. Związki według wynalazku są inhibitorami proteaz cysteinowych, a zwłaszcza inhibitorami katepsyny K, przez co znajdują zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce chorób lub stanów, w których odgrywa rolę katepsyna K.
Katepsyna K jest członkiem rodziny enzymów - lizosomalnych katepsyn cysteinowych, np. katepsyn B, K, L oraz S, które uczestniczą w różnych zaburzeniach, obejmujących stany zapalne, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zrzeszotnienie kości, nowotwory (zwłaszcza nacieczenie przez nowotwór i przerzut nowotworowy), chorobę wieńcową, miażdżycę tętnic (w tym miażdżycowe pękanie płytek i miażdżycową destabilizację), choroby autoagresyjne, choroby układu oddechowego, choroby zakaźne i choroby w których pośredniczy układ odpornościowy.
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 99/24460, przedstawia nitryle dipeptydowe, które są inhibitorami katepsyn cysteinowych, oraz ich zastosowanie do leczenia chorób i stanów zależnych od katepsyn cysteinowych.
Przedmiotem wynalazku jest nitryl dipeptydowy o wzorze II
w którym
X oznacza CH albo N, a
R oznacza C1-C7-niższy alkil, C1-C7-niższy alkoksy-C1-C7-niższy alkil, C5-C10-arylo-C1-C7-niższy alkil albo C3-C8-cykloalkil, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole
Korzystnie, nitryl dipeptydowy według wynalazku wybrany jest z grupy obejmującej
N-[1cyjano-metylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-etylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-propylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid,
N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-[1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo)-benzamid,
N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid
N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid,
N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest również N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-[4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że jako składnik czynny zawiera nitryl dipeptydowy określony powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie nitrylu dipeptydowego określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom lub stanom w których odgrywa rolę katepsyna K.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie nitrylu dipeptydowego określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zrzeszotnieniu kości, reumatoidalnemu
PL 200 119 B1 zapaleniu stawów, zapaleniu kości, chorobom dziąseł, chorobie Pageta albo hiperkalcemii wywołanej nowotworem.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nitrylu dipeptydowego określonego powyżej, charakteryzujący się tym, że sprzęga się
a) pochodną kwasu benzoesowego podstawioną przez Het, o ogólnym wzorze III
w którym Het oznacza \, R oraz X oznaczają to co określono powyżej z
b) cyjanometyloamidem kwasu 1-aminocykloheksanokarboksylowego
Nitryle dipeptydowe według wynalazku są inhibitorami katepsyny K i wykazują własności pożądane dla farmaceutycznych zastosowań.
Het może oznaczać piperazynyl, korzystnie piperazyn-1-yl, albo piperydynyl, korzystnie piperydyn-4-yl. Het może być podstawiony przy atomie azotu przez C1-C7-niższy alkil, C1-C7-niższy alkoksy-C1-C7-niższy alkil, C5-C10-arylo-C1-C7-niższy alkil albo C3-C8-cykloalkil.
Szczególnymi przykładami R jako C1-C7-niższego-alkilu są zatem metyl, etyl, n-propyl lub izopropyl.
Gdy R oznacza C1-C7-niższy alkoksy-C1-C7-niższy alkil, korzystnie jest nim metoksyetyl.
Gdy R oznacza C5-C10-arylo- C1-C7-niższy alkil, korzystnie jest nim benzyl.
Szczególnym przykładem R jako C3-C8-cykloalkilu jest cyklopentyl.
Związki o ogólnych wzorach II oraz szczególne związki wymienione wyżej są tu dalej zwane związkami według wynalazku.
Związki według wynalazku można wytwarzać przez sprzęganie odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego podstawionych przez Het z cyjanometyloamidem kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego. Na przykład, pochodną kwasu benzoesowego, korzystnie w postaci chlorowodorku, miesza się z cyjanometyloamidem kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego, np. w obecności HOBT (1-hydroksy-benzotriazolu), WSCD i trietyloaminy, w roztworze, np. w DMF, i miesza dalej np. przez noc w pokojowej temperaturze. Produkt można uzyskiwać np. przez odparowanie rozpuszczalnika, następnie przemywanie wodnym roztworem węglanu sodu, korzystnie w warunkach słabo zasadowych, a potem przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem, np. octanem etylu, wysuszenie ekstraktu, np. nad siarczanem sodu, odparowanie rozpuszczalnika i filtrację. Można też stosować inne sposoby postępowania i odczynniki, np. takie, jakie przedstawiono tu dalej w przykładach.
Cyjanometyloamid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego można wytwarzać przez sprzęganie kwasu 1-amino-cykloheksano-karboksylowego, najczęściej w odpowiedniej postaci z zabezpieczoną grupą aminową, np. kwasu FMOC-1-amino-cykloheksanokarboksylowego, z 2-aminoacetonitrylem. Na przykład kwas FMOC-1-amino-cykloheksanokarboksylowy, np. z HOBT i WSCD, dodaje się do roztworu 2-aminoacetonitrylu i trietyloaminy w DMF i mieszaninę tę miesza się w 25°C przez noc. Cyjanometyloamid kwasu 1-amino-cykloheksano-karboksylowego można uzyskać tak, jak to opisano w przykładach. Kwas FMOC-1-amino-cykloheksanokarboksylowy można wytwarzać tak, jak to przedstawiono w przykładach.
Związki według wynalazku wytwarza się albo w wolnej postaci, albo w postaci soli, jeśli występują grupy tworzące sole.
Związki według wynalazku zawierające grupy zasadowe można przekształcać w addycyjne sole z kwasami, zwłaszcza sole farmaceutycznie tolerowane. Powstają one np. z nieorganicznymi kwasami, takimi jak kwasy mineralne, np. kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas fluorowcowodorowy, albo z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwasy (C1-C4)alkanokarboksylowe, które np. są niepodstawione lub podstawione atomem fluorowca, np. kwas octowy, takimi jak nasycone lub nienasycone kwasy dikarboksylowe, np. kwas szczawiowy, bursztynowy, maleinowy lub fumarowy, takimi jak kwasy hydroksykarboksylowe, np. kwas glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy lub cytrynowy, ta4
PL 200 119 B1 kimi jak aminokwasy, np. kwas asparaginowy lub glutaminowy, albo z organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwasy (C1-C4)alkilosulfonowe (np. kwas metanosulfonowy) lub kwasy arylosulfonowe, które są niepodstawione lub podstawione (np. atomem fluorowca). Korzystne są sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, kwasem metanosulfonowym i kwasem maleinowym.
Z uwagi na bliskie pokrewieństwo między wolnymi związkami oraz związkami w postaci ich soli, gdziekolwiek mówi się o związku w tym kontekście, to ma się na myśli również odpowiednią sól, pod warunkiem, że taka sól jest możliwa lub stosowna w danych okolicznościach.
Związki te, włącznie z ich solami, można również wytwarzać w postaci hydratów lub zawierają one inne rozpuszczalniki, używane do ich krystalizacji.
Związki według wynalazku wykazują cenne własności farmakologiczne dla ssaków i są szczególnie użyteczne jako inhibitory katepsyny K.
Działanie związku według wynalazku powstrzymujące katepsynę K można wykazać in vitro przez pomiar hamowania aktywności np. rekombinacyjnej ludzkiej katepsyny K.
Próbę in vitro prowadzi się w następujący sposób:
Dla katepsyny K:
Próbę wykonuje się na płytkach do mikromiareczkowania z 96 wgłębieniami w pokojowej temperaturze z zastosowaniem rekombinacyjnej ludzkiej katepsyny K. Hamowanie aktywności katepsyny K bada się przy stałych stężeniach enzymu (0,16 nM) i substratu (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA - Peptide Institute Inc., Osaka, Japonia) w 100 mM buforowym roztworze fosforanu sodu, pH 7,0, zawierającym 2 mM ditiotreitolu, 20 mM Tween 80 oraz 1 mM EDTA. Katepsynę K inkubuje się wstępnie z inhibitorami przez 30 minut i inicjuje reakcję przez dodanie substratu. Po 30 minutach inkubacji zatrzymuje się reakcję przez dodanie E-64 (2 mM) i odczytuje natężenie fluorescencji na czytniku płytki z wieloma wgłębieniami przy długościach fal wzbudzenia i emisji, odpowiednio 360 i 460 nm. Związki według wynalazku najczęściej wykazują Kis dla ludzkiej katepsyny K poniżej około 50 nM, korzystnie około 5 nM lub niżej, np. około 1 nM.
Związki według wynalazku, z uwagi na ich aktywność jako inhibitorów katepsyny K, są szczególnie użyteczne dla ssaków jako środki do leczenia i profilaktyki chorób i stanów medycznych, związanych z podwyższonymi poziomami katepsyny K. Takie choroby obejmują choroby spowodowane infekcjami przez takie organizmy, jak Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Crithidia fusiculata, a także choroby pasożytnicze, takie jak schistosomatoza i malaria, nowotwory (nacieczenie przez nowotwór i przerzut nowotworu) oraz inne choroby takie jak leukodystrofia metachromatyczna dziecięca, dystrofia mięśni, zanik mięśni i podobne choroby.
Katepsyna K odgrywa rolę w chorobach nadmiernej utraty kości, toteż związki według wynalazku można stosować do leczenia i profilaktyki takich chorób, obejmujących zrzeszotnienie kości, choroby dziąseł, takie jak zapalenie dziąseł i zapalenie ozębnej, chorobę Pageta, hiperkalcemię o charakterze nowotworowym, np. hiperkalcemię wywołaną nowotworem, i metaboliczną chorobę kości. Związki według wynalazku można również stosować do leczenia lub profilaktyki chorób nadmiernie rozrośniętej chrząstki lub degradacji substancji międzykomórkowej, w tym zapalenia kości i stawów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów, a także niektórych chorób nowotworowych, powodujących ekspresję wysokich poziomów enzymów proteolitycznych i degradację substancji międzykomórkowej.
Związki według wynalazku są również wskazane dla profilaktyki lub leczenia choroby wieńcowej, miażdżycy tętnic (w tym miażdżycowego pękania płytek i destabilizacji), chorób autoagresyjnych, chorób układu oddechowego i chorób, w których pośredniczy układ odpornościowy (w tym odrzucenie przeszczepu).
Związki według wynalazku są szczególnie wskazane dla profilaktyki lub leczenia zrzeszotnienia kości różnego pochodzenia (np. młodzieńczego, menopauzalnego, pomenopauzalnego, pourazowego, spowodowanego podeszłym wiekiem lub leczeniem kortykosteroidami albo bezczynnością).
Wyniki prób farmakologicznych in vitro oraz in vivo, powszechnie znanych w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek, ocenia się jako korzystne, jak to tutaj zilustrowano.
Wymienione wyżej własności można udowodnić w próbach in vitro oraz in vivo, korzystnie używając do tego celu ssaki, np. szczury, myszy, psy, króliki, małpy, lub wyizolowane narządy i tkanki, a takż e preparaty enzymów z ssaków, albo naturalne, albo wytworzone np. technologią rekombinacyjną. Związki według wynalazku można stosować in vitro w postaci roztworów, np. korzystnie wodnych roztworów, lub zawiesin, oraz in vivo - dojelitowo albo pozajelitowe, korzystnie doustnie, np. w postaci zawiesiny lub w wodnym roztworze, albo w postaci stałych preparatów kapsułkowych lub tabletkowych. Dawkowanie in vitro może wahać się w zakresie stężeń molowych od okoPL 200 119 B1 ło 10-5 do 10-9. Dawkowanie in vivo może wahać się w zależności od sposobu podawania od około 0,1 do około 100 mg/kg.
Według niniejszego wynalazku stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują dobrą biodostępność, a zwłaszcza dobrą biodostępność po podaniu doustnym. Na przykład wybrane związki według wynalazku wykazują bezwzględną biodostępność po podaniu doustnym, wynoszącą 50% lub więcej, np. około 80% lub więcej.
Skuteczność działania przeciwartretycznego związków według wynalazku w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów można oznaczać stosując takie modele, jak wcześniej opisany model przewlekłego (adiuwantowego) zapalenia stawów u szczurów (R.E. Esser i in., J. Rheumatology, 1993, 20, 1176) lub podobne.
Skuteczność działania związków według wynalazku w leczeniu zapalenia kości i stawów można oznaczać stosując takie modele, jak wcześniej opisany model częściowego bocznego wycinania łękotki u królików (Colombo i in., Ath. Rheum. 1993, 26, 875-886) lub podobne. Skuteczność działania tych związków na tym modelu można oznaczać ilościowo z zastosowaniem wcześniej opisanych metod punktacji histologicznej (O'Byrne i in., Inflamm. Res., 1995,44, S117-S118).
Skuteczność działania związków według wynalazku w leczeniu zrzeszotnienia kości można oznaczać stosując taki model zwierzęcy, jak model szczura z wyciętymi jajnikami lub innych gatunków, np. królików lub małp, w których badane związki podaje się zwierzętom i w moczu lub w surowicy krwi mierzy się obecność znaczników resorpcji kości (np. jak to opisano w Osteoporos Int. (1997) 7, 539-543).
Niniejszy wynalazek znajduje zatem zastosowanie w powstrzymywaniu katepsyny K oraz w leczeniu stanów zależnych od katepsyny K, takich jak opisane tutaj stany zależne od katepsyny K, np. stan zapalny, zrzeszotnienie kości, reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów.
Niniejszy wynalazek można stosować w celu selektywnego hamowania działania katepsyny K u ssaka, poprzez podawanie potrzebującemu tego ssakowi ilości związku według wynalazku skutecznie hamującej działanie katepsyny K. Szczegółowo stany, w których znajduje zastosowanie przedmiotowy wynalazek obejmują zrzeszotnienie kości, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów oraz stany zapalne (i inne okreś lone wyżej choroby) u ssaków.
Następujące przykłady mają na celu zilustrowanie wynalazku i nie należy ich traktować jako jego ograniczenia. Temperatury podaje się w stopniach Celsjusza. Jeśli nie zaznaczono inaczej, to wszystkie odparowania wykonuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie od około 1,99 kPa do około 13,3 kPa (od około 15 do około 100 mm Hg; 20-133 mbar). Strukturę końcowych produktów, związków pośrednich i materiałów wyjściowych potwierdza się standardowymi metodami analitycznymi, np. za pomocą analizy pierwiastkowej i charakterystyki spektroskopowej (np. MS, IR, NMR). Stosowane skróty są powszechnie używane w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek.
P r z y k ł a d y
Synteza cyjanometylo-amidu kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego
A. Kwas FMOC-1-aminocykloheksanokarboksylowy
Tytułowy związek wytwarza się konwencjonalnymi sposobami z kwasu 1-aminocykloheksanokarboksylowego (700 mmol), chlorku FMOC (770 mmol), diizopropyloetyloaminy (770 mmol) i 770 ml 1N NaOH w 950 ml dioksanu. Temperatura topnienia (t.t.) 180-182°C; Rf = 0,21 (CH2Cl2/MeOH = 95:5). Jako rozpuszczalnik można stosować acetonitryl zamiast dioksanu.
B. Cyjanometylo-amid kwasu FMOC-1-amino-cykloheksanokarboksylowego
Chlorowodorek 2-aminoacetonitrylu (564 mmol) i trietyloaminę (564 mmol) rozpuszcza się w DMF (1700 ml). Dodaje się kwas FMOC-1-aminocykloheksanokarboksylowy (564 mmol), HOBt (564 mmol) i WSCD (564 mmol) i miesza tę mieszaninę w 25°C przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (dla zapewnienia słabo zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, 10% kwasem cytrynowym, roztworem soli, wodorowęglanem sodu, roztworem soli oraz suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym i odsącza ciało stałe oraz suszy (pod próżnią). Uzyskuje się biały proszek o t.t. 167-169°C, Rf = 0,27 (n-heksan:octan etylu =1:1).
Alternatywnie podczas reakcji sprzęgania jako rozpuszczalnik można stosować THF, a jako aktywator 1-chloro-3,5-dimetoksytriazynę (CDMT) wraz z N-metylomorfoliną (NMM); w każdym przypadku produkt można uzyskiwać przez dodanie octanu izopropylu i wody, oddzielenie fazy organicznej,
PL 200 119 B1 następnie przemycie roztworem soli, częściowe odparowanie rozpuszczalnika, odzyskanie wykrystalizowanego produktu przez odsączenie i wysuszenie.
C. Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego
Cyjanometylo-amid kwasu FMOC-1-amino-cykloheksanokarboksylowego (248 mmol) rozpuszcza się w DMF (200 ml), dodaje piperydynę (248 mmol) i miesza tę mieszaninę w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody (3000 ml) i miesza przez 30 minut. Zawiesinę przesącza się i zakwasza przesącz 4N HCl, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Dodaje się 1N NaOH, aby zalkalizować wodną fazę, i trzykrotnie ekstrahuje mieszaninę octanem etylu. Organiczne frakcje suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość suszy się (pod próżnią), otrzymując jasnożółty olej. Rf = 0,26 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,05-1,80 (m, 10H); 4,0 (szeroki s, 2H); NH bardzo szeroki sygnał.
W etapie usuwania zabezpieczającej grupy FMOC można alternatywnie stosować THF zamiast
DMF oraz dietyloaminę zamiast piperydyny.
P r z y k ł a d 1: Synteza N-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-cykloheksylo]-4-piperazyn-1-ylo-benzamidu
A. Ester metylowy kwasu 4-piperazyn-1-ylo-benzoesowego
1-(4-cyjanofenylo)-piperazynę (11 mmol) rozpuszcza się w 15 ml mieszaniny stężonego kwasu sulfonowego i metanolu (5N) i miesza w zatopionej rurze w 110°C przez 3 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Dodanie węglanu sodu do wodnej fazy do uzyskania pH 9 powoduje strącenie białego ciała stałego, które odsącza się i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się biały proszek; Rf = 0,59 (CH2Cl2/MeOH (+3N NH3) = (9:1).
B. Chlorowodorek kwasu 4-piperazyn-1-ylo-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-piperazyn-1-ylo-benzoesowego (17 mmol) rozpuszcza się w 6N HCl (25 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę chłodzi się w łaźni lodowej do temperatury 0-4°C i odsącza powstałą stałą substancję, przemywa acetonem i suszy (pod próżnią). Uzyskuje się biały proszek o t.t. >240°C.
C. Kwas 4-(4-FMOC-piperazyn-1-ylo)-benzoesowy
Chlorowodorek kwasu 4-piperazyn-1-ylo-benzoesowego (10,5 mmol) rozpuszcza się w 15 ml dioksanu oraz 11,6 ml 2N NaOH i chłodzi do temperatury 0°C. Równocześnie w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut dodaje się kroplami chlorek FMOC (11,6 mmol) w dioksanie (5 ml) i diizopropyloetyloaminę (11,6 mmol) w dioksanie (5 ml), i mieszaninę tę miesza się przez 15 minut, a następnie pozwala jej ogrzać się do pokojowej temperatury i miesza ją przez noc. Mieszaninę rozcieńcza się wodą (50 ml) i dwukrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Wodną fazę zakwasza się wodnym 4N roztworem HCl w temperaturze 0-4°C i odsącza powstałą stałą substancję, przemywa wodą i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się biały proszek; Rf = 0,2 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
D. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-FMOC-piperazyn-1-ylo)-benzamid Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (8,3 mmol), kwas 4-(4-FMOC-piperazyn-1-ylo)-benzoesowy (8,3 mmol), HOBT (8,3 mmol) i WSCD (8,3 mmol) rozpuszcza się w DMF (20 ml) i miesza w pokojowej temperaturze przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia słabo zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny octan etylu/heksan = 4:1 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się biały proszek o t.t. 192-194°C; Rf = 0,26 (CH2Cl2/MeOH) = 95:5).
E. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(piperazyn-1-ylo)-benzamid N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-FMOC-piperazyn-1-ylo)-benzamid (4,4 mmol) rozpuszcza się w DMF (15 ml), dodaje piperazynę (4,4 mmol) i mieszaninę tę miesza się w pokojowej temperaturze przez 4 godziny. Dodaje się 4 dodatkowe krople piperydyny i miesza tę mieszaninę przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i octanu etylu i przesącza zawiesinę oraz zakwasza przesącz 4N HC, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Dodaje się nasycony roztwór węglanu sodu w celu zalkalizowania wodnej fazy i mieszaninę tę trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Wodną fazę nasyca się chlorkiem sodu i ponownie ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Organiczne frakcje suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem
PL 200 119 B1 mieszaniny CH2Cl2/MeOH (z 3N NH3) = 95:5 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się biały proszek o t.t. 206-210°C; Rf = 0,28 (CH2Cl2/MeOH (z 3N NH3) = 9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,15-1,35 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H); 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,8 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d 2: Synteza N-[1-(cyjanometylokarbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-benzamidu
A. Ester metylowy kwasu 4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego Z estru metylowego kwasu 4-fluorobenzoesowego (34 mmol), 1-metylo-piperazyny 75 mmol) i węglanu potasu (34 mmol) tworzy się zawiesinę w acetonitrylu (30 ml) i miesza pod chłodnicą zwrotną przez trzy dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w wodzie i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 95:5 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza się ciało stałe i suszy (pod próżnią). Uzyskuje się jasnożółty proszek t.t. 117-119°C; Rf = 0,20 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
B. Chlorowodorek kwasu 4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego (8,5 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (15 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę tę chłodzi się w ł a ź ni lodowej do temperatury 0-4°C, rozcień cza 5 ml acetonu i odsą cza powstałą stałą substancję, przemywa acetonem i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się biały proszek o t.t. >270°C; Rf = 0,11 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
C. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (1,38 mmol), chlorowodorek kwasu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-benzoesowego (1,38 mmol), HOBT (1,38 mmol), WSCD (1,38 mmol) i trietyloaminę (1,38 mmol) rozpuszcza się w DMF (5 ml) i miesza przez noc w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia słabo zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się w zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasny proszek o t.t. 218-220°C; Rf = 0,19 (CH2Cl2/MeOH) = 9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,15-1,35 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H); 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,4 (m, 4H); 3,2 (m, 4H); 4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d 3: Synteza N-[1-(cyjano-metylo-karbamoilo)-cyklo-heksylo]-4-(4-etylo-piperazyn-1-ylo)-benzamidu
A. Ester metylowy kwasu 4-(4-etylopiperazyn-1-ylo)-benzoesowego Z estru metylowego kwasu 4-fluorobenzoesowego (53 mmol), 1-etylopiperazyny (44 mmol) i wę glanu potasu (44 mmol) tworzy się zawiesinę w dimetyloacetomidzie (50 ml), i miesza pod chł odnicą zwrotną przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w wodzie i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się brązowawy proszek o t.t. 102-104°C; Rf = 0,22 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
B. Chlorowodorek kwasu 4-(4-etylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-(4-etylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego (15 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (35 ml) i ogrzewa pod chł odnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę tę chł odzi się w ł a ź ni lodowej do temperatury 0-4°C i odsącza powstałą stałą substancję, przemywa acetonem i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się szary proszek o t.t. >270°C; Rf = 0,08 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
C. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-etylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (0,9 mmol), chlorowodorek kwasu 4-(4-etylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego (0,9 mmol), HOBT (0,9 mmol), WSCD (0,9 mmol) i trietyloaminę (0,9 mmol) rozpuszcza się w DMF (5 ml) i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia słabo zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH (z 3N NH3) = 93:7
PL 200 119 B1 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią).
Uzyskuje się biały proszek.
1H-NMR (d6-DMSO): 1,0 (t, 3H), 1,15-1,35 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H); 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,35 (q, 2H); 2,45 (m, 4H); 3,2 (m, 4H); 4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H); 7,65 (s, 1H);7,75(d, 2H),
8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d 4: Synteza N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo)-4-[4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzamidu
A. Ester metylowy kwasu 4-[4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego
Z estru metylowego kwasu 4-fluorobenzoesowego (165 mmol), di-bromowodorku 1-(1-propylo)-piperazyny (138 mmol) i węglanu potasu (690 mmol) tworzy się zawiesinę w dimetyloacetamidzie (320 ml) i miesza pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w wodzie i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się brązowawy proszek o t.t. 99-101°C; Rf = 0,23 (CH2Cl2/MeOH = 95:5). W wyżej przedstawionej procedurze zamiast K2CO3 można stosować Cs2CO3.
B. Chlorowodorek kwasu 4-[4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-[4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego (38 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (60 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Mieszaninę tę chłodzi się w łaźni lodowej do temperatury 0-4°C i odsącza powstałą stałą substancję, przemywa zimną wodą i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasny proszek o t.t. >270°C; Rf = 0,19 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
Alternatywnie produkt będący kwasem 4-[4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowym można wytwarzać jako wewnętrzną sól z kwasem octowym. Na przykład z estru metylowego kwasu 4-[4-(1-propylo)piperazyn-1-ylo]-benzoesowego tworzy się zawiesinę w mieszaninie woda/metanol w 70°C i hydrolizuje przez dodanie 1 równoważ nika NaOH; roztwór klaruje się przez filtrację i strą ca produkt przez dodanie 1 równoważnika kwasu octowego, odsącza i suszy.
C. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-[4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzamid
Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (22 mmol), chlorowodorek kwasu 4-[4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego (22 mmol), HOBT (22 mmol), WSCD (22 mmol) i trietyloaminę (22 mmol) rozpuszcza się w DMF (50 ml) i miesza przez noc w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia słabo zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 9:1 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Uzyskuje się biały proszek o t.t. 216-218°C; Rf = 0,34 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 0,85 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 7H); 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,45 (m, 4H); 3,2 (m, 4H); 4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H).
W alternatywnym sposobie postę powania wewnę trzną sól kwasu 4-[4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego z kwasem octowym poddaje się działaniu HOBT, NMM i diizopropylokarbodiimidu (DICI) w acetonitrylu, a po wymieszaniu przez 1 godz. w 40°C dodaje się roztwór cyjanometylo-amidu kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego w acetonitrylu. Po zakończeniu reakcji strąca się produkt przez dodanie wody do mieszaniny reakcyjnej, odsącza i po ługowaniu na ciepło etanolem suszy, uzyskując końcowy produkt.
P r z y k ł a d 5: Synteza N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-benzamidu
A. Ester metylowy kwasu 4-[4-izopropylo-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego
Z tris-(dibenzylidenoacetono)-dipalladu (0,05 mmol), (2'-dicyklo-heksylofosfanylo-bifenyl-2-ilo)-dimetyloaminy (0,1 mmol) i węglanu potasu (4,6 mmol) tworzy się zawiesinę w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml) w atmosferze beztlenowej (N2). Dodaje się ester metylowy kwasu 4-bromobenzoesowego (3,3 mmol) oraz 1-izopropylo-piperazynę (3,9 mmol) i podczas mieszania ogrzewa tę mieszaninę pod chłodnicą zwrotną przez 28 godzin. Po ochłodzeniu odparowuje się rozpuszczalnik i dodaje wodę do pozostałości, którą następnie ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu
PL 200 119 B1 „flash na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 95:5 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasnobrązowy proszek, wykazujący Rf = 0,23 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
B. Chlorowodorek kwasu 4-(4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-(4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego (0,9 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (2 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Mieszaninę tę chłodzi się w łaźni lodowej do temperatury 0-4°C i dodaje aceton. Odsącza się powstałą stałą substancję, przemywa zimnym acetonem i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasnobrązowy proszek o t.t. >270°C; Rf = 0,08 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
C. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid
Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (0,6 mmol), chlorowodorek kwasu 4-(4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego (0,6 mmol), HOBT (0,6 mmol), WSCD (0,6 mmol) i trietyloaminę (0,6 mmol) rozpuszcza się w DMF (2 ml) i miesza przez noc w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia słabo zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie octan etylu/eter dietylowy oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Uzyskuje się biały proszek o t.t. 218-220°C; Rf = 0,28 (CH2Cl2/MeOH - 9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,0 (d, 6H), 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H); 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2,65 (m, 1H); 3,2 (m, 4H); 4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 2H),
8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d 6: Synteza N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-benzamidu
A. Ester metylowy kwasu 4-(4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego
Z tris-(dibenzylideno-acetono)-dipalladu (0,03 mmol), (2'-dicyklo-heksylofosfanylo-bifenyl-2-ilo)-dimetylo-aminy (0,9 mmol) i NaOtBu (6,5 mmol) tworzy się zawiesinę w toluenie (20 ml) w beztlenowej atmosferze (N2). Dodaje się ester metylowy kwasu 4-bromobenzoesowego (4,65 mmol) i 1-(benzylo)-piperazynę (5,6 mmol) i podczas mieszania ogrzewa się tę mieszaninę pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po ochłodzeniu dodaje się mieszaninę octanu i etylu eteru dietylowego i przesącza mieszaninę. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasny proszek o t.t. 105-107°C; Rf = 0,67 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
B. Chlorowodorek kwasu 4-(4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-(4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego (0,84 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (2 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę tę chłodzi się w łaźni lodowej do temperatury 0-4°C i odsącza powstałą stałą substancję, przemywa zimnym acetonem i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się szary proszek o t.t. >270°C; Rf = 0,18 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
C. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid
Cyjanometylo-amid kwasu 1-aminocykloheksanokarboksylowego (0,84 mmol), chlorowodorek kwasu 4-[4-(2-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego (0,84 mmol), HOBT (0,84 mmol), WSCD (0,84 mmol) i trietyloaminę (0,84 mmol) rozpuszcza się w DMF (2 ml) i miesza przez noc w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia słabo zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w metanolu oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Uzyskuje się jasny proszek o t.t. 210-212°C; Rf = 0,20 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,15-1,35 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H); 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 3,2 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 4,0 (d, 2H), 6,9 (d, 2H); 7,2-7,4 (m, 5H), 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d 7: Synteza N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cyklo-heksylo]-4-[4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo)-benzamidu
A. Ester metylowy kwasu 4-(4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego
Z estru metylowego kwasu 4-fluorobenzoesowego (200 mmol), 1-benzylopiperazyny (300 mmol) i węglanu potasu (300 mmol) tworzy się zawiesinę w acetonitrylu (400 ml) i miesza pod chłodnicą zwrotną przez 6 dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w wodzie
PL 200 119 B1 i trzykrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem najpierw CH2Cl2, a następnie mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 15:1 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się proszek o t.t. 105-107°C.
B. Ester metylowy kwasu 4-(piperazyn-1-ylo)-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-(4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-benzoesowego (19,4 mmol) rozpuszcza się w metanolu (150 ml) i dodaje Pd na węglu aktywnym (0,6 g). Mieszaninę tę miesza się w atmosferze wodoru, aż zakończy się zużycie. Odsącza się katalizator i odparowuje przesącz. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się proszek o t.t. 95-97°C.
C. Ester metylowy kwasu [4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego
Z estru metylowego kwasu 4-(piperazyn-1-ylo)-benzoesowego (19 mmol), eteru 2-bromoetylowo-metylowego (21 mmol) i węglanu potasu (22,8 mmol) tworzy się zawiesinę w acetonitrylu (50 ml) i miesza w 80°C przez 8 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w wodzie i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się proszek o t.t. 103-105°C.
D. Chlorowodorek kwasu [4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego
Ester metylowy kwasu [4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego (17 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (70 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po ochłodzeniu odparowuje się rozpuszczalnik, a z pozostałości tworzy się zawiesinę w etanolu i odsącza ciało stałe, przemywa eterem dietylowym i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się proszek o t.t. >270°C, Rf = 0,35 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
E. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-[4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo]-benzamid
Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (1,0 mmol), chlorowodorek kwasu [4-(2-metoksyetylo)-piperazyn-1-ylo]-benzoesowego (1,0 mmol), HOBT (1,0 mmol), WSCD (1,0 mmol) i trietyloaminę (1,0 mmol) rozpuszcza się w DMF (4 ml) i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia słabo zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 92,5:7,5 jako fazy ruchomej. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Z pozostał oś ci tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz ods ą cza ciało stał e i suszy (pod próż nią). Uzyskuje się jasny proszek o t.t. 166-168°C; Rf = 0,37 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,15-1,35 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H); 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 6H); 3,2 (m, 7H); 3,45 (t, 2H); 4,0 (d, 2H), 6,95 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 2H), 8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d 8: Synteza N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cyklo-heksylo]-4-(1-propylo-piperydyn-4-ylo)-benzamidu
A. 1-(4-fenylo-piperydyn-1-ylo)-etanon
4-fenylopiperydynę (87 mmol) i pirydynę (96 mmol) rozpuszcza się w suchym CH2Cl2 (100 ml) i do tego roztworu dodaje się kroplami podczas mieszania w 10°C chlorek acetylu (96 mmol) w CH2Cl2 (40 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze. Mieszaninę tę ekstrahuje się trzykrotnie wodą i wodną fazę znowu ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje się jasnobrązowy olej; Rf = 0,13 (octan etylu/heksan = 1:1).
B. Kwas 4-piperydyn-4-ylo-benzoesowy
1-(4-fenylo-piperydyn-1-ylo)-etanon (84 mmol) rozpuszcza się w CH2Cl2 (250 ml) i kroplami dodaje chlorek oksalilu (336 mmol) w temperaturze od -20 do -10°C. Po dodaniu chlorku oksalilu dodaje się porcjami chlorek glinu (260 mmol) w temperaturze -10°C. Mieszaninę miesza się w -10°C przez 3 godziny. Usuwa się łaźnię chłodzącą i miesza tę mieszaninę w pokojowej temperaturze przez noc. Mieszaninę wlewa się do wody z lodem (600 ml) i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w wodnym 2N roztworze wodorotlenku sodu (250 ml) i w temperaturze 0°C dodaje 6N HCl w celu zakwaszenia roztworu. Odsącza się powstały osad i przemywa wodą. Z tej stałej substancji tworzy się zawiesinę w 6N HCl (300 ml) i ogrzewa tę mieszaninę przez 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłoPL 200 119 B1 dzeniu do pokojowej temperatury usuwa się rozpuszczalnik, a z pozostałości tworzy zawiesinę w etanolu. Odsącza się stałą substancję i suszy. Otrzymuje się brązowy proszek o t.t. >270°C.
C. Ester metylowy kwasu 4-piperydyn-4-ylo-benzoesowego
Kwas 4-piperydyn-4-ylo-benzoesowy (47 mmol) rozpuszcza się w metanolu (300 ml) i dodaje 1 ml stężonego kwasu sulfonowego. Mieszaninę tę ogrzewa się pod chł odnicą zwrotną przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje się brązowy proszek; Rf = 0,18 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
D. Ester metylowy kwasu 4-(1-propylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-piperydyn-4-ylo-benzoesowego (28 mmol), etylodiizopropyloaminę (31 mol) i 1-jodopropan (42 mmol) rozpuszcza się w 1,2-dimetoksyetanie (100 ml) i mieszaninę tę ogrzewa się w 70°C przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografu typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 9:1 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje.
Z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasnobrązowy proszek; Rf = 0,35 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
E. Chlorowodorek kwasu 4-(1-propylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-(1-propylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego (32 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (45 ml) i ogrzewa pod chł odnicą zwrotną przez 7 godzin. Mieszaninę tę chł odzi się w ł a ź ni lodowej do temperatury 0-4°C i odsącza powstałą stałą substancję, przemywa zimnym acetonem i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się brązowy proszek o t.t. >270°C; Rf = 0,08 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
F. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-propylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid
Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (23 mmol), chlorowodorek kwasu 4-(1-propylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego (23 mmol), HOBT (23 mmol), WSCD (23 mmol) i trietyloaminę (23 mmol) rozpuszcza się w DMF (50 ml) i miesza przez noc w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Uzyskuje się jasny proszek o t.t. 198-200°C; Rf = 0,34 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
1H-NMR (d6-DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 7H); 1,6-1,8 (m, 6H); 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 4,0 (d, 2H), 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H), 7,9 (s, 1H);
8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d 9: Synteza N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-[1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-benzamidu
A. Ester metylowy kwasu 4-karboksybenzenoborowego
Kwas 4-karboksybenzenoborowy (300 mmol) rozpuszcza się w metanolu (400 ml) i do roztworu podczas mieszania dodaje się 1,5 ml stężonego HCl. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik, a z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasny proszek o t.t. 201-205°C; Rf = 0,28 (CH2Cl2/MeOH = 95:5). Proszek ten jest mieszaniną estru metylowego kwasu 4-karboksybenzenoborowego i dimerycznego bezwodnika estru metylowego kwasu 4-karboksybenzenoborowego i stosuje się go bez dalszego oczyszczania.
B. Ester metylowy kwasu 4-pirydyn-4-ylo-benzoesowego
Z estru metylowego kwasu 4-karboksybenzenoborowego (248 mmol) z A, 4-bromopirydyny (248 mmol), tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu (2,5 mmol) i węglanu potasu (744 mmol) tworzy się zawiesinę w 1,2-dimetoksyetanie (1100 ml). Mieszaninę tę podczas mieszania ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Po ochłodzeniu odparowuje się rozpuszczalnik i dodaje wodę do pozostałości, którą następnie ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasnobrązowy proszek o t.t. 99-101°C; Rf = 0,39 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
PL 200 119 B1
C. Bromek 4-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-1-(2-metoksy-etylo)-pirydyniowy
Ester metylowy kwasu 4-pirydyn-4-ylo-benzoesowego (70 mmol) i eter 2-bromoetylowometylowy (28 ml) ogrzewa się przez 1 godzinę w 110°C. Po ochłodzeniu z mieszaniny reakcyjnej tworzy się zawiesinę w acetonie oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasnobrązowy proszek o t.t. 170-171°C; Rf = 0,22 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
D. Ester metylowy kwasu 4-[1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-benzoesowego
Z bromku 4-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-1-(2-metoksy-etylo)-pirydyniowego (67 mmol) tworzy się zawiesinę w metanolu (250 ml) i dodaje tlenek platyny (1,2 g). Mieszaninę tę miesza się w atmosferze wodoru pod normalnym ciśnieniem, aż zakończy się zużycie. Odsącza się katalizator i odparowuje przesącz. Pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 i ekstrahuje wodnym roztworem węglanu sodu. Organiczną fazę suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 9:1 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Otrzymuje się jasnożółty olej; Rf = 0,22 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
E. Chlorowodorek kwasu 4-[1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-[1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-benzoesowego (47 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (80 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Po ochłodzeniu odparowuje się rozpuszczalnik, a z pozostałości tworzy się zawiesinę wacetonie oraz odsącza ciało stałe, przemywa acetonem i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się biały proszek o t.t. >270°C.
F. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-[1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-benzamid
Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (107 mmol), chlorowodorek kwasu 4-[1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-benzoesowego (107 mmol), HOBT (107 mmol), WSCD (107 mmol) i trietyloaminę (107 mmol) rozpuszcza się w DMF (250 ml) i miesza przez noc w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i wę glanu sodu (w celu zapewnienia sł abo zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 9:1 (z 2N NH3) jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/octan etylu oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Uzyskuje się jasny proszek o t.t. 160-162°C; Rf = 0,42 (CH2Cl2/MeOH = 9:1 (z 3N NH3).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 5H); 1,6-1,8 (m, 6H); 2,0-2,2 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,95 (szerokie d, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (dd, 2H); 4,0 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d 10: N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid
A. Bromek 1-izopropylo-4-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-pirydyniowy
Ester metylowy kwasu 4-pirydyn-4-ylo-benzoesowego (2,3 mmol) i 2-jodopropan (1,0 ml) ogrzewa się w 90°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu odparowuje się rozpuszczalnik, a z pozostałości tworzy się zawiesinę w acetonie oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią).
Otrzymuje się jasnożółty proszek o t.t. 187-189°C; Rf = 0,27 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
B. Jodowodorek estru metylowego kwasu 4-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego
Z bromku 1-izopropylo-4-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-pirydyniowego (1,9 mmol) tworzy się zawiesinę w metanolu (10 ml) i dodaje tlenek platyny (80 mg). Mieszaninę tę miesza się w atmosferze wodoru pod normalnym ciśnieniem aż do zakończenia zużycia. Odsącza się katalizator i odparowuje przesącz. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasny proszek o t.t. 219-224°C; Rf = 0,41 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
C. Chlorowodorek kwasu 4-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego
Jodowodorek estru metylowego kwasu 4-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego (1,7 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (5 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Po ochłodzeniu odparowuje się rozpuszczalnik, a z pozostałości tworzy się zawiesinę w acetonie oraz odsącza ciało stałe, przemywa acetonem i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się szarobrązowy proszek o t.t. >270°C.
D. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid
Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (0,95 mmol), chlorowodorek kwasu 4-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego (0,95 mmol), HOBT (0,95 mmol), WSCD (0,95 mmol) i trietyloaminę (0,95 mmol) rozpuszcza się w DMF (5 ml) i miesza przez noc w pokojowej temPL 200 119 B1 peraturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Uzyskuje się biały proszek o t.t. 214-216°C; Rf = 0,38 (CH2Cl2/MeOH = 9:1 (z 3N NH3)).
1H-NMR (d6-DMSO): 0,95 (d, 6H); 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,8 (m, 1H); 2,05-2,25 (m, 4H); 2,55 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,85 (d, 2H); 4,0 (d, 2H), 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H), 7,9 (s, 1H); 8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d 11: N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid
A. Bromek 1-cyklopentylo-4-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-pirydyniowy
Ester metylowy kwasu 4-pirydyn-4-ylo-benzoesowego (2,35 mmol) i 1-jodocyklopentan (1,0 ml) ogrzewa się w 110°C przez 4 godziny. Dodaje się 1-jodocyklopentan (0,5 ml) i mieszaninę tę ogrzewa się w 120°C przez dalsze 4 godziny. Po ochłodzeniu odparowuje się rozpuszczalnik, a z pozostałości tworzy się zawiesinę w acetonie oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Stałą pozostałość oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 9:1 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Z pozostał oś ci tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz ods ą cza ciało stał e i suszy (pod próż nią). Otrzymuje się żółty proszek o t.t. 183-185°C; Rf = 0,35 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
B. Jodowodorek estru metylowego kwasu 4-(1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego
Z bromku 1-cyklopentylo-4-(4-metoksykarbonylo-fenylo)-pirydyniowego (1,27 mmol) tworzy się zawiesinę w metanolu (8 ml) i dodaje tlenek platyny (50 mg). Mieszaninę tę miesza się w atmosferze wodoru pod normalnym ciśnieniem aż do zakończenia zużycia. Odsącza się katalizator i odparowuje przesącz. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasny proszek o t.t. 204-210°C; Rf = 0,27 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
C. Chlorowodorek kwasu 4-(1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego
Jodowodorek estru metylowego kwasu 4-(1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego (1,06 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (5 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Po ochłodzeniu odparowuje się rozpuszczalnik, a z pozostałości tworzy się zawiesinę w acetonie oraz odsącza ciało stałe, przemywa acetonem i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się szarobrązowy proszek o t.t. >270°C.
D. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid
Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (0,74 mmol), chlorowodorek kwasu 4-(1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego (0,74 mmol), HOBT (0,74 mmol), WSCD (0,74 mmol) i trietyloaminę (0,74 mmol) rozpuszcza się w DMF (5 ml) i miesza przez noc w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość przepuszcza się w mieszaninie wody i wę glanu sodu (w celu zapewnienia zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w eterze dietylowym oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Uzyskuje się biały proszek o t.t. 233-234°C; Rf = 0,34 (CH2Cl2/MeOH = 9:1 (z 3N NH3)).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,2-1,85 (m, 20H); 1,9-2,15 (m, 4H); 2,4-2,6 (m, 2H); 3,05 (d, 2H); 4,0 (d, 2H), 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H), 7,9 (s, 1H); 8,15 (m, 1H).
P r z y k ł a d 12: N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid
A. 4-fenylo-1-metylo-piperydyna
Z 4-fenylopiperydyny (12,4 mmol), paraformaldehydu (24,8 mmol) i tetraizopropoksytytanu (12,4 mmol) tworzy się zawiesinę w 1,2-dimetoksyetanie (20 ml) i ogrzewa w 60°C przez 30 min oraz miesza w pokojowej temperaturze dodatkowo przez godzinę. Dodaje się porcjami borowodorek sodu (12,4 mmol) i mieszaninę tę miesza się w pokojowej temperaturze przez 2 godziny oraz w 60°C przez dalsze 3 godziny. Po ochłodzeniu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wodnego roztworu amoniaku (60 ml) oraz octanu etylu i uważ nie przesącza. Mieszaninę tę ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu oraz suszy połączone fazy organiczne nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje się jasnobrązowy olej.
B. Ester metylowy kwasu 4-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego
4-fenylo-1-metylo-piperydynę (9,9 mmol) rozpuszcza się w CH2Cl2 (60 ml) i dodaje kroplami chlorek oksalilu (39,6 mmol) w temperaturze od -20 do -10°C. Po dodaniu chlorku oksalilu dodaje się porcjami chlorek glinu (260 mmol) w temperaturze -10°C. Mieszaninę tę miesza się w -10°C przez
PL 200 119 B1
1,5 godziny. Następnie usuwa się łaźnię chłodzącą i miesza tę mieszaninę w pokojowej temperaturze przez dalsze 2 godziny. Mieszaninę chłodzi się ponownie do -0°C i dodaje kroplami metanol (30 ml). Po zakończeniu dodawania metanolu usuwa się łaźnię chłodzącą i miesza tę mieszaninę w pokojowej temperaturze przez noc, Mieszaninę reakcyjną wlewa się do mieszaniny wodnego roztworu węglanu sodu (w celu zapewnienia zasadowych warunków) i octanu etylu oraz ostrożnie przesącza zawiesinę. Przesącz ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu i połączone ekstrakty suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostał o ść oczyszcza się przy wykorzystaniu chromatografii typu „flash na ż elu krzemionkowym z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 9:1 jako ruchomej fazy. Frakcje zawierające produkt łączy się i odparowuje. Otrzymuje się jasnożółty olej; Rf = 0,29 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
C. Chlorowodorek kwasu 4-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego (4,55 mmol) rozpuszcza się w 4N HCl (10 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Po ochłodzeniu odparowuje się rozpuszczalnik, a z pozostałości tworzy się zawiesinę w acetonie i odsącza ciało stałe, przemywa acetonem i suszy (pod próżnią). Otrzymuje się jasnobrązowy proszek o t.t. >270°C.
D. N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid
Cyjanometylo-amid kwasu 1-amino-cykloheksanokarboksylowego (0,98 mmol), chlorowodorek kwasu 4-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-benzoesowego (0,98 mmol), HOBT (0,98 mmol), WSCD (0,98 mmol) i trietyloaminę (0,98 mmol) rozpuszcza się w DMF (5 ml) i miesza przez noc w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i węglanu sodu (w celu zapewnienia zasadowych warunków) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w mieszaninie eter dietylowy/pentan oraz odsącza ciało stałe i suszy (pod próżnią). Uzyskuje się biały proszek o t.t. 215-217°C; Rf= 0,32 (CH2Cl2/MeOH = 9:1 (z 3N NH3)).
1H-NMR (d6-DMSO): 1,2-1,3 (m, 1H); 1,4-1,8 (m, 11H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 5H); 2,55 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 4,0 (d, 2H), 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H), 7,9 (s, 1H); 8,15 (m, 1H).
Zasadniczo podobnie, jak to opisano wyżej w przykładzie 12, wytwarza się N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(piperydyn-4-ylo)-benzamid; np. pomijając etap A i zaczynając procedurę syntezy od etapu B oraz używając 4-fenylopiperydynę jako materiał wyjściowy.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nitryl dipeptydowy o wzorze II w którym
    X oznacza CH albo N, a
    R oznacza C1-C7-niższy alkil, C1-C7-niższy alkoksy-C1-C7-niższy alkil, C5-C10-arylo-C1-C7-niższy alkil albo C3-C8-cykloalkil, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole
  2. 2. Nitryl dipeptydowy według zastrz. 1, znamienny tym, że wybrany jest z grupy obejmującej
    N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
    N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-etylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
    N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
    N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
    N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-benzylo-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
    N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(4-(2-metoksy-etylo)-piperazyn-1-ylo)-benzamid,
    PL 200 119 B1
    N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-propylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid,
    N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-[1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo)-benzamid,
    N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid
    N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid,
    N-[1-cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-benzamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, którym jest
    N-[1-(cyjanometylo-karbamoilo)-cykloheksylo]-4-[4-(1-propylo)-piperazyn-1-ylo]-benzamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera nitryl dipeptydowy określony w zastrz. 1 albo 2 albo 3.
  5. 5. Zastosowanie nitrylu dipeptydowego określonego w zastrz. 1 albo 2 albo 3 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom lub stanom w których odgrywa rolę katepsyna K.
  6. 6. Zastosowanie nitrylu dipeptydowego określonego w zastrz. 1 albo 2 albo 3 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zrzeszotnieniu kości, reumatoidalnemu zapaleniu stawów, zapaleniu kości, chorobom dziąseł, chorobie Pageta albo hiperkalcemii wywołanej nowotworem.
  7. 7. Sposób wytwarzania nitrylu dipeptydowego określonego w zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że sprzęga się
    a) pochodną kwasu benzoesowego podstawioną przez Het, o ogólnym wzorze III
    Het
    III
    OH
    O w którym Het oznacza nometyloamidem kwasu 1-aminocykloheksanokarboksylowego.
    , R oraz X oznaczają to co określono w zastrz. 1, z b) cyja16
PL357901A 2000-02-10 2001-02-08 Nitryl dipeptydowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nitryl dipeptydowy, zastosowanie nitrylu dipeptydowego oraz sposób otrzymywania takiego związku PL200119B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0003111.2A GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-02-10 Organic compounds
PCT/EP2001/001359 WO2001058886A1 (en) 2000-02-10 2001-02-08 Dipeptide nitrile cathepsin k inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357901A1 PL357901A1 (pl) 2004-07-26
PL200119B1 true PL200119B1 (pl) 2008-12-31

Family

ID=9885359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357901A PL200119B1 (pl) 2000-02-10 2001-02-08 Nitryl dipeptydowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nitryl dipeptydowy, zastosowanie nitrylu dipeptydowego oraz sposób otrzymywania takiego związku

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6642239B2 (pl)
EP (1) EP1254124B1 (pl)
JP (1) JP3942895B2 (pl)
KR (1) KR100544553B1 (pl)
CN (2) CN1636980A (pl)
AR (1) AR029466A1 (pl)
AT (1) ATE402930T1 (pl)
AU (1) AU764334B2 (pl)
BR (1) BR0108118A (pl)
CA (1) CA2396158C (pl)
CO (1) CO5261578A1 (pl)
CZ (1) CZ20022721A3 (pl)
DE (1) DE60135087D1 (pl)
ES (1) ES2310177T3 (pl)
GB (1) GB0003111D0 (pl)
HK (1) HK1050197A1 (pl)
HU (1) HUP0300148A3 (pl)
IL (1) IL150406A0 (pl)
MX (1) MXPA02007768A (pl)
MY (1) MY122826A (pl)
NO (1) NO20023780D0 (pl)
NZ (1) NZ519940A (pl)
PE (1) PE20020220A1 (pl)
PL (1) PL200119B1 (pl)
PT (1) PT1254124E (pl)
RU (2) RU2265601C2 (pl)
SK (1) SK11462002A3 (pl)
TR (1) TR200201752T2 (pl)
TW (1) TWI258473B (pl)
WO (1) WO2001058886A1 (pl)
ZA (1) ZA200206218B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
SK12882001A3 (sk) 1999-03-15 2002-04-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
US7199102B2 (en) * 2000-08-24 2007-04-03 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides synergize statin activity
US7148197B2 (en) * 2000-08-24 2006-12-12 The Regents Of The University Of California Orally administered small peptides synergize statin activity
US7723303B2 (en) * 2000-08-24 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
IL160819A0 (en) 2001-09-14 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6977256B2 (en) 2001-11-14 2005-12-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
SI1482924T1 (sl) * 2002-03-05 2008-12-31 Merck Frosst Canada Ltd Katepsin cistein proteazni inhibitorji
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
CA2530068A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-06 Merck Frosst Canada Ltd. Cyanoalklamino derivatives useful as cathepsin cysteine protease inhibitors
JP2006528151A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 骨転移、腫瘍増殖および腫瘍誘発骨量減少の処置におけるカテプシンｋ阻害剤およびビスホスホネートの組み合わせ
WO2005049028A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-02 Novartis Ag Use of cathepsin k inhibitors in severe bone loss diseases
ATE461200T1 (de) 2004-01-08 2010-04-15 Medivir Ab Inhibitoren von cysteinprotease
CN101065137A (zh) * 2004-09-16 2007-10-31 加利福尼亚大学董事会 用于改善动脉粥样硬化和其它病变的g型多肽和其它剂
RU2414236C2 (ru) 2004-12-06 2011-03-20 Зе Риджентс Оф Зи Юнивесити Оф Кэлифонье Способ улучшения структуры и/или функций артериол
GB0427380D0 (en) * 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
EP1841419A4 (en) * 2005-01-19 2009-02-25 Merck Frosst Canada Ltd INHIBITORS OF CATHEPSIN K AND OBESITY
WO2006076797A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin k inhibitors and atherosclerosis
US20080293639A1 (en) * 2005-04-29 2008-11-27 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
GB0517637D0 (en) * 2005-08-30 2005-10-05 Novartis Ag Organic compounds
JP4047365B2 (ja) 2006-01-11 2008-02-13 生化学工業株式会社 シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法
US8829209B2 (en) 2006-01-11 2014-09-09 Seikagaku Corporation Cycloalkylcarbonylamino acid ester derivative and process for producing the same
JP3975226B2 (ja) * 2006-01-11 2007-09-12 生化学工業株式会社 シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体及びその製造方法
AU2007253796A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Velcura Therapeutics, Inc. Use of Cathepsin K antagonists in bone production
GB0614053D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0614046D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0614044D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
CN101970007A (zh) 2007-06-08 2011-02-09 日本化学医药株式会社 脑动脉瘤的治疗或预防药
BRPI0702541A2 (pt) 2007-06-21 2009-02-10 Petroleo Brasileiro Sa processo de craqueamento catalÍtico para produÇço de diesel a partir de sementes de oleaginosas
US7893067B2 (en) 2007-06-27 2011-02-22 Medivir Ab Cysteine protease inhibitors
JPWO2009054454A1 (ja) 2007-10-24 2011-03-03 国立大学法人 東京医科歯科大学 カテプシン阻害剤を有効成分として含有するＴｏｌｌ様受容体のシグナル伝達の調整剤
WO2009076490A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Velcura Therapeutics, Inc. Use of cathepsin l antagonists in the treatment of bone disease
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
EP2262783A2 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
GB0817425D0 (en) * 2008-09-24 2008-10-29 Medivir Ab Protease inhibitors
US20100298507A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Menschig Klaus R Polyisobutylene Production Process With Improved Efficiencies And/Or For Forming Products Having Improved Characteristics And Polyisobutylene Products Produced Thereby
MX2013013281A (es) 2011-05-16 2013-12-06 Bayer Ip Gmbh Uso de la inhibicion de la catepsina k para el tratamiento y/o profilaxis de hipertension pulmonar y/o insuficiencia cardiaca.
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
US9593138B2 (en) 2012-10-05 2017-03-14 Wayne State University Nitrile-containing enzyme inhibitors and ruthenium complexes thereof
WO2014199645A1 (ja) 2013-06-14 2014-12-18 生化学工業株式会社 α－オキソアシルアミノカプロラクタム体
EP3009444B1 (en) 2013-06-14 2017-12-20 Seikagaku Corporation Alpha-oxoacyl amino-caprolactam derivative

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467691A (en) 1964-04-22 1969-09-16 Tsutomu Irikura N-(n-acylaminoacyl)-aminoacetonitriles
US5206249A (en) 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
JP3283114B2 (ja) 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
RU2128186C1 (ru) 1993-04-28 1999-03-27 Кумиай Кемикал Индастри Ко., Лтд. Производные амидов аминокислот, способ получения, фунгицидная композиция для сельского хозяйства и садоводства
AU7375194A (en) * 1993-07-30 1995-02-28 Smithkline Beecham Corporation 3-cyano-3-(3,4-disubstituted)phenylcyclohexyl-1-carboxylates
AU691201B2 (en) 1993-11-01 1998-05-14 Japat Ltd. Endothelin receptor antagonists
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
IL112759A0 (en) * 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
ATE195933T1 (de) 1994-03-10 2000-09-15 Searle & Co L-n6-(1-iminoethyl)lysin - derivate und ihre verwendung als no-synthase - inhibitoren
US5614649A (en) * 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
EP0821670A1 (en) * 1995-04-21 1998-02-04 Novartis AG N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
WO1997027200A1 (en) 1996-01-26 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
WO1998001133A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
ID22499A (id) 1996-11-22 1999-10-21 Elan Pharmaceuticals Inc Cs Amida-amida asam n-(aril/heteroaril/alkilasetil) amino, komposisi farmasi yang terdiri dari amida asam amino tersebut, dan metode untuk menghambat pelepasan b-amiloid peptida dan/atau pembuatannya dengan menggunakan senyawa-senyawa tersebut
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
JP4450988B2 (ja) 1997-11-05 2010-04-14 ノバルティス アーゲー ジペプチドニトリル
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
EP1155010A1 (en) 1999-02-20 2001-11-21 AstraZeneca AB Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsin s
JP2002537294A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
SK12882001A3 (sk) 1999-03-15 2002-04-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001019808A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
JP2001139320A (ja) * 1999-11-05 2001-05-22 Asahi Glass Co Ltd 球状シリカゲルの製造方法
ES2270898T3 (es) * 1999-12-24 2007-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de nitrilo como inhibidores de catepsina k.
DE60132975T2 (de) * 2000-01-06 2009-02-26 Merck Frosst Canada Inc., Kirkland Neue substanzen und verbindungen als protease-inhibitoren
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT1254124E (pt) 2008-11-03
EP1254124B1 (en) 2008-07-30
ZA200206218B (en) 2003-08-05
US6642239B2 (en) 2003-11-04
CN1636980A (zh) 2005-07-13
CN1183122C (zh) 2005-01-05
IL150406A0 (en) 2002-12-01
NO20023780L (no) 2002-08-09
CN1398260A (zh) 2003-02-19
KR20020072310A (ko) 2002-09-14
AU4642601A (en) 2001-08-20
CO5261578A1 (es) 2003-03-31
MY122826A (en) 2006-05-31
RU2002123350A (ru) 2004-01-10
CA2396158A1 (en) 2001-08-16
TWI258473B (en) 2006-07-21
HK1050197A1 (en) 2003-06-13
PE20020220A1 (es) 2002-03-25
GB0003111D0 (en) 2000-03-29
RU2005108133A (ru) 2006-09-10
NZ519940A (en) 2004-02-27
ATE402930T1 (de) 2008-08-15
JP3942895B2 (ja) 2007-07-11
PL357901A1 (pl) 2004-07-26
ES2310177T3 (es) 2009-01-01
AR029466A1 (es) 2003-07-02
DE60135087D1 (de) 2008-09-11
MXPA02007768A (es) 2002-10-11
CA2396158C (en) 2010-02-02
HUP0300148A2 (en) 2003-05-28
NO20023780D0 (no) 2002-08-09
US20030203919A1 (en) 2003-10-30
HUP0300148A3 (en) 2005-04-28
RU2265601C2 (ru) 2005-12-10
CZ20022721A3 (cs) 2002-11-13
US20010016207A1 (en) 2001-08-23
RU2293732C2 (ru) 2007-02-20
AU764334B2 (en) 2003-08-14
SK11462002A3 (sk) 2003-01-09
BR0108118A (pt) 2003-02-25
US20070191392A1 (en) 2007-08-16
EP1254124A1 (en) 2002-11-06
US20050267129A1 (en) 2005-12-01
TR200201752T2 (tr) 2002-10-21
WO2001058886A1 (en) 2001-08-16
KR100544553B1 (ko) 2006-01-24
JP2003522764A (ja) 2003-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200119B1 (pl) Nitryl dipeptydowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca nitryl dipeptydowy, zastosowanie nitrylu dipeptydowego oraz sposób otrzymywania takiego związku
US6143744A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
JP3422486B2 (ja) ピペラジン誘導体及びその製造方法
EP0395312A2 (en) Piperazine derivatives
AU2004236216A1 (en) 3-(1-naphthyl)-2-cyanopropanoic acid derivatives as estrogen receptor ligands
CZ222392A3 (en) Amino substituted piperazine derivatives
EP1027342B1 (en) Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
PT2076491E (pt) Novos derivados de benzamida como antagonistas da bradicinina
JPH10505826A (ja) ニューロキニン拮抗剤
US7271168B2 (en) Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity
US6130220A (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
EA008921B1 (ru) Производные бензолсульфонамидов, способ их получения и их применение для лечения боли
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
AU2440899A (en) Cyclic amide compounds
WO2000048993A1 (en) Arylaminoalkylamides
CA2703290A1 (en) New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
US5708172A (en) Intermediates for synthetic use and processes for producing aminopiperazine derivatives
NO169895B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte fenylalkyl (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyl tioler og -tiokarbamate