DE68917708T2

DE68917708T2 - Chinoxalin-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung.

Info

Publication number: DE68917708T2
Application number: DE68917708T
Authority: DE
Inventors: Tage Honore; Poul Jacobsen; Lars Naerum; Flemming Elmelund Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-11-28
Publication date: 1994-12-15
Anticipated expiration: 2009-11-29
Also published as: NO895193L; NZ231906A; US5061706A; DK715888D0; IL92463A0; EP0377112B1; IE66561B1; FI896235A0; DE68917708D1; CA2004078A1; JPH02221263A; NO178661C; ZA899469B; EP0377112A1; PT92714A; PT92714B; IE893749L; AU626093B2; NO178661B; IL92463A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame heterocyclische Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend die Verbindungen.
L-Gutaminsäure, L-Asparaginsäure und eine Zahl anderer, eng damit verbundener Aminosäure haben die Fähigkeit gemeinsam, Neuronen in dem Zentralnervensystem (ZNS) zu aktivieren. Biochemische, elektrophysiologische und pharmakologische Studien haben dies bestätigt und gezeigt, daß saure Aminosäuren Transmitter für die große Mehrheit excitatorischer Neuronen im Säuger-ZNS sind.
Die Wechselwirkung mit durch Glutaminsäure vermittelter Neurotransmission wird als nützliche Annäherung bei der Behandlung neurologischer und psychiatrischer Krankheiten angesehen. Somit zeigen bekannte Antagonisten von excitatorischen Aminosäuren starke antiepileptische und muskelentspannende Eigenschaften (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) und L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985)).
Es wurde vorgeschlagen, das die Anhäufung extrazellulärer excitatorischer und neurotixischer Aminosäuren, gefolgt von Überstimulierung von Neuronen, die neuronalen Degenerationen, die bei neurologischen Krankheiten, wie Huntington- Chorea, Parkinsonsche Krankheit, Epilepsie, Altersdemenz und Mängeln mentaler und motorischer Leistung nach Zuständen der Gehirnschämie, Anoxie und Hypoglykämie, beobachtet werden, erklären kann (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) und R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984)).
Excitatorische Aminosäuren über ihre Wirkungen über spezifische Rezeptoren aus, die postsynaptisch oder präsynaptisch angeordnet sind. Solche Rezeptoren werden gegenwärtig geeignet in drei Gruppen, basierend auf elektrophysiologischem und neurochemischem Beweis, unterteilt: 1 die NMDA (N-Methyl-D-aspartat)-Rezeptoren, 2 die Quisqualatrezeptoren und 3 die Kainatrezeptoren. L-Gutaminsäure und L-Asparaginsäure aktivieren möglicherweise alle der vorstehenden Typen excitatorischer Aminosäurerezeptoren und möglicherweise auch andere Typen.
Die Folge der Wechselwirkung excitatorischer Aminosäuren mit postsynaptischen Rezeptoren ist ein Anstieg des intrazellulären cGMP-Niveaus (G.A. Foster et al., Life Sci. 27, 215-21 (1980)) und ein Öffnen des Na&spplus;-Kanals (A. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78, 3250-54 (1981)). Der Na&spplus;-Zufluß in die Neuronen wird die neuronalen Membranen depolarisieren, ein Aktionspotential initiieren und schließlich zu einer Freisetzung einer Transmittersubstanz aus dem Nervenende führen. Die Wirkungen der Testverbindungen auf die vorstehend beschriebene sekundäre Reaktion auf Rezeptorwechselwirkung kann in einfachen in vitro-Systemen untersucht werden.
Die vorstehend genannte Klassifizierung excitatorischer Aminosäurerezeptoren in NMDA-, Quisqualat- und Kainatrezeptoren basiert hauptsächlich auf den folgenden elektrophysiologischen und neurochemischen Feststellungen.

1) N-Methyl-D-aspartat (NMDA)

-Rezeptoren zeigen eine hohe Selektivität für das erregende NMDA. Ibotensäure, L-Homocysteinsäure, D-Glutaminsäure und trans-2,3-Piperidindicarbonsäure (trans-2,3-PDA) üben eine starke bis moderate Agonistenwirkung auf diese Rezeptoren aus. Die wirksamsten und selektivsten Antagonisten sind die D-Isomere der 2- Amino-5-phosphonocarbonsäure (D-APV) und 2-Amino-7-phosphonoheptansäure (D-APH), während von den D-Isomeren langkettiger 2-Aminodicarbonsäuren (z.B. D-2-Aminoadipinsäure) und langkettiger Diaminodicarbonsäuren (z.B. Diaminopimelinsäure) eine moderate Antagonistenwirkung gezeigt wird. Die NMDA- induzierten synaptischen Reaktionen im Säuger-ZNS, insbesondere im Rückenmark, wurden extensiv untersucht (J. Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979)), und es hat sich gezeigt, daß die Reaktionen durch Mg²&spplus; stark inhibiert werden.

2) Quisqualat

-Rezeptoren werden selectiv durch Quisqualinsäure aktiviert, wobei andere wirksame Agonsiten AMPA (2- Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure) und L- Glutaminsäure sind. Glutaminsäurediethylester (GDEE) ist ein selektiver aber sehr schwacher Antagonist dieser Stelle. Quisqualatrezeptoren sind relativ unempfindlich für Mg²&spplus;.
Es ist bekannt, daß eine excitatorische Aminosäurenprojektion vom präfrontalen Cortex zum Nucleus accumbens (einem speziellen Teil des Vorderhirns mit Dopaminneuronen) existiert (Christie et al., J. Neurochem. 45, 477-82 (1985)). Weiterhin ist is bekannt, daß Glutamat die dopaminerge Transmission in dem Striatum moduliert (Rudolph et al., Neurochem, int. 5, 479-86 (1983)) sowie die mit der präsynaptischen Stimulation des Dopaminsystems mit AMPA im Nucleus accumbens verbundene Überaktivität (Arnt. Life Sci. 28, 1597-1603 (1981)).
Quisqualatantagonisten sind daher nützlich als ein neuer Neuroleptikumtyp.

3) Kainat

-Rezeptoren. Excitatorische Reaktionen auf Kainsäure sind relativ unempfindlich für den Antagonismus durch NMDA-Antagonisten und durch GDEE, und es wurde vorgeschlagen, daß Kainsäure eine dritte Untergruppe eines sauren Aminosäurerezeptors aktiviert. Bestimmte lactonisierte Derivate von Kainsäure sind selektive Antagonisten (O. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23, 187-91 (1981)), und das Dipeptid 3-Glutamylglycin zeigt auch etwas Selektivität für Kainatrezeptoren. Ca²&spplus;, aber nicht Mg²&spplus;, ist ein starker Inhibitor der Kainsäurebindung.
Die Affinität einer Substanz für einen oder mehrere der verschiedenen Typen excitatorischer Aminosäurezeptoren kann durch einfache Bindungsexperimente untersucht werden. Im wesentlichen umfaßt das Verfahren die Inkubation eines speziellen ausgewähltgen, radioaktiv gekennzeichneten Liganden und der besonderen, spezifischen Substanz, die zu untersuchen ist, mit Gehirnhomogenisat, welches den Rezeptor enthält. Die Messung der Rezeptorbesetzung wird durch Bestimmung der an das Homogenisat gebundenen Radioaktivität und Substrahieren der nichtspezifischen Bindung bestimmt.
Die Quisqualatrezeptorbindung kann unter Verwendung von ³H- AMPA als Radioligand untersucht werden.
Der Einfluß von Glutaminsäureanalogen auf sekundäre Wirkungen der Glutamatrezeptorwechselwirkungen kann in vitro unter Verwendung von Gehirnscheiben untersucht werden. Solche Experimente werden Information bezüglich der Wirksamkeiten (Agonist/Antagonist) der Testsubstanzen liefern. Dies steht im Kontrast zu Bindungsstudien, die nur Information über die Affinitäten der Verbindungen für den Rezeptor liefern.
Chinoxalinverbindungen, die nützlich sind bei der Behandlung von Indikationen, die durch Überaktivität excitatorischer Neurotransmitter verursacht sind, und insbesondere als Neuroleptika, sind in EP-A-0 260 467 offenbart, Die offenbarten heterocyclischen Dihydroxychinoxalinverbindungen entsprechen der allegemeine Formel:
worin R¹ Halogen, CN, CF&sub3;, Ethynyl oder N&sub3; ist, und R² SO&sub2;, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, CF&sub3;, NO&sub2;, Ethynyl oder CN ist.
Weitere solche heterocyclische Dihydroxychinoxalinverbindungen sind aus EP-A-0 283 959 bekannt, mit der allgemeinen Formel:
worin -A- zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die als 1 und 2 gekennzeichnet sind, ausgewählt ist aus
und R¹, R² und R³ unabhängig voneinander H, Halogen, CN, NH&sub2;, NO&sub2;, SO&sub3;H, SO&sub2;NH&sub2; oder CONH&sub2; sind;
und aus EP-A-0 315 959, wobei die Verbindungen die allgemeine Formel
aufweisen, worin R¹ C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Formyl, Carboxy, Carboxylester, Amide oder Amine; C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl ist; R&sup6; H, Halogen, CN, CF&sub3;, NO&sub2; oder OR' ist; wobei R' C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und R&sup5;, R&sup7; und R&sup8; H sind, mit der Maßgabe, daß R&sup6; nicht CF&sub3;, OCH&sub3;, NO&sub2;, Cl oder Br ist, wenn R¹ CH&sub3; ist; oder R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander NO&sub2;, Halogen, CN, CF&sub3; oder OR' sind, wobei R' C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; und R&sup5; und R&sup8; jeweils H sind; oder R&sup5; und R&sup6; zusammen einen weiteren kondensierten aromatischen Ring bilden, der mit Halgen, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder OR' substituiert sein kann, wobei R' C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, und R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander H, Halogen CN, CF&sub3;, NO&sub2; oder OR' sind, wobei R' C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; oder R&sup7; und R&sup8; zusammen einen weiteren kondensierten aromatischen Ring bilden, der mit Halogen, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder OR' substituiert sein kann, wobei R' C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, und R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, CN, CF&sub3;, NO&sub2; oder OR' sind, wobei R' C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
Ein Verfahren zum Herstellung von
worin X NO&sub2; oder Me ist, durch Reagierenlassen einer Verbindung der Formel
mit K&sub2;CO&sub3;, ist in Tetrahedron Letters, 28 (50), 6363-6366, 1987, S. 6366 beschrieben.
Es ist die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe, neue heterocyclische Verbindungen mit Affinität für die Quisqualatrezeptoren und die Antagonisten in Zusammenhang mit diesem Rezeptortyp bereitzustellen, was sie nützlich macht bei der Behandlung einer der vielen Indikationen, die durch Überaktivität der excitatorischen Aminosäuren verursacht sind, und insbesondere als Neuroleptika.
Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben auch Glycinrezeptorwirksamkeit gezeigt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird diese Aufgabe mit einer Chinoxalinverbindung der Formel I
gelöst, worin R¹ Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Aralkyloxy oder Cycloalkoxy ist, und R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, CN, SO&sub2;NR'R', CF&sub3; oder OR' sind, worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; mit der Maßgabe, daß R&sup6; nicht Cl oder CF&sub3; ist, wenn R¹ Hydroxy ist; und R&sup6; nicht Cl ist, wenn R¹ Acetoxy ist;
und die folgenden Verbindungen:
6,7-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion,
1-Hydroxy-6-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,
1-Hydroxy-7-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,
5,6-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,
7-Cyanomethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,
7-Carboxymethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,
1-Hydroxy-7-methoxycarbonylmethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,
7-Ethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,
7-Acetyl-6-cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,
7-Cyano-1-phenoxycarbonyloxy-6-trifluormethylchonoxalin- 2,3(1H,4H)-dion,
7-Cyano-1-ethoxycarbonyloxy-6-trifluormethylchonoxalin- 2,3(1H,4H)-dion,
1-Allyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)- dion
und 1-Carboxymethyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zum Herstellen der vorstehend genannten Verbindungen. Das Verfahren zum Herstellen einer Verbindungen der Formel I umfaßt
a) das Reduzieren einer Verbindungen der Formel II
worin R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; die vorstehenden Bedeutungen haben, und gegebenenfalls das Reagierenlassen des so gebildeten Produkts mit einer Verbindung der Formel III
R¹-X III
worin R¹ die vorstehende Bedeutung hat und X eine austretende Gruppe ist, um eine Verbindung der Formel I zu bilden. Verfahren zum Herstellen von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen als denjenigen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, sind in den folgenden Ausführungsbeispielen angegeben.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäße Chinoxalinverbindung oder ein pharmazeutische annehmbares Träger, und sie betrifft die Verwendung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung einer Medikaments für die Behandlung einer mit Überaktivität der excitatorischen Neurotransmitter und insbesondere an den Quisqualatrezeptoren verbundenen Indikation in einem Lebewesen, das Behandlung benötigt.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den abhängigen Patentansprüchen angegeben.
Die pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Bestimmen ihrer Fähigkeit, radioaktiv gekennzeichnete 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxalzolpropinsäure (AMPA) von den Rezeptoren von Quisqualattyp zu verdrängen, bestimmt werden. Die antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen werden durch ihre Fähigkeit, den durch Quisqualinsäure stimulierten ³H-GABA-Ausfluß aus kultivierten Rattencortexneuronen entgegenzuwirken, demonstriert.
Die Verdrängungsaktivität dieser Verbindungen kann durch Bestimmen des IC&sub5;&sub0;-Wertes gezeigt werden, der die Konzentration (ug/ml) darstellt, die eine Verdrängung von 50% der spezifischen Bindung von ³H-AMPA verursacht.
Der Antasgonismus wird durch Bestimmen des EC&sub5;&sub0;-Wertes gemessen, der die Konzentration darstellt, die die Rate des Quisqualinsäure-stimulierten ³H-GABA-Ausflusses zu 50% reduziert.

³H-AMPA-Bindung

500 ul aufgetautes cerebrales, cortikales Rattenmembranhomogenisat in Tris-HCl (30 mM), CaCl&sub2; (2,5 mM) und KSCN (100 mM), pH 7,1, wurden bei 0ºC 30 min mit 25 ul ³H-AMPA (5 nM Endkonzentration) und der Testverbindung und einem Puffer inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde durch Inkubation mit L-Glutaminsäure (600 uM Endkonzentration) bestimmt. Die Bindungsreaktion wurde durch Zugabe von 5 ml eiskaltem Puffer beendet, wonach ein Filtration durch Whatman GF/C-Glasfaserfilter und 2x5 ml-Waschungen mit eiskaltem Puffer durchgeführt wurden. Gebundene Radioaktivität wurde durch Szintillationzählung gemessen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wurde durch Hill-Analyse von mindestens vier Konzentrationen der Testverbindung bestimmt.

Zellkulturen

Cerebrale Cortices von 16 Tage alten Mausembryos werden in 0,4 x 0,4 mm-Würfel geschnitten. Das Gewebe wird durch milde Trypsinierung (0,1% (Gew./Vol.) Trypsin, 37ºC, 15 min) dissoziiert und anschließend in Poly-L-lysin-beschichtete 3 cm Petrischalen, enthaltend leicht modifiziertes DMEM (24,5 mM Kcl, 30 mM Glucose), dem p-Aminobenzoat (7 uM), Insulin (100 mU/l) und 10% (Vol./Vol.) Pferdeserum zugegeben waren, eingeimpft. Die Zellen werden 5-7 Tage unter Zugabe des antimitotischen Mittels Cytosinarbinosid (40 uM) ab dem zweiten Tag in vitro in Kultur gehalten, um eine gliale Proliferation zu verhindern. Bezüglich weiterer Einzelheiten und Beschreibungen, siehe Drejer et al. (Exp. Brain Res. 47, 259 (1982)).

Freigabe-Experimente

Freigabe-Experimente werden unter Verwendung des durch Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)) beschriebenen Modells durchgeführt. Cerebralen Cortexinterneuronen, kultiviert in Petrischalten (30 mm), werden 100 uM Gamma-vinyl- GABA eine Stunde vor dem Experiment zugefügt, um die Zersetzung von GABA in den Neuronen zu inhibieren. 30 min vor dem Experiment werden 5 uCi ³H-GABA jeder Kultur zugefügt, und nach dieser Vorbeschickungszeit wird die Zellenmonoschicht am Boden der Schale mit einem Stück Nylonsieb bedeckt, um die Zellen vor mechanischer Beschädigung zu schützen und die Dispersion von Medium über der Zellschicht zu fördern. Das Vorbeschickungsmedium wird entfernt, und die Petrischalen werden in ein Superfusionssystem gegeben. Dieses System besteht aus einer peristaltischen Pumpe, die kontinuierlich ein auf 37ºC eingestelltes Superfusionsmedium (HEPES-gepufferte Saline (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,6 mM MgSO&sub4;, 1,0 mM CaCl&sub2; und 6 mM D-Glucose; pH 7,4) aus einem Reservoir an den oberen Rand der leicht geneigten Petrischale liefert. Das Medium wird kontinuierlich aus dem unteren Teil der Schale gesammelt und zu einem Fraktionssammler geleitet. Zu Beginn werden die Zellen 15 min (Fließgeschwindigkeit 2 ml/min) mit HBS superfusioniert. Die Zellen werden alle 4 min durch Änderung des Superfusionsmediums von HBS zu einem korrespondierenden Medium, enthaltend Quisqualat und die Testverbindung, stimuliert. Die Freisetzung von ³H-GABA in Anwesenheit von Quisqualat (stimulierte Freigabe in cpm) wird in Bezug auf die mittlere Basalfreigabe (Cpm) vor und nach der Stimulierung korrigiert.
Der Testergebnisse, die durch Testen einiger in der vorliegenden Erfindung verwendeter Verbindungen erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Verbindung des Beispiels
Die pharmazeutischen Mittel oder Zusammensetzungen, umfassend die erfindungsgemäßen Verbindungen, können an Menschen oder Tiere auf oralem oder parenteralem Weg verarbreicht werden.
Eine wirksame Menge der aktiven Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann gemäß den normalen Faktoren, wie die Art und Ernsthaftigkeit des Zustandes und das Gewicht des Säugers, der die Behandlung benötigt, bestimmt werden.
Herkömmliche Träger sind solche pharmazeutisch annehmbare organische oder anorganische Trägersubstanzen, geeignet für parentale oder enterale Anwedung, die mit den aktiven Verbindungen nicht schädlich reagieren.
Beispiele solcher Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talc, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Mittel können sterilisiert und, falls erwünscht, mit Hilfsstoffen, wie beispielsweise Schmiermitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen, die nicht schädlich mit den aktiven Verbindungen reagieren, gemischt werden.
Injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wässerige Lösungen, worin die aktiven Verbindungen in polyhydroxyliertem Rizinusöl aufgelöst sind, sind besonders zur parenteralen Verabreichung geeignet.
Ampullen sind geeignete Dosierungseinheitenformen.
Beispielsweise sind Tabletten, Dragees oder Kapseln enthaltend Talc und/oder einen Träger oder ein Bindemittel, besonders zur oralen Verabreichung geeignet. Der Träger ist vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke.
Ein Sirup oder ein Elixier kann beispielsweise in den Fällen verwendet werden, wo ein gesüßtes Vehikel verwendet werden kann oder erwünscht ist.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungseinheitsform, umfassend 50-200 mg des aktiven Bestandteils in oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Dosierungsseinheit, ausgegeben.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 1-500 mg/Tag, z.B. etwa 100 mg pro Dosis, wenn an Patienten, z.B. Menschen, als ein Arzneimittel verabreicht.
Eine typische Tablette, die gemäß herkömmlichen Tablettierungstechniken hergestellt werden kann, enthält:

Kern:

Aktive Verbindung (als freie Verbindung oder Salze davon) 100 mg
Kolloidales Siliziumdioxid (Aerosil ) 1,5 mg
Cellulose, microkristallin (Avicel ) 70 mg
Modifiziertes Cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg
Magnesiumstearat 1 mg

Hülle:

HPMC ca. 9 mg
*Mywacett 9-40 T ca. 0,9 mg *Acyliertes Monoglycerid, als Weichmacher für einen Filmüberzug verwendet.
Die erfindungsgemäßen freien Chinoxalinverbindungen, die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze bilden, können in solch einer Salzform verwendet werden. Solche Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze werden normalerweise durch Reagierenlassen der Chinoxalinverbindungen mit einer äquivalenten Menge oder einem Überschuß des gewählten Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls als das Hydroxid, häufig und geeignet durch Vermischen in Anwesenheit eines neutralen Lösungsmittels, aus dem das Salz ausgefällt oder auf andere herkommliche Art, beispielsweise durch Verdampfen, wiedergewonnen werden kann, gebildet. Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung wird häufig vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes davon, und oral, rektal oder parenteral in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, worin es zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen oder festen Träger oder Verdünnungsmittel anwesend ist, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsmittel, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzung und Dosierungseinheiten davon gebracht werden, und in solcher Form können sie als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder damit gefüllten Kapseln, alle zur oralen Verwendung; in Form von Zäpfchen für Rektalverabreichung; oder in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung verwendet werden. Solche pharmazeutisch Zusammensetzungs- und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, umfassen, und in solchen Dosierungseinheitsformen können sie jede geeignete wirksame neuroleptische, insbesondere Quisqualat-antagonistische Menge des aktiven Bestandteils, je nach dem zu verwendenden beabsichtigten täglichen Dosisbereich, enthalten. Tabletten, enthaltend 50 mg des aktiven Bestandteils oder breiter 10 bis 200 mg pro Tablette sind demzufolge geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
Aufgrund ihres hohen Grads an neuroleptischer, insbesondere Quisqualat-antagonistischer Wirksamkeit und ihrer geringen Toxizität, was zusammen einen sehr günstigen therapeutischen Index ausmacht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen an ein Subjekt, beispielsweise einen lebenden Tierkörper, der solch eine neuroleptische Behandlung, Elimination, Erleichterung oder Verbesserung einer Indikation, die empfindlich ist für eine Änderung der Quisqualatrezeptorbedingung, benötigt, verabreicht werden, häufig vorzugsweise in Form eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes davon, gleichzeitig, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, insbesondere und vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, ob auf oralem, rektalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem) Weg in einer wirksamen Menge. Geeignete Dosisbereiche sind 50 bis 200 mg täglich, vorzugsweise 50 bis 100 mg täglich, und insbesondere 70 bis 100 mg täglich, in Abhängigkeit, wie gewöhnlich, von der genauen Verabreichungsart, der Form der Verabreichung, der Indikation, auf die die Verabreichung gerichtet ist, dem involvierten Subjekt und dem Körpergewicht des involvierten Subjekts und dem Vorzug und der Erfahrung des verantwortlichen Arztes oder Tierarztes. Solch eine Behandlungsmethode kann als die Behandlung einer Indikation beschrieben werden, die verursacht wird durch oder verbunden ist mit einer Überaktivität der excitatorischen Neurotransmitter, und insbesondere der Quisqualatrezeptoren, in einem Subjekt, das sie benötigt, welche die Stufe des Verabreichens einer neurologisch oder neuroleptisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Quisqualat-antagonistichen Chinoxalinverbindung an das Subjekt umfaßt.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele genauer beschrieben werden.

BEISPIEL 1

a. 1-Chlor-4-ethoxalylamino-3-nitrobenzol

Eine Lösung aus 1,0 g (5,8 mmol) 4-Chlor-2-nitroanilin und 0,85 ml (6,2 mmol) trockenem Triethylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 0,7 ml (6,27 mmol) Ethyloxalylchlorid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei 25ºC gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um 1,32 g (84%) 1-Chlor-4-ethoxalylamino-3-nitrobenzol zu ergeben. Smp. 156-7ºC.

b. 7-Chlor-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung aus 0,5 g (1,83 mmol) 1-Chlor-4-ethoxalylamino- 3-nitrobenzol in 15 ml Dimethylformamid wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 30 mg 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und in vacuo verdampft. Das Rückstand wurde rekristallisiert (Dimethylformamid-Wasser), um 0,25 g (65%) 7-Chlor-1- hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,2 (1H, breites s). 7,2 (3H, m). MS (m/e): 212 (M&spplus;, 50%).

BEISPIEL 2

a. 1-Chlor-3-ethoxalylamino-4-nitrobenzol

Einer Lösung aus 1,0 g (5,8 mmol) 5-Chlor-2-nitroanilin und 0,85 ml (6,2 mmol) trockenem Triethylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 0,7 ml (6,27 mmol) Ethyloxalylchlorid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei 25ºC gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um 1,0 g (63%) 1-Chlor-3-ethoxalylamino- 4-nitrobenzol zu ergeben. Smp. 99-100ºC.

BEISPIEL 3

a. 4-Ethoxalylaminobenzonitril

Eine Lösung aus 5,0 g (42,2 mmol) 4-Aminobenzonitril und 8 ml (58,4 mmol) trockenem Triethylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 7 ml (63,0 mmol) Ethyloxalylchlorid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 1 h fortgesetzt, und das Gemisch wurde dann in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um 8,9 g (85%) 4-Ethoxalylaminobenzonitril zu ergeben. Smp. 187,8ºC.

b. 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzonitril

Einem Gemisch aus 1,0 g (4,0 mmol) 4-Ethoxalylaminobenzonitril in 4 ml Eisessig wurden 4 ml Essigsäureanhydrid zugefügt. Bei 0ºC wurde eine Lösung aus 1 ml 100% Salpetersäure in 2 ml Eisessig tropfenweise zugefügt, und nach 15 min wurde weiterhin 1 ml 100% Salpetersäure zugefügt. Das Rühren wurde bei 0ºC 1 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Eiswasser gegossen, um 0,95 (81%) 4-Ethoxalylamino- 3-nitrobenzonitril zu ergeben. Smp. 151,8ºC.

c. 7-Cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung aus 5,0 g (19,0 mmol) 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzonitril in 200 ml Ethanol und 200 ml Ethylacetat wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 5 g 5% Ra-Ni als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und es wurde mehrmals mit Dimethylformamid gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol gerührt, um 2,4 g (62%) 7-Cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,3 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,4 (2H, dd).

BEISPIEL 4

a. 5-Chlor-2-ethoxalylaminobenzotrifluorid

Eine Lösung aus 2,0 g (10,0 mmol) 2-Amino-5-chlorbenzotrifluorid und 1,4 ml (10,0 mmol) trockenem Triethylamin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 1,2 ml (11,0 mmol) Ethyloxalylchlorid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 3 h fortgesetzt, und dann wurde das Gemisch filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol-Wasser gerührt, um 2,4 g (82%) 5-Chlor-2-ethoxalylaminobenzotrifluorid zu ergeben. Smp. 55-58ºC.

a. 5-Chlor-2-ethoxalylamino-3-nitrobenzotrifluorid

Eine Lösung aus 2,4 g (8,1 mmol) 5-Chlor-2-ethoxalylaminobenzotrifluorid in 13 ml 95-97% Schwefelsäure wurde tropfenweise bei 0 bis 5ºC eine Lösung aus 12 ml 100% Salpetersäure in 24 ml 95 bis 97% Schwefelsäure zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 20 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser gegossen, um ein Öl zu ergeben. Die Extraktion mit Dichlormethan ergab 2,1 g (76%) 5-Chlor-2- ethoxalylamino-3-nitrobenzotrifluorid als Kristalle. Smp. 100 bis 101ºC.

c. 7-Chlor-1-hydroxy-5-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)- dion

Eine Lösung aus 1,0 g (2,94 mmol) 5-Chlor-2-ethoxalylamino- 3-nitrobenzotrifluorid in 75 ml Tetrahydrofuran wurden 25 ml Dimethylformamid und 1,0 ml 25% wässeriges Ammoniak zugefügt. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 100 mg 5% Pt-C als Katalysator hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde 1 N wässeriger Salzsäure gerührt, um 0,66 g (80%) 7-Chlor-1-hydroxy-5-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. 275ºC Zerfall ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,7 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,43 (1H, d).

BEISPIEL 5

a. 4,5-Dichlor-2-ethoxalylamino-1-nitrobenzol

Eine Lösung aus 1,0 g (4,8 mmol) 4,5-Dichlor-2-nitroanilin und 1,0 ml (7,3 mmol) trockenem Triethylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 0,9 ml (8,1 mmol) Ethyloxalylchlorid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 3 h fortgesetzt, und dann wurde das Gemisch filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ethanol und Petrolether gerührt, um 1,17 g (79%) 4,5-Dichlor-2-ethoxalylamino-1-nitrobenzol zu ergeben. Smp. 96-97ºC.

b. 6,7-Dichlor-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung aus 0,4 g (1,3 mmol) 4,4-Dichlor-2-ethoxalylamino-1-nitrobenzol in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 10 ml Dimethylformamid und 0,4 ml 25% wässeriges Ammoniak zugefügt. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 100 mg 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Der Filterkuchen wurde mehrmals mit 5% wässerigem Kaliumhydroxid gewaschen. Ansäuerung des Filtrats mit 4N Salzsäure ergab 0,14 g (45%) 6,7-Dichlor-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion. Smp. Zerfall ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,2 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,27 (1H,s). MS (m/e): 246 (M&spplus;, 35%)

BEISPIEL 6

a. 2-Cyano-5-nitrobenzotrifluorid

Einer Lösung aus 10,0 g (48,5 mmol) 2-Amino-5-nitrobenzotrifluorid in 60 ml Eisessig wurden 200 ml 2N Salzsäure zugefügt, und dann bei 0ºC mit einer Lösung aus 3,36 g (48,6 mmol) Natriumnitrit in 100 ml Wasser diazotiert. Das Rühren wurde bei 0ºC 1 h fortgesetzt, und dann wurde bei 25ºC eine Lösung aus 18 g (75 mmol) Kaliumtetracyanonickelat (K&sub2;NiCN&sub4;) in 500 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat tropfenweise zugefügt. Die Extraktion mit Ethylacetat und anschließende Destillation (95-100ºC/0,5 mmHg) des rohen Öls ergaben 6,8 g (65%) 2-Cyano-5-nitrobenzotrifluorid.

b. 2-Cyano-5-ethoxalylaminobenzotrifluorid

Eine Lösung aus 6,8 g (31,5 mmol) 2-Cyano-5-nitrobenzotrifluorid in 200 ml Ethanol wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 0,4 g 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und in vacuo verdampft. Das rohe Produkt wurde in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und 6,0 ml (43,6 mmol) trockenes Triethylamin wurden zugegeben. Eine Lösung aus 4,4 ml (39,4 mmol) Ethyloxalylchlorid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugefügt, und dann wurde das Ruhren bei 25ºC 3 h fortgesetzt. Das filtrierte und verdampfte Reaktionsprodukt wurde mit Ethanol-Wasser gerührt, um 7,3 g (82%) 2-Cyano-5- ethoxyalylaminobenzotrifluorid zu ergeben. Smp. 112-114ºC.

c. 2-Cyano-5-ethoxalylamino-4-nitrobenzotrifluorid

75 ml eiskalter 100% Salpetersäure wurden schrittweise 7,25 g (25,3 mmol) 2-Cyano-5-ethoxyalylaminobenzotrifluorid zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 3 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen, um ein rohes Produkt zu ergeben. Die Rekristallisation (Ethanol/Wasser) ergab 5,1 g (61%) 2-Cyano-5-ethoxyalylamino- 4-nitrobenzotrifluorid. Smp. 101-102ºC.

d. 7-Cyano-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)- dion

Eine Lösung aus 10,5 g (31,7 mmol) 2-Cyano-5-ethoxalylamino-4-nitrobenzotrifluorid in 450 ml Ethanol wurden 45 ml Eisessig zugefügt. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 0,2 g 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Das filtrierte und verdampfte Reaktionsprodukt wurde rekristallisiert (Ethylacetat-Petrolether), um 6,91 g (81%) 7-Cyano-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. 180ºC Zerfall ¹H-NMR (DMSO- d&sub6;): 7,93 (1H, s), 7,53 (1H, s). MS (m/e): 271 (M&spplus;, 70%).

BEISPIEL 7

a. 5-Amino-2-chlorbenzonitril

Eine Lösung aus 10,0 g (54,8 mmol) 2-Cyano-5-nitrobenzonitril in 500 ml Ethanol wurde bei 207 kPa (30 psi) unter Verwendung von 0,5 g 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde rekristallisiert (Ethanol-Wasser), um 3,6 g (44%) 5- Amino-2-chlorbenzonitril zu ergeben. Smp. 129-130ºC.

b. 2-Chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril

Eine Lösung aus 3,6 g (23,4 mmol) 5-Amino-2-chlorbenzonitril und 3,6 ml (26,2 mmol) trockenem Triethylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 3,0 ml (26,9 mmol) Ethyloxalylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 2 h fortgesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um 5,8 g (99%) 2-Chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril zu ergeben. Smp. 182-83ºC.

c. 6-Chlor-3-ethoxalylamino-2-nitrobenzonitril und 2-Chlor-5-ethoxalylamino-4-nitrobenzonitril

75 ml eiskalter 100% Salpetersäure wurden schrittweise 8,1 g (32,1 mmol) 2-Chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril zugefügt. Das Rühren wurde bei 0ºC 1,5 h fortgesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und rekristallisiert (Ethanol-Wasser), um 8,25 (86%) 6-Chlor-3-ethoxalylamino- 4-nitrobenzonitril zu ergeben. Smp. 143-45ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;- DMSO-d&sub6;): 11,3 (1H, breites s), 8,1 (2H, dd, J = 10 Hz), 4,3 (2H, q), 1,4 (3H, t). Das Filtrat wurde mit 150 ml Ethylacetat extrahiert, um 2-Chlor-3-ethoxalylamino-2-nitrobenzonitril als ein Öl (0,67 g, 7%) zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;- DMSO-d&sub6;): 11,4 (1H, breites s), 8,57 (1H, s), 8,33 (1H, s), 4,3 (2H, q), 1,4 (3H, t).

d. 7-Chlor-8-cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 1,0 g (3,36 mmol) 6-Chlor-3-ethoxalylamino- 2-nitrobenzonitril in 75 ml Tetrahydrofuran wurden 25 ml Dimethylformamid und 1,0 ml 25% wässeriges Ammoniak zugefügt. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 100 mg 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Der Filterkuchen wurde mehrmals mit 5% wässerigem Kaliumhydroxid gewaschen. Die Ansäuerung des Filtrats mit 4N Salzsäure ergab 0,57 g (72%) 7-Chlor-8-cyano-1- hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion. Smp. 280ºC Zerfall ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,3 (2H, breites s), 7,5 (2H, s). MS (m/e): 237 (M&spplus;, 10%).

BEISPIEL 8

a. 4-Ethoxalylaminophtalamid

Einer Lösung aus 13,9 g (77,5 mmol) 4-Aminophthalamid in 250 ml trockenem Dimethylformamid wurden 12,0 ml (86,4 mmol) trockenes Triethylamin zugefügt, und dann wurde tropfenweise eine Lösung aus 10,1 ml (88,7 mmol) Ethyloxalylchlorid in 50 ml trockenem Dimethylformamid zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 1 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 800 ml eiskaltes Methanol gegossen, um 15,8 g (73%) 4-Ethoxalylaminophtalamid zu ergeben. Smp. 229-230ºC.

b. 4-Ethoxalylaminophtalonitril

Einer Suspension aus 7,0 g (25,1 mmol) 4-Ethoxalylaminophtalamid in 75 ml trockenem Pyridin wurden schrittweise 4,1 ml (44,8 mmol) Phosphoroxychlorid zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 30 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml eiskalte 4N Salzsäure gegossen, um 4,7 g (77%) 4-Ethoxalylaminophtalonitril zu ergeben. Smp. 193,7ºC.

c. 4-Ethoxalylamino-5-nitrophthalonitril und 4-Ethoxalylamino-3-nitrophthalonitril

50 ml eiskalter 100% Salpetersäure wurden schrittweise 2,0 g (8,2 mmol) 4-Ethoxalylaminophtalonitril zugegeben. Das Rühren wurde bei 25ºC 48 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser gegossen, um 1,6 g rohes Produkt zu ergeben. Die Säulenchromatographie (200 g Kieselgel; Eluenten: Ethylacetat-haltiges Toluol) ergab 0,7 g (30%) 4- Ethoxalylamino-5-nitrophtalonitril. Smp. 140-141ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,7 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,70 (1H, s) 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t), und 0,75 g (32%) 4-Ethoxalylamino-3- nitrophtalonitril. Smp. 140-141ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,7 (1H, s), 8,4 (2H, dd, J = 9Hz), 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t).

d. 6,7-Dicyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung aus 0,8 g (3,03 mmol) 4-Ethoxalylamino-5- nitrophtalonitril in 50 ml Dimethylformamid wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 25 mg 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde rekristallisiert (Dimethylformamid-Wasser), um 0,4 g (66%) 6,7-Dicyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,97 (1H, s), 7,57 (1H, s). MS (m/e): 228 (M&spplus;, 80%).

BEISPIEL 9

7-Cyano-1-phenoxycarbonyloxy-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 0,4 g (1,48 mmol) 7-Cyano-1-hydroxy-6- trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,225 ml (1,63 mmol) trockenes Triethylamin und 0,2 ml (1,58 mmol) Phenylchlorformiat zugefügt. Das Gemisch wurde bei 25ºC 30 min gerührt und dann filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether gerührt, um 0,48 g (83%) 7-Cyano-1-phenoxycarbonyloxy- 6-trifluormethylchinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. 190ºC Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,43 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,3 (5H, breites s).

BEISPIEL 10

7-Cyano-1-propionyloxy-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 0,4 g (1,48 mmol) 7-Cyano-1-hydroxy-6- trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,225 ml (1,63 mmol) trockenes Triethylamin und 0,2 ml (1,58 mmol) Propionylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min refluxiert und dann in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um 0,46 g (95%) 7-Cyano-1-propionyloxy-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. 227ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,37 (1H, s), 7,73 (1H, s), 4,5 (2H, q), 1,35 (3H, t).

BEISPIEL 11

7-Cyano-1-ethoxycarbonyloxy-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 0,4 g (1,48 mmol) 7-Cyano-1-hydroxy-6- trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,225 ml (1,63 mmol) trockenes Triethylamin und 0,2 ml (1,58 mmol) Ethylchlorformiat zugefügt. Das Gemisch wurde 45 min refluxiert und dann in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um 0,46 g (91%) 7-Cyano-1-ethoxycarbonyloxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. 190ºC Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,33 (1H, s), 7,73 (1H, s), 2,9 (2H, q), 1,2 (3H, t).

BEISPIEL 12

1-Benzoyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)- dion

Einer Lösung aus 0,4 g (1,48 mmol) 7-Cyano-1-hydroxy-6- trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,2 ml (1,45 mmol) trockenes Triethylamin und 0,175 ml (1,50 mmol) Benzoylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min refluxiert und dann in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, um 0,54 g (98%) 1-Benzoyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. 186ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,47 (1H, s), 8,2 (2H, m), 7,8 (4H, m).

BEISPIEL 13

1-Acetoxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 0,4 g (1,48 mmol) 7-Cyano-1-hydroxy-6- trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,3 ml (2,18 mmol) trockenes Triethylamin und 0,15 ml (2,10 mmol) Acetylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde 3 h refluxiert und dann in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um 0,42 g (92%) 1-Acetoxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. 230ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,16 (1H, s), 7,53 (1H, s), 2,37 (3H, s).

BEISPIEL 14

a. N-Ethoxalyl-3,5-bistrifluormethylanilin

Einer Lösung aus 3,0 g (19,2 mmol) 3,5-Bistrifluormethylanilin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,0 ml (21,4 mmol) trockenes Triethylamin zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt und 2,3 ml (20,6 mmol) Ethyloxalylchlorid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugefügt. Das Rühren wurde be 25ºC 1 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit n-Pentan gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, um 4,8 g (76%) N-Ethoxalyl- 3,5-bistrifluormethylanilin zu ergeben. Smp. 86,8ºC.

b. N-Ethoxalyl-3,5-bistrifluormethyl-2-nitroanilin

Einer Lösung aus 4,3 g (13 mmol) N-Ethoxalyl-3,5-bistrifluormethylanilin in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden bei 0ºC 1,5 g (15 mmol) Kaliumnitrat zugefügt. Das Rühren wurde bei 0ºC 90 min und dann bei 25ºC 120 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser gegossen, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat 5:1 als Eluent gereinigt, um 0,44 g (9%) N-Ethoxalyl-3,5-bistrifluormethyl-2-nitroanilin zu ergeben. Smp. 115,0ºC.

c. 6,8-Bistrifluormethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

0,20 g (0,5 mmol) N-Ethoxalyl-3,5-bistrifluormethyl-2-nitroanilin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran:Dimethylformamid:25% wässerigen Ammoniak (30:10:0,7) wurden bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 5% Pd-C (0,02 g) als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, um 0,11 g (84%) 6,8-Bistrifluormethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,1 (s). MS (m/e): 314 (M&spplus;, 40%), 173 (45%), 69 (100%).

BEISPIEL 15

a. N-Ethoxalyl-4-methoxy-2-nitroanilin

Einer Lösung aus 3,0 g (18 mmol) 4-Methoxy-2-nitroanilin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 6 ml (43 mmol) trockenes Triethylamin zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und 3,4 ml (30 mmol) Ethyloxalylchlorid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 1 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, um 1,4 g (29%) N-Ethoxalyl-4-methoxy-2- nitroanilin zu ergeben. Smp. 151,3ºC.

b. 1-Hydroxy-7-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

0,10 (0,4 mmol) N-Ethoxalyl-4-methoxy-2-nitroanilin in 10 ml Dimethylformamid wurden bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 5% Pt-C (0,01 g) als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und 10 ml 1N Salzsäure wurden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen, um 0,03 g (39%) 1-Hydroxy-7-methoxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,0 (breites s), 7,0 (3H, m), 3,8 (3H, s). MS (m/e): 208 (M&spplus;, 70%), 163 (100%).

BEISPIEL 16

a. N-Ethoxalyl-4,5-dimethoxy-2-nitroanilin

Einer Lösung aus 1,0 g (5,1 mmol) 4,5-Dimethoxy-2-nitroanilin und 2,0 ml (14,3 mmol) Triethylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 1,1 ml (9,8 mmol) Ethyloxalylchlorid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 1 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde mit Ether und Wasser gewaschen, um 1,05 g (70%) N-Ethoxalyl-4,5-dimethoxy-2-nitroanilin zu ergeben. Smp. 162,7ºC.

b. 1-Hydroxy-6,7-dimethoxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

0,15 g (0,4 mmol) N-Ethoxalyl-4,5-dimethoxy-2-nitroanilin in 10 ml Dimethylformamid wurden bei atmosphärischem Druck und 15ºC unter Verwendung von 5% Pt-C (15 mg) als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether, Ethanol und Methanol gewaschen, um 0,05 g (42%) 1-Hydroxy-6,7-dimethoxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,0 (1H, breites s), 7,3 (1H, s), 7,0 (1H, s), 3,9 (3H, s), 3,85 (3H, s). MS (m/e): 208 (M&spplus;, 60%), 193 (100%).

BEISPIEL 17

7,8-Dicyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

0,2 g (0,9 mmol) 4-Ethoxalylamino-3-nitrophthalonitril in 15 ml Tetrahydrofuran:Dimethylformamid:25% wässerigem Ammoniak (30:10:0,7) wurden bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 25 mg 5% Pt-C als Katalysator hydriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Der Filterkuchen wurde mehrmals mit 1N wässerigem Kaliumhydroxid gewaschen. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen, um 0,120 g (76%) 7,8- Dicyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,7 (2H, dd). IR (KBr): 2240 (m). MS (m/e): 228 (M&spplus;, 3%), 184 (100%).

BEISPIEL 18

a. N-Ethoxalyl-5-methoxy-2-nitroanilin

Einer Lösung aus 0,6 g (3,6 mmol) 5-Methoxy-2-nitroanilin und 1,0 ml (7,1 mmol) trockenem Triethylamin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 0,8 ml (7,2 mmol) Ethyloxalylchlorid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 1 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde mit Ether und Wasser gewaschen, um 0,22 g (23%) N-Ethoxalyl-5-methoxy-2- nitroanilin zu ergeben. Smp. 158,0ºC.

b. 1-Hydroxy-6-methoxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

0,21 g (0,4 mmol) N-Ethoxalyl-5-methoxy-2-nitroanilin in 10 ml Dimethylformamid wurden bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 10 mg 5% Pt-C als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und 5 Tropfen 25% wässeriges Ammoniak wurden dem Filtrat zugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und der Filterkuchen wurde mehrmals mit 1N wässerigem Kaliumhydroxid gewaschen. Das Filtrat wurde mit konzentreirter Salzsäure angesäuert, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen, um 0,07 g (44%) 1-Hydroxy-6-methoxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,1 (1H, breites s), 7,6-6,6 (3H, s), 3,8 (3H, s), MS (m/e): 208 (M&spplus;, 50%), 163 (100%).

BEISPIEL 19

a. N-Ethoxalyl-4,5-dimethyl-2-nitroanilin

Einer Lösung aus 5,0 g (30 mmol) 4,5-Dimethyl-2-nitroanilin und 9,0 ml (64 mmol) trockenem Triethylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 5,0 ml (45 mmol) Ethyloxalylchlorid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80ºC 30 min gerührt. Nach Abkühlung auf 25ºC wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um 2,3 g (9%) N-Ethoxalyl-4,5-dimethyl-2-nitroanilin zu ergeben. Smp. 108,8ºC.

b. 6,7-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

1,0 g (3,8 mmol) 4,5-Dimethyl-2-nitroanilin in 30 ml Tetrahydrofuran:Dimethylformamid:25% wässerigem Ammoniak (30:10:0,7) wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 60 mg 5% Pt-C als Katalysator hydriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Der Filterkuchen wurde mehrmals mit 1N wässerigem Kaliumhydroxid gewaschen, und das Filtrat wurde mit konzentreirter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen, um 0,13 g (17%) 6,7- Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,9 (1H, breites s), 7,3 (1H, s), 7,0 (1H, s), 2,3 (6H, s). MS (m/e): 206 (M&spplus;, 70%), 161 (100%).

BEISPIEL 20

a. N-Ethoxalyl-5-methyl-2-nitroanilin

N-Ethoxalyl-5-methyl-2-nitroanilin wurde auf exakt die gleiche Weise wie N-Ethoxalyl-4,5-dimethyl-2-nitroanilin hergestellt. Ausbeute: 3,0 g (36%). Smp. 114,4ºC.

b. 1-Hydroxy-6-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

1-Hydroxy-6-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion wurde auf exakt die gleiche Weise wie 6,7-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion hergestellt. Ausbeute: 0,22 g (29%). Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,9 (1H, breites s), 7,5-6,7 (3H, m), 2,3 (3H, s). MS (m/e): 192 (M&spplus;, 65%), 147 (100%), 134 (45%).

BEISPIEL 21

a. N-Ethoxalyl-4-methyl-2-nitroanilin

N-Ethoxalyl-4-methyl-2-nitroanilin wurde auf exakt die gleiche Weise wie N-Ethoxalyl-4,5-dimethyl-2-nitroanilin hergestellt. Ausbeute: 1,5 g (18%). Smp. 126,4ºC.

b. 1-Hydroxy-7-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

1-Hydroxy-7-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion wurde auf exakt die gleiche Weise wie 6,7-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion hergestellt. Ausbeute: 0,15 g (20%). Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,0 (1H, breites s), 7,4-6,8 (3H, m), 2,4 (3H, s). MS (m/e): 192 (M&spplus;, 80%), 147 (100%), 120 (75%).

BEISPIEL 22

a. 3-Ethoxalylamino-4-nitrobenzotrifluorid

Einer Lösung aus Ethyloxalylchlorid (0,47 ml, 4,2 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Lösung aus 3-Amino-4-nitrobenzotrifluorid (0,82 g, 4,0 mmol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Eine Lösung aus trockenem Triethylamin (0,59 ml, 4,2 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugefügt. Dann wurde das Gemisch 10 min refluxiert, und nach Abkühlung in einem Eisbad wurde das Triethylaminhydrogenchlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Petrolether trituriert, um 1,05 g (75%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 82-83ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;): 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,43 (q, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;), 7,55 (dd, J&sub6;&submin;&sub7; = 9 Hz, J&sub6;&submin;&sub2; = 2 Hz, 1H, H-6), 8,37 (d, J = 9 Hz, 1H, H-5), 8,93 (d, J = 2 Hz, 1H, H-2), 11,7 (breites s, 1H, NH).

BEISPIEL 23

a. 3-Ethoxalylamino-2-nitrobenzotrifluorid

Einer Lösung aus Ethyloxalylchlorid (0,68 ml, 6 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Lösung aus 3-Amino-2-nitrobenzotrifluorid (0,62 g, 3 mmol) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei 0ºC zugefügt. Dann wurde eine Lösung aus trockenem Triethylamin (0,84 ml, 6 mmol) tropfenweise 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 40 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, und der ölige Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Petrolether trituriert, um 0,69 g der Diethoxalylaminoverbindung zu ergeben. Durch Erwärmen auf Rückfluß in 10 ml Ethanol für 30 min und anschließende Verdampfung zur Trockenheit und Trituration mit Ether/Petrolether wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,41 g (45%) erhalten. Smp. 93-94ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 4,50 (q, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;), 7,58-7,93 (m, 2H, ArH), 8,50-8,80 (m, 1H, ArH), 9,78 (breites s, 1H, NH).

b. 1-Hydroxy-8-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 3-Ethoxalylamino-2-nitrobenzotrifluorid (0,28 ml, 0,9 mmol) in 30 ml 96% Ethanol wurde unter atmosphärischem Druck und Raumtemperatur in Anwesenheit von 28 mg 5% Platin auf Kohlenstoff 5 min hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, um 77 mg (34%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 150ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,20-7,67 (m, 3H, ArH), etwa 12 (sehr breites s, 1H, NH); IR (KBr): 1700 cm&supmin;¹; MS (m/e): 246 (28%, M&spplus;).

BEISPIEL 24

a. 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzotrifluorid

Einer Lösung aus Ethyloxalylchlorid (3,2 ml, 28,2 mmol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Lösung aus 4-Amino-3-nitrobenzotrifluorid (2,9 g, 14,1 mmol) und trockenem Triethylamin (4,0 ml, 28,2 mmol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei 0ºC zugefügt. Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1h gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, und der Rückstand wurde auf Rückfluß in einer kleinen Menge Ethanol erwärmt. Nach Abkühlung auf Eis wurde der Niederschlag durch Filtration isoliert und mit kaltem Ethanol gewaschen, um 3,9 g (90%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 124-125ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,38 (q, J = 7 Hz, CH&sub2;), 8,06-8,53 (m, 3H, ArH), 11,5 breites s, 1H, NH).

b. 1-Hydroxy-7-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzotrifluorid (0,61 ml, 2 mmol) in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur in Anwesenheit von 30 mg 5% Platin auf Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Wasser mit Entfärbungskohle rekristallisiert, um 0,22 g (45%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. > 200ºC Zerfall; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,13-7,73 (m, 3H, ArH), 12,4 (breites s, 1H, NH); IR (KBr): 1720, 1660 und 1620 cm&supmin;¹; MS (m/e): 246 (100%, M&spplus;).

BEISPIEL 25

a. 4-Brom-1-ethoxalylamino-2-nitrobenzol

Eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (2,1 ml, 18,7 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Lösung aus 1-Amino-4-brom-2-nitrobenzol (4,0 g, 18,4 mmol) und trockenem Triethylamin (2,6 ml, 18,7 mmol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei 0ºC zugefügt. Das Rühren wurde 30 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann wurde ein weiteres Äquivalent des trockenem Triethylamins und Ethyloxalylchlorids tropfenweise dem Gemisch zugefügt. Das Gemisch wurde jetzt 15 min refluxiert, auf 0ºC abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, und der Rückstand wurde auf Rückfluß in einer kleinen Menge Ethanol 15 min erwärmt. Nach Abkühlung auf Eis wurde die Titelverbindung durch Filtration in einer Ausbeite von 5,65 g (97%) erhalten. Smp. 168-169ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,37 (q, J = 7 Hz, CH&sub2;), 8,00-8,37 (m, 3H, ArH), 11,25 (breites s, 1H, NH).

b. 7-Brom-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 4-Brom-1-Ethoxalylamino-2-nitrobenzol (1,0 g, 3,2 mmol) in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur in Anwesenheit einer kleinen Menge Raney-Ni hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert, wodurch 0,68 g (84%) der Titelverbindung erhalten wurden. Smp. > 250ºC Zerfall; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,98-7,63 (m, 3H, ArH), etwa 11,9 (sehr breites s, 1H, NH); IR (KBr): 1700 cm&supmin;¹; MS (m/e): 256 (M&spplus;, 62%), 258 (M+2)&spplus;, (58%).

BEISPIEL 26

5,6-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 4,0 g (24,1 mmol) 2,3-Dimethyl-6-nitroanilin und 7,0 ml (50, 0 mmol) trockenem Triethylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 5,5 ml (49,2 mmol) Ethoxalylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 10 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand in Ether wurde mit Wasser gewaschen. Die Etherphase wurde getrocknet und in vacuo verdampft, um ein Öl ergeben.
Das Öl in 40 ml Tetrahydrofuran:Dimethylformamid: 25% wässerigem Ammoniak 30:10:1 wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 200 mg 5% Pt-C als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Der Niederschlag wurde in 20 ml 1N Kaliumhydroxid aufgelöst, und die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen, um 0,45 g (9%) 5,6-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,8 (1H, breites s), 7,8-7,1 (2H, m), 2,3 (6H,s).

BEISPIEL 27

a. 4-Ethoxalylaminobenzylnitril

Einer Lösung aus 2,6 g (15,4 mmol) 4-Aminobenzylnitril, Hydrogenchlorid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 7 ml (50 mmol) trockenes Triethylamin zugefügt, und das Reaktionsgemsich wurde in Eiswasser gekühlt. 2,4 ml (21,5 mmol) Ethyloxalylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol (5 ml) gewaschen, um 2,3 g (64%) 4-Ethoxalylaminobenzylnitril zu ergeben. Smp. 99,5 bis 100,5ºC.

b. 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzylnitril

20 ml 89,1% Salpetersäure wurden auf 0ºC abgekühlt, und 2,0 g (8,6 mmol) 4-Ethoxalylbenzylnitril wurden in kleinen Mengen zugefügt. Nach ½ h wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen. Das rohe Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und 5 ml Ethanol gewaschen, um 1,9 g (80%) 4- Ethoxalylamino-3-nitrobenzylnitril zu ergeben. Smp. 120,5- 121,0ºC.

c. 7-Cyanomethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 1,0 g (3,6 mmol) 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzylamin in 30 ml Dimethylformamid wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 100 mg 5% Pt-C als Katalysator hydriert. Der Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Produkt wurde mit Wasser und 5 ml Ethanol gewaschen, um 0,64 g (82%) 7-Cyanomethyl-1-hydroxychinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,3 (1H, breites s), 7,6-7,3 (3H, m), 4,2 (2H, s). IR (KBr): 2250 cm&supmin;¹.

d. 7-Carboxymethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Ein Gemisch aus 0,34 g (1,5 mmol) 7-Cyanomethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion und 10 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei 80ºC 2 h gerührt. Nach Abkühlung auf 25ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um 0,21 g (58%) 7-Carboxymethyl-1-hydroxychinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. MS (m/c): 236 ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,1 (1H, breites s), 7,5-7,1 (3H, m), 3,7 (2H, s).

e. 1-Hydroxy-7-methoxycarbonylmethylchinoxalin-2,3(1H,4H)- dion

Ein Gemisch aus 0,5 g (2,1 mmol) 7-Carboxymethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, 5 Tropfen Schwefelsäure (97%) und 50 ml Methanol wurde 1 h refluxiert. Nach Abkühlung auf 25ºC wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Ether gewaschen, um 0,4 g (76%) 1-Hydroxy-7-methoxycarbonylmethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,2 (1H, breites s), 7,5-7,1 (3H, m), 3,9 (2H, s), 3,7 (3H,s).

BEISPIEL 28

a. N-Ethoxalyl-4-ethyl-2-nitroanilin

Einer Lösung aus 0,9 g (5,4 mmol) 4-Ethyl-2-nitroanilin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,0 ml (7,1 mmol) trockenes Triethylamin in zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gekühlt. 0,8 ml (7,2 mmol) Ethyloxalylchlorid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, um 1,3 g (90%) N-Ethoxalyl- 4-ethyl-2-nitroanilin zu ergeben. Smp. 110-112ºC.

b. 7-Ethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 0,25 g (0,9 mmol) N-Ethoxalyl-4-butyl-2- nitroanilin in 15 ml Terahydrofuran:Dimethylformamid 30:10 wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 20 mg 5% Pt-C als Katalysator hydriert. Der Reaktionsgemisch wurde filtriert, und 5 Tropfen 25% wässeriges Ammoniak wurden dem Filtrat zugefügt. Das Filtrat wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde in 5 ml 1N Kaliumhydroxid aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Produkt wurde mit Wasser und 5 ml Ethanol gewaschen, um 0,06 g (30%) 7-Ethyl-1-hydroxychinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,0 (1H, breites s), 7,3-7,0 (3H, m), 2,6 (2H, q), 1,2 (3H, t).

BEISPIEL 29

a. 4-Chlor-3-trifluormethylanilin, Hydrogenchlorid

Einer Lösung aus 5,0 ml (34 mmol) 2-Chlor-5-nitrobenzotrifluorid in 100 ml Ethanol wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von Raney-Ni (1 g) als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst, und die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, um 6,3 g (81%) 4-Chlor-3- trifluormethylanilin, Hydrogenchlorid zu ergeben. Smp. > 200ºC.

b. N-Ethoxalyl-4-chlor-3-trifluormethylanilin

Einer Lösung aus 6,0 g (30,7 mmol) 4-Chlor-3-trifluormethylanilin, Hydrogenchlorid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 10 ml (71 mmol) trockenes Triethylamin zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt. 3,6 ml Ethyloxalylchlorid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, um 7,35 g (96%) N-Ethoxalyl-4-Chlor-3-trifluormethylanilin zu ergeben. Smp. 128, 5-129,5ºC.

c. N-Ethoxalyl-4-chlor-6-nitro-3-trifluormethylanilin

6,0 g (20,6 mmol) N-Ethoxalyl-4-chlor-3-trifluormethylanilin wurden in 30 ml 100% Salpetersäure aufgelöst, und das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen. Das rohe Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und rekristallisiert (Ethanol), um 4,95 g (72%) N-Ethoxalyl-4-chlor-6-nitro-3- trifluormethylanilin zu ergeben. Smp. 96,5-97,5ºC.

d. 7-Chlor-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)- dion

Einer Lösung aus 2,0 g (5,9 mmol) N-Ethoxalyl-4-chlor-6- nitro-3-trifluormethylanilin in 50 ml Dimethylformamid wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 200 mg 5% Pt-C als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4N Salzsäure gerührt, und das rohe Produkt wurde abfiltriert. Das rohe Produkt wurde in 25 ml 1N Kaliumhydroxid aufgelöst, und die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, um 310 mg (19%) 7-Chlor-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. MS (m/e): 280, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,2 (1H, breites s), 7,6 (2H, m).

BEISPIEL 30

a. N-Ethoxalyl-3,4,5-trichloranilin

Einer Lösung aus 6,0 g (30,5 mmol) 3,4,5-Trichloranilin in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 6 ml (42,7 mmol) trockenes Triethylamin zugegeben. 4 ml (35,8 mmol) Ethyloxalylchorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, um 5,0 g (55%) N-ethoxalyl- 3,4,5-trichloranilin zu ergeben. Smp. 148-151ºC.

b. N-Ethoxalyl-2-nitro-3,4,5-trichloranilin

20 ml 100% Salpetersäure wurden auf 0ºC abgekühlt, und 2,0 g (6,8 mmol) N-Ethoxalyl-2-nitro-3,4,5-trichloranilin wurden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC 10 min gerührt, und 200 ml Eiswasser wurden zugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen, um 1,2 g (52%) N-Ethoxalyl-2-nitro-3,4,5-trichloranilin zu ergeben. Smp. 84ºC.

c. 1-Hydroxy-6,7,8-trichlorchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung aus 2,0 g (5,9 mmol) N-Ethoxalyl-2-nitro-3,4,5- trichloranilan in 50 ml ethanol wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 70 mg Pt-C (5%) als Katalysator hydriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und der Filterkuchen wurde mit 20 ml 1N wässerigem Kaliumhydroxid gewaschen. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen, um 0,18 g (11%) 1-Hydroxy- 6,7,8-trichlorchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,4 (1H, s) MS m/z: 280 (M&spplus;, Spur, 3Cl), 265 (35%), 237 (100%), 173 (55%)

BEISPIEL 31

a. 4-Amino-3-nitrobenzolsulfonamid

Ein 100 ml Autoklav aus rostfreiem Stahl wurde mit 50 ml flüssigem Ammoniak gefüllt. Dann wurde 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (5,0 g 21 mmol) zugefügt, und die Bombe wurde in einem Ölbad bei 100ºC 3 h erwärmt. Überschüssiges Ammoniak wurde verdampfen gelassen, und der feste Rückstand wurde nacheinander mit Wasser, kaltem Ethanol und Ether gewaschen, um 3,9 g (85%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 211,5-213ºC (Ethanol); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 6,97 (d,J = 9Hz, 1H, H-5), 7,12 (s, 2H, NH&sub2;), 7,57 (dd, J&sub6;&submin;&sub5; = 9 Hz, J&sub6;&submin;&sub2; 2Hz, H-6), 7,70 (breites s, 2H, NH&sub2;), 8,22 (d,J 2Hz, H-2).

b. 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzolsulfonamid

Eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (1,7 ml, 15 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Lösung aus 4-amino-3-nitrobenzolsulfonamid (3,26 g, 15 mmol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren in einem Eisbad zugefügt. Eine Lösung aus trockenem Triethylamin (2,1 ml, 15 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise 40 min bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0ºC gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, und der feste Rückstand wurde mit kaltem Ethanol und Ether gewaschen, um 4,14 g (87%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 193-195ºC, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,32 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 4,32 (q,J = 7Hz, 2H, CH&sub2;), 7,53 (breites s, 2H, SO&sub2;NH&sub2;), 8,05 (dd, J&sub6;&submin;&sub5; = 9Hz, J&sub6;&submin;&sub2; 2Hz, 1H, H-6), 8,28 (d,J = 9Hz, 1H, H-5), 8,42 (d,J 2Hz, 1H, H-2), 11,5 (breites s, 1H, NH).

c. 1-Hydroxy-7-sulfamoylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Suspension aus 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzolsulfonamid (1,59 g, 5 mmol) in 300 ml 96% Ethanolwurde bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur 30 min in Anwesenheit von 50 mg 5% Platin auf Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen und in 25 ml gesättigtem, wässerigem Ammoniumhydroxid aufgelöst. Ein ungelöster orangefarbener Rückstand wurde durch Filtration entfernt, und das meiste Ammoniak wurde aus dem Filtrat unter reduziertem Druck entfernt. Nach Behandlung mit entfärbendem Kohlenstoff wurde das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, um 0,76 g (59%) der Titelverbindung als gebrochen weißen Niederschlag zu ergeben. Smp. > 250ºC Zerfall (DSC); NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,07-7,93 (m, 3H,ArH), 7,33 (breites s, 2H, NH&sub2;), ca. 11,9 (sehr breites s, 1H, NH oder OH), 12,3 (breites s, 1H, OH oder NH); IR (KBr) : 3300-2100, 1690 cm&supmin;¹; MS (m/e) : 257 (10%, M&spplus;).

BEISPIEL 32

a. 4-Ethoxalylamino-1-ethoxalylaminosulfonyl-2-trifluormethylbenzol

Trockenes Triethylamin (54,4 ml, 0,39 mol) wurde einer Lösung aus 4-Amino-2-trifluormethylbenzolsulfonamid (31,2 g 0,13 mol) in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Dann wurde eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (43,6 ml, 0,39 mol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Triethylaminhydrogenchlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, um ein Öl zu ergeben, das mit 150 ml Ethanol trituriert wurde. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und Ether gewaschen, um 46,9 g (82%) der reinen Titelverbindung zu ergeben. Smp. 161-162ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) :
1,25 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 1,33 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 4,18 (q,J = 7Hz, 2H, CH&sub2;), 4,30 (q,J = 7Hz, 2H, CH&sub2;), 8,13-8,41 (m, 3H, ArH), 9,07 (breites s, 1H, NH), 11,43 (breites s, 1H, NH).

b. 1-Ethoxalylamino-4-ethoxalylaminosulfonyl-2-nitro-5- trifluormethylbenzol

Fein pulverisiertes Kaliumnitrat (11,1 g, 0,11 mol) wurde portionsweise einer gerührten Lösung aus 4-Ethoxalylamino-1- ethoxyalylaminosulfonyl-2-trifluormethylbenzol (46,2 g, 0,105 mol) in 140 ml konzentrierter Schwefelsäure zugefügt, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in 1 l Eiswasser gegossen und filtriert. Das rohe Produkt wurde mit Wasser (1,5 l) gewaschen und luftgetrocknet, um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 35,5 g (70%) zu ergeben. Eine Probe wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit Ethylacetat gereinigt. Smp. 175-180ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1,17-1,67 (m, 6H, 2CH&sub3;), 4,07-4,67 (m, 4H, 2CH&sub2;), 9,05 (s, 1H, ArH), 9,23 (s, 1H, ArH), 11,73 (breites s, 1H, NH, nur ein austauschbares Proton konnte festgestellt werden).

c. 7-Ethoxalylaminosulfonyl-1-hydroxy-6- trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung aus 1-Ethoxalylamino-4-ethoxalylaminosulfonyl-2- nitro-5-trifluormethylbenzol (24,6 g, 50 mmol) in 200 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in Anwesenheit von 1 g 5% Platin auf Kohlenstoff 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, und der klebrige Rückstand wurde mit 100 ml Ethanol etwa 20 min refluxiert. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol und Ether gewaschen, um 12,7 g (59%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 222ºC Zerfall (DSC); IR (KBr) : 1685 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 1,25 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 4,23 (q,J = 7Hz, 2H, CH&sub2;), 7,67 (s, 1H, ArH), 8,30 (s, 1H, ArH), 10,8 (breites s, 2H, austauschbar), 12,5 (breites s, 1H, austauschbar).

d. 1-Hydroxy-7-sulfamoyl-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion

Eine Suspension aus 7-Ethoxalylaminosulfonyl-1-hydroxy-6- trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion (12,0 g, 28 mmol) in 150 ml 1 M Salzsäure wurde bei Rückfluß 2 h unter Rühren erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert, und der isolierte Feststoff wurde mit Wasser und Petrolether gewaschen. Das rohe Produkt wurde aus Wasser mit entfärbendem Kohlenstoff rekristallisiert und in vacuo über Phosphorpentoxid 3 h getrocknet, um 7,1 g (77%) der reinen Titelverbindung zu ergeben. Smp. 296ºC Zerfall (DSC); IR (KBr) : 1700, 1615 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,67 (s, 1H, ArH), 7,77 (s, 2H, NH&sub2;), 8,26 (s, 1H, ArH), 12,2 (breites s, 2H, NH und OH); MS m/e: 325 (M&spplus;, 100%).

BEISPIEL 33

a. 2-Brom-4-methoxy-5-nitroacetophenon

Eine Lösung aus 2-Brom-4-methoxyacetophenon (4,58 g, 20 mmol) in 50 ml Essigsäureanhydrid wurde auf -15ºC abgekühlt, und einige Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wurden zugefügt. Eine Lösung aus 100% Salpetersäure (0,83 ml, 20 mmol) in 5 ml Essigsäureanhydrid wurde tropfenweise zugefügt, während die Temperatur bei -10 bis -15ºC gehalten wurde. Nach zusätzlichem Rühren bei dieser Temperatur für 1 h wurde das Gemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen. Der abgetrennte weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen, um 4,4 g (80%) eines Gemisches aus 2-Brom-4-methoxy-5-nitroacetophenon und 2-Brom-4- aus 96% Ethanol ergab 2,83 g (52%) des 5-Nitro-Isomeren. Smp. 116-117ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 2,65 (s, 3H, COCH&sub3;), 4,00 (s, 3H, OCH&sub3;), 7,30 (s, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, ArH).
Die Stammlösung wurde zur Trockenheit verdampft und einer Säulenchromotographie mit Ether ausgesetzt. Das 5-Nitro- Isomer wurde zuerst eluiert (0,50 g (9%)), wonach das 3-Nitro-Isomer in einer Ausbeute von 0,68 g (12%) eluiert wurde; Smp. 119-120ºC.

b. 2-Acetyl-5-methoxy-4-nitrobenzonitril

Eine Lösung aus 2-Brom-4-methoxy-5-nitroacetophenon (2,1 g, 7,5 mmol) in 8 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde unter Rühren auf 80ºC erwärmt, und Kupfer(I)cyanid (1,34 g, 15 mmol) wurde zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Eine Lösung aus Eisenchloridhexahydrat (4,0 g FeCl&sub3; 6H&sub2;O in 1 ml 12 M Salzsäure und 6 ml Wasser) wurde zugeführt, und das Gemisch wurde bei 60ºC 30 min gerührt. Dann wurde das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen, und der abgetrennte Feststoff wurde durch filtration isoliert. Die Rekristallisation aus Ethanol mit entfärbendem Kohlenstoff ergab 1,31 g (79%) der Titelverbindung. Smp. 224-226ºC; IR(KBr) : 2232 cm&supmin;¹ (CN) ; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 2,60 (s, 3H, COCH&sub3;), 4,03 (s, 3H, OCH&sub3;), 7,95 (s, 1H, ArH), 8,57 (s, 1H, ArH).

c. 4-Acetyl-5-cyano-nitroanilin

Ammoniak wurde durch eine Lösung aus 2-Acetyl-5-methoxy-4- nitrobenzonitril (0,80 g, 3,6 mmol) in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter Rühren bei 80ºC 45 min sprudeln gelassen. Dann wurde die Lösung in 100 ml Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen, um 0,71 g (95%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 255-260ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 2,57 (s, 3H, COCH&sub3;), 7,50 (s, 1H, ArH), 8,20 (breites s, 2H, NH&sub2;), 8,65 (s, 1H, ArH).

d. 1-Acetyl-2-cyano-4-ethoxalylamino-5-nitrobenzol

Trockenes Triethylamin (1,7 ml, 12 mmol) wurde einer Lösung aus 4-Acetyl-5-cyano-2-nitroanilin (0,62 g, 3 mmol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Dann wurde eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (1,34 ml, 12 mmol) tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 1 h wurde das Gemisch 2 h refluxiert und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, um ein Öl zu ergeben, welches sich durch Behandlung mit einer kleinen menge Ethanol verfestigte. Ausbeute 0,50 g (55%). Smp. 142-144ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 1,47 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 2,75 (s, 3H, COCH&sub3;), 4,47 (q,J = 7Hz, 2H, CH&sub2;), 8,80 (s, 1H, ArH), 9,27 (s, 1H, ArH), 11,94 (breites s, 1H, NH).

e. 7-Acetyl-6-cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung aus 1-Acetyl-6-cyano-4-ethoxalylamino-5-nitrobenzol (0,31 g, 1 mmol) in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei atmophärischem Druck und Raumtemperatur 1 h in Anwesenheit von 30 mg 5% Platin auf Kohlenstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft. Das reine Produkt wurde nach Rekristallisation aus Wasser mit entfärbendem Kohlenstoff erhalten. Ausbeute 0,12 g (49%). Smp. 340,8ºC Zerfall (DSC); IR (KBr) :2238 (CN), 1692 cm&supmin;¹, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 2,62 (s, 3H, CH&sub3;), 7,43 (s, 1H, ArH), 7,96 (s, 1H, ArH), ca. 12 (sehr breites s, 2H, NH und OH); MS m/e: 245 (M&spplus;, 26%).

1-Benzyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)- dion

Eine Lösung aus 0,4 g (1,5 mmol) 7-Cyano-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in 30 ml Ethanol wurden 10 ml 0,5 M Phosphatpuffer, pH 7,4, zugeführt. Dem Gemisch werden 0,4 ml (2,3 mmol) Benzylbromid zugefügt, und dann wurde das Gemisch bei 25ºC 4 h gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, um 0,48 g (91%) 1-Benzyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. 265ºC (Ethylacetat - Petrolether). NMR (DMSO-d&sub6;) : 8,0-7,3 (7H,m), 5,25 (2H, s).

BEISPIEL 35

1-Allyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)- dion

Eine Lösung aus 0,4 g (1,5 mmol) 7-Cyano-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in 40 ml Ethanol wurden 20 ml 0,5 M Phosphatpuffer, pH 7,4, zugefügt. Dem Gemisch wurden 0,8 ml (9,3 mmol) Allylbromid zugefügt, und das Gemisch wude dann bei 25ºC 4 h gerührt. Die Zugabe von 80 ml Wasser ergab 0,33 g (72%) 1-Allyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion als einen Niederschlag. Smp. 239ºC Zerfall (Methanol-Wasser). NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, s), 6,1 (1H, m), 5,4 (2H, m), 4,7 (2H, d).

BEISPIEL 36

7-Cyano-1-methoxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 0,3 g (1,1 mmol) 7-Cyano-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in 30 ml Ethanol wurden 15 ml 0,5 M Phosphatpuffer, pH 7,4, zugefügt. Dem Gemisch wurde 1 ml (16 mmol) Methyliodid zugefügt, und es wurde dann über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um einen Niederschlag zu ergeben. Rekristallisation (Dimethylformamid-Wasser) ergab 0,2 g (63%) 7-Cyano-1-methoxy-6- trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion. Smp. 250ºC Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, s), 4,07 (3H, s).

BEISPIEL 37

7-Cyano-1-cyclohexyloxy-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 0,3 g (1,1 mmol) 7-Cyano-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion in 30 ml Ethanol wurden 0,7 ml Triethylamin und 1,5 ml (12 mmol) Cyclohexylbromid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Tage refluxiert und dann in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um einen Niederschlag (0,25 g) zu ergeben. Die Rekristallisation (Dimethyformamid-Wasser) ergab 0,17 g (44%) 7-Cyano-1-cyclohexyloxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion. Smp. 259ºC Zerfall ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 8,0 (1H, s), 7,6 (1H, s), 4,3 (1H, m), 1,4 (8H, m).

BEISPIEL 38

1-Carboxymethyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 0,3 g (1,1 mmol) 7-Cyano-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin-23(1H,4H)-dion in 30 ml Ethanol wurden 30 ml 0,5 M Phosphatpuffer, pH 7,4, zugefügt. Dem Gemisch wurden 0,9 g (6,5 mmol) Bromessigsäure zugefügt, und es wurde dann bei 25ºC 10 Tage gerührt. 4N Salzsäure wurde zu pH 1 zugefügt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um 0,27 g (74%) 1-Carboxymethloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. smp. 257ºC. &sub1;H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 8,2 (1H, s), 7,6 (1H, s) 4,8 (2H, s).

BEISPIEL 39

a. 5-amino-2-chlorbenzonitril

Eine Lösung aus 10,0 g (54,8 mmol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril in 500 ml Ethanol wurde bei 276 kPa (40 psi) unter Verwendung von 0,5 g 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Die Rekristallisation (Ethanol-Wasser) ergab 3,6 g (43%) 5-Amino-2-Chlorbenzonitril. Smp. 129-130ºC.

b. 2-Chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril

Eine Lösung aus 3,5 g (23,4 mmol) 5-Amino-2-chlorbenzonitril und 3,6 ml (26,2 mmol) trockenem Triethylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 3,0 ml (26,9 mmol) Ethyloxalylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 2 h fortgesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt, um 5,8 g (99%) 2-Chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril zu ergeben. Smp. 182-183ºC.

c. 2-Chlor-5-ethoxalylamino-4-nitrobenzonitril

50 ml eiskalter 100% Salpetersäure wurden schrittweise 5,0 g (19,8 mmol) 2-Chlor-5-ethoxalylaminobenzonitril zugefügt. Das Rühren wurde bei 0ºC 90 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser gegossen, um 5,2 g des 6-Nitro-Isomeren zu ergeben. Die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert, um 0,7 g als ein Öl zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 0,6 g (10%) 2-Chlor-5-ethoxalylamino-4-nitrobenzonitril zu ergeben. Smp. 80-82ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 8,6 (1H, s) 8,3 (1H, s), 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t).

d. 7-Chlor-6-cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Einer Lösung aus 0,6 g (2,0 mmol) 2-Chlor-5-ethoxalylamino- 4-nitrobenzonitril in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 15 ml Dimethylformamid und 0,7 ml 25% wässeriges Ammoniak zugefügt. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 0,1 g Pd-C als Katalysator hydriert. Der Katalysatorwurde abfiltriert, und der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das ausgefüllte Produkt wurde in 1N wässerigem Kaliumhydroxid aufgelöst. Die Zugabe konzentrierter Salzsäure bis zu pH 1 ergab 0,25 g (50%)7-Chor-6- cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion. Smp. 320ºC Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 7,6 (1H, s), 7,5 (1H,s).

BEISPIEL 40

a. 3-Ethoxalylaminobenzonitril

Eine Lösung aus 2,5 g (21,1 mmol) 3-Aminobenzonitril und 3,0 ml (21,8 mmol) trockenem Triethylamin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 2 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde in Wasser gerührt, um 4,35 g (95%) 3-Ethoxalylaminobenzonitril zu ergeben. Smp. 149-150ºC.

b. 3-Ethoxalylamino-4-nitrobenzonitril

50 ml 100% Salpetersäure wurden auf etwa -5ºC abgekühlt und dann schrittweise 5 g (22,9 mmol) 3-Ethoxalylaminobenzonitril zugefügt. Das Rühren wurde bei 0ºC 1 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, um einen Niederschlag (4,1 g), enthaltend ein Gemisch der 2- und 6-Nitro-Isomere, zu erhalten. Die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert, um ein Öl (1,0 g) zu ergeben. Das rohe Produkt wurde einer Säulenchromatographie ausgesetzt, um 0,65 g (11%) 3-Ethoxalylamino-4-nitrobenzonitril als ein Öl zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) : 9,2 (1H, d, J = 2Hz), 8,4 (1H, d, J = 8Hz), 7,6 (1H, dd, J = 2Hz und 8Hz), 4,5 (2H, q), 1,5 (3H, t).

c. 6-Cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung aus 0,5 g (1,9 mmol) 3-Ethoxalylamino-4-nitrobenzonitril in 50 ml Ethanol wurde bei atmosphärishem Druck unter Verwendung von 25 mg 5% Pt-C als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Eine Cyclisierung wurde durch Verdampfen mit Essigsäure erzielt. Die Rekristallisation (Dimethylformamid-Wasser) ergab 0,25 g (65%) 6-Cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion. Smp. 250ºC Zerfall ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; : 7,53 (s) und 7,40 (s) - ingesamt 3H.
Anschließend ist es aus dem vorherstehenden offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung neue neurologisch wirksame Quisqualat-antagonistische Chinoxalinverbindungen und Salze davon, die vorteilhafte und unvorhersehbare Eigenschaften aufweisen, sowie neue pharmazeutische Zusammensetzung davon mit den vorstehenden genauer aufgeführten Eigenschaften und Vorteilen bereitstellt.

Claims

1. Chinoxalinverbindung der Formel I

worin R¹ Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Aralkyloxy oder Cycloalkoxy ist und R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, CN, SO&sub2;NR'R', CF&sub3; oder OR' sind, worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; mit der Maßgabe, daß R&sup6; nicht Cl oder CF&sub3; ist, wenn R¹ Hydroxy ist; und R&sup6; nicht Cl ist, wenn R¹ Acetoxy ist;

und die folgenden Verbindungen:

6,7-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,

1-Hydroxy-6-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,

1-Hydroxy-7-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,

5,6-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Cyanomethyl-1-hydroxychinoxlin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Carboxymethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,

1-Hydroxy-7-methoxycarbonylmethylchinoxalin-2,3(1H,4H)- dion,

7-Ethyl-1-hydroxychinoxalin-23(1H,4H)-dion

7-Acetyl-6-cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Cyano-1-phenoxycarbonyloxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Cyano-1-ethoxycarbonyloxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion,

1-Allyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion und

1-Carboxymethyloxy-7-Cyano-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion.

2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 7-Cyano-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, 7-Chlor-1-hydroxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, 1-Hydroxy-7- sulfamoyl-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion und 7-Acetyl-6-cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)dion.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil eine Chinoxalinverbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 in Form einer oralen Dosierungseinheit, enthaltend etwa 50-200 mg der aktiven Verbindung.

5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer mit Überaktivität der exzitatorischen neurotransmitter und insbesondere an den Quisqualatrezeptoren verbundenen Indikation in einem Lebewesen, das Behandlung benötigt.

6. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, welches das Reduzieren einer Verbindung der Formel II.

worin R&sup5;, R&sup6; und R&sup8; die vorstehenden Bedeutungen haben, und gegebenenfalls das Reagierenlassen des so gebildeten Produkts mit einer Verbindung der Formel III

R¹-X III

worin R¹ die vorstehende Bedeutung hat und X eine austretende Gruppe ist, umfaßt, um eine Verbindung der Formel I zu bilden.

7. Verfahren zum Herstellen von 6,7-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Hydrieren von 4,5-Dimethyl-2-Nitroanilin unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 5% Pt-C als Katalysator, das Abfiltrieren des Niederschlags und Waschen mit Tetrahydrofuran, das mehrmalige Waschen des Filterkuchens mit 1N wäßrigem Kaliumhydroxid, das Ansäuern des Filtrates mit konzentrierter Salzsäure, das Abfiltrieren des Niederschlags und das Waschen mit Wasser, ethanol und Ether umfaßt, um 6,7-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben.

8. Verfahren zum Herstellen von 1-Hydroxy-6-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Hydrieren von 5-Methyl-2-nitroanilin unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 5% Pt-C als Katalysator, das Abfiltrieren des Niederschlags und Waschen mit Tetrahydrofuran, das mehrmalige Waschen des Filterkuchens mit 1N wäßrigem Kaliumhydroxid, das Ansäuern des Filtrates mit konzentrierter Salzsäure, das Abfiltrieren des Niederschlags und das Waschen mit Wasser, Ethanol und Ether umfaßt, um 1-Hydroxy-6-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu erhalten.

9. Verfahren zum Herstellen von 1-Hydroxy-7-methyl- chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Hydrieren von 4-Methyl-2-nitroanilin unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 5% Pt-C als Katalysator, das Abfiltrieren des Niederschlags und Waschen mit Tetrahydrofuran, das mehrmalige Waschen des Filterkuchens mit 1N wäßrigem Kaliumhydroxid, das Ansäuern des Filtrates mit konzentrierter Salzsäure, das Abfiltrieren des Niederschlags und das Waschen mit Wasser, Ethanol und Ether umfaßt, um 1-Hydroxy-7-methylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu ergeben.

10. Verfahren zum Herstellen von 5,6-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Zufügen einer Lösung, enthaltend Ethyl-oxalylchlorid zu einer Lösung aus 2,3-Dimethyl-6-nitroanilin und Triethylamin, das Rühren des Reaktionsgemisches bei 25ºC für 10 h und Filtrieren desselben, das Verdampfen des Filtrates in vacuo und das Waschen des Restes in Ether mit Wasser, das Trocknen und Verdampfen der Etherphase in vacuo, um ein Öl zu ergeben, das Hydrieren des Öls unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 5% Pt-C als Katalysator, das Filtrieren des Reaktionsgemiches und Verdampfen des Filtrates in vacuo, das Auflösen des Niederschlages in 1N Kaliumhydroxid und das Ansäuren der Lösung mit konzentrierter Salzsäure, das Abfiltrieren des Niederschlages und das Waschen mit Wasser, Ethanol und Ether umfaßt, um 5,6-Dimethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H-4H)-dion zu erhalten.

11. Verfahren zum Herstellen von 7-Cyanomethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H-4H)-dion, welches das Hydrieren einer Lösung enthaltend 4-Ethoxalylamino-3-nitrobenzylamin, unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 5% Pt- C als Katalysator, das Filtrieren des Reaktionsgemisches und Verdampfen des Filtrates in vacuo, das Rühren des Rückstandes mit Wasser und Abfiltrieren des Niederschlages, das Waschen des Produktes mit Wasser und Ethanol umfaßt, um 7-Cyanomethyl-1-hydroxychinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben.

12. Verfahren zum Herstellen von 7-Carboxymethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Rühren eines Gemisches, enthaltend 7-Cyanomethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion und konzentrierte Salzsäure bei 80ºC für 2 h, das Abkühlen auf 25ºC, das Abfiltrieren des Niederschlages und das Waschen mit Wasser umfaßt, um 7-Carboxymethyl-1-hydroxychinoxalin- 2,3(1H-4H)-dion zu ergeben.

13. Verfahren zum Herstellen von 1-Hydroxy-7-methoxycarbonylmethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Refluxieren eines Gemisches enthaltend 7-Carboxymethyl- 1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, Schwefelsäure (97%) und Methanol, für 1 h, das Abkühlen auf 25ºC, das Abfiltrieren des Niederschlages und das Waschen mit Ether umfaßt, um 1-Hydroxy-7-methoxycarbonylmethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu erhalten.

14. Verfahren zum Herstellen von 7-Ethyl-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Hydrieren von N-Ethoxalyl-4-butyl-2-nitroanilin unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 5% Pt-C als Katalysator, das Filtrieren des Reaktionsgemisches, das Zufügen von 25% wäßrigem Ammoniak zudem Filtrat, das Verdampfen des Filtrates in vacuo und das Auflösen des Rückstandes in 1N Kaliumhydroxid, das Filtrieren der Lösung und das Ansäuern des Filtrates mit konzentrierter Salzsäure, das Abfiltrieren des Niederschlages umfaßt, um 7-Ethyl- 1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu erhalten.

15. Verfahren zum Herstellen von 7-Acetyl-6-cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Hydrieren einer Lösung, enthaltend 1-Acetyl-2-cyano-4-ethoxalylamino-5-nitrobenzol, unter atmosphärischem druck und Raumtemperatur für 1 h in anwesenheit von 5% Platinauf-Kohlenstoff, das Abfiltrieren des Katalysators, das, Verdampfen des Filtrates bis zur Trockenheit,das Rekristallisieren des Produktes aus Wasser mit entfärbender Holzkohle umfaßt, um 7-Acetyl-6-cyano-1-hydroxychinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu erhalten.

16. Verfahren zum Herstellen von 7-Cyano-1-phenoxycarbonyloxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion welches das Zufügen von trockenem Triethylamin und Phenylchlorformiat zu einer Lösung, enthaltend 7-Cyano-1-hydroxy- 6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, das Rühren des Gemisches für 30 min bei 25ºC, das Filtrieren und Verdampfen in vacuo und das Rühren des Rückstandes in Ether umfaßt.

17. Verfahren zum Herstellen von 7-Cyano-1-ethoxycarbonyloxy-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Zufügen von trockenem Triethylamin und Ethylchorformiat zu einer Lösung, enthaltend 7-Cyano-1-hydroxy- trimfluorethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, das Refluxieren für 45 min, das Verdampfen in vacuo und das Rühren mit Wasser umfaßt.

18. Verfahren zum Herstellen von 1-Allyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Zufügen von 0,5 M Phosphatpuffer, pH 7,4, zu einer Lösung, enthaltend 7-Cyano-1-hydroxytrifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, das Zufügen von Allylbromid, das Rühren für 4 h bei 25ºC und das Zufügen von Wasser umfaßt, um 1-Allyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion zu erhalten.

19. Verfahren zum Herstellen von 1-Carboxymethyloxy-7- cyano-6-trifluormethylchinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, welches das Zufügen von 0,5 M Phosphatpuffer, pH 7,4, zu einer Lösung, enthaltend 7-Cyano-1-hydroxy-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion, das Zufügen von Bromessigsäure zu dem Gemisch und das Rühren für 10 Tage bei 25ºC, das Zufügen von 4N Salzsäure bis zu pH 1 und dann das Verdampfen des Reaktionsgemisches in vacuo und das Rühren des Rückstandes mit Wasser umfaßt, um 1- Carboxymethyloxy-7-cyano-6-trifluormethylchinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu erhalten.