PT92714B - Processo de preparacao de compostos de quinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MEMÕRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se a um processo de preparação de compostos heterocíclicos terapeuticamente activos e de composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e a um método de tratamento compreendendo a administração dos compostos.

ácido L-glutâmico, o ácido L-aspártico e vários outros ami noãcidos de estrutura semelhante têm em comum a capacidade de acti var os neurónios no sistema nervoso central (SNC). Estudos bioquí micos, electrofisiológicos e farmacológicos confirmaram isto e de monstraram que aminoácidos ácidos são transmissores para a grande maioria dos neurónios excitatórios no SNC de mamíferos.

A interacção com a neurotransmissão mediada pelo ácido glutã mico é considerada uma abordagem eficaz no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas. Assim, os antagonistas conhecidos de aminoácidos excitatórios mostraram possuir propriedades anti-epilé ticas e de relaxação muscular potentes (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) e L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53,

321-6 (1985) ).

Foi sugerido que a acumulação de aminoácidos excitatórios e neurotóxicos extracelulares, seguida da hiper-estimulação de neurõ nios, pode explicar as degenerações de neurónios observadas em doenças neurológicas, tais como, coreia de Huntington, doença de Par kinson, epilepsia, demência senil e deficiências de acção mental e motora verificadas após condições de isquemia cerebral, anoxia e hipoglicemia (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) e R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984).

Os aminoácidos excitatórios exercem a sua acção por intermédio de receptores específicos localizados pós-sinapticamente ou pré-si napticamente. Presentemente, estes receptores estão convenientemen te subdivididos em três grupos, com base em evidências electrofisiológicas e neuroquímicas: 1_ os receptores de NMDA (N-metil-D-as partato ), 2 os receptores de quisqualato e 3 os receptores de cai nato. O ácido L-glutâmico e o ãcido L-aspártico activam, provavelmente, todos os tipos de receptores de aminoácidos excitatórios acima referidos e, possivelmente, também outros tipos.

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-4Como consequência da interacção dos aminoácidos excitatórios com os receptores pós-sinápticos, há um aumento dos níveis de cGMP intracelular (G.A. Foster et al., Life Sei. 27, 215-21 (1980) ) e uma abertura de canais - Na⁺ (A. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 78, 3250-54 (1 981)). O afluxo de Na⁺ nos neurónios despolari zará as membranas neuronais, iniciará um potencial de acção e, fi nalmente, conduzirá àlibertação de uma substância transmissora do nervo terminal. Os efeitos de compostos teste nas referidas respos tas secundárias ã interacção com o receptor podem ser testadas em substâncias in vitro simples.

A classificação dos receptores de aminoãcidos excitatórios em receptores de NMDA, de quisqualato e de cainato, acima referida, é baseada essencialmente nas seguintes evidências electrofisiológicas e neuroquímicas.

1) Os receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) apresentam uma elevada selectividade para o NMDA excitante. O ácido iboténico, o ãcido L-homocisteico, o ácido D-glutâmico e o ãcido trans-2,3-piperidinodicarboxílico (trans-2,3-PDA) exercem uma actividade agonista forte a moderada nestes receptores. Os antagonistas mais potentes e mais selectivos são os isómeros D do ácido 2-amino-5-fosfonocarboxílico, p.e., o ácido 2-amino-5-fosfonovalérico (D-APV), e o ãcido 2-amino-7-fosfono-heptanóico (D-APH), enquanto que os isõmeros D de ácidos 2-amino-dicarboxílicos de cadeia longa, (p.e. ácido D-2-amino-adípico) e de ácidos diamino-dicarboxílicos de cadeia lon ga, (p.e. ãcido diaminopimélico), exibem actividade antagonista moderada. As respostas sinápticas induzidas pelo NMDA foram amplamente investigadas no SNC de mamíferos, especialmente na espinal medula (J.Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979) e mostrou-se que as respostas são fortemente inibidas pelo Mg²⁺.

2) Os receptores de quisqualato são activados selectivamente pelo ãcido quisquãlico, sendo o AMPA (ácido 2-amino-3-hidroxi-5metil-4-isoxazolepropiõnico) e o ácido L-glutâmico outros agonistas potentes. O éster dietílico do ácido glutâmico (GDEE) é um antagonista selectivo mas muito fraco deste local. Os receptores de quisqualato são relativamente insensíveis ao Mg²⁺.

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-5É bem conhecido que existe uma projecçâo de aminoácidos exci tatórios do córtex pré-frontal para o nucleus accumbens (uma parte especial do prosencéfalo contendo neurónios de dopamina) (Chris tie et al., J. Neurochem. 45, 477-82 (1 985)). Adicionalmente é bem conhecido que o glutamato regula a transmissão dopaminérgica no striatum (Rudolph et al. , Neurochem. int. 5_, 479-86 (1 983)) bem como a hiperactividade relacionada com a estimulação pré-sináptica do sistema da dopamina com AMPA no nucleus accumbens (Arnt. Life Sei. 28, 1597-1603 (1981)).

Deste modo os antagonistas de quisqualato são úteis como um novo tipo de neurolépticos.

3) Receptores de cainato. As respostas excitatórias ao ácido cainico são relativamente insensíveis a antagonismo por antagonis tas de NMDA e por GDEE, e foi sugerido que o ácido cainico activa uma terceira sub-classe de receptores de aminoácidos ácidos. Alguns derivados lactonizados do ácido cainico são antagonistas selectivos (O. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 2 3, 187-91 (1 981)) e o dipéptido 3-glutamil-glicina também apresenta alguma selectividade para os receptores de cainato. O Ca^z+, mas não o Mg ⁺, é um forte inibidor de ligação do ácido cainico.

A afinidade de uma substância relativamente a um ou mais dos diferentes tipos de receptores de aminoácidos excitatórios pode ser estudada em simples experiências de ligação. Essencialmente o método envolve a incubação de um determinado ligando seleccionado e radiomarcado e de uma substância específica particular, a ser investigada, com homogeneizado de cérebro contendo o receptor. A me dição da ocupação do receptor é efectuada por determinação da radioactividade ligada ao homogeneizado e subtraeção da ligação não específica.

A ligação do receptor de quisqualato pode ser estudada usan3 do H-AMPA como radio-ligando.

A influência dos análogos de ácido glutâmico nos efeitos secundários das interaeções de receptor de glutamato, pode ser estu dada in vitro usando porções de cérebro. Estas experiências forne cerão informação a cerca das eficiências (agonista/antagonista) das

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-6substâncias teste. Isto contrasta com os estudos de ligação que só fornecem informação acerca da afinidade dos compostos pelo receptor .

Verificou-se agora que os compostos heterocíclicos do presente invento têm afinidade pelos receptores de quisqualato e são antagonistas em relação a este tipo de receptores, o que os torna úteis no tratamento em qualquer uma das numerosas indicações causadas pe la hiperactividade de aminoácidos excitatórios e, mais especificamente, como neurolépticos.

Alguns dos compostos do presente invento apresentam actividade de receptor de glicina.

Os compostos heterocíclicos do presente invento têm a fõrmula geral I

em que

R é hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, cicloal5 6 7 8 quilalcoxilo, cicloalcoxilo ou aciloxilo; ou R^J, R , R e R° são, independentemente, hidrogénio, NO₂, halogéneo, CN, SO₂NR'R', SO₂R', CF^ ou OR¹, onde R' é hidrogénio ou alquilo C^_^.

O presente invento refere-se também a um processo de prepara ção dos compostos acima referidos. Este processo compreende:

a) a redução de um composto com a fõrmula II em que R^, R^, R

e, facultativamente, a reacção do produto assim obtido com um composto com a fórmula III

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-7R^T-X III na qual R¹ tem o significado anteriormente definido e X é um grupo rejeitável para formar um composto de fórmula I.

* ♦ ★ ★ ♦

As propriedades farmacológicas dos compostos do presente invento podem ser ilustradas pela determinação da sua capacidade pa ra deslocar o ãcido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropióni co (AMPA), radioactivamente marcado, dos receptores do tipo quisqualato. As propriedades antagonistas do composto são demonstradas 3 pela sua capacidade de antagonizar o efluxo de H-GABA, estimulado por ãcido quisquálico, de neurónios cultivados do córtex de ratazana .

A actividade de deslocamento dos compostos pode ser ilustrada através da determinaçBo do valor de IC^g, que representa a concentração (pg/ml) capaz de causar o deslocamento de 50% da ligação específica do H-AMPA.

antagonismo é medido pela determinação do valor de ECç-θ, que representa a concentração que reduz a 50% a velocidade do efluxo de ³H-GABA, estimulado por ãcido quisquálico.

Ligação de ^H-AMPA

Incubaram-se 500 μϊ de homogeneizado de membrana do córtex ce rebral de ratazanas, descongelado, em tris-HCl (30 mM), CaCl? (2,5 mM) e KSCN (100 mM) , pH = 7,1, com 25^1 de ^H-AMPA (concentração fio nal 5 nM), o composto teste e o tampao, a 0 C durante 30 minutos.

A ligação não específica foi determinada por incubação com ácido L-glutâmico (concentração final 600 μΜ). A reacção de ligação foi determinada pela adição de 5 ml de tampão gelado, seguida de filtração através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/C e lavagem com 2x5 ml de tampão gelado. A radioactividade ligada foi medida por contagem de cintilação. O valor de IC,-g foi determinado pela análise de Hill de, pelo menos, quatro concentrações do composto teste.

Culturas de células

Cortam-se os córtices cerebrais de embriões de ratinhos com

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-816 dias de idade em pedaços de 0,4 x 0,4 mm. 0 tecido é dissociado

O por tripsinizaçao moderada (tripsina 0,1% (peso/vol), 37 C, 15 min) e subsequentemente inoculado em placas de Petri de 3 cm, revestidas a poli-L-lisina, contendo DMEM ligeiramente modificado (24,5 mM de KC1, 30 mM de glucose) suplementado com p-aminobenzoato (7/tM), insulina (100 mU/1) e 10% de soro de cavalo (vol/vol). As células são mantidas em cultura durante 5-7 dias com adição do agente anti micótico arbinoseto de citosina (40 >M), a partir do segundo dia in vitro, para evitar a proliferação glial. Para mais pormenores e referências ver Drejer et al. (Exp. Brain Res. 47, 259 (1982)).

Experiência de libertação

As experiências de libertação são realizadas usando o modelo descrito por Drejer et al. (Life Sei. 38, 2077 (1986)). A interneu rónios do córtex cerebral, cultivados em placas de Petri (30 mm), adicionam-se 100ju.M de gama-vinil-GABA, uma hora antes do início da experiência, de forma a inibir a degradação do GABA nos neurõnios. 30 minutos antes do início da experiência adiciona-se a cada 3 cultura 5>-Ci de H-GABA e, após este período de pré-carga, a mono camada celular no fundo da placa é coberta com um pedaço de rede de nylon para proteger as células de estragos mecânicos e para facilitar a dispersão do meio sobre a camada celular. O meio de pré-carga é removido e as placas de Petri são colocadas num sistema de superfusão. Este sistema consiste numa bomba peristaltica, que alimenta continuamente meio de superfusão (solução salina de HEPES tamponádo (HBS): 10 mM de HEPES, 135 mM de NaCl, 5 mM de KC1,

0,6 mM de MgSO., 1,0 mM de CaCl_? e 6 mM de D-glucose; pH 7,4), ter mostatizado a 37 C, de um reservatório para o topo da placa de Petri, ligeiramente inclinada. O meio é recolhido, continuamente, da parte inferior da placa e alimentado a um colector de fracções. Ini cialmente as células são superfusadas com HBS durante 15 minutos (caudal 2 ml/min). As células são estimuladas durante 30 segundos, de 4 em 4 minutos, pela substituição do meio de superfusão de HBS por um meio correspondente, contendo quisqualato e o composto tes3 te. A libertação de H-GABA na presença de quisqualato (libertação estimulada em Cpm) é corrigida com a libertação residual média (Cpm) antes e depois da estimulação.

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-9Os resultados dos testes, obtidos com alguns compostos utili zados no presente invento, estão indicados na Tabela 1, seguinte:

TABELA 1
Composto do	IC50	Ki
exemplo	jug/ml	pg/ml

6	d	0,15	0,08
30	d	0,37	0,12
33	d	0,14	0,02
34	d	0,09	0,27

As preparações ou composições farmacêuticas contendo os compo tos da invenção podem ser administradas a humanos ou a animais por via oral ou parenteral.

Uma quantidade eficaz do composto activo ou de um seu sal far maceuticamente aceitável pode ser determinada de acordo com os fac tores usuais, tais como a natureza e gravidade da condição e o peso do mamífero que requer o tratamento.

Excipientes convencionais são substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, adequadas pa ra aplicação parenteral ou enteral, e que não reajam perniciosamen te com os compostos activos.

Exemplos de tais transportadores são: ãgua, soluções salinas, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de rícino, poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, áci do silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de pentaeritritol de ácidos gordos, hidroximetilcelulose e po livinilpirrolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e mistu radas, se desejado, com agentes auxiliares tais como lubrificantes conservantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e similares, que não reajem perniciosamente com os compos

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-10tos activos.

As soluções ou suspensões injectáveis, preferivelmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de ricino po li-hidroxilado, são particularmente adequadas para administração parenteral.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Comprimidos, drageias ou cápsulas, contendo talco e/ou um transportador ou aglomerante ou similares, são particularmente ade quados para administração oral. O transportador é, preferivelmente lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata.

Um xarope, elixir ou similar, pode ser usado no caso em que um veículo adoçante pode ser empregue ou é desejado.

Os compostos do presente invento são geralmente formulados em formas de dosagem unitária compreendendo 50-200 mg do ingrediente activo num, ou con junt anuente, com um transportador farmaceuticamente aceitável, por unidade de dosagem.

A dosagem dos compostos é, de acordo com o presente invento, 1-500 mg/dia, p.e. cerca de 100 mg por dose, quando administrada a pacientes, p.e. humanos, como droga.

Um comprimido típico, que pode ser preparado por técnicas con vencionais de formação de pastilhas, contém

Núcleo:

Composto activo (na forma de composto
livre	ou de um seu sal)	100	mg
Dióxido de silício coloidal (Aerosil® )	1,5	mg
Celulose, microcrist.	(Avicel® )	70	mg
Goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol® )	7,5	mg
Estearato de magnésio		1	mg
Revestimento:
HPMC	aprox.	9	mg
Mywacett® 9-40 T	aprox.	0,9	mg

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-11* Monoglicérido acilado usado como plastificante para revestimento em filme

Os compostos de quinoxalina livre, do presente invento, que formam sais com metais alcalinos ou com metais alcalino-terrosos po dem ser utilizados na forma de sal. Estes sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos são, geralmente, formados pela reacção do composto de quinoxalina com uma quantidade equivalente ou um excesso, dó metal alcalino ou do metal alcalino-terroso selecci onado, na forma de hidróxido, frequentemente e adequadamente por mistura na presença de um solvente neutro a partir do qual o sal possa ser precipitado ou recuperado de outro modo convencional, p.e por evaporação. Muitas vezes é preferível a administração de um composto do presente invento na forma de um seu sal de metal alcali no ou de metal alcalino-terroso, solúvel em água e farmaceuticamente aceitável, e oralmente, rectalmente ou parenteralmente, na forma de uma composição farmacêutica em que esteja presente conjuntamente com um transportador ou diluente, líquido ou sólido, farmaceuticamente aceitável.

Os compostos do presente invento, conjuntamente com um adjuvante, transportador ou diluente convencional, podem ser formulados como composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem e, nes tas formas, podem ser utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou como líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos pa ra uso oral, e na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para utilização paren teral (incluindo a via subcutânea). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e tais formas de dosagem unitária po dem conter qualquer quantidade eficaz, neuroléptica, especialmente antagonista de quisqualato, do ingrediente activo ponderada para a gama de dosagens diárias pretendida, a utilizar. Deste modo, formas de dosagem unitária representativas, adequadas, são por exemplo com primidos contendo 50 miligramas de ingrediente activo ou mais ge70 31 9 7C8pt10

-12nericamente de 10 a 200 miligramas por comprimido.

Devido ao seu elevado grau de actividade neuroléptica, parti cularmente antagonista de quisqualato, e devido ã sua baixa toxicida de, que lhes conferem, conjuntamente, um índice terapêutico muito favorável, os compostos do presente invento podem ser administrados a um sujeito, p.e. um organismo animal vivo, que necessite de um tal tratamento neuroléptico ou de eliminação, alívio ou melhoria de uma indicação que seja sensível a uma modificação da condi ção do receptor de quisqualato, muitas vezes, preferivelmente, na forma de um seu sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, concorrentemente, simultaneamente ou conjuntamente com um transpor tador ou diluente farmaceuticarnente aceitável, especialmente e pre ferivelmente na forma de uma sua composição farmacêutica pela via quer oral quer rectal quer parenteral (incluindo a via subcutânea) numa quantidade eficaz. Dosagens diárias adequadas são 50-200 mili gramas, preferivelmente 50-100 miligramas e, especialmente 70-100 miligramas, dependendo como de costume, do modo exacto de adminis tração, da forma em que é administrada, da indicação para a qual a administração é dirigida, do sujeito envolvido e do seu peso, e da preferência e experiência do médico ou veterinário assistente. Tal método de tratamento pode ser descrito como o tratamento de uma indicação causada por ou relacionada com a hiperactividade dos neurotransmissores excitatórios e, particularmente, dos receptores de quisqualato, num sujeito que o necessite, que compreende o passo de administração, ao referido sujeito, de uma quantidade neurológi ca ou neurolepticamente eficaz, de um composto de quinoxalina antagonista de quisqualato do presente invento.

EXEMPLO 1

a. 1-Cloro-4-etoxalilamino-3-nitrobenzeno

A uma solução de 1 ,0 g (5,8 mmole) de 4-cloro-2-nitroanilina e 0,85 ml (6,2 mmole) de trietilamina seca em 50 ml de tetra-hidro furano seco, adicionou-se uma solução de 0,7 ml (6,27 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 10 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura a 25°C, durante 1 hora e depois filtrou-se. O filtra

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-13do foi evaporado e agitou-se o resíduo com água, obtendo-se 1,32 g

O (84%) de 1-cloro-4-etoxalilamino-3-nitrobenzeno. P.f. 156-7 C.

b. 7-Cloro-1-hidroxiquinoxalina - 2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 0,5 g (1,83 mmole) de 1-cloro-4-etoxialilamino-3-nitrobenzeno em 15 ml de dimetilformamida, ã pressão atmosférica, e usando 30 mg de 5% Pd/C como catalisador. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se in vacuo. Recristalizou-se o resíduo (dimetilformamida-água), obtendo-se 0,25 g (65%) de 7-cloro-1-hidroxiquinoxalina-2, 3(1K,4H)-diona.P.f.=decompõe-se. RMN-H¹ (DMSO-dg): 12,2 (1H, s largo), 7,2 (3H, m). MS (m/e): 212 (M⁺, 50%).

EXEMPLO 2

a. 1-Cloro-3-etoxalilamino-4-nitrobenzeno

A uma solução de 1,0 g (5,8 mmole) de 5-cloro-2-nitroanilina e 0,85 ml (6,2 mmole) de trietilamina seca em 50 ml de tetra-hidrofurano seco, adicionou-se uma solução de 0,7 ml (6,2? mmole) de cloreto de etiloxalilo em 10 ml de tetra-hidrofurano seco. AgitouO

-se a mistura durante 1 hora a 25 C e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado, e agitou-se o resíduo com água obtendo-se 1,0 g (63%) de 1-cloro-3-etoxalilamino-4-nitrobenzeno.P.f. = 99-100°C.

b. 6-Cloro-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 0,5 g (1,83 mmole) de 1-cloro-3-etoxalilamino-4-nitrobenzeno em 15 ml de dimetilformamida, à pres são atmosférica, usando 0,5 g de Ni-Raney como catalisador. Agitou-se o resíduo com etanol, obtendo-se 0,13 g (30%) de 6-cloro-1-hi d

droxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. = decompõe-se RMN-H (DMSO-d₆): 11,8 (1H, s largo), 7,17 (3H, m). MS (m/e): 212 (M⁺, 60%).

EXEMPLO 3

a. 4-Etoxalilaminobenzonitrilo

A uma solução de 5,0 g (42,4 mmole) de 4-aminobenzonitrilo e

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-148 ml (58,4 mmole) de trietilamina sêca, em 100 ml de tetra-hidrofurano sêco, adicionou-se uma solução de 7 ml (63,0 mmole) de cio reto de etiloxalilo em 25 ml de tetra-hidrofurano sêco. Continuou

O

-se a agitar durante 1 hora a 25 C, e depois evaporou-se a mistura in vacuo. Agitou-se o resíduo com água, obtendo-se 8,9 g (85%) de o

4-etoxalilaminobenzonitrilo. P.f. = 187,8 C.

b. 4-Etoxalilamino-3-nitrobenzonitrilo

Adicionaram-se 4 ml de anidrido acético a uma mistura de 1,0 g (4,0 mmole) de 4-etoxalilaminobenzonitrilo em 4 ml de ácido acé

O tico glacial. Adicionou-se gota a gota, a 0 C, uma solução de 1 ml de ãcido nítrico a 100%, em 2 ml de ãcido acético glacial, e após 15 minutos adicionou-se mais 1 ml de ãcido nítrico a 100%. ContiO nuou-se a agitação a 0 C, durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional a 50 ml de ãgua gelada, obtendo-se 0,95 g (81%) de 4O

-etoxialilamino-3-nitrobenzonitrilo. P.f. = 151,8 C.

c. 7-Ciano-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 5,0 g (19,0 mmole) de 4-etoxalilamino-3-nitrobenzonitrilo em 200 ml de etanol e 200 ml de acetato de etilo, ã pressão atmosférica usando 5 g de Ni-Raney como catalisador. Removeu-se o catalisador por filtração e lavou-se várias vezes com dimetilformamida. Evaporaram-se os filtrados combinados in vacuo. Agitou-se o resíduo com etanol, obtendo-se 2,4 g (62%) de 7-ciano-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. decom põe-se RMN-H¹ (DMSO-dg): 12,3 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,4 (2H, dd).

EXEMPLO 4

a. Trifluoreto de 5-cloro-2-etoxalilaminobenzeno

A uma solução de 2,0 g (10,0 mmole) de trifluoreto de 2-amino -5-clorobenzeno e 1,4 ml (10,0 mmole) de trietilamina sêca, em 25 ml de tetra-hidrofurano sêco, adicionou-se uma solução de 1,2 ml (11,0 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 5 ml de tetra-hidrofura — ~ o no seco. Continuou-se a agitação durante 3 horas, a 25 C, e depois

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-15filtrou-se e evaporou-se a mistura in vacuo. Agitou-se o resíduo com etanol-água, obtendo-se 2,4 q (82%) de trifluoreto de 5-cloroO

-2-etoxalilaminobenzeno. P.f. = 55-58 C.

b. Trifluoreto de 5-cloro-2-etoxalilamino-3-nitrobenzeno

A uma solução de 2,4 g (8,1 mmole) de trifluoreto de 5-cloro-2-etoxalilaminobenzeno em 13 ml de ácido sulfúrico a 95-97%, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 12 ml de ácido nítrico a

10G% em 24 ml de ãcido sulfúrico a 95-97%, a 0-5 C. Continuou-se __ 0 a agitaçao durante 20 minutos, a 25 C. Adicionou-se a mistura reaccional a 100 ml de água gelada, obtendo-se um óleo. Por extracção com diclorometano obtiveram-se 2,1 g (76%) de cristais de tri fluoreto de 5-cloro-2-etoxalilamino-3-nitrobenzeno. P.f. 100-101*C.

c. 7-Cloro-1-hidroxi-5-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

A uma solução de 1,0 g (2,94 mmole) de trifluoreto de 5-cloro-2-etoxalilamino-3-nitrobenzeno em 75 ml de tetra-hidrofurano adieionaram-se 25 ml de dimetilformamida e 1,0 ml de solução aquo sa de amónia a 25%. Hidrogenou-se a mistura ã pressão atmosférica usando 100 mg de 5% Pt/C como catalisador. Após ter cessado o con sumo de hidrogénio removeu-se o catalisador por filtração e evapo rou-se o filtrado in vacuo. Agitou-se o resíduo com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1N, obtendo-se 0,66 g (80%) de 7-cloro-1-hidroxi-5-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. 275 C (decomp.) RMN-H¹ (DMSO-dg): 11,7 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,43 (1H, d)

EXEMPLO 5

a. 4,5-Dicloro-2-etoxalilamino-1-nitrobenzeno

A uma solução de 1,0 g (4,8 mmole) de 4,5-dicloro-2-nitroani lina e 1,0 ml (7,3 mmole) de trietilamina seca em 100 ml de tetra-hidrofurano sêco, adicionou-se uma solução de 0,9 ml (8,1 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 25 ml de tetra-hidrofurano sêco. Con 0 ^— tinuou-se a agitação a 25 C, durante 3 horas, e depois filtrou-se a mistura e evaporou-se in vacuo. Agitou-se o resíduo com uma mis tura de etanol e éter de petróleo de baixo ponto de ebulição, obten ι H·

31 9

708pt10

-16do-se 1,17 g (79%) de 4,5-dicloro-2-etoxalilamino-1-nitrobenzeno P.f. 96-97°C.

b. 6,7-Dicloro-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

A uma solução de 0,4 g (1,3 mmole) de 4,5-dicloro-2-etoxalil amino-1-nitrobenzeno em 30 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 10 ml de dimetilformamidae0,4 mg de solução aquosa de amónia a 25%. Kidrogenou-se a mistura â pressão atmosférica usando 50 mg de 5% Pd/C como catalisador. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com tetra-hidrofurano. Lavou-se o bolo da filtração, vár as vezes, com uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 5%. Acidificando o filtrado com ácido clorídrico 4N obtiveram-se 0,14 g (45%) de 6,7-dicloro-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. decompõe-se RMN-H¹ (DMSO-dg): 12,2 (2H , m), 7,50 (1H, s), 7,27 (1H, s). MS (m/e): 246 (M⁺, 35%).

EXEMPLO 6

a. Trifluoreto de 2-ciano-5-nitrobenzeno

Adicionou-se uma solução de 10,0 g (48,5 mmole) de trifluore to de 2-amino-5-nitrobenzeno em 60 ml de ácido acético glacial, a

200 ml de ácido clorídrico 2N, e depois diazotou-se a 0° C com uma solução de 3,36 g (48,6 mmole) de nitrito de sódio em 100 ml de ~ 0 agua. Continuou-se a agitar a 0 C, durante 1 hora, e depois adiei onou-se, gota a gota, a 25 C, uma solução de 18 g (75 mmole) de tetracianoniquelato de potássio (K2Ni(CN)4) em 500 ml de uma solu ção saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Por extracção com acetato de etilo, seguida de destilação (95-100 C/0,5 mmHg) do óleo em bruto, obtiveram-se 6,8 g (65%) de trifluoreto de 2-ciano-5-nitrobenzeno.

b. Trifluoreto de 2-ciano-5-etoxalilaminobenzeno

Hidrogenou-se uma solução de 6,8 g (31,5 mmole) de trifluore to de 2-ciano-5-nitrobenzeno em 200 ml de etanol, â pressão atmos férica, usando 0,4 g de 5% Pd/C como catalisador. Filtrou-se a mis tura reaccional e evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o produto em bruto em 150 ml de tetra-hidrofurano e adicionaram-se 6,0 ml (43,6

31 9

708pt10

-1 7mmole) de trietilamina sêca. Adicionou-se , gota a gota, uma solu ção de 4,4 ml (39,4 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 30 ml de tetra-hidrofurano seco e depois continuou-se a agitação durante 3 horas, a 25^(3. Após filtração e evaporação, agitou-se o produto da reacção com etanol-ãgua, obtendo-se 7,3 g (82%) de trifluoreto o

de 2-ciano-5-etoxalilaminobenzeno. P.f. 112-114 C.

c. Trifluoreto de 2-ciano-5-etoxalilamino-4-nitrobenzeno

Adicionaram-se, gradualmente, 7,25 g (25,3 mmole) de trifluoreto de 2-ciano-5-etoxalilaminobenzeno a 75 ml de ácido nítrico a

100%, arrefecido em gelo. Continuou-se a agitação durante 3 horas, 0 a 25 C. Adicionou-se a mistura reaccional a 500 ml de água gelada, obtendo-se um produto em bruto. Por recristalização (etanol-ãgua) obtiveram-se 5,1 g (61%) de trifluoreto de 2-ciano-5-etoxalilamino-4-nitrobenzeno. P.f. 101-102 C.

d. 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona

Adicionaram-se 45 ml de ácido acético glacial a uma solução de 10,5 g (31,7 mmole) de trifluoreto de 2-ciano-5-etoxalilamino-4-nitrobenzeno em 450 ml de etanol. Hidrogenou-se a mistura ã pres são atmosférica usando 0,2 g de 5% Pd/C como catalisador. O produto da reacção, após filtração e evaporação, foi recristalizado (ace tato de etilo - éter de petróleo de baixo ponto de ebulição), obtendo-se 6,91 g (81%) de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxa lina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. 180° C (decomp.) RMN-H¹ (DMSO-d,): 7,93 b (ÍH, s), 7,53 (1H, s). MS (m/e): 271 (M⁺, 70%).

EXEMPLO 7

a. 5-Amino-2-clorobenzonitrilo

Hidrogenou-se uma solução de 10,0 g (54,8 mmole) de 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo em 500 ml de etanol, a 206,8 kPa usando 0,5 g de Pd/C como catalisador. Após ter cessado o consumo de hidrogénio, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se in vacuo. Recristalizou-se o resíduo (etanol - água), obtendo-se 3,6 g (44%) de 50

-amino-2-clorobenzonitrilo. P.f.= 129-130 C.

31 9

708pt10

-18b. 2-Cloro-5-etoxalilaminobenzònitrilo

A uma solução de 3,6 g (23,4 mmole) de 5-amino-2-clorobenzonitrilo e 3,6 ml (26,2. mmole) de trietilamina sêca em 200 ml de tetra-hidrofurano sêco, adicionou-se uma solução de 3,0 ml (26,9 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 20 ml de tetra-hidrofurano sê ~ o co. Continuou-se a agitação durante 2 horas, a 25 C, e depois fil trou-se a mistura reaccional e evaporou-se in vacuo. Agitou-se o resíduo com água, obtendo-se 5,8 g (99%) de 2-cloro-5-etoxalilami nobenzonitrilo P.f. 182-183 C.

c. 6-Cloro-3-etoxalilamino-2-nitrobenzonitrilo e 2-cloro-5-etoxamino-4-nitrobenzonitrilo

Adicionaram-se, gradualmente, 8,1 g (32,1 mmole) de 2-cloro-5-etoxalilaminobenzonitrilo a 75 ml de ãcido nítrico a 100% arre fecido em gelo. Continuou-se a agitação durante 1,5 horas, a 0°C, e depois adicionou-se a mistura reaccional a 500 ml de ãgua gelada.

O produto precipitado foi removido por filtração e recristalizado (etanol - água) obtendo-se 8,25 g (86%) de 6-cloro-3-etoxalilamino-2-nitrobenzonitrilo. P.f. 143-45 C. RMN-H¹ (CDCl_o-DMSO-d,):11,3 J b (1H, s largo), 8,1 (2H, dd, J = 10 Hz), 4,3 (2H, q), 1,4 (3H, t). Extractou-se o filtrado com 150 ml de acetato de etilo, obtendo-se o 2-cloro-5-etoxalilamino-4-nitrobenzonitrilo na forma de um óleo (0,67 g , 7%) RMN-H¹ (CDCl-^-DMSO-dg) : 11,4 (1H, s largo), 8,57 (1K, s), 8,33 (1H, s), 4,3 (2H, q), 1,4 (3H, t).

d. 7-Cloro-8-ciano-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona

A uma solução de 1,0 g (3,36 mmole) de 6-cloro-3-etoxalilami no-2-nitrobenzonitrilo em 75 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 25 ml de dimetilformamida e 1,0 ml de uma solução aquosa de amó nia a 25%. Hidrogenou-se a mistura ã pressão atmosférica, usando 100 mg de 5% Pd/C como catalisador. O produto precipitado foi remo vido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano. Lavou-se o bolo da filtração, várias vezes com uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 5%. Por acidificação do filtrado com ácido clorídrico 4N, obtiveram-se 0,57 g (72%) de 7-cloro-8-ciano-1-hidroxiquino xalina-2,3 (1 Η, 4H)-diona . P.f.= 280° C (decomp.) (DMSO-d,): 12,3 b

31 9

708pt10 (2H, s largo), 7,5 (2H, s). MS (m/e): 237 (M⁺, 10%).

-19EXEMPLO 8

a. 4-Etoxalilaminoftalamida

A uma solução de 13,9 g (77,5 mmole) de 4-aminoftalamida em 250 ml de dimetilformamida sêca, adicionaram-se 12,0 ml (86,4 mmo le) de trietilamina sêca e depois, gota a gota, uma solução de 10,1 ml (88,7 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 50 ml cLe dimetilf orma~ o mida seca. Continuou-se a agitação durante 1 hora, a 25 C. Adicionou-se a mistura reaccionai a 800 ml de metanol arrefecido em gelo, obtendo-se 15,8 g (73%) de 4-etoxalilaminoftalamida. P.f. 229-230° C.

b. 4-Etoxalilaminoftalonitrilo

A uma suspensão de 7,0 g (25,1 mmole) de 4-etoxalilaminoftalamida em 75 ml de piridina sêca adicionaram-se, gradualmente, 4,1 ml (44,8 mmole) de oxicloreto de fósforo. Continuou-se a agitação

O durante 30 minutos, a 25 C. Adicionou-se a mistura reaccionai a 300 ml de ãcido clorídrico 4N, arrefecido em gelo, obtendo-se 4,7 g (77%) de 4-etoxalilaminoftalonitrilo. P.f. 193,7°C.

c. 4-Etoxalilamino-5-nitroftalonitrilo e 4-etoxalilamino-3-nitroftalonitrilo

Adicionaram-se, gradualmente, 2,0 g (8,2 mmole) de 4-etoxalilaminof talonitrilo a 50 ml de ãcido nítrico a 100% arrefecido em geO lo. Continuou-se a agitação durante 48 horas, a 25 C. Adicionou-se a mistura reaccionai a 300 ml de ãgua gelada, obtendo-se 1,6 g de produto em bruto. Por cromatografia em coluna (200 g de kieselgel; eluentes: tolueno contendo acetato de etilo) obtiveram-se 0,7 g (30%) de 4-etoxalilamino-5-nitroftalonitrilo. P.f. 140-141°C. RMN-H¹ (DMSO—dg): 11,7 (1H, s), 8,97 (1H, s), 8,70 (1H, s), 4,4 (2H, q),

1,4 (3H, t), e 0,75 g (32%) de 4-etoxalilamino-3-nitroftalonitrilo. P.f. 14O-141’C . RMN-H¹ (DMSO-dg): 11,7 (1H, s), 8,4 (2H, dd, J = = 9Hz), 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t).

31 9

708pt10

-20d. 6,7-Diciano-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 0,8 g (3,03 mmole) de 4-etoxali lamino-5-nitroftalonitrilo em 50 ml de dimetilformamida, ã pressão atmosférica, usando 25 mg de 5% Pd/C como catalisador. Após ter cessado o consumo de hidrogénio, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se in vacuo. Recristalizou-se (dimetilformamida-ãgua) o resíduo, obtendo-se 0,4 g (66%) de 6,7-diciano-1-hidroxiquinoxa lina-2,3(1 Η,4H)-diona.P.f. decompõe-se RMN-H^ (DMSO-d_r): 7,97 b (IH, s) , 7,57 (1H, s) . MS (m/e) : 228 (M⁺, 80%).

EXEMPLO 9

7-Ciano-1-fenoxicarboniloxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)

-diona

Adicionaram-se 0,225 ml (1,63 mmole) de trietilamina sêca e 0,2 ml (1,58 mmole) de cloroformato de fenilo a uma solução de 0,4 g (1,48 mmole) de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2 , 3 ( 1 Η, 4H) -diona em 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se

O a mistura durante 30 minutos, a 25 C, e depois filtrou-se e evapo rou-se in vacuo. Agitou-se o resíduo com éter, obtendo-se 0,48 g (83%) de 7-ciano-1-fenóxicarboniloxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3 (lH,4H)-diona. P.f. 190° C (decomp.) RMN-H¹ (DMSO-d,): 8,43

D (IH, s), 7,63 (1H, s), 7,3 (5H, s largo).

EXEMPLO 10

7-Ciano-1-propioniloxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Adicionaram-se 0,25 ml (1,82 mmole) de trietilamina sêca e 0,15 ml (1,72 mmole) de cloreto de propionilo a uma solução de 0/4 g (1,48 mmole) de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2 , 3 ( 1 Η , 4H) -diona em 50 ml de tetra-hidrofurano sêco. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos e depois evaporou-se in vacuo. Agitou-se o resíduo com água, obtendo-se 0,46 g (95%) de

7-ciano-1-propioniloxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-di70 319 708pt10

-21ona. P.f. 227°C. RMN-H¹ (DMSO-dg): 8,37 (1H, s), 7,73 (1H, s), 4,5 (2H, q) , 1,35 (3H, t).

EXEMPLO 11

7-Ciano-1-etoxicarboniloxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona

Adicionaram-se 0,2 ml (1,59 mmole) de trietilamina sêca e

O, 15 ml (1,58 mmole) de cloroformato de etilo a uma solução de 0,4 g (1,48 mmole) de 7-ciano-1-hidrox±-6-trifluorometilquinoxalina-2,3 (1H,4H)-diona em 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Aqueceu-se a mis tura ao refluxo durante 45 minutos e depois evaporou-se in vacuo. Agitou-se o resíduo com água, obtendo-se 0,46 g (91%) de 7-ciano-1-etoxicarboniloxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona.

P. f. 190° C (decomp.) RMN-H¹ (DMSO-dç): 8,33 (1H, s), 7,73 (1H, s) ,

2,9 (2H, g), 1,2 (3H, t).

EXEMPLO 12

-Eenzoiloxi-7-ciano-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Adicionaram-se 0,2 ml (1,45 mmole) de trietilamina sêca e

O, 175 ml (1,50 mmole) de cloreto de benzoilo a uma solução de 0,4 g (1,48 mmole) de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona em 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos e depois evaporou-se in vacuo. Agitou-se o residuo com ãgua, obtendo-se 0,54 g (98%) de 1-benzoiloxi-7-ciano-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona.

P. f. 186° C. RMN-H¹ (DMSO-άθ): 8,47 (1H, s), 8,2 (2H, m) , 7,8 (4H, m).

EXEMPLO 13

1-Acetoxi-7-ciano-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Adicionaram-se 0,3 ml (2,18 mmole) de trietilamina sêca e 0,15 ml (2,10 mmole) de cloreto de acetilo a uma solução de 9,4 g

319 708pt10

-22(1,48 mmole) de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona em 50 ml de tetra-hidrofurano sêco. Aqueceu-se a mis tura ao refluxo durante 3 horas e depois evaporou-se in vacuo. Agi tou-se o resíduo com ãgua, obtendo-se 0,42 g (92%) de 1-acetoxi-7-ciano-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona. P.f. 230 C. RMN-H¹ (DMSO-dg): 8,16 (1H, s), 7,53 (1H, s), 2,37 (3H, s).

EXEMPLO 14

a. N-Etoxalil-3,5-bistrifluorometilanilina

Adicionaram-se 3,0 ml (21,4 mmole) de trietilamina sêca a uma solução de 3,0 ml (19,2 mmole) de 3,5-bistrifluorometilanilina em 100 ml de tetra-hidrofurano seco. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 0’C e adicionaram-se, gota a gota, 2,3 ml (20,6 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 25 ml de tetra-hidrofurano seco. Conti~ o nuou-se a agitação durante 1 hora, a 25 C. Filtrou-se a mistura re accionale evaporou-se in vacuo. Agitou-se o resíduo com n-pentano, removeu-se o precipitado por filtração, obtendo-se 4,8 g (76%) de 0

N-etoxalil-3,5-bistrifluorometilanilina. P.f. 86,8 C.

b. N-Etoxalil-3,5-bistrifluorometi1-2-nitroanilina

Adicionaram-se 1,5 g (15 mmole) de nitrato de potássio, a uma solução de 4,3 g (13 mmole) de N-etoxalil-3,5-bistrifluorometilanilina em 15 ml de ãcido sulfúrico concentrado, a 0°C. Continuou-se a agitação durante 90 minutos a 0°C, e depois durante 120 mie nutos, a 25 C. Adicionou-se a mistura reaccional a 100 ml de ãgua gelada e removeu-se o precipitado por filtração. Purificou-se o pro duto em bruto por cromatografia em coluna de sílica gel, usando tolueno/acetato de etilo 5:1 como eluente, obtendo-se 0,44 g (9%) de N-etoxalil-3,5-bistrifluorometil-2-nitroanilina. P.f. 115,0 C.

c. 6,8-Bistrifluorometil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 0,20 g (0,5 mmole) de N-etoxalil-3,5-bistrifluorometil-2-nitroanilina em 10 ml de uma mistura 30: :10:0,7 de tetra-hidrofurano/dimetilformamida/solução aquosa de amónia a 25%, à pressão atmosférica, usando 0,02 g de 5% Pd/C co70 31 9 708pt10

-23mo catalisador. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se in vácuo. Agitou-se o resíduo com água, removeu-se o precipitado por filtração, obtendo-se 0,11 g (84%) de 6,8-bistrifluorometil-1-hi1 droxiquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona. P.f. decompoe-se RMN-H (DMSO-dg)

8,1 (s) . MS (m/e): 314 (M⁺, 40%), 1 73 (45%), 69 (100%).

EXEMPLO 1 5

a. N-Etoxalil-4-metoxi-2-nitroanilina

Adicionaram-se 6 ml (43 mmole) de trietilamina sêca a uma solução de 3,0 g (18 mmole) de 4-metoxi-2-nitroanilina em 100 ml de tetra-hidrofurano seco. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 0° C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,4 ml (30 mmole) de cio reto de etiloxalilo em 50 ml de tetra-hidrofurano seco. Continuou__ o

-se a agitação durante 1 hora, a 25 C. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se in vacuo. Agitou-se o resíduo com éter e removeu-se o precipitado por filtração, obtendo-se 1,4 g (29%) de «

N-etoxalil-4-metoxi-2-nitroanilina. P.f. 151,3 C.

b. 1-Hidroxi-7-metoxiquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 0,10 g (0,4 mmole) de N-etoxalil-4-metoxi-2-nitroanilina em 10 ml de dimetilformamida, ã pressão atmosférica usando 0,01 g de 5% Pt/C como catalisador. Filtrou-se a mistura reaccional e adicionaram-se 10 ml de ãcido clorídrico 0

1N. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 0 C, removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com ãgua, etanol e éter, obtendo-se

O, 03 g (39%) de 1-hidroxi-7-metoxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona.

P. f. decompõe-se. RMN-H¹ (DMSO-d_g): 12,0 (s largo), 7,0 (3H, m),

3,8 (3H, s). MS (m/e): 208 (M⁺, 70%), 163 (1 00%).

EXEMPLO 16 a· N-Etoxalil-4,5-dimetoxi-2-nitroanilina

A uma solução de 1,0 g (5,1 mmole) de 4,5-dimetoxi-2-nitroanilina e 2,0 ml (14,3 mmole) de trietilamina seca em 50 ml de tetra-hidrofurano seco, adicionou-se uma solução de 1,1 ml (9,8 mmole)

ΊΟ 319 708pt10

-24de cloreto de etiloxalilo em 25 ml de tetra-hidrofurano sêco. AgiO tou-se a mistura reaccional durante 1 hora, a 25 C, e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado in vacuo, lavou-se o resíduo com éter e água, obtendo-se 1,05 g (70%) de N-etoxalil-4,5-dimetoxi-2-nitroanilina. P.f. 162,7 C.

b. 1-Hidroxi-6,7-dimetoxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 0,15 g (0,5 mmole) de N-etoxalil-4,5-dimetoxi-2-nitroanilina em 10 ml de dimetilformamida, ã pressão atmosférica e a 15 C, usando 15 mg de 5% Pt/C como catalisador. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se in vacuo. Lavou-se o resíduo com éter, etanol e metanol, obtendo-se 0,05 g (42%) de 1-hidroxi-6,7-dimetoxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. decompõe-se RMN-H¹ (DMSO-dg): 12,0 (1H, s largo), 7,3 (1H, s) , 7,0 (1H, s) ,

3,9 (3H, s), 3,85 (3H, s). MS (m/e): 238 (M⁺, 60%), 193 (100%).

EXEMPLO 17

1-Hidroxi-5-metilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

A uma solução de 2,0 g (13,2 mmole) de 6-metil-2-nitroanilina e 4,0 ml (28,5 mmole) de trietilamina seca em 50 ml de tetra-hidrofurano seco, adicionou-se uma solução de 2,0 ml (17,9 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 20 ml de tetra-hidrofurano seco. Agi tou-se a mistura reaccional durante 15 minutos, a 80°C. Após arre o ^— fecimento ate 25 C, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado in vacuo, obtendo-se um óleo (2,0 g). Hidrogenou-se uma solução de 1,0 g do óleo em 25 ml de uma mistura de 30:10:0,7 de tetra-hidrofurano/dimetilformamida/solução aquosa de amónia a 25%, ã pressão atmosférica, usando 100 mg de 5% Pt/C como catalisador. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se o bolo da filtração várias vezes, com uma solução aquosa de hidróxido de potãs sio 1N. Por acidificação do filtrado com ácido clorídrico concentrado obtiveram-se 9,08 g (6%) de 1-hidroxi-5-metilquinoxalina-2,3(1K, 4H)-diona. P.f. decompõe-se (2 99° C). RMN-H¹ (DMSO-d,): 11,5 (1H, s largo), 7,6-7,0 (3H, m), 2,4 (3H, s).

31 9

708pt10

-25EXEMPLO 18

7,8-Diciano-1-hidroxiquinoxalina-2, 3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 0,2 g (0,9 mmole) de 4-etoxalilamino-3-nitroftalonitrilo em 15 ml de uma mistura 30:10:0,7 de tetra-hidrofurano/dimetilformamida/amoníaco a 25%, à pressão atmos férica, usando 25 mg de 5% Pt/C como catalisador. Removeu-se o pre cipitado por filtração e lavou-se com tetra-hidrofurano. Lavou-se o bolo da filtração, várias vezes, com uma solução aquosa de hidró xido de potássio 1N. Acidificou-se o precipitado com ácido clorídrico concentrado. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com água, etanol e éter, obtendo-se 0,120 g (76%) de 7,8-dici1 ano-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. decompõe-se RMN-H (DMSO-dg): 7,7 (2K, dd). IV (KBr): 2240 (m). MS (m/e): 228 (M⁺, 3%), 1 84 (100%).

EXEMPLO 19

a. N-Etoxalil-5-metoxi-2-nitroanilina

A uma solução de 0,6 g (3,6 mmole) de 5-metoxi-2-nitroanilina e 1,0 ml (7,1 mmole) de trietilamina sêca em 25 ml de tetra-hi drofurano seco, adicionou-se uma solução de 0,8 ml (7,2 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 10 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, a 25° C, e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado in vacuo, e lavou-se o resíduo com éter frio e água, obtendo-se 0,22 g (23%) de N-etoxalil-5-metoxi-2-nitroanilina. P.f. 158,0 C.

b. 1-Hidroxi-6-metoxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 0,21 g (0,8 mmole) de N-etoxalil-5-metoxi-2-nitroanilina em 10 ml de dimetilformamida, ã pressão atmosférica, usando 10 mg de 5% Pt/C como catalisador. Filtrou-se a mistura reaccional e adicionaram-se ao filtrado 5 gotas de amoníaco a 25%. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se o bolo da filtração várias vezes, com uma solução aquosa de hidróxido de potássio 1N. Acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico

31 9 708pt10

-26concentrado e removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com ãgua, etanol e éter, obtendo-se 0,07 g (44%) de 1-hidroxi-6-meto1 xiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. decompoe-se RMN-H (DMSO-dg)

12,1 (1H, s largo), 7,6-6,6 (3H, m), 3,8 (3H, s). MS (m/e): 208 (M⁺, 50%), 163 (100%) .

EXEMPLO 20

a. N-Etoxalil-4,5-dimetil-2-nitroanilina

A uma solução de 5,0 g (30 mmole) de 4,5-dimetil-2-nitroanilina e 9,0 ml (64 mmole) de trietilamina sêca em 100 ml de tetra-hidrofurano seco, adicionou-se uma solução de 5,0 ml (45 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 25 ml de tetra-hidrofurano seco. Agi tou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a 80°C. Após arrefecimento ate 25 C, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado in vacuo. Lavou-se o resíduo com éter, obtendo-se 2,3 g (29%) de N-etoxalil-4,5-dimetil-2-nitroanilina. P.f. 108,8 C.

b. 6,7-Dimetil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 1,0 g (3,8 mmole) de 4,5-dimetil-2-nitroanilina em 30 ml de uma mistura 30:10:0,7 de tetra-hidrofurano/dimetilformamida/amoníaco a 25%, à pressão atmosférica, usan do 60 mg de 5% Pt/C como catalisador. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com tetra-hidrofurano. Lavou-se o bolo da fil tração vãrias vezes, com uma solução aquosa de hidróxido de potássio 1N e acidificou-se o filtrado com ácido clorídrico concentrado. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com ãgua, eta nol e éter, obtendo-se 0,13 g (17%) de 6,7-dimetil-1-hidroxiquino xalina-2,3(1H,4H)-diona. P.f. decompõe-se. RMN-H¹ (DMSO-d_r): 11,9 b (1H, s largo), 7,3 (1H, s), 7,0 (1H, s) , 2,3 (6H, s). MS (m/e):

206 (M⁺, 70%) , 161 (100%) .

EXEMPLO 21

a. N-Etoxalil-5-metil-2-nitroanilina

Preparou-se a N-etoxalil-5-metil-2-nitroanilina exactamente

31 9 7O8pt10

-27do mesmo modo que a N-etoxalil-4,5-dimetil-2-nitroanilina. Rendimento: 3,0 g (36%). P.f. 114,4° C.

b. 1-Hidroxi-6-metilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Preparou-se a 1-hidroxi-6-metilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona exactamente do mesmo modo que a 6,7-dimetil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(lH,4H)-diona. Rendimento: 0,22 g (29%). P.f. decompõe-se. RMN-H¹ (DMSO-dg): 11,9 (1H, s largo), 7,5-6,7 (3H, m), 2,3 (3H, s) MS (m/e): 192 (M⁺, 65%), 147 (100%), 1 34 (45%).

EXEMPLO 22

a. N-Etoxalil-4-metil-2-nitroanilina

Preparou-se a N-etoxalil-4-metil-2-nitroanilina exactamente do mesmo modo que a N-etoxalil-4,5-dimetil-2-nitroanilina. Rendi mento: 1,5 g (18%). P.f. 126,4° C.

b. 1-Hidroxi-7-metilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Preparou-se a 1-hidroxi-7-metilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona exactamente do mesmo modo que a 6,7-dimetil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. Rendimento: 0,15 g (20%). P.f. decompõe-se. RMN-H¹ (DMSO-dg): 12,0 (1H, s largo), 7,4-6,8 (3H, m), 2,4 (3H, s)

MS (m/e): 192 (M⁺, 80%), 147 (100%), 120 (75%).

EXEMPLO 23

a. Trifluoreto de 3-etoxalilamino-4-nitrobenzeno

Adicionou-se uma solução de cloreto de etiloxalilo (0,47 ml,

4,2 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano sêco, gota a gota, a uma solução de trifluoreto de 3-amino-4-nitrobenzeno (0,82 g, 4,0 mmole) em 50 ml de tetra-hidrofurano seco, com agitação e à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de trietilamina sêca (0,59 ml, 4,2 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano seco. Aqueceu-se então a mistura ao refluxo durante 10 minutos e, após arrefecimento num banho de gelo, removeu-se o hidrocloreto de

31 9 7C8pt10

-28trietilamina por filtração. Evaporou-se o filtrado até à secura e triturou-se o resíduo com uma mistura de éter e éter de petróleo (de baixo ponto de ebulição), obtendo-se 1,05 g (75%) do composto do título. P.f. 82-83° C; RMN-H¹ (CDC1₃ + DMSO-άθ): 1,45 (t, J = = 7 Hz, 3H, CH₃) , 4,43 (q, J = 7 Hz, 2H, CH^ , 7,55 (dd, J= 9 Hz, J_g_₂ = 2 Hz, 1H, H-6), 8,37 (d, J = 9 Hz, 1H, H-5), 8,93 (d,

J = 2 Hz, 1H, H-2), 11,7 (s largo, 1H, NH).

b. 1-Hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de trifluoreto de 3-etoxalilamino-4-nitrobenzeno (0,61 g, 2 mmole) em 50 ml de etanol a 96%, ã pres são atmosférica e ã temperatura ambiente, na presença de 30 mg de

5% de platina sobre carvão activado, durante 5 minutos. Removeu-se o catalisador por filtração e lavou-se com etanol. Adicionou-se ãcido acético (10 ml) ao filtrado e aqueceu-se a solução ao re fluxo durante 1,5 hora. Evaporou-se a mistura até ã secura e recris talizou-se o resíduo em etanol/água, obtendo-se 0,18 g (36%) do com posto do título. P.f. > 220° C (decomp.); RMN-H¹ (DMSO-d_r): 7,40-7,70 ⁶ -1 (m, 3H, ArH), 12,1 (s largo, 1H, NH); IV (KBr): 1700, 1625 cm ;

MS (m/e): 246 (68%, M⁺).

EXEMPLO 24

a. Trifluoreto de 3-etoxalilamino-2-nitrobenzeno

Adicionou-se uma solução de cloreto de etiloxalilo (0,68 ml, mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano sêco, gota a gota, a uma so lução de trifluoreto de 3-amino-2-nitrobenzeno (0,62 g, 3 mmole) em 30 ml de tetra-hidrofurano seco, com agitação, a 0°C. Adicionou-se então, gota a gota, uma solução de trietilamina sêca (0,84 ml, mmole) em 5 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura du rante 40 minutos, a 0 C, e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtra do até à secura e triturou-se o resíduo oleoso com uma mistura de éter e éter de petróleo (de baixo ponto de ebulição), obtendo-se 0,69 g do composto de dietoxalilamino. Por aquecimento ao refluxo em 10 ml de etanol, durante 30 minutos, evaporação até ã secura e trituração com éter/éter de petróleo (de baixo ponto de ebulição),

31 9

708pt10

-29obteve-se o composto do título com um rendimento de 0,41 g (45%). P.f. 93-94°C, RMN-H¹ (CDCl.^): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃) , 4,50 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 7,58-7,93 (m, 2H, ArH), 8,50-8,80 (m, 1H, ArH), 9,78 (s largo, 1H, NH).

b. 1-Hidroxi-8-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de trifluoreto de 3-etoxalilamino-2-nitrobenzeno (0,28 g, 0,9 mmole) em 30 ml de etanol a 96%, à pressão atmosférica e â temperatura ambiente, na presença de 28 mg de 5% de platina sobre carvão activado, durante 5 minutos. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado até â secura. Triturou-se o resíduo com éter, obtendo-se 77 mg (34%) do composto do título. P.f. 1 50° C (decomp . ) . RMN-H¹ (DMSO-d_r): 7,20-7,67 (m, 3H, ArH), aprox. 12 (s muito largo, 1H, NH); IV (KBr): 1700 cm^-1; MS (m/e): 246 (28%, M⁺).

EXEMPLO 25

a. Trifluoreto de 4-etoxalilamino-3-nitrobenzeno

Adicionou-se uma solução de cloreto de etiloxalilo (3,2 ml,

28,2 mmole) em 20 ml de tetra-hidrofurano sêco, gota a gota, a uma solução de trifluoreto de 4-amino-3-nitrobenzeno (2,9 g, 14,1 mmole) e trietilamina sêca (4,0 ml, 28,2 mmole) em 100 ml de tetrao

-hidrofurano seco, com agitação, a 0 C. Agitou-se depois a mistura durante 1 hora, à temperatura ambiente, e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até à secura, e aqueceu-se o resíduo ao refluxo, nu ma pequena quantidade de etanol. Após arrefecimento em gelo, isolou-se o precipitado por filtração e lavou-se com etanol frio, obtendo-se 3,9 g (90%) do composto do título. P.f. 124-125 C; RMN-H¹ (DMSO-dg): 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH-j) , 4,38 (q, J = 7 Hz, CH₂) , 8,06-8,53 (m, 3H, ArH), 11,5 (s largo, 1H, NH).

b. 1-Hidroxi-7-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de trifluoreto de 4-etoxalilamino-3-nitrobenzeno (0,61 g, 2 mmole) em 40 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, à pressão atmosféricaeàtemperatura ambiente, na presença de

31 9

708pt10

-3030 mg de 5% de platina sobre carvão activado. Removeu-se o catali sador por filtração e evaporou-se o filtrado até ã secura. Recris talizou-se o resíduo em etanol/água, com carvão activado para des coloração, obtendo-se 0,22 g (45%) do composto do título. P.f.

>200°C (decomp.); RMN-H¹ (DMSO-dg): 7,13-7,73 (m, 3H, ArH), 12,4 (s largo, 1H, NH); IV (KBr): 1720, 1660 _e 1620 cm^-1; MS (m/e): 246 (100%, M⁺).

EXEMPLO 26

a. 4-Bromo-1-etoxalilamino-2-nitrobenzeno

Adicionou-se uma solução de cloreto de etiloxalilo (2,1 ml,

18,7 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano seco, gota a gota, a uma solução de 1-amino-4-bromo-2-nitrobenzeno (4,0 g, 18,4 mmole) e trietilamina seca (2,6 ml, 18,7 mmole) em 100 ml de tetra-hidrofu rano seco, com agitaçao a 0 C. Continuou-se a agitaçao durante 30 minutos, ã temperatura ambiente. Adicionou-se â mistura, gota a gota,um outro equivalente de trietilamina seca e cloreto de etiloxalilo. Aqueceu-se a mistura ao refluxo, durante 15 minutos, arreo feceu-se a 0 C e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até a secura e aqueceu-se o resíduo ao refluxo, numa pequena quantidade de etanol, durante 15 minutos. Após arrefecimento em gelo, obteve-se o composto do título por filtração, com um rendimento de 5,65 g (97%)

P.f. 168-169° C; RMN-H¹ (DMSO-d,): 1,33 (t, J =7 Hz, 3H, CH,), 4,37 Ό J (q, J = 7 Hz, 2H, CH^, 8,00-8,37 (m, 3H, ArH), 11,25 (s largo, 1H, NH) .

b. 7-Bromo-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 4-bromo-1-etoxalilamino-2-nitrobenzeno (1,0 g, 3,2 mmole) em 50 ml de N,N-dimetilformamida, â pressão atmosféricaeàtemperatura ambiente, na presença de uma pequena quantidade de Ni-Raney. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado até à secura. Triturou-se o resíduo com etanol, obtendo-se 0,68 g (84%) do composto do título. P.f. >250°C (decomp.); RMN-H¹ (DMSO-dg): 6,98-7,63 (m, 3H, ArH), aprox.

11,9 (s muito largo,.1H, NH); IV (KBr): 1700 cm^-1; MS (m/e): 256 (M⁺, 62%), 258 (M+2)⁺, 58%.

ΊΟ 319

708pt10

-31EXEMPLO 27

5,6-dimeti1-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

A uma solução de 4,0 g (24,1 mmole) de 2,3-dimetil-6-nitroanilina e 7,0 ml (50,0 mmole) de trietilamina seca em 100 ml de te tra-hidrofurano seco, adicionou-se uma solução de 5,5 ml (49,2 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 20 ml de tetra-hidrofurano sê co. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 horas, a 25°C, e de pois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado in vacuo e lavou-se o resíduo dissolvido em éter, com água. Secou-se a fase etérea e eva porou-se in vacuo, obtendo-se um óleo.

Hidrogenou-se o óleo em 40 ml de uma mistura 30:10:1 de tetra -hidrofurano/dimetilformamida/amoníaco a 25%, à pressão atmosféri ca, usando 200 mg de 5% Pt/C como catalisador. Filtrou-se a mistu ra reaccional e evaporou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se o precipitado em 20 ml de hidróxido de potássio IN e acidificou-se a solução com ácido clorídrico concentrado. Removeu-se o precipitado por filtração, e lavou-se com ãgua, etanol e éter, obtendo-se 0,45 g (9%) de 5,6-dimetil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. decompõe-se. RMN-H¹ (DMSO-dg): 10,8 (1H, s largo), 7,8-7,1 (2H, m), 2,3 (6H, s).

EXEMPLO 28

a. 4-EtoxalilaminobenziInitrilo

Adicionou-se 7 ml (50 mmole) de trietilamina sêca a uma solução de 2,6 g (15,4 mmole) de hidrocloreto de 4-aminobenzilnitrilo em 100 ml de tetra-hidrofurano sêco, e arrefeceu-se a mistura reacci onal em ãgua gelada. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,4 ml (21,5 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 20 ml de tetra-hidrofurano sêco, e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas, a

O

C. Evaporou-se a mistura reaccional in vacuo e agitou-se o resíduo com água. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com etanol (5 ml) obtendo-se 2,3 g (64%) de 4-etoxalilaminobenzil nitrilo. P.f. 9 9,5-1 00,5° C.

31 9

708pt10

-32b. 4-Etoxalilamino-3-nitrobenzilnitrilo

Arrefeceram-se 20 ml de acido nítrico 89,1%, a 0 C, e adicionaram-se, em pequenas porções, 2,0 g (8,6 mmole) de 4-etoxalilaminobenzilnitrilo. Após 1/2 hora adicionou-se a mistura reaccional a 200 ml de água gelada. Removeu-se o produto em bruto por fil tração e lavou-se com água e etanol (5ml), obtendo-se 1,9 g (80%) de 4-etoxalilamino-3-nitrobenzilnitrilo. P.f. 120,5-121,0°C.

c. 7-Cianometil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 1,0 g (3,6 mmole) de 4-etoxalilamino-3-nitrobenzilamina em 30 ml de dimetilformamida, ã pressão atmosférica, usando 100 mg de 5% Pt/C como catalisador. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado in vacuo. Agitou-se o resíduo com água e removeu-se o precipitado por filtração. Lavou-se o produto com água e 5 ml de etanol, obtendo-se 0,64 g (82%) de 7-cianometil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. decompõe-se. RMN-H¹ (DMSO-άθ): 12,3 (1H, s largo), 7,6-7,3 (3H, m),

4,2 (2H, s). IV (KBr): 2250 cm^-1.

d. 7-Carboximetil-l-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Agitou-se uma mistura de 0,34 g (1,5 mmole) de 7-cianometil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona e 10 ml de ácido clorídriO co concentrado, durante 2 horas, a 80 C. Apõs arrefecimento até 25°C, removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com ãgua obtendo-se 0,21 g (58%) de 7-carboximetil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. decompõe-se. MS (m/c) : 236 RMN-H¹ (DMSO-d₆): 12,1 (1H, s largo), 7,5-7,1 (3H, m), 3,7 (2H, s).

e. 1-Hidroxi-7-metoxicarbonilmetilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 0,5 g (2,1 mmole) de 7-carboximetil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona, 5 gotas de ãcido sulfúrico (97%) e 50 ml de metanol, durante 1 hora. Após ar0 refecimento ate 25 C, removeu-se o precipitado por filtração e la vou-se com éter obtendo-se 0,4 g (76%) de 1-hidroxi-7-metoxicarbonilmetilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona. P.f. decompõe-se. RMN-H¹

31 9

708pt10

-33(DMSO-dg): 12,2 (1H, s largo) , -7,5-7,1 (3H, m) , 3,9 (2H, s) , 3,7 (3H, s).

EXEMPLO 29

a. N-EtoxaIil-4-etil-2-nitroanilina

Adicionou-se 1,0 ml (7,1 mmole) de trietilamina sêca a uma so lução de 0,9 g (5,4 mmole) de 4-etil-2-nitroanilina em 50 ml de te tra-hidrofurano sêco, e arrefeceu-se a mistura reaccional em água gelada. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,8 ml (7,2 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 10 ml de tetra-hidrofurano sêco, e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, a 25 C. Evaporou-se a mistura reaccional in vacuo e agitou-se o resíduo com água. Removeu-se o precipitado por filtração obtendo-se 1,3 g (90%) de N-etoxalil-4-etil-2-nitroanilina. P.f. 110-112°C.

b. 7-Etil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 0,25 g (0,9 mmole) de N-etoxalil -4-butil-2-nitroanilina em 15 ml de uma mistura 30:10 de tetra-hidrof urano/dimetilf ormamida , à pressão atmosférica, usando 20 mg de 5% Pt/C como catalisador. Filtrou-se a mistura reaccional e adicionaram-se ao filtrado 5 gotas de amoníaco a 25%. Evaporou-se o fil trado in vacuo e dissolveu-se o resíduo em 5 ml de hidróxido de po tássio 1N. Filtrou-se a solução e acidificou-se o filtrado com ác do clorídrico concentrado. Removeu-se o precipitado por filtração obtendo-se 0,06 g (30%) de 7-etil-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. decompõe-se. RMN-H¹ (DMSO-dg): 12,0 (1H, s largo),

7,3-7,0 (3H, m), 2,6 (2H, q), 1,2 (3H, t).

EXEMPLO 30 ι η·

3.. Hidrocloreto de 4-cloro-3-trif luorometilanilina

Hidrogenou-se uma solução de 5,0 ml (34 mmole) de trifluoreto de 2-cloro-5-nitrobenzeno em 100 ml de etanol, ã pressão atmos férica, usando Ni-Raney (1 g) como catalisador. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em

ΊΟ 319 708pt10

-34etanol e acidificou-se a solução com ácido clorídrico concentrado. Removeu-se o precipitado por filtração obtendo-se 6,3 g (81%) de

O hidrocloreto de 4-cloro-3-trifluorometilanilina. P.f.>200 C.

b. N-Etoxalil-4-cloro-3-trifluorometilanilina

Adicionaram-se 10 ml (71 mmole) de trietilamina sêca a uma so lução de 6,0 g (30,7 mmole) de hidrocloreto de 4-cloro-3-trifluoro metilanilina em 100 ml de tetra-hidrofurano seco, e arrefeceu-se a ~ o mistura reaccional ate 0 C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,6 ml (32 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 25 ml de tetra-hidrofurano sêco. Evaporou-se a mistura reaccional in vacuo e agi tou-se o resíduo com ãgua. Removeu-se o precipitado por filtração obtendo-se 7,35 g (96%) de N-etoxalil-4-cloro-3-trifluorometilanilina. P.f. 128,5-129,5°C.

c. N-Etoxalil-4-cloro-6-nitro-3-trifluorometilanilina

Dissolveram-se 6,0 g (20,6 mmole) de N-etoxalil-4-cloro-3-tr fluorometilanilina em 30 ml de ácido nítrico a 100%, e agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas, a 25°C. Adicionou-se a mis tura reaccional a 500 ml de água gelada. Removeu-se o produto em bruto por filtração, lavou-se com água, recristalizou-se (etanol) obtendo-se 4,95 g (72%) de N-etoxalil-4-cloro-6-nitro-3-trifluorometilanilina . P.f. 96,5-97,5° C.

d. 7-Cloro-1-bidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 2,0 g (5,9 mmole) de N-etoxalil-4-cloro-6-nitro-3-trifluorometilanilina em 50 ml de dimetilforma mida, ã pressão atmosférica, usando 200 mg de 5% Pt/C como catalisador. Agitou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico 4N e re moveu-se o produto em bruto por filtração. Dissolveu-se o produto em bruto em 25 ml de hidróxido de potássio 1N e acidificou-se a solução com ácido clorídrico concentrado. Removeu-se o precipitado por filtração, obtendo-se 310 mg (19%) de 7-cloro-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona. P.f. decompõe-se. MS (m/e): 280, RMN-H¹ (DMSO-d_r): 12,2 (1H, s largo), 7,6 (2H, m). b •Η I

31 9

708pt10

-35EXEMPLO 31

a. N-Etoxalil-3,4,5-tricloroanilina

Adicionaram-se 6 ml (42,7 mmole) de trietilamina seca a uma solução de 6,0 g (30,5 mmole) de 3,4,5-tricloroanilina em 80 ml de tetra-hidrofurano sêco. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4 ml (35,8 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 20 ml de tetra-hidro furano sêco, e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, a

O

C. Evaporou-se a mistura reaccional in vacuo e agitou-se o resíduo com água. Removeu-se o precipitado por filtração obtendo-se 5,0g(55%) de N-etoxalil-3,4,5-tricloroanilina. P.f. 148-151 C.

b. N-Etoxalil-2-nitro-3,4,5-tricloroanilina

Arrefeceram-se 20 ml de ácido nítrico, a 100%, até 0° C e adicionaram-se 2,0 g (6,8 mmole) de N-etoxalil-3,4,5-tricloroanilina. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos, a 0°C, e adicionaram-se 200 ml de água gelada. Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com ãgua e etanol, obtendo-se 1,2 g (52%) de N-etoxalil-2-nitro-3,4,5-tricloroanilina. P.f. 84°C.

c. 1-Hidroxi-6,7,8-tricloroquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 2,0 g (5,9nmol)de N-etoxalil-2-nitro-3,4,5-tricloroanilina em 50 ml de etanol, ã pressão atmosférica, usando 70 mg de 5% Pt/C como catalisador. Removeu-se o pre cipitado por filtração e lavou-se o bolo da filtração com 10 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio 1N. Acidificou-se o fil trado com ãcido clorídrico concentrado, removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com água, etanol e éter, obtendo-se 0,18 g (11%) de 1-hidroxi-6,7,8-tricloroquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. decompõe-se. RMN-H (DMSO-d_g): 7,4 (1H, s) MS m/z: 280 (M⁺, vestígios, 3C1), 265 (35%), 237 (100%), 173 (55%).

EXEMPLO 32

a. 4-Amino-3-nitrobenzenossulfonamida

31 9 70 8pt10

-36Carregou-se uma autoclave de aço inoxidável, de 100 ml de capacidade, com 50 ml de amoníaco líquido. Adicionou-se então a 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (5,0 g, 21 mmole) e aqueceu-se 0 num banho de óleo a 100 C, durante 3 horas. Evaporou-se o excesso de amoníaco, e lavou-se o resíduo sólido sucessivamente com água, etanol frio e éter, obtendo-se 3,9 g (85%) do composto do título. P.f. 211,5-213°C (etanol); RMN-H¹ (DMSO-d,): 6,97 (d,J = 9Hz, 1H,

O

H-5), 7,12 (s, 2H, NH₂) , 7,57 (dd, J_g_₅ = 9 Hz, Jg_₂ 2Hz, H-6) , 7,70 (s largo, 2H, NH₂), 8,22 (d,J 2Hz, H-2).

b. 4-Etoxalilamino-3-nitrobenzenossulfonamida

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de etiloxalilo (1,7 ml, 15 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano sêco, a uma solução de 4-amino-3-nitrobenzenossulfonamida (3,26 g, 15 mmole) em 100 ml de tetra-hidrofurano sêco, com agitação, num banho de ge lo. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de trietilamina sêca (2,1 ml, 15 mmole) em 10 ml de tetra-hidrofurano sêco, durante 40 β o minutos, a 0 C. Agitou-se a mistura durante 1 hora, a 0 C, e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até ã secura e lavou-se o resíduo sólido com etanol frio e éter, obtendo-se 4,14 g (87%) do composto do título. P.f. 193-195°C, RMN-H¹ (DMSO-dg): 1,32 (t,J = 7Hz, 3H, CH₃), 4,32 (q,J = 7Hz, 2H, CH₂), 7,53 (s largo, 2H, SO₂NH₂), 8,05 (dd,Jg_₅ = 9Hz, Jg_₂ 2Hz, 1H, H-6), 8,28 (d,J - 9Hz , 1H, H-5) 8,42 (d,J 2Hz, 1H,H-2), 11,5 (s largo, 1H, NH).

c. 1-Hidroxi-7-sulfamoilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma suspensão de 4-etoxalilamino-3-nitrobenzenossulfonamida (1,59 g, 5 mmole) em 300 ml de etanol a 96%, ã pres são atmosférica e temperatura ambiente, durante 30 minutos, na pre sença de 50 mg de 5% platina sobre carvão activado. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado até ã secura. Lavou-se o resíduo com etanol e dissolveu-se em 25 ml de uma solução aquosa saturada de hidróxido de amónio. Removeu-se o resíduo alaranjado, não dissolvido, por filtração, e removeu-se sobre pres são reduzida a maior parte do amoníaco do filtrado. Após tratamento com carvão activado para descoloração, acidificou-se o filtra70 31 9 708pt1Ο

-37do com ácido clorídrico concentrado obtendo-se 0,76 g (59%) do com posto do título na forma de um precipitado esbranquiçado. P.f.

>250° C (decompõe-se). (DSC); RMN (DMSO-dg): 7,07-7,93 (m, 3H, ArH), 7,33 (s largo, 2H, NH₂), ca. 11,9 (s muito largo, 1H, NH ou OH), 12,3 (s largo, 1H, OH ou NH); IV (KBr): 3300-2100, 1690 cm^-1; MS (m/e): 257 (10%, M⁺).

EXEMPLO 33

a. 4-Etoxalilamino-1-etoxalilaminossulfoni1-2-trifluorometilbenzeno

Adicionou-se trietilamina sêca (54,4 ml, 0,39 mmole) a uma so lução de 4-amino-2-trifluorometilbenzenossulfonamida (31,2 g, 0,13 mmole) em 400 ml de tetra-hidrofurano sêco. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de etiloxalilo (43,6 ml, 0,39 mmole) ~ o em 50 ml de tetra-hidrofurano seco, a 0 C. Agitou-se a mistura de um dia para o outro ã temperatura ambiente. Removeu-se o hidroclo reto de trietilamina por filtração e evaporou-se o filtrado até ã secura, obtendo-se um óleo que foi triturado com 150 ml de etanol. Removeu-se o precipitado branco resultante por filtração e lavou-se com etanol e éter, obtendo-se 46,9 g (82%) do composto do título. P.f. 161-162*C; RMN-H¹ (DMSO-d_c): 1,25 (t,J = 7Hz, 3H, CH_O), b J

I, 33 (t,J = 7Hz, 3H, CKg), 4,18 (q,J = 7Hz, 2H, CH₂), 4,30 (q,J = = 7Hz, 2H, CH₂), 8,13-8,41 (m, 3H, ArH), 9,07 (s largo, 1H, NH),

II, 43 (s largo, 1H, NH).

b. 1-Etoxalilamino-4-etoxalilaminossulfoni1-2-nitro-5-trifluorome tilbenzeno

Adicionou-se nitrato de potãssio (11,1 g, 0,11 mmole), na forma de um pó finamente dividido e em pequenas porções, a uma so lução agitada de 4-etoxalilamino-1-etoxalilaminossulfonil-2-trifluorometilbenzeno (46,2 g, 0,105 mmole) em 140 ml de ácido sul_ , o furico concentrado, mantendo a temperatura abaixo de 5 C. Apõs a adição, deixou-se a mistura reaccional a agitar ã temperatura ambiente, de um dia para o outro, adicionou-se a 1 litro de água ge lada e filtrou-se. Lavou-se o produto em bruto com água (1,5 1) e secou-se com ar, obtendo-se 35,5 g (70%) do composto do título.

31 9 708pt10

-38Purificou-se uma amostra por cromatografia flash em coluna com acetato de etilo P.f. 175-180° C; RMN-H¹ (CDCl-j) : 1,17-1,67 (m, 6H, 2CH₃), 4,07-4,67 (m, 4H, 2CH₂), 9,05 (s, 1H, ArH), 9,23 (s, 1H, ArH), 11,73 (s largo, 1H, NH, só pode ser observado um protão per mutãvel).

c. 7-Etoxalilaminossulfonil-1-hidroxi-6-trifluorometilguinoxalina-2,3 (1H, 4H) -diona

Hidrogenou-se uma solução de 1-etoxalilamino-4-etoxalilaminossulfonil-2-nitro-5-trifluorometilbenzeno (24,6 g, 50 mmole) em 200 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, à pressão atmosférica e temperatu ra ambiente, na presença de 1 g de 5% platina sobre carvão activado, durante 2 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e la vou-se com N,N-dimetilformamida. Evaporou-se o filtrado até à secura e aqueceu-se até ao refluxo o resíduo oleoso com 100 ml de etanol, durante cerca de 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura, remo veu-se o produto precipitado por filtração e lavou-se com etanol e éter, obtendo-se 12,7 g (59%) do composto do título. P.f. 222 C (decomp.) (DSC); IV (KBr): 1685 cm¹; RMN-H¹ (DMSO-d,): 1,25 (t,J =

D = 7Hz, 3H, CH₃), 4,23 (q,J = 7Hz, 2H, CH₂), 7,67 (s, 1H, ArH), 8,30 (s, 1H, ArH), 10,8 (s largo, 2H, permutável), 12,5 (s largo, 1H, permutável).

d. 1-Hidroxi-7-sulfamoíl-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Aqueceu-se ao refluxo uma suspensão de 7-etoxalilaminossulfonil-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona (12,0g, 28 mmole) em 150 ml de ácido clorídrico 1 M, durante 2 horas, com agitação. Filtrou-se a mistura arrefecida e lavou-se o sólido isolado com água e éter de petróleo (de baixo ponto de ebulição). Recristalizaou-se o produto em bruto em água e carvão activado para descoloração e secou-se sobre pentóxido de fósforo in vacuo, durante 3 horas, obtendo-se 7,1 g (77%) do composto do título. P.f. 296*C (decomp.) (DSC); IV (KBr): 1700, 1615 cm¹; RMN-H¹ (DMSO-dg): 7,67 (s, 1H, ArH), 7,77 (s, 2H, NK₂), 8,26 (s,

1H, ArH), 12,2 (s largo, 2H, NH e OH); MS m/e: 325 (M⁺, 100%).

31 9

708pt10

-39EXEMPLO 34

a. 2-Bromo-4-metoxi-5-nitroacetofenona

Arrefeceu-se uma solução de 2-bromo-4-metoxiacetofenona (4,58

O g, 20 mmole) em 50 ml de anidrido acético, a -15 C, e adicionaram-se algumas gotas de ãcido sulfúrico concentrado. Adicionou-se, go ta a gota, uma solução de ãcido nítrico a 100% (0,83 ml, 20 mmole) em 5 ml de anidrido acético, mantendo a temperatura entre -10 e 0 ~

-15 C. Apos 1 hora de agitaçao adicional a esta temperatura, adicionou-se a mistura a 200 ml de ãgua gelada. Recolheu-se o sólido branco separado por filtração e lavou-se com água, etanol e éter, obtendo-se 4,4 g (80%) de uma mistura de 2-bromo-4-metoxi-5-nitroacetofenona e 2-bromo-4-metoxi-3-nitroacetofenona. Por recristalização em etanol a 96% obtiveram-se 2,83 g (52%) do isómero 5-nitro. P.f. 116-117°C;RMN-H¹ (CDC1₃): 2,65 (s, 3H, COCH₃), 4,00 (s, 3H, OCH₃), 7.30 (s, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, ArH).

Evaporaram-se as águas-mães até ã secura e o resíduo foi cromatografado em coluna com éter. O isómero 5-nitro foi eluído em pr meiro lugar (0,50 g (9%)), seguindo-se o isómero 3-nitro com um ren dimento de 0,68 g (12%); P.f. 119-120^eC.

b. 2-Acetil-5-metoxi-4-nitrobenzonitrilo

Aqueceu-se uma solução de 2-bromo-4-metoxi-5-nitroacetofenona (2,1 g, 7,5 mmole) em 8 ml de N,N-dimetilformamida sêca, a 80 C, com agitação, e adicionou-se cianeto cuproso (1,34 g, 15 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, a 80°C, e depois arrefeceu-se até ã temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de cloreto férrico hexa-hidratado (4,0 g de FeCl_o.6H_n0 em 1 ml de ácido clorídrico 12M e 6 ml de água) e agitou-se a mistura durante 30 minutos, a 60 C. Adicionou-se então a mistura a 100 ml de ãgua, e isolou-se o sólido formado por filtração. Por recristalização em etanol, com carvão activado para descoloração, obtiveram-se 1,31 g (79%) do composto do título. P.f. 224-226 C; IV (KBr): 2232 cm^-1 (CN); RMN-H¹ (DMSO-dg): 2,60 (s, 3H, COCH₃), 4,03 (s,3H, OCH₃), 7,95 (s, 1K, ArH), 8,57 (s, 1H, ArH).

ΊΟ 319

708pt19

-40c. 4-Acetil-5-ciano-2-nitroanilina

Borbulhou-se amoníaco através de uma solução de 2-acetil-5-metoxi-4-nitrobenzonitrilo (0,80 g, 3,6 mmole) em 10 ml de dimetilsulfóxido sêco, com agitaçao, durante 45 minutos, a 80 C.Adicionou-se então a mistura a 100 ml de ãgua gelada. Isolou-se o produto por filtração e lavou-se com ãgua, obtendo-se 0,71 g (95%) do composto do título. P.f. 255-260°C; RMN-H¹ (DMSO-d_g): 2,57 (s, 3H, COCH₃), 7,50 (s, 1H, ArH), 8,20 (s largo, 2H, NH₂), 8,65 (s, 1H, ArH) .

d. 1-Acetil-2-ciano-4-etoxalilamino-5-nitrobenzeno .Adicionou-se trietilamina sêca (1 ,7 ml, 12 mmole) a uma solução de 4-acetil-5-ciano-2-nitroanilina (0,6? g, 3 mmole) em 100 ml de tetra-hidrofurano sêco. Adicionou-se então, gota a gota, uma solução de cloreto de etiloxalilo (1,34 ml, 12 mmole) em 50 ml de tetra-hidrofurano seco, com agitação, ã temperatura ambiente. Após 1 hora, aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas e deixou-se arrefecer até â temperatura ambiente. Filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado até ã secura, obtendo-se um óleo que foi induzido a solidificação com uma pequena quantidade de eta o 1 “ nol. Rendimento 0,50 g (55%). P.f. 1 42-1 44 C; RMN-H (CDCl-j) : 1,47 (t,J = 7Hz, 3H, CH₃), 2,75 (s, 3H, COCH₃), 4,47 (q,J = 7Hz, 2H, CH₂), 8,80 (s, 1H, ArH), 9,27 (s, 1H, ArH), 11,94 (s largo, 1H, NH)

e. 7-Acetil-6-ciano-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 1-acetil-2-ciano-4-etoxalilamino-5-nitrobenzeno (0,31 g, 1 mmole) em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, ã pressão atmosférica e temperatura ambiente, durante 1 hora, na presença de 30 mg de 5% platina sobre carvão activado. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado até ã secura.

Obteve-se o produto puro após recristalização em água, com carvão activado para descoloração. Rendimento 0,12 g (49%). P.f. 340,8°C (decomp.) (DSC); IV (KBr): 2238 (CN), 1692 cm^-1; RMN-H¹ (DMSO-d_r):

2,62 (s, 3H, CH₃), 7,43 (s, 1H, ArH), 7,96 (s, 1H, ArH), aprox. 12 (s muito largo, 2H, NH e OH); MS m/e: 245 (M⁺, 26%).

31 9 708pt1 0

-41EXEMPLO 35

1-Benziloxi-7-ciano-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Adicionaram-se 10 ml de tampão fosfato 0,5M, pH 7,4, a uma so lução de 0,4 g (1,5 mmole) de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2., 3 (1Η, 4H)-diona em 30 ml de etanol. Adicionaram-se ã mistura 0,4 ml (2,3 mmole) de brometo de benzilo, e depois agi0 tou-se durante 4 horas, a 25 C. Removeu-se o produto precipitado por filtração e lavou-se com ãgua e etanol, obtendo-se 0,48 g (91%) de 1-benziloxi-7-ciano-6-trifluotometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-dio na. P.f. 265°C (acetato de etilo - éter de petróleo de baixo ponto de ebulição). RMN (DMSO-d_g): 8,0-7,3 (7H, m), 5,25 (2H, s).

EXEMPLO 36

1-Aliloxi-7-ciano-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Adicionaram-se 20 ml de tampão fosfato 0,5M, pH 7,4, a uma solução de 0,4 g (1,5 mmole) de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2 , 3 ( 1 Η , 4H) -diona em 40 ml de etanol. Adicionaram-se à mistura 0,8 ml (9,3 mmole) de brometo de alilo, e depois agitouO

-se durante 4 horas, a 25 C. Por adiçao de 80 ml de agua obtiveram-se 0,33 g (72%) de 1-aliloxi-7-ciano-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona na forma de um precipitado. P.f. 239°C (decomp.) (metanol-ãgua). RMN (DMSO-d,): 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, s), b

6,1 (1H, m), 5,4 (2H, m), 4,7 (2H, d).

EXEMPLO 37

7-Ciano-1-metoxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Adicionaram-se 15 ml de tampão fosfato 0,5M, pH 7,4, e uma solução de 0,3 g (1,1 mmole) de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2 , 3 ( 1 Η, 4H) -diona em 30 ml de etanol. Adicionou-se à mistura 1 ml (16 mmole) de iodometano e agitou-se de um dia para o outro. Evaporou-se a mistura reaccional e agitou-se o resíduo com água, obtendo-se um precipitado. Por recristalização (dimetil70 31 9

708pt10 .1

-42formamida-água) obtiveram-se 0,2 g (63%) de 7-ciano-1-metoxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona. P.f. 250° C (decomp.). RMN-H¹ (DMSO-dg): 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, s), 4,07 (3H, s).

EXEMPLO 38

7-Ciano-1-ciclo-hexiloxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-di ona

Adicionaram-se 0,7 ml de trietilamina e 1,5 ml (12 mmole) de brometo de ciclo-hexilo, a uma solução de 0,3 g (1,1 mmole) de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona em 30 ml de etanol. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo, duran te 7 dias, e depois evaporou-se in vacuo. Agitou-se o resíduo com ãgua obtendo-se um precipitado (0,25 g). Por recristalização (dime tilformamida-ãgua) obtiveram-se 0,17 g (44%) de 7-ciano-1-ciclo-hexiloxi-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. 259° C (decomp.). RMN-H¹ (DMSO-dg): 8,0 (1H, s), 7,6 (1H, s), 4,3 (1H, m)

1,4 (8H, m).

EXEMPLO 39

1-Carboximetiloxi-7-ciano-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Adicionaram-se 30 ml de tampão fosfato 0,5M, pH 7,4, a uma so lução de 0,3 g (1,1 mmole) de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2 , 3 ( 1 Η, 4H) -diona em 30 ml de etanol. Adicionaram-se ã mistura 0,9 g (6,5 mmole) de ãcido bromoacético, e depois agitou

O

-se a 25 C, durante 10 dias. Adicionou-se ãcido clorídrico 4N até pH 1, e depois evaporou-se a mistura reaccional in vacuo. Agitou-se o resíduo com água obtendo-se 0,27 g (74%) de 1-carboximetiloxi-7-ciano-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona. P.f. 257°C. RMN-H¹ (DMSO-dg): 8,2 (1H, s), 7,6 (1H, s), 4,8 (2H, s).

EXEMPLO 40

a. 5-Amino-2-clorobenzonitrilo

31 9

708pt10

-43Hidrogenou-se uma solução de 10,0 g (54,8 mmole) de 2-cloro5-nitrobenzonitrilo em 500 ml de etanol, a 275,8 kPa usando 0,5 g de 5% Pd/C como catalisador. Removeu-se o catalisador por filtra ção e evaporou-se o filtrado in vacuo. Por recristalização (etanol-ãgua) obtiveram-se 3,6 g (43%) de 5-amino-2-clorobenzonitrilo. P.f. 129-130° C.

b. 2-Cloro-5-etoxalilaminobenzonitrilo

A uma solução de 3,5 g (23,4 mmole) de 5-amino-2-clorobenzonitrilo e 3,6 ml (26,2 mmole) de trietilamina sêca em 2fiQ ml de tetra-hidrofurano sêco, adicionou-se uma solução de 3,0 ml (26,9 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 20 ml de tetra-hidrofurano sê ~ o co. Continuou-se a agitaçao durante 2 horas, a 25 C, e depois filtrou-se a mistura reaccional. Evaporou-se o filtrado in vacuo. Agi tou-se o resíduo com ãgua obtendo-se 5,8 g (99%) de 2-cloro-5-etoxalilaminobenzonitrilo. P.f. 182-183°C.

c. 2-Cloro-5-etoxalilamino-4-nitrobenzonitrilo

Adicionaram-se, gradualmente, 5,0 g (19,8 mmole) de 2.-cloro-5-etoxalilaminobenzonitrilo a 50 ml de ãcido nítrico a 100%, arrefecido em gelo. Continuou-se a agitação durante 90 minutos, a

O

C. Adicionou-se a mistura reaccional a 300 ml de ãgua gelada obtendo-se 5,2 g do isómero 6-nitro. Extractou-se a fase aquosa com acetato de etilo obtendo-se 0,7 g de um óleo. O produto em bru to foi purificado por cromatografia em coluna obtendo-se 0,6 g (10%) de 2-cloro-5-etoxalilamino-4-nitrobenzonitrilo. P.f. 80-82' C RMN-H¹ (CDC1₃): 8,6 (1H, s), 8,3 (1H, s), 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t)

d. 7-Cloro-6-ciano-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Adicionaram-se 15 ml de dimetilformamida e 0,7 ml de amoníaco a 25%, a uma solução de 0,6 g (2,0 mmole) de 2-cloro-5-etoxalil amino-4-nitrobenzonitrilo em 50 ml de tetra-hidrofurano. Hidrogenou-se a mistura ã pressão atmosférica, usando 0,1 g de Pd/C como catalisador. Removeu-se o catalisador por filtração e lavou-se o bolo da filtração com tetra-hidrofurano. Dissolveu-se o produto precipitado numa solução aquosa de hidróxido de potãssio 1N. Por

31 9

708pt10

-44adição de ácido clorídrico concentrado até pH 1, obtiveram-se 0,25 g (50%) de 7-cloro-6-ciano-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. 320° C (decomp.) RMN-H¹ (DMSO-dg): 7,6 (1H, s), 7,5 (1H, s).

EXEMPLO 41

a. 3-Etoxalilaminobenzonitrilo

A uma solução de 2,5 g (21,1 mmole) de 3-aminobenzonitrilo e 3,0 ml (21,8 mmole) de trietilamina sêca em 150 ml de tetra-hidrofurano sêco adicionou-se uma solução de 2,45 ml (21,8 mmole) de cloreto de etiloxalilo em 50 ml de tetra-hidrofurano sêco. AgitouO

-se a mistura reaccional durante 2 horas, a 25 C, e depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado in vacuo e agitou-se o resíduo com água obtendo-se 4,35 g (95%) de 3-etoxalilaminobenzonitrilo. P.f.149150° C.

b. 3-Etoxalilamino-4-nitrobenzonitrilo

Arrefeceram-se 50 ml de ãcido nítrico 100% até cerca de - 5°C e depois adicionaram-se, gradualmente, a 5 g (22,9 mmole) de 3-etoxalilaminobenzonitrilo. Continuou-se a agitação durante 1 hora, a 0°C. Adicionou-se a mistura reaccional a 200 ml de água gelada, obtendo-se um precipitado (4,1 g) contendo uma mistura de isómeros 2- e 6-nitro. Por extracção da fase aquosa com acetato de etilo obteve-se um õleo (1,0 g). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna obtendo-se 0,65 g (11%) de 3-etoxalilamino1

-4-nitrobenzonitrilo na forma de um oleo. RMN-H (CDCl^): 9,2 (1H, d, J = 2Hz), 8,4 (1H, d, J = 8Hz), 7,6 (1H, dd, J = 2Hz e 8Hz),

4,5 (2H, q), 1,5 (3H, t).

c. 6-Ciano-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona

Hidrogenou-se uma solução de 0,5 g (1,9 mmole) de 3-etoxalilamino-4-nitrobenzonitrilo em 50 ml de etanol, ã pressão atmosférica, usando 25 mg de 5% Pt/C como catalisador. Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado in vacuo. Por evapora ção com ácido acético conseguiu-se a ciclização. Por recristaliza70 31 9

708pt10

-45ção (dimetilformamida - água) obtiveram-se 0,25 g (65%) de 6-ciao no-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona. P.f. 250 C (decomp.) RMN-H¹ (DMSO-dg): 7,53 (s) e 7,40 (s) - um total de 3H.

Como conclusão da descrição anterior, é evidente que o presen te invento fornece novos compostos de quinoxalina, antagonistas de quisqualato, neurologicamente eficazes e os seus sais com propriedades vantajosas e imprevisíveis, bem como as suas composições far macêuticas novas e métodos de tratamento que as utilizam, todas possuindo as características e as vantagens mais especificamente enumeradas tal como anteriormente se descreveu.

Está pressuposto que a invenção não é para ser limitada aos detalhes exactos de operação, ou às composições, métodos, procedimentos ou concretizações, exactas, que se descrevem, na medida em que as modificações óbvias e equivalentes serão evidentes para um perito na arte, e deste modo, a invenção é apenas limitada pela plenitude das reivindicações.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Processo de preparação de um composto de quinoxalina com a fórmula I onde r1 é hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, cicloalquilalcoxilo, cicloalcoxilo ou aciloxilo; e

   5 6 7 8 ~

   R , R°, R e R sao, independentemente, hidrogénio, NO₂, halogéneo, CN, SO₂NR'R', SC^R¹/ CF3, ou OR', onde R' é hidrogénio ou alquilo ^C1-4 ' caracterizado por compreender

   a) a redução de um composto com a fórmula II

   5 6 7 8 onde R , R , R e R têm os significados anteriormente definidos e

   b) a reaccção facultativa do produto assim formado com um com posto com a fórmula III

   R -X

   III onde R tem o significado anteriormente definido e X e um grupo rejeitãvel, para formar um composto com a fórmula I.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto preparado ser seleccionado entre os do grupo consistindo de 7-ciano-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxali na-2,3(1 Η,4H)-diona, 7-cloro-1-hidroxi-6-trifluorometilquinoxali

   70 31 9 708pt10

   -47na-2, 3(1 Η,4H)-diona, 1-hidroxi-7-sulfamoil-6-trifluorometilquinoxalina-2,3 dH,4H)-diona, e 7-acetil-6-ciano-1-hidroxiquinoxalina-2,3(1 Η,4H)-diona.
3. 3. Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a associação de um composto de quinoxalina preparado de acordo com a reivindicação 1 , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável.
4. 4. Processo de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a preparação farmacêutica estar na forma de uma unidade de dosagem oral contendo cerca de 50-200 mg de composto activo.