PT97047B

PT97047B - Processo de preparacao de compostos de 1-carboxialquilquinoxalina-2,3(1h,4h)-diona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97047B
Application number: PT97047A
Authority: PT
Inventors: Peter Faarup; Anker Steen Jorgensen; Carsten Enggaard Stidsen; Frederik Christian Gronvald
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1990-03-16
Filing date: 1991-03-15
Publication date: 1998-07-31
Also published as: AU652560B2; ATE139530T1; AU7576791A; ZA911779B; DE69120400T2; DK69790D0; HUT62274A; CS68791A3; JPH05505810A; NO179949B; NO923586D0; US5166155A; DK0520024T3; EP0520024A1; DE69120400D1; NO923586L; GR3020560T3; HU9202953D0; CA2078429A1; IL97405A

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 97 047

REQUERENTE: NOVO NORDISK A/S, dinamarquesa, com sede em Novo Alie, DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca

EPÍGRAFE: Processo de preparação de compostos de 1-carboxialquilquinoxalina-2,3(1H,4H)-diona e de composições farmacêuticas que os contêm

INVENTORES: Anker Steen J/rgensen, Carsten Enggaard

Stidsen, Peter Faarup e Frederik Christian Gr^nvald.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Dinamarca, em 16 de Março de 1990 sob o n2 0697/90

INPI MOD 113 RF 18732

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2001ptl0

PATENTE NO 97 047

Processo c!e preparação de compostos de 1-carboxi a1qu iIqu x n oxalin a-2,3(1H_B4H)-d Ion a e de composições farmacêuticas que os contêm para que

NOVO NOROISK A/S, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.,

R.....E.....3.....U.....M.....0.

presente Invento refere-se ao processo de preparação de compostos de l-carboxíalquilquInoxalina-2,3(lH,4H)”diona, ou das suas formas tautomérxcas, com a fórmula

na qual

R representa hidrogénio, alquiloC^„^, incluindo as cadeias ramificadas, ou arilalquilo e n representa um número de 0 a 5; R⁴ _φ IX Z V o representa hidrogénio ou hidroxi lo; R , R¹, R' e R’-^J representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, nitro, halogêneo, alcoxílo, ariloxílo, arilalcoxilo, alquiloC^»^, incluindo as cadeias ramificadas, ou arilo de cadeia curta ou arilo;

R⁹ representa hidrogénio, alquilo representa hidrogénio ou alquilo»

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processo compreende

a) alquilar um composto de fórmula (II):

(II)

com um composto de fórmula (III):

X (III) para formar um composto de fórmula (IV) í

oxidar este composto com peróxido de hidrogénio aquoso ern ácido acético, para formar um composto de fórmula (V)s

(V)

292 20QXptX0

ou fazer reagir um composto cie fórmula (V) com uma mistura aquosa de H?Q?/NaOH e precipitar com um ácido mineral:; ou

b) alquilar um composto de fórmula (VI) 2

com um composto de fórmula (III), num solvente adequado e etóxiclo de sódio ou hídreto de sódio,, como base_? para formar um composto de fórmula (VII)2

e reduzir este composto, para formar um composto de fórmula (VIII)2

E, (VIII) •i¹

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2001.pt.lC'

-4e fazer reagir este composto para

(I) na qual R é hidrogénio; ou

c) halogenar ou nitrar um composto de fórmula (IX);

presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo aqueles compostos»

Os compostos de fórmula I são úteis no tratamento de doença: neurológicas e psiquiátricas» '292

200XptlQ

Claims

D.....E.....3.....C.....R.....I.....£..........0.

0 presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de 1-carboxíalquí lquinoxalina-2,3(lH,4H)-diona, terapeuticamente activos, ou das suas formas tautoméricas de composições farmacêuticas compreendendo os compostos e a métodos de tratamento usando os referidos compostos.,

A interacção com a neurotransmissão mediada pelo ácido glutâmico é considerada uma abordagem útil no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas. Deste modo, antagonistas conhecidos de aminoácidos excitatórios têm mostrado potentes propriedades antíepíléptícas e de relaxação muscular (A. Janes et al., Neurosei .Lett. 53, 321 (1985)).

Tem sido sugerido que a acumulação de aminoácidos excitatórios e neurotóxicos, extracelulares, seguida da hiperestímulaçâo dos neurónios, pode explicar as degenerações de neuróníos que se observam em doenças neurológicas, tais como coreia de Huntington, Parquinsonismo, epilepsia, demência senil e deficiências do desempenho mental e motor que se observam após condições de isquemia cerebral, arioxía e hípoglícemía (E.Q. McGeer et al., Nature, 263, 517 (1976) e R„ Simon et al., Science, 226, 850 (1984) ) .,

Os aminoácidos excitatórios exercem as suas acções via receptores específicos localizados pós-sinapticamente ou pré-sínaptícamente. Presentemente., estes receptores estão convenientemente subdivididos em três grupos com base na evidência electrofisiológica e neuroquímica: 1. os receptores de quisqualato, 2. os receptores de caínato e 3 os receptores de NMDA (N-metí1-D-aspartato). 0 ácido L-glutâmico e o ácido aspártico activam, provavelmente, todos os tipos anteriores de receptores de aminoácidos excitatórios e, possivelmente, também outros tipos.

72 292 20Qlptl0 —6—

Recentemente, verificou-se aumentar as respostas induzidas por que a glicina era capaz de agonístas do receptor de NMDA em neurónios cultivados (J»W„ .Johnson et al», Nature 325, 529 (1987))« Por contraste, para a condutãncía de cloreto aotivada por glicina, em neurónios de medula espinal, esta resposta era insensível à estricnica (D«W. Bonhaus et al. European J„ Pharmacol» 1.42., 489 (1987)).

Crê-se que a glicina potência a acçáo do NMDA através de uma elevada afinidade de ligação (H.. Kíshimoto et al», J„ Neurochem» 37, 1015 (.1981)) por um sítio modulador alostérico localizado no complexo receptor de NMDA/ionoforo (T» Honoré et al», European 3„

Pharmacol» 172, 239 (1989))» A D-serina e a D-alanina exercem uma forte actividade agonista Neur00hem» 5.3, 370 (1989)) neste sítio (J'»B» Monahan et al», □ „ enquanto que o 1-amínociclopropanocarboxilato (P. Skolnick et Nadler et al», European J,. et al», Pharmacol» Biochem -serina (W»F» Hood et al».

al., Life Sei. 4.5, 1647 (1989), V»

P harmaco 1» 157 115 (1988), RT ru 11 as

B e h a v« 3.4, 3.13 (1989)) e a · D—c i c 1 o — ~ Neurosei» Lett» 9.8, 91 (1989)) actuam como agonístas parciais»

0 l-amino-ciclobutanocarboxilato (W.F» Hood et al», European J» Pharmacol» 16.1, 281 (1989)), o 1-amíno-cicl.opentanocarboxílato (L„D„ Snell et al», European .1» Pharmacol» 1.5.1, 165 (1988)), a ó-amino-l-hidroxi-2-pirrolídona (HA-966) (E»J„ Eletcher et al»,

European J. Pharmacol. 151. 161 ¢1988)), o 5-cloroindole-2-carboxilato (J»E» Huettner, Science 2.4.3, 1611 (1989)) e a 6-ciano-7-nítroquinoxalina~2,3-díona (CNQX) (R»A»J» Lester et al., Mol. Pharmacol» 3.5, 565 (1989)) são todos antagonistas fracos, enquanto que o 7-cloroquinurenato (R„ Sircar et al», Brairi Res»

504. 325 (1989)) a o

-carboxilato (M„ Kessler antagonistas muito forte

6,7-dicloro-3-hid roxi-quinoxalin-2™ et al», Brain Res» 4.89, 377 (1989)) são s, mas nao selectívos, da glicina no sítio da glicina»

Adicíonalmerite, na publicação da Patente Europeia nQ 315959

72 292 2001ptl0 '7 descrevem-se certos compostos bastante relacionados com o presente invento, reivindicados como nao antagonistas dos receptores de HMD A

Verificou-se, agora, que existem uma série 1-carboxia 1 qui 1 quinoxa 1 ín a-2,3-d í on a que actuarn tas, potentes e ©electivos, da glicina no sítio ciado aos receptores de NMDA» de derivados de como antagori isda glicina assoDeste modo o presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de fórmula (I) ou das suas formas tautoméricas;

(I) onde

R representa hidrogénio, alqu i loC^....^, incluindo cadeias ramificadas, ou arilalquilo e n é um inteiro de 0 a 5; R⁴representa hidrogénio ou hídroxílo; R⁵, R⁶, e R⁸ representam, índependentemente, hidrogénio, nitro, halogéneo, alcoxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, alqu i loC j_... _ó incluindo cadeias ramificada representa hidrogénio, alquilo de representa hidrogénio ou alquilo, e eus sais farmaceutícamente aceitáveis» ou arilo; R cadeia curta ou arilo; R^0 processo do presente invento compreende;

a) a alquilaçao de um composto de fórmula (II) (processo pa

72 292

2001ptl0 ra a preparação de (II) são Cookson. Em: The Chemistry sberger e E.C„ Taylor, eds») 35, p „ 78-111 (1979)) r'.

citados por G,.WJ-L Cheesernan © R.,F„ of Heterocyclic Compounds (A. Weis„ John Wiley !>·.. Sons, New York, Vol, (II) onde R^-R® têm os significado composto de fórmula (III) anteríormente definidos, com um (III) onde R, n„ R^ e R-¹-⁰ são definidos como snteriormente, desde que R não seja hidrogénio, © X representa um grupo rejeitável, preferivelmente, bromo ou iodo, para formar um composto de fórmula (IV)

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9~ onde R, n, R⁵ , R⁸, r'^? , R⁸, R⁹ e R^^Cl têm os significados anteriormente definidos, desde que R não seja hidrogénio,.

Oxidação do composto (IV) com peróxido de hidrogénio aquoso em ácido acético, para formar um composto de fórmula (V) (para reacçoes similares do mesmo tipo vers por exemplo, 0„H-W- Cheesernan X Chem. Soe,,, 1246 (1961)) (V) onde R, n, R\ R⁰, R?,, R⁸., R⁹, e ° rc^-^u têm os significados anteri ormente definidos., desde que R não seja hidrogénio.

Hidrólise do composto (V), óu a reacção de um composto de fórmula (IV) com uma mistura de aquoso/NaOH &

precipitação com um ácido mineral, preferivelmente ácido clorídrico, para formar um composto de fórmula (I), onde R e R⁴ são hidrogénio e

R⁶o

R⁹ são definidos como anteriormente..

b) a alquílação de um composto de fórmula (VI) (ver processos para a preparação de (VI) em, por exemplo. Patente dos EJ.J..A,. nS 3 999 378)

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70 / Ζ

2001ptlG éT *5 (VI)

R⁶ onde R„ n_s 7⁵., R ormente definidos.

R·'., R^j, R⁹ e têm os signifícaqdos anterídesde que R^s., R⁴³, R⁷ e Κθ não sejam NO_9i5 com um composto de fórmula (111)„ num solvente adequado, p«e» álcool ou OMF, usando etóxído de sódio ou hxdreto de sódio como base, para formar um composto de fórmula (VII) (VII) onde R é₉ preferivelmente., terc~butilo e n e R⁵., R⁶9 R⁷9 Κθ, R^y e pilO têm os significados definidos para a fórmula (I), desde que R^a R^tot, R^ e R^ não sejam redução de um composto de fórmula (VII) para formar um composto de fórmula (VIII)

72 292 2001ptl0 onde R é» preferivelmente» terc-butilo e n i n

R tem os significados definidos para a e R⁵» R⁶» R⁷fórmula (I)»

R^s» R⁷' e desde que r\ R⁶» R'’ e R^ não sejam NCL_?; reacção de um composto de fórmula (VIII) para formar um composto de fórmula (I)» onde R representa hidrogénio

c) a halogenaçâo ou nitração de.um composto de fórmula (IX) por processos gerais conhecidos (ver» por exemplo» Jerry Marchs Advanced Organic Chemístry 3rd ed., McQraw-Híll» New York» .1985» p. 468-70» 476-79) (IX) para formar um composto de fórmula (I)» onde n=0» F-?^» R^ e R^⁰ são hidrogénio e R⁵, R⁶» R⁷ e R^Í:S. são» independentemente» hidrogénio e halogéneo ou» independentemente» hidrogénio e NQ?,.

A afinidade de uma substância por um ou mais dos diferentes tipos de receptores de aminoácido excitatórío pode ser estudada

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-'Ê

Z/'em simples experiências de ligação de radí ol ígaridos sencíal mente, o método nvolve a incubação de um determinado ligando radiomarcado seleccionado e da substância específica tigada,, com homogeneizados de cérebro que contêm Mede-se a ocupação do receptor pela determinação da a ser ínveso receptor. r adioacti v i dade ligada ao homogeneizado, subtraindo a ligação não específica.

A influência dos análogos do ácido glutãmíco nos efeitos secundários das interacções do receptor de glutamato, tal como na formação de c-ΘΜΡ e na abertura de canais, pode ser estudada in vitro. usando fatias ou homogeneizados de cérebro. Estas experiências proporcionarão informação relativamente à eficiência (agonista/antagonísta) das substâncias teste.

Verifioou~se, agora, que os compostos heterocíclicos do invento tem afinidade pelo sitio da glicina do complexo de re⁴ ceptor de NMDA e são antagonistas em relação a este tipo de receptores, o que os torna úteis no tratamento de qualquer uma das muitas doenças causadas por híperactividade de aminoácidos excitatóríos, tais como epilepsia, isquemia, estados de ansiedade e convulsões.

A actividade de ligação dos ítios de glicina destes compostos do presente invento pode ser capacidade para deslocar glicina ilustrada determinando a sua radioactívamente marcada dos sítios de glicina.

Pode-se mostrar a actividade de deslocação dos compostos determinando o valor de CI^q, que representa a concentração (μΜ) que causa o deslocamento de 50% de ligação específica da [³H]~glicina.

As propriedades antagonistas de glicina dos compostos são demonstradas pela sua capacidade de antagonizar a ligação melhorada de glicina do antagonista de NMDA não competitivo C^Hj-MK72 292

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13“

-801 a homogeneizados de cérebro» 0 antagonismo de glicína é medido determinando o valor de Ki, que representa a constante de dissociação (μΜ) do complexo receptor-antagoriista»

As propriedades antagonistas de NMDA dos compostos é ilustrada pela determinação da sua capacidade para antagonizar a libertação de E°H]-GABA» estimulada por NMDA» de neurónios de córtex de ratinhos em cultura» Pode-se mostrar a actividade antagonista de NMDA dos compostos» determinando o valor de CI^q, que representa a concentração (μΜ) que inibe 50% da libertação de C^Hj-GABA» induzida por NMDA» kÃaaçãp.....da.....1 icin a (teste 1)

Incubaram-se 1 ml de homogeneizado de membrana» descongelada» de córtex cerebral de ratazana» em HEPES-trís (5 mM) e MgCIg (1 mM)» pH~7»l, a 0°C durante 10 minutos» com 25 μΐ de l'.'³KT~ -glícina (10 nM de concentração final)» com o composto teste e oom tampão» Determinou-se a ligação não específica pela incubação com D-serina (1 mM de concentração final)» Terminou-se a reacção de ligação por centrifugação a 15 000 x g» a 4°C» seguida de lavagem do sedimento com três vezes 3 ml de tampão arrefecido em gelo., Mediu-se a radioactivídade ligada por contagem de cintilação» Determinou-se a Clpor análise de Híll de, pelo menos, quatro concentrações do composto teste»

ArctâgaQlM........da...._„ligação........de.....,X3HJ- ........melhorada...........pela...„.„.gl.i.çína.

(Teste 2)

Incubaram-se 1 ml d® homogeneizado de membrana cerebral d® ratazana, descongelada e extensivamente lavada, em HEPES-NaGH (20 mM), pH~7,40, a 23°C durante 60 minutos, com 25 μΐ de C^Hj-MK-801 (1 nM de concentração final), 25 μΐ de glutamato (300 nM de concentração final), composto teste em concentrações correspondentes a 0, 0,5, 2 e 5 vezes o valor de CI^q do ensaio de ligação de [^Hj-glicina (teste 1) para cada concentração de glicina (10; 100; 1000; 10 000 e 100 000 nM de concentração final)» Terminou-se a reacção de ligação pela adição de 5 ml de tampão arrefecido

7/2 292 2001ptl0 em gelo, seguida de filtração rápida através de filtros de fibra de vidro Whatmari ΘΕ/C e lavagem com 5 ml de tampão arrefecido em gelo. Mediu-se a radioactividade ligada por contagem de cintilação» Determinaram-se os valores de Ki pela análise de Schild dos dados, usando log (Razão de dose - 1) logLíníbidorj - log(Ki)

Inibição.........da libertação_____de_________C°H’'l-GAfâA_w________estímu.lada____por NMOA,,_________de

i.D.terneu.rónips.___de„c ó.rtex........çereb.ra 1........derat i n hos......em.......cultura. (Teste «-?· S o;

Rea1í zaram-se expe r i ên cias descrito por Drejer et al„ (Life d & 1i bertação usan do o Sei» 38, 2077 (1986)). A modelo intei— neuróníos do córtex cerebral, cultivados ern placas de pstri (30 mm), adicionam-se 100 pg/ml de 3-virií 1-GABA uma hora antes da experiência, de forma a inibir a degradação de GABA nos neuróníos» Trinta minutos antes da experiência adicionam-se 5 p,Cí de (^SH]-GABA a cada cultura e, após este período de pré-carga, lavam-se as células duas vezes com solução salina tamponada com HEPES (HBS), contendo 10 mM de HEPES, 135 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 0,6 mM de MgSO^, 1,0 mM de CaCl2 ® 6 mM de D-glucose; pH~~7, e colocam-se num sistema de superfusâo» Este sistema consiste numa bomba peristaltica alimentando, conti nuamente, meio de superfusâo, termostatízado a 37°C, de um reservatório para o topo de uma placa de petri ligeiramente inclinada. Cobre-se a monocamada de células, na base da placa, com um pedaço de rede de nylon para facilitar a dispersão do meio sobre a camada de células» 0 meio é contínuamente recolhido da parte inferior da placa e introduzido num colector de fraeções. Inicialmente, superfundem-se as células com HBS, durante 15 minutos (caudal 2 ml/minuto)» Estimulam-se as células durante 30 segundos, de 4 em 4 minutos, mudando o meio de superfusâo de HBS para um meio correspondente contendo NMDA e antagonista, de acordo com o esquema seguinte:

Estimulação no» 1: 3 pg/ml NMDA

Estimulação no» 2: 3 pg/ml NMDA + 0,3 pg/ml antagonista

Estimulação no» 3: 3 pg/ml NMDA + 3,0 p.g/ml antagonista

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A libertação d© [°H]~GABA na presença de NMDA é corrigida com a libertação média de fundo antes e depois da estimulação.. A libertação estimulada em presença de antagonista, é expressa relativamente à libertação estimulada unicamente por NMDA © calcula-se o valor de CI^q»

Na tabela 1 seguinte apresentam-se os resultados dos testes obtidos pela aplicação dos testes a alguns dos compostos utilizados no presente invento»

TABELA,.,!

Composto Teste 1 Teste 2 Teste 3 do ^CI50 ^Ki CI^q

Exemplo

1 0,350 0 j, 162 0,163 'X 0,544 0,127 0,505 4 0,500 0,118 0,328 5 0,554 0,212 0,509 6 0,520 3,40 0,394 7 2,000 ND ND 8 2,200 0,770 1,882 3 5,000 1,90 2,86 10 8,000 ND 2,62 11 3,000 0,900 ND 12 0,849 0,390 0,127 13 8,000 ND >3,75 15 0,587 0,049 2,64- 16 0,409 0,100 ND 19 7,000 ND ND 22 0,852 ND ND

ND: Não determinado

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16- '/7 <70 composto do invento, conjuntamente com um adjuvante, transportador ou diluente convencional, e se desejável na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser colocado sob a forma de composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem e, sob tal forma, pode ser usado como sólido, tal como comprimidos ou cápsulas, cheias, ou como líquido, tal como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral; na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções ínjectáveís estéreis para uso parentéríco (incluindo subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade adequada, eficaz na melhoria de perturbações do sistema nervoso central, do ingrediente activo, ponderada para a gama de dosagens diárias pretendida a utilizar» Deste rnodo, comprimidos contendo uma (1) a duzentas (200) miligramas, por comprimido, são formas de dosagem unitária, representativas, adequadas»

Os compostos do invento podem, assim, ser usados para a formulação d© preparações farmacêuticas, p„e„, para administração oral e parentérica a mamíferos, incluindo os humanos, de acordo com métodos convencionais da farmácia galéníca»

Excipientes convencionais são subtãncias transportadoras, orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentérica ou oral, que não reagem deleteríamente com o composto activo»

Exemplos de transportadores são água, soluções salinas, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amílose, estearato de magnésio, talco, ácido silícíco, monoglicérídos e diglícérídos de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos de pentaerítrítol, hidroxímetíIcelulose e polivinilpirrolidona»

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-η

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilízantes, agentes molhantes, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e similares, que não reajam deleteriamente com o composto activo.

Particularmente adequados para aplicação parentéríca são as suspensões ou soluções injectáveis, preferivelmente, soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Particularmente adequadas para aplicação oral são midos, as drageias ou as cápsulas, contendo talco e/ou portador ou ligante hidrato de carbono ou similar os comprí--urn trans, sendo o transportador, preferívelmente, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Pode-se usar um xarope, elixir ou similar, quando se pode utilizar um excípíente adoçado. Geralmente, para gamas mais vastas, colocam-se os compostos do invento em formas de dosagem unitária contendo 0,05-100 mg, num transportador farmaceuticamente aceitável, por unidade de dosagem.

Um comprimido típico, convencionais de preparação que pode ser preparado de comprimidos, contém por técnicas

Composto activo Lactose

Avicel®

Arnberlite® irp 88

Estearato de magnésio

2,0 mg

67,8 mg Ph.Eur.

31,4 mg

1,8 mg

0,25 mg Ph.Eur

Devido ao seu elevado grau de eficiência como de glícina, os compostos do presente invento são úteis no tratamento de doenças ou desordens do si antagonistas extremamente stema nervoso

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20GlptlG

18centrai, quando administrados numa quaritidade alívio» melhoria ou eliminação,. A importante dos compostos do invento incluí actividade eficaz para o seu actividade no SNC a n t í c o n v u 1 s í v a n t e» hipnótica» nootrópica e ansiolítica, conjuntamente com uma baixa toxicidade, o que, em conjunto, lhes confere um índice terapêutico muito favorável» Deste modo, os compostos do presente invento podem ser administrados a um sujeito, p„e», a um mamífero vivo, incluindo um humano, necessitado de tratamento, de alívio, de melhoria ou de eliminação de uma indicação» associada com o sistema nervoso central e corri os referidos receptores de NMDA» que requeira o referido tratamento psicofarmacêutico, p.e.» especialmente convulsão» ansiedade» epilepsia e isquémia, se desejável, na forma de um seu sal de adição de ácido» farmaceuticamente aceitável (tal como o hidrobrometo, o hidrocloreto ou o sulfato, em qualquer dos casos, preparado do modo usual ou convencional, p»e„ por evaporação até à secura da base livre em solução, conjuntamente com o ácido), vulgarmente, concorrentemente» simultaneamente ou conjuntamente» com urn transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável» especialmente e preferivelmente na forma de uma sua composição farmacêutica, pela via oral.

rectal ou parentérica (incluindo a subcutânea) numa quantidade psicofarmaceuticamente eficaz no alívio de perturbações do sistema nervoso central, p„e» numa quantidade anti-convulsivante e/ou ansiolítica, e, em qualquer dos casos, numa quantidade que seja eficaz no alívio de uma tal perturbação do sistema nervoso central, devido à sua afinidade pelos receptores de NMDA» Gamas de dosagem adequadas são 1-200 mg por dia» dependendo, como usualmente, do modo exacto de administração, da forma em que é administrada» da indicação à qual se destina a administração, do sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido, e da preferência e experiência do médico ou do veterinário assistente»

Seguidamente descreve-se com maior detalhe a invenção com referência aos exemplos seguintes, que não devem ser entendidos como limitativos»

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OíEMPLO.....1.

l-Carboximetílçó,Tcdicloroquínoxalina -2„5(1H4H)-díona

Dissolveu-se Na (0,25 ,g, 11 mmole) em 100 ml de etanol absoluto,, sob uma «atmosfera de azoto, e adicionou-se 6,7-dícIoroquinoxalin-2(lH)-ona (2,,15 g, 10 rnmole) (Líebigs Ann» Chem» , (1982), 754)» Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos,, arrefeceu-se até temperatura ambiente e adicionou-se iodoacetato de etílo (.1,43 ml, 12 mmole)» Aqueceu-se a mistura reaccional límpida, ao refluxo, durante 2 horas e, durante este período, formou-se um precipitado. Removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com etanol absoluto e secou-se, obtendo-se 2,56 g (85%) de 6,, 7~diclo ro-X-etoxí.-carbon ilmetíl-quinoxalín-2(lH)~ona» ^H-RMN (DMS0-d₆):õ 1,23 (t, 3H) , 4,20 (q, 2H) , 5,08 (s, 214), 8,05 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).

Susperideu-se o éster anterior (1,,5 g, 5 rnmole) em 70 ml de NaOH a 2,5% e adícionou-se H2O2 ^a (^95 ml)» Aqueceu-se a mistura a 70~80°C durante 5 horas, «arrefeceu-se e acidificou-se (pH~l) com ácido clorídrico concentrado» Removeu-se o precipitado por filtração e recristalizou-se em DMF-água, obtendo-se 1,17 g (81%) do composto........do título. P„f» 317-19°C„ ^H-RMN (DMSO~d&):õ

4,95 (s, 2H), 7,36 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H), 12,13 (s, 114) , 13,31 (s, largo, 114)»

Análise: Calculado para C-j qH^CI^N^O-H^Q: C, 39,11; 14, 2,63; Cl 23,09; N, 9,12%» Determinado: C, 39,11; H, 2,69; Cl, 23,21; N, 9,02%»

EXEMPLO 2

6-Bromo-l-etoxícarbon i lmetiIqu ínoxalina-2,3 (114»414) -díona

Dissolveu-se 6~bromoquinoxalin~2(lH)~ona (2,03 g, 9 rnmole) (J»Med»Chem., 24, (1981), 93) em 22 ml de DMF seca, sob atmosfera de azoto, e adicionou-se hídreto de sódio (0,44 g, 10,8 mmole (dispersão em óleo mineral a 60%))» Após agitar durante 2 horas

72 292

2001ptl0

adicionou-se bromoacetato de etilo (1,25 ml, 11,· 3 mmole) e agi- tou-se a mistura durante 3 ,5 horas. . Adicionou-se a mistura reac- cional a gelo esmagado e acx d ífícou-se (pH=4,5) pela adição de ácido clorídrico diluído. Removeu- -se o filtrado por filtração,

lavou-se com água e secou-se ao ar. Triturou-se o produto em bruto (contendo uma pequena fracção do produto O-alquilado) com éter (100 ml), removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com éter e secou-se, obtendo-se 1,95 -etoxicarbonilmetíIqui.noxaIin-2(lH)-ona, 1,22 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 5,08 (s, 2H) IH) , 8,09 (dd, IH), 8,37 (s, IH).

g (80%) de 6-bromo-lpura. ^Ή-RMN (OMSO-dg):õ 7,56 (d, IH), 7,83 (dd,

Fez-se reagir o éster anterior (1,25 g; 4 mmole) com H₂02 ® 30% (6 ml), em ácido acético glacial (16 ml) a 55⁰C, durante 2 horas» Arrefeceu-se a mistura, removeu-se o precipitado por filtração e recristalizou-se em ácido acético diluído, obtendo-se 1,0 g (77°C) do composto..........do_________título. P.f. 282-83°C. -*-H-RMN (DMS0-d₆):õ 1,22 (t, 3H) , 4,17 (q, 2H) , 4,92 (s, IH), 3H), 12,24 (s, largo, IH)„

7,33 (m.

EXEMPLO.....3

6-Bromo-l-car box1met11qu 1 ηoxa 1í n a-2«3(IH, 4H) -dioria

Fez-se reagir o éster do Exemplo 2 (0,33g, 1 mmole) com NaOH a 4% (9 ml), durante 3 horas à temperatura ambiente., Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e ajustou-se o pH a 1 com ácido clorídrico 4 M. Removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com ãgua e recrístalizou-se com ácido acético, obtendo-se 0,21 g (70%) do composto do título. P.f. > 320°C. RMN (DMS0-d₆): 4,86 (s, IH), 7,29 (m, 3H), 12,24 (s, IH), 13,28 (s, largo, IH) „

Análises Calculada para Ο^^ΗγΒΐ'-Ν^Ο^.Η^Ο» C, 40,16; H, 2,36; 6,72; N, '9,36%. Determinado: C, 40,06;

H ,, 2,37; B r, 26,93;

Br,

N, 9,22%

72 292

2001ptl0

-21--

EXEMPLO.....4

1-Carboximet i1-6,7-d i fluo roqu i noxa1ina-2,3(1H„4H)-dlona

Dissolveu-se 4,5-difluoro-2-nitroanilina (2,17 g, 12,5 rnrnole) em 55 ml de etanol e adicionou-se 250 mg de 10% de paládio sobre carbono- Hídrogenou-se a mistura, até que a quantidade teórica de hidrogénio tivesse sido absorvida, usando urn dispositivo de hidrogenação a baixa pressão- Removeu-se o catalisador por filtração e guardou-se o filtrado, contendo a 4,5-difluoro-o-feníleno-díamina, sob atmosfera de azoto a 0°C e, depois, adicionou-se uma solução de hidrato de ácido glioxílíco (1,28 g» 13,7 rnrnole) em água (3 ml). Após a adição estar completa deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente, durante 2 horas, e adicionou-se 30 ml de ãgua» Removeu-se o precipitado por filtração e dissolveu-se em 6o ml duma solução de NaOH a 5%, a 50 °C e, depois, adicionou-se carvão activado» Filtrou-se a mistura e acidificou-se o filtrado (pH~l) pela adição de ácido clorídrico concentrado. Removeu-se o precipitado rosado por filtração, lavou-se com água e secou-se, de 6,7-difluoroquinoxalin-2(lH)-ona, que (DMS0-d₆): 7,27 (m, XH) „ 7,95 (m, 1H), 1H) „ obtendo-se 1,25 g (55%) funde a 284-85°C» ¹H-RMN 8,20 (s, 1H), 12,55 (s.

Seguindo o procedimento do Exemplo

1, f ez-se reagir

-difluoroquinoxalin-2(lH)-ona (1,1 g.

6 rnrnole).

obtendo-se o composto.......do título que funde, com destruição, (DMS0-d₆): õ 4,86 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,65 1H), 13,30 (s, largo, 1H)a 315-16°C ^XH RMN (m, 1H), 12,27 (s.

N, 10,22%» Determinado: C, 43,85;

Análise: Calculado para (-10^6^2^7¾-H^O: C, 43,81:; H,, 2,94;

, 2,94; N, 10,22%:72 292

2001ptl0

- ...

Cía 6^

EXEMPLO.....5

I. :::.0.4. rbp.xi met ij-6.,,7qdí met iJqu.in,pxa.lin.a™2.,..3.(lH._a.4H.).-diona

Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, preparou-se o

£.9.!ϊ!£?ο sto........do.........titulo p a r t i n do da 6,, 7 - d í m e t i 1 q u ί η o x a 1 x n ~ 2 (1H ) - o n a (Liebigs Ann.Chem., (1982), 754), P.f- 308-10°C (dec.), ^XH-RMN (DliSO-d^) :δ 2,19 (s, 3H) , 2/22 (s, 3H) , 4,84 (s, 2H) , 6,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 13,13 (s, largo, 1H),

Análise: Calculado para · li ^H2^{0: c} = S2,36; H,

5,49; N, 10,18%, Determinado: C, 52,45; H, 5,28; N, 10,14%..

EXEMPLO.....6 liCarbpximet i l.-ó-cl.prppuínpxa/ina-^SX/H.a.áHj.-dipn a

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, preparou-se 'o composto.....do titulo partindo da 6~eloroquínoxalin~2(lH)~

-ona (Heterocycles, 23, (1985), 143). P.f. 318-19°C. ^XH-RMN (DMS0-d₆):õ 4,88 (s, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H) , 12,25 (s, 1H), 13,32 (s, largo, 1H) „

Análise: Calculado piara C^qH^N^CIO^: C, 47,17; H, 2,77; N,

II, 00; 01, 13,92%, Determinado: 0, 47,12; H, 2,79; N, 10,96; Cl, 13,89%,

EXEMPLO.....7

1.7.Carbp>çimetil“x6;“n.itrppu.inpxaJ„,ína.r2.,.3.(ll;i;.4H.i“.'..d.ipna

De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, fez-se reagir a 6-nitroquínoxalin~2(lH)-ona (J.Chem-Soc. (1961), .1246) obtendo-se a 1-etox i ca rboni1met i1-6-n i troqui n oxa1ί n a-2,3(1H,4H)-diona que, após recristalização em ácido acético diluído, tinha um p.f,=252-54°C, ^XH~RMN (0MS0-d₆):ó 1,23 (t, 3H), 4,14 (q, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 3,00 (dd, 1H), 3,01 (d, 1H) , 12,48 (s, 1H).

Suspendeu-se o éster anterior (0,29 g, 1 mmole) em 1,25 ml de NaOH 2M e 10 ml de água e agitou-se durante 3 horas a 0°C.

72 292

2001ptl0 _{< p} ''

Manteve-se a solução límpida a 0°C e ajustou-swe o pH a 1 pela adição de HC1 4M„ Removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água & recristalizou-se em ácido acético diluído, obtendo-se 0,13 g (50%) do composto do título.. P.,f„ > 320°C. -h-l-RMN (DMSO-dg):δ 4,96 (s, 2H) , '7,56 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H) , 8,06 (d, 1H), 12,52 (s, 1H), 13,42 (s, largo 1H)»

EXEMPLO.....8

l.t..(...(.l”Ç.ê.Lfeo>çiXpenf.i,l.).-gu.inoxa .l..í.n.a-2.,,,3.(.lH,,,4H.).“dipn a

Suspendeu-se quinoxalin-2(lH)-ona (2,00 g, 13,7 mmole) em 40 ml de OME seca, sob azoto., Adicionou-se hidreto de sódio (0,66 g,

16,4 mmole (dispersão a 60% em óleo mineral)) s agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se 2-bromo-hexanoato de etilo (3,87 g, 16,4 mmole) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e a 70°C durante 5,5 horas, depois adicíoriou-se a gelo esmagado e acidificou-se com ácido clorídrico diluído» Extractou-se o óleo precipitado oom acetato de etilo e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 15% de THE em heptano), obtendo-se 1,89 g do composto O-alquilado e 0,46 g do produto desejado N-alquilado, 1-((1~etoxicarbonil)pentil)quinoxalina-2(lH)-ona» ^H-RMN (DMSO-dg) :õ 0,78 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,15-1,36 (m, 4H), 2,04-2,32 (m, 2H),

4,02-4,18 (m, 2H), 5,6-5,9 (m, 1H) , 7,42 (t, 1H), 7,67 (t, 1H),

7,65-7,82 (s, largo, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,28 (s, 1H)»

Fez-se reagir o éster anterior (0,40 g, 1,39 mmole) com H₂0₂a 30% (2,2 ml) em ácido acético glacial (5,8 ml), a 55°C durante 20 horas» Adicionou-se a mistura a gelo esmagado e extractou-se com acetato de etilo (2 x 75 ml)» Secaram-se (MaoSO/,) os extractos orgânicos combinados e evaporou-se íri_______vacuo obtendo-se um óleo que se fez reagir corri NaOH 0,5 M (7 ml) durante 4 horas, à temperatura ambiente» Adicifícou-se a solução com HC1 1M até pH-2,0 e, depois, removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e, depois, com éter, obtendo-se 166 mg do composto do.....titulo» P.f. 253~55°C. ¹H-RMN (DMS0-d₆):õ 0,80 (ΐ, 3H), 1,04-1,36 (m, 4H), 1,95-2,30 (ΐτι, 2H), 5,1-5,9 (m, 1H) , 7,2 (m, 3H) ,

7,2-7,8 (m, 1H), 12,2 (s, 1H), 12,9 (s, largo, 1H) „

72 292

2001ptl0

-24‘ A^gSSÍ Ca c·¹·

Análise: Calculado para '80,86;

10,14%., Determinado: C, 60,46; H, 5,86; N, 10,56%;,,

Os composto referidos nos Exemplos 9, 10 e 11 foram preparados usando, essencialmente, o mesmo procedimento descrito no Exemplo 3, partindo da quinoxalin-2(lH)-ona« íXEMPLO

í.t..í..£.l.t.Carboxi.lbut.il.Iqu.inpxaJ.,in.a-2..,3.£j_nH.,.4i;.0..idiona (Realizou-se a reacção de alquilaçâo com 2-brorriopentanoato de etilo, como agente de alquilaçâo, e com diglima, como solvente, aquecendo ao refluxo durante 2 horas),, P„f„ 272-7S°C„

-RMN (DMS0-d₆):õ 0,83 (t, 3H) , .1,05-1,38 (m, 2H) , 1,95-2,20 (m, 2H), 5,1-5,9 (m„ largo, ,1H) (aquecendo a sonda a 100^oC a banda apresenta-se como uni tripleto a 5,5), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,2-7,9 (m, largo, 1H) (aquecendo a sonda a 100°C a banda apresenta-se como um multiplefo bem definido a 7,25), 1.2,2 (s, 1H), .12,85 (s, largo, 1H)EXEMPLO.....10

1— (1-Ca rbox i-1-f en i1met i1)qu í n oxa11n a-2„5 f1H ,4H)-d í ona (Realizou-se a reacção de alquilaçâo com 2-bromo-2-fenilacetato de estilo, como agente de alquilaçâo, com etanol, como solvente, e com etóxído de sódio, como base, aquecendo ao refluxo durante 72 horas. P.f. 242-44°C. ^XH-RMN (0MS0-d₆):ó 6,04 (s, 1H) , 7,0-7,55 (m, 9H) , 12,23 (s, 1H), 13,1 (s, largo, 1H)« exemplo.....11

1- ((1-Carboxí)etí1)qu inoxalína-2,3(1H,4H)-dlona (Realizou-se a reacção de alquilaçâo com 2-bromopropionato de etilo, como agente de alquilaçâo, com DMSO, como solvente, com carbonato de potássio (2 equivalentes), como base, e com iodeto de potássio (0,1 equivalente), como catalisador, aquecendo a 85°C durante 4 horas)., P«f. 301-303°C (decomp,.)„ ^H-RMN (DMSO-d^) :5

72 292

2001ptl0 •25-

1,47 (d, 3H) , 5,47 (sinal largo, 1H) , 7,1-7,5 (rn, 4H) , 12,13 (s 1H), 12,8 (s, largo, 1H) „

EXEMPLO 12

7-d i b romoqu i n oxa l in a-2., 3 (1H „ 4H) -d i on a

Suspendeu-se l~carboximetilquinoxalina-2„3(1H,4H)-diona (0,50 g, 2,27 mmole) (Indian J. Chem. 208, (1981), 822) e Ag₂SG₄(0,744 g, 2,384 mmole) em H₂80₄ a 98% (2,3 ml). Adicionou-se bromo (0,244 rnl, 4,77 mmole) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 24 hora, depois adicionou-se tetraclorometano (2,3 ml) e agitou-se a mistura reaccíonal a 50°C durante 2 horas, filtrou-se e adicionou-se o filtrado a gelo esmagado (20 ml)., Removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se 0,57 g do produto em bruto» Puríficou-se o produto em bruto por dissolução em 10 ml de hidróxido de sódio 1M (pH”12) seguida de precipitação com ácido clorídrico 1M (pH ~2)

P.F. > 300 (decomp.). ¹H-RMN (DM30-d₆)sõ 4,82 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,71 (s, 1H) , 12,29 (s, 2H).

EXEMPLO.....13

1-Carboxímetil-4-hidroxi-6-metoxíqu inoxal ina-2„ 5 (1H„ 4H) -díona

Dissolveu-se 4-metoxí-2-nítroariílína (16,8 g, 0,1 mole) em 300 ml de piridina, sob azoto, arrefeceu-se a -10°C e adicionou-se dimetilaminopiridina (1,2.2 g, 0,01 mole)., Agitou-se a mistura e adicionou-se uma solução de oxaliIcloreto de etilo (21,4 g, 0,157 mole) em 50 ml de tetra-hídrofurano, durante um período de 15 minutos» Após a adição estar completa guardou-se a mistura reaccíonal a -·2ΰ°8, de um dia para o outro, e adicionou-se a 11 de água gelada» Recolheu-se o sólido formado e secou-se, obtendo-se 25,0 g (93%) de N-(4-metoxí-2-nítrofenil)oxamato de etilo» P.f. 156-7°C. ¹H-RMN (CDC1₃);õ 1,41 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,42 (q, 2H), 7,20 (dd, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,6 (s, 1H) »

Dissolveu-se o oxamato anteriormente preparado (5,35 g, 0,02 mole) em 50 ml de DMF, sob M_o, © adicionou-se NaH (0,96 g, 0,024

72 292

2001ptl0 mole (dispersão a 60% em óleo mineral)) com agitação à temperatura ambiente» Após 1 hora adicionou-se bromoacetato de terc-butilo (4,78 g, 0,024 mole) e continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 3 horas.. Adicionou-se a mistura reaccional a água e extractou-se com acetato de etilo» Secou-se a fase orgânica e evaporou-se obtendo-se 4,1 g (55%) de N-(terc™butoxIca rbon11meti1)-N-(4-metoxi-2-η itrofeni1)oxamato de eti 1 o. ^XH~RMN (DMS0-d₆) 5 δ 0,90 (t,, 3H), 1,42 (s, 9H) , 3,89 (s, 3H) , 3,95 (q, 2H)₉ 4,35 (dd, 2H) 7,46 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (d, 1H) .

Díssolveu-se 1 g do composto asnteriormente preparado em 150 ml de etanol e, sob uma atmosfera de azoto, adícionaram-se 0,25 g de 10% Pd/C» Realizou-se a hidrogenação num aparelho de Parr a 345 kPa (50 psi) durante 3 horas» Removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado até à secura, obtendo-se a l-terc-butoxicarboniImeti1-4-hidroxí-6-metoxiquinoxalina-3,4(1H, 4H)-diona (0,51 g) (55%) em bruto- ¹H-RMN (DMSO-d₆):õ 1,42 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 4,96 (s, 2H) , 6,9 (dd. Η), 7,35 (d, Η), 7,54 (d, Η), 11,8 (s, largo, H). P.f. 250°C (decomp.).

Trataram-se 0,5 g do composto anteriormente preparado com HC1 em dioxano (16 ml, 2,5 Μ) , à temperatura ambiente durante 24 horas. Durante este período formou-se um sólido branco. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com metanol frio e secou-se, obtendo-se a l~carboxImetIl-4-hídroxi-6-metoxi-quinoxalina-3,4(lH,4H)-diona (0,220 g) (40%). Pureza HPLC 98%. ¹H-RMN (DMS0-d₆)sô 3,82 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,89 (dd, XH) , 7,11 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 12,0 (s, largo, XH), 13,28 (s, largo, ;.t.H).

P.f. > 275°C.

Análises Calculado para C-jj H-j . 0,25 H^O C, 48,80;; H,

3,90?; N, 100,35%. Determinado;: C, 48,91; H, 3,88; M, 10,04%.

EXEMPLO.....14

i.:;7(.£lrEtoxícarboníI.).hexílj-6qbromogu.ínpxal.ir!a-2..,3.í.lH.,.4H.)-diona

Sob uma atmosfera de azoto, dissolveu-se sódio (1,40 g, 61 mmole) em 400 ml de etanol absoluto e adicionou-se 6-bromo72 292

2001ptl0 '‘.jF ^Í7E5??W^S’7)

-27quinoxalin-2(lH)-ona ¢11,,93 g» 53 rnmole) (3. Med» Chem,.» 24, (1981)» 93) „ Agitou-se a mistura até ã dissolução do composto e adicionou-se 2-bromo-heptanoato de etílo (.12,71 ml» 63,6 rnmole)., Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 72 horas» arrefeceu-se até ã. temperatura ambiente» depois adicionou-se a uma mistura de 200 ml de gelo esmagado» 200 ml de ácido clorídrico 1 M e 500 ml de diclorometano»

Separou-se a fase orgânica» lavou-se com .100 ml de ácido clorídrico 1M e com 100 ml de água» filtrou-se» lavou-se e evaporou-se» obtendo-se um óleo que se purificou por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente; 3% de THF em heptano)» obtendo-se 3»61 g de l-((1-etoxicarbonil)hexil)-6-bromoquínoxalín-2(lH)-ona ¹H“RMN (DMSO-d_ó);õ 0»78 (t, 3H)» 1,09 (t, 3H), 1»11-1»35 (m» ÓH) , 2 »0-2.,3 (m, 2H) , 4 »02-4 »1.8 (m, 2H) » 5 »54-5 »86 (rn, 1H) » 7,5-7,8 (m, largo» 1H)» 7,85 (dd, 1H)» 8,09 (d» 1H)» 8,33 (s, 1H) „

Fez-se reagir o éster anterior (3»43 g, 9,0 rnmole) com a 30% (14,9 ml) ern ácido acético glacial (40 ml)» a 55°C durante 20 horas. Adicionou-se a mistura a gelo esmagado (250 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2x400 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução meia saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água» secaram-se (Na^SO.^)» evaporaram-se até à secura e lavaram-se com éter., Triturou-se o produto com heptano (20 ml) de um dia para o outro» removeu-se o precipitado por filtração, lavou-ss com heptano e secou-se» obtendo-se 2»86 g do composto do tí tu 1 o. P.f. 187-190°C.

1,.

-RMM (DMS0-d₆);õ 0,80 (m, 3H) , 1,1 (t, 3H)» 1,12-1,4 (m» 6H), 1,9-2,25 (m, 2H), 4,0-4,17 (m, 2H), 5,2-5,7 (m, 1H), 7,3-7,7 (m, 3H), 12,28 (s, 1H) »

Análise; Calculado para C^yHp^NpO^Br; C, 51,39; H, 5,33; N, 7»05; I3r» 20,12%. Determinador. C, 51,49; H, 5,43; N, 7,02; Br, 2024%.

EXEMPLO 15

1-((1-Carboxí) hexil)-6-bromoqu ínoxalína-2,3(1H4H)-diona