CS68791A3 - Novel 1-carboxalkylquinoline-2,3(1h,4h)dione compounds, process for their preparation and use - Google Patents

Description

30« Γ’’ •V ZJ ><=> ř o < C< or — o. ě «- >tn < í- °~z rn N =. 0to ώκ 4X t ______

Nové 1 -karboxalkylchinoxalin-2,3/lH,4H/dionové sloučeniny,způsob jejich přípravy a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká terapeuticky účinných 1-karboxalkyl-chinoxalin-2,3/1H,4h/dionových sloučenin nebo jejich tau-tomerních forem, způsobu jejich přípravy a farmaceutickýchprostředků, které je obsahují a použití těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Za užitečný přístup k ošetřování neurologických a psy-chiatrických onemocnění se považuje interakce s giutamovcukyselinou navozenou neurotransmisí. 'řado známé antagonistyexcitačních aminokyselin vykazují potentní antiepileptickévlastnosti a působí svalové uvolnění /A. dones a kol., Keu-·rosci. Lett. 53, str. 321, 1585/.

Zjistilo se, že akumulace extracelulárních excitačnícha neurotoxických aminokyselin, následovaná hyperstimulacíneuronů může být vysvětlením pro neuronální degenerace zjiš-tované u neurologických onemocnění! , jako je Iiuntingtono-v.a nemoc, Parkinsonova nemoc, epilepsie, senilní demence amentální deficience a pro motorické charakteristiky pomozkové ischemii, anoxii a hypcgly^emii /E.G. iěcGeer a kol.,Neture, 263, str. 517 a P. Simon a kol., Science, 226, stř.S5G, 1584/.

Sxcitátorové aminokyseliny vyvíjejí svoji působnost pro-střednictvím specifických receptorů umístěných pcstsynap-ticky nebo presynapticky. lakové receptory se v současné do-bě zpravidla dělí na tři skupiny na základě elektrofysio-logických a neurochemických poznatků: 1/ kviskvalátové re-ceptory, 2/ kainátové receptory a 3/ KIšDá /N-metkyl-D-as-partátové/ receptory. kyselina L-glutamová a kyselina aspa-ragová pravděpodobně aktivují všechny short receptorů excitačních aminokyselin a mozn uvedené typyleště další ji- né typy.

Nejnověji se zjistilo, že glycin je schopen zvyšovatodezvu indukovanou NUDA receptořovým agonistem. v kultivova-ných neuronech /J.W. Johnson a kol., Nátuře 325, str. 529,1987/. Na rozdíl ke glycinem aktivované chloridové konduk-tanci v míšních neutronech je tato odezva insenzitivní ke.s.trychninu /D.W. Bonhaus a kol., European J. Pharamcol. 142,str. 489, 1987/. 0 glycinu se soudí, že potenciuje NOA působení v důsled-ku, vysokého afinitníhó vázáni /H. Kishimoto a kol., J..Neuro-chem. 37, 1015, 1981/ na allosterickou modulátorovou polohu,která je. v komplexu MZDA receptor/ionofor /T. Honoré o kol.,European J. Pharmacol. 172, str. 239, 1989/. D-serin. aOsr J-alanin vyvýjejí silnoujsgcnistovou účinnost na tuto polohu/J.B. Monahan a kol., J. Neurochem. 53, str. 370, 1989/,přičemž 1-amino-cyklopropankarboxylát /P. Skolnick a kol.,

Life Sci. 45, str. 1647, 1989, V. Nadler a kol., EuropeanJ. Pharmacol. 157, str. 115, 1988, P. Trullas a kol., Phar-macolú Biochem. Behav., 34, str. 313, 1989/a D-cykloserin/W.E. Hood a kol., Neurosci. Lett. 98, str. 91, 1989/ půso-bí jakožto parciální agonisty. 1-Aminocyklobutankarboxylát, /W.E. Hood a kol. EuropeanJV Pharmacol. 161, str. 281, 1989/, 1-aminocyklpentankarbo-xylát /L. D. Snell a kol.i European J. Pharmacol. 151, str.165, 1988/, 3-amino-1-hydroxy-2-pyrrolidon /HA-966/ /E.J.Fůetcher a kol., European J. Pharmacol. 151, str. 161, 1988/, 5-chlorindol-2-karboxylát /J.S. Huettner, Science 243, str.1611, 1989/ a 6-kyano-7-nitrochihoxalin-2,3-dion /CNQX/ /R.A.J. Lester a kol., Mol. Pharmacol. 35, str. 565, 1989/ jsouvšechýh, slabými antagonisty, přičemž 7r-chlorkyanurenát /R.Sircar a kol., Brain Res. 504, str. 325, 1989/ a 6,7-di-chlor-3-hydroxychinoxalin-2-karboxylát /M. Kessler a kol.,Brain Res. 489, str. 377, 1989/ jsou zcela silnými aršakneselektivními antagonisty glycinu v glycinové poloze.

Kromě toho určité sloučeniny, velmi příbuzné sloučeni-nám podle vynálezu, označované jako ne— Nr.nA receptorové

I

antagonisty, jsou popsány v evropském patentovém spise číslo 315559.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je nevál řada 1-karboxyalkylchinoxa-lin-2,3-dionových derivátů, působících jako petentní a se-lektivní glycincvé antagenisty v gl.vcinové pc/oze spojenés NLČDA receptory.

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I nebojejich tautomerních forem 0 kde znamená

R n R4 =7 -6 n.

atom vodíku, alkylovou skupinu s 1až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s roz-větveným řetězcem nebo aralkylovouskupinu, celé číslo 0 až 5 atom vodíku nebo hydroxy Lovou sku-p inu, na sobó nezávisle atom vodíku, nit- roskupinu, atom halogenu, alkoxysku- pinu, arylexyskupinu, alkylovou sku- pinu s přímým nebo s rozvětveným

10 -4. řetězcem, nebo arylovou skupinu, atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo ary-lovou skupinu, atomu vodíku nebo alkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Vynález se také týká způsobu přípravy shora uvedenýchsloučenin ooecného vzorce I. Tento způsob zahrnuje: a/ alkylaci sloučeniny obecného vzorce II, přičemž způsobpřípravy sloučeniny obecného vzorce II popsal G.W.H.Cheeseman a R.F. Cookson, The Chamistry of iheterocyclicCompounds /Chemie heterocyklických sloučenin/, A. Weiss-berger and S.C. Taylor, John Wiley and Sons, New York,ročník 35, str. 78 až 111, 1579. R.

S

R 0

R, 10 /111/

kde R, n, R5 a R1° mají shora uvedený význam za pod-mínky, že R neznamená atom vodíku a X znamená uvolňova-nou skupinu, s výhodou atom bromu něco yodu, za vznimusloučeniny obecného vzorce IV '9

X

kde R, n, R^, Rg, R?, Rg, R$ a R]θ mají shora uvedený vý-znem, za podmínky, že R neznamená a tes vodíku.

Cxidací sloučeniry obecného vzorce IV vodným peroxidemvodíku v kyselint octové se získá sloučenina obecného vzor-ce V /podobný typ reakce popisuje například G.H.Cheese-man, J. Chem. Scc., 1246 /í$5í//

za podmínky, že R neznamená atom vodíku. nydrolyzou sloučeniny obecného vzorce V necc reakcísloučeniny obecného vzorce IV se smčsí vodného peroxidu vodíku a hydroxidu sodného a vysrážením minerální kyselinou,s výhodou chlorovodíkovou kyselinou se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R a R znamenají atom vodíku a kde ’ 4 i. , 1- - i - 6 n, Rg, Rg, Ry, Rg, Rg θ R^θ mají shora uvedený význam. alkylaci sloučeniny obecného vzorce VI, která se získá způsobem například podle amerického patentového spisu číslo3 999378

(VI)

kde R, n, R^,Rg,R ,Rg,R^ a R^. mají shora uvedený významza podmínky, že Rg, Rg, Ry a Rg neznamenají nitros^kupinu,sloučeninou obecného vzorce III, kde jednotlivé symbolymají shora uvedený význam, ve vhodném rozpcuSt.. dle, narříklad v alkoholu nebo dimethylfcrmamidu v přítomnosti ethoxiduh sodného nebo hydrou, i sodného jakožto zásady, za vzni-ku sloučeniny obecného vzorce VII

kde znamená R p p P pχ·γ» %> ‘9’ n

výhodou terč.-butvlovou skupinu s R^, R-,mají význam, uvedený u cbecnéého vzorce I - 7η- podmínky, že R^, Rg, Ηγ ε Rg neznemen&amp;jí ctem vodíku.

Redukcí sloučeniny obecného vzorce VII ηε sloučeninuobecného vzorce VIII

kde zněměná R s výhodou terč,-butýlovou skupinu ε η’ε R= ,Rg, Ry, Ηθ, RO,R mezí vyzněm uvedený u obecného- vzorceI, ζε- podmínky, .že R^, R-, R?, ε Rg nezneceneýí nitro-skupinu, ε zresgováním sloučeniny obecného vzorce VIIIηε sloučeninu obecného vzorce I, kde R zněměná e tom vodíkku. helogeneci nebo nitrecí sloučeniny obecného vzorce IX osobě známými1 způsoby /viz n&amp;příkled derry ...erch: Advence

Orgsnic cKemistry, 3. vydání, ičcGrew-Hill, Xew Icrk, 1985str, 468 εζ 47C, 476 εζ 475/ (IX)

ζε vzniku sloučeniny obecného vzorce i, kde n zněměná 8 - nulu, R^, Rg a R1q a tom vodíku a R^, R&amp;, 8^. a Rg na sobě ne-závisle. atom vodíku a atom halogenu nebo na sobě nezávisle a-aom vodíku a nitroskupinu.

Afinita látky pro jednu nebo pro několik rozdílných typůexcitátorových rec^_torů^aminokyseliny se může studovat zkouš-kami jednoduché radipligandové vazby. V podstatě způsob zahr-nu^e inkubaci zvláště zvoleného radiově značeného ligandu azvláštní specifické látky, která se má zkoumat, s mozkovým ho-mogenizátem, který obsahuje receptor. Měření receptorové cha-rakteristiky se provádí stanovením radioaktivity vazby k ho-mogenizátu a subtrekcí nespecifické vazby.

Vliv analogů glutamové kyseliny na sekundární působeníglutsmátových receptorových interakcí, jako na c-GMP vytvá-ření a na otvírání kanálku, se může studovat in vitro za po-užití řezů mozku nebo homogenátů mozku. Takové zkoušky podá-vají informaci o účinnosti /agonit/antagonistú zkoušenýchlátek.

Zjistilo se, že glycinové sloučeniny podle vynálezu o-becného vzorce I mají afinitu pro glycinovou polohu KI.IDA re-ceptorového komplexu a jsou antagonisty ve spojení s tímtotypem receptorů a jsou proto užitečné při ošetřování které-hokoliv z četných onemocnění způsobovaných hyperaktivitouexcitátorových aminokyselin, jak.0 je epilepsie, rsnchemie,úzkostný stav a křeč. i AkÝitdVa vázání na g^cincvou polohu sloučenin obecnéhovzorce I podle vynálezu se může objasňovat stanovením jejichschopnosti vytěsňovat radioaktivně značený glycin z glycino-vé polohy. ýato vytěsnovaci aktivita se muže dokládat stanovenímhodnoty Κ,θ, která představuje koncentraci //UM/, která způ-sobuje vytěsnění 50 % specifické vazby / H__7-glycinu.

Glycin antagonistické vlastnosti sloučenin obecného vzor-ce 1 se dokládají jejich schopností antegonizovat glycinpodporující vazbu nekonkurenčního á:.ČDn antagonistu/~^R 7-MK-8C1 k mozkovému homogenizátu. Giycinový antagonismu^se měří stanovením hodr.oty které reprezentuje disccioční Ί

konstantu /^uM/ receptorového antagonistového komplexu. NMDA antagonistické vlastnosti sloučenin se objasňujístanovením jejich schopnosti antagonizovat NMDA stimulované/“3H_7-GABá uvolňování v případě neuronů kůry mozkové myší.NMDA antagonistickou aktivitu sloučenin obecného vzorce Iudává stanovená hodnota IC-θ, která představuje koncentraci//Ulí/, která inhibuje 50% NMDA indukované uvolňování/“ 3H_7-GA&amp;á. Vázání /""JH_7-gl.ycinu /test 1/

Inkubuje se 1 ml roztálého homoyenátu membrány mozko-vé kůry krysy v HEPSS-Tris /5 mM/ a v chloridu horečnatém/1 mlí/ při hodnotě pH 7,1, při teplotě O °0 po dobu 10 mi-nut s 25 /ul /~^H_7-glycinu /10 nlů konečná koncentrace/a zkoušená sloučenina a pufr. Stanoví se nespecifické vázá- ní inkubací s D-serinem /imlvl konečná koncentrace/. Reakcevázání se stanoví odstředěním při 15 000 x g při teplotě 4°C a promytím pelety tři^rát vždy 3 ml ledově chladnéhopufru. Měří se vázaná radioaktivita scintilačním ·

Stanoví se ±0^ Fillovou analýzou alespoň ctyr koncentracizkoušené sloučeniny.

Antagonismem glycinu podporované vázání / 3H_7-MK-8G1 /test 2/

Inkubuje se 1 ml roztálého Ůomogenátu membrány mozko-vé kůry krysy po jejím intenzivním vyprání v HSPSS-NaOH/20 mlví/ při hodnotě pH 7,40, při teplotě 23 °0 po dobu 60minut s 25 /ul /”3H_7-MK-SC1 /1 nM konečná koncentrace/,v 25 yul glutamátu /300’ nil konečná koncentrace/, ve zkoušenésloučenině v koncentraci odpovídající 0, 0,5, 2 a 5 násob-ku hodnoty ΙΟ^θ z / 3H-7glycinové vazby /test 1/ pro kaž-dou koncentraci glycinu /konečná koncentrace 10; 1.00, 1 000,10 000, a ICO 000/. Vazebná reakce se stanoví přidáním 5ml ledově- chladného pufru, následovaným rychlou filtracípřes filtry Ihatman GF/C se skleněným vláknem a promytím 5 ml ledově chladného pufru. Vázaná reaktivitascintilačním počflaxeuyiOáncty 1C se stanový Schll.vzou hodnot za použití vztahu se měřídovcu ane-

- 10 - log /velikost dávky -1/ = log /“inhibitor_7 - log /íf/

Inhibica NMDA stimulovaného /“^H-Z-GABA uvolňování z int.er-neuronů kůry mozkové myší /test 3/

Zkoušky uvolňování se provádějí za použití modelu, kte-rý popsal Drejer a kol., Life Sci. 38, sťr. 2077, 1586.

Do interneuronů mozkové kůry, kultivovaných v petriho mis-kách /38 um/ se prida 100 yUg/um. 3**vinyl—GABíi jednu nodinupřed zkouškou k inhibování degradace GABA v neuronech. 30 minut před zkouškou se přidá p / ~Ή_7-ΒΑΕΑ dc .

kultury a pc této periodě se buňky dvakrát promyjí BmPLS sdé ) uf r o v ε n o u sofa nm o u obsahující 10 1 35 chloridu sodného, 5 mři chloridu draselného, 0,6 mLi síranuhorečnatého, 1,0 mk chloridu vápenatého a 6 mié D-glukosy;hodnota pB je 7; umístí se do superfusního systému. Tentosystém sestává z peristaltického čerpadla, kontinuálně uvol- v nudícího termcstatované superfusní prostředí o teplotě 37O Z Vfxlttxí V"/-»* ~ / C z resorvc^ru do nic vy- mírně nakooněné petr j^misky. Bu-něčná monovrstva na dně misky se cokraje kouskem nylového sítka k usnadnění dispergace npostředí buněčnou vrst-

v&amp;U. Prostředí se kontinuálně odvádí ze spodní části miskya zavádí se do. kolektoru frakcí. Zpočátku se se superfuzebuněk provádí BBS po dobu 15 minut, /rychlost toku 2 ml/min/.Pak se buňky stimulují po dobu 30 sekund každé 4 minuty mě-něním superfusního prostředí z BBS na odpovídající prostře-dí obsahující NMDA a antagonist podle následujícího schéma:stimulace číslo 1 : 3 yug/ml NMDA stimulace číslo 2: 3 /Ug/ml NMDA + 0,3 /Ug/ml amtagonistu stimulace číslo 3: 3 /Ug/ml NLÚDA + 3,0 yug/ml antagonistu

Uvolňování / “Ή_7-0ΑΒΑ v přítomnosti NMDA se upravu-je pro střední bazální uvolňování před a po stimulaci.Stimulované uvolňování v přítomnosti antagonistu se vyjad-řuje ve vztahu ke stimulovanému uvolňování samotným NMDAa vypočte se hodnota iC^q· Výsledky zkoušek některých sloučenin, použitých podlevynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce I.

·' - 11 - TabUlka I Sloučenina podlepříkladu Test 1 Test 2 Test 3 číslo IC50 /UM K. ,uMx / IC5O/U 1 0,350 0,162 0,163 3 0,544 0,127 0,505 4 0,500 0,118 0,328 5 0,554 0,212 0,509 6 0,520 3,400 0,394 7 2,000 NS NS ' 8 2,2C 0 0,770 1 ,882 9 5,000 1,900 2,860 1 0 8,000 NS 2,620 1 1 3,000 0,9 0 0 í NS 12 0,849 0,390 . 0,1 27 13 8,000 NS 7 3,750 1 5 0,587 0,049 2,640 16 0,409 0,100 NS 19 7,000 NS 22 0,852 NS NS NS - nestanoveno

Součeniny obecného vzorce I .podle vynálezu spolu s běž-nými. pomocnými přísadami, nosiči nebo ředidly a popřípadě veformě svých farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselina-mi se mohou včleňovat do farmaceutických prostředků a dávko-vačích farmaceutických forem a v takové formě at pevné/jakotablet., nebo plněných kapslí^nebo kapalné^ jako roztoků, sus-penzí, emulzí, elixírů^nebo kapslí, se mohou podávat orálně, veformě čípků rektálně nebo ve formě sterilních, vstřikovatel-ných roztoků parenterálně /včetně subkataního podání/. 'la-kové farmaceutické prostředky nebo dávkovači formy obsa-hují běžné složky v běžných podílech a případné delší účinnélátky, přičemž taxové dávkovači formy mohou obsahovat účinnémnožství vhodných látek podporujících centrální nervový sys-tém s denním dávkovacím množstvím účinné látky obecného vzorce

12 - I. Jedna tableta obsahuje 1 až 200 mg účinné látky obecnéhovzorce I.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se může použí-vat pro formulaci farmaceutických prostředků například proorální a parenterální podáváni savcům včetně lidí běžnýmizpůsoby, známými v tomto oboru.

Obvyklými excipienty jsou farmaceuticky vhodné oragnickéa anorganické «osičové látky, vhodné pro parenterální nebo o-rální podávání, které nepůsobí nepříznivě na účinnou látku.

Jakožto příklady takových nosičů se uvádějí voda, roz-toky solí, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylova-ný ricinový olej, želatina, laktóza, smyloza, stearát horeč-natý, matek, kyselina křemičitá, mohoglyceridy mastných ky-selin a diglyceridy mastných kyselin, penteerythritolové es-tery mastných kyselin, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpy-rolidon. farmaceutické přípravky se mohou sterilovat a mísit apopřípadě se do nich mohou přidávat pofflocné látky, jako jsoumazadla, konzervační přísady, stabilizátory, smácedla, emul-gátory, soli7^ovlivňující osmotický tlak, pufry a/nebo bar-vivá, které nemájí'nepřiznivé působení na účinnou látku.

Pro parenterální podání, zvlášt vhodně pro vstřikovatel-né roztoky a suspenze, jsou obzvláště výhodné vodné roztoky ú-činné látky, rozpuštěné v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.Běžnou dávkovači formou jsou ampule.

Pro orální formy jsou zvlášt vhodné tAblety, dražé nebokapsle, obsahující mastek a/nebo karbohyorát jakožto nosičnebo pojidlo, přičemž nosičem je s výhodou laktoza a/nebokukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Pokud se použijeoslazeného nosiče, jsou vhodné sirupy a elixíry. obecně jemnožství -účinné látky v jednotkové formě 0,C5 ež ICC mgve farmaceuticky vhodném nosiči. y p 1G K &amp; t &amp; 0 J- θ t &amp; jtebletov&amp;cí technikou obe&amp;huje:

Xvninicá tableta, která se múze připravovat o soDt zncinou

ι ' 'W účinná látka laktóza

Avicel

Amberlik IEP 88stearát horečnatý - 23 - 2,0 mg 67,8 mg Ph.Eur. 31,4 mg1,Θ mg ' 0,25 mg' Ph. Eur,

Avicel a Amberlit jsou obchodní značky V důsledku svého vysokého působení jako gl.ycincvé anta-gonisty jsou sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezumimořádně užitečné při ošetřování onemocnění nebo poruch cen-trálního nervového systému při podávání v množství účinnémk odstře není, zmírnění nebo k předcházení potížím. Důležitáúčinnost sloučenin ouecnéhc vzorce I podle vynálezu na cen-trální nervový systém zahrnuje jak protikrecové, hypnotické,nootrcsické,tak anxiolvtické cůscbení za nízké toxicity asloučeniny vykazují velmi příznivý terapeutický index. Slou-čeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu se mohou podávat ne-mocným^napříklc.d savcům včetně lidí/ při ošetřování, odstra-ňování nebo při eliminaci potíží, souvisejících s centrál-ním nervovým systémem a s tak zvanými NLÍDA receptory, kterévyžadují takové psychofarmaceutické ošetření, napříkladpři křečích, při epilepsii a ischemii, popřípadě ve forměfarmaceutických vhodných adičních solí s kyselinou /jakoje například hydrcbromid, hydrochlorid nebo sulfát, pře-pravitelných o sobe známým způsobem, například odpařenímk suchu roztoku volné zásady spolu s kyselinou/, zpravidlasoučasně nebo dohromady s farmaceuticky vhodným nosičem ne-bo ředidlem, zvláště a výhodně ve formě farmaceutickýchprostředků pro orální, rektální nebe parenterální /včetněsubkutanního/ podávání, Používá se psychofarmaceuticky ú-činného množství pro ošetření centrálního nervového systé-mu, například účinné protikrecové e/nebo protiúzkostnémnožství, přikažm takové účinné množství je vždy účinnék odstranění poruch v důsledku IksDA receptorcvé azinity.Vhodné dávkovači množství je 1 až 2bG mg denne, v závislosti na ožavaci lorms, na te. :sné hmotnosti ošetřovaného a na íkubencstech ošetřujícího

t 14 -

Vynález blíže objasňují následující příklady praktické-ho provedení, které však vynález nijak neomezují. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 1-harboxymethyi-6,7-dichlorchincxalin-2,3/1H,4K/dion V prostředí dusíku se rozpustí sodík /0,25 g, 11 mmol/ ve100 ml absolutního ethanclu a přidá se 6,7-dichlorchinoxa-lin-2/lH/on /2,15 g, 10 mmol/ /riebigs ^.nn, Cftem., 1582,str. 754/. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30minut, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se ethyljod-acetát /1,43 ml, 12 mmol/. čirá reakční směs se vaří podzpětným chladičem po dobu dvou hodin, přičemž se v této do-bě vytvoří sraženina. Sraženina se odfiltruje, promyje seabsolutním ethanolem a vysuší se, čímž se získá 2,56 g /85 %teorie/ 6,7-dichior-1-ethoxykarbonylmethylchinoxelin-2/1H/-onu. /DMSC-d^/: J”l,23 /t, 3H/, 4,20 /q, 2H/, 5,08 /s, 2H/, 8,05 /s, 1H/, 8,17 /s, 1H/, 8,38 /s, 1H/.

Shora uvedený ester /1,5 g, 5 mmol/ se suspenduje v 70

ml 2,5% roztoku hyroxidu sodného a přidá se 30% peroxid voA díku /1,95 ml/. Směs se udržuje na teplotě 70 až 80 °C po dobu 5 hodin, ochladí se a okyselí se /hodnota pH = 1/ kon- centrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina se odfil-truje a překrystaluje se ze systému dimethylfcrmamid - voda,čímž se získá 1,17 g /81 teorie/ žádané sloučeniny. Teplo-ta tání je 317 až 319 °C. H-KKR /DmSO-dg/: 4,95 /s, 2K/, 7,36 /s, 1H/, 7,72 /s, 1H/, 12,13 /s, 1H/, 13,32 /široké s,1H/.

Analýza pro θιΕvl^O^n^C vypočteno: 0 39,1 1 H 2,63 Cl 23,09 K 9, 12 nalezeno: 0 39,11 H 2,69 Cl 2p,21 E 9,02

15 - Příklad 2 6-Brom-l -ethoxykarbonylmethylchinoxalin-2,3/1 H, 4.H/dion V prostředí dusíku se rozpustí 6-bromchinoxalin-2/lH/-on /2,03 g, 9 mmol/ /J. Med. Chem., 24, str. 83, 1981/ ve22 ml suchého dimethylformamidu a přidá se roztok hydridusodného /0,44 g, 10,8 mmol /601 disperze v minerálním oleji/'/Míchá se po dobu dvou hodin, pak se přidá ethylbromacetát -/1,25 ml, 11,3 mmol/ a směs se míchá po dobu tří a půl hodiny.Heakční směs se vlije do rozdrceného ledu a okyselí se /nahodnotu pH 4,5/ přidáním zředeně kyseliny chlorovodíkové.Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se navzduchu. Surový produkt /obsahující menší množství C-alky-lovaného produktu/'se trituruje s etherem /100 mi/, sraže-nina se odfiltruje, pomyje se etherem a vysuší se, čímžse získá 1,95 g /80 1 teorie/ čistého 6-brcm-1_ethcxykarbo-nylmethylchinoxalin-2/lH/onu. h-KUR /DilSC-d^/: J”1,22 /t, 3H/, 4,17 /q, 2H/, 5,08 /s, 2H/, 7,56 /d, 1H/, 7,S3 /dd, 1H/, 8,C9 /dd, 1H/, 8,37 /s, 1H/.

Shora uvedený ester /1,25 g, 4 mmol/ se nechává reagovats 301 peroxidem vodíku /6 ml/ v ledové kyselině octové16 ml/ při teplotě 55 °C po dobu dvou hodin. Směs se ochla-dí, sraženina se odfiltruje a překrystaluje se ze zředěnékyseliny octové, čímž se získá 1,0 g /77 %/žádané slouče.-niny. Teolota tání je 282 až 283 °C. H-K1SR /DliSC'-d</: 1,22 /t, 3h/, 4,17 /q, pH/, 4,92 /s, 1E/, 7,33 /m, 3E/,12,24 /široké s, 1H/. Přiklad 3 6-Brom-1 -karboxymethylchinoxalin-2,3/'ι H, 4H/dion -Ester podle příkladu 2 /0,33 g, 1 mmol/ se necháváreagovat se 4^ roztokem hydroxidu sodného /9 ml/ pc dobutří hodin při teplotě místnosti. Směs se ochladí v ledovélázni a hodnota pH se upraví ηε Ί 4E kyselinou chlorovodí-kovou. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a pře-krystaiuje se z kyseliny octové, čímž se získá 0,21 g

- 16 - /70 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tání je vyšší než320 °C. -E-NMR /LMSO-dg/:/'4,86 /s, 1H/, 7,29 /m, 3H/,12,24 /s, 1H/, 13,28 /široký s, 1H/.

Analýza pro Cj θΗ^ΚτΝ,^Ο^Η^Ο vypočteno: C 40,16 H 2,36 Br 26,72 N 9,36 % nalezeno: C 40,06 H 2,37 nr 26,93 K 9,22 % Příklad 4 1-harboxymethyl-6,7-difluorchincxalin-z,3/1H,4H/dion

Rozpustí se 4,5-difluor^2-nitroanilin /2,17 g, 12,5 mmol/v 55 ml ethanolu a přidá se 250 mg 101 palladia na uhlí.

Smas se hydrogenu^e tak dlouho, až se absorbuje teoretickémnožství vodíku; katalyzátor se odfiltruje a filtrát, obsa-hující 4,5-difluor-o-fenylendiaminu, se udržuje .v prostředídusíku při teplotě 0 °C, načež se přidá roztok glycxslovékyseliny ve formě hydr átu /1,28 g, 13,7 mmol/ ve vodě /3 ml/. Po ukončeném přidání se reakční směs nechá dcsáhnocutteploty místnosti v průběhu dvou hodin a přidá se 30 ml vo-dy. Sraženina se odfiltruje, rozpustí se v 60 ml 51 roztoku hydroxidu sodného přiuhlí. Směs se zfiltrudáním koncentrované k teplotě 50 °C, načež se přidáje a filtrát se okyselí /pH =yseliny chlorovodíkové. Růžová aktivní1/ při- sraže- nina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž sezíská 1,25 g /55 1 teorie/ 6,7-diflucrchincxalin-2/1H/cnuo teplota tání 282<. až 285 °C. H-RIR /DhSC-d,,/: ,27 /m, 1H/, 7,95 /m, 1h/, 8,20 /s, 1H/, 12,55 /s, 1 E/. 6,7-Bifluorchinoxalin-2/lH/on /1,1 g, 6 mmol/ se nechá·»·vá reagovat způsobem podle příkladu 1, čímž se získá žádaná o,, kz 2 c roznladu. b 7-Π— ÍUVJTÍ sloučenina o teplotě tání 315 až 316/PESO -d,/: ^4,66 /s, 2h/, 7,16 /m, 1h/, 7,65 /m, 1H/, 12,27/ s, lil/, 13,30 /široká s, 1h/. ^nalvza pro 0. rHxdi9Ro0 ; .rRC· I O o z z 4· a vypec teno:nalezeno: 43,dl4o, a 5 li h

Žádaná sloučenina se připravuje způsobem, popsaným v přík-ladu 1, za použití jako výchozí látky 6,7-dimethylchinoxa-lin-2/lH/onu Aiebigs znn. Oftem., 1562, str. 754/. ^eplotatání je 3Cc až 310 °C /za rozkladu /. 1n-KLR /DLSC-d-/: <F 2,15 /s,/s, 1n/, /s, jn/, 4,5-+ /s, 2H/1H/, 13,15 /širck^s, 5,56 lh/. •~7 t

r.n&amp;lv2c;. pl‘C C

V Č. vypočteno: Cnelezeno: 0 5 z, 3 66^,-r3 Příklad 6 1 -i‘arboxyme thyl-ιS-chlorchincxalin~2,3/1 H,4n/dicn ani sloučenina se vupe z: ;odí popsaným v příkladu Tlin-2/lH/onuní je 315 až7,30 - 7,40 , za použití jako /heterccycles 23,

31 5 °C. ‘ h-Kí«ih /D /m, 3H/, 12,25 /s, výchozí látky 6-chlorchinoxs-1Sdp, str. 143/· 'teplota ta— i,.SC-dg/: 4,88 /s, 2H/, 1H/, 13,32 /široký s, 1H/.

Analýza pro Ο^ςΗγΝ^ΟΙΟ^ vypočteno: 0 47,17 nalezeno: C 47,12 H 2,77H 2,75 K 11,00 Cl 13,52 &amp; K 10,56 Cl 13,85 / Příklad 7 1 -£arb©xymethyl-6-nitrochinoxalin-2,3/1H, 4H/dicn ó-Nitrochinoxalin-2/1 H/on /0» CAxem. Soc str. 1246/ se nechává reagovat způsobem, popsaným 561 ,oříkla- du 2, čímž se získá 1-e thcxykarbonylmethyl-6-nitrochinoxalin- 2,3/1K,4h/dicn1i ny octové mádg/:^1 ,23 /t,i h/ , u ) ύ L· / d d , který po překryštelování zeteplotu tání 252 ař 154 °0. 3 n/ , 4,1 ί /θ , z n/, > , t i / o , 1 h/, b,11 /d, 1 n/ , 12,4o /S, zředěné kyse- ‘η-ποπ /oí.sc-2h/ 7,56 /d, i H/.

- 18 -

Shora uvedený ester· /0,29 g, 1 mmol/ se suspendujev 1,25 ml 2M sodného louhu a 10 ml vody a míchá se po dobutří hodin při teplotě 0 °C. Čirý roztok se. udržuje na tep-lotě 0 °C a hodnota pH se upraví přidáním 4 M kyselinychlorovodíkové na 1, Sraženina se odfiltruje, promyje sevedou a překrysteluje se se zředěné kyseliny octové^, čímžse zísxá 0,13 &amp; /50 Ú teorie/ žádané sloučeniny. Teplotatání je vyšší než 320 °C. 1H-KlěR /DliSC-d^/:^4,96 /s, 2H/,7,56 /d, 1H/, 8,02 /dd, 1H/, 3,06 /d, 1H/, 12,52 Zs, 1HZ,13,42 /široké s, 1H/. Příklad 8 1 -//1 -ksrboxy/pentp.i/chincxalin-2,3/1 H, 4H/dion

Suspenduje se chinoxalin-2/1K/on /2,00g, 13,7 mmol/ ve40 ml suchého dimethylformamidu v prostředí dusíku. Přidáse hydrid sodný /0,66 g, 16,4 mmol /60·/ disperze v mine-rálním olejiý/ a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Přidáse ethyl-2-bromhexanoát /3,87 g, 16,4 mmol/ a sm.s se mí-chá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a při teolotě70 °C po dobu 5,5 hodin, pak se vlije do rozdrceného ledua okyselí se zředěnou cho^rovodíkovou kyselinou. Vysráže-ný olej se extrahuje ethylacetátem a čistí se sloupcovouchromatografií na silikagelu /eluant 15 % tetrahydrofuranuv heptanu/, čímž se získá 1,89 g 0-elkylované sloučeniny a0,46 g žádaného K-alkylovaného produktu, 1-//1-ethoxykar-honyl/pentyl/chinoxalin-2/1 H/on. "'h-NI.ČR /DKISC-d^/: 0,78 /t, 3H/, 1,09 /t, 3K/, 1,15 - 1,36 /m, 4H/, 2,04 - 2,32 /m, 2H/, 4,04 - 4,18 /m, 2H/, 5,6 - 5,9 /m, 1H/, 7,42 /t, 1H/, 7,42 /t, 1H/, 7,67 /t, 1H/, 7,65 - 7,82 /široké s, 1H/, 7,90 /d, 1H/, 8,28 /s, 1H/.

Shora uvedený ester se nechává reagovat v množství0,40 g, 1,39 mmol s 30% peroxidem vodíku /2,2 ml/ v ledo-vé kvseiine octové /5,8 ml/ oři teplotě 55 hodin. Smti se vlije do drceného ledu a extrahuje °0 pc dobu 20 se ethyl- acetátem /2 x 75 ml/. /síranem sodným/ a odpaří 1nc^ene organické .j- extrakty se sušíve vakuu na olej, který se Γ ' * » <’ * -·*- ·τ~ ·" . .. - 19 — ý'S . nechává reagovat s 0,5 M sodným louhem /7 ml/ po dobu 4 ho-dila při teplotě místnosti. Roztok se okyselí 1 M kyseli-nou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2,0 a sraženina se odfil-truje, pr omyje se vodou a pak etherem Čímž se získá 166 mgžádané sloučeniny. Teplota tání je 253 až 255 °C. ^H-N&amp;ER./DMSC-d6/: $ C,SO /t, 3H/, 1 ,C4 - 1,36 /m, 4H/, 1,55 - 2,30 /m, 2H/, 5,1 - 1,9 /m, 1H//, 7,2 /m, 3H/, 7,2 - 7,8 /m, 1E/, 12,2 /s, 1H/, 12,9 /široký s, 19/.

Analýzavypočteno:

Fro C1 6L'2C4 nalezeno: C 6C,4ó h >,84H 5,86 10,14 110,56

Sloučeniny podle příkladu 9, 10a 11 se připravují v pod-statě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 8, ze po-užití chinoxalin-2/1H/onu jakožto výchozí látky. Příklad 9 1 -//1 -iOarboxy/butyl/chincxalin-2,3/1 H,4K/dion

Alkylační reakce se převádí za použití ethyl-2-brompen-tanoátu jakožto alkylačního činidla a diglymu jakožto roz-pouštědla při udržování na teplotě zpětného toku po dobudvou hodin. Teplota tání je 272 až 275 °C. H-hlvS /DliSG-dg/; C-,83 A, 3H/, 1 ,C5 - 1,38 /m, 2H/, 1 ,95 - 2,20 /m, 2H/, 5,1 - 5,9 /široké m, 1n/ /zahříváním vzorku na teplotu100 °C se pás jeví jako triplet při 5,5/, 7,1 - 1,25 /m, 3K/, 7,2 - 7,9 /široké m, 1K/ /zahříváním vzorku na teplotu 100°C se pás jeví jako ostrý multiplet při 7,25/, 12,2 /s, 1H/,12,85 /široký s, 1H/. Příklad 1 0 1 -/1 -iěarboxy-1-fenylmethyl/chinoxalin-2,3/lH,4H/dion almylační reakce se provádí za použití etnyi-z-crcn- 2-íenyiecetátu jakožto alk;. xacního Činiu±a za použiti etna- oz-ouětědla a ethexidu sodného jakožto zásady - 20 - ' . .a··;., η·.' ; χί<ι·.ί> V?

Sáh

gg .· udržováním na teplotě zpětného toku po dobu 72 hodin. Teplo-ta tání je 242 až 244 °C. ’η-ΝΜΚ /DMSO-d^/:6,04 /s, 1H/, 7,0 - 7,55 /m, 9H/, 12,23 /s, 1H/, 13,1 /široký s, 1H/.Příklad 11 1-//1-Kárboxy/ethyl/chinoxalin-2,3/1H,4H/dion

Alkylační reakce se provádí za použití ethyl-2-brom-propionátu jakožto alkylačního činidla , dimethylsulfoxi-du jakožto rozpouštědla, uhličitanu draselného /2 ekviva-lenty/ jakožto zásady a jcdidu draselného /C,'i ekvivelen-tu/jakožto .'.katalyzátoru při udržování na teplotě 85 °C podobu 4 hodin. Teplota tání je 301 až 303 °0 /za rozkladu/.]Κ-ΝΕΡ /DESC-dg/: / 1,47 /d, 3H/, 5,47 /široký signál, 1H/,

7,1 - 7,5 /m, 4H/, 12,13 /s, 1H/, 12,8 /široký7 s, 1B/O Příklad 12 1-Kárboxymethyl-6,7-dibromchincxalin-2,3/1 H,4H/dion 1-Karboxymethylchinoxalin-2,3/1H,4H/dion /0,50 g, 2,27mmol/ /Indián J. Chem, 2GB, 1981, str. 822/ a síran stří-brný /0,744 g, 1,384 mmol/ se suspenduje v- 98% kyselině sí-rové /2,3 ml/. Přidá se brom /0,244 ml, 4,77 mmol/ a směsse míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, pak sepřidá tetrechlormethan /2,3 ml/ a reakční směs se míchapři teplotě 50 °C po dobu dvou hodin, zíiltruje se a fil-trát se. vlije do rozdrceného ledu /20 ml/. Sraženina se od-filtruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,57g surového produktu. Čištění se provádí rozpuštěním surové-ho produktu v 10 ml 1M hydroxidu sodného /hodnota pH 12/,následovaným vysrážením 1E kyselinou chlorovodíkovou /hod-nota pH = 2/. Teplota tání je vyšší než 300 °0 /za rozkla*du/. ^H-KER /DiviSO-dg/ £4,82 /s, 2H/, 7,47 /s, 1h/, 7,71/ s , 1 rí/, 12,29 /s , 211/. a « . ·» 'Ά- ^1» --

Příklad 13 1-&amp;rboxymethyl-4.-hydroxy-6-methoxychinoxalin-2,3/1H,4H/dion 4.-Methoxy-2-nitroanilin /16,8 g, 0,1 mol/ se rozpustíνε 300 ml pyridinu v prostředí dusíku a ochladí se na tep-lotu -10 °C, načež se přidá dimethylaminopyridin /1,22 g, 0,01 mol/. Směs se míchá a pak se pi idává roztok ethyloxa-lylchloridu /21,4 g, 0,157 mol/ v 50 ml tetrahydroíuranuv průběhu 15 minut. Když je přidávání ukončeno, udržuje seteplota směsi na -20 °G přes noc a pak se směs vlije do 1 1ledové vody. Oddělená pevná látka se shromáždí a vysuší, čím: se získá 25,0 g /83 % teorie/ etnyl-K-/'4-me thcxy-2-nitrofe.-nyl/oxamátu. Teplota t^ní je 156 až 157 °C. 1H-KKR /CDC1-/:<T 1,41 /t, 3H/, 3,85 /s, 3H/, 4,42 /q, 2H/, 7,20 /dd, 2H/, 7,7 O /a, 1H/, 8,7 0 /d, 1 Η/, 11,6 /s, 1H/.

Shora připravený oxamát /5,35 g, 0,02 mol/ se rozpustív 50 ml dimethylformamidu v prostředí dusíku a přidá se hyd-rid sodný /0,56 g, 0,024 mol /disperze 60% v minerálním o-leji// za míchání při teplotě místnosti. Po 1 hodině sepřidá terč^-butylbromacetát /4,78 g, 0,024 mol/ a v mícháníse pokračuje při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Re-akční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem.Organická fáze se vysuší a odpaří se, čímž se získá 4,1 g/55 % teorie/ ethyl-N-/terc.-butoxykarbonylmethyl/-N-/4-methoxy-2-nitrofenyl/oxsmáhv, ^H-NIvZR /DLíSG-dg/: 0,50 /t, 3H/, 1,42 /s, 5H/, 3,85 /s, 3H/, 3,55 /q, 2H/, 4,35 /dd, 2H/, 7,46 /dd, 1H/, 7,60 /d, 1H/, 7,73 /d, 1H/.

Rozpustí se 1 g shora připravené sloučeniny ve 150 mlethanolu v prostředí dusíku a v prostředí dusíku se přidá0,25 g Pd/C 10%. uydrogenace se provádí v aparatuře Parrza tlaku 345 kPa po dobu tří hodin. Katalyzátor se odstra-ní filtrací a filtrát se odpaří k~ suchu, Čímž se získá

surový 1-terč.-butoxykarbonylmethyi-4-hydroxy-6-methp£y-chinoxalin-3,4/1 K, 4H/dion /0,51 g/ /55 t teorie/. H-nlkR /DKSC-d,/: <1 ,42 /s./dd, a/, 7,35 /d, n/, 5H/, 3,86 /s, 3H/, 4,56 /s, 2H/7,54 /d, H/, 11,8 /široký ε, H/ /'za rozkladu/'.

Teclota tání 22

Zpracovává se 0,5 g shora připravené sloučeniny chloro-vodíkem v dioxanu /16 ml, 2φ5 M/ při teplotě místnosti po do-bu 24 hodin. V průběhu této doby se vyloučí bílá pevná lát-ka. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje se studenýmmethanolem a vysuší se, čímž se získá 1-karbomymethyl-4-hydroxy-6-methoxychinoxalin-3,4/lH,4K/dion /0,220 g/ /40 %teorie/, čistota podle KPLC je 98/. 1Η-Μ.Έ /DMSO-d^/: 3,82 /s, 3H/, 4,92 /s, 2H/, 6,89 /dd, 1H/, 7,11 /d, 1n/, 7,33 /d, 1fi/, 12,0 /široké s, 1H/, 13,26 /široký s, 1H/;teplota tání je vyšší než 275 °C.

Analýza pro C^H^í^Og vypočteno: 0 48,80 H 3,90'nalezeno: C 4-8,51 H 3,88 N 10,35/k 10,04 yo Příklad 14 1-//1-Athcxykarbcnyl/hexyl/-o-bromehinoxalin-2,3/1H,4H/dion V prostředí dusíku se rozpustí sodík /1,40 g, 61 mmol/ve 400 ml absolutního^ ethanolu a přidá se 6-bromchinoxslin-2/lH/on /11,53 g, 53 mmol/ /J. Med. O^em., 24, 1981, str.93/. Směs se míchá tak dlouho, až se sloučenina rozpustí apak se přidá ethyl-2-bromheptsnoát /12,71 ml, 63,6 mmol/.Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 72hodin, ochladí se na teplotu místnoti, pak se vlije nasměs 200 mlj. rozdrceného ledu, 200 ml 1M kyseliny chlorovo-díkové a 500 ml dichlormethanu.

Organická fáze se oddělní, premyje se 100 ml 1M kyse-liny chlorovodíkové a 100 ml vody, zfiltruje se, vysuší sea odpaří se za získříní oleje, který se čistí sloupcovouchrcmatografií na silikagelu /eluent 3;= tetrahydrofuranv heptanu/, čímž se získá 3,61 g 1 -/1 -ethcxykerbon.vl/hexyl/- 6-bromchinoxalin-2/1H/cn. 'h-NIOR /PmSO-dg/: 0,78 /t, 3H/, 1,09 A, 3H/, 1,11 - 1,35 /m, 6K/, 2,0 - 2,3 /m, 2H/, 4,v2 - 4,18 /m, 2n/, >,54 - 5,86 /m, in/, /,5 ~ m, IR/, 7,Sp /dd, 1H/, c,o9 /u, in/, 8,33 / a,

I íl/ o *

S^ora uvedený ester /3,43 g, 9,0 mmol/ se nechává rea-govat. s 30% peroxidem vodíku /14,9 ml/ v ledové kyselině oc-tové /40 ml/ při teplotě 55 °G po dobu 20 hodin. Směs se. vlije do rozdrceného ledu /250 ml/ a extrahuje se ethylacetá-tem /2 x 400 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí po-lonasyceným roztokem hydrčgenuhličitanu a vody, vysuší sesíranem sodným, odpaří se k suchu a stripují se etherem.

Produkt se trituruje hestar.em /20 ml/ cřes noc, sraženina s odfiltruje, prcmyje se hestanem a vysuší se, čímž2,86 g žádané sloučeniny. Teplota tání je 187 až 150 n—/ jlíi-lov. ' —u ~c , 1 c / 5 o χ*/ , i , i /t, , i, i /m, čh/, 1,9 - 2,25 /m, 21/, 4,0 - 4, 17 2H/, 5,2 - >,7 /m, 111/, 7,3 - 7,7 /m, 3,;/, . r-· / ' ~ / O , 1. 1/. Analýza pro γ,Π/- . A.- 0 ,,nr f Ζ1 Z 4 vypočteno: C 51,39 H 5 ,33 1 1' ,65 Ir 20,12 1 nalezeno: 0 51,49 H 5 ,43 K 7 , 02, H J? k t- j i— *t /- v Z 1 η l— rriklao ip 1-//1-Karboxy/hexyl/-6-bromchinoxalin-2,3/1 Η,4H/dion . Ester podle příkladu 14 /1,40 g, 3,52 mmol/ se suspen-duje v 19,21 ml 0,5 BL roztoku hydroxidu sodného a míchá sepo dbcu 20 hodin při teplotě místnosti. Seakční směs sezfiltruje. a hodnota pH se upraví na 2 přidáním 1M kyselinychlorovodíkové. Po ochlazení v ledové lázni se sraženina odfiltruje a prcmyje se vodou., čímž se získá 1 ,sloučeniny. *.......' R /TkSC-d./o <r

Teplota tání je 265 až 267 C. H0,79 /m, 3n/, 1,08 -1,37 /m, 6H/, 1,87 - 2,25 /m, 2H/, 5,1 - 5,7 /□, 1H/, 7,25 - 7,8 /m, 3H/, 12,25 /s, 1H/, 12,5 13,2 /široká s,

Analyza pro C..- H. 7h~- 0ztr srypoč teno:nalezeno: 15172447,6347,16 1 / 2 H,- Cz 7,41 1v a ť a i -

Příklad 16 1-//1-Karboxy/pent^(l/-6,7-dichlorchinoxalin-2,3/1 H,4H/dion V prostředí dusíku se rozpustů sodík /0,148 g, 6,42 mmol/ v 50 ml absolutního ethsnolu a přidá se 6,7-dichlor-,chinoxalin-2/1H/on /1,20 g, 5,58 mmol/ /liebigs Ann. Criem.,1582, str. 754/. Směs se míchá tak dlouho, až se sloučeninarozpustí a pak se přidá ethyl-2-bromhexancát /1,30 ml, 7,1mmcl/. heakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu72 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, pak se vlije narozdrcený led a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíko-vou /na hodnotu pH 2/. Vysrážená sloučenina se extrahujeethylacetátem a čistí se sloupcovou chromátografií ne si-likagelu /eluent 15 % tetrahydrcfuranu v heptanu/, čímž sezíská 0,21 g 1-//1-ethoxykcrbonyl/pentyl/'-6,7-dichlcrchino-xalin-2/1H/onu. ^H-fMR /DISO-dg/:0,78 /t, 3H/, 1,1 /t,3H/, 1,15 - 1,35 /m, 4H/, 2,o - 2,25 /m, 2H/, 4,02 4,18 /m, 21/, 5,58 - 5,75 /m, 11/, 8,02 - 8,36 /širokým 1H/, 8,18/s, 11/, 8,33 /s, 11/.

Shora uvedený ester /0,16 g, 0,448 mmol/ se suspendujev 3 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a přidá se 30/6 peroxidvodíku /0,175 ml/. Směs se udržuje na teplotě 80 °C za mí-chání po dobu 5 hodin, ochladí se a okyselí se /na hodnotupH 1/ 5M kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje,promyje se vedou a vysuší se, čímž se získá 90 mg žádanésloučeniny. H-ršTMR /DMSC-dg/: 0,S1 /t, 31/, 1,03-1,33 /m, 41/, 1,82 - 2, 23 /m, 2H/, 5,22 - 5,5 /m, 1H/, 7,35 /s,1E/, 7,5 - 8,2 /široké, 1H/, 12,3 /s, 11/, 12,6 - 13,3 /ši-roký s, 11/. Příklad 17 1 -penylmethyloxy karbony lme thyl—o, 7— dicnlorc ninoxe. lin—2,3/1 h,4h/dion Y orostredí dusíku se suspenduje 6, < — dicnlorcnincxc· —iin-2/ΊΗ/οη /1G,O g, 47,5 mmol/ /liebigs nim. níiem. 15o2, -?*: /-óH, ‘Jn# .# f » {»>, 1 I» X s ’ h^t·’ - 25 - str. 754/ ve 135 ml suchého dimethylformamidu a ppřidá sehydrid sodný /2,23 g, 55,8 mmol/ /60% disperze v minerálnímoleji/. Híchá se po dobu dvou hodin, přidá se benzylbroma-cetát /9,18 ml, 58,6 mmol/ a směs se míchá po dobu 3,5 ho-din. Reakční směs se vlije na 300 g rozdrceného ledu a sra-ženina se odfiltruje, prcmyje se vodou a vysuší se. Pro-dukt se trituruje etherem /500 ml/, sraženina se odfiltru-je, přomyje se etherem a vysuší se, čímž se získá 13,3 g1 -benzyloxykarbonylmethyl-6,7-dichlorchinoxalin-2/lK/on.Tií-KKR /3I0SC-d</: <7* 5,18 /s, 2H/, 5,23 /s, 2E/, 7,3 - 7,43/m, 5H/, 8,05 /s, 1H/, 8,16 /s, 1H/, 8,38 /s, 1E/.

Shora uvedený ester /12,0 g, 33 mmol/ se nechává reagovat. s 30% peroxidem vodíku /50 ml/ v Jedové kyselině octo-vé /350 ml/ při teplotě 55 °C po dobu 24 hcdin. Směs se o-chladí a přidá se 6CC ml ledově chladné vody. Sraženina seodfiltruje a překrystaluje se ze systému dimethylformamid avoda, čímž se získá 7,16 g žádané sloučeniny. Teplota táníje. 286 až 289 °C. 1H-KI1E /DhSO-dg/: 5,08 /s, 2H/, 5,22 /s 2H/, 7,28 - 7,45 /m, 6H/, 7,75 /s, 1H/ 12,35 /s, 1H/. Analýza pro 0yhLj ? C‘t '4 2 vypočteno: 0 53,84 H 3,19 N 7,39 01 18,70 % nalezeno: C 53,65 H 3,26 1Ί 7,44 Cl 18,52 % Příklad 18 1 -terč.-Butoxykarbonylmethyl-ó,7-dichlorchinoxalin-2,3-/1H,4H/dion Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejně, oa ko je popsáno v příkladu 17. Alxylační reakce se provádíza použití terč.^butylbromacetátu jakožto slxylačního či-nidla, ethanolu jakožto rozpouštědla a ethoxidu sodného jakožto zásady udržováním nabu 20 hodin. Teplota tání je/'ll-SO-dV: <7 1 ,43 /ε, 9E/, 47,66 /s,1n/, 12,32 /s, 1 n/ . teplotě zpětného toku po dc- vyssi nes 3oo 0. oó / 5 , zE/) 7,3b , 1 n/,

- 26 - Příklad 19 1-KarhoxymethyL-7-nitrochinoxalin-2,3/1H,4H/dion V prostředí dusíku se rozpustí 7-nitrochinoxalin-2-/1H/on /3,06 g, 16 mmol/ /J. Cj^em. Soc ., 1961, str. 1246/ve 4C ml suchého dimethylřormamidu a přidá se hydrid sod- ný /0,768 ,2 mmol /60% disperze v minerálním oleji//. lichá se po dobu 1,5 hodin a pak se přidá ethylbrcmacetét/2,22 ml, 20 mmol/ a směs se míchá po dobu tří hodin. Re-akční směs se pak vlije na rozdrcený led a okyselí se /nahodnotu ph 4,5/ přidáním zředěné chlorovodíkové kyseliny.Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se navzduchu. Čištění se provádí sloupcovou chromátogrefií nasilikegelu /'eiuent 1 až 10 % tetrahydroíurenu v heptanu/.Rychleji pohyblivá frakce /R^ = 0,68, tetrahydrcfuran/hep-tan 1 : 1/ se shromáždí a odpaří se, čímž se získá 0,78 £ /17 % teorie/ 2-ethcxykarbcnylmethyloxy-7-nitrochinoxalin-2/lE/onu. 1 H-KIáň /DIlSC-d</: &amp; \ ,22 /t, 3n/, 4,2C /q, 2r./, 5.18 /s, 2H/, 8,28 /d, 18/, 6,39 /dd, 18/, 8,43 /dd, 18/, 8,97 /s, 1H/. Pomalejší frakce /Rf = 0,62, tetrahydrofuran/heptan 1 : 1/ se shromáždí a odpaří se, čímž se získá 1,54g /35 % teorie/ 1-ethoxykarbonyimethy1-7-nitroehinoxalin-2-/iH/oral, /DHSO-dg/:/1,23 /t, 38/, 3,32 /q, 28/, 4.19 /q, 28/, 5,20 /s, 28/, 8,11 /d, 18/, 8,17 /dd, 18/, 8,40 /d, 18/, 8,50 /s, 18/.

Pomalejší frakce /1,0 g, 3,6 mmol/ se nechává reago-vat. s 30% peroxidem vodíku /5,4 ml/ v ledové kyselině octo-vé /15 ml/ při teplotě 56 °C po dobu 16 hodin. Směs se och-ladí, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysusí se,čímž se získá 0,8 g /76 i teorie/ 1-ethoxykarbonylnetnyl-7-nitrochinoxalin-2,3/1 h,4h/dicnil, 1 Pi-kiuR /DhSC-dg/: ^Γ”*ΐ,ζ4/t, 38/, 4,20 /g, 28/, 5,10 /s, 28/, 7,36 /d, Iři/, 8,12/dd, 18/, 8,17 /dd, 18/, 12,72 /široký s 18/.

Shora uvedený ester /0,·agovat s 21 roztokem hydrcni; c. ? 1,35 mmol/ se nechá';cdného /3,5 ml/ po dobu re-

jedné hodiny při teplotě místnosti. Směs se ochladí v ledo-vé lázni, a hodnota pH se nastaví na 1 4M kyselinou chlorovo-díkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysu-ší se, čímž se získá 0,34 g /88 % teorie/ žádané sloučeni-ny: Teplota tání je 305 až 306 °C. ^E-NO. /DKSG-dg/:čP5,02 /s, 2K/, 7,37 /d, 1E/, 6,12 /m, 2E/, 12,70 /s, 1E/,13,40 /široké s, 1E/.

Analýza pro Ο^θΗγΚ^

vypočteno: C 42,41 i 3,20 N 14,83 I nalezeno: C 42,71 E 3,35 E 14,65 1

Kebo se muže 1 -karboxymethylchinoxaIin-2,3/1E,4E/dion/Indián. J. CiAem. 20-5, 1981, str, 822/ nitrovat za použitínadbytku 751 kyseliny dusičné ve směsi anhydridu kyselinyoctové a kyseliny octové při teplotě 0 C za získání žáda- né sloučeniny. příklad 20 1 -Ksrboxymethyl-7-chlor-4--hydrcxyehinoxalin-2,3/1 E,4H/dion

Roztok 5-chlor-2-nitroanilinu /3,0- g, 17 mmol/ a 4-di-methylaminopyridinu /0,21 g, 1,7 mmol/ ve 30 ml pyridinu semíchá při teplotě -10 °C a po kapkách se přidá roztok ethyl-oxalylchloridu /3,5 g, 26 mmol/ v 10 ml tetrahyarofuranu.Když je přidávání ukončeno, odstraní se ledová lázeň av míchání se pokračuje po dobu 7 hodin. Reakční směs seglije do rozdrceného ledu, sraženina se odfiltruje, promy-je se vodou a vysuší se, čímž se získá 4,4 g /97 % teorie/e.thyl-N-/3-chlor-6-nitrofenyl/oxamátu. Teplota tání je 103az 104 °C. ΊΕ-ΚΕΕ /DESC-dg/: 1,33 /t, 3H/, 4,34 /q, 2H/ 7,52 /dd, 1H/, 8,19 /d, 1H/, 8,24 /D, 1E/, 11,46 /široký S , 1 E/ · V prostředíoxamát. /4,05 g, dusíku se rozpustí K-/3-ehlor-6-nitrofenyl/15 mmol/ v 35 ml suchého dimethylformamidu a po kapkách se přidá hydrid sodnýKdyž ustane vývoj vodíku, přidá se /0,67 £,terč.^but o,p mmol/·lbromacetát

i '.''„/««MSUíMI

- 28'.-. /3,5 g, 18 mmol /60% disperze v minerálním oleji/ a směa setjlíchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlijena led a extrahuje se dichlormethanem /3 x 50 ml/. Spojenáorganické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sod-ným a zfiltrují se. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získálehce žlutý olej /4,4 g/ mající 1H-NMR /DMSC-dg/:^9,56 /t, x3H/, 1,44 /s, 9H/, 4,00 /q, 2H/, 4,42 /dd, 2H/, 7,78 /d, 1H/, 7,84 /dd, 1H/, 8,24 /d, 1R/, identifikovaný jakožto e.thyl/K-/terc . -butylkerbonylmethyi/-K-/3-chlor-6-nitrof en.yl/- oxamát.

Směs tohoto surového deje /1,93 g, 5 mmol/ a 0,19 g10% Fd/C v 65 ml ethanolu se hydrogenuje při 345 kPA po dobu5 hodin za použití aparatury Parr. Katalyzátor se odstranífiltrací a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,1 g/70 % teorie/ 1-/terc,-butoxykarbonylmethyl/-7-chlor-4-hyd-roxychinoxalin-2,3/1H,4H/dion; ^H-KKR /CDCl^/:1,42 /s, 9H/, 4,84 /s, 2H/, 7,00 - 7,72 /m, 3H/.

Shora uvedený ester se rozpustí /v množství 1,08 g, 3,5mmol/ v 8 ml dioxanu a přidá se roztok kyseliny chlorovodí-kové v dioxanu /8 ml, 5M/. Směs se vaří pod zpětným chla-dičem po dobu dvou hodin a čistí se rozpuštěním v 10% roz-toku hydroxidu sodného, odbarví se aktivovaným uhlím a vy-sráží se kyselinou chlorovodíkovou /hodnota pH = 1/, čímžse získá 0,37 g /35 % teorie/ žádané sloučeniny. Teplota tá-ní je 280 až 282. °C. 1H- 7,37 /dd, 1H/, 7,60 /m, /široké s, 1H/.

Analýza pro C^qH^CIN^O^ .

vypočteno: C 39,.17 Hnalezeno: 0 39,29 H Příklad 21 1-Rthoxykarbonvlmethyl-6.dicn NKR /DMSC-d6/: J 4,95 /s, 2H/,2H/, 12,00 /široký s, 1H/, 13,55 2 Ηλ,Οa 3,61 3,72

Cl 11 56 *

Cl 11,30 K 9,13 %N 9,01 % ,S-dichlcrchinoxalin-2,3/1 Η, 4H/- mechanicky se v crostredi uusiku mícha směs dichlcr-

- 29 - 6-nitrosn.ilinu /7,7 g, 37,2 mmol/ a chloridu odňatého/21,6 g, 111,6 mmol/. 1'ridá se kyselina chlorovodíková. /38,5 ml/ a směs se udržuje na teplotě 75 až 80 °C po do-bu dvou hodin. Směs se ochladí /v ledové lázni/ a neutra-lizuje se /na hodnotu pH 9/ 50¾ roztokem hydroxidu draselné-ho, nsčež se extrahuje etherem / 3 x 150 ml/. Spojené orga-nické extrakty se vysuší peletami hydroxidu sodného azfiltrují se. Rczpcustědlo se odpaří, čímž se získá 6,2 g1,2-diamino-3,5-dichlorbenzenu jakožto meziproduktu, kterýse rozpustí v 200 ml methanolu a míchá se za chlazení v le-dové lázni. Iřidá se kyselina chlorovodíková /2,$C ml/ a pakse přidá monohydrát kyseliny glyoxylové /3,5 £, 42,4 mmol/.j-edová lazí se oastr&amp;ni a v micnani se ooxracupe oo žbu 16 hodin. Sraženina se odfiltruje, prcmyje se studeným met-hanolem a vysuší se, čímž se získá 6,C g isomerní směsi/ O · i , IIT· ns/ s ,S-dichiorchinoxalin-2/ΊK/-cnu a 5,7-di-chlorchincxalin-2/1H/onu. isomerní směs se překrystaiujez 2-methoxyethanolu /100 ml/, čímž se získá 3,4 g 6,8-di- chlorchinoxalin-2/1m/cnu. Teplota tání".-....i. /umzc-c

Q 1 ři/.- ie are 22$ H-KkiR /DLlSC-d,-/: 7,56 /m, 26/, 8,30 /s, 1h/, 12,20 /s, V prostředí dusíku se rozpustí sodík /0,13 g, 5,62mmol/ ve 25 ml absolutního ethanolu a přidá se 6,8-dichlor-chinoxelin-2/1H/on /1,10 g, 5,11 mmol/. Směs se vaří podzpětným chladičem po dobu 20 minut a přidá se ethyljod-acetát /0,72$ ml, 6,13 mmol/. Keakční směs se vaří podzpětnými chladičem pc dobu 72 hodin, ochladí se na teplotumístnosti, pak se vlije na rozdrcený led a okyselí se zředě-nou kyselinou chlorovodíkovou /na hodnotu ph 2/. vTysraze-ná sloučenina se extrahuje dichlormethanem /4 x jC ml/ a očistí se sloupcovou ohromatc^-rafií na silikageiu, za pou-žití 10 1 tetrah.vdrofuranu v heptanu jakožto eiusntu, címzse získá 1-ethoxykarbonylmethyl-6,fc-dichlcrchinoxaiin- 2/. 7, $7 /do, 2r./, 0,-rp / ;/1H/cn. k-Kia /KdSC-d6/: ξ' 1 ,23 /t, 31/,/s, ar/, O li Q 1" C- Ll"V 01 ml ti x x j· Ό O L· OJ X / / j /ο, 21/, ester / ív

• ί-ώκ-ίΐΐί·? - 30 - reagovat s 30% peroxidem vodíku /0,345 ml/ v ledové kyse-- line octové /0,92 ml/ při teplotě 55 °O po dobu 4,5 hodin.

Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se veda /0,40 ml/.

Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž1H se získá 35 mg /48 % teorie/ žádané sloučeniny. : 0 1,

-IvLR 23 /t, 3H/, 4,20 /q, 2H/, 5,02 /s, 2H/, 7,21/d, 1H/, 7,42 /d, 1 H/, 12,3 /ε, 1H/. /DMSC-d6/ 'řlXj-θΰ £.£. 1-Kerboxymethyl-6,8-dichlcrchinoxalin-2,3/1 H,4H/dicn

Ister podle příkladu 21 /34 mg, o,lC7 mmol/ se necháváreagovat s 0,1 LI roztokem hydroxidu sodného /3,2 ml/ vesměsi tetrahydrefúranu /2,0 ml/ a vody /0,5 ml/ po dobu 26hodin a při teplotě 45 °C. R&amp;zpoustědio se odstraní ve vakuua zbytek se rozpustí ve vodě /1,0 ml/, ochladí se v ledovélázni, a hodnota pK se upraví na 2,5 0,5 10 chlorovodíkovoukyselinou. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vy-suší se, čímž se získá 20 mg /65 1 teorie/ žádané sloučeni. ny. ΊΗ-ΝΚΒ /DklSC-dg/:^,0 /ε, 2H/, 7,2 /d, 1H/, 7,1H/, 12,33 /s, 1H/, 13,18 /široký s, 1H/. 41

Průmyslová využitelnost

Nové deriváty 1-karbexyalkylchinoxalin-2,3/1H,4H/dionujsou užitečné při neurologických a psychiatrických onemocně-ních.

Claims (5)

'ϋ PATENTOVÉ
1. '1 u /1/ kde znamení R n R, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku s přímým &amp; s rozvětveným řetězcem,nebo arslkylovou skupinu, celé číslo 0 až 5, atom vodíku nebo hydroxyskupinu, R_ , R,., R_, Ro na sobe nezávisle atom vodíku, nitro skupinu,atom halogenu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu,aralkoxyskupinu, alkylovcu skupinu s 1 až 6atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětvený^ ře-tězcem nebe arylovou skupinu, atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebearylovcu skupinu, ΑΊ o a jejich .tom vodíku nebo a li rmaceuticky vhodné sen. .ovou skupinu - 32 -

   1. Nové 1-karboxyelkylchinox&amp;lin-2,3/1H,4H/dionové- slou- čeniny nebo jejich tautomery obecného vzorce I R
2. 2. Nové 1-karboxyalkylchinoxalin-2,3/1H,4H/dionové slou-čeniny a jejich tautomery obecného vzorc.e I, kde znamenáR^ atom vodíku a n nulu a ostatní symboly mají v bodu 1 uvá-děný význam.
3. 3. Způsob přípravy nových 1-karboxyalkylchinoxslin-2,3-/1H,4H/dionových sloučenin nebo jejich tautomerů obecnéhovzorce I, kde jednotlivé symboly mají v bodu 'i a 2 uvede-ný význam, podle bodu 1 a 2, vyznačený tím, že a/ elkyluje se sloučenina obecného vzorce II kde R 5’

   7 /11/ ninou obecného vzorce III R 0 a Ro mají shora uvedený význam, slouče- O 0^ '/CH2/n /111/ kde R, n, R^a R^ θ mají shora uvedený význam za podmínky,že R neznamená atom vodíku a X znamená uvolňovanou skupi-nu, s výhodou atom bromu nebo jodu, a vzniklá sloučeni-na obecného vzorce IV 10 X $

   /IV/ kde n, H5, R6, Sr,, Rg, Rc, R.j θ mají shora uvedený vý- 7; zněm za podmínky, že R neznamená atom vodíku, se. oxidujevodným peroxidem vodíku v kyselině octové a vzniklá slou-čenina obecného vzorce V n. 0

   R, Rq> R]0 /v/ kde R, nznám zalyžuje,notlivégovst se R„ u> mají shora uvedený vý· podmínky, že R neznamená atom vodíku, se hydro-nebo se sloučenina obecného vzorce IV, kde ^ea-symboly mají shcrt uvedený význam, nechává rea-směsí vodného peroxidu vodíku hydroxidu sodného Ϊ ..'.-.i

   Ϊ # - 1 ř I ·' - 34 - a minerální kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíko-vou se vysráží sloučenina obecného vzorce I, kde jednot-livé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, nebo b/ se alkyluje sloučenina obecného vzorce VI

   znám za podmínky, že R^, Rg, R? a Rg neznamenají nitro-skupinu, sloučeninou obecného vzorce III, kde jednotliivésymboly mají shora uvedený význam, ve vhodném rozpouštěd-le, například v alkoholu nebo v dimethylformamidu a v pří$-tomnosti ethoxidu sodného nebo hydridu sodného jakožtozásady a vzniklá sloučenina obecného vzorce VII R

   /VII/

   kde znamená R s výhodou "terč.-butylovou skupinu a n, Hcp R&amp;, R^, RQ, Rg, R-jq mají shora uvedený významu obec-ného vzorce I za podmínky, že. R^, Rg, Ry, Rg neznamenánitroskupinu se redukuje a vzniklá sloučenina obecnéhovzorce Vlil V

   /VIII/ kde R znamená s výhodou terč.-butylovcu skupinu a n, R_, R6, R?, Rg, R9, R]0 mají význam uvedený u obecného vzorceI za podmínky, že R^, Rg, R?, Rg neznamenají nitroskupinu,se nechává: reagovat na sloučeninu obecného vzorce I, kdeR znamená atom vodíku, nebo c/ halogenuje se nebo se nitruje sloučenina obecného vzorce IX

   /IX/ kde na za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, a R,, Rr a R. ,, atom vodíku a Kr, R<, Rr? 4 ’ 9 ib d o t závisle atom vodíku a atom halogenu neoo le atom vodíku a nitrosxupinu. n znamená nulua Rp na sobě ne-seté nezávis- - 36 -
4. 4» É&amp;rmaceutický prostředek pro ošetřování onemocněnícentráleíhenervového systému, vyznačující set. í m , žejakožto účinnou látku obsahuje sloučeninu obecné**ho vzorce Σ, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 a 2 uve-dený význam, nebo její farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceu-ticky vhodný nosič·
5. 5» Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v y z n a -čujici se tím, že má orální dávkovači formna obsahuje 1 až 200 mg účinné látky v jednotkové formě·

   on oo