DE69120400T2 - Chinoxalinverbindungen, herstellung und verwendung - Google Patents
Chinoxalinverbindungen, herstellung und verwendungInfo
- Publication number
- DE69120400T2 DE69120400T2 DE69120400T DE69120400T DE69120400T2 DE 69120400 T2 DE69120400 T2 DE 69120400T2 DE 69120400 T DE69120400 T DE 69120400T DE 69120400 T DE69120400 T DE 69120400T DE 69120400 T2 DE69120400 T2 DE 69120400T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- hydrogen
- dione
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 CHINOXALINE COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INQZFMVGPIPJTG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(6,7-dichloro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2NC(=O)C(=O)N1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 INQZFMVGPIPJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 7
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- KOUAQOCYMAENKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromohexanoate Chemical compound CCCCC(Br)C(=O)OCC KOUAQOCYMAENKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDVJLKWSNDCCPL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound N1=CC(=O)NC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 BDVJLKWSNDCCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVSHACZLGJMWHC-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 PVSHACZLGJMWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPQRGKFQMUKXIW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)-2-phenylacetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C(=O)N1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 KPQRGKFQMUKXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBBQRMYAQGDFQB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1 QBBQRMYAQGDFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound NC1CCN(O)C1=O HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBFHNYFFPYZZIY-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound N1=CC(=O)NC2=C1C=C(F)C(F)=C2 XBFHNYFFPYZZIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(C#N)=C2 RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- RKCBORXJTBACGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O RKCBORXJTBACGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDXMQMFUMIPHFW-XQRVVYSFSA-N (5z)-1-methyl-5-[(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 JDXMQMFUMIPHFW-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEZAMILKKYOPW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O IZEZAMILKKYOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDAOBBXIPCLFD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(C(C(O)=O)CCCC)C2=C1 JDDAOBBXIPCLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAGWDPABXTHSB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(C(C(O)=O)CCC)C2=C1 BGAGWDPABXTHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUDMTQSXCGAGHU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(C(C(O)=O)C)C2=C1 NUDMTQSXCGAGHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJZOGPXQRFWSC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)CC(=O)NC2=C1 SXJZOGPXQRFWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPFHMCPAPQQQO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-6-methoxy-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)C(=O)N(O)C2=CC(OC)=CC=C21 QLPFHMCPAPQQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGFKWPATIDNKE-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dibromo-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound BrC1=C(Br)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1 SBGFKWPATIDNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKEMOMYHVKJOQR-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dichloro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1 OKEMOMYHVKJOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIAVXMSUYHDYMX-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dichloro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)hexanoic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(=O)N(C(C(O)=O)CCCC)C2=C1 HIAVXMSUYHDYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBIXEQCJIHUQP-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-difluoro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1 YKBIXEQCJIHUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFIZNJSPIBCFN-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethyl-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N(CC(O)=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 KZFIZNJSPIBCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKNGRRSUEXXBJF-UHFFFAOYSA-N 2-(6,8-dichloro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1Cl XKNGRRSUEXXBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGVOAJNRFCEKD-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromo-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1 YJGVOAJNRFCEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJRHPCQBWFNBNT-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromo-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)heptanoic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2NC(=O)C(=O)N(C(C(O)=O)CCCCC)C2=C1 YJRHPCQBWFNBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUKGMQTZWIWED-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1 RMUKGMQTZWIWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCALQRQPXWJVGG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1 SCALQRQPXWJVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMIQMHQVUIHRE-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-hydroxy-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2N(O)C(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1 ABMIQMHQVUIHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AANWHNYOJPBDLB-UHFFFAOYSA-N 2-(7-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=C1 AANWHNYOJPBDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWLIQDHWRWNRS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 GKWLIQDHWRWNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPGZWRHHRUXEK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1N YWPGZWRHHRUXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDMCABATCGQAKK-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O WDMCABATCGQAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWRHKISAQTCCG-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1N PPWRHKISAQTCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKFZYLMRYEDDO-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound N1=CC(=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 UZKFZYLMRYEDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFDMVFVKWWYFN-UHFFFAOYSA-N 6,7-Dichloro-3-hydroxy-2-quinoxalinecarboxylicacid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(C(=O)O)=NC2=C1 LWFDMVFVKWWYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJAZZQLTKBYDHN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=NC(O)=CN=C21 SJAZZQLTKBYDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEAOPCQDVJKMQC-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 OEAOPCQDVJKMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQNKXNIHCKFWMS-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound N1=CC(=O)NC2=CC(C)=CC=C21 CQNKXNIHCKFWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPIFPSDSDMLFMK-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound N1=CC(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 CPIFPSDSDMLFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- YHMTWAOOIZELFQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(6,7-dichloro-2-oxoquinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2N=CC(=O)N1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YHMTWAOOIZELFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 229940021746 d- serine Drugs 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KKNUEHGYBZVPOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxy-2-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O KKNUEHGYBZVPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVELXDCHLBWCHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxy-n-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-2-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O SVELXDCHLBWCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJXPMTUCTFZDOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6,7-dichloro-2-oxoquinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=CC(=O)N(CC(=O)OCC)C2=C1 PJXPMTUCTFZDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYSCBFDZJFDFDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6,8-dichloro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=C1Cl VYSCBFDZJFDFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCGDKLQARTVJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6,8-dichloro-2-oxoquinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N=CC(=O)N(CC(=O)OCC)C2=C1Cl WMCGDKLQARTVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNAGCGTJNBVBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-bromo-2-oxoquinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2N=CC(=O)N(CC(=O)OCC)C2=C1 WGNAGCGTJNBVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFVCKRSWCPUEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=C1 FFFVCKRSWCPUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHUMFKIIPNMGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=C1 VTHUMFKIIPNMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORWDWHACBGGDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-nitro-2-oxoquinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=CC(=O)N(CC(=O)OCC)C2=C1 HORWDWHACBGGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKTKLDMYHTUESO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 BKTKLDMYHTUESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNCLPIAYAPQPOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromoheptanoate Chemical compound CCCCCC(Br)C(=O)OCC GNCLPIAYAPQPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFULNXSMNPUYOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-oxoquinoxalin-1-yl)hexanoate Chemical compound C1=CC=C2N=CC(=O)N(CCCCCC(=O)OCC)C2=C1 MFULNXSMNPUYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXIAOMGKIVYRHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(6,7-dichloro-2-oxoquinoxalin-1-yl)hexanoate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N=CC(=O)N(CCCCCC(=O)OCC)C2=C1 NXIAOMGKIVYRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKDPINKRBMBDSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(6-bromo-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)heptanoate Chemical compound C1=C(Br)C=C2NC(=O)C(=O)N(CCCCCCC(=O)OCC)C2=C1 XKDPINKRBMBDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINYSVUFALULHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(6-bromo-2-oxoquinoxalin-1-yl)heptanoate Chemical compound C1=C(Br)C=C2N=CC(=O)N(CCCCCCC(=O)OCC)C2=C1 IINYSVUFALULHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RTYVFYSWSXXTLN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6,7-dichloro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 RTYVFYSWSXXTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUUFMQTZWZLFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(7-chloro-4-hydroxy-2,3-dioxoquinoxalin-1-yl)acetate Chemical compound ClC1=CC=C2N(O)C(=O)C(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 AJUUFMQTZWZLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame 1- Carboxyalkylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dionverbindungen oder tautomere Formen davon, ein Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Mittel, die die Verbindungen umfassen, und ein Verfahren zur Behandlung damit.
- Eine Wechselwirkung mit der von Glutaminsäure vermittelten Neurotransmission wird als ein geeigneter Ansatz zur Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten angesehen. Entsprechend haben bekannte Antagonisten von anregenden Aminosäuren starke antiepileptische und muskelentspannende Wirkungen gezeigt (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 53, 321 (1985)). Es wurde vorgeschlagen, daß die Ansammlung von extrazellulären anregenden und neurotoxischen Aminosäuren und eine anschließende Hyperstimulation von Neuronen, die neuronalen Degenerationen, die bei neurologischen Krankheiten, wie Huntington-Chorea (erblicher Veitstanz), Parkinsonismus, Epilepsie, Altersdimens (Greisenblödsinn) und Unzulänglichkeiten der mentalen und notorischen Leistungsfähigkeit, die nach Zuständen von Gehirnischämie, Anoxie und Hypoglykämie beobachtet werden, erklären kann (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517 (1976) und R. Simon et al., Science, 226, 850 (1984)).
- Anregende Aminosäuren üben ihre Wirkungen über spezielle Rezeptoren aus, die postsynaptisch oder presynaptisch angeordnet sind. Solche Rezeptoren werden gegenwärtig einfach auf der Grundlage von elektrophysiologischen und neurochemischen Tatsachen in drei Gruppen unterteilt: 1. die Quisqualatrezeptoren, 2. die Kainatrezeptoren und 3. die NMDA-(N-Methyl-D-aspartat)- Rezeptoren. L-Glutaminsäure und Asparaginsäure aktivieren wahrscheinlich alle obengenannten Typen von Rezeptoren für anregende Aminosäuren und möglicherweise auch andere Typen. Es wurde kürzlich gefunden, daß Glycin fähig ist, die von NMDA- Rezeptoragonisten ausgelösten Antworten in kultivierten Neuronen zu erhöhen (J.W. Johnson et al., Nature 325, 529 (1987)). In Gegensatz zur Glycin-aktivierten Chloridleitfähigkeit in Rückenmarksneuronen war diese Antwort unempfindlich gegenüber Strichnin (D.W. Bonhaus et al., European J. Pharmacol. 142, 489 (1987)).
- Man glaubt, daß Glycin die NMDA-Wirkung durch eine Hochaffinitätsbindung (H. Kishimoto et al., J. Neurochem. 37, 1015 (1981)) an eine allosterische modulierende Stelle, die an den NMDA-Rezeptor/Ionöphor-Komplex angeordnet ist (T. Honoré et al., European J. Pharmacol. 172, 239 (1989)) vervielfacht. D- Serin und D-Alanin üben eine starke Agonistenwirkung auf diese Stelle aus (J.B. Monahan et al., J. Neurochem. 53, 370 (1989)), wogegen 1-Amino-cyclopropancarboxylat (P. Skolnick et al., Life Sci. 45, 1647 (1989), V. Nadler et al., European J. Pharmacol. 157, 115 (1988), R. Trullas et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 34, 313 (1989) und D-Cycloserin (W.F. Hood et al., Neurosci. Lett. 98, 91 (1989)) als teilweise Agonisten wirken. 1-Amino-cyclobutancarboxylat (W.F. Hood et al., European J. Pharmacol. 161, 281 (1989)), 1-Amino-cyclopentancarboxylat (L.D. Snell et al., European J. Pharmacol. 151, 165 (1988), 3- Amino-1-hydroxy-2-pyrrolidon (HA-966) (E.J. Fletcher et al., European J. Pharmacol. 151, 161 (1988)), 5-Chlor-indol-2-carboxylat (J.E. Huettner, Science 243, 1611 (1989)) und 6-Cyano-7- nitrochinoxalin-2,3-dion (CNQX) (R.A.J. Lester et al., Mol. Pharmacol. 35, 565 (1989)) sind jeweils schwache Antagonisten, wogegen 7-Chlor-kynurenat (R. Sircar et al., Brain Res. 504, 325 (1989)) und 6,7-Dichlor-3-hydroxy-chinoxalin-2-carboxylat (M. Kessler et al., Brain Res. 489, 377 (1989)) ziemlich starke aber unselektive Antagonisten von Glycin an der Glycinbindungsstelle sind.
- Zusätzlich werden bestimmte Verbindungen, die eng verwandt sind mit der vorliegenden Erfindung und als Antagonisten anderer als der NMDA-Rezeptoren beansprucht werden, in der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 315959 offenbart, und ein Verfahren zur Herstellung eines nahe verwandten Dions durch Oxidation von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-oxochinoxalin-1-Essigsäure wird in Chem. Abstr. Bd. 96, 1982, Abstrakt Nr. 20066n offenbart.
- Wir haben jetzt eine Reihe von 1-Carboxyalkyl-chinoxalin-2,3- dion-Derivaten entdeckt, die als starke und selektive Glycinantagonisten an der zum NMDA-Rezeptor gehörenden Glycinbindungsstelle wirken.
- Die vorliegende Erfindung stellt dementsprechend 1- Carboxyalkylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dionverbindungen oder deren tautomere Formen der allgemeinen Formel (I) bereit:
- wobei
- R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einschließlich verzweigter Ketten, darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; R&sup4; Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff, Nitro, Halogen, Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einschließlich verzweigter Ketten, darstellt, vorausgesetzt, daß mindestens einer von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein Wasserstoff darstellt, falls R Wasserstoff, -CH&sub3; oder -CH(CH&sub3;)&sub2; darstellt, und n 0 oder 1 ist; R&sup9; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; R¹&sup0; Wasserstoff oder Alkyl darstellt, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
- Im speziellen betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder tautomere Formen davon, wobei R&sup4; Wasserstoff und n 0 ist.
- Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere die Verbindungen 1-(1-Carboxy-1-phenylmethyl)chinoxalin-2,3(1H, 4H)- dion und 1-Phenylmethyloxycarbonylmethyl-6,7-dichlorchinoxalin- 2,3(1H, 4H)-dion.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen. Dieses Verfahren umfaßt:
- a) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) (Verfahren zur Herstellung (II) werden von G.W.H. Cheeseman und R.F. Cookson in "The Chemistry of Heterocyclic Conpounds" (A. Weissberger und E.C. Taylor, Hsg.), John Wiley & Sons, New York, Bd. 35, Seiten 78-111 (1979)) zitiert,
- wobei R&sup5; bis R&sup8; die oben aufgeführten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),
- wobei R, n, R&sup9; und R¹&sup0; wie vorangehend definiert sind, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoff ist, und X eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Brom oder Iod, darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu bilden,
- wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben aufgeführtenbedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoff ist.
- Oxydation der Verbindung (IV) mit wäßrigem Wasserstoffperoxid in Essigsäure, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu bilden (für einen ähnlichen Reaktionstyp, siehe beispielsweise G.H.W. Cheeseman, J. Chem. Soc., 1246 (1961))
- wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben aufgeführten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoff ist.
- Hydrolyse der Verbindung (V), oder Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem wäßrigen H&sub2;O&sub2;/NaOH-Gemisch und Ausfällung mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei R und R&sup4; Wasserstoff sind und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R¹&sup0; wie vorangehend definiert sind.
- (b) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) (Verfahren zur Herstellung in (VI), siehe beispielsweise US-3 999 378)
- wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben aufgeführten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein NO&sub2; sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol oder DMF, und Natriumethoxid oder Natriumhydrid als Base, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu bilden,
- wobei R vorzugsweise tert-Butyl ist, und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die Bedeutungen haben, wie sie für die allgemeine Formel (I) definiert wurden, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein NO&sub2; ist.
- Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu bilden,
- wobei R vorzugsweise tert-Butyl ist, und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die Bedeutungen haben, wie sie für Formel (I) definiert wurden, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein NO&sub2; ist.
- Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden, wobei R Wasserstoff darstellt.
- c) Halogenierung oder Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) durch allgemein bekannte Verfahren (siehe beispielsweise Jerry March: Advanced Organic Chemistry 3. Auflage, McGraw-Hill, New York, 1985, Seiten 468-70, 476-79),
- um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden,
- wobei n=O ist, und wobei R&sup4;, R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff sind, und wobei R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind oder unabhängig voneinander Wasserstoff und NO&sub2; sind.
- Die Affinität einer Substanz für einen oder mehrere der verschiedenen Typen von Rezeptoren für anregende Aminosäuren kann durch einfache Radioligand-Bindungsexperimente untersucht werden. Im wesentlichen beinhaltet das Verfahren eine Inkubation eines bestimmten ausgewählten radiomarkierten Liganden und der bestimmten speziellen zu untersuchenden Substanz mit Hirnhomogenaten, die den Rezeptor enthalten. Eine Messung der Rezeptorbesetzung wird durch Bestimmung der Radioaktivität, die an das Homogenat gebunden ist und Substraktion von nicht-spezifischer Bindung gemacht.
- Der Einfluß von Glutaminsäureanaloga auf sekundäre Wirkungen von Glutamatrezeptor-Wechselwirkungen, wie auf die c-GMP-Bildung und auf eine Kanalöffnung, kann in vitro untersucht werden unter Verwendung von Hirnscheiben oder Homogenaten. Solche Experimente stellen Information zur Wirksamkeit (Agonist/Antagonist) dieser Testsubstanzen bereit.
- Es wurde jetzt gefunden, daß die heterocyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Affinität für die Glycinbindungsstellen des NMDA-Rezeptorkomplexes haben und, daß sie Antagonisten in Zusammenhang mit diesen Typ von Rezeptoren sind, was sie nützlich bei der Behandlung irgendeiner der zahlreichen Krankheiten macht, die ausgelöst werden durch eine Hyperaktivität von anregenden Aminosäuren, wie Epilepsie, Ischämie, Angstzuständen und Konvulsionen.
- Die Glycinstellen-Bindungsaktivität dieser Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Verdrängung von radioaktiv-markierten Glycin aus den Glycinstellen veranschaulicht werden.
- Die Verdrängungsaktivität der Verbindungen kann durch Bestimmung der IC&sub5;&sub0;-Werte gezeigt werden, der die Konzentration (PN) darstellt, die eine Verdrängung von 50% der spezifischen Bindung von [³H]-Glycin bewirkt.
- Die glycinantagonistischen Eigenschaften der Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit gezeigt, einer glycinverstärkten Bindung des nicht-kompetitiven NMDA-Antagonisten [³H]-MK-801 an Hirnhomogenate entgegenzuwirken. Der Glycinantagonisnus wird durch Bestimmung des K&sub1;-Werts gemessen, der die Dissoziationskonstante (µM) des Rezeptor-Antagonistenkomplexes darstellt.
- Die NMDA-antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen werden dargestellt durch Bestimmung ihrer Fähigkeit, eine NMDA-stimulierte [³H]-GABA-Freisetzung aus kultivierten Maus-Cortex-Neuronen entgegenzuwirken. Die NMDA-antagonistische Aktivität der Verbindungen kann gezeigt werden durch Bestimmung des IC&sub5;&sub0;-Wertes, der die Konzentration (PN) darstellt, die 50% der NMDA- induzierten [³H]-GABA-Freisetzung inhibiert.
- 1 ml aufgetautes Rattenhirnrindenmembran-Homogenat in HEPES- Tris (5 mM) und MgCl&sub2; (1 mM) (pH 7,1) wurden bei 0ºC für 10 Minuten in 25 µl [³H]-Glycin (10 nM Endkonzentration) und der Testverbindung und einem Puffer inkubiert. Eine unspezifische Bindung wurde durch Inkubieren mit D-Serin (1 mM Endkonzentration) bestimmt. Die Bindungsreaktion wurde durch Zentrifugieren bei 15.000 x g bei 4ºC, gefolgt von dreimaligem Waschen des Pellets mit 3 ml eiskaltem Puffer, beendet. Eine gebundene Radioaktivität wurde durch Zählen von Szintillationen gemessen. Ein IC&sub5;&sub0; wurde durch eine Hill-Analyse von mindestens vier Konzentrationen der Testverbindung bestimmt.
- 1 ml aufgetautes und ausgiebig gewaschenes Rattenhirnmembran- Homogenat in HEPES-NaOH (20 mM) (pH 7,40) wurde bei 23ºC für 60 Minuten mit 25 µl [³H]-MK-801 (1 nM Endkonzentration), 25 µl Glutamat (300 DM Endkonzentration) und einer Testverbindung, wobei die Konzentrationen der Testverbindung dem 0-, 0,5-, 2- und 5-fachen des IC&sub5;&sub0;-Wertes aus dem [³H]-Glycin-Bindungsexperiments (Test 1) für jede Konzentration von Glycin (10; 100; 1.000; 10.000 und 100.000 DM Endkonzentration) entsprachen, inkubiert. Die Bindungsreaktion wurde durch Zugabe von 5 ml eiskaltem Puffer, gefolgt von schneller Filtration durch Whatman-GF/C-Glasfaserfilter und einer 5 ml-Waschung mit eiskaltem Puffer beendet. Eine gebundene Radioaktivität wurde durch Zählen von Szintillationen gemessen. Ki-Werte wurden durch Schild- Analyse der Daten unter Verwendung von
- log(Dosismenge - 1) = log[Inhibitor] - log(Ki)
- bestimmt.
- Freisetzungsexperimente werden durchgeführt unter Verwendung des Modells, das von Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)) beschrieben wurde. Zu Hirnrinden-Interneuronen, die in Petrischalen (30 mm) kultiviert wurden, werden 100 µg/ml 3-Vinyl- GABA eine Stunde vor dem Experiment zugegeben, um eine Zersetzung von GABA in den Neuronen zu inhibieren. 30 Minuten vor dem Experiment wird 5 µCi [³H]-GABA zu jeder Kultur zugegeben und nach dieser Vorbelastungszeit wurden die Zellen zweimal mit HEPES gepufferter Sahne (HBS), die 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,6 mM MgSO&sub4;, 1,0 mM CaCl&sub2; und 6 mM D-glucose enthielt, gewaschen (pH 7) und in ein Superfusionssysten gefüllt. Dieses System besteht aus einer peristaltischen Pumpe, die kontinuierlich ein auf 37ºC wärmegeregeltes Superfusionsmedium aus einen Vorratsbehälter an den oberen Teil einer leicht geneigten Petrischale liefert. Die Zellmonoschicht an Boden der Schale wird mit einem Stück Nylongewebe abgedeckt, um eine Dispersion des Mediums über der Zellschicht zu erleichtern. Das Medium wird kontinuierlich aus den unteren Teil der Petrischale gesammelt und an eine Fraktionen-Sammeleinrichtung geliefert. Anfangs werden die Zellen mit HBS für 15 Minuten (Fließgeschwindigkeit 2 ml/min) superfusiert. Die Zellen werden alle 4 Minuten für 3 Sekunden durch Anderung des Superfusionsmediums von HBS zu einem entsprechenden Medium, das NMDA und einen Antagonisten entsprechend dem folgenden Schema enthält, stimuliert:
- Stimulation Nr. 1: 3 µg/ml NMDA
- Stimulation Nr. 2: 3 µg/ml NMDA + 0,3 µg/ml Antagonist
- Stimulation Nr. 3: 3 µg/ml NMDA + 3,0 µg/nl Antagonist
- Die Freisetzung von [³H]-GABA in Gegenwart von NMDA wird hinsichtlich der mittleren Basisfreisetzung vor und nach der Stimulierung korrigiert. Die stimulierte Freisetzung in Gegenwart von einem Antagonisten wird relativ zur stimulierten Freisetzung durch NMDA allein ausgedrückt, und der IC&sub5;&sub0;-Wert wird berechnet.
- Testergebnisse, die durch Testen einiger Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, erhalten wurden, erscheinen in der folgenden Tabelle 1. TABELLE 1 Verbindung aus Beispiel Test IC&sub5;&sub0; µM Test 2 Ki µM NB: nicht bestimmt
- Die Verbindung der Erfindung, zusammen mit einen herkömmlichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und, falls gewünscht, in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes, kann in die Form von pharmazeutischen Mitteln und Einheitsdosierungsformen davon gebracht werden und sie kann in dieser Form als Feststoff, wie Tabletten oder gefüllten Kapseln, oder Flüssigkeit, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, die damit gefüllt sind, jeweils zur oralen Verwendung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung, verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzlichen aktiven Verbindungen oder Grundbestandteilen umfassen, und solche Einheitsdosisfornen können irgendeine geeignete wirksame, die Zentralnervensystemkrankheit lindernde Menge des aktiven Bestandteils in vergleichbarer Menge mit dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereichs, der verwendet werden soll, enthalten. Tabletten, die ein (1) bis zweihundert (200) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher verwendet werden zur Formulierung von pharmazeutischen Präparaten, beispielsweise zur oralen und parenteralen Verabreichung an Säugetiere, einschließlich dem Menschen, in Einklang mit herkömmlichen Verfahren der galenischen Pharmazie.
- Herkömmliche Arzneistoffträger sind solche pharmazeutisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die geeignet sind zur parenteralen oder oralen Anwendung, und nicht in schädlicher Weise mit der aktiven Verbindung reagieren. Beispiele solcher Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und Diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert werden und, falls gewünscht, mit Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffern und/oder Färbstoffen und dergleichen, vermischt werden, die nicht in schädlicher Weise mit der aktiven Verbindung reagieren.
- Zur parenteralen Anwendung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, mit der aktiven Verbindung, die in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist, besonders geeignet. Ampullen sind praktische Einheitsdosisformen. Zur oralen Anwendung sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk und/oder Kohlenhydratträgern oder Bindern oder dergleichen besonders geeignet, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wenn ein gesüßtes Vehikel verwendet werden kann. Im allgemeinen bei breiteren Bereichen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Einheitsdosisform, die 0,05 bis 100 mg pro Einheitsdosis umfaßt, in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger dispergiert.
- Eine typische Tablette, die nach herkömmlichen Tablettierungstechniken hergestellt werden kann, enthält:
- Aktive Verbindung 2,0 mg
- Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
- Avicel 31,4 mg
- Amberlite IRP 88 1,0 mg
- Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
- Aufgrund ihres hohen Wirkungsgrades als Glycinantagonisten sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung extrem nützlich bei der Behandlung von Beschwerden und Krankheiten des zentralen Nervensystems, wenn sie verabreicht werden in einer Menge, die wirksam ist bei deren Linderung, Besserung oder Eliminierung. Die wichtige CNS-Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten sowohl antikonvulsive, hypnotische, nootropische und anxiolytische Wirkungen als auch eine niedrige Toxizität, was zusammen einen im höchsten Maße günstigen therapeutischen Index darstellt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dementsprechend an ein Subjekt, beispielsweise einen lebenden Säugetierkörper, einschließlich eines Menschen, der diese benötigt, zur Behandlung, Linderung, Besserung oder Eliminierung einer Indikation, die mit dem zentralen Nervensystem und den sogenannten NMDA-Rezeptoren in Verbindung steht, und die solch eine psychopharmazeutische Behandlung, beispielsweise speziell eine Konvulsion, Angst-Epilepsie oder Ischämie, verabreicht werden, falls gewünscht, in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes davon (wie das Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, in jedem Fall hergestellt in der gewöhnlichen oder herkömmlichen Weise, beispielsweise Eindampfen zur Trockne der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure), gewöhnlich gleichzeitig, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünner, besonders und bevorzugt in Form eines pharmazeutischen Mittels daraus, sei es auf oralem, rektalen oder parenteralen (einschließlich subkutanem) Wege, in einer wirksamen psychopharmazeutisch die zentrale Nervensystemkrankheit lindernden Menge, beispielsweise einer antikonvulsiven und/oder anxiolytischen Menge, und in jedem Fall einer Menge, die wirksam ist zur Linderung solch einer Krankheit des zentralen Nervensystems, aufgrund ihrer NMDA-Rezeptoraffinität. Geeignete Dosierungsbereiche sind 1 bis 200 mg täglich, in Abhängigkeit wie gewöhnlich von dem genauen Modus der Verabreichung, der Form, in der verabreicht wird, der Indikation, auf die die Verabreichung gerichtet ist, den beteiligten Objekt und dem Körpergewicht des beteiligten Subjektes und den Präferenzen und der Erfahrung des behandelnden Arztes oder Veterinärs.
- Die Erfindung wird jetzt in weiteren Einzelheiten unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Na (0,25 g, 11 mmol) in 100 ml absolutem Ethanol aufgelöst und 6,7-Dichlorchinoxalin- 2(1H)-on (2,15 g, 10 mmol) (Liebigs Ann. Chem. (1982), 754) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ethyliodacetat (1,43 ml, 12 mmol) wurde zugegeben. Die klare Reaktionsmischung wurde für 2 h zum Sieden erhitzt, wobei über diese Zeit ein Niederschlag gebildet wurde. Dieser wurde abfiltriert, mit absolutem Ethanol gewaschen und getrocknet, um 2,56 g (85%) 6,7-Dichlor- 1-ethoxycarbonylmethylchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).
- Der obige Ester (1,5 g, 5 mmol) wurde in 70 ml 2,5% NaOH suspendiert und 30% H&sub2;O&sub2; (1,95 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 70 bis 80ºC für 5 h erwärmt, abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (pH = 1) angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus DMF-Wasser umkristalliert, um 1,17 g (81%) der Titelverbindung. zu. liefern. Schmelzpunkt 317 bis 319ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,95 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,13 (s, 1H), 13,32 (br.s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O H&sub2;O: C, 39,11; H, 2,63; Cl, 23,09; N, 9,12%. Gefunden: C, 39,11; H, 2,69; Cl, 23,21; N, 9,02%.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 6-Bronchinoxalin-2(1H)- on (2,03 g, 9 mmol) (J. Med. Chem., 24 (1981), 93) in 22 ml trockenem DMF aufgelöst und Natriumhydrid (0,44 g, 10,8 mmol) (60% Dispersion in Mineralöl)) wurde zugegeben. Nach einen Schütteln für 2 h wurde Ethylbromacetat (1,25 ml, 11,3 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 3,5 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstoßenes Eis gegossen und durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 4,5). Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das Rohprodukt (das eine kleine Fraktion eines O-alkylierten Produktes enthielt) wurde mit Ether trituriert (100 ml), der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 1,95 g (80%) reines 6-Brom-1- ethoxycarbonylmethylchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,22 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H).
- Der obige Ester (1,25 g; 4 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (6 ml) in Eisessig (16 ml) bei 55ºC für 2 h umgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, der Niederschlag wurde abfiltriert und aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert, um 1,0 g (77%) der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 282 bis 283ºC. ¹H-NMR (DMSO- d&sub6;): δ 1,22 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 12,24 (br.s, 1H)
- Der Ester aus Beispiel 2 (0,33 g, 1 mmol) wurde mit 4% NaOH (9 ml) für 3 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Eisbad abgekühlt, und der pH wurde mit 4 M Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, um 0,21 g (70%) der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt > 320ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,86 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 12,24 (s, 1H), 13,28 (br.s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;BrN&sub2;O&sub4; H&sub2;O: C, 40,16; H, 2,36; Br, 26,72; N, 9,36%. Gefunden: C, 40,06; H, 2,37; Br, 26,93; N, 9,22%.
- 4,5-Difluor-2-nitroanilin (2,17 g, 12,5 mmol) wurde in 55 ml Ethanol aufgelöst und 250 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer Niederdruck-Hydrierungsapparatur hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat, das 4,5-Difluor-o-phenylendiamin enthielt, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC aufbewahrt, gefolgt von einer Zugabe einer Lösung aus Glyoxylsäurehydrat (1,28 g, 13,7 mmol) in Wasser (3 ml). Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionstenperatur über 2 h auf Raumtemperatur gebracht und 30 ml Wasser wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in 60 ml 5% NaOH-Lösung bei 50ºC aufgelöst, gefolgt von einer Zugabe von Aktivkohle. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 1). Der rosa Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,25 g (55%) 6,7-Difluorchinoxalin-2(1H)-on zu liefern, das bei 284 bis 285ºC schmolz. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 7,27 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 12,55 (s, 1H). 6,7-Difluorchinoxalin-2(1H)-on (1,1 g, 6 mmol) wurde gemäß der Vorschrift aus Beispiel 1 umgesetzt, um die Titelverbindung zu liefern, die unter Zersetzung bei 315 bis 316ºC schmolz. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,86 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 12,27 (s, 1H), 13,30 (br.s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub6;N&sub2;F&sub2;O&sub4; H&sub2;O: C, 43,81; H, 2,94; N, 10,22%. Gefunden: C, 43,85; H, 2,94; N, 10,22%.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung der Vorschrift, die in Beispiel 1 beschrieben wurde, ausgehend von 6,7-Methylchinoxalin-2(1H)-on (Liebigs Ann. Chem. (1982), 754). Schmelzpunkt 308 bis 310ºC (Zersetzung). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 2,19 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 13,18 (br.s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4; 1½H&sub2;O: C, 52,36; H, 5,49; N, 10,18%. Gefunden: C, 52,45; H, 5,28; N, 10,14%.
- Im Einklang mit der Vorschrift, die in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt, ausgehend von 6- Chlorchinoxalin-2(1H)-on (Heterocycles, 23 (1985), 143).
- Schmelzpunkt 318 bis 319ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,88 (s, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 12,25 (s, 1H), 13,32 (br.s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;N&sub2;ClO&sub4;: C, 47,17; H, 2,77; N, 11,00; Cl, 13,92%. Gefunden: C, 47,12; H, 2,79; N, 10,96; Cl, 13,89%.
- 6-Nitrochinoxalin-2(1H)-on (J. Chem. Soc. (1961), 1246) wurde im Einklang mit der Vorschrift, die in Beispiel 2 beschrieben wurde, umgesetzt, was 1-Ethoxycarbonylmethyl-6-nitrochinoxalin- 2,3(1H, 4H)-dion lieferte, das nach Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure einen Schmelzpunkt von 252 bis 254ºC hatte. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 12,48 (s, 1H).
- Der obige Ester (0,29 g, 1 mmol) wurde in 1,25 ml 2 M NaOH und 10 ml Wasser suspendiert und für 3 h bei 0ºC geschüttelt. Die klare Lösung wurde auf 0ºC gehalten, und der pH wurde auf 1 durch Zugabe von 4 M HCl eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert, um 0,13 g (50%) der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt > 320ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,96 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 12,52 (s, 1H), 13,42 (br.s, 1H)
- Chinoxalin-2(1H)-on (2,00 g, 13,7 mmol) wurde in 40 ml trockenem DMF unter Stickstoff suspendiert. Natriumhydrid (0,66 g, 16,4 mmol (60% Mineralöldisperson)) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h geschüttelt. Ethyl-2-bromhexanoat (3,87 g, 16,4 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h und bei 70ºC für 5,5 h geschüttelt, dann auf zerstoßenes Eis gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das präzipitierte Öl wurde mit Ethylacetat extrahiert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluens 15% THF in Heptan) gereinigt, um 1,89 g der O-alkylierten Verbindung und 0,46 g des gewünschten N-alkylierten Produktes 1-((1-Ethoxycarbonyl)pentyl)chinoxalin-2(1H)-on zu liefern.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 6 0,78 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,15-1,36 (m, 4H), 2,04-2,32 (m, 2H), 4,02-4,18 (m, 2H), 5,6-5,9 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65-7,82 (br.s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,28 (s, 1H)
- Der obige Ester (0,40 g, 1,39 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (2,2 ml) in Eisessig (5,8 ml) bei 55ºC für 20 h umgesetzt. Das Gemisch wurde auf zerstoßenes Eis gegossen und mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in Vakuum zu einen Öl eingedampft, das mit 0,5 M NaOH (7 ml) für 4 h bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Die Lösung wurde mit 1 M HCl auf pH 2,0 angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen, um 166 ng der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 253 bis 255ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,80 (t, 3H), 1,04-1,36 (m, 4H), 1,95-2,30 (m, 2H), 5,1-5,9 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,2-7,8 (m, 1H), 12,2 (s, 1H), 12,9 (br.s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14%, Gefunden: C, 60,46; H, 5,86; N, 10,56%.
- Die Verbindungen, die in den Beispielen 9, 10 und 11 genannt werden, wurden hergestellt unter Verwendung im wesentlichen derselben Vorschrift, wie sie in Beispiel 8 oben, ausgehend von Chinoxalin-2(1H)-on beschrieben wurde.
- (Die Alkylierungsreaktion wurde durchgeführt mit Ethyl-2-brompentanoat als Alkylierungsmittel und Diglyme als Lösungsmittel unter 2-stündigem Erhitzen am Rückflußkühler.) Schmelzpunkt 272 bis 275ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,83 (t, 3H), 1,05-1,38 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 5,1-5,9 (br.m, 1H) (durch Erhitzen der Sonde auf 100ºC erscheint die Bande als ein Triplett bei 5,5), 7,1- 7,25 (m, 3H), 7,2-7,9 (br.m, 1H) (durch Erhitzen der Sonde auf 100ºC erscheint die Bande als ein scharfes Multiplett bei 7,25), 12,2 (s, 1H), 12,85 (br.s, 1H).
- (Die Alkylierungsreaktion wurde durchgeführt mit Ethyl-2-brom- 2-phenylacetat als Alkylierungsmittel, Ethanol als Lösungsmittel und Natriumetoxid als Base unter Erhitzen am Rückflußkühler für 72 h.) Schmelzpunkt 242 bis 244ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,04 (s, 1H), 7,0-7,55 (m, 9H), 12,23 (s, 1H), 13,1 (br.s, 1H)
- (Die Alkylierungsreaktion wurde durchgeführt mit Ethyl-2-brompropionat als Alkylierungsmittel, DMSO als Lösungsmittel, Kaliumcarbonat (2 Äquivalente) als Base und Kaliumiodid (0,1 Äquivalent) als Katalysator unter Erhitzen auf 85ºC für 4 h. Schmelzpunkt 301 bis 303ºC (Zersetzung). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,47 (d, 3H), 5,47 (breites Signal, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H), 12,13 (s, 1H), 12,8 (br.s, 1H).
- 1-Carboxymethylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion (0,50 g, 2,27 mmol) (Indian J. Chem. 208 (1981), 822) und Ag&sub2;So&sub4; (0,744 g, 2,384 mmol) wurden in 98% H&sub2;SO&sub4; (2,3 ml) suspendiert. Brom (0,244 ml, 4,77 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 h geschüttelt, dann wurde Tetrachlormethan (2,3 ml) zugegeben und das Reaktionsgenisch wurde bei 50ºC für 2 h geschüttelt, filtriert, und das Filtrat wurde auf zerstoßenes Eis (20 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,57 g eines Rohprodukts zu liefern. Eine Reinigung wurde durchgeführt durch Auflösen der Rohsubstanz in 10 ml 1 M Natriumhydroxid (pH = 12), gefolgt von einer Ausfällung mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (pH = 2). Schmelzpunkt > 300ºC (Zersetzung). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,82 (5, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 12,29 (s, 2H).
- 4-Methoxy-2-nitro-anilin (16,8 g, 0,1 mol) wurde in 300 ml Pyridin unter Stickstoff aufgelöst und auf -10ºC abgekühlt, und Dimethylaminopyridin (1,22 g, 0,01 mol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt und eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (21,4 g, 0,157 mol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde über eine Zeitspanne von 15 Minuten zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf -20ºC gehalten und auf 1 l Eiswasser gegossen. Der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, um 25,0 g (93%) Ethyl-N- (4-methoxy-2-nitrophenyl)oxamat zu liefern. Schmelzpunkt 156 bis 157ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,41 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,42 (q, 2H), 7,20 (dd, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,6 (s, 1H).
- Das in obiger Weise hergestellte Oxamat (5,35 g, 0,02 mol) wurde in 50 ml DMF unter N&sub2; aufgelöst und NaH (0,96 g, 0,024 mol) (60% Mineralöldispersion)) wurde unter Schütteln bei Raum temperatur zugegeben. Nach 1 h wurde tert-Butylbromacetat (4,78 g, 0,024 mol) zugegeben und das Schütten wurde bei Raumtemperatur für 3 h weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, um 4,1 g (55%) Ethyl-N-(tert- butoxycarbonylmethyl)-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)oxamat zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,90 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (q, 2H), 4,35 (dd, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (d, 1H).
- 1 g der in obiger Weise hergestellten verbindung wurde in 150 ml Ethanol aufgelöst und unter Stickstoffatmosphäre wurden 0,25 g Pd/C 10% zugegeben. Die Hydrierung wurde in einer Parr-Appatur bei 50 psi während 3 h durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, was rohes 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-4- hydroxy-6-methoxychinoxalin-3,4(1H, 4H)-dion (0,51 g) (55%) lieferte. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,42 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 6,9 (dd, H), 7,35 (d, H), 7,54 (d, H), 11,8 (br.s, H). Schmelzpunkt 250ºC (Zersetzung).
- 0,5 g der obiger Weise hergestellten Verbindung wurden mit HCl in Dioxan (16 ml, 2,5 mol) für 24 h umgesetzt. Während dieser Zeitspanne trennte sich ein weißer Feststoff ab. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit kalten Methanol gewaschen und getrocknet, um 1-Carboxymethyl-4-hydroxy-6-methoxychinoxalin-3,4(1H, 4H)-dion (0,220 g) (40%) zu liefern. HPLC-Reinheit: 98%. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,82 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 12,0 (br.s, 1H), 13,28 (br.s, 1H). Schmelzpunkt > 275ºC.
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub6; 0,25 H&sub2;O: C, 48,80; H, 3,90; N, 10,35%. Gefunden: C, 48,91; H, 3,88; N, 10,04%.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natrium (1,40 g, 61 mmol) in 400 ml absoluten Ethanol aufgelöst und 6-Bronchinoxalin-2(1H)-on (11,93 g, 53 mmol) (J. Med. Chem., 24 (1981), 93) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt, bis die Verbindung aufgelöst war, und Ethyl-2-bromheptanoat (12,71 ml, 63,6 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgenisch wurde für 72 h zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann auf ein Gemisch aus 2 ml zerstoßenen Eis, 2 ml 1 M Chlorwasserstoffsäure und 500 ml Dichlormethan gegossen.
- Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100 ml 1 M Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser gewaschen, filtriert, getrocknet und eingedanpft, um ein Öl zu liefern, das gereinigt wurde durch Säulenchronatographie auf Silicagel (Eluens 3% THF in Heptan), um 3,61 g 1-((1-Ethoxycarbonyl)hexyl)-6-bromchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,78 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,11-1,35 (m, 6H), 2,0-2,3 (m, 2H), 4,02-4,18 (m, 2H), 5,54-5,86 (m, 1H), 7,5-7,8 (br.m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,33 (s, 1H).
- Der obige Ester (3,43 g, 9,0 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (14,9 ml) in Eisessig (40 ml) bei 55ºC für 20 h umgesetzt. Das Gemisch wurde auf zerstoßenes Eis (250 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit halb gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), zur Trockne eingedampft und mit Ether ausgetrieben. Das Produkt wurde mit Heptan (20 ml) über Nacht trituriert, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Heptan gewaschen und getrocknet, um 2,86 g der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 187 bis 190ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,80 (m, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,12-1,4 (m, 6H), 1,9-2,25 (m, 2H), 4,0-4,17 (m, 2H), 5,2-5,7 (m, 1H), 7,3-7,7 (m, 3H), 12,28 (s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub4;Br: C, 51,39; H, 5,33; N, 7,05; Br, 20,12%. Gefunden: C, 51,49; H, 5,43; N, 7,02; Br, 20,24%.
- Der Ester aus Beispiel 14 (1,40 g, 3,52 mmol) wurde in 19,21 ml 0,5 M NaOH suspendiert und für 20 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der pH wurde durch Zugabe von 1M HCl auf 2 eingestellt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um 1,21 g der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 265 bis 267ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,79 (m, 3H), 1,08- 1,37 (m, 6H), 1,87-2,25 (m, 2H), 5,1-5,7 (m, 1H), 7,25-7,8 (m, 3H), 12,25 (s, 1H), 12,5-13,2 (br.s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;Br ½ H&sub2;O: C, 47,63; H, 4,80; N, 7,41%. Gefunden: C, 47,80; H, 4,65; N, 7,59%.
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natrium (0,148 g, 6,42 mmol) in 50 ml absolutem Ethanol aufgelöst und 6,7-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on (1,20 g, 5,58 mmol) (Liebigs Ann. Chem. (1982), 754) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt, bis die Verbindung gelöst war, und Ethyl-2-bromhexanoat (1,30 ml, 7,1 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 72 h zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann auf zerstoßenes Eis gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH = 2) angesäuert. Die ausgefallene Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluens 15% THF in Heptan) gereinigt, um 0,21 g 1-((1- Ethoxycarbonyl)pentyl)-6,7-dichlorchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,78 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,15-1,35 (m, 4H), 2,0-2,25 (m, 2H), 4,02-4,18 (m, 2H), 5,58-5,75 (m, 1H), 8,02-8,36 (breit, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).
- Der obige Ester (0,16 g, 0,448 mmol) wurde in 3 ml 5% NaOH suspendiert und 30% H&sub2;O&sub2; (0,175 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 80ºC unter Schütteln für 5 h erhitzt, abgekühlt und mit 5 M Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 1). Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 90 mg der Titelverbindung zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,81 (t, 3H), 1,03-1,33 (m, 4H), 1,82-2,23 (m, 2H), 5,22-5,5 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,5-8,2 (breit, 1H), 12,3 (s, 1H), 12,6- 13,3 (br.s, 1H).
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 6,7-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on (10,0 g, 46,5 mmol) (Liebigs Ann. Chem. (1982), 754) in 135 ml trockenem DMF suspendiert und Natriumhydrid (2,23 g, 55,8 mmol (60% Mineralöldispersion) wurde zugegeben. Nach Schütteln für 2 h wurde Benzylbromacetat (9,18 ml, 58,6 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 3,5 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 300 g zertoßenes Eis gegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde mit Ether (500 ml) trituriert, der Niederschlag wurde abgefiltert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 13,3 g 1-Benzyloxycarbonylmethyl-6,7- dichlorchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,18 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,3-7,43 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).
- Der obige Ester (12,0 g, 33 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (50 ml) in Eisessig (350 ml) bei 55ºC für 24 h umgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und 600 ml eiskaltes Wasser wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus DMF-Wasser umkristallisiert, um 7,16 g der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 286 bis 289ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,08 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,28-7,45 (m, 6H), 7,75 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: C, 53,84; H, 3,19; N, 7,39; Cl, 18,70%. Gefunden: C, 53,65; H, 3,26; N, 7,44; Cl, 18,52%.
- Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung im wesentlichen derselben Vorschrift, wie sie in Beispiel 17 aufgeführt ist. Die Alkylierungsreaktion wurde durchgeführt mit tert-Butylbromacetat als Alkylierungsmittel, Ethanol als Lösungsmittel und Natriumethoxid als Base unter Erhitzen zum Sieden für 20 h. Schmelzpunkt > 300ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,43 (s, 9H), 4,88 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 12,32 (s, 1H).
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 7-Nitrochinoxalin-2(1H)- on (3,06 g, 16 mmol) (J. Chem. Soc. (1961), 1246) in 40 ml trockenem DMF aufgelöst und Natriumhydrid (0,768 g, 19,2 mmol) (60% Mineralöldispersion)) wurde zugegeben. Nach Schütteln für 1,5 h wurde Ethylbronacetat (2,22 ml, 20 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 3 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstoßenes Eis gegossen und durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 4,5). Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Eine Reinigung wurde durchgeführt durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluens 1-10% THF Heptan). Die schneller-wandernde Fraktion (RF = 0,68, THF/Heptan (1:1)) wurde gesammelt und eingedamft, um 0,78 g (17%) 2-Ethoxycarbonylmethyloxy-7-nitrochinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,22 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,18 (s, 2H). Die langsamer wandernde Fraktion (RF = 0,62, THF/Heptan (1:1)) wurde gesammelt und eingedampft, um 1,54 g (35%) 1-Ethoxycarbonylmethyl-7-nitrochinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO- d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H), 3,32 (q, 2H), 4,19 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (s, 1H) Die letztere Verbindung (1,0 g, 3,6 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (5,4 ml) in Eisessig (15 ml) bei 56ºC für 16 h umgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,8 g (76%) 1- Ethoxycarbonylmethyl-7-nitrochinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,24 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H), 12,72 (br.s, 1H).
- Der obige Ester (0,4 g, 1,36 mmol) wurde mit 2 M NaOH (3,9 ml) für 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und der pH wurde auf 1 mit 4 M Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,34 g (88%) der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 305 bis 306ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,02 (s, 2H), 7,37 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 12,70 (5( 1H), 13,40 (br.s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;N&sub3;O&sub6; H&sub2;O: C, 42,41; H, 3,20; N, 14,83%. Gefunden: C, 42,71; H, 3,35; N, 14,65%.
- In einer anderen Ausführungsform könnte 1-Carboxymethylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion (Indian J. Chem. 208 (1981), 822) nitriert werden, unter Verwendung eines Überschusses an 25% HNO&sub3; in einen Gemisch aus Essigsäureanhydrid und Essigsäure bei 0ºC, um die Titelverbindung zu liefern.
- Eine Lösung aus 5-Chlor-2-nitroanilin (3,0 g, 17 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (0,21 g, 1,7 mmol) in 30 ml Pyridin wurde bei -10ºC geschüttelt und eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (3,5 g, 26 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Eisbad entfernt und das Schütteln wurde für 7 h weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstoßenes Eis gegossen, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,4 g (97%) Ethyl-N-(3-chlor-6-nitrophenyl)oxamat zu liefern. Schmelzpunkt 103 bis 104ºC, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,33 (t, 3H), 4,34 (q, 2H), 7,52 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 11,46 (br.s, 1H).
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Ethyl-N-(3-chlor-6- nitrophenyl)oxamat (4,09 g, 15 mmol) in 35 ml trockenen DMF aufgelöst und Natriumhydrid (0,67 g, 16,8 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Nachdem die Bildung von Wasserstoff nachgelassen hatte, wurde t-Butylbromacetat (3,5 g, 18 mmol) (60% Mineralöldispersion)) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgenisch wurde auf Eis gegossen und mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, was ein leicht gelbes Öl (4,4 g) zurückließ, das ein ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) von: 8 0,96 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 4,00 (q, 2H), 4,42 (dd, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H) hatte, das Ethyl-(N-t-butoxycarbonylmethyl)-N-(3-chlor-6-nitrophenyl)oxamat zugeordnet wurde.
- Ein Gemisch des letzteren rohen Öls (1,93 g, 5 mmol) und 0,19 g 10% Pd/C in 65 ml Ethanol wurden bei 50 psi für 5 h unter Verwendung einer Parr-Apparatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft, um 1,1 g (70%) 1-(t-Butoxycarbonylmethyl)-7-chlor-4- hydroxychinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,42 (s,9H), 4,84 (s, 2H), 7,00-7,72 (m, 3H).
- Der obige Ester (1,08 g, 3,5 mmol) wurde in 8 ml Dioxan aufgelöst und eine Lösung aus HCl in Dioxan (8 ml, 5 M) wurde zugegbem. Das Gemisch wurde für 2 h zum Sieden erhitzt, währenddessen ein Niederschlag gebildet wurde. Dieser wurde abfiltriert und durch Auflösen in 10% NaOH-Lösung, Entfärbung mit Aktivkohle und Wiederausfällung mit Chlorwasserstoffsäure (pH = 1) gereinigt, um 0,37 g (35%) der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 180 bis 182ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,95 (s, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 12,00 (br.s, 1H), 13,55 (br.s, 1H).
- Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;ClN&sub2;O&sub5; 2H&sub2;O: C, 39,17; H, 3,61; Cl, 11,56; N, 9,13%. Gefunden: C, 39,29; H, 3,72; Cl, 11,30; N, 9,01%.
- BEISPIEL 21
- Ein Gemisch von 2,4-Dichlor-6-nitroanilin (7,7 g, 37,2 mmol) und SnCl&sub2; (21,6 g, 111,6 mmol) wurden mechanisch unter einer Stickstoffatmosphäre geschüttelt. Chlorwasserstoffsäure (38,5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf 75 bis 80ºC für 2 h erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt (Eisbad) und mit 50% Kaliumhydroxidlösung neutralisiert (pH = 9), gefolgt von einer Extraktion mit Ether (3 x 150 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurde über Natriumhydroxid-Pellets getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, was 6,2 g an internediärem 1,2-Diamino-3,5-dichlorbenzol zurückließ, was in 200 ml Methanol aufgelöst wurde und unter Kühlung in einem Eisbad gerührt wurde. Chlorwasserstoffsäure (2,90 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer Zugabe von Glyoxylsäurenonohydrat (3,9 g, 42,4 mmol). Das Eisbad wurde entfernt und das Schütteln wurde für 16 h weitergeführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, um 6,0 g einer isoneren Mischung (6:1, ¹H-NMR) von 6,8-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on und 5,7-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on jeweils zu liefern. Die isomere Mischung wurde aus 2-Methoxyethanol (100 ml) umkristallisiert, um 3,4 g 6,8-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. Schmelzpunkt 228 bis 229ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,88 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).
- Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natrium (0,13 g, 5,62 mmol) in 25 ml absolutem Ethanol aufgelöst und 6,8-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on (1,10 g, 5,11 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Minuten zum Sieden erhitzt und Ethyliodacetat (0,729 ml, 6,13 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 72 h zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann auf zerstoßenes Eis gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 2) angesäuert. Die ausgefallene Verbindung wurde mit Dichlormethan (4 x 30 ml) extrahiert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluens 10% THF in Heptan) gereinigt, um 1-Ethoxycarbonylmethyl-6,8-dichlorchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H), 4,22 (q, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,45 (s, 1H).
- Der obige Ester (70 mg, 0,23 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (0,345 ml) in Eisessig (0,92 ml) bei 55ºC für 4,5 h umgesetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und H&sub2;O (0,40 ml) wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 35 mg (48%) der Titelverbindung zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 12,3 (s, 1H).
- Der Ester aus Beispiel 21 (34 mg, 0,107 mmol) wurde mit 0,1 M NaOH (3,2 ml) in einen Gemisch aus THF (2,0 ml) und Wasser (0,5 ml) für 26 h bei 45ºC umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (1,0 ml) aufgelöst, in einem Eisbad abgekühlt, und der pH wurde mit 0,5 M Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 20 mg (65%) der Titelverbindung zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,0 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 12,33 (s, 1H), 13,18 (br.s, 1H)
Claims (9)
1. 1-Carboxyalkylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion-Verbindungen oder
tautomere Formen davon der allgemeinen Formel
wobei
R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einschließlich verzweigter
Ketten, darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; R&sup4;
Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8;
unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Halogen, Alkoxy oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einschließlich verzweigter Ketten, darstellt,
vorausgesetzt, daß mindestens einer von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8;
kein Wasserstoff darstellt, wenn R Wasserstoff,
-CH&sub3; oder -CH(CH&sub3;)&sub2; darstellt, und n 0 oder 1 ist; R&sup9;
Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; R¹&sup0; Wasserstoff oder
Alkyl darstellt, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze
davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R&sup4; Wasserstoff und n =
0 ist.
3. Verbindung 1-(1-Carboxy-1-phenylmethyl)chinoxalin-
2,3(1H, 4H -dion.
4. Verbindung
1-Phenylmethyloxycarbonylmethyl-6,7-dichlorchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1
bis 4, das ist gekennzeichnet ist durch:
a) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(II):
wobei R&sup5; bis R&sup8; die oben aufgeführten Bedeutungen
haben, mit. einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III),
wobei R, n, R&sup9; und R¹&sup0; wie vorangehend definiert sind,
vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoff ist, und X eine
Abgangsgruppe, vorzugsweise Brom oder Iod, darstellt,
um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu
bilden,
wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben
aufgeführten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein
Wasserstoff ist, und Oxydation einer Verbindung der
allgemeinen Formel (IV) mit wäßrigen Wasserstoffperoxid
in Essigsäure, um eine Verbindung der allgemeinen
Formel (V) zu bilden:
wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben
aufgeführten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein
Wasserstoff ist, und Hydrolyse von Verbindung (V), oder
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
mit einem wäßrigen H&sub2;O&sub2;/NaOH-Gemisch und Ausfällung mit
einer Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure,
um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu
bilden, wobei R und R&sup4; Wasserstoff sind, und n, R&sup5;, R&sup6;,
R&sup7;, R&sup8; und R¹&sup0; wie vorangehend definiert sind, oder
(b) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VI):
wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben
aufgeführten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;,
R&sup7; und R&sup8; nicht NO&sub2; sind, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel (III), in einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise Alkohol oder DMF, und mit
Natriumethoxid oder Natriumhydrid als Base, um eine Verbindung
der allgemeinen Formel (VII) zu bilden,
wobei R vorzugsweise tert-Butyl ist, und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;,
R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die Bedeutungen haben, wie sie für die
allgemeine Formel (I) definiert wurden, vorausgesetzt,
daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein NO&sub2; sind, und Reduktion
einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), um eine
Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu bilden,
wobei R vorzugsweise tert-Butyl ist, und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;,
R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die Bedeutungen haben, wie sie für
Formel (I) definiert wurden, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;
und R&sup8; kein NO&sub2; ist, und Umsetzung der Verbindung der
allgemeinen Formel (VIII), um eine Verbindung der
allgemeinen Formel (I) zu bilden, wobei R Wasserstoff
darstellt, oder
c) Halogenierung oder Nitrierung einer Verbindung der
Formel (IX):
um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu
bilden, wobei n=0 ist, und wobei R&sup4;, R&sup9; und R¹&sup0;
Wasserstoff sind, und wobei R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig
voneinander Wasserstoff und Halogen sind oder unabhängig
voneinander Wasserstoff und NO&sub2; sind.
6. Pharmazeutisches Mittel, das als aktiven Bestandteil eine
Chinoxalinverbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 oder ein
pharmazeutisch unbedenkliches Salz daraus und einen
pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünner umfaßt.
7. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 6 in Form einer
oralen Dosierungseinheit, die ungefähr 1 bis 200 mg der
aktiven Verbindung enthält.
8. Pharmazeutisches Mittel, das geeignet ist zur Verwendung
bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen
Nervensystems, umfassend eine Menge einer Verbindung gemäß Anspruch
1 bis 4, die wirksam ist zur Linderung solch einer
Krankheit, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen
Träger oder Verdünner.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 oder
eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon zur
Herstellung eines Medikamentes, das geeignet ist zur
Behandlung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK069790A DK69790D0 (da) | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse |
| PCT/DK1991/000078 WO1991013878A1 (en) | 1990-03-16 | 1991-03-15 | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69120400D1 DE69120400D1 (de) | 1996-07-25 |
| DE69120400T2 true DE69120400T2 (de) | 1996-12-19 |
Family
ID=8096500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69120400T Expired - Fee Related DE69120400T2 (de) | 1990-03-16 | 1991-03-15 | Chinoxalinverbindungen, herstellung und verwendung |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5166155A (de) |
| EP (1) | EP0520024B1 (de) |
| JP (1) | JPH05505810A (de) |
| AT (1) | ATE139530T1 (de) |
| AU (1) | AU652560B2 (de) |
| CA (1) | CA2078429A1 (de) |
| CS (1) | CS68791A3 (de) |
| DE (1) | DE69120400T2 (de) |
| DK (2) | DK69790D0 (de) |
| ES (1) | ES2089204T3 (de) |
| FI (1) | FI924118A0 (de) |
| GR (1) | GR3020560T3 (de) |
| HU (1) | HUT62274A (de) |
| IE (1) | IE910685A1 (de) |
| IL (1) | IL97405A (de) |
| NO (1) | NO179949C (de) |
| NZ (1) | NZ237431A (de) |
| PT (1) | PT97047B (de) |
| WO (1) | WO1991013878A1 (de) |
| ZA (1) | ZA911779B (de) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT101004B (pt) * | 1991-10-26 | 1999-10-29 | Schering Ag | Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
| US6057304A (en) * | 1992-10-26 | 2000-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | Quinoxaline-phosphonic acid derivatives |
| ES2313714T3 (es) * | 1992-06-22 | 2009-03-01 | The Regents Of The University Of California | Antagonistas de receptores de glicina y uso de los mismos. |
| FR2696466B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| DE4314592A1 (de) * | 1993-04-28 | 1994-11-03 | Schering Ag | Benzo(f)chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| IL109397A0 (en) * | 1993-04-28 | 1994-07-31 | Schering Ag | Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5631373A (en) * | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
| DE4340045A1 (de) * | 1993-11-24 | 1995-06-01 | Basf Ag | Neue Chinoxaline und Arzneimittel daraus |
| IL112235A (en) * | 1994-01-03 | 2000-06-29 | Acea Pharm Inc | 1,4-dihydro-pyrido¬2,3-b¾pyrazine-2,3-dione (5 or 8) oxide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4428152A1 (de) * | 1994-06-22 | 1996-01-04 | Basf Ag | Neue Amido-chinoxalindione, ihrer Herstellung und Verwendung |
| DE4436852A1 (de) * | 1994-10-14 | 1996-04-18 | Basf Ag | Pyrrolyl-tetrahydrobenzochinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4439492A1 (de) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| US5559447A (en) * | 1994-11-17 | 1996-09-24 | Cypress Semiconductor | Output buffer with variable output impedance |
| DE19519979A1 (de) * | 1995-05-24 | 1996-11-28 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| DE19521058A1 (de) * | 1995-06-09 | 1996-12-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aromaten enthaltenden Polyetherpolyolen |
| DE19545251A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-05-28 | Schering Ag | Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| GB9604400D0 (en) | 1996-03-01 | 1996-05-01 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| DE19624808A1 (de) | 1996-06-21 | 1998-01-02 | Basf Ag | Pyrrolylchinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung |
| IL129394A (en) * | 1996-10-24 | 2002-05-23 | Novartis Ag | Amino-alkaline phosphonic acids are converted |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO179551C (no) * | 1987-11-10 | 1996-10-30 | Novo Nordisk As | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser |
| DK715888D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK716188D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
-
1990
- 1990-03-16 DK DK069790A patent/DK69790D0/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-03-01 IE IE068591A patent/IE910685A1/en unknown
- 1991-03-04 IL IL9740591A patent/IL97405A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-11 ZA ZA911779A patent/ZA911779B/xx unknown
- 1991-03-12 US US07/667,855 patent/US5166155A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-14 NZ NZ237431A patent/NZ237431A/xx unknown
- 1991-03-15 CA CA002078429A patent/CA2078429A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-15 CS CS91687A patent/CS68791A3/cs unknown
- 1991-03-15 AU AU75767/91A patent/AU652560B2/en not_active Ceased
- 1991-03-15 DK DK91906855.1T patent/DK0520024T3/da active
- 1991-03-15 EP EP91906855A patent/EP0520024B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-15 WO PCT/DK1991/000078 patent/WO1991013878A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-15 JP JP91506759A patent/JPH05505810A/ja active Pending
- 1991-03-15 ES ES91906855T patent/ES2089204T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-15 AT AT91906855T patent/ATE139530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-15 PT PT97047A patent/PT97047B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-15 DE DE69120400T patent/DE69120400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-15 HU HU922953A patent/HUT62274A/hu unknown
-
1992
- 1992-09-15 NO NO923586A patent/NO179949C/no unknown
- 1992-09-15 FI FI924118A patent/FI924118A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-07-17 GR GR960401929T patent/GR3020560T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO923586D0 (no) | 1992-09-15 |
| DE69120400D1 (de) | 1996-07-25 |
| AU7576791A (en) | 1991-10-10 |
| IL97405A (en) | 1995-12-08 |
| FI924118A (fi) | 1992-09-15 |
| FI924118A0 (fi) | 1992-09-15 |
| HUT62274A (en) | 1993-04-28 |
| GR3020560T3 (en) | 1996-10-31 |
| PT97047B (pt) | 1998-07-31 |
| NZ237431A (en) | 1993-09-27 |
| NO179949C (no) | 1997-01-15 |
| ZA911779B (en) | 1991-12-24 |
| US5166155A (en) | 1992-11-24 |
| NO923586L (no) | 1992-09-15 |
| JPH05505810A (ja) | 1993-08-26 |
| EP0520024A1 (de) | 1992-12-30 |
| DK69790D0 (da) | 1990-03-16 |
| ATE139530T1 (de) | 1996-07-15 |
| NO179949B (no) | 1996-10-07 |
| ES2089204T3 (es) | 1996-10-01 |
| CA2078429A1 (en) | 1991-09-17 |
| WO1991013878A1 (en) | 1991-09-19 |
| HU9202953D0 (en) | 1992-12-28 |
| IL97405A0 (en) | 1992-06-21 |
| PT97047A (pt) | 1991-10-31 |
| CS68791A3 (en) | 1992-02-19 |
| DK0520024T3 (da) | 1996-10-14 |
| AU652560B2 (en) | 1994-09-01 |
| IE910685A1 (en) | 1991-09-25 |
| EP0520024B1 (de) | 1996-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69120400T2 (de) | Chinoxalinverbindungen, herstellung und verwendung | |
| DE3888093T2 (de) | Chinoxalinverbindungen und deren Herstellung und Verwendung. | |
| DE68916626T2 (de) | Chinoxalin-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| DE68909513T2 (de) | Kondensierte Dihydroxychinoxaline und ihre Verwendung als Glutamatantagonisten. | |
| DE69716810T2 (de) | 2,3-Disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensierte-pyrimidin-4-one | |
| DE68917708T2 (de) | Chinoxalin-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| DE69330497T2 (de) | Chinazolin-derivate | |
| DE69715893T2 (de) | Pyridazino[4,5-b]-chinolin 5-oxid derivate, deren herstellung und deren verwendung als glycin antagonisten | |
| DE2609486C2 (de) | ||
| EP0888313B1 (de) | 2,3-benzodiazepinderivate und deren verwendung als ampa-rezeptoren-hemmer | |
| DE69401583T2 (de) | [1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]CHINOXALINVERBINDUNGEN DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
| DE69101378T2 (de) | Heterocyclische verbindungen, ihre darstellung und verwendung. | |
| DE69824195T2 (de) | Dipyridoimidazolderivate zur behandlung von störungen des zentralen nervensystems | |
| DE69906149T2 (de) | 4,5-azolo-oxindole | |
| US5166150A (en) | Pharmaceutical compositions comprising 3-amino-ε-caprolactames for enhancing the process of learning and memory | |
| DE69521209T2 (de) | Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0775143A1 (de) | Neue 3-substituierte 3h-2,3-benzodiazepinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| CH642967A5 (de) | Neue pyrimidoisochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| DE2548968A1 (de) | Neue amino-benzoesaeureamide | |
| DE69515680T2 (de) | [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]CHINOXYLINONDERIVATE, IHRE DARSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ANTAGONISTEN VON AMPA-REZEPTOREN | |
| DE69511420T2 (de) | [1,2,4]-TRIAZOLO[4,3-a]CHINOXALINON-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
| DE2709842A1 (de) | Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0696291B1 (de) | Pyrido 1,2,3-de]chinoxalinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE69431441T2 (de) | Trizyklische verbindungen mit affinität für den 5-ht1a rezeptor | |
| EP0045519A2 (de) | Pyrrolo(3,4-d)(2)benzazepine, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |