DE69120400T2

DE69120400T2 - Chinoxalinverbindungen, herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE69120400T2
Application number: DE69120400T
Authority: DE
Inventors: Peter Faarup; Frederik Christian Gronvald; Anker Steen Joergensen; Carsten Enggaard Stidsen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1990-03-16
Filing date: 1991-03-15
Publication date: 1996-12-19
Anticipated expiration: 2011-03-16
Also published as: AU652560B2; ATE139530T1; AU7576791A; ZA911779B; DK69790D0; HUT62274A; CS68791A3; PT97047B; JPH05505810A; NO179949B; NO923586D0; US5166155A; DK0520024T3; EP0520024A1; DE69120400D1; NO923586L; GR3020560T3; HU9202953D0; CA2078429A1; IL97405A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame 1- Carboxyalkylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dionverbindungen oder tautomere Formen davon, ein Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Mittel, die die Verbindungen umfassen, und ein Verfahren zur Behandlung damit.
Eine Wechselwirkung mit der von Glutaminsäure vermittelten Neurotransmission wird als ein geeigneter Ansatz zur Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten angesehen. Entsprechend haben bekannte Antagonisten von anregenden Aminosäuren starke antiepileptische und muskelentspannende Wirkungen gezeigt (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 53, 321 (1985)). Es wurde vorgeschlagen, daß die Ansammlung von extrazellulären anregenden und neurotoxischen Aminosäuren und eine anschließende Hyperstimulation von Neuronen, die neuronalen Degenerationen, die bei neurologischen Krankheiten, wie Huntington-Chorea (erblicher Veitstanz), Parkinsonismus, Epilepsie, Altersdimens (Greisenblödsinn) und Unzulänglichkeiten der mentalen und notorischen Leistungsfähigkeit, die nach Zuständen von Gehirnischämie, Anoxie und Hypoglykämie beobachtet werden, erklären kann (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517 (1976) und R. Simon et al., Science, 226, 850 (1984)).
Anregende Aminosäuren üben ihre Wirkungen über spezielle Rezeptoren aus, die postsynaptisch oder presynaptisch angeordnet sind. Solche Rezeptoren werden gegenwärtig einfach auf der Grundlage von elektrophysiologischen und neurochemischen Tatsachen in drei Gruppen unterteilt: 1. die Quisqualatrezeptoren, 2. die Kainatrezeptoren und 3. die NMDA-(N-Methyl-D-aspartat)- Rezeptoren. L-Glutaminsäure und Asparaginsäure aktivieren wahrscheinlich alle obengenannten Typen von Rezeptoren für anregende Aminosäuren und möglicherweise auch andere Typen. Es wurde kürzlich gefunden, daß Glycin fähig ist, die von NMDA- Rezeptoragonisten ausgelösten Antworten in kultivierten Neuronen zu erhöhen (J.W. Johnson et al., Nature 325, 529 (1987)). In Gegensatz zur Glycin-aktivierten Chloridleitfähigkeit in Rückenmarksneuronen war diese Antwort unempfindlich gegenüber Strichnin (D.W. Bonhaus et al., European J. Pharmacol. 142, 489 (1987)).
Man glaubt, daß Glycin die NMDA-Wirkung durch eine Hochaffinitätsbindung (H. Kishimoto et al., J. Neurochem. 37, 1015 (1981)) an eine allosterische modulierende Stelle, die an den NMDA-Rezeptor/Ionöphor-Komplex angeordnet ist (T. Honoré et al., European J. Pharmacol. 172, 239 (1989)) vervielfacht. D- Serin und D-Alanin üben eine starke Agonistenwirkung auf diese Stelle aus (J.B. Monahan et al., J. Neurochem. 53, 370 (1989)), wogegen 1-Amino-cyclopropancarboxylat (P. Skolnick et al., Life Sci. 45, 1647 (1989), V. Nadler et al., European J. Pharmacol. 157, 115 (1988), R. Trullas et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 34, 313 (1989) und D-Cycloserin (W.F. Hood et al., Neurosci. Lett. 98, 91 (1989)) als teilweise Agonisten wirken. 1-Amino-cyclobutancarboxylat (W.F. Hood et al., European J. Pharmacol. 161, 281 (1989)), 1-Amino-cyclopentancarboxylat (L.D. Snell et al., European J. Pharmacol. 151, 165 (1988), 3- Amino-1-hydroxy-2-pyrrolidon (HA-966) (E.J. Fletcher et al., European J. Pharmacol. 151, 161 (1988)), 5-Chlor-indol-2-carboxylat (J.E. Huettner, Science 243, 1611 (1989)) und 6-Cyano-7- nitrochinoxalin-2,3-dion (CNQX) (R.A.J. Lester et al., Mol. Pharmacol. 35, 565 (1989)) sind jeweils schwache Antagonisten, wogegen 7-Chlor-kynurenat (R. Sircar et al., Brain Res. 504, 325 (1989)) und 6,7-Dichlor-3-hydroxy-chinoxalin-2-carboxylat (M. Kessler et al., Brain Res. 489, 377 (1989)) ziemlich starke aber unselektive Antagonisten von Glycin an der Glycinbindungsstelle sind.
Zusätzlich werden bestimmte Verbindungen, die eng verwandt sind mit der vorliegenden Erfindung und als Antagonisten anderer als der NMDA-Rezeptoren beansprucht werden, in der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 315959 offenbart, und ein Verfahren zur Herstellung eines nahe verwandten Dions durch Oxidation von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-oxochinoxalin-1-Essigsäure wird in Chem. Abstr. Bd. 96, 1982, Abstrakt Nr. 20066n offenbart.
Wir haben jetzt eine Reihe von 1-Carboxyalkyl-chinoxalin-2,3- dion-Derivaten entdeckt, die als starke und selektive Glycinantagonisten an der zum NMDA-Rezeptor gehörenden Glycinbindungsstelle wirken.
Die vorliegende Erfindung stellt dementsprechend 1- Carboxyalkylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dionverbindungen oder deren tautomere Formen der allgemeinen Formel (I) bereit:
wobei
R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einschließlich verzweigter Ketten, darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; R&sup4; Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff, Nitro, Halogen, Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einschließlich verzweigter Ketten, darstellt, vorausgesetzt, daß mindestens einer von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein Wasserstoff darstellt, falls R Wasserstoff, -CH&sub3; oder -CH(CH&sub3;)&sub2; darstellt, und n 0 oder 1 ist; R&sup9; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; R¹&sup0; Wasserstoff oder Alkyl darstellt, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
Im speziellen betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder tautomere Formen davon, wobei R&sup4; Wasserstoff und n 0 ist.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere die Verbindungen 1-(1-Carboxy-1-phenylmethyl)chinoxalin-2,3(1H, 4H)- dion und 1-Phenylmethyloxycarbonylmethyl-6,7-dichlorchinoxalin- 2,3(1H, 4H)-dion.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen. Dieses Verfahren umfaßt:
a) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) (Verfahren zur Herstellung (II) werden von G.W.H. Cheeseman und R.F. Cookson in "The Chemistry of Heterocyclic Conpounds" (A. Weissberger und E.C. Taylor, Hsg.), John Wiley & Sons, New York, Bd. 35, Seiten 78-111 (1979)) zitiert,
wobei R&sup5; bis R&sup8; die oben aufgeführten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),
wobei R, n, R&sup9; und R¹&sup0; wie vorangehend definiert sind, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoff ist, und X eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Brom oder Iod, darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu bilden,
wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben aufgeführtenbedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoff ist.
Oxydation der Verbindung (IV) mit wäßrigem Wasserstoffperoxid in Essigsäure, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu bilden (für einen ähnlichen Reaktionstyp, siehe beispielsweise G.H.W. Cheeseman, J. Chem. Soc., 1246 (1961))
wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben aufgeführten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoff ist.
Hydrolyse der Verbindung (V), oder Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem wäßrigen H&sub2;O&sub2;/NaOH-Gemisch und Ausfällung mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, wobei R und R&sup4; Wasserstoff sind und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R¹&sup0; wie vorangehend definiert sind.
(b) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) (Verfahren zur Herstellung in (VI), siehe beispielsweise US-3 999 378)
wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben aufgeführten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein NO&sub2; sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol oder DMF, und Natriumethoxid oder Natriumhydrid als Base, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu bilden,
wobei R vorzugsweise tert-Butyl ist, und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die Bedeutungen haben, wie sie für die allgemeine Formel (I) definiert wurden, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein NO&sub2; ist.
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu bilden,
wobei R vorzugsweise tert-Butyl ist, und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die Bedeutungen haben, wie sie für Formel (I) definiert wurden, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein NO&sub2; ist.
Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden, wobei R Wasserstoff darstellt.
c) Halogenierung oder Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) durch allgemein bekannte Verfahren (siehe beispielsweise Jerry March: Advanced Organic Chemistry 3. Auflage, McGraw-Hill, New York, 1985, Seiten 468-70, 476-79),
um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden,
wobei n=O ist, und wobei R&sup4;, R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff sind, und wobei R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind oder unabhängig voneinander Wasserstoff und NO&sub2; sind.
Die Affinität einer Substanz für einen oder mehrere der verschiedenen Typen von Rezeptoren für anregende Aminosäuren kann durch einfache Radioligand-Bindungsexperimente untersucht werden. Im wesentlichen beinhaltet das Verfahren eine Inkubation eines bestimmten ausgewählten radiomarkierten Liganden und der bestimmten speziellen zu untersuchenden Substanz mit Hirnhomogenaten, die den Rezeptor enthalten. Eine Messung der Rezeptorbesetzung wird durch Bestimmung der Radioaktivität, die an das Homogenat gebunden ist und Substraktion von nicht-spezifischer Bindung gemacht.
Der Einfluß von Glutaminsäureanaloga auf sekundäre Wirkungen von Glutamatrezeptor-Wechselwirkungen, wie auf die c-GMP-Bildung und auf eine Kanalöffnung, kann in vitro untersucht werden unter Verwendung von Hirnscheiben oder Homogenaten. Solche Experimente stellen Information zur Wirksamkeit (Agonist/Antagonist) dieser Testsubstanzen bereit.
Es wurde jetzt gefunden, daß die heterocyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Affinität für die Glycinbindungsstellen des NMDA-Rezeptorkomplexes haben und, daß sie Antagonisten in Zusammenhang mit diesen Typ von Rezeptoren sind, was sie nützlich bei der Behandlung irgendeiner der zahlreichen Krankheiten macht, die ausgelöst werden durch eine Hyperaktivität von anregenden Aminosäuren, wie Epilepsie, Ischämie, Angstzuständen und Konvulsionen.
Die Glycinstellen-Bindungsaktivität dieser Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Verdrängung von radioaktiv-markierten Glycin aus den Glycinstellen veranschaulicht werden.
Die Verdrängungsaktivität der Verbindungen kann durch Bestimmung der IC&sub5;&sub0;-Werte gezeigt werden, der die Konzentration (PN) darstellt, die eine Verdrängung von 50% der spezifischen Bindung von [³H]-Glycin bewirkt.
Die glycinantagonistischen Eigenschaften der Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit gezeigt, einer glycinverstärkten Bindung des nicht-kompetitiven NMDA-Antagonisten [³H]-MK-801 an Hirnhomogenate entgegenzuwirken. Der Glycinantagonisnus wird durch Bestimmung des K&sub1;-Werts gemessen, der die Dissoziationskonstante (µM) des Rezeptor-Antagonistenkomplexes darstellt.
Die NMDA-antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen werden dargestellt durch Bestimmung ihrer Fähigkeit, eine NMDA-stimulierte [³H]-GABA-Freisetzung aus kultivierten Maus-Cortex-Neuronen entgegenzuwirken. Die NMDA-antagonistische Aktivität der Verbindungen kann gezeigt werden durch Bestimmung des IC&sub5;&sub0;-Wertes, der die Konzentration (PN) darstellt, die 50% der NMDA- induzierten [³H]-GABA-Freisetzung inhibiert.

[³H]-Glycinbindung (Test 1)

1 ml aufgetautes Rattenhirnrindenmembran-Homogenat in HEPES- Tris (5 mM) und MgCl&sub2; (1 mM) (pH 7,1) wurden bei 0ºC für 10 Minuten in 25 µl [³H]-Glycin (10 nM Endkonzentration) und der Testverbindung und einem Puffer inkubiert. Eine unspezifische Bindung wurde durch Inkubieren mit D-Serin (1 mM Endkonzentration) bestimmt. Die Bindungsreaktion wurde durch Zentrifugieren bei 15.000 x g bei 4ºC, gefolgt von dreimaligem Waschen des Pellets mit 3 ml eiskaltem Puffer, beendet. Eine gebundene Radioaktivität wurde durch Zählen von Szintillationen gemessen. Ein IC&sub5;&sub0; wurde durch eine Hill-Analyse von mindestens vier Konzentrationen der Testverbindung bestimmt.

Antagonismus gegen Glycin-verstärkte [³H]-MK-801-Bindung (Test 2)

1 ml aufgetautes und ausgiebig gewaschenes Rattenhirnmembran- Homogenat in HEPES-NaOH (20 mM) (pH 7,40) wurde bei 23ºC für 60 Minuten mit 25 µl [³H]-MK-801 (1 nM Endkonzentration), 25 µl Glutamat (300 DM Endkonzentration) und einer Testverbindung, wobei die Konzentrationen der Testverbindung dem 0-, 0,5-, 2- und 5-fachen des IC&sub5;&sub0;-Wertes aus dem [³H]-Glycin-Bindungsexperiments (Test 1) für jede Konzentration von Glycin (10; 100; 1.000; 10.000 und 100.000 DM Endkonzentration) entsprachen, inkubiert. Die Bindungsreaktion wurde durch Zugabe von 5 ml eiskaltem Puffer, gefolgt von schneller Filtration durch Whatman-GF/C-Glasfaserfilter und einer 5 ml-Waschung mit eiskaltem Puffer beendet. Eine gebundene Radioaktivität wurde durch Zählen von Szintillationen gemessen. Ki-Werte wurden durch Schild- Analyse der Daten unter Verwendung von
log(Dosismenge - 1) = log[Inhibitor] - log(Ki)
bestimmt.

Inhibierung von NMDA-stimulierter [³H]-GABA-Freisetzung aus kultivierten Maushirnrinden-Interneuronen (Test 3)

Freisetzungsexperimente werden durchgeführt unter Verwendung des Modells, das von Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)) beschrieben wurde. Zu Hirnrinden-Interneuronen, die in Petrischalen (30 mm) kultiviert wurden, werden 100 µg/ml 3-Vinyl- GABA eine Stunde vor dem Experiment zugegeben, um eine Zersetzung von GABA in den Neuronen zu inhibieren. 30 Minuten vor dem Experiment wird 5 µCi [³H]-GABA zu jeder Kultur zugegeben und nach dieser Vorbelastungszeit wurden die Zellen zweimal mit HEPES gepufferter Sahne (HBS), die 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,6 mM MgSO&sub4;, 1,0 mM CaCl&sub2; und 6 mM D-glucose enthielt, gewaschen (pH 7) und in ein Superfusionssysten gefüllt. Dieses System besteht aus einer peristaltischen Pumpe, die kontinuierlich ein auf 37ºC wärmegeregeltes Superfusionsmedium aus einen Vorratsbehälter an den oberen Teil einer leicht geneigten Petrischale liefert. Die Zellmonoschicht an Boden der Schale wird mit einem Stück Nylongewebe abgedeckt, um eine Dispersion des Mediums über der Zellschicht zu erleichtern. Das Medium wird kontinuierlich aus den unteren Teil der Petrischale gesammelt und an eine Fraktionen-Sammeleinrichtung geliefert. Anfangs werden die Zellen mit HBS für 15 Minuten (Fließgeschwindigkeit 2 ml/min) superfusiert. Die Zellen werden alle 4 Minuten für 3 Sekunden durch Anderung des Superfusionsmediums von HBS zu einem entsprechenden Medium, das NMDA und einen Antagonisten entsprechend dem folgenden Schema enthält, stimuliert:
Stimulation Nr. 1: 3 µg/ml NMDA
Stimulation Nr. 2: 3 µg/ml NMDA + 0,3 µg/ml Antagonist
Stimulation Nr. 3: 3 µg/ml NMDA + 3,0 µg/nl Antagonist
Die Freisetzung von [³H]-GABA in Gegenwart von NMDA wird hinsichtlich der mittleren Basisfreisetzung vor und nach der Stimulierung korrigiert. Die stimulierte Freisetzung in Gegenwart von einem Antagonisten wird relativ zur stimulierten Freisetzung durch NMDA allein ausgedrückt, und der IC&sub5;&sub0;-Wert wird berechnet.
Testergebnisse, die durch Testen einiger Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, erhalten wurden, erscheinen in der folgenden Tabelle 1. TABELLE 1 Verbindung aus Beispiel Test IC&sub5;&sub0; µM Test 2 Ki µM NB: nicht bestimmt
Die Verbindung der Erfindung, zusammen mit einen herkömmlichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und, falls gewünscht, in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes, kann in die Form von pharmazeutischen Mitteln und Einheitsdosierungsformen davon gebracht werden und sie kann in dieser Form als Feststoff, wie Tabletten oder gefüllten Kapseln, oder Flüssigkeit, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, die damit gefüllt sind, jeweils zur oralen Verwendung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung, verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzlichen aktiven Verbindungen oder Grundbestandteilen umfassen, und solche Einheitsdosisfornen können irgendeine geeignete wirksame, die Zentralnervensystemkrankheit lindernde Menge des aktiven Bestandteils in vergleichbarer Menge mit dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereichs, der verwendet werden soll, enthalten. Tabletten, die ein (1) bis zweihundert (200) Milligramm pro Tablette enthalten, sind dementsprechend geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher verwendet werden zur Formulierung von pharmazeutischen Präparaten, beispielsweise zur oralen und parenteralen Verabreichung an Säugetiere, einschließlich dem Menschen, in Einklang mit herkömmlichen Verfahren der galenischen Pharmazie.
Herkömmliche Arzneistoffträger sind solche pharmazeutisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die geeignet sind zur parenteralen oder oralen Anwendung, und nicht in schädlicher Weise mit der aktiven Verbindung reagieren. Beispiele solcher Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und Diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert werden und, falls gewünscht, mit Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffern und/oder Färbstoffen und dergleichen, vermischt werden, die nicht in schädlicher Weise mit der aktiven Verbindung reagieren.
Zur parenteralen Anwendung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, mit der aktiven Verbindung, die in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist, besonders geeignet. Ampullen sind praktische Einheitsdosisformen. Zur oralen Anwendung sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk und/oder Kohlenhydratträgern oder Bindern oder dergleichen besonders geeignet, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wenn ein gesüßtes Vehikel verwendet werden kann. Im allgemeinen bei breiteren Bereichen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Einheitsdosisform, die 0,05 bis 100 mg pro Einheitsdosis umfaßt, in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger dispergiert.
Eine typische Tablette, die nach herkömmlichen Tablettierungstechniken hergestellt werden kann, enthält:
Aktive Verbindung 2,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlite IRP 88 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
Aufgrund ihres hohen Wirkungsgrades als Glycinantagonisten sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung extrem nützlich bei der Behandlung von Beschwerden und Krankheiten des zentralen Nervensystems, wenn sie verabreicht werden in einer Menge, die wirksam ist bei deren Linderung, Besserung oder Eliminierung. Die wichtige CNS-Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten sowohl antikonvulsive, hypnotische, nootropische und anxiolytische Wirkungen als auch eine niedrige Toxizität, was zusammen einen im höchsten Maße günstigen therapeutischen Index darstellt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dementsprechend an ein Subjekt, beispielsweise einen lebenden Säugetierkörper, einschließlich eines Menschen, der diese benötigt, zur Behandlung, Linderung, Besserung oder Eliminierung einer Indikation, die mit dem zentralen Nervensystem und den sogenannten NMDA-Rezeptoren in Verbindung steht, und die solch eine psychopharmazeutische Behandlung, beispielsweise speziell eine Konvulsion, Angst-Epilepsie oder Ischämie, verabreicht werden, falls gewünscht, in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes davon (wie das Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, in jedem Fall hergestellt in der gewöhnlichen oder herkömmlichen Weise, beispielsweise Eindampfen zur Trockne der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure), gewöhnlich gleichzeitig, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünner, besonders und bevorzugt in Form eines pharmazeutischen Mittels daraus, sei es auf oralem, rektalen oder parenteralen (einschließlich subkutanem) Wege, in einer wirksamen psychopharmazeutisch die zentrale Nervensystemkrankheit lindernden Menge, beispielsweise einer antikonvulsiven und/oder anxiolytischen Menge, und in jedem Fall einer Menge, die wirksam ist zur Linderung solch einer Krankheit des zentralen Nervensystems, aufgrund ihrer NMDA-Rezeptoraffinität. Geeignete Dosierungsbereiche sind 1 bis 200 mg täglich, in Abhängigkeit wie gewöhnlich von dem genauen Modus der Verabreichung, der Form, in der verabreicht wird, der Indikation, auf die die Verabreichung gerichtet ist, den beteiligten Objekt und dem Körpergewicht des beteiligten Subjektes und den Präferenzen und der Erfahrung des behandelnden Arztes oder Veterinärs.
Die Erfindung wird jetzt in weiteren Einzelheiten unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.

BEISPIEL 1

1-Carboxymethyl-6,7-dichlorchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Na (0,25 g, 11 mmol) in 100 ml absolutem Ethanol aufgelöst und 6,7-Dichlorchinoxalin- 2(1H)-on (2,15 g, 10 mmol) (Liebigs Ann. Chem. (1982), 754) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ethyliodacetat (1,43 ml, 12 mmol) wurde zugegeben. Die klare Reaktionsmischung wurde für 2 h zum Sieden erhitzt, wobei über diese Zeit ein Niederschlag gebildet wurde. Dieser wurde abfiltriert, mit absolutem Ethanol gewaschen und getrocknet, um 2,56 g (85%) 6,7-Dichlor- 1-ethoxycarbonylmethylchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).
Der obige Ester (1,5 g, 5 mmol) wurde in 70 ml 2,5% NaOH suspendiert und 30% H&sub2;O&sub2; (1,95 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 70 bis 80ºC für 5 h erwärmt, abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (pH = 1) angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus DMF-Wasser umkristalliert, um 1,17 g (81%) der Titelverbindung. zu. liefern. Schmelzpunkt 317 bis 319ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,95 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,13 (s, 1H), 13,32 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O H&sub2;O: C, 39,11; H, 2,63; Cl, 23,09; N, 9,12%. Gefunden: C, 39,11; H, 2,69; Cl, 23,21; N, 9,02%.

BEISPIEL 2

6-Brom-1-ethoxycarbonylmethoxychinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 6-Bronchinoxalin-2(1H)- on (2,03 g, 9 mmol) (J. Med. Chem., 24 (1981), 93) in 22 ml trockenem DMF aufgelöst und Natriumhydrid (0,44 g, 10,8 mmol) (60% Dispersion in Mineralöl)) wurde zugegeben. Nach einen Schütteln für 2 h wurde Ethylbromacetat (1,25 ml, 11,3 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 3,5 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstoßenes Eis gegossen und durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 4,5). Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das Rohprodukt (das eine kleine Fraktion eines O-alkylierten Produktes enthielt) wurde mit Ether trituriert (100 ml), der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 1,95 g (80%) reines 6-Brom-1- ethoxycarbonylmethylchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,22 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,37 (s, 1H).
Der obige Ester (1,25 g; 4 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (6 ml) in Eisessig (16 ml) bei 55ºC für 2 h umgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, der Niederschlag wurde abfiltriert und aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert, um 1,0 g (77%) der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 282 bis 283ºC. ¹H-NMR (DMSO- d&sub6;): δ 1,22 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 12,24 (br.s, 1H)

BEISPIEL 3

6-Brom-1-carboxymethylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Der Ester aus Beispiel 2 (0,33 g, 1 mmol) wurde mit 4% NaOH (9 ml) für 3 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Eisbad abgekühlt, und der pH wurde mit 4 M Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, um 0,21 g (70%) der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt > 320ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,86 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 12,24 (s, 1H), 13,28 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;BrN&sub2;O&sub4; H&sub2;O: C, 40,16; H, 2,36; Br, 26,72; N, 9,36%. Gefunden: C, 40,06; H, 2,37; Br, 26,93; N, 9,22%.

BEISPIEL 4

1-Carboxymethyl-6,7-difluorchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

4,5-Difluor-2-nitroanilin (2,17 g, 12,5 mmol) wurde in 55 ml Ethanol aufgelöst und 250 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer Niederdruck-Hydrierungsapparatur hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat, das 4,5-Difluor-o-phenylendiamin enthielt, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC aufbewahrt, gefolgt von einer Zugabe einer Lösung aus Glyoxylsäurehydrat (1,28 g, 13,7 mmol) in Wasser (3 ml). Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionstenperatur über 2 h auf Raumtemperatur gebracht und 30 ml Wasser wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in 60 ml 5% NaOH-Lösung bei 50ºC aufgelöst, gefolgt von einer Zugabe von Aktivkohle. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 1). Der rosa Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,25 g (55%) 6,7-Difluorchinoxalin-2(1H)-on zu liefern, das bei 284 bis 285ºC schmolz. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 7,27 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 12,55 (s, 1H). 6,7-Difluorchinoxalin-2(1H)-on (1,1 g, 6 mmol) wurde gemäß der Vorschrift aus Beispiel 1 umgesetzt, um die Titelverbindung zu liefern, die unter Zersetzung bei 315 bis 316ºC schmolz. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,86 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 12,27 (s, 1H), 13,30 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub6;N&sub2;F&sub2;O&sub4; H&sub2;O: C, 43,81; H, 2,94; N, 10,22%. Gefunden: C, 43,85; H, 2,94; N, 10,22%.

BEISPIEL 5

1-Carboxymethyl-6,7-dimethylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung der Vorschrift, die in Beispiel 1 beschrieben wurde, ausgehend von 6,7-Methylchinoxalin-2(1H)-on (Liebigs Ann. Chem. (1982), 754). Schmelzpunkt 308 bis 310ºC (Zersetzung). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ 2,19 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 13,18 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4; 1½H&sub2;O: C, 52,36; H, 5,49; N, 10,18%. Gefunden: C, 52,45; H, 5,28; N, 10,14%.

BEISPIEL 6

1-Carboxymethyl-6-chlorchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Im Einklang mit der Vorschrift, die in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt, ausgehend von 6- Chlorchinoxalin-2(1H)-on (Heterocycles, 23 (1985), 143).
Schmelzpunkt 318 bis 319ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,88 (s, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 12,25 (s, 1H), 13,32 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;N&sub2;ClO&sub4;: C, 47,17; H, 2,77; N, 11,00; Cl, 13,92%. Gefunden: C, 47,12; H, 2,79; N, 10,96; Cl, 13,89%.

BEISPIEL 7

1-Carboxymethyl-6-nitrochinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

6-Nitrochinoxalin-2(1H)-on (J. Chem. Soc. (1961), 1246) wurde im Einklang mit der Vorschrift, die in Beispiel 2 beschrieben wurde, umgesetzt, was 1-Ethoxycarbonylmethyl-6-nitrochinoxalin- 2,3(1H, 4H)-dion lieferte, das nach Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure einen Schmelzpunkt von 252 bis 254ºC hatte. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 12,48 (s, 1H).
Der obige Ester (0,29 g, 1 mmol) wurde in 1,25 ml 2 M NaOH und 10 ml Wasser suspendiert und für 3 h bei 0ºC geschüttelt. Die klare Lösung wurde auf 0ºC gehalten, und der pH wurde auf 1 durch Zugabe von 4 M HCl eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert, um 0,13 g (50%) der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt > 320ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,96 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 12,52 (s, 1H), 13,42 (br.s, 1H)

BEISPIEL 8

1-((1-Carboxy)pentyl)chinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Chinoxalin-2(1H)-on (2,00 g, 13,7 mmol) wurde in 40 ml trockenem DMF unter Stickstoff suspendiert. Natriumhydrid (0,66 g, 16,4 mmol (60% Mineralöldisperson)) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h geschüttelt. Ethyl-2-bromhexanoat (3,87 g, 16,4 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h und bei 70ºC für 5,5 h geschüttelt, dann auf zerstoßenes Eis gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das präzipitierte Öl wurde mit Ethylacetat extrahiert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluens 15% THF in Heptan) gereinigt, um 1,89 g der O-alkylierten Verbindung und 0,46 g des gewünschten N-alkylierten Produktes 1-((1-Ethoxycarbonyl)pentyl)chinoxalin-2(1H)-on zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : 6 0,78 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,15-1,36 (m, 4H), 2,04-2,32 (m, 2H), 4,02-4,18 (m, 2H), 5,6-5,9 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65-7,82 (br.s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,28 (s, 1H)
Der obige Ester (0,40 g, 1,39 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (2,2 ml) in Eisessig (5,8 ml) bei 55ºC für 20 h umgesetzt. Das Gemisch wurde auf zerstoßenes Eis gegossen und mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in Vakuum zu einen Öl eingedampft, das mit 0,5 M NaOH (7 ml) für 4 h bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Die Lösung wurde mit 1 M HCl auf pH 2,0 angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen, um 166 ng der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 253 bis 255ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,80 (t, 3H), 1,04-1,36 (m, 4H), 1,95-2,30 (m, 2H), 5,1-5,9 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,2-7,8 (m, 1H), 12,2 (s, 1H), 12,9 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14%, Gefunden: C, 60,46; H, 5,86; N, 10,56%.
Die Verbindungen, die in den Beispielen 9, 10 und 11 genannt werden, wurden hergestellt unter Verwendung im wesentlichen derselben Vorschrift, wie sie in Beispiel 8 oben, ausgehend von Chinoxalin-2(1H)-on beschrieben wurde.

BEISPIEL 9

1-((1-Carboxy)butyl)chinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

(Die Alkylierungsreaktion wurde durchgeführt mit Ethyl-2-brompentanoat als Alkylierungsmittel und Diglyme als Lösungsmittel unter 2-stündigem Erhitzen am Rückflußkühler.) Schmelzpunkt 272 bis 275ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,83 (t, 3H), 1,05-1,38 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 5,1-5,9 (br.m, 1H) (durch Erhitzen der Sonde auf 100ºC erscheint die Bande als ein Triplett bei 5,5), 7,1- 7,25 (m, 3H), 7,2-7,9 (br.m, 1H) (durch Erhitzen der Sonde auf 100ºC erscheint die Bande als ein scharfes Multiplett bei 7,25), 12,2 (s, 1H), 12,85 (br.s, 1H).

BEISPIEL 10

1-(1-Carboxy-1-phenylmethyl)chinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

(Die Alkylierungsreaktion wurde durchgeführt mit Ethyl-2-brom- 2-phenylacetat als Alkylierungsmittel, Ethanol als Lösungsmittel und Natriumetoxid als Base unter Erhitzen am Rückflußkühler für 72 h.) Schmelzpunkt 242 bis 244ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6,04 (s, 1H), 7,0-7,55 (m, 9H), 12,23 (s, 1H), 13,1 (br.s, 1H)

BEISPIEL 11

1-((1-Carboxy)ethyl)chinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

(Die Alkylierungsreaktion wurde durchgeführt mit Ethyl-2-brompropionat als Alkylierungsmittel, DMSO als Lösungsmittel, Kaliumcarbonat (2 Äquivalente) als Base und Kaliumiodid (0,1 Äquivalent) als Katalysator unter Erhitzen auf 85ºC für 4 h. Schmelzpunkt 301 bis 303ºC (Zersetzung). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,47 (d, 3H), 5,47 (breites Signal, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H), 12,13 (s, 1H), 12,8 (br.s, 1H).

BEISPIEL 12

1-Carboxymethyl-6,7-dibromchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

1-Carboxymethylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion (0,50 g, 2,27 mmol) (Indian J. Chem. 208 (1981), 822) und Ag&sub2;So&sub4; (0,744 g, 2,384 mmol) wurden in 98% H&sub2;SO&sub4; (2,3 ml) suspendiert. Brom (0,244 ml, 4,77 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 h geschüttelt, dann wurde Tetrachlormethan (2,3 ml) zugegeben und das Reaktionsgenisch wurde bei 50ºC für 2 h geschüttelt, filtriert, und das Filtrat wurde auf zerstoßenes Eis (20 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,57 g eines Rohprodukts zu liefern. Eine Reinigung wurde durchgeführt durch Auflösen der Rohsubstanz in 10 ml 1 M Natriumhydroxid (pH = 12), gefolgt von einer Ausfällung mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (pH = 2). Schmelzpunkt > 300ºC (Zersetzung). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,82 (5, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 12,29 (s, 2H).

BEISPIEL 13

1-Carboxymethyl-4-hydroxy-6-methoxychinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

4-Methoxy-2-nitro-anilin (16,8 g, 0,1 mol) wurde in 300 ml Pyridin unter Stickstoff aufgelöst und auf -10ºC abgekühlt, und Dimethylaminopyridin (1,22 g, 0,01 mol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt und eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (21,4 g, 0,157 mol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde über eine Zeitspanne von 15 Minuten zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf -20ºC gehalten und auf 1 l Eiswasser gegossen. Der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, um 25,0 g (93%) Ethyl-N- (4-methoxy-2-nitrophenyl)oxamat zu liefern. Schmelzpunkt 156 bis 157ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,41 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,42 (q, 2H), 7,20 (dd, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,6 (s, 1H).
Das in obiger Weise hergestellte Oxamat (5,35 g, 0,02 mol) wurde in 50 ml DMF unter N&sub2; aufgelöst und NaH (0,96 g, 0,024 mol) (60% Mineralöldispersion)) wurde unter Schütteln bei Raum temperatur zugegeben. Nach 1 h wurde tert-Butylbromacetat (4,78 g, 0,024 mol) zugegeben und das Schütten wurde bei Raumtemperatur für 3 h weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, um 4,1 g (55%) Ethyl-N-(tert- butoxycarbonylmethyl)-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)oxamat zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,90 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (q, 2H), 4,35 (dd, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (d, 1H).
1 g der in obiger Weise hergestellten verbindung wurde in 150 ml Ethanol aufgelöst und unter Stickstoffatmosphäre wurden 0,25 g Pd/C 10% zugegeben. Die Hydrierung wurde in einer Parr-Appatur bei 50 psi während 3 h durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, was rohes 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-4- hydroxy-6-methoxychinoxalin-3,4(1H, 4H)-dion (0,51 g) (55%) lieferte. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,42 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 6,9 (dd, H), 7,35 (d, H), 7,54 (d, H), 11,8 (br.s, H). Schmelzpunkt 250ºC (Zersetzung).
0,5 g der obiger Weise hergestellten Verbindung wurden mit HCl in Dioxan (16 ml, 2,5 mol) für 24 h umgesetzt. Während dieser Zeitspanne trennte sich ein weißer Feststoff ab. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit kalten Methanol gewaschen und getrocknet, um 1-Carboxymethyl-4-hydroxy-6-methoxychinoxalin-3,4(1H, 4H)-dion (0,220 g) (40%) zu liefern. HPLC-Reinheit: 98%. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,82 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 12,0 (br.s, 1H), 13,28 (br.s, 1H). Schmelzpunkt > 275ºC.
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub6; 0,25 H&sub2;O: C, 48,80; H, 3,90; N, 10,35%. Gefunden: C, 48,91; H, 3,88; N, 10,04%.

BEISPIEL 14

1-((1-Ethoxycarbonyl)hexyl)-6-bromchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natrium (1,40 g, 61 mmol) in 400 ml absoluten Ethanol aufgelöst und 6-Bronchinoxalin-2(1H)-on (11,93 g, 53 mmol) (J. Med. Chem., 24 (1981), 93) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt, bis die Verbindung aufgelöst war, und Ethyl-2-bromheptanoat (12,71 ml, 63,6 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgenisch wurde für 72 h zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann auf ein Gemisch aus 2 ml zerstoßenen Eis, 2 ml 1 M Chlorwasserstoffsäure und 500 ml Dichlormethan gegossen.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100 ml 1 M Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser gewaschen, filtriert, getrocknet und eingedanpft, um ein Öl zu liefern, das gereinigt wurde durch Säulenchronatographie auf Silicagel (Eluens 3% THF in Heptan), um 3,61 g 1-((1-Ethoxycarbonyl)hexyl)-6-bromchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,78 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,11-1,35 (m, 6H), 2,0-2,3 (m, 2H), 4,02-4,18 (m, 2H), 5,54-5,86 (m, 1H), 7,5-7,8 (br.m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,33 (s, 1H).
Der obige Ester (3,43 g, 9,0 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (14,9 ml) in Eisessig (40 ml) bei 55ºC für 20 h umgesetzt. Das Gemisch wurde auf zerstoßenes Eis (250 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit halb gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), zur Trockne eingedampft und mit Ether ausgetrieben. Das Produkt wurde mit Heptan (20 ml) über Nacht trituriert, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Heptan gewaschen und getrocknet, um 2,86 g der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 187 bis 190ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,80 (m, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,12-1,4 (m, 6H), 1,9-2,25 (m, 2H), 4,0-4,17 (m, 2H), 5,2-5,7 (m, 1H), 7,3-7,7 (m, 3H), 12,28 (s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub4;Br: C, 51,39; H, 5,33; N, 7,05; Br, 20,12%. Gefunden: C, 51,49; H, 5,43; N, 7,02; Br, 20,24%.

BEISPIEL 15

1-((1-Carboxy)hexyl)-6-bromchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Der Ester aus Beispiel 14 (1,40 g, 3,52 mmol) wurde in 19,21 ml 0,5 M NaOH suspendiert und für 20 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der pH wurde durch Zugabe von 1M HCl auf 2 eingestellt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um 1,21 g der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 265 bis 267ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,79 (m, 3H), 1,08- 1,37 (m, 6H), 1,87-2,25 (m, 2H), 5,1-5,7 (m, 1H), 7,25-7,8 (m, 3H), 12,25 (s, 1H), 12,5-13,2 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;Br ½ H&sub2;O: C, 47,63; H, 4,80; N, 7,41%. Gefunden: C, 47,80; H, 4,65; N, 7,59%.

BEISPIEL 16

1-((1-Carboxy)pentyl)-6,7-dichlorchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natrium (0,148 g, 6,42 mmol) in 50 ml absolutem Ethanol aufgelöst und 6,7-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on (1,20 g, 5,58 mmol) (Liebigs Ann. Chem. (1982), 754) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt, bis die Verbindung gelöst war, und Ethyl-2-bromhexanoat (1,30 ml, 7,1 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 72 h zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann auf zerstoßenes Eis gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH = 2) angesäuert. Die ausgefallene Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluens 15% THF in Heptan) gereinigt, um 0,21 g 1-((1- Ethoxycarbonyl)pentyl)-6,7-dichlorchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,78 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,15-1,35 (m, 4H), 2,0-2,25 (m, 2H), 4,02-4,18 (m, 2H), 5,58-5,75 (m, 1H), 8,02-8,36 (breit, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).
Der obige Ester (0,16 g, 0,448 mmol) wurde in 3 ml 5% NaOH suspendiert und 30% H&sub2;O&sub2; (0,175 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 80ºC unter Schütteln für 5 h erhitzt, abgekühlt und mit 5 M Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 1). Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 90 mg der Titelverbindung zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,81 (t, 3H), 1,03-1,33 (m, 4H), 1,82-2,23 (m, 2H), 5,22-5,5 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,5-8,2 (breit, 1H), 12,3 (s, 1H), 12,6- 13,3 (br.s, 1H).

BEISPIEL 17

1-Phenylmethyloxycarbonylmethyl-6,7-dichlorchinoxalin- 2,3(1H, 4H)-dion

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 6,7-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on (10,0 g, 46,5 mmol) (Liebigs Ann. Chem. (1982), 754) in 135 ml trockenem DMF suspendiert und Natriumhydrid (2,23 g, 55,8 mmol (60% Mineralöldispersion) wurde zugegeben. Nach Schütteln für 2 h wurde Benzylbromacetat (9,18 ml, 58,6 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 3,5 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 300 g zertoßenes Eis gegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde mit Ether (500 ml) trituriert, der Niederschlag wurde abgefiltert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 13,3 g 1-Benzyloxycarbonylmethyl-6,7- dichlorchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,18 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,3-7,43 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).
Der obige Ester (12,0 g, 33 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (50 ml) in Eisessig (350 ml) bei 55ºC für 24 h umgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und 600 ml eiskaltes Wasser wurden zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus DMF-Wasser umkristallisiert, um 7,16 g der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 286 bis 289ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,08 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,28-7,45 (m, 6H), 7,75 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;Cl&sub2;: C, 53,84; H, 3,19; N, 7,39; Cl, 18,70%. Gefunden: C, 53,65; H, 3,26; N, 7,44; Cl, 18,52%.

BEISPIEL 18

1-tert-Butoxycarbonylmethyl-6,7-dichlorchinoxalin- 2,3(1H, 4H)-dion

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Verwendung im wesentlichen derselben Vorschrift, wie sie in Beispiel 17 aufgeführt ist. Die Alkylierungsreaktion wurde durchgeführt mit tert-Butylbromacetat als Alkylierungsmittel, Ethanol als Lösungsmittel und Natriumethoxid als Base unter Erhitzen zum Sieden für 20 h. Schmelzpunkt > 300ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,43 (s, 9H), 4,88 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 12,32 (s, 1H).

BEISPIEL 19

1-Carboxymethyl-7-nitrochinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 7-Nitrochinoxalin-2(1H)- on (3,06 g, 16 mmol) (J. Chem. Soc. (1961), 1246) in 40 ml trockenem DMF aufgelöst und Natriumhydrid (0,768 g, 19,2 mmol) (60% Mineralöldispersion)) wurde zugegeben. Nach Schütteln für 1,5 h wurde Ethylbronacetat (2,22 ml, 20 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 3 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstoßenes Eis gegossen und durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 4,5). Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Eine Reinigung wurde durchgeführt durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluens 1-10% THF Heptan). Die schneller-wandernde Fraktion (RF = 0,68, THF/Heptan (1:1)) wurde gesammelt und eingedamft, um 0,78 g (17%) 2-Ethoxycarbonylmethyloxy-7-nitrochinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,22 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,18 (s, 2H). Die langsamer wandernde Fraktion (RF = 0,62, THF/Heptan (1:1)) wurde gesammelt und eingedampft, um 1,54 g (35%) 1-Ethoxycarbonylmethyl-7-nitrochinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO- d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H), 3,32 (q, 2H), 4,19 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (s, 1H) Die letztere Verbindung (1,0 g, 3,6 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (5,4 ml) in Eisessig (15 ml) bei 56ºC für 16 h umgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,8 g (76%) 1- Ethoxycarbonylmethyl-7-nitrochinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,24 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H), 12,72 (br.s, 1H).
Der obige Ester (0,4 g, 1,36 mmol) wurde mit 2 M NaOH (3,9 ml) für 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und der pH wurde auf 1 mit 4 M Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,34 g (88%) der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 305 bis 306ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,02 (s, 2H), 7,37 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 12,70 (5( 1H), 13,40 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;N&sub3;O&sub6; H&sub2;O: C, 42,41; H, 3,20; N, 14,83%. Gefunden: C, 42,71; H, 3,35; N, 14,65%.
In einer anderen Ausführungsform könnte 1-Carboxymethylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion (Indian J. Chem. 208 (1981), 822) nitriert werden, unter Verwendung eines Überschusses an 25% HNO&sub3; in einen Gemisch aus Essigsäureanhydrid und Essigsäure bei 0ºC, um die Titelverbindung zu liefern.

BEISPIEL 20

1-Carboxymethyl-7-chlor-4-hydroxychinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Eine Lösung aus 5-Chlor-2-nitroanilin (3,0 g, 17 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (0,21 g, 1,7 mmol) in 30 ml Pyridin wurde bei -10ºC geschüttelt und eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (3,5 g, 26 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Eisbad entfernt und das Schütteln wurde für 7 h weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstoßenes Eis gegossen, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,4 g (97%) Ethyl-N-(3-chlor-6-nitrophenyl)oxamat zu liefern. Schmelzpunkt 103 bis 104ºC, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,33 (t, 3H), 4,34 (q, 2H), 7,52 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 11,46 (br.s, 1H).
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Ethyl-N-(3-chlor-6- nitrophenyl)oxamat (4,09 g, 15 mmol) in 35 ml trockenen DMF aufgelöst und Natriumhydrid (0,67 g, 16,8 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Nachdem die Bildung von Wasserstoff nachgelassen hatte, wurde t-Butylbromacetat (3,5 g, 18 mmol) (60% Mineralöldispersion)) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgenisch wurde auf Eis gegossen und mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, was ein leicht gelbes Öl (4,4 g) zurückließ, das ein ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) von: 8 0,96 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 4,00 (q, 2H), 4,42 (dd, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H) hatte, das Ethyl-(N-t-butoxycarbonylmethyl)-N-(3-chlor-6-nitrophenyl)oxamat zugeordnet wurde.
Ein Gemisch des letzteren rohen Öls (1,93 g, 5 mmol) und 0,19 g 10% Pd/C in 65 ml Ethanol wurden bei 50 psi für 5 h unter Verwendung einer Parr-Apparatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft, um 1,1 g (70%) 1-(t-Butoxycarbonylmethyl)-7-chlor-4- hydroxychinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,42 (s,9H), 4,84 (s, 2H), 7,00-7,72 (m, 3H).
Der obige Ester (1,08 g, 3,5 mmol) wurde in 8 ml Dioxan aufgelöst und eine Lösung aus HCl in Dioxan (8 ml, 5 M) wurde zugegbem. Das Gemisch wurde für 2 h zum Sieden erhitzt, währenddessen ein Niederschlag gebildet wurde. Dieser wurde abfiltriert und durch Auflösen in 10% NaOH-Lösung, Entfärbung mit Aktivkohle und Wiederausfällung mit Chlorwasserstoffsäure (pH = 1) gereinigt, um 0,37 g (35%) der Titelverbindung zu liefern. Schmelzpunkt 180 bis 182ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4,95 (s, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 12,00 (br.s, 1H), 13,55 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;ClN&sub2;O&sub5; 2H&sub2;O: C, 39,17; H, 3,61; Cl, 11,56; N, 9,13%. Gefunden: C, 39,29; H, 3,72; Cl, 11,30; N, 9,01%.
BEISPIEL 21

1-Ethoxycarbonylmethyl-6,8-dichlorchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Ein Gemisch von 2,4-Dichlor-6-nitroanilin (7,7 g, 37,2 mmol) und SnCl&sub2; (21,6 g, 111,6 mmol) wurden mechanisch unter einer Stickstoffatmosphäre geschüttelt. Chlorwasserstoffsäure (38,5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf 75 bis 80ºC für 2 h erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt (Eisbad) und mit 50% Kaliumhydroxidlösung neutralisiert (pH = 9), gefolgt von einer Extraktion mit Ether (3 x 150 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurde über Natriumhydroxid-Pellets getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, was 6,2 g an internediärem 1,2-Diamino-3,5-dichlorbenzol zurückließ, was in 200 ml Methanol aufgelöst wurde und unter Kühlung in einem Eisbad gerührt wurde. Chlorwasserstoffsäure (2,90 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer Zugabe von Glyoxylsäurenonohydrat (3,9 g, 42,4 mmol). Das Eisbad wurde entfernt und das Schütteln wurde für 16 h weitergeführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, um 6,0 g einer isoneren Mischung (6:1, ¹H-NMR) von 6,8-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on und 5,7-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on jeweils zu liefern. Die isomere Mischung wurde aus 2-Methoxyethanol (100 ml) umkristallisiert, um 3,4 g 6,8-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. Schmelzpunkt 228 bis 229ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,88 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 12,20 (s, 1H).
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natrium (0,13 g, 5,62 mmol) in 25 ml absolutem Ethanol aufgelöst und 6,8-Dichlorchinoxalin-2(1H)-on (1,10 g, 5,11 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Minuten zum Sieden erhitzt und Ethyliodacetat (0,729 ml, 6,13 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 72 h zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, dann auf zerstoßenes Eis gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 2) angesäuert. Die ausgefallene Verbindung wurde mit Dichlormethan (4 x 30 ml) extrahiert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluens 10% THF in Heptan) gereinigt, um 1-Ethoxycarbonylmethyl-6,8-dichlorchinoxalin-2(1H)-on zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H), 4,22 (q, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,45 (s, 1H).
Der obige Ester (70 mg, 0,23 mmol) wurde mit 30% H&sub2;O&sub2; (0,345 ml) in Eisessig (0,92 ml) bei 55ºC für 4,5 h umgesetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und H&sub2;O (0,40 ml) wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 35 mg (48%) der Titelverbindung zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,23 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 12,3 (s, 1H).

BEISPIEL 22

1-Carboxymethyl-6,8-dichlorchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion

Der Ester aus Beispiel 21 (34 mg, 0,107 mmol) wurde mit 0,1 M NaOH (3,2 ml) in einen Gemisch aus THF (2,0 ml) und Wasser (0,5 ml) für 26 h bei 45ºC umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (1,0 ml) aufgelöst, in einem Eisbad abgekühlt, und der pH wurde mit 0,5 M Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 20 mg (65%) der Titelverbindung zu liefern. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,0 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 12,33 (s, 1H), 13,18 (br.s, 1H)

Claims

1. 1-Carboxyalkylchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion-Verbindungen oder tautomere Formen davon der allgemeinen Formel

wobei

R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einschließlich verzweigter Ketten, darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; R&sup4; Wasserstoff oder Hydroxy darstellt; R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Halogen, Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einschließlich verzweigter Ketten, darstellt, vorausgesetzt, daß mindestens einer von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein Wasserstoff darstellt, wenn R Wasserstoff, -CH&sub3; oder -CH(CH&sub3;)&sub2; darstellt, und n 0 oder 1 ist; R&sup9; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; R¹&sup0; Wasserstoff oder Alkyl darstellt, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R&sup4; Wasserstoff und n = 0 ist.

3. Verbindung 1-(1-Carboxy-1-phenylmethyl)chinoxalin- 2,3(1H, 4H -dion.

4. Verbindung 1-Phenylmethyloxycarbonylmethyl-6,7-dichlorchinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4, das ist gekennzeichnet ist durch:

a) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):

wobei R&sup5; bis R&sup8; die oben aufgeführten Bedeutungen haben, mit. einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),

wobei R, n, R&sup9; und R¹&sup0; wie vorangehend definiert sind, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoff ist, und X eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Brom oder Iod, darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu bilden,

wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben aufgeführten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoff ist, und Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit wäßrigen Wasserstoffperoxid in Essigsäure, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu bilden:

wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben aufgeführten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R kein Wasserstoff ist, und Hydrolyse von Verbindung (V), oder Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem wäßrigen H&sub2;O&sub2;/NaOH-Gemisch und Ausfällung mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden, wobei R und R&sup4; Wasserstoff sind, und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R¹&sup0; wie vorangehend definiert sind, oder

(b) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):

wobei R, n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die oben aufgeführten Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; nicht NO&sub2; sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Alkohol oder DMF, und mit Natriumethoxid oder Natriumhydrid als Base, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu bilden,

wobei R vorzugsweise tert-Butyl ist, und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die Bedeutungen haben, wie sie für die allgemeine Formel (I) definiert wurden, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein NO&sub2; sind, und Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu bilden,

wobei R vorzugsweise tert-Butyl ist, und n, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die Bedeutungen haben, wie sie für Formel (I) definiert wurden, vorausgesetzt, daß R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein NO&sub2; ist, und Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden, wobei R Wasserstoff darstellt, oder

c) Halogenierung oder Nitrierung einer Verbindung der Formel (IX):

um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden, wobei n=0 ist, und wobei R&sup4;, R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff sind, und wobei R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff und Halogen sind oder unabhängig voneinander Wasserstoff und NO&sub2; sind.

6. Pharmazeutisches Mittel, das als aktiven Bestandteil eine Chinoxalinverbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz daraus und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünner umfaßt.

7. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 6 in Form einer oralen Dosierungseinheit, die ungefähr 1 bis 200 mg der aktiven Verbindung enthält.

8. Pharmazeutisches Mittel, das geeignet ist zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, umfassend eine Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4, die wirksam ist zur Linderung solch einer Krankheit, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünner.

9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes, das geeignet ist zur Behandlung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems.