DE68916626T2 - Chinoxalin-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. - Google Patents
Chinoxalin-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung.Info
- Publication number
- DE68916626T2 DE68916626T2 DE68916626T DE68916626T DE68916626T2 DE 68916626 T2 DE68916626 T2 DE 68916626T2 DE 68916626 T DE68916626 T DE 68916626T DE 68916626 T DE68916626 T DE 68916626T DE 68916626 T2 DE68916626 T2 DE 68916626T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- quinoxaline
- hydrogen
- compound
- mmol
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- -1 Heterocyclic dihydroxyquinoxaline compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- JRTKVHULASJVNF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-11-oxa-3,6-diazatetracyclo[7.7.1.02,7.013,17]heptadeca-1(17),2(7),8,13,15-pentaene-4,5,10,12-tetrone Chemical compound O=C1OC(=O)C2=CC=CC3=C2C1=CC1=C3N(O)C(=O)C(=O)N1 JRTKVHULASJVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- CVEYGKIRJHJJLW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxalylamino-4-nitro-1,8-naphthalenedicarboxylic anhydride Chemical compound C1=CC2=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C(=O)OC3=O)=C2C3=C1 CVEYGKIRJHJJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYVYINWNXAYROY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 QYVYINWNXAYROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- UFNUTPKUNRLXSM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-pyrido[3,2-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 UFNUTPKUNRLXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLCPFVPCIVDGKM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dioxo-1h-benzo[f]quinoxaline-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC(C#N)=C21 HLCPFVPCIVDGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTEXOOUNLHARDI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 CTEXOOUNLHARDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-hydroxy-5-methyl-3h-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(O)N(N)O1 JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- HDFUSUJDCNPPOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-bromo-2-nitronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=C1 HDFUSUJDCNPPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUYAVXITXAHIHZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-hydroxy-1h-pyrido[2,3-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC(Br)=C21 UUYAVXITXAHIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- UONPHPKUMNRMBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-cyanonaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C(C#N)C2=C1 UONPHPKUMNRMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAQYJXMDGHUPEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-bromo-7-nitroquinolin-8-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CN=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=C1 QAQYJXMDGHUPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDHAYHXDKIWQGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-bromoquinolin-8-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CN=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C(Br)C2=C1 QDHAYHXDKIWQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCKPCGCJOZQDMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-bromo-1-nitronaphthalen-2-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C21 RCKPCGCJOZQDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSEMQVPDQGTHIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-nitroquinolin-5-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=CC2=N1 FSEMQVPDQGTHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTSBSHLFBRXCHV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCCC2=C1C(N)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C YTSBSHLFBRXCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXIHBVWGJHFEHO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCCC2=C(C(C)=O)C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C21 BXIHBVWGJHFEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGDBFRQRIMPHJI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)O)=C3C=CC2=C1 AGDBFRQRIMPHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USZNVIUWLXFOFJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxalylamino-1,8-naphthalenedicarboxylic anhydride Chemical compound C1=CC2=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C(=O)OC3=O)=C2C3=C1 USZNVIUWLXFOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOWBRUABGBLUGN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C1C(S(N)(=O)=O)=CC=C2N MOWBRUABGBLUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDIRDIWTOYQFJI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=C1 HDIRDIWTOYQFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IODGRBXPYKSDDE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-pyrido[2,3-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 IODGRBXPYKSDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBCYXYFKXFRMNX-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2S(=O)(=O)N JBCYXYFKXFRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- XCBCJPVAPRNMSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=CC=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=C21 XCBCJPVAPRNMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFSMGDWEPVQKIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-acetyl-2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C(C(C)=O)C=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=C21 HFSMGDWEPVQKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGTINXXRMDMACU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-cyano-2-nitronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C(C#N)C2=C1 PGTINXXRMDMACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHPDZCDVNJMQRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-hydroxy-2,3-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-1h-benzo[f]quinoxalin-6-yl)sulfonylamino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C1C(NC(=O)C(=O)N1O)=C1C=C2S(=O)(=O)NC(=O)C(=O)OCC OHPDZCDVNJMQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPOXVODXOXEBHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)sulfamoyl]-2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C(S(=O)(=O)NC(=O)C(=O)OCC)C=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=C21 UPOXVODXOXEBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIHQVYLUVAEPAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)sulfamoyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C1C(S(=O)(=O)NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C2NC(=O)C(=O)OCC NIHQVYLUVAEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- PTLWNCBCBZZBJI-RFZPGFLSSA-N (2r,3r)-piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN[C@H]1C(O)=O PTLWNCBCBZZBJI-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPOUNZGGYVMDO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCCC2=C1C(C(C)=O)=CC=C2OC POPOUNZGGYVMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEQNBOTNDJVNE-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C21 ZJEQNBOTNDJVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUSIZUFVMKYWGX-UHFFFAOYSA-N 4-aminonaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(C#N)C2=C1 LUSIZUFVMKYWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGKRYRRLVPZAK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-1h-benzo[f]quinoxaline-6-sulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C1C(NC(=O)C(=O)N1O)=C1C=C2S(=O)(=O)N VQGKRYRRLVPZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIJWXXMBCYZET-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2N XLIJWXXMBCYZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVWBAFBSFDHFOC-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1CCCC2=C1C(S(Cl)(=O)=O)=CC=C2[N+](=O)[O-] HVWBAFBSFDHFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 5-Phosphononorvaline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJZFOBAUFHPJZ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C1C(NC(=O)C(=O)N1O)=C1C=C2C(=O)C KRJZFOBAUFHPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNYSLDYJQCSDS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-nitronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C21 MQNYSLDYJQCSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZYCBNFTEGJALV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-hydroxy-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC(Br)=C21 DZYCBNFTEGJALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYBYHEXFKFLRFT-UHFFFAOYSA-N 6-nitroquinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=CC2=N1 TYBYHEXFKFLRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N D-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- VBOQYPQEPHKASR-VKHMYHEASA-N L-homocysteic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS(O)(=O)=O VBOQYPQEPHKASR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 101150024767 arnT gene Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- JUFBFZSMKMBCBO-UHFFFAOYSA-N st4132730 Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC(C(=O)OC3=O)=C2C3=C1 JUFBFZSMKMBCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Television Signal Processing For Recording (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame heterocyclische Verbindungen, ein Verfahren zum Herstellen derselben und pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend die Verbindungen.
- L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure und eine Zahl anderer eng damit verbundener Aminosäuren haben die Fähigkeit gemeinsam, Neuronen in dem zentralen Nervensystem (ZNS) zu aktivieren. Biochemische, elektrophysiologische und pharmakologische Studien haben dies substantiiert und gezeigt, daß saure Aminosäuren Transmitter für eine große Mehrheit der excitatorischen Neuronen im Säuger ZNS sind.
- Die Wechselwirkung mit von Glutaminsäure vermittelter Neurotransmission wird als eine nützliche Annäherung bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten angesehen. Somit haben bekannte Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirksame antiepileptische und muskelentspannende Eigenschaften gezeigt (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) und L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985)).
- Es wurde vorgeschlagen, daß die Anhäufung extrazellulärer excitatorischer und neurotoxischer Aminosäuren, gefolgt von Überstimulierung von Neuronen, neuronale Degenerationen, die bei neurologischen Krankheiten, wie Huntington-Chorea, Parkinsonismus, Epilepsie, Altersdemenz, und Mängel der mentalen und motorischen Leistung, die nach Zuständen der Gehirnischämie, Anoxie und Hypoglykämie auftreten, erklären kann (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) und R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984)).
- EP-A-0 260 467 offenbart heterocyclische Dihydroxychinoxalinverbindungen, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
- worin R¹ Halogen, CN, CF&sub3;, Ethynyl oder N&sub3; ist, und R² SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, CF&sub3;, NO&sub2;, Ethynyl oder CN ist; die bei der Behandlung von durch Überfunktion der excitatorischen Neurotransmitter, insbesondere der Quisqualatrezeptoren verursachte Indikationen, und insbesondere als Neuroleptika nützlich sind.
- Verbindungen äquivalenter Wirksamkeit sind weiterhin in EP-A-0 283 959 beschrieben, und sie besitzen die Formel:
- worin -A- zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die mit 1 und 2 gekennzeichnet sind, ausgewählt ist aus
- R¹, R² und R³ unabhängig Wasserstoff, Halogen, CN, NH&sub2;, NO&sub2;, SO&sub2;NH&sub2; oder CONH&sub2; sind.
- Excitatorische Aminosäuren üben ihre Wirkung über spezifische Rezeptoren, die postsynaptisch oder präsynaptisch angeordnet sind, aus. Solche Rezeptoren werden gegenwärtig geeignet in drei Gruppen unterteilt, basierend auf elektrophysiologischem und neurochemischem Beweis: 1 die NMDA(N-Methy1-D-aspartat) rezeptoren, 2 die Quisqualatrezeptoren, und 3 die Kainatrezeptoren. L-Glutaminsäure und L-Asparaginsäure aktivieren möglicherweise alle der vorstehenden Typen excitatorischer Aminosäurerezeptoren und möglicherweise auch andere Typen.
- Die Konsequenz der Wechselwirkung excitatorischer Aminosäure mit postsynaptischen Rezeptoren ist ein Anstieg intrazellulärer cGMP-Niveaus (G.A. Foster et al., Life Sci. 27, 215-21 (1980)) und ein Öffnen des Na&spplus;-Kanals (A. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78 3250-54 (1981)). Der Na&spplus;-Zufluß in die Neuronen wird die neuronalen Membranen entpolarisieren, ein Aktionspotential initiieren und schließlich zu einer Freisetzung einer Transmittersubstanz von dem Nervenende führen. Die Wirkungen der Testverbindungen auf die vorstehend genannten sekundären Reaktionen auf Rezeptorwechselwirkung kann in einfachen in vitro Systemen getestet werden.
- Die obengenannte Klassifizierung excitatorischer Aminosäurerezeptoren in NMDA-, Quisqualat- und Kainatrezeptoren basiert primär auf den folgenden elektrophysiologischen und neurochemischen Feststellungen.
- 1) N-methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren zeigen eine hohe Selektivität für das stimulierende NMDA. Ibotensäure, L-Homocysteinsäure, D-Glutaminsäure und trans-2,3- Piperidindicarbonsäure (trans-2,3-PDA) üben eine starke bis mäßige Agonistaktivität auf diese Rezeptoren aus. Die wirksamsten und selektivsten Antagonisten sind die D-Isomere der 2-Amino-5-phosphonocarbonsäuren, z .B. 2-Amino-5-phosphonovaleriansäure (D-APV) und 2-Amino-7-phosphonoheptansäure (D-APH), während eine mäßige Antagonistaktivität von den D-Isomeren langkettiger 2-Amino-dicarbonsäuren (z.B., D-2-Aminoadipinsäure) und langkettiger Diaminodicarbonsäuren (z.B. Diaminopimelinsäure) gezeigt wird. Die NMDA-induzierten synaptischen Reaktionen sind extensiv in dem Säuger-ZNS, insbesondere im Rückenmark, untersucht worden (J. Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979)), und es hat sich gezeigt, daß die Reaktionen stark durch Mg²&spplus; inhibiert werden.
- 2) Quisqualat-Rezeptoren werden selektiv durch Quisqualinsäure aktiviert, wobei andere wirksaine Agonisten AMPA (2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure) und L-Glutaminsäure sind. Glutaminsäurediethylester (GDEE) ist ein selektiver aber sehr schwacher Antagonist dieser Stelle. Quisqualatrezeptoren sind relativ unempfindlich für Mg²&spplus;.
- Es ist bekannt, daß eine excitatorische Aminosäurenprojektion vom präfrontalen Cortex zum Nukleus Accumbens (einem besonderen Teil des Vorderhirns mit Dopaminneuronen) existiert (Christie et al., J. Neurochem. 45 477-82 (1985)). Weiterhin ist es bekannt, daß Glutamat die dopaminerge Transmission in dem Striatum (Rudolph et al., Neurochem.int. 5, 479-86 (1983)) und die Überaktivität, verbunden mit der präsynaptischen Stimulierung des Dopaminsystems mit AMPA im Nukleus Accumbens, steuert (Arnt. Life Sci. 28, 1597-1603 (1981)).
- Quisqualatantagonisten sind daher nützlich als ein neuer Neuroleptikumtyp.
- 3) Kainat-Rezeptoren. Excitatorische Reaktionen auf Kainsäure sind relativ unempfindlich für den Antagonismus durch NMDA-Antagonisten und durch GDEE, und es wird vorgeschlagen, daß Kainsäure eine dritte Untergruppe eines sauren Aminosäurerezeptors aktiviert. Bestimmte lactonisierte Derivate von Kainsäure sind selektive Antagonisten (O. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23, 187-91 (1981)), und das Dipeptid 3-Glutamyl-glycin zeigt auch einige Selektivität für Kainatrezeptoren. Ca²&spplus;, jedoch nicht Mg²&spplus;, ist ein starker Inhibitor für das Kainsäurebinden.
- Die Affinität einer Substanz für einen oder mehrere verschiedener Typen excitatorischer Aminosäurerezeptoren kann in einfachen Bindungsexperimenten studiert werden. Im wesentlichen umfaßt die Methode die Inkubation eines bestimmten ausgewählten, radioaktiv gekennzeichneten Liganden und der bestimmten spezifischen Substanz, die untersucht werden soll, mit Gehirnhomogenisat, welches den Rezeptor enthält. Die Messung der Rezeptorbesetzung wird durch Bestimmung der an das Homogenisat gebundenen Radioaktivität und Subtraktion unspezifischer Bindung durchgeführt.
- Das Quisqualatrezeptorbinden kann durch Verwendung von ³H-AMPA als Radioligand untersucht werden.
- Die Wirkung von Glutaminsäureanalogen auf sekundäre Effekte der Glutamatrezeptorwechselwirkungen kann in vitro unter Verwendung von Gehirnscheiben untersucht werden. Solche Experimente liefern Information bezüglich der Wirkungsgrade (Agonist/Antagonist) der Testsubstanzen. Dies steht im Gegensatz zu Bindungsstudien, die nur Information über die Affinitäten der Verbindungen für den Rezeptor liefern.
- Es ist die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe, neue Verbindungen mit Affinität für die Quisqualatrezeptoren bereitzustellen, die Antagonisten in Verbindung mit diesem Rezeptortyp sind, was sie bei der Behandlung einer von vielen Indikationen, die durch Überaktivität excitatorischer Aminosäuren verursacht sind, und insbesondere als Neuroleptika nützlich macht.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird diese Aufgabe mit einer Chinoxalinverbindung der Formel I
- gelöst, worin
- R&sup5; und R&sup6; zusammen einen weiteren kondensierten Ring bilden, der mit Wasserstoff, Halogen oder CN substituiert ist, und R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander Wasserstoff, NO&sub2;, Halogen, CN, SO&sub2;NR'R', SO&sub2;R', CF&sub3;, oder OR' darstellen, worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist; oder
- R&sup7; und R&sup8; zusammen einen weiteren kondensierten Ring bilden, der mit Wasserstoff, Halogen oder CN substituiert ist, und R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, NO&sub2;, Halogen, CN, SO&sub2;NR'R', CF&sub3; oder OR' darstellen, worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
- 11-Hydroxy-4H,6H-[2]benzopyrano[4,5-gf]chinoxalin- 4,6,9,10(8H,11H)-tetron, das denselben Effekt, wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt, wird auch bereitgestellt.
- Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen auch eine Glycinrezeptoraktivität.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen der vorstehend genannten Verbindungen. Dieses Verfahren umfaßt
- das Reduzieren einer Verbindung der Formel II
- worin R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; die vorstehenden Bedeutungen haben, und gegebenenfalls das Reagierenlassen des so gebildeten Produkts mit einer Verbindung der Formel III
- HO-X III
- worin X eine austretende Gruppe ist, um eine Verbindung der Formel I zu bilden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil eine Chinoxalinverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, bereitgestellt.
- Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung einer Indikation, verbunden mit Überaktivität der excitatorischen Neurotransmitter, und insbesondere an den Quisqualatrezeptoren.
- Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den abhängigen Patentansprüchen angegeben.
- Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Bestimmen ihrer Fähigkeit, radioaktiv gekennzeichnete 2-Amino-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) von Rezeptoren vom Quisqualattyp zu verdrängen, bestimmt werden. Die antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen werden durch ihre Fähigkeit, Quisqualinsäure-stimulierten 3H-GABA-Austritt aus kultivierten cortikalen Rattenneuronen zu stimulieren, aufgezeigt.
- Die Verdrängungsaktivität der Verbindungen kann durch Bestimmen des IC&sub5;&sub0;-Wertes, der die Konzentration (ug/ml) darstellt, die eine Verdrängung von 50% der spezifischen Bindung von ³H-AMPA verursacht, dargestellt werden.
- Der Antagonismus wird durch Bestimmen des EC&sub5;&sub0;-Wertes gemessen, der die Konzentration darstellt, die die Rate des Quisqualinsäure-stimulierten ³H-GABA-Austritts um 50% reduziert.
- 50 ul aufgetautes zerebrales, cortikales Rattenmembranhomogenisat in Tris-HCl (30 mM), CaCl&sub2; (2,5 mM) und KSCN (100 mM), pH 7,1, wurden bei 0ºC 30 min mit 25 ul ³H-AMPA (5 nM Endkonzentration) und der Testverbindung und einem Puffer inkubiert. Unspezifisches Binden wurde durch Inkubation mit L-Glutaminsäure (600 uM Endkonzentration) bestimmt. Die Bindungsreaktion wurde durch Zufügen von 5 ml eiskaltem Puffer, gefolgt durch Filtration durch Whatman GF/C-Glasfaserfilter und 2 x 5 ml Waschungen mit eiskaltem Puffer beendet. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Szintillationszählung gemessen. Der IC&sub5;&sub0; wurde durch Hill- Analyse von mindestens vier Konzentrationen der Testverbindung bestimmt.
- Zerebrale Cortizes 16 Tage alter Mäuseembryos werden in 0,4 x 0,4 mm große Würfel gehackt. Das Gewebe wird durch milde Trypsinisierung (0,1% (Gew./Vol) Trypsin, 37ºC, 15 min) dissoziiert und anschließend in Poly-L-Lysin-beschichtete 3 cm Petrischalen, enthaltend leicht modifiziertes DMEM (24,5 mM KCl, 30 mM Glucose), ergänzt mit p-Aminobenzoat (7 um), Insulin (100 mU/1) und 10% (Vol/Vol) Pferdeserum, eingeimpft. Zellen werden 5 - 7 Tage in der Kultur unter Zugabe des antimitotischen Mittels Cytosinarbinosid (40 um) von dem 2. Tag an in vitro gehalten, um eine gliale Proliferation zu verhindern. Für weitere Einzelheiten und Beschreibungen, siehe Drejer et al. (Exp. Brain Res. 47, 259 (1982)).
- Freisetzungsexperimente werden unter Verwendung des von Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)) beschriebenen Modells durchgeführt. Cerebralen Cortexinterneuronen, kultiviert in Petrischalen (30 mm) werden 100 um gamma- Vinyl-GABA eine Stunde vor dem Experiment zugefügt, um eine Zersetzung von GABA in den Neuronen zu inhibieren. 30 min vor dem Experiment werden jeder Kultur 5 uCi ³H-GABA zugefügt, und nach dieser Vorbeschickungsperiode wird die Zellmonoschicht am Boden der Schale mit einem Stück Nylonsieb bedeckt, um die Zellen vor mechanischer Beschädigung zu schützen und die Dispersion des Mediums über die Zellschicht zu erleichtern. Das Vorbeschickungsmedium wird entfernt, und die Petrischalen werden in ein Superfusionssystem gegeben. Dieses System besteht aus einer peristaltischen Pumpe, die kontinuierlich auf 37ºC eingestelltes Superfusionsmediuin (HEPES gepufferte Saline (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,6 mM MgSO&sub4;, 1,0 mM CaCl&sub2; und 6 mM D-Glucose; pH 7,4) von einem Reservoir an den oberen Rand der leicht gekippten Petrischale liefert. Das Medium wird kontinuierlich aus dem unteren Teil der Schale gesammelt und zu einem Fraktionssammler geleitet. Zu Beginn werden die Zellen mit HBS 15 min überspült (Fließrate 2 ml/min). Die Zellen werden alle 4 min 30 s durch Änderung des Überspülungsmediums von HBS auf ein korrespondierendes Medium, enthaltend Quisqualat und eine Testverbindung, stimuliert. Die Freisetzung von ³H-GABA in Anwesenheit von Quisqualat (stimulierte Freisetzung in cpm) wird vor und nach der Stimulierung unter Berücksichtigung der mittleren Basisfreisetzung (Cpm) korrigiert.
- Die durch Testen einiger Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, erhaltenen Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Verbindung des Beispiels
- Die pharmazeutischen Mittel oder Zusammensetzungen, umfassend die Verbindungen der Erfindung, können an Menschen oder Tiere auf oralem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
- Eine wirksame Menge der aktiven Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann gemäß herkömmlichen Faktoren, wie Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Zustandes und Gewicht des Säugers, der Behandlung benötigt, bestimmt werden.
- Herkömmliche Träger sind solche pharmazeutisch annehmbare organische oder anorganische Trägersubstanzen, geeignet für parenterale oder enterale Anwendung, die nicht schädlich mit den aktiven Verbindungen reagieren.
- Beispiele solcher Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglycole, polyhydroxyethoxyliertes Ricinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
- Die pharmazeutischen Mittel können sterilisiert und, falls erwünscht, mit Hilfsmitteln, wie z.B. Schmiermitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen, die mit den aktiven Verbindungen nicht schädlich reagieren, vermischt werden.
- Injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, worin die aktive Verbindung in polyhydroxyliertem Ricinusöl aufgelöst ist, sind besonders geeignet zur parenteralen Verabreichung.
- Ampullen sind geeignete Einheitsdosierungsformen.
- Beispielsweise sind Tabletten, Dragees oder Kapseln, enthaltend Talk und/oder einen Träger oder Bindemittel, besonders geeignet zur oralen Verabreichung. Der Träger ist vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke.
- Ein Sirup oder ein Elixier können beispielsweise in den Fällen verwendet werden, wo ein gesüßter Träger verwendet werden kann oder erwünscht ist.
- Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in Einheitsdosisform, umfassend 50-200 mg des aktiven Bestandteils in oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Einheitsdosis, ausgegeben.
- Die Dosis der Verbindungen gemäß dieser Erfindung ist 1-500 mg/Tag, z.B. etwa 100 mg/Dosis, wenn an Patienten, z.B. Menschen, als Arzneimittel verabreicht.
- Eine typische Tablette, die durch herkömmliche Tablettiermethoden hergestellt werden kann, enthält: Kern: Aktive Verbindung (als freie Verbindung oder Salz davon) kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil ) Cellulose, mikrokristallin (Avicel ) modifiziertes Cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) Magnesiumstearat Hülle *Mywacett 9-40 T etwa * acyliertes Monoglycerid, als Weichmacher für die Filmbeschichtung verwendet.
- Die erfindungsgemäßen freien Chinoxalinverbindungen, die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze bilden, können in solch einer Salzform verwendet werden. Solche Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze werden normalerweise durch Reagierenlassen der Chinoxalinverbindung mit einer äquivalenten Menge oder einem Überschuß des gewählten Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, als dem Hydroxid, hergestellt, häufig und geeignet durch Vermischen in Anwesenheit eines neutralen Lösungsmittels, aus dem das Salz ausgefällt wird oder auf herkömmliche Weise, z.B. durch Abdampfen, wiedergewonnen werden kann. Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung findet häufig vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes davon, und oral, rektal oder parenteral in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, worin sie zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen oder festen Träger oder Verdünnungsmittel anwesend ist, statt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsmittel, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form pharmazeutischer Zusammensetzungen und Einheitsdosen davon gebracht werden, und können in solcher Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder Kapseln, gefüllt mit denselben, alle zur oralen Verabreichung; in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung; oder in Form steriler, injizierbarer Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung angewendet werden. Solch eine pharmazeutische Zusammensetzung und Einheitsdosisformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, umfassen, und solche Einheitsdosisformen können jede geeignete, wirksame neuroleptische, insbesondere quisqualatantagonistische Menge des aktiven Inhaltsstoffes, entsprechend dem beabsichtigten täglichen Dosisbereich, der angewendet wird, enthalten. Tabletten, enthaltend 50 mg des aktiven Inhaltsstoffes oder, weiter gefaßt 10 bis 200 mg/Tablette, sind demgemäß geeignete repräsentative Einheitsdosisformen.
- Aufgrund ihres hohen Grades neuroleptischer, insbesondere quisqualat-antagonistischer Wirksamkeit und ihrer niedrigen Toxizität, was zusammen einen höchst günstigen therapeutischen Index darstellt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen an ein Subjekt verabreicht werden, z.B. an einen lebenden Tierkörper, der solch eine neuroleptische Behandlung, Eliminierung, Erleichterung oder Verbesserung einer Indikation, die empfindlich ist für einen Wechsel des Quisqualatrezeptorzustandes, verabreicht werden, häufig vorzugsweise in Form eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes davon, gleichzeitig, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, insbesondere und vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, ob auf oralem, rektalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem) Wege, in wirksamer Menge. Geeignete Dosisbereiche sind 50-200 mg/Tag, vorzugsweise 50-100 mg/Tag und insbesondere 70-100 mg/Tag, in Abhängigkeit, wie gewöhnlich, von der genauen Verabreichungsart, von der verabreichten Form, der Krankheit, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, das involvierte Subjekt und das Körpergewicht des involvierten Subjekts, und dem Vorzug und der Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes. Solch eine Behandlungsmethode kann als die Behandlung einer Indikation beschrieben werden, die durch Überaktivität der excitatorischen Neurotransmitter und insbesondere Quisqualatrezeptoren verursacht wird oder damit verbunden ist, in einem Subjekt, das diese benötigt, welches die Stufe der Verabreichung einer neurologisch- oder neuroleptisch-wirksamen Menge einer quisqualatantagonistischen Chinoxalinverbindung der Erfindung an das Subjekt umfaßt.
- Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele genauer beschrieben werden:
- Einer Lösung aus 4,0 g (15,0 mmol) 4-Brom-2-nitro-1- naphthylamin und 4,0 ml (29,1 mmol) trockenem Triethylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 3,8 ml (34,2 mmol) Ethyloxalylchlorid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 24 h gerührt und dann filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde rekristallisiert (Ethanol-Wasser) um 4,5 g (82%) 4-Brom-1-ethoxalylamino-2-nitronaphthalin zu ergeben. Smp. 190-1ºC.
- Einer Lösung aus 0,5 g (1,36 mmol) 4-Brom-1-ethoxalylamino- 2-nitronaphthalin in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 10 ml Dimethylformamid und 0,7 ml 25% wäßriges Ammoniak zugefügt. Das Gemisch wurde unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 50 mg 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Der Filterkuchen wurde mehrere Male mit 5% wäßrigem Kaliumhydroxid gewaschen. Die Ansäuerung des Filtrats mit 4N Salzsäure und Rekristallisation (Dimethylformamid-Wasser) des ausgefällten Produkts ergab 0,2 g (65%) 4-Hydroxy-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion. Smp. 270ºC, Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,1 (1H, breites s), 8,6 (1H, m), 7,7 (5H, m). MS (m/e): 228 (M&spplus;, 90%).
- Einer Lösung aus 6,73 g (40,0 mmol) 4-Cyano-1-naphthylamin und 11,2 ml (80 mmol) trockenem Triethylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 0ºC eine Lösung aus 8,9 ml (80 mmol) Ethyloxalylchlorid in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 1 h fortgesetzt, und dann wurde das Gemisch filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol gerührt, um 10,0 g (94%) 4-Cyano-1-ethoxalylaminonaphthalin zu ergeben. Smp. 163,8ºC.
- Einer Lösung aus 4,2 g (15,7 mmol) 4-Cyano-1-ethoxalylaminonaphthalin in 125 ml Eisessig wurden 125 ml Acetanhydrid zugefügt. Bei 15ºC wurde eine Lösung aus 12 ml 100% Salpetersäure in 60 ml Eisessig tropfenweise zugefügt. Das Rühren wurde bei 25ºC 24 h fortgesetzt und dann bei 50ºC 1,5 h. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen, um 3,5 g (72%) zu ergeben. Smp. 178,0ºC.
- Einer Lösung aus 0,5 g (1,59 mmol) 4-Cyano-1-ethoxalylamino- 2-nitronaphthalin in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 10 ml Dimethylformamid und 0,7 ml 25 %iges wäßriges Ammoniak zugefügt. Das Gemisch wurde unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 100 mg 5% Pd-C als Katalysator hydriert. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Der Filterkuchen wurde mehrere Male mit 5% wäßrigem Kaliumhydroxid gewaschen. Die Ansäuerung des Filtrats mit 4N Salzsäure ergab 0,2 g (50%) 6-Cyano-4-hydroxy-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion. Smp. 275ºC, Zerfall. IR (KBr): 3420 (m, breit), 330-2800 (m), 2220 (m), 1760 (s), 1585 (m), 1530 (m), 1370 (m) cm&supmin;¹.
- Einer Lösung aus 1,0 g (3,75 ml) 6-Brom-1-nitro-2- naphthylamin und 0,8 ml (5,81 mmol) trockenem Triethylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 0,7 ml (6,27 mmol) Ethyloxalylchlorid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 24 h gerührt und dann filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde rekristallisiert (Ethanol), um 1,2 g (87%) 6-Brom-2-ethoxalylamino-1-nitronaphthalin zu ergeben. Smp. 175-5ºC.
- Einer Lösung aus 0,5 g (1,36 mmol) 6-Brom-2-ethoxalylamino- 1-nitronaphthalin in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 10 ml Dimethylformamid und 0,7 ml 25%iges wäßriges Ammoniak zugefügt. Das Gemisch wurde unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 100 mg 5% Pd-C als ein Katalysator hydriert. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Der Filterkuchen wurde mehrere Male mit 5% wäßrigem Kaliumhydroxid gewaschen. Die Ansäuerung des Filtrats mit 4N Salzsäure ergab 0,15 g (50%) 1-Hydroxy-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion. Smp. 220ºC, Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,3 (1H, breites s), 9,2 (1H, m) 7,5 (5H, m).
- Einer Lösung aus 1,3 g (6,9 mmol) 5-Amino-6-nitrochinolin und 3,0 ml (21 mmol) trockenem Triethylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus 2,5 ml (22,3 mmol) Ethyloxalylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80ºC 1,5 h gerührt. Nach Abkühlung auf 25ºC wurde das Gemisch in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, um 1,9 g (96%) 5-Ethoxalylamino-6- nitrochinolin zu ergeben. Smp. 180,7ºC.
- 1,85 g (6,4 mmol) 5-Ethoxalylamino-6-nitrochinolin in 100 ml Tetrahydrofuran: Dimethylformamid: 25% wäßriges Ammoniak (30:10:0,7) wurden unter atmosphärischein Druck unter Verwendung von 200 mg 5% Pt-C als Katalysator hydriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Der Filterkuchen wurde mehrere Male mit 1N wäßrigem Kaliumhydroxid gewaschen. Die Ansäuerung des Filtrats mit konzentrierter Salzsäure ergab 0,78 g rohes Produkt. Das rohe Produkt wurde rekristallisiert (Dimethylformamid-Wasser), um 0,58 g (34%) 4-Hydroxypyrido[3,2- f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion-hydrogenchlorid zu ergeben. Smp. Zerfall. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,5 (1H, breites s), 9,2-7,4 (5H, m). MS (m/e): 229 (M&spplus;, 100%), 184 (60%).
- Eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (1,3 ml, 11,6 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Lösung aus 5-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaphthalin (2,2 g, 11,4 mmol) und trockenem Triethylamin (1,6 ml, 11,6 mmol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei 0ºC zugefügt. Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Ein zusätzliches Äquivalent trockenes Triethylamin und Ethyloxalylchlorid wurde dem Gemisch tropfenweise zugefügt. Nach 1 h bei Rückflußtemperatur wurde das Gemisch auf Eis gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, und der Rückstand wurde aus Ethanol rekristallisiert, wodurch 2,9 g (87%) der reinen Titelverbindung erhalten wurden. Smp. 121-122ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,47 (t, J = Hz, 3H, CH&sub3;), 1,66-2,02 (m,4H, 2CH&sub2;), 2,57-3,05 (m, 4H, 2CH&sub2;), 4,47 (q, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 9,77 (breites s, 1H, NH).
- Eine Lösung aus 25% Ammoniumhydroxid in Wasser (0,7 ml) wurde einer Lösung aus 5-Ethoxalylamino-1,2,3,4-tetrahydro- 6-nitronaphthalin (0,30 g, 1 mmol) in einem Gemisch aus 10 ml N,N-Dimethylformamid und 30 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wurde unter atmosphärischem Druck und bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 5% Platin auf Kohlenstoff hydriert bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde weggeschüttet. Nun wurde der Filter mit 5% wäßrigem Kaliumhydroxid gewaschen, und das Filtrat wurde mit 4N Salzsäure angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, um 0,11 g (46%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. > 225ºC, Zerfall; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,57-1,90 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,50- 2,93 (m, 4H, 2CH&sub2;), 6,95 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 7,30 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH); etwa 11,1 (sehr breites s, 1H, NH); IR (KBr): 1670 cm&supmin;¹; MS (m/e): 232 (M&spplus;, 87%).
- Eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (1,1 ml, 9,8 mmol) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Lösung aus 1-Amino-4-Brom-2-nitronaphthalin (0,9 g, 3,2 mmol) und trockenem Triethylamin (1,37 ml, 9,8 mmol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, und der ölige Rückstand wurde in 25 ml 96% Ethanol 15 min gekocht. Nach Abkühlung auf Eis wurde das feste Produkt durch Filtration isoliert und mit einer kleinen Mengen kalten Ethanols gewaschen, um 0,9 g (74%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 191-192ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,4 (t, J = 7 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,40 (q, J = 7 Hz, 2H, CH&sub2;), 7,43-8,33 (m, 5H, ArH), 10,0 (breites s, 1H, NH).
- Eine Lösung aus 4-Brom-1-ethoxalylamino-2-nitronaphthalin (0,20 g, 0,5 mmol) in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in Anwesenheit einer kleinen Menge Raney-Ni hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen war, wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser und heißem Ethanol trituriert, um 100 mg (62%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. > 200ºC, Zerfall; IR (KBr): 1690 cm&supmin;¹; MS (m/e): 306 (M&spplus;, 2%), 308 ((M+2)&spplus;, 2%).
- Einer Lösung aus 2,5 g (17,4 mmol) 8-Aminochinolin in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 2,8 ml (20,0 mmol) trockenes Triethylamin zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt. 2,2 ml (19,7 mmol) Ethyloxalylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert (4,0 g).
- Der Niederschlag wurde in 100 ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst, und 3,5 g (19,7 mmol) N-Bromsuccinimid wurden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 18 h und bei 100ºC 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo verdampt, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, um 5,0 g (89%) 5-Brom-8- ethoxalylaminochinolin zu ergeben (Smp. 152ºC).
- 10 ml 100% Salpetersäure wurden auf 0ºC abgekühlt, und 1,0 g (3,1 mmol) 5-Brom-8-ethoxalylaminochinolin wurden schrittweise zugefügt. Das Reaktionsgeinisch wurde bei 25ºC ½ h gerührt und dann in 150 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen, um 1,0 g (88%) 5-Brom-8-ethoxalylamino-7- nitrochinolin zu ergeben. Smp. 213-215ºC.
- 0,5 g (1,4 mmol) 5-Brom-8-ethoxalylamino-7-nitrochinolin in 30 ml Ethanol wurden unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 100 mg (5%) Pt/c als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das rohe Produkt wurde mit Ethanol gewaschen, um 0,3 g (72%) 6-Brom-4- hydroxypyrido[2,3-f]chinoxalin-2,3 (1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall, MS m/z: 307 (M&spplus;, 20%), 291 (70%), 156 (100%), 128 (70%).
- 0,3 g (1,0 mmol) 6-Brom-4-hydroxypyrido[2,3-f]chinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion in 20 ml Dimethylformamid wurden unter atmosphärischem Druck unter Verwendung von 300 mg (Pd/c (5%) als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, um 0,2 g (90%) 4-Hydroxypyrido[2,3-f]chinoxalin- 2,3(1H,4H)-dion zu ergeben. Smp. Zerfall, MS m/z: 229 (M&spplus;, 25%), 212 (100%), 185 (45%).
- Einer Lösung aus 3-Amino-1,8-naphthalindicarbonsäureanhydrid (2,13 g, 10 mmol) und trockenem Triethylamin (1,53 ml, 11 mmol) in 90 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise bei 50ºC unter Rühren eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (1,23 ml, 11 mmol) in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid zugefügt. Das Rühren wurde 30 min bei Raumtemperatur und dann 1,5 h bei 0ºC fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde nacheinander mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen, wodurch 2,40 g (77%) der reinen Titelverbindung erhalten wurden. Smp 275-276ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,35 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 4,33 (q,J = 7Hz, 2H, CH&sub2;), 7,73 (t,J = 8Hz, 1H, H-6), 8,20- 8,83 (m, 4H, ArH), 11,33 (s, 1H,NH).
- Pulvriges Kaliumnitrat (0,51 g, 5 mmol) wurde einer gerührten Lösung aus 3-Ethoxalylamino-1,8-naphthalindicarbonsäureanhydrid (1,57 g, 5 mmol) in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0ºC zugefügt. Das Rühren wurde 2 h bei der gleichen Temperatur fortgesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch in 150 ml Eiswasser gegossen. Der abgesonderte gelbe Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen. Die Trituration mit einer kleinen Menge Ethylacetat ergab 1,38 g (77%) der Titelverbindung. Smp. 221-222ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;): 1,43 (t, J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 4,37 (q,J = 7Hz, 2H, CH&sub2;), 7,70-8,60 (m, 3H, ArH), 8,82 (s, 1H,H-2), 11,3 (breites s, 1H,NH).
- Einer Lösung aus 3-Ethoxalylamino-4-nitro-1,8- naphthalindicarbonsäureanhydrid (0,63 g, 1,75 mmol) in 50 ml Ethanol und 25 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck über 5% Platin-auf- Kohlenstoff hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoffs aufgenommen war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol trituriert, um das rohe Produkt zu ergeben, das in 10 ml 1N Kaliumhydroxid aufgelöst, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und mit 4M Salzsäure wieder ausgefällt wurde, um 100 mg (19%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 276ºC, Zerfall (DSC); IR (KBr): 1770, 1705, 1668 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,5-9,6 (m, 4H, ArH), 12,6 (breites s, 1H, NH oder OH, nur ein austauschbares Proton konnte festgestellt werden); MS (m/e): 298 (M&spplus;, 7%).
- Eine Lösung aus 1,2,3,4-Tetrahydro-8-nitro-5-naphthylamin (4,4 g, 25 mmol) in einem Gemisch aus 90 ml Essigsäure und 100 ml 4 M Salzsäure wurde mit einer Lösung aus Natriumnitrit (1,74 g, 25 mmol) in 50 ml Wasser unter Rühren bei 0ºC diazotiert. Das Rühren wurde 1 h bei dieser Temperatur fortgesetzt. Währenddessen wurde eine gesättigte Lösung aus Schwefeldioxid in 90 ml Essigsäure hergestellt. Dann wurde eine Lösung aus Kupfer(II)-Chlorid (0,55 g, 4 mmol) in 20 ml Wasser zugefügt, wonach die Diazoniumsalzlösung unter Rühren bei 0ºC zugefügt wurde. Nach 1 h bei dieser Temperatur wurden 50 ml Eiswasser zugefügt, und das feste Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen, um 4,1 g rohes 1,2,3,4-Tetrahydro-8-nitro-5-naphthalinsulfonylchlorid zu ergeben. Ohne weitere Reinigung wurde es in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst, und Ammoniakgas wurde durch die Lösung 30 min hindurchperlen gelassen. Das Gemisch wurde zur Trockenheit verdampft, und der feste Rückstand wurde mit Wasser trituriert, abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, um 3,3 g (52%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 203-206ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,57-1,95 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,62-3,33 (m, 4H, 2CH&sub2;), 7,53 (s, 2H, NH&sub2;), 7,65 (d, J = 9Hz, 1H, ArH), 7,85 (d,J = 9Hz, 1H, ArH).
- Eine Suspension aus 1,2,3,4-Tetrahydro-8-nitro-5- naphthalinsulfonamid (3,1 g, 12 mmol) in 150 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck über Raney-Ni hydriert. Nach der theoretischen Absorption wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockenheit konzentriert, um 2,6 g (95%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 216-219ºC (Ethanol); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,50-1,93 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,17-2,57 (m, 2H, CH&sub2;), 2,83-3,17 (m, 2H, CH&sub2;), 5,29 (breites s, 2H, NH&sub2;), 6,38 (d,J = 9Hz, 1H, ArH), 6,75 (breites s, 1H, SO&sub2;NH&sub2;), 7,35 (d,J = 9Hz, 1H, ArH).
- Trockenes Triethylamin (4,2 ml, 30 mmol) wurde einer Lösung aus 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthalinsulfonamid (2,3 g, 10 mmol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Dann wurde eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (3,4 ml, 30 mmol) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, und der Rückstand wurde mit Ethanol gerührt, um 2,5 g (59%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 160-161ºC; ¹H-NMR (DMSO): 1,23 (t,J = 7 Hz, 3H, CH&sub3;), 1,30 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 1,55-1,92 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,50-2,80 (m, 2H, CH&sub2;), 2,92 (m, 2H, CH&sub2;), 4,13 (q, J = 7Hz, 2H, CH&sub2;), 4,25 (q,J = 7Hz, 2H, CH&sub2;), 7,38 (d, J = 9Hz, 1H, ArH), 7,77 (d,J = 9Hz, 1H, ArH), 9,56 (sehr breites s, 1H, SO&sub2;NH), 10,3 (s, 1H, NH).
- Kaliumnitrat (0,24 g, 2,3 mmol) wurde einer Lösung aus 5-Ethoxalylamino-8-ethoxalylaminosulfonyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (1,0 g, 2,3 mmol) in 12 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei 0ºC zugefügt. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur 2 h fortgesetzt, und dann wurde das Gemisch in 75 ml Eiswasser gegossen. Das abgesonderte Produkt wurde durch Absaugen isoliert und wiederholt mit Wasser gewaschen, um 0,64 g (58%) ausreichend reine Titelverbindung zu ergeben. Smp. 140-142ºC (Ethanol); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,20 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 1,30 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 1,58-1,90 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,60-2,90 (m, 2H, CH&sub2;), 3,05-3,33 (m, 2H, CH&sub2;), 3,95-4,60 (m, 4H, 2CH&sub2;), 8,27 (s, 1H, ArH), 10,9 (breites s, 1H, NH, nur ein austauschbares Proton wurde festgestellt).
- Eine Suspension aus 5-Ethoxalylamino-8- ethoxalylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaphthalin (0,61 g, 1,3 mmol) in 100 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in Anwesentheit von 60 mg 5% Platin-auf-Kohlenstoff hydriert. Nach der theoretischen Absorption wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft. Das rohe Produkt (0,51 g) wurde mit 50 ml Wasser trituriert, abfiltriert und dann mit Wasser und einer kleinen Menge kaltem Ethanol gewaschen, wodurch 0,28 g (53%) der Titelverbindung erhalten wurden. Smp. 267ºC Zerfall (DSC); IR (KBr): 1725 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO- d&sub6;): 1,23 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub3;), 1,57-1,93 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,63-3,20 (m, 4H, 2CH&sub2;), 4,20 (q,J = 7Hz, 2H, CH&sub2;), 7,98 (s, 1H, ArH), 11,5 (breites s, 1H, NH, nur ein austauschbares Proton wurde festgestellt).
- Eine Suspension aus 6-Ethoxalylaminosulfonyl-7,8,9,10- tetrahydro-4-hydroxybenzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion (0,20 g, 0,5 mmol) in 7 ml konzentrierter Salzsäure wurde unter Rühren 1,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und filtriert. Das isolierte Produkt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,14 g (66%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 316ºC, Zerfall (DSC); IR (KBr): 1698 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,56-1,93 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,60-3,27 (m, 4H, 2CH&sub2;), 7,37 (breites s, 2H, SO&sub2;NH&sub2;), 7,92 (s, 1H, ArH), 11,3 (breites s, 1H, NH oder OH), ca. 10,7-12,1 (sehr breites s, 1H, NH oder OH), MS m/e: 311 (M&spplus;, 18%).
- Eine Lösung aus 100% Salpetersäure (0,42 ml, 10 mmol) in 2 ml Acetanhydrid wurde tropfenweise unter Rühren bei -10º bis -15ºC einer Lösung aus 8-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5- methoxynaphthalin (2,1 g, 10 mmol) in 25 ml Acetanhydrid, enthaltend einen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure, zugefügt. Das Rühren wurde 20 min bei der gleichen Temperatur fortgesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser und einer kleinen Menge kalten Ethanols gewaschen, um 1,48 g (59%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 76-77ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,60-1,93 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,57 (s, 3H, COCH&sub3;), 2,67-3,13 (m, 4H, 2CH&sub2;), 3,88 (s, 3H, OCH&sub3;), 7,97 (s, 1H, H-7).
- Eine Lösung aus 8-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-6- nitronaphthalin (1,0 g, 4 mmol) in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde auf 100ºC erwärmt, und Ammoniak wurde 3 h in die Lösung geleitet. Nachdem die Lösung zu 100 ml Eiswasser gegossen worden war, wurde der rohe Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Rekristallisation aus Ethanol ergab 0,71 g (75%) der reinen Titelverbindung. Smp. 170-172ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,47-1,93 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,27-2,63 (m, 2H, CH&sub2;), 2,48 (s, 3H, COCH&sub3;), 2,70-3,03 (m, 2H, CH&sub2;), 7,50 (breites s, 2H, NH&sub2;), 8,33 (s, 1H, H-7).
- Trockenes Triethylamin (0,78 ml, 5,6 mmol) wurde einer Lösung aus 8-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-5- naphthylamin (0,66 g, 2,8 mmol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugefügt. Dann wurde eine Lösung aus Ethyloxalylchlorid (0,64 ml, 5,6 mmol) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise zugefügt. Das Rühren wurde 20 min bei der gleichen Temperatur fortgesetzt, dann wurde das Gemisch 3 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und gekühlt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft. Der ölige Rückstand wurde mit 25 ml Wasser über Nacht behandelt, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration isoliert und nacheinander mit Wasser, kaltem Ethanol und Petrolether gewaschen, um 0,78 g (83%) der reinen Titelverbindung zu ergeben. Smp. 120-121ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,42 (t,J = 7Hz, 3H, CH&sub2;C &sub3;), 1,60-1,93 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,50-3,17 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,58 (s, 3H, COCH&sub3;), 4,37 (q,J = 7Hz, 2H, C &sub2;CH&sub3;), 8,00 (s, 1H, H-7), 9,57 (breites s, 1H, NH).
- Eine Lösung aus 8-Acetyl-5-ethoxalylamino-1,2,3,4- tetrahydro-6-nitronaphthalin (0,67 g, 2 mmol) in 100 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck unter 50 mg 5% Platin-auf-Kohlenstoff 1 h hydriert. Dann wurden 50 ml N,N-Dimethylformamid zugefügt, um den ausgefällten Feststoff aufzulösen, und der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit 50 ml Ethanol gewaschen, um 0,40 g (73%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. > 200ºC Zerfall (DSC); IR (KBr): 1709, 1677 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,43-1,93 (m, 4H, 2CH&sub2;), 2,57 (s, 3H, COCH&sub3;), 2,53-3,07 (m, 4H, 2CH&sub2;), 7,57 (s, 1H, H-7), 11,4 (sehr breites s, 2H, OH und NH); MS (m/e): 274 (M&spplus;, 100%).
- Abschließend wird festgestellt, daß es aus dem Vorhergehenden offensichtlich ist, daß die vorliegende Erfindung neue neurologisch-wirksame quisqualat-antagonistische Chinoxalinverbindungen und Salze davon bereitstellt, die vorteilhafte und unvorhersehbare Eigenschaften besitzen, sowie neue pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die alle die vorhergehenden spezifisch aufgezählten Eigenschaften und Vorteile besitzen.
Claims (11)
1. Chinoxalinverbindung der Formel I
worin
R&sup5; und R&sup6; zusammen einen weiteren kondensierten Ring
bilden, der mit Wasserstoff, Halogen oder CN
substituiert ist, und R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander
Wasserstoff, NO&sub2;, Halogen, CN, SO&sub2;NR'R', SO&sub2;R', CF&sub3;
oder OR' darstellen, worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl ist; oder
R&sup7; und R&sup8; zusammen einen weiteren kondensierten Ring
bilden, der mit Wasserstoff, Halogen oder CN
substituiert ist, und R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander
Wasserstoff, NO&sub2;, Halogen, CN, SO&sub2;NR'R', CF&sub3; oder OR'
darstellen, worin R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die
4-Hydroxybenzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die
6-Cyano-4-hydroxybenzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, die 4-Hydroxypyrido-[3,2-
f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, die 7,8,9,10-Tetrahydro-4-
hydroxybenzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion ist.
6. 11-Hydroxy-4H,6H-[2]benzopyrano[4,5-gf]chinoxalin-
4,6,9,10(8H,11H)-tetron.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven
Bestandteil eine Chinoxalinverbindung nach Anspruch 1
oder 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 in Form
einer oralen Dosierungseinheit, enthaltend etwa 50-200
mg der aktiven Verbindung.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 6 zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer
Indikation, verbunden mit Überfunktion der
excitatorischen Neurotransmitter, und insbesondere an
den Quisqualatrezeptoren.
10. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch
1, welches
das Reduzieren einer Verbindung der Formel II
worin R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; die vorstehenden Bedeutungen
haben, und gegebenenfalls das Reagierenlassen des
Produkts, das so gebildet wird, mit einer Verbindung der
Formel III
HO-X III
worin X eine austretende Gruppe ist, umfaßt, um eine
Verbindung der Formel I zu bilden.
11. Verfahren zum Herstellen von 11-Hydroxy-4H,6H-
[2]benzopyrano[4,5-gf]chinoxalin-4,6,9,10(8H,11H)-t-
tetron, welches
das Hydrieren einer Lösung von 3-Ethoxalylamino-4-nitro-
1,8-naphthalin-dicarbonsäureanhydrid über 5% Platin auf
Kohlenstoff, bis die theoretische Menge Wasserstoffs
aufgenommen ist,
das Entfernen des Katalysators durch Filterung und
Verdampfen des Filtrats zur Trockenheit,
das Triturieren des Rückstandes mit Ethanol, um das
grobe Produkt zu ergeben, und das Auflösen desselben in
Kaliumhydroxid,
das Behandeln der Lösung mit entfärbender Holzkohle,
und das Filtern und Ausfällen von 11-Hydroxy-4H,6H-
[2]benzopyrano[4,5-gf]chinoxalin-4,6,9,10(8H,11H)-tetron
umfaßt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK716188A DK716188D0 (da) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE68916626D1 DE68916626D1 (de) | 1994-08-11 |
| DE68916626T2 true DE68916626T2 (de) | 1994-10-27 |
Family
ID=8149233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE68916626T Expired - Fee Related DE68916626T2 (de) | 1988-12-22 | 1989-11-28 | Chinoxalin-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5081123A (de) |
| EP (1) | EP0374534B1 (de) |
| JP (1) | JPH02221264A (de) |
| AT (1) | ATE108182T1 (de) |
| AU (1) | AU624885B2 (de) |
| CA (1) | CA2004077A1 (de) |
| DE (1) | DE68916626T2 (de) |
| DK (1) | DK716188D0 (de) |
| ES (1) | ES2057076T3 (de) |
| FI (1) | FI896236A0 (de) |
| IE (1) | IE65171B1 (de) |
| IL (1) | IL92464A (de) |
| NO (1) | NO178662C (de) |
| NZ (1) | NZ231905A (de) |
| PT (1) | PT92717B (de) |
| ZA (1) | ZA899470B (de) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5308845A (en) * | 1988-12-22 | 1994-05-03 | Novo Nordisk A/S | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
| DK69790D0 (da) * | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse |
| DE4217952A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
| JP3301024B2 (ja) * | 1992-06-22 | 2002-07-15 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフォルニア | グリシンレセプター拮抗物質及びその用途 |
| JPH08502483A (ja) | 1992-10-13 | 1996-03-19 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 新規なキノキサリンジオン誘導体、それらの製造および使用 |
| DK12293D0 (da) * | 1993-02-02 | 1993-02-02 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser og deres fremstilling og anvendelse |
| DE4314592A1 (de) * | 1993-04-28 | 1994-11-03 | Schering Ag | Benzo(f)chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| US5843945A (en) * | 1993-05-13 | 1998-12-01 | Neurosearch A/S | AMPA antagonists and a method of treatment |
| US5631373A (en) | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
| DE4340045A1 (de) * | 1993-11-24 | 1995-06-01 | Basf Ag | Neue Chinoxaline und Arzneimittel daraus |
| US5500420A (en) * | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
| WO1995018616A2 (en) * | 1994-01-03 | 1995-07-13 | Acea Pharm Inc | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
| AU688459B2 (en) * | 1994-04-08 | 1998-03-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxopyridinylquinoxaline derivative |
| DE4428152A1 (de) * | 1994-06-22 | 1996-01-04 | Basf Ag | Neue Amido-chinoxalindione, ihrer Herstellung und Verwendung |
| EP0705834A1 (de) * | 1994-07-27 | 1996-04-10 | Ciba-Geigy Ag | Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione |
| EP0705835A1 (de) * | 1994-09-01 | 1996-04-10 | Ciba-Geigy Ag | Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione |
| WO1996010572A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Basf Aktiengesellschaft | Neue heterocyclische substituierte imidazolo-chinoxalinone, ihre herstellung und verwendung |
| DE4436852A1 (de) * | 1994-10-14 | 1996-04-18 | Basf Ag | Pyrrolyl-tetrahydrobenzochinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5721234A (en) * | 1994-12-07 | 1998-02-24 | Warner-Lambert Company | Glutamate receptor antagonists: fused cycloalkylouinoxalinediones |
| AU4423496A (en) | 1995-03-14 | 1996-10-02 | Warner-Lambert Company | Novel glutamate (ampa/kainate) receptor antagonists: n-substituted fused azacycloalkylquinoxalinediones |
| DE19521058A1 (de) * | 1995-06-09 | 1996-12-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aromaten enthaltenden Polyetherpolyolen |
| DE19624808A1 (de) | 1996-06-21 | 1998-01-02 | Basf Ag | Pyrrolylchinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5968928A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-19 | Warner-Lambert Company | Excitatory amino acid antagonists: fused-azacyclic quinoxalinediones and immunoassays thereof |
| CN1886389B (zh) * | 2003-09-30 | 2010-07-21 | 詹森药业有限公司 | 喹喔啉化合物 |
| AU2011203039B2 (en) * | 2004-02-23 | 2013-02-21 | Trustees Of Tufts College | Inhibitors of dipeptidylpeptidase IV for regulating glucose metabolism |
| CN1942182B (zh) * | 2004-02-23 | 2010-05-26 | 塔夫茨大学信托人 | 调节葡萄糖代谢的二肽基肽酶ⅳ抑制剂 |
| EP1729757A2 (de) * | 2004-02-23 | 2006-12-13 | Trustees Of Tufts College | Hemmer von dipeptidylpeptidase iv zur regulierung des glucosestoffwechsels |
| EP2338492A1 (de) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Verfahren und Zusammensetzung zur Behandlung von Alzheimer |
| EP3427729A1 (de) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid zur behandlung von epileptischen erkrankungen, störungen oder zuständen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE66149B1 (en) * | 1986-09-16 | 1995-12-13 | Novo Nordisk As | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
| DK146787A (da) * | 1987-03-23 | 1988-09-24 | Ferrosan | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| NO179551C (no) * | 1987-11-10 | 1996-10-30 | Novo Nordisk As | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser |
| DK160941C (da) * | 1988-06-28 | 1991-10-21 | Novo Nordisk As | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
-
1988
- 1988-12-22 DK DK716188A patent/DK716188D0/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-11-24 IE IE375089A patent/IE65171B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-27 IL IL9246489A patent/IL92464A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 ES ES89121912T patent/ES2057076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-28 CA CA002004077A patent/CA2004077A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-28 EP EP89121912A patent/EP0374534B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-28 DE DE68916626T patent/DE68916626T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-28 AT AT89121912T patent/ATE108182T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-12 ZA ZA899470A patent/ZA899470B/xx unknown
- 1989-12-15 US US07/451,382 patent/US5081123A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 AU AU46874/89A patent/AU624885B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 NZ NZ231905A patent/NZ231905A/xx unknown
- 1989-12-21 NO NO895196A patent/NO178662C/no unknown
- 1989-12-21 JP JP1329779A patent/JPH02221264A/ja active Pending
- 1989-12-22 PT PT92717A patent/PT92717B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 FI FI896236A patent/FI896236A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0374534B1 (de) | 1994-07-06 |
| PT92717A (pt) | 1990-06-29 |
| NO895196L (no) | 1990-06-25 |
| NO178662C (no) | 1996-05-08 |
| NZ231905A (en) | 1991-11-26 |
| ES2057076T3 (es) | 1994-10-16 |
| CA2004077A1 (en) | 1990-06-22 |
| IL92464A0 (en) | 1990-08-31 |
| IE65171B1 (en) | 1995-10-04 |
| AU624885B2 (en) | 1992-06-25 |
| EP0374534A1 (de) | 1990-06-27 |
| DE68916626D1 (de) | 1994-08-11 |
| PT92717B (pt) | 1995-12-29 |
| AU4687489A (en) | 1990-06-28 |
| DK716188D0 (da) | 1988-12-22 |
| IE893750L (en) | 1990-06-22 |
| FI896236A0 (fi) | 1989-12-22 |
| ZA899470B (en) | 1990-09-26 |
| NO178662B (no) | 1996-01-29 |
| NO895196D0 (no) | 1989-12-21 |
| US5081123A (en) | 1992-01-14 |
| IL92464A (en) | 1995-07-31 |
| JPH02221264A (ja) | 1990-09-04 |
| ATE108182T1 (de) | 1994-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68916626T2 (de) | Chinoxalin-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| DE3888093T2 (de) | Chinoxalinverbindungen und deren Herstellung und Verwendung. | |
| DE68909513T2 (de) | Kondensierte Dihydroxychinoxaline und ihre Verwendung als Glutamatantagonisten. | |
| DE68917708T2 (de) | Chinoxalin-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| DE69120400T2 (de) | Chinoxalinverbindungen, herstellung und verwendung | |
| DE3788612T2 (de) | Chinoxalin-Verbindungen und deren Herstellung und Verwendung. | |
| DE69401583T2 (de) | [1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]CHINOXALINVERBINDUNGEN DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
| WO1997028135A1 (de) | 2,3-benzodiazepinderivate und deren verwendung als ampa-rezeptoren-hemmer | |
| DE69101378T2 (de) | Heterocyclische verbindungen, ihre darstellung und verwendung. | |
| US5308845A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
| US5153195A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
| FI93838C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1H-imidatso- ja pyratsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DE2854112A1 (de) | Neue pyrido-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltenden arzneimittel | |
| JP2635662B2 (ja) | ヘテロ環状化合物，その製造方法及びその使用法 | |
| DE1620034A1 (de) | 2,4-Diamino-6-halogen-7-X-pteridine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE69813149T2 (de) | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Pyrrolo(3,2-b)pyridine | |
| DK165293B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |