NO178662B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO178662B NO178662B NO895196A NO895196A NO178662B NO 178662 B NO178662 B NO 178662B NO 895196 A NO895196 A NO 895196A NO 895196 A NO895196 A NO 895196A NO 178662 B NO178662 B NO 178662B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- quinoxaline
- dione
- acid
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 Heterocyclic dihydroxyquinoxaline compounds Chemical class 0.000 claims abstract 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 4
- QYVYINWNXAYROY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 QYVYINWNXAYROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFNUTPKUNRLXSM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-pyrido[3,2-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 UFNUTPKUNRLXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- HLCPFVPCIVDGKM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dioxo-1h-benzo[f]quinoxaline-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC(C#N)=C21 HLCPFVPCIVDGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTEXOOUNLHARDI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-1h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 CTEXOOUNLHARDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 abstract description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-hydroxy-5-methyl-3h-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(O)N(N)O1 JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDFUSUJDCNPPOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-bromo-2-nitronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=C1 HDFUSUJDCNPPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- UONPHPKUMNRMBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-cyanonaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C(C#N)C2=C1 UONPHPKUMNRMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAQYJXMDGHUPEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-bromo-7-nitroquinolin-8-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CN=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=C1 QAQYJXMDGHUPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDHAYHXDKIWQGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-bromoquinolin-8-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CN=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C(Br)C2=C1 QDHAYHXDKIWQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCKPCGCJOZQDMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-bromo-1-nitronaphthalen-2-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C21 RCKPCGCJOZQDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YTSBSHLFBRXCHV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCCC2=C1C(N)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C YTSBSHLFBRXCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USZNVIUWLXFOFJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxalylamino-1,8-naphthalenedicarboxylic anhydride Chemical compound C1=CC2=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C(=O)OC3=O)=C2C3=C1 USZNVIUWLXFOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOWBRUABGBLUGN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C1C(S(N)(=O)=O)=CC=C2N MOWBRUABGBLUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUYAVXITXAHIHZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-hydroxy-1h-pyrido[2,3-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC(Br)=C21 UUYAVXITXAHIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- XCBCJPVAPRNMSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=CC=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=C21 XCBCJPVAPRNMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFSMGDWEPVQKIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-acetyl-2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C(C(C)=O)C=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=C21 HFSMGDWEPVQKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGTINXXRMDMACU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-cyano-2-nitronaphthalen-1-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=C(C#N)C2=C1 PGTINXXRMDMACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSEMQVPDQGTHIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(6-nitroquinolin-5-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C([N+]([O-])=O)C=CC2=N1 FSEMQVPDQGTHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPOXVODXOXEBHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)sulfamoyl]-2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C(S(=O)(=O)NC(=O)C(=O)OCC)C=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=C21 UPOXVODXOXEBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- PTLWNCBCBZZBJI-RFZPGFLSSA-N (2r,3r)-piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN[C@H]1C(O)=O PTLWNCBCBZZBJI-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- BXIHBVWGJHFEHO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCCC2=C(C(C)=O)C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C21 BXIHBVWGJHFEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPOUNZGGYVMDO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCCC2=C1C(C(C)=O)=CC=C2OC POPOUNZGGYVMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCNOTIUELQJIZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC(Br)=C21 KXCNOTIUELQJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGDBFRQRIMPHJI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4h-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N(C(C(=O)N3)=O)O)=C3C=CC2=C1 AGDBFRQRIMPHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEQNBOTNDJVNE-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C21 ZJEQNBOTNDJVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- CVEYGKIRJHJJLW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxalylamino-4-nitro-1,8-naphthalenedicarboxylic anhydride Chemical compound C1=CC2=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C(=O)OC3=O)=C2C3=C1 CVEYGKIRJHJJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDIRDIWTOYQFJI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=C1 HDIRDIWTOYQFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODGRBXPYKSDDE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-pyrido[2,3-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC(=O)C(N3O)=O)C3=CC=C21 IODGRBXPYKSDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIJWXXMBCYZET-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2N XLIJWXXMBCYZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCYXYFKXFRMNX-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1CCCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2S(=O)(=O)N JBCYXYFKXFRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVWBAFBSFDHFOC-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1CCCC2=C1C(S(Cl)(=O)=O)=CC=C2[N+](=O)[O-] HVWBAFBSFDHFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 5-Phosphononorvaline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNYSLDYJQCSDS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-nitronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C21 MQNYSLDYJQCSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N D-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 101150024767 arnT gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- OHPDZCDVNJMQRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-hydroxy-2,3-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-1h-benzo[f]quinoxalin-6-yl)sulfonylamino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C1C(NC(=O)C(=O)N1O)=C1C=C2S(=O)(=O)NC(=O)C(=O)OCC OHPDZCDVNJMQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHQVYLUVAEPAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)sulfamoyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1CCCC2=C1C(S(=O)(=O)NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C2NC(=O)C(=O)OCC NIHQVYLUVAEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- JUFBFZSMKMBCBO-UHFFFAOYSA-N st4132730 Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC(C(=O)OC3=O)=C2C3=C1 JUFBFZSMKMBCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Television Signal Processing For Recording (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser. L-glutaminsyre, L-asparaginsyre og en rekke andre nært beslektede aminosyrer har til felles evnen til å aktivere neuroner i sentralnervesystemet (CNS). Biokjemiske, elektrofysiologiske og farmakologiske undersøkelser har underbygget dette og vist at sure aminosyrer er transmittere for det store flertall av eksitatoriske neuroner i sentralnervesystemet hos pattedyr.
Interaksjon med glutaminsyre-mediert neurotransmisjon betraktes som en nyttig fremgangsmåte ved behandlingen av neurologiske og psykiatriske sykdommer. Kjente antagonister for eksitatoriske aminosyrer har således utvist sterke anti-epileptiske og muskelrelakserende egenskaper (A. Jones et al., Neurosci. Lett., 45, s. 157-61 (1984) og L. Turski et al., Neurosci. Lett., 53, s. 321-6 (1985)).
Det er blitt foreslått at akkumulering av ekstra-cellulære eksitatoriske og neurotoksiske aminosyrer etterfulgt av hyperstimulering av neuroner kan forklare neurondegene-reringen som ses ved neurologiske sykdommer som Huntingtons chorea, parkinsonisme, epilepsi, senil dementes og svikt i mental og motorisk fremtreden som ses etter tilstander med hjerneiskemi, anoksi og hypoglykemi (E.G. McGeer et al., Nature, 263, s. 517-19 (1976) og R. Simon et al., Science, 226, s. 850-2 (1984)).
Eksitatoriske aminosyrer utviser sine virkninger via spesifikke reseptorer lokalisert postsynaptisk eller presynaptisk. Slike reseptorer er for tiden vanligvis oppdelt i tre grupper basert på elektrofysiologiske og neurokjemiske tegn: 1) NMDA (N-metyl-D-aspartat)-reseptorene, 2) quisqualatresep-torene og 3) og kainatreseptorene. L-glutaminsyre og L-asparaginsyre aktiverer sannsynligvis alle de ovenfor nevnte typer av eksitatoriske aminosyrereseptorer, og muligens andre typer også.
Følgen av eksitatorisk aminosyreinteraksjon med post-synaptiske reseptorer er en økning i intracellulære cGMP-nivåer (G.A. Foster et al., Life Sei., 27, s. 215-21 (1980)) og en åpning av Na<+->kanaler (A. Luini et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 78, s. 3250-54 (1981)). Na<+->innstrømning i neuronene vil depolarisere neuronmembranene, initiere et virkningspotensial og til sist føre til en frigjørelse av transmittersubstans fra nerveenden. Virkningene av testforbindelser på de ovenfor nevnte, sekundære responser til reseptorinteraksjon kan testes i enkle systemer in vitro.
Den ovenfor nevnte klassifikasjon av eksitatoriske aminosyrereseptorer i NMDA-, quisqualat- og kainatreseptorer er primært basert på de følgende elektrofysiologiske og neurokjemiske funn. 1) N- metyl- D- aspartatreseptorer ( NMDA- reseptorer) utviser høy selektivitet for den stimulerte NMDA. Ibotensyre, L-homocysteinsyre, D-glutaminsyre og trans-2,3-piperidin-di-karboksylsyre (trans-2,3-PDA) utviser en sterk til middels agonistaktivitet på disse reseptorer. De sterkeste og mest selektive antagonister er D-isomerene av 2-amino-5-fosfon-karboksylsyrene, f.eks. 2-amino-5-fosfon-valeriansyre (D-APV) og 2-amino-7-fosfonheptansyre (D-APH), mens middels antago-nistaktivitet utvises av D-isomerene av langkjedede 2-amino-dikarboksylsyrer (f.eks. D-2-amino-adipinsyre) og langkjedede diaminodikarboksylsyrer (f.eks. diaminopimelinsyre). De NMDA-induserte synapseresponser er blitt grundig undersøkt i sentralnervesystemet til pattedyr, spesielt i ryggmargen (J. Davies et al., J. Physiol., 297, s. 621-35 (1979)), og respon-sene er påvist å bli sterkt inhibert av Mg<2+>. 2) Quisqualat-reseptorer aktiveres selektivt av quisqualinsyre, idet andre sterke agonister er AMPA (2-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre og L-glutaminsyre. Glutaminsyredietylester (GDEE) er en selektiv men svært svak antagonist på dette sted. Quisqualatreseptorer er forholdsvis ufølsomme for Mg<2+>.
Det er godt kjent at en eksitatorisk aminosyreutsen-delse fra forhjernebark til nucleus accumbens (en spesiell del av forhjernen med dopaminneuroner) foreligger (Christie et al., J. Neurochem., 45, s. 477-82 (1985)). Videre er det godt kjent at glutamat modulerer den dopaminerge transmisjon i striatum (Rudolph et al., Neurochem. int. 5_, s. 479-86 (1983)) samt hyperaktiviteten forbundet med presynaptisk stimulering av dopaminsystemet med AMPA i nucleus accumbens (Arnt. Life Sei., 28, s. 1597-1603 (1981)).
Quisqualatantagonister er derfor anvendbare som en ny type neuroleptika. 3) Kainat-reseptorer. Eksitatoriske responser på kainsyre er forholdsvis ufølsomme overfor antagonisme med NMDA-antagonister og med GDEE, og det er blitt foreslått at kainsyre aktiverer en tredje underklasse av sur aminosyre-reseptor. Visse laktoniserte derivater av kainsyre er selektive antagonister (0. Goldberg et al., Neurosci. Lett., 23,
s. 187-91 (1981)), og dipeptidet 3-glutamyl-glysin utviser også noe selektivitet for kainatreseptorer. Ca<2+>, men ikke Mg<2+>, er en sterk inhibitor for kainsyrebinding.
Affiniteten av et stoff for én eller flere av de for-skjellige typer eksitatoriske aminosyrereseptorer kan under-søkes i enkle bindingsforsøk. I hovedsak omfatter metoden inkubasjon av en bestemt utvalgt, radioaktivt merket ligand og det bestemte spesifikke stoff som skal undersøkes med hjerne-homogenat som inneholder reseptoren. Måling av reseptorbesit-telse gjøres ved bestemmelse av radioaktiviteten som er bundet til homogenatet og subtraksjon av ikke-spesifikk binding.
Quisqualatreseptorbinding kan undersøkes ved å bruke <3>H-AMPA som radioligand.
Innflytelsen av glutaminsyreanaloger på sekundær-effekter av glutamatreseptor-interaksjoner kan undersøkes in vitro ved å bruke hjerneskiver. Slike forsøk vil gi informasjon med hensyn til virkningsfullhetene (agonist/antagonist) av teststoffene. Dette er i motsetning til bindingsundersøkel-ser som bare gir informasjon vedrørende forbindelsenes affini-teter for reseptoren.
Det er nå blitt funnet at de heterosykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har affinitet for quis-qualatreseptorene og er antagonister i forbindelse med denne type reseptor, noe som gjør dem anvendbare ved behandlingen av hvilke som helst av det store antall indikasjoner forårsaket av hyperaktivitet av eksitatoriske aminosyrer, og nærmere bestemt som neuroleptika.
Noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har også utvist glysinreseptoraktiyitet.
De terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I
hvor
R<5> og R<6> til sammen danner en ytterligere kondensert benzen-, sykloheksyl- eller pyridinring, og R<7> og R<8> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, CN, acetyl, S02NH2 eller S02NHCOC02C2H5; eller
R<7> og R<8> til sammen danner en ytterligere kondensert benzen-, sykloheksyl- eller pyridinring, og R<5> og R<6> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, CN, acetyl, S02NH2 eller S02NHCOC02C2H5; eller
R5, R<6> og R<7> eller R6, R7 og R<8> til sammen danner en benzopyranodionring, idet R<8> henholdsvis R<5> er som angitt ovenfor.
Forbindelsene fremstilles ved en analogifremgangsmåte som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II
hvor R5, R<6>, R7 og R<8> har en av de ovenfor angitte betydninger, reduseres, og det derved dannede produkt eventuelt omsettes med en forbindelse med formel III
hvor X er en uttredende gruppe, hvorved det dannes en forbindelse med formel I.
De farmakologiske egenskapene til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved å bestemme deres evne til å fortrenge radioaktivt merket 2-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (AMPA) fra quisqualattyperesep-torene. De antagonistiske egenskapene til forbindelsene demon-streres ved deres evne til å antagonisere quisqualinsyre-stimulert <3>H-GABA-utstrømning fra dyrkede hjernebarkneuroner fra rotte.
Fortrengningsaktiviteten til forbindelsene kan vises ved å bestemme IC50-verdien som utgjør den konsentrasjon (ug/ml) som forårsaker en fortrengning av 50 % av den spesifikke binding av <3>H-AMPA.
Antagonismen måles ved å bestemme EC50-verdien som utgjør den konsentrasjon som reduserer hastigheten til quis-qualinsyrestimulert <3>H-GABA-utstrømning med 50 %.
3 H- AMPA- binding
500 pl opptint homogenat av hjernebarkmembran fra rotte i tris-HCl (30 mM), CaCl2 (2,5 mM) og KSCN (100 mM), pH 7,1, ble inkubert ved 0 °C i 30 minutter med 25 ul <3>H-AMPA
(5 nM sluttkonsentrasjon) og testforbindelsen og buffer. Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved inkubasjon med L-glutaminsyre (600 uM sluttkonsentrasjon). Bindingsreaksjonen ble av-sluttet ved å tilsette 5 ml iskald buffer, etterfulgt av filtrering gjennom Whatman GF/C-glassfiberfiltre og 2 x 5 ml vasking med iskald buffer. Bundet radioaktivitet ble målt ved scintillasjonstelling. IC50 ble bestemt ved hjelp av Hill-analyse av minst fire konsentrasjoner av testforbindelse.
Cellekulturer
Hjernebarker fra 16 dager gamle museembryoer skjæres opp i 0,4 x 0,4 mm terninger. Vevet dissosieres ved hjelp av mild trypsinering (0,1 % (vekt/volum) trypsin, 37 °C,
15 minutter) og inokuleres deretter i poly-L-lysinbelagte 3 cm petriskåler inneholdende en svakt modifisert DMEM (24,5 mM KCL, 30 mM glukose) supplert med 7 um p-aminobenzoat, 100 mU/1 insulin og 10 % (volum/volum) hesteserum. Celler holdes i kultur i 5-7 dager med tilsetning av det antimitotiske middel cytosinarbinosid (40 pM) fra dag 2 in vitro for å forhindre gliaproliferasjon. For ytterligere detaljer og henvisninger - se Drejer et al. (Exp. Brain Res., 47, 259 (1982)).
Frigiørelsesforsøk
Frigjørelsesforsøk utføres ved å bruke modellen beskrevet av Drejer et al. (Life Sei., 38, 2077 (1986)). Hjerne-barkinterneuroner dyrket i petriskåler (30 mm) tilsettes 100 pM gamma-vinyl-GABA 1 time før forsøket for å inhibere nedbrytning av GABA i neuronene. 30 minutter før forsøket tilsettes 5 pCi <3>H-GABA til hver kultur, og etter denne for-ladingsperiode tildekkes cellemonolaget i bunnen av skålen med et stykke nylonnetting for å beskytte cellene mot mekanisk skade og lette dispersjon av medium over cellelaget. For-ladingsmediet fjernes, og petriskålene plasseres i et super-fusjonssystem. Dette systemet består av en peristaltisk pumpe som kontinuerlig leverer termostatinnstilt superfusjonsmedium ved 37 °C (HEPES-bufret saltoppløsning (HBS): 10 mM HEPES,
135 mM NaCl, 5 mM KCL, 0,6 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2 og 6 mM D-glukose; pH 7,4) fra et reservoar til toppen av den svakt skråstilte petriskål. Mediet samles kontinuerlig opp fra den nedre del av skålen og sendes til en fraksjonsoppsamler. Til å begynne med superfusjoneres cellene med HBS i 15 minutter (strømningshastighet 2 ml/minutt). Cellene stimuleres i 30 sekunder hvert 4. minutt ved å endre superfusjonsmediet fra HBS til et tilsvarende medium inneholdende quisqualat og testforbindelse. Frigjørelsen av <3>H-GABA i nærvær av quisqualat (stimulert frigjørelse i cpm) korrigeres for den gjennomsnitt-lige grunnfrigjørelse (cpm) før og etter stimuleringen.
Oppnådde testresultater ved å teste noen forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, vil fremgå av den følgende tabell 1.
De farmasøytiske preparater eller blandinger som omfatter forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan administreres til mennesker eller dyr ad oral eller parenteral vei.
En effektiv mengde av den aktive forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan bestemmes i overens-stemmelse med de vanlige faktorer, slik som typen og alvorlig-heten av tilstanden, og vekten av pattedyret som trenger behandling.
Oppfinnelsen vil nedenunder bli beskrevet nærmere i eksemplene.
Eksempel 1
a. 4- brom- l- etoksalylamino- 2- nitronaftalen
Til en oppløsning av 4,0 g (15,0 mmol) 4-brom-2-nitro-l-naftylamin og 4,0 ml (29,1 mmol) tørt trietylamin i 200 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 3,8 ml (34,2 mmol) etyloksalylklorid i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 24 timer og så filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble rekrystallisert (etanol/vann), hvorved man fikk 4,5 g (82 %) 4-brom-l-etoksalylamino-2-nitronaftalen, sm.p. 190-1 °C.
b. 4- hydroksy- benzorf1kinoksalin- 2, 3( lH, 4H)- dion
Til en oppløsning av 0,5 g (1,36 mmol) 4-brom-l-etoksalylamino-2-nitronaftalen i 30 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 10 ml dimetylformamid og 0,7 ml 25 % vandig ammoniakk. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 50 mg 5 % Pd-C som katalysator. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Filterkaken ble vasket flere ganger med 5 % vandig kaliumhydroksid. Surgjøring av filtratet med 4 N saltsyre og rekrystallisering (dimetylformamid/vann) av det utfelte produkt gav 0,2 g (65 %) 4-hydroksy-benzo[f]kinoksalin-2,3(lH,4H)-dion. Sm.p. 270 °C dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 12,1 (1 H, bred s), 8,6 (1 H, m), 7,7 (5 H, m). MS (m/e): 228 (M<+>, 90 %).
Eksempel 2
a. 4- cyan- 1- etoksalylaminonaftalen
Til en oppløsning av 6,73 g (40,0 mmol) 4-cyan-1-naftylamin og 11,2 ml (80 mmol) tørt trietylamin i 200 ml tørt tetrahydrofuran ble det ved 0 °C tilsatt en oppløsning av 8,9 ml (80 mmol) etyloksalylklorid i 40 ml tørt tetrahydrofuran. Omrøring ble fortsatt ved 25 °C i 1 time, og så ble blandingen filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble om-rørt med etanol, hvorved man fikk 10,0 g (94 %) 4-cyan-l-etoksalylaminonaftalen, sm.p. 163,8 °C.
b. 4- cyan- l- etoksalylamino- 2- nitronaftalen
En oppløsning av 4,2 g (15,7 mmol) 4-cyan-l-etoksalylaminonaftalen i 125 ml iseddik ble tilsatt 125 ml eddiksyreanhydrid. Ved 15 °C ble en oppløsning av 12 ml 100 % salpetersyre i 60 ml iseddik dråpevis tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved 25 °C i 24 timer og så ved 50 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 500 ml isvann, hvorved man fikk 3,5 g (72 %), sm.p. 178,0 °C.
c. 6- cyan- 4- hydroksy- benzorflkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion
En oppløsning av 0,5 g (1,59 mmol) 4-cyan-1-etoksalylamino-2-nitronaftalen i 30 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 10 ml dimetylformamid og 0,7 ml 25 % vandig ammoniakk. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 100 mg 5 % Pd-C som katalysator. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Filterkaken ble vasket flere ganger med 5 % vandig kaliumhydroksid. Surgjøring av filtratet med 4 N saltsyre gav 0,2 g (50 %) 6-cyan-4-hydroksy-benzo[f]kinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion. Sm.p. 275 °C dekomp. IR (KBr): 3420 (m, bred), 330-2800 (m), 2220 (m), 1760 (s), 1585 (m), 1530 (m), 1370 (m) cm"<1>.
Eksempel 3
a. 6- brom- 2- etoksalvlamino- l- nitronaftalen
Til en oppløsning av 1,0 g (3,75 mmol) 6-brom-l-nitro-2-naftylamin og 0,8 ml (5,81 mmol) tørt trietylamin i 100 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 0,77 ml (6,27 mmol) etyloksalylklorid i 25 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 24 timer og så filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble rekrystallisert (etanol), hvorved man fikk 1,2 g (87 %) 6-brom-2-etoksalylamino-l-nitronaftalen, sm.p. 175-5 °C.
b. 1- hydroksy- benzo r f1kinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion
En oppløsning av 0,5 g (1,36 mmol) 6-brom-2-etoksalylamino-l-nitronaftalen i 30 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 10 ml dimetylformamid og 0,7 ml 25 % vandig ammoniakk. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 100 mg 5 % Pd-C som katalysator. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Filterkaken ble vasket flere ganger med 5 % vandig kaliumhydroksid. Surgjøring av filtratet med 4 N saltsyre gav 0,15 g (50 %) 1-hydroksybenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion. Sm.p. 220 °C dekomp. ^-NMR (DMS0-d6): 12,3 (1 H, bred s), 9,2 (1 H, m), 7,5 (5 H, m).
Eksempel 4
a. 5- etoksalylamino- 6- nitrokinolin
Til en oppløsning av 1,3 g (6,9 mmol) 2-amino-6-nitro-kinolin og 3,0 ml (21 mmol) tørt trietylamin i 100 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 2,5 ml (22,3 mmol) etyloksalylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 1,5 time. Etter avkjøling til 25°C ble blandingen inndampet under vakuum og resten omrørt med vann, hvorved man fikk 1,9 g (96 %) 5-etoksalylamino-6-nitrokinolin, sm.p.
180,7 °C.
b. 4- hvdroksypyridor3, 2- f 1kinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion
1,85 g (6,4 mmol) 5-e_toksalylamino-6-nitrokinolin i 100 ml tetrahydrofuran:dimetylformamid:25 % vandig ammoniakk (30:10:0,7) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 200 mg 5 % Pt-C som katalysator. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Filterkaken ble vasket flere ganger med 1 N vandig kaliumhydroksid. Surgjøring av filtratet med konsentrert saltsyre gav 0,78 g urent produkt. Det urene produkt ble rekrystallisert (dimetylformamid/vann), hvorved man fikk 0,58 g (34 %) 4-hydroksypyrido[3,2-f]kinoksalin-2,3(lH,4H)-dion, hydroklorid. Sm.p. dekomp. <1>H-NMR (DMSO-d6): 12,5 (1 H, bred s), 9,2-7,4 (5 H, m). MS (m/e): 229 (M<+>, 100 %), 184 (60 %).
Eksempel 5
a. 5- etoksalylamino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- nitronaftalen
En oppløsning av 1,3 ml (11,6 mmol) etyloksalylklorid 1 10 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 2,2 ml (11,4 mmol) 5-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaftalen og 1,6 ml (11,6 mmol) tørt trietylamin i 50 ml tørt tetrahydrofuran under omrøring ved 0 °C. Så ble blandingen om-rørt ved værelsestemperatur i 30 minutter. En tilleggsekvi-valent av tørt trietylamin og etyloksalylklorid ble dråpevis tilsatt blandingen. Etter 1 time ved temperatur for koking under tilbakeløpskjøling ble blandingen avkjølt på is og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten rekrystallisert fra etanol, noe som gav 2,9 g (87 %) av den rene tittelforbindelse. Sm.p. 121-122 °C. <1>H-NMR (CDC13): 1,47 (t, J = Hz, 3 H, CH3), 1,66-2,02 (m, 4 H, 2 CH2), 2,57-3,05 (m, 4 H, 2 CH2), 4,47 (q, 3 = 7 Hz, 2 H, CH2), 7,23 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH), 9,77 (bred s, 1 H, NH).
b. 7,8,9,10-tetrahydro-4-hydroksybenzo[f]kinoksalin-2,3-( l, H. 4H)- dion
0,7 ml av en oppløsning av 25 % ammoniumhydroksid i vann ble tilsatt en oppløsning av 0,30 g (1 mmol) 5-etoksalylamino-l, 2, 3, 4-tetrahydro-6-nitronaf talen i en blanding av 10 ml N,N-dimetylformamid og 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur i
nærvær av 5 % platina-på-karbon inntil utgangsmaterialet var forsvunnet. Blandingen ble filtrert og filtratet kastet. Så ble Filteret vasket med 5 % vandig kaliumhydroksid og filtratet surgjort med 4 N saltsyre. Den hvite utfelling ble isolert ved filtrering og vasket med vann og etanol, hvorved man fikk 0,11 g (46 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. >225 °C dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 1,57-1,90 (m, 4 H, 2 CH2), 2,50-2,93 (m, 4 H, 2 CH2), 6,95 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH), 7,30 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH), ca. 11,1 (svært bred s, 1 H, NH). IR (KBr): 1670 cm"<1>. MS (m/e): 232 (M<+>, 87 %).
Eksempel 6
a. 4- brom- l- etoksalylamino- 2- nitronaftalen
En oppløsning av 1,1 ml (9,8 mmol) etyloksalylklorid 1 15 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 0,9 g (3,2 mmol) l-amino-4-brom-2-nitronaftalen og 1,37 ml (9,8 mmol) tørt trietylamin i 20 ml tørt tetrahydrofuran under omrøring ved 0 °C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og den oljeaktige rest kokt i 25 ml 96 % etanol i 15 minutter. Etter avkjøling på is ble det faste produkt isolert ved filtrering og vasket med en liten mengde kald etanol, hvorved man fikk 0,9 g (74 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 191-192 °C. <1>H-NMR (CDC13): 1,4 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 4,40 (q, J = 7 Hz, 2 H, 2 CH2), 7,43-8,33 (m, 5 H, ArH), [0,0 (bred s, 1 H, NH).
b. 6- brom- 4- hydroksybenzo f flkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion
En oppløsning av 0,20 g (0,5 mmol) 4-brom-2-nitronaftalen i 20 ml N,N-dimetylformamid ble hydrogenert ved værelsestemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av en liten mengde Raney-Ni. Etter at hydrogenopptaket var fullstendig, ble blandingen filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten triturert med vann og varm etanol, hvorved man fikk 100 mg (62 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. >200 °C dek.
IR (KBr): 1690 cm-<1>. MS (m/e): 306 (M<+>, 2 %), 308 ((M + 2) + ,
2 %).
Eksempel 7
a. 5- brom- 8- etoksalylaminokinQlin
Til en oppløsning av 2,5 g (17,4 mmol) 8-aminokinolin i 60 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,8 ml (20,0 mmol) tørt trietylamin, og reaksjonsblandingen ble av-kjølt til 0 °C. 2,2 ml (19,7 mmol) etyloksalylklorid i 20 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum og resten omrørt med vann. Utfellingen ble frafiltrert (4,0 g).
Utfellingen ble oppløst i 100 ml tørt dimetylformamid, og 3,5 g (19,7 mmol) N-bromsuccinimid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C ved 18 timer og ved 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum og resten omrørt med vann. Utfellingen ble frafiltrert, hvorved man fikk 5,0 g (89 %) 5-brom-8-etoksalylaminokinolin, sm.p. 152 °C.
b. 5- brom- 8- etoksalylamino- 7- nitrokinolin
10 ml 100 % salpetersyre ble avkjølt til 0 °C, og 1,0 g (3,1 mmol) 5-brom-8-etoksalylaminokinolin ble tilsatt litt etter litt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i en halv time og så helt over i 150 ml isvann. Utfellingen ble frafiltrert, vasket med vann og etanol, hvorved man fikk 1,0 g (88 %) 5-brom-8-etoksalylamino-7-nitrokinolin, sm.p. 213-
215 °C.
c. 6- brom- 4- hydroksypyridor2, 3- f1kinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion
0,5 g (1,4 mmol) 5-brom-8-etoksalylamino-7-nitrokinolin 30 ml etanol ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 100 mg (5 %) Pt/C som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med vann og utfellingen frafiltrert. Det urene produkt ble vasket med etanol, hvorved man fikk 0,3 g (72 %) 6-brom-4-hydroksypyrido[2,3-f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion. Sm.p. dekomp. MS (m/z): 307 (M<+>, 20 %), 291 (70 %), 156 (100 %), 128 (70 %).
d. 4- hvdroksypyrido[ 2 , 3- f1kinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion
0,3 g (1,0 mmol) 6-brom-4-hydroksypyrido[2,3-f]-kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 20 ml dimetylformamid ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 300 mg Pd/C
(5 %) som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med etanol og utfellingen frafiltrert, hvorved man fikk 0,2 g (90 %) 4-hydroksypyrido[2,3-f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion. Sm.p. dekomp. MS (m/z): 229 (M<+>, 25 %), 212 (100 %), 185 (45 %).
Eksempel 8
a. 3- etoksalylamino- l. 8- naftalendikarboksylsyreanhydrid
Til en oppløsning av 2,13 g (10 mmol) 3-amino-l,8-naftalendikarboksylsyreanhydrid og 1,53 ml (11 mmol) tørt trietylamin i 90 ml tørt N,N-dimetylformamid ble en oppløsning av 1,23 ml (11 mmol) etyloksalylklorid i 10 ml tørt N,N-dimetylformamid dråpevis tilsatt ved 50 °C under omrøring. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter ved værelsestemperatur og så i 1,5 time ved 0 °C. Blandingen ble filtrert og utfellingen vasket suksessivt med vann, etanol og eter, hvorved man fikk 2,40 g (77 %) av den rene tittelforbindelse, sm.p. 275-276 °C. <X>H-NMR (DMS0-d6): 1,35 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2 H, CH2), 7,73 (t, J = 8 Hz, 1 H, H-6), 8,20-8,83 (m,
4 H, ArH), 11,33 (s, 1 H, NH).
b. 3-etoksalylamino-4-nitro-l,8-naftalendikarboksylsyreanhydrid
0,51 g (5 mmol) kaliumnitratpulver ble tilsatt en omrørt oppløsning av 1,57 g (5 mmol) 3-etoksalylamino-l,8-naftalendikarboksylsyreanhydrid i 15 ml konsentrert svovelsyre ved 0 °C. Omrøring ble fortsatt i 2 timer ved den samme temperatur, og så ble reaksjonsblandingen helt over i 150 ml isvann. Det fraskilte gule, faste stoff ble isolert ved filtrering og vasket med vann, etanol og eter. Triturering med en liten mengde etylacetat gav 1,38 g (77 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 221-222 °C. ^■H-NMR (CDC13 + DMS0-d6): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2 H, CH2), 7,70-8,60 (m,
3 H, ArH), 8,82 (s, 1 H, H-2), 11,3 (bred s, 1 H).
c. ll-hydroksy-4H,6H-[2]benzopyrano[4,5-gf]kinoksalin-4. 6. 9. 10( 8H. llH)- tetron
En oppløsning av 0,63 g (1,75 mmol) 3-etoksalylamino-1,8-naftalendikarboksylsyreanhydrid i 50 ml etanol og 25 ml N, N-dimetylformamid ble hydrogenert ved værelsestemperatur og atmosfæretrykk over 5 % platina-på-karbon inntil den teoretiske mengde hydrogen var tatt opp. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med etanol, hvorved man fikk det urene produkt som ble oppløst i 10 ml 1 N kaliumhydroksid, behandlet med farge-fjernende aktivkull, filtrert og på nytt ut felt med 4 N saltsyre, hvorved man fikk 100 mg (19 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. 276 °C dek. (DSC). IR (KBr): 1770, 1705, 1668 cm"<1>. <1>H-NMR (DMS0-d6): 7,5-9,6 (m, 4 H, ArH), 12,6 (bred s, 1 H eller OH, bare ett utbyttbart proton kunne ses). MS (m/e): 298 (M<+>, 7 %).
Eksempel 9
a. 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 8- nitro- 5- naftalensulfonamid
En oppløsning av 4,4 g (25 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-5-naftylamin i en blanding av 90 ml eddiksyre og 100 ml 4 M saltsyre ble diazotisert med en oppløsning av 1,74 g (25 mmol) natriumnitritt i 50 ml vann under omrøring ved 0 °C. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved denne temperatur.
1 mellomtiden ble en mettet oppløsning av svoveldioksid i
90 ml eddiksyre fremstilt. Så ble en oppløsning av 0,55 g (4 mmol) kobber(II)-klorid i 20 ml vann tilsatt, etterfulgt av tilsetning av diazoniumsaltoppløsning under omrøring ved 0 °C. Etter 1 time ved denne temperatur ble 50 ml isvann tilsatt og det faste produkt isolert ved filtrering og vasket med vann, hvorved man fikk 4,1 g urent 1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-5-naftalensulfonylklorid. Uten ytterligere rensing ble det opp-løst i 50 ml tørt tetrahydrofuran, og ammoniakkgass ble boblet igjennom oppløsningen i 30 minutter under omrøring ved værelsestemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet og den faste rest triturert med vann, frafiltrert og vasket med vann og etanol, hvorved man fikk 3,3 g (52 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 203-206 °C. <1>H-NMR (DMS0-d6): 1,57-1,95 (m, 4 H, 2 CH2), 2,62-3,33 (m, 4 H, 2 CH2), 2,62-3,33 (m, 4 H, 2 CH2), 7,53 (s, 2 H, NH2), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH).
b. 8- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 5- naftalensulfonamid
En suspensjon av 3,1 g (12 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-8-nitro-5-naftalensulfonamid i 150 ml etanol ble hydrogenert ved værelsestemperatur og atmosfæretrykk over Raney-Ni. Etter den teoretiske absorpsjon ble reaksjonsblandingen filtrert og oppkonsentrert til tørrhet, hvorved man fikk 2,6 g (95 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. 216-219 °C (etanol). <1>H-NMR (DMS0-d6): 1,50-1,93 (m, 4 H, 2 CH2), 2,17-2,57 (m, 2 H, CH2), 2,83-3,17 (m, 2 H, CH2), 5,29 (bred s, 2 H, NH2), 6,38 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH), 6,75 (bred s, 1 H, S02NH2), 7,35 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH).
c. 5-etoksalylamino-8-etoksalylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetra hydroftalen
4,2 ml (30 mmol) tørt trietylamin ble tilsatt en opp-løsning av 2,3 g (10 mmol) 8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-5-nafta-lensulf onamid i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Så ble en oppløs-ning av 3,4 ml (30 mmol) etyloksalylklorid i 30 ml tørt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt ved 0 °C under omrøring. Blandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten omrørt med etanol, hvorved man fikk 2,5 g (59 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 160-161 °C. ^-NMR (DMSO): 1,23 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 1, 55-1,92 (m, 4 H, 2 CH2), 2,50-2,80 (m, 2 H, CH2), 2,92 (m, 2 H, CH2), 4,13 (q, 3 = 7 Hz, 2 H, CH2), 4,25 (q, 3 = 7 Hz, 2 H, CH2), 7,38 (d, J = 9 Hz,
1 H, ArH), 7,77 (d, J = 9 Hz, 1 H, ArH), 9,56 (svært bred s,
1 H, S02NH), 10,3 (s, 1 H, NH).
d. 5-etoksalylamino-8-etoksalylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro- 6- nitronaftalen
0,24 g (2,3 mmol) kaliumnitrat ble tilsatt en opp-løsning av 1,0 g (2,3 mmol) 5-etoksalylamino-8-etoksalylamino-sulfonyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen i 12 ml konsentrert svovelsyre under omrøring ved 0 °C. Omrøring ble fortsatt i 2 timer ved denne temperatur, og så ble blandingen helt over i
75 ml isvann. Det fraskilte produkt ble isolert ved suge-filtrering og vasket gjentatte.ganger med vann, hvorved man fikk 0,64 g (58 %) av tilstrekkelig ren tittelforbindelse. Sm.p. 140-142 °C (etanol). <1>H-NMR (DMS0-d6): 1,20 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 1,58-1,90 (m, 4 H, 2 CH2), 2,60-2,90 (m, 2 H, CH2), 3,05-3,33 (m, 2 H, CH2), 3,95-4,60 (m, 4 H, 2 CH2), 8,27 (s, 1 H, ArH), 10,9 (bred s, 1 H, NH, bare ett utbyttbart proton kunne ses). e. 6-etoksalylaminosulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-4-hydroksybenzo T f1kinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion En suspensjon av 0,61 g (1,3 mmol) 5-etoksalylamino-8-etoksalylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaftalen i 100 ml etanol ble hydrogenert ved værelsestemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 60 mg 5 % platina-på-karbon. Etter den teoretiske absorpsjon ble blandingen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Det urene produkt (0,51 g) ble triturert med 50 ml vann, frafiltrert og så vasket med vann og en liten mengde kald etanol, hvilket gav 0,28 g (53 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. 267 °C dekomp. (DSC), IR (KBr): 1725 cm"<1>. <1>H-NMR (DMS0-d6): 1,23 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 1, 57-1,93 (m, 4 H, 2 CH2), 2,63-3,20 (m, 4 H, 2 CH2), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2 H, CH2), 7,98 (s, 1 H, ArH), 11,5 (bred s, 1 H, NH, bare ett utbyttbart proton kunne ses).
f. 7,8,9,10-tetrahydro-4-hydroksy-6-sulfamoylbenzo[f]kinoksa lin- 2. 3( 1H. 4H)- dion
En suspensjon av 0,20 g (0,5 mmol) 6-etoksalylamino-sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-4-hydroksybenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 7 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet til koking ved tilbakeløpskjøling under omrøring i 1,5 time. Blandingen ble avkjølt til 0 "C og filtrert. Det isolerte produkt ble vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 0,14 g (66 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. dekomp. (DSC), IR (KBr): 1698 cm"<1>. <1>H-NMR (DMS0-d6): 1,56-1,93 (m, 4 H, 2 CH2), 2,60-3,27 (m, 4 H, 2 CH2), 7,37 (bred s, 2 H, S02NH2), 7,92 (s, 1 H, ArH), 11,3 (bred s, 1 H, NH eller OH), ca. 10,7-12,1 (svært bred s, 1 H, NH eller OH). MS (m/e): 311 (M<*>, 18 %).
Eksempel 10
a. 8- acetyl- l. 2 . 3 . 4- tetrahydro- 5- metoksy- 6- nitronaftalen
En oppløsning av 0,42 ml (10 mmol) 100 % salpetersyre 1 2 ml eddiksyreanhydrid ble dråpevis tilsatt under omrøring ved -f 10° til -5-15 °C til en oppløsning av 2,1 g (10 mmol) 8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-metoksynaftalen i 25 ml eddiksyreanhydrid inneholdende én dråpe konsentrert svovelsyre. Omrør-ing ble fortsatt i 20 minutter ved den samme temperatur, og så ble reaksjonsblandingen helt over i 100 ml isvann. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann og en liten mengde kald etanol, hvorved man fikk 1,48 g (59 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. 76-77 °C. <1>H-NMR (CDC13): 1,60-1,93 (m, 4 H, 2 CH2), 2,57 (s, 3 H, C0CH3), 2,67-3,13 (m, 4 H, 2 CH2), 3,88 (s, 3 H, 0CH3), 7,97 (s, 1 H, H-7).
b. 8- acetyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 6- nitro- 5- naftylamin
En oppløsning av 1,0 g (4 mmol) 8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-5-metoksy-6-nitronaftalen i 15 ml tørt dimetyl-sulfoksid ble varmet opp til 100 °C, og ammoniakk ble sendt inn i oppløsningen i 3 timer. Etter at oppløsningen var tilsatt til 100 ml isvann, ble det urene, faste stoff frafiltrert og vasket med vann. Rekrystallisering fra etanol gav 0,71 g (75 %) av den rene tittelforbindelse, sm.p. 170-172 °C. <X>H-NMR (DMS0-d6): 1,47-1,93 (m, 4 H, 2 CH2), 2,27-2,63 (m, 2 H, 2 CH2), 2,48 (s, 3 H, C0CH3), 2,70-3,03 (m, 2 H, CH2), 7,50 (bred s, 2 H, NH2), 8,33 (s, 1 H, H-7).
c. 8-acetyl-5-etoksalylamino-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaftalen
0,78 ml (5,6 mmol) tørt trietylamin ble tilsatt en oppløsning av 0,66 g (2,8 mmol) 8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-nitro-5-naftylamin i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Så ble en oppløsning av 0,64 ml (5,6 mmol) etyloksalylklorid i 5 ml tørt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt under omrøring ved værelsestemperatur. Omrøring ble fortsatt i 20 minutter ved den samme temperatur, og så ble blandingen oppvarmet til koking under tilbakeløpskjøling i 3 timer og avkjølt. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Den oljeaktige rest ble behandlet med 25 ml vann over natten og det utfelte
faste stoff isolert ved filtrering og vasket suksessivt med vann, kald etanol og lettpetroleum, hvorved man fikk 0,78 g (83 %) av den rene tittelforbindelse, sm.p. 120-121 °C. <1>H-NMR (CDC13): 1,42 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH2CH3), 1,60-1,93 (m, 4 H,
2 CH2), 2,50-3,17 (m, 4 H, 2 CH2), 2,58 (s, 3 H, C0CH3), 4,37
(q, J = 7 Hz, 2 H, CH2CH3), 8,00 (s, 1 H, H-7), 9,57 (bred s,
1 H, NH).
d. 8-acetyl-7,8,9,10-tetrahydro-4-hydroksybenzo[f]kinoksalin- 2, 3( lH. 4H)- dion
En oppløsning av 0,67 g (2 mmol) 8-acetyl-5-etoksalylamino-1,2,3,4-tetrahydro-6-nitronaftalen i 100 ml etanol ble hydrogenert ved værelsestemperatur og atmosfære-
trykk over 5 % platina-på-karbon i 1 time. Så ble 50 ml N,N-dimetylformamid tilsatt for å oppløse det utfelte faste stoff,
og katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble oppkonsentrert og resten vasket med 50 ml etanol, hvorved man fikk 0,40 g (73 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. >200 °C
dekomp. (DSC), IR (KBr): 1709, 1677 cm"<1>. <X>H-NMR (DMS0-d6): 1,43-1,93 (m, 4 H, 2 CH2), 2,57 (s, 3 H, C0CH3), 2,53-3,07 (m, 4 H, 2 CH2), 7,57 (s, 1 H, H-7), 11,4 (svært bred s, 2 H, OH og NH). MS (m/e): 274 (M<+>, 100 %).
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeut
isk virksom kinoksalinforbindelse med den generelle formel I
hvor
R<5> og R<6> til sammen danner en ytterligere kondensert benzen-, sykloheksyl- eller pyridinring, og R<7> og R<8> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, CN, acetyl, S02NH2 eller S02NHCOC02C2H5; eller
R<7> og R<8> til sammen danner en ytterligere kondensert benzen-, sykloheksyl- eller pyridinring, og R<5> og R<6> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, CN, acetyl, S02NH2 eller S02NHCOC02C2H5; eller
R<5>, R<6> og R<7> eller R<6>, R<7> og R<8> til sammen danner en benzopyranodionring, idet R<8> henholdsvis R5 er som angitt ovenfor,
karakterisert ved at en forbindelse med formel II
hvor R<5>, R6, R7 og R<8> har en av de ovenfor angitte betydninger, reduseres, og det derved dannede produkt eventuelt omsettes med en forbindelse med formel III
hvor X er en uttredende gruppe, hvorved det dannes en forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-hydroksy-benzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituert utgangsforbindelse.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-cyan-4-hydroksy-benzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituert utgangsforbindelse.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-hydroksy-pyrido[3,2-f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion, karakterisert ved at det anvendes til
svarende substituert utgangsforbindelse.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7,8,9,10-tetrahydro-4-hydroksybenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituert utgangsforbindelse.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK716188A DK716188D0 (da) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO895196D0 NO895196D0 (no) | 1989-12-21 |
NO895196L NO895196L (no) | 1990-06-25 |
NO178662B true NO178662B (no) | 1996-01-29 |
NO178662C NO178662C (no) | 1996-05-08 |
Family
ID=8149233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO895196A NO178662C (no) | 1988-12-22 | 1989-12-21 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5081123A (no) |
EP (1) | EP0374534B1 (no) |
JP (1) | JPH02221264A (no) |
AT (1) | ATE108182T1 (no) |
AU (1) | AU624885B2 (no) |
CA (1) | CA2004077A1 (no) |
DE (1) | DE68916626T2 (no) |
DK (1) | DK716188D0 (no) |
ES (1) | ES2057076T3 (no) |
FI (1) | FI896236A0 (no) |
IE (1) | IE65171B1 (no) |
IL (1) | IL92464A (no) |
NO (1) | NO178662C (no) |
NZ (1) | NZ231905A (no) |
PT (1) | PT92717B (no) |
ZA (1) | ZA899470B (no) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5308845A (en) * | 1988-12-22 | 1994-05-03 | Novo Nordisk A/S | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
DK69790D0 (da) * | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse |
DE4217952A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
PT647137E (pt) * | 1992-06-22 | 2008-11-24 | Univ California | Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização |
DK0664807T3 (da) * | 1992-10-13 | 1998-04-27 | Warner Lambert Co | Quinoxalindionderivater som EAA-antagonister |
DK12293D0 (da) * | 1993-02-02 | 1993-02-02 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser og deres fremstilling og anvendelse |
DE4314592A1 (de) * | 1993-04-28 | 1994-11-03 | Schering Ag | Benzo(f)chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
US5843945A (en) * | 1993-05-13 | 1998-12-01 | Neurosearch A/S | AMPA antagonists and a method of treatment |
US5631373A (en) * | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
DE4340045A1 (de) * | 1993-11-24 | 1995-06-01 | Basf Ag | Neue Chinoxaline und Arzneimittel daraus |
US5500420A (en) * | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
AU1599395A (en) * | 1994-01-03 | 1995-08-01 | Cocensys, Inc. | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
AU688459B2 (en) * | 1994-04-08 | 1998-03-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxopyridinylquinoxaline derivative |
DE4428152A1 (de) * | 1994-06-22 | 1996-01-04 | Basf Ag | Neue Amido-chinoxalindione, ihrer Herstellung und Verwendung |
EP0705834A1 (de) * | 1994-07-27 | 1996-04-10 | Ciba-Geigy Ag | Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione |
EP0705835A1 (de) * | 1994-09-01 | 1996-04-10 | Ciba-Geigy Ag | Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione |
WO1996010572A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Basf Aktiengesellschaft | Neue heterocyclische substituierte imidazolo-chinoxalinone, ihre herstellung und verwendung |
DE4436852A1 (de) * | 1994-10-14 | 1996-04-18 | Basf Ag | Pyrrolyl-tetrahydrobenzochinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung |
US5721234A (en) * | 1994-12-07 | 1998-02-24 | Warner-Lambert Company | Glutamate receptor antagonists: fused cycloalkylouinoxalinediones |
WO1996028445A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Warner-Lambert Company | Novel glutamate (ampa/kainate) receptor antagonists: n-substituted fused azacycloalkylquinoxalinediones |
DE19521058A1 (de) * | 1995-06-09 | 1996-12-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aromaten enthaltenden Polyetherpolyolen |
DE19624808A1 (de) | 1996-06-21 | 1998-01-02 | Basf Ag | Pyrrolylchinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung |
US5968928A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-19 | Warner-Lambert Company | Excitatory amino acid antagonists: fused-azacyclic quinoxalinediones and immunoassays thereof |
WO2005033088A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoxaline compounds |
CN101565429A (zh) * | 2004-02-23 | 2009-10-28 | 塔夫茨大学信托人 | 调节葡萄糖代谢的二肽基肽酶ⅳ抑制剂 |
AU2011203039B2 (en) * | 2004-02-23 | 2013-02-21 | Trustees Of Tufts College | Inhibitors of dipeptidylpeptidase IV for regulating glucose metabolism |
WO2005082348A2 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Trustees Of Tufts College | Inhibitors of dipeptidylpeptidase iv for regulating glucose metabolism |
EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE66149B1 (en) * | 1986-09-16 | 1995-12-13 | Novo Nordisk As | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
DK146787A (da) * | 1987-03-23 | 1988-09-24 | Ferrosan | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
NO179551C (no) * | 1987-11-10 | 1996-10-30 | Novo Nordisk As | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser |
DK160941C (da) * | 1988-06-28 | 1991-10-21 | Novo Nordisk As | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
-
1988
- 1988-12-22 DK DK716188A patent/DK716188D0/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-11-24 IE IE375089A patent/IE65171B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-27 IL IL9246489A patent/IL92464A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 DE DE68916626T patent/DE68916626T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-28 AT AT89121912T patent/ATE108182T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 EP EP89121912A patent/EP0374534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-28 CA CA002004077A patent/CA2004077A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-28 ES ES89121912T patent/ES2057076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-12 ZA ZA899470A patent/ZA899470B/xx unknown
- 1989-12-15 US US07/451,382 patent/US5081123A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 AU AU46874/89A patent/AU624885B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 NZ NZ231905A patent/NZ231905A/xx unknown
- 1989-12-21 JP JP1329779A patent/JPH02221264A/ja active Pending
- 1989-12-21 NO NO895196A patent/NO178662C/no unknown
- 1989-12-22 FI FI896236A patent/FI896236A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-12-22 PT PT92717A patent/PT92717B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02221264A (ja) | 1990-09-04 |
PT92717A (pt) | 1990-06-29 |
ES2057076T3 (es) | 1994-10-16 |
ZA899470B (en) | 1990-09-26 |
EP0374534B1 (en) | 1994-07-06 |
DE68916626D1 (de) | 1994-08-11 |
NO895196L (no) | 1990-06-25 |
CA2004077A1 (en) | 1990-06-22 |
DE68916626T2 (de) | 1994-10-27 |
PT92717B (pt) | 1995-12-29 |
NO178662C (no) | 1996-05-08 |
NZ231905A (en) | 1991-11-26 |
IL92464A (en) | 1995-07-31 |
DK716188D0 (da) | 1988-12-22 |
ATE108182T1 (de) | 1994-07-15 |
IE65171B1 (en) | 1995-10-04 |
EP0374534A1 (en) | 1990-06-27 |
AU624885B2 (en) | 1992-06-25 |
FI896236A0 (fi) | 1989-12-22 |
IL92464A0 (en) | 1990-08-31 |
AU4687489A (en) | 1990-06-28 |
US5081123A (en) | 1992-01-14 |
NO895196D0 (no) | 1989-12-21 |
IE893750L (en) | 1990-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178662B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser | |
NO178661B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser | |
FI91259B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo/4,5-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
NO179551B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser | |
FI92582C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
FI106719B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4-dionien ja -4-onien valmistamiseksi | |
FI88718C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6,7-disubstituerade kinoxalinderivat | |
US5182279A (en) | Benzothienopyrazinedione compounds and their preparation and use | |
US5308845A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
EP0511152A2 (en) | Quinoxaline compounds, their preparation and use | |
US5153195A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
FI93838B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1H-imidatso- ja pyratsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
DK165293B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
DK165294B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |