FI91259B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo/4,5-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo/4,5-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91259B FI91259B FI893170A FI893170A FI91259B FI 91259 B FI91259 B FI 91259B FI 893170 A FI893170 A FI 893170A FI 893170 A FI893170 A FI 893170A FI 91259 B FI91259 B FI 91259B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- triazolo
- compound
- acid
- formula
- dihydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D517/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D517/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D517/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
91259
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo[4,5-f]kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien 1,2,3-triatsolo[4,5-f]kinok-5 saliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
Sxx -
R N OH
jossa R2 on vety, N02, NH2 tai CN ja -X-Y-Z- on -N=N-NR3-tai -NR3-N=N-, jolloin R3 on vety tai metyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia ärsytysneurotransmitterien hy-15 peraktiivisuuden aiheuttamien indikaatioiden hoidossa.
L-glutaamihapolla, L-aspartiinihapolla ja useilla muilla niiden läheisillä aminohapoilla on yhteistä kyky aktivoida hermosoluja keskushermostossa (CNS). Biokemialliset, elektrofysiologiset ja farmakologiset kokeet ovat 20 osoittaneet tämän ja todistaneet, että happamet aminohapot toimivat välittäjinä suurelle enemmistölle ärsytyshermoso-luja nisäkkäiden CNS:ssä.
Vuorovaikutus glutaamihappovälitteisen neurotransmission kanssa katsotaan käyttökelpoiseksi lähtökohdaksi 25 neurologisten ja psykiatristen sairauksien hoidossa. Siten tunnetut ärsytyshermoaminohappojen antagonistit ovat osoittaneet voimakkaita antiepileptisiä ja lihaksia rentouttavia ominaisuuksia [Jones, A. et ai., Neurosci. Lett.
45, 157 -161 (1984) ja Turski, L. et ai., Neurosci. Lett.
30 53, 321 -326 (1985)].
On ehdotettu, että solun ulkopuolisten hermoärsy-tys-ja neurotoksisten aminohappojen kasautuminen ja sitä seuraava hermosolujen hyperstimuloituminen saattavat selittää hermostollisen rappeutumisen, joka havaitaan neuro-35 logisissa sairauksissa kuten Huntingtonin tanssitaudissa, parkinsonismissa, epilepsiassa, vanhuuden tylsistymisessä 2 ja mentaalisen ja motorisen toimintakyvyn vajavuuksissa, jotka havaitaan aivoiskemian, anoksian ja hypoglykemian jälkeen (McGeer, E.G. et ai., Nature, 263, 517 - 519 (1976) ja Simon, R. et ai., Science, 226, 850 - 852 5 (1984).
Hermoärsytysaminohapot toimivat spesifisten reseptorien kautta, jotka reseptorit sijaitsevat synapsin jälkeen tai sitä ennen. Tällaiset reseptorit jaetaan nykyään sopivasti kolmeen ryhmään elektrofysiologisen ja neuroke-10 miallisen osoituksen perusteella: (1) NMDA (N-metyyli-D-aspartaatti) -reseptorit, (2) kiskvalaattireseptorit ja (3) kainaattireseptorit. L-glu-taamihappo ja L-asparagiinihappo luultavasti aktivoivat kaikki edellä mainitut ärsytysaminohapporeseptorityypit ja 15 mahdollisesti myös muita tyyppejä.
Seurauksena ärsytysaminohappojen vuorovaikutuksesta synapsin jälkeisten reseptorien kanssa on solun sisäisten cGMP-tasojen suureneminen [Foster, G.A. et ai., Life Sei. 27, 215 - 221 (1980)] ja Na*-kanavien avautuminen A. et 20 ai., Proc. Natl. Acad. Sei. 78, 3250 - 3254 (1981)]. Na*-virta hermosoluihin depolarisoi hermosolumembraanit, ini-tioi mahdollisen toiminnan ja lopuksi johtaa välittäjäaineen vapautumiseen hermopäätteestä. Tutkittavien yhdisteiden vaikutuksia edellä mainittuihin reseptorivuorovaiku-25 tuksen sekundaarisiin vasteisiin voidaan tutkia yksinker taisilla in vitro -järjestelmillä.
Edellä mainittu ärsytysaminohapporeseptorien luokittelu NMDA-, kiskvalaatti- ja kainaattireseptoreihin perustuu ensisijaisesti seuraaviin elektrofysiologisiin ja 30 neurokemiallisiin havaintoihin.
1) N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptoreilla on suuri selektiivisyys stimuloivaa NMDA:ta kohtaan. Ibotee-nihapolla, L-homokysteiinihapolla, D-glutaamihapolla ja trans-2,3-piperidiinidikarboksyylihapolla (trans-2,3-PDA) 35 on voimakkaasta kohtalaiseen agonistinen vaikutus näihin reseptoreihin. Tehokkaimpia ja selektiivisimpiä antago- 91259 3 nisteja ovat 2-amino-5-fosfonokarboksyylihappojen D-iso-meerit, esim. 2-amino-5-fosfonovaleriaanahappo (D-APV) ja 2-amino-7-fosfonoheptaanihappo (D-APH), kun taas pitkä-ketjuisten 2-aminodikarboksyylihappojen D-isomeereillä ’ 5 (esim. D-2-aminoadipiinihapolla) ja pitkäketjuisilla di- aminodikarboksyylihapoilla (esim. diaminopimeliinihapolla) on keskinkertainen antagonistinen aktiivisuus. NMDA-indusoituja synaptisia vasteita on tutkittu laajalti nisäkkäiden CNS:ssä, erityisesti selkäytimessä (Davies, J. et ai., 10 J. Physiol. 297, 621 - 635 (1979) ja vasteet ovat osoittautuneet voimakkaasti inhiboituviksi Mg2*:n vaikutuksesta.
On hyvin tunnettua, että NMDA-antagonisteilla on kouristuksia ehkäisevä aktiivisuus erilaista alkuperää olevissa taudinkohtauksissa [Jones et ai., Neurosci. Lett.
15 45, 157 - 161 (1984)], ja että aineiden kyvyt taudinkoh- tauskokeissa vastaavat hyvin yhdisteiden kykyä inhiboida NMDA-vasteita elektrofysiologisissa in vivo- ja in vitro -kokeissa [Watkins et ai., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
21, 165 - 204 (1981)].
20 NMDA-antagonistit ovat sen vuoksi käyttökelpoisia antikonvulsiivisia aineita erityisesti epilepsiaa vastaan.
2) Kiskvalaattireseptorit aktivoituvat selektiivisesti kiskvaalihapolla; muita tehokkaita agonisteja ovat AMPA(2-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropropio-25 nihappo) ja L-glutaamihappo. Glutaamihapon dietyyliesteri (GDEE) on selektiivinen, mutta hyvin heikko antagonisti tässä tapauksessa. Kiskvalaattireseptorit ovat suhteellisen epäherkkiä Mg2*: lie.
On hyvin tunnettua, että on olemassa ärsytysamino-30 happojen siirtyminen otsapuolen aivokuoresta nucleus ac-cumbensiin (erityinen etuaivojen osa, jossa on dopamiini-neuroneja) [Christie et ai., J. Neurochem. 45, 477 - 482 (1985)]. Edelleen on hyvin tunnettua, että glutamaatti moduloi dopaminergistä siirtymistä aivojuoviossa [Rudolph et 35 ai., Neurochem. int. 5, 479 - 486 (1983)] sekä hyperaktii-visuutta, joka on yhteydessä dopamiinijärjestelmän presyn- 4 aptiseen stimulaatioon AMPA:n kanssa nucleus accumbensissä [Arnt. Life Sei. 28, 1597 - 1603 (1981)].
Kiskvalaattiantagonistit ovat sen vuoksi käyttökelpoisia uutena neuroleptityyppinä.
5 3) Kainaattireseptorit. Ärsytysvasteet kainiiniha- polle ovat suhteellisen epäherkkiä NMDA-antagonistien ja GDEE:n antagonismille, ja on ehdotettu, että kainiinihappo aktivoi kolmannen happamien aminohappojen reseptorien alaluokan. Kainiinihapon tietyt laktonisoidut johdannaiset 10 ovat selektiivisiä antagonisteja (Goldberg, 0. et ai.,
Neurosci. Lett. 23, 187 - 191 (1981) ja dipeptidi-3-gluta-myyliglysiinillä on myös jonkin verran selektiivisyyttä kainaattireseptoreja kohtaan. Ca2*, mutta ei Mg24, on vahva kainiinihappositoutumisen inhibiittori.
15 Aineen affiniteettia yhtä tai useampaa ärsytysami- nohapporeseptorien erilaista tyyppiä kohtaan voidaan tutkia yksinkertaisilla sitoutumiskokeilla. Olennaisesti menetelmä käsittää tietyn spesifisen radioleimatun ligandin ja kyseisen tutkittavan spesifisen aineen inkuboinnin re-20 septoria sisältävän aivohomogenaatin kanssa. Reseptorin varautuminen mitataan määrittämällä homogenaattiin sitoutunut radioaktiivisuus ja vähentämällä ei-spesifinen sitoutuminen.
Glutaamihappoanalogien vaikutusta glutamaattiresep-25 torien reaktioiden sekundäärisiin vaikutuksiin, kuten cGMP:n muodostukseen ja Na*:n ulosvirtaukseen, voidaan tutkia in vitro käyttäen aivoliuskapreparaatteja. Tällaiset kokeet antavat informaatiota tutkittavien aineiden tehoista (agonisti/antagonisti). Tämä eroaa sitoutumiskokeista, 30 jotka antavat informaatiota ainoastaan yhdisteiden affiniteetista reseptorien suhteen.
Nyt on todettu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on affiniteetti glutamaattireseptoreita kohtaan ja ne ovat antagonisteja tämän tyyppisten reseptorien yhteydes-35 sä, mikä tekee ne käyttökelpoisiksi minkä tahansa ärsytys-aminohappojen hyperaktiivisuuden aiheuttamien lukuisten indikaatioiden hoidossa.
91259 5
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on
Y-Z
5 I (II) jossa -X-Y-Z- ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saate-10 taan reagoimaan oksaalihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, minkä jälkeen haluttaessa a) yhdiste, jonka kaava on
Y-Z
15 χγ)γγ0Η WAA, jossa -X-Y-Z- tarkoittaa samaa kuin edellä, nitrataan, 20 jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on nitro, tai b) yhdiste, jonka kaava on x oh 30 jossa -X-Y-Z- tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on amino, tai c) yhdiste, jonka kaava on ’9jCY" <vn 6 jossa -X-Y-Z- tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaliumtetrasyaaninikkelaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on CN.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kiskvalaattiresep-5 torien sitomisaktiivisuutta voidaan havainnollistaa mää rittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti leimattu 2-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolepropioni-happo (AMPA) kiskvalaattityyppisistä reseptoreista.
Yhdisteiden kiskvalaattiantagonistiset ominaisuudet 10 osoitetaan niiden kyvyllä antagonisoida kiskvalaattihappo- stimuloitua Na*-virtausta rotan aivojuovioliuskoista.
Yhdisteiden NMDA-antagonistisia ominaisuuksia havainnollistetaan määrittämällä niiden kyky antagonisoida NMDA-stimuloitua 3H-GABA:n vapautumista viljellyistä hiiren 15 aivokuoren hermosoluista.
Yhdisteiden syrjäytysaktiivisuus voidaan osoittaa määrittämällä IC50-arvo, joka tarkoittaa pitoisuutta (pg/ml), joka aiheuttaa 3H-AMPA:n spesifisen sitoutumisen 50-prosenttisen syrjäytymisen.
20 Kiskvalaattiantagonismi mitataan määrittämällä EC50- arvo, joka tarkoittaa pitoisuutta, joka vähentää kiskva-laattihappostimuloitua natriumvirtausta 50 prosentilla.
Yhdisteiden NMDA-antagonistinen aktiivisuus voidaan osoittaa määrittämällä IC50-arvo, joka tarkoittaa pitoi-25 suutta (pg/ml), joka estää NMDA-indusoidun 3H-GABA:n vapautumisen 50-prosenttisesti.
3H-AMPA-sitoutuminen (Koe 1) 500 pg sulatettua rotan aivokuorimembraanihomoge-naattia Tris-HCl:ssä (30 mM), CaCl2:ssa (2,5 mM) ja 30 KSCNrssä (100 mM), pH 7,1, inkuboitiin 0 °C:ssa 30 minuuttia käyttäen mukana 25 μΐ 3H-AMPA:ta (5 nM:n loppupitoi-suus) ja tutkittavaa yhdistettä sekä puskuria. Ei-spesi-finen sitoutuminen määritettiin inkuboimalla L-glutamiini-hapon kanssa (600 μΜ:η loppupitoisuus). Sitoutumisreaktio 35 lopetettiin lisäämällä 5 ml jääkylmää puskuria ja sen jälkeen suodatettiin Whatman GF/C -lasikuitujen läpi ja pes- 91259 7 tiin 2x5 ml:11a jääkylmää puskuria. Sitoutunut radioaktiivisuus mitattiin tuikelaskimella. IC50 määritettiin Hill-analyysillä ainakin neljälle tutkittavan yhdisteen pitoisuudelle.
5 Kiskvaliinihapon indusoiman 22Na*:n vapautumisen antagonismi (Koe 2)
Rotan aivojuovioliuskoja esi-inkuboitiin 22Na*:n kanssa 30 minuuttia. 22Na+-kuormitus jakson jälkeen liuskat vietiin peräkkäin ja kerran minuutissa koeputkisarjan lä-10 pi, jossa sarjassa jokainen putki sisälsi 1,5 ml ei-radio-aktiivista fysiologista liuosta, joka oli kyllästetty 02:n avulla, korin muotoisen seulan avulla. Viimeisessä viidessä putkessa oli mukana kiskvaliinihappoa (2 pg/ml), ja tutkittavaa yhdistettä oli samoissa viidessä putkessa ja 15 niitä edeltävissä kolmessa putkessa. Kussakin pesuputkes-sa oleva sekä liuskoihin kokeen lopussa jäänyt radioaktiivisuuden määrä mitattiin tuikelaskimella. ECS0-arvot laskettiin Hill-analyysillä ainakin kolmesta erilaisesta tutkittavan yhdisteen pitoisuudesta tutkittavan yhdisteen pi-20 toisuutena, joka pienentää 22Na*-ionien ulosvirtausnopeu-den 50 %:iin niiden ulosvirtausnopeudesta ilman tutkittavaa yhdistettä.
NMDA-stimuloidun 3H-GABA:n vapautumisen estyminen viljellyistä hiiren aivokuoren interneuroneista (Koe 3) 25 Vapautumiskokeet suoritetaan käyttäen koemallia, jonka ovat kuvanneet Drejer et ai. [Life Sei. 38 (1986) s. 2077]. Petrimaljoissa (30 mm) viljeltyihin aivokuoren in-terneuroneihin lisätään 100 pg/ml 3-vinyyli-GABA:aa tuntia ennen koetta GABA:n hajoamisen estämiseksi neuroneis-30 sa. 30 minuuttia ennen koetta jokaiseen viljelmään lisätään 5 yCi 3H-GABA:aa ja tämän esikuormitusjakson jälkeen solut pestään kahdesti HEPESillä (N-2-hydroksietyylipipe-ratsiini-N'-2-etaanisulfonihapolla) puskuroidulla suolaliuoksella (HBS), joka sisältää 10 mM HEPESiä, 135 mM 35 NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2 ja 6 mM D-glu-koosia, pH 7, ja ne sijoitetaan superfuusiosysteemiin.
8
Tämä systeemi koostuu peristalttisesta pumpusta, joka syöttää jatkuvasti termostoitua 37-celsiusasteista super-fuusioväliainetta säiliöstä lievästi kallistetun petrimal-jan yläreunaan. Maljan pohjalla oleva solujen monomoleku-5 laarinen kerros on peitetty nailonverkkopalalla; tällä helpotetaan väliaineen dispergoitumista solukerroksen päälle. Väliaine kerätään jatkuvasti maljan alemmasta osasta ja siirretään fraktionkerääjään. Aluksi soluja su-perfuusioidaan HBS:llä 15 minuuttia (virtausnopeus 2 10 ml/min). Sen jälkeen soluja stimuloidaan 30 sekuntia joka neljäs minuutti vaihtamalla superfuusioväliaine HBSrstä vastaavaan väliaineeseen, joka sisältää NMDA:ta ja antagonisteja, seuraavan kaavion mukaisesti: stimulaatio n:o 1: 3 pg/ml NMDA
15 stimulaatio n:o 2: 3 pg/ml NMDA +0,3 pg/ml antagonistia stimulaatio n:o 3: 3 pg/ml NMDA + 3 pg/ml antagonistia
Koeaineet liuotettiin veteen tai 48-prosenttiseen etanoliin. Lopullinen etanolipitoisuus kokeessa ei saa ylittää 0,1 prosenttia.
20 3H-GABA:n vapautuminen NMDA:n läsnä ollessa (stimu loitu vapautuminen cpm:ssä) korjataan keskimääräisetä pe-rusvapautumista varten (cpm) ennen stimulointia ja sen jälkeen.
Stimuloitu vapautuminen antagonistien läsnä ollessa 25 ilmaistaan suhteen stimuloituun vapautumiseen pelkästään NMDA:11a ja lasketaan antagonistin IC50-arvo (koeaineen pitoisuus (pg/ml), joka estää NMDA-indusoidun 3H-GABA:n vapautumisen 50-prosenttisesti) joko annos/vaste-käyrästä tai kaavasta: 30 ID50 = käytetty koeainepitoisuus x---pg/kg -Tl c _ x _ 35 jossa CD on stimuloitu vapautuminen vertailukokeissa ja C, on stimuloitu vapautuminen varsinaisessa kokeessa (laske- 91259 9 minen edellyttää normaalia massavaikutusreaktiota). Ennen IC50-arvon laskemista täytyy aikaansaada 25 - 75 -prosenttinen NMDA-stimulaation estyminen.
Koetulokset, jotka saatiin käyttäen kaavan I mukai-5 siä yhdisteitä, ilmenevät seuraavasta taulukosta 1.
Taulukko 1
Yhdiste Koe 1 Koe 2 Koe 3 esimerkistä IC50 pg/ml EC50 pg/ml IC50 pg/ml 10 Esim. 1 13,3
Esim. 2 0,85 10 0,26
Esim. 4 10
Esim. 6 0,31 4,1 0,096
Esim. 9 0,36 0,14 15 Esim. 11 0,07 0,11
Esim. 13 0,19 0,73
Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin.
20 Esimerkki 1 7,8-dihydroksi-lH-l,2,3-triätsolo[4,5-f]kinoksa-liini
Suspensiota, jossa oli 4-amino-5-nitrobentsotriat-siolia (0,72 g, 4 mmol) 100 ml:ssa etanolia ja 1 ml väke-25 vää vetykloridihappoa, hydrogenoitiin ilmanpaineessa ja huoneenlämpötilassa 6 tuntia, kun läsnä oli 100 mg 5-%:ista palladium/puuhiilikatalyyttiä. Seos suodatettiin ja katalyytti pestiin noin 50 ml:11a vettä. Yhdistetty suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,70 g 4,5-30 diaminobentsotriatsolia vetykloridina. Raa'an diaminoyh- disteen liuosta 40 ml:ssa 4 M vetykloridihappoa refluksoi-tiin oksaalihappodihydraatin (0,50 g, 4 mmol) kanssa 3 h.
Seos jäähdytettiin jäällä ja pH säädettiin arvoon 5-6 2 N natriumhydroksidilla. Sakka suodatettiin ja pestiin ve-35 dellä ja etanolilla. Sitten se liuotettiin 10 ml:aan 2 N natriumhydroksidia, sitä käsiteltiin väriä poistavalla 10 puuhiilellä ja suodatettiin. Kun pH oli säädetty arvoon 6-7 4 M vetykloridihapolla, uudestaan saostunut tuote eristettiin, pestiin vedellä ja etanolilla ja kuivattiin 100 eC:ssa, jolloin saatiin 0,12 g (15 %) puhdasta otsikon 5 yhdistettä; s.p. > 300 eC; IR (KBr): 3200 - 2000, 1670 cm'1; 1H-NMR (DMS0-d6): 6,9 (leveä s, 3H, NH + 2 OH); 7,03 (d,J = 8 Hz, 1 H, ArH); 7,43 (d,J = 8 Hz, 1 H, ArH). Esimerkki 2 7,8-dihydroksi-4-nitro-lH-l,2,3-triatsolo[4,5-f]-10 kinoksaliini
Hienoksi jauhettua kaliumnitraattia (3,1 g, 30,7 mmol) lisättiin sekoittaen liuokseen, jossa oli 7,8-di-hydroksi-lH-1,2,3-triatso-lo[4,5-f]kinoksaliini (6,1 g, 30 mmol) 50 ml:ssa väkevää rikkihappoa 0 °C:ssa (jäähaude). 15 Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin vielä toinen erä kaliumnitraattia (3 g) jäähdyttäen jäähauteella, ja sekoitusta jatkettiin 5 h huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin 700 ml:aan jää/vesi-seosta, ja keltainen sakka eristettiin, pestiin vedellä ja 20 uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 5,2 g (70 %) otsikon yhdistettä; s.p. > 300 °C; IR (KBr): 3300 - 2200, 1700 cm'1; 1H-NMR (DMS0-d6): 8,13 (s, 1H, ArH), 11-16 (leveä, 3H, NH + 2 OH).
Esimerkki 3 25 4-amino-7,8-dihydroksi-l,2,3-triatsolo[4, 5-fjki noksaliini
Liuos, jossa oli tina(II)klorididihydraattia (6,0 g, 26,6 mmol) 27 ml:ssa väkevää vetykloridihappoa, lisättiin tipoittain ja sekoittaen suspensioon, jossa oli 30 7,8-dihydroksi-4-nitro-lH-l, 2,3-triatsolo[4,5-f ] kinoksa- liinia (2,0 g, 8,1 mmol) 13 ml:ssa väkevää vetykloridihappoa. Seosta sekoitettiin 60 eC:ssa 2 h ja sen jälkeen jäähdytettiin jäähauteella. Sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä väkevällä vetykloridihapolla. 35 Raakatuote liuotettiin 40 ml:aan kuumaa 2 N natriumhydrok-sidia, suodatettiin kuumana ja pH säädettiin arvoon 5-6 91259 11 4 M vetykloridihapolla. Saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,63 g (93 %) aminoyhdistettä, s.p. > 300 °C, IR (KBr): 3450, 3350, 3230 - 2200, 1700 - 1600 cm·1; ^-NMR (DMS0-d6): 5 5,8 (leveä s, 2H, NH2), 6,28 (s, 1H, ArH).
Esimerkki 4 4-syaani-7,8-dihydroksi-lH-l,2,3-triatsolo- [4,5-f]kinoksaliini 4-amino-7,8-dihydroksi-lH-l, 2,3-triatsolo[4, 5-f ] -10 kinoksaliinia (0,44 g, 2 mmol) suspendoitiin 20 ml:aan 2 M rikkihappoa ja diatsotoitiin 0 °C:ssa natriumnitriitillä (0,18 g, 2,6 mmol) 4 ml:ssa vettä. Sekoitettiin 0 “C:ssa 30 min ja sen jälkeen diatsosuspension pH säädettiin arvoon 7 kiinteällä natriumvetykarbonaatilla, ja lisättiin 15 yhdessä erässä liuos, jossa oli kaliumtetrasyaaninikke-laattia (1,3 g) 20 ml:ssa vettä. Sekoitusta jatkettiin 1 h 0 °C:ssa ja sen jälkeen seosta kuumennettiin höyryhauteel-la 30 min. Kun seos oli jäähdytetty jäällä, sen pH säädettiin arvoon 5 ja se suodatettiin. Eristetty tumma kiinteä 20 aine pestiin vedellä ja uudelleen kiteytettiin etanolista käyttäen väriä poistavaa puuhiiltä, jolloin saatiin 20 mg (4,3 %) puhdasta otsikon yhdistettä, s.p. > 300 °C; IR (KBr): 3300 - 2300, 2240, 1690 cm _1.
Esimerkki 5 25 7,8-dihydroksi-l-metyyli-lH-l,2,3-triatsolo- [4,5-fjkinoksaliini
Liuosta, jossa oli 6,7-diamino-l-metyylibentsotri-atsolia (1,63 g, 10 mmol) ja oksaalihappodihydraattia (2,0 g, 16 mmol) 50 ml:ssa 4 M vetykloridihappoa, refluk-30 soitiin öljyhauteella 2 h. Seos jäähdytettiin jäällä ja sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja etanolilla, jolloin saatiin 1,94 g (89 %) otsikon yhdistettä; s.p. > 300 °C; IR (KBr): 3520 -2400, 1700 cm*1; ^-NMR (DMS0-d6): 4,63 (s, 3H, CH3), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H; 35 ArH), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 11,3 (hyvin leveä s, 1H, OH), 12,1 (leveä s, 1H, OH).
12
Esimerkki 6 7,8-dihydroksi-l-metyyli-4-nitro-lH-l,2,3-triatso- lo[4,5-fIklnoksaliini
Hienoksi jauhettua kaliumnitraattia (0,71 g, 5 7 mmol) lisättiin annoksittain sekoittaen liuokseen, jossa oli 7,8-dihydroksi-l-metyyli-lH-l,2,3-triatsolo[4,5-f]ki-noksaliinia (1,52 g, 7 mmol) 28 ml:ssa väkevää rikkihappoa 0 °C:ssa. Noin 1 tunnin jälkeen jäähaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen 10 jälkeen lisättiin vielä kaliumnitraattia (0,7 g) ja seosta sekoitettiin 4 h huoneenlämpötilassa. Sitten liuos kaadettiin 150 ml:aan jää/vesiseosta ja saostunut keltainen kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Uudelleen kiteytettiin vesi/etanoliseoksesta (1:1), jol-15 loin saatiin 1,2 g (65 %) puhdasta nitroyhdistettä; s.p.
> 300 °C; IR (KBr): 3600 - 2500, 1720 cm'1; 1H-NMR (DMS0-d6): 4,62 (s, 3H, CH3), 8,07 (s, 1H, ArH), 12,4 (leveä s, 1H, OH, vain yksi vaihtuva protoni oli havaittavissa) .
20 Esimerkki 7 4-amino-7,8-dihydroksi-l-metyyli-lH-l,2,3-triatso- lo[4,5-f]kinoksaliini
Liuos, jossa oli tina(II)klorididihydraattia (2,26 g, 10 mmol) 10 ml:ssa väkevää vetykloridihappoa, 25 lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 7,8-dihydrok-si-l-metyyli-4-nitro-lH-l,2,3-triatsolo[4,5-f]kinoksalii-nia (0,79 g, 3 mmol) 5 ml:ssa väkevää vetykloridihappoa, samalla sekoittaen öljyhauteella 60 - 70 °C:ssa. Sekoitusta jatkettiin tässä lämpötilassa 90 min. Sen jälkeen seos 30 jäähdytettiin jäähauteella ja suodatettiin. Sakka pestiin 1 ml:11a väkevää vetykloridihappoa, suspendoitiin 150 ml:aan kuumaa vettä, ja pH säädettiin arvoon 6-7 kiinteällä natriumvetykarbonaatilla. Kun seosta oli refluksoi-tu 1 h, se jäähdytettiin jäässä ja raakatuote eristettiin 35 suodattamalla, liuotettiin 40 ml:aan kuumaa 2 N natrium-hydroksidia ja saostettiin uudelleen 4 M etikkahapolla.
91259 13 jolloin saatiin 0,16 g (23 %) puhdasta aminoyhdistettä; s.p. > 300 °C; IR (KBr): 3435, 3350, 3240, 3100 - 2400, 1690, 1640 cm'1.
Esimerkki 8 5 7,8-dihydroksi-2-metyyli-2H-l,2,3-triatsolo- [4,5-f]kinoksaliini
Liuosta, jossa oli 4,5-diamino-2-metyylibentsotri-atsolia (2,5 g, 15,3 mmol) ja oksaalihappodihydraattia (2,5 g, 19,8 mmol) 80 ml:ssa 4 M vetykloridihappoa, ref-10 luksoitiin öljyhauteella 1 h. Jäähdytetty seos suodatettiin, ja sakka pestiin vedellä ja etanolilla. Uudelleen kiteytettiin etanolista käyttäen mukana väriä poistavaa puuhiiltä, jolloin saatiin 1,0 g (30 %) otsikon yhdistettä; s.p. > 300 °C; IR (KBr): 3500 - 2200, 1690 cm'1; 1H-NMR 15 (DMSO-d6): 4,48 (s, 3H, CH3), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 7,60 (d, J = 9 Hz 1H, ArH), 12,03 (leveä s, 1H, OH), 12,47 (leveä 8s, 1H, OH).
Esimerkki 9 7.8- dihydroksi-2-metyyli-4-nitro-2H-l,2,3-triatso- 20 lo[4,5-f]kinoksaliini
Hienoksi jauhettua kaliumnitraattia (0,47 g, 4,6 mmol) lisättiin jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 7,8-dihydroksi-2-metyyli-2H-l, 2,3-triatsolo[4,5-f ]kinok-saliinia (1,0 g, 4,6 mmol). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 25 1,5 h, sen jälkeen huoneenlämpötilassa 4 h ja lopuksi se kaadettiin jään ja veden seokseen. Saatua liuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,27 g (22 %) nitroyhdistettä; s.p. > 300 °C; IR (KBr): 30 1700 cm'1; 1H-NMR (DMS0-d6): 4,63 (s, 3H, CH3), 8,15 (s, 1H,
ArH), 12,1 (leveä s, 1H, OH), 13,0 (leveä s, 1H, OH).
Esimerkki 10 7.8- dihydroksi-3-metyyli-3H-l,2,3-triatsolo- [4,5-f]kinoksaliini 35 Liuosta, jossa oli 4,5-diamino-l-metyylibentsotri- atsolia (1,2 g, 7,4 mmol) ja oksaalihappodihydraattia 14 (1,2 g, 9,6 mmol) 40 ml:ssa 4 M vetykloridihappoa refluk-soitiin öljyhauteella 2 h ja sen annettiin jäähtyä. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja etanolilla, jolloin saatiin 1,46 g (91 %) otsikon yhdis-5 tettä; s.p. > 300 °C; IR (KBr): 1700 cm'1; 1H-NMR (DMS0-d6): 4,32 (s, 3H, CH3), 7,33 (d, J * 9 Hz), 1H, ArH), 7,55 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH), 12,03 (leveä s, 1H, OH), 12,67 (leveä s, 1H, OH).
Esimerkki 11 10 7,8-dihydroksi-3-metyyli-4-nitro-3H-l,2,3-triatso- lo[4,5-f]kinoksaliini
Hienoksi jauhettua kaliumnitraattia (0,47 g, 4,6 mmol) lisättiin annoksittain sekoittaen liuokseen, jossa oli 7,8-dihydroksi-3-metyyli-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-f]ki-15 noksaliinia (1,0 g, 4,6 mmol) 20 ml:ssa väkevää rikkihappoa 0 °C:ssa. 1 tunnin jälkeen jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin vielä erä kaliumnitraattia (0,47 g) ja sekoitusta jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Liuos 20 kaadettiin jään ja veden seokseen ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,0 g (83 %) puhdasta nitroyhdistettä; s.p.
> 300 °C; IR (KBr): 1710 cm'1; ^-NMR (DMS0-d6): 4,50 (s, 3H, CH3), 8,18 (s, 1H, ArH), 12,13 (leveä s, 1H, OH), 13,17 25 (leveä s, 1H, OH).
Esimerkki 12 4-amino-7,8-dihydroksi-3-metyyli-3H-l,2,3-triatso-lo[4,5-f]kinoksaliini
Liuosta, jossa oli 7,8-dihydroksi-3-metyyli-4-nit-30 ro-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-f]kinoksaliinia (0,78 g, 3 mmol) etanolissa, hydrogenoitiin ilmanpaineessa ja huoneenlämpötilassa 5-prosenttisen palladium/puuhiilikatalyytin läsnä ollessa. Katalyytti ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja pestiin etanolilla ja N,N-dimetyyliformamidil-35 la. Yhdistetty suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 30 mg (4 %) puhdasta aminoyhdistettä; s.p. > 360 °C; 91259 15 IR (KBr): 1680, 1620 cm'1. Kiinteää jäännöstä, joka sisälsi katalyytin, käsiteltiin sitten kuumalla 2 N natriumhydrok-sidilla, suodatettiin kuumana ja seostettiin uudelleen 4 M etikkahapolla, jolloin saatiin aminoyhdiste geelimäisenä 5 tuotteena, jota käytettiin myöhemmässä Sandmeyer-reaktios-sa ilman jatkopuhdistusta.
Esimerkki 13 4-syaani-7,8-dihydroksi-3-metyyli-3H-1,2,3-triat-solo[4,5-f]kinoksaliini 10 Edellä eristetty 4-amino-7,8-dihydroksi-3-metyyli- 3H-1,2,3-triatsolo[4,5-f]kinoksaliini liuotettiin 3 ml:aan väkevää rikkihappoa ja jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin varovasti vettä (10 ml) ja saatu suspensio diatsotoi-tiin natriumnitriitillä (0,24 g, 3,4 mmol) 5 ml:ssa vettä.
15 Sekoitettiin 0 °C:ssa 30 min, sen jälkeen diatsosuspension pH säädettiin arvoon 7 kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja lisättiin liuos, jossa oli kaliumtetra-syaaninikkelaattia (1,7 g) 20 ml:ssa vettä, yhtenä eränä. Sekoitusta jatkettiin 1 h 0 °C:ssa, sen jälkeen seosta 20 kuumennettiin höyryhauteella 30 min ja jäähdytettiin.
Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiinteää ainetta uutettiin metanolilla Soxhlet-laitteella, jolloin saatiin 0,16 g syaaniyhdistettä; s.p.
370 °C (hajoaminen); IR (KBr): 2210, 1670 cm'1; :H-NMR 25 (DMS0-d6): 4,33 (s, 3H, CH3), 7,57 (s, 1H, ArH), vaihtuvia protoneja ei ollut havaittavissa johtuen yhdisteen alhaisesta liukoisuudesta; MS (m/z): M" = 242.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo[4,5-fJkinoksaliinijohdannaisten val-5 mistamiseksi, joiden kaava on 'Y'\ VvV0H XjC X 10 jossa R2 on vety, N02, NH2 tai CN ja -X-Y-Z- on -N=N-NR3-tai -NR3-N=N-, jolloin R3 on vety tai metyyli, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on 15 Y-Z X\ ^m7 rY
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,8-dihydroksi-l-metyyli-4-nitro-lH-l,2,3-triatsolo[4,5-f]kinoksaliini.
2 I 11 (II) 20 jossa -X-Y-Z- ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan oksaalihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, minkä jälkeen haluttaessa a) yhdiste, jonka kaava on 25 - 30 jossa -X-Y-Z- tarkoittaa samaa kuin edellä, nitrataan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on nitro, tai b) yhdiste, jonka kaava on 35 91259 V — 7 WvV1 5 jossa -X-Y-Z- tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on amino, tai 10 c) yhdiste, jonka kaava on Wnyoh XJC-X <vi)
15 NH2^^^N^^0H jossa -X-Y-Z- tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaliumtetrasyaaninikkelaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on CN.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,8-dihydroksi-25 3-metyyli-4-nitro-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-f]kinoksaliini.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI931891A FI93838C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1H-imidatso- ja pyratsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI931893A FI93840C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1,2,5-oksa-, tia- ja seleenidiatsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI931894A FI93839C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3-dihydroksi-pyratsino/2,3-f/kinoksaliini- ja pyratsino/2,3-g//1,5/bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI931892A FI93841C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolo/5,4-f/- ja tieno/3,2-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK356788A DK160941C (da) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| DK356788 | 1988-06-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893170A0 FI893170A0 (fi) | 1989-06-28 |
| FI893170A FI893170A (fi) | 1989-12-29 |
| FI91259B true FI91259B (fi) | 1994-02-28 |
| FI91259C FI91259C (fi) | 1994-06-10 |
Family
ID=8124358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893170A FI91259C (fi) | 1988-06-28 | 1989-06-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo/4,5-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US4977155A (fi) |
| EP (1) | EP0348872B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0248578A (fi) |
| KR (1) | KR910000735A (fi) |
| AT (1) | ATE95181T1 (fi) |
| AU (1) | AU619863B2 (fi) |
| CA (1) | CA1326670C (fi) |
| DE (1) | DE68909513T2 (fi) |
| DK (1) | DK160941C (fi) |
| ES (1) | ES2059636T3 (fi) |
| FI (1) | FI91259C (fi) |
| IE (1) | IE64289B1 (fi) |
| IL (1) | IL90733A (fi) |
| NO (1) | NO169390C (fi) |
| NZ (1) | NZ229730A (fi) |
| PH (1) | PH27565A (fi) |
| PT (1) | PT91010B (fi) |
| ZA (1) | ZA894903B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5153195A (en) * | 1988-12-22 | 1992-10-06 | Novo Nordisk A/S | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
| DK716188D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| PT99864B (pt) | 1990-12-21 | 1999-06-30 | Schering Ag | Processo para a preparacao de novas composicoes farmaceuticas contendo antagonistas de receptor de quisqualato |
| US5153196A (en) * | 1991-06-05 | 1992-10-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof |
| US5196421A (en) * | 1991-06-05 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof |
| DK162491D0 (da) * | 1991-09-20 | 1991-09-20 | Novo Nordisk As | Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
| DE69334237D1 (de) * | 1992-06-22 | 2008-09-25 | State Of Oregon Through Oregon | Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung |
| DE69313866T2 (de) | 1992-10-13 | 1998-03-05 | Warner Lambert Co | Chinoxalinderivate als eaa antagonisten |
| DE4310523A1 (de) * | 1993-03-31 | 1994-10-06 | Basf Ag | Imidazolo-chinoxalinone zur Behandlung zentralnervöser Erkrankungen |
| US5631373A (en) * | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
| US5576323A (en) * | 1993-12-03 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| AU688459B2 (en) * | 1994-04-08 | 1998-03-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxopyridinylquinoxaline derivative |
| US5476851A (en) * | 1994-09-08 | 1995-12-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit PDGF receptor protein tyrosine kinase |
| US5719153A (en) * | 1995-08-15 | 1998-02-17 | American Home Products Corporation | 5H,8H-2-oxa-1,3,5,8-tetraaza-cyclopenta b!-naphthalene-6,7-diones |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| AU733880B2 (en) | 1996-09-27 | 2001-05-31 | Eisai Inc. | Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals |
| TR199901710T2 (xx) * | 1997-01-23 | 1999-09-21 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 resept�r antagonistleri. |
| US6288075B1 (en) | 1998-02-26 | 2001-09-11 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same |
| FR2760237B1 (fr) * | 1997-02-28 | 1999-04-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant |
| FR2766487B1 (fr) * | 1997-07-28 | 1999-08-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant |
| US6262044B1 (en) | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
| WO1999046267A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| JP2009286778A (ja) * | 2008-04-30 | 2009-12-10 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造方法およびその中間体 |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
| CN113549087A (zh) * | 2020-04-26 | 2021-10-26 | 北京鼎材科技有限公司 | 一种化合物及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1246578A (en) * | 1982-03-29 | 1988-12-13 | John H. Musser | 2-oxo-1,3-oxazolo[4,5]quinolines useful as anti-allergy agents |
| DK146787A (da) * | 1987-03-23 | 1988-09-24 | Ferrosan | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
-
1988
- 1988-06-28 DK DK356788A patent/DK160941C/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-21 IE IE200889A patent/IE64289B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-22 US US07/369,762 patent/US4977155A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-23 IL IL9073389A patent/IL90733A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-23 CA CA000603702A patent/CA1326670C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-26 EP EP89111622A patent/EP0348872B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-26 ES ES89111622T patent/ES2059636T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-26 DE DE89111622T patent/DE68909513T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-26 AT AT89111622T patent/ATE95181T1/de active
- 1989-06-27 AU AU37077/89A patent/AU619863B2/en not_active Ceased
- 1989-06-27 NZ NZ229730A patent/NZ229730A/en unknown
- 1989-06-27 NO NO892680A patent/NO169390C/no unknown
- 1989-06-28 JP JP1164091A patent/JPH0248578A/ja active Pending
- 1989-06-28 PH PH38872A patent/PH27565A/en unknown
- 1989-06-28 FI FI893170A patent/FI91259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 PT PT91010A patent/PT91010B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 KR KR1019890008933A patent/KR910000735A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-06-28 ZA ZA894903A patent/ZA894903B/xx unknown
-
1990
- 1990-08-20 US US07/570,019 patent/US5075306A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-22 US US07/570,819 patent/US5109001A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-22 US US07/570,903 patent/US5057516A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-23 US US07/572,172 patent/US5079250A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO892680D0 (no) | 1989-06-27 |
| DK356788D0 (da) | 1988-06-28 |
| AU3707789A (en) | 1990-01-04 |
| EP0348872A1 (en) | 1990-01-03 |
| DK160941B (da) | 1991-05-06 |
| PH27565A (en) | 1993-08-18 |
| NO169390B (no) | 1992-03-09 |
| DK356788A (da) | 1990-03-21 |
| NZ229730A (en) | 1991-07-26 |
| ZA894903B (en) | 1990-03-28 |
| PT91010B (pt) | 1995-01-31 |
| NO169390C (no) | 1992-06-17 |
| ATE95181T1 (de) | 1993-10-15 |
| AU619863B2 (en) | 1992-02-06 |
| JPH0248578A (ja) | 1990-02-19 |
| ES2059636T3 (es) | 1994-11-16 |
| NO892680L (no) | 1989-12-29 |
| KR910000735A (ko) | 1991-01-30 |
| DK160941C (da) | 1991-10-21 |
| IL90733A (en) | 1994-02-27 |
| FI91259C (fi) | 1994-06-10 |
| US4977155A (en) | 1990-12-11 |
| IE64289B1 (en) | 1995-07-26 |
| US5057516A (en) | 1991-10-15 |
| US5079250A (en) | 1992-01-07 |
| CA1326670C (en) | 1994-02-01 |
| US5075306A (en) | 1991-12-24 |
| PT91010A (pt) | 1989-12-29 |
| DE68909513T2 (de) | 1994-01-20 |
| IE892008L (en) | 1989-12-28 |
| US5109001A (en) | 1992-04-28 |
| FI893170A (fi) | 1989-12-29 |
| DE68909513D1 (de) | 1993-11-04 |
| EP0348872B1 (en) | 1993-09-29 |
| FI893170A0 (fi) | 1989-06-28 |
| IL90733A0 (en) | 1990-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91259B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo/4,5-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI92582C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NO179551B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser | |
| US5081123A (en) | Quinoxaline compound and their preparation and use | |
| US5061706A (en) | 2,3-quinoxalinediones for use as neuroleptics | |
| US5519019A (en) | N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| FI106719B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4-dionien ja -4-onien valmistamiseksi | |
| FI88718C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6,7-disubstituerade kinoxalinderivat | |
| US5639751A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders | |
| HUT62274A (en) | Process for producing quinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| FI93838C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1H-imidatso- ja pyratsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5308845A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
| US5153195A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |