FI93840C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1,2,5-oksa-, tia- ja seleenidiatsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1,2,5-oksa-, tia- ja seleenidiatsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93840C FI93840C FI931893A FI931893A FI93840C FI 93840 C FI93840 C FI 93840C FI 931893 A FI931893 A FI 931893A FI 931893 A FI931893 A FI 931893A FI 93840 C FI93840 C FI 93840C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydroxy
- formula
- acid
- compound
- quinoxaline
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
93840
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-l,2,5-oksa-, tia- ja seleenidiatsolo[3,4-f]-kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 893170 (patentti 91259)
Keksintö koskee uusien 7,8-dihydroksi-l,2,5-ok-sa-, tia- ja seleenidiatsolo[3,4-fJkinoksaliinijohdannaisten valmistusta, joiden kaava on 10
Y-N
(I) 15 jossa R2 on vety, N02 tai halogeeni ja -Y- on Se, 0 tai S. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia eksitatoristen aminohappojen hyperaktiivisuuden aiheuttamien indikaatioiden ,. hoidossa.
·* 20 FI-patenttijulkaisusta 88 718 tunnetaan substituoi- tuja kinoksaliinidioneja. Julkaisussa ei kuitenkaan kuvata substituoituja trisyklisiä aromaattisia yhdisteitä, joissa osa aromaattisesta rakenteesta muodostuisi kinoksaliinidi-onista. Mainitut tunnetut yhdisteet eroavat siten raken- ... 25 teeltaan selvästi nyt kuvatuista kaavan I mukaisista yh- ( disteistä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 30
Y— M
f n Δ • N S5')xv.NHC0C00lf I II (iii) nhcocooi^ jossa Y ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 on alempi alkyyli, refluksoidaan mineraalihapossa, tai 35 2 93840 b) yhdiste, jonka kaava on NHj NH2 RV^ikN^0H (VIII) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 10 seleenidioksidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on Se, tai c) yhdiste, jonka kaava on no2
15 N3NX\I/N^>t/0H
(IX) <· · **20 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, refluksoidaan ksy-leenissä ja syklisoidaan, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on oh (X) 30 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, deoksigenoidaan di-metyylifozrmamidissa ja trietyylifosfiitissa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on O; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on 35 vety, nitrataan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on N02.
3 93840 L-glutaamihapolla, L-aspartiinihapolla ja useilla muilla niiden läheisillä aminohapoilla on yhteistä kyky aktivoida hermosoluja keskushermostossa (CNS). Biokemialliset, elektrofysiologiset ja farmakologiset kokeet ovat 5 osoittaneet tämän ja todistaneet, että happamet aminohapot toimivat välittäjinä suurelle enemmistölle ärsytyshermoso-luja nisäkkäiden CNS:ssä.
Vuorovaikutus glutaamihappovälitteisen neurotransmission kanssa katsotaan käyttökelpoiseksi lähtökohdaksi 10 neurologisten ja psykiatristen sairauksien hoidossa. Siten tunnetut ärsytyshermoaminohappojen antagonistit ovat osoittaneet voimakkaita antiepileptisiä ja lihaksia rentouttavia ominaisuuksia [Jones, A. et ai., Neurosci. Lett. 45, 157-161 (1984) ja Turski, L. et ai., Neurosci. Lett. 15 53, 321-326 (1985)].
On ehdotettu, että solun ulkopuolisten hermoärsy-tys- ja neurotoksisten aminohappojen kasautuminen ja sitä seuraava hermosolujen hyperstimuloituminen saattavat se-. littää hermostollisen rappeutumisen, joka havaitaan neuro- *’ 20 logisissa sairauksissa kuten Huntingtonin tanssitaudissa, parkinsonismissa, epilepsiassa, vanhuuden tylsistymisessä ja mentaalisen ja motorisen toimintakyvyn vajavuuksissa, jotka havaitaan aivoiskemian, anoksian ja hypoglykemian jälkeen (McGeer, E.G. et ai.. Nature, 263, 517 - 519 ...25 (1976) ja Simon, R. et ai., Science, 226, 850 - 852 (1984).
Hermoärsytysaminohapot toimivat spesifisten reseptorien kautta, jotka reseptorit sijaitsevat synapsin jälkeen tai sitä ennen. Tällaiset reseptorit jaetaan nykyään 30 sopivasti kolmeen ryhmään elektrofysiologisen ja neuroke-.· miallisen osoituksen perusteella: (1) NMDA (N-metyyli-D-aspartaatti)-reseptorit, (2) kiskvalaattireseptorit ja (3) kainaattireseptorit.
4 93840 L-glutaamihappo ja L-asparagiinihappo luultavasti aktivoivat kaikki edellä mainitut ärsytysaminohapporeseptori-tyypit ja mahdollisesti myös muita tyyppejä.
Seurauksena ärsytysaminohappojen vuorovaikutukses-5 ta synapsin jälkeisten reseptorien kanssa on solun sisäisten cGMP-tasojen suureneminen [Foster, G.A. et ai., Life Sei.27, 215 - 221 (1980)] ja Na+-kanavien avautuminen A. etal., Proc. Natl. Acad. Sei. 78, 3250 - 3254 (1981)]. Na+-virta hermosoluihin depolarisoi hermosolumembraanit, ini-10 tioi mahdollisen toiminnan ja lopuksi johtaa välittäjäaineen vapautumiseen hermopäätteestä. Tutkittavien yhdisteiden vaikutuksia edellä mainittuihin reseptorivuorovai-kutuksen sekundaarisiin vasteisiin voidaan tutkia yksinkertaisilla in vitro -järjestelmillä.
15 Edellä mainittu ärsytysaminohapporeseptorien luo kittelu NMDA-, kiskvalaatti- ja kainaattireseptoreihin perustuu ensisijaisesti seuraaviin elektrofysiologisiin ja neurokemiallisiin havaintoihin.
1) N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptoreilla •*20 on suuri selektiivisyys stimuloivaa NMDA:ta kohtaan. Ibo-teenihapolla, L-homokysteiinihapolla, D-glutaamihapolla ja trans-2,3-piperidiinidikarboksyylihapolla (trans-2,3-PDA) on voimakkaasta kohtalaiseen agonistinen vaikutus näihin reseptoreihin. Tehokkaimpia ja selektiivisimpiä antagonis-25 teja ovat 2-amino-5-fosfonokarboksyylihappojen D-isomee- rit, esim. 2-amino-5-fosfonovaleriaanahappo (D-APV) ja 2-amino-7-fosfonoheptaanihappo (D-APH), kun taas pitkä-ketjuisten 2-aminodikarboksyylihappojen D-isomeereillä (esim. D-2-aminoadipiinihapolla)ja pitkäketjuisilla diami-30 nodikarboksyylihapoilla (esim. diaminopimeliinihapolla) on ,· keskinkertainen antagonistinen aktiivisuus. NMDA-indusoi- • · tuja synaptisia vasteita on tutkittu laajalti nisäkkäiden CNS:ssä, erityisesti selkäytimessä (Davies, J. et 10a 1 . , J. Physiol. 297, 621 - 635 (1979) ja vasteet ovat osoit 5 93840 tautuneet voimakkaasti inhiboituviksi Mg2*:n vaikutuksesta.
On hyvin tunnettua, että NMDA-antagonisteilla on kouristuksia ehkäisevä aktiivisuus erilaista alkuperää 5 olevissa taudinkohtauksissa [Jones et ai., Neurosci. Lett. 45, 157 - 161 (1984)], ja että aineiden kyvyt taudinkoh-tauskokeissa vastaavat hyvin yhdisteiden kykyä inhiboida NMDA-vasteita elektrofysiologisissa in vivo- ja in vitro -kokeissa [Watkins et ai., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10 21, 165 - 204 (1981)].
NMDA-antagonistit ovat sen vuoksi käyttökelpoisia antikonvulsiivisia aineita erityisesti epilepsiaa vastaan.
2) Kiskvalaattireseptorit aktivoituvat selektiivisesti kiskvaalihapolla; muita tehokkaita agonisteja ovat 15 AMPA(2-amino-3-hydroksi-5-metyy1i-4-i soksatsoiipropropio- nihappo) ja L-glutaamihappo. Glutaamihapon dietyyliesteri (GDEE) on selektiivinen, mutta hyvin heikko antagonisti tässä tapauksessa. Kiskvalaattireseptorit ovat suhteellisen epäherkkiä Mg2*:lie.
*20 On hyvin tunnettua, että on olemassa ärsytysamino- happojen siirtyminen otsapuolen aivokuoresta nucleus accumbensiin (erityinen etuaivojen osa, jossa on dopamii-nineuroneja) [Christie et ai., J. Neurochem. 45, 477 - 482 (1985)]. Edelleen on hyvin tunnettua, että glutamaatti 25 moduloi dopaminergista siirtymistä aivojuoviossa [Rudolph et ai., Neurochem. int. 5, 479 - 486 (1983)] sekä hyperak-tiivisuutta, joka on yhteydessä dopamiinijärjestelmän preynaptiseen stimulaatioon AMPA:n kanssa nucleus accum-bensissä [Arnt. Life Sei. 28, 1597 - 1603 (1981)].
30 Kiskvalaattiantagonistit ovat sen vuoksi käyttökel- .· poisia uutena neuroleptityyppinä.
* 3) Kainaattireseptorit. Ärsytysvasteet kainiiniha- polle ovat suhteellisen epäherkkiä NMDA-antagonistien ja GDEE:n antagonismille, ja on ehdotettu, että kainiinihappo 35 aktivoi kolmannen happamien aminohappojen reseptorien ala- 6 93840 luokan. Kainiinihapon tietyt laktonisoidut johdannaiset ovat selektiivisiä antagonisteja (Goldberg, O. et ai., Neuroscl. Lett. 23, 187 - 191 (1981) ja dipeptidi-3-gluta-myyliglysiinillä on myös jonkin verran selektiivisyyttä 5 kainaattireseptoreja kohtaan. Ca2*, mutta ei Mg2*, on vahva kainiinihappositoutumisen inhibiittori.
Aineen affiniteettia yhtä tai useampaa ärsytysami-nohapporeseptorien erilaista tyyppiä kohtaan voidaan tutkia yksinkertaisilla sitoutumiskokeilla. Olennaisesti me-10 netelmä käsittää tietyn spesifisen radioleimatun ligandin ja kyseisen tutkittavan spesifisen aineen inkuboinnin reseptoria sisältävän aivohomogenaatin kanssa. Reseptorin varautuminen mitataan määrittämällä homogenaattiin sitoutunut radioaktiivisuus ja vähentämällä ei-spesfinen sitou- 15 tuminen.
Glutaamihappoanalogien vaikutusta glutamaattiresep-torien reaktioiden sekundäärisiin vaikutuksiin, kuten c-GMP:n muodostukseen ja Na*:n ulosvirtaukseen, voidaan - tutkia in vitro käyttäen aivoliuskapreparaatteja. Tällai- ’ 20 set kokeet antavat informaatiota tutkittavien aineiden tehoista (agonisti/antagonisti). Tämä eroaa sitoutumis-kokeista, jotka antavat informaatiota ainoastaan yhdisteiden affiniteetista reseptorien suhteen.
Nyt on todettu, että kaavan I mukaisilla hetero-25 syklisillä yhdisteillä on affiniteetti glutamaattiresepto- reita kohtaan ja ne ovat antagonisteja tämän tyyppisten reseptorien yhteydessä, mikä tekee ne käyttökelpoisiksi minkä tahansa ärsytysaminohappojen hyperaktiivisuuden aiheuttamien lukuisten indikaatioiden hoidossa.
30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden kiskvalaattiresep- torien sitomisaktiivisuutta voidaan havainnollistaa määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti leimattu 2-amino-3-hydroksi-5-metyy1i-4-isoksatsolepropioni-happo (AMPA) kiskvalaattityyppisistä reseptoreista.
7 93840
Yhdisteiden kiskvalaattiantagonistiset ominaisuudet osoitetaan niiden kyvyllä antagonisoida kiskvalaat-tihappo-stimuloitua Na*-virtausta rotan aivojuoviolius-koista.
5 Yhdisteiden NMDA-antagonistisia ominaisuuksia ha vainnollistetaan määrittämällä niiden kyky antagonisoida NMDA-stimuloitua 3H-GABA:n vapautumista viljellyistä hiiren aivokuoren hermosoluista.
Yhdisteiden syrjäytysaktiivisuus voidaan osoittaa 10 määrittämällä IC50-arvo, joka tarkoittaa pitoisuutta (pg/ml), joka aiheuttaa 3H-AMPA:n spesifisen sitoutumisen 50-prosenttisen syrjäytymisen.
Kiskvalaattiantagonismi mitataan määrittämällä EC50-arvo, joka tarkoittaa pitoisuutta, joka vähentää 15 kiskvalaattihappostimuloitua natriumvirtausta 50 prosen tilla.
Yhdisteiden NMDA-antagonistinen aktiivisuus voidaan osoittaa määrittämällä IC50-arvo, joka tarkoittaa pitoisuutta (μ/g/ml), joka estää NMDA-indusoidun 3H-GABA:n va-* 20 pautumisen 50-prosenttisesti.
3H-AMPA-sitoutuminen (Koe 1) 500 pg sulatettua rotan aivokuorimembraanihomoge-naattia Tris-HCl:ssä (30 mM), CaCl2:ssa (2,5 mM) ja KSCN:ssä (100 mM), pH 7,1, inkuboitiin 0 °C:ssa 30 minuut-25 tia käyttäen mukana 25 μΐ 3H-AMPA:ta (5 nM:n loppupitoi-suus) ja tutkittavaa yhdistettä sekä puskuria. Ei-spesifi-nen sitoutuminen määritettiin inkuboimalla L-glutamiini hapon kanssa (600 μΜ:η loppupitoisuus). Sitoutumisreaktio lopetettiin lisäämällä 5 ml jääkylmää puskuria ja sen jäl-30 keen suodatettiin Whatman GF/C -lasikuitujen läpi ja pestiin 2x5 ml:11a jääkylmää puskuria. Sitoutunut radio-' * aktiivisuus mitattiin tuikelaskimella. IC50 määritettiin
Hill-analyysillä ainakin neljälle tutkittavan yhdisteen pitoisuudelle.
8 93840
Kiskvaliinihapon indusoiman 22Na*:n vapautumisen antagonismi (Koe 2)
Rotan aivo j uovioliusko j a esi-inkuboitiin 22Na*:n kanssa 30 minuuttia. 22Na+-kuormi tus jakson jälkeen liuskat 5 vietiin peräkkäin ja kerran minuutissa koeputkisarjan läpi, jossa sarjassa jokainen putki sisälsi 1,5 ml ei-radio-aktiivista fysiologista liuosta, joka oli kyllästetty 02:n avulla, korin muotoisen seulan avulla. Viimeisessä viidessä putkessa oli mukana kiskvaliinihappoa (2 pg/ml), ja 10 tutkittavaa yhdistettä oli samoissa viidessä putkessa ja niitä edeltävissä kolmessa putkessa. Kussakin pesuputkessa oleva sekä liuskoihin kokeen lopussa jäänyt radioaktiivisuuden määrä mitattiin tuikelaskimella. EC50-arvot laskettiin Hill-analyysillä ainakin kolmesta erilaisesta tutkit-15 tavan yhdisteen pitoisuudesta tutkittavan yhdisteen pitoisuutena, joka pienentää 22Na+-ionien ulosvirtausnopeuden 50 %:iin niiden ulosvirtausnopeudesta ilman tutkittavaa yhdistettä.
NMDA-stimuloidun 3H-GABA:n vapautumisen estyminen 20 viljellyistä hiiren aivokuoren interneuroneista (Koe 3)
Vapautumiskokeet suoritetaan käyttäen koemallia, jonka ovat kuvanneet Drejer et ai. [Life Sei. 38 (1986) s. 2077]. Petrimaljoissa (30 mm) viljeltyihin aivokuoren 25 interneuroneihin lisätään 100 pg/ml 3-vinyyli-GABA:aa tuntia ennen koetta GABA:n hajoamisen estämiseksi neuroneissa. 30 minuuttia ennen koetta jokaiseen viljelmään lisätään 5 pCi 3H-GABA:aa ja tämän esikuormi tus jakson jälkeen solut pestään kahdesti HEPESillä (N-2-hydroksietyylipipe-30 ratsiini-N'-2-etaanisulfonihapolla) puskuroidulla suola liuoksella (HBS), joka sisältää 10 mM HEPESiä, 135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2 ja 6 mM D-glu-koosia, pH 7, ja ne sijoitetaan superfuusiosysteemiin. Tämä systeemi koostuu peristalttisesta pumpusta, joka 35 syöttää jatkuvasti termostoitua 37-celsiusasteista super- 9 93840
fuusiovällainetta säiliöstä lievästi kallistetun petri-maljan yläreunaan. Maljan pohjalla oleva solujen monomole-kulaarinen kerros on peitetty nailonverkkopalalla; tällä helpotetaan väliaineen dispergoitumista solukerroksen 5 päälle. Väliaine kerätään jatkuvasti maljan alemmasta osasta ja siirretään fraktionkerääjään. Aluksi soluja su-perfuusioidaan HBS:llä 15 minuuttia (virtausnopeus 2 ml/min). Sen jälkeen soluja stimuloidaan 30 sekuntia joka neljäs minuutti vaihtamalla superfuusioväliaine HBS:stä 10 vastaavaan väliaineeseen, joka sisältää NMDA:ta ja antagonisteja, seuraavan kaavion mukaisesti: stimulaatio nro 1: 3 μ/g/ml NMDA
stimulaatio nro 2: 3 μ/g/ml NMDA + 0,3 pg/ml antagonistia stimulaatio nro 3: 3 μg/g/ml NMDA + 3 pg/ml antagonistia 15 Koeaineet liuotettiin veteen tai 48-prosenttiseen etanoliin. Lopullinen etanolipitoisuus kokeessa ei saa ylittää 0,1 prosenttia.
3H-GABA:n vapautuminen NMDA:n läsnä ollessa (stimu-... loitu vapautuminen cpm:ssä) korjataan keskimääräistä pe- -·* 20 rusvapautumista varten (cpm) ennen stimulointia ja sen jälkeen.
Stimuloitu vapautuminen antagonistien läsnä ollessa ilmaistaan suhteen stimuloituun vapautumiseen pelkästään NMDA:11a ja lasketaan antagonistin IC50-arvo (koeaineen . 25 pitoisuus (pg/ml), joka estää NMDA-indusoidun 3H-GABA:n vapautumisen 50-prosenttisesti) joko annos/vaste-käyrästä * tai kaavasta: 30 ID50 * käytetty koeainepitoisuus x----------pg/kg ·' [ C„ _ 1 ] «
Cx jossa CD on stimuloitu vapautuminen vertailukokeissa ja C, 35 on stimuloitu vapautuminen varsinaisessa kokeessa (laske- 10 93840 mlnen edellyttää normaalia massavaikutusreaktiota). Ennen IC50-arvon laskemista täytyy aikaansaada 25 - 75 -prosenttinen NMDA-stimulaation estyminen.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset 5 ilmenevät seuraavasta taulukosta 1.
Taulukko 1
Yhdiste Koe 1 Koe 3 10 esimerkistä XC50 pg/ml IC*, pg/ml
Esim. 3 0,23 0,13
Esim. 5 1,8
Esim. 7 0,13 0,09 15
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 4-kloori-7,8-dihydroksi-l,2,5-seleenidiatsolo-[3,4-f]kinoksaliini --- 20 Liuos, jossa oli seleenidioksidia (0,22 g, 2 mmol) 20 ml:ssa vettä, lisättiin suspensioon, jossa oli 5,6-di-amino-7-kloori-2,3-dihydroksikinoksaliinia (0,45 g, 2 mmol) 20 ml:ssa etanolia, ja seosta refluksoitiin öljy-hauteella 1,5 h. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut kiinteä , 25 aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja etanolilla. Raakatuotetta kiehutettiin 200 ml:ssa 2 N nat-riumhydroksidia, suodatettiin kuumana ja saostettiin uudelleen 4 M vetykloridihapolla, jolloin saatiin 0,46 g (76 %) keltaista otsikon yhdistettä, s.p. > 300 eC, ^-NMR 30 (DMS0-d6): 7,90 (s, 1H, H-5), 11,93 ja 12,10 (2 leveää singlettiä, 2H, 2 OH).
Esimerkki 2 a. 4,5-dietoksalyyliaminobentsofuratsaani Liuokseen, jossa oli 3,6 g (24 mmol) 4,5-diamino-35 bentsofuratsaania 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, 11 93840 lisättiin 6,8 ml (48,8 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 5,4 ml (48 mmol) etok-salyylikloridia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja reaktioseosta sekoitettiin 20 °C:ssa 3 h. Seos suodatet-5 tiin ja haihdutettiin öljyksi. Raakatuotetta sekoitettiin metanolin kanssa, jolloin saatiin 3,4 g (81 %) 4,5-dietok-salyyliaminobentsofuratsaania, s,p. 175,0 °C.
b. 7,8-dihydroksi-l,2,5-oksadiatsolo(3,4-f)kinok-saliini 10 Seosta, jossa oli 2,5 g (7,1 mmol) 4,5-dietoksalyy- liaminobentsofuratsaania ja 20 ml 1 N vetykloridihappoa, 5 refluksoitiin 3 h. Jäähdytettiin O °C:seen ja sen jälkeen sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1,4 g (97 %) 7,8-dihydroksi-l,2,5-oksadiatsolo- 15 (3,4-f)kinoksaliinia, s.p. > 300 °C. NMR (DMS0-d6): 12,8 (1H, leveä s), 12,3 (1H, leveä s), 7,70 (1H, d), 7,37 (1H, d).
Esimerkki 3 7,8-dihydroksi-4-nitro-l, 2,5-oksadiatsolo(3,4-f) -20 klnoksaliini
Liuos, jossa oli 0,4 g (2 mmol) 7,8-dihydroksi- l,2,5-oksadiatsolo(3,4-f)kinoksaliinia 20 ml:ssa väkevää rikkihappoa (95 - 97 %), jäähdytettiin jäällä ja sen jälkeen siihen lisättiin 0,2 g (2 mmol) kaliumnitraattia.
, 25 Sekoitusta jatkettiin 0 °C:ssa 30 min ja sen jälkeen
25 °C:ssa 3 h. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan jäävettä. Lisättiin 10 N natriumhydroksidia niin, että pH-arvoksi tuli 2-3, jolloin saatiin sakka (0,44 g). Raakatuote uudelleen kiteytettiin (metanoli-asetoni-vesi), jolloin 30 saatiin 0,38 g (78 %) 7,8-dihydroksi-4-nitro-l,2,5-oksa-·· diat solo (3,4-f )kinoksaliinia, s.p. > 300 *C. NMR
(DMSO-d6): 12,4 (2H, leveä s), 8,47 (1H, s).
12 93840
Esimerkki 4 a. 6-atsido-7-kloori-2,3-dihydroksikinoksaliini
Liuokseen, jossa oli 2 g (9,6 nunol) 6-amino-7-kloo-ri-2,3-dihydroksikinoksaliinia 40 ml:ssa fluoriboorihap-5 poa, lisättiin 100 ml vettä, suodatettiin ja sen jälkeen jäähdytettiin jäällä. Lisättiin liuos, jossa oli 0,68 g (9,9 mmol) natriumnitriittiä 20 ml:ssa vettä ja sekoitettiin 0 °C:ssa 15 min, minkä jälkeen lisättiin 0,68 g (1,0 mmol) natriumatsidia liuotettuna 20 ml:aan vettä. Sekoi-10 tusta jatkettiin 25 °C:ssa 2 h. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1,8 g (80 %) 6-atsido-7-kloori-2,3-dihydroksikinoksaliinia. IR (KBr): 2100 cm"1 (N3). NMR (DMS0-d6): 11,7 (2H, leveä s), 7,03 (1H, s), 6,93 (1H, s ).
15 b. 6-atsido-7-kloori-2,3-dihydroksi-5-nitroki- noksaliini 15 ml 89-prosenttista typpihappoa jäähdytettiin jäällä ja sen jälkeen lisättiin asteittain 1 g (4,2 mmol) 6-atsido-7-kloori-2,3-dihydroksikinoksaliinia. Kun reak-20 tioseosta oli sekoitettu O °C:ssa 15 min, se kaadettiin 100 ml:aan jäävettä. Raakatuote uudelleen kiteytettiin (asetoni-metanoli-vesi), jolloin saatiin 0,95 g (80 %) 6-atsido-7-kloori-2,3-dihydroksi-5-nitrokinoksaliinia.
IR (KBr): 2450 cm"1 (N3). NMR (DMS0-d6): 12,3 (2H, leveä s), 25 7,07 (1H, s).
c. 4-kloori-7,8-dihydroksi-l,2,5-oksadiatsolo- (3,4-f)kinoksaliini-l-oksidi
Seosta, jossa oli 1 g (3,5 mmol) 6-atsido-7-kloori- 2,3-dihydroksi-5-nitrokinoksaliinia ja 15 ml ksyleeniä, 30 palautusjäähdytettiin 3 h. Jäähdytettiin 25 °C:seen, minkä jälkeen sakka suodatettiin ja pestiin tolueenilla ja eetterillä, jolloin saatiin 0,86 g (96 %) 4-kloori-7,8-dihyd-roksi-1,2,5-oksadiatsolo(3,4-f)kinoksaliini-l-oksidia,sp.
> 300 eC. NMR (DMS0-d6): 12,6 (1H, leveä s), 12,0 (1H, le-35 veä s), 7,10 (1H, s).
13 93840
Esimerkki 5 a. 4-kloori-7,8-dihydroksi-l,2,5-oksadiatsolo- (3,4-f)kinoksaliini
Liuokseen, jossa oli 0,6 g (2,4 mmol) 4-kloori7,8-5 dihydroksi-1,2,5-oksadiatsolo(3,4-f)kinoksaliini1-oksidia etanolin (14 ml) ja dimetyyliformamidin (3 ml) seoksessa, lisättiin 0,9 ml (5,3 mmol) trietyylifosfiittia. Seosta refluksoitiin 4 h ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä sekoitettiin veden kanssa ja sen jälkeen eet-10 terietyyliasetaatin (5:1) kanssa, jolloin saatiin 0,4 g (71 %) 4-kloori-7,8-dihydroksi-l,2,5-oksadiatsolo(3,4-f)-kinoksaliinia, sp. > 300 eC. NMR (DMS0-d6 + D20): 7,40 (1H, s ).
Esimerkki 6 15 a. 4,5-dietoksalyyliamino-l,2,5-bentsotiadiatsoli
Seokseen, jossa oli 2,0 g (12,0 mmol) 4,5-diamino- 1,2,5-bentsotiadiatsolia ja 5,0 ml (32 mmol) kuivaa tri-etyyliamiinia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 3,0 ml (27 mmol) etoksa-20 lyylikloridia 35 ml:ssa kuivaa tetrahydrof uraania. Sekoitusta jatkettiin 25 °C:ssa 2 h. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin veteen ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt ja kuivatut etyyliasetaattifaasit haihdutettiin, jol-. 25 loin saatiin 3,0 g (68 %) 4,5-dietoksialyyliamino-l,2,5- bentsotiadiatsolia, sp. 168,5 °C. NMR (DMS0-d6): 10,8 (1H, leveä s), 10,6 (1H, leveä s), 8,03 (2H, s), 4,3 (4H, q), 1,33 (6H, t).
b. 7,8-dihydroksi-l,2,5-tiadiatsolo(3,4-f)kinok- 30 saliini
Seosta, jossa oli 1,0 g (2,73 mmol) 4,5-dietoksa-lyyliamino-1,2,5-bentsotiadiatsolia ja 5 ml etanolia Ja 20 ml 1 N vetykloridihappoa, refluksoitiin 2 h. Reaktio-seokseen lisättiin 10 ml vettä, jäähdytettiin 25 °C:seen 35 ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,57 g (95 %) 7,8-dihyd- 14 93840 roksi-l,2,5-tiadiatsolo(3,4-f)kinoksaliinia, sp. >300 °C. NMR (DMS0-d6): 12,5 (1H, leveä s), 12,2 (1H, leveä s), 7,73 (1H, d), 7,47 (1H, d).
Esimerkki 7 5 7,8-dihydroksi-4-nitro-l,2,5-tiadiatsolo(3,4-f)- kinoksal i ini
Liuokseen, jossa oli 0,4 g (1,8 mmol) 7,8-dihydrok-si-l,2,5-tiadiatsolo(3,4-£)kinoksaliinia 20 ml:ssa väkevää rikkihappoa, lisättiin 0 °C:ssa 0,19 g (1,9 nunol) kalium-10 nitraattia. Sekoitusta jatkettiin O °C:ssa 30 min ja 25 °C:ssa 24 h. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan jäävet-tä, jolloin saatiin 0,34 g (71 %) 7,8-dihydroksi-4-nitro- 1,2,5-tiadiatsolo(3,4-f)kinoksaliinia sakkana, s.p. > 300 eC. NMR (DMS0-d6): 12,3 (1H, leveä s), 11,6 (1H, leveä 15 s), 8,43 (1H, s).
t ' «
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-l,2,5-oksa-, tia- ja seleenidiatsolo-5 [3,4-fjkinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 'Y~5 NVVl,v0H 10 (I) jossa R2 on vety, N02 tai halogeeni ja Y on Se, O tai S, tunnettu siitä, että 15 a) yhdiste, jonka kaava on N vxl. NHC0C00R4 ' 20 KHCOCOOI^ (IH) jossa Y ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 on alempi alkyyli, refluksoidaan mineraalihapossa, tai 25 b) yhdiste, jonka kaava on nh2 NH2 30 oJL Jl (Vili) /V.0H jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan seleenidioksidin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 35 yhdiste, jossa Y on Se, tai 16 93840 c) yhdiste, jonka kaava on NO 2 zJ<s Jk <J\ (IX) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, refluksoidaan ksy-10 leenissä ja syklisoidaan, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on 0-/
15 J \\ Ns\ N -OH XX X ti N ^OH r 1 1 « ••20 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, deoksigenoidaan dime tyyli f ormamidissa ja trietyylifosfiitissa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on O; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, nitrataan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdis-te, jossa R2 on N02.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,8-dihydroksi-4-nit-ro-1,2,5-tiadiatsolo[3,4-f]kinoksaliini. « 1 · 93840
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK356788 | 1988-06-28 | ||
DK356788A DK160941C (da) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
FI893170A FI91259C (fi) | 1988-06-28 | 1989-06-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo/4,5-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
FI893170 | 1989-06-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI931893A FI931893A (fi) | 1993-04-27 |
FI931893A0 FI931893A0 (fi) | 1993-04-27 |
FI93840B FI93840B (fi) | 1995-02-28 |
FI93840C true FI93840C (fi) | 1995-06-12 |
Family
ID=26067110
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI931893A FI93840C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1,2,5-oksa-, tia- ja seleenidiatsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
FI931892A FI93841C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolo/5,4-f/- ja tieno/3,2-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
FI931891A FI93838C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1H-imidatso- ja pyratsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
FI931894A FI93839C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3-dihydroksi-pyratsino/2,3-f/kinoksaliini- ja pyratsino/2,3-g//1,5/bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI931892A FI93841C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolo/5,4-f/- ja tieno/3,2-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
FI931891A FI93838C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1H-imidatso- ja pyratsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
FI931894A FI93839C (fi) | 1988-06-28 | 1993-04-27 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3-dihydroksi-pyratsino/2,3-f/kinoksaliini- ja pyratsino/2,3-g//1,5/bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (4) | FI93840C (fi) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
US6413948B1 (en) | 1996-09-27 | 2002-07-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of effecting a neuronal activity in an animal using naaladase inhibitors |
-
1993
- 1993-04-27 FI FI931893A patent/FI93840C/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-27 FI FI931892A patent/FI93841C/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-27 FI FI931891A patent/FI93838C/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-27 FI FI931894A patent/FI93839C/fi not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
US5985855A (en) | 1996-09-27 | 1999-11-16 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using NAALADase inhibitors |
US6004946A (en) | 1996-09-27 | 1999-12-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
US6413948B1 (en) | 1996-09-27 | 2002-07-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of effecting a neuronal activity in an animal using naaladase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI93838B (fi) | 1995-02-28 |
FI931894A0 (fi) | 1993-04-27 |
FI931894A (fi) | 1993-04-27 |
FI93841C (fi) | 1995-06-12 |
FI93838C (fi) | 1995-06-12 |
FI931892A0 (fi) | 1993-04-27 |
FI931893A (fi) | 1993-04-27 |
FI93839C (fi) | 1995-06-12 |
FI93840B (fi) | 1995-02-28 |
FI931892A (fi) | 1993-04-27 |
FI931893A0 (fi) | 1993-04-27 |
FI931891A (fi) | 1993-04-27 |
FI931891A0 (fi) | 1993-04-27 |
FI93841B (fi) | 1995-02-28 |
FI93839B (fi) | 1995-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI91259B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo/4,5-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
FI92582C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
US5081123A (en) | Quinoxaline compound and their preparation and use | |
NO178661B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser | |
NO179551B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser | |
FI106719B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4-dionien ja -4-onien valmistamiseksi | |
CA2078429A1 (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
FI88718C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6,7-disubstituerade kinoxalinderivat | |
FI93840C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1,2,5-oksa-, tia- ja seleenidiatsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
US5182279A (en) | Benzothienopyrazinedione compounds and their preparation and use | |
EP0511152A2 (en) | Quinoxaline compounds, their preparation and use | |
US5308845A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
US6001832A (en) | [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinone derivatives, their preparation and use | |
US5284847A (en) | Thieno pyrazine diones, their preparation and use | |
US5153195A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |