NO178661B

NO178661B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser

Info

Publication number: NO178661B
Application number: NO895193A
Authority: NO
Inventors: Tage Honore; Poul Jacobsen; Flemming Elmelund Nielsen; Lars Naerum
Original assignee: Novo Nordisk As; Ferrosan As
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1996-01-29
Also published as: AU4687289A; NO178661C; NZ231906A; ZA899469B; NO895193D0; EP0377112B1; DE68917708D1; IL92463A; US5061706A; JPH02221263A; PT92714A; NO895193L; DK715888D0; EP0377112A1; IE893749L; ES2058450T3; ATE110371T1; PT92714B; DE68917708T2; CA2004078A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser. L-glutaminsyre, L-asparaginsyre og en rekke andre nært beslektede aminosyrer har til felles evnen til å aktivere neuroner i sentralnervesystemet (CNS). Biokjemiske, elektrofysiologiske og farmakologiske undersøkelser har vist dette og vist at sure aminosyrer er transmittere for det overveiende flertall av eksitatoriske neuroner i sentralnervesystemet til pattedyr.

Interaksjon med glutaminsyre-mediert neurotransmisjon betraktes som en nyttig fremgangsmåte ved behandlingen av neurologiske og psykiatriske sykdommer. Kjente antagonister for eksitatoriske aminosyrer har således vist sterke anti-epileptiske og muskelrelakserende egenskaper (A. Jones et al., Neurosci. Lett., 45, s. 157-61 (1984) og L. Turski et al., Neurosci. Lett., 53, s. 321-6 (1985)).

Det er blitt foreslått at akkumulering av ekstra-cellulære eksitatoriske og neurotoksiske aminosyrer etterfulgt av hyperstimulering av neuroner kan forklare neurondegenerer-ingen som ses i neurologiske sykdommer som Huntingtons chorea, parkinsonisme, epilepsi, senil dementes og mangler ved mental og motorisk ytelse som ses etter tilstander med hjerneiskemi, anoksi og hypoglykemi (E.G. McGeer et al., Nature, 263,

s. 517-19 (1976) og R. Simon et al., Science, 226, s. 850-2

(1984) ).

Eksitatoriske aminosyrer utøver sine virkninger via spesifikke reseptorer lokalisert postsynaptisk eller presynaptisk. Slike reseptorer deles for tiden passende opp i tre grupper basert på elektrofysiologiske og neurokjemiske bevis: 1) NMDA (N-metyl-D-aspartat)-reseptorene, 2) quisqualatreseptorene og 3) og kainatreseptorene. L-glutaminsyre og L-asparaginsyre aktiverer sannsynligvis alle de ovenfor nevnte typer av eksitatoriske aminosyrereseptorer, og sannsynligvis også andre typer.

Følgen av eksitatorisk aminosyreinteraksjon med post-synaptiske reseptorer er en økning i intracellulære cGMP-nivåer (G.A. Foster et al., Life Sei., 27, s. 215-21 (1980)) og en åpning av Na+ -kanaler (A. Luini et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 78, s. 3250-54 (1981)). Na<+->innstrømning i neuronene vil depolarisere neuronmembranene, initiere et virkningspotensial og til sist føre til en frigjørelse av transmittersubstans fra nerveenden. Effektene av testforbindelser på de ovenfor nevnte sekundære responser på reseptorinteraksjon kan testes i enkle in vi tro-systemer.

Den ovenfor nevnte klassifikasjon av eksitatoriske aminosyrereseptorer i NMDA, quisqualat- og kainatreseptorer er primært basert på de følgende elektrofysiologiske og neurokjemiske funn. 1) N- metvl- D- aspartatreseptorer ( NMDA- reseptorer) utviser høy selektivitet for det stimulerende NMDA. Iboten-syre, L-homocysteinsyre, D-glutaminsyre og trans-2,3-piperi-din-dikarboksylsyre (trans-2,3-PDA) utviser en sterk til middels agonistaktivitet på disse reseptorene. De sterkeste og mest selektive antagonister er D-isomerene av 2-amino-5-fosfonkarboksylsyrene, f.eks. 2-amino-5-fosfon-valeriansyre (D-APV) og 2-amino-7-fosfonheptansyre (D-APH), mens middels antagonistaktivitet utvises av D-isomerene av langkjedede 2-aminodikarboksylsyrer (f.eks. D-2-amino-adipinsyre) og langkjedede diaminodikarboksylsyrer (f.eks. diaminopimelinsyre). De NMDA-induserte synaptiske responser er blitt grundig under-søkt i sentralnervesystemet hos pattedyr, spesielt i rygg-margen (J. Davies et al., J. Physiol., 297, s. 621-35 (1979)), og responsene er blitt vist å bli sterkt inhibert av Mg<2*>. 2) Quisqualat-reseptorer aktiveres selektivt av quisqualinsyre, andre sterke agonister er AMPA (2-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre og L-glutaminsyre. Glutaminsyredietylester (GDEE) er en selektiv men svært svak antagonist for dette sted. Quisqualatreseptorer er forholdsvis ufølsomme for Mg<2+>.

Det er godt kjent at det eksisterer en utsendelse av eksitatorisk aminosyre fra forhjernebarken til nucleus accumbens (en spesiell del av forhjernen med dopaminneuroner)

(Christie et al., J. Neurochem., 45, s. 477-82 (1985)). Videre er det godt kjent at glutamat modulerer den dopaminerge trans-misjon i striatumet (Rudolph et al., Neurochem. int. 5, s.

479-86 (1983)) samt den hyperaktivitet som er forbundet med presynaptisk stimulering av dopaminsystemet med AMPA i nucleus accumbens (Arnt. Life Sei., 28, s. 1597-1603 (1981)).

Quisqualatantagonister er derfor anvendbare som en ny type neuroleptika. 3) Kainat-rese<p>torer. Eksitatoriske responser på kainsyre er forholdsvis ufølsomme for antagonisme med NMDA-antagonister og ved hjelp av GDEE, og det er blitt foreslått at kainsyre aktiverer en tredje underklasse av sur aminosyre-reseptor. Visse laktoniserte derivater av kainsyre er selektive antagonister (0. Goldberg et al., Neurosci. Lett., 23,

s. 187-91 (1981)), og dipeptidet 3-glutamyl-glysin utviser også noe selektivitet for kainatreseptorer. Ca<2+>, men ikke Mg<2+>, er en sterk inhibitor for kainsyrebinding.

Affiniteten av et stoff for én eller flere av de for-skjellige typer eksitatoriske aminosyrereseptorer kan under-søkes i enkle bindingsforsøk. Egentlig omfatter metoden inkubasjon av en bestemt utvalgt, radioaktivt merket ligand og det bestemte spesifikke stoff som skal undersøkes med hjerne-homogenat som inneholder reseptoren. Måling av reseptor-tilegnelse gjøres ved å bestemme radioaktiviteten som bindes til homogenatet og subtraksjon av ikke-spesifikk binding.

Quisqualatreseptorbinding kan undersøkes ved å bruke <3>H-AMPA som radioligand.

Påvirkningen av glutaminsyreanaloger på sekundære effekter av glutamatreseptor-interaksjoner kan undersøkes ln vitro ved å bruke hjerneskiver. Slike forsøk vil gi informasjon med hensyn til virkningsfullhetene (agonist/antagonist) av teststoffene. Dette er i motsetning til bindingsundersøkel-ser som bare gir informasjon vedrørende affinitetene til forbindelsene for reseptoren.

Det er nå blitt funnet at de heterosykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har affinitet for quisqualatreseptorene og er antagonister i forbindelse med denne type reseptor, som gjør dem nyttige ved behandlingen av hvilken som helst av det store antall indikasjoner forårsaket av hyperaktivitet av eksitatoriske aminosyrer, og nærmere bestemt som neuroleptika.

Noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har også vist glysinreseptoraktivitet.

De terapeutisk virksomme kinoksalinforbindelser frem-stilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I

hvor

R<1> er hydroksy, metoksy, allyloksy, benzyloksy, kar-boksymetyloksy, sykloheksyloksy eller OCOR<2> hvor R2 er fenoksy, C1.4-alkyl, etoksy, fenyl; og

R<5>, R<6>, R7 og R<8> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C1_2-alkyl, CN, CF3, acetyl, karboksymetyl, cyanmetyl, metoksykarbonylmetyl, S02NR'R' eller OR', hvor R' er hydrogen eller C^-alkyi;

forutsatt at R<6> ikke er Cl, når R<1> er hydroksy eller acetoksy, og R<6> ikke er CF3, når R<1> er hydroksy.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene ved en analogifremgangsmåte som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II

hvor R<5>, R<6>, R7 og R<8> har de ovenfor angitte betydninger, redu-seres, og det derved dannede produkt eventuelt omsettes med en forbindelse med formel III

hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, og X er en ut-tredende gruppe, hvorved det dannes en forbindelse med formel

I.

De farmakologiske egenskapene til forbindelsene frem-stilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan illustreres ved å bestemme deres evne til å fortrenge radioaktivt merket 2-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (AMPA) fra reseptorene av quisgualattype. De antagonistiske egenskapene til forbindelsene demonstreres ved deres evne til å antagoni-sere quisqualinsyrestimulert <3>H-GABA-utstrømning fra dyrkede hjernebarkneuroner fra rotte.

Fortrengningsaktiviteten til forbindelsene kan vises ved å bestemme IC50-verdien som utgjør den konsentrasjon (ug/ml) som forårsaker en fortrengning av 50 % av den spesifikke binding av <3>H-AMPA.

Antagonismen måles ved å bestemme EC50-verdien som utgjør den konsentrasjon som reduserer hastigheten til quisqualinsyrestimulert <3>H-GABA-utstrømning med 50 %.

3 H- AMPA- bindinq

500 pl opptint hjernebarkmembranhomogenat fra rotte i 30 mM tris-HCl, 2,5 mM CaCl2 og 100 mM KSCN, pH 7,1, ble inku-bert ved 0 °C i 30 minutter med 25 ul <3>H-AMPA (5 riM sluttkonsentrasjon) og testforbindelsen og buffer. Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved inkubasjon med L-glutaminsyre (600 pM sluttkonsentrasjon). Bindingsreaksjonen ble avsluttet ved å tilsette 5 ml isavkjølt buffer, etterfulgt av filtrering gjennom Whatman GF/C-glassfiberfiltre og 2x5 ml vasking med iskald buffer. Bundet radioaktivitet ble målt ved scintilla-sjonstelling. IC50 ble bestemt ved hjelp av Hill-analyse av minst fire konsentrasjoner av testforbindelse.

Cellekulturer

Hjernebarker av 16 dager gamle museembryoer ble opp-skåret i 0,4 x 0,4 mm terninger. Vevet ble atskilt ved trypsi-nering (0,1 % (vekt/volum) trypsin, 37 °C, 15 minutter) og deretter inokulert i poly-L-lysin-belagte 3 cm petriskåler inneholdende en svakt modifisert DMEM (24,5 mM KCL, 30 mM glukose) supplert med 7 pm p-aminobenzoat, 100 mU/1 insulin og 10 % (volum/volum) hesteserum. Celler ble holdt i kultur i 5-7 dager med tilsetning av 40.pM av det antimitotiske middel cytosinarbinosid fra dag 2 in vitro for å forhindre gliaproli-ferasjon. For ytterligere detaljer og henvisninger - se Drejer et al., Exp. Brain Res., 47, 259 (1982).

Frigi ørelsesforsøk

Frigjørelsesforsøk utføres ved å bruke modellen beskrevet av Drejer et al., Life Sei., 38, 2077 (1986). Hjerne-barkinterneuroner dyrket i petriskåler (30 mm) tilsettes 100 pM gamma-vinyl-GABA 1 time før forsøket for å inhibere ned-brytning av GABA i neuronene. 30 minutter før forsøket tilsettes 5 pCi <3>H-GABA til hver kultur, og etter denne for-ladingsperiode tildekkes cellemonolaget på bunnen av skålen med et stykke nylonnetting for å beskytte cellene mot mekanisk skade og for å lette dispersjon av medium over cellelaget. Forladingsmediet fjernes, og petriskålene plasseres i et superfusjonssystem. Dette systemet består av en peristaltisk pumpe som kontinuerlig leverer termostatinnstilt superfusjons-medium ved 37 °C (HEPES-bufret saltoppløsning (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KCL, 0,6 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2 og 6 mM D-glukose; pH 7,4) fra et reservoar til toppen av den svakt skråstilte petriskål. Mediet samles kontinuerlig opp fra den nedre del av skålen og føres til en fraksjonsoppsamler. Til å begynne med superfusjoneres cellene med HBS i 15 minutter (strømningshastighet 2 ml/minutter). Cellene stimuleres i 30 sek. hvert 4. minutt ved å endre superfusjonsmediet fra HBS til et tilsvarende medium inneholdende quisqualat og testforbindelse. Frigjørelsen av <3>H-GABA i nærvær av quisqualat (stimulert frigjørelse i cpm) korrigeres for den gjennomsnitt-lige grunnfrigjørelse (cpm) før og etter stimuleringen.

Testresultatene som ble oppnådd ved å teste noen forbindelser anvendt ved foreliggende oppfinnelse, vil fremgå av den følgende tabell 1.

De farmasøytiske preparater eller blandinger som omfatter forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan administreres til mennesker eller dyr ad oral eller parenteral vei.

En effektiv mengde av den aktive forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan bestemmes iht. de vanlige faktorene, slik som typen og alvorligheten av til-standen, og vekten til pattedyret som trenger behandling.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1

a. l- klor- 4- etoksalylamino- 3- nitrobenzen

Til en oppløsning av 1,0 g (5,8 mmol) 4-klor-2-nitroanilin og 0,85 ml (6,2 mmol) tørt trietylamin i 50 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 0,7 ml (6,27 mmol) etyloksalylklorid i 10 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time og så filtrert. Filtratet ble inndampet og resten omrørt med vann, hvorved man fikk 1,32 g (84 %) l-klor-4-etoksalylamino-3-nitrobenzen, sm.p. 156-7 °C.

b. 7- klor- l- hydroksykinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

En oppløsning av 0,5 g (1,83 mmol) l-klor-4-etoksalylamino-3-nitrobenzen i 15 ml dimetylformamid ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 30 mg 5 % Pd-C som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble rekrystallisert (dimetylformamid/vann), hvorved man fikk 0,25 g (65 %) 7-klor-l-hydroksykinoksalin-2,3(1H,4H)-dion. Sm.p. dekomp. <1>H-NMR (DMSO-d6): 12,2 (1 H, bred s), 7,2 (3 H, m). MS (m/e): 212 (M<+>, 50 %).

Eksempel 2

a. 4- etoksalylaminobenzonitril

Til en oppløsning av 5,0 g (42,4 mmol) 4-aminobenzo-nitril og 8 ml (58,4 mmol) tørt trietylamin i 100 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 7 ml (63,0 mmol) etyloksalylklorid i 25 ml tørt tetrahydrofuran. Omrøring ble fortsatt ved 25 °C i 1 time, og så ble blandingen inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med vann, hvorved man fikk 8,9 g (85 %) 4-etoksalylaminobenzonitril, sm.p.

187,8 °C.

b. 4- etoksalylamino- 3- nitrobenzonitril

Til en blanding av 1,0 g (4,0 mmol) 4-etoksalylaminobenzonitril i 4 ml iseddik ble det tilsatt 4 ml eddiksyreanhydrid. Ved 0 °C ble en oppløsning av 1 ml 100 % salpetersyre i 2 ml iseddik dråpevis tilsatt, og etter 15 minutter ble ytterligere 1 ml 100 % salpetersyre tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved 0 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 50 ml isvann, hvorved man fikk 0,95 g (81 %) 4-etoksalylamino-3-nitrobenzonitril, sm.p. 151,8 °C.

c. 7- cyan- l- hydroksykinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

En oppløsning av 5,0 g (19,0 mmol) 4-etoksalylamino-3-nitrobenzonitril i 200 ml etanol og 200 ml etylacetat ble hydrogenert ved atmosfæretrykk_ under anvendelse av 5 g Ra-Ni

som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket flere ganger med dimetylformamid. De sammenslåtte filtrater ble inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med etanol, hvorved man fikk 2,4 g (62 %) 7-cyan-l-hydroksykinoksalin-2,3( 1H,4H)-dion. Sm.p. dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 12,3 (2 H, m), 7,77 (1 H, s),

7,4 (2 H, dd).

Eksempel 3

a. 5- klor- 2- etoksalylaminobenzotrifluorid

Til en oppløsning av 2,0 g (10,0 mmol) .2-amino-5-klor-benzotrifluorid og 1,4 ml (10,0 mmol) tørt trietylamin i 25 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 1,2 ml (11,0 mmol) etyloksalylklorid i 5 ml tørt tetrahydrofuran. Omrøring ble fortsatt ved 25 °C i 3 timer, og så ble blandingen filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble om-rørt med etanol/vann, hvorved man fikk 2,4 g (82 %) 5-klor-2-etoksalylaminobenzotrifluorid, sm.p. 55-58 °C.

b. 5- klor- 2- etoksalvlamino- 3- nitrobenzotrifluorid

Til en oppløsning av 2,4 g (8,1 mmol) 5-klor-2-etoksalylaminobenzotrifluorid i 13 ml 95-97 % svovelsyre ble en oppløsning av 12 ml 100 % salpetersyre i 24 ml 95-97 % svovelsyre dråpevis tilsatt ved 0-5 °C. Omrøring ble fortsatt ved 25°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml isvann, hvorved man fikk en olje. Ekstraksjon med di-klormetan gav 2,1 g (76 %) 5-klor-2-etoksalylamino-3-nitrobenzotrifluorid som krystaller, sm.p. 100-101 °C.

c. 7-klor-l-hydroksy-5-trifluormetylkinoksalin-2,3-( lH. 4H)- dion

Til en oppløsning av 1,0 g (2,94 mmol) 5-klor-2-etoksalylamino-3-nitrobenzotrifluorid i 75 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 25 ml dimetylformamid og 1,0 ml 25 % vandig ammoniakk. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 100 mg 5 % Pt-C som katalysator. Etter at hydrogenopptaket var fullført, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med 1 N vandig saltsyre, hvorved man fikk 0,66 g (80 %) 7-klor-l-hydroksy-5-trifluormetylkinoksalin-2, 3( 1H, 4H)-dion. Sm.p.

275 °C dekomp. <X>H-NMR (DMS0-d6): 11,7 (2 H, m), 7,60 (1 H, d), 7,43 (1 H, d).

Eksempel 4

a. 5- amino- 2- klorbenzonitril

En oppløsning av 10,0 g (54,8 mmol) 2-klor-5-nitrobenzonitril i 500 ml etanol ble hydrogenert ved 2,11 kg/cm<2 >under anvendelse av 0,5 g 5 % Pd/C som katalysator. Etter at hydrogenopptaket hadde stanset, ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble rekrystallisert (etanol/vann), hvorved man fikk 3,6 g (44 %) 5-amino-2-klorbenzonitril, sm.p. 129-130 °C.

b. 2- klor- 5- etoksalylaminobenzonitril

Til en oppløsning av 3,6 g (23,4 mmol) 5-amino-2-klorbenzonitril og 3,6 ml (26,2 mmol) tørt trietylamin i 200 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 3,0 ml (26,9 mmol) etyloksalylklorid i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Omrøring ble fortsatt ved 25 °C i 2 timer, og så ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med vann, hvorved man fikk 5,8 g (99 %) 2-klor-5-etoksalylaminobenzonitril, sm.p. 182-83 °C.

c. 6-klor-3-etoksalylamino-2-nitrobenzonitril og 2-klor-5-etoksalylamino- 4- nitrobenzonitril

Til 75 ml isavkjølt 100 % salpetersyre ble det gradvis tilsatt 8,1 g (32,1 mmol) 2-klor-5-etoksalylaminobenzonitril. Omrøring ble fortsatt ved 0 °C i 1,5 time, og så ble reaksjonsblandingen helt over i 500 ml isvann. Det utfelte produkt ble frafiltrert og rekrystallisert (etanol/vann), hvorved man fikk 8,25 g (86 %) 6-klor-3-etoksalylamino-4-nitrobenzonitril, sm.p. 143-45 °C. <X>H-NMR (CDCl3-DMSO-d6): 11,3 (1 H, bred s), 8,1 (2 H, dd, J = 10 Hz), 4,3 (2 H, q), 1,4

(3 H, t). Filtratet ble ekstrahert med 150 ml etylacetat, hvorved man fikk 2-klor-3-etoksalylamino-4-nitrobenzonitril som en olje (0,67 g, 7 %). <1>H-NMR (CDCl3-DMS0-d6): 11,4 (1 H, bred s), 8,57 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 4,3 (2 H, q), 1,4 (3 H,

t).

d. 7- klor- 8- cyan- l- hydroksykinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

Til en oppløsning av 1,0 g (3,36 mmol) 6-klor-3-etoksalylamino-2-nitrobenzonitril i 75 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 25 ml dimetylformamid og 1,0 ml 25 % vandig ammoniakk. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk ved å bruke 100 mg 5 % Pd-C som katalysator. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Filterkaken ble vasket flere ganger med 5 % vandig kaliumhydroksid. Surgjøring av filtratet med 4 N saltsyre gav 0,57 g (72 %) 7-klor-8-cyan-l-hydroksykinoksalin-2,3(lH,4H)-dion, sm.p. 280 °C dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 12,3 (2 H, bred s), 7,5 (2 H, s). MS (m/e): 237 (M<+>, 10 %).

Eksempel 5

a. 4- etoksalvlaminoftalamid

Til en oppløsning av 13,9 g (77,5 mmol) 4-aminoftal-amid i 250 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 12,0 ml (86,4 mmol) tørt trietylamin og så dråpevis en oppløsning av 10,1 ml (88,7 mmol) etyloksalylklorid i 50 ml tørt dimetylformamid. Omrøring ble fortsatt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 800 ml isavkjølt metanol, hvorved man fikk 15,8 g (73 %) 4-etoksalylaminoftalamid, sm.p. 229-

230 °C.

b. 4- etoksalvlaminoftalonitril

Til en suspensjon av 7,0 g (25,1 mmol) 4-etoksalyl-aminof talamid i 75 ml tørt pyridin ble det gradvis tilsatt 4,1 ml (44,8 mmol) fosforoksyklorid. Omrøring ble fortsatt ved 25 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 300 ml isavkjølt 4 N saltsyre, hvorved man fikk 4,7 g (77 %) 4-etoksalylaminoftalonitril, sm.p. 193,7 °C.

c. 4-etoksalylamino-5-nitroftalonitril og 4-etoksalylamino-3- nitroftalonitril

Til 50 ml isavkjølt 100 % salpetersyre ble det gradvis tilsatt 2,0 g (8,2 mmol) 4-etoksalylaminoftalonitril. Om-røring ble fortsatt ved 25 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 300 ml isvann, hvorved man fikk 1,6 g urent produkt. Kolonnekromatografi (200 g kiselgel, elueringsmidler: toluen inneholdende etylacetat) gav 0,7 g (30 %) 4-etoksalylamino-5-nitroftalonitril, sm.p. 140-141 °C. <1>H-NMR (DMS0-d6): 11,7 (1 H, s), 8,97 (1 H, s), 8,70 (1 H, s), 4,4 (2 H, q), 1,4 (3 H, t) og 0,75 g (32 %) 4-etoksalylamino-3-nitroftalonitril, sm.p. 140-141 °C. <1>H-NMR (DMS0-d6): 11,7 (1 H, s), 8,4 (2 H, dd, J = 9 Hz), 4,4 (2 H, q), 1,4 (3 H, t).

d. 6, 7- dicyan- l- hvdroksykinoksalin- 2, 3( 1H. 4H)- dion

En oppløsning av 0,8 g (3,03 mmol) 4-etoksalylamino-5- nitroftalonitril i 50 ml dimetylformamid ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 25 mg 5 % Pd-C som katalysator. Etter at hydrogenopptaket hadde stanset, ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble rekrystallisert (dimetylformamid/vann), hvorved man fikk 0,4 g (66 %) 6,7-dicyan-l-hydroksykinoksalin-2,3(1H,4H)-dion. Sm.p. dekomp. <X>H-NMR (DMS0-d6): 7,97 (1 H, s), 7,57 (1 H, s). MS (m/e): 228 (M<+>, 80 %).

Eksempel 6

7-cyan-l-fenoksykarbonyloksy-6-trifluormetyl-kinoksalin-2,3-( 1H. 4H)- dion

En oppløsning av 0,4 g (1,48 mmol) 7-cyan-l-hydroksy-6- trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 50 ml tørt tetra-hydrof uran ble tilsatt 0,225 ml (1,63 mmol) tørt trietylamin og 0,2 ml (1,58 mmol) fenylklorformiat. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 30 minutter og så filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med eter, hvorved man fikk 0,48 g (83 %) 7-cyan-l-fenoksykarbonyloksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(lH,4H)-dion. Sm.p. 190 °C dekomp. Hi-NMR (DMS0-d6): 8,43

(1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,3 (5 H, bred s).

Eksempel 7

7- cyan-l-propionyloksy-6-trifluormetyl-kinoksalin-2,3-(1H,4H)-dion

En oppløsning av 0,4 g (1,48 mmol) 7-cyan-l-hydroksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 50 ml tørt tetra-hydrof uran ble tilsatt 0,25 ml (1,82 mmol) tørt trietylamin og 0,15 ml (1,72 mmol) propionylklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og så inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med vann, hvorved man fikk 0,46 g (95 %) 7-cyan-l-propionyloksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion, sm.p. 227 °C. <X>H-NMR (DMS0-d6): 8,37 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 4,5 (2 H, q), 1,35 (3 H, t).

Eksempel 8

7-cyan-l-etoksykarbonyloksy-6-trifluormetyl-kinoksalin-2,3-( lH. 4H)- dion

En oppløsning av 0,4 g (1,48 mmol) 7-cyan-l-hydroksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 50 ml tørt tetra-hydrof uran ble tilsatt 0,2 ml (1,50 mmol) tørt trietylamin og 0,15 ml (1,58 mmol) etylklorformiat. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter og så inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med vann, hvorved man fikk 0,46 g (91 %) 7-cyan-l-etoksykarbonyloksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion. Sm.p. 190 °C dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 8,33 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 2,9 (2 H, q), 1,2 (3 H, t).

Eksempel 9

l-benzoyloksy-7-cyan-6-trifluormetyl-kinoksalin-2,3-(1H,4H)-dion

En oppløsning av 0,4 g (1,48 mmol) 7-cyan-l-hydroksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 50 ml tørt tetra-hydrof uran ble tilsatt 0,2 ml (1,45 mmol) tørt trietylamin og 0,175 ml (1,50 mmol) benzoylklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og så inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med vann, hvorved man fikk 0,54 g (98 %) 1-benzoyloksy-7-cyan-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion, sm.p. 186 °C. 4I-NMR (DMS0-d6): 8,47 (1 H, s), 8,2 (2 H, m), 7,8 (4 H, m).

Eksempel 10

l- acetoksv- 7- cvan- 6- trifluormetylkinoksalin- 2, 3-( 1H, 4H)- dion

En oppløsning av 0,4 g (1,48 mmol) 7-cyan-l-hydroksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 50 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt 0,3 ml (2,18 mmol) tørt trietylamin og 0,15 ml (2,10 mmol) acetylklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og så inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med vann, hvorved man fikk 0,42 g (92 %) 1-acetoksy-7-cyan-6-trifluormetylkinoksalin-2, 3(1H, 4H)-dion, sm.p. 230 °C. <X>H-NMR (DMS0-d6): 8,16 (1 H, s), 7,53 (1 H, s), 2,37 (3 H, s).

Eksempel 11

a. N- etoksalyl- 4- metoksy- 2- nitroanilin

Til en oppløsning av 3,0 g (18 mmol) 4-metoksy-2-nitroanilin i 100 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt 6 ml (43 mmol) tørt trietylamin. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og 3,4 ml (30 mmol) etyloksalylklorid i 50 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med eter og utfellingen frafiltrert, hvorved man fikk 1,4 g (29 %) N-etoksalyl-4-metoksy-2-nitroanilin, sm.p. 151,3 °C.

b. l- hvdroksv- 7- metoksvkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

0,10 g (0,4 mmol) N-etoksalyl-4-metoksy-2-nitroanilin i 10 ml dimetylformamid ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 5 % Pt-C (0,01 g) som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert og 10 ml 1 N saltsyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 "C og utfellingen frafiltrert og vasket med vann, etanol og eter, hvorved man fikk 0,03 g (39 %) l-hydroksy-7-metoksykinoksalin-2,3-(1H,4H)-dion. Sm.p. dekomp. ^-NMR (DMS0-d6): 12,0 (bred s), 7,0 (3 H, m), 3,8 (3 H, s). MS (m/e): 208 (M<+>, 70 %), 163 (100 %).

Eksempel 12

a. N- etoksalyl- 4, 5- dimetoksy- 2- nitroanilin

Til en oppløsning av 1,0 g (5,1 mmol) 4,5-dimetoksy-2-nitroanilin og 2,0 ml (14,3 mmol) tørt trietylamin i 50 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 1,1 ml (9,8 mmol) etyloksalylklorid i 25 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time og så filtrert. Filtratet ble inndampet under vakuum og resten vasket med eter og vann, hvorved man fikk 1,05 g (70 %) N-etoksalyl-4,5-dimetoksy-2-nitroanilin, sm.p. 162,7 °C.

b. 1- hydroksy- 6, 7- dimetoksykinoksalin- 2, 3 ( 1H, 4H)- dion

0,15 g (0,5 mmol) N-etoksalyl-4,5-dimetoksy-2-nitroanilin i 10 ml dimetylformamid ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og 15 °C under anvendelse av 5 % Pt-C (15 mg) som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble vasket med eter, etanol og metanol, hvorved man fikk 0,05 g (42 %) l-hydroksy-6,7-dimetoksykinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion. Sm.p. dekomp. <1>H-NMR (DMSO-d6): 12,0 (bred s), 7,3 (1 H, s), 7,0 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 3,85 (3 H, s). MS (m/e): 238 (M\ 60 %), 193 (100 %).

Eksempel 13

1- hydroksy- 5- metylkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

Til en oppløsning av 2,0 g (13,2 mmol) 6-metyl-2-nitroanilin og 4,0 ml (28,5 mmol) tørt trietylamin i 50 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 2,0 ml (17,9 mmol) etyloksalylklorid i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 15 minutter. Etter avkjøling til 25 °C ble blandingen filtrert og filtratet inndampet under vakuum, hvorved man fikk 2,0 g av en olje. 1,0 g av oljen i 25 ml tetrahydrofuran:dimetylformamid:25% vandig ammoniakk (30:10:0,7) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 100 mg 5 % Pt-C som katalysator. Utfellingen ble frafiltrert og filterkaken vasket flere ganger med 1 N vandig kaliumhydroksid. Surgjøring av filtratet med konsentrert saltsyre gav 0,08 g (6 %) l-hydroksy-5-metylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion. Sm.p. dekomp. (299 °C). ^-NMR (DMS0-d6): 11,5 (1 H, bred s), 7,6-7,0 (3 H, m), 2,4 (3 H, s).

Eksempel 14

7, 8- dicyan- l- hydroksykinoksalin- 2. 3( 1H, 4H)- dion

0,2 g (0,9 mmol) 4-etoksalylamino-3-nitroftalonitril i 15 ml tetrahydrofuran:dimetylformamid:25% vandig ammoniakk (30:10:0,7) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 25 mg 5 % Pt-C som katalysator. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Filterkaken ble vasket flere ganger med 1 N vandig kaliumhydroksid. Filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann, etanol og eter, hvorved man fikk 0,120 g

(76 %) 7,8-dicyan-l-hydroksykinoksalin-2,3-( 1H,4H)-dion. Sm.p. dekomp. (299 °C). tø-NMR (DMS0-d6): 7,7 (2 H, dd). IR (KBr): 2240 (m). MS (m/e): 228 (M<+>, 3 %), 184 (100 %).

Eksempel 15

a. N- etoksalvl- 5- metoksv- 2- nitroanilin

Til en oppløsning av 0,6 g (3,6 mmol) 5-metoksy-2-nitroanilin og 1,0 ml (7,1 mmol) tørt trietylamin i 25 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 0,8 ml (7,2 mmol) etyloksalylklorid i 10 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time og så filtrert. Filtratet ble inndampet under vakuum og resten vasket med kald eter og vann, hvorved man fikk 0,22 g (23 %) N-etoksalyl-5-metoksy-2-nitroanilin, sm.p. 158,0 °C.

b. l- hvdroksv- 6- metoksykinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

0,21 g (0,8 mmol) N-etoksalyl-5-metoksy-2-nitroanilin i 10 ml dimetylformamid ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 10 mg 5 % Pt-C som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og 5 dråper 25 % vandig ammoniakk ble tilsatt filtratet. Utfellingen ble frafiltrert og filterkaken vasket flere ganger med 1 N vandig kaliumhydroksid. Filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre og utfellingen frafiltrert og vasket med vann, etanol og eter, hvorved man fikk 0,07 g (44 %) l-hydroksy-6-metoksykinoksalin-2,3(lH,4H)-dion. Sm.p. dekomp. ^-NMR (DMS0-d6): 12,1 (1 H, bred s), 7,6-6,6

(3 H, m), 3,8 (3 H, s). MS (m/e): 208 (M+, 50 %), 163 (100 %).

Eksempel 16

a. N- etoksalyl- 4, 5- dimetvl- 2- nitroanilin

Til en oppløsning av 5,0 g (30 mmol) 4,5-dimetyl-2-nitroanilin og 9,0 ml (64 mmol) tørt trietylamin i 100 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 5,0 ml (45 mmol) etyloksalylklorid i 25 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 "C i 30 minutter. Etter avkjøling til 25 °C ble blandingen filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Resten ble vasket med eter, hvorved man fikk 2,3 g (29 %) N-etoksalyl-4,5-dimetyl-2-nitroanilin, sm.p. 108,8 °C.

b. 6, 7- dimetvl- l- hydroksvkinoksalin- 2. 3( 1H, 4H)- dion

1,0 g (3,8 mmol) 4,5-dimetyl-2-nitroanilin i 30 ml tetrahydrofuran:dimetylformamid:25% vandig ammoniakk (30:10:0,7) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 60 mg 5 % Pt-C som katalysator. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran. Filterkaken ble vasket flere ganger med 1 N vandig kaliumhydroksid og filtratet sur-gj ort med konsentrert saltsyre. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann, etanol og eter, hvorved man fikk 0,13 g (17 %) 6,7-dimetyl-l-hydroksykinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion. Sm.p. dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 11,9 (1 H, bred s), 7,3 (1 H, s), 7,0 (1 H, s), 2,3 (6 H, s). MS (m/e): 206 (M<+>, 70 %), 161 (100 %).

Eksempel 17

a. N- etoksalyl- 5- metyl- 2- nitroanilin

N-etoksalyl-5-metyl-2-nitroanilin ble fremstilt nøy-aktig på samme måte som N-etoksalyl-4,5-dimetyl-2-nitroanilin. Utbytte: 3,0 g (36 %), sm.p. 114,4 °C.

b. l- hvdroksy- 6- metylkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

l-hydroksy-6-metylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion ble fremstilt på nøyaktig samme måte som 6,7-dimetyl-l-hydroksykinoksalin-2,3(lH,4H)-dion. Utbytte: 0,22 g (29 %). Sm.p. dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 11,9 (1 H, bred s), 7,5-6,7 (3 H, m), 2,3 (3 H, s). MS (m/e): 192 (M<+>, 65 %), 147 (100 %), 134

(45 %).

Eksempel 18

a. N- etoksalyl- 4- metyl- 2- nitroanilin

N-etoksalyl-4-metyl-2-nitroanilin ble fremstilt nøy-aktig på samme måte som N-etoksalyl-4,5-dimetyl-2-nitroanilin. Utbytte: 1,5 g (18 %), sm.p. 126,4 °C.

b. l- hydroksy- 7- metylkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

1-hydroksy-7-metylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion ble frem-stilt på nøyaktig samme måte som 6,7-dimetyl-l-hydroksykinoksalin-2,3(lH,4H)-dion. Utbytte: 0,15 g (20 %). Sm.p. dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 12,0 (1 H, bred s), 7,4-6,8 (3 H, m),

2,4 (3 H, s). MS (m/e): 192 (M\ 80 %), 147 (100 %), 120

(75 %).

Eksempel 19

a. 3- etoksalylamino- 2- nitrobenzotrifluorid

En oppløsning av 0,68 ml (6 mmol) etyloksalylklorid i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,62 g (3 mmol) 3-amino-2-nitrobenzotrifluorid i 30 ml tørt tetrahydrofuran under omrøring ved 0 °C. Så ble en oppløsning av 0,84 ml (6 mmol) tørt trietylamin i 5 ml tørt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 40 minutter og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og den oljeaktige rest ble triturert med en blanding av eter og lettpetroleum, hvorved man fikk 0,69 g av dietoksalylamino-forbindelsen. Når det ble varmet opp til koking med tilbake-løpskjøling i 10 ml etanol i 30 minutter, etterfulgt av inndamping til tørrhet og triturering med eter/lettpetroleum, ble tittelforbindelsen erholdt i et utbytte på 0,41 g (45 %). Sm.p. 93-94 °C. <1>H-NMR (CDC13): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 4,50 (q, J = 7 Hz, 2 H, CH2), 7,58-7,93 (m, 2 H, ArH), 8,50-8,80 (m, 1 H, ArH), 9,78 (bred s, 1 H, NH).

b. l- hvdroksv- 8- trifluormetylkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

En oppløsning av 0,28 g (0,9 mmol) 3-etoksalylamino-2-nitrobenzotrifluorid i 30 ml 96 % etanol ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur i nærvær av 28 mg 5 % platina-på-karbon i 5 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med eter, hvorved man fikk 77 rag (34 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. 150 °C dek. <X>H-NMR (DMS0-d6): 7,20-7,67 (m, 3 H, ArH), ca. 12 (svært bred s, 1 H, NH). IR (KBr): 1700 cm-<1>. MS (m/e): 246 (28 %, M<+>).

Eksempel 20

a. 4- etoksalylamino- 3- nitrobenzotrifluorid

En oppløsning av 3,2 ml (28,2 mmol) etyloksalylklorid i 20 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 2,9 g (14,1 mmol) 4-amino-3-nitrobenzotrifluorid og 4,0 ml (28,2 mmol) tørt trietylamin i 100 ml tørt tetrahydrofuran under omrøring ved 0 °C. Så ble blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 1 time og.filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten oppvarmet til koking under til-bakeløpskjøling i en liten mengde etanol. Etter avkjøling på is ble utfellingen isolert ved filtrering og vasket med kald etanol., hvorved man fikk 3,9 g (90 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. 124-125 °C. <1>H-NMR (DMS0-d6): 1,33 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 4,38 (q, J = 7 Hz, CH2), 8,06-8,53 (m, 3 H, ArH), 11,5 (bred s, 1 H, NH).

b. 1- hydroksy- 7- trifluormetylkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

En oppløsning av 0,61 g (2 mmol) 4-etoksalylamino-3-nitrobenzotrifluorid i 40 ml N,N-dimetylformamid ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur i nærvær av 30 mg 5 % platina-på-karbon. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble rekrystallisert fra etanol/vann med fargefjernende karbon, hvorved man fikk 0,22 g (45 %) av tittelforbindelsen. Sm.p.

>200 °C dek. <1>H-NMR (DMS0-d6): 7,13-7,73 (m, 3 H, ArH), 12,4 (bred s, 1 H, NH). IR (KBr): 1720, 1660 og 1620 cm"<1>. MS (m/e): 246 (100 %, M<+>).

Eksempel 21

a. 4- brom- l- etoksalylamino- 2- nitrobenzen

En oppløsning av 2,1 ml (18,7 mmol) etyloksalylklorid i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en oppløs-ning av 4,0 g (18,4 mmol) l-amino-4-brom-2-nitrobenzen og 2,6 ml (18,7 mmol) tørt trietylamin i 100 ml tørt tetrahydrofuran under omrøring ved 0 °C. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter ved værelsestemperatur. Så ble nok en ekvivalent av tørt trietylamin og etyloksalylklorid dråpevis tilsatt blandingen. Blandingen ble så kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter, avkjølt til 0 °C og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten oppvarmet til koking med tilbake-løpskjøling i en liten mengde etanol i 15 minutter. Etter av-kjøling på is ble tittelforbindelsen erholdt ved filtrering i et utbytte på 5,65 g (97 %). Sm.p. 168-169 °C. <X>H-NMR (DMSO-d6): 1,33 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2 H, CH2), 8,00-8,37 (m, 3 H, ArH), 11,25 (bred s, 1 H, NH).

b. 7- brom- l- hydroksykinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

En oppløsning av 1,0 g (3,2 mmol) 4-brom-l-etoksalylamino-2-nitrobenzen i 50 ml N,N-dimetylformamid ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur i nærvær av en liten mengde Raney-Ni. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med etanol, noe som gav 0,68 g (84 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. >250 °C dek. <1>H-NMR (DMS0-d6): 6,98-7,63 (m, 3 H, ArH), ca. 11,9 (svært bred s, 1 H, NH). IR (KBr): 1700 cm"<1>. MS (m/e): 256 (M<+>, 62 %), 258 (M + 2)\ 58 %.

Eksempel 22

5, 6- dimetyl- l- hydroksvkinoksalin- 2. 3( 1H, 4H)- dion

Til en oppløsning av 4,0 g (24,1 mmol) 2,3-dimetyl-6-nitroanilin og 7,0 ml (50,0 mmol) tørt trietylamin i 100 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 5,5 ml (49,2 mmol) etyloksalylklorid i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 10 timer og så filtrert. Filtratet ble inndampet under vakuum, og resten i eter ble vasket med vann. Eterfasen ble tørket og inndampet under vakuum, hvorved man fikk en olje.

Oljen i 40 ml tetrahydrofuran:dimetylformamid:25% vandig ammoniakk, 30:10:1, ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 200 mg 5 % Pt-C som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Utfellingen ble oppløst i 20 ml 1 N kaliumhydroksid og oppløsningen surgjort med konsentrert saltsyre. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann, etanol og eter, hvorved man fikk 0,45 g (9 %) 5,6-dimetyl-l-hydroksykinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion. Sm.p. dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 10,8 (1 H, bred s), 7,8-7,1 (2 H, m), 2,3 (6 H, s).

Eksempel 23

a. 4- etoksalylaminobenzylnitril

Til en oppløsning av 2,6 g (15,4 mmol) 4-aminobenzyl-nitril-hydroklorid i 100 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt 7 ml (50 mmol) tørt trietylamin, og reaksjonsblandingen ble avkjølt i isvann. 2,4 ml (21,5 mmol) etyloksalylklorid i 20 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum, og.resten ble omrørt med vann. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med 5 ml etanol, hvorved man fikk 2,3 g (64 %) 4-etoksalylaminobenzylnitril, sm.p. 99,5-100,5 °C.

b. 4- etoksalylamino- 3- nitrobenzylnitril

20 ml 89,1 % salpetersyre ble avkjølt til 0 °C, og 2,0 g (8,6 mmol) 4-etoksalylbenzylnitril ble tilsatt i små porsjoner. Etter en halv time ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml isvann. Det urene produkt ble frafiltrert, vasket med vann og 5 ml etanol, hvorved man fikk 1,9 g (80 %) 4-etoksalylamino-3-nitrobenzylnitril, sm.p. 120,5-121,0 °C.

c. 7- cvanmetvl- 1- hydroksykinoksalin- 2, 3 ( 1H. 4H)- dion

En oppløsning av 1,0 g (3,6 mmol) 4-etoksalylamino-3-nitrobenzylamin i 30 ml dimetylformamid ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 100 mg 5 % Pt-C som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med vann og utfellingen frafiltrert. Produktet ble vasket med vann og 5 ml etanol, hvorved man fikk 0,64 g (82 %) 7-cyanmetyl-l-hydroksykinoksalin-2,3( lH,4H)-dion. Sm.p. dekomp. ^-NMR (DMS0-d6): 12,3 (1 H, bred s), 7,6-7,3 (3 H, m), 4,2 (2 H, s). IR (KBr): 2250 cm"<1>.

d. 7- karboksymetyl- l- hydroksykinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

En blanding av 0,34 g (1,5 mmol) 7-cyanmetyl-l-hydroksykinoksalin-2,3(lH,4H)-dion og 10 ml konsentrert saltsyre ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Etter avkjøling til 25 °C ble utfellingen frafiltrert og vasket med vann, hvorved man fikk 0,21 g (58 %) 7-karboksymetyl-l-hydroksykinoksalin-2,3-(lH,4H)-dion. Sm.p. dekomp. MS (m/c): 236. <1>H-NMR (DMS0-d6): 12,1 (1 H, bred s), 7,5-7,1 (3 H, m), 3,7 (2 H, s).

e. l-hydroksy-7-metoksykarbonylmetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

En blanding av 0,5 g (2,1 mmol) 7-karboksymetyl-l-hydroksykinoksalin-2,3(1H,4H)-dion, 5 dråper svovelsyre (97 %) og 50 ml metanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling til 25 °C ble utfellingen frafiltrert og vasket med eter, hvorved man fikk 0,4 g (76 %) l-hydroksy-7-metoksykarbonylmetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion. Sm.p. dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 12,2 (1 H, bred s), 7,5-7,1 (3 H, m), 3,9

(2 H, s), 3,7 (3 H, s).

Eksempel 24

a. N- etoksalyl- 4- etyl- 2- nitroanilin

Til en oppløsning av 0,9 g (5,4 mmol) 4-etyl-2-nitroanilin i 50 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,0 ml (7,1 mmol) tørt trietylamin, og reaksjonsblandingen ble av-kjølt i isvann. 0,8 ml (7,2 mmol) etyloksalylklorid i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 25 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum, og resten ble utrørt med vann. Utfellingen ble frafiltrert, hvorved man fikk 1,3 g (90 %) N-etoksalyl-4-etyl-2-nitroanilin, sm.p. 110-112 °C.

b. 7- etyl- l- hvdroksykinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

En oppløsning av 0,25 g (0,9 mmol) N-etoksalyl-4-butyl-2-nitroanilin i 15 ml tetrahydrofuran:dimetylformamid, 30:10, ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 20 mg 5 % Pt-C som katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og 5 dråper 25 % vandig ammoniakk ble tilsatt filtratet. Filtratet ble inndampet under vakuum, og resten ble oppløst i 5 ml 1 N kaliumhydroksid. Oppløsningen ble filtrert og filtratet surgjort med konsentrert saltsyre. Utfellingen ble frafiltrert, hvorved man fikk 0,06 g (30 %) 7-etyl-l-hydroksykinoksalin-2,3(lH,4H)-dion. Sm.p. dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 12,0 (1 H, bred s), 7,3-7,0 (3 H, m), 2,6 (2 H, q), 1,2

(3 H, t).

Eksempel 25

a. 4- amino- 3- nitrobenzensulfonamid

En 100 ml autoklav av rustfritt stål ble fylt med ca.

50 ml flytende ammoniakk. Så ble 5,0 g (21 mmol) 4-klor-3-nitrobenzensulfonamid tilsatt og bomben oppvarmet i et oljebad ved 100 °C i 3 timer. Overskudd ammoniakk fikk fordampe, og den faste rest ble suksessivt vasket med vann, kald etanol og eter, hvorved man fikk 3,9 g (85 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. 211,5-213 °C (etanol). <1>H-NMR (DMSO-d6): 6,97 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-5), 7,12 (s, 2 H, NH2), 7,57 (dd, J6-5 = 9 Hz, J6.2, 2 Hz, H-6), 7,70 (bred s, 2 H, NH2), 8,22 (d, J 2 Hz, H-2).

b. 4- etoksalylamino- 3- nitrobenzensulfonamid

En oppløsning av 1,7 ml (15 mmol) etyloksalylklorid i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,26 g (15 mmol) 4-amino-3-nitrobenzensulfonamid i 100 ml tørt tetrahydrofuran under omrøring i et isbad. En oppløsning av 2,1 ml (15 mmol) tørt trietylamin i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt i løpet av 40 minutter ved 0 "C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og den faste rest vasket med kald etanol og eter, hvorved man fikk 4,14 g (87 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 193-195 °C. <1>H-NMR (DMSO-d6): 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2 H, CH2), 7,53 (bred s, 2 H, S02NH2), 8,05 (dd, J6-5 = 9 Hz, J6.2, 2 Hz, 1 H, H-6), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-5), 8,42 (d, J, 2 Hz, 1 H, H-2), 11,5 (bred s, 1 H, NH).

c. l- hydroksv- 7- sulfamoylkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

En suspensjon av 1,59 g (5 mmol) 4-etoksalylamino-3-nitrobenzensulfonamid i 300 ml 96 % etanol ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur i 30 minutter i nærvær av 50 mg 5 % platina-på-karbon. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble vasket med etanol og oppløst i 25 ml mettet, vandig ammoniumhydroksid. En uopp-løst orange rest ble fjernet ved filtrering og mesteparten av ammoniakken fjernet fra filtratet under redusert trykk. Etter behandling med fargefjernende karbon ble filtratet surgjort med konsentrert saltsyre, hvorved man fikk 0,76 g (59 %) av tittelforbindelsen som en gråhvit utfelling. Sm.p. >250 °C dek. (DSC), NMR (DMS0-d6): 7,07-7,93 (m, 3 H, ArH), 7,33 (bred s, 2 H, NH2), ca. 11,9 (svært bred s, 1 H, NH eller OH), 12,3 (bred s, 1 H, OH eller NH). IR (KBr): 3300-2100, 1690 cm"<1>. MS (m/e): 257 (10 %, M<+>).

Eksempel 26

a. 2- brom- 4- metoksv- 5- nitroacetofenon

En oppløsning av 4,58 g (20 mmol) 2-brom-4-metoksy-acetofenon i 50 ml eddiksyreanhydrid ble avkjølt til -5-15 °C, og noen få dråper konsentrert svovelsyre ble tilsatt. En opp-løsning av 0,83 ml (20 mmol) 100 % salpetersyre i 5 ml eddiksyreanhydrid ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved -5-10 til 4-15 °C. Etter 1 time med ytterligere omrøring ved denne temperatur ble blandingen helt over i 200 ml isvann. Det fraskilte hvite, faste stoff ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann, etanol og eter, hvorved man fikk 4,4 g (80 %) av en blanding av 2-brom-4-metoksy-5-nitroacetofenon og 2-brom-4-metoksy-3-nitroacetofenon. Rekrystallisering fra 96 % etanol gav 2,83 g (52 %) av 5-nitroisomeren. Sm.p. 116-117 °C. <1>H-NMR (CDC13): 2,65 (s, 3 H, C0CH3), 4,00 (s, 3 H, 0CH3), 7,30 (s, 1 H, ArH), 8,10 (s, 1 H, ArH).

Modervæsken ble inndampet til tørrhet og underkastet kolonnekromatografi med eter. 5-nitroisomeren ble eluert først (0,50 g (9 %)), etterfulgt av 3-nitroisomeren i et utbytte på 0,68 g (12 %), sm.p. 119-120 °C.

b. 2- acetvl- 5- metoksv- 4- nitrobenzonitril

En oppløsning av 2,1 g (7,5 mmol) 2-brom-4-metoksy-5-nitroacetofenon i 8 ml tørt N,N-dimetylformamid ble oppvarmet til 80 °C under omrøring, og 1,34 g (15 mmol) kobber(I)-cyanid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 80 °C og fikk så avkjøles til værelsestemperatur. En oppløsning av jern(III)-klorid-heksahydrat (4,0 g FeCl3 -6 H20 i 1 ml 12 M saltsyre og 6 ml vann) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 30 minutter. Så ble blandingen helt over i 100 ml vann, og det utskilte faste stoff ble isolert ved filtrering. Rekrystallisering fra etanol med fargefjernende aktivkull gav 1,31 g (79 %) av tittelforbindelsen. Sm.p. 224-226 °C. IR (KBr): 2232 cm-<1> (CN). <1>H-NMR (DMS0-d6): 2,60 (s, 3 H, C0CH3), 4,03 (s, 3 H, 0CH3), 7,95 (s, 1 H, ArH), 8,57 (s, 1 H, ArH).

c. 4- acetyl- 5- cyan- 2- nitroanilin

Ammoniakk ble boblet gjennom en oppløsning av 0,80 g (3,6 mmol) 2-acetyl-5-metoksy-4-nitrobenzonitril i 10 ml tørt dimetylsulfoksid under omrøring ved 80 "C i 45 minutter. Så ble oppløsningen helt over i 100 ml isvann. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med vann, hvorved man fikk 0,71 g (95 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 255-260 °C. <1>H-NMR (DMS0-d6): 2,57 (s, 3 H, C0CH3), 7,50 (s, 1 H, ArH), 8,20 (bred s, 2 H, NH2), 8,65 (s, 1 H, ArH).

d. l- acetvl- 2- cyan- 4- etoksalvlamino- 5- nitrobenzen

1,7 ml (12 mmol) tørt trietylamin ble tilsatt en opp-løsning av 0,62 g (3 mmol) 4-acetyl-5-cyan-2-nitroanilin i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Så ble en oppløsning av 1,34 ml (12 mmol) etyloksalylklorid dråpevis tilsatt under omrøring ved værelsestemperatur. Etter 1 time ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og fikk avkjøles til værelsestemperatur. Suspensjonen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet, hvorved man fikk en olje som man fikk til å størkne ved behandling med en liten mengde etanol. Utbytte 0,50 g (55 %), sm.p. 142-144 °C. ^-NMR (CDC13): 1,47 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH3), 2,75 (s, 3 H, C0CH3), 4,47 (q, J = 7 Hz, 2 H, CH2), 8,80 (s, 1 H, ArH), 9,27 (s, 1 H, ArH), 11,94 (bred s,

1 H, NH).

e. 7- acetvl- 6- cyan- l- hvdroksykinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

En oppløsning av 0,31 g (1 mmol) l-acetyl-2-cyan-4-etoksalylamino-5-nitrobenzen i 10 ml N,N-dimetylformamid ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur i 1 time i nærvær av 30 mg 5 % platina-på-karbon. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet. Det rene produkt ble erholdt etter rekrystallisering fra vann med fargefjernende aktivkull. Utbytte 0,12 g (49 %), sm.p.

340,8 °C dekomp. (DSC), IR (KBr): 2238 (CN), 1692 cm"<1>. <X>H-NMR (DMS0-d6): 2,62 (s, 3 H, CH3), 7,43 (s, 1 H, ArH), 7,96 (s, 1 H, ArH), ca. 12 (svært bred s, 2 H, NH og OH). MS (m/e): 245 (M<+>, 26 %).

Eksempel 27

l- benzyloksv- 7- cyan- 6- trifluormetylkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

Til en oppløsning av 0,4 g (1,5 mmol) 7-cyan-l-hydroksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 30 ml etanol ble det tilsatt 10 ml 0,5 M fosfatbuffer, pH 7,4. Blandingen ble tilsatt 0,4 ml (2,3.mmol) benzylbromid og så omrørt ved 25 °C i 4 timer. Det utfelte produkt ble frafiltrert og vasket med vann og etanol, hvorved man fikk 0,48 g (91 %) 1-benzyloksy-7-cyan-6-tri fluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion. Sm.p. 265 °C (etylacetat/lettpetroleum). NMR (DMS0-d6): 8,0-7,3 (7 H, m), 5,25 (2 H, s).

Eksempel 28

1- allyloksv- 7- cvan- 6- trifluormetylkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

Til en oppløsning av 0,4 g (1,5 mmol) 7-cyan-1-hydroksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 40 ml etanol ble det tilsatt 20 ml 0,5 M fosfatbuffer, pH 7,4. Blandingen ble tilsatt 0,8 ml (9,3 mmol) allylbromid og så omrørt ved 25 °C i 4 timer. Tilsetning av 80 ml vann gav 0,33 g (72 %) l-allyloksy-7-cyan-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(lH,4H)-dion som en utfelling. Sm.p. 239 °C dekomp.

(metanol/vann). NMR (DMS0-d6): 7,9 (1 H, s), 7,6 (1 H, s), 6,1 (1 H, m), 5,4 (2 H, m), 4,7 (2 H, d).

Eksempel 29

7- cyan- l- metoksy- 6- trifluormetylkinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

Til en oppløsning av 0,3 g (1,1 mmol) 7-cyan-l-hydroksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(lH,4H)-dion i 30 ml etanol ble det tilsatt 15 ml 0,5 M fosfatbuffer, pH 7,4. Blandingen ble tilsatt 1 ml (16 mmol) jodmetan og så omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten utrørt med vann, hvorved man fikk en utfelling. Rekrystallisering (dimetylformamid/vann) gav 0,2 g (63 %) 7-cyan-l-metoksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion. Sm.p.

250 °C dekomp. tø-NMR (DMS0-d6): 7,9 (1 H, s), 7,6 (1 H, s), 4,07 (3 H, s).

Eksempel 30

7-cyan-1-sykloheksyloksy-6-1ri fluormetylkinoksalin-2,3-( 1H. 4H)- dion

Til en oppløsning av 0,3 g (1,1 mmol) 7-cyan-1-hydroksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 30 ml etanol ble det tilsatt 0,7 ml trietylamin og 1,5 ml (12 mmol) sykloheksylbromid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 7 dager og så inndampet under vakuum. Resten ble utrørt med vann, hvorved man fikk 0,25 g av en utfelling. Rekrystallisering (dimetylformamid/vann) gav 0,17 g (44 %) 7-cyan-l-sykloheksyloksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H, 4H)-dion. Sm.p. 259 °C dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 8,0 (1 H, s), 7,6 (1 H, s), 4,3 (1 H, m), 1,4 (8 H, m).

Eksempel 31

l-karboksymetyloksy-7-cyan-6-trifluormetylkinoksalin-2,3-( lH. 4H)- dion

Til en oppløsning av 0,3 g (1,1 mmol) 7-cyan-1-hydroksy-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H)-dion i 30 ml etanol ble det tilsatt 30 ml 0,5 M fosfatbuffer, pH 7,4. Blandingen ble tilsatt 0,9 g (6,5 mmol) bromeddiksyre og så omrørt ved 25 °C i 10 dager. 4 N saltsyre ble tilsatt inntil pH 1, og så ble reaksjonsblandingen inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med vann, hvorved man fikk 0,27 g (74 %) 1-karboksymetyloksy-7-cyan-6-trifluormetylkinoksalin-2,3(1H,4H) - dion. Sm.p. 257 °C. <1>H-NMR (DMS0-d6): 8,2 (1 H, s), 7,6 (1 H, s), 4,8 (2 H, s).

Eksempel 32

a. 5- amino- 2- klorbenzonitril

En oppløsning av 10,0 g (54,8 mmol) 2-klor-5-nitrobenzonitril i 500 ml etanol ble hydrogenert ved 2,81 kg/cm<2 >under anvendelse av 0,5 g 5 % Pd-C som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet under vakuum. Rekrystallisering (etanol/vann) gav 3,6 g (43 %) 5-amino-2-klorbenzonitril, sm.p. 129-130 °C.

b. 2- klor- 5- etoksalylaminobenzonitril

Til en oppløsning av 3,5 g (23,4 mmol) 5-amino-2-klor-benzonitril og 3,6 ml (26,2 mmol) tørt trietylamin i 200 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt en oppløsning av 3,0 ml (26,9 mmol) etyloksalylklorid i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Omrøring ble fortsatt ved 25 °C i 2 timer, og så ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med vann, hvorved man fikk 5,8 g

(99 %) 2-klor-5-etoksalylaminobenzonitril, sm.p. 182-183 °C.

c. 2- klor- 5- etoksalvlamino- 4- nitrobenzonitril

Til 50 ml isavkjølt 100 % salpetersyre ble det litt etter litt tilsatt 5,0 g (19,8 mmol) 2-klor-5-etoksalylaminobenzonitril. Omrøring ble fortsatt ved 0 °C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 300 ml isvann, hvorved man fikk 5,2 g av 6-nitroisomeren. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat, hvorved man fikk 0,7 g som en olje. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi, hvorved man fikk 0,6 g (10 %) 2-klor-5-etoksalylamino-4-nitrobenzonitril, sm.p. 80-82 °C. <X>H-NMR (CDC13): 8,6 (1 H, s), 8,3 (1 H, s), 4,4 (2 H, q), 1,4 (3 H, t).

d. 7- klor- 6- cvan- l- hydroksykinoksalin- 2, 3 ( 1H, 4H)- dion

Til en oppløsning av 0,6 g (2,0 mmol) 2-klor-5-etoksalylamino-4-nitrobenzonitril i 50 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 15 ml dimetylformamid og 0,7 ml 25 % vandig ammoniakk. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 0,1 g Pd-C som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og filterkaken vasket med tetrahydrofuran. Det utfelte produkt ble oppløst i 1 N vandig kaliumhydroksid. Tilsetning av konsentrert saltsyre inntil pH 1 gav 0,25 g (50 %) 7-klor-6-cyan-1-hydroksykinoksalin-2,3(1H,4H)-dion. Sm.p.

320 °C dekomp. <1>H-NMR (DMS0-d6): 7,6 (1 H, s), 7, 5 (1 H, s).

Eksempel 33

a. 3- etoksalylaminobenzonitril

Til en oppløsning av 2,5 g (21,1 mmol) 3-aminobenzo-nitril og 3,0 ml (21,8 mmol) tørt trietylamin i 150 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 2 timer og så filtrert. Filtratet ble inndampet under vakuum og resten omrørt med vann, hvorved man fikk 4,35 g (95 %) 3-etoksalylaminobenzonitril, sm.p. 149-150 "C.

b. 3- etoksalylamino- 4- nitrobenzonitril

50 ml 100 % salpetersyre ble avkjølt til ca. -s-5 °C og så litt etter litt tilsatt 5 g (22,9 mmol) 3-etoksalylaminobenzonitril. Omrøring ble fortsatt ved 0 °C i 1 time.

Reaksj onsblandingen ble helt over i 200 ml isvann, hvorved man fikk 4,1 g av en utfelling som.inneholdt en blanding av 2- og 6-nitroisomerene. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat, hvorved man fikk 1,0 g av en olje.' Det urene produkt ble ført til kolonnekromatografi, hvorved man fikk 0,65 g (11 %) 3-etoksalylamino-4-nitrobenzonitril som en olje. <X>H-NMR (CDC13): 9,2 (1 H, d, J = 2 Hz), 8,4 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,6 (1 H, dd, J = 2 Hz og 8 Hz), 4,5 (2 H, q), 1,5 (3 H, t).

c. 6- cyan- l- hydroksykinoksalin- 2, 3( 1H, 4H)- dion

En oppløsning av 0,5 g (1,9 mmol) 3-etoksalylamino-4-nitrobenzonitril i 50 ml etanol ble hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 25 mg 5 % Pt-C som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet under vakuum. Ringslutning ble oppnådd ved inndamping med eddiksyre. Rekrystallisering (dimetylformamid/vann) gav 0,25 g (65 %) 6-cyan-l-hydroksykinoksalin-2,3(lH,4H)-dion. Sm.p. 250 °C dekomp. <X>H-NMR (DMS0-d6): 7,53 (s) og 7,40 (s) - totalt 3 H.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom kinoksalinforbindelse med generell formel I

hvor R<1> er hydroksy, metoksy, allyloksy, benzyloksy, kar-boksymetyloksy, sykloheksyloksy eller OCOR2 hvor R<2> er fenoksy, C1.4-alkyl, etoksy, fenyl; og R<5>, R<6>, R7 og R<8> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C1.2-alkyl, CN, CF3, acetyl, karboksymetyl, cyanmetyl, metoksykarbonylmetyl, S02NR'R' eller OR' , hvor R' er hydrogen eller C^-alkyl*, forutsatt at R<6> ikke er Cl, når R<1> er hydroksy eller acetoksy, og R<6> ikke er CF3, når R<1> er hydroksy, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor R<5>, R<6>, R7 og R<8> har de ovenfor angitte betydninger, redu-seres, og eventuelt omsettes det derved dannede produkt med en forbindelse med formel III hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, og X er en ut-tredende gruppe, til en forbindelse med formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-acetyl-6-cyan-1-hydroksykinoksalin-2,3(lH,4H)-dion, karakterisert ved at det anvendes en tilsvarende substituert utgangsforbindelse.