WO1996010572A1 - Neue heterocyclische substituierte imidazolo-chinoxalinone, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue heterocyclische substituierte imidazolo-chinoxalinone, ihre herstellung und verwendung Download PDF

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WO1996010572A1
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phenyl
nitro
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PCT/EP1995/003686
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Hans-Jörg Treiber
Wilfried Lubisch
Berthold Behl
Hans Peter Hofmann
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Basf Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present invention relates to new heterocyclically substituted imidazoloquinoxalinones, processes for their preparation and their use for combating diseases.
  • excitatory amino acids especially glutamic acid
  • This excitatory amino acid acts as a transmitter substance for glutamate receptors, of which various subtypes are known.
  • a subtype is e.g. named after the specific agonist N-methyl-D-aspartate NMDA receptor.
  • This NMDA receptor has different binding sites for agonists or antagonists.
  • the amino acid glycine also binds to the NMDA receptor and modulates the action of the natural agonist glutamic acid. Antagonists at this glycine binding site can then show antagonistic effects on the NMDA receptor and inhibit "overexcitation" of this receptor.
  • AMPA 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid
  • kainic acid Analogous to the NMDA receptor already mentioned, antagonists of these receptors could also inhibit "overexcitation”.
  • a number of neurodegenerative diseases or mental disorders have elevated glutamate levels, which can lead to states of overexcitation or toxic effects in the CNS.
  • Glutamate antagonists including in particular NMDA antagonists or their modulators (such as glycine antagonists) and the AMPA antagonists, are therefore suitable for therapeutic use as agents against neurodegenerative diseases (Huntington's disease and Parkinson's disease), neurotoxic disorders Hypoxia, anoxia or ischemia, as they occur after "Stroke”, or as antiepileptics, antidepressants and anxiolytics (cf. Medicinal Research 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 and Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059-1071.
  • a number of imidazoloquinoxalinones of the formula II are already known:
  • the compounds published as glutamate antagonists in the fused imidazole ring are only characterized by alkyl, trifluoromethyl or phenyl substituents.
  • the invention relates to new imidazolo-quinoxalinones of the formula I. wherein
  • R 1 is hydrogen, branched or rectilinear C 1-5 alkyl or a phenyl, pyridyl or thienyl group which is optionally substituted by one or two chlorine atoms, a trifluoromethyl, a nitro or methylenedioxy group,
  • R 2 is hydrogen, C 1-5 alkyl or C 3-8 dialkylaminoalkyl
  • R 3 is a chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, cyano or nitro group
  • A is a five-membered heterocycle, optionally substituted by R 4 and R 5, with 1-4 nitrogen atoms or with 1-2 nitrogen atoms and one oxygen or sulfur atom, each of the radicals R 4 and R 5 , which may be the same or different, being hydrogen, C 1-5 alkyl, C 1-5 hydroxyethyl, phenyl, phenyl substituted by a chlorine atom or a trifluoromethyl or nitro group, -COOH, -COO-C 1-5 alkyl,
  • B represents a bond or a C 1-5 alkylene chain
  • Preferred compounds of formula I are those in which R 1 represents a methyl, ethyl or phenyl group.
  • R 2 preferably represents a methyl or ethyl group or a hydrogen atom. If R 2 is hydrogen, these are
  • Acids capable of salt formation with alkali metal and alkaline earth metal hydroxides or organic nitrogen bases.
  • salt formation with, for example, sodium hydroxide or tris (hydroxymethyl) methylamine, the acids can, if desired, be converted into a water-soluble form.
  • Preferred Substituents for R 3 are electron-withdrawing groups such as the nitro or trifluoromethyl group in position 7.
  • Pyrrol and its derivatives are preferably mentioned as 5-ring heterocycles for A.
  • Preferred pyrrole derivatives are 3-formylpyrrole, acyl derivatives of 3-aminomethylpyrrole, such as the benzoyl or pyridoyl derivatives or those which have an arylurea group, substitution of the benzoyl group with a nitro or CF 3 group being particularly emphasized.
  • 5-ring heterocycles with 3 and 4 N atoms are, for example, 1,2,3-triazole, 1,2, 4-triazole and its derivatives, as well as the tetrazole system.
  • B preferably represents a bond.
  • the present heterocyclically substituted imidazole quinoxalinones surprisingly show advantages over known imidazole quinoxalinones, in particular higher effectiveness.
  • R 1 , R 3 and B have the meaning given above and R 2 represents an alkyl group, with 1,4-dicarbonyl compounds or amber dialdehyde derivatives, or cyclic or acyclic acetals derived therefrom, for example formula IV
  • Pyrrolyl compounds V according to the invention can be prepared by using appropriately substituted diketones or acetals of the formula IV.
  • substitution R 4 or R 5 can be changed in a suitable manner.
  • an aldehyde group can be converted into a hydroxyalkyl group or into an aminoalkyl group by reductive amination.
  • the reductive amination is in general at temperatures of 5 to 80 ° C, preferably 10 to 30 ° C, in the presence of reducing agents such as sodium cyanoborohydride or hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts such as Pd / carbon, Pt / carbon or Raney-Nikkel, advantageously in polar organic solvents such as alcohols or dimethylformamide.
  • An aldehyde can by conventional methods, for. B. in RC Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH Publisher, p. 838 f.
  • To the carboxylic acid according to the invention preferably the oxidation with potassium permanganate in solvents such as acetone is carried out at temperatures of 25 ° C.
  • the starting compounds of the formula VI, in which R 3 has the meaning given above but does not include the nitro group can be prepared analogously to a process according to EP 400 583 with subsequent nitration and reduction of the nitro group according to Scheme 1:
  • a double-activated carbonic acid derivative such as phosgene, diphenyl carbonate or, preferably, N, N'-carbonyldiimidazole in an inert aprotic solvent at an elevated temperature of 150-200 ° C.
  • the ring is closed to form imidazolo-quinoxalinone X.
  • Suitable solvents are decalin, tetralin, 1,2 -Dichlorobenzene or 1,3-dimethylethylene or propylene urea.
  • a process for the preparation of the nitro compounds XI is characterized in that compounds X (R 3 as above, but without affecting the nitro group) are nitrated with nitric acid, sulfuric acid, nitric acid or sulfuric acid potassium nitrate at temperatures between -10 ° and 20 °.
  • a further process for the preparation of the substances according to the invention is that, as described above, a nitrobenzene derivative XII, which has two interchangeable halogen atoms, is initially admixed with an imidazole derivative VII
  • R 1 -R 5 , A and B have the meaning given above.
  • Suitable heterocycles of the formula XIII are in particular
  • Suitable heterocycles can also contain another hetero atom, such as an oxygen or sulfur atom.
  • the process can optionally also be designed such that a corresponding nitrobenzene with two interchangeable halogen atoms and a protected amino group XV which is in the correct position for the final cyclization is first reacted with the desired heterocycle XIII, then with the desired imidazole derivative VII to XVI and after removal of the amino protecting group to XVII, the ring closure is carried out as described above:
  • the hydrolysis is preferably carried out under alkaline conditions, for example in the presence of an alkali metal hydroxide or of sodium hydrogen carbonate in a solvent such as water, a lower alcohol, tetrahydrofuran or mixtures thereof.
  • a solvent such as water, a lower alcohol, tetrahydrofuran or mixtures thereof.
  • the organic acids obtained in this way are optionally converted into a physiologically compatible amine or metal salt.
  • Tris (hydroxymethyl) aminomethane are antagonists of the excitatory amino acid glutamate, in particular antagonists of the glycine binding side of the NMDA receptor, the AMPA receptor and the kainate receptor. They are suitable as active pharmaceutical ingredients in human medicine and can be used to produce medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases and neutoxic disorders of the central nervous system and for the production of antispasmodics, antiepileptics, anxiolytics and antidepressants.
  • the pharmacological activity of the compounds I was investigated on isolated membrane material from rat cerebrum. For this, the membranes were in the presence of the invention
  • 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid ( 3 H-AMPA), [ 3 H] -glycine and [ 3 H] -cainate, respectively, specifically on AMPA-, NMDA and kainate, respectively Bind receptors.
  • 3 H-AMPA 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid
  • [ 3 H] -glycine and [ 3 H] -cainate respectively, specifically on AMPA-, NMDA and kainate, respectively Bind receptors.
  • the extent of the binding of the radioactive receptor ligands mentioned to the membrane receptors was determined on the basis of the radioactivity which was measured by scintillation counting.
  • the concentration-dependent displacement of this bond by the
  • the compounds according to the invention could be used to calculate the affinity of the compounds according to the invention for the corresponding receptors.
  • the dissociation constant K l (as a measure of the affinity) was determined using an iterative nonlinear regression analysis with the Statistical Analysis System (SAS), similar to the program "Ligand” by PJ Munson and D. Rodbard (Analytical Biochem. 107, 220 (1980) , Ligand: Versatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Binding Systems).
  • a buffer solution A consisting of 30 mM ⁇ , ⁇ , ⁇ -tris (hydroxymethyl) methylamine hydrochloride (TRIS-HCl) and 0.5 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) - pH 7.4 - homogenized using an Ultra-Turrax ® stirrer.
  • the suspension was centrifuged at 48,000 g for 20 min. After separation of the supernatant liquid, the proteinaceous membrane material contained in the sediment was washed three times by suspending it in buffer solution A and then centrifuging at 48,000 g for 20 minutes each. The membrane material was then suspended in a 15-fold volume of buffer solution A and incubated at 37 ° C. for 30 min. The protein material was then washed twice by centrifugation and suspension and frozen at -70 ° C until used.
  • the protein material thawed at 37 ° C was centrifuged twice at 48,000 g (20 min) and then suspended in a buffer solution B of 50 mM TRIS-HCl, 0.1 M potassium thiocyanate and 2.5 mM calcium chloride - pH 7 , 1 - washed. Then 0.25 mg of membrane material, 0.1 ⁇ Ci 3 H-AMPA (60 Ci / mmol) and compound I dissolved in 1 ml of buffer solution B and incubated on ice for 60 min. The incubated solution was filtered through a CF / B filter (Whatman), which had previously been treated with a 0.5% aqueous solution of polyethyleneimine for at least 2 hours.
  • a buffer solution B 50 mM TRIS-HCl, 0.1 M potassium thiocyanate and 2.5 mM calcium chloride - pH 7 , 1 - washed. Then 0.25 mg of membrane material, 0.1 ⁇ Ci 3 H-AMPA (60 Ci / mmol)
  • the membrane residue was then washed with 5 ml of cold buffer solution B in order to separate bound and free 3H-AMPA from one another. After measuring the radioactivity of the bound 3 H-AMPA in the membrane material by scintillation counting, the K 1 value was determined by evaluating the displacement curves by means of regression analysis.
  • rat hippocampi were homogenized in a 10-fold volume of preparation buffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA) using a Potter homogenizer. The homogenate was centrifuged at 48,000 xg for 20 min. The supernatant was discarded and the membranes obtained in the pellet were washed twice by resuspending and centrifuging at 48000 xg (20 min each). The resuspended membranes were frozen in liquid nitrogen and thawed again at 37 ° C. After a further washing step, the membrane suspension was incubated for 15 min at 37 ° C. in a shaking water bath.
  • preparation buffer 50 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA
  • the membranes were frozen at -70 ° C. until further use.
  • the frozen membranes were thawed at 37 ° C. and washed twice by centrifugation at 48,000 ⁇ g (20 min) and then resuspending in binding buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4; 10 mM MgCl 2 ).
  • An incubation mixture contained 0.25 mg protein (membranes), 25 nM 3 H-glycine (16 Ci / mmol) and the substances to be tested in a total of 0.5 ml binding buffer. Non-specific binding was determined by adding 1 mM glycine.
  • the frozen membranes were thawed at 37 ° C, suspended in binding buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4) and centrifuged at 48,000 x g for 20 min. The membranes in the pellet were resuspended in binding buffer. An incubation batch contained 0.25 mg protein (membranes),
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I.
  • the active ingredients are present in an amount of 0.0001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose.
  • the preparations can be in a daily or several doses depending on the type and severity of the diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the active ingredient, the customary carriers and diluents.
  • pharmaceutical technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, petroleum jelly and wool fat can be used.
  • z As milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinyl pyrrolidone.
  • Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants can also be present.
  • the substances contained in the preparation in addition to the active substance and the substances used in the manufacture of the pharmaceutical preparation are toxicologically safe and compatible with the respective active substance.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations is carried out in a conventional manner, e.g. B. by mixing the active ingredient with the other conventional carriers and diluents.
  • the pharmaceutical preparations can be administered in various modes of administration, such as orally, parenterally, subcutaneously, intraperitoneally and topically.
  • forms of preparation such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays are possible.
  • Example 1 4,5-Dihydro-1-methyl-8 (pyrrol-1-yl) -7-trifluoromethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester a. 1- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) -4-carbethoxy-5-methylimidazole
  • the cooled reaction mixture was mixed with 1000 ml of water, extracted with 250 ml of methylene chloride and the methylene chloride phase was dried with magnesium sulfate. The dried solution was evaporated and the residue was crystallized by trituration with ether.
  • Ethyl 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo- [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylate was obtained by reacting 2-fluoronitrobenzene with 4 (5) -carbethoxy-5 (4) methylimidazole, followed by Hydrogenation and by subsequent ring closure with N, N'-carbonyldiimidazole.
  • the above compound was obtained by hydrolysis of the compound according to Example 27 with lithium hydroxide according to Example 10.

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Abstract

Es werden Imidazolo-chinoxalinone der Formel (I), worin R1 Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C¿1-5?-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe, R?2¿ Wasserstoff, C¿1-5?-Alkyl oder C3-8-Dialkylaminoalkyl, R?3¿ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R?4 und R5¿ substituierter Heterocyclus mit 1-4 Stickstoffatomen oder mit 1-2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R?4 und R5¿, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C¿1-5?-Alkyl, C1-5-Hydroxyethyl, Phenyl, durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiertes Phenyl, -CHO, -COOH, -COO-C1-5-Alkyl, -CH2-NR?6R7 (R6¿ = H, C¿1-5?-Alkyl, R?7¿ = H, C¿1-5?-Alkyl), -CH2-NH-CO-R?8 (R8 = C¿1-C5-Alkyl-, Phenyl, eine gegebenenfalls mit einem Chloratom einer Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Heteroarylgruppe) oder -CH2NHCONHR8 und B eine Bindung oder eine C¿1-5?-Alkylenkette bedeuten, sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze, beschrieben. Die neuen Substanzen besitzen glutamatantagonistische Wirkungen und eignen sich zur Bekämpfung von neurodegenerativen Krankheiten.

Description

Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und Verwendung Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Imidazolochinoxalinone, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten.
Die sogenannten exzitatorischen Aminosäuren, insbesondere Glutaminsäure sind im Zentralnervensystem weit verbreitet. Diese exzitatorische Aminosäure fungiert als Transmittersubstanz für Glutamat-Rezeptoren, von denen man verschiedene Subtypen kennt. Ein Subtyp wird z.B. nach dem spezifischen Agonisten N-Methyl-D-Aspartat NMDA-Rezeptor genannt. Dieser NMDA-Rezeptor weist verschiedene Bindungsstellen für Agonisten bzw. Antagonisten auf. Die Aminosäure Glycin bindet ebenfalls am NMDA-Rezeptor und moduliert die Wirkung des natürlichen Agonisten Glutaminsäure. Antagonisten an dieser Glycin-Bindungsstelle können danach antagonistische Effekte am NMDA-Rezeptor zeigen und eine "Übererregung" dieses Rezeptors hemmen.
Zwei andere Subtypen der Glutamat-Rezeptoren stellen der AMPA- und der Kainat-Rezeptor dar, die jeweils nach den spezifischen Agonisten 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) und kainic acid bezeichnet werden. Analog zum bereits genannten NMDA-Rezeptor könnten Antagonisten dieser Rezeptoren ebenfalls eine "Übererregung" hemmen.
Bei einer Reihe von neurodegenerativen Krankheiten oder psychischen Störungen treten erhöhte Glutamat-Spiegel auf, die zu Zuständen von Übererregungen oder toxischen Effekten im ZNS führen können.
Antagonisten gegen die Glutamat-Rezeptor-Subtypen können somit zur Behandlung dieser Krankheiten dienen. Glutamat-Antagonisten, dazu gehören insbesondere auch NMDA-Antagonisten bzw. deren Modulatoren (wie beispielsweise Glycin-Antagonisten) und die AMPA-Antagonisten, eignen sich daher zur therapeutischen Anwendung als Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten (Chorea Huntington und Parkinsonsche Krankheit), neurotoxische Störungen nach Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auftreten, oder auch als Antiepileptika, Antidepressiva und Anxiolytika (vgl. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 und Drugs of the Future 1989, 14(11), 1059-1071. Es sind bereits eine Reihe von Imidazolochinoxalinonen der Formel II bekannt:
Figure imgf000004_0001
So werden in den DE-OS 3.004.750 und DE-OS 3.004.751 Substanzen beschrieben, die antiallergische Wirkungen besitzen. Ferner sind Imidazolo-chinoxalinone als Phosphodiesterasehemmer als HerzKreislauf-beeinflussende Mittel in US 5.166.344 (= EP 400583) beansprucht.
Auf dem ZNS-Sektor sind in der US-Patentschrift 5.182.386 Imidazolochinoxaline beansprucht, die Antagonisten oder inverse Agonisten des GABA-Rezeptors darstellen und zur Bekämpfung von Angstzuständen, Schlafstörungen, Krampfzuständen und zur Verbesserung des Gedächtnisses dienen können.
Als Glutamatantagonisten werden in zahlreichen Veröffentlichungen (z.B. EP 374.534 und EP 260.467) überwiegend Derivate des Chinoxalin-2,3-dions beschrieben.
Im benzoiden Ring heterocyclisch substituierte Verbindungen sind beispielsweise Gegenstand von WO 92/07847. Kondensierte Heterocyclen, hierunter auch das Imidazolo-chinoxalinon-system, sind Gegenstand von US 5.153.196 und US 5.196.421, sowie WO 93/20077. In letzterer wird auch die Substitution durch Heterocyclen mit 2-4 Stickstoffatomen im benzoiden Teil des Ringsystems herausgestellt.
Die als Glutamatantagonisten publizierten Verbindungen sind jedoch im anellierten Imidazolring nur durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylsubstituenten gekennzeichnet.
Es wurde nun gefunden, daß die Substitution des Imidazolo-chinoxalinons mit Heterocyclen im benzoiden Teil und Carbonsäuren oder deren Ester im annelierten Imidazolring zu neuen überlegenen Glutamatantagonisten führt. Sind sie daher besonders zur Therapie damit beeinflußbarer neurologischer Störung geeignet. Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazolo-chinoxalinone der Formel I
Figure imgf000005_0001
worin
R1 Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe,
R2 Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C3-8-Dialkylaminoalkyl, R3 ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe,
A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R4 und R5 substituierter Heterocyclus mit 1-4 Stickstoffatomen oder mit 1-2 StickStoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C1-5-Hydroxyethyl, Phenyl, durch ein Chloratom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiertes Phenyl, -COOH, -COO-C1-5-Alkyl,
-CH2-NR6R7 (R6 = H, C1-5-Alkyl, R7 = H, Cι-5-Alkyl), -CH2-NH- CO-R8 (R8 = C1-C5-Alkyl-, Phenyl, eine gegebenenfalls mit einem Chloratom einer Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Heteroarylgruppe) oder -CH2NHCONHR8 und
B eine Bindung oder eine C1-5-Alkylenkette bedeuten,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe bedeutet. R2 stellt vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe oder aber ein Wasserstoffatom dar. Sofern R2 Wasserstoff bedeutet, sind die
Verbindungen Säuren, die zur Salzbildung mit Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxiden oder organischen Stickstoffbasen befähigt sind. Durch Salzbildung mit beispielsweise Natriumhydroxid oder Tris-(hydroxymethyl)methylamin können die Säuren, falls gewünscht, in eine wasserlösliche Form überführt werden. Bevorzugte Substituenten für R3 sind elektronenziehende wie die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in Position 7.
Als 5-Ring Heterocyclen seien für A vorzugsweise Pyrrol und seine Derivate genannt. Bevorzugte Pyrrolderivate sind 3-Formylpyrrol, Acylderivate des 3-Aminomethylpyrrols, wie die Benzoyl- oder Pyridoylderivate oder solche die eine Arylharnstoffgruppierung aufweisen, wobei eine Substitution der Benzoylgruppe mit einer Nitro- oder CF3-Gruppe besonders hervorgehoben sei. Unter den 5-Ringsystemen mit 2N-Atomen werden bevorzugt das Imidazolsystem und seine Derivate genannt, ebenso auch Benzimidazol und Pyrazol, 5-Ring-Heterocyclen mit 3 und 4 N-Atomen sind beispielsweise 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol und ihre Derivate, sowie das Tetrazolsystem.
B stellt bevorzugt eine Bindung dar.
Die vorliegenden heterocyclisch substituierten Imidazol-Chinoxalinone zeigen überraschend Vorteile gegenüber bereits bekannten Imidazolochinoxalinonen, insbesondere höhere Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden. 8-Amino-imidazolochinoxalinone der Formel III
Figure imgf000006_0001
worin R1, R3 und B die oben angegebene Bedeutung haben und R2 eine Alkylgruppe darstellt, werden mit 1,4-Dicarbonylverbindungen oder Bernsteindialdehydderivaten, oder davon abgeleiteten cyclischen oder acyclisehen Acetalen, z.B. Formel IV
Figure imgf000007_0001
zur Pyrrolen umgesetzt.
Verbindungen der Formel IV sind verfügbar oder lassen sich durch allgemein bekannte Operationen darstellen.
Die Umsetzung zu Pyrrolylverbindungen wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, die z.B. in C. Ferri, "Reaktionen der organischen Synthese", Thieme Verlag 1978, S. 708 f, aufgeführt sind, vorzugsweise in Eisessig bei 60 - 120°. Durch Einsatz entsprechend substituierter Diketone bzw. Acetale der Formel IV lassen sich erfindungsgemäße Pyrrolylverbindungen V herstellen.
Figure imgf000007_0002
In den so hergestellten Pyrrolylverbindungen kann die Substitution R4 bzw. R5 in geeigneter Weise verändert werden. So kann z.B. eine Aldehydgruppe durch Reduktion in eine Hydroxyalkyl- oder durch reduktive Aminierung in eine Aminoalkylgruppe überführt werden.
Die reduktive Aminierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 5 bis 80°C, vorzugsweise 10 bis 30°C, in Gegenwart von Reduktionsmitteln wie Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren wie Pd/Kohle, Pt/Kohle oder Raney-Nikkel, zweckmäßig in polaren organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen oder Dimethylformamid, durchgeführt. Ein Aldehyd kann nach üblichen Verfahren, die z. B. in R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH Publisher, S. 838 f., zur erfindungsgemäßen Carbonsäure oxidiert werden, bevorzugt wird die Oxidation mit Kaliumpermanganat in Lösungsmitteln wie Aceton bei Temperaturen von 25°C durchgeführt. Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht die Nitrogruppe umfaßt, lassen sich analog einem Verfahren gemäß EP 400 583 mit anschließender Nitrierung und Reduktion der Nitrogruppe gemäß Schema 1 darstellen:
Figure imgf000008_0001
Es ist bekannt, daß sich ortho-halogensubstituierte Nitrobenzole (VI) mit am Stickstoffatom N1 nicht substituierten
Imidazolen VII in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0 und 140°C und unter Basenzusatz, z.B. Kaliumcarbonat, umsetzen lassen. Es ist weiter bekannt, daß die Substitution des Halogenatoms durch 4- und 4,5-disubstituierte Imidazole so erfolgt, daß der nucleophile Angriff an dem am wenigsten sterisch gehinderten N- Atom des Imidazols erfolgt, so daß in diesem Falle einheitliche Produkte entstehen (VIII). Die Reduktion der Nitroverbindungen zu Anilinderivaten IX kann in an sich bekannter Weise beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Palladium oder Nickelkatalysatoren oder auch mit ZinnII-chlorid erfolgen. o-Halogen-nitrobenzole der Formel VI sind käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Mit einem doppelt aktivierten Kohlensäurederivat, wie Phosgen, Diphenylcarbonat oder vorzugsweise N,N'-Carbonyldiimidazol in einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur von 150-200°C erfolgt Ringschluß zum Imidazolo-chinoxalinon X. Geeignete Lösungsmittel sind Dekalin, Tetralin, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,3-Dimethylethylen- oder -propylenharnstoff. Ein Verfahren zur Herstellung der Nitroverbindungen XI ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen X (R3 wie oben, jedoch ohne die Nitrogruppe zu beeinhalten) mit Salpetersäure, Schwefelsäure-, Salpetersäure oder Schwefelsäurekaliumnitrat bei Temperaturen zwischen -10° und 20° nitriert.
Nach der Reduktion der Nitrogruppe, wie vorstehend beschrieben, werden die zur Herstellung der Pyrrolylverbindungen V geeigneten Ausgangsverbindungen III erhalten. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen besteht darin, daß man, wie in zuvor beschriebener Weise, ein Nitrobenzolderivat XII, welches zwei austauschbare Halogenatome besitzt, zunächst mit einem Imidazolderivat VII zu
Verbindungen VIII b und in einer zweiten Reaktion mit einem N-Heterocyclus XIII zu Verbindungen XIV umsetzt und nach Reduktion der Nitrogruppe die erhaltenen Verbindungen wie vorangehend beschrieben cyclisiert:
Figure imgf000010_0001
R1-R5, A und B haben die voranstehend genannte Bedeutung. Geeignete Heterocyclen der Formel XIII sind insbesondere
Verbindungen, mit einer substituierbaren NH-Gruppe, die sich von den N-Heterocyclen Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol und Tetrazol ableiten. Geeignete Heterocyclen können aber auch ein weiteres anderes Heteroatom wie ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten.
Das Verfahren kann gegebenenfalls auch so gestaltet werden, daß ein entsprechendes Nitrobenzol mit zwei austauschbaren Halogenatomen und einer geschützten, für die abschließende Cyclisierung in der richtigen Position befindlichen Aminogruppe XV zunächst mit dem gewünschten Heterocyclus XIII, dann mit dem gewünschten Imidazolderivat VII zu XVI umgesetzt wird und nach Entfernen der Aminoschutzgruppe zu XVII der Ringschluß, wie zuvor beschrieben, durchgeführt wird:
Figure imgf000011_0001
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I, worin R3 eine Nitrogruppe darstellt, besteht darin, daß man eine Verbindung XVIII
Figure imgf000011_0002
zunächst in Position 8 nitriert (XIX), dann zu XX reduziert,
Figure imgf000011_0003
die Aminogruppe schützt, erneut in Position 7 nitriert und die für die weitere Umsetzung mit beispielsweise Furanderivaten IV geeignete o-Aminonitroverbindungen XX durch Entfernen der Schutzgruppe freisetzt.
Figure imgf000012_0001
Verbindungen der Formel I, in welchen R1, R2, R3, R4, R5, A und B die vorstehende Bedeutung haben, können durch Hydrolyse in Säuren der Formel I, worin R1, R3, R4, R5, A und B die angegebene Bedeutung aufweisen und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, überführt werden.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder von Natriumhydrogencarbonat in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben. Die so erhaltenen organischen Säuren werden gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Amin- oder Metallsalz überführt. Darunter versteht man insbesondere Salze der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium, sonstiger Metalle, wie Aluminium, sowie Salze von organischen Basen, wie Morpholin, Piperidin, Mono-, Di- und Triethanolamin oder
Tris-(hydroxymethyl) aminomethan. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der exzitatorischen Aminosäure Glutamat, insbesondere Antagonisten der Glycin-Bindungsseite des NMDA-Rezeptors, des AMPA-Rezeptors und des Kainat-Rezeptors dar. Sie eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und neutoxischer Störungen des zentralen Nervensystems sowie zur Herstellung von Spasmolytika, Antiepileptika, Anxiolytika und Antidepressiva verwendet werden. Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen I wurde an isoliertem Membranmaterial von Rattengroßhirnen untersucht. Hierzu wurden die Membranen in Gegenwart der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit den radioaktiv markierten Substanzen
3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (3H-AMPA), [3H]-Glycin bzw. [3H]-Kainat inkubiert, die spezifisch an AMPA-, NMDA bzw. Kainat-Rezeptoren binden. Nach dieser Inkubation wurde anhand der Radioaktivität, die durch Scintillationszählung gemessen wurde, das Ausmaß der Bindung der genannten radioaktiven Rezeptoliganden an die Membranrezeptoren ermittelt. Über die konzentrationsabhängige Verdrängung dieser Bindung durch die
erfindungsgemäßen Verbindungen ließ sich die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den entsprechenden Rezeptoren berechnen. Die Dissoziationskonstante Kl (als Maß für die Affinitat) wurde mit Hilfe einer iterativen nichtlinearen Regressionsanalyse mit dem Statistical Analysis System (SAS), ähnlich dem Programm "Ligand" von P.J. Munson und D. Rodbard (Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Binding Systems) ermittelt.
Folgende In-Vitro-Untersuchungen wurden durchgeführt:
1. Bindung von 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (3H-AMPA)
Für die Präparation des Membranmaterials wurden frisch entnommene Rattengroßhirne zusammen mit dem 15fachen Volumen einer Pufferlösung A aus 30 mM α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin-Hydrochlorid (TRIS-HCl ) und 0,5 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) - pH 7,4 - mittels eines Ultra-Turrax®-Rührers homogenisiert. Die Suspension wurde 20 min bei 48000 g zentrifugiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde das im Bodensatz enthaltene proteinhaltige Membranmaterial dreimal durch Suspendieren in der Pufferlösung A und anschließendes, jeweils 20minütiges Zentrifugieren bei 48 000 g gewaschen. Danach wurde das Membranmaterial in einem 15fachen Volumen der Pufferlösung A suspendiert und 30 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Proteinmaterial zweimal durch Zentrifugieren und Suspendieren gewasehen und bis zur Verwendung bei -70°C eingefroren.
Für den Bindungstest wurde das bei 37°C aufgetaute Proteinmaterial zweimal durch Zentrifugieren bei 48 000 g (20 min) und anschließendes Suspendieren in einer Pufferlösung B aus 50 mM TRIS-HCl, 0,1 M Kaliumthiocyanat und 2,5 mM Calciumchlorid - pH 7,1 - gewaschen. Anschließend wurden 0,25 mg Membranmaterial, 0,1 μCi 3H-AMPA (60 Ci/mmol) sowie Verbindung I in 1 ml Pufferlösung B gelöst und 60 min auf Eis inkubiert. Die inkubierte Lösung wurde über einen CF/B-Filter (Firma Whatman), der zuvor mindestens 2 Stunden mit einer 0,5 %igen wäßrigen Lösung von Polyethylenimin behandelt worden war, filtriert. Anschließend wurde der Membranrückstand mit 5 ml kalter Pufferlösung B gewaschen, um gebundene und freie 3H-AMPA voneinander zu trennen. Nach Messung der Radioaktivität der gebundenen 3H-AMPA im Membranmaterial durch Scintillationszählung wurde durch Auswertung der Verdrängungskurven mittels Regressionsanalyse der Kl-Wert bestimmt.
2. Bindung von [3H]-Glycin
Für die Präparation der Membranen für den 3H-Glycin-Bindungsassay wurde frisch entnommene Rattenhippocampi in 10fachem Volumen Präparationspuffer (50mM Tris-HCl, 10 mM EDTA) mit einem Potter-Homogenisator homogenisiert. Das Homogenat wurde 20 min bei 48000 x g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die im Pellet erhaltenen Membranen durch Resuspendieren und Zentrifugieren bei 48000 x g (jeweils 20 min) 2x gewaschen. Die resuspendierten Membranen wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei 37°C wieder aufgetaut. Nach einem erneuten Waschschritt wurde die Membransuspension 15 min bei 37°c im Schüttelwasserbad inkubiert. Nach 4 weiteren Waschschritten (jeweils 20minütiges Zentrifugieren bei 48000 x g und Resuspendieren in Präparationspuffer) wurden die Membranen bis zur weiteren Verwendung bei -70°C eingefroren. Die eingefrorenen Membranen wurden bei 37°C aufgetaut und 2x durch Zentrifugation bei 48000 x g (20 min) und anschließendes Resuspendieren in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4; 10 mM MgCl2) gewaschen. Ein Inkubationsansatz enthielt 0,25 mg Protein (Membranen), 25 nM 3H-Glycin (16 Ci/mMol) und die zu testenden Substanzen in insgesamt 0,5 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wurde durch Zugabe von 1 mM Glycin bestimmt. Nach 60 min Inkubation bei 4°C wurde gebundener und freier Ligand durch Filtration über GF/B-Filter und anschließendem Waschen mit ca. 5ml eiskaltem Bindungspuffer voneinander getrennt. Die auf den Filtern verbleibende Radioaktivität wird durch Flüssigkeitsscintillationszählung bestimmt. Aus den Verdrängungskurven wurden mit Hilfe eines iterativen nichtlinearen Anpassungsprogramms oder entsprechend der Gleichung von Cheng und Prusoff die Dissoziationskonstanten berechnet. 3. Bindung von [3H]-Kainat
Für die Präparation der Membranen für den [3H]-Kainat-Bindungsassay wurden frisch entnommene Großhirne von Ratten in Präparationspuffer (30 mM Tris-HCl pH 7,4, 0,5 mM EDTA) mit Hilfe eines Ultra-Turrax® in 15fachem Volumen homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 48000 x g 20 min zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die im Pellet enthaltenen Membranen durch Resuspendieren in Präparationspuffer und Zentrifugieren bei 48000 x g (jeweils 20 min) insgesamt 3 x gewaschen. Nach dem dritten Waschschritt wurden die Membranen bei 37°c inkubiert. Anschließend wurden die Membranen 2 x durch Zentrifugation und Resuspension gewaschen und bis zur weiteren Verwendung bei -70°C eingefroren.
Die eingefrorenen Membranen wurden bei 37°C aufgetaut, in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4) suspendiert und 20 min bei 48000 x g zentrifugiert. Die sich im Pellet befindlichen Membranen wurden erneut in Bindungspuffer resuspendiert. Ein Inkubationsansatz enthielt 0,25 mg Protein (Membranen),
0,058 μCi (58 Ci/mmol) sowie die zu testenden Substanzen in insgesamt 1 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 0,1 mM Glutamat bestimmt. Nach erfolgter 60 minütiger Inkubation auf Eis wurde gebundener und freier Ligand durch Filtration über CF/B-Filter und anschließendes Waschen mit 5 ml eiskaltem Bindungspuffer voneinander getrennt. Die CF/B-Filter waren zuvor für mindestens 2 h mit 0,5 % Polyethylenimin behandelt worden. Die Auswertung der Verdrängungskurven bzw. Berechnung der Dissoziationskonstanten erfolgte durch ein nicht-lineares Anpassungsprogramm oder entsprechend der Gleichung von Cheng und Prusoff. in diesen Tests zeigen die neuen Verbindungen sehr gute Leistungen.
Die erfindlingsgemäßen ArzneimittelZubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I. Für die lokale äußere Anwendung, z. B. in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen
Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,0001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-%, enthalten. Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Polyethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich z. B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon. Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel enthalten sein. Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Vermischen des Wirkstoffes mit den anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die ArzneimittelZubereitungen können in verschiedenen Applikationsweisen verabreicht werden, wie peroral, parenteral, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1 : 4,5-Dihydro-1-methyl-8(pyrrol-1-yl)-7-trifluormethyl-4-oxo- imidazolo[1,2-a] chinoxalin-2-carbonsäure-ethylester a. 1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-4-carbethoxy-5-methyl- imidazol
Eine Mischung von 10,45 g (0,05 mol) 2-Fluor-4-trifluormethyl-nitrobenzol, 7,7 g (0,05 mol 4 (5)-Carbethoxy-5 (4) - methylimidazol und 13,8 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Acetonitril 4 h unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1000 ml Wasser versetzt, mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Anreiben mit Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 11,4 g (66 % d.Th.)
Fp. : 142 - 144°C b. 1-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)-4-carbethoxy-5-methyl- imidazol
11,6 g (0,034 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung a. wurde mit 2 g Palladium-Kohle-Katalysator (10 % Pd) in 100 ml Ethanol bei Raumtempertur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde die vom Katalysator befreite Lösung im Vakuum eingedampft und der verbleibende Rückstand mit etwas Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 9,8 g (93 % d.Th.)
Fp. : 189 - 190°C c. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]- chinoxalin-2-carbonsäureethylester
7,3 g (0,0233 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung b, wurde mit 4,2 g (0,0259 mol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 100 ml 1,2-Dichlorbenzol 2,5 h unter Rühren zum Sieden er- hitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Festkörper abgesaugt und mit Aceton-Ether gewaschen. Ausbeute: 5,1 g (64,5 % d.Th.)
Fp. : 270 - 271°C d. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo- imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäureethylester
5,0 g (0,015 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung c. wurden mit einer Mischung von 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und 50 ml Salpetersäure (d = 1,50) 72 h bei Raumtemperatur und anschließend noch 1 h bei 60°C nitriert. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen auf Eis gegeben, abgesaugt und das Produkt mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 3,9 g (70 % d.Th.)
Fp. : 284 - 286°C e. 8-Amino-4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo- imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäureester 12 g (0,031 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung d. wurden in 200 ml Eisessig in der Siedehitze gelöst und anschließend 15 g Eisenstaub portionsweise innerhalb 15 min eingetragen. Nach 30 min wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Essigsäure, Wasser und Methanol gewaschen.
Ausbeute: 10 g (91 % d.Th.)
Fp.: 300°C f. 1,5 g (0,0042 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung e. wurden in 30 ml Eisessigsäure aufgenommen, mit1,12 g
(0,085 mol) 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt und im vorgeheizten Ölbad schnell auf Siedetemperatur erwärmt bis Lösung eintrat. Nach 5 min wurde schnell abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Essigsäure und Ether gewaschen.
Ausbeute: 0,75 g (44 % d.Th.)
Fp.: 290 - 295°C
C19H15F3N403
Analog Verfahren lf wurde unter Verwendung folgender in 3-Stellung substituierter 2,5-Dimethoxytetrahydrofuranderivate weitere Verbindungen hergestellt. 2,5-Dimethoxyfuranderivate:
Figure imgf000019_0001
Dis daraus erhaltenen Verbindungen zeigt Tabelle I:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Beispiel 9 :
4,5-Dihydro-8-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-1-methyl-7-trifluormethyl -4-oxo-imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäureethylester
1,0 g (0,0028 mol) der Verbindung des Beispiels le wurden
zusammen mit 2 g Acetonylaceton in 25 ml Essigsäure zum Sieden erhitzt, wobei nach 5 min alles gelöst war. Nach weiteren 10 min Erhitzen wurde abgekühlt, der ausgefallene Rückstand abgesaugt, mit Ether gewaschen und i.V. getrocknet.
Ausbeute: 0,9 g (75 % d.Th.)
Fp. > 300°C
C21H15F3N4O3
Beispiel 10:
4,5-Dihydro-1-methyl-8-(pyrrol-1-yl)-7-trifluor- methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäure
0,5 g des nach Beispiel lf hergestellten Esters wurden mit einer Lösung von 1 g LiOH in 50 ml Wasser unter kurzem Erwärmen auf 80°C gelöst. Nach einigen Stunden wurde mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert und der Niederschlag abgesaugt und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute : 0 , 4 g ( 86 % d .Th. )
Fp . >300°C
C21H19F3N4O3
In analoger Weise wurden aus den Estern der Beispiele 2 - 9 die nachfolgenden Verbindungen gewonnen:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
20. 4,5-Dihydro-8-(imidazol-1-yl)-1-methyl-7-trifluormethyl)-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure a. 1-(5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethyl-phenyl)-4-carb- ethoxy-5-methylimidazol
hergestellt nach Beispiel la aus 2,4-Dichlor-5-nitro-benzotrifluorid und 4 (5)-Carbethoxy-5 (4)-methylimidazol Fp. 118 - 119°C
C14H11CIF3N3O4 b. 4-(4-Carbethoxy-5-methylimidazol-1-yl)-2-(imidazol-1-yl)- 5-nitro-benzotrifluorid
5 g (0,013 mol) des nach Beispiel la hergestellten Produkts wurden mit 1,8 g (0,026 mol) Imidazol in 100 ml Acetonitril 120 h zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Losungsmittel wurde anschließend abdestilliert, der Rückstand mit Essigsäureethylester und Wasser behandelt, die abgetrennte Lösungsmittelphase sodann nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Anreiben des Rückstands mit Diisopropylether - THF (Gemisch 99:1) kristallisierte das Produkt. Fp. 160 - 162°C
C17H14F3N5O4 c. 2-(4-Carbethoxy-5-methylimidazol-1-yl)-4- (imidazol-1-yl)-5-trifluormethyl-anilin
3,5 g des Produktes aus Beispiel 1b wurden in 50 ml
Essigsäure zum Sieden erhitzt und anschließend 5,6 g Eisenstaub portionsweise zugefügt. Nach 20 min wurde abgesaugt, die Lösung im Vakuum eingedampft, Wasser zugefügt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde sodann mit Sodalösung säurefrei gewaschen, die Lösung getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Ether digeriert.
Ausbeute: 1,8 g (55 % d.Th.)
Fp. 265-266°C d. Herstellung des Endprodukts
0,7 g (0,002 mol) der nach 20c erhaltenen Verbindung wurden mit 0,5 g 1,1'-Carbonyl-diimidazol in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol 2 h zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wurde abge saugt und mit heißem Methanol-Isopropanolgemisch gewaschen.
Es wurde erhalten:
Ausbeute 0,2 g (25 % d.Th.)
Fp. 265-270°C
C18H14F3N5O3
Unter Verwendung anderer Ausgangsverbindungen wurden in analoger Weise erhalten:
21. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(2-methylimidazol(1-yl)-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethyl- ester
Fp. > 300°C
C19H15F3N4O3
22. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(1,2,4-triazol-1-yl)-7-trifluormethyl- 4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethy lester
Fp. 291-293°C
C17H13F3N6O3 Durch Verseifung mit Lithiumhydroxid analog Beispiel 10 wurden aus den Verbindungen der Beispiele 19-21, die nachstehenden
Verbindungen erhalten:
23. 4,5-Dihydro-8-(imidazol-1-yl)-1-methyl-7-trifluormethyl- 4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
Fp. 291-293°C
C17H13F3N6O3 24. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(2-methyl)imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
Fp. >300°C
C17H12F3N5O3
25. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(1,2,4-triazol-1-yl)-7-trifluor- methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
Fp. >300°C
C17H12F3N5O3 26. 4,5-Dihydro-1-ethyl-8-(imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl-4-oxo- imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
Fp. >300°C
C17H12F3N5O3
27. 4,5-Dihydro-8-(3-formylpyrrol-1-yl)l--methyl-7-nitro-4-oxo- imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester. a. Herstellung des Ausgangsmaterials:
4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo-[1,2-a]chinoxalin-2- carbonsäureethylester wurde durch Umsetzung von 2-Fluornitrobenzol mit 4 (5)-Carbethoxy-5 (4)methylimidazol, anschließende Hydrierung und durch nachfolgenden Ringschluß mit N,N'-Carbonyldiimidazol hergestellt. b. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[l,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
25 g (0,09 mol) der vorstehend unter a) beschriebenen Substanz wurden portionsweise bei 0-5°C in 300 ml 100 %iger Salpetersäure unter Rühren eingetragen. Nach 15 min wurde der Ansatz auf Eis gegeben, abgesaugt und der Rückstand mit Aceton behandelt und so das Produkt kristallin erhalten.
Ausbeute: 26 g (82 % d.Th)
Fp. >300°C
C14H12N4O5 c. 4,5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]- chin-oxalin-2-carbonsäureethylester Die vorstehend unter b) beschriebene Verbindung wurde mit Eisenpulver in siedender Essigsäure reduziert
Ausbeute: 66 % d.Th
Fp. >300°C
C16H16N4O4 d. 4-5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo- [1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester 1 g der unter d) beschriebenen Verbindung wurde durch portionsweises Eintragen in 25 ml 100 %ige Salpetersäure bei 20°C und 5 min Nachrühren nitriert. Ausbeute: 0,8 g (70 % d.Th.)
Fp. >300°C
C16H15N5O6 e. 4 ,5-Dihydro-8-amino-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäureethylester
Die vorangehende Verbindung d) wurde selektiv mit Salzsäure hydrolysiert, wobei die Verbindung zunächst auf 70°C erwärmt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt wurde.
Ausbeute: 1,4 g (35 % d.Th)
Fp. >300°C
C14H13N5O5
Herstellung des Endprodukts
1,0 g (0,003 mol) der gemäß e) erhaltenen Verbindung wurde mit 1,0 g 2,5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran in siedendem Eisessig gemäß Beispiel lf umgesetzt.
Ausbeute: 0,3 g (24 % d.Th)
Fp. 220-225°C
C19H15N5O6
28. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-[(2-methyl)-imidazol-1-yl]-7-nitro- 4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäurethylester a. 5-Acetamino-4-fluor-2-(2-methylimidazol-1-yl)-nitrobenzol
3 g (0,0138 mol) 5-Acetamino-2,4-difluor-1-nitro-benzol wurden mit 1,1 g (0,0135 mol) 2-Methylimidazol und 5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril 72 h bei 50°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgesaugte Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und säulenchromatographisch gereinigt. (Kieselgel, Methylenchlorid + 5 % Methanol) Ausbeute: 1,0 g (26 % d.Th.)
Fp. 209-210°C (aus Isopropanol)
C12H11FN4O3 b. 5-Amino-2-(2-methylimidazol(-1-yl)-4-[(4-carbethoxy-5- methyl)-(imidazol-1-yl)]-nitrobenzol
6,0 g (0,022 mol) der unter a) beschriebenen Verbindung wurden mit 3,4 g (0,022 mol) 4 (5)-Carbethoxy-5(4)-methyl- imidazol und 6 g Kaliumcarbonat in 100 ml DMF 2 h bei 120°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde abgesaugt, die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert (Ausbeute 3,5 g = 39 %) und danach mit 100 ml Salzsäure 4 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Salzsäure im Vakuum weitgehend abdestilliert, das Produkt mit verdünntem Ammoniak bei 0°C neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 1 g c. 1,0 g der unter b) beschriebenen Verbindung wurde mit 0,6 g N,N'-Carbonyldiimidazol in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol 2 h bei 160-170°C unter Rühren umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 50°C wurde die Lösung von Niederschlag abdekantiert, der Rückstand mit heißem Aceton behemdelt und abgesaugt. Aus dem eingedampften Filtrat wurden 0,1 g der gewünschten Verbindung erhalten.
Fp. 265-270°C
C18H16N6O5 29. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(imidazol-1-yl)-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester a. 5-Amino-4-fluor-2(imidazol-1-yl)-nitrobenzol 12 g (0,068 mol) 5-Amino-2,4-difluornitrobenzol wurden bei 0°C zu einer Lösung von 4,7 g Imidazol (0,069 mol), 2,1 g Natriumhydrid (80 % in öl; 0,07 mol) langsam zugefügt und noch einige Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 7,1 g (45 % d.Th.)
Fp. 211 - 212°C b. 5-Amino-2-(imidazol-1-yl)-4-[(4-carbethoxy-5-methyl-(imididazol-1-yl)]-nitrobenzol
4,2 g (0,027 mol) 4 (5)-Carbethoxy-5 (4)-methyl-imidazol wurden in 30 ml DMF mit 0,82 g Natriumhydrid (80 % in öl; 0,027 mol) 1 h vorbehandelt und anschließend 6,1 g (0,027 mol) der vorstehend unter a. beschriebenen Verbindung zugegeben und über Nacht gerührt. Vor der Aufarbeitung erwärmte man noch 1 h auf 50°C. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser versetzt, 3 ml Essigsäure zugesetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Nach Behandeln mit Ether/Isopropanol (95+5) wurde die Verbindung kristallin erhalten. Ausbeute: 4,2 g (42 % d.Th.)
Fp. 213 - 215°C c. Herstellung des Endprodukts 1,0 g der unter b. beschriebenen Verbindung wurde wie unter Beispiel 28c beschrieben, umgesetzt und die beispielgemäße Verbindung in einer Ausbeute von 0,3 g (24 % d.Th.) erhalten. Fp . 328 - 330°C
C18H13N5O6
Durch Hydrolyse der Verbindungen gemäß Beispiel 28 und 29 mit Lithiumhydroxid gemäß Beispiel 10 wurden erhalten:
30. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(imidazol-1-yl)-7-nitro-4-oxo-imida- zolo [1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
Fp. >300°C
C15H10N6O5
31. 4,5-Dihydro-1-methyl-8(2-methylimidazol-1-yl)-7-nitro-4-oxo- imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure Fp. >300°C
C16H12N6O5 32. 4,5-Dihydro-8-(3-formylpyrrol-1-yl)-1-methyl)-7-nitro-4-oxo- imidazolo[1,2-a] chinoxalin-2-carbonsäure
Durch Hydrolyse der Verbindung gemäß Beispiel 27 mit Lithium- hydroxid gemäß Beispiel 10 wurde die obige Verbindung erhalten.
Fp. >300°C
C17H11N5O6

Claims

Patentansprüche
1. Imidazolo-chinoxalinone der Formel I
Figure imgf000035_0001
worin
R1 Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl
oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder
Methylendioxygruppe substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder ThienyIgruppe,
R2 Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C3-8-Dialkylaminoalkyl,
R3 ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe,
A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R4 und R5
substituierter Heterocyclus mit 1-4 Stickstoffatomen oder mit 1-2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C1-5-Hydroχyethyl, phenyl, durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiertes Phenyl, -CHO, -COOH, -COO-C1-5-Alkyl, -CH2-NR6R7 (R6 = H, C1-5-Alkyl, R7 = H, C1-5-Alkyl), -CH2-NH-CO-R8
(R8 = C1-C5-Alkyl-, Phenyl, eine gegebenenfalls mit einem Chloratom einer Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine HeteroaryIgruppe) oder -CH2NHCONHR8 und
B eine Bindung oder eine C1-5-Alkylenkette bedeuten,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
2. Imidazolo-chinoxalinone der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Verwendung der Imidazolo-chinoxalinone der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen, neurotoxischer Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere nach Schlaganfall, traumatischer Läsionen des Gehirns und des Rückenmarks, sowie Epilepsie, Angstzustände und Depressionen.
4. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und intraperitonealen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen pro Einzeldosis 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht mindestens eines Imidazolochinoxalinons I gemäß Anspruch 1.
5. Arzneimittelzubereitungen zur intravenösen Anwendung,
enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen 0,001 bis 10 Gew.-% mindestens eines Imidazolo-chinoxalinons I gemäß Anspruch 1.
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