DE19503825A1

DE19503825A1 - Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE19503825A1
Application number: DE19503825A
Authority: DE
Inventors: Hans-Joerg Dr Treiber; Wilfried Dr Lubisch; Berthold Dr Behl; Hans Peter Dr Hofmann
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-02-06
Publication date: 1996-04-04
Also published as: KR970706289A; ZA958208B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch substi tuierte Imidazolochinoxalinone, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten.

Die sogenannten exzitatorischen Aminosäuren, insbesondere Gluta minsäure sind im Zentralnervensystem weit verbreitet. Diese exzi tatorische Aminosäure fungiert als Transmittersubstanz für Gluta mat-Rezeptoren, von denen man verschiedene Subtypen kennt. Ein Subtyp wird z. B. nach dem spezifischen Agonisten N-Methyl-D-Asp artat NMDA-Rezeptor genannt. Dieser NMDA-Rezeptor weist verschie dene Bindungsstellen für Agonisten bzw. Antagonisten auf. Die Aminosäure Glycin bindet ebenfalls am NMDA-Rezeptor und moduliert die Wirkung des natürlichen Agonisten Glutaminsäure. Antagonisten an dieser Glycin-Bindungsstelle können danach antagonistische Ef fekte am NMDA-Rezeptor zeigen und eine "Übererregung" dieses Re zeptors hemmen.

Zwei andere Subtypen der Glutamat-Rezeptoren stellen der AMPA- und der Kainat-Rezeptor dar, die jeweils nach den spezifischen Agonisten 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) und kainic acid bezeichnet werden. Analog zum bereits ge nannten NMDA-Rezeptor könnten Antagonisten dieser Rezeptoren ebenfalls eine "Übererregung" hemmen.

Bei einer Reihe von neurodegenerativen Krankheiten oder psychi schen Störungen treten erhöhte Glutamat-Spiegel auf, die zu Zu ständen von Übererregungen oder toxischen Effekten im ZNS führen können.

Antagonisten gegen die Glutamat-Rezeptor-Subtypen können somit zur Behandlung dieser Krankheiten dienen. Glutamat-Antagonisten, dazu gehören insbesondere auch NMDA-Antagonisten bzw. deren Modulatoren (wie beispielsweise Glycin-Antagonisten) und die AMPA-Antagonisten, eignen sich daher zur therapeutischen Anwen dung als Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten (Chorea Hun tington und Parkinsonsche Krankheit), neurotoxische Störungen nach Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auftre ten, oder auch als Antiepileptika, Antidepressiva und Anxiolytika (vgl. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 und Drugs of the Future 1989, 14(11), 1059-1071.

Es sind bereits eine Reihe von Imidazolochinoxalinonen der For mel II bekannt:

So werden in den DE-OS 30 04 750 und DE-OS 30 04 751 Substanzen beschrieben, die antiallergische Wirkungen besitzen. Ferner sind Imidazolo-chinoxalinone als Phosphodiesterasehemmer als Herz- Kreislauf-beeinflussende Mittel in US 5.166.344 (= EP 400583) be ansprucht.

Auf dem ZNS-Sektor sind in der US-Patentschrift 5.182.386 Imida zolochinoxaline beansprucht, die Antagonisten oder inverse Agoni sten des GABA-Rezeptors darstellen und zur Bekämpfung von Angst zuständen, Schlafstörungen, Krampfzuständen und zur Verbesserung des Gedächtnisses dienen können.

Als Glutamatantagonisten werden in zahlreichen Veröffentlichungen (z. B. EP 374.534 und EP 260.467) überwiegend Derivate des Chin oxalin-2,3-dions beschrieben.

Im benzoiden Ring heterocyclisch substituierte Verbindungen sind beispielsweise Gegenstand von WO 92/07847. Kondensierte Hetero cyclen, hierunter auch das Imidazolo-chinoxalinon-system, sind Gegenstand von US 5.153.196 und US 5.196.421, sowie WO 93/20077. In letzterer wird auch die Substitution durch Heterocyclen mit 2-4 Stickstoffatomen im benzoiden Teil des Ringsystems herausge stellt.

Die als Glutamatantagonisten publizierten Verbindungen sind je doch im anellierten Imidazolring nur durch Alkyl-, Trifluor methyl- oder Phenylsubstituenten gekennzeichnet.

Es wurde nun gefunden, daß die Substitution des Imidazolo-chino xalinons mit Heterocyclen im benzoiden Teil und Carbonsäuren oder deren Ester im annelierten Imidazolring zu neuen überlegenen Glu tamatantagonisten führt. Sind sie daher besonders zur Therapie damit beeinflußbarer neurologischer Störung geeignet.

Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazolo-chinoxalinone der Formel I

worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C_1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Tri fluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe,
R² Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-8-Dialkylaminoalkyl,
R³ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe,
A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁴ und R⁵ substituier ter Heterocyclus mit 1-4 Stickstoffatomen oder mit 1-2 Stick stoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Hydroxyethyl, Phenyl, durch ein Chloratom oder eine Trifluormethyl- oder Nitro gruppe substituiertes Phenyl, -COOH, -COO-C_1-5-Alkyl, -CH₂-NR⁶R⁷ (R⁶ = H, C_1-5-Alkyl, R⁷ = H, C_1-5-Alkyl), -CH₂-NH- CO-R⁸ (R⁸ = C₁-C₅-Alkyl-, Phenyl, eine gegebenenfalls mit einem Chloratom einer Nitro- oder Trifluormethylgruppe sub stituierte Phenylgruppe oder eine Heteroarylgruppe) oder -CH₂NHCONHR⁸ und
B eine Bindung oder eine C_1-5-Alkylenkette bedeuten, sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiolo gisch verträglichen Salze.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe bedeutet. R² stellt vor zugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe oder aber ein Wasser stoffatom dar. Sofern R² Wasserstoff bedeutet, sind die Verbindungen Säuren, die zur Salzbildung mit Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxiden oder organischen Stickstoffbasen befä higt sind. Durch Salzbildung mit beispielsweise Natriumhydroxid oder Tris-(hydroxymethyl)methylamin können die Säuren, falls ge wünscht, in eine wasserlösliche Form überführt werden. Bevorzugte Substituenten für R³ sind elektronenziehende wie die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in Position 7.

Als 5-Ring Heterocyclen seien für A vorzugsweise Pyrrol und seine Derivate genannt. Bevorzugte Pyrrolderivate sind 3-Formylpyrrol, Acylderivate des 3-Aminomethylpyrrols, wie die Benzoyl- oder Py ridoylderivate oder solche die eine Arylharnstoffgruppierung auf weisen, wobei eine Substitution der Benzoylgruppe mit einer Nitro- oder CF₃-Gruppe besonders hervorgehoben sei. Unter den 5-Ringsystemen mit 2N-Atomen werden bevorzugt das Imidazolsystem und seine Derivate genannt, ebenso auch Benzimidazol und Pyrazol, 5-Ring-Heterocyclen mit 3 und 4 N-Atomen sind beispielsweise 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol und ihre Derivate, sowie das Tetra zolsystem.

B stellt bevorzugt eine Bindung dar.

Die vorliegenden heterocyclisch substituierten Imidazol-Chin oxalinone zeigen überraschend Vorteile gegenüber bereits bekann ten Imidazolochinoxalinonen, insbesondere höhere Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden.

8-Amino-imidazolochinoxalinone der Formel III

worin R¹, R³ und B die oben angegebene Bedeutung haben und R² eine Alkylgruppe darstellt, werden mit 1,4-Dicarbonylverbindungen oder Bernsteindialdehydderivaten, oder davon abgeleiteten cyclischen oder acyclischen Acetalen, z. B. Formel IV

zur Pyrrolen umgesetzt.

Verbindungen der Formel IV sind verfügbar oder lassen sich durch allgemein bekannte Operationen darstellen.

Die Umsetzung zu Pyrrolylverbindungen wird nach üblichen Verfah ren durchgeführt, die z. B. in C. Ferri, "Reaktionen der organi schen Synthese", Thieme Verlag 1978, S. 708 f, aufgeführt sind, vorzugsweise in Eisessig bei 60-120°. Durch Einsatz entsprechend substituierter Diketone bzw. Acetale der Formel IV lassen sich erfindungsgemäße Pyrrolylverbindungen V herstellen.

In den so hergestellten Pyrrolylverbindungen kann die Substitu tion R⁴ bzw. R⁵ in geeigneter Weise verändert werden. So kann z. B. eine Aldehydgruppe durch Reduktion in eine Hydroxyalkyl- oder durch reduktive Aminierung in eine Aminoalkylgruppe überführt werden.

Die reduktive Aminierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 5 bis 80°C, vorzugsweise 10 bis 30°C, in Gegenwart von Reduktions mitteln wie Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren wie Pd/Kohle, Pt/Kohle oder Raney-Nic kel, zweckmäßig in polaren organischen Lösungsmitteln wie Alkoho len oder Dimethylformamid, durchgeführt.

Ein Aldehyd kann nach üblichen Verfahren, die z. B. in R.C. La rock, "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH Publis her, S. 838 f., zur erfindungsgemäßen Carbonsäure oxidiert wer den, bevorzugt wird die Oxidation mit Kaliumpermanganat in Lö sungsmitteln wie Aceton bei Temperaturen von 25°C durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, worin R³ die oben angege bene Bedeutung hat, jedoch nicht die Nitrogruppe umfaßt, lassen sich analog einem Verfahren gemäß EP 400 583 mit anschließender Nitrierung und Reduktion der Nitrogruppe gemäß Schema 1 darstellen:

Schema 1

Es ist bekannt, daß sich ortho-halogensubstituierte Nitro benzole (VI) mit am Stickstoffatom N₁ nicht substituierten Imidazolen VII in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dimethyl sulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwi schen 0 und 140°C und unter Basenzusatz, z. B. Kaliumcarbonat, um setzen lassen.

Es ist weiter bekannt, daß die Substitution des Halogenatoms durch 4- und 4,5-disubstituierte Imidazole so erfolgt, daß der nucleophile Angriff an dem am wenigsten sterisch gehinderten N- Atom des Imidazols erfolgt, so daß in diesem Falle einheitliche Produkte entstehen (VIII).

Die Reduktion der Nitroverbindungen zu Anilinderivaten IX kann in an sich bekannter Weise beispielsweise durch katalytische Hydrie rung mit Palladium oder Nickelkatalysatoren oder auch mit Zinn- II-chlorid erfolgen.

o-Halogen-nitrobenzole der Formel VI sind käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Mit einem doppelt aktivierten Kohlensäurederivat, wie Phosgen, Diphenylcarbonat oder vorzugsweise N,N′-Carbonyldiimidazol in einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur von 150-200°C erfolgt Ringschluß zum lmidazolo-chinoxalinon X. Ge eignete Lösungsmittel sind Dekalin, Tetralin, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,3-Dimethylethylen- oder -propylenharnstoff. Ein Verfahren zur Herstellung der Nitroverbindungen XI ist dadurch gekennzeich net, daß man Verbindungen X (R³ wie oben, jedoch ohne die Nitro gruppe zu beeinhalten) mit Salpetersäure, Schwefelsäure-, Salpe tersäure oder Schwefelsäurekaliumnitrat bei Temperaturen zwischen -10° und -20° nitriert.

Nach der Reduktion der Nitrogruppe, wie vorstehend beschrieben, werden die zur Herstellung der Pyrrolylverbindungen V geeigneten Ausgangsverbindungen III erhalten.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sub stanzen besteht darin, daß man, wie in zuvor beschriebener Weise, ein Nitrobenzolderivat XII, welches zwei austauschbare Halogen atome besitzt, zunächst mit einem Imidazolderivat VII zu Verbindungen VIII b und in einer zweiten Reaktion mit einem N-He terocyclus XIII zu Verbindungen XIV umsetzt und nach Reduktion der Nitrogruppe die erhaltenen Verbindungen wie vorangehend be schrieben cyclisiert:

R¹-R⁵, A und B haben die voranstehend genannte Bedeutung.

Geeignete Heterocyclen der Formel XIII sind insbesondere Verbindungen, mit einer substituierbaren NH-Gruppe, die sich von den N-Heterocyclen Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Tri azol und Tetrazol ableiten. Geeignete Heterocyclen können aber auch ein weiteres anderes Heteroatom wie ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten.

Das Verfahren kann gegebenenfalls auch so gestaltet werden, daß ein entsprechendes Nitrobenzol mit zwei austauschbaren Halogen atomen und einer geschützten, für die abschließende Cyclisierung in der richtigen Position befindlichen Aminogruppe XV zunächst mit dem gewünschten Heterocyclus XIII, dann mit dem gewünschten Imidazolderivat VII zu XVI umgesetzt wird und nach Entfernen der Aminoschutzgruppe zu XVII der Ringschluß, wie zuvor beschrieben, durchgeführt wird:

Schema 3

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I, worin R³ eine Nitrogruppe darstellt, besteht darin, daß man eine Verbindung XVIII

zunächst in Position 8 nitriert (XIX), dann zu XX reduziert,

die Aminogruppe schützt, erneut in Position 7 nitriert und die für die weitere Umsetzung mit beispielsweise Furanderivaten IV geeignete o-Aminonitroverbindungen XX durch Entfernen der Schutz gruppe freisetzt.

Verbindungen der Formel I, in welchen R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A und B die vor stehende Bedeutung haben, können durch Hydrolyse in Säuren der Formel I, worin R¹, R³, R⁴, R⁵, A und B die angegebene Bedeu tung aufweisen und R² ein Wasserstoffatom darstellt, überführt werden.

Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder von Natriumhydrogencarbonat in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben. Die so erhaltenen organischen Säuren werden gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Amin- oder Metallsalz überführt. Da runter versteht man insbesondere Salze der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium, sonstiger Metalle, wie Aluminium, sowie Salze von organischen Basen, wie Morpholin, Piperidin, Mono-, Di- und Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)aminomethan.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der exzi tatorischen Aminosäure Glutamat, insbesondere Antagonisten der Glycin-Bindungsseite des NMDA-Rezeptors, des AMPA-Rezeptors und des Kainat-Rezeptors dar.

Sie eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und neutoxischer Störungen des zentralen Nervensystems sowie zur Herstellung von Spasmolytika, Antiepileptika, Anxiolytika und Antidepressiva verwendet werden.

Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen I wurde an iso liertem Membranmaterial von Rattengroßhirnen untersucht. Hierzu wurden die Membranen in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den radioaktiv markierten Substanzen ³H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (³H-AMPA), [³H]-Glycin bzw. [³H]-Kainat inkubiert, die spezifisch an AMPA-, NMDA- bzw. Kainat-Rezeptoren binden. Nach dieser Inkubation wurde anhand der Radioaktivität, die durch Scintillationszählung gemes sen wurde, das Ausmaß der Bindung der genannten radioaktiven Re zeptoliganden an die Membranrezeptoren ermittelt. Über die kon zentrationsabhängige Verdrängung dieser Bindung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen ließ sich die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den entsprechenden Rezeptoren berechnen. Die Dissoziationskonstante K₁ (als Maß für die Affini tät) wurde mit Hilfe einer iterativen nicht linearen Regressionsa nalyse mit dem Statistical Analysis System (SAS), ähnlich dem Programm "Ligand" von P.J. Munson und D. Rodbard (Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Binding Systems) ermittelt.

Folgende In-Vitro-Untersuchungen wurden durchgeführt:

1. Bindung von ³H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropion säure (³H-AMPA)

Für die Präparation des Membranmaterials wurden frisch ent nommene Rattengroßhirne zusammen mit dem 15fachen Volumen einer Pufferlösung A aus 30 mM α,α, a-Tris-(hydroxymethyl)-me thylamin-Hydrochlorid (TRIS-HCl) und 0,5 mM Ethylendiamin otetraessigsäure (EDTA) - pH 7,4 - mittels eines Ultra-Tur rax®-Rührers homogenisiert. Die Suspension wurde 20 min bei 48 000 g zentrifugiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde das im Bodensatz enthaltene proteinhaltige Membranmaterial dreimal durch Suspendieren in der Puffer lösung A und anschließendes, jeweils 20minütiges Zentrifugie ren bei 48 000 g gewaschen. Danach wurde das Membranmaterial in einem 15fachen Volumen der Pufferlösung A suspendiert und 30 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Protein material zweimal durch Zentrifugieren und Suspendieren gewa schen und bis zur Verwendung bei -70°C eingefroren.

Für den Bindungstest wurde das bei 37°C aufgetaute Protein material zweimal durch Zentrifugieren bei 48 000 g (20 min) und anschließendes Suspendieren in einer Pufferlösung B aus 50 mM TRIS-HCl, 0,1 M Kaliumthiocyanat und 2,5 mM Calcium chlorid - pH 7,1 - gewaschen. Anschließend wurden 0,25 mg Membranmaterial, 0,1 µCi ³H-AMPA (60 Ci/mmol) sowie Verbindung I in 1 ml Pufferlösung B gelöst und 60 min auf Eis inkubiert. Die inkubierte Lösung wurde über einen CF/B-Filter (Firma Whatman), der zuvor mindestens 2 Stunden mit einer 0,5%igen wäßrigen Lösung von Polyethylenimin behandelt worden war, filtriert. Anschließend wurde der Membranrückstand mit 5 ml kalter Pufferlösung B gewaschen, um gebundene und freie ³H-AMPA voneinander zu trennen. Nach Messung der Radioaktivi tät der gebundenen ³H-AMPA im Membranmaterial durch Scin tillationszählung wurde durch Auswertung der Verdrängungskur ven mittels Regressionsanalyse der K₁-Wert bestimmt.

2. Bindung von [³H]-Glycin

Für die Präparation der Membranen für den ³H-Glycin-Bindungs assay wurde frisch entnommene Rattenhippocampi in 10fachem Volumen Präparationspuffer (50mM Tris-HCl, 10 mM EDTA) mit einem Potter-Homogenisator homogenisiert. Das Homogenat wurde 20 min bei 48 000 × g zentrifugiert. Der Überstand wurde ver worfen und die im Pellet erhaltenen Membranen durch Resuspen dieren und Zentrifugieren bei 48 000 × g (jeweils 20 min) 2 × gewaschen. Die resuspendierten Membranen wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei 37°C wieder aufgetaut. Nach einem erneuten Waschschritt wurde die Membransuspension 15 min bei 37°C im Schüttelwasserbad inkubiert. Nach 4 wei teren Waschschritten (jeweils 20minütiges Zentrifugieren bei 48 000 × g und Resuspendieren in Präparationspuffer) wurden die Membranen bis zur weiteren Verwendung bei -70°C eingefro ren.

Die eingefrorenen Membranen wurden bei 37°C aufgetaut und 2 × durch Zentrifugation bei 48 000 × g (20 min) und anschließen des Resuspendieren in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4; 10 mM MgCl₂) gewaschen. Ein Inkubationsansatz enthielt 0,25 mg Protein (Membranen), 25 nM ³H-Glycin (16 Ci/mMol) und die zu testenden Substanzen in insgesamt 0,5 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wurde durch Zugabe von 1 mM Glycin bestimmt. Nach 60 min Inkubation bei 4°C wurde gebundener und freier Ligand durch Filtration über GF/B-Filter und anschlie ßendem Waschen mit ca. 5ml eiskaltem Bindungspuffer voneinan der getrennt. Die auf den Filtern verbleibende Radioaktivität wird durch Flüssigkeitsscintillationszählung bestimmt. Aus den Verdrängungskurven wurden mit Hilfe eines iterativen nichtlinearen Anpassungsprogramms oder entsprechend der Glei chung von Cheng und Prusoff die Dissoziationskonstanten be rechnet.

3. Bindung von [³H]-Kainat

Für die Präparation der Membranen für den [³H]-Kainat-Bin dungsassay wurden frisch entnommene Großhirne von Ratten in Präparationspuffer (30 mM Tris-HCl pH 7,4, 0,5 mM EDTA) mit Hilfe eines Ultra-Turrax® in 15fachem Volumen homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 48 000 × g 20 min zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die im Pellet enthaltenen Mem branen durch Resuspendieren in Präparationspuffer und Zentri fugieren bei 48 000 × g (jeweils 20 min) insgesamt 3 × gewa schen. Nach dem dritten Waschschritt wurden die Membranen bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Membranen 2 × durch Zentrifugation und Resuspension gewaschen und bis zur wei teren Verwendung bei -70°C eingefroren.

Die eingefrorenen Membranen wurden bei 37°C aufgetaut, in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4) suspendiert und 20 min bei 48 000 × g zentrifugiert. Die sich im Pellet befindlichen Membranen wurden erneut in Bindungspuffer resuspendiert. Ein Inkubationsansatz enthielt 0,25 mg Protein (Membranen), 0,058 µCi (58 Ci/mmol) sowie die zu testenden Substanzen in insgesamt 1 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 0,1 mM Glutamat bestimmt. Nach er folgter 60 minütiger Inkubation auf Eis wurde gebundener und freier Ligand durch Filtration über CF/B-Filter und an schließendes Waschen mit 5 ml eiskaltem Bindungspuffer von einander getrennt. Die CF/B-Filter waren zuvor für mindestens 2 h mit 0,5% Polyethylenimin behandelt worden. Die Auswer tung der Verdrängungskurven bzw. Berechnung der Dissoziati onskonstanten erfolgte durch ein nicht-lineares Anpassung sprogramm oder entsprechend der Gleichung von Cheng und Pru soff.

In diesen Tests zeigen die neuen Verbindungen sehr gute Leistun gen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I. Für die lokale äußere Anwendung, z. B. in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,0001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-%, enthalten.

Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankun gen verabreicht werden.

Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly ethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Va seline und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich z. B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.

Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbes sernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel enthalten sein.

Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe so wie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung ver wendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem je weiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arzneimittel zubereitungen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Vermischen des Wirkstoffes mit den anderen üblichen Trägerstoffen und Ver dünnungsmitteln.

Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati onsweisen verabreicht werden, wie peroral, parenteral, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Ta bletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 4,5-Dihydro-1-methyl-8(pyrrol-1-yl)-7-trifluormethyl-4-oxo imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure-ethylester a. 1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-4-carbethoxy-5-methyl imidazol

Eine Mischung von 10,45 g (0,05 mol) 2-Fluor-4-trifluorme thyl-nitrobenzol, 7,7 g (0,05 mol 4(5)-Carbethoxy-5(4)- methylimidazol und 13,8 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Acetonitril 4 h unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß er hitzt.

Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1000 ml Wasser versetzt, mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und die Me thylenchloridphase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die ge trocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Anreiben mit Ether zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 11,4 g (66% d.Th.)
Fp.: 142-144°C.

b. 1-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)-4-carbethoxy-5-methyl imidazol

11,6 g (0,034 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung a. wurde mit 2 g Palladium-Kohle-Katalysator (10% Pd) in 100 ml Ethanol bei Raumtempertur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde die vom Kataly sator befreite Lösung im Vakuum eingedampft und der verblei bende Rückstand mit etwas Ether zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 9,8 g (93% d.Th.)
Fp.: 189-190°C.

c. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]- chinoxalin-2-carbonsäureethylester

7,3 g (0,0233 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung b. wurde mit 4,2 g (0,0259 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol in 100 ml 1,2-Dichlorbenzol 2,5 h unter Rühren zum Sieden er hitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Festkörper abgesaugt und mit Aceton-Ether gewaschen.

Ausbeute: 5,1 g (64,5% d.Th.)
Fp.: 270-271°C.

d. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo- imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäureethylester

5,0 g (0,015 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung c. wurden mit einer Mischung von 50 ml konzentrierter Schwefel säure und 50 ml Salpetersäure (d = 1,50) 72 h bei Raumtempe ratur und-anschließend noch 1 h bei 60°C nitriert. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen auf Eis gegeben, abgesaugt und das Produkt mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 3,9 g (70% d.Th.)
Fp.: 284 - 286°C.

e. 8-Amino-4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo- imidazolo [1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäureester

12 g (0,031 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung d. wurden in 200 ml Eisessig in der Siedehitze gelöst und an schließend 15 g Eisenstaub portionsweise innerhalb 15 min eingetragen. Nach 30 min wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Essigsäure, Wasser und Methanol gewaschen.

Ausbeute: 10 g (91% d.Th.)
Fp.: 300°C.

f. 1,5 g (0,0042 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung e. wurden in 30 ml Eisessigsäure aufgenommen, mit 1,12 g (0,085 mol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt und im vor geheizten Ölbad schnell auf Siedetemperatur erwärmt bis Lösung eintrat. Nach 5 min wurde schnell abgekühlt, der Nie derschlag abgesaugt und mit Essigsäure und Ether gewaschen.

Ausbeute: 0,75 g (44% d.Th.)
Fp.: 290-295°C
C₁₉H₁₅F₃N₄₀3.

Analog Verfahren 1f wurde unter Verwendung folgender in 3-Stel lung substituierter 2,5-Dimethoxytetrahydrofuranderivate weitere Verbindungen hergestellt.

2,5-Dimethoxyfuranderivate:

Die daraus erhaltenen Verbindungen zeigt Tabelle I:

Beispiel 9 4,5-Dihydro-8-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-1-methyl-7-trifluormethyl -4-oxo-imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäureethylester

1,0 g (0,0028 mol) der Verbindung des Beispiels 1e wurden zusammen mit 2 g Acetonylaceton in 25 ml Essigsäure zum Sieden erhitzt, wobei nach 5 min alles gelöst war. Nach weiteren 10 min Erhitzen wurde abgekühlt, der ausgefallene Rückstand abgesaugt, mit Ether gewaschen und i.V. getrocknet.

Ausbeute: 0,9 g (75% d.Th.)
Fp. < 300°C
C₂₁H₁₉F₃N₄O₃

Beispiel 10 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(pyrrol-1-yl)-7-trifluor methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäure

0,5 g des nach Beispiel 1f hergestellten Esters wurden mit einer Lösung von 1 g LiOH in 50 ml Wasser unter kurzem Erwärmen auf 80°C gelöst. Nach einigen Stunden wurde mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert und der Niederschlag abgesaugt und unter Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 0,4 g (86% d.Th.)
Fp. < 300°C
C₂₁H₁₉F₃N₄O₃.

In analoger Weise wurden aus den Estern der Beispiele 2 - 9 die nachfolgenden Verbindungen gewonnen:

20. 4,5-Dihydro-8-(imidazol-1-yl)-1-methyl-7-trifluor methyl)-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure a. 1-(5-Chlor-2-nitro-4-trifluormethyl-phenyl)-4-car ethoxy-5-methylimidazol

Hergestellt nach Beispiel 1a aus 2,4-Dichlor-5-nitro-ben zotrifluorid und 4(5)-Carbethoxy-5(4)-methylimidazol

Fp. 118-119°C
C₁₄H₁₁CIF₃N₃O₄

b. 4-(4-Carbethoxy-5-methylimidazol-1-yl)-2-(imidazol-1-yl)- 5-nitro-benzotrifluorid

5 g (0,013 mol) des nach Beispiel 1a hergestellten Pro dukts wurden mit 1,8 g (0,026 mol) Imidazol in 100 ml Acetonitril 120 h zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert, der Rück stand mit Essigsäureethylester und Wasser behandelt, die abgetrennte Lösungsmittelphase sodann nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Anreiben des Rückstands mit Diisopropylether - THF (Gemisch 99 : 1) kri stallisierte das Produkt.

Fp. 160-162°C
C₁₇H₁₄F₃N₅O₄

c. 2-(4-Carbethoxy-5-methylimidazol-1-yl)-4- (imidazol-1-yl)-5-trifluormethyl-anilin

3,5 g des Produktes aus Beispiel 1b wurden in 50 ml Essigsäure zum Sieden erhitzt und anschließend 5,6 g Ei senstaub portionsweise zugefügt. Nach 20 min wurde abge saugt, die Lösung im Vakuum eingedampft, Wasser zugefügt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Ex trakt wurde sodann mit Sodalösung säurefrei gewaschen, die Lösung getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Ether digeriert.

Ausbeute: 1,8 g (55% d.Th.)
Fp. 265-266°C

d. Herstellung des Endprodukts

0,7 g (0,002 mol) der nach 20c erhaltenen Verbindung wur den mit 0,5 g 1,1′-Carbonyl-diimidazol in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol 2 h zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wurde abge saugt und mit heißem Methanol-Isopropanolgemisch gewa schen.

Es wurde erhalten:
Ausbeute 0,2 g (25% d.Th.)
Fp. 265-270°C
C₁₈H₁₄F₃N₅O₃.

Unter Verwendung anderer Ausgangsverbindungen wurden in analoger Weise erhalten:

21. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(2-methylimidazol(1-yl)-7-trifluor methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethyl ester

Fp. < 300°C
C₁₉H₁₅F₃N₄O₃

22. 4, 5-Dihydro-1-methyl-8-(1,2,4-triazol-1-yl)-7-trifluormethyl- 4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester

Fp. 291-293°C
C₁₇H₁₃F₃N₆O₃.

Durch Verseifung mit Lithiumhydroxid analog Beispiel 10 wurden aus den Verbindungen der Beispiele 19-21, die nachstehenden Verbindungen erhalten:

23. 4,5-Dihydro-8-(imidazol-1-yl)-1-methyl-7-trifluormethyl- 4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure

Fp. 291-293°C
C₁₇H₁₃F₃N₆O₃

24. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(2-methyl)imidazol-1-yl)-7-trifluor methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure

Fp. < 300°C
C₁₇H₁₂F₃N₅O₃

25. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(1,2, 4-triazol-1-yl)-7-trifluor methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure

Fp. < 300°C
C₁₇H₁₂F₃N₅O₃

26. 4,5-Dihydro-1-ethyl-8-(imidazol-1-yl)-7-trifluormethyl-4-oxo- imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure

Fp. < 300°C
C₁₇H₁₂F₃N₅O₃

27. 4,5-Dihydro-8-(3-formylpyrrol-1-yl)-1-methyl-7-nitro-4-oxo- imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester a. Herstellung des Ausgangsmaterials

4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo-[1,2-a]chinoxalin-2- carbonsäureethylester wurde durch Umsetzung von 2-Fluor nitrobenzol mit 4(5)-Carbethoxy-5(4)methylimidazol, anschließende Hydrierung und durch nachfolgenden Ring schluß mit N,N′-Carbonyldiimidazol hergestellt.

b. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chin oxalin-2-carbonsäureethylester

25 g (0,09 mol) der vorstehend unter a) beschriebenen Substanz wurden portionsweise bei 0-5°C in 300 ml 100%iger Salpetersäure unter Rühren eingetragen. Nach 15 min wurde der Ansatz auf Eis gegeben, abgesaugt und der Rückstand mit Aceton behandelt und so das Produkt kristallin erhalten.

Ausbeute: 26 g (82% d.Th)
Fp. < 300°C
C₁₄H₁₂N₄O₅

c. 4,5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]- chin-oxalin-2-carbonsäureethylester

Die vor stehend unter b) beschriebene Verbindung wurde mit Eisenpulver in siedender Essigsäure reduziert.

Ausbeute: 66% d.Th
Fp. < 300°C
C₁₆H₁₆N₄O₄

d. 4-5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo- [1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester

1 g der unter d) beschriebenen Verbindung wurde durch portionsweises Eintragen in 25 ml 100%ige Salpetersäure bei 20°C und 5 min Nachrühren nitriert.

Ausbeute: 0,8 g (70% d.Th.)
Fp. < 300°C
C₁₆H₁₅N₅O₆

e. 4,5-Dihydro-8-amino-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imida zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester

Die vorangehende Verbindung d) wurde selektiv mit Salz säure hydrolysiert, wobei die Verbindung zunächst auf 70°C erwärmt und dann langsam auf Raumtemperatur abge kühlt wurde.

Ausbeute: 1,4 g (35% d.Th)
Fp. < 300°C
C₁₄H₁₃N₅O₅

f. Herstellung des Endprodukts

1,0 g (0,003 mol) der gemäß e) erhaltenen Verbindung wurde mit 1,0 g 2,5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran in

Ausbeute: 0,3 g (24% d.Th)
Fp. 220-225°C
C₁₉H₁₅N₅O₆

28. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-[(2-methyl)-imidazol-1-yl]-7-nitro- 4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäurethylester a. 5-Acetamino-4-fluor-2-(2-methylimidazol-1-yl)-nitrobenzol

3 g (0,0138 mol) 5-Acetamino-2,4-difluor-1-nitro-benzol wurden mit 1,1 g (0,0135 mol) 2-Methylimidazol und 5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril 72 h bei 50°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgesaugte Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und säulen chromatographisch gereinigt. (Kieselgel, Methylen chlorid + 5% Methanol).

Ausbeute: 1,0 g (26% d.Th.)
Fp. 209-210°C (aus Isopropanol)
C₁₂H₁₁FN₄O₃

b. 5-Amino-2-(2-methylimidazol(-1-yl)-4-[(4-carbethoxy-5- methyl)-(imidazol-1-yl)]-nitrobenzol

6,0 g (0,022 mol) der unter a) beschriebenen Verbindung wurden mit 3,4 g (0,022 mol) 4(5)-Carbethoxy-5(4)-methyl imidazol und 6 g Kaliumcarbonat in 100 ml DMF 2 h bei 120°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde abgesaugt, die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert (Aus beute 3,5 g = 39%) und danach mit 100 ml Salzsäure 4 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Salzsäure im Vakuum weitgehend abdestilliert, das Produkt mit verdünn tem Ammoniak bei 0°C neutralisiert und mit Methylen chlorid extrahiert. Der Rückstand wurde säulenchromato graphisch gereinigt.

Ausbeute: 1 g.

c. 1,0 g der unter b) beschriebenen Verbindung wurde mit 0,6 g N,N′-Carbonyldiimidazol in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol 2 h bei 160-170°C unter Rühren umgesetzt. Nach dem Abküh len auf 50°C wurde die Lösung von Niederschlag ab dekantiert, der Rückstand mit heißem Aceton behandelt und abgesaugt. Aus dem eingedampften Filtrat wurden 0,1 g der gewünschten Verbindung erhalten.

Fp. 265-270°C
C₁₈H₁₆N₆O₅

29. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(imidazol-1-yl)-7-nitro-4-oxo-imida zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester a. 5-Amino-4-fluor-2(imidazol-1-yl)-nitrobenzol

12 g (0,068 mol) 5-Amino-2,4-difluornitrobenzol wurden bei 0°C zu einer Lösung von 4,7 g Imidazol (0,069 mol), 2,1 g Natriumhydrid (80% in Öl; 0,07 mol) langsam zuge fügt und noch einige Stunden bei dieser Temperatur ge rührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand aus Isopropanol um kristallisiert.

Ausbeute: 7,1 g (45% d.Th.)
Fp. 211-212°C

b. 5-Amino-2-(imidazol-1-yl)-4-[(4-carbethoxy-5-methyl-(imi didazol-1-yl)]-nitrobenzol

4,2 g (0,027 mol) 4(5)-Carbethoxy-5(4)-methyl-imidazol wurden in 30 ml DMF mit 0,82 g Natriumhydrid (80% in Öl; 0,027 mol) 1 h vorbehandelt und anschließend 6,1 g (0,027 mol) der vorstehend unter a. beschriebenen Ver bindung zugegeben und über Nacht gerührt. Vor der Aufar beitung erwärmte man noch 1 h auf 50°C. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser versetzt, 3 ml Essigsäure zugesetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Nach Behandeln mit Ether/Isopropanol (95+5) wurde die Verbindung kristallin erhalten.

Ausbeute: 4,2 g (42% d.Th.)
Fp. 213-215°C

c. Herstellung des Endprodukts

1,0 g der unter b. beschriebenen Verbindung wurde wie unter Beispiel 28c beschrieben, umgesetzt und die bei spielgemäße Verbindung in einer Ausbeute von 0,3 g (24% d.Th.) erhalten.

Fp. 328-330°C
C₁₈H₁₃N₅O₆.

Durch Hydrolyse der Verbindungen gemäß Beispiel 28 und 29 mit Lithiumhydroxid gemäß Beispiel 10 wurden erhalten:

30. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-(imidazol-1-yl)-7-nitro-4-oxo-imida zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure

Fp. < 300°C
C₁₅H₁₀N₆O₅

31. 4,5-Dihydro-1-methyl-8(2-methylimidazol-1-yl)-7-nitro-4-oxo imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure

Fp. < 300°C
C₁₅H₁₂N₆O₅

32. 4,5-Dihydro-8-(3-formylpyrrol-1-yl)-1-methyl)-7-nitro-4-oxo imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure

Durch Hydrolyse der Verbindung gemäß Beispiel 27 mit Lithium hydroxid gemäß Beispiel 10 wurde die obige Verbindung erhal ten.

Fp. < 300°C
C₁₇H₁₁N₅O₆

Claims

1. Imidazolo-chinoxalinone der Formel I worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C_1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe,
R² Wasserstoff, C_1-5-Alkyl oder C_3-8-Dialkylaminoalkyl,
R³ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe,
A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁴ und R⁵ substituierter Heterocyclus mit 1-4 Stickstoffatomen oder mit 1-2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Hydroxyethyl, Phenyl, durch ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiertes Phenyl, -CHO, -COOH, -COO-C_1-5-Alkyl, -CH₂-NR⁶R⁷ (R⁶ = H, C_1-5-Alkyl, R⁷ = H, C_1-5-Alkyl), -CH₂-NH-CO-R⁸ (R⁸ = C₁-C₅-Alkyl-, Phenyl, eine gegebenenfalls mit einem Chloratom einer Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Heteroarylgruppe) oder -CH₂NHCONHR⁸ und
B eine Bindung oder eine C_1-5-Alkylenkette bedeuten, sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.

2. Imidazolo-chinoxalinone der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.

3. Verwendung der Imidazolo-chinoxalinone der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen, neurotoxischer Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere nach Schlaganfall, traumatischer Läsionen des Gehirns und des Rückenmarks, sowie Epilepsie, Angstzustände und Depressionen.

4. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und intraperitonealen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen pro Einzeldosis 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht mindestens eines Imidazolochinoxalinons I gemäß Anspruch 1.

5. Arzneimittelzubereitungen zur intravenösen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen 0,001 bis 10 Gew.-% mindestens eines Imidazolo-chinoxalinons I gemäß Anspruch 1.